CN108602761B - 四环素类的盐 - Google Patents

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Abstract

提供四环素类盐，其包含四环素类和有机酸，其中所述有机酸是草酸或马来酸。所述四环素类优选是多西环素、米诺环素、山环素、赖甲环素、四环素或地美环素，优选的盐包括多西环素马来酸盐、米诺环素草酸盐、四环素草酸盐、地美环素马来酸盐、地美环素草酸盐、山环素马来酸盐、赖甲环素马来酸盐或赖甲环素草酸盐。还提供药物制剂，其包含根据本发明的四环素类盐，作为医疗器械，其上涂覆有根据本发明的盐或药物制剂。还提供本发明的盐或本发明的制剂，其用作药物，特别是用于治疗或预防炎症和/或感染。还提供制备四环素类盐的方法，所述方法包括使四环素类碱与过量的有机酸在溶剂中反应。

Description

四环素类的盐
本发明通常涉及四环素类化合物，特别涉及其盐，更特别地涉及四环素类的某些新的盐。本发明还涉及制备四环素类化合物的方法，特别是其盐，以及涉及包含这样的化合物的药物制剂和医疗器械，以及涉及它们在医药中的用途。
发明背景
多西环素，也命名为α-6-脱氧-5-羟四环素或α-6-脱氧氧四环素，是在专利US3019260中首次公开的分子结构(I)的半合成的广谱抗生素。
Figure BDA0001707885650000011
专利US3019260公开了通过将酸加入多西环素直至pH小于4来制备多西环素的盐。酸的盐：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氯乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐据称是根据由作者教导的一般操作制备的。
专利US3200149公开了6-差向-多西环素(II)的制备，以及在实施例XXXIX中公开了6-差向(epy)-6-脱氧-5-氧-四环素的盐的制备，诸如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐，以及有机酸的盐，诸如酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、古洛糖酸盐、琥珀酸盐、芳基磺酸(arysulfonic)盐。
Figure BDA0001707885650000012
Figure BDA0001707885650000021
这些盐通过将6-差向-6-脱氧-5-氧-四环素溶解在含有等摩尔量的酸的甲醇中制备。通过向甲醇溶液中加入乙醚沉淀盐，并通过过滤和干燥分离。没有展现支持盐形成的分析数据，也没有报告产率。该专利的范围是公开了6-差向-6-脱氧四环素、D-环取代的类似物、11α-取代的类似物和D-环-11α-取代的类似物以及产生这些化合物的方法。发明人可互换地使用名称“使用差向”和“α”以指6-差向-6-脱氧四环素。
专利GB1228629公开了多西环素盐与聚乙烯吡咯烷酮制备水溶液用于肠胃外、口服和局部给药的用途。所用的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、异烟酸盐、龙胆酸盐、泛酸盐、水杨酸盐、葡糖醛酸盐(glucoronate)、甲酸盐和谷氨酸盐。发明人主张这些溶液令人惊讶地稳定并且局部耐受良好。
专利BE896423公开了式(III)的多西环素烷基硫酸盐，其中R是饱和或不饱和的、直链或支链的、具有6-18个碳原子的烷基。
Figure BDA0001707885650000022
这些盐通过用化学计量的烷基硫酸处理多西环素碱制备，或通过使多西环素的无机盐与烷基硫酸的碱盐或铵盐反应制备。在两种情况下，制备都在水中或在含水乙醇溶液中进行。根据发明人，烷基硫酸盐基团降低了多西环素的表面张力并增加了脂溶性、粉末分散性以及湿润性效果。
专利US3932490公开了多西环素乙酰甘氨酸盐(IV)及其制备，其通过多西环素与乙酰甘氨酸(乙酰氨基乙酸)的反应制备。
Figure BDA0001707885650000031
为了制备盐，发明人用等摩尔量的乙酰氨基乙酸溶液处理多西环素溶液，并通过溶剂蒸发或通过反应混合物冻干来分离产物。该产物通过元素分析、熔点、溶解度和Nujol中的红外表征。该发明教导了多西环素乙酰甘氨酸盐比多西环素更易溶于水，因此更适合肠胃外给药。
