CN115380022A

CN115380022A - 萨瑞环素盐酸盐的制造方法

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Publication number: CN115380022A
Application number: CN201980037631.1A
Authority: CN
Inventors: F·塞叶迪; S·约翰斯顿; G·帕隆比; E·卡斯泰利; G·莫塔; M·布伦纳; 卢锐亮; 黄绍智; W·P·阿姆斯特隆; J·加亚南
Original assignee: Almierre Co ltd; Paratek Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Almierre Co ltd; Paratek Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-04-06
Filing date: 2019-04-05
Publication date: 2022-11-22
Also published as: JP7418345B2; EP3774723A4; JP2021520385A; US20210017123A1; AU2019248350A1; WO2019192614A1; AU2019248350B2; AU2019248350A8; CA3095102A1; EP3774723A1

Abstract

本发明涉及萨瑞环素、其相关化合物、中间体和盐及其制备方法。

Description

萨瑞环素盐酸盐的制造方法

技术领域

背景技术

四环素类

四环素化合物，或称四环素类，是“广谱”抗生素，已经广泛用于治疗目的。母体化合物氯四环素(商品名金霉素)于1947年首次从金霉素链霉菌中分离出来(DuggarBM.Aureomycin:a product of the continuing search for new antibiotics.Ann NYAcad Sci 51:177–181,1948)。不久之后，其他天然的四环素也被分离出来，包括四环素，其分子家族被命名为四环素。从那时起，自然存在的四环素类的修饰和四环素家族内新化合物的合成产生了许多化合物(Griffin MO et al.Am J Physiol Cell Physiol.2010Sep；299(3):C539–C548)。这些四环素化合物的实例包括氯四环素、多西环素、二甲胺四环素、氧四环素、去甲氯四环素、美他环素、山环素、配位诺卡菌素(chelocardin)、吡咯烷甲基四环素、赖甲环素、阿哌环素；氯摩四环素、胍甲环素、甲葡环素、mepylcycline、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素、培莫环素。

四环素类的化学性质

四环素类都是由一个四环核心构成的，该四环核心上附着有不同的侧基，如下面的四环素的化学结构所示：

分子上半部分C4碳处的二甲基氨基基团已被证明为抗微生物活性所必需(Griffin MO et al.Am J Physiol Cell Physiol.2010Sep；299(3):C539–C548)。4-De-二甲基氨基四环素类，也称为化学修饰四环素类(CMTs)，由于分子不能适应活性所必需的两性离子形式而缺乏体内抗微生物活性(McNamara TF,Golub LM,D'Angelo G,RamamurthyNS.The synthesis and characterization of non-antimicrobial chemically-modified tetracycline(CMT)(Abstract)J Dent Res 65:IADR no.515,1986)。然而，CMTs确实保留了结合其他非微生物靶标(例如基质金属蛋白酶(MMPs))的能力，促进了它们在治疗其他疾病过程中的应用(Golub LM,McNamara TF,D'Angelo G,Greenwald RA,Ramamurthy NS.A non-antibacterial chemically-modified tetracycline inhibitsmammalian collagenase activity.J Dent Res 66:1310–1314,1987)。该分子的富氧下半部分对结合原核靶点和真核靶标均至关重要，对这个区域的干扰会降低或消除药物的有效性(Golub LM,Ramamurthy NS,McNamara TF,Greenwald RA,Rifkin BR.Tetracyclinesinhibit connective tissue breakdown:new therapeutic implications for an oldfamily of drugs.Crit Rev Oral Biol Med 2:297–321,1991)。这一区域作为金属离子螯合的位点是重要的(Griffin MO et al.Am J Physiol Cell Physiol.2010Sep；299(3):C539–C548)。当四环素与二价金属离子如Ca²⁺或Mg²⁺络合时，四环素类与蛋白质(包括TetR)的结合可大大增强(Takahashi M,Altschmied L,Hillen W.Kinetic and equilibriumcharacterization of the Tet repressor-tetracycline complex by fluorescencemeasurements.Evidence for divalent metal ion requirement and energytransfer.J Mol Biol 187:341–348,1986)。另外，与细菌核糖体的结合涉及与RNA结合的Mg²⁺结合(Goldman RA,Hasan T,Hall CC,Strycharz WA,CoopermanBS.Photoincorporation of tetracycline into Escherichia coliribosomes.Identification of the major proteins photolabeled by nativetetracycline and tetracycline photoproducts and implications for theinhibitory action of tetracycline on protein synthesis.Biochemistry 22:359–368,1983)。

四环素类的用途

已经发现四环素类在药理上对立克次体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性细菌以及导致性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热的病原体极为有效。药学上具有活性的四环素类似物组合物的实例可在美国专利号2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,165,531；3,454,697；3,557,280；3,674,859；3,957,980；4,018,889；4,024,272；和4,126,680中找到。一些四环素类也可用于治疗炎症性皮肤病，包括皮炎、银屑病、坏疽性脓皮病、痤疮和酒渣鼻。

四环素类的作用机制

四环素类主要通过与细菌核糖体结合并停止蛋白质合成来发挥其抗生素作用(Hash JH,Wishnick M,Miller PA.On the mode of action of the tetracyclineantibiotics in Staphylococcus aureus.J Biol Chem 239:2070–2078,1964)。细菌核糖体在30S亚基上具有高亲和力的结合位点，在30S和50S亚基上具有多个低亲和力的位点(Tritton TR.Ribosome-tetracycline interactions.Biochemistry 16:4133–4138,1977)。在与核糖体结合时，四环素类变构地抑制受体位点(A位点)处的氨基酰基-tRNA的结合，蛋白质的合成停止(Semenkov YuP,Makarov EM,Makhno VI,Kirillov SV.Kineticaspects of tetracycline action on the acceptor(A)site of Escherichia coliribosomes.FEBS Lett 144:125–129,1982)。

细菌对四环素类的耐药性

由于耐药菌株的出现，四环素类的使用近几十年来已经减少。耐药的主要机制是通过位于细胞膜的细胞质表面上的Tet蛋白家族而增加药物流出细胞来介导的(Levy SB,McMurry L.Detection of an inducible membrane protein associated with R-factor-mediated tetracycline resistance.Biochem Biophys Res Commun 56:1060–1068,1974；Yamaguchi A,Udagawa T,Sawai T.Transport of divalent cations withtetracycline as mediated by the transposon Tn10-encoded tetracyclineresistance protein.J Biol Chem265:4809–4813,1990)。四环素类在大病和小病中的广泛使用导致对这些抗生素的耐药性之后，开发出了替代性四环素化合物来治疗细菌感染、炎症、肿瘤和其他疾病。这些四环素化合物的实例包括：氯四环素、多西环素、二甲胺四环素、氧四环素、去甲氯四环素、美他环素、山环素、配位诺卡菌素、吡咯烷甲基四环素、赖甲环素、阿哌环素、氯摩四环素、胍甲环素、甲葡环素、mepylcycline、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素和培莫环素。例如，在WO 2008/079339和WO 2008/079363中已经公开了替代性四环素化合物。

萨瑞环素

萨瑞环素((4S,4aS,5aR,12aS)-4-二甲基氨基-3,10,12,12A-四羟基-7-[甲氧基(甲基)氨基)-甲基]酸酰胺)是一种每天一次的四环素类抗生素，具有窄谱的抗菌活性，包括比二甲胺四环素和多西环素更有限的针对好氧革兰氏阴性胃肠道(GI)微生物的活性(Leyden JJ et al.June 2017Volume 76,Issue 6,Supplement 1,page AB113)。萨瑞环素也显示出了针对痤疮和酒渣鼻特定病原体(如痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和金黄色葡萄球菌(S.aureus))的窄谱活性。这种活性可能是由于在生理相关的pH值下具有更高的亲脂性导致的，允许更好地渗透到富含脂质的皮脂腺滤泡组织中。另外，萨瑞环素具有抗炎活性。例如，已经显示萨瑞环素可以减轻中度重度寻常痤疮的炎症性病变(例如，参见Leyden JJ etal.June 2017Volume 76,Issue 6,Supplement 1,page AB113)。

目前，美国专利8,513,223B2和美国专利9,255,068B2的图1中所示的合成萨瑞环素的方法(如萨瑞环素盐酸盐)涉及以下步骤：(a)将山环素转化为7-碘代山环素；(b)钯催化7-碘代山环素的偶联以合成7-取代的醛中间体(7-甲酰山环素)；(c)在适当取代的羟胺的存在下，将7-甲酰山环素还原胺化，得到萨瑞环素盐酸盐粗品，然后进行柱色谱纯化或萃取分离、加工和结晶，得到相应的萨瑞环素游离碱，(d)该游离碱然后又转化成萨瑞环素盐酸盐。由于需要多次制备型高效液相色谱(HPLC)纯化以获得所需的高纯度萨瑞环素游离碱或HCl盐，因此该过程通常非常耗时，有时会导致中间体形成凝胶(特别是在第二中间体，如果不使用适当的溶剂)。另外，这一过程通过没有被驱动至完成的反应(例如，在步骤2和步骤3中)而进行，并最终导致(i)低收率的中间体；(ii)中间体的含量(assay)和纯度；以及(iii)最终的萨瑞环素盐酸盐，这是因为在多次纯化操作中，各步骤都留存杂质和产品损失。此外，上述过程不具有可扩展性、高效性和鲁棒性来生产商业用途所需的数百千克的量的萨瑞环素盐酸盐。

因此，需要新的改进的方法来大规模地制备四环素类，例如萨瑞环素(例如，萨瑞环素盐酸盐)，而无需执行上述繁琐的过程。本发明提供了一种新的改进的方法来制备萨瑞环素及其相关化合物、中间体和盐(例如，萨瑞环素盐酸盐)，同时消除在商业规模上进行多次制备型柱色谱纯化的需要，且具有改进的效率。本发明也强调了工艺优化，其结果是(i)反应完成；(ii)减少杂质的形成和留存，从而制得所需的中间体；以及(iii)具有商业用途所需的产率、含量和纯度的最终产品。本发明也消除了在小规模制造中间体过程中遇到的一些问题，例如凝胶形成；不能工艺内控制；分离和加工期间的相分离；以及纯化不期望的杂质，从而制造尽可能高纯度的最终产品。

