JP2010090138A - 置換されたテトラサイクリン化合物。 - Google Patents
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- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
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- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
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- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract
Description
本出願は、2003年1月14日に出願された、表題「置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/440,305号;2002年7月12日に出願された、表題「置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/395,468号;2002年3月21日に出願された、表題「7-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/367,045号;2002年3月21日に出願された、表題「7,9-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/366,915号;および2002年3月21日に出願された、表題「9-置換されたミノサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/367,048号の優先権を主張する。上述したそれぞれの出願の全ての内容は、その全体が参照として本明細書に組み入れられるものとする。
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および/または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ボロン酸部分、イソキサゾリル、スルホン酸複素環、カルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ(たとえば、-N=S)、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、-CH2NR7aR7b、ハロゲン、-CH2OR7a、置換されたアルケニルフラニル、ピラジニル、ピリジニル、アルキル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、-CH2SR9a、-CH2S(=O)R9a、-CH2S(=O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、アミノアルキル、フラニル、置換されたアルキル、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9a、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、NR9f、O、またはSであり;
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9e、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
本発明は、少なくとも一部において、新規の置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染症および新生物などの多数のテトラサイクリン化合物反応状態を治療するために、並びにテトラサイクリン流出の阻止および遺伝子発現の調整などの、一般にその他の既知のミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物の適用のために使用することができる。
1つの態様において、本発明は、新規の7-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ボロン酸部分、イソキサゾリル、スルホン酸複素環、カルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ(たとえば、-N=S)、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
また、本発明は、少なくとも一部には、7,9-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、-CH2NR7aR7b、ハロゲン、-CH2OR7a、置換されたアルケニルフラニル、ピラジニル、ピリジニル、アルキル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、-CH2SR9a、-CH2S(=O)R9a、-CH2S(=O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、アミノアルキル、フラニル、置換されたアルキル、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9a、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
もう1つの態様において、本発明は、9-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、NR9f、O、またはSであり;
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
本発明は、少なくとも一部において、8-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
本発明のテトラサイクリン化合物は、スキームに記載した方法を使用して、および/または当業者に既知のその他の技術によって合成することができる。
本発明はまた、テトラサイクリン反応状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、式I、II、III、IVまたはその他明細書に記載された化合物)の有効量を対象に投与することによって、対象におけるテトラサイクリン反応状態を治療する方法にも関する。