专利US4877559公开了多西环素对甲苯磺酸盐(式(V)的化合物)的制备，其在对于该盐是非溶剂(例如，甲醇)的溶剂中通过将对甲苯磺酸加入多西环素溶液(通过氢化甲烯土霉素获得)中制备。
Figure BDA0001707885650000032
所得产物用圆形纸层析法表征。
米诺环素，式(VI)的化合物，也命名为7-(二甲基氨基)-6-去甲基-6-脱氧四环素，是在专利US3226436中公开的分子结构(I)的半合成的广谱抗生素。
Figure BDA0001707885650000033
该专利涉及米诺环素的盐酸盐、硫酸盐和三氯乙酸盐的预期制备。
专利申请US20090099376涉及米诺环素乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐等在制备替加环素中的用途，但其没有公开米诺环素草酸盐。没有提供上述盐的制备的描述，也没有展示显示所述盐的特征的分析数据。
四环素，式VII的化合物，以前命名为omegamycin，是通过发酵产生的抗生素。
Figure BDA0001707885650000041
专利US2886595涉及四环素的盐的制备，诸如柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，但不涉及草酸盐。一般操作指制备盐，诸如四环素溶液的pH调节至刚低于抗生素开始分离的点，将化学计量的酸加入到四环素碱在水或有机溶剂中的溶液中，以形成酸加成盐。通过蒸发盐溶液、或通过冻干、或通过过滤收集沉淀的盐、或通过加入另一种有机溶剂沉淀盐来分离固体盐。给出的实施例描述了从发酵液中提取四环素，并仅描述了盐酸四环素和四环素甲酸盐的制备。这些盐仅通过熔点表征。
地美环素(VIII)，也被称为7-氯-6-去甲基四环素，是在专利US2878289中公开的通过发酵制造的抗生素。
Figure BDA0001707885650000042
专利US2878289涉及如同四环素类的相同类型和一般方式的地美环素形成盐，和可以通过用pH小于约4的酸处理地美环素形成的酸式盐。作者提及乙酸盐和其他有机盐，但没有指定除乙酸盐外的其他有机盐，也没有给出如何制备它们的实施例。没有实施例，也没有给出制备地美环素的有机盐的详细描述。
山环素，也命名为6-去甲基-6-脱氧-四环素(IX)，是在专利US3019260中公开的半合成抗生素。
Figure BDA0001707885650000051
专利US3019260涉及酸式盐的制备，诸如三氯乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐等，但不涉及马来酸盐。发明人指出，其中公开的四环素类的无机酸盐可以通过用pH小于约4的酸(如盐酸)处理来制备，并且酸式盐，诸如硫酸盐、磷酸盐、三氯乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐和葡萄糖酸盐可以以类似的方式形成。实施例教导了如何获得盐酸盐，但没有教导如何制备有机酸盐，也没有提供关于这些盐的制备的描述。
专利GB901209公开了山环素的多价金属盐络合物，并且在实施例V中指出通过将无机酸加入到山环素的甲醇溶液中来制备山环素的酸加成盐。通过蒸发水溶液或通过加入非溶剂来分离盐。根据实施例制备盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磺基水杨酸盐、磷酸盐和丹宁酸盐(实施例VII中)。关于马来酸加成盐没有公开。
赖甲环素，式X的化合物，也命名为N-赖氨酸甲基四环素，是由四环素衍生的半合成抗生素。
Figure BDA0001707885650000052
专利US3042716涉及可以形成赖甲环素的酸加成盐，即，氢溴酸加成盐、磷酸加成盐、硫酸加成盐、乙酸加成盐、酒石酸加成盐、苹果酸加成盐、柠檬酸加成盐和葡萄糖酸加成盐，但不涉及苯甲酸加成盐、琥珀酸加成盐、马来酸加成盐和草酸加成盐。没有展现关于这些盐的制备的描述，并且实施例没有教导如何制备这些盐。
