ES2388958T3 - Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12 - Google Patents

Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12 Download PDF

Info

Publication number
ES2388958T3
ES2388958T3 ES08855100T ES08855100T ES2388958T3 ES 2388958 T3 ES2388958 T3 ES 2388958T3 ES 08855100 T ES08855100 T ES 08855100T ES 08855100 T ES08855100 T ES 08855100T ES 2388958 T3 ES2388958 T3 ES 2388958T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
piperazin
amino
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08855100T
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Caroff
Kurt Hilpert
Francis Hubler
Emmanuel Meyer
Dorte Renneberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40445499&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2388958(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2388958T3 publication Critical patent/ES2388958T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**en la queR1 representa fenilo, en el que el fenilo no está substituido o está substituido 1 a 3 veces (preferentemente nosubstituido o substituido una o dos veces, más preferentemente no substituido o substituido una vez y máspreferentemente no substituido) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupoque consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; oW representa -O- y R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; oW representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; oW representa -NR3- y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4a 7 elementos en el que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico están cada unoseleccionados de manera independiente de entre -CH2-, CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, se entiende, sinembargo, que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consisteen -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, Rx representa hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ryrepresentando hidrógeno o alquilo;o W representa -NR3- y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo,pirazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmentepor un grupo metilo);Ra representa hidrógeno o metilo;Rb representa hidrógeno o metilo;R4 representa alcoxilo;n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; on representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; on representa 1, V representa fenilo, y m representa 1.

Description

Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de ácido fosfónico y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones vasculares periféricas, viscerales, hepáticas y renales–vasculares, o cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en seres humanos y otros mamíferos.
Antecedentes de la Invención
La hemostasis es referida como el balance natural entre la mantención de la fluidez de la sangre en el sistema vascular y la prevención de la pérdida excesiva de sangre posterior a un daño en un vaso sanguíneo mediante la rápida formación de un coágulo sólido de sangre. De manera posterior a un daño vascular, ocurre la contracción de los vasos y la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación, y finalmente, también del sistema fibrinolítico. Las anormalidades del hemostáticas pueden llevar a un sangramiento excesivo o trombosis, ambas situaciones constituyendo una amenaza para la vida.
Durante los últimos años se han desarrollado una serie de agentes anti–plaquetas en base a diferentes mecanismos de acción. El agente más ampliamente usado en la terapia anti–plaquetas es la aspirina, que inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa–1 y de esta manera afecta la ruta del tromboxano. A pesar de que no es óptimamente eficaz, el tratamiento con aspirina se mantiene como una terapia estándar respecto de la cual son comparadas y juzgadas las nuevas terapias.
Otros fármacos similares a los inhibidores de fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, así como los antagonistas de la vitamina K (warfarina), son comercializados, pero no presentan todas las características deseables para tales fármacos. En el mercado están disponibles tres potentes antagonistas de receptor GPIIb/IIIa aplicables de manera intravenosa (abciximab, eptifibatida, y tirofiban), los que bloquean la agregación de plaquetas. Por otra parte, algunos antagonistas de GPIIb/IIIa activos de manera oral (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban o orbofiban) no han hasta ahora sido exitosos en el desarrollo clínico.
El adenosin 5’–difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de plaquetas que interfiere con dos receptores ADP de plaquetas P2Y1 y P2Y12.
Los antagonistas del receptor ADP de plaquetas han sido indentificados y presentan actividad de inhibición de la agregación de plaquetas y actividad anti–trombótica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta hoy son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS–747, que han sido empleadas como agentes anti–trombóticos de manera clínica. Se ha podido demostrar que estos fármacos bloquean de manera irreversible el receptor ADP de subtipo P2Y12 vía sus metabolitos reactivos.
Algunos antagonistas de P2Y12 tales como AR–C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado estudios clínicos de fase II. Estos inhibidores son antagonistas selectivos de receptor ADP de plaquetas, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y que son efectivos in vivo.
Los derivados piperazin–carbonilmetilaminocarbonil–naftilo o –quinolilo han sido descritos como antagonistas de receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366.
El documento WO 2006/114774 describe derivados 2–fenil–4–(carbonilmetilaminocarbonil)–pirimidina como antagonistas de receptor P2Y12. Sin embargo, estos compuestos no contienen ningún ácido fosfónico o fracción fosfonato.
Descripción de la Invención
Ahora los inventores han encontrado, que de manera sorprendente, los derivados de ácido fosfónico de acuerdo con la presente invención presentan propiedades biológicas significativamente mejoradas respecto de los derivados de ácido carboxílico correspondientes previamente conocidos por las personas experimentadas en la técnica.
A continuación se presentan diversas presentaciones de la invención:
1) En primer lugar, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I
fórmula I
en la que
R1 representa fenilo, en la que el fenilo no está substituido o está substituido 1 a 3 veces (preferentemente no substituido o substituido una o dos veces, más preferentemente no substituido o substituido una vez y más preferentemente no substituido) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
W representa –O– y R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; o
W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o
W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, – CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo;
o W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo);
Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxilo; n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; o n representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; o n representa 1, V representa fenilo, y m representa 1; R5 y R8 son idénticos y representan cada uno hidroxilo, feniloxilo no substituido, benciloxilo no substituido, un grupo
–O–(CHR6)–O–C(=O)–R7, un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–O–R7, un grupo –O–(CHR6)–C(=O)–O–R9, un
grupo –NH–(CHR10)–C(=O)–O–R9 o un grupo –NH–C(CH3)2–C(=O)–O–R9; o R5 representa hidroxilo o feniloxilo no substituido, y R8 representa un grupo –O–(CH2)–O–C(=O)–R9 o un grupo – NH–CH(CH3)–C(=O)–O–R9; o
P(O)R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras
en las que las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula I;
q representa 1 ó 2;
10 R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); R7 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) no substituido; R9 representa alquilo (C1-C4); R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo no substituido o bencilo no substituido; R11 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4);
15 y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una manera conocida por las personas experimentadas en la técnica.
20 Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Y12. En consecuencia, son útiles en terapia (incluyendo terapia de combinación), en la que pueden ser ampliamente empleados como inhibidores de la activación, agregación y degranulación de las plaquetas, como promotores de la desagregación de plaquetas o
como agentes anti–trombóticos.
Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención. Tales definiciones están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme en toda esta memoria descriptiva y reivindicaciones salvo que otra definición expresamente presentada provea un sentido más amplio o más restrictivo.
�
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, cloro o bromo y más preferentemente a flúor.
�
El término “alquilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n– butilo, iso–butilo, sec–butilo, terc–butilo, n–pentilo, neopentilo, iso–pentilo, n–hexilo, iso–hexilo, n–heptilo o iso– heptilo), y preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n–butilo, iso–butilo, sec–butilo y terc–butilo. El término “(Cx–Cy)alquilo” (x e y siendo enteros) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono.
�
El término “alcoxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n–propoxilo, iso–propoxilo, n–butoxi, iso–butoxi, sec–butoxi, terc–butoxi, n–pentoxilo, neopentiloxilo, iso–pentiloxilo, n– hexiloxilo o iso–hexiloxilo), y preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo preferidos incluyen metoxi, etoxi, n–propoxilo, iso–propoxilo, n–butoxi, iso–butoxi, sec–butoxi y terc–butoxi. El término “(Cx–Cy)alcoxilo” (x e y siendo enteros) se refiere a un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono.
�
El término “hidroxialquilo”, tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo (i.e. –OH). Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2–hidroxi–etilo, 2– hidroxi–propilo, 2–hidroxi–1–metil–etilo, 2–hidroxi–1,1–dimetil–etilo, 1–hidroxi–propilo, 3–hidroxi–propilo, 1– hidroxi–butilo, 3–hidroxi–butilo, 4–hidroxi–butilo, 3–hidroxi–pentilo y 3–hidroxi–3–metil–butilo (y preferentemente hidroximetilo, 2–hidroxi–etilo y 3–hidroxi–butilo).
�
El término “alcoxialquilo”, tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxilo tal como se lo ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, 3– metoxi–propilo, metoximetilo y 2–metoxi–etilo (y de manera destacable metoximetilo y 2–metoxi–etilo). De manera análoga, el término “alcoximetilo” significa por ejemplo metoximetilo o 2–metoxi–etilo.
�
El término “cicloalquilo”, tal como se emplea en este texto, por sí solo o en cualquier combinación, se refiere a una fracción hidrocarbúrica saturada cíclica que contiene de 3 a 7 átomos de carbono que puede estar no substituida o substituida una vez con hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo (preferentemente metoximetilo o etoximetilo y más preferentemente metoximetilo) o alcoxilo (preferentemente metoxi o etoxi y más preferentemente metoxi). Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4–hidroxi–ciclohexilo, 2–hidroxi–ciclohexilo, 2–hidroximetil– ciclopropilo y 2–metoximetil–ciclopropilo (en particular ciclopropilo, 2–hidroximetil–ciclopropilo y 2–metoximetil– ciclopropilo).
�
El término “alcoxicarbonilalquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo, esto es, un grupo –C(=O)– substituido el mismo por un grupo alcoxilo tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2–etoxicarbonil–etilo y 2–metoxicarbonil– etilo.
�
El término “carboxialquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo carboxilo (esto es, por un grupo –COOH). Los ejemplos representativos de grupos carboxilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2–carboxi–etilo y 3–carboxi– propilo.
�
El término “arilo” se refiere a un grupo cíclico aromático con uno, dos o tres anillos, que tiene desde 6 a 14 átomos de carbono en el o los anillos y preferentemente desde 6 a 10 átomos de carbono en el o los anillos, por ejemplo, a grupos fenilo o naftilo (y de manera destacable a grupos fenilo). Cualquier grupo arilo (y en particular cualquier grupo fenilo) tal como se define en este texto puede estar no substituido o substituido con uno, dos o más substituyentes (preferentemente con uno a tres substituyentes, más preferentemente con uno o dos substituyentes y de manera destacable con un substituyente), cada uno seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo y alcoxilo. Los ejemplos específicos de grupos arilo son fenilo, 2–fluorofenilo, 3–fluorofenilo, 4–fluorofenilo, 2–clorofenilo, 3–clorofenilo, 4–clorofenilo, 2–metoxifenilo, 3– metoxifenilo, 4–metoxifenilo, 2–metilfenilo, 3–metilfenilo, 4–metilfenilo, 2,4–difluorofenilo, 3,4–difluorofenilo, 2,4–
dimetoxifenilo y 2,4–dimetilfenilo (preferentemente fenilo y 4–metoxifenilo).
�El término “aralquilo”, tal como se emplea en este texto, por sí solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo agregado a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo en el cual sin embargo el grupo arilo puede estar no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de manera
5 independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo y alcoxilo. Los ejemplos representativos de grupos aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2–feniletilo, 3–fenilpropilo y 2–naft–2–iletilo. Los grupos aralquilo preferidos son los grupos fenilalquilo.
�El término “fenilalquilo”, tal como se emplea en este texto, por sí solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo fenilo no substituido agregados a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo. Los
10 ejemplos representativos de grupos fenilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2–feniletilo y 3– fenilpropilo. El preferidos es bencilo.
�El término “heteroarilo”, tal como se emplea en este texto, por si solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático anular mono–, bi– o tri–cíclico que contiene hasta 14 átomos en el o los anillos en la que al menos uno de los anillos contiene al menos un heteroátomo seleccionado de manera independiente entre el 15 grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; de manera adicional, el término “heteroarilo” también puede referirse a grupos 1–oxi–piridinilo. El grupo heteroarilo puede estar no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes (preferentemente 1 a 2 substituyentes y más preferentemente 1 substituyente) seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, tienilo,
20 furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo, 1–oxi–4–piridinilo, 1–oxi–3–piridinilo, 1–oxi– 2–piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, carbazolilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo (preferentemente tienilo, pirazolilo y 4–metil–pirazolilo).
�El término “heteroarilo monocíclico”, tal como se emplea en este texto, se refiere a un sistema anular aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo entre los cuales 1 ó 2 pueden ser heteroátomos
25 seleccionados de entre O, N y S. El grupo heteroarilo monocíclico puede estar no substituido o substituido con 1 a 2 substituyentes (preferentemente 1 substituyente) seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo y pirimidinilo.
30 �El término “heterociclilo”, tal como se emplea en este texto, por sí solo o en cualquier combinación, se refiere a una fracción monocíclica saturada no substituida de 3 a 7 elementos en el anillo que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose sin embargo que (i) un grupo heterociclilo no está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heterociclilo de 3 ó 4 elementos en el anillo sólo contiene un heteroátomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo
35 heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en una forma oxidada, es decir como un sulfóxido o sulfonilo. Los ejemplos representativos de grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, acetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo (preferentemente tetrahidrofuran–3–ilo).
En esta solicitud de patente, los enlaces unidos de manera variable pueden ser empleados para los substituyentes o
40 para los grupos. En tal caso, se quiere decir que el substituyente o grupo está unido a cualquiera de los átomos unidos por el enlace en el cual el enlace variable está dibujado. Por ejemplo, el compuesto dibujado a continuación
es ya sea éster etílico de ácido 2–metil–piperazin–1–carboxílico como éster etílico de ácido 3–metil–piperazin–1– 45 carboxílico.
Además, los siguientes párrafos proveen definiciones de diversos otros términos. Las definiciones están destinadas a ser aplicadas de manera uniforma a través de la memoria descriptiva y reivindicaciones salvo que otra definición específicamente presentada provea un significado más amplio o más restrictivo.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición ácidas y/o básicas no tóxicas, orgánicas e inorgánicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–
217. El término “temperatura ambiente” tal como se emplea en este texto se refiere a una temperatura de 25 °C.
Salvo respecto de las temperaturas, el término “alrededor de” ubicado antes de un valor numérico “X” se refiere en
5 esta solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “alrededor de” (o de manera alternativa el término “en torno de”) ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en esta solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC hasta Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC hasta Y más 5 ºC.
10 2) En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que también son compuestos de fórmula ICE
fórmula ICE
en la que
R1 representa fenilo, en la que el fenilo está no substituido o mono substituido con halógeno, metilo o trifluorometilo;
15 W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo (de manera destacable 3–hidroxi–butilo), alcoxialquilo (de manera destacable 3–metoxi–propilo), un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (preferentemente de 3 a 6, más preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono y aún más preferentemente de 3 átomos de carbono) que puede estar substituido una vez por hidroximetilo o alcoximetilo (preferentemente metoximetilo o etoximetilo y más preferentemente metoximetilo), un grupo fenilo que está no substituido o que está mono–substituido con alcoxilo, o
20 un grupo heteroarilo monocíclico no substituido; o
W representa –O– y R2 representa alquilo (de manera destacable metilo), cicloalquilo (de manera destacable ciclopentilo), hidroxialquilo (de manera destacable 2–hidroxietilo) o heterociclilo (de manera destacable tetrahidrofuran–3–ilo); o
W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo [de manera destacable 2–(etoxicarbonil)–etilo],
25 carboxialquilo (de manera destacable 2–carboxi–etilo), hidroxialquilo (de manera destacable 2–hidroxi–etilo), alcoxialquilo, heterociclilo (de manera destacable teterahidrofuran–3–ilo), cicloalquilo (de manera destacable ciclopropilo), fenilo o fenilalquilo (de manera destacable bencilo) y R3 representa hidrógeno o alquilo (de manera destacable metilo); o
W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7
30 elementos (preferentemente 4 a 6 elementos) en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo (de manera destacable metoximetilo) o alcoxilo (de manera destacable metoxi) y Ry representando alquilo (especialmente
35 metilo);
o W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazolilo que puede estar no substituido o mono–substituido por un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo);
Ra representa hidrógeno o metilo;
R4 representa alcoxilo (preferentemente etoxi o n–butoxi);
n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; o n representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; o n representa 1, V representa fenilo, y m representa 1; R5 y R8 son idénticos y representan cada uno hidroxilo, feniloxilo no substituido, benciloxilo no substituido, un grupo
5 –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7, un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–O–R7, un grupo –O–(CHR6)–C(=O)–O–R9, un grupo – NH–(CHR10)–C(=O)–O–R9 o un grupo –NH–C(CH3)2–C(=O)–O–R9; o R5 representa hidroxilo y R8 representa un grupo –O–(CH2)–O–C(=O)–R9; o R5 representa feniloxilo no substituido y R8 representa un grupo –NH–CH(CH3)–C(=O)–O–R9; o P(O)R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras
15 en la que las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula ICE; q representa 2 ; R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) (preferentemente hidrógeno o metilo); R7 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) no substituido; R9 representa alquilo (C1-C4);
20 R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo no substituido o bencilo no substituido;
R11 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 3) de acuerdo con una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que también son
compuestos de fórmula IP
fórmula IP
en la que
10 R1 representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente substituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente substituido una vez) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
W representa –O– y R2 representa alquilo o heterociclilo; o
15 W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o
W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo
20 heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, – CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo;
o también W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente 25 por un grupo metilo); Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxilo;
n representa 0, 1 ó 2; 30 R5 representa hidroxilo o un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7 en el cual R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) y
R7 representa alquilo (C1-C4);
y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
4) En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula IP que también son compuestos de fórmula ICEP
5 Fórmula ICEP
en la que
R1 representa fenilo opcionalmente substituido una o dos veces con substituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi (y preferentemente opcionalmente substituido una o dos veces con substituyentes seleccionados de manera
10 independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo y trifluorometilo, de manera especial opcionalmente substituido una vez por halógeno, metilo o trifluorometilo);
W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, un grupo fenilo opcionalmente substituido una vez por alcoxilo, o también un grupo heteroarilo monocíclico no substituido; o
W representa –O– y R2 representa alquilo (de manera destacable metilo) o heterociclilo (de manera destacable 15 tetrahidrofuran–3–ilo); o
W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, fenilo o fenilalquilo, o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (preferentemente de 3 a 6 y más preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono) que puede estar substituido una vez por hidroximetilo o alcoximetilo (preferentemente metoximetilo o etoximetilo y más preferentemente metoximetilo), y R3 representa
20 hidrógeno o alquilo (y de manera destacable hidrógeno o metilo); o
W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos (y de manera destacable de 5 a 6 elementos) en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo
25 que consiste en –CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo o alcoxilo (de manera destacable metoxi) y Ry representando alquilo (especialmente metilo);
o también W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazolilo que puede estar substituido por un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo);
Ra representa hidrógeno o metilo;
30 Rb representa hidrógeno;
R4 representa alcoxilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R5 representa hidroxilo o un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7 en el cual R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) y
R7 representa alquilo (C1-C4);
35 y con sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula ICE.
5) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1) ó 2) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que también son compuestos de fórmula IST1 y tienen la estequiometría que se representa a continuación
fórmula IST1
6) de acuerdo con otra realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1) ó 2) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales 10 que también son compuestos de fórmula IST2, en la cual n representa 1 ó 3, y tienen la estequiometría que se representa a continuación
fórmula IST2
7) de acuerdo con una realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en
15 la presentación 1), 2) ó 5) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que V representa un enlace.
8) de acuerdo con otra realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1), 2) ó 5) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que V representa fenilo.
20 9) de acuerdo con una realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1), 2), 5) ó 7) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que cuando V representa un enlace, entonces m representa 0 y n representa 1, 2 ó 3.
10) de acuerdo con una realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1), 2), 5) u 8) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables)
serán tales que cuando V representa fenilo, entonces m representa 0 y n representa 0 ó 1.
11) de acuerdo con una realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1), 2), 5) u 8) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que cuando V representa fenilo, entonces m representa 1 y n representa 1.
5 12) de acuerdo con una realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1), 2), 5), 7) ó 9) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que cuando n representa 2, V representa un enlace y m representa 0, entonces R4 representa alcoxilo (C4-C6), especialmente alcoxilo (C4-C6) lineal y en particular n–butoxi.
13) de acuerdo con una realización preferida de esta invención, los compuestos de fórmula IP tal como se los define
10 en la presentación 3) ó 4) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que cuando n representa 2, entonces R4 representa alcoxilo (C4-C6), especialmente alcoxilo (C4-C6) lineal y en particular n–butoxi.
14) de acuerdo con una realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1) a 5), 7), 8) ó 10) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales
15 farmacéuticamente aceptables) serán tales que n representa 0.
15) de acuerdo con otra realización particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1) a 11) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que n representa 1.
16) de acuerdo con otra realización más particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los
20 define en cualquiera de las presentaciones 1) a 5), 7), 9) ó 12) a 13) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que n representa 2.
17) de acuerdo con con otra realización más particular de esta invención, los compuestos de fórmula IP tal como se los define en la presentación 3) ó 4) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que n representa 2.
25 18) de acuerdo con otra realización más particular de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 1), 2), 5), 6), 7) ó 9) o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que n representa 3.
19) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1) a 18) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R4
30 representa alcoxilo (C4-C6), especialmente alcoxilo (C4-C6) lineal y en particular n–butoxi.
20) Preferentemente, los compuestos de fórmula IP tal como se los define en la presentación 17) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R4 representa alcoxilo (C4-C6), especialmente alcoxilo (C4-C6) lineal y en particular n–butoxi.
21) Preferentemente, los compuestos de fórmula IP tal como se los define en la presentación 17) ó 20) anteriores o
35 sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que tienen la estequiometría que se representa a continuación
22) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 21) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R1 40 representa fenilo opcionalmente substituido una vez por halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi (de
manera destacable fenilo opcionalmente substituido una vez por halógeno, metilo o trifluorometilo y especialmente fenilo opcionalmente substituido una vez por flúor, metilo o trifluorometilo).
