CN112574098B - 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酰胺化合物及其制备方法和用途，具体提供了式(Ⅰ)所示化合物、或其盐、或其同位素替换形式、或其光学异构体、或其溶剂化物、或其晶型、或其前体药物。本发明提供的化合物的局部麻醉效果持续时间显著长于对照药物布比卡因；同时，与布比卡因相比，本发明化合物效价更高，安全性更好，能够更快速的从血浆中分解清除，在制备局部麻醉麻醉药物或局部镇痛药物中具有非常好的应用前景。

Description

一种酰胺化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物发明领域，涉及一类具有局部镇痛作用的酰胺类化合物及其制备和用途。
背景技术
局部麻醉药物可在用药部位产生可逆的神经阻滞效应，阻碍疼痛的传导，从而发挥局部镇痛作用。目前临床所使用的所有局部麻醉药物，如果不借助缓释等制剂手段，在动物或人体内产成的局部麻醉效果不会超过6小时。但在多数情况下局部疼痛的持续时间远远长于6小时，如神经病理性疼痛、关节手术术后疼痛、癌痛、外伤等引起的疼痛。针对上述长时间的局部疼痛，由于缺乏时效足够长的局部麻醉药物，临床不得不长时间、大剂量地使用阿片类中枢镇痛药物，使患者长期面临诸如成瘾、便秘和呼吸抑制等全身性副作用。可以想象，可产生长效局部神经阻滞的药物显然能够减少或撤销阿片类药物的使用，使患者受益。
为了满足上述需求，各种增加局部麻醉药物神经阻滞时间的研究陆续开展，但均不理想。如将利多卡因季铵盐QX314与表面活性剂联合使用，虽然可明显延长神经阻滞时间，但由表面活性剂带来的神经损伤也不容忽视(Itay Sagie and Daniel S.Kohane,PNAS,2010,107(8),3740–3745)；再如将QX314衍生制备成阳离子长链衍生物，虽然可使神经阻滞时间延长，但这类分子本身属于表面活性剂(CN 105315170B)，同样无法避免因表面活性而造成的神经和组织的损伤；再如将QX314的羟基衍生物与左布比卡因联合使用，虽在一定程度上延长了局部神经阻滞时间，但也不能超过12小时(WenLing Zhao et al,European Journal of Pharmaceutical Sciences.2018,111,418–424)。此外，近年在美国上市了一种布比卡因缓释脂质体，其可产生的局部镇痛效果虽然可维持96小时，但受限于布比卡因的安全性，脂质体包裹的布比卡因总量有限，其持续镇痛作用较弱，不能完全撤销阿片类镇痛药物的使用(Zhang X et al，Medicine(Baltimore).2017；96(49):e8433)。
因此，目前临床还没有获得一种局部麻醉效果强(可完全避免使用阿片受体激动剂)，作用时间长(24～72小时强效镇痛)且安全(局部组织和全身安全性好)的局部神经阻滞剂，术后长时间局部镇痛的需求仍未得到满足。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是为了提供一种局部麻醉和镇痛作用时间长、效价高、安全性好、水溶性好易于注射的局部麻醉药物。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、或其盐、或其同位素替换形式、或其光学异构体、或其溶剂化物、或其晶型、或其前体药物：
Figure BDA0002710881470000021
其中，A环、B环各自独立地选自被0～5个相同或不同的取代基取代的芳基，所述A环、B环上的取代基各自独立地选自卤素、C1～6烷基、硝基、氰基、C1～6烷氧基；
R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～6烷基，所述C1～6烷基上的取代基选自羟基、烷氧基、巯基、环烷基；或，R1和R2连接形成环状结构；
L1、L2各自独立地选自被0～6个相同或不同的取代基取代的C1～6亚烷基，所述C1～6亚烷基上的取代基各自独立地选自卤素、C1～6烷基、硝基、氰基、C1～6烷氧基；
与L3连接的虚线选自无或化学键；当与L3连接的虚线为无时，L3选自C1～4烷基、C1～4烷基上的骨架碳原子被一个或两个以上杂原子替换后所得的基团；当与L3连接的虚线为化学键时，L3选自C1～4亚烷基、C1～4亚烷基上的骨架碳原子被一个或两个以上杂原子替换后所得的基团；
Y为
Figure BDA0002710881470000022
X为阴离子。
进一步地，所述化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002710881470000023
其中，A环、B环各自独立地选自被0～4个相同或不同的取代基取代的芳基，所述A环、B环上的取代基各自独立地选自卤素、C1～3烷基、硝基、氰基、C1～3烷氧基；
R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～6烷基，所述C1～6烷基上的取代基选自羟基、C1～3烷氧基、C3～6环烷基；或，R1和R2连接形成环状结构；