通常，现有技术关于四环素类的有机盐的制备给出了不充分的详细说明或没有给出详细说明。这些专利的大多数通过说明它们可以通过将四环素类与有机酸以等摩尔比例混合或通过将盐酸四环素类衍生物与有机酸的金属盐混合来制备而公开了盐的制备。当给出实施例时，该方法的描述是不充分的，并且没有提及在制备盐中可能遇到的技术问题。此外，所展现的分析数据不足以证明盐的特性和纯度。例如，没有展示通过质子化四环素类的胺基(诸如H1-NMR)，或通过展示盐中的羧酸阴离子(诸如产物的红外光谱)来显示酸加成盐的形成的分析方法。另外，现有技术中盐的描述没有提供关于所获得的有机酸加成盐的纯度的充分的分析数据。在本发明所实施的工作过程中，在制备四环素类的有机酸盐时遇到了技术问题，与现有技术所公开的相反，观察到在所述的条件下分离的产物不是期望的盐而是碱性四环素类化合物，或四环素类与有机酸的混合物。
现有技术描述了酸性多西环素无机盐的不良反应。例如，盐酸多西环素(pH约为3的盐)诱发胃溃疡，其与这种非常酸性的盐对食管粘膜和胃粘膜的腐蚀作用有关。据信多西环素通过对食管粘膜和胃粘膜的直接腐蚀作用而起作用，可能是由于其酸性性质(可参考，例如：Gastroenterology Research,2012,Vol.5,Nr.6,Dec 2012,236-238页,AvivaLeber,Jeff Stal,Sherman A,Bini EJ.Pill-induced gastric injury.Am JGastroenterol,1999；94(2):511-513,Carlborg B,Densert O,Lindqvist C.；Laryngoscope,Tetracycline induced esophageal ulcers.a clinical andexperimental study1983；93(2):184-187)。在动物研究中，将食管黏膜直接暴露于四环素诱导深度溃疡(参见，例如：Carlborg B,Densert O,Lindqvist C.,Tetracycline inducedesophageal ulcers,a clinical and experimental study,Laryngoscope.1983；93(2):184-187)。此外，丸剂制剂是重要的成因，具有与胶囊有关的较高风险的食管溃疡，由于胶囊的胶状外壳和倾向于粘在和滞留在食管粘膜上(参见，例如：Corleto VD,D'Alonzo L,Zykaj E,Carnuccio A,Chiesara F,Pagnini C,Di Somma S等人,A case of oesophagealulcer developed after taking homeopathic pill in a young woman,World JGastroenterol.2007；13(14):2132-2134)。
发明内容
本发明涉及新的和有用的四环素类的有机盐，关于与使用四环素类有关的不良反应其展现出优于现有技术中描述的盐。本发明的四环素类的盐最优选包含四环素类，其中所述四环素类是多西环素、米诺环素、山环素、赖甲环素或地美环素，优选包含有机酸，其中所述有机酸可以是草酸或马来酸。
根据本发明的一方面，提供四环素类盐，其包含四环素类和有机酸，其中所述有机酸是草酸或马来酸。所述盐通常是酸加成盐。
在优选的方面，所述四环素类是多西环素、米诺环素、山环素、赖甲环素、四环素或地美环素。
在另一优选方面，所述盐是多西环素马来酸盐、米诺环素草酸盐、四环素草酸盐、地美环素马来酸盐、地美环素草酸盐、山环素马来酸盐、赖甲环素马来酸盐或赖甲环素草酸盐。
因此，特别地，本发明提供目前尚未提供的以下盐作为新盐：
多西环素马来酸盐、米诺环素草酸盐、四环素草酸盐、地美环素马来酸盐、地美环素草酸盐、山环素马来酸盐、赖甲环素马来酸盐和赖甲环素草酸盐。
当提及本发明的四环素类盐时，例如多西环素马来酸盐，应该理解该盐的所有形式都被认为包含在该术语中。因此，提到“多西环素马来酸盐”(这同样适用于所有其他盐)应理解为涵盖化合物的所有不同的可能形式—例如，水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体包括立体异构体、外消旋混合物等，条件是所述四环素类组分和所述有机酸组分以盐的形式存在。
