TWI361690B

TWI361690B - Phosphonic acid derivatives

Info

Publication number: TWI361690B
Application number: TW097146477A
Authority: TW
Inventors: Eva Caroff; Kurt Hilpert; Francis Hubler; Emmanuel Meyer; Dorte Renneberg
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-11-29
Filing date: 2008-11-28
Publication date: 2012-04-11
Also published as: CN101868469A; BRPI0819696A2; IL205947A; NZ586445A; IL205947A0; BRPI0819696B1; ES2388958T3; KR20100082366A; US8518912B2; MX2010005519A; CA2706475A1; CA2706475C; HRP20120735T1; BRPI0819696A8; RU2010126048A; EP2225253B1; PT2225253E; AR069494A1; AU2008331163A1; CN101868469B

Description

1361690 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於某肚膦龄;^ -恥酸何生物，及其作為P2Y12受體拮抗劑之用途，以治療及/哎預p古 — 4預防末梢血管，内臟_ '肝_及腎_ 血¥ ’心血官與腦血管之疾症，―、办，艮病或與血小板聚集有關聯之症狀’包括在人類及其他哺乳動物中之血栓形成。【先前技術】血管系統令之流動性，及在之快速形成以防止過度灰液

止血係被指稱為保持Jk液在血管損傷之後藉由固體血凝塊流失之自，然平衡。於血管傷害後，血管之收縮與血小板黏連係立即發生，接著為血小板之聚集，凝▲階式反應之活化作用’及最後亦為分解纖維蛋白系統之活化作用。止血異常可導致過度出血或血栓形成’兩料會威脅生命狀況。於過去數年來’一系列破壞血小板劑已被發展出來，以不同作用機制為基冑。在破壞血小板療法中最廣泛使用之藥劑為阿斯匹靈，其係不可逆地抑制環氧化酶丨，並藉以影響前列凝素途徑雖然以阿斯匹靈治療並非最適宜地有效，但新穎治療劑針對其作比較與判斷，其仍然是標準療法0 其他藥物，例如磷酸二酯酶抑制劑二吡達莫（dipyridamole) 與西洛史塔唑（cilostazol)，以及維生素K拮抗劑（哇華靈 (warfarin))，係經市售，但並未顯示關於此種藥物之所有期望特徵。三種會阻斷血小板聚集之可以靜脈内方式應用之有效GPIIb/IIIa受體拮抗劑（亞伯西瑪伯（abciximab)、約伯提菲 136110 1361690 巴太（eptifibatide)及提洛飛邦（tirofiban))可於市場上取得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗劑（例如西伯拉飛邦 (sibrafiban)、克些米洛飛邦（xemilofiban)或歐玻飛邦（orbofiban)) 至目前為止在臨床發展上尚未成功。腺苷5’-二磷酸鹽（ADP)為在血小板活化作用與聚集上之關鍵介體，會干擾兩種血小板ADP受體？2丫1與？2丫12。血小板ADP受體之拮抗劑已被確認，且顯示血小板聚集與抗血栓活性之抑制。至目前為止已知之最有效拮抗劑係為噻吩并吡啶類替克羅匹定（ticlopidine)、克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)及CS-747，其已被使用於臨床上作為抗血栓劑。可証實此等藥物，經由其反應性新陳代謝產物，係不可逆地阻斷ADP受體亞型P2Yi 2。一些 P2Yi 2 拮抗劑’例如 AR-C69931MX (肯葛瑞樂（Cangrelor)) 或AZD6140已達到第II期臨床研究。此等抑制劑係為選擇性血小板ADP受體拮抗劑，其會抑制ADP依賴性血小板聚集，且於活體内有效。六氫批**井基-幾基曱胺基幾基-莕基或奎琳基衍生物已在 WO 02/098856與WO 2004/052366中被描述為ADP受體拮抗劑。 WO 2006/114774係描述2-苯基-4-(羰基曱胺基羰基嘧啶衍生物，作為P2Y! 2受體拮抗劑。但是，此等化合物未含有任何膦酸或膦酸鹽主體。【發明内容】本發明人目前已發現根據本發明之膦酸衍生物係令人驚訝地顯示經顯著改良之生物學性質，相較於熟諳此藝者先

136110 1361690 月'j已知之相應緩酸衍生物。本發明之不同具體實施例係於後文提出： 1)首先，本發明係關於式I化合物 /r2

W

其中 R表不笨基，其中笨基係為未經取代，或被取代基取代1 至3次（較佳為未經取代或經取代一次或兩次，更佳為未經取代或經取代一次，而最佳為未經取代），取代基各獨立選自包括_素、甲基、曱氡基、三氟曱基及三氟曱氧基； +表不鍵結，且R2表不烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、芳基或雜芳基；或 W表’且R2表示垸基 '環燒基、經烧基或雜環基；或 W表不-NR3.，R2表示烷基、燒氧叛基炫基、㈣烧基、經 =基、燒氧烧基、雜環基、環燒基、芳基或芳烧基，且R3 表示氫或烷基；或 -F NR-，且尺與！^和帶有彼等之氣—起形成4至7員之 136110 雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 _CHRX …' -s· ' -C0_ 及-NRy-，但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自包括_CHRX_、_〇_、s•…c〇_及 -之成員，rx表示羥基、羥甲基、烷氧基曱基或烷氧基，且…表示氫或烷基；或W表示-NR -，且R2與r3和帶有彼等之氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2,3-二唑基或ι，2,4-三唑基環，該環可被烷基（尤其是被曱基）取代；

Ra表示氫或曱基；

Rb表示氫或甲基； R4表示烷氧基； η表示0，1，2或3，V表示鍵結，且m表示〇;或 η表示〇或1，V表示笨基’且m表示〇;或 η表示1 ’ V表示苯基，且m表示1; R5與R8為相同，且各表示羥基、未經取代之苯基氧基、未經取代之苄氧基、基團-〇-(CHR6)-〇-C(=0)-R7、基團-0-(CHR6)-0-C(=0)-0-R7、基團-〇-(CHR6)-C(=0)-〇-R9、基團-NH-(CHR10)-C(=0)-0-R9 或基團-NH-C(CH3)2-C(=〇)-〇-R9 ;或 R5表示羥基或未經取代之苯基氧基，且R8表示基團 -0-(CH2 )-0-C(=0)-R9 或基團-NH-CH(CH3 )-C(=0)-0-R9 ;或 p(o)R5R8表示選自下列結構之基團 136110 1361690

ο ο

其中箭頭係標示對式ι化合物其餘部份之連接點； q表示1或2 ; R6表示氫或（(VC3)烷基； • R7表示（Ci-Q)烷基或未經取代之（C3-C6)環烷基； R9表示（Ci-C4)烷基； R10表示氫、（Q-C：4)烷基、未經取代之苯基或未經取代之窄基； R11表示氫、（Ci_C4)烷基或（Ci_C4)烷氧基；及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。式I化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如一或夕個不對私石反原子。式1化合物可因此以立體異構物之混 136110 -10- 丄北1690 合物或較佳以純立體里椹私六篮異構物存在。立體異構物之以熟諳此藝者已知之方式被分離。物可式I化合物為P2Yu受體拮抗劑。因此，盆括組合療法）中，其中豆可雇 /、 '療去（包，、乏地作為血小板活化作用、蝥乍去顆粒化作用之抑，作為血小板解聚作用; 促進劑，或作為抗血拴形成劑使用。之下文2落係提供關於根據本發明化合物之各種化學部份土團之疋義。該疋義係意欲一致地適用於整個本專利書與=項中，除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹窄定義。 m，-詞係指氣、氣、漠或礙，較佳為敦、氯或漠，而更佳為氟。 ❖烷基”-詞，單獨或合併使用，係指飽和直鍵或分枝鏈院基’含有1至7個碳原子（例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基 '正-丁基、異丁基、第二_丁基、第三丁基、正· 戊基、新戊基、異戊基、正-己基、異己基、正庚基或異庚基）’且較佳為1至4個碳原子。較佳烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二-丁基及第三-丁基。，，(Cx_Cy)烷基„ &與丫為整數）闲係‘直鏈或分枝鏈烧基，含有χ至y個碳原子。燒氧基一柯，單獨或合併使用，係指飽和直鏈或分枝鏈烷氧基，含有1至6個碳原子（例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、第二-丁氧基、正_戍氧基、新戊氧基、異戊氧基、 136110 1361690 正L己氧基或異己氧基），且較佳為1至4個碳原子。較佳烷氧基之代表性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異：氧基，、正·丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基及第V 丁軋基。"(Cx-cy)烷氧基I，以與乂為整數）一詞係指直鏈或分枝鏈烷氧基，含有X至y個碳原子。 ❖於本文中使用之"經烧基

基’其中—個氫原子已被羥基(意即-OH)取代。羥烷基之實例包括但不限於經甲基、2·經基乙基、2經基丙基、 2_經基-L甲基_乙基、2_經基_u.二甲基乙基、ι經基丙基、3-經基-丙基、μ經基·丁基、3經基丁基、4羥基丁基、3-經基-戊基及3_羥基各甲基·丁基（且較佳為羥甲基、 2-輕基-乙基及3-羥基_丁基）。於本文中使用之”烧氧烧基，’一詞，係指如前文定義之燒基’其中-個氫原子已被如前文定義之烷氧基取代。烷氧烧基之實例包括但不限於3_甲氧基丙基、甲氧基甲基

詞’係指如前文定義之烷及2-甲氧基-乙基（且特別是甲氧基甲基與2甲氧基乙基）。以類似方式，，烧氧基甲基詞係意謂例如甲氧基甲基或2-甲氧基_乙基。於本文中使用之”環院基詞，單獨或呈任何組合係指飽和環狀煙部份基團，含有3至7個碳原子，其可為未經取代，或被經基、羥甲基、烷氧基甲基(較佳為甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更佳為甲氧基甲基）或貌氧基 (較佳為甲氧基或乙氧基，而更佳為甲氧基)取代一次。環烧基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環 136110 -12- 1361690 戊基、環己基' 4-羥基-環己基、2_羥基_環己基、2•羥甲基-環丙基及2-甲氧基甲基-環丙基（特別是環丙基、2羥甲基-環丙基及2-曱氧基曱基-環丙基）。 ♦♦♦烷氧羰基烷基’’ 一詞係指如前文定義之烷基，其中一個氫原子已被烷氧羰基取代，意即，-c(=〇)_基團本身被如前文定義之烷氧基取代。烷氧羰基烷基之代表性實例包括但不限於2-乙氧羰基-乙基與2·曱氧羰基-乙基。 ♦♦♦"羧基烷基’’ 一詞係指如前文定義之烷基，其中一個氫原子已被羧基（意即，被-CO〇H基團）取代。羧基烷基之代表性實例包括但不限於2-羧基-乙基與3_羧基_丙基。令”芳基”一詞係指芳族環狀基團，具有一、二或三個環，具有6至！4個碳環原子，且較佳為6至1〇個碳環原子，例如指苯基或萘基（而特別是指苯基p如本文定義之任何芳基（且特別是任何苯基）可為未經取代，或被一、二或更多個取代基（較佳係被一至三個取代基，更佳係被一或兩個取代基，而特別是被一個取代基）取代，取代基各獨立選自包括鹵素、烷基及烷氧基。芳基之特殊實例為苯基、2-氟苯基、3_氟苯基、4_氟苯基、2氯苯基、3_ 氣苯基、4-氯苯基、2-甲氧苯基、3-曱氧苯基、4-甲氧苯基、2-甲基苯基、3_甲基苯基、4_甲基苯基、2,4二氟苯基、 3,4-二氟苯基、2,4-二甲氧基苯基及2,4_二甲基苯基（較佳為苯基與4-甲氧苯基）。於本文中使用之"芳院基"一詞，單獨或呈任何組合，係指經過烧基附加至母分子部份基團之芳基，但是，其中 l3|5ll〇 -13 - 1361690 芳基可為未經取代，或被1至3個獨立選自包括齒素、炫基及烷氧基之取代基取代。芳烷基之代表性實例包括但不限於苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2_苯_2_基乙基。較佳芳烷基為苯基烷基。 ❖於本文中使用之，，苯基烷基"一詞，單獨或呈任何組合，係指經過烷基附加至母分子部份基團之未經取代苯基。苯基烷基之代表性實例包括但不限於芊基、2苯基乙基及3-笨基丙基。較佳為字基。

列，早獨或併用，係指單 ❖於本文中使用之•，雜芳基

雙-或二環狀芳族環系統，含有至高〗4個環原子，其中至少一個環含有至少一個獨立選自包括氮、氧及硫之雜原子；此外，，，雜芳基"一詞亦可指氧基‘啶基。雜芳基可為未經取代，或被丨至3個取代基取代（較佳為丨至2 個取代基，且更佳為1個取代基），取代基獨立選自包括鹵素、烷基、烷氧基、三氟曱基及三氟曱氧基。雜芳基之代表性實例包括但不限於嗓吩基、吱d南基”比嘻基: 吡。坐基”塞唾基…米嗤基"号嗤基”比。定基、* 峨。定基、氧基-3+定基、卜氧基〜比咬基、嘴咬基^套琳基、苯并咪唾基、苯并禮唾基、苯并口塞吩基、苯并$ 坐基苯并吱味基、旁朵基、叶唾基、啡㈣基及啡气畊基（較佳為嘍吩基、吡唑基及4_f基‘唑基）。7 令於本文中使用之..單環狀雜芳基"―詞，係指單環狀芳^ 環系、統，含有5或6個環原子，其中⑷個可為選自^ MS之雜原子。單環狀雜芳基可為未經取代，或被1至 136110 •14- 1361690 2個取代基取代（較佳為1個取代基），取代基獨立選自包括鹵素、烷基、烷氧基、三氟曱基及三氟甲氧基。單環狀雜芳基之代表性實例包括但不限於嘧吩基、吱喃基、吡咯基、吡唑基、嘧唑基、咪唑基、崎唑基、吡啶基及嘧啶基。

々於本文中使用之，|雜環基"一詞，單獨或呈任何組合，係指3至7個環員之未經取代飽和單環狀部份基團含有丄至2個選自氮、氧及硫之雜原子，但是，係明瞭的是⑴ 雜環基並不藉由氮原子連接至分子之其餘部份，⑻3或4 個％員之雜環基僅含有一個雜原子，其係為氮原子及 )雜環基未含有2個硫原子。雜環基之硫原子可呈氧价形式，忍即作為亞砜或磺醯基。雜環基之代表性實例白括但不限於一氮四園基、四氫七各基、四氫吱喃基、^ 氫？比咬基、亡爲α w 、、7 p P井基、嗎福11林基及硫代嗎福淋基（輕佳為四氫吱喃-3-基）。

=本專射請案中，可變地連接之鍵結可用基團。於此種愔a —個原子，，/ ，係意謂取代基或基團係被連接至任键社路、U係藉由可變地連接之鍵結被畫入其中之鍵結所連結。伽心 τ h3c如’下文所畫出之化合物

係為無論是2-甲其土-六氫吡畊-1-羧酸乙酯或3_甲基_六氩吡畊 *36110 •15- 1361690 -1-羧酸乙酯。此外，下文段洛係提供各種其他術語之定義。該定義係意欲一致地適用於整個本專利說明書與請求項中，除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹窄定義。及/或鹼加成鹽。可參考”鹼性藥物 (1986)，33, 201-217。藥學上可接受之鹽"一詞係指無毒性、無機或有機酸之鹽選擇 ”，fnt. j. Pharm

於本文中使用之·•室溫"一詞係指25t：之溫度。除非關於溫度使用，否則被置於數值"X”前之"約”一气，在本中請案中係指自X減去1〇%χ延伸至χ加上腦χ:間隔^較佳係指自X減去5%χ延伸至χ加上5%χ之間隔。於:度：特定情況中，被置於溫度，，γ”前之”約”―詞(或者， γ加，卜一，）’在本申請案中係指自溫度υ減去贼延伸至 σ上10 c之間隔，而較佳伟^ 。^。 Μ料自Υ減去5C延伸至丫加上5

2)特定言之，本發明係關於式I化合物合物其亦為式1(；^化 136110 16- 丄北1690 .R2

(CH2)m R5 、P，

八式Ice 其中 R1表示笨基’其中苯基係為未經取代，或被齒素、二II甲基單取代； w表不鍵結，且r2表示烷基、羥烷基（特別是1羥基丁基）烷氧烷基(特別是3-甲氧基-丙基)，3至7個碳原子(較佳為至6個，更佳為3至5個碳原子，而最佳為3個碳原子）之琴

Ο

烷基，其可被羥曱基或烷氧基曱基（較佳為甲氧基曱基或乙氧基甲基，而更佳為曱氧基甲基）取代一次，苯基，其係名未經取代或被烷氧基單取代，或未經取代之單環狀雜芝基；或 W表示-〇·，且R2表示烷基（特別是曱基）、環烷基（特別是環戊基）、經烧基（特別是2-羥乙基）或雜環基（特別是四氫咬喃-3-基）；或 W表示-NR3-，R2表示烷基、烷氧羰基烷基[特別是2_(乙氣幾基）-乙基]、羧基烷基（特別是2-羧基-乙基）、羥烷基（特別是 136110 1361690 土乙基）、烷氧烷基、雜環基（特別是四氫呋喃_3·基）， %炫基（特別暑提$甘、土 & 义土）、苯基或苯基烷基（特別是芊基），示氫或烧基（特別是甲基）；或 W表示腺，以㈣和帶有彼等之氮 (較佳為4至6員）之崎戸甘士 4 乂成主貝雜衣，八中為完成該雜環所必須之成員蜀L自CH2-、-CHRX-、-〇-及_NRy-，但應明瞭的是， j雜％未含有超過一個選自包括_chrx _、_〇及_顺·之成

貝，Rx表示經基、經甲基、烧氧基甲基（特別是甲氧基甲基）或烷氧基（特別是甲氧基），且『表示烷基（尤其是甲基γ 或w表示_NR - ’且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成吡唑基裱，其可為未經取代或被烷基（尤其是被甲基）單取代；

Ra表示氫或甲基； R4表示烷氧基（較佳為乙氧基或正·丁氧基）； n表示0, 1，2或3，V表示鍵結，且m表示〇 ;或 n表示0或1，V表示苯基，且m表示0;或 π表示1，V表示苯基，且m表示1; R5與R8為相同’且各表示羥基、未經取代之苯基氧基、未經取代之爷氧基、基團-0-(CHR6)-0-C(=0)-R7、基團 -〇-(CHR6)-〇-C(=0)-0-R7、基團-0-(CHR6)-C(=0)-0-R9、基團 -NH-(CHR10)-C(=O)-〇-R9 或基團-nh-c(ch3)2-c(=o)-o-r9 ; R5表示羥基，且R8表示基團-0-(CH2)-0-C(=0)-R9 ;或 R5表示未經取代之苯基氧基，且R8表示基團-nh-ch(ch3)- C(=〇)-〇_r9 ;或 p(〇)r5r8表示選自下列結構之基團 136110 •18- 1361690

其中箭頭係標示對式iCE化合物其餘部份之連接點； q表示2 ; R6表示氫或(Q -C：3)烷基（較佳為氫或甲基）； R7表示（C! -C4)烧基或未經取代之（c3 _c6)環院基； R9表示（q-Q)烧基； R10表不氫' (C丨-CO烷基、未經取代之苯基或未經取代之笮基； R11表示氫、（(VC；)院基或（Ci_C4)烷氧基；及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 3)根據一項較佳具體實施例，本發明係關於式I化合物，其亦為式Ip化合物 136110 -19- 1361690

R1表示苯基 π以汉，丨、丞取代1至3次（較佳為視情經取代一次或兩次，而更佳為視情況經取代—次），取各獨立選自包括4素、曱基、甲氧基、三氟甲基及二^ 氧基； — W表示鍵結，且R2表示烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、芳基或雜芳基；或 Φ W表示-Ο-，且R2表示烷基或雜環基；或 W表示-NR3-，R2表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環烷基、芳基或芳烷基且r3 表示氫或烧基；或 W表示-NR3- ’且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成4至7員之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 -CH2-、-CHRX-、-0-、_s-、_c〇-及-NRL，但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自包括_CHRX _、·〇_、_s_、_c〇及 -NRt之成員，Rx表示羥基、羥曱基、烷氧基甲基或烷氧基， 136110 -20- 1361690 且…表示氫或烷基；或者，W表示-NR3-，且R2與R3和帶有彼等之氮—〜起形成咪 °坐基、吡唑基、1，2,3-三唑基或1，2,4-三唑基環，哕芦〜嗔可被烷基（尤其是被甲基）取代；

Ra表示氫或甲基；

Rb表示氫或甲基； R4表示烷氧基； η表示0，1或2 ; 其中R6表示氫或 R5 表示經基或基團·〇_(〔ΗΚ_6)-〇-(：(=0)-Ι^7 (CVC3)烧基’且R7表示（Ci_C4)烧基；及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。

lCE 4)特定言之，本發明係關於式Ip化合物，复化合物 …為式 ^R2

、R1 其中 R1表示苯基’視情況被獨立選自包括自素、甲基… 三氟甲基及三I甲氧基之取代基取代一次或兩:欠（】 136110 -21 為視情況被獨立選自包括齒素、曱基及三氟曱基之取代基取代一次或兩次’尤其是視情況被齒素、甲基或三氟甲基取代一次）； W表示鍵結，且R2表示烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基，苯基’視情況被烷氧基取代一次，或者未經取代之單環狀雜芳基；或 W表示-0_，且尺2表示烷基（特別是曱基）或雜環基（特別是四氫呋喃-3-基）；或

W表示-NR3- ’ R2表示烷基' 烷氧羰基烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、笨基或苯基烷基，或3至7個碳原子（較佳為3至6個，而更佳為3至5個碳原子）之環烷基，其可被經曱基或烷氧基甲基（較佳為甲氧基甲基或乙氧基甲基’而更佳為曱氧基曱基)取代一次，且r3表示氫或烷基 (且特別是氫或曱基）；或

W表示撒，且RWR3和帶有彼等之氮-起形成4至7 (且特別是5至6員）之雜環，其中為完成該雜環所必須之 ^糸各獨立選自-CH2_、_chr、、_〇•及嫁，但應明瞭疋’該雜環未含有超過一個選自包括_CHR、、〇_及观之成員：R表不羥基、羥曱基或烷氧基(特別是曱氧基) 且『表示院基（尤其是甲基）；或者W表示_NR3- ’且2 « ^ ^、Κ和帶有彼荨之氮一起形成吡。基％，其可被烷基（尤其是被甲基）取代.