发明内容

根据一个方面，本发明提供一种用于制备式(I)的萨瑞环素盐酸盐的方法，

所述方法包括

(a)使式II的(4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺

与三氟乙酸(TFA)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)反应；以形成式III的7-碘代山环素三氟乙酸盐

(b)使式III的7-碘代山环素三氟乙酸盐与N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三苯基膦(PPh₃)、双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)、三乙基硅烷(Et₃SiH)和一氧化碳(CO)反应；以形成式IV的7-甲酰山环素

(c)使式IV的7-甲酰山环素与二甲基羟胺(DMHA)游离碱、草酸、二甲基氨基硼烷(DMAB)和丙酮反应以形成式V的萨瑞环素草酸盐粗品

(d)使式V的萨瑞环素草酸盐粗品与氢氧化铵(NH₃(水溶液))或盐酸(HCl)反应；以形成式VI的萨瑞环素游离碱

和

使式VI的萨瑞环素游离碱与乙醇盐酸溶液反应以形成式I的萨瑞环素盐酸盐。

根据一个实施方式，步骤(a)还包括异丙醇；或四氢呋喃(THF)；或异丙醇和四氢呋喃(THF)。根据另一个实施方式，步骤(b)还包括纤维素或SiO₂；或碳酸钠(Na₂CO₃)；或水；或硫酸(H₂SO₄)；或乙醇(EtOH)；或它们的组合。根据另一个实施方式，步骤(c)还包括甲醇(MeOH)。根据另一个实施方式，步骤(d)还包括纤维素或SiO₂；或二氯甲烷(DCM)；或水；或甲醇(MeOH)；或丙酮；或它们的组合。根据另一个实施方式，步骤(e)还包括乙醇(EtOH)；或水；或盐酸(HCl)；或它们的组合。

根据一个实施方式，步骤(d)重复至少一次。

根据一个实施方式，制备式(I)的萨瑞环素盐酸盐的方法还包括(d’)使式VI的萨瑞环素游离碱与三氟乙酸(TFA)；和四氢呋喃(THF)反应并重复步骤(d)和(e)。根据另一个实施方式，步骤(d’)还包括水；或水和异丙醇。根据另一个实施方式，步骤(d’)和(d)重复至少一次。

根据一个实施方式，式I的萨瑞环素盐酸盐包含杂质。根据另一个实施方式，所述杂质选自由山环素、9-萨瑞环素、7-甲酰山环素、7,9-萨瑞环素、4R-萨瑞环素、7-甲氧基亚氨基甲基山环素及其组合组成的组。根据另一个实施方式，山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，7-甲酰山环素为约≤1.0％(面积％)。根据另一个实施方式，7,9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，4R-萨瑞环素为约≤3.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，7-甲氧基亚氨基甲基山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

根据一个实施方式，式I的萨瑞环素盐酸盐包含≤1.5至6.0％(重量/重量％)的总杂质。根据另一个实施方式，所述总杂质选自由山环素、9-萨瑞环素、7-甲酰山环素、7,9-萨瑞环素、4R-萨瑞环素、7-甲氧基亚氨基甲基山环素及其组合组成的组。根据另一个实施方式，山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，7-甲酰山环素为约≤1.0％(面积％)。根据另一个实施方式，7,9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，4R-萨瑞环素为约≤3.0％(重量/重量％)。根据另一个实施方式，7-甲氧基亚氨基甲基山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

附图说明

图1示出了萨瑞环素盐酸盐制造过程的示意图。

具体实施方式

从以下结合附图和图示对示例性实施方式的描述可以更好地理解本发明。对于本领域技术人员来说应当显而易见的是，本文提供的本发明的所描述的实施方式仅仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。

定义

整个本说明书中使用的各种术语应具有本文规定的定义。

本文中使用的术语“活性”或“活性组分”或“AI”或“活性药物组分”或“API”或“批量活性”是指产生预期的治疗效果的组分、成分或构成。另一种说法是，药物中具有药物活性的物质。

本文中使用的术语“含量”是指物质的纯度。含量越低，物质的纯度就越低，反之，含量越高，物质的纯度就越高。举例来说，含量100％意味着物质不含杂质。

本文中可互换使用的术语“批”或“批次”是指在一个过程或一系列过程中加工的规定量的起始材料、包装材料或产品，因而可被预期是均匀的。

本文中使用的术语“催化剂”是指在自身不发生任何永久性化学变化的情况下提高化学反应速率的物质。

本文中使用的术语“填装”及其各种语法形式的意思是添加。

本文中使用的术语“晶体”是指具有有序的内部排列的分子、离子或原子的固体。

本文中使用的术语“结晶”是指液体、溶液或气体向晶体的物理转变(相变)。

本文中使用的术语“药用物质”是指在疾病的诊断、治疗、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用，或影响人体结构或任何功能的活性组分，但不包括用于合成活性组分的中间体。

本文中使用的术语“差向异构体”是指具有围绕存在的几个不对称碳原子之一的不同的构型或原子的两个异构体中的每一个。

本文中使用的术语“中间体”是指由较简单的化合物合成的并通常用于以后合成更复杂产品的化合物。中间体通常是在作为起始原料和最终产品之间的中间步骤的反应中形成的短暂的化学物质。

本文中可互换使用的术语“分离”和“纯化”及其各种语法形式是指将一种分子、材料或物质与另一种分子、材料或物质或其他分子、材料或物质分开，从而使分子、材料或物质实质上或基本上不含通常与之伴随或相互作用的成分，达到实际且适合其预期用途的程度。例如，在制造或合成过程中，当分子、材料或物质与可能与其相关的物质基本上分离时，该分子、材料或物质实质上是纯的。如本文中使用的，术语“实质上纯的”或“基本上纯的”是指通过分析方法确定的纯度为至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。这些方法包括但不限于光谱法、质谱法、电化学分析法、热分析法、色谱法(例如，高效液相色谱法(HPLC))等。

本文中使用的术语“异构体”是指具有相同式子但分子中原子排列不同且性质不同的两种或更多种化合物中的每一种。

本文中使用的术语“卡尔·费舍尔滴定法”或“KF”是指使用库仑滴定法或容量滴定法来确定样品中的痕量水的分析化学方法。

本文中使用的术语“干燥失重”或“LOD”是指用于确定样品水分含量的方法。

本文中使用的术语“摩尔”是指测量特定物质中颗粒数的国际单位制(SI)单位。一(1)摩尔等于6.02x 10²³个原子或其他基本单位，如分子。

本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指两种或更多种能够进行质子转移的化学物质之间的任何加合物。因此，术语“药学上可接受的盐”包括发生了完全质子转移的加合物、发生了部分质子转移的加合物(例如，其中形成了带电和不带电物质的平衡混合物)和/或未发生质子转移但化学物质例如通过氢键而结合的加合物。应理解，术语“药学上可接受的盐”还包括其中存在闭合离子对的加合物。还应理解，术语“药学上可接受的盐”包括发生了完全质子转移以形成离散离子的那些加合物之间的连续加合物和/或其中两个物质结合，但质子转移未发生或仅部分发生的加合物(例如，参见Aitipamula etal.Mol.Pharmaceutics,2007,4(3),pp 323-338)。给定的药学上可接受的盐可以在该连续体上包含一个或多个加合物。

药学上可接受的盐包括但不限于酸性基团或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐(pamoate)(即，1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐))。合适的碱式盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。

根据一些实施方式，药学上可接受的盐可以是(4S,4aS,5aR,12aS)-4-二甲基氨基-3,10,12,12A-四羟基-7-[甲氧基(甲基)氨基)-甲基]酸酰胺的结晶盐。该结晶盐可选自由单盐酸盐、单甲磺酸盐和单硫酸盐组成的组。这些结晶盐描述于美国专利号9,255,068，其内容以引用的方式全文并入本文中。

本文中使用的术语“原料”是指制造产品(例如萨瑞环素)所需的物质。

本文中使用的术语“反应器”或“间歇式反应器”或“化学反应器”，是指例如用于生产活性药物组分的容器，该容器包括带有搅拌器的罐和整体加热/冷却系统。反应器的大小可能会有所不同，例如，从小于1升至约130,000升。

本文中使用的术语“试剂”是指由于其化学活性而用于制备产品的物质。

本文中使用的术语“可溶”和“溶解性”是指易溶于特定流体(溶剂)中的性质。术语“不溶”是指在特定溶剂中具有最小或有限溶解度的材料的性质。在溶液中，溶质(或溶解物质)的分子均匀分布在溶剂的分子中。“悬浮液”是分散液(混合物)，在这种分散液(混合物)中，一种被细分的物质与另一种物种物质在一起，前者被如此细分并混合以至于不会很快沉淀下来。最常见的悬浮液是液体中的固体悬浮液。

本文中使用的术语“增溶剂”是指能够使溶质溶解的那些物质。

本文中使用的术语“溶液”通常指两种或更多种物质的均质混合物。它通常是液体，但不一定是液体。在溶液中，溶质(或溶解物质)的分子均匀分布在溶剂的分子中。

本文中使用的术语“溶剂化物”是指由溶剂分子附着于溶质分子而形成的络合物。

本文中使用的术语“溶剂”是指能够溶解另一种物质(称为“溶质”)以形成均匀的分散混合物(溶液)的物质。

本文中使用的术语“起始材料”是指用于药用物质生产并作为重要的结构片段并入药用物质的结构中的原料、中间体或药用物质。

本文中使用的术语“化学计量”是指发生物理或化学变化的两种或更多种化学物质之间的定量关系。

本文中使用的术语“物质”是指具有特定组成和特定、均匀特性的特定种类的材料或物质。

本文中使用的术语“皮重”及其各种语法形式是指从一种物质及其容器的毛重中减去该容器的重量。

本文中使用的术语“湿滤饼”是指已从浆料中分离(例如，通过过滤)并用水或水溶液洗涤的物质、组分、成分或构成。

如本文所用，除非特别有相反说明，否则一种成分的“重量％”或“重量/重量％”或“重量百分比”或“重量百分数”或“每重量百分比的重量”是指该组分的重量与包含该组分的组合物、溶液、混合物等的总重量的比率，以百分比表示。