根据本发明的另一方面，提供药物制剂，其包含根据本发明的四环素类盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适地，如会理解地，根据该制剂的性质，该制剂通常会包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用任何合适的制剂，但优选地，所述制剂是口服制剂、眼用制剂或局部用制剂。在一个优选方面，所述制剂是延迟释放制剂或缓释制剂。
本发明的盐和药物制剂优选具有比基于四环素类的盐酸盐的等同制剂更高的pH。优选地，所述盐和制剂的特征在于在水溶液中的pH等于或高于3。特别地，本发明提供根据本发明的盐，其特征在于在水溶液中的pH等于或高于3。
在另一方面，本发明的盐或药物制剂的特征还在于，基于盐酸奎宁的苦味标准量表在水溶液中是微苦的或无味的。
还提供根据本发明的盐或相应的药物制剂，其特征在于在水溶液中具有比相应的盐酸盐或海克酸盐(hyclate salt)更低的溶解度。多西环素草酸盐和多西环素马来酸盐是这个的具体实例，特别是当与盐酸多西环素比较时。
还提供根据本发明的盐或相应的药物制剂，其特征在于根据芒塞尔分类具有比相应的无机盐更浅的颜色，所述无机盐特别是相应的盐酸盐或海克酸盐。同样，多西环素草酸盐和多西环素马来酸盐是这个的具体实例，特别是当与相应的海克酸盐比较时。
在进一步的方面中，本发明还提供医疗器械，其上涂覆有根据本发明的盐或制剂。可以使用任何合适的器械，但优选的医疗器械是植入物。例如，植入物可以是导管和/或支架。
在进一步的方面中，本发明还提供本发明的盐或本发明的制剂，其用作药物，特别是用于治疗或预防炎症和/或感染。可以治疗任何这样的病况，但是，其中感染和/或炎症是眼的感染或炎症时，本发明是特别有用的。例如，可以将盐或制剂涂覆在医疗器械上，诸如植入物，例如导管和/或支架。
在另一方面，本发明涉及制备四环素类的有机盐的方法，所述方法包扩将碱性形式的四环素类溶解在含有过量有机酸的溶剂中。四环素类有机盐从反应混合物中沉淀出来。然后可过滤产物，并通常用在反应中使用的溶剂洗涤，然后干燥。可以使用这些步骤的常规方法。
因此，本发明还提供制备四环素类盐的方法，该方法包括使四环素类碱与过量的有机酸在溶剂中反应。
在盐制备中使用的四环素类合适地是多西环素、米诺环素、山环素、赖甲环素、四环素或地美环素。根据本发明的方法制备的优选的盐包括多西环素马来酸盐、米诺环素草酸盐、四环素草酸盐、地美环素马来酸盐、地美环素草酸盐、山环素马来酸盐、赖甲环素马来酸盐或赖甲环素草酸盐。
所述方法中使用的有机酸最优选是草酸或马来酸。优选地，有机酸相对于四环素类的过量是大于1摩尔当量。有机酸相对于四环素类的过量可以是5或更多摩尔当量。
可以使用任何合适的溶剂，用于四环素类的合适的溶剂对于本领域技术人员来说会是已知的。溶剂通常是有机溶剂，例如，可以是醇或醇与酰胺溶剂(诸如二甲基甲酰胺)的混合物，但应理解可以使用其他合适的酰胺溶剂。优选地，溶剂是醇。更优选地，溶剂是甲醇或甲醇与二甲基甲酰胺的混合物。有机酸适合地以相对于四环素类高于1摩尔当量的量使用。优选地，其以相对于四环素类5摩尔当量或更多的量使用。
例如，多西环素马来酸盐和多西环素草酸盐的制备可以通过多西环素碱与相应的酸反应来进行。优选地，该反应在醇中进行。
因此本发明涉及新的和有用的四环素类的有机盐，关于与使用四环素类有关的不良反应其展现出优于现有技术中描述的盐。更特别地，其涉及脂溶性四环素类盐，其呈现足够的pH值用于预防由给药较多的酸性形式的四环素类诱导的刺激效应，诸如胃损伤和眼损伤。本发明的盐的另一个重要的技术特征是它们的低水溶性，这对于延迟释放和缓释制剂展现了优势。本发明的盐的一个进一步的优势是当与现有技术的盐的亮度(较浅颜色)比较时它们的亮度更低，这对于由四环素类长期治疗诱导的色素沉着不良反应是有利的技术特征。另外，本文公开的盐展现出较不强烈的苦味，对于口服给药的药物是有利的技术特征。本发明还涉及制备四环素类有机盐的改进方法。
尝试通过使盐酸多西环素衍生物与相应的有机酸的碱性金属盐在含水介质中反应来制备多西环素的乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和草酸盐的有机盐时，观察到从反应混合物中发生多西环素碱的沉淀，而不是分别的有机盐的沉淀。这些实例说明当根据现有技术的公开时遇到了技术难题。