Ra表示氫或甲基； Rb表示氫； 136110 •22· R4表示烷氧基； η表示0, 1或2 ; R表不經基或基圏_〇(chr6)· ，基，且基：表示氣或 ^ ^化α物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。

5)較佳情以，如上文具體實施例υ或2)中所定羞化合物或其鹽（於1 弋義之式I 為致使其亦為式丨 a係為較佳）係 .R2 ST1化合*，且具有下文所畫出5立體Μ W*

、R1 (CH2)m .R5 、p/ \8 式 Isti 6)根據本發明之另一項較佳項較體貫把例，如具 5 所定義之式1化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳)係為致使其亦為式IST2化合物、，子其中: 表不1或3，且具有下文所畫出之立體化學 136110 -23- 1361690

7) 根據本發明之一項較佔且轉奢始、哨权仏具體貝轭例，如具體實施例认 2)或5)中所定義之式ϊ化合物或其鹽（於其中其藥·學上可接文之鹽係為較佳）係為致使v表示鍵結。 8) 根據本發明之另一項較佳具體實施例，如具體實施例 1) ，2)或5)中所定義之式J化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接文之鹽係為較佳）係為致使V表示苯基。 9) 根據本發明之—項較佳具體實施例，如具體實施例^ 2) ，5)或7)中所定義之式1化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係'為較佳）料致使當乂表示鍵結時，則m表示 0，且η表示1，2或3。 10) 根據本發明之—項較佳具體實施例，如具體實施例D， 2)，5)或8)中所定義之式工化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使當ν表示苯基時，則m表示 0，且η表示〇或1。 ⑴根據本發明之—項較佳具體實施例，如具體實施例”， 2)’ 5)或8)中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上’ 136110 -24- 可接受之鹽係為較伟〗A上 _ 係為致使當V表示苯基時，則m表示 1，且η表示1。 12) 根據本發明之— 項較佳具體實施例，如具體實施例1) 2)，5)，7)或9)之任—彻 _中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受

_ 之鹽係為較佳）係為致使當η表示2，V 表示鍵結，且m表示Πη± ^ 0時，則R4表示（C4-C6)烧氧基’尤其是線性（CVC6)烷氧基，特別疋正-丁氧基。 13) 根據本發明之— 項較it具體實施例，如上文具體實施例3)或4)中所定義之彳八4化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使當η表示2時，則R4表亍仏句烧氧基’尤其是線性（^)院氧基，且特別氧基。 14) 根據本發明之_馆

項特疋具體實施例’如具體實施例D 至5)，7)，8)或1G)之任—個中所定義之式^化合物或其鹽（於其中’其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使η表示:。' 15) 根據本發明之另 r月之另一項特定具體實施例，如具體實施例 υ至n)之任—個中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，1 藥學上可接受之鹽係為較佳）係域使n表示1。 '、 16) 根據本發明之又i ϋ u . 再另一項特定具體實施例，如呈沪音施例 1)至 5)，7)，9)或 12、$ η、々 / ^ -)至13)之任一個中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，兑藥聲卜7 4立/ 表八2 /、樂干上可接受之鹽係為較佳）係為致使n 17) 根據本發明之又再另一項特定具體實施例，如上體實施例3)或4)中所定義之式&化合物或其鹽（於其中，: 136110 •25· 1361690 藥學上可接觉之鹽係為較佳）係為致使^表示2。 18)根據本發明之又再另_項特定具體實施例如具體實施例^冰处乃㈣中所定義之幻化合物或其鹽…其中’其樂學上可接受之鹽係為較佳）係為致動表示3。 19)較佳情況是，如上文具體實施例1)至18)之任-個中所定義之式1化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R4表示（W)絲基，尤其是線性（C4-C6) 院氧基’且特別是正_丁氧基。 2〇)較佳情況疋，如上文具體實施例17)中所定義之式ip化。物或其鹽（於其中’其藥學上可接受之鹽係'為較佳）係為致使R4表示(C4-C6)院氧基，尤其是線性以戚氧基，且特別是正-丁氧基。 21)車又佳隋況疋’如上文具體實施例η)或2〇)中所定義之式1P化合物或其鹽(於其中’其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使其具有下文所晝出之立體化學 /R2 Ο

•R1 22)較佳情況是，如上文具體實施例^至以）之一中所定之式I化合物或其鹽(於其中，叾藥學上可接受之鹽係為 136110 -26- 丄的169〇佳）係為致使Rl表示苯基，視情況被鹵素、甲基、曱氧基、一氟甲基或三氟甲氧基取代一次（特別是視情況被鹵素、甲基或二氟甲基取代一次之苯基，且尤其是視情況被氟、甲基或三氟甲基取代一次之笨基）。 23) 更佳情況是，如上文具體實施例丨）至22)之一中所定義 =式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R!表示未經取代之苯基。

24) 根據本發明之一種變型，如上文具體實施例1)至刀) 之—中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接跫之鹽係為較佳）係為致使w表示鍵結。 25) 較佳情況是，如上文具體實施例24)中所定義之式I化

合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較㈤係為致使R2表示院基（特別是甲基與異丙基，且尤其是甲基^ 羥烷基(尤其是3-羥基-丁基）、烷氧烷基(尤其U甲：其_ 丙基）、壤院基（尤其是環丙基，視情況被經甲基或甲基取代-次）’苯基，視情況被院氧基取代―:欠去^ 經取代之單環狀雜芳基（尤其是噻吩-3-基）。 ^ 26) 更佳情況是，如上文具體實施例25)中所合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為式致使R2表示_基、烧氧烧基或環炫基（尤其是 ^糸為情況被烧氧基甲基或烧1基取代一二欠，且衣土，視基’視情況被貌氧基甲基取代一次）。 27)根據本發日月> 2 月之另一種變型，如上文具體實施至12)，U)至16)，18)至2〇)，22)或23)之一中所定義之式I化名 136110 1361690 或其鹽（於其中，並藥4¾ ， "樂干上可接受之鹽係為較佳）係為致使 w表不-a ’且❹示烧基（特別是曱基）、環院基（特別曰環戍基）、經院基（特収2·經乙基）或雜環基（特 = 喃-3-基）。里1天 28)根據本發明之另一種變型，如上文具體實施例1)JL23) 之-中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使W表示_〇_。

29) 較佳情況是，如上文具體實施例28)中所定義之式^匕 «物或其鹽（於其中’其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R表不甲基或雜環基（例如四氫吱喃絲），且特別是雜環基（尤其是四氫呋喃_3_基）。

30) 根據本發明之進—步變型，如上文具體實施m)’3)或 5)至23)之一中所定義之式1化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接文之鹽係為較佳）係為致使评表示_NR3 , r2表示烷基、烷氧数基烷基'羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基 '環烧基' 芳基或芳烧基，且r3表示氫或烧基，或致使 w表不-NR3- ’且f^r3和帶有彼等之I —起形成4至7員之雜環，其中為元成該雜環所必須之成員係各獨立選自 -CH2·、-CHRX-、-〇-、各、_c〇_ 及 _NRy_，但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自包括_CHRX_、_〇_、_s_、_c〇及 -NRy-之成員，Rx表示羥基'羥曱基、烷氧基甲基或烷氧基，且…表示氫或烷基，或者致使W表示_NR3·，且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成無論是咪唑基、吡唑基、123三唑基或U，4-三唑基環，該環可被烷基（尤其是被曱基）取代。 136110 •28- 1361690 31) 根據本發明之進一步變型’如上文具體實施例i)至$ 或5)至23)之一中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使W表示-Nr3_，R2表示炫•基院氧幾基烧基、缓基烧基、經烧基、燒氧烧基、雜環基、環垸基、苯基或苯基烧基’且R3表示氫或烧基；或致使W表示_NR3_ ’且r2與r3和帶有彼等之氮—起形成4至7 員（較佳為4至6員）之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自-CH2_、_CHRX_、_〇_及-NRy…但應明瞭的是’該雜環未含有超過一個選自包括-CHRX-、_〇及_NRy_ 之成員，Rx表示羥基、羥曱基、烷氧基曱基或烷氧基（特別疋甲氧基），且Ry表示烧基（尤其是曱基），或者致使w表示 -NR -，且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成吡唑基環，其可為未經取代或被烷基（尤其是被曱基）單取代； 32) 根據該進一步變型之一種亞變型，如上文具體實施例 30)中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使W表示-Nr3·，r2表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氫或烷基（特別是氫或甲基 33) 較佳情況是，如上文具體實施例31)或32)中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使W表示·_.，R2表示烧基1氧烧基、緩基烧基、㈣基、烧氧絲、雜環基、環院基或苯基院基，且R3表示氫或烷基（特別是氫或曱基）。 34) 更佳情況是，如上文具體實施例31)或功中所 136110 •29· 1361690 式i化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使W表示-NR3-，R2表示（CrCJ烷基、（Q-C：2)烷氧基_ 羰基-(c「c4腺基、緩基-(q-q)燒基、（(vc4)經烷基、（Ci_c2) 烧氧基-(C | -CI4)烧基、雜壤基、极烧基或苯基院基（且特別是曱基 '乙基、異丙基、2-乙氧羰基-乙基、2-羧基-乙基、2_ 羥乙基、2-甲氧基-乙基、四氫吱喃-3-基、環丙基或苄基），及R3表示氫或甲基（且特別是氫）。

35)根據該進一步變型之另一種亞變型，如上文具體實施例30)中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接文之鹽係為較佳）係為致使W表示-NR3 -，且R2與r3和帶有彼等之氮一起形成4至7員之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自-CH2-、-CHRX-、-〇-、_s-、m ΊΟ-及 -NRy-，但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自包括 -CHRX-、-〇-、_S·、_C〇_ 及 _NRy_ 之成員，^表示羥基 ' =甲

基、烷氧基甲基或烷氧基，且Ry表示氫或烷基（特別是氫或甲基）。 ~ 工又篮貝施例31)或35)中所定義 36)較佳情況是式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較士係為致使W表示·nr3，且r2#r3和帶有彼等之氮—起形 4至7員（且特別是4至6員，及尤其是5至6員）之雜環，其為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自.αν、π 0及NR但應明瞭的是，該雜環未含有超過—個括-CHRX…α及.之成員，Rx表示經基、㈣基、、基甲基或烷氡基(且特別是羥基、羥甲基或烷氧基：：] 136110 -30· 表示烷基（尤其是甲基）。 37)更佳情況是’如上文具體實施例31)或35)中所定義式1化。物或其鹽(於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳係輕使W表示撕3_，以糾和帶有彼等之氮—起 4至6貝（且尤其是5至6員）之雜環，其中為完成該雜環所必須之成貞係各獨立選自偶·、他χ、◦_及抓，明瞭的疋’ s亥雜環未含有超過_個選自包括_chrx·、〇

書-之成1，RX表示經基、經甲基、甲氧基甲基或甲氧A (尤其是羥基、羥曱基或曱氧基），且^表示甲基（及尤其: 致使R與R3和帶有彼等之氮—起形成3•甲氧基甲基―氮四圜1-基、四氫吡洛_丨_基、嗎福啉斗基、^甲基-六氫吡畊〈基' 3-甲氧基_四氫吡咯+基、3羥基四氫吡咯4基或2羥甲基-六氫吡啶-1-基，且特別是致使妒與尺3和帶有彼等之氮— 起形成四氫吡咯小基 '嗎福啉斗基、4_甲基-六氫吡畊小基、 3-甲氧基-四氫吡咯+基、3_羥基·四氫吡咯小基或2_羥甲基_ 六氫吡啶-1-基）。 38) 根據該進—步變型之又再另一種亞變型，如上文具體實施例3〇)中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接文之鹽係為較佳）係為致使W表示NR3 _，且R2與r3和 ▼有彼等之氮一起形成咪唑基、吡唑基、i,2,3三唑基或m 三唑基環，該環可被烷基（尤其是被甲基）取代。 39) 較佳情況是，如上文具體實施例31)或38)中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R2與R3和帶有彼等之氮一起形成吡唑基環，其可 136110 被甲基取代（且特別是致使r2與r3和帶有彼等之氮一起形成吡唑-1-基或4_曱基_峨唑小基）。 )此外如上文具體實施例1)至11)，14)至⑻或21)至39) 之中所疋義之式I化合物（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）較佳係為致使R4表示（c2_c4)絲基，尤其是線性 (CyC：4)烷氧基’特別是乙氧基或正丁氧基。

根據具體實施例4G)之較佳變型，式I化合物（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R4表示乙氧基。 42) 根據具體實施例4〇)之另一種較佳變型如上文具體實施例1)至39)之-中所定義之式j化合物（於纟中其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使r4表示正丁氧基。 43) 本發明之—項主要具體實施例係關於如具體實施例 3)中所定義之式Ip化合物，其亦為式Ιρ〇化合物

IPD 其中 R表不本基，視情況被取代基取代丨至3次（較佳為視严經取代一次或兩次，而更佳為視情況經取代-次），取代基 136110 -32- 1361690 各獨立選自包括齒素、甲基、甲氧基、三氣甲基及氧基； Γ表示鍵結，且R2表㈣基、妓基1魏基、環烧基、芳基或雜芳基；或 W表示-〇_，且R2表示烷基或雜環基；或 w表示擔3_，R2表示以纽基、縣烧基、經垸基、烧氧院基、雜環基、料基、芳基或芳職，且R3 表示氫或烷基；或 W表示视3·，且R^R3和帶有彼等之氮-起形成4至7員之雜壤，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 -CH2-、_CHRX_、-a、_s_、_Ca*抓但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自包括chrx_、_〇_、&、_c〇及娜-之成員，RX表示經基、經曱基、烧氧基曱基或烧氧基，且…表示氫或院基；或者W表示视3-，W與R3和帶有彼等之氮-起形成味唾基”比唾基、1，2,3·三唾基或似三。域環，該環可被烧基（尤其是被甲基)取代；

Ra表示氫或甲基；

Rb表示氫或曱基； R4表示烷氧基； η表示0，1或2 ; 及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 44)本&明之另-項主要具體實施例係關於如具體實施例3)中所定義之式Ιρ化合物，其亦為式we化合物 136110 •33· 1361690 w-R2

其中 κ表示苯基經取代-次或兩次，而更佳為視情況經取代—次)= =選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氣甲基及4 ~表示鍵結，且R2表示烷基、芳基或雜芳基；或羥烷基、烷氧烷基環烷基、

W表示-〇_，且R2表示烷基或雜環基；或 :表不-NR3·，R2表示烧基、燒氧㈣烧基、絲烧基、坑基、院氧院基、雜環基、環燒基、芳基或芳烧基，且表不氫或烷基；或 W =不抓’且以叫帶有彼等之氮—起形成4至7員之雜％ ’其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自上H2、-CHR -、·α、.s_、_c〇及身·，但應明瞭的是，該雜環未含有超過—個選自包括他m、-CO-及 R之成員’R表不羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基， 136110 -34· 1361690 且取表示氫或烷基；或者W表示-NR3-，且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成咪唑基、吡唑基、U，3-三唑基或丨义‘三唑基環，該環可被烷基（尤其是被甲基）取代；

Ra表示氫或曱基； Rb表示氫或曱基； R表不烧氧基； η表示0, 1或2 ;

其中R6表示氫或（Ci_C3)烷可接受之鹽）。 R5 表示基團-〇-(CHR6 )-〇_c(=〇；)_r7，基，且R7表示（C丨-C4)院基；及此種化合物之鹽（特別是藥學上 45)較佳情況是’如上文具體實施例44)中所定義之式j化㈣學上可接受之鹽係為較佳^為致使R6表示氫（且特別是致㈣表心二甲基·丙醯氧基甲氧基或異丁酿基氧基曱氧基）。

^ 一項較佳具體實施例，如上文具體實施例υ至之任了個中所定義之式I化合物或其鹽（於其中，其㈣可接文之鹽係為較佳）係為致使R5與（若存在時）R8為相且表示經基。根據另父佳具體實施例，如上文具體實施例1) ’）至16)，18)，19)或22)至42)之任一個中所定義之化合物或其鹽（於复 · 為致使心卜六接受之鹽係為較佳〕 =!時)R8為相同，且各表示未經取代之基乳基、未經取你— 代之卞氧基、基團、 136110 -35- 1361690 團-〇-(CHR6)_〇_C(=〇)_〇_R7、基團〇 (chr6) c_ 〇 R9、基團 NH (CHR )，c(=〇)-〇_r9 或基團 _NH C(CH3 )2 _c(=〇)_〇 r9。 48) 根據一項更佳具體實施例，如上文具體實施例47)中所定義之式1化合物或其鹽(於其令，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R5與（若存在時）R8為相同，且表示〇 (CHR )-aC(=〇)_R7(而最佳為〇 (CH0 〇 c(=〇) r7)。 49) 根據另—項較佳具體實施例，如上文具體實施例47) 中所定義之式【化合物或其鹽(於其中，其藥學上可接受之看鹽係為較佳）係為致使(若存在時）r8為相同，且表示 -0-(CHR6)-〇_C(=〇)_〇_R7 (而最佳為叫叫叹㈣⑽7)。 5〇)根據另-項較佳具體實施例，如上文具體實施例A?) 中所定義之式I化合物或其鹽(於其中’其藥學上可接受之 1係為較佳）係為致使R5與（若存在時）Μ為相同，且表示 NH-CCHR10 ).c(=〇)_〇_R9 或，NH c(CH3 )2 _c(=〇) 〇 r9 〇 51) 根據又另·_項較佳具體實施例，如上文具體實施例i)， • 2)，5)至12)，14)至16)，18)，19)或22)至42)之任一個中所定義之式1化合物或其鹽（於其中，#藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R5表㈣基，且r8表*基團Μ% (且特別是-CKCH2 >。 52) 根據又另一項較佳具體實施例，如上文具體實施例”， 2)，5)至12)，14)至16)，18)，19)或22)至42)之任一個中所定義之式1化合物或其鹽（於其中，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使R5表示未經取代之苯基氧基，且以示基團 ΝΗ CH(CH3)-C(=〇)-〇-r9(且特別是 ΝΗ(邮叫 c㈣〇偶叫)。 136110 •36· 1361690 53)根據又另一項較佳具體實施例，如上文具體實施例^ 2)，5)至12)，14)至16)，18)，19)或22)至42)之任一個中所定義之式I化合物或其鹽（於其♦，其藥學上可接受之鹽係為較佳）係為致使P(〇)R5R8表示選自下列結構之基團

R1表示苯基； W表示咖·，且以似3和帶有彼等之氮—起形成5員之雜 136110 •37- 環’其t為完成該雜環所必須之成員係各 -CHR -，但應明瞭的是，該雜環未含有南團，Rx表示烷氧基（及較佳情況是，~表 R3和帶有彼等之氮一起形成3_曱氧基四獨立選自-CH2 -與疋，該雜環未含有超過一個_CHRX基較佳情況是，w表示_NR3 -，且R2與起形成3-曱氧基_四氳吡咯小基）；

Ra表示氫； Rb表示氫； R4表示烷氧基；

不鍵'结，且m表示〇; • R5與R8為相同，且且各表示基團-〇-(CHR6)-〇CX=0)-R7 、基團 P(0)R5R8表示選自下列結構之基團 d9

其中箭頭係標示對式I化合物其餘部份之連接點； q表不2， R6表示氫； R7表示（(VCO烷基； R9表不（C] -C4 )炫1基； R10表示氫、（q -C4)院基或未經取代之苯基；及此種化合物之鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 55)如具體實施例1)至4)中所定義之下列式I化合物係為特佳： 136110 -38- 1361690 4-((R)-2-{[6·(⑸-3-甲氧基-四氫吡疋各-1-基）-2-苯基-嘲啶-4-羰基]-胺基}-3-膦竣基丙醯基）-六氫吡缓酸乙醋； 4-((R)-2-{[6-(⑶-3-甲氧基-四氫吡 &比0各-1-基）-2-苯基-嘴啶-4-幾基]-胺基}-3-膦叛基丙酿基）-六氫吡畊叛酸丁醋； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡 ^ %各-1·基）-2-苯基-嘴啶-4-幾基]-胺基卜3-膦叛基丙醯基）-六氳吡啡小缓酸乙醋； 4-((S)-2-{[6-((S)-3·曱氧基-四氫吡呔】m A / a扣°谷-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-幾基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡啡丨缓酸乙醋；