L1、L2各自独立地选自被0～4个相同或不同的取代基取代的C1～6亚烷基，所述C1～6亚烷基上的取代基选自卤素；
C环为饱和6元杂环；
Y为
Figure BDA0002710881470000031
X为药学上可接受的阴离子。
进一步地，所述化合物的结构如式(III)所示：
Figure BDA0002710881470000032
其中，A环、B环各自独立地选自被0～3个相同或不同的取代基取代的芳基，所述A环、B环上的取代基各自独立地选自卤素、C1～2烷基、硝基、氰基、C1～2烷氧基；
R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～4烷基，所述C1～4烷基上的取代基选自羟基、C1～2烷氧基、C3～6环烷基；或，R1和R2连接形成3～6元环；
L1、L2各自独立地选自被0～4个相同或不同的取代基取代的C1～5亚烷基，所述C1～5亚烷基上的取代基选自卤素；
Y为
Figure BDA0002710881470000033
M为O、S或CH2；
X为药学上可接受的阴离子；
优选的，所述A环、B环各自独立地选自被0～3个相同或不同的取代基取代的苯环，所述A环、B环上的取代基各自独立地选自卤素、C1～2烷基、硝基、氰基、C1～2烷氧基；
R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～4烷基，所述C1～4烷基上的取代基选自羟基、C1～2烷氧基、C3环烷基；或，R1和R2连接形成3～6元饱和环；
L1、L2各自独立地选自被0～2个相同或不同的取代基取代的C1～5亚烷基，所述C1～5亚烷基上的取代基为卤素；
Y为
Figure BDA0002710881470000034
M为O或CH2；
X为药学上可接受的阴离子。
进一步地，所述化合物的结构如式(IV)所示：
Figure BDA0002710881470000041
其中，R3～R8各自独立地选自H、卤素、C1～2烷基、硝基、氰基、C1～2烷氧基；优选的，R3、R5、R7、R8各自独立地选自卤素、C1～2烷基、硝基、氰基、C1～2烷氧基；
R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～4烷基，所述C1～4烷基上的取代基选自羟基、C1～2烷氧基、C3环烷基；或，R1和R2连接形成6元饱和碳环或6元饱和杂环；
L1、L2各自独立地选自被0～2个相同或不同的取代基取代的C1～5亚烷基，所述C1～5亚烷基上的取代基为卤素；
Y为
Figure BDA0002710881470000042
M为O或CH2；
X为药学上可接受的阴离子；
优选的，所述卤素为F或Cl；所述同位素替换形式为氘代化合物。
进一步地，所述化合物的结构如式(V)所示：
Figure BDA0002710881470000043
其中，L1选自C1～4亚烷基，L2选自C2～5亚烷基；
Y为
Figure BDA0002710881470000044
X为药学上可接受的阴离子。
进一步地，所述化合物或其盐为以下结构之一：
Figure BDA0002710881470000051
Figure BDA0002710881470000061
Figure BDA0002710881470000071
Figure BDA0002710881470000081
本发明还提供了上述化合物的制备方法，所述方法为：
方法一：当Y为
Figure BDA0002710881470000082
时，
(a1)以含有叔胺结构的化合物a为原料，经过与末端含有卤素的醇类化合物b反应制备成季铵盐类化合物c，再将季铵盐类化合物c与三光气反应制备得到氯甲酯类化合物d；优选地，所述卤素为溴；
(b1)以含有仲胺结构的化合物e为原料，经过与末端含有卤素的醇类化合物f反应制备得到含有羟基的叔胺类化合物g；优选地，所述卤素为溴；
(c1)将氯甲酯类化合物d与叔胺类化合物g在碱性条件下缩合，得到式(Ⅰ)所示目标化合物：
Figure BDA0002710881470000091
或，方法二：当Y为
Figure BDA0002710881470000092
时，
(a2)以含有叔胺结构的化合物a为原料，经过与末端含有卤素的甲酯类化合物h反应制备得到季铵盐类化合物i，并经过水解获得季铵盐类化合物j；优选地，所述卤素为溴；
(b2)以含有仲胺结构的化合物e为原料，经过与末端含有卤素的醇类化合物f反应制备得到含有羟基的叔胺类化合物g；优选地，所述卤素为溴；
(c2)将季铵盐类化合物j与叔胺类化合物g在缩合剂存在下缩合，得到式(Ⅰ)所示目标化合物：
Figure BDA0002710881470000093
或，方法三：当Y为
Figure BDA0002710881470000101
时，
(a3)以含有叔胺结构的化合物a为原料，经过与末端含有卤素的醇类化合物h反应制备得到季铵盐类化合物c；优选地，所述卤素为溴；
(b3)以含有仲胺结构的化合物e为原料，经过与末端含有卤素的羧酸类化合物k反应制备得到含有羧基的叔胺类化合物l；优选地，所述卤素为溴；