另一个技术难题是分离的四环素类有机盐可能保留未反应的四环素类碱，不是纯的四环素类有机盐。本发明人令人惊讶地发现，在四环素类有机盐开始结晶之前，需要过量的有机酸以促进四环素类的完全溶解。需要完全溶解四环素类碱以确保完全消耗此起始原料。这是本文公开的方法的重要技术特征，因为如果四环素类不完全溶解，从反应混合物中结晶出来的四环素类有机盐是不纯的并且含有残余量的四环素类碱。
本发明的某些盐呈现比相应的盐酸盐酸性更弱的pH，并且它们的给药会避免或最小化与该盐的酸性性质有关的胃肠道损伤的发展。如下表中公开的，多西环素的马来酸盐和草酸盐的pH的酸性弱于海克酸盐的pH。四环素的草酸盐的pH的酸性弱于四环素的pH。因此，当与酸性盐酸盐比较时，使用这些盐时诱导的胃损伤的风险降低。
多西环素 pH
多西环素马来酸盐 3.3
多西环素草酸盐 3.2
多西环素海克酸盐 2.0至3.0
多西环素一水合物 5.0至6.5
地美环素 pH
地美环素马来酸盐 3.4
地美环素草酸盐 3.3
米诺环素 pH
米诺环素草酸盐 3.0
盐酸米诺环素 3.5至4.5
米诺环素碱 6.8
四环素 pH
四环素草酸盐 3.2
盐酸四环素 1.8至2.8
以上展现的有机酸盐的pH数据是在浓度约10-3M的产物的水溶液中测量的，市场上可得到的产物的pH范围是在欧洲和美国药典专著中公开的那些。
因为与化学性眼损伤相关的风险，适度的酸性行为对于给药药物以治疗眼感染或眼炎症可以是有益的。化学性眼损伤是眼科急诊，其可能是由于眼暴露于酸性(pH<4)或碱性(pH>10)溶液引起的(参见，例如：Int J Ophthalmol.2014；7(6):1067–1068)。为了处理化学性眼损伤的不良反应，需要用接近中性pH的清洁或无菌的水或林格氏溶液(pH 7.3-7.4)或其等同物来充分冲洗。有时需要冲洗高达20升或更多的体积以实现生理pH水平。然而，患者可能在初始冲洗之后感觉强烈疼痛，其由上皮缺陷和睫状体刺激两者引起。多次使用局部麻醉滴眼液来减轻眼疼痛，其可以帮助更好地睁开眼以进行详细检查。
一方面，本发明的盐在口服制剂中的用途相对于现有技术盐展现出不会促进与活性药物物质的酸性性质有关的不良反应的优势。另一方面，本发明的盐相对于现有技术盐展现出不会促进与活性药物物质的碱性性质有关的不良反应的优势。在又一方面，本发明的盐可用于新应用，其中需要防止软组织(例如，粘膜)刺激，诸如鼻应用、吸入应用、眼科应用、口腔应用或牙科应用。
本发明的盐的溶解度分别在pH＝1.0、pH＝1.2、pH＝4.5、pH＝6.8和pH＝7.5下测量，结果展现在下表中。根据药典USP31，pH 1.0和1.2的缓冲液用氯化钾0.2M水溶液和盐酸0.2M水溶液制备，pH 6.8和7.5的缓冲液用磷酸二氢钾0.2M水溶液和氢氧化钠0.2M水溶液制备，pH 4.5的缓冲液用邻苯二甲酸氢钾0.2M水溶液和盐酸0.2M水溶液制备。
Figure BDA0001707885650000111
Figure BDA0001707885650000121
本发明盐的区别特征是它们的溶解度分布不同于其相应的盐酸盐以及碱化合物的溶解度，在pH＝1.0、pH＝1.2、pH＝4.5、pH＝6.8和pH＝7.5下多西环素马来酸盐的溶解度类似于盐酸盐的溶解度，但在pH＝1.0和pH＝1.2下类似于多西环素一水合物的溶解度，而在pH＝4.5、pH＝6.8和pH＝7.5下高于一水合物的溶解度。另一方面，在测试的所有pH值下多西环素草酸盐的溶解度都低于海克酸盐的溶解度，而在pH＝1.0和pH＝1.2下低于一水合物的溶解度，溶解度在pH＝4.5、pH＝6.8和pH＝7.5下是类似的。
令人惊讶的是，在测试的所有pH值下米诺环素草酸盐比相应的盐酸盐和碱化合物更易溶解。而且，米诺环素草酸盐比溶解度表中列出的任何其他四环素类化合物更易溶解。
易溶的表述意指每克溶质的溶剂体积(溶解所需)的毫升数为1至10。可溶的表述意指每克溶质的溶剂体积(溶解所需)的毫升数为1至30。略溶的表述意指每克溶质的溶剂体积(溶解所需)的毫升数为30至100。微溶的表述意指每克溶质的溶剂体积(溶解所需)的毫升数为100至1000。极微溶解的表述意指每克溶质的溶剂体积(溶解所需)的毫升数为1000至10000。