4-(⑸-2-([6-(⑶-3-甲氧基-四氫咐洛+基）2苯基·嘴咬|緩基]-胺基M-膦羧基丁醯基）-六氫吡啡+缓酸丁醋； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-f氧基-四氫吡咯+基）_2苯基喷啶斗幾基]-胺基}-3-膦叛基丙酸基）-六氫p比p井小缓酸丁醋； 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-峨唆-1-基-嘧啶斗羰基）_胺基]4_膦羧基丁醯基卜六氫吡11井-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-峨嗤小基）_2_笨基嘀啶冰羰基]_胺基} 4· 膦叛基丁醯基）-六氫p比p井-1-叛酸丁醋； 4-[(S)-2-({2-苯基-6-[(S)-(ra氫-吱喃_3_基）氧基密啶·4_羰基卜胺基）-4-膦幾基丁酸基]-六氫峨ρ井小緩酸丁醋； 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-四氫吡咯-1-基-嘴啶_4_羰基）_胺基]冰膦敌基丁醯基卜六氫吡畊-1-叛酸丁酯； 4-{(S)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基-啦啶_4_羰基）_胺基]-4-膦羧基丁酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{⑸-2-[(6-嗎福啉-4-基-2-苯基-嘴啶-4·羰基）-胺基]-4-膦羧基丁醯基}-六氩吡畊-1-缓酸丁酯； 136110 •39- 1361690 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-曱胺基-2-笨基-嘧啶斗羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡呼-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-二曱胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氬吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)_2-[(6-乙胺基-2-本基-°¾咬-4-裁基）-胺基]-3-鱗缓基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[2-(4-氟苯基）-6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-嘧啶 -4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲乳基-四鼠p比嗜 -1-基）-2-對-甲本基-喷咬 -4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[2-(2-氟苯基）-6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-嘧啶 -4-羰基]-胺基}斗膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[2-(3-氟苯基）-6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-嘧啶 -4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-曱氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-曱基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡啡-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-環丙胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氬吡畊-1-羧酸丁酯； 136110 -40- 1361690 4-{(R)-2-[(2-苯基-6-苯基胺基-嘧啶_4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙酸基}-六氫p比畊-1-缓酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-苄胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）_胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氫-吱喃-3-基）胺基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）-3-膦缓基丙酸基]-六氫p比呼小緩酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(3-羥基-四氫吡咯-1-基）_2-苯基-鳴啶-4-羰基]-胺基}-3-膦缓基丙醢基）-六氫p比畊-1-叛酸丁酯； 4-[(R)-2-({6-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]_2_苯基-嘲。定_4_幾基}-胺基）-3-膦羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(2-乙氧羰基-乙胺基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(2-羧基-乙胺基）-2-笨基-嘯啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(2,6-二苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(2-苯基-6-嘧吩-3-基密啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-環丙基-2-苯基-嘧啶_4_羰基）_胺基]·3_膦羧基丙醯基}-六氫p比畊-1-叛酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-丁基-2-苯基密咬_4-幾基）-胺基]-3-膦幾基丙酿基}-六氫ρ比畊小羧酸丁酯； 136110 • 41 · 1361690 4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(S)-(E9氫-吱喃各基）氧基]嘴啶_4羰基}_ 胺基）-3-膦致基丙醯基]-六氫P比P井小缓酸丁 g旨； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）2苯基嘧啶斗羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-2-甲基-六氫吡畊小缓酸乙酯； 4-((R)-2-{[6-(⑸-3-曱氧基-四氫吡咯小基）2·苯基嘧啶斗幾基]-胺基}-4-膦叛基丁醯基）-六氫p比啡_ι_叛酸乙自旨； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯4_基）-2_苯基·嘴啶_4·幾基]-胺基M-膦叛基丁醒基）-六氫p比呼小叛酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-((ls2S)-2-曱氧基曱基-環丙基）_2_苯基_鳴啶_4_羰基]-胺基}-3-膦叛基丙醯基）-六氫p比_ _ι·叛酸丁醋·， 4-((R)-2-{[6-((ls2S)-2-羥曱基-環丙基）_2_苯基-癌啶_4_羰基]-胺基}-3-膦竣基丙臨基）-六氫p比畊-1-敌酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(2-羥基-乙胺基）-2-苯基密啶-4-羰基]-胺基}-3-膦幾基丙醯基）-六氫p比r井-1-叛酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(2-羥曱基-六氫吡咬小基）_2-笨基-喊啶-4-羰基]-胺基卜3-膦叛基丙酸基）-六氫峨π井小缓酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基-丙基）-2-苯基-哺啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醮基)-六氫吡畊小羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(3-羥基-丁基）-2-苯基-喷啶-4-羰基]-胺基}-3_膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-(⑸-4-[雙-(2,2-二甲基-丙醢氧基曱氧基）-磷醯基]-2_{[6-((s)_ 136110 -42- 1361690 3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-4-(雙-異丁醯基氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((5)-4-{雙-[(2,2-二曱基-丙醯氧基）-乙氧基]-磷醯基卜2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(2,2-二曱基-丙醯氧基甲氧基）_磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基，啶_4_羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-(讲)-3-{雙-[1-(2,2-二甲基-丙醯氧基）_乙氧基磷醯基卜2-{[6-((S)-3-曱氧基_四氫吡咯小基）_2_笨基_嘧啶_4_羰基]_胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(1-異丁醯基氧基_乙氧基）_磷醯基](⑸_3_曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫0比畊-1-敌駿丁酯； 4-((R)-3-[雙-(1-丙醯氧基-乙氧基）_镇酿基]_2_丨[6_(⑸各曱氧基 -四氫响"各小基）-2-苯基-响啶斗羰基；胺基卜丙醯基）_六氫吡 4 -1-叛酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-異丁醯基氧基曱氧基_填醯基）2 {[6_((s) 3_曱氧基-四氮吨洛_1_基苯基-嘴啶·4·羰基；μ胺基}•丙醯基）·六氫 ρ比畊-1-竣酸丁酯； 4-〇{[6-((s)-3-甲氧基_四氫吡咯小基）·2苯基_嘧啶冰羰基 136110 I Ο i -43· 丄允1690 胺基}-2-膦羧基乙醯基）_六氫峨畊小缓酸丁酯； /、中極為明瞭的是，未明確指定之任何上文所列示化合物之任何立體原中心可呈絕對（R)·或⑸·組態；以及其鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 56)如具體實施例丨）或2)中所定義之進一步較佳式〗化合物係選自包括： 4-((R)-2-{[6-(2-輕基-乙氧基）-2-苯基-嘴咬_4_幾基]_胺基卜3_膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基·四氫吡咯·丨_基）_2_苯基_嘧啶斗羰基]-胺基}-5-膦羧基戊醯基)-六氫p比畊小竣酸丁酯； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫P比洛+基）_2•苯基“密啶斗羰基]-胺基卜3-(4-膦羧基苯基）-丙醯基]-六氫吡畊小叛酸乙酯； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫比。各_ι·基）_2_苯基_响啶_4_幾基]-胺基}-3-(4-膦羧基苯基）-丙醯基]-六氫吡畊小羧酸丁醋； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-曱氧基·四氫ϋ比略-1-基）_2_苯基_嘴啶冬幾基]-胺基}-3-(4-膦酸基曱基-苯基）_丙醯基]_六氫吡畊小敌酸乙酯； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫ρ比略-1-基）_2_笨基-嘴咬_4_幾基]-胺基}-3-(4-膦酸基甲基-苯基）-丙酿基]•六氫说井小叛酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比略-1-基）_2_苯基-嘴咬_4_罗炭基]-胺基}-5-膦羧基戊醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-異丙基-2-苯基-嘴咬-4-徵基）-胺基]-3-膦緩基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 136110 1361690 4-((R)-2-{ [6-(3-曱氧基曱基-一氮四圜小基）_2_苯基-痛啶冰幾基]-胺基}-3-膦緩基丙醯基）-六氫ρ比11 井小缓酸丁 g旨； 4-{(R)-2-[(6-環戊氧基-2-苯基-嘴啶-4-羰基）_胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛小基）_2_苯基咬-4-罗炭基]-胺基}-3-(4-膦緩基苯基）-丙醯基]-六氫峨。井_ι·缓酸乙g旨； 4-[2-{[6-(⑸-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）_2_苯基-鳴啶-4-羰基]_ 胺基}-2-(4-膦缓基苯基）-乙醯基]-六氫p比叫·小竣酸乙酯； 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-2-(4-膦幾基苯基）-乙醯基]-六氫！τ比呼_ι_缓酸丁酯； 4-[2-{[6-(⑶-3-甲氧基-四氫吡咯小基）-2-苯基-嘧咬-4-羰基]-胺基}-2-(3-膦羧基苯基）-乙醯基]-六氫吡啩-1-羧酸乙酯； 4-[2-{[6-(⑸-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-2-(3-膦羧基苯基）-乙醯基]-六氫吡唯-1-羧酸丁酯； 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜2-(2-膦羧基苯基）-乙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(4·曱基-六氩吡畊-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-嗎福啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯； Ν，Ν·-雙-(乙氧羰基曱基）_3-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-痛啶-4-羰基]-胺基}-4-酮基-4-(4-丁氧基-幾基-六氫吡畊-1-基）-丁基-膦酸二醯胺； 4-((R)-3-(雙-乙醯氧基甲氧基-鱗醯基）-2-{[6-(⑸-3-曱氧基-四 136110 -45- 1361690 氫峨洛-1-基)-2-笨基-嘴啶_4_羰基]_胺基卜丙醯基）_六氫吡畊·μ 羧酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-丙醯氧基曱氧基填醯基）_2_{[6_(⑸_3_甲氧基四氫"比洛_1_基）·2·苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-丁醯基氧基甲氧基·構醯基）_2_{[6·(⑸各甲氧基-四氫峨。各-1-基）-2-苯基-鳴啶_4_羰基胺基卜丙醯基）_六氫吡畊 -1-羧酸丁酯； Ν，>Γ-雙-(乙氧羰基曱基）_2_丨(R)_[6_(⑸_3_甲氧基_四氫吡咯小基）-2-苯基-哺啶_4_羰基]_胺基丨_3_酮基·3·(4_丁氧基-叛基-六氫咐_ -1-基）-丙基-膦酸二酿胺； NW-雙 -((S)-l-乙氧幾基乙基）_2_{(RM6·(⑸_3_甲氧基_四氫吡洛-1-基）-2-苯基-喷啶-4-羰基]_胺基卜3-酮基-3-(4-丁氧基-幾基-六H p比ρ井-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； Ν，Ν’-雙-(曱氧羰基曱基）_2_{(R)_[6·(⑸_3_甲氧基_四氫吡咯心· 基）-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基卜3-酮基-3-(4-丁氧基-叛基-六氫外匕p井-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N'-雙-((S)-l-甲氧羰基-2-甲基-丙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基·嘴啶-4-羰基]-胺基卜3-酮基-3-(4-丁氧基 -羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N'-雙-(第三-丁氧羰基曱基）_2-{(r)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-鳴啶-4-羰基]-胺基卜3-酮基-3-(4-丁氧基-幾基-六氫吡p井-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N’-雙-((S)-l-曱氧羰基丙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡 136110 1361690 咯-1-基）-2·苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； Ν，Ν·-雙-((S)-l-曱氧羰基·2,2-二曱基-丙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）·丙基-膦酸二醯胺； N，N'-雙-((S)-l-第三-丁氧羰基乙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N'-雙-((S)-l-曱氧羰基-2-苯基-乙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-笨基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基 -羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N’-雙-((S)-甲氧羰基苯基甲基)-2-{(RM6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-鳴啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醢胺； N，N'-雙-(⑶小曱氧羰基乙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； Ν,Ν’-雙-(丙氧羰基甲基）-2-{(R)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯小基）-2-苯基-嘴啶·4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-数基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N’-雙-(異丙氧羰基曱基）-2-{(R)-[6-((S)-3·曱氧基-四氫吡咯 -1-基）-2-苯基-嘧啶_4_羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-数基-六氣p比11 井-1-基)-丙基-鱗酸二酿胺； N，N’-雙-(2-乙氧羰基-丙-2-基）-2-{(RM6-((S)-3-曱氧基-四氫吡 136110 -47- 1361690 m )-2·苯基-鳴啶-4-羰基]-胺基}-3-銅基-3-(4-丁氧基-幾基-六氫说P井-1·基）-丙基-膦酸二醯胺； 4-((R)-3-(雙·甲氧羰基氧基甲氧基靖醯基）_2_{[6_(⑶·3甲氧基-四氯吼洛·1-基）·2_苯基，啶冰羰基]_胺基卜丙醯基）_六氫比畊-1-緩酸丁酯； 4·((Κ)-3'(雙-乙氧羰基氧基甲氧基-填醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吨咯-1-基）_2-苯基-嘴啶·4_羰基]_胺基卜丙醯基）_六氫 ρ比畊-l-緩酸丁酯； 4-((R)-3·(雙-異丙氧羰基氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）_2_苯基-嘴啶_4-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-第三-丁氧羰基氧基甲氧基-構醯基）_2_{[6_(⑸·3_ 甲氧基-四氫吡咯-1-基）_2-苯基-嘧啶冰羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(1-乙氧基羰基氧基-乙氧基）_磷醯基]_2_{[6_(⑸_3· 甲氧基-四氫吡咯-1-基）_2_苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R>3-[雙-(1-異丙氧羰基氧基-乙氧基）_磷醯基]_2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯；. 4-((R)-3-[雙-(1-環己基氧基羰基氧基-乙氧基）-磷醯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫p比崎-1-缓酸丁酿； 4-((R)-3-(二苯氧基-填醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氳说°各-1- 136ll〇 • 48· 1361690 基）-2-苯基-0¾咬-4-幾基]-胺基}-丙醯基）-六氫p比p井小缓酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(5-甲基_2_酮基-[1，3]二氧伍圜烯-4-基曱氧基）_磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-幾基]_ 胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4_[(R)-2-{[6-((S)-3-甲乳基-四虱p比π各-1-基）-2-苯基-喷咬·4·幾基]-胺基}-3-(2-_基-4Η-2 λ5-苯并[1，3,2]二氧膊酸-2-基）_丙醒基]-六氫ρ比啡-1-叛酸丁醋； 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氣ρ比略-1-基）-2-苯基-嘴咬·4_幾基]-胺基）-3-(2-酮基-1,4-二氫-2Η-2 λ5-苯并[d][l，3,2]氧氮膦酸_2_ 基）-丙酿基]-六氫p比11井-1-缓酸丁酯； 4-[(R)-2-{[6-(⑸-3-甲氧基-四氫基）-2-苯基-嘴。定_4-幾基]-胺基}-3-(8-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2Η-2 λ5-苯并[d][l，3,2]氧氮膦酸-2-基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(3-酮基-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基氧基）_磷醯基]_2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氮p比B各-1-基）-2-苯基-喷咬-4-戴基]-胺基}-丙醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-乙氧羰基甲氧基_磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基)·2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊小羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(0)-1-乙氧羰基-乙氧基）-磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-笨基-鳴啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）_六氫p比11井-1-繞酸丁酯； N-[(S)小乙氧羰基-乙基]•鄰_苯基_2_丨(R)_[6_((S)_3_曱氧基·四 136110 •49- 1361690 氫p比11 各-1-基）-2-苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基卜3_酮基_3·(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸醯胺； 4-[(R)-2-{[6-(⑸-3-曱氧基-四氫ρ比嘻-1-基）_2_苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基}-3-(2-酮基-2 λ5 -[1，3,2]二氧膦烧-2-基）-丙酿基]-六氫p比畊-1-羧酸丁酯； . 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）_2_苯基-嘴啶-4-幾基]-胺基}-3-(8-曱基-2-酮基-4H-2 λ5 -苯并[1，3,2]二氧膦酸-2-基）- 丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(8-異丙基-2-酮基-4Η-2 λ5-苯并[1，3,2]二氧膦酸-2-基）-2-{[6-(⑸-3-曱氧基-四氫ρ比洛-1-基）-2-苯基-嘴咬-4-缓基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(8-甲氧基-2-酮基-1,4-二氫-2H-2 又5 -苯并[d][l，3,2]氧氮鱗酸-2-基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四風p比嘻-1-基）-2-苯基-哺咬_4_ 羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[(5-第三-丁基-2-酮基-[1，3]二氧伍圜烯-4-基甲氧基）_ 輕基·填酿基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基··四氮p比各-1-基）-2-苯基-β密咬 -4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡啼-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-字氧基-填醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯小基）-2-苯基-〇密咬-4-魏基]-胺基}-丙醯基）-六氫p比11井-1-缓酸丁酯； 4-((R)-3-(乙醯氧基甲氧基-經基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基_ 四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡_ -1-羧酸丁酯； 4-((S)-3-(雙-乙醯氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基_四 136110 -50- 1361690 氫叶b °各-1-基）_2-笨基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4·((5〇·3-(雙-丁醯基氧基曱氧基_磷醯基)_2_{[6_(⑸_3·甲氧基_ 四氫各+基）_2_苯基，啶_4•羰基]胺基卜丙醯基）_六氫吡畊 -1-叛酸乙酿； Ν，Ν'_雙-((S)-l-乙氧羰基乙基）-2-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡 σ各-1-基）-2-笨基-嘴啶_4_羰基]_胺基卜3_酮基-3-(4-乙氧基羰基-v、氫峨呼-1-基）_丙基_膦酸二酸胺； 4_((S>3·(雙-乙氧羰基氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫P比咯-1-基）-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-鲮酸乙酯； 4-((R)-3-(雙-乙醯氧基甲氧基_填醯基）·2_{[6_(⑸_3_曱氧基_四氫比°各-1-基）-2-笨基，啶_4_羰基]_胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-μ 羧酸乙酯； 4-((R)_3-(雙-丁醯基氧基曱氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基- 四氫，比"各-1-基）_2_苯基，啶_4·羰基]_胺基卜丙醯基）_六氫吡畊 -1-羧酸乙酯； Ν’Ν'-雙~((s)-l-乙氧羰基乙基）-2-{(R)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡 °各-1-基）-2-苯基-嘧啶_4·羰基]胺基卜3酮基_3_(4_乙氧基羰基_ 六氫p比p井-1-基）_丙基·膦酸二醯胺； 4-((R)-3-(雙-乙氧羰基氧基曱氧基_填醯基）_2_{[6_(⑸各曱氧基-四負* "比°各-1-基）-2-苯基-喷啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4_((S)'3'[4-(雙·丁酿基氧基曱氧基-鱗醯基）-苯基]-2-{[6-((S)-3- 136110 -51 · 1361690 甲氧基_四氫P比咯小基）-2-笨基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）_ 六氫17比啩-1-¾酸乙酯； N，N_雙'((S)_1-乙氧羰基乙基H-[2-{(S)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-笨基-嘧啶_4_羰基]胺基卜3酮基_3 (4乙氧基羰基 ~、氣P比Ρ井·1-基）_丙基]-苯基-膦酸二醯胺；及 4-((S>3-[4-(雙-乙氧羰基氧基甲氧基磷醯基）苯基]_2_丨[6_

((S) 3甲氧基_四氫吡咯小基苯基嘴啶_4羰基]胺基卜丙醯基）-六氫吡啡小羧酸乙酯； ^、中極為明瞭的是，未明確指定之任何上文所列示化合物之任何立體原令心可呈絕對（R)或⑸組態；以及其鹽（特別是藥學上可接受之鹽）。 57)本發明之進一步目的為如上文具體實施例丨）至5①之中所疋義之式I (或式ICE)化合物或其藥學上可接受之鹽’作為藥劑。

^ I—化。物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例y 呈醫藥組合物之形式，供經腸或非經腸投藥。 58)本發明因此亦關於醫藥組合物，其含有至少一種根才上文具體實施m)至56)之-之化合物，或其藥學上可心之鹽，及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。特定_ 之，本發明係關於醫藥組合物，其含有至少一種式1(或3

Ice)化合物，及—式多種藥輋及次^禋梁予上可接殳之載劑、稀釋劑』賦形劑。組会物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉酋樂閱，例如Remington，##存學輿f游第21版，< 136110 •52- 第 5 部份，"醫藥製造，，[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版])，其方式是致使所述之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，視情況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當、無毒性、惰性、治療上可相容固體或液體載劑物質’及若需要則伴隨著常用醫藥佐劑。 59)如上文具體實施例丨）至56)中所定義之根據式〗之化合物及其藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑，且係適合： +治療或預防疾病，包括安定絞痛、不安定絞痛、心肌梗塞、插塞（包括動脈粥瘤硬化之併發症，特別是插塞中風）、動脈血栓形成（包括動脈粥瘤硬化之初期動脈血栓形成併發症，特別是血栓形成中風）、靜脈血栓形成（特別是深靜脈血栓形成）、血管傷害或發炎（包括脈管炎、動脈炎及絲球體性腎炎）所續發之血栓形成、靜脈閉塞疾病、短暫絕血性發作、末梢血管疾病、具有或未具有血拴溶解之心肌梗塞、骨髓增生疾病、血小板增多症、鐮狀細胞疾病、炎性腸疾病、血栓形成血小板減少性紫癜病、溶血尿毒症徵候簇；用於預防敗血病之血检形成併發症、成人呼吸困難徵候簇、抗磷脂徵候簇、肝素所引致之血小板減少症及預搐搦/搐搦； ♦♦♦用於預防在某些手術程序（特別是冠狀血管再形成，例如企笞ia形術（PTCA)、其他血管移植手術、動脈内膜切除術或支架安置）後或在意外創傷後之心血管併發症；令用於預防器官移植排斥 136110 •53· 1361690 60) 因此，本發明之特殊目的係為使用如上文具體實施例 1)至56)之一中所定義之式I (或式iCE)化合物或其藥學上可接受之鹽，以製造關於上文具體實施例59)中所列示用途之藥劑，及製造一般用於治療堵塞性血管病症之藥劑。

61) 更一般而言，本發明係關於如上文具體實施例丨）至允) 之一中所定義之式I (或式ICE)化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防堵塞性血官病症，以及式I (或式ICE)化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防末梢血管，内臟_、肝-及腎_ 血管、心血管與腦血管疾病或與血小板聚集有關聯之症狀，包括在人類及其他哺乳動物中之血栓形成。 62) 根據上文具體實施例59)，在上文所提及式工（或式【Μ 化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途中，用：製造藥劑以治療或預防心肌梗塞、動脈血栓形成(特別是血

栓形成中風）、短暫絕金性發作、末梢血管疾病及安定與不安定絞痛之用途，係為較佳。、 63)本發明進一步關於根據上文具體實施㈣至枸之一之式I (或式ICE)化合物或其藥學上可接受之鹽對於活體外保存血液產物（例如血小板濃縮液之保存），漿除去機）之用途二或：產物處理機中之堵塞(譬如腎渗析機或血 64)本發明亦關於治療上文具體之方法，該方法包括對有愛)甲所心出病布要之病患投予有效量之却體實施例1)至56)之一之彳τ > 里之根據之式I (或式ICE)化合物或此種化合 Ι36Π0 •54· 1361690 之藥學上可接受鹽。

化^文中對式卜 1?、ICE” IsT丨、1ST2、WiUp-pDG ::物之任何指稱，應明瞭亦指稱此種化合物之鹽(且尤其 :樂2可接受之鹽）’按適當與權宜方式。對於式！化合所心不之優先性，加以必要之更改當㈣用於式^化合物、式Ip化合物、式1⑽化合物、式-化合物、式^化合物、式IPD化合物及式Ip pDG化合⑯，以及式【、式式Ip '，。、UST1、式IsT2、式IpD或式Ip PDG化合物之鹽與樂學±可接受之鹽。相同情況係適用於作為藥劑之此等口物3有此等化合物作為活性主要成份之醫藥組合物’或此等化合物製造藥劑以治療根據本發明疾病之用途。式I化合物之製借縮寫：

Ac 乙醯基 anh. 無水 aq. 水溶液 Boc 第三-丁氧羰基 br. 寬廣 Cbz 苄氧羰基 CC 管桂層析 cHex 環己烷 cone. 濃 Cremophor-EL® 具有化學文摘登 136110 -55· 1361690

cv DCC DCM DCMC DIPEA DME DMF DMPU

EDCIEq Et Fmoc HATU

Hept

Hex 管柱體積 1,3-二環己基碳化二亞胺二氯甲烷 N，N'-二環己基-4-嗎福淋羧甲脒二異丙基乙胺 1，2-二曱氧基乙烷 N，N-二曱基曱醯胺 N，N'-二曱基次丙脲醋酸乙酯 N-(3-二甲胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺當量乙基 9H-苐-9-基甲氧羰基六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑小基）-1,1，3,3-四曱基錁庚烧己烧 HOBT 1-羥基苯并三唑 Hse L-高絲胺酸 HV 高真空 LC-MS 液相層析法-質量光譜法 MCPBA 間-氣過苯甲酸 Me 曱基 n-BuLi 正-丁基鋰 136110 -56- 1361690

NMP N甲基四氫p比洛嗣 org. 有機 Pd/C 把/石炭 PEG400 具有分子量為400克/莫耳之聚乙二醇 PG 聚丙二醇 Ph 笨基 PyBOP 六氧磷酸笨并三唑-1_基_氧基參_四弁·錐 RT 室溫 sat. 飽和 TEA 三乙胺 TFA 二氟醋酸 THF 四氫呋喃. TLC 薄層層析法 tR 滯留時間 z 事氧羰基一般製備途徑 « • 氫p比b各 V万面係為一種製備式（J)(或八u 物之方法。本發明之式①化合物可根據下文圖式中所物反應之-般順序製成，其中v，w，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7 二，R10, n’ m&q均如關於式⑴之定義。所獲得之化合物 σ 、本貝上已知之方式被轉化成其藥學上可接受之踏。 —般而言’所有化學轉變可根據如文獻中程序中十+ _ 叮攻或如下 τ或在貫驗部份中所述之習知標準操作法】3611〇 •57- 1361690 各種式i化合物可使用後文圖式1中所摘述之一般途徑製成。