本发明提供了一种用于制备盐酸(HCl)萨瑞环素((4S,4aS,5aR,12aS)-4-二甲基氨基-3,10,12,12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-萘并萘-2-羧酸酰胺)(式I)及其中间体的方法。

根据一些实施方式，本发明提供了一种用于制备式(I)的萨瑞环素盐酸盐的方法：

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括将山环素((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺)(式II)转化为萨瑞环素盐酸盐(式I)。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括四个(4)步骤。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括碘化步骤(步骤1)。

根据一些实施方式，步骤1包括使山环素((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺)(式II)与三氟乙酸(TFA)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)反应以形成7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)。

根据一些实施方式，步骤1包括使山环素((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺)(式II)与三氟乙酸(TFA)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和异丙醇(iPrOH)或四氢呋喃(THF)或异丙醇(iPrOH)和四氢呋喃(THF)反应以形成7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)：

根据一些实施方式，步骤1包括使山环素((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺)(式II)与三氟乙酸(TFA)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、异丙醇和四氢呋喃(THF)反应以形成7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)：

根据一些实施方式，步骤1中的山环素(式II)的量为约0.1kg至约10kg。根据一些实施方式，步骤1中的山环素(式II)的量为约0.5kg至约5kg。根据一些实施方式，步骤1中的山环素(式II)的量为约0.2kg至约2kg。根据一些实施方式，步骤1中的山环素(式II)的量为约0.98kg值约1.02kg。根据一些实施方式，步骤1中的山环素(式II)的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤1中的三氟乙酸(TFA)的量为约0.825kg至约82.5kg。根据一些实施方式，步骤1中的三氟乙酸(TFA)的量为约4.125kg至约41.25kg。根据一些实施方式，步骤1中的三氟乙酸(TFA)的量为约1.65kg至约16.5kg。根据一些实施方式，步骤1中的三氟乙酸(TFA)的量为约8.09kg至约8.42kg。根据一些实施方式，步骤1中的三氟乙酸(TFA)的量为约8.0kg至约8.5kg。根据一些实施方式，步骤1中的三氟乙酸(TFA)的量为约8.25kg。

根据一些实施方式，步骤1中的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的量为约N-碘代丁二酰亚胺(NIS)0.0625kg至约6.25kg。根据一些实施方式，步骤1中的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的量为约0.3125kg至约3.125kg。根据一些实施方式，步骤1中的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的量为约0.125kg至约1.25kg。根据一些实施方式，步骤1中的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的量为约0.6125kg至约0.6375kg。根据一些实施方式，步骤1中的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的量为约0.60kg至约0.65kg。根据一些实施方式，步骤1中的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的量为约0.625kg。

根据一些实施方式，步骤1中的异丙醇的量为约大于0.09kg至约大于9kg。根据一些实施方式，步骤1中的异丙醇的量为约大于0.45kg至约大于4.5kg。根据一些实施方式，步骤1中的异丙醇的量为约大于0.18kg至约大于1.8kg。根据一些实施方式，步骤1中的异丙醇的量为约大于0.882kg至约大于0.918kg。根据一些实施方式，步骤1中的异丙醇的量为大于0.9kg。根据一些实施方式，步骤1中的异丙醇的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约0.9kg至约90kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约4.5kg至约45kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约1.80kg至约18kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约8.82kg至约9.18kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约9kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约大于1至约大于100kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约大于5.0kg至约大于50kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约大于2kg至约大于20kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约大于9.8kg至约大于10.2kg。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)的量为约大于10kg。

根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的理论产量为每1kg山环素(式II)约1.51kg。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的表观产量为理论产量的约40％至约100％。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的表观产量为理论产量的约65％。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的表观产量为约0.604kg至约1.51kg。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的表观产量为约0.982kg。

根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)增加式III的结晶速率。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)清除式III产物的不需要的杂质。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)增加式III的产量和含量。根据一些实施方式，步骤1中的四氢呋喃(THF)增加7-碘代山环素(式III)的纯度。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括钯催化的甲酰化步骤(步骤2)。

根据一些实施方式，步骤2包括使7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)与N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三苯基膦(PPh₃)、双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)、三乙基硅烷(Et₃SiH)和一氧化碳(CO)反应以获得7-甲酰山环素(式IV)：

根据一些实施方式，步骤2包括使7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)与N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三苯基膦(PPh₃)、双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)、三乙基硅烷(Et₃SiH)、一氧化碳(CO)和碳酸钠(Na₂CO₃)，或纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)或水，或硫酸(H₂SO₄)或乙醇(EtOH)，或它们的组合反应以获得7-碘代山环素(式IV)：

根据一些实施方式，步骤2包括使7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)与碳酸钠(Na₂CO₃)、纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三苯基膦(PPh₃)、双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)、三乙基硅烷(Et₃SiH)、一氧化碳(CO)反应，用水、硫酸(H₂SO₄)和乙醇(EtOH)进行分离(work-up)以获得7-甲酰山环素(式IV)：

根据一些实施方式，步骤2中的7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的量为约0.1kg至约10kg。根据一些实施方式，步骤2中的7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的量为约0.5kg至约5kg。根据一些实施方式，步骤2中的7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的量为约0.2kg至约2kg。根据一些实施方式，步骤2中的7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的量为约0.98kg至约1.02kg。根据一些实施方式，步骤2中的7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤2中的碳酸钠(Na₂CO₃)的量为约0.034kg至约3.4kg。根据一些实施方式，步骤2中的碳酸钠(Na₂CO₃)的量为约0.17kg至约1.7kg。根据一些实施方式，步骤2中的碳酸钠(Na₂CO₃)的量为约0.068kg至约0.68kg。根据一些实施方式，步骤2中的碳酸钠(Na₂CO₃)的量为约0.333kg至约0.347kg。根据一些实施方式，步骤2中的碳酸钠(Na₂CO₃)的量为约0.32kg至约0.36kg。根据一些实施方式，步骤2中的碳酸钠(Na₂CO₃)的量为约0.34kg。

根据一些实施方式，步骤2中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.013kg至约1.3kg。根据一些实施方式，步骤2中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.065kg至约0.65kg。根据一些实施方式，步骤2中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.026kg至约0.26kg。根据一些实施方式，步骤2中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.1274kg至约0.1326kg。根据一些实施方式，步骤2中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.12kg至约0.15kg。根据一些实施方式，步骤2中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.13kg。

根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的量为约0.225kg至约22.5kg。根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的量为约1.125kg至约11.25kg。根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的量为约0.45kg至约4.5kg。根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的量为约2.205kg至约2.295kg。根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的量为约2.10kg至约2.45kg。根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的量为约2.25kg。

根据一些实施方式，步骤2中的三苯基膦(PPh₃)的量为约0.0008kg至约0.08kg。根据一些实施方式，步骤2中的三苯基膦(PPh₃)的量为约0.004kg至约0.04kg。根据一些实施方式，步骤2中的三苯基膦(PPh₃)的量为约0.0016kg至约0.016kg。根据一些实施方式，步骤2中的三苯基膦(PPh₃)的量为约0.0784kg至约0.00816kg。根据一些实施方式，步骤2中的三苯基膦(PPh₃)的量为约0.0075kg至约0.0085kg。根据一些实施方式，步骤2中的三苯基膦(PPh₃)的量为约0.008kg。

根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.00028kg至约0.028kg。根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.0014kg至约0.014kg。根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.00056kg至约0.0056kg。根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.00274kg至约0.00286kg。根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.0022kg至约0.0034kg。根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.0028kg。根据一些实施方式，步骤2中的双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂)的量为约0.26％+0.05％mol/mol氯化钯催化剂。

根据一些实施方式，步骤2中的三乙基硅烷(Et₃SiH)的量为约0.022kg至约2.2kg。根据一些实施方式，步骤2中的三乙基硅烷(Et₃SiH)的量为约0.11kg至约1.1kg。根据一些实施方式，步骤2中的三乙基硅烷(Et₃SiH)的量为约0.044kg至约0.44kg。根据一些实施方式，步骤2中的三乙基硅烷(Et₃SiH)的量为约0.2156kg至约0.2244kg。根据一些实施方式，步骤2中的三乙基硅烷(Et₃SiH)的量为约0.20kg至约0.24kg。根据一些实施方式，步骤2中的三乙基硅烷(Et₃SiH)的量为约0.22kg。

根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约0.58kg至约58kg。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约2.9kg至约29kg。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约1.16kg至约11.6kg。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约5.684kg至约5.916kg。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约5.7kg至约5.85。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约0.90kg至约1.1kg。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约5.8kg。根据一些实施方式，步骤2中的水的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤2中的乙醇(EtOH)的量为约0.2kg至约20kg。根据一些实施方式，步骤2中的乙醇(EtOH)的量为约1kg至约10kg。根据一些实施方式，步骤2中的乙醇(EtOH)的量为约0.4kg至约4kg。根据一些实施方式，步骤2中的乙醇(EtOH)的量为约1.96kgto 2.04kg。根据一些实施方式，步骤2中的乙醇(EtOH)的量为约0.55kg至约2kg。根据一些实施方式，步骤2中的乙醇(EtOH)的量为约2kg。