(c3)将季铵盐类化合物c与叔胺类化合物l在缩合剂存在下缩合，得到式(Ⅰ)所示目标化合物：
Figure BDA0002710881470000102
其中，A环、B环、R1、R2、L1、L2、L3、X如上所述。
本发明还提供了上述的化合物、或其盐、或其同位素替换形式、或其光学异构体、或其溶剂化物、或其晶型、或其前体药物在制备麻醉药物或镇痛药物中的用途；优选地，所述麻醉药物或镇痛药物为局部麻醉药物或局部镇痛药物。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述的化合物、或其盐、或其同位素替换形式、或其光学异构体、或其溶剂化物、或其晶型、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
进一步地，所述制剂为水针剂、冻干剂、贴剂、无菌粉末、胶囊、片剂、喷剂、缓释制剂或药盒。
由于发明的化合物均含有具备碱性的叔胺，因此可以与相应的有机酸或无机酸形成盐类化合物。
本发明所涉及的术语解释如下：
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环，例如苯基和萘基。所述芳基可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)。
“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
“溶剂化物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括但并不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
“同位素替换形式”指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯苯磺酸盐、甲基磺酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明中，“C1～4亚烷基上的骨架碳原子被一个或两个以上杂原子替换后所得的基团”是指该基团是C1～4亚烷基主链骨架上的碳原子被一个或两个以上杂原子替换后所得；比如，“-CH2 CH2 CH2 CH2-”替换后所得的“-CH2 CH2 O CH2-”。
本发明提供的式(I)所示化合物在2.5～50mmol浓度即可在局部产生长达20～180小时的局部神经阻滞，且单独使用上述化合物时的局部神经阻滞强度可以抵抗针刺刺激；同时，本发明化合物的效价比对照药物布比卡因等局部麻醉药物提高了1个数量级，局部使用显示出了良好的安全性；而且，本发明化合物即便误注至血管，进入血液后也能迅速降解，加之其用药量远低于传统局部麻醉药物，因此不会引起如布比卡因那样的心脏毒性或中枢毒性，从而可显著减轻全身毒性，具有很好的安全性。
综上，本发明提供的式(I)所示的酰胺化合物的局部麻醉效果持续时间显著长于对照药物布比卡因；同时，与布比卡因相比，本发明化合物效价更高，安全性更好，能够更快速的从血浆中分解清除，在制备局部麻醉药物和局部镇痛药物中具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
根据上述发明内容中的方法一～方法三，制备本发明的目标化合物。具体实施例如下：
实施例1、化合物1的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与5mL溴乙醇混合，密闭反应器中80℃搅拌过夜，次日将反应液滴入30mL乙醚，析出固体，过滤得粗品A。
将232mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:15883-20-2)与181mg 5-溴-戊酸于10mL乙腈中混合，加入400mg无水碳酸钾，50℃搅拌6小时，过滤，用10％盐酸甲醇溶液调节pH至2～3，滤液蒸干，得粗品B。
将粗品A和粗品B混合在10mL DMF中，滴入含有270mg二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液5mL，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残余物加入20mL 1N盐酸搅拌并使用活性炭脱色10分钟，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，减压蒸干溶剂，所得粗品用5％甲醇/二氯甲烷溶液经柱层析，得白色固体128mg，即化合物1，产率20.3％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19～1.24(6H,m),1.37～1.63(8H,m),1.83～2.10(14H,m),2.41～2.53(6H,m),3.25～3.28(4H,m),3.43～3.52(3H,m),4.53～4.55(2H,m),4.72(2H,s),6.98～7.13(6H,m),8.81(1H,s),10.04(1H,s).