圖式1 式Id化合物可經由將式II化合物，以HC1，視情況於水存在下，在適當有機溶劑中，譬如THF、EA、二氧陸園或Et2〇，且較佳在約室溫之溫度下，或以溴化三甲基矽烷或碘化三曱基矽烷，在適當溶劑中，譬如DCM或MeCN，且較佳在約室溫之溫度下處理而製成。式IPDG化合物（R5與R8乒OH)可藉由式Id膦酸，與式 X-(CHR6)-0-C(=0)-R7 . X-(CHR6)-0-C(=0)-0-R7 . X-(CH2)-C(=0)-0-R9 或3-溴基鄰苯二甲内酯之適當鹵化物衍生物間之反應而製成，X為氯化物、溴化物或碘化物，於適當鹼（例如NEt3、 DIPEA、DCMC)存在下’在適當溶劑中，譬如DMF、或 DMPU，視情況於NaI存在下，且較佳在45與兕它間之溫度 136110 -58- 1361690 或者’式Ip D g化合物（R5及/或R8关OH)可藉由式ID膦酸，與式 NH2-(CHR10)-C(=〇)-〇-R9 或 NH2-C(CH3)2-C(=0)-0-R9 之適當 α-胺基酸烷基酯間之反應而製成，於適當鹼（例如NEtj，與試劑之活化混合物譬如二硫化2,2'-聯吡啶與PPh3之組合存在下’在適當溶劑中’譬如無水吡啶，且較佳在約6(rc之溫度下。或者’式Ip DG化合物（R5及/或R8关〇H)可藉由式1〇膦酸與適當醇間之反應而製成，該適當醇為式h〇_(chr6)_c(=〇)_〇r9 、HO-CH2-(CH2)q-〇H、酚、芊醇、4-羥甲基·5-甲基-[ι，3]二氧伍圜烯-2-酮、未經取代或在笨環上經取代之經基苄醇、未經取代或在笨環上經取代之2_胺基芊醇，於縮合試劑（例如 PyBOP)與適當鹼（例如NEt3、DIPEA)存在下，在適當溶劑中，譬如DMF ’且較佳在室溫與45它間之溫度下。或者’當R5表示苯基氧基，且R8表示式NH_(CHRl0)_ C(=0)-0-R9 或 NH_C(CH3)2_C(=〇)_aR9 基團時，個別式^ 化合物可在三步驟程序中，自個別式1〇膦酸開始而製成： 1. 偶合反應係以酚，於縮合試劑（例如PyB〇p)與適當鹼（例如顺3、DIPEA)存在下’在適當溶劑中，譬如DMF，且較佳在室溫與45°C間之溫度下進行； 2. 皂化反應係使用標準條件，譬如Na〇H，在水與適當有機溶劑譬如MeOH或EtOH之混合物中進行；及最後 3. 偶合反應係以式叫仰心冲将㈣或nh2_c(ch3)2_ c(-〇)-〇-R9之適當胺基酸烧基賴，於適當驗㈠列如肥3)， 136110 •59· 1361690 與試劑之活化混合物（譬如二硫化2,2’-聯p比咬與pph3之組合）存在下，在適當溶劑中，譬如無水吡啶，且較佳在約6〇t 之溫度下進行。或者，當R5表示經基，且R8表示基團_〇_(Ch2 時，式IpDG化合物可在兩步驟程序中，自個別之式I〇膦酸開始而製成： 1·偶合反應係以芊醇，於適當鹼（例如NEt3)，與試劑之活化混合物（譬如二硫化2,2.·聯吡啶與pph3之組合）存在下，在適當溶劑中，譬如無水吡啶，且較佳在約60<5(:之溫度下進行，而得單-芊基化中間物；與 2.取代反應係以式X_(CH2 )_〇_c(=〇) R9之適當鹵化物衍生物，為氣化物溴化物或碘化物，於適當鹼（例如、DIPEA、 DCMC)存在下’在適當溶劑中，譬如DMF、醒P或DMPU，其較佳於45與9〇1間之溫度下進^。^:基分裂係同時發生。不同合成中間物之製備：式11化合物之^製備式11化合物可使用後文圖式2與圖式2a中所摘述之途徑 136110 •60- 1361690

圖式2 式V化合物可經由使式ΠΙ化合物與式ιν化合物，使用標準肽偶合方法，譬如PyB〇p，於適當鹼存在下，譬如νε^、 DIPEA或N_甲基嗎福4，且在適當溶劑巾，譬如n 或DMF，較佳於約室溫之溫度下偶合而獲得（圖式2)。

然後，可使所形成之式v中間物轉化成式^化合物，其中 W為-NR- ’其方式是與式HNR2R3之胺，視情況於適當鹼，譬如NEt3、DIPEA或N-甲基嗎福啉存在下之芳香族取代反應，此反應係於適當溶劑中，譬如DCM、THF、MeCN或，且較佳在室溫與7(TC之間進行。式V中間物亦可被轉化成式π化合物，其中…為，其方式是與式r2〇h之醇，於適當鹼譬如NaH存在下之芳香族取代反應，此反應係於適當溶劑中，譬如Me〇H、THF、MeCN 或DMF，且較佳在約室溫下進行。式v中間物可進一步被轉化成式π化合物，其中w為鍵結’使用SR2-B(〇R)2之試齊！，R為1或炫基，使用關於Suzuki 136110 61 1361690 1應之標準條件，且較佳係使用二羥基硼烷或酯衍生物 R2'B(OR)2，於適當驗存在了，譬如K3P044K2C03，於適當鈀觸媒存在下，譬如肆（三苯膦）鈀或參（二苯亞f基丙酮）二鈀，視情況於適當配位體存在下，譬如三苯膦，在適當溶埘中，譬如二氧陸圜或甲苯/gtOH混合物，且較佳在肋亡與 10(rc之間加熱。此外，式V中間物亦可被轉化成式Π化合物’其中〜為鍵結，使用式R2-SnBU3之試劑，使用關於驗反應之標準條件，且較佳係使用三丁基錫烷衍生物 f-SnBu3,於適當觸媒存在下，譬如肆（三苯膦）纪，在適當冷劑中’譬如甲苯’且較佳在約赋下加[或者，式v 中2間物亦可被轉化成式II化合物，其中W為鍵結，使用式 R2-MgBr之鎂衍生物，於適當鐵催化劑存嬖丙酮酸鐵⑽，在適當溶财，譬如娜，且在較佳為^ 溫之溫度下（參閱Furstner A等人在乂如a飢(2〇〇2)， 13856-13863 中）。或者，式V中間物亦可在兩步驟程序中被轉化成式打化合物’其中W為鍵結，使用式R-C Ξ CH之試劑（R2等於RCH2 Ch2 ) 二使用關於S〇n〇gashira反應之標準條件，且較佳係使用块煙何生物R-C=CH，於適當驗存在下，譬如购，於適當纪觸媒存在下，譬如雙-(三苯膦）二氣化鈀（Π)，於適當銅觸媒存在下3如碘化銅Φ，在適當溶劑中，譬如DMF，且於室孤I在第二個步驟中，所獲得之中間物可被轉化成式^ 化口物Ί $是使參鍵還原成單鍵，於適當觸媒存在下，譬如阮尼鎳’在適當溶劑中，譬如議，於較佳為約室溫 136110 •62, 丄划690 之溫度下，在氫大氣下。

圖式2a 或者，式11化合物可按圖式2a中所述製成，其方式是使式III化合物與式VI化合物，使用標準肽偶合方法，譬如 PyBOP、HOBT、EDCI鹽酸鹽、1，3_二環己基碳化二亞胺、 HATU ’視情況於適當鹼存在下，譬如NEt3、DIpEA或N曱基嗎福啉，且在適當溶劑中，譬如dCM、thF或DMF，較佳係於約室溫之溫度下偶合。式111化合物之製備式III化合物，其中η為1，V表示鍵結，且m為0，可使用後文圖式3中所摘述之途徑製成。

圖式3

式VIII化合物可於三個步驟中，自Boc-3-峨-L-Ala-OMe或 Boc各峨-D、Ala，OMe開始而獲得：進行Arbuz〇v反應（例如於回 136110 • 63· 1361690 流下使用聊t)3)，接著為息化反應，使用標準條件譬如 NaOH或Li〇H ’在水與適當有機溶劑譬如、河㈣或e聰之混合物中；最後’使所獲得之酸中間物與式柯化合物偶合，使用譬如關於合成式Π化合物所述之標準肤偶合方法 (參閱圖式2a)。然後，式πι化合物可藉由熟諳此藝者所習知關於移除Boc基團之標準酸性條件獲得。式III化合物，其中n為2，v表示鍵結且，可使用後文圖式3a中所摘述之途徑製成。

圖式3d L-高絲胺酸或D_高絲胺酸係首先在氮原子上被z保護使用熟諳此藝者所已知之標準條件。所獲得分子之二環己基胺鹽係被製成，且甲酯係使用MeI，在DMF中，於約室溫之溫度下形成。然後，羥官能基係被溴化物取代，使用標準條件，譬如PPh與CBi：4，於適當溶劑中，譬如DCM，較佳係在〇C與室溫之間。導致式汉化合物之隨後三個步驟係使用 136110 1J01090 , 關於合成式νιπ化合物所述之條件（參閱圖式3)進仃蓺接者，式m化合物可藉由使Z保護基分裂，使用熟諳此‘者所已知之標準條件（例如以在中之氫化作用）獲得。〇

^Νγ°^0

HO

τ' 化S物，其中11為〇，v表示鍵結，且m為〇，可使用後文圖式3b_所摘述之途徑製成。〇0 γ \\ (VII) -ο

圖式3b 式Χ化合物可在兩步驟中，自市購可得之（dl)-Z-a-膦酸J 甘胺S文—曱g曰開始而獲得：皂化反應係使用標準條件，譬如Na〇H或U〇H ’在水與適當有機溶劑譬如THF、MeOH i EtOH之混合物中進行；使所獲得之酸中間物與式^化合形 "使用g如關於合成式II化合物所述之標準肽偶合2 、、（♦閱圖式2a)。然後，式ΠΙ化合物可藉由熟諳此藝者科 1知關於移除z基團之標準條件（例如以pd/c在Et〇H中之童化作用）獲得。式1Π化合物，其中η為3，V表示鍵結，且„!為〇 ,可使月後文圖式3c中所摘述之途徑製成。 136110 • 65· 1361690

圖式3c

Cbz-(L)-Glu-〇Me或Cbz-(D)-Glu-OMe可以下述方式被還原成個別醇’使該酸轉變成混合酐，使用例如氯甲酸酯試劑，於適當驗存在下，譬如N_甲基嗎福啉，在適當溶劑中，譬如THF，且較佳係於約_15t：下，及混合酐，以適當還原劑， 4如NaBH4，於MeOH存在下，在約_15。〇之溫度下之後續還 φ 原作用。羥官能基可被碘化物取代，使用標準條件，譬如咪唑、PPh及I2，於適當溶劑中，譬如THF，較佳係在〇。〇與室溫之問。導致式沿化合物之隨後三個步驟可使用譬如已關於合成式VIII化合物所述之條件（參閱圖式3)進行。然後，式III化合物可藉由熟諳此藝者所習知關於移除基團之標準條件（例如以Pd/C在MeOH中之氫化作用 / 用）獲得。式III化合物’其中η為1，V表示苯基，且五1Ϊ1為〇，可使用後文圖式3d中所摘述之途徑製成。 136110 •66· 1361690

Boc保遵之（L)-蛾本基丙胺酸衍生物，若不能市購取得，則可自（L)-碰苯基丙胺酸化合物開始，使用熟諳此藝者所已知之標準條件製成。經Boc保護（L)-碘苯基丙胺酸衍生物之酸官能基可首先藉由形成乙酯，使用熟諳此藝者所已知之標準條件而被保護。然後，可使如此獲得之化合物轉化成

膦酸二乙酯衍生物，使用亞磷酸二乙酯，於適當鹼存在下，譬如脈3，於適當㈣媒存在下，^pd(pph3)4，在適4 劑中，譬如他⑶或甲苯，且較佳係於約回流溫度下加敎。導致式m化合物之隨後三個步驟可使用譬如在圖式3中、已關於合成式III化合物所述之條件進行式III化合物’其中！!為1，^矣_ — V表不笨基，且m為1 後文圖式3e中所摘述之途徑製成。可使用

Frrioc

136110 •67- 1361690 使市購可得之3-[4-(二乙氧基-璃醯基曱基）_苯基](S)_2(9H_ 葬-9-基曱氧羰基胺基）_丙酸與式VII化合物偶合，使用譬如關於合成式II化合物所述之標準肽偶合方法（參閱圖式 2a)。使Fmoc基團在使用飽和恤2(：：〇3水溶液之偶合反應處理期間分裂，因此提供式ΠΙ化合物。式III化合物，其中n為0，V表示苯基，且爪為^，可使用後文圖式3f t所摘述之途徑製成。

圖式3f

式III化合物可在六個步驟中，自市購可得之DL溴苯基甘胺酸開始’使用譬如在圖式3d中關於合成式πΐ化合物已所述之條件製成。式IV化合物之製備式IV化合物可使用WO 2006/114774中所述之途徑製成（參閱一般製備途徑，式IV化合物之製備，圖式4a)。式VI化合物之製備式VI化合物可使用後文圖式4中所示之反應而製成。 136110 -68- 1361690

式IV中間物可被轉化成式VI化合物，其中W為鍵結，使用式R2-Bb(OR)2之試劑，R為氫或烷基，使用關於Suzuki反應之標準條件，譬如關於合成其中W為鍵結之式II化合物所述者（參閱圖式2)。或者，式IV中間物可藉由與式HNR2R3 φ 胺之芳香族取代反應，使用譬如關於合成其中W為-NR3-之式II化合物所述之條件（參閱圖式2)，而被轉化成式VI化合物，其中W為-NR3 -。式VII化合物之製備式VII化合物可使用WO 2006/114774中所述之途徑製成（參閱一般製備途徑，式V化合物之製備，圖式5與5a)。本發明之特定具體實施例係描述於下述實例中，其係用以更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範圍。 • 【實施方式】實例所使用之特徵鑒定方法： 1H-NMR : NMR 光譜係於 400 MHz Brncker Avance 上度量0 LC-MS滯留時間已使用下述溶離條件獲得：使用 LC-MS (A) : Zorbax® 管柱（Agilent SB.Aq 5 微米，4.6x50 毫米）。兩種溶離溶劑如下：溶劑A =水+ 0.04% TFA ;溶劑B = MeCN。溶離劑流率為4.5毫升/分鐘，而溶離混合物比例之 136110 -69- 1361690 特徵，以溶離開始之時間t之函數，係摘錄個連續時間點之間使用線性梯度）： t (分鐘） 0 1 溶劑A (%) 95 溶劑B (%) 5 95 使用LC_MS⑻：X-terra®管柱（MS C18 5微米兩種溶離溶劑如下：溶劑A =水+ 0.06%曱酸

+ 0舰甲酸。溶離劑流率為3毫升/分鐘，而溶離混合物比例之特徵，以溶離開始之時間t之函數，係摘錄於下表中（在兩個連續時間點之間使用線性梯度）： t (分鐘） 0 1 1.25 1.30 1.80 溶劑A (%) 95 5 5 95 溶劑B (%) 5 95 95 5 5 使用 LC-MS (C) : Zorbax® 管柱（Extend-C18 5 微米，4.6x50 毫米）。兩種溶離溶劑如下：溶劑A =水+ 〇1%濃氨水溶液；溶劑B = MeCN。溶離劑流率為4.5毫升/分鐘，而溶離混合物比例之特徵，以溶離開始之時間t之函數’係摘錄於下文表中 (在兩個連續時間點之間使用線性梯度）： t (分鐘）溶劑A (%) 0 0.75 1.45 1.55 1.60一 95 5 5 95 95 溶劑B (%) 5 95 95 5 5 所使用之預備LC-MS方法：

於下表中（在兩

2.1x50 毫米）。溶劑B = MeCN 藉由預僙LC-MS之純化已使用Phenomenex®管柱，使用後文所述之一般條件進行，除非在有關聯之實例描述中另有指 136110 -70- 1361690 明。使用 Phenomenex® 管柱（Gemini 10u C18 110A Αχ 50x21.2 毫米）或X-Terra®管柱（預備MS C18 OBDTM lOu 30x75毫米）。兩種溶離溶劑如下：溶劑A =水+ 1%甲酸；溶劑b = MeCN + 1%甲酸。對Phenomenex®管柱，溶離劑流率為50毫升/分鐘，而對 X-Terra®管柱為1〇〇毫升/分鐘。溶離混合物比例之特徵在溶離開始之時間t函數上，係摘錄於下文表中（在兩個連續時間點之間使用線性梯度）： # I)預備 LC-MS (I): t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 75.1 75.1 55.1 55.1 4.5 4.5 75.1 75.1 溶劑B (%) 24.9 24.9 44.9 44.9 95.5 95.5 24.9 24.9 II)預備 LC-MS (Π): t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 65.1 65.1 45 45 4.5 4.5 65.1 65.1 溶劑B (%) 34.9 34.9 55 55 95.5 95.5 34.9 34.9 φ III)預備 LC-MS (III): t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 60 60 40 40 4.5 4.5 60 60 溶劑B (%) 40 40 60 60 95.5 95.5 40 40 IV)預備 LC-MS (IV): t (分鐘） 0 0.4 2.6 3 3.4 3.8 3.9 5 溶劑A (%) 55.1 55.1 35 35 4.5 4.5 55.1 55.1 溶劑B (%) 44.9 44.9 65 65 95.5 95.5 44.9 44.9 V)預備 LC-MS (V): 136110 •71 · 1361690

藉由cc之純化已使用矽膠進行，除非另有指明。所使用之逆相為得自Biotage之ISOLUTE®C18。實例:U 4-((R)-2·丨[6·(⑸_3.甲氧基.四氫峨洛小基）_2·苯基·嘴咬·4_ 羰基]-胺基}·3-膦羧基丙醯基六氫吡畊小羧酸乙酯： • U·. (R)·2-第三-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基·磷醯基）_丙酸甲 '酯：使Boc-3-埃-L-Ala-OMe (9.4克）溶於亞磷酸三乙酯（1〇〇毫升）中。將混合物在13(TC下加熱過夜，並蒸發至乾涵，而得黃色油（8.37克）。將化合物使用於下—步驟，無需進—步純化。 LC-MS (A): tR= 0.85 分鐘；[m+H]+ : 340.09. 7.2·叫2-第三-丁氧幾基胺基·3_(二乙氧基鱗醯基)_丙酸：將氫氧化鋰水合物水溶液（2〇7克，在5毫升中）添加至中 •間物…8·37克）在THF("毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並添加DCM與1M HQ溶液（6〇毫升）。分離液相，且以DCM萃取水相三次。合併有機相，脫水乾燦（NaJO4) ’及蒸發’而得58克所要之產物，為白色粉末。 LC-MS(A): tR=〇.77 分鐘；[M+即：326 13 11斗七幻-1·第二-丁氧羰基胺基_3-(二乙氧基-磷醯基丙醯基]-六氫p比11 井-1-幾酸乙酯：將H〇BT水合物（98毫克）與EDCI鹽酸鹽（123毫克）添加至 136110 -72- 1361690 中間物1.2 (200毫克）與DIPEA (0.42毫升）在THF/DCM (0.6毫升 /2.4毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌10分鐘後，添加1-乙氧羰基六氫吡畊（97毫克），並在室溫下持續攪拌過夜。將DCM 與NaHC03水溶液添加至混合物中，且分離液相。以DCM萃取水相，並將合併之有機相以NaCl溶液洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶離劑：EA至 EA/MeOH 25"之梯度液）。於HV乾燥後，獲得所要之化合物，為無色樹脂（194毫克）。 LC-MS (A) : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 466.05. 1.4. 4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷醯基丙醯基]-六氫吡畊-1-缓酸乙酯鹽酸鹽：使中間物1.3 (192毫克）溶於EA (0.2毫升）與二氧陸圜中之 4M HC1溶液(0.4毫升）内。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，並蒸發。於HV乾燥後，獲得所要之化合物，為無色樹脂（199毫克）。 LC-MS (A) : tR= 0.65 分鐘；[M+H]+ : 366.04. 1.5. (S)-3-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯：將二碳酸二-第三-丁酯（27.5克）分次添加至（S)-3-羥基四氫吡咯（10克）與NEt3 (32毫升）在DCM (240毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下授拌過夜。添加水，並分離有機相。將其以飽和NH4C1水溶液、飽和NaHC03水溶液及飽和NaCl 水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發，而得所要之化合物（21.4克）。 1 H-NMR (CDC13): 5 = 4.43 (寬廣 s，1H); 3.40 (m，4H); 2.70 (m，1H); 136110 -73- 1361690 1.93 (m, 2H) ； 1.46 (s, 9H). 1·6. (S)-3-f氧基-四氫p比嘻-l-缓酸第三-丁酯：於中間物1.5 (22克）在THF (300毫升）中之冰冷溶液内，分次添加NaH(7.7克，在礦油中之55%分散液）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至〇°C ’並逐滴添加MeI (11毫升）。於室溫下再持續授拌2小時。將水與乙醇胺（μ毫升）添加至反應混合物中，將其攪拌15分鐘。分離有機相，且以DCM萃取水相三次。將合併之有機相以飽和NaC1水溶液洗務’脫水乾燥（Na2 S〇4)，及蒸發，而得黃色油（27.5克）。 1 H-NMR (CDC13): <5 = 3.94 (寬廣 s，1H); 3.44 (m，4H); 3_35 (s，3H); 1.99 (m, 2H) ； 1.48 (s, 9H). L7· (S)-3-甲氧基-四氫吡咯鹽酸鹽：使中間物1.6 (27.5克）溶於EA中之1M HC1 (300毫升）内，並添加EA中之3M HC1 (50毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過仗，且蒸離溶劑。使殘留物溶於段2 〇 (5〇〇毫升）中，及化合物係沉澱析出。將此懸浮液攪拌1小時，過濾，並以％〇洗務:粉末。HV乾燥，獲得所要之鹽酸鹽（13.9克）。 1 H-NMR (CDC13) : 5 = 9.84 (寬廣 s，1H) ; 4.10 (br s，1H) ; 3.43 (m， 4H) ； 3.33 (s, 3H) ； 2.19 (m, 1H) ； 2.04 (m, 1H). L8· ⑸士甲氧基-四氫吡咯-1-基)-2-苯基密啶-4-羧酸：使6-氣基-2-笨基-鳴咬-4-緩酸（14.3克；按WO 2006/114774中所述製成，實例24中間物24.3)、中間物1.7 (1〇克）及DIPEA (23 毫升）溶於THF (191毫升）中。將反應混合物在60。〇下攪拌48 小時。添加水與DCM ’並分離液相。將水相以DCM洗滌， 136Π0 -74- 1361690 且使合併之有機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。粗製物之CC (DCM/MeOH 9/1)，產生所要之化合物（13.2克）。 LC-MS (A) : tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 300.42. 1.9. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡洛 -基）-2-本基-咬-4-幾基]-胺基}-丙酿基）-六風。比p井-1-缓酸乙酯：於_間物1.8 (135毫克）在THF/DCM (0_4毫升/1.6毫升）中之溶液内，連續添加DIPEA (0.309毫升）、HOBT水合物（83毫克）及EDCI鹽酸鹽（104毫克）。於室溫下攪拌5分鐘後，添加中間物1.4 (194毫克），並在室溫下持續攪拌過夜。將DCM與 NaHC03水溶液添加至混合物中，且分離液相。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶離劑： EA/MeOH 100/1至EA/MeOH 25/1之梯度液）。於HV乾燥後’獲得所要之化合物，為無色樹脂（131毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+ : 646.95. 1.10. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-幾基]-胺基丨-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯：於中間物1.9 (129毫克）在無水MeCN (0.6毫升）中之冰冷溶液内，逐滴添加溴化三曱基矽烷（0.516毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌，直到完成為止。添加水 (1毫升）。於室溫下攪拌3小時後，添加水，且將混合物以 DCM萃取5次。使合併之有機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（逆相；溶離劑：水/TFA 100/1至MeCN/TFA 25/1之梯度液）。於HV乾燥後，獲得所要之化合物，為無色 136110 -75- 1361690 樹脂（94毫克）。 LC-MS (A) : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 590.97. 實例2 : 4-((R)-2.{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）.2·笨基.喊啶-4- 幾基]•胺基}·3-膦缓基丙醯基）_六氫ρ比ρ井小缓酸丁醋： 2丄 4_苄基-六氫吡哨 ·1-叛酸丁酯：於卞基-六氫吡畊（1.97毫升）與NEt3 (1.9毫升）在DCM (100 毫升）中之溶液内，添加氣曱酸正-丁酯（1·47毫升）。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水’分離有機相，脫水乾燥 (Na2S04) ’及蒸發，而得黃色油（3 13克）。 LC-MS (A) : tR= 0.73 分鐘；[M+H]+ : 277.42. 2.2. 六氫吡畊-1-羧酸丁酯：使中間物2.1 (3_1克）在EtOH (100毫升）中，以Pd/C (潤濕， 5%，480毫克）氫化24小時。使混合物經過矽藻土過濾，並蒸發。HV乾燥’獲得所要之化合物，為淡黃色液體（2 〇4克）。 LC-MS(A): tR= 0.54 分鐘；[M+H+MeCN]+ : 226.39. 2.3. 4-[(R)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_(二乙氧基-磷醯基v丙醯基1-六氫峨畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.3之方法製成，以中間物2.2置換1-乙氧魏基六氫u比π井。 LC-MS (A) : tR= 0.94 分鐘；[Μ+Η]+ : 494.18. 2.4. 4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷醯基)-丙醯基h六氫吡畊·I 叛酸丁酯鹽酸'鹽：此化合物係使用類似實例i步驟1.4之方法製成，以中間物2.3置換中間物1.3。 136110 -76- 1361690 LC-MS (A) : tR= 0.73 分鐘；[M+H]+ : 394.08.