本発明はまた、テトラサイクリン化合物(例えば、式(I)、(II)、または(III)の化合物、ならびに表2、または本明細書に記載の任意の他の化合物)および選択的に薬学的に許容される担体の治療的有効量を含む薬学的組成物にも関する。
本発明の化合物は、当業者の範囲内で下記の技法に改変を加えて下記に示すように作製してもよい。
7-ヨードサンサイクリン
サンサイクリン1gを、0℃に冷却した(氷中で)TFA(トリフルオロ酢酸)25 mlに溶解した。1.2等量のN-ヨードスクシニミド(NIS)を反応混合物に加えて、40分間反応させた。反応を氷浴から取り出して、室温でさらに5時間反応させた。次に混合物をHPLCおよびTLCによって分析して、NISを段階的に加えて反応を終了させた。反応が終了した後、TFAを真空下で除去してMeOH3mlを加えて残査を溶解した。メタノール溶液を、激しく攪拌しているジエチルエーテル溶液に徐々に加えると、緑がかった茶色の沈殿物が形成された。サンサイクリンの7-ヨウ化異性体は、7-ヨウ化産物を活性炭によって処理することによって精製し、セライトの中を濾過して、溶媒を真空で除去すると7-異性体化合物が収率75%で純粋な黄色の固体として得られた。
MS(M+H)(ギ酸溶媒)541.3
7-ヨードサンサイクリン150 mg(0.28 mM)、Pd(OAc)2、およびMeOH 10 mlを攪拌棒を入れたフラスコに加えて、この系をアルゴンを用いて3回脱気した。Na2CO3(87 mg、0.8 mM)を水に溶解して、脱気したアルゴンをシリンジを通して、同様に脱気したフェニルホウ酸(68 mg、0.55 mM)のMeOH溶液と共に加える。反応をHPLCによって2時間追跡して室温に冷却した。溶液を濾過して、乾燥させると粗混合物が得られた。固体をジメチルホルムアミドに溶解して、C18逆相シリカを用いて分離用HPLC系に注入した。36〜38分の分画を単離して、溶媒を真空で除去すると産物プラス塩が得られた。塩を50:25:25の水、ブタノール、酢酸エチルに抽出することによって除去して真空で乾燥させた。この固体をMeOHに溶解して、HClガス中で泡立てることによってHCl塩を作製した。溶媒を除去すると、産物が42%の収率で黄色の固体として得られた。
Rt 21.6分:MS(M+H、ギ酸溶媒):491.3
7-I-サンサイクリン(1gm、1.86mmol)を、25mLのアセトニトリルに溶解し、脱気して、窒素(3回)でパージした。この懸濁液Pd(OAc)2に(20mg、.089mmol)、CuI(10mg、.053mmol)、(o-トリル)3P(56mg、.183mmol)を添加し、窒素でパージした。プロピオル酸エチル(1mL)およびトリエチルアミン(1mL)を懸濁液に添加した。これは、Et3Nの添加によって茶色の溶液に変化した。次いで、反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応の進行は、HPLCによってモニタリングした。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒の蒸発によって褐色の固体を得て、次いで、これを調製用HPLCで精製して、黄色の固体を得た。
0.65g(1mmol)の7-ヨードサンサイクリン溶液/懸濁液に、0.05gのテトラキストリフェニルホスフィナートパラデート、0.012gのパラジウムアセテート、0.05gのヨウ化銅(I)の10mLのアセトニトリル溶液、2mLのトリエチルアミン、および0.5gのトリメチルシリルアセチレンを室温で添加した。反応を2時間進行させた後、セライトベッドを通してろ過し、濃縮した。粗生成物を調製用のHPLCによって精製した。収集した画分を濃縮し、残渣を約1mLのメタノールおよび2mLのHCl飽和メタノールに吸収させた。生成物をエーテルで沈殿させた。固形物をろ過して取り除き、減圧下で乾燥した。NMR分光学およびLC-MSでは、化合物が7-(2-クロロエテニル)サンサイクリンであることを示した。
200mgの7-(4-ニトロフェニル)サンサイクリンの50mLのメタノール溶液に、木炭触媒上で10mgの10%パラジウムを添加した。反応混合物を40psi水素圧力下で2時間振盪し、次いでろ過し、続いて濃縮した。残渣を調製用のHPLCによってさらに精製した。35mgがHCl塩として単離され、構造は、MNRおよびLC-MSによって7-(4-アミノフェニル)サンサイクリンであることが証明された。
25mLのアセトニトリルに取り入れた7-I-サンサイクリン(1gm、1.86mmol)を脱気し、窒素(3回)でパージした。この懸濁液Pd(OAc)2に(20mg、.089mmol)、CuI(10mg、.053mmol)、(o-トリル)3P(56mg、0.183mmol)を添加して、数分間窒素でパージした。NN-ジメチルプロピン(308mg、3.72mmol)およびトリエチルアミン(1mL)を懸濁液に添加した。これは、Et3Nの付加によって茶色の溶液に変化した。次いで、反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応の進行は、HPLCによってモニタリングした。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒の蒸発により、褐色の固体を得て、次いでこれを調製用HPLCで精製して、黄色の固体を得た。この化合物の構造を1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
7-(アルキニル)-サンサイクリン(100mg)を20mlの飽和MeOH/HClに取り込んで、20分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて黄色の粉末を得た。この化合物の構造を1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
7-(3'-メトキシフェニルエチニル)-サンサイクリン(1mmol)をMeOH/HClの飽和溶液に取り込んだ。この溶液に10%のPd/Cを添加し、50psiで12時間の水素付加に供した。次いで、これをセライトを通してろ過した。溶媒を蒸発させて、黄色の粉末を得た。最後に、これをMeOH/ジエチルエーテルから沈殿させた。この化合物の構造は、1H NMR、HPCL、およびMSを使用して特徴づけた。