本发明盐的低溶解度是用于延迟释放和/或缓释药物的优势。延迟释放或缓释制剂用于促进药物随时间的缓慢溶解和缓慢释放。这些药物的优势依赖于这样的事实，它们可以比瞬释制剂更低的频率服用，从而维持血流中药物的稳定水平。通常，这些药物使用不溶性物质，其中活性药物物质可以被嵌入并随后通过基质的孔或通过膜的多孔在活性位点释放。这些制剂中脂溶性的活性药物成分的使用加强药物在活性位点的延迟释放。因此，在另一方面，本发明盐在延迟释放和缓释制剂中的用途相比于现有技术盐展现出改善活性药物物质的延迟释放或缓释特征的优势。
缓释制剂在涂覆有活性药物成分的医疗器械中特别有用。活性药物成分的颗粒置于器械表面并有效地粘附在其表面，从而使得活性药物成分从器械表面受控释放到期望治疗。医疗器械适合插入或植入个体。API涂覆的医疗器械用于治疗或预防人类疾病，更具体地，已用于定位递送活性药物成分。所用的活性药物成分具有一种或多种治疗活性，诸如抗菌活性、抗炎活性、抗增殖活性、血管舒张活性或降脂活性。涂覆的医疗器械在心血管疾病治疗中的用途是众所周知的。另一方面，本发明盐相比于现有技术盐展现出在含水介质中的低溶解度和随后的缓慢溶解的优势，从而使其优选用于涂覆在医疗器械表面的缓慢延迟释放和缓释制剂。
本发明盐呈现出比多西环素无机盐的颜色更浅的颜色。根据芒塞尔颜色系统，多西环素海克酸盐的颜色是淡黄色10Y，而本文所述的有机盐是灰白色至淡黄色5Y，其意指更低的亮度。下表展现了根据芒塞尔颜色系统的多西环素盐的颜色分类。
“四环素类” 颜色描述 芒塞尔分类
多西环素海克酸盐 淡黄色 10Y 9/3.5NN
多西环素一水合物 淡黄色 10Y/9/3.5NN
多西环素草酸盐 淡黄色 5Y/9/4NN
多西环素马来酸盐 灰白色 9.25/10Y/2.5NN
米诺环素碱 淡黄色 7.5Y/9/10NN
米诺环素草酸盐 淡黄色 10/Y/9/3.5NN
地美环素马来酸盐 淡黄色 5Y/9/2NN
地美环素草酸盐 淡黄色 5Y/9/2.5NN
四环素碱 淡黄色 5Y/9/4NN
四环素草酸盐 淡黄色 10Y/9/8NN
较低的亮度可以是对于经长期使用四环素类而由四环素类诱导的色素沉着不良反应的优势。已在皮肤上、粘膜表面上、牙齿上、指甲上还有眼上观察到色素沉着不良反应。儿童可能会由于药物沉积发展成牙齿永久性棕色变色，可能是由于四环素类的螯合特性和四环素类-正磷酸钙络合物的形成。基于这个原因，不建议给怀孕四个月的孕妇给药四环素类，不建议给出生后的孩子给药四环素类并且直至其8岁。已提出色素沉着不良反应的其他机制。对于四环素类诱导的变色所提出的机制之一是药物在皮肤的任何层下积累，通常是真皮或表皮。呈现较低亮度的四环素类的积累，特别是呈现灰白色的四环素类的积累，不会诱导变色。
另一方面，本发明的一些盐展现出比盐酸奎宁(苦味标准)强度更低的苦味。当与市场上的活性物质比较时，一些盐展现出更令人愉快的味道。
四环素类 味道
盐酸奎宁 苦
多西环素海克酸盐 微苦
多西环素一水合物 微苦，基本无味
多西环素草酸盐 微苦
多西环素马来酸盐 微苦，果味
盐酸米诺环素 基本无味
米诺环素碱 基本无味，酸的
米诺环素草酸盐 微苦，柠檬味
地美环素马来酸盐 不愉快的，油味
地美环素草酸盐 苦，酸的
四环素碱 基本无味
四环素草酸盐 基本无味，酸的
味道比较用浓度为0.5mg/ml的每种测试化合物的水溶液进行。
味道是口服给药药物的重要技术特征。许多活性药物物质味道苦，是儿童以及许多成年人厌恶的，从而造成了遵守治疗(即患者依从性)的问题。超过90％的儿科医生报告说，药物的味道和适口性是完成治疗的最大障碍(参见，例如：Milne CP,Bruss JB.Theeconomics of pediatric formulation development for off-patentdrugs.Clin.Ther.2008；30(11):2133–2145)。
药物以丸剂或片剂形式封装，或添加掩盖味道的成分(诸如糖或令人愉快的调味剂)可以帮助避免不愉快的味道，然而，这些成分中的一些不能被添加到固体剂型中，并且，另外，它们通常不能有效抑制苦味。呈现出强度较低苦味的活性药物成分的用途会改善固体剂量制剂的味道，从而有助于更好遵从治疗。
实施例：
以下的实施例是说明性的，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(多西环素草酸盐)：