根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)的理论产量为每1kg的7-碘代山环素三氟乙酸盐(III)约0.67kg。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)的表观产量为理论产量的约60％至约80％。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)的表观产量为理论产量的约75％。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)的表观产量为约0.402kg至约0.536kg。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)的表观产量为约0.5025kg。

根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)减少了凝胶形成。根据一些实施方式，步骤2中的N-甲基吡咯烷酮(NMP)提供了合适的溶剂介质，以用于将式III转化为式IV，直至完成。

根据一些实施方式，在经由方案1制备萨瑞环素盐酸盐的方法(参见实施例1)的步骤2中，在氮气气氛下于环境温度搅拌碳酸钠(Na₂CO₃)、纤维素或SiO₂和N-甲基吡咯烷酮(NMF)的悬浮液直至氧含量为小于或等于十亿分之200份(ppb)。在一些实施方式中，氧含量达到200ppb。

根据一些实施方式，在经由方案1制备萨瑞环素盐酸盐的方法(参见实施例1)的步骤2中，在氮气气氛下于环境温度搅拌碳酸钠(Na₂CO₃)、纤维素或SiO₂和N-甲基吡咯烷酮(NMF)的悬浮液直至氧含量为小于或等于十亿分之1000份(ppb)。在一些实施方式中，氧含量达到1000ppb。

根据一些实施方式，在经由方案2制备萨瑞环素盐酸盐的方法(参见实施例2)的步骤2中，将碳酸钠、纤维素或SiO₂和N-甲基吡咯烷酮(NMF)装入适宜的氮气净化过的反应器(R1)中，将得到的悬浮液在25℃±5℃搅拌。在一些实施方式中，R1用氮气净化直至氧含量为小于或等于200ppb。然后，在一些实施方式中，R1中装入三苯基膦(PPh₃)，随后装入碘代山环素，同时温度保持在25℃±5℃。接下来，在一些实施方式中，在保持氧含量为小于或等于200ppb的同时向R1加入双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂；0.26％±0.05％,mol/mol)。在一些实施方式中，然后将R1的内容物转移至在真空下25℃±5℃的另一个清洁的反应器(R2)中。在一些实施方式中，R2的氧含量为小于或等于200ppb。

根据一些实施方式，在经由方案2制备萨瑞环素盐酸盐的方法(参见实施例2)的步骤2中，将碳酸钠、纤维素或SiO₂和N-甲基吡咯烷酮(NMF)装入适宜的氮气净化过的反应器(R1)中，将得到的悬浮液在25℃±5℃搅拌。在一些实施方式中，R1用氮气净化直至氧含量为小于或等于1000ppb。然后，在一些实施方式中，R1中装入三苯基膦(PPh₃)，随后装入碘代山环素，同时温度保持在25℃±5℃。接下来，在一些实施方式中，在保持氧含量为小于或等于1000ppb的同时向R1中加入双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂；0.26％±0.05％,mol/mol)。在一些实施方式中，然后将R1的内容物转移至在真空下25℃±5℃的另一个清洁的反应器(R2)中。在一些实施方式中，R2的氧含量为小于或等于1000ppb。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括还原胺化步骤(步骤3a)。

根据一些实施方式，步骤3a包括在草酸的存在下使用二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)作为还原剂，使7-甲酰山环素(式IV)与二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱反应，并用丙酮猝灭反应以制备萨瑞环素草酸盐粗品(式V)：

根据一些实施方式，步骤3a包括在草酸的存在下使用二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)作为还原剂，使7-甲酰山环素(式IV)与二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱、甲醇(MeOH)反应，并用丙酮猝灭反应以制备萨瑞环素草酸盐粗品(式V)：

根据一些实施方式，步骤3a中的7-甲酰山环素(式IV)的量为约0.1kg至约10kg。根据一些实施方式，步骤3a中的7-甲酰山环素(式IV)的量为约0.5kg至约5kg。根据一些实施方式，步骤3a中的7-甲酰山环素(式IV)的量为约0.2kg至约2kg。根据一些实施方式，步骤3a中的7-甲酰山环素(式IV)的量为约0.98kg至约1.02kg。根据一些实施方式，步骤3a中的7-甲酰山环素(式IV)的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱的量为约0.05kg至约5kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱的量为约0.25kg至约2.5kg。根据一些实施方式步骤3a中的二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱的量为约0.1kg至约1kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱的量为约0.49kg至约0.51kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱的量为约0.49kg至约0.52kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基羟胺(DMHA或NH(Me)OMe)游离碱的量为约0.5kg。

根据一些实施方式，步骤3a中的甲醇(MeOH)的量为约0.28kg至约28kg。根据一些实施方式，步骤3a中的甲醇(MeOH)的量为约1.4kg至约14kg。根据一些实施方式，步骤3a中的甲醇(MeOH)的量为约0.56kg至约5.6kg。根据一些实施方式，步骤3a中的甲醇(MeOH)的量为约2.744kg至约2.856kg。根据一些实施方式，步骤3a中的甲醇(MeOH)的量为约2.75kg至约2.85kg。根据一些实施方式，步骤3a中的甲醇(MeOH)的量为约2.8kg。

根据一些实施方式，步骤3a中的草酸的量为约0.098kg至约9.8kg。根据一些实施方式，步骤3a中的草酸的量为约0.49kg至约4.9kg。根据一些实施方式，步骤3a中的草酸的量为约0.196kg至约1.96kg。根据一些实施方式，步骤3a中的草酸的量为约0.941kg至约1kg。根据一些实施方式，步骤3a中的草酸的量为约0.95kg至约1kg。根据一些实施方式，步骤3a中的草酸的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)的量为约0.018kg至约1.8kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)的量为约0.09kg至约0.9kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)的量为约0.036kg至约0.36kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)的量为约0.1764kg至约0.1836kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)的量为约0.175kg至约0.185kg。根据一些实施方式，步骤3a中的二甲基氨基硼烷(DMAB或BH₃-二甲胺)的量为约0.18kg。

根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于0.22kg至约大于22kg。根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于1.1kg至约大于11kg。根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于0.44kg至约大于4.4kg。根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于2.156kg至约大于2.244kg。根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于2.2kg至约大于2.4kg。根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于2.2kg。根据一些实施方式，步骤3a中的丙酮的量为约大于2.4kg。

根据一些实施方式，

萨瑞环素草酸盐粗品(式V)是分离的。根据一些实施方式，萨瑞环素草酸盐粗品(式V)未被分离。根据一些实施方式，萨瑞环素草酸盐粗品是通过中和工序(步骤3b)处理的未分离的中间体。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括将萨瑞环素草酸盐粗品中和为萨瑞环素游离碱(步骤3b)。

根据一些实施方式，步骤3b包括使萨瑞环素草酸盐粗品(式V)与氢氧化铵(NH₃(水溶液))或盐酸(HCl)反应以制备萨瑞环素游离碱(式VI)：

根据一些实施方式，步骤3b包括使萨瑞环素草酸盐粗品(式V)与氢氧化铵(NH₃(水溶液))或盐酸(HCl)和纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)或二氯甲烷(DCM)或水或甲醇(MeOH)或丙酮或它们的组合反应以制备萨瑞环素游离碱(式VI)：

根据一些实施方式，步骤3b包括使萨瑞环素草酸盐粗品(式V)与纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)、二氯甲烷(DCM)、氢氧化铵(NH₃(水溶液))或盐酸(HCl)、水、甲醇(MeOH)和丙酮反应以制备萨瑞环素游离碱(式VI)：

)、二氯甲烷(DCM)、氢氧化铵(NH₃(水溶液))、盐酸(HCl)、水、甲醇(MeOH)和丙酮反应以制备萨瑞环素游离碱(式VI)：

根据一些实施方式，步骤3b中的萨瑞环素草酸盐粗品(式V)的量为约0.1kg至约10kg。根据一些实施方式，步骤3b中的萨瑞环素草酸盐粗品(式V)的量为约0.5kg至约5kg。根据一些实施方式，步骤3b中的萨瑞环素草酸盐粗品(式V)的量为约0.2kg至约2kg。根据一些实施方式，步骤3b中的萨瑞环素草酸盐粗品(式V)的量为约0.98kg至约1.02kg。根据一些实施方式，步骤3b中的萨瑞环素草酸盐粗品(式V)的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤3b中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.027kg至约2.7kg。根据一些实施方式，步骤3b中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.135kg至约1.35kg。根据一些实施方式，步骤3b中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.054kg至约0.54kg。根据一些实施方式，步骤3b中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.2646kg至约0.2754kg。根据一些实施方式，步骤3b中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.26kg至约0.29kg。根据一些实施方式，步骤3b中的纤维素或硅藻土(SiO₂，例如

)的量为约0.27kg。

根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于0.9kg至约大于90kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于4.5kg至约大于45kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于1.8kg至约大于18kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于8.82kg至约大于9.18kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约1.8kg至约2.7kg。根据一些实施方式步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于9kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于0.1kg至约大于10kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于0.5kg至约大于5kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于0.2kg至约大于2kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于0.98kg至约大于1.02kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约大于1kg。根据一些实施方式，步骤3b中的二氯甲烷(DCM)的量为约2.3kg。

根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于0.8kg至约大于80kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于4kg至约大于40kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于1.6kg至约大于16kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于7.84kg至约大于约8.16kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于8kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于0.5kg至约大于80kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于2.5kg至约大于25kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于1kg至约大于10kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于4.9kg至约大于约5.1kg。根据一些实施方式，步骤3b中的水的量为约大于5kg。

根据一些实施方式，步骤3b中的甲醇(MeOH)的量为约0.055kg至约5.5kg。根据一些实施方式，步骤3b中的甲醇(MeOH)的量为约0.275kg至约2.75kg。根据一些实施方式，步骤3b中的甲醇(MeOH)的量为约0.11kg至约1.1kg。根据一些实施方式，步骤3b中的甲醇(MeOH)的量为约0.539kg至约0.561kg。根据一些实施方式，步骤3b中的甲醇(MeOH)的量为约0.37kg至约0.75kg。根据一些实施方式，步骤3b中的甲醇(MeOH)的量为约0.55kg。