NN-ジメチルグリシン(1.2mmol)をDMF(5mL)に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、1.2mmol)を添加した。次いで、溶液を室温で5分間撹拌した。この溶液に、7-アミノサンサイクリン(1mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.2mmol)を添加した。次いで、反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒(DMF)を減圧によって除去した。粗材料を5mLのMeOHに溶解し、オートバイアル(autovials)を使用してろ過し、調製用HPLCを使用して精製した。生成物の構造は、1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
清潔な乾いた2首の丸底フラスコにおいて、7-ヨードサンサイクリンモノトリフルオロ酢酸塩(1g;1.53mmol)、パラジウムIIアセテート(17.2mg;0.076mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(176.8mg;0.153mmol)、および銅(I)ヨウ化物(49mg;0.228mmol)の混合物に、試薬等級のアセトニトリルを15ml添加した。反応は、N-メチルスルホンアミドプロパルギルアミン(一部分を固形物として)の添加の前に、アルゴンガスをゆっくりと流してパージし、5分間混合した。スルホンアミドは、当該技術分野において既知の方法によって調製した(J. Med. Chem 31(3) 1988; 577-82)。これは、1ミリリットルのトリエチルアミン(1ml;0.726mg;7.175mmol)を伴い、外界温度で約1.0時間、アルゴン雰囲気下で反応液を撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通して吸入ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で乾燥状態に減らし、残渣は、pHを約2にあわせるために、トリフルオロ酢酸のアセトニトリル希薄溶液で処理した。残渣をトリフルオロ酢酸のアセトニトリル希釈溶液で処理し、沈降を形成させて、これを吸引ろ過を介して除去した。粗濾液を、固相としてDVBを有する逆相HPLC;並びに1:1メタノール/アセトニトリルの1%のトリフルオロ酢酸および1%のトリフルオロ酢酸水溶液の勾配を利用して精製した。適切な画分を減圧下で乾燥状態に減らし、固形物を収集した。生成物を1H NMR、質量スペクトログラム、および逆相LCを介して特徴づけた。
7-ヨード-サンサイクリン(1g、1.53mmol)、Pd(OAc)2(34mg、0.153mmol)、およびメタノール(50mL)を、凝縮器およびアルゴンラインを備えた250mLの2首の丸底フラスコにおいて混合した。次いで、溶液をアルゴン(15分)でパージし、一方で油浴において約70℃に加熱した。炭酸ナトリウム(482mg、4.58mmol)を水(3〜5mL)に溶解し、反応フラスコに添加した。次いで、フラスコをアルゴンで5分間パージした。2-メトキシ-5-ホルミルフェニルボロン酸(333mg、1.83mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、反応フラスコに添加した。次いで、フラスコを10分間アルゴンで再びパージした。反応をモニタリングし、3時間以内に完了させた。フラスコの内容物をろ紙を通してろ過し、残りの溶媒を除いた。塩化水素酸性塩を作製するために、残渣をメタノール(飽和HCl)に溶解してHCl塩を作製した。次いで、溶液をろ過して溶媒を除いた。次いで、生成物を1H NMR、LC-MSによって特徴づけた。
7-(2'-メトキシ-5'-ホルミルフェニル)サンサイクリン(1g、1.82mmol)、ジメチルアミンHCl(297mg、3.64mmol)、トリエチルアミン(506μL、3.64mmol)、および1,2-DCE(7mL)を40mLのバイアルにおいて混合した。内容物を数分以内の振盪または攪拌によって溶解した。次いで、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(772mg、3.64mmol)を固形物として添加した。反応は、HPLCおよびLC-MSによってモニタリングし、3時間以内に完了させた。反応をメタノール(20mL)によって停止させ、その後溶媒を除いた。残渣を3mLのDMFに再融解し、C-18カラムで分離した。調製カラムからの画分を真空中で乾燥減少させて、メタノール(飽和HCl)に内容物を溶解することによってHCl塩を作製した。溶媒を減少し、黄色の粉末を形成した。1H NMR、LC-MS、HPLCによって特徴づけた。
7-ヨードサンサイクリン(1.3mg)およびPd(OAc)2を100mLのメタノールに取り込み、70℃で5分間アルゴンでパージした。この溶液に、炭酸ナトリウム(44mg)水溶液(事前にアルゴンでパージしたもの)を添加した。黄色の沈降物を得て、混合物をさらに10分間加熱した。次いで、3-フラニルボロン酸(333mg、DMF溶液、アルゴンでパージしたもの)を添加し、混合物をさらに2時間70℃で加熱した。反応は、MPLC/MSによってモニタリングした。反応が完了した時点で、混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を除去して粗材料を得た。粗材料をエーテル(200ml)でこれを沈殿させることによって精製した。黄色の沈降物をろ過し、調製用HPLCを使用して精製した。メタノール/HClに材料を溶解すること、および乾燥状態に蒸発することによって、塩酸塩を作製した。生じる固形物の同一性は、HPLC、MS、およびNMRを使用して確認した。
7-ヨードサンサイクリン(1.3g)をNMP(15mL)に溶解し、CuCN(344mg)を添加した。反応混合物を15/16時間で一晩、80℃で撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、遠心して灰白色の沈殿を得た。次いで、反応混合物をセライトを通し、さらなるメタノールで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、エーテルで沈殿させた。次いで、得られた固形物を調製用のHPLCを使用して精製し、エピマーの50/50混合物の7-シアノサンサイクリンを得た。生成物の構造は、質量スペクトルおよびNMRを使用して確認した。