23) Más preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 22) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R1 representa fenilo no substituido.
24) de acuerdo con una realización de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 23) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa un enlace.
25) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 24) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R2 representa alquilo (de manera destacable metilo e isopropilo y especialmente metilo), hidroxialquilo (especialmente 3–hidroxi–butilo), alcoxialquilo (especialmente 3–metoxi–propilo), cicloalquilo (especialmente ciclopropilo opcionalmente substituido una vez por hidroximetilo o alcoximetilo), un grupo fenilo opcionalmente substituido una vez por alcoxilo, o también un grupo heteroarilo monocíclico no substituido (especialmente tiofen–3–ilo).
26) Más preferentemente los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 25) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R2 representa hidroxialquilo, alcoxialquilo o cicloalquilo (especialmente ciclopropilo opcionalmente substituido una vez por alcoximetilo o alcoxilo y más especialmente ciclopropilo opcionalmente substituido una vez por alcoximetilo).
27) de acuerdo con otra modalidad de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18) a 20), 22) ó 23) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –O– y R2 representa alquilo (de manera destacable metilo), cicloalquilo (de manera destacable ciclopentilo), hidroxialquilo (de manera destacable 2– hidroxietilo) o heterociclilo (de manera destacable tetrahidrofuran–3–ilo).
28) de acuerdo con otra modalidad de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 23) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –O–.
29) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 28) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R2 representa metilo o heterociclilo (por ejemplo tetrahidrofuran–3–ilo), y de manera destacable heterociclilo (especialmente tetrahidrofuran–3–ilo).
30) de acuerdo con una realización adicional de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1), 3) ó 5) a 23) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo, o tal que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en – CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo o también tal que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, ya sea un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo).
31) de acuerdo con una realización adicional de esta invención, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 3) ó 5) a 23) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o tal que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos (preferentemente 4 a 6 elementos) en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, – O– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo (de manera destacable metoxi) y Ry representando alquilo (especialmente metilo) o tal que W representa – NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazolilo que puede estar no substituido o mono–substituido por un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo);
32) de acuerdo con una submodalidad de la modalidad adicional, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 30) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (de manera destacable
hidrógeno o metilo).
33) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 31) ó 32) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa – NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo o fenilalquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo (de manera destacable hidrógeno o metilo).
34) Más preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 31) ó 32) anteriores
o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa – NR3–, R2 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-carbonilalquilo (C1-C4), carboxi–alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1–C4), alcoxi (C1–C2)–alquilo (C1-C4), heterociclilo, cicloalquilo o fenilalquilo (y en particular metilo, etilo, iso– propilo, 2–etoxicarbonil–etilo, 2–carboxi–etilo, 2–hidroxietilo, 2–metoxi–etilo, tetrahidrofuran–3–ilo, ciclopropilo o bencilo) y R3 representa hidrógeno o metilo (y de manera destacable hidrógeno).
35) de acuerdo con otra submodalidad de la modalidad adicional, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 30) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en – CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo (de manera destacable hidrógeno o metilo).
36) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 31) ó 35) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos (y de manera destacable de 4 a 6 elementos y especialmente de 5 a 6 elementos) en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, – CHRx–, –O– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo (y de manera destacable hidroxilo, hidroximetilo o alcoxilo) y Ry representando alquilo (especialmente metilo).
37) Más preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 31) ó 35) anteriores
o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa – NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 6 elementos (y especialmente de 5 a 6 elementos) en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en – CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, metoximetilo o metoxi (especialmente hidroxilo, hidroximetilo o metoxi) y Ry representando metilo (y especialmente tal que R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, 3–metoximetil–acetidin–1–ilo, pirrolidin–1–ilo, morfolin–4–ilo, 4–metil–piperazin–1–ilo, 3– metoxi–pirrolidin–1–ilo, 3–hidroxi–pirrolidin–1–ilo o 2–hidroximetil–piperidin–1–ilo y en particular tal que R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, pirrolidin–1–ilo, morfolin–4–ilo, 4–metil–piperazin–1–ilo, 3– metoxi–pirrolidin–1–ilo, 3–hidroxi–pirrolidin–1–ilo o 2–hidroximetil–piperidin–1–ilo).
38) de acuerdo con otra sub realización más de la reañización adicional, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 30) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo).
39) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 31) ó 38) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazolilo que puede estar substituido por un grupo metilo (y en particular tal que R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, pirazol–1–ilo o 4–metil–pirazol–1– ilo).
40) Además, los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 11), 14) a 18) ó 21) a 39) anteriores (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) preferentemente será tal que R4 representa alcoxilo (C2–C4), especialmente alcoxilo (C2–C4) lineal, en particular etoxi o n–butoxi.
41) de acuerdo con una realización preferida de la presentación 40), los compuestos de fórmula I (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R4 representa etoxi.
42) de acuerdo con otra modalidad preferida de la presentación 40), los compuestos de fórmula I tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 39) anteriores (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R4 representa n–butoxi.
43) Una presentación principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula IP tal como se los define en la presentación 3) que también son compuestos de fórmula IPD
IPD
5 en la que
R1 representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente substituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente substituido una vez) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
10 W representa –O– y R2 representa alquilo o heterociclilo; o
W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o
W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de
15 manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, – CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo;
o también W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, 20 pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo); Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxilo; 25 n representa 0, 1 ó 2;
y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 44) Otra presentación principal de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula IP tal como se los define en la presentación 3) que también son compuestos de fórmula IP–PDG
IP–PDG
en la que
R1 representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente substituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente substituido una vez) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
W representa –O– y R2 representa alquilo o heterociclilo; o
W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o
W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, – CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo;
o también W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo);
Ra representa hidrógeno o metilo;
Rb representa hidrógeno o metilo;
R4 representa alcoxilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R5 representa un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7 en la que R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) y R7 representa alquilo (C1-C4);
y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
45) Preferentemente, los compuestos de fórmula IP tal como se los define en la presentación 44) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R6 representa hidrógeno (y de manera destacable tal que R5 representa 2,2–dimetil–propioniloximetoxi o isobutiriloximetoxi).
46) de acuerdo con una realización preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1) a 43) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 y, si está presente, R8 son idénticos y representan hidroxilo.
47) de acuerdo con otra presentación preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ó 22) a 42) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 y, si está presente, R8 son idénticos y representan cada
uno feniloxilo no substituido, benciloxilo no substituido, un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7, un grupo –O–(CHR6)–O– C(=O)–O–R7, un grupo –O–(CHR6)–C(=O)–O–R9, un grupo –NH–(CHR10)–C(=O)–O–R9 o un grupo –NH–C(CH3)2– C(=O)–O–R9.
48) de acuerdo con una presentación más preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 47) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 y, si está presente, R8 son idénticos y representan –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7 (y más preferentemente – O–(CH2)–O–C(=O)–R7).
49) de acuerdo con otra presentación preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 47) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 y, si está presente, R8 son idénticos y representan –O–(CHR6)–O–C(=O)–O–R7 (y más preferentemente –O–(CH2)–O–C(=O)–O–R7).
50) de acuerdo con otra presentación preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentación 47) anterior o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 y, si está presente, R8 son idénticos y representan –NH–(CHR10)–C(=O)–O–R9 o –NH–C(CH3)2–C(=O)– O–R9.
51) de acuerdo con otra realización más preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ó 22) a 42) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 representa hidroxilo y R8 representa un grupo –O–(CH2)–O–C(=O)–R9 (y de manera destacable –O–(CH2)–O–C(=O)–CH3).
52) de acuerdo con otra realización más preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ó 22) a 42) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R5 representa feniloxilo no substituido y R8 representa un grupo –NH–CH(CH3)–C(=O)–O–R9 (y de manera destacable –NH–CH(CH3)–C(=O)–O–CH2CH3).
53) de acuerdo con otra realización más preferida, los compuestos de fórmula I tal como se los define en cualquiera de las presentaciones 1), 2), 5) a 12), 14) a 16), 18), 19) ó 22) a 42) anteriores o sus sales (entre las cuales se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que P(O)R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras
en la que las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula I, q representa 1 ó 2 (y preferentemente 2), R9 representa alquilo (C1-C4) (y preferentemente metilo o terc–butilo) y R11 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4).
54) Otra realización preferida de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I tal como se los define en la 5 presentación 1), en la que
R1 representa fenilo; W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 5 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2– y –CHRx–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene
10 más que un grupo –CHRx–, Rx representando alcoxilo (y preferentemente W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un grupo 3–metoxi–pirrolidin–1–ilo); Ra representa hidrógeno; Rb representa hidrógeno; R4 representa alcoxilo;
15 n representa 1 ó 2, V representa un enlace, y m representa 0; R5 y R8 son idénticos y representan cada uno un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7, un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)– O–R7 o un grupo –NH–(CHR10)–C(=O)–O–R9; o
P(O)R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras
20 en las cuales las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula I; q representa 2; R6 representa hidrógeno; R7 representa alquilo (C1-C4);
R9 representa alquilo (C1-C4);
25 R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o fenilo no substituido; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 55) Los siguientes compuestos de fórmula I tal como se los define en la presentaciones 1) a 4) son particularmente
preferidos: Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– 30 propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico; Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–
propionil)–piperazin–1–carboxílico;
35 Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico; Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono–
butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirazol–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}–piperazin– 1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–pirazol–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–4– fosfono–butiril]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirrolidin–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–dimetilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–etilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–p–tolil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(2–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(3–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metoxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin– 1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–fenilamino–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–bencilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(R)–(tetrahidro–furan–3–il)amino]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3– fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({6–[(2–metoxi–etil)–metil–amino]–2–fenil–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3–fosfono–
propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–etoxicarbonil–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–carboxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2,6–difenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metoxi–fenil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3– fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–2–metil–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–metoximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–hidroximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroximetil–piperidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoxi–propil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–butil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–(3–trifluorometil–fenil)–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–4–[bis–(2,2–dimetil–propioniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(bis–isobutiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–4–{bis–[(2,2–dimetil–propioniloxi)–etoxi]–fosforil}–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(2,2–dimetil–propioniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–{bis–[1–(2,2–dimetil–propioniloxi)–etoxi]–fosforil}–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–isobutiriloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–propioniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–isobutiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–(2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–fosfono– acetil)–piperazin–1–carboxílico;
en la que se entiende que cualquier centro estereogénico de cualquiera de los compuestos listados anteriormente, que no esté explícitamente asignado, puede encontrarse en configuración absoluta (R)– o (S);
así como las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
56) Compuestos preferidos adicionales de fórmula I tal como se los define en la presentación 1) ó 2) son seleccionados entre el grupo que consiste en:
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etoxi)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5–fosfono– pentanoil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5–fosfono– pentanoil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin– 1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoximetil–azetidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(4–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(4–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(3–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(3–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(2–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(etoxicarbonilmetil)–3–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–4–oxo–4–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–butil–fosfónico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–propioniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(etoxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(metoxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2–metil–propil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(terc–butiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonilpropil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2,2–dimetil–propil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–terc–butiloxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2–fenil–etil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–metoxicarbonilfenilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(propiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(isopropiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Diamida de ácido N,N’–bis–(2–etoxicarbonil–prop–2–il)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–metoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–isopropoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–terc–butoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–etiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–
fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–isopropiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–ciclohexiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(difenoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(5–metil–2–oxo–[1,3]dioxol–4–ilmetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(2–oxo– 4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(2–oxo– 1,4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(8– metil–2–oxo–1,4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(3–oxo–1,3–dihidro–isobenzofuran–1–iloxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–etoxicarbonilmetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–((S)–1–etoxicarbonil–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Diamida de ácido n–[(S)–1–etoxicarbonil–etil]–O–fenil–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(2–oxo– 2A5–[1,3,2]dioxafosfinan–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(8– metil–2–oxo–4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–isopropil–2–oxo–4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–metoxi–2–oxo–1,4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–2–{[6– ((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[(5–terc–butil–2–oxo–[1,3]dioxol–4–ilmetoxi)–hidroxi–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–benciloxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(acetoximetoxi–hidroxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–4–[2–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil]–fenil–fosfónico; y
Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
en la que se entiende bien que cualquier centro estereogénico de cualquier compuesto listado anteriormente, que no está asignado de manera explícita, puede encontrarse en la configuración absoluta (R)– o (S)–;
así como las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
57) Un objetivo adicional de la invención son los compuestos de fórmula I (o de fórmula ICE) tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 56) anteriores, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como medicamentos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral.
58) La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las presentaciones 1) a 56) anteriores, o con una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I (o de fórmula ICE) y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser llevada a cabo en una manera que sea familiar para las personas experimentadas en la técnica (ver por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula I descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias de valor terapéutico, a una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores sólidos o líquidos inertes, no tóxicos, terapéuticamente compatibles, y si se desea, con adyuvantes farmacéuticos acostumbrados.
59) Los compuestos de acuerdo con fórmula I tal como se la define en las presentaciones 1) a 56) anteriores y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser empleados para la preparación de un medicamento, y son adecuados:
�
para el tratamiento o profilaxis de enfermedades incluyendo angina estable, angina inestable, infarto al miocardio, embolismo (incluyendo complicaciones de aterosclerosis, de manera destacable apoplejía embólica), trombosis arterial (incluyendo complicaciones trombóticas arteriales primarias de la aterosclerosis, de manera destacable apoplejía trombótica), trombosis venosa (de manera destacable trombosis venosa profunda), trombosis secundaria de daño vascular o de inflamación (incluyendo vasculitis, arteritis y glómerulonefritis), enfermedades veno–oclusivos, ataques isquémicos temporales, enfermedades vasculares periféricas, infarto al miocardio con o sin trombolisis, enfermedades mieloproliferativa, trombocitemia, enfermedad de las células falciformes, enfermedad inflamatoria del intestino, púrpura trombocitopénico trombótico, síndrome urémico hemolítico;
�
para la prevención de complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de estrés respiratorio de adultos, síndrome anti–fosfolípidos, trombocitopenia inducida por heparina y pre–eclampsia/eclampsia;
�
para la prevención de complicaciones cardiovasculares después de ciertos procedimientos de cirugía (de manera destacable revascularización coronaria tal como angioplastía (PTCA), otras cirugías de transplante vascular, endarterectomía o instalación de un stent) o después de un trauma accidental;
�
para la prevención de rechazo del transplante de órganos.
60) Por lo tanto, un objetivo particular de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula ICE) tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 56) anteriores, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para los usos listados en la presentación 59) anterior, y para la
producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno vascular oclusivo en general.
61) De manera más general, la invención se refiere a el uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula ICE) tal como se los define en una de las presentaciones 1) a 56) anteriores, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos vasculares oclusivos así como con el uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula ICE) para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos vasculares periféricas, viscerales, hepáticas y renales–vasculares, o cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en humanos y otros mamíferos.
62) Entre los usos anteriores de los compuestos de fórmula I (o de fórmula ICE) o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos de acuerdo con la presentación 59) anterior, se preferirán los usos para la producción de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de infarto al miocardio, trombosis arterial (de manera destacable apoplejía trombótica), ataques isquémicos temporales, enfermedades vasculares periféricas y angina estable e inestable.
63) La invención se relaciona además con el uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula ICE) de acuerdo con una de las presentaciones 1) a 56) anteriores, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preservación de productos sanguíneos in vitro (por ejemplo la preservación de concentrados de plaquetas), o para la prevención de la oclusión en máquinas de tratamiento extra corporal de la sangre o de productos sanguíneos (tales como máquinas de diálisis renal o en máquinas de plasmaféresis).
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I, ICE, IP, ICEP, IST1, IST2, IPD o IP–PDG en este texto debe ser entendida como refiriéndose también a las sales (y de manera especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente. Por supuesto, las preferencias indicadas por los compuestos de fórmula I se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmula ICE, a los compuestos de fórmula IP, a los compuestos de fórmula ICEP, a los compuestos de fórmula IST1, a los compuestos de fórmula IST2, a los compuestos de fórmula IPD y a los compuestos de fórmula IP–PDG, así como a las sales y a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, de fórmula ICE, de fórmula IP, de fórmula ICEP, de fórmula IST1, de fórmula IST2, de fórmula IPD o de fórmula IP–PDG. Se aplica lo mismo a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invención.
Preparación de los compuestos de fórmula I
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas son empleadas en la memoria descriptiva y en los ejemplos:
Ac acetilo
Anh. anhidro
aq. acuoso
Boc terc–butoxicarbonilo
br. amplio
Cbz benciloxicarbonilo
CC cromatografía de columna
cHex ciclohexano
conc. concentrado
Cremophor–EL® compuesto con el registro número 61791–12–6 de los Chemical Abstracts
CV volumen de columna
DCC 1,3–diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano
DCMC N,N'–diciclohexil–4–morfolincarboxamidina
DIPEA diisopropiletilamina
DME 1,2–dimetoxietano DMF N,N–dimetilformamida DMPU N,N'–dimetilpropilenurea EA acetato de etilo EDCI N–(3–dimetilaminopropil)–N’–etilcarbodiimida Eq equivalente Et etilo Fmoc 9H–fluoren–9–ilmetoxicarbonilo HATU 2–(7–aza–1H–benzotriazol–1–il)–1,1,3,3–tetrametiluronio hexafluorofosfato Hept heptano Hex hexano HOBT 1–hidroxibenzotriazol Hse L–homoserina HV alto vacío LC–MS Cromatografía líquida – Espectrometría de masa MCPBA ácido meta–cloroperbenzoico Me metilo n–BuLi n–butil litio NMP N–metilpirrolidona org. orgánico Pd/C paladio en carbón PEG400 polietilen glicol con un peso molecular de 400 g/mol PG polipropilen glicol Ph fenilo PyBOP benzotriazol–1–il–oxi–tris–pirrolidino–fosfonio hexafluorofosfato RT temperatura ambiente sat. saturado TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina tR tiempo de retención Z benciloxicarbonilo
Rutas generales de preparación
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) (o de fórmula ICE). Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con la secuencia general de reacciones delineada en los esquemas a continuación en los cuales V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, m y q son tal como se los define para la fórmula (I). Los compuestos obtenidos también
pueden ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de maneras conocidas per se.
En general, todas las transformaciones químicas pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con metodologías bien conocidas tal como se describe en la literatura o como se describe en los procedimientos a continuación en la sección experimental.
Los diversos compuestos de fórmula I pueden ser preparados empleando las rutas generales resumidas en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1
10 Los compuestos de fórmula ID pueden ser preparados mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula II con HCl opcionalmente en presencia de agua, en un solvente orgánico adecuado tal como THF, EA, dioxano o Et2O y preferentemente a una temperatura en torno de la temperatura ambiente, o con bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como DCM o MeCN y preferentemente a una temperatura en torno de la temperatura ambiente.
15 Los compuestos de fórmula IPDG (R5 y R8 f OH) pueden ser preparados mediante la reacci6n entre un acido fosfónico de fórmula ID y un derivado haluro apropiado de fórmula X–(CHR6)–O–C(=O)–R7, X–(CHR6)–O–C(=O)–O– R7, X–(CH2)–C(=O)–O–R9 o 3–bromoftalida, siendo X cloruro, bromuro yoduro, en presencia de una base adecuada (por ejemplo NEt3, DIPEA, DCMC) en un solvente adecuado tal como DMF, NMP o DMPU, opcionalmente en presencia de NaI y preferentemente a una temperatura entre 45 y 90 °C.
20 De manera alternativa, los compuestos de fórmula IPDG (R5 y/o R8 f OH) pueden ser preparados mediante la reacción entre un ácido fosfónico de fórmula ID y un alquil éster de � –amino ácido apropiado de fórmula NH2– (CHR10)–C(=O)–O–R9 o NH2–C(CH3)2–C(=O)–O–R9 en presencia de una base adecuada (por ejemplo NEt3) y una mezcla activante de reactivos tal como una combinación de 2,2; –dipiridil disulfuro y PPh3 en un solvente adecuado tal como piridina anhidra y preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60 °C.
25 De manera alternativa, los compuestos de fórmula IPDG (R5 y/o R8 f OH) pueden ser preparados mediante la reacción entre un ácido fosfónico de fórmula ID y un alcohol apropiado de fórmula HO–(CHR6)–C(=O)–O–R9, HO– CH2–(CH2)q–OH, fenol, bencilo alcohol, 4–hidroximetil–5–metil–[1,3]dioxol–2–ona, 2–hidroxibencil alcohol estando no substituido o substituido en el anillo fenilo, 2–aminobencil alcohol estando no substituido o substituido en el anillo fenilo en presencia de un agente de condensación (por ejemplo PyBOP) y una base adecuada (por ejemplo NEt3,
30 DIPEA) en un solvente adecuado tal como DMF y preferentemente a una temperatura entre temperatura ambiente y 45 °C.
De manera alternativa, cuando R5 representa feniloxilo y R8 representa un grupo de fórmula NH–(CHR10)–C(=O)–O–
R9 o NH–C(CH3)2–C(=O)–O–R9, los compuestos respectivos de fórmula IPDG pueden ser preparados en un procedimiento en tres etapas a partir del ácido fosfónico respectivo de fórmula ID:
1. Se lleva a cabo una reacción de acoplamiento con un fenol en presencia de un agente de condensación (por
ejemplo PyBOP) y una base adecuada (por ejemplo NEt3, DIPEA) en un solvente adecuado tal como DMF y 5 preferentemente a una temperatura entre temperatura ambiente y 45 °C;
2.