根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于0.3kg至约大于30kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于1.5kg至约大于15kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于0.6kg至约大于6kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于2.94kg至约大于3.06kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于3kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于0.32kg至约大于32kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于1.6kg至约大于16kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于0.64kg至约大于6.4kg。根据一些实施方式步骤3b中的丙酮的量为约大于3.136kg至约大于3.264kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约大于3.2kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约0.075kg至约7.5kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约0.375kg至约3.75kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约0.15kg至约1.5kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约0.735kg至约0.765kg。根据一些实施方式，步骤3b中的丙酮的量为约0.75kg。

根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)的理论产量为每1kg的7-甲酰山环素(式IV)约1.1kg。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)的表观产量为理论产量的约35％至约68％。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)的表观产量为理论产量的约60％。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)的表观产量为约0.385kg至约0.748kg。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)的表观产量为约0.66kg。

根据一些实施方式，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。根据一些实施方式，可通过重复步骤3b对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。根据一些实施方式，可通过重复步骤3b至少一次对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。根据一些实施方式，可通过重复步骤3b对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工，直到山环素杂质水平、7-甲酰山环素杂质水平、4R-差向异构体杂质水平或它们组合满足工艺规范。4R-差向异构体杂质可包括但不限于4R-差向异构体-9-碘代山环素、4R-差向异构体-7-碘代山环素、4R-差向异构体-7,9-二碘代山环素、4R-差向异构体-7-甲酰山环素和4R-萨瑞环素。根据一些实施方式，当山环素杂质水平为约＞1％(重量/重量％)时，可通过重复步骤3b对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。根据一些实施方式，当7-甲酰山环素杂质水平为约＞1％(重量/重量％)时，可通过重复步骤3b对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。根据一些实施方式，当4R-差向异构体-7-甲酰山环素杂质水平为约＞1.0％(重量/重量％)时，可通过重复步骤3b对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。根据一些实施方式，当4R-萨瑞环素杂质水平为约＞1.5％(重量/重量％)时，可通过重复步骤3b对萨瑞环素游离碱(式VI)进行再加工。

根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)可重新加工。根据一些实施方式，通过用三氟乙酸(TFA)、水、异丙醇和四氢呋喃(THF)处理萨瑞环素游离碱然后重复步骤3b可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工。根据一些实施方式，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工至少一次。根据一些实施方式，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工直到山环素杂质水平、7-甲酰山环素杂质水平、4R-差向异构体杂质水平、7-甲氧基亚氨基甲基杂质水平或它们的组合满足工艺规范。根据一些实施方式，当山环素杂质水平为约＞1％(重量/重量％)时，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工。根据一些实施方式，当7-甲酰山环素杂质水平为约＞1％(重量/重量％)时，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工。根据一些实施方式，当4R-差向异构体-7-甲酰山环素杂质水平为约＞1.0％(重量/重量％)时，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工。根据一些实施方式，当4R-萨瑞环素杂质水平为约＞1.5％(重量/重量％)时，可对萨瑞环素游离碱(式VI)进行重新加工。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括将萨瑞环素游离碱转化为萨瑞环素盐酸盐(步骤4)。

根据一些实施方式，步骤4包括使萨瑞环素游离碱(式VI)与乙醇盐酸溶液反应以形成萨瑞环素盐酸盐(式I)：

根据一些实施方式，步骤4包括使萨瑞环素游离碱(式VI)与乙醇盐酸溶液和乙醇(EtOH)或水或盐酸(HCl)或它们的组合反应以形成萨瑞环素盐酸盐(式I)：

根据一些实施方式，步骤4包括使萨瑞环素游离碱(式VI)与乙醇(EtOH)、水、盐酸(HCl)和乙醇盐酸溶液反应以形成萨瑞环素盐酸盐(式I)：

根据一些实施方式，步骤4中的萨瑞环素游离碱(式VI)的量为约0.1kg至约10kg。根据一些实施方式，步骤4中的萨瑞环素游离碱(式VI)的量为约0.5kg至约5kg。根据一些实施方式，步骤4中的萨瑞环素游离碱(式VI)的量为约0.2kg至约2kg。根据一些实施方式，步骤4中的萨瑞环素游离碱(式VI)的量为约0.98kg至约1.02kg。根据一些实施方式，步骤3b中步骤4中的萨瑞环素游离碱(式VI)的量为约1kg。

根据一些实施方式，步骤4中的乙醇(EtOH)的量为约2.86kg至约143kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇(EtOH)的量为约7.15kg至约71.5kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇(EtOH)的量为约2.86kg至约28.6kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇(EtOH)的量为约14.01kg至约14.59kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇(EtOH)的量为约14kg至约14.6kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇(EtOH)的量为约14.3kg。

根据一些实施方式，用于制备步骤4中的乙醇HCl溶液的乙醇(EtOH)的量为约0.032kg至约3.2kg。根据一些实施方式，用于制备步骤4中的乙醇HCl溶液的乙醇(EtOH)的量为约0.16kg至约1.6kg。根据一些实施方式，用于制备步骤4中的乙醇HCl溶液的乙醇(EtOH)的量为约0.064kg至约0.64kg。根据一些实施方式，用于制备步骤4中的乙醇HCl溶液的乙醇(EtOH)的量为约0.314kg至约0.326kg。根据一些实施方式，用于制备步骤4中的乙醇HCl溶液的乙醇(EtOH)的量为约0.29kg至约0.35kg。根据一些实施方式，用于制备步骤4中的乙醇HCl溶液的乙醇(EtOH)的量为约0.32kg。

根据一些实施方式，步骤4包括滤饼漂洗。根据一些实施方式，用乙醇(EtOH)进行滤饼漂洗。根据一些实施方式，用于步骤4中的滤饼漂洗的乙醇(EtOH)的量为约大于或等于0.3kg至约大于或等于30kg。根据一些实施方式，用于步骤4中的滤饼漂洗的乙醇(EtOH)的量为约大于或等于1.5kg至约大于或等于15kg。根据一些实施方式，用于步骤4中的滤饼漂洗的乙醇(EtOH)的量为约大于或等于0.6kg至约大于或等于6kg。根据一些实施方式，用于步骤4中的滤饼漂洗的乙醇(EtOH)的量为约大于或等于2.94kg至约大于或等于3.06kg。根据一些实施方式，用于步骤4中的滤饼漂洗的乙醇(EtOH)的量为约大于或等于3kg。

根据一些实施方式，步骤4中的水的量为约0.018kg至约1.8kg。根据一些实施方式，步骤4中的水的量为约0.09kg至约0.9kg。根据一些实施方式，步骤4中的水的量为约0.036kg至约0.36kg。根据一些实施方式，步骤4中的水的量为约0.1764kg至约0.1836kg。根据一些实施方式，步骤4中的水的量为约0.15kg至约0.21kg。根据一些实施方式，步骤4中的水的量为约0.18kg。

根据一些实施方式，步骤4中的盐酸(HCl)的量为约0.009kg至约0.9kg。根据一些实施方式，步骤4中的盐酸(HCl)的量为约0.045kg至约0.45kg。根据一些实施方式，步骤4中的盐酸(HCl)的量为约0.018kg至约0.18kg。根据一些实施方式，步骤4中的盐酸(HCl)的量为约0.088kg至约0.092kg。根据一些实施方式，步骤4中的盐酸(HCl)的量为约0.07kg至约0.11kg。

根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约0.13kg至约13kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约0.65kg至约6.5kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约0.26kg至约2.6kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约1.274kg至约1.326kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约1.25kg至约1.35kg。根据一些实施方式，步骤4中的乙醇盐酸溶液的量为约1.3kg。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)的理论产量为每1kg的萨瑞环素游离碱(式VI)约1.07kg。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)的表观产量为理论产量的约70％至约100％。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)的表观产量为理论产量的约95％。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)的表观产量为约0.749kg至约1.07kg。根据一些实施方式萨瑞环素盐酸盐(式I)的表观产量为约1.017kg。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法包括杂质。应当理解，可以通过本领域公知的分析技术来识别杂质。此类分析技术包括但不限于滴定技术、色谱技术、光谱技术、电化学技术、动力学技术、电泳技术、流动注射和顺序注射技术以及联用技术。色谱技术包括但不限于薄层色谱(TLC)、高效薄层色谱(HPTLC)、高效液相色谱(HPLC)和气相色谱(GC)。示例性光谱技术包括但不限于分光光度法、近红外光谱法(NIRS)、核磁共振波谱法(NMR)、荧光法和磷光法。电化学技术包括但不限于伏安法、极谱法、安培法和电位法。动力学技术包括但不限于停流系统、连续加试剂(CAR)技术、差分速率法、动力学波长对法和H点标准加入法。电泳技术，例如包括毛细管电泳(CE)。毛细管电泳技术包括但不限于毛细管区带电泳、胶束电动色谱、等速电泳、毛细管凝胶电泳、等电聚焦和亲和毛细管电泳。联用技术包括但不限于液相色谱-质谱(LC-MS)、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-核磁共振光谱(LC-NMR)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)，液相色谱-电喷雾电离-质谱、毛细管电泳-电感耦合等离子体-质谱(CE-ICP-MS)、毛细管电泳-质谱(CE-MS)、高效液相色谱-紫外(UV)检测、高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)等。

根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含杂质。杂质包括但不限于7-溴代山环素、山环素、9-碘代山环素、4R-差向异构体-9-碘代山环素、4R-差向异构体-7-碘代山环素、无水-7,9-二碘代山环素、4R-差向异构体-7,9-二碘代山环素和7,9-二碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是7-溴代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤0.7％(面积％)的7-溴代山环素。

根据一些实施方式，杂质是山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤2.0％(面积％)的山环素。