在惰性气氛下向预冷至5℃至0℃温度的草酸(10.80g)在甲醇(80ml)中的溶液中加入多西环素一水合物(10g)，同时维持温度在0℃至5℃。在惰性气氛下，在0℃/5℃搅拌混合物1小时。过滤悬浮液，并将湿产物用预冷至5℃/0℃的甲醇(80ml)洗涤。湿产物在室温下减压干燥。获得多西环素草酸盐(5.94g)，HPLC面积％纯度99.65％。KBr中的IR光谱展现羧酸基团COO-带，一条在1586cm-1和1618cm-1之间，另一条在1339cm-1。氘代DMSO中的NMR谱展现N-Me质子在2.67ppm处为单峰，当与起始原料比较，显示向较低场的位移。DSC熔点为147.0℃。XRPD衍射图展现在2θ度(+/-0.2度θ)6.04、10.16、11.90、16.40、17.80、19.24和20.04处的峰。
实施例2(多西环素马来酸盐)：
在惰性气氛下向甲醇(80ml)中加入马来酸(14.02g)，并将溶液冷却至5℃/0℃。加入多西环素一水合物(10g)同时维持混合物在5℃/0℃和惰性气氛。向混合物中加入甲基叔丁基醚(960ml)，在5℃/0℃下搅拌所得悬浮液1小时。过滤产物，用预冷至5℃/0℃的甲基叔丁基醚(74ml)和甲醇(6ml)的混合物洗涤，然后在40℃下减压干燥。获得产物的HPLC面积％纯度99.08％(9.48g)，产物是多西环素马来酸盐，熔点为137.0℃。KBr中的IR光谱展现COO-基团的两条带，在1617cm-1和1363cm-1。氘代DMSO中的NMR谱展现N-Me质子在2.73ppm处为单峰，当与起始原料比较，显示向较低场的位移。XRPD衍射图没有出现峰，符合无定形固体。
实施例3：(米诺环素草酸盐)：
在惰性气氛下向甲醇(16ml)中加入草酸(1.52g)，并将所得溶液冷却到-10℃至0℃的温度。加入米诺环素碱(1g)同时保持温度在-10℃至0℃。在惰性气氛下，在-10℃/0℃下搅拌混合物1小时。在室温下通过加入二乙醚(50ml)沉淀产物。过滤悬浮液，并在室温下将湿产物用二乙醚(80ml)洗涤，并真空干燥。获得米诺环素草酸盐(0.83g)。KBr中的IR光谱展现共振的羧酸基团COO-的两条特征带，一条在1618cm-1，另一条在1403cm-1。XRPD衍射图显示样品是无定形的。氘代DMSO中的NMR谱展现N-Me质子为两个单峰：一个在2.54ppm处，另一个在2.69ppm，当与起始原料比较，显示向较低场的位移。
实施例4(四环素草酸盐)：
在惰性气氛下向甲醇(16ml)中加入草酸(3.02g)，并将所得溶液冷却到-10℃至0℃的温度。加入四环素一水合物(2g)同时保持温度在-10℃至0℃。在惰性气氛下，在-10℃/0℃下搅拌混合物1小时。通过加入二乙醚(100ml)沉淀产物(四环素草酸盐)。过滤悬浮液，并将湿产物用二乙醚(80ml)洗涤，并真空干燥。KBr中的IR光谱展现共振的羧酸基团COO-的两条特征带，一条在1615cm-1，另一条在1403cm-1。XRPD衍射图显示样品是无定形的。氘代DMSO中的NMR谱展现N-Me质子为两个单峰：一个在2.62ppm处，另一个在2.90ppm，当与起始原料比较，显示向较低场的位移。
实施例5(地美环素马来酸盐)：
向二乙醚(400mL)中加入马来酸(12.48g)，并在室温下搅拌所得溶液。向甲醇(400mL)中加入地美环素一水合物(10g)，然后逐滴加入至马来酸溶液。在0℃/5℃下搅拌混合物1小时。过滤悬浮液，将湿产物用预冷至5℃/0℃的水(100ml)洗涤，并在室温下减压干燥。获得地美环素马来酸盐。KBr中的IR光谱展现共振的羧酸基团COO-的两条特征带之一，一条在1578cm-1，另一条在1340cm-1。由于指纹区域的复杂性，未归属COO-对称振动。XRPD衍射图展现在2θ度(+/-0.2度θ)6.82、11.02、12.46、13.38、15.5、17.06、17.62、20.64、21.14、22.92处的峰。氘代DMSO中的NMR谱展现N-Me质子在2.74ppm处为单峰(当与起始原料比较，显示向较低场的位移)。由在6.09ppm处的单峰确定马来酸盐的乙烯基质子。
实施例6(地美环素草酸盐)：