Se lleva a cabo una reacción de saponificación empleando condiciones estándar tales como NaOH en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado tal como MeOH o EtOH; y finalmente
3.
Se lleva a cabo una reacción de acoplamiento con un alquil éster de –amino ácido de fórmula NH2–(CHR10)–
C(=O)–O–R9 o NH2–C(CH3)2–C(=O)–O–R9 en presencia de una base adecuada (por ejemplo NEt3) y una mezcla 10 activante de reactivos tal como una combinación de 2,2; –dipiridil disulfuro y PPh3 en un solvente adecuado tal como piridina anhidra y preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60 °C.
De manera alternativa, cuando R5 representa hidroxilo y R8 representa un grupo –O–(CH2)–O–C(=O)–R9, los compuestos de fórmula IPDG pueden ser preparados en un procedimiento de dos etapas a partir del ácido fosfónico respectivo de fórmula ID:
15 1. se lleva a cabo una reacción de acoplamiento con bencil alcohol en presencia de una base adecuada (por ejemplo NEt3) y una mezcla activante de reactivos tal como una combinación de 2,2;–dipiridil disulfuro y PPh3 en un solvente adecuado tal como piridina anhidra y preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60 °C para proveer el intermediario mono–bencilado; y
2. se lleva a cabo una reacción de substitución con un derivado haluro apropiado de fórmula X–(CH2)–O–C(=O)–R9,
20 X siendo cloruro, bromuro o yoduro, en presencia de una base adecuada (por ejemplo NEt3, DIPEA, DCMC) en un solvente adecuado tal como DMF, NMP o DMPU y preferentemente a una temperatura entre 45 y 90 °C. El corte bencilo ocurre de manera simultánea.
Preparación de diversos intermediarios de síntesis:
Preparación de los compuestos de fórmula II
25 Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados empleando las rutas resumidas en el Esquema 2 y en el Esquema 2a a continuación.
Esquema 2
El compuesto de fórmula V puede ser obtenido (Esquema 2) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula
30 III con un compuesto de fórmula IV empleando Procedimientos estándar de acoplamiento de péptido tales como PyBOP, en presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o n–metilmorfolina y en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferentemente a una temperatura en torno de la temperatura ambiente.
El intermediario resultante de fórmula V puede entonces ser convertido en un compuesto de fórmula II en el cual W es –NR3– mediante reacción de substitución aromática con una amina de fórmula HNR2R3 opcionalmente en
35 presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o n–metilmorfolina, llevándose a cabo la reacción en un solvente adecuado tal como DCM, THF, MeCN o DMF y preferentemente entre temperatura ambiente y 70 °C.
El intermediario de fórmula V también puede ser convertido en un compuesto de fórmula II en el cual W es –O– mediante reacción de substitución aromática con un alcohol de fórmula R2OH en presencia de una base adecuada tal como NaH, llevándose a cabo la reacción en un solvente adecuado tal como MeOH, THF, MeCN o DMF y preferentemente en torno de la temperatura ambiente.
5 El intermediario de fórmula V puede además ser convertido en un compuesto de fórmula II en el cual W es un enlace, empleando un reactivo de fórmula R2–B(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, empleando condiciones estándar para una reacción de Suzuki, y preferentemente empleando un ácido borónico o un derivado éster R2– B(OR)2 en presencia de una base adecuada tal como K3PO4 o K2CO3, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio, opcionalmente en presencia de
10 un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, en un solvente adecuado tal como dioxano o una mezcla tolueno/EtOH, y preferentemente calentando entre 80 °C y 100 °C. Además, el intermediario de fórmula V también puede ser convertido en un compuesto de fórmula II en el cual W es un enlace, empleando un reactivo de fórmula R2–SnBu3, empleando condiciones estándar para una reacción de Stille, y preferentemente empleando un derivado tributilestannano R2–SnBu3 en presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio en un
15 solvente adecuado tal como tolueno, y preferentemente calentando a alrededor de 110 °C. De manera alternativa, el intermediario de fórmula V también puede ser convertido en un compuesto de fórmula II en el cual W es un enlace, empleando un derivado magnesio de fórmula R2–MgBr, en presencia de un catalizador de hierro adecuado tal como hierro(III)acetilacetonato, en un solvente adecuado tal como THF y a una temperatura preferentemente en torno de la temperatura ambiente (ver Fürstner A. et al. en J. Am. Chem. Soc. (2002), 13856–13863).
20 De manera alternativa, el intermediario de fórmula V también puede ser convertido mediante un proceso de dos etapas en un compuesto de fórmula II en el cual W es un enlace, empleando un reactivo de fórmula R–C�CH (R2 igual a RCH2CH2), empleando condiciones estándar para una reacción de Sonogashira, y preferentemente empleando un derivado alquino R–C�CH en presencia de una base adecuada tal como NEt3, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como bis–(trifenilfosfin) paladio(II)–dicloruro, en presencia de un catalizador de
25 cobre adecuado tal como yoduro de cobre(I), en un solvente adecuado tal como DMF, y a temperatura ambiente. En una segunda etapa, el intermediario obtenido puede ser convertido en un compuesto de fórmula II mediante la reducción del triple enlace a un enlace simple en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Raney, en un solvente adecuado tal como MeOH, a una temperatura preferentemente en torno de la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Esquema 2a
De manera alternativa, los compuestos de fórmula II pueden ser preparados tal como se describe en el Esquema 2a mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VI empleando Procedimientos de acoplamiento estándar de péptido tales como PyBOP, HOBT, clorhidrato de EDCI, 1,3–
35 diciclohexilcarbodiimida, HATU, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA o n– metilmorfolina y en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferentemente a una temperatura en torno de la temperatura ambiente.
Preparación de los compuestos de fórmula III
Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 1, V representa un enlace y m es 0 pueden ser preparados 40 empleando la ruta resumida en el Esquema 3 a continuación.
Esquema 3
Los compuestos de fórmula VIII puede ser obtenidos en tres etapas a partir de Boc–3–yodo–L–Ala–OMe o Boc–3– yodo–D–Ala–OMe: Se lleva a cabo una reacción de Arbuzov (por ejemplo empleando P(OEt)3 a reflujo) seguido de 5 una reacción de saponificación empleando condiciones estándar tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado tal como THF, MeOH o EtOH; finalmente el intermediario ácido obtenido es acoplado con un compuesto de fórmula VII empleando Procedimientos estándar de acoplamiento de péptido tales como aquellos descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula II (ver el Esquema 2a). Los compuestos de fórmula III pueden entonces ser obtenidos mediante condiciones ácidas estándar para la remoción de un grupo Boc, las
10 cuales son bien conocidas por las personas experimentadas en la técnica. Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 2, V representa un enlace y m es 0 pueden ser preparados empleando la ruta resumida en el Esquema 3a a continuación.
15 Esquema 3a
En primer lugar, se protegen L–Homoserina o D–homoserina en el átomo nitrógeno con un grupo Z empleando condiciones estándar conocidas por las personas experimentadas en la técnica. Se prepara la sal diciclohexilamina de la molécula obtenida y el éster metílico es formado empleando MeI en DMF a una temperatura en torno de la temperatura ambiente. La función hidroxilo es substituida por un bromuro empleando condiciones estándar tales 20 como PPh3 y CBr4, en un solvente adecuado tal como DCM, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente. Las siguientes tres etapas que conducen a los compuestos de fórmula IX se llevan a cabo empleando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula VIII (ver el Esquema 3). Los compuestos de fórmula III pueden entonces ser obtenidos mediante el corte del grupo protector Z empleando condiciones conocidas por las personas experimentadas en la técnica (por ejemplo hidrogenación con Pd/C en
EtOH).
Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 0, V representa un enlace y m es 0 pueden ser preparados empleando la ruta resumida en el Esquema 3b a continuación.
Esquema 3b
Los compuestos de fórmula X puede ser obtenidos en dos etapas a partir de triéster metílico de (dl)–Z–– fosfonoglicina disponible en el comercio: se lleva a cabo una reacción de saponificación empleando condiciones estándar tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado tal como THF, MeOH o
10 EtOH; el intermediario ácido obtenido es acoplado con un compuesto de fórmula VII empleando Procedimientos de acoplamiento estándar de péptido tales como aquellos descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula II (ver Esquema 2a). Los compuestos de fórmula III pueden entonces ser obtenidos mediante condiciones estándar para la remoción de un grupo Z que son bien conocidas por las personas experimentadas en la técnica (por ejemplo hidrogenación con Pd/C en EtOH).
15 Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 3, V representa un enlace y m es 0 pueden ser preparados empleando la ruta resumida en el Esquema 3c a continuación.
Esquema 3c
Cbz–(L)–Glu–OMe o Cbz–(D)–Glu–OMe pueden ser reducidos a sus alcoholes respectivos mediante la 20 transformación del ácido en una mezcla de anhídrido empleando, por ejemplo, un reactivo cloroformato, en
presencia de una base adecuada tal como n–metilmorfolina, en un solvente adecuado tal como THF, y preferentemente a alrededor de –15 °C y reducción posterior del anhídrido mezclado con un agente reductor tal como NaBH4 en presencia de MeOH, a una temperatura en torno de –15 °C. La función hidroxilo puede ser substituida por yoduro empleando condiciones estándar tales como imidazol, PPh3 y I2, en un solvente adecuado tal
5 como THF, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente. Las siguientes tres etapas que conducen a los compuestos de fórmula XI pueden ser llevadas a cabo empleando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula VIII (ver Esquema 3). Los compuestos de fórmula III pueden entonces ser obtenidos mediante condiciones estándar para la remoción de un grupo Cbz que son bien conocidas por las personas experimentadas en la técnica (por ejemplo hidrogenación con Pd/C en MeOH).
10 Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 1, V representa fenilo y m es 0 pueden ser preparados empleando la ruta resumida en el Esquema 3d a continuación.
Esquema 3d
Si no están disponibles en el comercio, los derivados Boc protegidos (L)–yodofenilalanina, pueden ser preparados a
15 partir de los compuestos (L)–yodofenilalanina empleando condiciones estándar conocidas por las personas experimentadas en la técnica. La función ácido de los derivados Boc protegidos (L)–yodofenilalanina puede en primer lugar ser protegida mediante la formación de un éster etílico empleando condiciones estándar conocidas por las personas experimentadas en la técnica. Los compuestos así obtenidos pueden entonces ser convertidos en los derivados dietil fosfonato empleando dietil fosfito, en presencia de una base adecuada tal como NEt3, en presencia
20 de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)4, en un solvente adecuado tal como MeCN o tolueno, y preferentemente calentando alrededor de la temperatura de reflujo. Las siguientes tres etapas que conducen a los compuestos de fórmula III pueden ser llevadas a cabo empleando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula III en el Esquema 3.
Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 1, V representa fenilo y m es 1 pueden ser preparados empleando 25 la ruta resumida en el Esquema 3e a continuación.
Esquema 3e
Se acopla ácido 3–[4–(dietoxi–fosforilmetil)–fenil]–(S)–2–(9H–fluoren–9–ilmetoxicarbonilamino)–propiónico,
30 disponible en el comercio, con un compuesto de fórmula VII empleando Procedimientos estándar de acoplamiento de péptido tales como aquellos descritos para la síntesis de los compuestos de fórmula II (ver Esquema 2a). El grupo Fmoc es cortado durante el trabajo de la reacción de acoplamiento empleando solución acuosa saturada de
Na2CO3 proveyendo de esta manera el compuesto de fórmula III.
Los compuestos de fórmula III en los cuales n es 0, V representa fenilo y m es 0 pueden ser preparados empleando la ruta resumida en el Esquema 3f a continuación.
Esquema 3f Los compuestos de fórmula III pueden ser preparados en seis etapas a partir de DL–bromo–fenilglicinas disponibles en el comercio empleando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula III en el Esquema 3d. 10 Preparación de los compuestos de fórmula IV
Los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados empleando la ruta descrita en el documento WO 2006/114774 (ver rutas generales de preparación, preparación de los compuestos de fórmula IV, Esquema 4a). Preparación de los compuestos de fórmula VI
Los compuestos de fórmula VI pueden ser preparados empleando la reacción presentada en el Esquema 4 a 15 continuación.
Esquema 4
El intermediario de fórmula IV puede ser convertido en un compuesto de fórmula VI en el cual W es un enlace,
20 empleando un reactivo de fórmula R2–B(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, empleando condiciones estándar para una reacción de Suzuki tales como aquellas descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula II en los cuales W es un enlace (ver Esquema 2). De manera alternativa, el intermediario de fórmula IV puede ser convertido en un compuesto de fórmula VI en el cual W es –NR3– mediante reacción de substitución aromática con una amina de fórmula HNR2R3 empleando condiciones tales como aquellas descritas para la síntesis de los compuestos de
25 fórmula II en los cuales W es –NR3– (ver Esquema 2).
Preparación de los compuestos de fórmula VII
Los compuestos de fórmula VII pueden ser preparados empleando la ruta descrita en el documento WO 2006/114774 (ver rutas generales de preparación, preparación de los compuestos de fórmula V, Esquemas 5 y 5a).
En los siguientes ejemplos, se describen presentaciones particulares de la invención, los que sirven para ilustrar la invención en detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.
Ejemplos
Procedimientos de caracterización empleados:
1H–RMN: Los espectros RMN se miden en un Brucker Avance de 400 MHz.
Los tiempos de retención de LC–MS se han obtenido empleando las siguientes condiciones de elución:
LC–MS (A): Se emplea una columna Zorbax® (Agilent SB.Aq 5m, 4,6x50 mm). Los dos solventes de elución empleados son los siguientes: Solvente A = agua + TFA al 0,04%; Solvente B = MeCN. La tasa de flujo del eluyente es de 4,5 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla a continuación (se emplea un gradiente lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos):
t (min)
0 1 1,45 1,55
Solvente A (%)
95 5 5 95
Solvente B (%)
5 95 95 5
LC–MS (B): Se emplea una columna X–terra® (MS C18 5 !m, 2,1x50 mm). Los dos solventes de elución empleados son los siguientes: Solvente A = agua + ácido fórmico al 0,06%; Solvente B = MeCN + ácido fórmico al 0,06%. La tasa de flujo del eluyente es de 3 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla a continuación (se emplea un gradiente lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos):
t (min)
0 1 1,25 1,30 1,80
Solvente A (%)
95 5 5 95 95
Solvente B (%)
5 95 95 5 5
LC–MS (C): Se emplea una columna Zorbax® (Extend–C18 5 !m, 4,6x50 mm). Los dos solventes de elución empleados son los siguientes: Solvente A = agua + amonio acuoso concentrado al 0,1%; Solvente B = MeCN. La tasa de flujo del eluyente es de 4,5 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla a continuación (se emplea un gradiente lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos):
t (min)
0 0,75 1,45 1,55 1,60
Solvente A (%)
95 5 5 95 95
Solvente B (%)
5 95 95 5 5
Procedimientos de LC–MS preparativa empleados:
Las purificaciones mediante LC–MS preparativa se llevan a cabo empleando una columna Phenomenex® salvo que se indique de otra manera en la descripción del Ejemplo relevante, con las condiciones generales descritas a continuación.
Se emplea una columna Phenomenex® (Gemini 10u C18 110A Ax 50x21,2 mm) o una columna X–Terra® (Prep MS C18 OBDTM 10u 30x75 mm). Los dos solventes de elución empleados son los siguientes: Solvente A = agua + ácido fórmico al 1%; Solvente B = MeCN + ácido fórmico al 1%. La tasa de flujo del eluyente es de 50 ml/min para la columna Phenomenex® y 100 ml/min para la columna X–Terra®. Las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en las tablas a continuación (se emplea un
gradiente lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos): I) LC–MS preparativa (I):
t (min)
0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5
Solvente A (%)
75,1 75,1 55,1 55,1 4,5 4,5 75,1 75,1
Solvente B (%)
24,9 24,9 44,9 44,9 95,5 95,5 24,9 24,9
II) LC–MS preparativa (II):
t (min)
0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5
Solvente A (%)
65,1 65,1 45 45 4,5 4,5 65,1 65,1
Solvente B (%)
34,9 34,9 55 55 95,5 95,5 34,9 34,9
III) LC–MS preparativa (III):
t (min)
0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5
Solvente A (%)
60 60 40 40 4,5 4,5 60 60
Solvente B (%)
40 40 60 60 95,5 95,5 40 40
IV) LC–MS preparativa (IV):
t (min)
0 0,4 2,6 3 3,4 3,8 3,9 5
Solvente A (%)
55,1 55,1 35 35 4,5 4,5 55,1 55,1
Solvente B (%)
44,9 44,9 65 65 95,5 95,5 44,9 44,9
V) LC–MS preparativa (V):
t (min)
0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6
Solvente A (%)
65,1 65,1 39,9 39,9 0 0 65,1 65,1
Solvente B (%)
34,9 34,9 60,1 60,1 100 100 34,9 34,9
Fases estacionarias empleadas para la cromatografía de columna:
La purificación mediante cromatografía de columna se lleva a cabo empleando sílica gel salvo que se especifique de otra manera. La fase reversa empleada es ISOLATE® C18 de Biotage.
Ejemplo 1: Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
1.1. Éster metílico de ácido (R)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propiónico:
Se disuelve Boc–3–yodo–L–Ala–OMe (9,4 g) en trietil fosfito (100 ml). La mezcla es calentada a 130 °C durante toda la noche y es evaporada a sequedad para proveer un aceite amarillo (8,37 g). El compuesto es empleado en la etapa siguiente sin mayor purificación.
LC–MS (A): tR = 0,85 min.; [M+H]+: 340,09.
1.2. Ácido (R)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propiónico:
Una solución acuosa de hidrato de hidróxido de litio (2,07 g en 5 ml) se agrega a una solución del intermediario 1.1 (8,37 g) en THF (99 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se agregan DCM y una solución 1 M de HCl (60 ml). Las fases son separadas y la fase acuosa es extraída tres veces con DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para proveer 5,8 g del producto deseado como un polvo blanco.
LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 326,13.
1.3. Éster etílico de ácido 4–[(R)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Se agregan HOBT hidrato (98 mg) y EDCI clorhidrato (123 mg) a una solución del intermediario 1.2 (200 mg) y DIPEA (0,42 ml) en THF/DCM (0.6 mL / 2.4 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 10 min., se agrega 1–etoxicarbonilpiperazina (97 mg) y se mantiene la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregan DCM y una solución de NaHCO3 a la mezcla y las fases son separadas. La fase acuosa es extractada con DCM y las fases acuosas combinadas se lavan con una solución de NaCl, se secan (Na2SO4) y son retiradas mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA a EA/MeOH 25/1). Después de secado a alto vacío, se obtiene el compuesto deseado como una resina incolora (194 mg).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 466,05.
1.4. Sal clorhidrato de éster etílico de ácido 4–[(R)–2–amino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Se disuelve el intermediario 1.3 (192 mg) en EA (0,2 ml) y una solución de HCl 4 M en dioxano (0,4 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas y es retirada mediante evaporación. Después de secado a alto vacío, se obtiene el compuesto deseado como una resina incolora (199 mg).
LC–MS (A): tR = 0,65 min.; [M+H]+: 366,04.
1.5. Éster terc-butílico de ácido (S)–3–hidroxipirrolidin–1–carboxílico:
Se agrega Di–terc–butil–dicarbonato (27,5 g) poco a poco a una solución de (S)–3–hidroxipirrolidina (10 g) y NEt3 (32 ml) en DCM (240 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua y la fase orgánica se separa. Se la lava con NH4Cl acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica es secada (Na2SO4) y es retirada mediante evaporación para obtener el compuesto deseado (21,4 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 4,43 (br. s, 1H); 3,40 (m, 4H); 2,70 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,46 (s, 9H).
1.6. Éster terc-butílico de ácido (S)–3–metoxi–pirrolidin–1–carboxílico:
A una solución enfriada a hielo del intermediario 1.5 (22 g) en THF (300 ml) se agrega NaH (7,7 g, dispersión en aceite mineral al 55%) poco a poco. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos a temperatura ambiente, se enfría hasta 0 °C y se agrega MeI (11 ml) gota a gota. Se mantiene la agitación por 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Se agregan agua y etanolamina (14 ml) a la mezcla de reacción que se agita por 15 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan (Na2SO4) y son retiradas mediante evaporación para proveer un aceite amarillo (27,5 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 3,94 (br. s, 1H); 3.44 (m, 4H); 3,35 (s, 3H); 1,99 (m, 2H); 1,48 (s, 9H).
1.7. Sal clorhidrato de (S)–3–metoxi–pirrolidina:
Se disuelve el intermediario 1.6 (27,5 g) en HCl 1 M en EA (300 ml) y se agrega HCl 3 M en EA (50 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y el solvente se retira mediante evaporación. El residuo se dispone en Et2O (500 ml) y el compuesto precipita, separándose. La suspensión se agita durante 1 hora, se filtra y el polvo se lava con Et2O. Mediante secado a alto vacío se obtiene la sal clorhidrato deseada (13,9 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 9,84 (br. s, 1H); 4,10 (br s, 1H); 3,43 (m, 4H); 3,33 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,04 (m, 1H).
