KR102660864B1 - 에라바사이클린의 결정질 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태, 및 본 명세서에 설명된 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 구조 화학식 1의 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태 및 본 명세서에 제공되는 구조 화학식 1의 화합물의 결정질 형태, 구체적으로, 결정질 I형, 결정질 J형, 결정질 A형, 및 결정질 B형 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물은 다양한 질병의 치료에 사용될 수 있는 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. 본 명세서에는 또한 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태(예를 들어, I형, J형, B형 및 A형)의 제조 방법이 기재된다.
[화학식 1]

Description

에라바사이클린의 결정질 형태
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 제62/410,230호(2016년 10월 19일)의 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본 명세서에 참조로 포함된다.
정부 후원
본 발명은 미국 보건 복지부가 부여한 계약 번호 HHSO100201200002C 및 하청계약 번호 제7834S1호에 따른 정부 지원으로 이루어진 것이다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
테트라사이클린은 인간 및 가축 의약에 널리 사용되는 광범위한 스펙트럼의 항미생물제이다. 발효 또는 반-합성에 의한 테트라사이클린의 총 생성량은 연간 수천 미터톤으로 측정된다.
치료 목적을 위한 테트라사이클린의 광범위한 이용은, 심지어 고도로 감수성인 세균 종들 중에서도, 이러한 항생제에 대한 내성을 출현시켰다. 개선된 항균 활성 및 다른 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환에 대한 효능을 갖는 테트라사이클린 유사체가 기재되어 있다(예를 들어, 미국특허 제8,796,245호 참조). 특히 강력한 화합물은 하기 구조 화학식 1로 나타내는 화학 구조를 갖는 에라바사이클린 (7-플루오로-9-피롤리디노아세트아미도-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린)이다:
[화학식 1]
.
화합물의 고체 형태는 약학 조성물의 제형에 중요할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 결정질 및 비정질 형태는, 약학 조성물에 이용하기 위한 그들의 적합성과 관련된 상이한 물성(예를 들어, 안정성, 용해 속도, 밀도, 등)을 가질 수 있다. 또한 물성의 상이함은, 예를 들어 약학 조성물에 이용하기 적합한 형태의 합성에서 중간체로서, 결정질 또는 비정질 형태의 유용성에 영향을 미칠 수 있다.
열역학적으로 안정하고 약학 조성물에 이용하기 적합한(예를 들어, 쉽게 가용성이고, 양호한 유동성 및/또는 양호한 화학 안정성을 나타냄) 에라바사이클린의 결정질 형태에 대한 요구가 존재한다. 약학 조성물에 이용하기 위한 에라바사이클린을 높은 수율 및 높은 순도로 제조할 수 있게 하는 물성을 갖는 에라바사이클린의 결정질 형태에 대한 더 큰 요구가 존재한다.
본 발명은, 결정질 A형, 결정질 B형, 결정질 I형 및 결정질 J형으로 표시되는, 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스 HCl 염의 결정질 형태 및 그 결정질 형태를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 I형이다. 이 구현예에서, 결정질 I형은 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 J형이다. 이 구현예에서, 결정질 J형은 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
또 다른 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 A형이다. 이 구현예에서, 결정질 A형은 3.31°, 6.01°, 6.33°, 및 8.73°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 B형이다. 이 구현예에서, 결정질 B형은 9.19°, 9.66°, 23.32°, 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
다른 구현예는 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 하나 이상의 결정질 형태의 입자들을 포함하는 조성물이며:
[화학식 1]
,
여기서, 입자는 다음에서 선택된다: 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 I형의 입자; 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 J형의 입자; 3.31°, 6.01°, 6.33°, 및 8.73°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 A형의 입자; 및 9.19°, 9.66°, 23.32°, 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 B형의 입자. 특정 양태에서, 조성물은 결정질 I형 및 결정질 J형의 입자를 포함한다. 다른 양태에서, 조성물 내 결정질 J형의 중량 퍼센트는 25% 이하(예를 들어, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하 또는 약 1%)이다.
다른 구현예는 I형, J형, A형, B형 또는 이들의 혼합물의 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
추가의 구현예는 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로, 상기 방법은 결정질 I형, J, A, B 또는 이들의 혼합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환은 감염이다. 특정 양태에서, 감염은 세균에 의해 유발된다.
상기 내용은 본 발명의 예시적 구현예들의 다음의 더 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1은 비스 HCl 염으로서 구조 화학식 1-A형의 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2a는 구조 화학식 1-A형의 열중량분석(TGA) 써모그램(thermogram)이다.
도 2b는 구조 화학식 1-A형의 시차주사 열량측정법(DSC) 써모그램이다.
도 3은 구조 화학식 1-B형의 XRPD 패턴이다.
도 4a는 구조 화학식 1-B형의 TGA 써모그램이다.
도 4b는 구조 화학식 1-B형의 DSC 써모그램이다.
도 5는 구조 화학식 1-I형의 XRPD 패턴이다.
도 6a는 구조 화학식 1-I형의 TGA 써모그램이다.
도 6b는 구조 화학식 1-I형의 DSC 써모그램이다.
도 7은 구조 화학식 1-J형의 XRPD 패턴이다.
도 8a는 구조 화학식 1-J형의 TGA 써모그램이다.
도 8b는 구조 화학식 1-J형의 DSC 써모그램이다.
도 9는 구조 화학식 1-비정질형의 DVS이다.
도 10은 구조 화학식 1-A형의 DVS이다.
도 11은 구조 화학식 1-B형의 DVS이다.
도 12는 구조 화학식 1-I형의 DVS이다.
도 13은 구조형 1-J형의 DVS이다.
본 발명의 예시적인 구현예의 설명은 다음과 같다.
에라바사이클린의 결정질 형태
결정질 A형, 결정질 B형, 결정질 I형 및 결정질 J형으로 표시되는, 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스 HCl 염의 결정질 형태가 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "결정질"은, 구성 부분들 사이에 고정된 거리를 갖는 원자, 이온 또는 분자(예를 들어, 무수 분자 또는 그의 염, 그의 용매화물, 또는 상기 조합)의 반복되는 3차원 패턴에 의해 형성된 균질한 고체를 지칭한다. 단위 셀은 이 패턴에서 가장 단순한 반복 단위이다.
본 명세서에 제공되는 결정질 형태는 단일 결정질 형태일 수 있거나, 둘 이상의 상이한 결정질 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 구조 화학식 1의 화합물의 결정질 A형, B형, I형, 및 J형은 단일 결정질 형태(즉, 단일 결정질 A형, 단일 결정질 B형, 단일 결정질 I형, 단일 결정질 J형)으로서 제공된다. 대안적으로, 결정질 형태는 구조 화학식 1의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물(예를 들어, 결정질 A형, B형, I형, 및 J형 중 둘 이상의 혼합물, 구체적으로 결정질 I형 및 J형)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "단일 결정질 형태"는 결정질 고체의 단일 결정이거나, 복수의 결정들 각각이 동일한 결정 형태를 갖는 결정질 고체의 복수의 결정들을 지칭한다.
본 명세서에 제공되는 결정질 형태는 x-선 분말 회절(XRPD) 분석에서 특징적인 피크에 기초하여 식별될 수 있다. XRPD는 산란각의 함수로서 분말 또는 미세결정질 재료에 의해 산란된 x-선, 중성자 또는 전자를 측정하는 과학적 기술이다. XRPD는, 특정 고체에 의해 생성된 회절 패턴은 통상적으로 그 고체에 고유하여, 그 고체를 식별하기 위한 "지문"으로서 사용될 수 있기 때문에, 결정질 고체를 식별하거나 특성화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 기준 XRPD 패턴 또는 회절도를 실질적으로 따르는 XRPD 패턴 또는 회절도(예를 들어, 샘플, 예컨대 미지의 샘플에 의해 생성된 패턴 또는 회절도)는 샘플 재료 및 기준 재료 사이의 동일성을 결정하는 데 사용될 수 있다. XRPD 회절도에서 피크의 위치 및 상대적 강도는 재료의 특정 상과 동일성을 나타낸다.
도 1, 도 3, 도 5, 및 도 7은 본 명세서에 설명된 다양한 결정질 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다. XRPD 패턴 또는 회절도를 나타내는 본 명세서의 하나 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" XRPD 패턴은, 당업자에 의해, 본 명세서에 제공되는 하나 이상의 도면의 XRPD 패턴을 제공하는 구조 화학식 1의 화합물의 샘플과 동일한 구조 화학식 1의 화합물의 결정질 형태를 나타내는 것으로 간주할 수 있는 XRPD 패턴이다. 따라서, 그에 실질적으로 따르는 XRPD 패턴은 도면 중 하나와 동일할 수 있거나, 더 가능하게는 도면 중 하나 이상과 다소 상이할 수 있다. 도면 중 하나 이상과 다소 상이한 XRPD 패턴은 반드시 본 명세서에 나타낸 회절 패턴의 선들의 각각을 나타내지 않을 수 있고/있거나 선의 외관 또는 강도에서의 약간의 변화 또는 선의 위치에서의 이동(shift)을 나타낼 수 있다. 이러한 차이는 통상적으로 데이터 수득과 관련된 조건에서의 차이 또는 데이타를 수득하기 위해 사용되는 샘플의 순도의 차이 때문이다. 당업자는, 샘플의 XRPD 패턴 및 본 명세서에 개시된 상응하는 XRPD패턴의 비교에 의해, 결정질 화합물의 샘플이 본 명세서에 개시된 형태와 동일한 형태이거나 상이한 형태인지의 여부를 결정할 수 있다.
본 명세서에 특정된 임의의 2θ 각은 특정 값 ±0.2°를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기재된 구현예 또는 청구항이 4.4°의 2θ를 특정할 경우, 이는 4.4°±0.2° 즉, 4.2° 내지 4.6°의 2θ 각을 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 제공되는 결정질 형태는 또한 시차주사 열량측정법(DSC) 및/또는 열중량분석(TGA)에 기초하여 식별될 수 있다. DSC는 샘플의 온도를 높이는 데 필요한 열의 양의 차이가 온도의 함수로서 측정되는 열분석 기술이다. DSC는 샘플의 물리적 변형, 예컨대 상 전이를 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, DSC는 샘플이 결정화, 용융 또는 유리 전이되는 온도(들)를 검출하는 데 사용될 수 있다.
TGA는, 재료의 물리적 및 화학적 특성에서의 변화가 온도 증가의 함수로서(일정한 가열 속도) 또는 시간의 함수로서(일정한 온도 및/또는 일정한 질량 손실) 측정되는 열 중량분석 방법이다. TGA는 물리적 현상, 예컨대 2차 상 전이에 대한, 또는 화학적 현상, 예컨대 탈용매화 및/또는 분해에 대한 정보를 제공할 수 있다.
도 2b, 4b, 6b 및 8b는 본 명세서에 기재된 다양한 결정질 형태의 DSC 써모그램을 나타낸다. 도 2a, 4a, 6a, 및 8a는 본 명세서에 기재된 다양한 결정질 형태의 TGA 써모그램을 나타낸다. DSC 또는 TGA 써모그램을 나타내는 본 명세서의 하나 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" DSC 또는 TGA 써모그램은, 본 명세서에 제공되는 하나 이상의 도면의 DSC 또는 TGA 써모그램을 제공하는 구조 화학식 1의 화합물의 샘플로서 구조 화학식 1의 화합물과 동일한 결정질 형태를 나타내는 것으로 당업자가 간주할 수 있는 DSC 또는 TGA 써모그램이다.
본 명세서에 특정된 DSC 또는 TGA와 관련된 임의의 온도는 특정 값±5℃ 이하를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 구현예 또는 청구범위가 약 179℃에서 흡열 피크를 특정하는 경우, 이는 179℃±5℃ 이하, 즉 174℃ 내지 184℃의 온도를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 구현예에서, DSC 또는 TGA 온도는 특정 값 ±3℃, 더 바람직한 구현예에서, ±2℃이다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 용매화물이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "용매화물"은 용질(예를 들어, 구조 화학식 1의 화합물)과 하나 이상의 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 물)의 상호작용에 의해 형성된 화학 화합물을 지칭한다. 따라서, "용매화물"은 단일 유형의 용매 분자를 함유하는 용매화물 및 하나 초과 유형의 용매 분자를 함유하는 용매화물(혼합 용매화물 또는 공용매화물)을 포함한다. 통상적으로, 본 명세서에 기재된 용매화물에서 하나 이상의 용매는, 유기 용매 또는 유기 용매들의 조합이지만, 물도 수화물로 명명되는 용매화물을 형성할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 I형은 0.5 당량의 에탄올을 갖는 헤미-에탄올레이트를 특징으로 한다. 본 명세서에 기재된 J형은 탈용매된 I형으로 특징지어진다.