ESI,[M+]:593.4
实施例2、化合物6的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与181mg 4-溴丁酸甲酯(CAS:4897-84-1)溶于10mL乙腈，60℃搅拌过夜，次日蒸干溶剂，加入20mL水和0.2g氢氧化钠，室温搅拌3小时，用1N盐酸调节pH值到2～3，减压蒸干溶剂，得粗品A。
将232mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:15883-20-2)与139mg 3-溴-丙醇(CAS:627-18-9)于10mL乙腈中混合，70℃搅拌过夜，减压蒸干乙腈，得粗品B。
将粗品A和粗品B混合在10mL DMF中，滴入含有270mg二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液5mL，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残余物加入20mL 1N盐酸搅拌并使用活性炭脱色10分钟，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，减压蒸干溶剂，所得粗品用5％甲醇/二氯甲烷溶液经柱层析，得白色固体73mg，即化合物6，产率11.6％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20～1.25(6H,m),1.45～1.65(6H,m),1.81～2.13(16H,m),2.33～2.41(6H,m),3.23～3.27(6H,m),3.41～3.45(1H,m),4.15～4.21(2H,m),4.70(2H,s),6.99～7.11(6H,m),8.80(1H,s),10.02(1H,s).
ESI,[M+]:593.4
实施例3、化合物8的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与153mg溴乙酸甲酯(CAS:96-32-2)溶于10mL乙腈，60℃搅拌过夜，次日蒸干溶剂，加入20mL水和0.2g氢氧化钠，室温搅拌3小时，用1N盐酸调节pH值到2～3，减压蒸干溶剂，得粗品A。
将232mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:15883-20-2)与125mg溴乙醇于10mL乙腈中混合，50℃搅拌过夜，减压蒸干乙腈，得粗品B。
将粗品A和粗品B混合在10mL DMF中，滴入含有270mg二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液5mL，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残余物加入20mL 1N盐酸搅拌并使用活性炭脱色10分钟，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，减压蒸干溶剂，所得粗品用5％甲醇/二氯甲烷溶液经柱层析，得白色固体102mg，即化合物8，产率20.44％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20～1.25(6H,m),1.45～1.54(4H,m),1.78～2.11(14H,m),2.40～2.42(2H,m),2.63～2.65(2H,m),3.33～3.43(5H,m),4.12～4.19(2H,m),4.68(2H,s),4.71(2H,s),6.98～7.12(6H,m),8.84(1H,s),10.05(1H,s).
ESI,[M+]:551.3
实施例4、化合物9的制备
将270mg N-(4-氯-2,6-二甲基苯胺)-2-(二乙胺基)乙酸酰胺(CAS:110155-69-6)与125mg溴乙醇溶于10mL乙腈，60℃搅拌过夜，次日蒸干溶剂，得粗品A。
将184mg 2-哌啶甲酰氯盐酸盐(CAS:36293-02-4)溶于10mL DMF中，缓慢滴加含有156mg 4-氯-2,6-二甲基苯胺(CAS:24596-18-7)的DMF溶液10mL，滴毕后再缓慢滴加2mL三乙胺，室温搅拌2小时。将反应液冲入水中，用50mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤，滤液蒸干所得粗品经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5:1)得2-哌啶甲酸2，6-二甲基-4-氯苯基酰胺283mg。
将266mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基-4-氯苯基酰胺与139mg溴乙酸溶于10mL乙腈，加入400mg无水碳酸钾，50℃搅拌3小时，过滤，用10％盐酸甲醇溶液调节pH至2～3，滤液蒸干，得粗品B。
将粗品A和粗品B混合在10mL DMF中，滴入含有270mg二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液5mL，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残余物加入20mL 1N盐酸搅拌并使用活性炭脱色10分钟，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，减压蒸干溶剂，所得粗品用5％甲醇/二氯甲烷溶液经柱层析，得白色固体96mg，即化合物9，产率14.63％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19～1.23(6H,m),1.42～1.54(4H,m),1.80～2.11(14H,m),2.39～2.40(2H,m),3.27～3.33(6H,m),3.42～3.52(3H,m),4.53(2H,m),4.69(2H,s),7.29～7.33(4H,m),8.89(1H,s),10.03(1H,s).