30.0mlの濃硫酸を1.00gの塩酸サンサイクリンの半水加物に、攪拌しながら、溶液を0℃に冷却しながら添加した。1.09gのN-ヨード琥珀酸イミドを溶液に対して部分的に1時間にわたって添加し、反応混合物をHPLCおよびTLCによってモニタリングした。反応混合物を250mLの氷水に注いで、n-ブタノールで3回抽出し、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を調製用のHPLCによって精製し、787mg(61%)の7-ヨードサンサイクリンおよび291mg(22%)の7,9-ジヨードサンサイクリンを、それぞれ黄色および暗い黄色の結晶として得た。
577mg(0.74mmol)の7,9-ジヨードサンサイクリンおよび8.3mg(0.37mmol)のパラジウムアセテートを、窒素雰囲気において25mlのメタノールに溶解した。溶液を60℃に温めた。10分間攪拌した後、234mg(2.22mmol)の炭酸ナトリウムを添加し、続いて246mg(1.48mmol)の3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸を添加した。反応は、4時間で完了した。反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶出剤A:0.1%TFAの水溶液および溶出剤B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液と共にC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。60mgの純粋な生成物を単離した。
6.54g(10mmol)の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸、500mgのテトラキス-トリフェニルホスフィノ-パラデート、500mgのヨウ化銅(I)、100mgのパラジウムアセテート、および30mlのトリエチルアミンの溶液に、3mlのトリメチルシリルアセチレンを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでセライトベッドを通してろ過して濃縮した。乾燥材料をメタノール中に拾い、不溶物をろ過した。溶液を濃縮して6.8gの生成物を回収した(10B)。
7-テトラメチルシリルエチニル-サンサイクリン(1OB)を300mlのメタノールに溶解し、6.8gの炭酸カリウムと共に40℃で撹拌した。出発原料を、HPLC(〜3時間)によって検出することができなくなった時点で、反応混合物を氷/水浴中で冷却し、固形物をろ過によって除去した。アルキンの構造(11B)は、LCMSによって確認した。次いで、次の工程において、さらに精製することなく11Bを使用した。
木炭(1g)上の10%パラジウム触媒を7-エチニルサンサイクリン(11B)の飽和メタノール塩酸溶媒に添加した。混合物を50psiの水素圧力下で水素化装置に配置した。反応は、〜8時間で完了した。触媒をろ過して取り除き、生じる溶液を濃縮した。粗生成物は、溶出剤A:0.1%TFAの水溶液および溶出剤B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。混合した透明な画分を濃縮し、塩酸飽和イソプロパノールを添加した。ジエチルエーテルを添加することによって純粋な生成物を沈殿させて、ろ過して取り除いた。減圧下で乾燥後、3.2gの7-エチル-サンサイクリン(12B)を単離した。
7-エチル-サンサイクリン(12B、6.7mmol、3.2g)を室温で、75mlのメタンスルホン酸に溶解した。N-ヨードスクシンイミド(13B、13.5mmol、3.05g)を、6部分を2時間にわたって添加した。2時間後に、ジエチルエーテルを添加し、沈降物をろ過して取り除き、乾燥させた。粗生成物は、溶出剤A:0.1%TFAの水溶液および溶出剤B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。1.5gの純粋な生成物(13C)を単離した。
7-エチル-サンサイクリン(500mg、1.13mmol)、50mgのテトラキストリフェニルホスフィノ-パラデート、50mgのヨウ化銅(I)、10mgのパラジウムアセテート、および3mlのトリエチルアミンの溶液に、0.1mlのシクロヘキセニル-アセチレンを添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、セライトベッドを通してろ過して濃縮した。乾燥材料をメタノールに溶解し、ろ過した。次いで、溶液を濃縮し、分取液体クロマトグラフィを使用して精製した。分取液体クロマトグラフィは、溶出剤A:0.1%TFAの水溶液および溶出剤B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用した。100mgの生成物を単離した。
9-t-ブチル-サンサイクリン(15A、1.13g、2mmol)を5mlのメタンスルホン酸(0.448、2mmol)に溶解した。N-ヨードスクシンイミド(15B)を、4部分を1時間にわたって室温で添加した。生成物(15C)をジエチルエーテルによって沈殿させて、ろ過して取り除き、さらに精製することなくその他の反応に使用した。
7-ヨード-9-t-ブチル-サンサイクリン(15B、710mg、1.0mmol)およびパラジウムアセテート(22.4mg、0.1mmol)を窒素雰囲気下で25mlのメタノールに溶解した。炭酸セシウム(3.25g、10mmol)および2-メトキシ-5-ジメチルアミノメチルフェニル-ボロン酸(16B、0.435g、0.15mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いでセライトベッドを通してろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物は、溶出剤A:0.1%TFAの水溶液および溶出剤B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。210mgの生成物(16C)を単離した。