2.5. 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基yH[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比I -I-基）-2-苯基-嘲咬4-幾基]-胺基}-丙Si基）-六氫v井-1-竣峻丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以令間物2.4置換中間物1.4。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 675.14. 2Λ 4-((R)-2-{[6-((S)-3- F 氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧咬 _4_ 幾基]-胺基丨-3-鱗叛基丙酿基)-六氮p比ρ井-1-鼓酸丁自旨：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物2.5置換中間物1.9。 LC-MS (A) : tR= 0.88 分鐘；[Μ+Η]+ : 618.96. 實例3 : 4-(⑸_2-{[6-(⑸-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)·2.苯基·嘴咬·4_ 羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）_六氫吡畊-1-羧酸乙自旨： 3丄(S) 2-第二-丁氧幾基胺基各(一乙氧基-碟釀基丙酸甲醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.1之方法製成，以B〇c_3_ 碘-D-Ala-OMe 置換 b〇c-3-峨-L-Ala-OMe。 LC-MS(A): tR= 0.84 分鐘；[Μ+ΗΓ : 340.32. 3·2’ 第二-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-嶙隨基)丙酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.2之方法製成，以中間物3.1置換中間物L1。 LC-MS (A) : tR= 0.77 分鐘；[m+H]+ : 326.29. 3.3. 4-除.第三-丁氧M基胺基-3<二乙氧基，酸基丙酿 136110 -77- 1361690 基]-六氫吡畊-1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.3之方法製成，以中間物3.2置換中間物1.2。 LC-MS (A) : tR= 0.85 分鐘；[M+H]+ : 466.21. 3-4. 4-[(S)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷醯基）-丙醯基]-六氫吡唯-1- 叛酸乙酯鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物3.3置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR= 0.66 分鐘；[M+H]+ : 366.12. 3.5. 4-((S)-3-(二乙氧基-鱗醯基)-2-{[6-(⑶-3· ψ氧基-四氫卩比洛 -1-基)-2-苯基-嘴咬-4-M基]-胺基}-丙醢基)-六氫p比0井-1-叛酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以中間物3.4置換中間物1.4。 LC-MS (A) : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 647.23. 3.6. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧咬+ 幾基]-胺基）-3-膦羧基丙醯基)-六氫吡17井-1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物3·5置換中間物1.9。但是，使產物藉CC純化（溶離劑·· CHc^ 至CHC13 /MeOH 1/1之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 0.81 分鐘；[Μ+Η]+ : 591.18. 實例4 : 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1·基）-2•苯基羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）·六氫吡畊·1_羧酸乙酯： 4丄 Ψ氧Μ基胺基-4-經基-丁酸： 136110 •78- 1361690 於H-Hse-OH (3克）在二氧陸圜/2M NaOH (100毫升/25毫升）中之冰冷溶液内，逐滴添加氯曱酸苄酯（4毫升），歷經15分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。蒸離溶劑’且將含水殘留物以Et20萃取，並以2M HC1溶液酸化。以DCM萃取水相。合併DCM層，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發’而得所要之產物，為白色粉末(413克）。 LC-MS (A) : tR= 0.72 分鐘；[M+H]+ : 254.36. 4.2. 苄氧幾基胺基-4-經基-丁酸二環己基胺鹽：於中間物4.1(8.9克）在EtOH(77毫升）中之溶液内，逐滴添加二環己基胺（7毫升）。移除溶劑，並使白色粉末懸浮於 EGO中。濾出懸浮液，及使白色固體（121克）在真空中乾燥。 LC-MS (A) : tR= 0.71 分鐘. 4'3· (S)-2-字氧獄基胺基-4-經基-丁酸曱酯：將Mel (2.1毫升）逐滴添加至中間物42 (121克）在無水〇1^ (196毫升）中之懸浮液内。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加更多1當量之Me][’並在攪拌6小時後，添加更多2 當量。將反應混合物攪拌過夜，且移除溶劑。使殘留物溶於EA/水中，並將有機相以Naa溶液洗滌，脫水乾燥 (NasSO4)，及蒸發。使粗製物藉cc純化（&2〇)，而得所要之化合物，為無色樹脂（4,2克）。 LC-MS (A) : tR= 〇_79 分鐘；[m+H]+ : 268.30. «‘ (S)-2-苄氧幾基胺基_4_溴丁酸甲酯：將樹脂上之PPh3(1.6毫莫耳/克，12.4克）添加至中間物《3 (2.4克）與CBr4(6.7克）在無水DCM (12〇毫升）中之冰冷溶液 136110 -79- 1361690 内。將反應混合物在0°C下搜拌2小時’並使其溫熱至室溫。濾出樹脂，且蒸離溶液。使粗製物藉CC純化（ΕΑ/庚烷1/3)，而得所要之化合物’為無色樹脂（1.7克）。 LC-MS (A): tR= 0.86 分鐘；[Μ+Η]+ : 331.89. 4·5· (S)-2-芊氧羰基胺基-4-(二乙氧基-峨醯基)_ 丁酸甲酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.1之方法製成，以中間物4.4置換Boc-3-填-L-Ala-OMe。但是，使化合物藉CC純化（EA/ 庚烷1/3至1/0)。 LC-MS (A) : tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 388.24. 4.6. (S)-2-芊氧羰基胺基-4-(二乙氧基·磷醯基)-丁酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.2之方法製成，以中間物4.5置換中間物1.1。 LC-MS (A) : tR= 0.83 分鐘；[M+H]+ : 374.36_ 4·7· 4-[(S)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷醢基丁醯基卜六氫吡畊·1·羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以中間物4.6置換中間物1.8，且以1-乙氧羰基六氫吡畊置換中間物 1.4。但是，使化合物藉CC純化兩次（ΕΑ)。 LC-MS (A) : tR= 0.91 分鐘；[Μ+Η]+ : 514.24. 4.8. 4-[(S)-2-胺基-4-(二乙氧基-磷醯基）-丁醯基]-六氫吡啡-1_ 叛酸乙酯：此化合物係使用類似實例2步驟2.2之方法製成，以中間物4.7置換中間物2.1，但是，使用MeOH代替EtOH。 LC-MS (A) : tR= 0.66 分鐘；[M+H]+ : 380.32. 136110 -80. 1361690 4·9· 4-((S)-4-(二乙氧基-璃醯基）-2-U6-((S)-3-甲氧基-四氫吡略 -1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基六氫吡啡-酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟L3之方法製成，以中間物4.8置換1-乙氧羰基六氫吡哨：，且以中間物丨8置換中間物 1.2。但是，使產物藉CC (溶離劑：庚烷至EA之梯度液，接著為EA至EA/MeOH 1/1之梯度液）’接著預備之tlc (EA/Me〇H 30/1)純化。 LC-MS (A) : tR= 1.01 分鐘；[M+H]+ : 660.304. 4·10. 4-((S)-2-{〖6-((S)-3-甲氧基-四氫^^比嘻-1-基苯基-嗜咬_4_ 幾基h胺基丨-4-膦羧基丁醯基六氫p比P井小叛酸乙醋：此化合物係使用類似實例1步驟U〇之方法製成，以中間物4.9置換中間物1.9。使粗製物藉CC純化（溶離劑：CHC13 至CHCl3/MeOH 1/1之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 0.85 分鐘；[M+H]+ : 605.03. 實例5 : 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基·四氫吡咯小基)-2·苯基κ4_ 幾基]•胺基}·4·膦致基丁酿基）·六氫ρ比哨·小叛酸丁醋： 5丄 4-[(S)-2- +氧.基胺基-4-(二乙氧基·碌酿基丁醯基]-六氫吡嗜-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以中間物4.6置換中間物1.8，且以中間物2.2置換中間物14。但是，使產物藉CC純化兩次（溶離劑：EA/MeOH 10/1至EA/MeOH 1/1 之梯度液’接著為EA至EA/MeOH 95/5之梯度液）。 LC-MS (A) : tR = 0.96 分鐘；[M+H]+ : 542.29, 136110 5.2. 4-[(S)-2-胺基-4-(二乙氧基-碟醯基丁醯基]-六氫吡畊a，缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例’2步驟2.2之方法製成，以中間物5.1置換中間物2.1，但是，使用MeOH代替EtOH。 LC-MS(A): tR=〇.69 分鐘；[M+H]+ : 4-((S)-4-(二乙氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3- f氧基-四氫吡洛 -1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基六氫吡啡-1-羧酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟L3之方法製成，以中間物5.2置換1-乙氧幾基六氫比啡，且以中間物1 8置換中間物 1.2。但是’使粗製物藉CC純化（溶離劑：EA至EA/MeOH 9/1 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 689.24. 5·4· 4-(⑸-2-{[6-(⑶-3-甲氧基-四氫P比哈-1·基）-2-苯基-痛咬_4_ 幾基]-胺基丨-4-膦叛基丁醯基)_六氫p比畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟110之方法製成，以中間物5.3置換中間物1.9。 LC-MS (A) : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ ·· 633.13. 實例6 : 4-((S)-2-{[6-((S)-3·甲氧基-四氣,比洛小基)·2_苯基嘴啶.4_ 截基]•胺基}.3_膦叛基丙醢基）·六氫峨ρ井·ι·叛酸丁酯： 6丄4_【(S)-2-第三-丁氧羰基胺基二乙氧基-鱗醯基）·丙酿基]-六氫峨啡-1-叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟i 3之方法製成，以中間物3.2置換中間物丨.2，且以中間物2 2置換丨_乙氧羰基六氫吡 136110 -82- 1361690 口井。 LC-MS (A) : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 494.26. 6.2. 4-[(S)-2-胺基-3-(二乙氣基-墙酿基丙酿基]-六现吨„井_ι_ 緩酸丁酯鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物6.1置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR=〇_74 分鐘；[M+H]+ : 394.18. 6J. 4-((S)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛 _ -1-基）-2-苯基-鳴啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡啫-1-緣酸丁 m 此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以中間物6.2置換中間物1.4。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 675.13. 6.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3- ψ 氧基-四氫 p比洛-1-基）-2-苯基-。密 „定 _4_ 幾基]-胺基}-3-膦缓基丙醯基)-六氫p比p并-1-窥酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟U〇之方法製成，以中間 _ 物6.3置換中間物1.9。使粗製物藉CC純化（溶離劑：CHC13 至CHCl3/MeOH 1/1之梯度液）。 LC-MS(A): tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 619.12. 實例7 : 4-{(S)-2-[(2-苯基·6-ρ比唑-l-基-喊咬羰基)-胺基]·4·膦羧基丁酿基}-六氫Ρ比ρ井-1-敌酸丁酯： 7」.4-[(S)-2-[(6-氯基-2-苯基“密啶-4-羰基）-胺基]本(二乙氧基-鱗龜基)-丁醯基]-六氫P比嗜小叛酸丁醋：於6-氣基-2-苯基-嘴啶-4-羧酸（334毫克）在DCM (10毫升）中 136110 -83- 1361690 之溶液内，添加PyBOP (815毫克）、中間物5.2 (580毫克）及 DIPEA (0.268毫升）。將此溶液在室溫下攪拌24小時。將其以 DCM (50 毫升）稀釋，並以 2M Na2C03、1M NaHS04 及飽和 NaCl 水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（DCM/丙酮1/0至6/3)，而得所要之產物，為褐色泡沫物（680毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1.08 分鐘；[M+H]+ : 623.96. Z2. 4-{(S)-4-(二乙氧基-磷醯基）-2-[(2-苯基-6-吡唑-1-基-嘧咬 _ -4-羰基）-胺基I丁醯基}-六氫吡P井小羧酸丁酯：將吡唑（7微升）添加至NaH (在礦油中之60%分散液，5.3 宅克）在THF (0.5毫升）中之懸浮液内。將此懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，並添加中間物7.1 (55毫克）在THF (0.5毫升）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。添加水與 DCM，分離液相，且使有機相脫水乾燥（Na2s〇4)，及蒸發，而得粗製化合物（30毫克）。未進行進一步純化。 LC-MS (B) : tR= 1.17 分鐘；[M+H]+ : 656.35. 73· 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡嗤-1-基-咕啶-4-幾基胺基]_4-膦缓基丁醯基}-六氫P比喷小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1 10之方法製成，以中間物7.2置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC_MS①純化。 LC-MS (A) : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 599.96. 實例8 : 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-P比唑-1·基）·2·苯基-嘧啶·4_羰基p胺基}-4-膦叛基丁醯基）_六氫p比畊小叛酸丁酯： 8丄二乙氧基-填醯基）_2七6_(4-甲基·峨唑^•基，苯 136110 •84· 1361690 基，啶-4-羰基胺基卜丁醯基六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.2之方法製成，以4-甲基吡唑置換毗唑。 LC-MS (B) : tR= 1.20 分鐘；[M+H]+ : 670.40. 8'2· 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-峨哇-1·基）_2·苯基-權咬_4·幾基]•胺基}-4-膦叛基丁酸基)-六氫p比唯-1-竣酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟110之方法製成，以中間物8.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC_MS①純化。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 613.94. 實例9 : 4-[(S)-2-({2-苯基·6-[(8)·(Ε3氫-吱喃-3-基）氧基]喊啶-4-羰基l·胺基）-4-膦竣基丁醯基]-六氫ρ比ρ井小叛酸丁酯： 9Λ. 4-[(S)-4-(二乙氧基-鱗醯基y2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-吱喃 -3-基）氧基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基】-六氫吡畊小羧酸丁 S旨：此化合物係使用類似實例7步驟7.2之方法製成，以 (S)-(+)-3-羥基四氫呋喃置換吡唑，但是，使用DMF代替THF。 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 675.91. 9.2.. 4-[(S)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-吱喃-3-基）氧基]密啶-4-羰基}-胺基）-4-膦羧基丁醯基六氫ρ比畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例i步驟1.1〇之方法製成，以中間物9.1置換中間物1_9。使粗製物藉預備LC-MS (I)純化。 LC-MS(A): tR= 0.92 分鐘；[m+H]+ : 619.97. 實例10. 4-·{⑸·2-[(2-苯基-6-四氫ρ比洛-1·基-0¾咬-4-幾基)-胺基]-4-膦缓基丁醯基}-六氫p比唯_1·羧酸丁酯： 136110 • 85- 1361690 W1. 4-{(S)-4-(二乙氧基-磷醯基）_2·[(2_苯基各四氫吡咯小基· 喃咬-4-Μ基）-胺基]-丁醯基丨·六氫fr比哨L小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.2之方法製成，以四氫 p比咯置換吡唑。但是，化合物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[M+H]+ : 659.05. 10,2· 4-{(S)-2-[(2-苯基各四氫吡咯-1-基-鳴啶斗羰基）·胺基]-4- 膦缓基丁醯基}-六氫p比畔小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例丨步驟U0之方法製成，以中間 • 物10.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC_MS①純化。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 602.95. 實例11 : 4-{(S)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基·鳴啶·4_羰基）.胺基]_4_ 膦缓基丁醯基}•六氫ρ比ρ井_1_缓酸丁酯： 11.1. 4-{(S)-4-(二乙氧基-罐醯基)_2-[(6-異丙基胺基-2-苯基密咬-4-M基）-胺基]-丁醯基}-六氫p比嗜小羧酸丁酿：此化合物係使用類似實例i步驟L8之方法製成，以異丙胺置換中間物1.7，且以中間物7]置換6_氯基_2_苯基密啶斗緩酸。但是，產物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.08 分鐘；[m+H]+ : 646.99. n.2. 4-l(S)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基-a密咬_4-幾基)-胺基]-4-膦羧基丁醯基卜六氫P比唯-1-叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例丨步驟U〇之方法製成，以中間物11.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC_MS (1)純化。 LC-MS(A): tR= 0.93 分鐘；[m+H]+ : 591.05. 實例12 . 4-{(S)-2_[(6-嗎福u林·4·基-2-苯基-变咬.4·幾基）_胺基]-4- 136110 •86· 1361690 膦羧基丁酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 12L 4-{(S)-4-(二乙氧基-磷醯基嗎福啉-4-基-2-苯基-嘲咬冬羰基胺基]-丁醯基六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以嗎福啉置換中間物1.7 ’且以中間物7.1置換6-氣基-2-苯基-嘧啶_4_ 羧酸。但是，化合物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 674.96. 12.2· 4·ί⑸嗎福啉-4-基-2-苯基-鳴啶-4-羰基）-胺基膦叛基丁醯基}-六氫tr比畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.1〇之方法製成，以中間物12.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (I)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 618.89. 實例13 : 4-((S)-2-{[6.(4-甲基-六氫吡畊_1·基）_2·苯基·，啶_4_羰基]-胺基M-膦叛基丁醯基）_六氫峨p井-1-叛酸丁 g旨： 13 L H(S)-4-(二乙氧基-磷醯基）_2·ί[6-(4-甲基-六氫峨呼小基）-2-苯基-碟啶冬羰基]-胺基卜丁醯基）·六氫吡„井小羧酸丁醋：此化合物係使用類似實例i步驟1<8之方法製成，以丨甲基六氫吡畊置換中間物1.7 ’且以中間物7」置換6_氯基_2苯基_ 嘧啶-4-羧酸。但是，化合物並未純化。 LC-MS (A): tR =〇·87 分鐘；[M+H]+ : 688.04. 13.2. 4-(⑶-2-{[6-(4-甲基-六氫p比，井小基y2-苯基_。密啶斗羰基胺基}-4-膦缓基丁醯基六氫峨π井小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例丨步驟11〇之方法製成以中間 136110 -87- 1361690 物13.1置換t間物1.9。使粗製物藉預備LC_MS (1)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.77 分鐘；[m+H]+ : 631.98. 實例14 : 4](R)-2-[(6_甲胺基_2·苯基·嘧啶_4·羰基)_胺基]·3.蹲羧基丙醢基}-六氫ρ比呼-1·幾酸丁酯： 14丄氯基-2-苯基-嘲咬-4-幾基）-胺基]·3·(二乙氧基-填醯基)-丙酿基]-六氫ρ比畊-1-铁酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.1之方法製成，以中間物2.4置換中間物5.2。但是，使化合物藉cc純化（溶離劑： ® .庚炫至ΕΑ之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[Μ+Η]+ : 609.88. 14.2· 4-{(R)_3-(二乙氧基-填醯基y2-f_(6-甲胺基-2-苯基-嘴咬·4· 幾基)-胺基]-丙酸基}-六氫峨p井-1-致酸丁醋：使中間物14.1 (67毫克）溶於曱胺在THF中之溶液（2M，0.55 毫升）内。將反應混合物在5(TC下攪拌過夜。以飽和NaHC〇3 水溶液使其淬滅’並添加DCM與飽和NaCl水溶液。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發’而得所要之產物，為米黃色泡沫物（47毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1.01 分鐘；[M+H]+ : 604.97. M3. 4-{(R)-2-[(6-甲胺基-2-苯基-喷咬-4-幾基)-胺基]各膦缓基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物14.2置換中間物1.9。但是，使粗製物藉CC純化（逆相；溶離劑：水 /TFA 100/1 至 MeCN/TFA 100/1 之梯度液）。 LC-MS(A): tR= 0.83 分鐘；[M+H]+ : 548.98. 136110 _88. [ S ] 1361690 實例15 : 4-{(R)_2-[(6-二甲胺基·2_苯基·嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}•六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 15.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2·【(6-二甲胺基-2-苯基-嘧咬 -4-羰基）-胺基]-丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例14步驟14.2之方法製成，以二甲胺（2Μ，在THF中）置換曱胺（2Μ，在THF中）。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[Μ+Η]+ : 618.97. 15.2. 4-{(R)-24(6-二甲胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦叛基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物15.1置換中間物1.9 »使粗製物藉CC純化（逆相；溶離劑：水 /TFA 100/1 至 MeCN/TFA 100/1 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 562.94. 實例16 : 4.{(R)-2-[(6-乙胺基-2-苯基-峨咬-4-裁基）-胺基]-3-膦叛基丙醯基}•六氫p比畊-1-叛酸丁酯： 16丄 4-{(R)-3-(二乙氧基-填醯基)-2-[(6-乙胺基-2-苯基-喂啶.4- 羰基)-胺基]-丙醯基}-六氫p比_-1-幾酸丁酯：此化合物係使用類似實例14步驟14.2之方法製成，以乙胺（2M ’在THF中）置換甲胺（2M，在THF中）。 LC-MS (A) : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ ·· 618.96. 16.2. 4-{(R)-2-[(6-乙胺基-2-苯基-嘴啶冬羰基胺基】j膦竣基丙醯基}-六氫ρ比畊-1-羧酸丁酯： .此化合物係使用類似實例1步驟U0之方法製成，以中間物16.1置換中間物1.9。使粗製物藉cc純化（逆相；溶離劑： 136110 -89- 1361690 水 /TFA 100/1 至 MeCN/TFA 100/1 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 0.87 分鐘；[Μ+ΗΓ : 562.80. 實例17 : 4-{(R)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基-喷啶-4-羰基)-胺基]-3-膦缓基丙醯基}-六氫P比畊-1-羧酸丁酯： 17.L 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-1(6-異丙基胺基-2-苯基-嗔咬-4-羰基）-胺基]-丙醯基卜六氫p比畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以異丙胺（10當量）置換中間物1.7，且以中間物7_1置換6-氣基-2-苯基―喊啶冰羧酸’未使用DIPEA，及在5(TC代替60°C下加熱。但是，化合物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1_〇2 分鐘；[Μ+ΗΓ : 633.25. 17'2· 4-{(R)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基H4-羰基)-胺基]各膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物17.1置換中間物1.9。使粗製物藉CC純化（逆相，溶離劑 A:水 /TFA 100/1;溶離劑 B : MeCN/TFA 100/1;梯度液：5%B/1CV ; 5% 至 70%B/20CV ; 70%B/4CV)。 LC-MS (A) ·· tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 576.59. 實例18 : 4-((S)_2-{[2-(4·氟苯基）-6-((S)-3-甲氧基-四氫吡洛小基)_ 嘧啶·4_羰基]胺基}-4-膦羧基丁醯基)-六氫吡畊·ι_羧酸丁醋： 18丄 4-氟-笨曱脒：於六曱基二矽氮烷(7毫升）在Ε^Ο (40毫升）中之冰冷溶液内，添加n-BuLi (1.6M，在己烷中，20.6毫升），接著為4·說其苯甲腈（2克）在Ε^Ο (10毫升）中之溶液。於(TC下攪拌1〇分鐘 136110 •90- 1361690 後，使混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌20小時。藉由添加1M HC1溶液使混合物酸化至pH 1，且以CHC13洗務。然後，藉由添加Na/O3與NaOH使水層鹼化至pH 14，並以CHCl3 萃取兩次。使有機層脫水乾燥（Na? SO4 )，及蒸發，而得所要之化合物（1.59克）。 LC-MS(A): tR= 0.33 分鐘；[M+H]+ : 139.21. 18.2. 6-氣基-2-(4-氟苯基)-墙咬-4-缓酸：此化合物係使用類似WO 2006/114774中所述之方法，以4 _ 個步驟製自中間物18.1 (參閱實例i步驟1.3與實例24步驟 24.1、24.2 及 24.3)。 LC-MS (A) : tR = 0.90 分鐘；[M+H]+ : 253.24. 2-(4-氟本基）-6-((S)-3-甲氣基-四氯ρ比洛-1-基）_嗔咬_4·幾酸：此化合物係使用類似實例1步驟1>8之方法製成，以中間物18.2置換6-氯基-2-苯基-嘲。定_4-缓酸。但是，產物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 0.77 分鐘；[M+H]+ : 318 16 18.4. 4-(⑸斗(二乙氧基-鱗醯基)-2-{[2-(4·敗苯基)-6-((S)-3-甲氧基-四氫峨嘻-1-基）-嘧啶-4-羰基]·胺基}_ 丁醢基）·六氫吡啩小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.1之方法製成，以中間物18.3置換6-氯基-2-苯基-嘧啶_φ羧酸。但是，使化合物藉預備 LC-MS (IV)純化。 LC-MS (A) · tR= 1.08 分鐘；[m+H]+ : 706.95. 18.5. 4-((S)-2-{[2-(4-氣苯基)_6-((S)-3-甲氧基-四氫 p比 h·基密 136110 -91 · 咬-4-幾基胺基卜4•膦羧基丁醯基)六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物18.4置換令間物丨9。使粗製物藉預備LC MS贝）純化。 LC-MS(A): tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 650.94. 實例19 . 4-((S).2-{[6_((S)-3-曱氧基.四氫峨洛·ΐ_基)·2·對-甲苯基_ ’咬-4-幾基]-胺基}-4-膦叛基丁酿基）·六氫峨《»井小竣酸丁輯： 19 L 6-氣基—2-對-甲苯基-嘧啶·4-羧酸：此化合物係使用類似WO 2006/114774中所述之方法，以4 個步驟製自4-曱基-苯甲脒（參閱實例1步驟1>3、實例24步驟 24.1、24.2 及 24.3)。 LC-MS(A): tR= 0.93:分鐘；[Μ+Η]+ : 249.28. 】9·2· 6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-對-甲苯基-嘧。定·4_幾酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以中間物19.1置換6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，產物並未純化。 LC-MS(A): tR= 0.79 分鐘；[M+H]+ : 314.08. 19.3. 4-((S)-4-(二乙氧基-磷醯基}-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫咐0各 -1-基）-2-對-甲苯基密咬-4-M基]-胺基}- 丁醯基六氫p比呼缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.1之方法製成，以中間物19.2置換6-氯基-2-苯基-嘴啶-4-羧酸《但是，使產物藉預備 LC-MS (IV)純化。 LC-MS (A) : tR= 1.08 分鐘；[Μ+ΗΓ : 703.40. 19A. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-2-對-甲苯基·。密 136110 -92- 1361690 咬-4-M基]-胺基}-4-膦缓基丁醯基)-六氫7比〇井小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物19.3置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (II)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+ : 646.90. 實例20 : 4-((S)-2-{[2-(2-氟苯基）-6-((S)-3-甲氧基·四氫u比洛_1_基）_ 嚷咬-4-幾基]•胺基}-4-膦叛基丁酿基）六氫u比井_ι.叛酸丁酯： 2〇丄 2-氟-笨甲脒：此化合物係使用類似實例18步驟18.1之方法製成，以2-• 氟基苯曱腈置換4-氟基苯甲腈。 LC-MS(A): tR= 0.25 分鐘；[M+H+MeCN]+ : 180.35. 2〇·2. 6-氯基-2-(2-氟苯基)-嘧啶-4-羧酸：此化合物係使用類似WO 2006/114774中所述之方法，以4 個步驟製自中間物20.1 (參閱實例1步驟1.3與實例24步驟 24.1、24.2 及 24.3)。 LC-MS (A) : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 252.95. 203. 2-(4-氟苯基）-6-((S)-3- f氧基-四氫吡咯-1-基嘧啶斗錄 ▼ 酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以中間物20.2置換6-氯基-2-苯基4啶-4-羧酸。但是，產物並未純化。 LC-MS(A): tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 318.14. 20.4. 4-((S)-4-(二乙氧基-磷醯基)·2-{【2-(2·氟苯基)-6-((S)-3-甲氧基-四氫ρ比η各小基）_a密咬幾基]-胺基卜丁醯基）-六氫p比p井小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.1之方法製成，以中間 136110 -93- 1361690 物20.3置換6-氯基-2-笨基-鳴咬-4-缓酸。但是，使產物藉預備 LC-MS (IV)純化。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 706.95. 20·5. H(S)-2-{[2-(2-氟苯基)-6-((Sy3-F氧基·四氫，比洛小基）_喷咬-4-幾基]-胺基}-4-膦幾基丁酿基)-六氫p比喷小幾酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物20‘4置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (I)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 650.98. ❿ 實例21 : 4-((S)-2-{[2-(3.氟苯基）-6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯小基)_ 嘧啶-4-羰基]-胺基}·4-膦羧基丁醯基）-六氫吡畊小羧酸丁醋： 21.1. 3-氟-笨甲脒：此化合物係使用類似實例18步驟18.1之方法製成，以3_ 氟基笨曱腈置換4-氟基苯甲腈。 LC-MS (A): tR= 0.30 分鐘；[M+H+MeCN]+ : 180.35. 21.2. 6-氣基-2-(3-氟苯基)-嘧啶4-羧酸：此化合物係使用類似WO 2006/114774中所述之方法，以4 ® 個步驟製自中間物21.1 (參閱實例1步驟1.3與實例24步驟 24.1、24.2 及 24.3)。 LC-MS (A) : tR = 0.96 分鐘；[M+H]+ : 286.05. 21.3. 2-(3-1苯基）-6-((S)-3-甲氧基-四風p比哈-1-基）-嘴咬-4-叛酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以中間物21.2置換6-氯基-2-苯基密啶-4-羧酸。但是，產物並未純化》 LC-MS (A): tR= 0.77 分鐘；[Μ+Η]+ : 318.16.