I형 :
제1 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 I형이고, 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크, 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 15.00°, 16.47° 및 20.44°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, I형은 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 및 11.11°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 15.00°, 16.47° 및 20.44°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 12.17°, 13.52°, 15.00°, 15.70°, 16.47°, 19.96°, 및 20.44°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 I형은 실질적으로 도 5에 도시된 바에 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
결정질 I형은 추가로 약 116℃에서 넓고, 약한 흡열 피크, 또는 약 171℃에서 약한 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, TGA 써모그램 및/또는 DSC 써모그램은 도 6a 또는 도 6b의 것에 실질적으로 따른다.
특정 구현예에서, I형은 용매화물 형태, 예를 들어, 에탄올 용매화물, 예컨대 구조 화학식 1의 화합물의 1몰 당량 당 약 0.5 몰 당량의 용질을 포함하는 헤미-에탄올레이트이다.
다른 구현예에서, I형은 공용매화물 형태이다. 특정 구현예에서, 공용매화물은 2수화물 및 헤미-에탄올 공용매화물이다.
J형:
제2 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 J형이고 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크, 7.02°, 7.80°, 10.25°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 21.92°, 22.13°, 23.22°, 24.02° 및 25.28°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, J형은 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 22.13°, 및 23.22°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 21.92°, 22.13°, 23.22°, 24.02° 및 25.28°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 다른 특정 구현예에서, J형은 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 11.85°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 15.27°, 16.21°, 16.39°, 17.04°, 20.10°, 21.53°, 21.92°, 22.13°, 22.52°, 23.22°, 24.02°, 24.41°, 25.28°, 26.08°, 26.35°, 26.78°, 및 27.90°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 J형은 도 7에 도시된 바에 실질적으로 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
결정질 J형은 추가로 118℃에서 넓은, 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, TGA 써모그램 및/또는 DSC 써모그램은 도 8a 또는 도 8b의 것에 실질적으로 따른다.
A형:
제3 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 A형이고, 3.31°, 6.01°, 6.33°, 및 8.73°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크, 3.31°, 6.01°, 6.33°, 8.73°, 및 14.06°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크, 또는 3.31°, 6.01°, 6.33°, 8.73°, 10.49°, 14.06° 및 16.55°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, A형은 3.31°, 6.01°, 6.33°, 및 8.73°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 3.31°, 6.01°, 6.33°, 8.73°, 및 14.06°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 3.31°, 6.01°, 6.33°, 8.73°, 10.49°, 14.06° 및 16.55°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 A형은 도 1에 도시된 바에 실질적으로 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
결정질 A형은 추가로 약 120℃에서 넓은, 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, TGA 써모그램 및/또는 DSC 써모그램은 도 2a 또는 도 2b의 것에 실질적으로 따른다.
특정 구현예에서, A형은 용매화물 또는 공용매화물, 예를 들어 물 및 에탄올 공용매화물 형태이다. 특정 구현예에서, 물 및 에탄올 공용매화물은 가변성 공용매화물이다.
B형:
제4 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 B형이고, 9.19°, 9.66°, 23.32°, 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크, 9.19°, 9.66°, 17.63°, 23.32°, 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크, 또는 6.10°, 9.19°, 9.48°, 9.66°, 13.05°, 17.63°, 17.77°, 19.94°, 20.48°, 23.32° 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, B형은 9.19°, 9.66°, 23.32°, 및 24.35°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 9.19°, 9.66°, 17.63°, 23.32°, 및 24.35°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 6.10°, 9.19°, 9.48°, 9.66°, 13.05°, 17.63°, 17.77°, 19.94°, 20.48°, 23.32°, 23.87°, 및 24.35°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 6.10°, 9.19°, 9.48°, 9.66°, 12.08°, 13.05°, 17.63°, 17.77°, 19.54°, 19.94°, 20.48°, 23.32°, 23.87°, 및 24.35°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 B형은 도 3 중 어느 하나에 도시된 바에 실질적으로 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
결정질 B형은 추가로 도 4b의 시차주사 열량측정법 써모그램 및 128℃의 용융 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, TGA 써모그램 및/또는 DSC 써모그램은 도 4a 또는 도 4b의 것에 실질적으로 따른다.
특정 구현예에서, B형은 용매화물 또는 공용매화물, 예를 들어, 물 및 메탄올 공용매화물의 형태이다.
결정질 B형은 본 명세서에서 개시된 방법에 따라, 원하는 순도 및 수율로 제조될 수 있다. 결정질 B형의 뛰어난 순도는, 약학 용도를 위한 고순도의 결정질 I형, 결정질 J형 또는 결정질 I형 및 J형의 혼합물로 변환될 수 있다. 결정질 B형을 결정질 I형, 결정질 J형 또는 이들의 혼합물로 전환하기 위해 본 명세서에 기재된 방법을 이용함으로써, 결정질 I형, 결정질 J형 또는 이들의 혼합물은 약학 조성물(예를 들어, 허용가능한 순도, 쉽게 용해가능하고/하거나 양호한 유동성을 나타냄)로서 조제를 위해 사용되는 조성물로서 분리될 수 있다.
조성물 및 약학 조성물
다른 구현예에서, 본 발명은 구조 화학식 1의 비스 HCl 염에 의해 표시되는 화합물의 하나 이상의 결정질 형태의 입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
.
여기서, 하나 이상의 결정질 형태는:
7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 I형;
7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 J형;
3.31°, 6.01°, 6.33°, 및 8.73°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 A형; 및
9.19°, 9.66°, 23.32°, 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 B형
에서 선택된다.
특정 구현예에서, 조성물은 결정질 I형 및 결정질 J형의 혼합물인 입자들을 포함한다. 일 양태에서, 조성물에서 결정질 J형의 중량 퍼센트는 25% 이하(예를 들어, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하 또는 약 1%)이다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 기재된 조성물의 결정질 형태(예를 들어, A형, B형, I형 또는 J형) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 조성물은 구조 화학식 1의 화합물의 비스 HCl 염의 하나 이상의 결정질 형태(예를 들어, A형, B형, I형, 또는 J형)의 입자들을 포함한다. 예를 들어, 약학 조성물은 I형, J형, A형, B형 또는 I형, J형, A형 및 B형 중 하나 초과의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 I형 및 J형의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 및 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크, 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 15.00°, 16.47° 및 20.44°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 조성물 및 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 및 11.11°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 15.00°, 16.47° 및 20.44°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 기재된 조성물 및 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 도 5에 도시된 바에 실질적으로 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 조성물 및 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 추가로 약 116℃에서 넓고, 약한 흡열 피크, 또는 약 171℃에서 약한 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 추가로 약 116℃에서 넓고, 약한 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 추가로 약 171℃에서 약한 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 및 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크, 7.02°, 7.80°, 10.25°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 21.92°, 22.13°, 23.22°, 24.02°, 25.28°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 22.13°, 및 23.22의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 21.92°, 22.13°, 23.22°, 24.02°, 및 25.28°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크, 또는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 11.85°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 15.27°, 16.21°, 16.39°, 17.04°, 20.10°, 21.53°, 21.92°, 22.13°, 22.52°, 23.22°, 24.02°, 24.41°, 25.28°, 26.08°, 26.35°, 26.78°, 및 27.90°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 도 7에 도시된 바에 실질적으로 따르는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 추가로 118℃에서 넓은 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량측정법 써모그램을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물에 관한 것으로, 여기서 결정질 형태는 I형 입자의 x-선 분말 회절 패턴과 비교하여, 7.2° 2θ에서 피크 상에 넓은 숄더(shoulder)를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 I형의 입자 및 J형의 입자의 혼합물을 포함하고; 결정질 형태는 I형 입자의 x-선 분말 회절 패턴과 비교하여, 7.2° 2θ에서 피크 상에 넓은 숄더를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학 조성물의 형성을 가능하게 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 기타 재료, 즉, 대상체에게 투여될 수 있는 투약 형태를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 그와 함께 제형화되는 화합물의 활성을 파괴해서는 안 된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 성분, 예컨대 인산염, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 일부 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소 이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구적으로, 비경구적으로(피하, 근육내, 정맥 및 피부내 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장기관을 통해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 약학 조성물은 정맥내 및/또는 복강내 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구적"은 피하, 정맥, 근육내, 안내, 유리체내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥으로 투여된다. 본 발명의 약학 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 알려진 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사성 제제는, 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균의 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매들 중, 물, 링거용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균, 고정된 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 이용에 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 바람직한 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 경구 제제는 즉각 방출 또는 서방성/지연된 방출을 위해 조제된다. 일부 구현예에서, 조성물은 구강 또는 설하 투여에 적합하며, 이는 정제, 로젠지(lozenge) 및 향정(pastille)을 포함한다. 제공된 화합물은 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 경구 제제에 이용하기 적합한 특정의 약학적으로 허용가능한 담체는 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH101), 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol), 콜리돈 30 분말(폴리비닐피롤리돈, 포비돈), 콜로이드성 규소 디옥사이드 M5-P, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로스(Avcel PH102), 나트륨 라우릴 설페이트(Kolliphor SLS Fine) 및 콜로이드성 규소 디옥사이드 M5-P를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 열거된 담체들 각각은 단독으로 또는 임의의 조합으로 경구 제제에 사용될 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 경구 제제에 이용하기 적합한 추가의 약학적으로 허용가능한 담체는 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH112), 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL-10), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(Cab-O-Sil M-5P), 탈크, 전분 및 칼슘 스테아레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 결정질 형태(예를 들어, A형, B형, I형, J형 또는 I형 및 J형의 혼합물)은 경구 제제 내에 약 25 내지 45중량%(자유염기 중량)로 존재한다. 다른 양태에서, 이나트륨 EDTA 또한 경구 제제 내에 존재한다. 특정 양태에서, EDTA는 활성물질의 생체이용률을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 활성물질의 생체이용률은 약 1.5 배 내지 약 20 배(예를 들어, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 배) 증가한다. EDTA가 제제 내에 존재하는 경우, 결정질 형태(자유염기 중량) 대 EDTA의 중량/중량 비는 약 1:0.25 내지 약 1:15(예를 들어, 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:2.5, 1:5, 1:10, 또는 1:15)의 범위이다. 안과적 이용을 위해, 제공된 약학 조성물은 미분화 현탁액으로 또는 바셀린과 같은 연고로 조제될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 복막내 투여를 위해 조제된다.
본 발명의 약학 조성물 내에서 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태의 양은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환을 측정가능할 정도로 치료하거나 예방하는 데 유효하도록 하는 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 그러한 약학 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 조제된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는, 동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 동물은 포유동물이다. 특정 구현예에서, 대상체는 병든 가축이다(즉, 인간이 아닌 병든 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 말, 돼지 또는 설치류, 예컨대 마우스 또는 래트). 일부 구현예에서, 대상체는 개이다. 다른 구현예에서, 대상체는 인간(예를 들어, 인간 환자)이다.
약학적으로 허용가능한 담체 재료와 조합되어 단일 제형으로 약학 조성물을 생성할 수 있는 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태의 양은 치료되는 숙주 및/또는 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다. 일 구현예에서, 약학 조성물은 구조 화학식 1의 화합물의 0.01~100 mg/kg 체중/일의 투여량이 이들 조성물을 수령하는 환자에게 투여될 수 있도록 조제되어야 한다. 다른 구현예에서, 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg의 체중, 또는 1 내지 1000 mg/도스, 약 4 내지 120 시간, 또는 특정 약물의 요구조건에 따른다. 통상적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1일 당 약 1 내지 약 6회 투여될 것이다. 예시적인 투여량은 약 4~14일 동안 1일 2회, 1.0 mg/kg, 그리고 5 내지 10일 동안 1일 1회, 1.5 mg/kg을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
임의의 특정 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 특정 투여량 및 치료 계획은, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 또한 이해되어야만 한다.
대상체의 상태의 개선에 따라, 필요한 경우, 본 발명의 약학 조성물의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 모두는, 증상이 바람직한 수준으로 완화된 경우, 증상의 함수로서 개선된 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 그러나 대상체는 질병 증상의 임의의 재발 시 장기간 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
치료 방법 및 약학 조성물을 위한 이용
본 명세서에 기재된 약학 조성물은 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 일반적으로 유용하다. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명은 결정질 형태, 예컨대 구조 화학식 1의 화합물의 비스 HCl 염의 결정질 형태, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물의 치료적 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 구조 화학식 1의 화합물 또는 그의 결정질 형태, 그의 약학 조성물 또는 상기의 조합은, 또한 예를 들어 시험관 내 또는 생체 외 배양 내 세포에, 또는 예를 들어 생체 내에서 대상체에게 투여되어, 본 명세서에 기재된 것들을 포함하는 다양한 질환을 치료, 예방 및/또는 진단할 수 있다.