ESI,[M+]:619.2
实施例5、化合物10的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与5mL溴乙醇混合，密闭反应器中80℃搅拌过夜，次日将反应液滴入30mL乙醚，析出固体，过滤所得粗品A。
将232mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:15883-20-2)与139mg 3-溴-丙醇(CAS:627-18-9)于10mL乙腈中混合，70℃搅拌过夜，减压蒸干乙腈，得粗品B。
将粗品A与300mg三光气用20mL二氯甲烷混合，缓慢滴加含有240mL吡啶的二氯甲烷溶液5mL，加热至微沸反应2小时，减压蒸干溶剂，然后加入20mL二氯甲烷，搅拌下缓慢滴加溶解了粗品B的二氯甲烷溶液10mL，滴毕后室温搅拌3小时，减压蒸干溶剂，所得粗品经柱层析(5％甲醇/二氯甲烷溶液)，得白色固体131mg，即化合物10，产率20.76％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22～1.24(6H,m),1.42～1.53(4H,m),1.63～1.65(2H,m),1.72～2.15(14H,m),2.41～2.45(4H,m),3.22～3.24(4H,m),3.45～3.51(3H,m),4.51～4.54(2H,m),4.60～4.63(2H,m),4.72(2H,s),6.98～7.12(6H,m),8.85(1H,s),10.01(1H,s).
ESI,[M+]:595.3
实施例6、化合物14的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与5mL 3溴-丙醇混合，密闭反应器中80℃搅拌过夜，次日将反应液滴入30mL乙醚，析出固体，过滤得粗品A。
将232mg(S)2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:27262-40-4)与125mg溴乙醇于10mL乙腈中混合，50℃搅拌过夜，减压蒸干乙腈，得粗品B。
将粗品A与300mg三光气用20mL二氯甲烷混合，缓慢滴加含有240mL吡啶的二氯甲烷溶液5mL，加热至微沸反应2小时，减压蒸干溶剂，然后加入20mL二氯甲烷，搅拌下缓慢滴加溶解了粗品B的二氯甲烷溶液10mL，滴毕后室温搅拌3小时，减压蒸干溶剂，所得粗品经柱层析(5％甲醇/二氯甲烷溶液)，得白色固体142mg，即化合物14，产率22.50％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20～1.22(6H,m),1.41～1.52(4H,m),1.72～2.15(16H,m),2.40～2.63(4H,m),3.21～3.25(6H,m),3.45～3.47(1H,m),4.25～4.28(4H,m),4.70(2H,s),6.99～7.11(6H,m),8.83(1H,s),10.05(1H,s).
ESI,[M+]:595.3
实施例7、化合物32的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与5mL溴乙醇混合，密闭反应器中80℃搅拌过夜，次日将反应液滴入30mL乙醚，析出固体，过滤得粗品A。
将232mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:15883-20-2)与167mg 4-溴-丁酸于10mL乙腈中混合，加入400mg无水碳酸钾，50℃搅拌6小时，过滤，用10％盐酸甲醇溶液调节pH至2～3，滤液蒸干，得粗品B。
将粗品A和粗品B混合在10mL DMF中，滴入含有270mg二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液5mL，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残余物加入20mL 1N盐酸搅拌并使用活性炭脱色10分钟，过滤，滤液减压蒸干溶剂，所得粗品用8％甲醇/二氯甲烷溶液经柱层析，得白色固体112mg，即化合物32，产率17.19％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20～1.31(8H,m),1.72～1.74(2H,m),1.93～2.33(18H，m),3.17～3.25(8H,m),3.45～3.47(2H,m),4.50～4.58(3H,m),4.71(2H,s),6.98～7.12(6H,m),8.83(1H,s),9.45(1H,m),10.05(1H,s).
ESI,[M+]:579.3
实施例8、化合物35的制备
将234mg利多卡因游离碱(CAS:137-58-6)与5mL溴乙醇混合，密闭反应器中80℃搅拌过夜，次日将反应液滴入30mL乙醚，析出固体，过滤得粗品A。
将232mg 2-哌啶甲酸2，6-二甲基苯基酰胺(CAS:15883-20-2)与167mg 4-溴-丁酸于10mL乙腈中混合，加入400mg无水碳酸钾，50℃搅拌6小时，过滤，用10％盐酸甲醇溶液调节pH至2～3，滤液蒸干，得粗品B。
将粗品A和粗品B混合在10mL DMF中，滴入含有270mg二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液5mL，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残余物加入5％对甲苯磺酸水溶液20mL，使用活性炭搅拌脱色10分钟，过滤，滤液减压蒸干溶剂，所得粗品用8％甲醇/二氯甲烷溶液经柱层析，得白色固体107mg，即化合物35，产率13.59％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21～1.32(8H,m),1.71～1.73(2H,m),1.94～2.31(18H，m),2.41(3H,s),3.16～3.25(8H,m),3.45～3.48(2H,m),4.51～4.57(3H,m),4.70(2H,s),6.99～7.12(6H,m),7.47～7.49(2H,m),7.73～7.76(2H,m),8.86(1H,s),9.48(1H,m),10.09(1H,s).