136110 -94- 1361690 21.4. 4-((S)-4·(二乙氧基-磷醯基)-2-U2-(3-氟苯基)-6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）·嘧啶-4-羰基]-胺基l·丁醯基）-六氫吡畊-1-叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例7步驟7.1之方法製成，以中間物21.3置換6-氣基-2-苯基-°¾咬-4-缓酸。但是，使產物藉預備 LC-MS (IV)純化。 LC-MS (A) : tR= 1.11 分鐘；[M+H]+ : 706.94. 27.5. 4-((S)-2-{【2-(3-貌苯基)-6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基)·嘴咬-4-羰基]•胺基}-4-膦叛基丁醯基)-六氫ρ比喷小叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.1〇之方法製成，以中間物21.4置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (I)純化。 LC-MS(A): tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 650.95. 實例22 : 4-{(R)-2-[(6-甲氧基-2-苯基·嘴咬-4-羰基)·胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊小羧酸丁酯： 22丄 4-{(R)-3-(二乙氧基-構醯基)-2-[(6-甲氧基-2-苯基-喊啶-4- 幾基）-胺基]-丙Si基}-六氫p比啡-1-缓酸丁酯：使NaH (36毫克’在礦油中之55%分散液）懸浮於MeOH (0.5 笔升）中。將所形成之曱醇鈉溶液添加至中間物14.1 (1〇2毫克）在MeOH (0.5毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加飽和NtijCl水溶液與DCM，並分離液相。將水相以DCM萃取，且使合併之有機相脫水乾燥（Na2S〇4), 及蒸發，而得所要之化合物（71毫克）。 LC-MS (A) . tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 605.97. 22·2· 4-{(R)-2-[(6-〒氧基-2-苯基-嘧啶羰基胺基]各膦羧基 136110 -95- 1361690 丙醯基l-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1·1〇之方法製成，以中間物22.1置換中間物1_9。使粗製物藉CC純化（逆相；溶離劑：水 /TFA 10(V1 至 MeCN/TFA 100/1 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 549.94. 實例23 : 4-{(R>2-[(6_甲基·2·苯基·嘧啶_4·羰基）·胺基]-3·膦叛基丙醯基}六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 23.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-[(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-幾基）-胺基]-丙醯基}-六氫吡畊-1-叛酸丁酯：於氬氣下，使中間物14.1 (114毫克）、曱基二羥基硼坑（17 毫克）、肆（三苯膦）鈀（11毫克）及磷酸鉀（8〇毫克）懸浮於無水二氧陸圜（1毫升）中。將混合物在室溫及氬氣下攪拌過夜，然後在50°C下過夜。將曱基二羥基硼烷(45毫克）、肆（三苯膦）纪（108毫克）及磷酸鉀（198毫克）添加至混合物中，並將其在50C下進一步授摔4.5小時。添加水與DCM，將水相以j)CM 萃取’且使合併之有機相脫水乾燥（NazSO4)，及蒸發。使粗製物藉CC純化三次（CC編號1 :溶離劑：EA至EA/MeOH 9/1 之梯度液；CC編號2 :溶離劑：EA至EA/MeOH 100/1之梯度液；CC 編號3:逆相，溶離劑：水/TFA1〇〇/;^MeCN/TFA1()()/1 之梯度液）’而得所要之化合物，為無色樹脂（22毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+ : 589.95. 23.2. 4-{(R)-2-[(6-甲基-2-苯基-嘧啶斗羰基)·胺基h3膦羧基丙酿基}-六氫峨p井-1-缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例丨步驟11〇之方法製成，以中間 136110 -96· 1361690 物23·1置換十間物1.9。使粗製物藉CC純化（逆相；溶離劑：水 /TFA 100/1 至 MeCN/TFA 100/1 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR = 0.86 分鐘；[M+H]+ : 533.96· 實例24 : 4-{(R)-2-[(6-環丙胺基_2-苯基-鳴咬-4-幾基)-胺基]·3·膦羧基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 24丄 4-[(R)-2-[(6-環丙胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-(二乙氧基-鱗醯基丙醯基]-六氫p比哨"-1-缓酸丁酷：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以環丙 ® 基胺置換中間物1.7，以中間物14.1置換6-氣基-2-苯基-嘧咬_4_ 羧酸，及在70°C代替60°C下加熱。但是，產物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ : 631.04. 24.2. 4-{(R)-2-[(6-環丙胺基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-胺基-膦幾基丙醯基}-六氫吡畊-1·羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物24.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (II)純化。 LC-MS(A): tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 574.84. ® 實例25 : 4-{(R)-2-[(2·苯基·6·苯基胺基·嘧啶-4-羰基）.胺基]_3·膦羧基丙醯基卜六氫吡畊小羧酸丁酯： 25.1. 4-{(R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-1(2-苯基-6-笨基胺基-嘧咬 -4-羰基）-胺基]-丙醯基}-六氫吡_-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以苯胺 (10當量）置換中間物1.7，以中間物14.1置換6-氣基_2_苯基-嘧啶-4-羧酸，及在7(TC代替60°C下加熱。但是，產物並未純 136110 -97· 1361690 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[M+H]+ : 666.99. 25.2. 4-l(R)-2-[(2-苯基-6-苯基胺基啶-4·羰基胺基]·3_鱗缓基丙醢基}-六氫ρ比哨 -1-叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟U〇之方法製成，以中間物25.1置換中間物。使粗製物藉預備LC_MS (ΙΠ)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.96 分鐘；[M+H]+ : 610.88. 實例26 · 4-{(R)-2-[(6-爷胺基-2-笨基-喊咬-4-幾基)·胺基]_3_膦缓基丙酿基}-六氫p比畊-1-叛酸丁酯：籲 26.1. 4-[(R)-2-[(6-爷胺基-2-苯基-喊啶-4-幾基胺基h3-(二乙氧基-碳縫基丙醯基]-六氫被畊小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以苹胺置換中間物1.7 ’以中間物14.1置換6-氣基-2-苯基密咬冰缓酸’及在70°C代替6(TC下加熱。但是，產物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[M+H]+ : 681.01. 2(5.2. 4·{(ϋ)-2-[(6-爷胺基-2-苯基密唆-4-幾基）-胺基1冬膦叛基丙醯基}-六氫吡嗜-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物26.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (III)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.95 分鐘；[Μ+Η]+ : 624.94. 實例27 : 4-[(R)-2-({2·苯基-6-[(R)·(四氫-吱喃_3·基）胺基]_嘧啶·4· 幾基}-胺基）-3-膦幾基丙醯基]•六氫ρ比，井-1-缓酸丁自旨： 27.7. 4-[(R)-3-(二乙氧基-填醯基)-2-(丨2-苯基四氫-吱喊 -3-基）胺基]-。密咬-4-幾基}-胺基）-丙醯基]-六氫峨Ρ井小叛酸丁醋：

136110 -98- 1361690 此化合物係使用類似實例1步驟18之方法製成以 (R)-(+)-3-胺基四氫呋喃甲苯_4-續酸鹽置換中間物i 7，以中間物14.1置換6-氯基-2-苯基-嘴咬-4-缓酸，及在7〇艺代替6〇。〇下加熱。但是，產物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.01 分鐘；[M+H]+ : 661.01. 27.2. 4-[(R)-2-(丨2-苯基-6-[(R)-(四氫-吱喃-3-基）胺基]-嘧啶本幾基}-胺基）-3-膦魏基丙酿基六氫被σ井小幾酸丁輯：此化合物係使用類似實例1步驟l.i〇之方法製成，以中間物27.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (II)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 604.95. 實例28 : 4-((R)-2-{[6-(3-經基-四氫p比洛-1-基）-2-苯基·喊咬_4-幾基l·胺基}·3·膦幾基丙酿基）-六氫p比啡4·缓酸丁醋： 28丄 Η⑻-3-(二乙氧基-磷醯基）-2-{[6-(3-羥基-四氫吡咯小基）-2-本基-。密。定-4-幾基]-胺基丙醯基）-六氫p比tr井小缓酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以3-四氫峨咯醇置換中間物1.7，以中間物14.1置換6-氣基-2-苯基密啶-4-羧酸，及在7(TC代替6(TC下加熱。但是，產物並未純化。 LC-MS(A): tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 661.01. 25.2. 4-((R)-2-{[6-(3·經基-四氫峨洛-1-基)-2-苯基-痛唆-4-幾基]_ 胺基}-3-膦羧基丙醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.1〇之方法製成，以中間物28.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (I)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.81 分鐘；[M+H]+ : 604.93.