1.8. Ácido 6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico:
Se disuelven ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carbíxilico (14,3 g; preparado tal como se describe en el documento WO 2006/114774, Ejemplo 24, intermediario 24.3), intermediario 1,7 (10 g) y DIPEA (23 ml) en THF (191 ml). La mezcla de reacción se agita a 60 °C por 48 horas. Se agregan agua y DCM y las fases son separadas. Las fases acuosas se lavan con DCM y las fases orgánicas combinadas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 9/1) del producto crudo provee el compuesto
deseado (13,2 g).
LC–MS (A): tR = 0,74 min.; [M+H]+: 300,42.
1.9. Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del intermediario 1.8 (135 mg) en THF/DCM (0,4 ml / 1,6 ml) se agregan secuencialmente DIPEA
(0.309 ml), HOBT hidrato (83 mg) y clorhidrato de EDCI (104 mg). Después de agitación a temperatura ambiente durante 5 min., se agrega el intermediario 1,4 (194 mg) y se mantiene la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregan DCM y una solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla y las fases son separadas. La fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA/MeOH 100/1 hasta EA/MeOH 9/1). Después de secado a alto vacío, se obtiene el compuesto deseado como una resina incolora (131 mg).
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 646,95.
1.10. Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
A una solución enfriada en hielo del intermediario 1.9 (129 mg) en MeCN anhidro (0,6 ml) se agrega bromuro de trimetilsililo (0,516 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente hasta que se complete. Se agrega agua (1 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, se agrega agua y la mezcla se extrae 5 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1). Después de secado a alto vacío, se obtiene el compuesto deseado como una resina incolora (94 mg).
LC–MS (A): tR = 0,82 min.; [M+H]+: 590,97.
Ejemplo 2: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
2.1. Éster butílico de ácido 4–bencil–piperazin–1–carboxílico:
A una solución de 1–bencil–piperazina (1,97 ml) y NEt3 (1,9 ml) en DCM (100 ml) se agrega cloroformato de n–butilo (1,47 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua, la fase orgánica se separa, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación para proveer un aceite amarillo (3.13 g).
LC–MS (A): tR = 0,73 min.; [M+H]+: 277,42.
2.2. Éster butílico de ácido piperazin–1–carboxílico:
El intermediario 2.1 (3,1 g) se hidrogena en EtOH (100 ml) con Pd/C (húmedo, 5%, 480 mg) durante 24 horas. La mezcla es filtrada a través de celite y es retirada mediante evaporación. Mediante secado a alto vacío se obtiene el compuesto deseado como un líquido amarillo (2.04 g).
LC–MS (A): tR = 0,54 min.; [M+H+MeCN]+: 226,39.
2.3. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 2.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina.
LC–MS (A): tR = 0.94 min.; [M+H]+: 494,18.
2.4. Sal clorhidrato de éster butílico de ácido 4–[(R)–2–amino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.4, con el intermediario 2.3 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,73 min.; [M+H]+: 394,38.
2.5. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 2.4 en lugar del intermediario 1.4.
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 675,14.
2.6. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 2.5 en lugar del intermediario 1.9.
LC–MS (A): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 618,96.
Ejemplo 3: Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
3.1. Éster metílico de ácido (S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propiónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1, Boc–3–yodo– D–Ala–OMe reemplazando Boc–3–yodo–L–Ala–OMe.
LC–MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 340,32.
3.2. Ácido (S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propiónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el intermediario 3.1 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 326,29.
3.3. Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 3.2 en lugar del intermediario 1.2.
LC–MS (A): tR = 0,85 min.; [M+H]+: 466,21.
3.4. Sal clorhidrato de éster etílico de ácido 4–[(S)–2–amino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.4, con el intermediario 3.3 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,66 min.; [M+H]+: 366,12.
3.5. Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 3.4 en lugar del intermediario 1.4.
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 647,23.
3.6. Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 3.5 en lugar del intermediario 1.9. Sin embargo el producto es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde CHCl3 a CHCl3/MeOH 1/1).
LC–MS (A): tR = 0,81 min.; [M+H]+: 591,18.
Ejemplo 4: Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
4.1. Ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–4–hidroxi–butírico:
A una solución enfriada a hielo de H–Hse–OH (3 g) en dioxano/NaOH 2 M (100 ml/25 ml) se agrega cloroformiato de bencilo (4 ml) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reacción se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se retira mediante evaporación y el residuo acuoso se extrae con Et2O y se acidifica con una solución de HCl 2 M. La fase acuosa se extrae con DCM. Las fases DCM se combinan, se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para proveer el producto deseado como un polvo blanco (4,13 g).
LC–MS (A): tR = 0,72 min.; [M+H]+: 254,36.
4.2. Sal diciclohexilamina de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–4–hidroxi–butírico:
A una solución del intermediario 4.1 (8,9 g) en EtOH (77 ml) se agrega gota a gota diciclohexilamina (7 ml). El solvente se retira y el polvo blanco se suspende en Et2O. La suspensión se filtra y el sólido blanco (12,1 g) se seca a vacío.
LC–MS (A): tR = 0,71 min.
4.3. Éster metílico de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–4–hidroxi–butírico:
Se agrega MeI (2,1 ml) gota a gota a una suspensión del intermediario 4.2 (12,1 g) en DMF anhidro (196 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega 1 equivalente adicional de MeI, y después de 6 horas de agitación se agregan 2 equivalentes más. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche y el solvente es retirado. El residuo se dispone en EA/agua y la fase orgánica se lava con una solución de NaCl, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Et2O) para proveer el compuesto deseado como una resina incolora (4,2 g).
LC–MS (A): tR = 0,79 min.; [M+H]+: 268,30.
4.4. Éster metílico de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–4–bromo–butírico:
Se agrega PPh3 en resina (1,6 mmol/g, 12,4 g) a una solución enfriada a hielo del intermediario 4.3 (2,4 g) y CBr4 (6,7 g) en DCM anhidro (120 ml). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 2 horas y se la deja entibiar hasta temperatura ambiente. La resina se retira mediante filtración y la solución se somete a evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (EA/Hept 1/3) para proveer el compuesto deseado como una resina incolora (1,7 g).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 331,89.
4.5. Éster metílico de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1, con el intermediario 4.4 reemplazando Boc–3–yodo–L–Ala–OMe. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (EA/Hept 1/3 a 1/0).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 388,24.
4.6. Ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el intermediario 4.5 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,83 min.; [M+H]+: 374,36.
4.7. Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 4.6 en lugar del intermediario 1.8 y 1–etoxicarbonilpiperazina en lugar del intermediario 1.4. Sin embargo, el compuesto es purificado dos veces mediante cromatografía de columna (EA).
LC–MS (A): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 514,24.
4.8. Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–amino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.2, con el intermediario 4.7 en lugar del intermediario 2.1, sin embargo empleando MeOH en lugar de EtOH.
LC–MS (A): tR = 0,66 min.; [M+H]+: 380,32.
4.9. Éster etílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 4.8 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina y el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 1.2. Sin embargo el producto es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde Hept a EA seguido por gradiente desde EA a EA/MeOH 1/1), seguido de TLC preparativa (EA/MeOH 30/1).
LC–MS (A): tR = 1,01 min.; [M+H]+: 660,304.
4.10. Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–
fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, intermediario 4.9 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde CHCl3 a CHCl3/MeOH 1/1).
LC–MS (A): tR = 0,85 min.; [M+H]+: 605,03.
Ejemplo 5: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
5.1. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 4.6 en lugar del intermediario 1.8 y el intermediario 2.2 en lugar del intermediario 1.4. Sin embargo, el producto es purificado dos veces mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA/MeOH 10/1 a EA/MeOH 1/1, luego gradiente desde EA a EA/MeOH 95/5).
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 542,29.
5.2. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–amino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.2, con el intermediario 5.1 en lugar del intermediario 2.1, sin embargo empleando MeOH en lugar de EtOH.
LC–MS (A): tR = 0,69 min.; [M+H]+: 408,18.
5.3. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.3, con el intermediario 5.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina y el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 1.2. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 9/1).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 689,24.
5.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 5.3 en lugar del intermediario 1.9.
LC–MS (A): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 633,13.
Ejemplo 6: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
6.1. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 3.2 en lugar del intermediario 1.2 y intermediario 2.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina.
LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 494,26.
6.2. Sal clorhidrato de éster butílico de ácido 4–[(S)–2–amino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.4, con el intermediario 6.1 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,74 min.; [M+H]+: 394,18.
6.3. Éster butílico de ácido 4–((S)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 6.2 en lugar del intermediario 1.4.
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 675,13.
6.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 6.3 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde CHCl3 a CHCl3/MeOH 1/1).
LC–MS (A): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 619,12.
Ejemplo 7: Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirazol–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4– fosfono–butiril}–piperazin–1–carboxílico:
7.1. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–[(6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]– piperazin–1–carboxílico:
A una solución de ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico (334 mg) en DCM (10 ml) se agregan PyBOP (815 mg), el intermediario 5.2 (580 mg) y DIPEA (0.268 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se la diluye con DCM (50 ml) y se lava con Na2CO3 2 M, NaHSO4 1 M y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (DCM/acetona 1/0 hasta 6/3) para obtener el producto deseado como una espuma cafesosa (680 mg).
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 623,96.
7.2. Éster butílico de ácido 4–{(S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–[(2–fenil–6–pirazol–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carboxílico:
Se agrega pirazol (7 !l) a una suspensión de NaH (60%, dispersión en aceite mineral, 5,3 mg) en THF (0,5 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agrega una solución del intermediario 7.1 (55 mg) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregan agua y DCM, las fases son separadas y la fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante evaporación para obtener el producto crudo (30 mg). No se lleva a cabo purificación adicional.
LC–MS (B): tR = 1,17 min.; [M+H]+: 656,35.
7.3. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirazol–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 7.2 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 599,96.
Ejemplo 8: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–pirazol–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
8.1. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(4–metil–pirazol–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.2, con 4– metilpirazol en lugar del pirazol.
LC–MS (B): tR = 1,20 min.; [M+H]+: 670,40.
8.2. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–pirazol–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 8.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 613,94.
Ejemplo 9: Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4– carbonil}–amino)–4–fosfono–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
9.1. Éster butílico de ácido 4–[(S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4– carbonil}–amino)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.2, con (S)–(+)– 3–hidroxitetrahidrofurano en lugar del pirazol, sin embargo empleando DMF en lugar de THF.
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 675,91.
9.2. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–4– fosfono–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 9.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,92 min.; [M+H]+: 619,97.
Ejemplo 10: Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirrolidin–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4– fosfono–butiril}–piperazin–1–carboxílico:
10.1. Éster butílico de ácido 4–{(S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–[(2–fenil–6–pirrolidin–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.2, con pirrolidina en lugar del pirazol. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 659,05.
10.2. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirrolidin–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 10.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 602,95.
Ejemplo 11: Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4– fosfono–butiril}–piperazin–1–carboxílico:
11.1. Éster butílico de ácido 4–{(S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con isopropilamina en lugar del intermediario 1.7 y el intermediario 7.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4– carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 646,99.
11.2. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 11.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 591,05.
Ejemplo 12: Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4– fosfono–butiril}–piperazin–1–carboxílico:
12.1. Éster butílico de ácido 4–{(S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.8, con morfolina en lugar del intermediario 1.7 y con el intermediario 7.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 674,96.
12.2. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 12.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 618,89.
Ejemplo 13: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–
amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
13.1. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.8, con 1– metilpiperazina en lugar del intermediario 1.7 y con el intermediario 7.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin– 4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 0,87 min.; [M+H]+: 688,04.
13.2. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 13.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 631,98.
Ejemplo 14: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
14.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–[(6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, con el intermediario 2.4 en lugar del intermediario 5.2. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde Hept hasta EA).
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 609,88.
14.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–metilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Se disuelve el intermediario 14.1 (67 mg) en una solución de metilamina en THF (2 M, 0.55 ml). La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante toda la noche. Se detiene con NaHCO3 acuoso saturado y DCM y se agrega NaCl acuoso saturado. La fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante evaporación para obtener el producto deseado como una espuma castaño claro (47 mg).
LC–MS (A): tR = 1.01 min.; [M+H]+: 604.97.
14.3. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 14.2 en lugar del intermediario 1.9. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1).
LC–MS (A): tR = 0,83 min.; [M+H]+: 548,98.
Ejemplo 15: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–dimetilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
15.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–dimetilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 14, etapa 14.2, con dimetilamina (2 M en THF) reemplazando la metilamina (2 M en THF).
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 618,97.
15.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–dimetilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 15.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 562,94.
Ejemplo 16: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–etilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
16.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–etilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 14, etapa 14.2, con etilamina (2 M en THF) reemplazando la metilamina (2 M en THF).
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 618,96.
16.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–etilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 16.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1).
LC–MS (A): tR = 0,87 min.; [M+H]+: 562,80.
Ejemplo 17: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
17.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con isopropilamina (10 equivalentes) en lugar del intermediario 1.7 y con el intermediario 7.1 en lugar del ácido 6–cloro– 2–fenil–pirimidin–4–carboxílico, sin emplear DIPEA y calentando a 50 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 633,25.
17.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 17.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa, eluyente A: agua/TFA 100/1; eluyente B: MeCN/TFA 100/1; gradiente: 5% de B/1 CV; 5% hasta 70% de B/20 CV; 70% de B/4 CV).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 576,59.
Ejemplo 18: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
18.1. 4–fluoro–benzamidina:
A una solución enfriada a hielo de hexametildisilazano (7 ml) en Et2O (40 ml) se agrega n–BuLi (1,6 M en hexanos, 20,6 ml), seguido de una solución de 4–fluorobenzonitrilo (2 g) en Et2O (10 ml). Después de agitar a 0 °C durante 10 minutos, la mezcla se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se acidifica hasta pH 1 mediante la adición de una solución de HCl 1 M y se lava con CHCl3. La fase acuosa es a continuación alcalinizada hasta pH 14 mediante la adición de Na2CO3 y NaOH y es extractada dos veces con CHCl3. Las fases orgánicas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación para obtener el compuesto deseado (1,59 g).
LC–MS (A): tR = 0,33 min.; [M+H]+: 139,21.
18.2. Ácido 6–cloro–2–(4–fluoro–fenil)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto se prepara en 4 etapas a partir del intermediario 18.1 empleando Procedimientos análogos a aquellos descritos en el documento WO 2006/114774 (ver Ejemplo 1, etapa 1.3 y Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y 24.3).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 253,24.
18.3. Ácido 2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermediario 18.2 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se
purifica. LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 318,16.
18.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, con el intermediario 18.3 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto es purificado mediante LC–MS preparativa (IV).
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 706,95.
18.5. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 18.4 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (II).
LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 650,94.
Ejemplo 19: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–p–tolil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
19.1. Ácido 6–cloro–2–p–tolil–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto se prepara en 4 etapas a partir de 4–metil–benzamidina empleando Procedimientos análogos a aquellos descritos en el documento WO 2006/114774 (ver Ejemplo 1, etapa 1.3, Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y 24.3).
LC–MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 249,28.
19.2. Ácido 6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–p–tolil–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermediario 19.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 0,79 min.; [M+H]+: 314,38.
19.3. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–p–tolil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, con el intermediario 19.2 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (IV).
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 703,40.
19.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–p–tolil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 19.3 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (II).
LC–MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 646,90.
Ejemplo 20: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(2–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
20.1. 2–fluoro–benzamidina:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 18, etapa 18.1, con 2– fluorobenzonitrilo reemplazando 4–fluorobenzonitrilo.
LC–MS (A): tR = 0,25 min.; [M+H+MeCN]+: 180,35.
20.2. Ácido 6–cloro–2–(2–fluoro–fenil)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto se prepara en 4 etapas a partir del intermediario 20.1 empleando Procedimientos análogos a aquellos descritos en el documento WO 2006/114774 (ver Ejemplo 1, etapa 1.3 y Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y
24.3). LC–MS (A): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 252,95.
20.3. Ácido 2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermediario 20.2 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 0,74 min.; [M+H]+: 318,14.
20.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[2–(2–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, con el intermediario 20.3 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (IV).
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 706,95.
20.5. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(2–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 20.4 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 650,98.
Ejemplo 21: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(3–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
21.1. 3–fluoro–benzamidina:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 18, etapa 18.1, con 3– fluorobenzonitrilo reemplazando 4–fluorobenzonitrilo.
LC–MS (A): tR = 0,30 min.; [M+H+MeCN]+: 180,35.
21.2. Ácido 6–cloro–2–(3–fluoro–fenil)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto se prepara en 4 etapas a partir del intermediario 21.1 empleando Procedimientos análogos a aquellos descritos en el documento WO 2006/114774 (ver Ejemplo 1, etapa 1.3 y Ejemplo 24, etapas 24.1, 24.2 y 24.3).
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 286,55.
21.3. Ácido 2–(3–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, intermediario
21.2 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica. LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 318,16.
21.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[2–(3–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, con el intermediario 21.3 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (IV).
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 706,94.
21.5. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(3–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 21.4 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 650,95.
Ejemplo 22: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metoxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
22.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–metoxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Se suspende NaH (36 mg, 55%, dispersión en aceite mineral) en MeOH (0.5 ml). La solución de metilato de sodio resultante se agrega a una solución del intermediario 14.1 (102 mg) en MeOH (0.5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan NH4Cl acuoso saturado y DCM y las fases son separadas. La fase acuosa se extrae con DCM y las fases orgánicas combinadas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación para obtener el compuesto deseado (71 mg).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 605,97.
22.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metoxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 22.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 549,94.
Ejemplo 23: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
23.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–metil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Se suspenden el intermediario 14.1 (114 mg), ácido metilborónico (17 mg), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (11 mg) y fosfato de potasio (80 mg) en dioxano anhidro (1 ml) bajo argón. La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente bajo argón, luego durante toda la noche a 50 °C. Se agregan ácido metilborónico (45 mg), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (108 mg) y fosfato de potasio (198 mg) a la mezcla y se la agita aún más durante 4.5 horas a 50 °C. Se agregan agua y DCM, la fase acuosa se extrae con DCM y las fases orgánicas combinadas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna tres veces (CC N° 1: eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 9/1; CC N° 2: eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 100/1; CC N° 3: fase reversa, eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1) para proveer el compuesto deseado como una resina incolora (22 mg).
LC–MS (A): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 589,95.
23.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 23.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde agua/ TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 533,96.
Ejemplo 24: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
24.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–[(6–ciclopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–(dietoxi– fosforil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con ciclopropilamina en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil– pirimidin–4–carboxílico y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 631,04.
24.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 24.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (II).
LC–MS (A): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 574,84.
Ejemplo 25: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–fenilamino–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
25.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(2–fenil–6–fenilamino–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con anilina (10 equivalentes) en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil– pirimidin–4–carboxílico y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 666,99.
25.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–fenilamino–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 25.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (III).
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 610,88.
Ejemplo 26: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–bencilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
26.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–[(6–bencilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–(dietoxi–fosforil)– propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con bencilamina en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4– carboxílico y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 681,01.
26.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–bencilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, intermediario 26.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (III).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 624,94.
Ejemplo 27: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(R)–(tetrahidro–furan–3–il)amino]–pirimidin–4– carbonil}–amino)–3–fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
27.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–({2–fenil–6–[(R)–(tetrahidro–furan–3–il)amino]–pirimidin– 4–carbonil}–amino)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, (R)–(+)–3– aminotetrahidrofuran toluen–4–sulfonato en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,01 min.; [M+H]+: 661,01.
27.2. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(R)–(tetrahidro–furan–3–il)amino]–pirimidin–4–carbonil}–amino)– 3–fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 27.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (II).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 604,95.
Ejemplo 28: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
28.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.8, con 3– pirrolidinol en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4– carboxílico, y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 661,01.
28.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 28.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,81 min.; [M+H]+: 604,93.
Ejemplo 29: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({6–[(2–metoxi–etil)–metil–amino]–2–fenil–pirimidin–4– carbonil}–amino)–3–fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
29.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–({6–[(2–metoxi–etil)–metil–amino]–2–fenil–pirimidin–4– carbonil}–amino)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con n–(2– metoxietil)metilamina en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil– pirimidin–4–carboxílico y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 663,01.
29.2. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({6–[(2–metoxi–etil)–metil–amino]–2–fenil–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3– fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 29.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (II).
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 606,81.
Ejemplo 30: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–etoxicarbonil–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
30.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(2–etoxicarbonil–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con clorhidrato de etil 3–aminopropanoato en lugar del intermediario 1.7, con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6– cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico y calentando a 70 °C en lugar de 60 °C. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 690,97.
30.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–etoxicarbonil–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 30.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (II).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 634,91.
Ejemplo 31: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–carboxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
El compuesto del Ejemplo 30 (42 mg) y NaOH (26 mg) se disuelven en MeOH (1 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se acidifica con una solución de HCl 1 M y se extrae con EA. Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I) para obtener el compuesto deseado (0,2 mg).
LC–MS (A): tR = 0,80 min.; [M+H]+: 606,80.
Ejemplo 32: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2,6–difenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
32.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(2,6–difenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Se disuelven el intermediario 14.1 (150 mg), ácido fenilborónico (45 mg), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (14 mg) y fosfato de potasio (104 mg) en dioxano anhidro (1 ml) bajo argón. La mezcla es calentada a 80 °C durante toda la noche y se agrega agua. La mezcla se extrae con EA y la fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante
evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde Hept hasta EA, seguido de MeOH) para proveer el compuesto deseado (86 mg).
LC–MS (A): tR = 1,12 min.; [M+H]+: 651,99.