용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은, 증상을 완화시키고, 일시적으로 또는 영구적으로, 증상의 유발을 제거하거나, 명명된 질환 또는 상태의 증상의 출현을 느리게 하는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 치료하거나 감소시키는 데 유효한 (통상적으로, 본 명세서에 기재된 약학 조성물 내에서) 구조 화학식 1의 화합물의 비스 HCl 염 또는 그의 결정질 형태의 양을 의미한다.
"테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환"은, 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 투여에 의해 치료되거나, 예방되거나 다르게는 개선될 수 있는 질병 또는 질환을 지칭한다. 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환은 감염, 암, 염증 질환, 자가면역질환, 동맥경화증, 각막 궤양, 폐기종(emphysema), 관절염, 골다공증, 골관절염, 다발성 경화증, 골육종, 골수염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 피부 및 안질환, 치주염, 골다공증, 류머티즘성 관절염, 궤양성 대장염, 전립선염, 종양 성장 및 침윤, 전이, 당뇨병, 당뇨성 단백뇨, 범모세기관지염(panbronchiolitis); 대동맥류 또는 혈관 동맥류, 피부조직 상처, 건조성 결막염(dry eye), 뼈, 연골 기능저하, 말라리아, 노쇠, 당뇨병, 혈관 발작(vascular stroke), 신경퇴행성 질환, 심장병, 소아 당뇨병, 급성 및 만성 기관지염, 축농증, 및 일반 감기를 포함하는 호흡기 감염; 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis); 호중성 피부병 및 기타 염증 질환, 예컨대 헤르페스형 피부염, 백혈구파괴 혈관염, 수포성 홍반 루프스, 농포 건선, 지속 융기성 홍반; 백반증; 원반형 홍반 루프스; 괴저성 농피증; 농포 건선; 안검염, 또는 마이봄선염(meibomianitis); 알츠하이머병; 퇴행성 황반병증; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염; 요독성 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 낭포성 섬유증, 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 벌레물림; 화상 및 일광화상, 골부피 질환, 급성 폐 손상, 만성 폐 질환, 허혈, 뇌졸중 및 허혈성 뇌졸중, 피부 상처, 대동맥류 또는 혈관동맥류, 당뇨 망막병증, 출혈성 뇌졸중, 혈관신생, 및 테트라사이클린 화합물이 활성인 것으로 발견된 기타 상태(예를 들어, 미국 특허 5,789,395; 5,834,450; 6,277,061 및 5,532,227호 참조, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 명시적으로 포함됨)를 포함한다.
추가적으로, 본 발명은, 산화질소, 금속프로테아제, 염증 매개체 및 시토카인, 반응성 산소 화학종, 면역 반응(주화성, 림프구 아구화반응, 지연성 과민증, 항체 생성, 식세포작용, 및 식세포의 산화성 대사를 포함함)의 성분의 발현 및/또는 작용을 조절함으로써 유익할 수 있는 임의의 질병 또는 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다. C-반응성 단백질, 신호전달 경로(예를 들어, FAK 신호전달 경로)의 발현 및/또는 기능의 조절, 및/또는 COX-2 및 PGE2 생성의 발현을 증가시킴으로써 유익할 수 있는 임의의 질병 또는 질병 상태의 치료 방법이 커버된다. 신생혈관형성을 억제함으로써 유익할 수 있는 임의의 질병 또는 질병 상태의 치료 방법이 커버된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 중요한 포유동물 및 수의과 질병, 예컨대 설사, 요로감염, 피부 및 피부 구조 감염, 귀, 코 및 목 감염, 상처 감염, 유선염 등을 예방하거나 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 이용한 종양의 치료 방법 또한 포함된다(문헌[van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)]).
본 발명의 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 감염은 피부 감염, GI 감염, 요로감염(예를 들어, 합병증 UTI), 합병된 복강내 감염, 비뇨생식기 감염, 기도 감염, 부비강 감염, 중이염, 전신 감염, 콜레라, 인플루엔자, 기관지염, 여드름, 말라리아, 매독 및 임질을 포함한 성 매개 질환, 레지오넬라증(Legionnaires' disease), 라임병(Lyme disease), 록키산 홍반열, Q 열, 티푸스, 선페스트(bubonic plague), 가스 괴저병, 병원 감염, 렙토스피라증(leptospirosis), 백일해, 탄저병, 및 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염, 또는 앵무열의 원인이 되는 제제에 의한 감염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 감염은 세균, 진균, 기생충 및 바이러스성 감염일 수 있다(기타 테트라사이클린 화합물에 내성인 것들을 포함함).
일 구현예에서, 감염은 박테리아에 의해 유발될 수 있다. 다른 구현예에서, 감염은 그람-양성 세균에 의해 유발된다. 이 구현예에서의 특정 양태에서, 감염은 스태필로코커스 종, 스트렙토코커스 종, 프로피오니박테리움 종, 엔테로코커스 종, 바실러스 종, 코리네박테리움 종, 노카르디아 종, 클로스트리듐 종, 악티노박테리아 종 및 리스테리아 종에서 선택되는 그람-양성 세균에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 그람-음성 세균에 의해 유발된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 감염은 프로테오박테리아(예를 들어, 베타프로테오박테리아 및 감마프로테오박테리아)에 의해 유발되며, 이는 대장균, 살모넬라, 이질균, 기타 장내세균, 슈도모나스, 모락셀라, 헬리코박터, 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 델로비브리오(Bdellovibrio), 아세트산균, 레지오넬라 또는 알파-프로테오박테리아, 예컨대 올바키아(Wolbachia)를 포함한다. 다른 양태에서, 감염은 남세균, 스피로헤타, 녹색 유황세균 또는 녹색 무황세균에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 유발된다. 이 구현예의 특정 양태에서, 감염은 장내세균과(예를 들어, 대장균, 확장된 스펙트럼 베타-락타마제 및/또는 카바페네마제(carbapenemases)를 함유하는 것들을 포함하는 클렙시엘라 폐렴), 박테로이드과(예를 들어, 박테로이데스 프라길리스), 비브리오과(비브리오 콜레라), 파스퇴렐라균(예를 들어, 헤모필루스 인플루엔자), 슈도모나과(예를 들어, 녹농균), 나이세리아과(예를 들어, 수막염균), 리케차과(Rickettsiae), 모락셀라과(예를 들어, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis)), 프로테아과(Proteeae)의 임의의 종, 아시네토박터 종, 헬리코박터 종, 및 캄필로박터 종에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 유발된다.
특정 구현예에서, 감염은 장내세균과(예를 들어, 대장균, 클렙시엘라 폐렴), 슈도모나스, 및 아시네토박터 종으로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 K. 뉴모니아, 살모넬라, E. 히래(hirae), A. 바우마니(baumanii), M. 카타라리스(catarrhalis), H. 인플루엔자, P. 아우레기노사, E. 파에시움, 대장균, S. 아우레우스, 및 E. 파에칼리스로 이루어진 군에서 선택되는 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 리케차, 클라미디아(chlamydiae), 레지오넬라 종 및 마이코플라즈마 종으로 이루어진 군에서 선택되는 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 테트라사이클린 또는 제1 및 제2 세대 테트라사이클린 항생제(예를 들어, 독시사이클린 또는 미노사이클린)의 임의의 구성원에 내성인 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 메티실린에 내성인 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 반코마이신에 내성인 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 퀴놀론 또는 플루오로퀴놀론에 내성인 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 티게사이클린에 내성인 생물에 의해 유발된다.
다른 구현예에서, 감염은 (임의의 둘 이상의 항생제에 대해 중간 또는 완전 내성을 갖는) 다중약물-내성 병원균에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 감염은 탄저균 감염이다. "탄저균 감염"은 탄저균 또는 세균 중 바실러스 세레우스 군의 다른 구성원에 대한 노출 또는 노출로 추정되는 것으로부터 유발되거나 초래된 임의의 상태, 질병, 또는 질환을 포함한다. 다른 구현예에서, 감염은 탄저균(탄저병), 페스트균(Yersinia pestis)(페스트), 또는 야토병균(Francisella tularensis)(야토병)에 의해 유발된다.
또 다른 구현예에서, 감염은 상기에 기재된 하나 초과의 생물에 의해 유발될 수 있다. 그러한 감염의 예는 복강내 감염(종종, 대장균과 같은 그람-음성 종 및 B.　프라길리스(fragilis)와 같은 혐기성 균의 혼합물임), 당뇨병 족부병변(스트렙토코커스, 세라티아, 스태필로코커스 및 엔테로코커스 종, 혐기성균(문헌[S. E. Dowd, et al., PloS one 2008; 3:e3326])의 다양한 조합) 및 호흡기 질병(특히 낭포성 섬유증, 예를 들어, S. 아우레우스에 더하여 P. 아우레기노사 또는 H 인플루엔자, 비정형 병원균과 같은 만성 감염을 갖는 환자에서), 상처 및 종기(다양한 그람-음성 및 그람-양성 세균, 특히 MSSA/MRSA, 응고효소-음성 스태필로코커스, 장구균, 아시네토박터, P. 아우레기노사, 대장균, B. 프라길리스), 및 혈류 감염(13%는 다균성임(문헌[H. Wisplinghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004; 39:311-317]))을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 세균 감염이 아니다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본질적으로 비-항균성이다. 예를 들어, 비-항균성 조성물은 약 4 ㎍/mL 초과의 MIC 값을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항균 효과 및 비-항균 효과 모두를 가진다.
테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 또한 염증성 프로세스 관련 상태(IPAS)와 관련된 질환 또는 장애를 포함한다. 용어 "염증성 프로세스 관련 상태"는 염증 또는 염증성 인자(예를 들어, 기질 금속단백질분해효소(MMP), 산화질소(NO), TNF, 인터류킨, 혈청 단백질, 세포 방어 시스템, 시토카인, 지질 대사산물, 단백질분해효소, 독성 라디칼, 부착 분자, 등)가, 일정 영역 내에 비정상적 양, 예를 들어 대상체를 유익하게 하기 위해, 예를 들어 변경에 유리할 수 있는 양으로, 관련되거나 존재하는 상태를 포함한다. 염증성 프로세스는 손상에 대한 살아있는 조직의 반응이다. 염증의 원인은 물리적 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 기타 제제 때문일 수 있다. 급성 염증은 단기간, 며칠만 지속된다. 그러나, 더 오래 지속되는 경우, 이는 만성 염증으로 지칭될 수 있다.
IPAS는 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환은 일반적으로 발열, 발적, 종창, 통증 및 기능 상실을 특징으로 한다. 염증성 질환의 원인의 예는 미생물 감염(예를 들어, 세균성 및 진균성 감염), 물리적 요인(예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학적 요인(예를 들어, 독소 및 부식성 물질), 조직 괴사 및 다양한 유형의 면역 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 염증 질환의 예는, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 급성 및 만성 감염(세균성 및 진균성, 디프테리아 및 백일해를 포함함); 급성 및 만성 기관지염, 축농증, 및 일반 감기를 포함하는 상부 호흡기 감염; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 염증성 장 질환; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 혈관염; 패혈증; 신염; 췌장염; 간염; 루푸스; 예를 들어, 습진, 피부염, 건선, 괴저성 농피증, 여드름 주사, 및 급성 및 만성 피부염을 포함하는 염증성 피부 질환; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염(심막염, 복막염, 활막염, 늑막염 및 건염); 요독성 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 벌레물림; 화상(열적, 화학적, 및 전기적); 및 일광화상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
IPAS는 또한 기질 금속단백질분해효소 관련 상태(MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 MMP 또는 MMP 활성의 비정상적 양을 특징으로 하는 상태를 포함한다.
본 발명의 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 기질 금속단백질분해효소 관련 상태("MMPAS")의 예는 동맥경화증, 각막 궤양, 폐기종, 골관절염, 다발성 경화증(문헌[Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71]), 골육종, 골수염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 피부 및 안질환, 치주염, 골다공증, 류머티즘성 관절염, 궤양성 대장염, 염증 질환, 종양 성장 및 침윤(문헌[Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73; Tryggvason et al., BioChim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 84-89]), 전이, 급성 폐 손상, 뇌졸중, 허혈, 당뇨병, 대동맥류 또는 혈관동맥류, 피부조직 상처, 건조성 결막염, 뼈 및 연골 손상(문헌[Greenwald et al., Bone 1998,22: 33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238-247])을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 기타 MMPAS는, 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 5,459,135; 5,321,017; 5,308,839; 5,258,371; 4,935,412; 4,704,383, 4,666,897, 및 RE 34,656호에 기재된 것들을 포함한다.