根据一些实施方式，杂质是9-碘代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤7.0％(面积％)的9-碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是4R-差向异构体-9-碘代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤2.0％(面积％)的9-碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是4R-差向异构体-7-碘代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤4.0％(面积％)的7-碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是无水-7,9-二碘代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤1.0％(面积％)的无水-7,9-二碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是4R-差向异构体-7,9-二碘代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤1.0％(面积％)的4R-差向异构体-7,9-二碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是7,9-二碘代山环素。根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体包含约≤2.1％(面积％)的7,9-二碘代山环素。

根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体的纯度为约≥84％(面积％)。

根据一些实施方式，7-碘代山环素三氟乙酸盐(式III)中间体的干燥失重(LOD)为约≤7.0％(面积％)。

根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含杂质。杂质包括但不限于4R-差向异构体-7-甲酰山环素、7,9-二甲酰山环素、9-甲酰山环素、山环素、无水-7,9-二甲酰山环素和7-碘代山环素。

根据一些实施方式，杂质是4R-差向异构体-7-甲酰山环素。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含约≤7.3％(面积％)的4R-差向异构体-7-甲酰山环素。

根据一些实施方式，杂质是7,9-二甲酰山环素。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含约≤3.0％(面积％)的7,9-二甲酰山环素。

根据一些实施方式，杂质是9-甲酰山环素。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含约≤3.0％(面积％)的9-甲酰山环素。

根据一些实施方式，杂质是山环素。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含约≤4.0％(面积％)的山环素。

根据一些实施方式，杂质是无水-7,9-二甲酰山环素。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含约≤0.5％(面积％)的无水-7,9-二甲酰山环素。

根据一些实施方式，杂质是7-碘代山环素。根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体包含约≤0.7％(面积％)的7-碘代山环素。

根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体的纯度为约≥85％(面积％)。

根据一些实施方式，7-甲酰山环素(式IV)中间体的干燥失重(LOD)为约≤5.0％(面积％)。

根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含杂质。杂质包括但不限于山环素、12-羟基萨瑞环素、9-萨瑞环素、7-甲酰山环素、7,9-萨瑞环素、4R-萨瑞环素、7-甲氧基亚氨基甲基山环素和萨瑞环素游离碱二聚体。

根据一些实施方式，杂质是山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包括约≤1.0％(重量/重量％)的山环素。

根据一些实施方式，杂质是12-羟基萨瑞环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包括约≤0.5％(重量/重量％)的12-羟基萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是9-萨瑞环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包括约≤0.75％(重量/重量％)的9-萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是7-甲酰山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含约≤1.0％(面积％)的7-甲酰山环素。

根据一些实施方式，杂质是7,9-山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含约≤0.7％(重量/重量％)的7,9-山环素。

根据一些实施方式，杂质是4R-萨瑞环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含约≤1.5％(重量/重量％)的4R-萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是7-甲氧基亚氨基甲基山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含约≤0.55％(重量/重量％)的7-甲氧基亚氨基甲基山环素。

根据一些实施方式，杂质是萨瑞环素游离碱二聚体。根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含约≤0.5％(重量/重量％)的萨瑞环素游离碱二聚体。

根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体包含≤4.5％(重量/重量％)的总杂质。

根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体的纯度为约≥95％(重量/重量％)。

根据一些实施方式，萨瑞环素游离碱(式VI)中间体的干燥失重(LOD)为约≤6.0％(重量/重量％)。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含杂质。杂质包括但不限于山环素、12-羟基萨瑞环素、9-萨瑞环素、7-甲酰山环素、7,9-萨瑞环素、4R-萨瑞环素、7-甲氧基亚氨基甲基山环素和萨瑞环素游离碱二聚体。

根据一些实施方式，杂质是山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤1.0％(重量/重量％)的山环素。

根据一些实施方式，杂质是12-羟基萨瑞环素。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤0.5％(重量/重量％)的12-羟基萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是9-萨瑞环素。萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤1.0％(重量/重量％)的9-萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是7-甲酰山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤1.0％(面积％)的7-甲酰山环素。

根据一些实施方式，杂质是7,9-萨瑞环素。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤1.0％(重量/重量％)的7,9-萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是4R-萨瑞环素。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤3.0％(重量/重量％)的4R-萨瑞环素。

根据一些实施方式，杂质是7-甲氧基亚氨基甲基山环素。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤1.0％(重量/重量％)的7-甲氧基亚氨基甲基山环素。

根据一些实施方式，杂质是萨瑞环素游离碱二聚体。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约≤0.5％(重量/重量％)的萨瑞环素游离碱二聚体。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤6.0％(重量/重量％)的总杂质。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)的水含量为约≤2.0％(重量/重量％)。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含元素杂质。元素杂质包括但不限于钯、硼和氯化物。

根据一些实施方式，元素杂质是钯。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之10份(ppm)钯。

根据一些实施方式，元素杂质是硼。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之1,000份(ppm)硼。

根据一些实施方式，元素杂质是氯化物。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约6.0％至约8％(重量/重量％)的氯化物。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含约6.09％至约7.45％(重量/重量％)的氯化物。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含残余溶剂。残余溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、乙醇、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙烷-2-醇、丙酮和甲醇。

根据一些实施方式，残余溶剂是N-甲基吡咯烷酮。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之50份(ppm)的N-甲基吡咯烷酮。

根据一些实施方式，残余溶剂是乙醇。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之20,000份(ppm)的乙醇。

根据一些实施方式，残余溶剂是叔丁基甲醚。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之1,000份(ppm)的叔丁基甲醚。

根据一些实施方式，残余溶剂是乙酸乙酯。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之1,000份(ppm)的乙酸乙酯。

根据一些实施方式，残余溶剂是二氯甲烷。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之600份(ppm)的二氯甲烷。

根据一些实施方式，残余溶剂是丙烷-2-醇。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之1,000份(ppm)的丙烷-2-醇。

根据一些实施方式，残余溶剂是丙酮。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之1,000份(ppm)的乙酸乙酯。

根据一些实施方式，残余溶剂是甲醇。根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)包含≤百万分之1,000份(ppm)的甲醇。

根据一些实施方式，萨瑞环素盐酸盐(式I)的纯度为约≥95％(重量/重量％)。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法中使用的原料的化学计量的量可以按比例缩放。举例来说，原材料包括但不限于起始材料、试剂、溶剂和催化剂。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法中使用的水是可饮用的。根据一些实施方式，对制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法中使用的水进行净化。净化类型包括但不限于蒸馏、去离子、反渗透、双道反渗透和碳过滤。根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法中使用的水是无菌的。灭菌类型包括但不限于非化学方法和化学方法。非化学方法的非限制性实例包括紫外线(UV)线、热和过滤。化学方法的非限制性实例包括臭氧和氯或氯化合物。氯化合物的实例包括但不限于氯胺、二氧化氯、次氯酸钠、次氯酸钙等。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸(式I)的方法中的单独成分可通过适当的分析方法进行鉴定。根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸(式I)的方法中的单独成分可通过适当的分析方法进行量化。根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸(式I)的方法中的单独成分可通过适当的分析方法进行分离。根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸(式I)的方法中的单独成分可通过适当的分析方法进行净化。此类合适的分析方法包括但不限于色谱法、光谱法、核磁共振(NMR)和混合熔点。示例性色谱法包括但不限于柱色谱法、离子交换色谱法、凝胶渗透(分子筛)色谱法、亲和色谱法、纸色谱法、薄层色谱法、气相色谱法、染料配体色谱法、疏水相互作用色谱法，假亲和层析和高效液相色谱(HPLC)。光谱法包括但不限于X射线光谱法、原子发射(AE)光谱法、原子吸收(AA)光谱法、火花或电弧(发射)光谱法、可见光/紫外(UV)光谱法、质谱法、红外(IR)光谱法和近红外(NIR)光谱法。示例性NMR方法包括但不限于氢(¹H)NMR和碳(¹³C)NMR。

根据一些实施方式，可以测定制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法的单独成分的水分含量。适用于测定水分含量的方法包括但不限于卡尔·费舍尔(KF)滴定法和干燥失重法(LOD)。卡尔·费舍尔滴定法包括但不限于容量法和库仑法。

卡尔·费舍尔滴定法是一种针对水的水分测定方法。该方法涉及基于碘在甲醇氢氧化物溶液中氧化二氧化硫的化学分析工序。

H₂O+I₂+SO₂+CH₃OH+3RN→[RNH]SO₄CH₃+2[RNH]I

滴定可采用容量法或库仑法进行。在容量法中，添加含有碘的卡尔·费舍尔溶液，直到存在第一痕量的过量碘。碘的转化量由含碘的卡尔·费舍尔溶液的滴定管体积确定。在库仑法中，参与反应的碘通过碘的电化学氧化直接在滴定池中生成，直到检测出微量未反应的碘。

干燥失重(LOD)是用于确定样品的水分含量或样品中任何挥发性物质损失的方法。该方法可通过对适当的玻璃塞浅称量瓶测量皮重来进行，该称量瓶已在用于测确定LOD的相同条件下干燥约30分钟，并在干燥器中冷却至室温。然后将样品放入瓶中，更换盖子，并对瓶子和内容物(即样品)进行称重。称重后，通过轻轻的侧向摇动使样品尽可能均匀分布。从瓶子上取下塞子，将塞子和瓶子放在干燥室中。干燥后，打开试验箱，立即关闭瓶子，使其在干燥器中达到室温，然后称重(例如参见U.S.Pharmacopeia,<731>LOSS ONDRYING)。干燥前后测得的重量差作为样品中水分的百分比。

根据一些实施方式，制备萨瑞环素盐酸盐(式I)的方法在商用反应器中进行。反应器包括但不限于不锈钢、哈氏合金和搪玻璃(glass-lined)。

除非另有定义，否则本文使用的所有科技术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等效的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但现在描述的是优选的方法和材料。