136110 99- 1361690 實例29 : 4-[(R)-2-({6-[(2·甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-2-苯基-嘧啶 -4·羰基}胺基）·3·膦羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 29.1. 4_[(R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-({6-ί(2-甲氧基-乙基)-甲基· 胺基]-2-笨基-鳴咬-4-幾基}-胺基)-丙醯基]-六氫ρ比_ -1-叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以Ν-(2-甲氧基乙基）甲胺置換申間物1·7，以中間物14.1置換6-氣基 -2-苯基-嘧啶-4-羧酸，及在70°C代替60°C下加熱。但是，產 _ 物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1·05 分鐘；[M+H]+ : όόΒ.Οΐ- ΖΡ.Ζ 4-[(R)-2-(i6-l(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-2-苯基-嘧啶-4- 幾基}-胺基)-3-膦羧基丙醯基]-六氫p比畊-1-叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物29.1置換中間物1.9。使粗製物藉預備LC-MS (II)純化。 LC-MS(A): tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 606.81. 實例30 : 4-((R)-2-{[6-(2-乙氧羰基-乙胺基）-2-苯基嘧啶_4-羰基]· 胺基}-3-膦羧基丙醯基）.六氫吡啡-1·羧酸丁酯： 30.1· 4-((R)-3-( ·一乙乳基-碟酿基）-2-丨乙氧幾基-乙胺基）-2-苯基-°密咬-4-幾基]-胺基}-丙醯基）-六氫峨σ井小叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以3_胺基丙酸乙酯鹽酸鹽置換中間物1.7，以中間物。14.1置換6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸’及在70°C代替60°C下加熱。但是，產物並未純化。 136110 -100- 1361690 LC-MS (A) : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ : 690.97. 30.2. 4-((R)-2-{〖6-(2·乙氧羰基-乙胺基）-2·苯基-嘧啶-4-羰基]- 胺基膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以t間物30.1置換中間物1_9 ^使粗製物藉預備LC-MS (Π)純化。 LC-MS(A): tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 634.91· 實例31 : 4-((R)-2-{[6-(2-羧基.乙胺基）-2-苯基-喊啶-4-羰基]-胺基}_3-膦羧基丙醯基）_六氫吡畊_ι_羧酸丁酯：使實例30之化合物（42毫克）與NaOH (26毫克）溶於MeOH (1毫升）中。於室溫下攪拌2小時後，以1M HC1溶液使反應混合物酸化，並以EA萃取。使有機層脫水乾燥（Na2s〇4)，及蒸發。使粗製物藉預備LC-MS (I)純化，而得所要之化合物（0.2毫克p LC-MS (A) : tR = 0.80 分鐘；[m+H]+ : 606.80. 實例32: 4-{(R)-2-[(2,6·二苯基嘧啶_4-羰基）·胺基]-3·膦羧基丙醯基}•六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 32丄4七R)-3_(二乙氧基-碟醢基)-2-[(2,6-二苯基-嘧啶-4-羰基)-胺基h丙釀基}-六氫p比。井小幾酸丁醋：於氬氣下，使中間物14.1(15〇毫克）、苯基二羥基硼烷(45 毫克）、肆（三苯膦）纪（14毫克）及磷酸鉀（1〇4毫克）溶於無水二氧陸園（1毫升）中。將混合物在8(rc下加熱過夜，並添加水。以EA萃取混合物，且使有機相脫水乾燥（Na2s〇4)，及蒸發。使粗製物藉cc純化（溶離劑：庚烷至EA，接著Me〇H 之梯度液），而得所要之化合物（86毫克）。 136110 -101 - 1361690 LC-MS (A) : tR= 1.12 分鐘；[M+H]+ : 651.99. 32.2. 4-{(R)-2-[(2,6-二苯基嘴啶-4_羰基）胺基]膦羧基丙醒基}-六氫p比啡-1-叛酸丁酯：使中間物32.1 (86毫克）溶於EA中之3M HC1 (1.5毫升）與 %0 (0.15毫升）内。於室溫下攪拌2小時後，添加甲苯，並蒸離溶劑。使粗製物藉預備LC-MS (III)純化，而得所要之化合物’為白色固體（34毫克）》 LC-MS (A) : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 595.90. 實例33 : 4-{(R)-2-[(2-苯基如塞吩-3·基·嘧啶·4-羰基）.胺基].3.鱗叛基丙酿基}-六氫ρ比畊·1_羧酸丁酯： 33.1. 2-苯基-6-〃塞吩-3-基-嘴咬-4-缓酸：此化合物係使用類似實例32步驟32丨之方法製成，以6_ 氯基-2-苯基-嘧啶_4_羧酸置換中間物14.1 ’且以嘧吩_3_二羥基硼烷置換笨基二羥基硼烷。但是，使粗製物結晶（Et〇H/H2 〇 2/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.03 分鐘；[m+H]+ : 283.03. 33·2. 4-{(R)-3-(二乙氧基-填醯基)·2七2·苯基各嘧吩_3_基-喊咬 -4-羰基）-胺基]-丙醯基卜六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟i 3之方法製成，以中間物33.1置換中間物1.2，且以中間物2.4置換1-乙氧羰基六氫峨畊。在處理期間，將有機相以NaHS〇4水溶液另外洗滌。粗製物並未純化。 LC-MS (A) : tR= U1 分鐘；[M+H]+ : 657.93. 331 4-{(R)-2-[(2-苯基各嘍吩-3-基密啶-4-羰基）-胺基]-3-膦叛 136110 -102- 1361690 基丙醯基}-六氫峨哺小竣酸丁醋：此化合物係使用類似實例32步驟32 2之方法製成，以中間物33.2置換中間物321。但是’使產物藉預備lc ms (v)，使用X-Terra®管柱純化。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；__H]+ : 6〇1 87 實例34 : 4-((R).2_{[6-(4·甲氧基苯基）·2·苯基·嘴啶_4_羰基]_胺基}·3·膦叛基丙酿基）-六氫峨味_ι_缓酸丁醋： 34.1. 6-(4-甲氧基-苯基)_2·苯基-嘧啶_4_羧酸：此化合物係使用類似實例33步驟331之方法製成，以4_ 曱氧笨基一赵基硼燒置換p塞吩_3_二經基棚烧。 LC-MS (A) : tR= 1·〇4 分鐘；[m+H]+ : 307.04. 34，Z 4-(⑻-3-(二乙氧基-磷醯基y2_{[6_(4_ f氧基苯基)·2_苯基-°密咬·4·叛基]-胺基卜丙醯基)_六氫〃比_ 1叛酸丁酿：此化合物係使用類似實例33步驟33.2之方法製成，以中間物34.1置換中間物33.1。 LC-MS (A) : tR= 1.13 分鐘；[Μ+Η]+ : 681.96. 34 4-((R)-2-{[6-(4-甲氧基-苯基）·2-苯基-嘴咳-4-幾基]-胺基}-3·膦緩基丙醯基六氫P比η井小竣酸丁酯：此化合物係使用類似實例32步驟32.2之方法製成，以中間物34.2置換中間物32.1。但是’使產物藉預備LC-MS (V), 使用X-Terra®管柱純化。 LC-MS (A) : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+ : 625.92. 實例35 : 4-{(R)-2-[(6-環丙基-2-苯基·喊啶-4-羰基）胺基].3-膦羧基丙醯基}-六氫p比畊-1-叛酸丁酯： 136110 -103- 35.1. 6-環丙基-2-笨基-嘧啶-4-羧酸：此化合物係使用類似實例33步驟33.1之方法製成，以環丙基二經基侧烧置換p塞吩-3-二羥基蝴烧。 LC-MS(A): tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 241.10. 35.2. 4-[(R)-2-[(6-環丙基-2-苯基-嘴咬-4-幾基胺基]-乙氧基-墻醯基）·丙酿基六氫峨p井小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例33步驟33.2之方法製成，以中間物35.1置換中間物33.1。 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[M+H]+ : 615.98. 35.3. 4-{(Ryi-[(6-環丙基-2-苯基-鳴啶-4-羰基胺基]_3_膦叛基丙醯基}-六氫峨-1-缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例32步驟32.2之方法製成，以中間物35.2置換中間物32.1。但是，使產物藉預備lc-MS (V)，使用X-Terra®管柱純化。 LC-MS (A) : tR= 0.94 分鐘；[m+H]+ : 559.95. 實例36 : 4-{(R)-2-[(6-丁基-2-苯基，啶-4·羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫p比井-1-叛酸丁醋： 36.1. 6- 丁基-2-苯基-喷咬—4-叛酸：此化合物係使用類似實例33步驟331之方法製成，以丁基二羥基硼烷置換嘧吩·3_二羥基硼烷。 LC-MS (A) : tR= 1.04 分鐘；[Μ+Η；|+ : 257.lα 36·2. 4-[(R)-2-[(6-丁基-2-苯基-痛啶-4-羰基）-胺基]-3-(二乙氧基-構醯基）-丙醯基]-六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例33步驟33 2之方法製成，以中 136110 1Λ, 間物36.1置換中間物33.1。 LC-MS (A) : tR= 1.12 分鐘；[m+H]+ : 632.03. 36·3· 丁基-2-苯基-痛啶-4-羰基)-胺基13-膦羧基丙酿基}-六氫吡畊-1-缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例32步驟32 2之方法製成，以中間物36.2置換中間物32.1 ^但是，使產物藉預備LC_MS (v)，使用X-Terra®管柱純化。 LC-MS (A) . tR = 0.98 分鐘；[M+H]+ : 576.58. 實例37 : 4-[(R)-2-({2-苯基-6-眺(四氫.吃喃·3·基）氧基]•喊啶_4· 羰基}-胺基)-3-膦羧基丙醯基]_六氣吡啩小羧酸丁酯： 3ZL 4-[(阶3-(二乙氧基-磷醯基)·2<{2_笨基各[(s)<四氫呋。南 -3-基）氧基]-货啶-4-羰基卜胺基丙醯基]-六氫吡畊小羧酸丁 m ：將⑶-⑴-羥基四氩吱喃（108毫克）添加至NaH (在礦油中之 60%分散液，49毫克）在DMF(0.5毫升）中之懸浮液内。將此懸汁液在室溫下攪拌15分鐘，並添加至中間物141 (15〇毫克）在DMF (0.25毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，且添加DCM，分離液相，並進一步以〇(：以萃取有機相。將合併之有機相以NlhCl水溶液洗滌，脫水乾燥 (NkSO4) ’及蒸發。粗製物之cc (溶離劑：ea至EA/Me〇H ι〇〇/ι 之梯度液），獲得所要之化合物（53毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 66199 37.2. 4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-吱喘-3•基）氧基]κ4幾基l·胺基）-3-膦羧基丙醯基〗_六氫吡畊小羧酸丁酯： 136110 •105- 1361690 此化合物係使用類似實例丨步驟110之方法製成以中間物37.1置換中間物1.9。 LC-MS ⑻：tR=〇.9〇分鐘；[M+H]+ : 6〇595 實例38 : 4-((R)_2_{[6_(⑸各曱氧基_四氫吡咯小基）2苯基·嘧啶 -4-羰基]•胺基}_3_膦羧基丙醯基）_2_甲基·六氫吡畊小羧酸乙酯： 38丄4七和-2-第三-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷醯基)_丙酿基1-2-f基-六氫吡嗜小羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟i 3之方法製成，以2曱基 -六氫吡畊-1-羧酸乙酯（按wo 2006/114774中所述製成，實例 46中間物46.3)置換1-乙氧羰基六氫吡畊。 LC-MS (A) : tR = 0.90 分鐘；[m+H]+ : 479.68. 4-[(R)-2-私基-3-( 一乙乳基-構酿基）-丙酿基]_2_甲基六氫吡嗜-1-羧酸乙酯：於中間物38.1 (160毫克）在DCM (4毫升）中之溶液内，添加 TFA (1毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以曱笨稀釋’並蒸發。使粗製物溶於DCM中，以NaHC〇3水溶液洗條，脫水乾燥（Na^SO4)，及蒸發，而得67毫克所要之產物，為黃色油。 LC-MS (A) : tR= 0.68 分鐘；[M+H]+ : 380.06. 38.3· H(R)-3-(二乙氧基-構醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基·四氣p比 D各-1-基）-2-苯基-嘴啶-4-幾基]•胺基}·丙醯基)-2-甲基-六氫„比„井 -1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以中間 136110 • 106- 1361690 物38.2置換中間物1.4，且使用dcm代替DCM/THF。 LC-MS (A) : tR= 1.01 分鐘；[m+h]+ : 661.02. 38·4· 4-((R)-2-i[6-((S)-3- f 氧基-四氫峨 m)_2_苯基·嘴啶·4 幾基]-胺基}-3_膦缓基丙醯基)_2-甲基-六氫吡嗜_ι·羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例32步驟32.2之方法製成，以中間物38.3置換中間物32.1，且使用二氧陸圜中之4M HCi代替 ΕΑ 中之 3Μ HC1。 LC-MS (A) : tR= 0.83 分鐘；[Μ+Η]+ : 604.99. 籲實例39 . 4-((R)_2-{[6-((S)-3·甲氧基·四氫ρ比洛·1·基）-2-苯基·喊咬 -4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基）_六氫吡畊小羧酸乙酯： 39丄爷氧Μ基胺基-4-經基-丁酸：此化合物係使用類似實例4步驟4.1之方法製成，以 H-D-Hse-OH 置換 H-Hse-OH。 LC-MS (A) : tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 254.37. 39.2. (R)-2-芊氧羰基胺基-4-羥基-丁酸二環己基胺鹽： 0 此化合物係使用類似實例4步驟4 2之方法製成，以中間物39.1置換中間物4.1。 LC-MS(A): tR= 0.66 分鐘；[M+H]+ : 254.07. 393 (Κ)-2-ψ氧羰基胺基4-羥基-丁酸甲酯：此化合物係使用類似實例4步驟4.3之方法製成，以中間物39.2置換中間物4.2。 LC-MS (A) : tR= 0.79 分鐘；[Μ+Η]+ : 268.12. 39.4. 笮氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯：. 此化合物係使用類似實例4步驟4.4之方法製成，以中間 136110 107· 1361690 物39.3置換中間物4.3。 LC-MS (A) : tR = 0.99 分鐘；[M+H]+ : 330.02. 39.5. (R)-2-爷氧羰基胺基·4-(二乙氧基-碟酿基）· 丁酸甲於. 此化合物係使用類似實例1步驟1 1之方法製成，物39.4置換Boc-3-磁-L-Ala-OMe。但是，使化合物藉沈站 (EA/Me〇H 9/1)。化 LC-MS (A) : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 387.93. 39.6· (R)-2-笮氧羰基胺基-4-(二乙氧基-構醯基）· 丁酸：此化合物係使用類似實例1步驟丨.2之方法製成，以

I 1曰J 物39.5置換中間物1.1。 LC-MS (A) : tR =〇·83 分鐘；[M+H]+ : 374.07. 39.7. 4-[(R)-2-芊氧羰基胺基斗(二乙氧基-磷醯基）_丁酿基] 六氫吡嗜-1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟丨.9之方法製成，以中間物39,6置換中間物1.8，且以卜乙氧羰基六氫吡畊置換中間物 1.4。但是，使化合物藉cc純化兩次（EA/庚烷〇/1至1/〇，接著為 EA/EA/MeOH 9/1 1/0 至 0/1)。 LC-MS (A) : tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 514.00. 39X 胺基μ二乙氧基·碟醯基y 丁醯基]-六氫咐P井 -1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例2步驟2.2之方法製成，以中間物39.7置換中間物2.1。 LC-MS(A): tR= 0.65 分鐘；[M+H]+ : 380.06. 39.9. H(R)-4-(二乙氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3- f氧基-四氫咐 136110 • 108 - 1361690 嘻-1-基）-2-苯基-喊啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫吡畊小缓酸乙S旨：此化合物係使用類似實例1步驟1.3之方法製成，以中間物39.8置換1-乙氧羰基六氫吡畊，且以中間物丨8置換中間物 1.2。但是，使粗製物藉CC純化（溶離劑：EA至EA/Me〇H 9/1 之梯度液）》 LC-MS(A): tR= 1.00 分鐘；[m+H]+ : 661.00. 39.10. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）_2-苯基-vg 咬 -4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基六氫吡畊小羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟11〇之方法製成，以中間物39.9置換中間物1.9。 LC-MS(A): tR= 0.85 分鐘；[M+H]+ : 604.93. 實例40 : 4-((R)-2.{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯_ι·基）_2.苯基·鳴啶 •4·幾基]-胺基}·4·膦羧基丁醯基）.六氫吡畊·i羧酸丁酯： 40L 4-[(R)-2-^氧羰基胺基_4_(二乙氧基-磷醯基）丁醯基六氫吡17井-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例39步驟39 7之方法製成，以中間物2.2置換1-乙氧羰基六氫吡畊。但是，使化合物藉cc純化（溶離劑：EA至EA/MeOH 95/5之梯度液）。 LC-MS (A) . tR = 0.97 分鐘；[M+H]+ : 542.02. 40.2· 4-【(的-2-胺基4-(二乙氧基·磷醯基丁醯基六氫吡p井 -1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例2步驟22之方法製成，以中間物40.1置換中間物2.1 ’但是，使用Me〇H代替Et〇H。 136110 - 1〇9 - 1361690 LC-MS (A) : tR= 0.73 分鐘；[M+H]+ : 408.04. 40.3· 4-((R)-4-(二乙氧基-磷醯基f氧基四氫祕。各-1-基）-2-苯基，啶斗羰基h胺基丨_ 丁醯基)·六氫吡唯·i•叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟丨3之方法製成，以中間物40.2置換1-乙氧羰基六氫吡畊，且以中間物18置換中間物 1.2仁疋’使粗製物藉CC純化（溶離劑：EA至EA/MeOH 9/1 之梯度液）。 ♦ LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[m+H]+ : 689.03. 40.4· 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基苯基-嘧啶4- 系基]-胺基丨-4-膦缓基丁醯基）·六氫峨„井小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1丨〇之方法製成，以中間物40,3置換中間物1.9。未進行純化。 LC-MS(A): tR= 0.94 分鐘；[m+H]+ : 633.25. 實例41: 4-((R)-2-{[6-((lS，2S)-2_甲氧基甲基·環丙基)·2·苯基嘧啶 I -4-幾基]•胺基}-3-膦叛基丙醯基）.六氫峨υ井小缓酸丁自旨： 41丄況)各二丁基锡烧基-丙-2-稀小醇：於不含溶劑之炔丙醇（1毫升）中，添加氫化三丁基錫（5 8 耄升），接著為1，Γ-偶氮雙（環己烷甲腈）（213毫克Ρ將混合物在80 C下加熱2小時，冷卻至室溫，及藉cc直接純化（ΕΑ/ 庚烷4/96至5/95)，而得所要之化合物（2 98克）。 1 H-NMR (CDC13)' δ = 6.2 (m, 2H)； 4.15 (m, 2H)； 1.55-1.25 (m, 18H)； 0.90 (t, 9H). 41.2. ((lR，2S)-2-三丁基錫烧基·環丙基）甲醇： 136110 1361690 於DME (1.8毫升）在無水DCM (70毫升）中，已於_13。(：下冷卻之溶液内，在氬氣下慢慢添加二乙鋅（18.5毫升），接著為 DCM (20毫升）中之二碘曱烷（3毫升），歷經3〇分鐘期印，同時保持内部溫度約-12.5 C。於添加完成後，將所形成之溶液在-10 C下授拌30分鐘。慢慢添加（4R，5R)-2-丁基-N，N，N，，N'-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·4,5_二缓醯胺（3.2克）在DCM (25毫升）中之溶液，以保持内部溫度低於-1(TC，接著，立即逐滴為中間物41_1在DCM中之溶液（25毫升）（在-l〇°c與-8°C間之内部溫度）。移除冷卻浴，並使反應混合物溫熱至室溫，且在室溫下攪拌過夜。以NH4C1水溶液（10毫升）與1M HC1水溶液（10毫升）使反應淬滅。將混合物以Η2 Ο稀釋，分離有機相，及將水相以DCM與Et2〇萃取。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，並蒸發。CC (庚烷/EA 100/0至95/5)，獲得所要之化合物（3.18 克）。 1H-NMR (CDC13) ： (5 = 3.55 (m, 1H) ； 3.39 (m, 1H) ； 1.54-1.44 (m, 6H)； 1.36-1.24 (m, 6H) ； 1.14-1.03 (m, 1H) ； 0.90 (t, 9H) ； 0.83-0.78 (m, 6H)； 0.75-0.69 (m, 1H) ； 0.55-0.50 (m, 2H) ； -0.20-0.30 (m, 1H). 旋光（589毫微米，CHCI3，26.6T：，長度=10公分，99.6毫克在10毫升中，c = 1.0):比旋光度=+ 14.74。。 4】.3. 三丁基-((lS，2R)-2-甲氧基甲基-環丙基)-錫烷·· 在室溫下，於中間物41.2 (2.94克）在THF (60毫升）中之溶液内，添加NaH (977毫克，60%，在礦油中），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加Mel (2.3毫升），且在室溫下持續搜拌過夜。將反應混合物以H20稀釋，及以DCM萃取。使合 136110 1361690 併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發e cc (庚烷πΑ 1〇〇/〇至95:5)，獲得所要之化合物（3.13克）。 *H-NMR (CDC13) ： δ = 3.45 (dd, 1H) ； 3.38 (s, 3H) ； 3.12 (dd, 1H)； 1.55-1.47 (m, 6H) , 1.37-1.28 (m, 6H) ； 1.05 (m, 1H) ； 0.91 (t, 9H) ； 0.83 (t, 6H) ； 0.57 (m, 2H) ； -0.30 (m, 1H). 41·4· 4-((R)-3-(二乙氧基-磷酿基）-2-{[6-((lS，2S)-2-甲氧基曱基- 環丙基）-2-苯基-e密咬-4-幾基胺基卜丙醢基六氫峨_小叛酸丁酯：將中間物14.1 (80毫克）、中間物41.3 (54毫克）、Pd(PPh3)4(8 毫克）在經脫氣甲苯（2毫升）中之混合物，於密封小玻瓶中，在130°C下加熱，直到反應完成為止。使粗製混合物於矽藻土上過濾’蒸發，及藉預備TLC直接純化（EA/MeOH 9/1)，而得55毫克不純所要之化合物。 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 659.99. 41.5. 4-((R)-2-{[6-((lS，2S)-2- f 氧基 f 基-環丙基）-2·苯基-嘧咬 -4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物41.4置換中間物38.3。但是，使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑：H20/MeCN 95/5 至 10/90)。 LC-MS(A): tR= 0.92 分鐘；[M+H]+ : 603.94· 實例42 : 4-((R)-2-{[6-((lS，2S)-2-羥甲基-環丙基）-2-苯基·嘧啶·4· 羰基]-胺基}·3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 42丄 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2-U6-((lS，2S)-2-羥曱基-環丙基）-2-苯基-嘧啶4-羰基〗-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁 136110 • 112- 1361690 s旨：此化合物係使用類似實例41步驟41.4之方法製成，以中間物41.2置換中間物41.3。 LC-MS (A) : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+ : 645.98.

42.2. H(R)-2-{[6-((lS,2S)-2-^ )-2-^ .4.M 基]-胺基}-3·膦叛基丙酿基)-六氫p比P井小叛酸丁自旨：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物42.1置換中間物38.3。但是，使化合物藉cc純化（逆相； _ 溶離劑：H20/MeCN 95/5 至 10/90)。 LC-MS (A) : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 589.93. 實例43 : 4，((R)-2-{[6-(2·羥基·乙胺基）-2-苯基·唆啶_4·幾基]•胺基}·3-膦叛基丙酿基）-六氫p比π井_1_叛酸丁酯： 43丄 4-((R)-3-(二乙氧基-碟醯基）-2-丨[6-(2-羥基-乙胺基苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基y六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以乙醇胺置換中間物1.7，且以中間物14.1置換6-氯基-2-苯基-哺。定冰缓酸。 LC-MS(A): tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 635.01. 43_2, 4-((R)-2七6-(2-羥基-乙胺基）-2-苯基-嘧啶-4-幾基]-胺基}-3-膦缓基丙醯基六氫fT比P井-1-缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物43.1置換中間物38.3。但是’使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑：Η20 + 0.1% TFA 至 MeCN + 0.1% TFA 之梯度液）。 LC-MS(A): tR:0.79 分鐘；[M+H]+ : 578.92. 136110 • 113 - 1361690 實例44 : 4-((R)-2-{[6-(2-羥甲基-六氫吡啶_1·基）-2-苯基-嘴啶-4-獄基]-胺基}-3·膦緩基丙醯基）-六氫p比畊小缓酸丁酯： 44丄 4-((R)-3-(二乙氧基-填醯基)-2-{[6-(2-羥甲基-六氫吡啶-1- 基）-2-苯基-喷咬-4-幾基]-胺基}-丙酿基）-六氫p比p井-1-叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟L8之方法製成，以2_(羥甲基）六氫吡啶置換中間物1.7，且以中間物14.1置換6-氣基 -2-苯基-嘴咬-4-緩酸。 ® LC-MS (A) : tR= 1·〇2 分鐘；[M+H]+ : 689.04. 44·2, 4-((R)-2-([6-(2-羥甲基-六氫吡啶小基>2-苯基·。密啶-4-幾基]-胺基}-3_膦羧基丙醯基)-六氫！^呼鼓酸丁醋：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物44.1置換中間物38.3。但是，使化合物藉cc純化（逆相；溶離劑：H20 + 0.1% TFA 至 MeCN + 0.1% TFA 之梯度液）。 LC-MS (A): tR= 0.86 分鐘；[M+H]+ : 632.94. 籲實例45 : 4-((R)-2-{[6-(3_甲氧基·丙基）.2.苯基-喊咬_4·羰基].胺基}-3-膦叛基丙酿基)-六氫峨崎-1-缓酸丁醋： 45丄二乙氧基-填醯基)-2+6-(3-甲氧基-丙小炔基）·2_ 本基-°密咬-4-幾基]-胺基丨-丙醯基六氫峨P井小叛酸丁酿：於氬氣下，將DMF (2_5毫升）中之NEt3 (0.077毫升）與甲基炔丙基醚（0.048毫升）注射至含有碘化銅（5.1毫克）、二氯化雙 -(三苯膦）把(II) (12.5毫克）及中間物14.1 (3〇5毫克）之燒瓶中。將混合物在室溫下授拌過夜。移除溶劑，並使粗製物藉cc 純化（DCM/MeOH 99/1至90/10)，而得所要之化合物（311毫克）。 136110 -114· 1361690 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 644.19. 45,2· 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基）_2·{[6·(3_ p氧基丙基）々-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基六氫吡畊小羧酸丁酯：將水中之阮尼鎳傾析，移除上層清液，並添加Me〇H。重複此方法3次，且將MeOH中之所形成阮尼鎳添加至中間物 45.1 (261毫克）在MeOH (15毫升）中之溶液内。將混合物於氫下攪拌過仪，經過矽藻土過濾，及蒸離溶液^ cc (DCM/Me〇H 99/1至90/10) ’獲得所要之化合物（1〇5毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 648.07. 45,3. 4-((阶2-{[6-(3- f氧基-丙基）_2-苯基-嘧啶4羰基胺基丨-L膦缓基丙醯基)-六氫吡畊绩酸丁酯：此化合物係使用類似實例i步驟11〇之方法製成，以中間物45.2置換中間物ι·9。但是，使粗製物藉cc純化（逆相；溶離劑：H2〇 + 0.1% TFA 至 MeCN + 0.1% TFA 之梯度液）。 LC-MS(A): tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 591.94. 實例46: 4-_-2.{[6·(3-羥基·丁基).2·苯基，啶·4_羰基]胺基}_3_ 膦羧基丙醯基)-六氫吡畊·1_羧酸丁輯： 46丄4-((RhH二乙氧基-碟醯基羥基-丁小炔基)-2-苯基密啶-4-羰基〗-胺基卜丙醯基六氫吡p井小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例45步驟451之方法製成，以3_ 丁炔-2-醇置換甲基炔丙基醚。 LC-MS (A) : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+ : 643.88. 4(5.2· 4-((R)-3-(一乙氧基-鱗醯基)_2七6發經基-丁基>2-苯基_ °治σ疋-4-.基]-胺基卜丙醯基六氫峨井小幾酸丁酯： 136Π0 115 1361690 此化合物係使用類似實例45步驟4S 2之方法製成，以中間物46.1置換中間物45.1。 LC-MS (A) ·· tR = 〇·99 分鐘；[M+H]+ : 648.09. 46·3. 4_((RyH【6-(3-羥基-丁基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜3_ 膦缓基丙酿基）-六氫P比P井-1-缓酸丁醋：此化合物係使用類似實例丨步驟U〇之方法製成，以中間物46.2置換中間物1.9。但是，使粗製物藉cc純化（逆相；溶離劑：H20 + 0.1% TFA 至 MeCN + 0.1% TFA 之梯度液）。籲 LC-MS (A) : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 591.94. 實例47 . 4-((S)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-2-(3-三氣甲基 •苯基）嘧啶.4·羰基]胺基}-4·膦羧基丁酿基）_六氫吡喑小羧酸丁酯： 47丄 6-氣基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸：此化合物係使用類似WO 2006/114774中所述之方法，以4 個步驊製自3-三氟曱基苯曱脒（參閱實例1步驟1.3、實例24 步驟 24.1、24.2 及 24.3)。 LC-MS (A) : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+ : 302.69. 47.2. 6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-(3-三氟甲基-苯基密咬-4-羧酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以中間物47.1置換6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。但是，化合物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 0.87 分鐘；[M+H]+ : 368.02. 47.3. 4-((S)-4-(二乙氧基-磷醯基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫说♦ 136110 -116- 1361690 -1-基）-2-(3-三氟甲基-苯基嘧啶_4_羰基]_胺基卜丁醯基）·六氯 p比啡-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例i步驟13之方法製成，以中間物47_2置換令間物L2 ’且以中間物5 2置換丨·乙氧羰基六氫峨畊。但是’使粗製物藉cc純化（DCM/Me〇H 97/3至8〇/2〇)。 LC-MS (A) : tR= 1.14 分鐘；[M+H]+ : 756.90. 47.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比m )_2你三氟曱基· 苯基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜4-膦羧基丁醯基六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例丨步驟11〇之方法製成，以中間物47.3置換中間物1.9。但是，使粗製物藉cc純化（逆相；溶離劑：H20 + 0.1% TFA 至 MeCN + 0.1% TFA 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR= 1.00 分鐘；[m+H]+ : 700.93. 實例48 : 4-((S)-4-[雙-(2,2·二甲基丙醯氧基甲氧基）_磷醯基>2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯小基）.2_苯基，啶_4羰基]胺基}-丁醯基）-六氫吡啩-1-缓酸丁酯：在氬氣下，於貫例5之化合物（1〇〇毫克）在無水DMF (0 7毫升）中之溶液内’添加DCMC (95毫克）與三甲基醋酸氯基曱酉曰（0.118毫升）。將混合物在9〇它及氬氣下攪拌8小時，冷卻至室溫，並以甲苯稀釋。將有機相以水洗滌，脫水乾燥 (NadO4)，及蒸發。使粗製物藉cc純化（溶離劑：EA至EA/

MeOH 9/1之梯度液）。於冷凍乾燥後，獲得標題化合物，為白色固體（53毫克）。 LC-MS (A) : tR= 1·17 分鐘；[m+H]+ : 861.12 136110 -117- 1361690 實例49 : 4_((S)-4-[雙·(異丁醯基氧基甲氡基）-磷醯基]-2-{[6· ((S)-3·甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基·嘧啶·4·羰基]•胺基丁醯基）-六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例48之方法製成，以氣基異丁酸曱酯（按办m/ι. Qwwmm. (1995), 25(18)，2739-2749 中所述製成）置換三甲基醋酸氣基甲酯。 LC-MS (A) : tR= 1.15 分鐘；[M+H]+ : 832.80.