추가의 구현예에서, IPAS는 본 명세서에 그 전체가 참조로 포함된 미국 특허 5,929,055; 및 5,532,227호에 기재된 질환들을 포함한다.
테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 또한 NO 관련 상태와 관련된 질병 또는 질환을 포함한다. 용어 "NO 관련 상태"는 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)를 포함하거나 이와 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 NO 및/또는 iNOS의 비정상적 양을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 미국 특허 6,231,894; 6,015,804; 5,919,774; 및 5,789,395호에 기재된 질환, 질병 및 상태는 NO 관련 상태로서도 포함된다. 이들 특허 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 NO 관련 상태와 관련된 질병 또는 질환의 예는 말라리아, 노쇠, 당뇨병, 혈관 발작, 신경퇴행성 질환(알츠하이머병 및 헌팅턴병), 심장병(재관류-관련 상처 이후 경색), 소아 당뇨병, 염증 질환, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 급성, 재발성 및 만성 감염(세균성, 바이러스성 및 진균성); 급성 및 만성 기관지염, 축농증, 및 일반 감기를 포함하는 호흡기 감염; 급성 및 만성 위장염 및 대장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염(심막염, 복막염, 활막염, 늑막염 및 건염); 요독성 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 낭포성 섬유증, 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 벌레물림; 화상(열적, 화학적, 및 전기적); 및 일광화상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 암이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 암의 예는 모든 고체 종양, 즉 암종, 예를 들어 선암종, 및 육종을 포함한다. 선암종은 선 조직으로부터 유도되거나, 종양 세포가 인지가능한 선상 구조물을 형성하는 암종이다. 육종은 광범위하게는 배아 결합 조직과 같은 섬유성 또는 균질 물질 내에 종양 세포가 임베드된(embedded) 종양을 포함한다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 암종의 예는, 전립선, 유방, 난소, 고환, 폐, 대장, 및 유방의 암종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 이들 종양 유형의 치료에 제한되지 않고, 임의의 장기로부터 유래된 임의의 고형 종양까지 확장된다. 치료가능한 암의 예는 대장암, 방광암, 유방암, 흑색종, 난소암종, 전립선 암종, 폐암, 및 기타 다양한 암을 또한 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어, 전립선, 유방, 신장, 난소, 고환, 및 대장의 암들과 같은 선암종에서 암 성장의 저해를 일으킨다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암은, 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된 미국 특허 6,100,248; 5,843,925; 5,837,696; 또는 5,668,122호에 기재된 것들을 포함한다.
대안적으로, 본 조성물은 암 재발 가능성을 예방 또는 감소시키기 위하여, 예를 들어 외과적 절제 또는 방사선 요법 이후 잔류하는 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 조성물은, 다른 암 치료에 비해 실질적으로 비독성이기 때문에 특히 유리하다
추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 화학요법과 같은 표준 암 치료법과 조합하여 투여된다.
본 발명의 조성물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 테트라사이클린 반응성 상태의 예는 신경정신병 및 신경퇴행성 질환을 모두 포함하는 신경학적 질환, 예컨대 알츠하이머병, 알츠하이머병 관련 치매(예컨대 픽 병(Pick's disease)), 파킨슨병 및 기타 루이 소체 질환, 노인성 치매, 헌팅턴병, 질드 라 투렛 증후군, 다발성 경화증, 근위축성 축색 경화증(ALS), 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병; 자율 기능 질환, 예컨대 고혈압 및 수면 장애, 및 신경정신병 질환, 예컨대 우울, 조현병, 조현정동 장애, 코르사코프 정신병, 조광증, 불안 장애, 또는 공포 장애; 학습 또는 기억력 장애, 예를 들어, 기억상실증 또는 연령-관련 기억 상실, 주의력 결핍 장애, 감정부전 장애, 주요 우울 장애, 조광증, 강박 장애, 정신활성물질 사용 장애, 불안, 공포증, 공황 장애, 및 양극성 정동 장애, 예를 들어, 심한 양극성 정동 (무드) 장애(BP-1), 양극성 정동 신경학적 장애, 예를 들어, 편두통 및 비만을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 신경학적 질환은, 예를 들어 본 명세서에 그 전체가 참조로 포함된 가장 최신 버전의 미국 정신의학회의 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM)에 열거된 것들을 포함한다.
다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 당뇨병이다. 본 발명의 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 당뇨병은 소아 당뇨병, 진성 당뇨병, I형 당뇨병, 또는 II형 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가의 구현예에서, 단백질 당화는 본 발명의 조성물의 투여에 의해 영향받지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 인슐린 요법과 같은 표준 당뇨병 치료와 조합되어 투여된다.
다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 골부피 질환이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 골부피 질환은, 대상체 뼈가 뼈의 형성, 회복 또는 재형성이 유리한 질환 및 상태인 질환을 포함한다. 예를 들어, 골부피 질환은 골다공증(예를 들어, 골강도 및 골밀도에서의 감소), 골절, 외과수술 공정(예를 들어, 안면 재건)와 관련된 골형성, 골형성 부전증(취성 뼈 질환), 저인산증, 파제트병(Paget's disease), 섬유이형성증, 골석화증, 골수종 골질병, 및 뼈의 칼슘 고갈, 예컨대 원발성 부갑상선 기능항진증과 관련된 것을 포함한다. 골부피 질환은 뼈의 형성, 회복 또는 재형성이 대상체에게 유리한 모든 상태, 및 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 대상체의 뼈 또는 골격계와 관련된 모든 기타 질환을 포함한다. 추가의 구현예에서, 골부피 질환은, 각각 그 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된, 미국 특허 5,459,135; 5,231,017; 5,998,390; 5,770,588; RE 34,656; 5,308,839; 4,925,833; 3,304,227; 및 4,666,897호에 기재된 것들을 포함한다.
다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 급성 폐 손상이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 급성 폐 손상은 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 펌프후 증후군(PPS), 및 외상을 포함한다. 외상은 외적 요인 또는 사건에 의해 유발된 살아있는 조직에 대한 임의의 상처를 포함한다. 외상의 예는 압궤 손상(crush injury), 단단한 표면과의 접촉, 또는 절단 또는 기타 폐에 대한 손상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 또한 만성 폐 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 치료될 수 있는 만성 폐 질환의 예는 천식, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 폐기종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 급성 및/또는 만성 폐 질환은, 각각 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 5,977,091; 6,043,231; 5,523,297; 및 5,773,430호에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 허혈, 뇌졸중, 또는 허혈성 뇌졸중이다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 상기 및 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 6,231,894; 5,773,430; 5,919,775 및 5,789,395호 기재된 바와 같은 그러한 질환들을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 피부 상처이다. 본 발명은 또한 급성 외상성 상처(예를 들어, 절단, 화상, 찰과상 등)에 대한 상피 조직(예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응을 개선시키는 방법을 제공한다. 방법은 급성 상처를 치유하기 위한 상피 조직의 능력을 개선시키기 위해 본 발명의 조성물을 이용하는 것을 포함한다. 방법은 치유 조직의 콜라겐 축적 속도를 증가시킬 수 있다. 방법은 또한 MMP의 교원분해성 및/또는 젤라틴용해성 활성을 감소시킴으로써 상피 조직에서의 단백질분해 활성을 감소시킬 수 있다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 피부 표면에 (예를 들어, 국소적으로) 투여된다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 피부 상처, 및 예를 들어, 각각 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 5,827,840; 4,704,383; 4,935,412; 5,258,371; 5,308,839, 5,459,135; 5,532,227; 및 6,015,804호에 기재된 바와 같은 기타 그러한 질환을 치료하는 데 사용된다.
또 다른 구현예에서, 테트라사이클린 반응성 질병 또는 질환은 대상체(예를 들어, 대동맥류 또는 혈관동맥류 등을 갖거나 또는 그런 위험을 갖는 대상체)의 혈관 조직에서의 대동맥류 또는 혈관동맥류이다. 조성물은 혈관 동맥류의 크기를 감소시키는 데 효과적일 수 있거나, 혈관 동맥류의 발병 전에 대상체에 투여되어 동맥류가 예방되도록 할 수 있다. 일 구현예에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어, 대동맥, 예를 들어, 복부 대동맥이다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 6,043,225 및 5,834,449호에 기재된 질환들을 치료하는 데 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 약학 조성물은 경구 점막염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 경구 점막염은 화학요법, 방사선조사 또는 이들 모두의 결과이다. 또 다른 특정 양태에서, 구강 점막염을 갖는 대상체는 두경부암을 위한 화학요법 및/또는 방사선조사 요법을 받고 있다. 특정 양태에서, 두경부암은: 후두; 하인두; 비강; 부비강; 비인두; 경구; 구강인두; 및 침샘에서 선택된다.
병용요법
일부 구현예에서, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태(예를 들어, A형, B형, I형 또는 J형)은 추가적인 "제2" 치료제 또는 치료와 함께 투여된다. 제2 치료제는 나타낸 질병 또는 상태를 치료하기 위한 단일요법에서 통상적으로 사용되는 임의의 약제로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "함께 투여되는" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 투여 또는 연속 투여를 지칭한다. 예를 들어, 구조 화학식 1의 화합물은 별개의 단위 투여 형태로 또는 단위 투여 형태로 함께, 동시에 또는 순차적으로 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태(예를 들어, A형, B형, I형 또는 J형), 추가의 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다.
일 구현예에서, 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 경우, 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량 미만이다. 다른 구현예에서, 제2 치료제의 유효량은 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량 미만이다. 이러한 방식으로, 어느 하나의 제제의 높은 투여량과 연관된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 기타 가능한 이점들(개선된 투약 계획 및/또는 감소된 약물 비용을 제한 없이 포함함)은 당업자에게 명백할 것이다.
합성 방법
본 명세서에서는 또한 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 결정질 형태의 제조를 위한 합성 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 결정질 형태의 혼합물이 생성된다. 예를 들어, 혼합물은 A형, B형, I형, 또는 J형에서 선택되는 둘 이상의 결정질 형태, 더 구체적으로 B형, I형, 또는 J형에서 선택되는 둘 이상의 결정질 형태를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 혼합물은 A형을 포함하지 않는다.
B형:
일 구현예에서, 본 발명은 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태 제조 방법에 관한 것이며:
[화학식 1]
여기서, 결정질 형태는 B형이고, 9.19°, 9.66°, 23.32°, 및 24.35°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고,
상기 방법은:
(a) 구조 화학식 1의 화합물의 비정질 형태 및 메탄올, 에탄올의 제1 분획, 물 및 진한 HCl을 포함하는 용매 혼합물을 자유 염기에 함께 첨가하여, 비정질 화합물의 재결정 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 에탄올의 제2 분획을, 결정질 B형의 입자를 형성하기에 충분한 양으로, 충분한 시간 동안 그리고 충분한 온도로 교반하면서 재결정 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(c) 결정질 B형의 입자를 분리하는 단계
를 포함함으로써, 구조 화학식 1의 화합물의 비스 HCl 염의 결정질 B형의 입자를 포함하는 조성물을 제조한다.
B형의 제조 방법의 특정 양태에서, 재결정 혼합물 내 메탄올, 에탄올의 제1 분획, 물 및 진한 HCl의 부피 비는 약 1 내지 약 8(메탄올), 약 1 내지 약 3(에탄올), 약 0.1 내지 약 1.0(물) 및 약 0.1 내지 약 2(진한 HCl)의 부피 비이다. 특정 양태에서, 에탄올의 제2 분획의 부피는 대략 에탄올의 제1 분획의 부피의 약 4 내지 약 6 배이다.
B형의 제조 방법의 다른 양태에서, 재결정 혼합물의 교반은 (에탄올의 제2 분획을 첨가한 경우 및 첨가하지 않은 경우 모두) 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
B형의 제조 방법의 다른 양태에서, 입자는 여과에 의해 분리된다.
또 다른 양태에서, B형의 제조 방법은, 예를 들어 에탄올로, 또는 메탄올, 물 및 진한 HCl의 혼합물로 결정질 B형의 입자를 세척하는 단계를 추가로 포함한다.
I형:
특정 구현예에서, 본 발명은 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이며:
[화학식 1]
여기서, 결정질 형태는 I형이고, 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고,
상기 방법은:
(a) 구조 화학식 1의 화합물의 결정질 B형을 에탄올, 물, 및 진한 HCl의 혼합물 중에 현탁시켜, B형 슬러리를 형성하는 단계;
(b) 결정질 I형 입자의 슬러리를 형성하기 위해 충분한 시간 동안 그리고 충분한 온도로 B형의 슬러리를 교반하는 단계; 및
(c) 결정질 I형의 입자를 분리하는 단계.