7-パラ-tert-ブチルフェニルサンサイクリン(5.0g)をトリフルオロ酢酸(300mL)に溶解した。HMBCの3つの同等物を添加し、反応液を室温で撹拌した。72時間後に、HPLCでは、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過して褐色の液体を得て、これをその後にメタノールに溶解しジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、固形物をHPLCを使用して精製し、生成物をNMRおよび質量スペクトルを使用して同定した。
500ミリグラムの9-NO2サンサイクリンを20mLのTFA溶液に取り込み、氷溶液中で冷却した。この溶液に、NIS(300mg)を部分的に添加し、室温で3時間撹拌した。一旦反応が完了されると、7-ヨード-9-NO2 サンサイクリンをジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、黄色の粉末をろ過して、真空中で乾燥した。
200mlの97%メタンスルホン酸に、外界温度で部分的に、[30g;56.56mM]のミノサイクリン-ビス-塩酸塩をゆっくりと添加した。次いで、暗い黄褐色の溶液を外界温度で撹拌し、一方で[38g;169.7mM]のN-ヨードスクシンイミドを、6等分を3.0時間にわたって添加した。反応は、解析LCを経てモニタリングし、出発原料の消失を確認した。
1mmolの9-ヨードミノサイクリン、50mgのテトラキストリフェニルホスフィノパラデート、12mgのパラジウムアセテート、32mgのヨウ化銅(I)を10mlのアセトニトリルに溶解/懸濁する。2〜5mlのトリエチルアミンおよび3〜5mmolアルキニル誘導体を添加する。反応混合物を外界温度〜70℃の間で激しく撹拌する。反応時間は、2〜24時間である。反応が完了した時点で、暗い懸濁液をセライトベッドを通してろ過し、濃縮する。粗生成物を調製用HPLCによって精製する。混合した画分を濃縮し、〜1mlのメタノールに取り込む。〜3mlのHCl飽和メタノールを添加し、生成物をエーテルで沈殿させる。
0.15mmolの9-ヨードミノサイクリン、PdOAc(3.2mg)、229μl 2M Na2CO3、および2当量のボロン酸フェニルを10mlメタノールに溶解/懸濁した。反応フラスコをアルゴンでパージし、最低4時間、またはHPLCモニタリングで出発材料が消費されたことおよび/または生成物が出現したことを示すまで、反応を行う。懸濁液をセライトを通してろ過し、ジビニルベンゼンカラムの調製用HPLCによる精製に供した。
150mg(0.25mmol)の9-メチルアミノミノサイクリントリヒドロクロリドおよび67mL(0.50mmol)のトリエチルアミンを25℃で3mLのジメチルホルムアミドに添加した。攪拌しながら、75mL(0.50mmol)の4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを添加して、生じる反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応は、解析HPLCによってモニタリングした(4.6×50mmの逆相ルーナC18カラム、5分間の直線濃度勾配1〜100% B緩衝液、A緩衝液は0.1%トリフルオロ酢酸の水溶液であり、B緩衝液は0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル溶液であった)。完了したら、反応を1mLの水によって停止させ、pHを濃HClで約2.0にあわせた。溶液をろ過して、化合物を調製用HPLCによって精製した。生成物の収率は、64mg(37%の収率)であった。生成物の純度は、LCMS(M+l = 690)によって95%決定された。
乾いた清潔な反応容器に、9-ヨードミノサイクリン[500mg;0.762mmol]ビスHCl塩、パラジウム(II)アセテート[17.2mg;0.076mmol]を、10mlの試薬等級のメタノールと共に置いた。溶液は、攪拌しながら、約5分間アルゴンガス流で直ちにパージした。反応容器を還流させて、これに、2Mの炭酸カリウム溶液[1.91ml;3.81mmol]、続くp-カルボキシフェニルボロン酸[238.3mg;1.53mmol]の5mlの試薬DMF溶液を、注射器を経て経時的に添加した。これらの溶液は両方とも、あらかじめアルゴンガスで約5分間脱気した。反応液を45分間加熱し、進行を逆相HPLCを経てモニタリングした。反応液を珪藻土パッドを通して吸引ろ過し、DMFでパッドを洗浄した。濾液を減圧下で油に減少させ、残渣をt-ブチルメチルエーテルで処理した。粗物質を水および1.0%のトリフルオロ酢酸を含むメタノール/アセトニトリルの勾配を利用するDVBの逆相HPLCを経て精製した。質量スペクトルによって生成物を確認した:検出M+1 578.58;構造は、1H NMRで実証した。
乾いた清潔な反応容器に、9-ヨードミノサイクリン(0.762mmol)ビスHCl塩、パラジウム(II)アセテート(0.076mmol)を、10mlの試薬等級のメタノールと共に置いた。溶液は、攪拌しながら、約5分間アルゴンガス流で直ちにパージした。反応容器を還流させて、これに、2Mの炭酸カリウム溶液、続くp-アセチルフェニルボロン酸(1.53mmol)の5mlの試薬DMF溶液を、注射器を経て経時的に添加した。これらの溶液の両方を、あらかじめアルゴンガスで約5分間脱気した。反応液を45分間加熱し、進行を逆相HPLCを経てモニタリングした。反応液を珪藻土パッドを通して吸引ろ過し、DMFでパッドを洗浄した。濾液を減圧下で油に減少させ、残渣をt-ブチルメチルエーテルで処理した。粗物質を水および1.0%のトリフルオロ酢酸を含むメタノール/アセトニトリルの勾配を利用するDVBの逆相HPLCを経て精製した。
9-アミノミノサイクリン(1.6mmol)を30mLのアセトニトリル中で撹拌した溶液に、ベンジルシアニミド(6.0mmol)を一部分添加した。反応混合物をまず加熱して、数時間60℃で還流し、4〜5日間室温で続けた。その後、グアニジノ生成物を単離し、MS、NMR、およびHPLCを使用して同定した。
Parr装置に、9-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(0.8g、1.17mmol)、NaOAc(0.64g、4当量)、Pd(dppf)2Cl2、およびCH2Cl2(48mg、5%)を配置した。装置を閉じて、COでパージし、次いで450psi下でCOで満たした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで、これをTFAで酸性化し、真空中で濃縮した。生成物をHPLCによって精製した。3:1のエピマー混合物が得られた。188mgの生成物が得られた。