本文提及的所有出版物均以引用的方式并入，以公开和描述与引用这些出版物有关的方法和/或材料。

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在提供一系列数值时，应理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上下限之间的每一个中间值到下限单位的十分之一以及所述范围内的任何其他所述值或中间值都包括在本发明中。可独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也包括在本发明中，但须受所述范围内任何特定排除的限制。所述范围包括一个或两个限值时，则不包括这两个所包括的限值之一的范围也包括在本发明中。

必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文明确另有规定，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用。

实施例

提出以下实施例以向本领域技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并非意图限制发明人视为他们的发明的范围，也不是为了表示下面的实验是全部或唯一进行的实验。已努力确保所用数字(如数量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份是重量份，分子量是重量平均分子量，温度以摄氏度为单位，压力等于或接近大气。

实施例1：制备萨瑞环素盐酸盐的方法-方案1

步骤1

将一千克(1kg)山环素((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺)与8.25kg三氟乙酸(TFA)混合，在氮气气氛下于环境温度搅拌混合物直至溶解，使所得溶液冷却至0℃。接下来，将0.625kg N-碘代丁二酰亚胺(NIS)加入到溶液中。将包含NIS的溶液加热至25℃并搅拌直至由HPLC确定反应完成。接下来，将TFA蒸馏，所得残渣冷却至15至20℃，缓慢添加1kg异丙醇然后添加约9kg四氢呋喃(THF)，使产物沉淀。然后，沉淀的产物冷却至-8℃，并在该温度保持2至8小时。最后，将沉淀的产物过滤，用冷THF洗涤，并在不超过30℃时干燥。

通过该步骤，每装入1kg山环素，得到约0.98kg 7-碘代山环素。

步骤2

在氮气气氛下于环境温度搅拌0.34kg碳酸钠(Na₂CO₃)、0.13kg纤维素或SiO₂和2.25kg N-甲基吡咯烷酮(NMF)的悬浮液，直至氧含量达到百万分之1000份(ppb)。接下来，将0.0080kg三苯基膦(PPh₃)、1kg 7-碘代山环素和0.26％双(三苯基膦)氯化钯(BTPP-PdCl₂)添加至悬浮液，同时保持较低的氧含量。向悬浮液中添加0.22kg三乙基硅烷(Et₃SiH)，同时将一氧化碳(CO)通过悬浮液鼓泡以达到5巴CO的压力。将悬浮液逐渐加热至75℃，直至由HPLC确定反应完成。接下来，悬浮液经热过滤，母液与0.13kg纤维素或SiO₂混合。将5.80kg水添加至悬浮液中，同时在搅拌下保持45℃的温度。将悬浮液过滤，使母液冷却至环境温度。接下来，在搅拌下将溶液的pH调节为7.4，随后加入2kg乙醇(EtOH)。将悬浮液再搅拌2至8小时，过滤，并用EtOH和水洗涤以获得湿滤饼。将水添加至湿滤饼中，并搅拌2至8小时以制造浆料。浆料过滤、用水洗涤，用EtOH洗涤，并在不超过50℃时干燥。

通过该步骤，每装入1kg 7-碘代山环素，得到约0.50kg 7-甲酰山环素。

步骤3a

使一千克(1kg)7-甲酰山环素与0.50kg二甲基羟胺(DMHA)游离碱在2.8kg甲醇(MeOH)中的溶液混合，所得混合物冷却至-9℃。接下来，将1kg草酸和0.180kg二甲基氨基硼烷(DMAB)添加至-9℃下的混合物中，并在保持-9℃的温度的同时搅拌混合物直至由过程中HPLC分析确认反应完成。将另外0.40kg草酸添加至混合物中，混合物再搅拌1小时。通过添加2.2kg丙酮将过量的DMAB猝灭，并将混合物搅拌2至8小时。搅拌后，将混合物过滤以制造湿滤饼。然后湿滤饼用＞2.4kg的冷丙酮洗涤并立即用于下一工艺步骤(步骤3b)。

步骤3b

于环境温度使一千克(1kg)草酸盐粗品、0.27kg纤维素或SiO₂和＞9kg的二氯甲烷(DCM)与步骤3a的湿滤饼混合，并将所得悬浮液的pH调节至8.1。接下来，将＞8kg的水和0.55kg甲醇(MeOH)添加至悬浮液中，并搅拌悬浮液。搅拌后，将悬浮液过滤以制造湿滤饼。湿滤饼用2.3kg DCM洗涤，pH调节至7.9，在搅拌下将所得溶液加热至约30℃，并使其静置以进行相分离。相分离后，萃取水相，并合并有机级分。然后在真空下浓缩合并的有机级分，与＞3kg的丙酮混合并在真空下蒸馏。该溶剂交换过程重复3次，在搅拌下于20℃将所得残渣溶解在＞3.2kg的丙酮和＞0.8kg的水中。使溶解的残渣逐渐冷却至0℃以制造结晶产物。然后过滤结晶产物，用冷丙酮洗涤，并在不超过30℃时在真空下干燥。通过该步骤，每装入1kg7-甲酰山环素，得到约0.66kg萨瑞环素游离碱。

步骤4

于环境温度混合并搅拌一千克(1kg)萨瑞环素游离碱、14.3kg乙醇(EtOH)和0.18kg水。接下来，在环境条件下将乙醇盐酸水溶液添加至混合物中。然后在低搅拌下用2至8小时使混合物逐渐冷却至0℃，并过滤以制造湿滤饼。湿滤饼用冷乙醇洗涤并在低于40℃时干燥。

通过该步骤，每装入1kg萨瑞环素游离碱，得到约1kg萨瑞环素盐酸盐。

实施例2：制备萨瑞环素盐酸盐的方法-方案2

步骤1

于15℃±5℃将8.0至8.5kg三氟乙酸(TFA)装入适宜的氮气净化过的反应器中。在温度保持为15℃±5℃的同时，加入0.98至1.02kg(2.36至2.46摩尔)山环素((4S,4aS,5aR,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,10,11,12a-四羟基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺)。一旦目视证实山环素完全溶解，将溶液冷却至5℃±5℃。接下来，加入0.60至0.65kg(2.83至3.05摩尔)N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，并搅拌溶液约1小时。将溶液逐渐加热至17℃至23℃，并搅拌直至由HPLC证实反应完全(≤4.0％(面积％))。接下来，在真空下在低于28℃的温度蒸馏TFA。一旦蒸馏完成，将残渣冷却至15℃至20℃，并在搅拌下加入＞0.9kg的异丙醇。接下来，向溶液中缓慢加入＞10kg的四氢呋喃(THF)，同时将温度保持为10℃至20℃。然后在10℃至20℃搅拌溶液，直至肉眼观察到沉淀物的形成。将溶液冷却至-8℃至-5℃，并于该温度保持2至8小时以形成沉淀产物。将沉淀产物过滤并用预冷(-5℃至0℃)的THF洗涤。在真空下不超过30℃时干燥所得湿滤饼，直至达到≤7.0％重量/重量的干燥失重(LOD)极限。

通过该步骤，每装入1kg山环素，得到约0.60至1.51kg 7-碘代山环素。

步骤2

将0.32至0.36kg碳酸钠、0.12至0.15kg纤维素或SiO₂和2.10至2.45kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)装入适宜的氮气净化过的反应器(R1)中，并在25℃±5℃搅拌所得悬浮液。R1用氮气净化直至氧含量不超过1000ppb。接下来，在R1中装入0.0075至0.0085kg三苯基膦(PPh₃)，随后装入0.98至1.02kg(1.50至1.56摩尔)7-碘代山环素，同时将温度保持为25℃±5℃。接下来，将0.0022至0.0034kg双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl₂；0.26％±0.05％，mol/mol)添加到R1中，同时保持氧含量为小于1000ppb。然后在真空下于25℃±5℃将R1的内容物转移至另一个清洁的反应器(R2)中。将R2的氧含量控制为小于1000ppb。将0.20至0.24kg(1.72至2.06摩尔)三乙基硅烷(Et₃SiH)添加至R2中，反应器由一氧化碳(CO)加压至约5±0.5巴。然后将悬浮液缓慢加热至约75℃±5℃并搅拌，直至由HPLC确定反应完成(≤0.8％(面积％))。反应完成后，溶液被热过滤到另一个干净的反应器(R3)中。然后将0.13至0.15kg纤维素或SiO₂装入R3中，并在搅拌下将温度调节为45℃±5℃。接下来，将温度保持在45℃±5℃的同时，将5.75至5.85kg净化水装入R3中，搅拌溶液并随后过滤。滤出的溶液然后冷却至20℃±5℃，并加入约50％的硫酸(H₂SO₄)溶液，直至pH值达到7.4±0.2。搅拌溶液，同时加入1.95至2.0kg乙醇(EtOH)。在20℃±5℃继续搅拌至少2小时。搅拌后，将溶液过滤，产物用0.75至0.85kg EtOH洗涤，随后用0.95至1.05kg净化水洗涤。所得湿产物与5.7至5.8kg净化水形成浆料，并在20℃至25℃时搅拌。接下来，过滤浆料以制得滤饼。然后，R3和滤饼用0.90至1.10kg净化水洗涤。接下来，滤饼用0.55至0.65kg EtOH漂洗，并在不超过50℃时干燥，直至达到≤5％的干燥失重(LOD)。