를 포함한다.
I형의 제조 방법의 특정 양태에서, 에탄올, 물, 및 진한 HCl의 혼합물에서 에탄올 대 물 대 진한 HCl의 부피 비는 약 4.0~6.0 대 약 0.3~0.5 대 약 0.3~0.5, 예를 들어, 약 5.0 대 약 0.4 대 약 0.4, 또는 약 5.0 대 약 0.4 대 약 0.35이다.
다른 양태에서, I형의 제조 방법은 B형의 슬러리에 결정질 I형의 일정량을 첨가하여, 시딩된 혼합물을 형성하는 단계 (b')를 추가로 포함한다.
I형의 제조 방법의 또 다른 양태에서, B형의 슬러리 또는 시딩된 혼합물의 교반은 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 12 시간 내지 약 40 시간 동안 수행된다.
특정 양태에서, I형의 제조 방법은 I형의 슬러리에 항-용매를 첨가하여, 항-용매 슬러리를 형성하는 단계 (b")를 추가로 포함한다. 예를 들어, 항-용매는 에탄올일 수 있다. 특정 양태에서, 항-용매는 에탄올이고, 약 1 시간 내지 약 15 시간(예컨대 약 1 시간 내지 약 5 시간)에 걸쳐, 예를 들어, 약 1 시간, 3 시간 또는 10 시간에 걸쳐 첨가된다.
I형의 제조 방법의 또 다른 양태에서, 입자는 여과에 의해 분리된다.
특정 양태에서, I형의 제조 방법은 예를 들어, 에탄올로, 또는 에탄올, 물, 및 진한 HCl의 혼합물로 고체 입자를 세척하는 단계 (c')를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이며:
[화학식 1]
여기서, 결정질 형태는 J형이고, 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고,
상기 방법은:
(a) 약 70% 내지 약 90%의 상대 습도에서 약 20℃ 내지 약 45℃의 온도에 결정질 I형을 노출시키는 단계; 및
(b) 결정질 J형의 입자를 분리하는 단계
를 포함한다.
J형의 제조 방법의 또 다른 양태에서, 결정질 I형은 약 40℃의 온도 및 약 75%의 상대 습도에 노출된다.
J형의 제조 방법의 또 다른 양태에서, 결정질 I형은 약 25℃의 온도 및 약 75% 내지 약 85%의 상대 습도에 노출된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이며:
[화학식 1]
여기서, 결정질 형태는 A형이고, 3.31°, 6.01°, 6.33°, 및 8.73°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하고,
상기 방법은:
(a) 비정질 형태의 구조 화학식 1의 화합물의 비스-HCl 염 및 에탄올과 물의 용매 혼합물을 함께 교반하여 혼합하여, 비정질 화합물의 용액을 형성하는 단계;
(b) 진한 HCl 및 메탄올을 비정질 화합물의 용액에 첨가하고 교반하여, 슬러리를 형성하는 단계;
(c) 항-용매를 슬러리에 첨가하여, 결정질 A형의 슬러리를 형성하는 단계; 및
(d) 결정질 A형의 고체 입자를 분리하는 단계
를 포함함으로써, 구조 화학식 1의 화합물의 결정질 A형의 입자를 포함하는 조성물을 제조한다.
A형 제조 방법의 특정 양태에서, 에탄올 및 물의 혼합물 중 에탄올 대 물의 부피 비는 약 3.0~5.0 대 약 0.3~0.5, 예를 들어, 약 4.0 대 약 0.4이다.
A형 제조 방법의 특정 양태에서, 진한 HCl 대 메탄올의 부피 비는 약 0.2~0.4 대 약 0.1~0.4, 예를 들어 약 0.3 대 약 0.2이다.
다른 양태에서, A형의 제조 방법은 비정질 화합물의 슬러리에 결정질 A형의 일정 양을 첨가하여, 시딩된 혼합물을 형성하는 단계 (b'); 및 시딩된 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 교반하는 단계 (b")를 추가로 포함한다.
A형 제조 방법의 특정 양태에서, 항-용매는 에탄올이다. 더 구체적인 양태에서, 항-용매는 약 2 시간 내지 약 6 시간, 예를 들어, 약 4 시간에 걸쳐 첨가된다.
다른 양태에서, A형의 제조 방법은 A형의 슬러리를 약 0℃까지 냉각시키는 단계 (c')를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어 약 22℃ 내지 약 30℃에서 약 12 시간 내지 약 5 일(예를 들어, 약 12 시간 내지 약 24 시간) 동안, 약 26℃에서 약 18 시간 동안, 또는 질소 가스 하에서 약 1 시간 내지 약 20 시간 동안, 이어서 진공 조건 하에서 약 15 시간 내지 약 25 시간 동안, 또는 질소 가스 하에서 약 1 시간 동안, 이어서 진공 조건 하에서 20 시간 동안, 또는 질소 가스 하에서 약 10 시간 동안, 이어서 진공 조건 하에서 약 25℃에서 분리된 입자를 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 본 명세서에 기재된 임의의 방법(결정질 I형, B형, J형 또는 A형의 제조 방법)에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "용매계"는 단일 용매 또는 둘 이상(통상적으로, 둘)의 상이한 용매의 혼합물을 지칭한다. 용매계를 위한 예시적인 용매는 물, 및 유기 용매, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 디이소프로필 에테르, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "유도 형성"은, 구조 화학식 1의 화합물을 특정 결정질 형태, 예를 들어, 결정질 B형 또는 결정질 I형으로 결정화하도록 유도하는 임의의 조건을 포함한다. 유도 형성은 단지, 예를 들어 임의의 단계를 능동적으로 수행하지 않으면서 특정 결정질 형태의 고체 입자를 용액 또는 슬러리로부터 침전시킬 수 있게 하는 것을 포함한다. 유도 형성은 또한 적절한 용매계 중 구조 화학식　1의 화합물을 포함하는 용액을 숙성(예를 들어, 냉각 및/또는 순환하거나 하지 않고 에이징(aging))하고/하거나, 냉각하거나 냉각하지 않고 적절한 용매계 중 구조 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 서서히 증발시킬 수 있게 하는 것을 포함한다. 유도 형성은 또한 구조 화학식 1의 화합물 또는 구조 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다. 결정질 고체의 유도 형성의 다른 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 항-용매 및 증기 확산의 이용을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 유도 형성은 구조 화학식 1의 화합물, 또는 적절한 용매계 중 구조 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액 또는 슬러리를 냉각시키는 단계를 포함한다.
결정질 B형, I형, J형 또는 A형의 고체 입자의 분리는 통상적으로 여과, 및 선택적으로 여과된 고체를 용매(예를 들어, 냉각된 용매)로 헹굼으로써 이루어지지만, 고체 입자를 분리하는 다른 수단이 당업계에 알려져 있다. 결정질 B형, I형, J형 또는 A형의 고체 입자를 분리하는 다른 수단은, 고체 입자에서 액체를 증류시켜버리거나, 다르게는 예를 들어 가열에 의해, 감압(예를 들어, 진공 하에)시키거나 상기의 임의의 조합에 의해 고체 입자를 건조시키는 단계를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "실온" 및 "상온"은 약 16℃ 내지 약 25℃의 온도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "대기 조건"은 실온 및 대기압 조건을 지칭한다.
구조 화학식 1의 화합물의 결정질 B형, I형, J형 또는 A형, 또는 구조 화학식 1의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태를 포함하는 혼합물의 건조는, 예를 들어 고체 결정질 형태(들)로부터 존재하는 임의의 액체를 증류시킴으로써, 고체 결정질 형태(들)을 대기 조건에 노출하거나 질소 가스와 같은 가스의 스트림을 고체 결정질 형태(들)에 대해 통과시킴으로써(이에 의해 임의의 액체 또는 포획된 휘발성 물질의 증발 또는 탈용매화를 유도함), 고체 결정질 형태(들)을 감압(예를 들어, 진공 하에)시킴으로써 또는 상기 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로, 결정질 I형은, 에탄올이 결정질 I형으로부터 탈용매화할 수 있는 조건 하에서 건조시킴으로써, 예를 들어 결정질 I형을 감압(예를 들어, 진공 하에)시킴으로써 또는 결정질 I형을 대기 조건에 노출시키거나 가스 스트림을 결정질 I형에 대해 통과시킴으로써 결정질 J형으로 전환될 수 있다.
실제로, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 결정질 B형, I형, J형, 또는 A형을 제조하는 단계는, 종종 가열, 숙성 및/또는 건조의 조합을 수반하는 것으로 이해된다.
실시예
일반 재료 및 방법
본 명세서에서 사용된 TP-434-046은 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염이다.
XRPD
본 출원에서 제시된 데이터는 표지된 피크를 갖는 x-선 회절 패턴과 피크 목록을 갖는 표를 포함한다. 수집된 데이터의 범위는 기기에 따라 다르다. 대부분의 경우, 약 30° 2Θ 이하의 범위 내에서 피크가 선택되었다. 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 가장 가까운 0.1°또는 0.01°2Θ로 반올림하였으며, 이는 데이터 및/또는 고유의 피크 해상도를 수집하는 데 사용된 기기에 따라 달라진다. 도면과 표 모두에서 x-축(°2θ)을 따른 피크의 위치는 등록 소프트웨어(TRIADSTM v2.0)를 이용하여 결정하고, 상기 기준을 기초로 한 소수점 이하 1자리 또는 2자리 소수로 반올림하였다. 피크 위치 변동성은, x-선 분말 회절의 변동성의 USP 논의(미국 약전, USP 38-NF 33 내지 S1, <941> 2015년 1월 8일)에 설명된 권장 사항을 토대로 ±0.2° 2Θ 이내로 제공된다. d-스페이싱(d-spacing) 목록의 경우, d-스페이싱을 계산하는 데 사용된 파장은 1.5405929 Å Cu-Kα1 파장이었다(문헌[Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997)]). d-스페이싱 추정치와 관련된 변동성은 USP 권장 내용으로부터, 각각의 d-스페이싱에서 계산되어, 각각의 표에 제공되었다.
USP 지침에 따라, 가변성 수화물 및 용매화물은 0.2° 2θ보다 큰 피크 변동을 나타내며, 따라서 0.2° 2θ의 피크 변동은 이들 재료에 적용할 수 없다.
"현저한 피크"는 전체 관찰된 피크 리스트의 서브세트이다. 현저한 피크는 강한 강도를 갖는, 바람직하게는 비-중첩, 로우-앵글(low-angle) 피크를 식별함으로써 관찰된 피크에서 선택된다.
다중 회절 패턴이 이용가능한 경우, 입자 통계(PS) 및/또는 바람직한 배향(PO)을 평가할 수 있다. 단일 회절계 상에서 분석된 다수의 샘플의 XRPD 패턴들 중 재현성은 입자 통계가 적절함을 나타낸다. 다수의 회절계의 XRPD 패턴들 중 상대 강도의 일관성은 양호한 배향 통계를 나타낸다. 대안적으로, 관찰된 XRPD 패턴은 이용가능한 경우, 결정 구조를 기초로 계산된 XRPD 패턴과 비교할 수 있다. 또한 영역 검출기를 이용하는 2차원 산란 패턴을 사용하여 PS/PO를 평가할 수 있다. PS 및 PO 모두의 효과가 무시할 만한 것으로 결정되는 경우, XRPD 패턴은 샘플에 대한 분말 평균 강도를 나타내며, 현저한 피크는 "대표 피크"로 식별될 수 있다. 일반적으로, 대표 피크를 결정하기 위한 데이터가 많이 수집될수록, 그러한 피크들의 분류가 더 신뢰성 있는 것일 수 있다.
"특징적인 피크"는 존재하는 한, 대표 피크의 서브세트이며, 하나의 결정질 다형체를 다른 결정질 다형체(동일 화학 조성을 갖는 결정질 형태인 다형체)와 구별하는 데 사용된다. 특징적인 피크는, 존재하는 경우, 어떤 대표 피크가 화합물의 하나의 결정질 다형체에 그 화합물의 모든 다른 알려진 결정질 다형체에 대하여 ±0.2° 2θ 내에 존재하는지를 평가함으로써 결정된다. 화합물의 결정질 다형체 모두가 적어도 하나의 특징적인 피크를 반드시 갖는 것은 아니다.