32.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2,6–difenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
El intermediario 32.1 (86 mg) se disuelve en HCl 3 M en EA (1,5 ml) y H2O (0,15 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se agrega tolueno y los solventes se retiran mediante evaporación. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (III) para proveer el compuesto deseado como un sólido blanco (34 mg).
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 595,90.
Ejemplo 33: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
33.1. ácido 2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.1, con ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico en lugar del intermediario 14.1 y ácido tiofen–3–borónico en lugar del ácido fenilborónico. Sin embargo el producto crudo se cristaliza (EtOH/H2O 2/1).
LC–MS (A): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 283,03.
33.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 33.1 en lugar del intermediario 1.2 y el intermediario 2.4 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina. Durante el trabajo, las fases orgánicas son lavadas de manera adicional con solución acuosa saturada de NaHSO4. El producto crudo no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 657,93.
33.3. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.2, con el intermediario 33.2 en lugar del intermediario 32.1. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (V) empleando una columna X–Terra®.
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 601,87.
Ejemplo 34: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metoxi–fenil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
34.1. Ácido 6–(4–metoxi–fenil)–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 33, etapa 33.1, con ácido 4–metoxifenilborónico en lugar del ácido tiofen–3–borónico.
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 307,04.
34.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(4–metoxi–fenil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 33, etapa 33.2, con el intermediario 34.1 en lugar del intermediario 33.1.
LC–MS (A): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 681,96.
34.3. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metoxi–fenil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.2, con el intermediario 34.2 en lugar del intermediario 32.1. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (V) usando una columna X–Terra®.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 625,92.
Ejemplo 35: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
35.1. Ácido 6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 33, etapa 33.1, con ácido ciclopropilborónico en lugar del ácido tiofen–3–borónico.
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 241,10.
35.2. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–[(6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–(dietoxi–fosforil)– propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 33, etapa 33.2, con el intermediario 35.1 en lugar del intermediario 33.1.
LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 615,98.
35.3. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.2, con el intermediario 35.2 en lugar del intermediario 32.1. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (V) empleando una columna X–Terra®.
LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 559,95.
Ejemplo 36: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
36.1. Ácido 6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 33, etapa 33.1, con ácido butilborónico en lugar del ácido tiofen–3–borónico.
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 257,10.
36.2. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–[(6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 33, etapa 33.2, con el intermediario 36.1 en lugar del intermediario 33.1.
LC–MS (A): tR = 1,12 min.; [M+H]+: 632,03.
36.3. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.2, con el intermediario 36.2 en lugar del intermediario 32.1. Sin embargo el producto es purificado mediante LC–MS preparativa (V) empleando una columna X–Terra®.
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 576,58.
Ejemplo 37: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4– carbonil}–amino)–3–fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
37.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4– carbonil}–amino)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Se agrega (S)–(+)–hidroxitetrahidrofurano (108 mg) a una suspensión de NaH (60%, dispersión en aceite mineral, 49 mg) en DMF (0.5 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agrega a una solución del intermediario 14.1 (150 mg) en DMF (0.25 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se agrega DCM, las fases son separadas y la fase orgánica se extrae aún más con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de NH4Cl, se secan (Na2SO4) y son retiradas mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna del producto crudo (eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 100/1) se obtiene el compuesto deseado (53 mg).
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 661,99.
37.2. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4 carbonil}–amino)–3– fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 37.1 en lugar del intermediario 1.9.
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 605,95.
Ejemplo 38: Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–2–metil–piperazin–1–carboxílico:
38.1. Éster etílico de ácido 4–[(R)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–2–metil–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con Éster etílico de ácido 2–metil–piperazin–1–carboxílico (preparado tal como se describe en el documento WO 2006/114774, Ejemplo 46, intermediario 46.3) reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina.
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 479,68.
38.2. Éster etílico de ácido 4–[(R)–2–amino–3–(dietoxi–fosforil)–propionil]–2–metil–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del intermediario 38.1 (160 mg) en DCM (4 ml) se agrega TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluye con tolueno y se retira mediante evaporación. El producto crudo se dispone en DCM, se lava con NaHCO3 acuoso, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación para obtener 67 mg del producto deseado como un aceite amarillo.
LC–MS (A): tR = 0,68 min.; [M+H]+: 380,06.
38.3. Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–2–metil–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 38.2 en lugar del intermediario 1.4 y empleando DCM en lugar de DCM/THF.
LC–MS (A): tR = 1,01 min.; [M+H]+: 661,02.
38.4. Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4-carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–2–metil–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.2, con el intermediario 38.3 en lugar del intermediario 32.1 y empleando HCl 4 M en dioxano en lugar de HCl 3 M en EA.
LC–MS (A): tR = 0,83 min.; [M+H]+: 604,99.
Ejemplo 39: Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
39.1. Ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–4–hidroxi–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 4, etapa 4.1, con H–D– Hse–OH en lugar del H–Hse–OH.
LC–MS (A): tR = 0,71 min.; [M+H]+: 254,37.
39.2. Sal diciclohexilamina de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–4–hidroxi–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 4, etapa 4.2, con el intermediario 39.1 en lugar del intermediario 4.1.
LC–MS (A): tR = 0,66 min.; [M+H]+: 254,37.
39.3. Éster metílico de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–4–hidroxi–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 4, etapa 4.3, con el intermediario 39.2 en lugar del intermediario 4.2.
LC–MS (A): tR = 0,79 min.; [M+H]+: 268,12.
39.4. Éster metílico de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–4–bromo–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 4, etapa 4.4, con el intermediario 39.3 en lugar del intermediario 4.3.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 330,02.
39.5. Éster metílico de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1, con el intermediario 39.4 en lugar del Boc–3–yodo–L–Ala–OMe. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (EA/MeOH 9/1).
LC–MS (A): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 387,93.
39.6. Ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butírico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el intermediario 39.5 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,83 min.; [M+H]+: 374,37.
39.7. Éster etílico de ácido 4–[(R)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.9, con el intermediario 39.6 en lugar del intermediario 1.8 y 1–etoxicarbonilpiperazina en lugar del intermediario 1.4. Sin embargo, el compuesto es purificado dos veces mediante cromatografía de columna (EA/Hept. 0/1 hasta 1/0 seguido por EA/EA/MeOH 9/1 1/0 hasta 0/1).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 514,30.
39.8. Éster etílico de ácido 4–[(R)–2–amino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.2, con el intermediario 39.7 en lugar del intermediario 2.1.
LC–MS (A): tR = 0,65 min.; [M+H]+: 380,06.
39.9. Éster etílico de ácido 4–((R)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 39.8 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina y con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario
1.2. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 9/1).
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 661,00.
39.10. Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 39.9 en lugar del intermediario 1.9.
LC–MS (A): tR = 0,85 min.; [M+H]+: 604,93.
Ejemplo 40: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
40.1. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–benciloxicarbonilamino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 39, etapa 39.7, con el intermediario 2.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 95/5).
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 542,02.
40.2. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–amino–4–(dietoxi–fosforil)–butiril]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.2, con el intermediario 40.1 en lugar del intermediario 2.1, sin embargo empleando MeOH en lugar de EtOH.
LC–MS (A): tR = 0,73 min.; [M+H]+: 408,04.
40.3. Éster butílico de ácido 4–((R)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 40.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina y el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 1.2. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 9/1).
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 689,03.
40.4. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 40.3 en lugar del intermediario 1.9. No se lleva a cabo purificación.
LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 633,25.
Ejemplo 41: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–metoximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
41.1. (E)–3–tributilstananil–prop–2–en–1–ol:
A alcohol propargílico puro (1 ml) se agrega hidruro de tributilestaño (5,8 ml) seguido por 1,1’– azobis(ciclohexancarbonitrilo) (213 mg). La mezcla se calienta durante 2 horas a 80 °C, se enfría hasta temperatura ambiente y se purifica directamente mediante cromatografía de columna (EA/Hept 4/96 hasta 5/95) para obtener el compuesto deseado (2,98 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 6,2 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 1,55–1,25 (m, 18H); 0,90 (t, 9H).
41.2. ((1R,2S)–2–tributilstananil–ciclopropil)–metanol:
A una solución de DME (1,8 ml) en DCM anhidro (70 ml) enfriado a –13 °C bajo argón se agrega lentamente dietilzinc (18.5 ml), seguido por diyodometano (3 ml) en DCM (20 ml) durante un período de 30 minutos mientras se mantiene la temperatura interna en torno de –12.5 °C. Después de completar la adición, la solución resultante se agita por 30 minutos a –10 °C. Se agrega lentamente una solución de (4R,5R)–2–butil–N,N,N',N'–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–4,5–dicarboxamida (3.2 g) en DCM (25 ml) para mantener la temperatura interna por debajo de –10 °C, inmediatamente seguida por una solución del intermediario 41.1 en DCM (25 ml) gota a gota (temperatura interna entre –10 °C y –8 °C). Se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se apaga con una solución de NH4Cl acuosa (10 ml), y una solución acuosa 1 M de HCl (10 ml). La mezcla se diluye con H2O, la fase orgánica se separa y la fase acuosa es extractada con DCM y Et2O. Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando MgSO4 y retiradas mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna (Hept/EA 100/0 hasta 95/5) se obtiene el compuesto deseado (3,18 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 3,55 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 1,54–1,44 (m, 6H); 1,36–1,24 (m, 6H); 1,14–1,03 (m, 1H); 0,90 (t, 9H); 0,83–0,78 (m, 6H); 0,75–0,69 (m, 1H); 0,55–0,50 (m, 2H); –0,20 – –0,30 (m, 1H).
Rotación óptica (589 nm, CHCl3, 26,6 °C, l = 10 cm., 99,6 mg en 10 ml, c = 1.0): rotación óptica específica = +14,74°.
41.3. Tributil–((1S,2R)–2–metoximetil–ciclopropil)–estannano:
A una solución del intermediario 41.2 (2,94 g) en THF (60 ml) se agrega NaH (977 mg, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega MeI (2.3 ml) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas son secadas empleando MgSO4 y retiradas mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna (Hept/EA 100/0 hasta 95:5) se obtiene el compuesto deseado (3,13 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 3,45 (dd, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,12 (dd, 1H); 1,55–1,47 (m, 6H); 1,37–1,28 (m, 6H); 1,05 (m, 1H); 0,91 (t, 9H); 0,83 (t, 6H); 0,57 (m, 2H); –0,30 (m, 1H).
41.4. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((1S,2S)–2–metoximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Una mezcla del intermediario 14.1 (80 mg), intermediario 41.3 (54 mg), Pd(PPh3)4 (8 mg) en tolueno desgasificado (2 ml) se calienta a 130 °C en un vial sellado hasta que la reacción se completa. La mezcla cruda se filtra empleando
Celite, se retira mediante evaporación y se purifica directamente mediante TLC preparativa (EA/MeOH 9/1) para obtener 55 mg del compuesto deseado impuro.
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 659,99.
41.5. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–metoximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38, etapa 38.4, con el intermediario 41.4 en lugar del intermediario 38.3. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: H2O/MeCN 95/5 hasta 10/90).
LC–MS (A): tR = 0,92 min.; [M+H]+: 603,94.
Ejemplo 42: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–hidroximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
42.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((1S,2S)–2–hidroximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 41, etapa 41.4, con el intermediario 41.2 en lugar del intermediario 41.3.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 645,98.
42.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–hidroximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38, etapa 38.4, con el intermediario 42.1 en lugar del intermediario 38.3. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: H2O/MeCN 95/5 hasta 10/90).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 589,93.
Ejemplo 43: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
43.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(2–hidroxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con etanolamina en lugar del intermediario 1.7 y con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4– carboxílico.
LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 635,01.
43.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38, etapa 38.4, con el intermediario 43.1 en lugar del intermediario 38.3. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde H2O + TFA al 0,1% hasta MeCN + TFA al 0,1 %).
LC–MS (A): tR = 0,79 min.; [M+H]+: 578,92.
Ejemplo 44: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroximetil–piperidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
44.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(2–hidroximetil–piperidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con 2– (hidroximetil)piperidina en lugar del intermediario 1.7 y con el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil– pirimidin–4–carboxílico.
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 689,04.
44.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroximetil–piperidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38, etapa 38.4, con el intermediario 44.1 en lugar del intermediario 38.3. Sin embargo, el compuesto es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde H2O + TFA al 0,1 % hasta MeCN + TFA al 0,1 %).
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 632,94.
Ejemplo 45: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoxi–propil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
45.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(3–metoxi–prop–1–inil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Mediante una jeringa se hacen ingresar NEt3 (0,077 ml) y éter de metilpropargilo (0,048 ml) en DMF (2,5 ml) en un frasco que contiene yoduro de cobre (5.1 mg), dicloruro de bis–(trifenilfosfin) paladio(II) (12.5 mg) y el intermediario
14.1 (305 mg) bajo argón. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se retira y el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 99/1 hasta 90/10) para obtener el compuesto deseado (311 mg).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 644,19.
45.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(3–metoxi–propil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Se decanta níquel Raney en agua, se retira el sobrenadante y se agrega MeOH. El proceso se repite 3 veces y el níquel Raney resultante en MeOH se agrega a una solución del intermediario 45.1 (261 mg) en MeOH (15 ml). La mezcla se agita bajo hidrógeno durante toda la noche, se filtra a través de Celite y la solución se retira mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 99/1 hasta 90/10) se obtiene el compuesto deseado (105 mg).
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 648,07.
45.3. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoxi–propil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 45.2 en lugar del intermediario 1.9. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde H2O + TFA al 0,1 % hasta MeCN + TFA al 0,1 %).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 591,94.
Ejemplo 46: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–butil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
46.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(3–hidroxi–but–1–inil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 45, etapa 45.1, 3–butin–2– ol reemplazando éter de metilpropargilo.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 643,88.
46.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(3–hidroxi–butil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 45, etapa 45.2, con el intermediario 46.1 en lugar del intermediario 45.1.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 648,09.
46.3. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–butil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 46.2 en lugar del intermediario 1.9. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde H2O + TFA al 0,1% hasta MeCN + TFA al 0,1 %).
LC–MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 591,94.
Ejemplo 47: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–(3–trifluorometil–fenil)–
pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
47.1. Ácido 6–cloro–2–(3–trifluorometil–fenil)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto se prepara en 4 etapas a partir de 3–trifluorometilbenzamidina empleando un Procedimiento análogo a aquel descrito en el documento WO 2006/114774 (ver Ejemplo 1, etapa 1.3, Ejemplo 24, etapas 24.1,
24.2 y 24.3).
LC–MS (A): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 302,69.
47.2. Ácido 6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–(3–trifluorometil–fenil)–pirimidin–4–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermediario 47.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 0,87 min.; [M+H]+: 368,02.
47.3. Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–(3–trifluorometil– fenil)–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el intermediario 47.2 en lugar del intermediario 1.2 y el intermediario 5.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 97/3 a 80/20).
LC–MS (A): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 756,90.
47.4. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–(3–trifluorometil–fenil)–pirimidin–4– carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 47.3 en lugar del intermediario 1.9. Sin embargo, el producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde H2O + TFA al 0,1 % hasta MeCN + TFA al 0,1 %).
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 700,93.
Ejemplo 48: Éster butílico de ácido 4–((S)–4–[bis–(2.2–dimetil–propioniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del compuesto del Ejemplo 5 (100 mg) en DMF anhidro (0,7 ml) se agrega DCMC (95 mg) y pivalato de clorometilo (0,118 ml) bajo argón. La mezcla se agita por 8 horas a 90 °C bajo argón, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con tolueno. La fase orgánica se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde EA hasta EA/MeOH 9/1). Después de secado por congelamiento, el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (53 mg).
LC–MS (A): tR = 1,17 min.; [M+H]+: 861,12.
Ejemplo 49: Éster butílico de ácido 4–((S)–4–[bis–(isobutiriloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 48, con isobutirato de clorometilo (preparado tal como se describe en Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739–2749) reemplazando el pivalato de clorometilo.
LC–MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 832,80.
Ejemplo 50: Éster butílico de ácido 4–((S)–4–{bis–[(2.2–dimetil–propioniloxi)–etoxi]–fosforil}–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del compuesto del Ejemplo 5 (50 mg) en NMP anhidro (0,114 ml) se agrega TEA (0.033 ml) y pivalato de 1–cloroetilo (0.063 mL; preparado tal como se describe en Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739–2749) bajo argón. La mezcla se agita por 8 horas a 60 °C bajo argón, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con tolueno. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: Hept, Solvente B: EA, gradiente: 50 a 100% de B/15 CV, 100% de B/5 CV) para proveer el producto del título como una resina incolora (15 mg; mezcla de diastereoisómeros).
LC–MS (A): tR = 1,22 min.; [M+H]+: 889,04.
Ejemplo 51: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(2.2–dimetil–propioniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 50, el compuesto del Ejemplo 2 reemplazando el compuesto del Ejemplo 5 y pivalato de clorometilo en lugar del pivalato de 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,17 min.; [M+H]+: 847,29.
Ejemplo 52: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–{bis–[1–(2.2–dimetil–propioniloxi)–etoxi]–fosforil}–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del compuesto del Ejemplo 2 (200 mg) en DMPU anhidro (0,586 ml) se agrega TEA (0,135 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos bajo argón. Se agregan pivalato de 1–cloroetilo (0.516 mL; preparado tal como se describe en Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739–2749) y luego NaI (59 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agita por 5 horas a 60 °C bajo argón, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con tolueno. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca (Na2SO4) y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente: gradiente desde Hept hasta EA) para proveer el producto del título como un sólido amarillento (71 mg) después de secado mediante congelamiento (mezcla de diastereoisómeros).
LC–MS (A): tR = 1,22 min.; [M+H]+: 875,08.
Ejemplo 53: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–isobutiriloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con isobutirato de 1– cloroetilo (preparado tal como se describe en Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739–2749) en lugar del pivalato de 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,18 min.; [M+H]+: 847,01.
Ejemplo 54: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–propioniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con propionato de 1– cloroetilo (preparado tal como se describe en Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739–2749) reemplazando pivalato de 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 819,01.
Ejemplo 55: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(isobutiriloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con isobutirato de clorometilo en lugar del pivalato de 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 818,99.
Ejemplo 56: Éster butílico de ácido 4–(2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–2–fosfono–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
56.1. sal benciloxicarbonilamino–(dimetoxi–fosforil)–acetato de litio:
Se disuelve triéster metílico de Z–�–fosfonoglicina (1,6 g) en EtOH (5 ml) y se trata con una solución de LiOH.H2O (408 mg) en MeOH/H2O (5 mL / 2 ml). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos y el solvente se retira. El producto crudo (1,5 g) se emplea directamente en la etapa siguiente.
LC–MS (A): tR = 0,75 min.; [M+H]+: 318,06.
56.2. Éster butílico de ácido 4–[2–benciloxicarbonilamino–2–(dimetoxi–fosforil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del intermediario 56.1 (1.5 g) en DCM (5 ml) se agrega DIPEA (3.4 ml) y HATU (2.2 g). Después de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agrega el intermediario 2.2 (1.1 g). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y se agrega H2O. Las fases son separadas, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl, se seca (MgSO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Hept/EA 2/8) para obtener el compuesto deseado (1.1 g).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 486,01.
56.3. Éster butílico de ácido 4–[2–amino–2–(dimetoxi–fosforil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.2, con el intermediario 56.2 en lugar del intermediario 2.1.
LC–MS (A): tR = 0,67 min.; [M+H]+: 352,55.
56.4. Éster butílico de ácido 4–(2–(dimetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56, etapa 56.2, con el intermediario 56.3 en lugar del intermediario 1.2 y con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (EA/MeOH 1/0 hasta 1/9).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 632,98.
56.5. Éster butílico de ácido 4–(2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2– fosfono–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.10, con el intermediario 56.4 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente: gradiente desde H2O/TFA 100/1 hasta MeCN/TFA 100/1).
LC–MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 604,99.
Ejemplo 57: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etoxi)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
57.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(2–hidroxi–etoxi)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Se agrega etilen glicol (92 !l) a una suspensión de NaH (60% dispersión en aceite mineral, 65 mg) en DMF (1 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agrega el intermediario 14.1 (200 mg). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega DCM y la mezcla se lava con una solución de NH4Cl y una solución de NaCl. La fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se retiran mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH 95/5 hasta 90/10) del producto crudo se obtienen 209 mg del producto deseado.
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 635,97.
57.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etoxi)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38 etapa 38.4, con el intermediario 57.1 en lugar del intermediario 38.3, sin emplear agua. El producto crudo se purifica mediante LC–MS preparativa (I).
LC–MS (A): tR = 0,83 min.; [M+H]+: 579,83.
Ejemplo 58: Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–5–fosfono–pentanoil)–piperazin–1–carboxílico:
58.1. Éster metílico de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–5–hidroxi–pentanóico:
A una solución fría (–15 °C) de Z–Glu–OMe (1.5 g) en THF (70 ml) se agrega n–metilmorfolina (0.616 ml) seguida de cloroformato de isobutilo (0.731 ml) gota a gota. Después de 30 minutos de agitación a –15 °C, se agrega NaBH4 (576 mg), seguido de MeOH gota a gota. La mezcla de reacción se agita a –10 °C durante 15 minutos y se apaga con la adición de solución de KHSO4 1 M. La mezcla se extrae con EA. La fase orgánica se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación para proveer 1.5 g del producto crudo como un aceite incoloro.
LC–MS (A): tR = 0,82 min.; [M+H]+: 282,11.