濃H2SO4(2mL)をゆっくりとグルタルアルデヒド(1mL)の撹拌した溶液に添加した。水(0.8g)を添加し、18時間室温で撹拌して、70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。次いで、溶液を9-アミノミノサイクリンのDMF(5ml)溶液に移し、2日間、HPLCによって示されるように全ての出発原料が消費されるまで、室温で撹拌した。生成物を単離し、標準的な技術を使用して精製した。生成物の構造は、NMRおよび質量スペックによって確認した。
Na2CO3(0.64g)の水(5mL)溶液を、脱気した9-ヨード-塩酸ミノサイクリン(1g)およびPd(OAc)2(100mg)のメタノール(10mL)の溶液に添加した。反応液を60℃5分間撹拌した。 次いで、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸(0.3g)のメタノール(10mL)溶液を添加し、反応を4時間進行させた。次いで、混合物をろ過して濃縮し、褐色固体(9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン)を得た。
NaCNBH3(200mg)を9-アミノミノサイクリンH2SO4(1g)のメタノール(4.9mL)および酢酸(91mL)の撹拌した溶液に添加し、室温で5分間撹拌した。(2-オキソ-エトキシ)-アセトアルデヒド(10mL)を滴下して添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を加熱せずに濃縮して、残渣を20mLのメタノールおよびTFA(0.5mL)に溶解した。生成物を調製用HPLCを使用して得て、HCl塩に変換した。生成物は、質量スペクトルおよびNMRを使用して確認した。
Na2CO3(0.64g)の水(5mL)溶液を、脱気した9-ヨード-塩酸ミノサイクリン(1g)およびPd(OAc)2(100mg)のメタノール溶液(10mL)に添加した。反応液を60℃で5分間攪拌した。次いで、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸(0.3g)のメタノール溶液(10mL)を添加し、反応を4時間進行させた。次いで、混合物をろ過し、濃縮して褐色固体の(9-(2'-ホルミルフラニル)-ミノサイクリン)を得た。
9-ニトロデオキシサイクリンは、前に記載したとおりに合成した。1.0gを40mlのMeOH、1mlの濃HCl、および100mgの10%Pd/C中で3時間、30psiのH2下で水素化した。溶液をセライトを通してろ過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の固体として0.9gのジヒドロクロリド塩を得た。収率=82%。
フラスコを、100mgの化合物10で満たし、4mLの0.1N HClと共に溶解した。溶液を0℃に冷却し、35μLの亜硝酸ブチルを攪拌しながら添加した。1時間後、明るい赤色の混合物を100mLの冷却Et2O無水物に滴下した。生成物をオレンジの固体としてエーテル下でろ過することによって収集した。
解析Rt= 1.90の方法A. LC/MS(ESI):472(M+H)。
0.1gのインサイチュで作製した9-ジアゾニウム塩(HCl塩)またはテトラフルオロホウ酸塩をメタノールに溶解し、0.05当量のPd(OAc)2を添加して、10%までの酢酸にした。反応混合物を室温で5分間撹拌し、2当量以上の所望の反応物を添加した。反応は、典型的には18時間続けた。触媒を除去し、濾液を活性炭で処理し、乾燥して粗産物を得た。
調製C18逆相HPLC。Rt = 17.3。解析Rt = 9.42。
調製C18逆相HPLC。Rt = 27〜30。解析Rt = 19.42。
ジアゾニウム塩(HClまたはHBF4)14のメタノール(約10mg/mL)溶液を0℃に冷却し、0.1当量のPd(OAc)2を添加した。混合物を5分間撹拌し、1当量以上のフェニルホウ酸または硼素のヘテロアリールを添加して、6時間撹拌し、反応の間に室温に温めた。触媒をセライトを通してろ過して、濾液を乾燥減少させて粗反応生成物をて、これをC18逆相分取クロマトグラフィによってさらに精製した。
精製した生成物を調製C18逆相HPLC、Rt = 33.97、解析Rt = 18.2によって得た。
トリフルオロ酢酸(30ml)、および3mlの硫酸を100mlのフラスコにとり、5分間撹拌した。7-クロロサンサイクリン(4.3mmol)を酸混合物に添加して、室温〜50℃で2〜12時間撹拌した。完了後(LC/MSによってモニタリングした)、混合物を300mlのエーテル中に沈殿させて、ろ過して乾燥させた。次いで、生成物を調製HPLCを使用して精製した。
以下のアッセイを用いて、一般的な細菌に対してテトラサイクリン化合物の有効性を決定する。各化合物2mgをDMSO 100 μlに溶解する。次に、溶液を、化合物の最終濃度が200 μg/mlとなるように陽イオン調節ミューラー・ヒントンブロス(CAMHB)に加える。テトラサイクリン化合物溶液を容量50 μlに希釈して、試験化合物濃度は.098 μg/mlとなる。吸光度(OD)測定は、試験株の新鮮な対数期ブロス培養から行う。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度が得られるように希釈する。OD=1では、異なる属の細胞密度はおよそ以下となるはずである:
大腸菌 1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌 5×108 CFU/ml
腸球菌種 2.5×109 CFU/ml
当業者は、本明細書に記載の特定の技法に対して、単なる日常的な実験を用いて無数の同等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると見なされる。本明細書において引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照として本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、および他の文書の適当な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその態様に関して選択してもよい。