TG
본 명세서에 기재된 결정질 A형, I형 및 J형에 대한 TG 분석은 TA Instruments 2050 열중량 분석기를 이용하여 수행하였다. 온도 보정은 니켈 및 알루멜(Alumel)™을 이용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 백금 팬에 위치시키고, TG 노(furnace)에 넣었다. 노를 질소 퍼지 하에 가열하였다. 데이터 수집 파라미터는 도면에서 각각의 써모그램 위에 표시된다. 써모그램 상 방법 코드는 출발 온도 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이며; 예를 들어, 00-350-10은 "상온~350℃, 10℃/분"을 의미한다.
결정질 B형에 대한 TG 분석은 Bruker FT-IR 분광계 벡터 22를 갖는 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209를 이용하는 TG-FTIR로 수행하였다. Al-도가니(개방형 또는 미세 구멍이 있음), N2 분위기, 10℃ 분-1의 가열 속도.
DSC
본 명세서에 기재된 결정질 A형, I형 및 J형에 대한 DSC는 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계를 이용하여 수행하였다. 온도 보정은 NIST-추적 가능한 인듐 금속을 이용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 티제로 크림핑된(Tzero Crimped)(T0C) DSC 팬에 위치시키고, 뚜껑을 덮고, 중량을 정확히 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 기준 면 위에 위치시켰다. 데이터 수집 파라미터 및 각각의 써모그램에 대한 팬 구성을 도면에 나타내었다. 써모그램 상의 방법 코드는 출발 온도 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이며, 예를 들어, 30-250-10는 "-30℃ 내지 250℃, 10℃/분"을 의미한다. 기타 약어: T0C = 티제로 크림핑된 팬; HS = 기밀된 뚜껑; HSLP = 기밀되고 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑; C = 크림핑된 뚜껑; NC = 크림핑되지 않은 뚜껑.
본 명세서에 기재된 결정질 B형에 대한 DSC를 밀폐 Au 도가니를 갖는 Perkin Elmer DSC 7을 이용하여, 가열 속도: 10 또는 20℃ 분-1, 범위: -50℃ 내지 250℃로 수행하였다.
실시예 1 - A형
시딩 없이 A형 제조
비정질 TP-434-046(비스 HCl 염)을, 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 제8,906,887호에 상술된 공정에 따라 수득하였다. 비정질 TP-434-046을 메탄올 중 HCl(1.25 M, 1 V) 및 EtOH 중 HCl(1.25 M, 2 V)의 혼합물 내에서 약 10 분 동안 교반하고, 이어서 에탄올(4 V)를 첨가하였다. 현탁액을 하룻밤 동안 상온에서 교반하고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 A형을 분리하였다.
시딩으로 A형 제조
2세대 공정-A형
0℃ 내지 22℃에서 TP-434-046(비스 HCl 염)을 메탄올/에탄올/물/진한 HCl(1.91 V/0.84 V/0.19 V/0.47 V)의 혼합물 내에 용해시켜 결정화 공정을 시작하고, 이어서 연마 여과하고, 에탄올(1.75 V)로 헹구었다. 그 후 용액을 A형으로 시딩하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 그 후 추가의 에탄올(5.4 V 내지 1 부의 TP-434-046)을 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 분리하였다.
3세대 공정-A형
3세대 A형 결정화 공정에서, 비정질 TP-434-046(비스 HCl 염)을 EtOH/물(3.5 V/0.4 V)의 혼합물 내에 용해시키고, 이어서 연마 여과하고 EtOH/진한 HCl/MeOH(1.5 V/0.3 V/0.1 V)의 용액으로 헹구었다. 그 후 용액을 A형으로 시딩하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 에탄올(4 V)을 4 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상온에서 1 시간 더 교반한 후, 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 분리하였다.
A형은 EtOH 및 물의 공용매화물이다.
A형의 XRPD 패턴을 도 1에 도시하고, 피크를 표 1에 표로 만들었다.
A형의 배치들 중 하나의 TGA 자취를 도 2a에 도시한다. 상온 내지 125℃에서 대략 4.7% 및 125 내지 200℃에서 2.7%의 중량 손실이 TG 써모그램에서 관찰되었다. 200℃ 초과에서 발생하는 중량 손실은 분해 때문일 수 있다.
A형의 DSC 자취를 도 2b에 도시한다. DSC 써모그램은 대략 120℃에서 넓은 흡열을 나타내며, 이는 TG 데이터와 상관된다. 용융/분해 때문일 수 있는 대략 222℃에 표시되는 흡열이 또한 존재한다.
실시예 2 - B형
시딩 없이 B형의 제조
TP-434-프리베이스(Freebase)의 TP-434-046 B형으로의 전환
공정:
5 L의 건조 플라스크에 814 ml의 무수 메탄올을 채우고, 이어서 358 mL 200 프루프 무수 에탄올을 채웠다. 혼합물을 0 내지 2℃까지 냉각시켰다. 물(81mL)을 채우고, 이어서 199.7 ml의 37% 진한 HCl을 채웠다. 온도를 1.8℃에서 19.0℃까지 상승시켰다. 반응 혼합물의 온도를 0℃까지 되돌린 후, TP-434 프리베이스(426 g, 약 0.763 몰)를 고체로서 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 30 분에 걸쳐 서서히 채웠다.
고체 현탁액은 단지 4분 후에 나타났으며, 현미경은 판상 결정(B형)이 형성되었음을 보여준다. 황색 현탁액을 20 내지 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
무수 200 프루프 에탄올(1.91L)을 혼합물 내로 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 1 시간에 걸쳐 0 내지 1℃까지 냉각시키고, 현탁액을 0 내지 2℃에서 30분 동안 연속적으로 교반하였다.
"M" 프릿화된(fritted) 여과 깔대기를 통해 여과하여 고체를 수집하였다. 고체 케이크를 250 ml의 무수 200 프루프 에탄올로 세척하였다. 세척 후, 14 시간 동안 질소 블랭킷(blanket)으로 진공을 견인하여 케이크를 필터 깔대기에서 연속적으로 건조시켰다.
고체(610 g)를 2 개의 트레이 내로 옮기고, 일정한 중량(약 24 시간 걸림)을 달성할 때까지 실온(25±5℃)에서 고진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체(466 g)를 수득하였다. KF는 6.2%이다. 1H-NMR은 TP-434-046/MeOH/EtOH의 몰 비가 1/0.97/0.16임을 나타내었다.
고체(459g)는 하루 동안 습기와 함께 진공 하에서 추가 건조되었으며(건조 오븐 내 물 비이커와 함께, 60~80% 습도, 진공 0.043 mpa), 이후 이틀 동안 오일 펌프에 의해 진공 하에서 건조되어 연한 황색 고체(458g)로서 TP-434-046을 수득하였다.
생성물의 HPLC는 98.88% TP-434를 나타냈다. 중량/중량의 분석은 생성물이 75.3% TP-434 프리베이스를 함유하였음을 나타냈다.(생성물의 중량/중량 분석을 기초로, 결정화의 수율은 출발 재료의 중량/중량 분석 보정 없이 적어도 81%이다.) 잔류 메탄올은 1.3 중량%이었으며, 에탄올은 1H-NMR에 의해 검출되지 않았다. KF에 의한 잔류 물은 11.18%였다. CHN 및 염화물 분석은 C, 45.07 %; H, 5.80 %; N, 7.88 %; Cl-, 9.88 %을 나타냈다. C27H33Cl2F1N4O8+5H2O에 대한 계산치: C, 44.94 %; H, 6.01 %; N, 7.76 %; Cl-, 9.83; 물, 12.5%. 생성물의 XRPD는 B형과 일치하였다.
시딩을 이용한 B형의 제조
조 TP-434-046을 메탄올(6 V) 내에 용해시켰다. 용액을 0.45㎛ 인라인(inline) 필터를 통해 연마 여과하고, 메탄올(1 V), 물(0.56 V) 및 진한 HCl(0.16 V)의 용액으로 헹구었다. 용액을 상기 기재된 바와 같이 제조된 B형 시드(0.5 중량%)로 시딩하고, 대략 4 시간 동안 21±2℃에서 교반하였다. 연마 여과된 진한 HCl(0.28 V)을 21±2℃에서 제어된 온도로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 21±2℃에서 약 16 시간 동안 교반하고, 약 30 분 후 0℃까지 냉각하고, 0℃에서 3 시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, MeOH/물/진한 HCl(2x1 V, 0.87/0.07/0.06)의 용액으로 세척하였다. 고체(B형)를 진공 및 질소 하에서 건조시켰다.
B형은 현미경 및 판별된 XRPD 하에서 판상 결정을 갖는 메탄올화물(1 당량의 메탄올을 가짐)을 특징으로 한다. B형의 결정화는 높은 회수 수율 및 양호한 불순물 제거 능력을 제공한다. B형은 메탄올의 존재 때문에 약학 용도에 가장 바람직한 형태는 아닐 수 있지만, 비정질 TP-434-046으로부터의 결정질 B형의 바람직한 순도 및 높은 수율은 약학 용도를 위해 순수한 결정질 I형, J형 또는 이들의 혼합물로 전환될 수 있다.
B형은 MeOH(약 1당량) 및 물과의 공용매화물이다.
B형의 XRPD 패턴을 도 3에 도시되며, 피크는 표 2에 표로 만들었다.
B형의 TGA 자취를 도 4a에 도시한다. TG-FTIR 측정은 50~150℃ 범위에서 MeOH 및 소량의 물의 방출(12.7 중량% 질량 손실)을 나타냈다. 샘플의 분해가 200℃ 초과에서 검출되었다.
B형의 DSC 자취를 도 4b에 나타낸다. DSC 측정은 밀폐 Au-도가니(질소 흐름 하에서 밀폐됨)에서 실시하였다. 샘플을 -50 내지 205℃의 범위로 가열하여, 128℃(ΔHf = 56.3 J/g)에서의 용융 피크, 및 샘플의 분해 시작을 나타냈다.
실시예 3 - I/J형의 발견
I형의 제조
결정질 B형을 EtOH(5 부피) 및 물(0.4 부피) 내에 용해시켰다. 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 유지시킨 후 30℃까지 냉각시키고, 2 시간 동안 유지시켰다. 추가의 용매(0.3 부피의 진한 HCl 및 0.1 부피의 MeOH)를 첨가하고, 용액을 5% 결정질 A형으로 시딩한 후 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 새로운 형태를 갖는 결정이 관찰되었다. 그 후 혼합물을 1 시간 동안 35℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 결정은 새로운 형태로 완전히 전환되었다. 새로운 형태의 이러한 초기 부분은 이후 J형 및 I형의 혼합물인 것으로 밝혀졌다. I형 및 J형은 현미경 하에서 불규칙적 형태의 6각형, 다이아몬드, 또는 클러스터(cluster)로 나타나며 독특한 XRPD를 갖는다.
실시예 4 - I형
I형은 약 0.5 당량(또는 약 3.5 중량%)의 에탄올을 함유하는 헤미-에탄올레이트이다. I형의 물 함량은 약 3.4%(KF에 의해 결정됨)이다.
I형은, 다음의 단위 셀 파라미터를 갖는, 사방정계 단위 셀, 공간군 P212121이다:
a=11.8 Å
b=12.8 Å
c=39.9 Å
부피=6024 Å3.
I형에 대해 관찰된 XRPD 피크를 도 5에 나타내었으며, 표 3에 열거된다.
TGA에 의해, I형은 상온 내지 120℃에서 대략 4.8% 중량 손실, 이어서 120℃ 내지 180℃에서 대략 2.2%의 중량 손실을 나타내며, 이는 가열 시 휘발성 물질의 손실을 나타낸다(도 6a). 대략 218℃에서 TGA 써모그램의 기울기에서의 극적인 변화는 분해와 일치한다. 잔류 에탄올이 일단 손실되면, I형은 J형으로 전환될 수 있다.
DSC 써모그램은, 휘발성 물질의 손실로 인한 TGA에 의한 제1 중량 손실 단계와 동시에, 대략 116℃에서 넓고, 약한 흡열을 보인다. 또 다른 약한 흡열이 대략 171℃에서 관찰되며, 이는 TGA에서의 보다 적은 제2의 중량 손실에 상응할 수 있다. 약 235℃ 초과에서 관찰되는 일련의 뚜렷한 중첩 흡열 및 발열 전이는 분해로 인한 것일 수 있다(도 6b).
실시예 5 - J형(I형의 탈용매화형)
J형은 40℃/75% RH에서 저장된 I형의 1달 안정성 샘플로부터 확인되었다. J형은 I형을 40℃/75% RH 하에서, 또는 75~85% RH에서 실온에서, 거의 모든 잔류 에탄올이 제거될 때까지 노출시킴으로써 생성시킬 수 있다. J형은 I형의 탈용매화된 형태인 것으로 결정되었다.
