JP2008530023A - テトラサイクリン化合物の11a,12−誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容全体が参照として本明細書に組み入れられる、2005年2月4日付けで出願した米国仮特許出願第60/650,031号の優先権を主張するものである。
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および/または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、12-デヒドロテトラサイクリン化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、式(I)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグおよび鏡像異性体に関する:
式中、
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、任意でR2に結合して環を形成してもよく;
R2は水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環、または非存在であり、任意でR1に結合して環を形成してもよく;
R2'、R2''、R4a、およびR4bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R3、R10およびR12はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4'はそれぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR8C)0〜1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR9C)0〜1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
QはR1'およびR2が非存在である場合には二重結合であり、QはR1'およびR2がそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または複素環である場合には単結合であり;
WはCR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
式中、
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R2'、R2''、R4a、およびR4bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R3、R10およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR8C)0〜1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR9C)0〜1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
1. デヒドロテトラサイクリン化合物
本発明は、少なくとも部分的には、テトラサイクリンの新規11a位および/または12位誘導体、ならびに11a,12-デヒドロテトラサイクリン化合物を製造する方法に関する。
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、任意でR2に結合して環を形成してもよく;
R2は水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環、または非存在であり、任意でR1に結合して環を形成してもよく;
R2'、R2''、R4a、およびR4bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R3、R10およびR12はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4'はそれぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR8C)0〜1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR9C)0〜1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
QはR1'およびR2が非存在である場合には二重結合であり、QはR1'およびR2がそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または複素環である場合には単結合であり;
WはCR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである、
式(I)、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、および鏡像異性体。
式中、
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R2'、R2''、R4a、およびR4bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R3、R10およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR8C)0〜1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR9C)0〜1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
テトラサイクリン化合物を11a位および12位で誘導体化する方法は、C12ヒドロキシル基を生成するC1ケト-エノラートの還元を介した化学修飾を通じて発見された。スキーム1に示されるとおり、このヒドロキシル基を脱水して、反応性α,β-不飽和カルボニル官能基を有するC11a-C12デヒドロテトラサイクリンを生成させる。
本発明はまた、テトラサイクリン応答性状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、式I、II、またはその他明細書に記載された化合物)の有効量を被験体に投与することによって、被験体におけるテトラサイクリン応答性状態を治療する方法にも関する。
本発明の化合物は以下に記述されているように、および/または当業者に公知の文献技術を用いることにより作製されてもよい。
トリエチルアミンをドキシサイクリン(1 g, 2.2 mmol)のメタノール15 ml溶液に添加してpHを約9にした。その後、水素化ホウ素ナトリウム426 mg (5当量)を分割的にこの混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で数時間撹拌した。分析HPLCならびにLCMS [MS:445 (出発材料の場合)およびMS 447 (生成物の場合)]により、反応をモニターした。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。次いで、この水溶液をn-ブタノール(2×)で抽出した。有機画分を合わせたものを減圧下で蒸発させて、アルコールを得た。この材料をトリフルオロ酢酸20 mlに再溶解し、60℃で数時間加熱した。分析HPLCならびにLCMS [MS:アルコールの場合447および脱水された材料の場合429]により、反応をモニターした。反応の完了時点で、TFAを蒸発させて、残渣をメタノール/水(3:1)の混合物に溶解した。この溶液をろ過し、所望の材料を分取HPLCにより単離した。淡黄色の固形物およそ250 mgが得られた(MS:429)。化学構造をNMRによってさらに特徴づけた。
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aR)-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS(M+H):429.4)
12-デヒドロドキシサイクリンaの1H、13C化学シフト、および3JH-H結合定数を以下の表2に示す。
9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-12-デヒドロドキシクリン
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aR)-4-ジメチルアミノ-9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS(M+H):528.6)
9-アミノ-12-デヒドロドキシクリン