58.2. Éster metílico de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–5–yodo–pentanóico:
A una solución del intermediario 58.1 (1,4 g) en THF (40 ml) se agregan imidazol (545 mg) y trifenilfosfina (1,97 g). La mezcla se enfría hasta 0 °C y se agrega yodo (1.9 g) poco a poco. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega una solución acuosa de Na2S2O3 a la mezcla que es diluida aún más con Et2O. Las fases son separadas y la fase orgánica se lava con agua, se secan (MgSO4) y se retiran mediante evaporación para obtener 3,5 g del compuesto crudo como un aceite aceite amarillo.
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 391,87.
58.3. Éster metílico de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanóico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.1, con el intermediario 58.2 en lugar del Boc–3–yodo–L–Ala–OMe.
LC–MS (A): tR = 0,92 min.; [M+H]+: 402,02.
58.4. Ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanóico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.1, con el intermediario 58.3 en lugar del triéster metílico de Z–a–fosfinoglicina.
LC–MS (A): tR = 0,80 min.; [M+H]+: 388,19.
58.5. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–benciloxicarbonilamino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanoil]–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.3, con el intermediario 58.4 en lugar del intermediario 1.2 y el intermediario 2.2 reemplazando la 1–etoxicarbonilpiperazina.
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 555,98.
58.6. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–amino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanoil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2 etapa 2.2, con el intermediario 58.5 en lugar del intermediario 2.1.
LC–MS (A): tR = 0,74 min.; [M+H]+: 422,12.
58.7. Éster butílico de ácido 4–((S)–5–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–pentanoil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 58.6 en lugar del intermediario 2.2 y el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (EA hasta EA/MeOH 9/1).
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 703,53.
58.8. Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5– fosfono–pentanoil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 58.7 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa, agua/MeCN 1/0 hasta 0/1).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 647,05.
Ejemplo 59: Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–(4–fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
59.1 Éster etílico de ácido (S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–(4–yodo–fenil)–propiónico:
A una solución de Boc–Phe(4–I)–OH (3 g), DMAP (187 mg) y DIPEA (3.94 ml) en EtOH (38 ml) se agrega PyBOP (6 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregan EA y agua, la fase orgánica se lava con solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de Na2CO3, se seca (MgSO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente A: Hept, eluyente B: EA, 0 a 100% de B) para obtener 3,07 g del producto deseado as polvo blanco.
LC–MS (A): tR = 1,10 min.; [M+H]+: 419,78.
59.2 Éster etílico de ácido 2–(S)–terc–butoxicarbonilamino–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propiónico:
A una solución del intermediario 59.1 (3.07 g) y Pd(PPh3)4 (254 mg) en MeCN (128 ml) se agrega dietilfosfito (1,4 ml) seguido de NEt3 (2 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a 70 °C, luego se somete a reflujo durante 20 horas. Se agrega Pd(PPh3)4 (846 mg) y la mezcla se somete a reflujo durante 20 horas. El solvente se retira mediante evaporación. El residuo café oleoso se disuelve en EA y se lava con una solución de ácido cítrico al 10%, solución saturada de Na2CO3, agua, solución saturada de NaCl, se seca (MgSO4) y es retirado mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente A: Hept, eluyente B: EA, 10 a 100% de B; se obtienen 3 lotes; el lote N°2 se re–purifica: eluyente A: Hept, eluyente B: EA, 40 a 60% de B; el lote N°3 es re–purificado: eluyente A: DCM, eluyente B: DCM/MeOH 20/1, 0 a 100% de B) para obtener 2,79 g del
producto deseado. LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 430,05.
59.3. Ácido (S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propiónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.2, con el intermediario 59.2 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,86 min.; [M+H]+: 402,01.
59.4. Éster etílico de ácido 4–{(S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 59.3 en lugar del intermediario 56.1, con 1–etoxicarbonilpiperazina en lugar del intermediario 2.2 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (primera purificación: Hept/EA 1/0 a 3/1; seguido por: eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B; segunda purificación: eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 542,01.
59.5. Sal clorhidrato de éster etílico de ácido 4–{(S)–2–amino–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 59.4 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,69 min.; [M+H]+: 442,11.
59.6. Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 59.5 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (EA hasta EA/MeOH 1/1).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 722,99.
59.7. Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 59.6 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 1%; eluyente B: MeCN + TFA al 1%; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 667,20.
Ejemplo 60: Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(4–fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
60.1. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 59.3 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (Primera purificación: eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 40% de B; segunda purificación: eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 569,98.
60.2. Sal clorhidrato de Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–amino–3–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 60.1 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,76 min.; [M+H]+: 470,11.
60.3. Éster butílico de ácido 4–((S)–3–[4–(Dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, intermediario 60.2 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 25/1, 0 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 751,00.
60.4. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 60.3 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 1%; eluyente B: MeCN + TFA al 1%; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 695,35.
Ejemplo 61: Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–(4–fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
61.1. Éster etílico de ácido 4–{(S)–2–amino–3–[4–(dietoxi–fosforilmetil)–fenil]–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.3, con Fmoc– p(CH2–PO3Et2)–L–Phe–OH en lugar del intermediario 1.2. El grupo Fmoc se corta durante esta reacción. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente A: EA/NEt3 100/1, eluyente B: EA/MeOH/NEt3 50/50/1, 0 a 100% de B, seguido por elución con MeOH) para obtener 448 mg del producto deseado.
LC–MS (A): tR = 0,71 min.; [M+H]+: 456,58.
61.2. Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(dietoxi–fosforilmetil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 61.1 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 737,24.
61.3. Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 61.2 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 1%; eluyente B: MeCN + TFA al 1%; gradiente: 5 a 90% de B).
LC–MS (A): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 681,06.
Ejemplo 62: Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(4–fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
62.1. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–amino–3–[4–(dietoxi–fosforilmetil)–fenil]–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.3, con Fmoc– p(CH2–PO3Et2)–L–Phe–OH en lugar del intermediario 1.2 y el intermediario 2.2 reemplazando la 1–etoxi– carbonilpiperazina. El grupo Fmoc es cortado durante esta reacción. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente A: EA/NEt3 100/1, eluyente B: EA/MeOH/NEt3 50/50/1, 0 a 100% de B) para obtener 448 mg del producto deseado.
LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 484,30.
62.2. Éster butílico de ácido 4–((S)–3–[4–(dietoxi–fosforilmetil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 62.1 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, primera purificación: 0 a 100% de B; segunda purificación: 20 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 1,12 min.; [M+H]+: 765,02.
62.3. Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 62.2 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 1%; eluyente B: MeCN + TFA al 1%; gradiente: 5 a 90% de B).
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 709,15.
Ejemplo 63: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–5–fosfono–pentanoil)–piperazin–1–carboxílico:
63.1. Éster metílico de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–5–hidroxi–pentanóico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 58 etapa 58.1, con Z–D– Glu–OMe reemplazando el Z–Glu–OMe.
LC–MS (A): tR = 0,82 min.; [M+H]+: 282,11.
63.2. Éster metílico de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–5–yodo–pentanóico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 58 etapa 58.2, con el intermediario 63.1 en lugar del intermediario 58.1.
LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 391,84.
63.3. Éster metílico de ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanóico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.1, con el intermediario 63.2 reemplazando Boc–3–yodo–L–Ala–OMe.
LC–MS (A): tR = 0,92 min.; [M+H]+: 402,02.
63.4. Ácido (R)–2–benciloxicarbonilamino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanóico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.1, con el intermediario 63.3 en lugar del triéster metílico de Z–a–fosfinoglicina.
LC–MS (A): tR = 0,80 min.; [M+H]+: 388,09.
63.5. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–benciloxicarbonilamino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanoil]–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 63.4 en lugar del intermediario 56.1. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (Hept/EA 2/8, luego EA/MeOH 10/1).
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 556,52.
63.6. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–amino–5–(dietoxi–fosforil)–pentanoil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2 etapa 2.2, con el intermediario 63.5 en lugar del intermediario 2.1.
LC–MS (A): tR = 0,74 min.; [M+H]+: 422,13.
63.7. Éster butílico de ácido 4–((R)–5–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–pentanoil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 63.6 en lugar del intermediario 2.2 y el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (EA/MeOH 8/2, luego EA/MeOH 9/1).
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 703,04.
63.8. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5– fosfono–pentanoil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el
intermediario 63.7 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa, agua/MeCN 1/0 a 0/1).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 647,04.
Ejemplo 64: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
64.1. Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–amino–3–[4–(dietoxi–fosforilmetil)–fenil]–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Se agrega bromuro de isopropilmagnesio (1 M en THF, 0,164 ml) a una solución naranja del intermediario 14.1 (100 mg) y acetilacetonato hierro(III) (3 mg) en THF anhidro (1,6 ml) bajo argón. Después de agitación a temperatura ambiente durante 48 horas, se agrega bromuro de isopropilmagnesio (1 M en THF, 0.820 ml) y la mezcla se agita aún más durante 35 minutos. Se agrega una solución de HCl 1 M (1 ml) se agrega y se la deja agitar durante 1.5 horas. Se agrega EA, las fases son separadas, la fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante evaporación. Mediante cromatografía de columna (EA hasta EA/MeOH 100/1; seguido por: Hept/EA 1/0 hasta 0/1; finalmente: DCM a DCM/MeOH 20/1) se obtienen 40 mg del producto deseado.
LC–MS (A): tR = 1,10 min.; [M+H]+: 618,03.
64.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 64.1 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 1%; eluyente B: MeCN + TFA al 1%; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 561,98.
Ejemplo 65: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoximetil–azetidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
65.1. (1–bencidril–acetidin–3–il)–metanol:
Se disuelven ácido 1–bencidrilazetan–3–carboxílico (101 mg) en THF (2 ml) y se agrega hidruro de litio y aluminio (27 mg). La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregan agua, solución de tartrato de sodio y potasio y EA. Las fases son separadas, la fase orgánica es secada (Na2SO4) y retirada mediante evaporación para obtener 93 mg del producto deseado.
LC–MS (A): tR = 0,67 min.; [M+H]+: 254,16.
65.2. 1–bencidril–3–metoximetil–acetidina:
A una solución enfriada a hielo del intermediario 65.1 (91 mg) en THF (1 ml) se agrega NaH (60% en aceite mineral, 17 mg). La mezcla se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega yoduro de metilo (45 !l) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega solución saturada de Na2CO3, la fase orgánica se lava con solución salina, agua (Na2SO4) y se retira mediante evaporación para obtener 96 mg del producto deseado.
LC–MS (A): tR = 0,78 min.; [M+H]+: 268,16.
65.3. 3–metoximetil–acetidina:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 2 etapa 2.2, una mezcla de MeOH/HCl 1 M 1/0.1 reemplazando EtOH.
1H–RMN (CD3OD): � = 4,15 (br, s, 2H); 3,98 (br, s, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,11 (s, 1H).
65.4. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(3–metoximetil–acetidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.8, con el intermediario 65.3 en lugar del intermediario 1.7.
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 675,25.
65.5. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoximetil–acetidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38 etapa 38.4, con el
intermediario 65.4 en lugar del intermediario 38.3. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 0,1 %; eluyente B: MeCN + TFA al 0,1 %; gradiente: 5 a 90% de B).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 619,65.
Ejemplo 66: Éster etílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
66.1. Éster etílico de ácido 4–[(R)–2–[(6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–(dietoxi–fosforil)– propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.9, con el ácido 6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico (preparado tal como se describe en el documento WO06114774, Ejemplo 1, intermediario 1.7) en lugar del intermediario 1.8.
LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 632,72.
66.2. Éster etílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 38 etapa 38.4, con el intermediario 66.1 en lugar del intermediario 38.3. El compuesto se purifica mediante LC–MS preparativa (IV).
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 576,72.
Ejemplo 67: Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–(4–fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
67.1. Éster etílico de ácido (S)–3–(3–bromo–fenil)–2–terc–butoxicarbonilamino–propiónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 59 etapa 59.1, con (S)–N– Boc–3–bromofenilalanina en lugar del Boc–Phe(4–I)–OH. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente A: EA, eluyente B: MeOH, 0 a 20% B).
LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 372,20.
67.2. Éster etílico de ácido (S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propiónico:
A una solución de NEt3 (1.32 ml), dietilfosfito (0.83 ml) y Pd(PPh3)4 (428 mg) en tolueno (10 ml) se agrega una solución del intermediario 67.1 (741 mg) en tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a 105 °C bajo nitrógeno. Después de enfriamiento, se agrega Et2O (60 ml) y la mezcla se filtra y se retira mediante evaporación. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía de columna (EA/Hept 1/1 a 2/1) para obtener 898 mg del producto deseado como un aceite amarillo.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 430,42.
67.3. Ácido (S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propiónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.2, con el intermediario 67.2 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 402,40.
67.4. Éster etílico de ácido 4–{(S)–2–terc–butoxicarbonilamino–3–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, intermediario 67.3 en lugar del intermediario 56.1, con 1–etoxicarbonilpiperazina en lugar del intermediario 2.2 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (primera purificación: eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B; segunda purificación: eluyente A: Hept, eluyente B: EA, 50 a 100% de B). LC–MS (A): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 542,38.
67.5. Sal clorhidrato de éster etílico de ácido 4–{(S)–2–amino–3–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–propionil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 67.4 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,70 min.; [M+H]+: 442,38.
67.6. Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, intermediario 67.5 en lugar del intermediario 2.2, intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 50% B).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 732,82.
67.7. Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(3– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 67.6 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O + TFA al 1%; eluyente B: MeCN + TFA al 1%; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 667,64.
Ejemplo 68: Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–2–(4–fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
68.1. Ácido rac–(4–bromo–fenil)–terc–butoxicarbonilamino–acético:
A una solución enfriada a hielo de ácido amino–(4–bromo–fenil)–acético (3 g) en dioxano (13 ml) y una solución de NaOH (1 M, 19.6 ml) se agrega di–terc–butil–bicarbonato (3.4 g). La mezcla se deja entibiar hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión blanca se reparte entre DCM y ácido cítrico (10%). La fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación para obtener 5 g del producto deseado como un sólido blanco.
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 330,08.
68.2. Éster etílico de ácido rac–(4–bromo–fenil)–terc–butoxicarbonilamino–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 59 etapa 59.1, con el intermediario 68.1 reemplazando Boc–Phe(4–I)–OH. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (Hept/EA, 1/0 a 0/1). LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 399,24.
68.3. Éster etílico de ácido rac–terc–butoxicarbonilamino–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acético:
A Pd(PPh3)4 (2,44 g) desgasificado y dispuesto bajo argón se agregan NEt3 (8,6 ml) y dietilfosfito (5,3 ml). Se agrega una solución del intermediario 68.2 (4,26 g) en tolueno anhidro (123 ml) y la mezcla se calienta hasta 105 °C durante toda la noche bajo un flujo constante de argón. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lava con ácido cítrico (10%), solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía de columna (Hept/EA 1/0 a 0/1) para obtener 3,76 g del producto deseado como una resina incolora.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 415,84.
68.4. Ácido rac–terc–butoxicarbonilamino–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.2, con el intermediario 68.3 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,87 min.; [M+H]+: 429,18.
68.5. Éster etílico de ácido rac–4–{2–terc–butoxicarbonilamino–2–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con 1– etoxicarbonilpiperazina en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 68.4 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 40/1, 0 hasta 20% B).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 528,64.
68.6. Sal clorhidrato de éster etílico de ácido rac–4–{2–amino–2–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el
intermediario 68.5 en lugar del intermediario 1.3. LC–MS (A): tR = 0.69 min.; [M+H]+: 428.24.
68.7. Éster etílico de ácido 4–(2–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 68.6 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B). LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 709,74.
68.8. Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(4– fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 68.7 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 653,67.
Ejemplo 69: Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–2–(4–fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
69.1. Éster butílico de ácido rac–4–{2–terc–butoxicarbonilamino–2–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 68.4 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 40/1, 0 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 556,69.
69.2. Sal clorhidrato de éster butílico de ácido rac–4–{2–amino–2–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 69.1 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0.76 min.; [M+H]+: 456.08.
69.3. Éster butílico de ácido 4–(2–[4–(dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 69.2 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B). LC–MS (A): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 737,78.
69.4. Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(4– fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 69.3 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 681,69.
Ejemplo 70: Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–2–(3–fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
70.1. Ácido rac–(3–bromo–fenil)–terc–butoxicarbonilamino–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 68 etapa 68.1, con ácido amino–(3–bromo–fenil)–acético en lugar del ácido amino–(4–bromo–fenil)–acético.
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 332,26.
70.2. Éster etílico de ácido rac–(3–bromo–fenil)–terc–butoxicarbonilamino–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 59 etapa 59.1, con el intermediario 70.1 en lugar del Boc–Phe(4–I)–OH. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (Hept/EA, 1/0 a 1/1).
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 358,27.
70.3. Éster etílico de ácido rac–terc–butoxicarbonilamino–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 68 etapa 68.3, con el intermediario 70.2 en lugar del intermediario 68.2.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 416,00.
70.4. Ácido rac–terc–butoxicarbonilamino–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.2, con el intermediario 70.3 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 388,17.
70.5. Éster etílico de ácido rac–4–{2–terc–butoxicarbonilamino–2–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con 1– etoxicarbonilpiperazina en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 70.4 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (EA).
LC–MS (A): tR = 0,95 min.; [M+H]+: 528,63.
70.6. Sal clorhidrato de éster etílico de ácido rac–4–{2–amino–2–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 70.5 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,70 min.; [M+H]+: 428,40.
70.7. Éster etílico de ácido 4–(2–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 70.6 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B). LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 709,80.
70.8. Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(3– fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 70.7 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,90 min.; [M+H]+: 653,24.
Ejemplo 71: Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–2–(3–fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
71.1. Éster butílico de ácido rac–4–{2–terc–butoxicarbonilamino–2–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 69.4 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (EA).
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 556,62.
71.2. Sal clorhidrato de éster butílico de ácido rac–4–{2–amino–2–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 71.1 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,77 min.; [M+H]+: 456,51.
71.3. Éster butílico de ácido 4–(–2–[3–(dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 71.2 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (Primera cromatografía de columna: eluyente A: EA, eluyente B: EA/MeOH 9/1, 0 a 100% de B; segunda cromatografía de columna: fase reversa, eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 90% de B).
LC–MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 737,78.
71.4. Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(3– fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 71.3 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 681,22.
Ejemplo 72: Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–2–(2–fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
72.1. Ácido rac–(2–bromo–fenil)–terc–butoxicarbonilamino–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 68 etapa 68.1, con ácido amino–(2–bromo–fenil)–acético en lugar del ácido amino–(4–bromo–fenil)–acético.
LC–MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 330,21.
72.2. Éster etílico de ácido rac–(2–bromo–fenil)–terc–butoxicarbonilamino–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 59 etapa 59.1, con el intermediario 72.1 reemplazando Boc–Phe(4–I)–OH. El compuesto se purifica dos veces mediante cromatografía de columna (Hept/EA, 1/0 a 0/1).
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 358,29.
72.3. Éster etílico de ácido rac–terc–butoxicarbonilamino–[2–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 68 etapa 68.3, con el intermediario 72.2 en lugar del intermediario 68.2.
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 416,00.
72.4. Ácido rac–terc–butoxicarbonilamino–[2–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acético:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.2, con el intermediario 72.3 en lugar del intermediario 1.1.
LC–MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 388,02.
72.5. Éster butílico de ácido rac–4–{2–terc–butoxicarbonilamino–2–[2–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 72.4 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Hept/EA, 1/0 a 0/1).
LC–MS (A): tR = 1,01 min.; [M+H]+: 556,65.
72.6. Sal clorhidrato de éster butílico de ácido rac–4–{2–amino–2–[2–(dietoxi–fosforil)–fenil]–acetil}–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.4, con el intermediario 72.5 en lugar del intermediario 1.3.
LC–MS (A): tR = 0,80 min.; [M+H]+: 455,21.
72.7. Éster butílico de ácido 4–(2–[2–(Dietoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–acetil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 56 etapa 56.2, con el intermediario 72.6 en lugar del intermediario 2.2, con el intermediario 1.8 en lugar del intermediario 56.1 y empleando DCM/THF 4/1 en lugar de DCM. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente
A: EA, eluyente B: EA/MeOH 100/1, 0 a 100% de B).
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 737,81.
72.8. Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(2– fosfono–fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 72.7 en lugar del intermediario 1.9. El compuesto se purifica mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 681,22.
Ejemplo 73: Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–3–fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
73.1. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.8, con 1– metilpiperazina en lugar del intermediario 1.7 y el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4– carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 0,82 min.; [M+H]+: 674,23.
73.2. Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 73.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B) seguido de TLC preparativa (EA/MeOH 1/1 luego EA/MeOH 1/2).
LC–MS (A): tR = 0,70 min.; [M+H]+: 618,16.
Ejemplo 74: Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3– fosfono–propionil}–piperazin–1–carboxílico:
74.1. Éster butílico de ácido 4–{(R)–3–(dietoxi–fosforil)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]– propionil}–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.8, con morfolina en lugar del intermediario 1.7 y el intermediario 14.1 en lugar del ácido 6–cloro–2–fenil–pirimidin–4–carboxílico. Sin embargo el compuesto no se purifica.
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 661,24.
74.2. Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1 etapa 1.10, con el intermediario 74.1 en lugar del intermediario 1.9. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa; eluyente A: H2O; eluyente B: MeCN; gradiente: 5 a 80% de B).