在惰性气氛下向甲醇(160ml)中加入草酸(15g)，并将所得溶液冷却到-10℃至0℃的温度。加入地美环素一水合物(10g)同时保持温度在-10℃至0℃。在惰性气氛下，在-10℃/0℃搅拌混合物1小时。过滤悬浮液，将湿产物用预冷至-10℃/0℃的二乙醚(80ml)洗涤，并在室温下减压干燥。获得地美环素草酸盐。KBr中的IR光谱展现共振的羧酸基团COO-的两条特征带，一条在1615cm-1，另一条在1403cm-1。XRPD衍射图展现在2θ度(+/-0.2度θ)8.62、10.24、10.92、12.06、13.28、14.96、16.20、17.64、18.86、19.18、20.96、21.66、21.86、22.36、23.12、24.70、26.16、26.60、26.76处的峰。NMR谱展现N-Me质子在2.59ppm处为单峰(当与起始原料比较，显示向较低场的位移)。
红外光谱(IR)的光谱在KBr粒中从Perkin-Elmer Spectrum 1000采集。
用Bruker、Avance III 400、5mm的QNP Z-GRD Z8400-0250探针进行核磁共振(NMR)测量，峰参照Si(CH3)3，扫描范围0-10ppm，样品溶解在氘代二甲基亚砜(DMSO)中。
用TA仪器、DSC Q2000 V24.9 Build 121进行差示扫描量热法(DSC)测量，样品重量4-10mg)，加热速率：5℃/分钟，扫描范围：30-250℃，在N2流中，流速40ml/分钟。
用RIGAKU MiniFlex II、CuKα的X射线源(30KV/15mA)进行X射线粉末衍射(XRPD)测量，扫描范围0°-50°2θ，连续扫描，速率：3°/分钟，峰位置准确度+/-0.2°

Claims (25)

1.四环素类盐，其包含四环素类和有机酸，其中所述有机酸是草酸并且所述四环素类是多西环素、米诺环素、山环素、赖甲环素或地美环素，或者所述有机酸是马来酸并且所述四环素类是山环素、赖甲环素或地美环素。
2.根据权利要求1的盐，其中所述盐是米诺环素草酸盐、地美环素马来酸盐、地美环素草酸盐、山环素马来酸盐、赖甲环素马来酸盐或赖甲环素草酸盐。
3.根据权利要求1或2的盐，其特征在于在水溶液中的pH等于或高于3。
4.根据权利要求1或2的盐，其特征在于基于盐酸奎宁的苦味标准量表在水溶液中是微苦的或无味的。
5.根据权利要求1或2的盐，其特征在于在水溶液中具有比相应的盐酸盐或海克酸盐更低的溶解度。
6.根据权利要求1或2的盐，其特征在于根据芒塞尔分类具有比相应的无机盐更浅的颜色。
7.根据权利要求6的盐，其中所述相应的无机盐是盐酸盐或海克酸盐。
8.药物制剂，其包含根据权利要求1至7中任一项的四环素类盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8的药物制剂，其中所述制剂是口服制剂或局部用制剂。
10.根据权利要求9的药物制剂，其中所述局部用制剂是眼用制剂。
11.根据权利要求8或9的药物制剂，其中所述制剂是延迟释放制剂或缓释制剂。
12.医疗器械，其上涂覆有根据权利要求1至7中任一项的盐或根据权利要求8至11中任一项的药物制剂。
13.根据权利要求12的医疗器械，其中所述医疗器械是植入物。
14.根据权利要求13的医疗器械，其中所述植入物是导管和/或支架。
15.根据权利要求1至7中任一项的盐或根据权利要求8至11中任一项的药物制剂在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述药物用于治疗或预防炎症和/或感染。
17.根据权利要求16的用途，其中所述感染和/或炎症是眼的感染或炎症。
18.根据权利要求15的用途，其中所述盐或制剂涂覆在医疗器械上。
19.根据权利要求18的用途，其中所述医疗器械是植入物。
20.根据权利要求19的用途，其中所述植入物是导管和/或支架。
21.制备四环素类盐的方法，所述方法包括使四环素类碱与过量的有机酸在溶剂中反应，其中所述四环素类盐是根据权利要求1至7中任一项的四环素类盐。
22.根据权利要求21的方法，其中所述有机酸相对于所述四环素类的过量是5或更多摩尔当量。
23.根据权利要求21的方法，其中所述溶剂是醇或醇与酰胺溶剂的混合物。
24.根据权利要求23的方法，其中所述溶剂是甲醇或甲醇与二甲基甲酰胺的混合物。
25.根据权利要求21的方法，其中所述四环素类碱在所述盐结晶前完全溶解在所述溶剂中。
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