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aR)-9-アミノ-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS(M+H):444.4)
9-ビス-ジメチルアミノ-12-デヒドロドキシクリン
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aR)-4,9-ビス-ジメチルアミノ-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS(M+H):472.5)
12-ブチルアミノ-12-デヒドロドキシサイクリン
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-12-ブチルアミノ-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-デカヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS:502.5)
12-メチルアミノ-12-デヒドロドキシサイクリン
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-12-メチルアミノ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-デカヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS:460.2)
12-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-12-デヒドロドキシサイクリン
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-ジメチルアミノ-12-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-デカヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS:516.6)
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12a-テトラヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-デカヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS:431)
12-デヒドロミノサイクリン
(4S,4aS,5aR,12aR)-4,7-ビス-ジメチルアミノ-3,10,12a-トリヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド(MS:M+H 442.5)
以下のアッセイを用いて、一般的な細菌に対するテトラサイクリン化合物の有効性を決定した。各化合物2 mgを100μlのDMSOで溶解した。次に、溶液を、最終化合物濃度が200μg/mlとになるように、陽イオン調整ミューラーヒントン培地(CAMHB)に添加した。テトラサイクリン化合物溶液を、容量50μLに希釈して、試験化合物濃度は.098μg/mlとなった。吸光度(OD)決定は、試験株の新鮮な対数期ブロス培養液から行った。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度が得られるように行われた。OD=1では、異なる属の細胞密度はおよそ以下であった。
大腸菌 1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌 5×108 CFU/ml
腸球菌種 2.5×109 CFU/ml
本実施例において、マウスモデルを用いて、テトラサイクリン化合物の脱髄関連疾患を治療する能力を決定した。他の用いられ得るモデルは、Brundula V. et al. Brain 2002 Jun;125(Pt 6):1297-308およびPopovic N. et al Ann Neurol. 2002 Feb;51(2):215-23に記載されている。
当業者は、本明細書に記載の特定の技法に対して、単なる日常的な実験を用いて無数の同等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると見なされる。本明細書において引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照として本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、および別の文書の適当な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその態様に関して選択してもよい。
Claims (62)
- 式(I)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、および鏡像異性体:
式中、
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、任意でR2に結合して環を形成してもよく;
R2は水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環、または非存在であり、任意でR1に結合して環を形成してもよく;
R2'、R2''、R4a、およびR4bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R3、R10、およびR12はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4'はそれぞれ独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR8C)0〜1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR9C)0〜1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
QはR1'およびR2が非存在である場合には二重結合であり、QはR1'およびR2がそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または複素環である場合には単結合であり;
WはCR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。 - 式(II)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体:
式中、
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R2'、R2''、R4a、およびR4bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R3、R10およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR8C)0〜1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0〜3(NR9C)0〜1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。 - R2'、R3、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;R4がNR4aR4bであり;R4aおよびR4bがそれぞれアルキルであり;XがCR6R6'であり;ならびにR2''、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'がそれぞれ水素である、請求項1または2記載のテトラサイクリン化合物。
- R4がNR4aR4bであり;R4aおよびR4bがそれぞれアルキルであり;R5およびR5'が水素であり、ならびにXがCR6R6'であり、ここでR6はメチルでありかつR6'はヒドロキシである、請求項1または2記載のテトラサイクリン化合物。
- R4がNR4aR4bであり;R4aおよびR4bがそれぞれアルキルであり;R5がヒドロキシルであり;XがCR6R6'であり;R6がメチルであり;ならびにR5'およびR6'が水素である、請求項1または2記載のテトラサイクリン化合物。