Claims (63)
- 式Iの置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ニトロ、複素環、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - R4が、NR4'R4''、Xが、CR6R6'であり;R2、R2'、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ水素であり;R4'およびR4''が、低級アルキルであり;かつR5が、ヒドロキシまたは水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
- R4'およびR4''が、それぞれメチルであり、R5が水素である、請求項2記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がフラニルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- フラニルが、置換または非置換アルキル基で置換された、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- フラニル基が、1つまたは複数の複素環基でさらに置換されたアルキル基で置換された、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、式-(C=O)-R7jであって、式中、R7jは、アルクカルボニル(alkcarbonyl)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、またはアラルキルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7jが、置換または非置換アルキルである、請求項8記載のテトラサイクリン化合物。
- R7jが、アルキルであり、かつ複素環によって置換された、請求項9記載のテトラサイクリン化合物。
- 複素環が、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項10記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、スルホニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノで置換されたフェニルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換ピロール(pyrolle)である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- ピロールが、カルボニル部分で置換された、請求項13記載のテトラサイクリン化合物。
- カルボニル部分が、アルコキシカルボニルである、請求項14記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換ピラジンである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換ピラジンが、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ基、置換もしくは非置換アルカミノカルボニルアミノ基、または置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニル基で置換された、請求項16記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、-C(=W')WR7aであって、式中、W'はNR7f、WはCR7dR7e、およびR7aは水素である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7fがアルコキシである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、-NR7cC(=W')WR7aであって、式中、R7cは水素であり、W'はNHであり、WはNR7bであり、かつR7aおよびR7bは共に複素環である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、ボロン酸である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、-B(ORb1)(ORb2)であって、式中、Rb1およびRb2は、それぞれ水素またはアルキルであり、かつ任意に結合して環を形成する、請求項21記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がスルホン酸である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が-SO3Hである、請求項23記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がイソオキサゾリルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
- 式IIの置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩:
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、-CH2NR7aR7b、ハロゲン、-CH2OR7a、置換されたアルケニルフラニル、ピラジニル、ピリジニル、アルキル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、-CH2SR9a、-CH2S(=O)R9a、-CH2S(=O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、アミノアルキル、フラニル、置換されたアルキル、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9a、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - Xが、CR6R6'であり;R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり;R4がNR4'R4''