ESI,[M+]:579.3
利用上述发明内容中的方法一～方法三，参照实施例1～8的方法，制备得到本发明的其余目标化合物，这些化合物的质谱数据(m/z不含阴离子)如表1所示：
表1 本发明部分化合物的质谱数据
Figure BDA0002710881470000161
Figure BDA0002710881470000171
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物的局部麻醉效果测试
1、实验方法
300～400克体重的雄性豚鼠背部剃毛，用消毒酒精对背部皮肤进行消毒后，在裸露的背部，用记号笔画出直径约2厘米圆形，并将圆形进行8等分。固定豚鼠，在背部圆形中心的皮肤处，皮下注射含有药物的溶液0.5mL(以生理盐水为溶剂，布比卡因浓度为临床使用浓度23mmol/L，本发明所述化合物浓度范围2.5～50mmol/L)，形成皮丘。将Von Frey纤维丝测痛仪中52克力度的纤维丝的头部与26G针头绑定，得到前段为针头后段为纤维丝的针刺刺激器。刺激时，纤维出现肉眼可见的明显弯曲为达到刺激强度的标准，达到强度后立即停止刺激，需间隔30秒后才能进行下次刺激。药物注射15min后，使用上述刺激器在豚鼠背部圆形区域每个等分范围内进行针刺刺激，若在同一等分范围内的连续3次刺激均未出现背部皮肤收缩，动物躲避、嘶叫等行为，视为局部麻醉效应阳性，若出现上述行为，则视为局部麻醉效应消退。此后，除布比卡因每小时测定1次外，其余药物均每4小时测定一次。8个等分范围中有4个或4个以上区域显示局部麻醉效应阳性，则视为药物的局部麻醉效应仍维持，反之视为局部麻醉效应消退。每种药物每个浓度使用6只豚鼠进行实验。具体结果见表2、表3。
2、实验结果
表2 各药物皮肤浸润麻醉结果
Figure BDA0002710881470000181
表3 各药物皮肤浸润麻醉结果(药物浓度5mmol/L)
Figure BDA0002710881470000182
Figure BDA0002710881470000191
从表2和表3结果看出，所有测试的药物在给药15min后均出现局部麻醉效果，本发明化合物在2.5mmol～50mmol范围内可产生20～180小时的局部麻醉效应，而临床浓度(23mmol/L)的布比卡因的局部麻醉效果只能维持4～6小时，说明本发明化合物的局部麻醉效果持续时间显著长于布比卡因。
实验例2、本发明化合物的局部组织安全性测试
1、实验方法
将上述实验例1中的实验动物在实验结束后14天进行安乐死，获取其用药部位的皮肤、肌肉、脂肪、结缔组织，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片，与布比卡因对照组的病理切片进行对比。
2、实验结果
病理切片对比发现，本发明的化合物在各浓度下的皮肤、肌肉、脂肪、结缔组织的炎症、坏死等情况与布比卡因对照组无统计学差异，显示出本发明所述的化合物局部安全性与临床浓度的布比卡因等同，说明本发明化合物具有很好的局部组织安全性。
实验例3、本发明化合物的有效剂量下的整体安全性测试
1、实验方法
使用药理学经典的上下法(up and down-method)，测定本发明化合物的半数致死量(LD50)，比较药物的整体安全性，以布比卡因为对照。
取体重为220～350克的雄性大鼠，经尾静脉注射待测药物的生理盐水溶液(起始浓度经预实验确定)，若大鼠死亡，视为阳性，则降低下一只大鼠的注射剂量(降低至前一次注射剂量的80％)，若大鼠没有死亡，视为阴性，则提高下一只大鼠的注射剂量(提高剂量为前一次注射剂量的1.25倍)，相邻的大鼠注射药物后，前者阳性后者阴性的情况视为1个交叉。重复上述操作直至出现5次交叉为止，根据上下法计算公式计算出各药物的半数致死量LD50，结果见表4。
2、实验结果
表4 药物的半数致死量
药物 LD<sub>50</sub>(mg/kg) 药物 LD<sub>50</sub>(mg/kg)
盐酸布比卡因 5.2～6.3 化合物24 4.6～5.1
化合物1 4.3～5.3 化合物25 4.3～5.3
化合物2 4.8～5.9 化合物26 4.6～5.1
化合物3 4.3～5.3 化合物27 5.1～6.9
化合物4 4.6～5.1 化合物28 4.6～5.1
化合物5 4.8～5.9 化合物29 4.8～5.9
化合物6 4.6～5.1 化合物30 4.8～5.9
化合物7 4.8～5.9 化合物31 5.1～6.9
化合物8 4.6～5.1 化合物32 4.6～5.1
化合物9 4.6～5.1 化合物33 4.8～5.9
化合物10 5.1～6.9 化合物34 4.6～5.1