通过该步骤，每装入1kg 7-碘代山环素，得到约0.402至0.536kg 7-甲酰山环素。

步骤3a

将0.98至1.02kg(2.21至2.30摩尔)7-甲酰山环素、0.49至0.52kg(8.133至8.48摩尔)二甲基羟胺(DMHA)游离碱(通过将1kg±0.05kg DMHA HCl溶解在3.20kg±0.05kg甲醇和1.70至1.80kg 30％甲醇钠溶液(甲醇中)中制备)和2.75至2.85kg甲醇(MeOH)的冷(2℃至8℃)溶液装入适宜的氮气净化过的反应器中，并使混合物冷却至-5℃至-14℃以获得深绿色悬浮液。在搅拌下将10.55至11.00摩尔草酸溶液(通过将0.95kg至1.0kg无水草酸溶解在1.1kg至1.2kg甲醇中制备)缓慢添加至悬浮液中，同时将温度保持为-5℃至-14℃。接下来，将2.97至3.14摩尔二甲基氨基硼烷(DMAB)溶液(通过将0.175至0.185kg DMAB溶解在1.1至1.2kg甲醇中制备)添加至溶液中，同时保持相同的内部温度(-5℃至-14℃)。在-5℃至-14℃下搅拌内容物，直至由HPLC确定反应完成(不超过1.7％(面积％))。在保持温度低于0℃的同时，将0.35至0.45kg草酸无水固体添加至悬浮液中，并于0℃±5℃搅拌悬浮液约1小时。接下来，将>2.2.kg体积的丙酮缓慢加入，同时保持内部温度为0℃±5℃以猝灭反应。悬浮液搅拌至少2小时，然后过滤以制得滤饼。然后，反应器和滤饼用>2.4kg的冷丙酮洗涤，然后立即在工艺的下一步(步骤3b)中使用湿滤饼或将湿滤饼在2℃至8℃下储存≤3天。

步骤3b

将步骤3a的草酸盐粗品装入适宜的反应器中。在将温度保持为15℃至25℃的同时，将0.26至0.29kg纤维素和>9kg的二氯甲烷(DCM)也装入反应器中，并用28％的氢氧化铵(NH₃(水溶液))和/或36％的盐酸(HCl)将所得悬浮液的pH调节为8.1±0.2。接下来，将>8kg的净化水和0.37至0.75kg甲醇装入反应器中，并搅拌悬浮液。然后过滤所得产物团块，并用1.8至2.7kg二氯甲烷洗涤滤饼。将所得溶液的pH调节为7.9±0.2。在搅拌下将溶液加热至30℃±5℃，并使其静置以进行相分离。将有机相收集在合适的反应器中，水相由二氯甲烷萃取并分离。合并的有机相用>5kg的水洗涤，水相由二氯甲烷(＞1kg)再次萃取并分离。合并的有机相在真空下蒸馏，内部温度不超过20℃±5℃，过滤，用二氯甲烷洗涤，并浓缩。浓缩的有机层与＞3kg的丙酮混合，并于20℃±5℃在真空下蒸馏。使用等量的丙酮重复该溶剂交换过程总共3次。蒸馏后，于20±5℃在搅拌下将>3.2kg的丙酮和＞0.8kg的净化水注入残渣中。然后，使溶液逐渐冷却至0℃±5℃并缓慢搅拌，直至形成结晶产物。然后将结晶产物过滤，并用预冷丙酮(约0.75kg)洗涤两次。在温度不超过30℃下在真空下干燥所得湿滤饼，直至达到≤6.0％的LOD。

通过该步骤，每装入1kg 7-甲酰山环素，得到约0.385至0.748kg萨瑞环素游离碱。

步骤4

将0.98至1.02kg萨瑞环素游离碱、14.0至14.6kg EtOH和0.15-0.21kg净化水装入适宜的氮气净化过的反应器(R1)中，并于20℃±5℃搅拌。向单独的反应器(R2)中，装入0.29至0.35kg EtOH并冷却至-5℃±3℃。接下来，在搅拌下将36％的盐酸加入R2中。于20℃±5℃在搅拌下将来自R2的上述预冷乙醇盐酸溶液转移至R1。将另外的预冷乙醇盐酸溶液(约1.25kg至1.35kg；通过将0.28至0.30kg 36％HCl溶解在0.61至1.21kg乙醇中制备)缓慢添加至R1中，同时保持温度为20℃±5℃。接下来，在缓慢搅拌下使溶液逐渐冷却至0℃±5℃。一旦温度达到0℃±5℃，在0℃±5℃保持搅拌至少2小时。然后过滤溶液以制得湿滤饼。湿滤饼用预冷乙醇(≥3kg)洗涤，在真空下不超过40℃时干燥，直至LOD≤1.7％以及由卡尔·费舍尔滴定法确定的水含量为≤1.0％。

通过该步骤，每装入1kg萨瑞环素游离碱，得到约0.7至1kg萨瑞环素盐酸盐。

实施例3：用于制备萨瑞环素盐酸盐的方法的步骤3b的再制工序

当萨瑞环素游离碱(步骤3b中间体)未能满足中间体释放纯度规范≥98％和/或检测到诸如7-甲酰萨瑞环素(＞1.0％)、7-甲氧基亚氨基甲基(＞1.0％)和山环素(＞1.0％)等杂质时，执行以下工序。

于10℃至20℃将约3.50至3.80kg三氟乙酸装入适宜的反应器中。然后将萨瑞环素游离碱批料(约1kg±0.5kg)添加至反应器中，随后加入0.95至1.05kg水并于20℃至25℃搅拌4至6小时。然后向反应器中添加约0.98至1.2kg异丙醇，并于20℃至25℃将约8.5至9kg四氢呋喃添加至反应器中，并搅拌至少2小时。然后使混合物冷却至0℃至5℃，搅拌至少1小时，并过滤以制得湿滤饼。然后，湿滤饼用预冷(0℃至5℃)四氢呋喃(约1.2kg至1.5kg)洗涤2次，并分离草酸盐粗品的湿滤饼。然后，将草酸盐粗品的湿滤饼转移至另一个容器中，使用基于草酸盐粗品输入量的等量的试剂和溶剂执行步骤3b(以上)。

尽管已经参考本发明的具体实施方式来描述本发明，但是本领域技术人员应当理解，可以在不脱离本发明的真正精神和范围的情况下进行各种改变并替换等效物。另外，针对本发明的客观精神和范围可以进行许多修改，以采用特定的情况、材料、物质的组成、过程、工艺步骤或多个步骤。所有此类修改均意图在所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种用于制备式(I)的萨瑞环素盐酸盐的方法，

所述方法包括：

与

(i)三氟乙酸(TFA)；和

(ii)N-碘代丁二酰亚胺(NIS)；

反应以形成式III的7-碘代山环素三氟乙酸盐

(b)使式III的7-碘代山环素三氟乙酸盐与

(i)N-甲基吡咯烷酮(NMP)；

(ii)三苯基膦(PPh3)；

(iii)双(三苯基膦)氯化钯催化剂(BTPP-PdCl2)；

(iv)三乙基硅烷(Et3SiH)；和

(v)一氧化碳(CO)；

反应以形成式IV的7-甲酰山环素

(c)使式IV的7-甲酰山环素与

(i)二甲基羟胺(DMHA)游离碱；

(ii)草酸；

(iii)二甲基氨基硼烷(DMAB)；和

(iv)丙酮

反应以形成式V的萨瑞环素草酸盐粗品

(d)使式V的萨瑞环素草酸盐粗品与

(i)氢氧化铵(NH₃(水溶液))或盐酸(HCl)；

反应以形成式VI的萨瑞环素游离碱

和

(e)使式VI的萨瑞环素游离碱与

(i)乙醇盐酸溶液

反应以形成式I的萨瑞环素盐酸盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)还包括

i.异丙醇；或

ii.四氢呋喃(THF)；或

iii.异丙醇和四氢呋喃(THF)。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)还包括

i.纤维素或SiO2；或

ii.碳酸钠(Na2CO3)；或

iii.水；或

iv.硫酸(H2SO4)；或

v.乙醇(EtOH)；或

vi.它们的组合。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)还包括甲醇(MeOH)。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)还包括

i.纤维素或SiO2；或

ii.二氯甲烷(DCM)；或

iii.水；或

iv.甲醇(MeOH)；或

v.丙酮；或

vi.它们的组合。

6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)还包括

i.乙醇(EtOH)；或

ii.水；或

iii.盐酸(HCl)；或

iv.它们的组合。

7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)重复至少一次。

8.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：

(d’)使式VI的萨瑞环素游离碱与

(i)三氟乙酸(TFA)；和

(ii)四氢呋喃(THF)

反应，并重复步骤(d)和(e)。

9.如权利要求8所述的方法，其中步骤(d’)还包括

i.水；或

ii.丙醇；或

iii.水和异丙醇。

10.如权利要求8所述的方法，其中步骤(d’)和(d)重复至少一次。

11.一种通过权利要求1所述的方法制备的式I的萨瑞环素盐酸盐，其中式I的萨瑞环素盐酸盐包含杂质。

12.如权利要求11所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述杂质选自由山环素、9-萨瑞环素、7-甲酰山环素、7,9-萨瑞环素、4R-萨瑞环素、7-甲氧基亚氨基甲基山环素及其组合组成的组。

13.如权利要求12所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

14.如权利要求12所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

15.如权利要求12所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述7-甲酰山环素为约≤1.0％(面积％)。

16.如权利要求12所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述7,9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

17.如权利要求12所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述4R-萨瑞环素为约≤3.0％(重量/重量％)。

18.如权利要求12所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述7-甲氧基亚氨基甲基山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

19.一种通过权利要求1所述的方法制备的式I的萨瑞环素盐酸盐，其中式I的萨瑞环素盐酸盐包含≤1.5至6.0％(重量/重量％)的总杂质。

20.如权利要求19所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述总杂质选自由山环素、9-萨瑞环素、7-甲酰山环素、7,9-萨瑞环素、4R-萨瑞环素、7-甲氧基亚氨基甲基山环素及其组合组成的组。

21.如权利要求20所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

22.如权利要求20所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

23.如权利要求20所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述7-甲酰山环素为约≤1.0％(面积％)。

24.如权利要求20所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述7,9-萨瑞环素为约≤1.0％(重量/重量％)。

25.如权利要求20所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述4R-萨瑞环素为约≤3.0％(重量/重量％)。

26.如权利要求20所述的萨瑞环素盐酸盐，其中所述7-甲氧基亚氨基甲基山环素为约≤1.0％(重量/重量％)。