J형은 다음의 단위 셀 파라미터를 갖는 사방정계, 공간군 P212121이다:
a= 11.8 Å
b=13.3 Å
c=38.5 Å
부피=6060 Å3.
J형에 대해 관찰된 피크를 도 7에 나타내었으며, 표 4에 열거된다.
TGA에 의해, J형은 상온 내지 125℃에서 대략 5.6%의 중량 손실을 나타내며, 이는 가열 시 휘발물질의 손실을 나타낸다(도 8a). 대략 223℃에서 TGA 써모그램의 기울기에서의 극적인 변화는 분해와 일치한다.
DSC 써모그램(도 8b)은 휘발성 물질의 손실로 인해 TGA에 의한 중량 손실 단계와 동시에, 대략 118℃에서 광범위한 흡열을 나타낸다. 약하고 더 날카로운 흡열이 대략 236℃에서 관찰되며 용융/분해와 관련될 수 있다.
실시예 6 - I형 및 J형 사이의 관계
I형 및 J형의 단위 셀은 이들을 상이한 형태로 부르기에 충분히 상이하다(상기 참조). I형 및 J형은 동일한 공간군을 갖고 유사한 상대적 크기를 가지므로, 분자 중 그들의 패킹(packing) 배열에서 등구조(isostructural)일 수 있다. I형은 습도 및 열(예를 들어, 45℃/75% RH 하에서 또는 180℃까지 가열)에 노출시킴으로써 J형으로 완전히 전환될 수 있다. 많은 샘플 중에서 I형 및 J형의 혼합물이 보인다는 사실은 I형 및 J형이 상이한 열역학적 상을 나타낸다는 것을 나타낸다.
실시예 7 - 결정질 형태의 이점
결정질 A형, B형, I형 및 J형은 비정질보다 많은 이점을 갖는다. 비정질 재료는 매우 흡습성이고, 습도에 노출되는 경우 매우 쉽게 분해될(deliquite) 수 있다. 비정질 재료는 불안정하고 에피머화 속도가 더 빠르다. 아래 표 5, 표 6 및 표 7의 데이터 참조. 구조 화학식 1의 비스 HCl 염은 비정질로 분리된 경우보다 A형, B형, I형 및 J형으로 분리된 경우 더 적은 불순물을 함유한다(아래 표 8 참조). 실제로, 뛰어난 순도의 B형은 약학 용도를 위한 고순도 결정질 I형, 결정질 J형 또는 결정질 I형 및 J형의 혼합물로 바뀔 수 있다. 결정질 B형을 결정질 I형, 결정질 J형 또는 이들의 혼합물로 전환시키기 위한 본 명세서에 기재된 공정을 이용함으로써, 결정질 I형, 결정질 J형 또는 이들의 혼합물은 약학 조성물(예를 들어, 허용가능한 순도, 쉽게 용해가능하고/하거나 양호한 유동성을 나타냄)로 제제에 바로 사용될 수 있는 조성물로서 분리될 수 있다.
A형, I형 및 J형들 중, I형 및 J형은 활성 약학 성분(API)으로서 A형보다 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 이들은 현재 결정화계에서의 다른 형태보다 열역학적으로 더 안정하며, 더 넓은 공정/작동 범위를 허용하고; A형보다 더 높은 분리 수율을 갖고; A형보다 여과가 더 빠르고 건조가 더 용이하고; A형보다 5~85% RH에서 덜 흡습성이고; A형보다 벌크 밀도가 더 높고, 유동성이 더 양호하다. 상세한 데이터는 하기에 논의된다.
실시예 8 - 에피머화 연구
실온 및 40℃에서 A형, B형 및 비정질의 비교
화학식 1의 화합물(모든 형태)의 주요 분해물(degradant)은 테트라사이클린 코어의 A-고리의 C-4 탄소에서의 에피머이다. 비정질 형태, A형 및 B형의 실온 및 40℃에서의 4-주 안정성 연구에서 에피머 증가는 표 5에 요약된다. 실온 및 40℃에서 비정질 형태의 에피머 증가는 A형 및 B형의 경우보다 훨씬 더 높다.
실온(RT) 및 40℃에서 비정질 형태, A형 및 B형의 4-주 안정성 연구에서의 에피머 증가
A형 B형 비정질 형태
로트# 2414-44-1 CLC-441-41 SC-452-106
온도 RT 40℃ RT 40℃ RT 40℃
에피머 증가 0.31% 2.14% 0.34% 3.65% 0.96% 8.18%
추가적인 에피머화 연구
5℃ 및 실온에서의 A형, B형, I형 및 J형과 비정질형의 비교
원하는 샘플을 바이알에 위치시키고, 바이알을 캡핑한 후 캡 위로 파라필름(parafilm)을 위치시켜, 3 개월에 걸쳐 안정성 시험을 수행하였다. 바이알을 지정된 온도에서 저장하였다. 샘플을 시험 시작 및 시험 종료 시 HPLC로 분석하였다.
일 안정성 연구에서, 비정질 형태를 A형 및 B형과 나란히 비교하였다. 5℃ 및 실온(RT)에서 3-개월 안정성 샘플에서의 에피머 변화를 표 6에 요약한다. 3 개월 후 비정질 샘플에서 에피머 증가는 5℃ 및 RT에서 각각 3.42% 및 5.47%이며, 이는 A 및 B형에 대해 나타난 것들보다 더 크다. 이들 데이터는 비정질 형태가 훨씬 빠르게 에피머화되며, A형 및 B 형보다 훨씬 덜 안정하다는 것을 입증한다.
실온(RT) 및 5℃에서 비정질 형태, A형 및 B형의 3 개월 안정성 연구에서의 에피머 증가
A형 B형 비정질 형태
로트# 2414-44-1 CLC-441-41 SC-452-106
온도 5℃ RT 5℃ RT 5℃ RT
에피머 증가 0.00% 0.58% 0.03% 0.65% 3.42% 5.47%
또 다른 안정성 연구에서, A형, I형 및 J형의 안정성을 비교하였다. 원하는 안정성 샘플을 백 사이에 건조제를 가진 이중 PE 백 내에 포장한 후, 호일 백에 밀봉하였다. 안정성 샘플을 지정된 안정성 온도 하에 저장하였다. 샘플을 시험 개시 시점 및 3 개월에 HPLC로 분석하였다.
5℃ 및 실온(RT)에서 3-개월 안정성 샘플의 상응하는 에피머 변화를 표 7에 요약한다. I형 및 J형은 A형에서 나타나는 것에 필적하는 에피머 양을 나타내었다.
실온(RT) 및 5℃에서 A형, I형 및 J형의 3-개월 안정성 연구에서의 에피머 변화
A형 I형 J형
로트# 924001N14 DL-509-1 CLC-475-72-3
온도 5℃ RT 5℃ RT 5℃ RT
에피머 변화 -0.14% 0.29% 0.02% 0.75% -0.04% 0.07%
두 안정성 연구 모두에서의 데이터는 결정질 A형, B형, I형 및 J형이 비정질 형태보다 더 안정하였음을 입증하였다.
실시예 9 - 동적 증기 흡착/탈착(DVS)
수분 흡착/탈착 데이터를 A형, I형 및 J형에 대한 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기 상에서 수집하였다. 질소 퍼지 하에서 10%의 RH 증가로, 5% 내지 95% RH의 범위에 걸쳐 흡착 및 탈착 데이터를 수집하였다.
비정질 고체의 경우, 동적 증기 흡착(DVS)을 SMS(표면 측정 시스템) DVS 인트린식(Intrinsic) 기기를 통해 측정하였다. 다음 프로그램을 이용하여 흡착 및 탈착을 수집하였다: 10% RH 증가로, 25% RH - 95% RH - 0% RH - 95% RH.
B형의 경우, 동적 증기 흡착(DVS)을 SMA(표면 측정 시스템) DVS-1 수증기 흡착 분석기를 통해 측정하였다. 다음 프로그램을 이용하여 흡착 및 탈착을 수집하였다: 5% RH/h 증가로, 50% RH - 0% RH - 96% RH - 50% RH.
DVS 플롯을 도 9 내지 도 13(각각, 비정질, A형, B형, I형 및 J형)에 나타내었다. 하기 DVS 데이터는, 상대 습도가 25% RH에서 95% RH로 증가되었을 때 비정질 TP-434-046이 가장 큰 중량 획득을 가짐을 나타냈다: 비정질(약 35.5%), A형(약 19.5%), B형(약 11%), I형(약 24.5%), J형(약 21%). 이러한 데이터는 대부분의 경우 탈착 곡선이 시작되기 전에 형태가 변경된 것처럼, DVS의 흡수 곡선에서 생성된다.
실시예 10- 불순물 퍼징 연구
본 명세서에 기재된 바와 같이, 슬러리에서 슬러리로 B형에서 I/J형으로 전환시키는 불순물 퍼징능을 아래 표 8에 요약하고, 본 명세서에 기재된 A 및 B형 결정화 공정과 비교하였다. 주목할 것은, 비정질 형태를 생성시키는 침전은 어떠한 불순물도 퍼징하지 않는다는 것이다. B형은 제거하기 어려운 불순물 M-16(TP-6773)의 필수적인 감소를 제공한다. 추가적으로, 기타 불순물은 또한 B형 결정화에 의해 필요한 수준으로 제거된다(예를 들어, NMP 및 TP-630 참조). B형은 메탄올화물이기 때문에 API로 이용하기에 본 명세서에 기재된 가장 바람직한 형태는 아닐 수 있지만, 높은 불순물 퍼징능은 열역학적으로 안정한 I형, J형 또는 이의 혼합물로 전환시키는 데 유리하다.
불순물 퍼징(불순물 수준의 감소)
불순물 비정질 형태
침전 		A형
결정화 		B형
결정화 		슬러리 B형에서
I/J형
M-16(TP-6773) 퍼징 없음 5-8% 25-28% 약 10% 증가됨
에피머(TP-498) 퍼징 없음 40% 이하 70% 40-80%
M-18(TP-5799) 퍼징 없음 90% 30-60% 25-40%
TP-034 퍼징 없음 90% 50-79% 50-80%
M-2(TP-4705) NA NA 50% 90%
M+14(TP-363) NA >95% 62% 85%
TP-630 54% >95% >99% >99%
NMP 97% >95% >99% >99%
M+94
(TP-3978) 		NA NA >98% 61%
불순물의 구조가 아래에 설명된다:
실시예 11 - I형 및 J형의 대규모 배치
50-g 스케일-업(scale-up) 배치
슬러리-대-슬러리 공정의 50-g 스케일-업을 수행하였다. B형은 하룻밤 동안 새로운 형태로 전환되었다. 18 시간 후 상등액 농도는 21　mg/g(TP-434 자유 염기)이었다. 고체를 여과하고(신속 여과), 에탄올(1 부피)로 세척하고, 26℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 반응식 1은 이 실험의 결과를 요약한 것이다. 이 재료의 XRPD 패턴은, 이 재료가 소량의 J형을 갖는 대부분 I형인 것으로 확인되었다. TP-434의 자유염기(FB)능은 TP-434 참조 표준을 이용하여 HPLC 중량/중량 분석으로 결정되었다.
반응식 1. I형을 제조하기 위한 슬러리-대-슬러리 공정의 50-g 스케일 업
100-g 스케일-업 배치
I형의 제조를 B형 100 g을 이용하여 스케일 업하였다. B형을 5 부피의 EtOH, 0.4 부피의 물, 0.4의 진한 HCl의 용액에 첨가하고, 이어서 I형 시드(2.5 중량% 시드 로딩)를 채워 실험을 수행하여, 총 85 g의 I형을 분리하였다. 반응식 2에 데이터를 요약한다. I형의 순도는 이전의 배치들과 일치하였다.
반응식 2. B형 슬러리에서 I형 100-g으로 스케일-업
300-g 스케일-업 배치
300-g 스케일의 B형에서 I형으로 슬러리에서 슬러리로의 전환을 수행하였다. 배치 개요를 반응식 3에 나타낸다:
반응식 3. I형 공정의 300-g 스케일 업
300-g 스케일 결정화의 속도는 예상보다 느렸다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, I형 결정화를 위한 상등액 농도는 8~15 mg/mL의 자유 염기로 통상 존재한다. 그러나, 300-g 스케일 배치에 대해, 이 농도는 39　mg/mg이었다. 현탁액을 10℃, 이후 0℃로 냉각시키는 것은 A형에 대한 동등한 작동만큼 빠르게 농도가 저하되지 않았다. 30 시간의 전체 시간 후, 1 부피의 EtOH를 0℃에서 현탁액에 첨가하였다. 배치는, 48시간의 총 시간 이하에서 실온에서 교반되도록 하였다. 이 시점에서, 농도는 11 mg/mL에 도달하였고, 배치는 여과, 세척되었으며, 생성물을 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조시켜 TP-434-046(I형)를 수득하였다.