化合物11 4.3～5.3 化合物35 5.1～6.9
化合物12 4.6～5.1 化合物36 4.3～5.3
化合物13 4.6～5.1 化合物37 4.6～5.1
化合物14 4.3～5.3 化合物38 4.6～5.1
化合物15 4.8～5.9 化合物39 4.3～5.3
化合物16 4.3～5.3 化合物40 5.1～6.9
化合物17 4.6～5.1 化合物41 4.8～5.9
化合物18 4.3～5.3 化合物42 4.8～5.9
化合物19 5.1～6.9 化合物43 4.6～5.1
化合物20 4.8～5.9 化合物44 5.1～6.9
化合物21 4.3～5.3 化合物45 4.8～5.9
化合物22 4.6～5.1 化合物46 4.3～5.3
化合物23 5.1～6.9
从表3的结果看出，本发明的化合物1～46在5mmol/L浓度下，0.5mL注射量即可产生长达16～44小时的局部麻醉效果，上述剂量的化合物换算成质量/体重剂量(以大鼠体重300克为标准)均小于1.60mg/kg。上述剂量的化合物如果全部误注入血管，因剂量远低于其半数致死量(如表4所示)，不会引起大鼠死亡。而0.5mL 0.75％的布比卡因只能产生4～6小时的局部麻醉效果，将其换算成质量/体重剂量(以大鼠体重300克为标准)为12.5mg/kg，这一剂量已经远高于布比卡因的半数致死量，如果这一剂量的布比卡因盐酸盐全部误注入血管，无疑将会引起动物死亡。
可见，本发明所述的化合物效价高，安全性好，在有效剂量下的整体安全性明显远高于对照药物布比卡因。
实验例4、本发明化合物的在血浆中的分解情况
1、实验方法
将本发明化合物1～46和布比卡因盐酸盐配置成10mg/mL的生理盐水溶液备用。取新鲜大鼠血浆900μL，加入100μL含药溶液，获得1mg/mL的含药血浆，在37℃温度下孵育，在0min，5min，10min，30min，60min，120min时间点分别取20μL含药血浆，使用980μL甲醇终止酶促反应，离心，取上清液10μL进行原型药物测定。以0min测定的待测药物的积分面积为100％，其余时间点与之对比所得的百分数为原型药物的剩余百分比。Agilent 1220Infinity II，C18(2.1x50mm,2.7μm)。色谱条件：乙腈/水(水相含0.01mol/L磷酸二氢钾)。布比卡因流动相：60％乙腈。其余药物使用梯度洗脱：90％乙腈，15min；90％乙腈～10％乙腈，30min；10％乙腈，10min。流速：1mL/min。柱温：35℃。紫外检测210nm。药物的分解情况见表5。
2、实验结果
表5 药物的大鼠血浆体外分解情况
Figure BDA0002710881470000211
Figure BDA0002710881470000221
从表5可以看出，相对于对照药物布比卡因，本发明化合物在大鼠血浆中分解更迅速，这有利于原型药物整体毒性的快速降低和药物从体内的清除，有利于提高药物的全身安全性。
综上，本发明提供了式(I)所示的酰胺化合物，该化合物在2.5～50mmol浓度即可在局部安全地产生长达20～180小时的局部麻醉效应，局部麻醉效果持续时间显著长于对照药物布比卡因；同时，与布比卡因相比，本发明化合物效价更高，安全性更好，能够更快速的从血浆中分解清除，在制备局部麻醉药物和局部镇痛药物中具有非常好的应用前景。

Claims (11)

1.式(Ⅰ)所示化合物、或其盐、或其光学异构体：
Figure FDA0003625695480000011
其中，A环、B环各自独立地选自被0～3个相同或不同的取代基取代的苯环，所述A环、B环上的取代基各自独立地选自卤素、C1～2烷基、硝基、氰基；
R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～4烷基，所述C1～4烷基上的取代基选自羟基、C1～2烷氧基、C3环烷基；或，R1和R2连接形成6元饱和杂环；
L1、L2各自独立地选自被0～2个相同或不同的取代基取代的C1～5亚烷基，所述C1～5亚烷基上的取代基为卤素；
与L3连接的虚线选自无或化学键；当与L3连接的虚线为无时，L3选自C1～4烷基；当与L3连接的虚线为化学键时，L3选自
Figure FDA0003625695480000012
Figure FDA0003625695480000013
Y为
Figure FDA0003625695480000014
X为药学上可接受的阴离子。
2.如权利要求1所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式(IV)所示：