であり;R4'およびR4''が低級アルキルであり;かつR5がヒドロキシまたは水素である、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R4'およびR4''が、それぞれメチルであり、かつR5が水素である、請求項27記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がフラニルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、エチルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、-CH2O-アルキルであり、かつR9がアルキルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、ピリジニルであり;かつR9がピペリジンまたはアルキルアミノで置換されたアルキルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、ヨードまたはクロロである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、アルキル、-CH2-S-R9h、-CH2-S(=O)-アルキル、-CH2-S(=O)2-アルキル、-SO3H、アミノ、ニトロ、または-CH2O-アルキルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- R9hが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、または水素である、請求項19記載のテトラサイクリン化合物。
- 式IIIのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、NR9f、O、またはSであり;
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - R4が、NR4'R4''であり;Xが、CR6R6'であり;R7が、NR7'R7''であり、R2、R2'、R5、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり;かつR4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれ低級アルキルである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
- R4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれメチルである、請求項37記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が水素である、請求項37記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニルで置換されたアミノである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がフラニルである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
- フラニルが、1つまたは複数の複素環基で置換された、請求項41記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、-C(=Z')R9aであって、式中、Z'はNR9fであり、かつR9aは水素である、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
- R9fがアルコキシである、請求項43記載のテトラサイクリン化合物。
- 複素環が、2,3-ジヒドロ-イソインドールである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
- 式IVのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9e、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - Xが、CR6R6'であり;R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり;R4が、NR4'R4''であり;R4'およびR4''が低級アルキルであり;かつR5が、ヒドロキシまたは水素である、請求項46記載のテトラサイクリン化合物。
- R8がハロゲンである、請求項47記載のテトラサイクリン化合物。
- R8がアリールである、請求項47記載のテトラサイクリン化合物。
- R8がフラニルである、請求項49記載のテトラサイクリン化合物。
- R8がフェニルである、請求項49記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、置換または非置換アミノである、請求項48または49記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、置換または非置換アミノである、請求項48または49記載のテトラサイクリン化合物。
- 被検者におけるテトラサイクリン反応状態を治療するための方法であって、該被検者が治療されるように、請求項1、26、36、46、または54のいずれか1項記載のテトラサイクリン化合物を該被検者に投与する段階を含む方法。
- テトラサイクリン反応状態が細菌感染症である、請求項55記載の方法。
- 細菌感染症が大腸菌に関係する、請求項56記載の方法。
- 細菌感染症が黄色ブドウ球菌に関係する、請求項56記載の方法。
- 細菌感染症が大便連鎖球菌に関係する、請求項56記載の方法。
- 細菌感染症が、その他のテトラサイクリン系抗生物質耐性である、請求項56記載の方法。
- 被検者が、ヒトである、請求項55記載の方法。
- テトラサイクリン化合物が薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項55記載の方法。
- 請求項1、26、36、46、または54のいずれか1項記載のテトラサイクリン化合物の治療的有効量、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
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