LC–MS (A): tR = 0,84 min.; [M+H]+: 605,14.
Ejemplo 75: diamida de ácido N,N’–bis–(etoxicarbonilmetil)–3–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–oxo–4–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–butil–fosfónico:
Una mezcla del intermediario 5.4 (47 mg), clorhidrato de éster etílico de glicina (62 mg), TEA (0,124 ml) en piridina anhidra (0,250 ml) se calienta a 60 °C durante 5 min. A la mezcla anterior se agrega una solución amarilla recientemente preparada de disulfuro de 2,2; –dipiridilo (115 mg) y trifenilfosfina (136 mg) en piridina anhidra (0.250 ml). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante toda la noche, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra. El residuo se reparte entre DCM y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (Na2SO4) y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: DCM, Solvente B: DCM:MeOH (10:1), gradiente: 0 a 100 de %B/12 CV, 100% de B/3 CV) para proveer 19 mg del producto del título como un liofilizado amarillento después de secado por congelamiento.
LC–MS (A): tR = 1.03 min.; [M+H]+: 802.86.
Ejemplo 76: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con acetato de bromometilo en lugar del pivalato de 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 763,66
Ejemplo 77: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–propioniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con propionato de clorometilo (preparado tal como se describe en Synth. Commun. (1995), 25(18), 2739–2749) en lugar del pivalato de 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 791.31
Ejemplo 78: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin– 1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con butirato de clorometilo en lugar del pivalato 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 819,04
Ejemplo 79: Diamida de ácido N,N’–bis–(etoxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4.
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 788,97.
Ejemplo 80: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y con clorhidrato de éster etílico de L–alanina en lugar del clorhidrato de etil éste de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 816.99.
Ejemplo 81: Diamida de ácido N,N’–bis–(metoxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y con clorhidrato de éster metílico de glicina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 760,92.
Ejemplo 82: diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2–metil–propil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil– fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6
en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster metílico de valina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 845,02.
Ejemplo 83: Diamida de ácido N,N’–bis–(terc–butiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster terc-butílico de glicina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,12 min.; [M+H]+: 845,01.
Ejemplo 84: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonilpropil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y con clorhidrato de éster metílico de ácido 2–aminobutírico en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 817,05.
Ejemplo 85: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2.2–dimetil–propil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil– fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster metílico de terc–leucina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 873,09.
Ejemplo 86: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–terc–butiloxicarbonil–etil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin– 1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y con clorhidrato de éster terc-butílico de alanina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,16 min.; [M+H]+: 873,11.
Ejemplo 87: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2–fenil–etil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil– fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster metílico de fenilalanina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 941,02.
Ejemplo 88: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–1–fenil–metil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil– fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster metílico de fenilglicina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,12 min.; [M+H]+:913,08.
Ejemplo 89: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–etil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster metílico de alanina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 789,76.
Ejemplo 90: Diamida de ácido N,N’–bis–(propiloxicarbonil–metil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de propil éster de glicina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (C): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 817,21.
Ejemplo 91: Diamida de ácido N,N’–bis–(isopropiloxicarbonil–metil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y con clorhidrato de isopropil éster de glicina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (C): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 817,17.
Ejemplo 92: Diamida de ácido N,N’–bis–(2–etoxicarbonil–prop–2–il)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster etílico de ácido a–amino isobutírico en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (C): tR = 1,49 min.; [M+H]+: 845,21
Ejemplo 93: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(metoxicarboniloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
A una solución del intermediario 2.6 (126 mg) en DMPU anhidro (0,37 ml) se agrega TEA (0,085 ml) y la solución se agita por 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregan NaI (37 mg) y carbonato de clorometil metilo (0,46 ml preparado tal como se describe en el documento WO2004092189). La mezcla se agita por 18 horas a 40 °C bajo argón. Se agregan cantidades adicionales de carbonato de clorometil metilo (0.23 ml), TEA (0.085 ml) y NaI (31 mg). La mezcla se agita aún más durante 4 horas a 40 °C, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con tolueno. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: Hept, Solvente B: EA, gradiente: 0 a 50% de B/8 CV, 50 a 100% de B/16 CV, 100% de B/24 CV) para proveer el producto del título como un polvo blanco después de secado por congelamiento (60 mg).
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 795,69.
Ejemplo 94: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(etoxicarboniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con carbonato de clorometil etilo (preparado tal como se describe en el documento WO2004092189) reemplazando carbonato de clorometil metilo.
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 822,97.
Ejemplo 95: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(isopropoxicarboniloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con carbonato de clorometil isopropilo (preparado tal como se describe en el documento WO2004092189) reemplazando carbonato de clorometil metilo.
LC–MS (A): tR = 1.15 min.; [M+H]+: 850.98.
Ejemplo 96: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(terc–butoxicarboniloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con carbonato de clorometil terc–butilo (preparado tal como se describe en el documento WO2004092189) en lugar del carbonato de clorometil metilo.
LC–MS (A): tR = 1,18 min.; [M+H]+: 879,02.
Ejemplo 97: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–etiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con carbonato de 1– cloroetil etilo en lugar del carbonato de clorometil metilo y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 850,98.
Ejemplo 98: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–isopropiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con carbonato de 1– cloroetil isopropilo en lugar del carbonato de clorometil metilo y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 1,18 min.; [M+H]+: 879,01.
Ejemplo 99: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–ciclohexiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con carbonato de 1– cloroetil ciclohexilo reemplazando el carbonato de clorometil metilo y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 1,25 min.; [M+H]+: 959,27
Ejemplo 100: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(difenoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
A una solución del intermediario 2.6 (100 mg), PhOH (152 mg) y PyBOP (841 mg) en DMF anhidro (0,3 ml) se agrega DIPEA (0.22 ml) y la solución se agita por 18 horas a 45 °C bajo argón. Se agrega una cantidad adicional de PyBOP (420 mg) y DIPEA (0,22 ml) y la mezcla se agita aún mas durante 48 horas a 45 °C. Se retira el DMF mediante evaporación y el residuo se dispone en EA. La fase orgánica se lava con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, NaHCO3 saturado y solución salina, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo se purifica dos veces mediante cromatografía de columna (1. Solvente A: Hept, Solvente B: EA, gradiente: 10 a 100% de B/12 CV, 100% de B/5 CV luego 2. Solvente A: DCM, Solvente B: EA, gradiente: 10 a 100% de B/12 CV, 100% de B/5 CV) para proveer el producto del título como una espuma castaño claro (49 mg).
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 771,29.
Ejemplo 101: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(5–metil–2–oxo–[1.3]dioxol–4–ilmetoxi)–fosforil]–2–{[6– ((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
A una solución del intermediario 2.6 (100 mg), 4–hidroximetil–5–metil–[1,3]dioxol–2–ona (0,14 ml; preparada tal como se describe en Synthetic Communications (1984), 22(9), 1277–1282) y PyBOP (421 mg) en DMF anhidro (0.32 ml) se agrega DIPEA (0,22 ml) y la solución se agita por 18 horas a 45 °C bajo argón. La mezcla se diluye con DCM, se lava con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, NaHCO3 saturado y solución salina, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: EA, Solvente B: EA:MeOH (8:2), gradiente: 10 a 100% de B/15 CV, 100% de B/2 CV; luego fase reversa, Solvente A: H2O, Solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95% de B/15 CV, 95% de B/2 CV) para proveer el producto del título como un polvo blanco después de secado por congelamiento (45 mg).
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 842,93.
Ejemplo 102: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(2–oxo–4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
A una solución del intermediario 2.6 (50 mg), alcohol 2–hidroxibencílico (40 mg) y PyBOP (336 mg) en DMF anhidro
(0.2 ml) se agrega DIPEA (0.11 ml) y la solución se agita por 2 horas a 45 °C bajo argón. La mezcla se diluye con DCM, se lava con solución salina, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: Hept, Solvente B: EA, solvente C: EA:MeOH (9:1), gradiente A/B: 50 a 100% de B/5 CV, 100% de B/5 CV luego gradiente B/C: 0 a 100% de B/10 CV; seguido de fase reversa, Solvente A: H2O, Solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95% de B/15 CV, 95% de B/5 CV) para proveer el producto del título como un polvo blanco después de secado por congelamiento (4 mg; mezcla de diastereoisómeros).
LC–MS (A): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 706,89.
Ejemplo 103: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(2–oxo–1.4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–
carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 102, con alcohol 2– aminobencílico reemplazando el alcohol 2–hidroxibencílico y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 1,03/1.04 min.; [M+H]+: 705,97.
Ejemplo 104: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(8–metil–2–oxo–1.4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–propionil]– piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 102, empleando alcohol 2– aminobencílico en lugar del alcohol 2–hidroxibencílico y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 1,05/1,07 min.; [M+H]+: 720,04.
Ejemplo 105: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(3–oxo–1.3–dihidro–isobenzofuran–1–iloxi)–fosforil]–2– {[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
A una solución del intermediario 2.6 (100 mg) en NMP anhidro (0.48 ml) se agrega TEA (0,067 ml) y la solución se agita por 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregan NaI (29 mg) y 3–bromoftalida (344 mg). La mezcla se agita por 3 horas a 65 °C bajo argón, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con tolueno. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: Hept, Solvente B: EA, gradiente: 50 a 100% de B/34 CV, 100% de B/16 CV; luego fase reversa, Solvente A: H2O, Solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95% de B/12 CV, 95% de B/2 CV) para proveer el producto del título como polvo blanco después de secado por congelamiento (16 mg; mezcla de diastereoisómeros).
LC–MS (A): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 883,02.
Ejemplo 106: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(etoxicarbonil–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 105, con bromoacetato de etilo reemplazando la 3–bromoftalida.
LC–MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 791,04
Ejemplo 107: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–((S)–1–etoxicarbonil–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 101, con Éster etílico de ácido L–láctico reemplazando la 4–hidroximetil–5–metil–[1,3]dioxol–2–ona.
LC–MS (A): tR = 1,11 min.; [M+H]+: 819,33.
Ejemplo 108: Diamida de ácido n–[(S)–1–etoxicarbonil–etil]–O–fenil–(2R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
108.1: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(hidroxi–feniloxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
A una solución del compuesto del Ejemplo 100 (518 mg) en EtOH (0,4 ml) se agrega a una solución de NaOH 1 M (0,3 ml) y la mezcla se agita por 18 horas a temperatura ambiente. El EtOH se retira mediante evaporación y el residuo acuoso se diluye con agua y se extrae dos veces con Et2O. La fase acuosa se acidifica hasta pH 2 con una solución de HCl 1 M y es extraída tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas son secadas (Na2SO4) y retiradas mediante evaporación. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (fase reversa, Solvente A: H2O, Solvente B: MeCN, gradiente: 5 a 95% de B/20 CV, 95% de B/5 CV) para proveer el producto del título como un polvo blanco después de secado por congelamiento (64 mg; mezcla de diastereoisómeros).
LC–MS (A): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 695,40.
108.2. Diamida de ácido n–[(S)–1–etoxicarbonil–etil]–O–fenil–(2R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, intermediario 108.1 en lugar del intermediario 5.4 y con clorhidrato de éster etílico de L–alanina (3 equivalentes) en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina (6 equivalentes) y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 1,12 min.; [M+H]+: 794,46.
Ejemplo 109: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(2–oxo–2A5–[1,3,2]dioxafosfinan–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 101, con 1,3–propandiol (4 equivalentes) reemplazando la 4–hidroximetil–5–metil–[1,3]dioxol–2–ona (10 equivalentes).
LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 659,82.
Ejemplo 110: Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–(8–metil–2–oxo–4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1– carboxílico
110.1: Éster metílico de ácido 2–hidroxi–3–metil–benzóico
A una solución de ácido 2–hidroxi–3–metil–benzóico (10 g) en MeOH anhidro (80 ml) se agrega H2SO4 (10,8 ml) gota a gota. La mezcla se somete a reflujo durante 24 horas y se reparte entre DCM y agua. La fase orgánica se separa, se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación. El producto crudo se purifica mediante extracción en fase sólida para proveer el producto del título como un líquido amarillento (9,8 g).
1H–RMN (CDCl3): � = 11,03 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,80 (dd, 1H), 3,96 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H).
110.2: 2–hidroximetil–6–metil–fenol
A una solución del intermediario 110.1 (1 g) en THF anhidro (5.6 ml) se agrega gota a gota a 0 °C a una solución 2 M de LiAlH4 en THF (5,6 ml). La mezcla se agita por 2 horas a 0 °C y se apaga secuencialmente a 0 °C mediante la adición de agua–hielo (0,34 ml), una solución 1 M de NaOH (0,34 ml) y agua–hielo (1,1 ml). La suspensión se agita durante 10 minutos, se filtra a través de un taco de celite y el filtrado se concentra a vacío. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (Solvente A: Hept, Solvente B: EA, gradiente: 0 a 100% de B/20 CV, 100% de B/2 CV) para proveer el producto del título como un aceite incoloro (292 mg).
1H–RMN (CDCl3): � = 7,40 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 4,87 (d, 2 H), 2,28 (s, 3 H).
110.3. Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (8–metil–2–oxo–4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 102, con el intermediario
110.2 reemplazando 2–hidroxibencil alcohol y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros. LC–MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 721,79.
Ejemplo 111: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–isopropil–2–oxo–4H–2 5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–2– {[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
111.1: Éster metílico de ácido 2–hidroxi–3–isopropil–benzóico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 110, etapa 110.1, con ácido 2–hidroxi–3–isopropil–benzóico en lugar del ácido 2–hidroxi–3–metil–benzóico.
1H–RMN (CDCl3): � = 11,14 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1H), 3,97 (s, 3 H), 3,41 (m, 1H), 1,27 (d, 6 H).
111.2: 2–hidroximetil–6–isopropil–fenol
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 110, etapa 110.2, con el intermediario 111.1 en lugar del intermediario 110.1.
1H–RMN (CDCl3): � = 7,50 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 6,88 (m, 2 H), 4,89 (d, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 1,28 (d, 6 H).
111.3. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–isopropil–2–oxo–4H–25–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 102, con el intermediario
111.2 en lugar del alcohol 2–hidroxibencílico y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros. LC–MS (A): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 749,78.
Ejemplo 112: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–metoxi–2–oxo–1.4–dihidro–2H–2A5– benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
112.1: Éster metílico de ácido 2–amino–3–metoxi–benzóico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 110, etapa 110.1, con ácido 2–amino–3–metoxi–benzóico en lugar del ácido 2–hidroxi–3–metil–benzóico. LC–MS (A): tR = 0.92 min.; [M+H]+: 182.48.
112.2: (2–amino–3–metoxi–fenil)–metanol
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 110, etapa 110.2, con el intermediario 112.1 en lugar del intermediario 110.1.
LC–MS (A): tR = 0,36 min.; [M+H]+: 154,16.
112.3. Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–metoxi–2–oxo–1.4–dihidro–2H–�A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–2– {[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 102, con el intermediario
112.2 en lugar del alcohol 2–hidroxibencílico y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros. LC–MS (A): tR = 1,04/1,07 min.; [M+H]+: 736,41.
Ejemplo 113: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[(5–terc–butil–2–oxo–[1.3]dioxol–4–ilmetoxi)–hidroxi–fosforil]– 2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1– carboxílico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 101, con 4–hidroximetil–5– terc–butil–[1,3]dioxol–2–ona (preparada tal como se describe en Tetrahedron Letters (2002), 43, 1161–1164) reemplazando la 4–hidroximetil–5–metil–[1.3]dioxol–2–ona. Sólo se aísla el monoéster como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 773,92.
Ejemplo 114: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–benciloxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 101, con alcohol bencílico reemplazando la 4–hidroximetil–5–metil–[1,3]dioxol–2–ona.
LC–MS (A): tR = 1,15 min.; [M+H]+: 799,22.
Ejemplo 115: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(acetoximetoxi–hidroxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
115.1: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(benciloxi–hidroxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 2.6 en lugar del intermediario 5.4 y bencil alcohol (3 equivalentes) en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina (6 equivalentes) y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 709,45.
115.2.: Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(acetoximetoxi–hidroxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con bromometil acetato en lugar del pivalato 1–cloroetilo, con el intermediario 115.1 en lugar del intermediario 2.6 y la mezcla se agita a 45 °C y se aísla como una mezcla de diastereoisómeros.
LC–MS (A): tR = 0,89 min.; [M+H]+: 691,19
Ejemplo 116: Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[bis–(acetoxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin– 1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con el intermediario 3.6 en lugar del intermediario 2.6 y bromometil acetato en lugar del pivalato 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 0,99 min.; [M+H]+: 735,62
Ejemplo 117: Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[bis–(butiriloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin– 1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con el intermediario 3.6 en lugar del intermediario 2.6 y clorometil butirato en lugar del pivalato 1–cloroetilo.
LC–MS (A): tR = 1,10 min.; [M+H]+: 791,64
Ejemplo 118: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario 3.6 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster etílico de L–alanina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 789,84.
Ejemplo 119: Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[bis–(etoxicarboniloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con el intermediario 3.6 en lugar del intermediario 2.6 y carbonato de clorometil etilo en lugar del carbonato de clorometil de metilo.
LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 795,68.
Ejemplo 120: Éster etílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(acetoxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin– 1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con el intermediario
1.10 en lugar del intermediario 2.6 y bromometil acetato en lugar del pivalato 1–cloroetilo. LC–MS (A): tR = 1,00 min.; [M+H]+: 735,64
Ejemplo 121: Éster etílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(butiriloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con el intermediario
1.10 en lugar del intermediario 2.6 y clorometil butirato en lugar del pivalato 1–cloroetilo. LC–MS (A): tR = 1,10 min.; [M+H]+: 791,59
Ejemplo 122: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, con el intermediario
1.10 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster etílico de L–alanina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina.
LC–MS (A): tR = 1,01 min.; [M+H]+: 789,92
Ejemplo 123: Éster etílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(etoxicarboniloxi–metoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con el intermediario
1.10 en lugar del intermediario 2.6 y carbonato de clorometil etilo en lugar del carbonato de clorometil metilo. LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 795,68
Ejemplo 124: Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(bis–(butiriloxi–metoxi)–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 52, con el intermediario
59.7 en lugar del intermediario 2.6 y clorometil butirato en lugar del pivalato 1–cloroetilo. LC–MS (A): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 867,40
Ejemplo 125: Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–4–[2–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil]–fenil–fosfónico:
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 75, intermediario 59.7 en lugar del intermediario 5.4 y clorhidrato de éster etílico de L–alanina en lugar del clorhidrato de éster etílico de glicina. LC–MS (A): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 865,36
Ejemplo 126: Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(bis–(etoxicarboniloxi–metoxi)–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3– metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico
Este compuesto es preparado empleando un Procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 93, con el intermediario
59.7 en lugar del intermediario 2.6 y con carbonato de clorometil etilo reemplazando carbonato de clorometil metilo.
5 LC–MS (A): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 871,47
Ensayos biológicos
Ensayo de enlace del receptor P2Y12
Procedimiento
Se cultivan células de ovario de hámster chino (CHO) con expresión recombinante de receptor P2Y12 humano en
10 placas de cultivo de células de 24 pocillos. Las células se lavan tres veces con amortiguador de enlace (50 mM de Tris pH 7.4, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0.5 % de BSA). Las células se incuban entonces con 0,5 ml por pocillo de amortiguador de enlace que contiene 2–metil–tio–adenosin 5’–difosfato (2–metil–S–ADP) marcado con tritio (entre 100 000 y 300 000 dpm por pocillo) y diversas concentraciones de compuestos de ensayo. Después de incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, las células son lavadas tres veces con amortiguador de enlace.
15 Luego las células son solubilizadas mediante la adición de 0.5 ml de amortiguador de enlace (SDS, NaOH, EDTA). El contenido de cada pocillo es entonces transferido a viales de un contador beta y se agregan 2.0 ml de líquido de Centelleo Ultima Gold. Después de la cuantificación de la señal asociada a las células, se calcula la extensión de la inhibición relativa a la inhibición máxima posible demostrada mediante la adición de un exceso de 2–metil–S–ADP frío.
20 Resultados obtenidos para los compuestos de fórmula I
Empleando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de enlace del receptor P2Y12, se miden valores IC50 en el rango desde 1.3 nM a 888 nM, con un valor de media aritmética de aproximadamente 37 nM (valor de media geométrica de aproximadamente 10 nM), para los compuesto Ejemplo que corresponden a la fórmula I (R5 = R8 = OH), es decir los compuestos de los Ejemplos 1 a 47 y 56 a 74.