664-g 스케일-업 배치
B형(664 g)으로 시작하여, 현재의 B형에서 I형으로의 전환 공정을 이용하여 스케일-업을 실시하여, 진공 오븐에서 건조시킨 후, TP-434-046(575 g, 84% 수율, 3.1% EtOH 및 4.5% 물을 함유함)을 수득하였다. 배치 개요를 반응식 4에 나타낸다. XRPD는 일부 J형을 갖는 I형과 일치하였다.
반응식 4. 664-g 스케일-업 배치
1.83-kg 스케일-업 배치
1.83kg의 B형으로 출발하는 스케일-업 배치를 만들었다. 상술된 공정은 다음에 기재된다.
반응식 5. 1.83-kg 배치
재료 양 MW 몰 당량
TP-434-046 B형 1830 g 631.5 1.0
EtOH 200 프루프 9150 mL - 5 V
물-HPLC 등급 732 mL - 0.4 V
진한 HCl 732 mL - 0.4 V
TP-434-046 I형 시드 90 g 631.5 5 중량%
EtOH 200 프루프 5490 mL - 3 V
EtOH 200 프루프 3294 mL - 1.8 V
물 183 mL - 0.1 V
진한 HCl 183 mL - 0.1 V
1. 20 L 반응기에, EtOH(9150 mL), H2O(732 mL) 및 진한 HCl(732　mL)을 채움. 주: 이용 전에 0.22-㎛ 필터를 통해 용액을 여과함.
2. 일 분획의 TP-434-046 B형(1830 g)을 채우고 5 분 동안 교반하여 용액이 포화에 도달하도록 함.
3. 일 분획의 I형(90g)으로 시딩하고, 실온에서 하룻밤 18 시간 동안 교반함.
4. B형이 I형으로 전환됨을 현미경으로 확인함. 주: I형 확인
5. 상등액 중량/중량 분석은 HPLC를 이용하여 1.77%임.
6. 에탄올(5490 mL, 2 부피)를 3 시간에 걸쳐 첨가함. 주: 이용 전에 0.22-㎛ 필터를 통해 용액을 여과함.
7. 실온에서 1시간 이상 반응 혼합물을 교반함.
8. 18인치 크록(crock) 필터로 고체를 여과하여 수집함.
9. 이후 초기 용매 비(3294 mL EtOH / 183 mL H2O / 183 mL 진한 HCl)로 구성된 헹굼 용액 3660 mL로 여과 케이크를 헹굼. 주: 이용 전에 0.22 ㎛ 필터를 통해 용액을 여과함.
10. 질소 흐름 하에서 하룻밤 동안 건조함[EtOH(HNMR에 의해): 3.63 중량%; KF: 6.27%]
11. 진공 오븐 하에서 건조시켜 25℃에서 일정한 중량을 수득함.
EtOH(HNMR에 의해): 3.45 중량%
KF: 3.83 %
파일럿 공장에서의 I형 형성
조 TP-434-046을 결정화하여 B형을 수득하고, 이어서 B형에서 I/J 형으로 슬러리-대-슬러리 전환하였다.
B형을 EtOH/물/진한 HCl(5 V/0.4 V/0.4 V)의 혼합물 내로 채우고, 15℃ 내지 25℃(21℃ 타겟팅)에서 5 내지 15 분(10 분 타겟팅) 동안 교반하고, 이어서 I형 시드(5 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃ 내지 23℃(21℃ 타겟팅)에서 10 내지 18 시간(14 시간 타겟팅) 동안 교반하였다. 샘플을 취하고, 상등액 농도 및 현미경 분석하였다. 상등액 농도가 ≤6.0%이고, I/J형의 독점적 형성이 현미경에 의해 확인된 경우, 에탄올(3 V)을 18℃ 내지 23℃(21℃ 타겟팅)에서 최소 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이후 혼합물을 여과 전 최소 1 시간 동안 교반하였다.
제1 생성에서, B형 슬러리에 I형을 시딩하고 21℃에서 14 시간 동안 80 rpm의 교반 속도로 교반한 후, 현미경은 A형 및 I/J형의 혼합물을 나타내었다. FP-000205의 생성에서 A형에서 I형으로의 전환 속도를 높이기 위하여, 온도를 21℃에서 약 22.5℃(여전히 18℃ 내지 23℃의 정의된 온도 범위 내)로 증가시키고, 교반 속도를 80 rpm에서 120　rpm으로 증가시켰다. 6 시간 내에, A형은 모두 I형으로 전환되었다. TP-434-046의 상등액 농도는 3.6%였으며, ≤6.0%의 사양을 충족시켰다. 에탄올(3 V)을 3 시간에 걸쳐 채우고, 혼합물을 여과 전 약 10 시간 동안 교반하였다.
A형의 형성을 피하고, A형이 형성되는 경우 A형에서 I/J형으로의 전환 속도를 증가시키기 위하여, 다음 두 개의 생성에서 일부 변경이 이루어졌다. 에이징 온도 및 기간은, 10 내지 18 시간(14 시간 타겟팅) 동안 18℃ 내지 23℃(21℃ 타겟팅)에서 24 내지 36 시간(24　시간 타겟팅) 동안 18℃ 내지 25℃로 모두 증가되었으며; 한편 처음 12 시간에서 온도 범위 중 상부를 타겟팅하고 두 번째 12 시간에서는 21℃로 타겟팅하였다.
마지막 두 배치의 생성은 수정된 공정에 따라 실행되었다. 시딩된 혼합물은 약 24℃에서 약 12 시간 동안 교반된 후, 어느 배치에서도 A형의 존재가 현미경으로 검출되지 않았다. 21℃에서 12 시간 동안 연속 교반한 후, 샘플을 취하였으며, 상등액 농도는 각각 2.5% 및 2.8%였다. 3 시간에 걸쳐 항-용매(EtOH 3 V)를 첨가한 후, 제2 배치 내 혼합물을 약 8 시간 동안 교반하고, 제3 배치 내 혼합물을 여과 전 약 3 시간 동안 교반하였다.
수율, XRPD, 잔류 용매, 입자 크기 및 HPLC 순도에 대한 결과의 간단한 요약을 표 10에 합하였다.
3 개의 파일럿 플랜트 배치의 수율, XRPD, 잔류 용매, 입자 크기 및 HPLC 순도의 요약
배치# 수율 XRPD
해석 		EtOH / KF
(IPC 데이터) 		D10 / D50 / D90 (㎛) HPLC 분석
TP-434 / M-16 / 에피머 / M-2 / M-18 / TP-034
1 87.9% I형과 일치함 3.2% / 5.8% (3.65% / 5.1%) 28.6 / 60.7 / 154.0 98.14 / 0.75 / 0.63 / <0.05 / 0.42 / 0.06
2 80.3% I형+J형과 일치함 3.5% / 4.5% (3.43% / 3.6%) 89.8 / 137.2 / 211.9 97.97 / 0.87 / 0.83 / ND / 0.23 / 0.10
3 77.5% I형+J형과 일치함 2.8% / 4.6% (3.18% / 5%) 111.8 / 172.3 / 264.8 97.79 / 0.89 / 0.73 / ND / 0.38 / 0.21
XRPD 데이터에 기초하여, 배치 1은 7°θ 주위의 I형의 제1 피크의 평탄한 숄더(smooth shoulder)로 입증되는 바와 같이, I형만을 함유한다. 배치 2는 7°θ 주위의 I형의 제1 피크의 넓어진 숄더로 입증되는 바와 같이, 소량의 J형이 더해진 I형과 일치한다. 배치 3은 7°θ 주위의 I형의 제1 피크의 숄더 상의 피크로 입증되는 바와 같이, 더 많은 J형을 함유한다. 3 개의 등록 배치 모두는 I형, J형, 또는 I형 및 J형의 혼합물과 일치하는" 바와 같이 정의된 XRPD 사양을 충족시켰다.
순수한 I형을 함유하는 배치 1과 관련하여, B형에서 I형으로의 전환 동안 일시적 반응 형태로서 A형의 형성은 생성물 XRPD 및 입자 크기에 영향을 미쳤을 수 있다. 배치 1의 입자는 대부분 잘 정의된 더 작은 개별 결정들로 구성되는 한편, 배치 2와 배치 3의 입자는 개별 결정들의 클러스터를 함유하는 큰 결정들로 구성된다. 3 개의 배치의 결정의 형태는 또한 분리된 생성물 상에서 편광 현미경으로 확인되었다(데이터 미도시). 현미경 관찰은 또한 배치 1의 D50이 배치 2 및 배치 3에 있는 것의 절반 미만인 입자 크기 분포 데이터에 의해 확인되었으며, 배치 1에서 훨씬 더 거친(wilder) 입자 크기 분포가 관찰되었다(데이터 미도시).
3 개의 배치의 TGA 및 DSC 분석은 실질적으로 동일하였다.
모든 특허, 공개된 출원 및 본 명세서에 인용된 참고문헌의 교시는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본 발명은 그 예시적인 구현예를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 형태 및 상세한 내용의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (52)

  1. 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태로서:
    [화학식 1]
    ,
    여기서, 결정질 형태는 I형이고, 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서, 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 15.00°, 16.47° 및 20.44°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 및 11.11°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 15.00°, 16.47° 및 20.44°에서 선택되는 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, 결정질 형태는 7.22°, 7.80°, 8.19°, 10.41°, 11.11°, 12.17°, 13.52°, 15.00°, 15.70°, 16.47°, 19.96°, 및 20.44°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태는 하기의 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태:
    .
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 1의 화합물은 공용매화물의 형태인, 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서, 공용매화물은 물 및 에탄올 용매화물인, 결정질 형태.
  10. 제8항에 있어서, 공용매화물은 2수화물 및 헤미-에탄올레이트 공용매화물인, 결정질 형태.
  11. 제8항에 있어서, 공용매화물은 가변성 공용매화물인, 결정질 형태.
  12. 구조 화학식 1로 나타내는 화합물의 비스-HCl 염의 결정질 형태로서:
    [화학식 1]
    ,
    여기서, 결정질 형태는 J형이고, 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  13. 제12항에 있어서, 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 4 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  14. 제12항에 있어서, 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 21.92°, 22.13°, 23.22°, 24.02° 및 25.28°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 5 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  15. 제12항에 있어서, 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 22.13°, 및 23.22°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  16. 제12항에 있어서, 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 21.92°, 22.13°, 23.22°, 24.02° 및 25.28°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  17. 제12항에 있어서, 결정질 형태는 7.02°, 7.80°, 10.25°, 11.00°, 11.85°, 13.29°, 13.60°, 14.98°, 15.27°, 16.21°, 16.39°, 17.04°, 20.10°, 21.53°, 21.92°, 22.13°, 22.52°, 23.22°, 24.02°, 24.41°, 25.28°, 26.08°, 26.35°, 26.78°, 및 27.90°의 2θ 각에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태는 하기의 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태:
    .
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 구조 화학식 1의 비스 HCl 염으로 나타내는 화합물의 하나 이상의 결정질 형태의 입자들을 포함하는, 환자에서 세균에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서:
    [화학식 1]
    ,
    여기서, 하나 이상의 결정질 형태는:
    입자가 7.22°, 7.80°, 10.41°, 및 11.11°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 I형인 것 및
    입자가 7.02°, 7.80°, 22.13°, 및 23.22°에서 선택되는 2θ 각에서 적어도 3 개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 형태 J형인 것
    에서 선택되는 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 결정질 I형 및 결정질 J형의 입자를 포함하는, 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 조성물 내 결정질 J형의 중량 퍼센트가 25% 이하인, 약학 조성물.
  42. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서 세균에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 제39항에 있어서, 감염은 그람-양성 세균에 의해 유발되는, 약학 조성물.
  47. 제39항에 있어서, 감염은 그람-음성 세균에 의해 유발되는, 약학 조성물.
  48. 제39항에 있어서, 감염은 요로 감염인, 약학 조성물.
  49. 제39항에 있어서, 감염은 복강내 감염인, 약학 조성물.
  50. 제39항에 있어서, 테트라사이클린-반응성 질병 또는 질환은 구강 점막염인, 약학 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 환자가 두경부암을 앓고 있는, 약학 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 두경부암은 후두; 하인두; 비강; 부비강; 비인두; 경구; 구강인두; 및 침샘으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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