Figure FDA0003625695480000015
其中，R3～R8各自独立地选自H、卤素、C1～2烷基、硝基、氰基；R1、R2各自独立地选自H、取代或未取代的C1～4烷基，所述C1～4烷基上的取代基选自羟基、C1～2烷氧基、C3环烷基；或，R1和R2连接形成6元饱和杂环；
L1、L2各自独立地选自被0～2个相同或不同的取代基取代的C1～5亚烷基，所述C1～5亚烷基上的取代基为卤素；
Y为
Figure FDA0003625695480000021
M为O或CH2；
X为药学上可接受的阴离子。
3.如权利要求2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：R3、R5、R7、R8各自独立地选自卤素、C1～2烷基、硝基、氰基。
4.如权利要求2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述卤素为F或Cl。
5.如权利要求2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式(V)所示：
Figure FDA0003625695480000022
其中，L1选自C1～4亚烷基，L2选自C2～5亚烷基；
Y为
Figure FDA0003625695480000023
X为药学上可接受的阴离子。
6.如权利要求1所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物或其盐为以下结构之一：
Figure FDA0003625695480000024
Figure FDA0003625695480000031
Figure FDA0003625695480000041
Figure FDA0003625695480000051
Figure FDA0003625695480000061
7.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述方法为：
方法一：当Y为
Figure FDA0003625695480000062
时，
(a1)以含有叔胺结构的化合物a为原料，经过与末端含有溴的醇类化合物b反应制备成季铵盐类化合物c，再将季铵盐类化合物c与三光气反应制备得到氯甲酯类化合物d；
(b1)以含有仲胺结构的化合物e为原料，经过与末端含有溴的醇类化合物f反应制备得到含有羟基的叔胺类化合物g；
(c1)将氯甲酯类化合物d与叔胺类化合物g在碱性条件下缩合，得到式(Ⅰ)所示目标化合物：
Figure FDA0003625695480000063
或，方法二：当Y为
Figure FDA0003625695480000071
时，
(a2)以含有叔胺结构的化合物a为原料，经过与末端含有溴的甲酯类化合物h反应制备得到季铵盐类化合物i，并经过水解获得季铵盐类化合物j；
(b2)以含有仲胺结构的化合物e为原料，经过与末端含有溴的醇类化合物f反应制备得到含有羟基的叔胺类化合物g；
(c2)将季铵盐类化合物j与叔胺类化合物g在缩合剂存在下缩合，得到式(Ⅰ)所示目标化合物：
Figure FDA0003625695480000072
或，方法三：当Y为
Figure FDA0003625695480000073
时，
(a3)以含有叔胺结构的化合物a为原料，经过与末端含有溴的醇类化合物b反应制备得到季铵盐类化合物c；
(b3)以含有仲胺结构的化合物e为原料，经过与末端含有溴的羧酸类化合物k反应制备得到含有羧基的叔胺类化合物l；
(c3)将季铵盐类化合物c与叔胺类化合物l在缩合剂存在下缩合，得到式(Ⅰ)所示目标化合物：
Figure FDA0003625695480000081
其中，A环、B环、R1、R2、L1、L2、L3、X如权利要求1所述。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体在制备麻醉药物或镇痛药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其盐、或其光学异构体在制备麻醉药物或镇痛药物中的用途，其特征在于：所述麻醉药物或镇痛药物为局部麻醉药物或局部镇痛药物。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1～6任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为水针剂、冻干剂、贴剂、无菌粉末、胶囊、片剂、喷剂或缓释制剂。
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