25 Por ejemplo, los siguientes resultados pueden ser obtenidos para los compuestos Ejemplo de fórmula I (R5 = R8 = OH) empleando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de enlace del receptor P2Y12:
Ejemplo N°
CI50 en el ensayo de enlace del receptor P2Y12 (nM)
7
3,2
12
5,9
16
4,5
21
78
34
13
35
14
37
78
38
61
45
5,5
56
162
61
7,5
63
69
67
13
71
4,5
73
3,0
Se espera que los compuestos de fórmula I, en los cuales al menos uno de los sustituyentes R5 o R8 no es hidroxilo
sean desdoblados bajo condiciones fisiológicas de los respectivos compuestos de fórmula I, en los cuales R5 y R8 son cada uno representado por hidroxilo (ver más adelante). Para estos compuestos (ejemplos 48–55 y 75–126), el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de enlace del receptor P2Y12 resulta en valores IC50 en el rango desde 2,1 nM a 4601 nM, con un valor para la media aritmética de aproximadamente 270 nM (valor para la media geométrica de aproximadamente 47 nM). Los valores IC50 de compuestos seleccionados se presentan en la siguiente tabla:
Ejemplo N°
CI50 en el ensayo de enlace del receptor P2Y12 (nM)
48
49
75
308
78
7
87
11
88
22
89
162
92
42
93
3,5
95
34
101
3,2
103
3,1
107
153
109
208
110
2,8
115
5,0
120
7,0
124
36
Farmacocinética en ratas
10 Principio
A la vista de su estructura, los compuestos de fórmula I, en los cuales al menos uno de los substituyentes R5 o R8 no es representado por hidroxilo, se espera que sean rápidamente convertidos en sus derivados ácido correspondientes de fórmula I (R5 = R8 = OH) cuando sean sometidos a condiciones fisiológicas. Los siguientes ensayos farmacocinéticos en ratas están diseñados para mostrar esta conversión.
15 Procedimiento (ensayo 1)
Las ratas fueron obtenidas de RCC Ltd, Biotechnology and Animal Breeding Division, Füllinsdorf, Suiza, y son empleadas en los experimentos farmacocinéticos después de un período de aclimatación de al menos 7 días. Todos los animales son alojados bajo condiciones de acuerdo con las pautas de la NIH y tal como es aprobado por la oficina veterinaria cantonal (licencia N° 169). Dos días antes de una dosificación intravenosa, las ratas son 20 anestesiadas con isoflurano. Se implanta un catéter en la vena yugular bajo condiciones asépticas para permitir un muestreo múltiple de sangre. Después de la recuperación de anestesia general, los animales son alojados de manera individual bajo condiciones estándar de laboratorio en jaulas Makrolon tipo 3 con tapas de malla de alambre
y lecho estándar de madera suave.
El compuesto de fórmula I (R5 y/o R8 f OH) a ser ensayado es administrado de manera intravenosa a dos ratas Wistar macho (pesos corporales de 200 a 220 g) como una solución traslúcida de 1 mg/mL en agua con PEG400 (7.5%), PG (7.5%) y Cremophor–EL® (5%). Las ratas reciben una dosis de 1 mg/kg. 20 minutos después de la
5 administración intravenosa, se toma una muestra de sangre desde las dos ratas, y se cuantifica la concentración del compuesto correspondiente de fórmula I (R5 = R8 = OH) mediante LC–MS–MS.
Resultados obtenidos para un compuesto de fórmula I
Los siguientes resultados se obtienen en ratas luego de la administración del compuesto del Ejemplo 48 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente:
Rata
Rata N° 1 Rata N° 2
Concentración del compuesto del Ejemplo 5 encontrada 20 minutos después de la administración intravenosa (ng/mL)
69,9 60,7
Estos resultados muestra que el compuesto del Ejemplo 48, cuando es administrado en ratas, es rápidamente convertido in vivo en el compuesto del Ejemplo 5 (el compuesto correspondiente de fórmula I con R5 = R8 = OH).
Procedimiento (ensayo 2)
15 El compuesto de fórmula I (R5 y/o R8 f OH) a ser ensayado es administrado de manera oral a tres ratas Wistar macho (pesos corporales de 200 a 220 g) como una solución traslúcida de 2 mg/mL en agua con PEG400 (7.5%), PG (7.5%) y Cremophor–EL® (5%). Las ratas reciben una dosis de 5 mL/kg. 5 horas después de la administración oral, se toma una muestra sanguínea de manera sublingual bajo anestesia con isoflurano desde las tres ratas, y se cuantifica la concentración del compuesto correspondiente de fórmula I (R5 = R8 = OH) mediante LC–MS–MS.
20 Resultados obtenidos para los compuestos de fórmula I
Los siguientes resultados se obtienen en ratas luego de la administración oral del compuesto respectivo de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente:
Compuesto de fórmula I (R5 y/o R8 f OH) administrado
Compuesto de fórmula I (R5 =R8 = OH) medido Concentración del compuesto medida 5 horas después de la administración oral en rata (ng/ml)
Ejemplo 48
Ejemplo 5 12
Ejemplo 78
Ejemplo 2 351
Ejemplo 88
Ejemplo 2 53
Ejemplo 93
Ejemplo 2 322
Ejemplo 101
Ejemplo 2 29
Ejemplo 109
Ejemplo 2 6
Ejemplo 122
Ejemplo 1 24
25 Estos resultados muestran que los compuestos ensayados, cuando son administrados en ratas, son convertidos in vivo en los compuestos correspondientes de fórmula I con R5 = R8 = OH.
Ensayo de transmisión de luz para agregación de plaquetas
Procedimiento
Preparación de plasma rico en plaquetas (PRP)
30 Después de conseguir consentimiento informado, se obtiene sangre mediante punción de la vena desde voluntarios sanos empleando un inhibidor trombina como anticoagulante. Se retira plasma rico en plaquetas (PRP) después de centrifugación a 20 °C durante 10 minutos a 200 g y se lo deja equilibrar a 37 °C. Parte de la sangre se centrifuga
durante 10 minutos a 5000 g para obtener un plasma pobre en plaquetas (PPP).
Agregación de plaquetas inducida ADP
La agregación de plaquetas con transmisión de luz se lleva a cabo de acuerdo con el Procedimiento de Born & Cross (G.V.R. Born y M.J. Cross, J. Physiol. (1963), 168, 178–195) empleando un lumino–agregométro Chronolog 5 con agitación (1000 rpm) a 37 °C. Se dispone PRP en la cubeta y se permite que se equilibre 37 °C por dos minutos. En una primera fase, se determina la concentración ADP para proveer una extensión óptima de la agregación para el PRP de cada donante. En una segunda fase, se incuba el PRP con inhibidores durante 2 minutos a 37 °C antes de la adición del agonista ADP a una concentración final de 1–5 !M. El cambio en la transmisión de la luz, que indica el transcurso de la agregación, se observa durante 5 minutos. La extensión de la agregación de las plaquetas se
10 calcula de manera relativa a la absorbancia de luz de PRP (sin agregación) y PPP (agregación completa).
Resultados comparativos de los ensayos
Los siguientes resultados se han obtenido empleando el ensayo liviano de transmisión de luz de agregación de plaquetas tal como se describe anteriormente:
Compuestos que corresponden con la Fórmula general I del documento WO 2006/114774]
CI50 (nM) Compuesto de fórmula I (Ejemplo No) CI50 (nM)
N N N O H NN O NO O O OHO
21 N N N O H NN O NO O P O OHO HO (ejemplo 5) 1
O
O
N
N
NHO
NHO
NNN
32 NNN 21
NO O
NO O
O OHO
O P OHO HO
(sal de formiato)
(ejemplo 4)
N N N O H NN O NO O O OHO
91 N N N O H NN O NO O P O OHO HO (ejemplo 2) 8
NO O
H NN O O O N N OH N O 226 N N H NN O NO O O P O OH OH (ejemplo 59) N O 4
NO O
H NN O O OHO N N N O 138 N N H NN O NO O P O OHO HO (ejemplo 1) N O 10

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    Fórmula I
    en la que
    R1 representa fenilo, en el que el fenilo no está substituido o está substituido 1 a 3 veces (preferentemente no substituido o substituido una o dos veces, más preferentemente no substituido o substituido una vez y más preferentemente no substituido) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo
    20 que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
    W representa –O– y R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; o
    W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o
    25 W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en el que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico están cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, se entiende, sin embargo, que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, Rx representa hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry
    30 representando hidrógeno o alquilo;
    o W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo);
    Ra representa hidrógeno o metilo;
    35 Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxilo; n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; o n representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; o n representa 1, V representa fenilo, y m representa 1;
    40 R5 y R8 son idénticos y representan cada uno hidroxilo, feniloxilo no substituido, benciloxilo no substituido, un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–R7, un grupo –O–(CHR6)–O–C(=O)–O–R7, un grupo –O–(CHR6)–C(=O)–O–R9, un grupo – NH–(CHR10)–C(=O)–O–R9 o un grupo –NH–C(CH3)2–C(=O)–O–R9; o
    P(O)R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras
    R5 representa hidroxilo o feniloxilo no substituido, y R8 representa un grupo –O–(CH2)–O–C(=O)–R9 o un grupo – NH–CH(CH3)–C(=O)–O–R9; o
    en las que las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula I; 10 q representa 1 ó 2;
    R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3);
    R7 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) no substituido;
    R9 representa alquilo (C1-C4);
    R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo no substituido o bencilo no substituido; 15 R11 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4);
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que V representa un enlace
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que V representa fenilo; o una sal 20 farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando V representa un enlace, entonces m representa 0 y n representa 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa fenilo no substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa – O–; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa – NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o en el que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en el que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico están cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O– y –NRy–, se entiende, sin embargo, que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representa hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando alquilo o en el cual W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazolilo que puede estar no substituido o substituido por un grupo alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 representa alcoxilo (C2–C4); o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 y R8 son idénticos y representan hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  11. 11.
    Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:
    Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirazol–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}–piperazin– 1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–pirazol–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril)– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–4– fosfono–butiril]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(2–fenil–6–pirrolidin–1–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(S)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–dimetilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–etilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(4–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–p–tolil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(2–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[2–(3–fluoro–fenil)–6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metoxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin– 1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–metil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–fenilamino–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–bencilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(R)–(tetrahidro–furan–3–il)amino]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3– fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({6–[(2–metoxi–etil)–metil–amino]–2–fenil–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3–fosfono– propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–etoxicarbonil–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–carboxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2.6–difenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metoxi–fenil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–({2–fenil–6–[(S)–(tetrahidro–furan–3–il)oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino)–3–
    fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–2–metil–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–metoximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((1S,2S)–2–hidroximetil–ciclopropil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etilamino)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroximetil–piperidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoxi–propil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–hidroxi–butil)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–(3–trifluorometil–fenil)–pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–4–[bis–(2.2–dimetil–propioniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–4–(bis–isobutiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–4–{bis–[(2.2–dimetil–propioniloxi)–etoxi]–fosforil}–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(2.2–dimetil–propioniloximetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–{bis–[1–(2.2–dimetil–propioniloxi)–etoxi]–fosforil}–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–isobutiriloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–propioniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–isobutiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–(2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–fosfono– acetil)–piperazin–1–carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  12. 12. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(2–hidroxi–etoxi)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil)– piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5–fosfono– pentanoil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfonometil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5–fosfono– pentanoil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–isopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin– 1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(3–metoximetil–azetidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–[(S)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(4– fosfono–fenil)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(4–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(4–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(3–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(3–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–(2–fosfono– fenil)–acetil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–2–{[6–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–{(R)–2–[(6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil)–amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(etoxicarbonilmetil)–3–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–4–oxo–4–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–butil–fosfónico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–propioniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(etoxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(metoxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2–metil–propil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–
    pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(terc–butiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonilpropil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2,2–dimetil–propil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–terc–butiloxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarbonil–2–fenil–etil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–metoxicarbonilfenilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–metoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(propiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(isopropiloxicarbonilmetil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–(2–etoxicarbonil–prop–2–il)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–metoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–isopropoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–terc–butoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–etiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–isopropiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(1–ciclohexiloxicarboniloxi–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1– il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(difenoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(5–metil–2–oxo–[1,3]dioxol–4–ilmetoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(2–oxo– 4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(2–oxo– 1,4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(8– metil–2–oxo–1,4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–(3–oxo–1,3–dihidro–isobenzofuran–1–iloxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–etoxicarbonilmetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[bis–((S)–1–etoxicarbonil–etoxi)–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Diamida de ácido n–[(S)–1–etoxicarbonil–etil]–O–fenil–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(2–oxo– 2A5–[1,3,2]dioxafosfinan–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–[(R)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–(8– metil–2–oxo–4H–2A5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–propionil]–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–isopropil–2–oxo–4H–2t5–benzo[1,3,2]dioxafosfinin–2–il)–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(8–metoxi–2–oxo–1,4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1,3,2]oxazafosfinin–2–il)–2–{[6– ((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–[(5–terc–butil–2–oxo–[1,3]dioxol–4–ilmetoxi)–hidroxi–fosforil]–2–{[6–((S)–3–metoxi– pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(bis–benciloxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster butílico de ácido 4–((R)–3–(acetoximetoxi–hidroxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Éster etílico de ácido 4–((S)–3–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(bis–acetoximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–2–{(R)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil–fosfónico;
    Éster etílico de ácido 4–((R)–3–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(bis–butiriloximetoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    Diamida de ácido N,N’–bis–((S)–1–etoxicarboniletil)–4–[2–{(S)–[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3–(4–etoxi–carbonil–piperazin–1–il)–propil]–fenil–fosfónico; y
    Éster etílico de ácido 4–((S)–3–[4–(bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil)–fenil]–2–{[6–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)– 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  13. 13.
    Como un medicamento, un compuesto de fórmula I de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula I definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, diluyentes o
    excipientes farmacéuticamente aceptables.
  15. 15.
    Uso de un compuesto de fórmula I definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
  16. 16.
    Compuesto de fórmula I definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
ES08855100T 2007-11-29 2008-11-28 Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12 Active ES2388958T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB2007/054850 2007-11-29
IB2007054850 2007-11-29
PCT/IB2008/055002 WO2009069100A1 (en) 2007-11-29 2008-11-28 Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2388958T3 true ES2388958T3 (es) 2012-10-22

Family

ID=40445499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08855100T Active ES2388958T3 (es) 2007-11-29 2008-11-28 Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8518912B2 (es)
EP (1) EP2225253B1 (es)
JP (1) JP4729133B2 (es)
KR (1) KR101178319B1 (es)
CN (1) CN101868469B (es)
AR (1) AR069494A1 (es)
AU (1) AU2008331163B2 (es)
BR (1) BRPI0819696B1 (es)
CA (1) CA2706475C (es)
CY (1) CY1113151T1 (es)
DK (1) DK2225253T3 (es)
ES (1) ES2388958T3 (es)
HK (1) HK1148287A1 (es)
HR (1) HRP20120735T1 (es)
IL (1) IL205947A (es)
MA (1) MA31983B1 (es)
MX (1) MX2010005519A (es)
MY (1) MY153749A (es)
NZ (1) NZ586445A (es)
PL (1) PL2225253T3 (es)
PT (1) PT2225253E (es)
RU (1) RU2483072C2 (es)
SI (1) SI2225253T1 (es)
TW (1) TWI361690B (es)
WO (1) WO2009069100A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200640877A (en) 2005-04-28 2006-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
CL2007002920A1 (es) 2006-10-13 2008-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
AR063518A1 (es) 2006-10-25 2009-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis
BRPI0819831A2 (pt) 2007-11-29 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int derivados de amidas de áciodo 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
AR071653A1 (es) * 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
AR071652A1 (es) * 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2- fenil-piridina substituidos
US8288385B2 (en) 2009-04-08 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
US8664203B2 (en) 2009-04-22 2014-03-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazole derivatives and their use as P2Y12 receptor antagonists
EP2750676B1 (en) 2011-08-30 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
JP2017528448A (ja) 2014-08-21 2017-09-28 エスアールエックス カーディオ，エル エル シー プロタンパク質コンバターゼであるスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｐｃｓｋ９）のタンパク質活性のモジュレーションのための、結合リガンドとしての小分子の組成物およびその使用方法
WO2017063755A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Polyphor Ag Conformationally constrained macrocyclic compounds
WO2017063757A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Polyphor Ag Conformationally constrained macrocyclic compounds
MA46266B1 (fr) 2016-09-22 2022-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formes cristallines
CN106831866A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类烷氧噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831869A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 胺基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831871A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类硝基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106749408A (zh) * 2017-02-09 2017-05-31 广东赛博科技有限公司 一种硝基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831868A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一种胺基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831867A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一种腈基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CN106831870A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 广东赛博科技有限公司 一类腈基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途
CA3050831A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Subcutaneous administration of a p2y12 receptor antagonist
US11524944B2 (en) 2017-11-21 2022-12-13 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenylpyrimidine-4-carboxamides as AHR inhibitors
US20230174562A1 (en) 2020-05-08 2023-06-08 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Radio-and chemo-protective compounds
TW202216150A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含p2y12受體拮抗劑的水性醫藥組合物
CN112500354A (zh) * 2020-12-08 2021-03-16 烟台凯博医药科技有限公司 一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法
KR20240033005A (ko) 2021-07-13 2024-03-12 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 4-((r)-2-｛[6-((s)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노｝-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산부틸 에스테르의 합성 방법
WO2023174810A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A process for the synthesis of ( r)-2-(( tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid or of phosphonate derivatives thereof

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB921252A (en) 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3518306A (en) 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB1469384A (en) 1974-06-25 1977-04-06 Farmaceutici Italia Tetracyclines
JPS5373586A (en) 1976-12-09 1978-06-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd New penicillin derivatives
IT1135476B (it) 1981-02-16 1986-08-20 Brionvega Spa Disposizione per l'orientamento automatico di una antenna in un radioricevitore o televisore per mezzo d'un telecomando
CA2020437A1 (en) 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
EP0536515B1 (en) 1991-10-04 2001-12-19 American Cyanamid Company Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US6693130B2 (en) 1999-02-18 2004-02-17 Regents Of The University Of California Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of hypertension
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US20020123637A1 (en) 1998-01-23 2002-09-05 Stuart B. Levy Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
EP1090924B8 (en) 1998-06-25 2007-11-21 Green Peptide Co., Ltd. Tumor antigen peptides originating in cyclophilin b
EP1137410B1 (en) 1998-11-18 2006-08-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP2327687A3 (en) 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
HUP0300082A2 (en) 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
EP2308863A1 (en) 2000-05-15 2011-04-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2001271556A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1679305B1 (en) 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
ATE404528T1 (de) 2001-03-13 2008-08-15 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072022A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US20040092490A1 (en) 2001-04-24 2004-05-13 Michael Draper Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1327903A1 (de) 2002-01-14 2003-07-16 Alcatel Optischer Wellenleiterphasenschieber
KR101014918B1 (ko) 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
IL164180A0 (en) 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
AU2003263007A1 (en) 2002-09-03 2004-03-29 Solvay Advanced Polymers, Llc Thermally conductive liquid crystalline polymer compositions and articles formed therefrom
DE10241156A1 (de) 2002-09-05 2004-03-18 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Herstellen einer integrierten pin-Diode und zugehörige Schaltungsanordnung
CN1720224A (zh) * 2002-10-03 2006-01-11 塔尔基公司 血管平衡剂及其使用方法
US8173624B2 (en) 2002-10-24 2012-05-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate RNA
EA200500899A1 (ru) 2002-12-11 2006-02-24 Шеринг Акциенгезельшафт Антагонисты аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитов
DE602004029146D1 (de) 2003-04-09 2010-10-28 Wyeth Llc Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n-methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
AU2004259661B2 (en) 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2530352A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
TW200640877A (en) 2005-04-28 2006-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
CN101300241A (zh) 2005-10-21 2008-11-05 埃科特莱茵药品有限公司 作为抗疟疾剂的哌嗪衍生物
CL2007002920A1 (es) 2006-10-13 2008-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
AR063518A1 (es) 2006-10-25 2009-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
AR071652A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2- fenil-piridina substituidos
AR071653A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
US8288385B2 (en) 2009-04-08 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
US8664203B2 (en) 2009-04-22 2014-03-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazole derivatives and their use as P2Y12 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN101868469A (zh) 2010-10-20
BRPI0819696A2 (pt) 2015-06-16
IL205947A (en) 2015-02-26
NZ586445A (en) 2012-06-29
IL205947A0 (en) 2010-11-30
BRPI0819696B1 (pt) 2018-10-23
KR20100082366A (ko) 2010-07-16
US8518912B2 (en) 2013-08-27
MX2010005519A (es) 2010-06-11
TWI361690B (en) 2012-04-11
CA2706475A1 (en) 2009-06-04
CA2706475C (en) 2016-05-03
HRP20120735T1 (hr) 2012-10-31
BRPI0819696A8 (pt) 2017-12-26
RU2010126048A (ru) 2012-01-10
EP2225253B1 (en) 2012-06-27
PT2225253E (pt) 2012-09-19
AR069494A1 (es) 2010-01-27
AU2008331163A1 (en) 2009-06-04
CN101868469B (zh) 2014-04-02
SI2225253T1 (sl) 2012-09-28
EP2225253A1 (en) 2010-09-08
AU2008331163B2 (en) 2014-01-30
RU2483072C2 (ru) 2013-05-27
MA31983B1 (fr) 2011-01-03
JP4729133B2 (ja) 2011-07-20
KR101178319B1 (ko) 2012-09-07
PL2225253T3 (pl) 2012-11-30
DK2225253T3 (da) 2012-08-27
HK1148287A1 (en) 2011-09-02
JP2011505352A (ja) 2011-02-24
US20100261678A1 (en) 2010-10-14
TW200922602A (en) 2009-06-01
WO2009069100A1 (en) 2009-06-04
MY153749A (en) 2015-03-13
CY1113151T1 (el) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2388958T3 (es) Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12
ES2476045T3 (es) Derivados de 2-fenil-piridina sustituidos
ES2469847T3 (es) Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12
CA2756542C (en) 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
EA018098B1 (ru) Фосфинатные соединения (варианты)
ES2876287T3 (es) Derivados del ácido borónico.
IE911165A1 (en) Novel compounds
Caroff et al. Phosphonic acid derivates and their use as P2Y 12 receptor antagonists