- R4がNR4aR4bであり;R4aおよびR4bがそれぞれアルキルであり;XがCR6R6'であり;R5、R5'、R6およびR6'が水素原子であり、ならびにR7がジメチルアミノである、請求項1または2記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換または非置換アリールである、請求項1〜6のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換または非置換フェニルである、請求項8記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換または非置換ヘテロアリールである、請求項8記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換または非置換アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がアミノアルキルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がアミノメチルである、請求項12記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がアルキルアミノメチルである、請求項13記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換または非置換アミノである、請求項1〜6のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がニトロまたはハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が水素である、請求項1〜16のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換または非置換アリールである、請求項1〜16のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換または非置換フェニルである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換または非置換ヘテロアリールである、請求項19記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換または非置換アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアミノアルキルである、請求項21記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアミノメチルである、請求項22記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアルキルアミノメチルである、請求項23記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換または非置換アミノである、請求項1〜16のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がニトロまたはハロゲンである、請求項1〜16のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R8が水素である、請求項1〜26のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R8が置換または非置換アリールである、請求項1〜26のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R8が置換または非置換フェニルである、請求項28記載のテトラサイクリン化合物。
- R8が置換または非置換ヘテロアリールである、請求項29記載のテトラサイクリン化合物。
- R8が置換または非置換アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R8が置換または非置換アミノである、請求項1〜26のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R8がニトロまたはハロゲンである、請求項1〜26のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R3が水素、アルキル、アシル、アリール、またはアリールアルキルである、請求項1〜33のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R10が水素、アルキル、アシル、アリール、またはアリールアルキルである、請求項1〜34のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R11が水素、アルキル、アシル、アリール、またはアリールアルキルである、請求項1〜35のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R12が水素、アルキル、アシル、アリール、またはアリールアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、チオール、アルキル、アシル、アルケニル、アルコキシ、カルボキシル、アルキニル、またはアリールである、請求項1〜37のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- Qが単結合である、請求項1または3〜38のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R1、R1'およびR2がそれぞれ水素である、請求項39記載のテトラサイクリン化合物。
- Qが二重結合である、請求項1または3〜38のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R2が水素である、請求項41記載のテトラサイクリン化合物。
- R1およびR2が結合して環を形成している、請求項1、3〜39、または41のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- テトラサイクリン応答性状態が治療されるように、請求項1〜44のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体におけるテトラサイクリン応答性状態を治療するための方法。
- 被験体が哺乳動物である、請求項45記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項46記載の方法。
- テトラサイクリン応答性状態が炎症と関連する、請求項45記載の方法。
- テトラサイクリン応答性状態が癌である、請求項45記載の方法。
- テトラサイクリン応答性状態が感染体と関連する、請求項45記載の方法。
- 感染体が寄生虫、ウイルス、細菌、または真菌である、請求項50記載の方法。
- テトラサイクリン応答性状態が脱髄関連障害である、請求項45記載の方法。
- テトラサイクリン応答性状態が多発性硬化症である、請求項52記載の方法。
- 多発性硬化症が、再発寛解型(relapsing or remitting)多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、または二次進行型多発性硬化症である、請求項53記載の方法。
- テトラサイクリン化合物が抗酸化剤である、請求項1〜44のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- テトラサイクリン化合物が請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物である、テトラサイクリン化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 有効量がテトラサイクリン応答性状態を治療するのに有効である、請求項56記載の薬学的組成物。
- 以下の段階を含む、デヒドロテトラサイクリン化合物を合成するための方法:
テトラサイクリン化合物を還元剤の有効量と接触させ、12-ヒドロキシテトラサイクリン化合物を形成する段階、
11a,12-デヒドロテトラサイクリン化合物を形成するように、該12-ヒドロキシテトラサイクリン化合物を脱水剤と接触させる段階。 - テトラサイクリン化合物がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、またはサンサイクリンである、請求項58記載の方法。
- C11a,C12開裂テトラサイクリン化合物を形成するように、デヒドロテトラサイクリン化合物を開裂試薬と接触させる段階を含む、C11a,C12開裂テトラサイクリン化合物を合成するための方法。
- 置換テトラサイクリン化合物を形成するように、11a,12-デヒドロテトラサイクリン化合物を反応剤と接触させる段階を含む、置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法。
- 請求項58〜61のいずれか一項記載の方法により合成されるテトラサイクリン化合物。
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