實例50 : 4-((8)-4-{雙-[(2,2-二甲基-丙醯氧基）·乙氧基]-磷酿基}-2-{[6_((S)-3·甲氧基-四氫吡咯·!_基）_2·苯基喊啶-4·羰基]•胺基}•丁醢基）-六氫吡啼-1-羧酸丁醋：在氬氣下，於實例5之化合物（5〇毫克）在無水NMP (0114 毫升）中之溶液内，添加TEA (0.033毫升）與三甲基醋酸1-氣乙 S曰（0.063 毫升；按办滅 Commwn. (1995)，25(18)，2739-2749 中所述製成）。將混合物在6〇。(：及氬氣下攪拌8小時，冷卻至室

孤，並以甲笨稀釋。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥 (NaJO4) ’及蒸發。使粗製物藉cc純化（溶劑a:庚烷，溶齊1 B · EA，梯度液.5〇至1〇〇%B/15Cv，卿篇，獲得標題產物，為無色樹脂（15毫克；非對映異構物之混合物）。 LC-MS (A) : tR= 1.22 分鐘；[M+h]+ : 889〇4 實例51 4 ((R)_3-[K2,2-二甲基_丙醢氧基甲氧基 >碟适基卿翁3·甲氧基-四氫蛛1·基从苯基4咬·4·幾基Η 基卜丙醯基）-六氫吡畊-1·羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例5〇之方法製成，以實例2之, 合物置換實例5之化合物，且以三甲基醋酸氣基甲醋置換： 136110 -118- 1361690 甲基醋酸1-氣乙酯。 LC-MS (A) _· tR= 1.17 分鐘；[M+H]+ : 847.29. 實例52 : 4-((阳-3-{雙·[Η2,2·二甲基-丙醯氧基）_乙氧基]_磷醯基}-2-{[6-((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基）·2_苯基_鳴啶·4羰基]•胺基}-丙酿基)·六氫Ρ比井-1-缓酸丁酯：於實例2之化合物（200毫克）在無水DMPU (〇 586毫升）中之溶液内，添加TEA (0.135毫升）’並將混合物於氬氣下攪拌1〇分鐘。在室溫下添加三甲基醋酸丨—氣乙酯①516毫升；按办似办

Comm⑽.（1995)，25(18)，2739-2749 中所述製成），接著為 NaI (59 毫克）。將混合物在60〇C及氬氣下攪拌5小時，冷卻至室溫，亚以曱苯稀釋。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥 (NazSO4)，及在減壓下蒸發。使粗製物藉cc純化（溶離劑：庚烷至EA之梯度液），於冷凍乾燥後，獲得標題產物，為帶黃色固體(71毫克）（非對映異構物之混合物）。 LC-MS (A) : tR= 1.22 分鐘；[m+H]+ : 875.08. 實例53 : 4-((R)-3-[雙-(1.異丁酿基氧基·乙氧基）·磷醯基]_2_ {[6-((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基)么苯基嘧啶_4羰基]胺基}_丙醯基）-六氩吡畊-1-羧酸丁醋：此化合物係使用類似實例52之方法製成，以異丁酸丨氯乙醋（按办m/ι. Commim. (1995)，25(18), 2739-2749 中所述製成）置換二甲基醋酸氣乙g旨。 LC-MS (A) ： tR= UB^^i ； [M+H]+ : 847.01. 實例54 : 4-((R).3·[雙丙醯氧基_乙氧基）磷醢基].2_{[6_(⑸各甲氧基-四氫ρ比略.1·基）.2_苯基·嘧啶_4_羰基]_胺基丨_丙醯基）_ 136110 •119- 1361690 六氫〃比*井-1-敌酸丁醋：此化合物係使用類似實例52之方法製成，以丙酸1-氯乙酯（按办ηί/ι· Cbmmim. (1995)，25(18)，2739-2749 中所述製成）置換三甲基醋酸1-氣乙酯。 LC-MS ⑻：tR= 1.14 分鐘；[Μ+ΗΓ : 819.01. 實例55 : 4-((R)-3·[雙-(異丁醯基氧基曱氧基）.磷醯基]_2_ {[6-(⑻-3·甲氧基_四氫吡咯小基)_2•苯基-嘧啶_4_羰基]-胺基}_丙醯基）六氫峨畊·1·叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例52之方法製成，以氣基異丁酸甲酯置換三甲基醋酸1·氯乙酯。 LC-MS (A) : tR= 1.15 分鐘；[Μ+Η]+ : 818.99. 實例56 : 4-(2-{[6-(⑻-3-曱氧基-四氫ρ比洛小基）·2·苯基·鳴咬.4. 叛基]_胺基}-2-膦缓基乙醯基）_六氩ρ比ρ井小致酸丁醋： 56.1. 爷氧羰基胺基-(二甲氧基-磷醯基)-醋酸裡鹽：使Ζ-α-膦酸基甘胺酸三曱酯（1.6克）溶於EtOH (5毫升）中，並以LiOH^O (408毫克）在MeOH/H2〇 (5毫升/2毫升）中之溶液處理。將混合物在0°C下搜拌30分鐘，且移除溶劑。將粗製物（1.5克）直接使用於下一步驟。 LC-MS (A): tR= 0.75 分鐘；[M+H]+ : 318.06. 56.2. 4-[2-苹氧Μ基胺基-2-(二甲氧基-磷醯基乙醯基]•六氣峨畊-1-羧酸丁酯：於中間物56.1 (1.5克）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加 DIPEA (3.4毫升）與HATU (2.2克）。於室溫下攪拌1〇分鐘後，添加中間物2.2 (1.1克）。將反應混合物在室溫下授掉過夜， 136110 -120- 1361690 並添加ho。分離液相，將有機相以飽和NaCl溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（庚烷/EA . 2/8) ’而得所要之化合物（1〗克）。 LC-MS (A) : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 486.01. 563· 4_【2_胺基·2·(二甲氧基-墙醯基y乙醯基]-六氫吡嗜小幾酸丁酯：此化合物係使用類似實例2步驟2.2之方法製成，以中間物56.2置換中間物2.1。 LC-MS(A): tR= 0.67 分鐘；[M+H]+ : 352.55. 56,4‘ 4<2-(二甲氧基-麟醯基)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡洛小基）-2-苯基-嘧啶4-羰基]-胺基卜乙醯基六氫吡嗜小缓酸丁醋：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物56.3置換中間物L2 ’且以中間物u置換中間物允丨。使粗製物藉CC純化（EA/MeOH 1/0至1/9)。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 632.如. 56'5· 4-(2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫，比苯基·喂咬斗·幾基]-胺基}-2-膦緩基乙醯基六氫p比p井-]_·緩酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物56.4置換中間物1.9。使粗製物藉CC純化（逆相；溶離劑： H2 0/TFA 100/1 至 MeCN/TFA 100/1 之梯度液）。 LC-MS (A) : tR = 0.84 分鐘；[M+H]+ : 604.99. 實例57 : 4·_·2-{[6-(2-羥基·乙氧基）_2·苯基.变啶_4羰基]_胺基}-3-膦叛基丙酿基）-六氫ρ比，井-1-叛酸丁酯： 136110 • 121 · 1361690 57丄4-((R)-3-(二乙氧基·填醯基）-2-{[6-(2-經基-乙氧基）·2·苯基-哺咬-4-羰基]-胺基丙醯基六氫吡畊丄羧酸丁酯：將乙二醇（92微升）添加至NaH (在礦油中之6〇%分散液， 65毫克）在DMF (1毫升）中之懸浮液内。將此懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，並添加中間物^^丨（2〇〇毫克）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加DCM，且將混合物以NH4C1溶液與NaCl溶液洗滌。以dCM萃取水相。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。粗製物之cc (DCM/MeOH 95/5至 90/10) ’提供209毫克所要之化合物。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 635.97. 57.2· 4-((R)-2-{[6-(2-經基-乙氧基）-2-苯基-嘲咳-4-羰基]-胺基膦缓基丙醯基)-六氫P比喷-1-叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物57.1置換中間物38.3 ’未使用水。使粗製物藉預備LC-MS ⑴純化。 LC-MS (A) : tR= 0.83 分鐘；[M+H]+ : 579.83. 實例58: 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基四氫吡咯小基）-2-苯基-喷啶-4-羰基]-胺基}·5-膦羧基戊醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯·· 58.1. (S)-2-芊氧羰基胺基-5-羥基·戊酸甲酯：於Z-Glu-OMe (1.5克）在THF (70毫升）中之冷（-15。(：）溶液内，逐滴添加N-曱基嗎福啉（0.616毫升），接著為氣甲酸異丁酯 (0.731毫升）。於-15°C下攪拌30分鐘後，逐滴添加NaBH4(576 毫克），接著為MeOH。將反應混合物在-l〇°C下攪拌15分鐘，並藉由添加1M KHS04溶液使反應淬滅。以EA萃取混合物。 136110 -122· 1361690 將有機相以水洗滌，脫水乾燥（NadO4)，及蒸發，而得j 5 克粗產物，為無色油。 LC-MS(A): tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 282.11. 58.2. (S)-2-卞乳Μ基胺基-5-蛾-戍酸甲醋：於中間物58.1(1.4克）在THF (40毫升）中之溶液内，添加味峻（545毫克）與三苯膦（1.97克）。使混合物冷卻至，並分次添加峨（1.9克）。10分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，且在室溫下攪拌4小時。將NasS2。3水溶液添加至混合物中， • 將其進一步以Etz Ο稀釋。分離液相，並將有機相以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)’及蒸發’而得3.5克粗製化合物，為黃色油。 LC-MS (A) : tR= 1.04 分鐘；[M+H]+ : 391.87. 58.3· (S)-2-芊氧羰基胺基二乙氧基-鱗醯基）_戊酸甲醋：此化合物係使用類似實例1步驟L1之方法製成，以中間物 58.2 置換 Boc-3-填-L-Ala-〇Me。 LC-MS (A) : tR = 0.92 分鐘；[m+H]+ : 402.02. ® 58.4. (S)-2-节氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷醯基戊酸：此化合物係使用類似實例56步驟56.1之方法製成，以中間物58·3置換Ζ-α-膦基甘胺酸三曱基酯。 LC-MS(A): tR=0.80 分鐘；[μ+Η]+ : 388.19. 58·5· ^[(syi-1^氧羰基胺棊_5_(二乙氧基·峨醯基）戊醯基】六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟i 3之方法製成，以中間物58·4覃換中間物1.2，且以中間物2 2置換乙氧幾基六氣 136110 -123· 1361690 P比口井。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 555.98. 58.6· 胺基-5-(二乙氧基-磷醯基）-戊醯基h六氫吡喷 -1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例2步驟22之方法製成，以中間物58.5置換中間物2.1。 LC-MS (A) : tR =〇·74 分鐘；[M+H]+ : 422.12. 4 ((S) 5-(一乙氧基-填酿基)-2-{[6-(⑸-3-甲氧基-四氫哺卷 -1-基）-2-苯基-嘴啶斗羰基]-胺基卜戊醯基六氫吡畊小羧酸丁醋：此化合物係使用類似實例56步驟56_2之方法製成，以中間物58.6置換中間物2.2，且以中間物1.8置換中間物56.1。使化合物藉CC純化（EA至EA/MeOH 9/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 703.53. 58·8· 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基·四氫P比洛小基)-2-苯基，啶_4_ 幾基]-胺基}-5-膦幾/基戊醯基六氫p比啡-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.1〇之方法製成，以中間物58.7置換中間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相，水/MeCN 1/0 至 0/1)。 LC-MS(A): tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 647.05. 實例59: 4-[⑸·2-{[6-(⑸-3-曱氧基-四氫吡咯小基）-2-苯基-啦啶-4-幾基]•胺基}·3-(4-膦叛基苯基）-丙酿基]-六氫峨p井-1-缓酸乙酯： 591 (S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-(4-碘苯基)-丙酸乙酯：於 Boc-Phe(4-I)-〇H (3 克）、DMAP (187 毫克）及 DIPEA (3.94 毫 136110 -124- 1361690 升）在EtOH (38毫升）中之溶液内，添加PyBOP (6克），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加EA與水，將有機相以10% 檸檬酸溶液、飽和Na2 C03溶液洗務，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶離劑A :庚烷，溶離劑B : EA， 0至100% B)，而得3.07克所要之化合物，為白色粉末。 LC-MS (A) : tR= 1.10 分鐘；[M+H]+ : 419.78. 59.2. 2-(S)-第三-丁氧羰基胺基-3-[4-(二乙氧基-磷醯基苯基]-丙酸乙酯：於中間物 59.1 (3.07 克）與 Pd(PPh3 )4 (254 毫克）在 MeCN (128 毫升）中之溶液内，添加亞磷酸二乙酯（1.4毫升），接著為NEt3 (2 毫升）。將反應混合物在70°C下攪拌過夜，然後回流20小時。添加Pd(PPh3)4 (846毫克），並使混合物再回流20小時。蒸離溶劑。使油狀褐色殘留物溶於EA中，且以10%檸檬酸溶液、飽和Na2C03溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04) ，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶離劑A :庚烷，溶離劑B : EA，10至100% B ;獲得3份批料；使批料n°2再純化：溶離劑A :庚烷，溶離劑B : EA，40至60% B ;使批料nQ3再純化：溶離劑 A : DCM，溶離劑 B : DCM/MeOH 20/1，0 至 100% B)，而得2.79克所要之產物。 LC-MS(A): tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 430.05. 59.3. (S)-2-第三-丁氧羰基胺基二乙氧基-磷醯基）-苯基1-丙酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.2之方法製成，以中間物59.2置換中間物1.1。 136110 -125- 1361690 LC-MS(A): tR=0.86 分鐘；[m+H]+ : 402Ό1. 59A- 4-{(S)-2-第三-丁氧羰基胺基二乙氧基-磷醯基苯基]-丙醢基卜六氫P比啡小緩酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56 2之方法製成，以中間物59.3置換中間物56.1，以1-乙氧羰基六氫吡畊置換中間物2.2，且使用dcm/thf 4/1代替DCM。使化合物藉cc純化（第一次純化：庚烷/EA I/O至3/1 ;接著：溶離劑A : EA，溶離劑B : EA/MeOH 9/1，0至1〇〇% B ;第二次純化：溶離劑A: EA，溶離劑 B : EA/MeOH 40/1，〇至 100% B)。 LC-MS (A) : tR= 0.93 分鐘；[M+H]+ : 542.01. 59·5· 4~{(S)-2-胺基-3-[4-(二乙氧基-填醯基苯基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙酯鹽酸鹽： ’ 此化合物係使用類似實例1步驟L4之方法製成，以中間物59·4置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR= 0.69 分鐘；[Μ+Η]+ : 442.11. 59.6· 4-((S)-3-[4-(二乙氧基-填醯基苯基 [6_((S)_3_ 甲氧基 _ 四氫吡咯-1-基)-2-苯基密啶-4-羰基]•胺基}-丙醯基六氫吨_ -1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物59.5置換中間物2.2，以中間物1.8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM »使化合物藉CC純化（EA至EA/Me〇H 1/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 722.99. 59.7. 4-[(S)-2-H6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基碎苯基κ·4_ 136110 -126- 1361690 幾基l·胺基}-3-(4-膦羧基苯基）·丙醯基】·六氫吡畊小羧酸乙醋：此化合物係使用類似實例1步驟11〇之方法製成，以中間物59.6置換中間物1.9。使化合物藉cc純化（逆相；溶離劑 A : Η2 Ο + 1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 1% TFA ;梯度液：5 至 80% B)。 LC-MS (A) : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 667.20· 實例60: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫n比洛-1-基)_2_苯基咬-4. 幾基]-胺基}·3-(4-鱗缓基苯基）·丙醯基]•六氫p比P井小叛酸丁醋： ⑼·1. 4-{(S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3-[4-(二乙氧基·填醯基)-笨基]-丙醯基}-六氫P比畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物59.3置換中間物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（第一次純化：溶離劑A : EA，溶離劑B : EA/MeOH 9/1，〇至40% B ;第二次純化：溶離劑A : EA，溶離劑 B : EA/MeOH 40/1，〇至 100% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+ : 569.98. 6(λ2· 4-{(S)-2-胺基-3-[4-(二乙氧基-構酿基)-苯基]-丙酸基丨·六氩吡啡-1-羧酸丁酯鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物60.1置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR= 0.76 分鐘；[Μ+Η]+ : 470.11. 6〇·3. 4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷醯基)-苯基]·2-{[6-((3)-3- ψ 氧基- 四氫吡咯小基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）·六氫吡喷

136110 -127· -1-羧酸丁醋：此化合物係使用類似實例56步驟56 2之方法製成，以中間物60.2置換中間物2.2，以中間物1.8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM »使化合物藉CC純化（溶離劑a : EA，溶離劑 B : EA/MeOH 25/1，〇至 1〇〇% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.11 分鐘；[m+H]+ : 751.00. 60Α· 4^yH[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）·2·苯基嘴咬冰幾基l·胺基}-3-(4-膦羧基苯基丙醯基]·六氫吡ρ井小缓酸丁 S旨：此化合物係使用類似實例1步驟11〇之方法製成，以中間物60.3置換中間物1.9。使化合物藉cc純化（逆相；溶離劑 A : H2 Ο + 1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 1% TFA ;梯度液：5 至 80% B)。 LC-MS (A): tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 695.35. 實例61: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）·2.苯基.鳴咬·4· 羰基]-胺基}-3-(4-膦酸基甲基-苯基）·丙酿基]•六氳吡味小竣酸乙酯： 61 L 4-{(S)-2-胺基-3·[4-(二乙氧基-磷醯基甲基笨基丙驢基卜六氫吡畊-1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟丨3之方法製成，、 Fmoc-pCCHrPC^EtJ-L-Phe-OH置換中間物L2。於反應期間使 Fmoc基團分裂。使化合物藉CC純化（溶離劑a : Εα/ν% 100/1 ’ 溶離劑 B: EA/MeOH/NEt350/50/1，〇至 100%B，拉从禪署以

MeOH溶離），而得私8毫克所要之化合物。 136110 • 128- 1361690 LC-MS (A) : tR= 0.71 分鐘；[M+H]+ : 456.08. 61.2. 4-((S)-3-[4-(二乙氧基-稱醯基曱基）_ 苯基]-2-{ί6<〇_3_ f 氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-哺啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基)_六氫吡1f-l-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物61.1置換中間物2.2，以中間物1_8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑A : EA，溶離劑 B : EA/MeOH 9/1，0 至 1〇〇% B)。鲁 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 737.24. 61·3· 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫P比略-1-基苯基-嘴咬本幾基]-胺基丨-3-(4-膦酸基甲基·苯基)-丙醯基]•六氫吡喷小竣酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1_1〇之方法製成，以中間物61.2置換中間物1·9。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 A : Η2 Ο + 1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 1% TFA ;梯度液：5 至 90% B)。 ® LC-MS (A) : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 681.06. 實例62: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比咯小基）_2_苯基♦咬·4· 幾基]-胺基}·3-(4·膦酸基甲基-苯基）_丙醯基]•六氫吡_小缓酸丁酯： 62丄4-{(S)-2-胺基-3-14-(二乙氧基-磷醢基甲基）_笨基]丙酿基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟丨3之方法製成以 Fmoc-pCCHrPC^Etd-L-Phe-OH置換中間物L2，且以中間物22 136110 -129- 1361690 置換i-乙氧基μ基六以^於反應期間，使FmQe基團分裂。使化合物藉CC純化（溶離劑A: EA/NEt3l〇〇/1，溶離劑b: EA/Me〇H/NEt35〇/5〇/1 ’ 0至祕B)，而得448毫克所要之化合物。 LC-MS (A) ： tR = 0.77 ^ H ； [M+H]+ ： 484.00. 虹4_似)-44-(二乙氧基-磷醯基甲基）·苯基h2_H6•似^甲氧基-四氫吡咯小基）：苯基-嘧啶斗羰基]-胺基}_丙醯基）·六氫吡畊~1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56 2之方法製成，以中間物62.1置換中間物2.2，以中間物丨_8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑A : EA，溶離劑B : EA/MeOH 9/1，第一次純化：〇至1〇〇% b ;第二次純化：20至100% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.12 分鐘；[M+H]+ : 765.02. 62.3. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡略小基苯基-σ密咬·4· 幾基]-胺基}-3-(4-膦酸基甲基-苯基y丙醯基]-六氫吡畊小缓酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物62.2置換中間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 A : Η20 + 1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 1% TFA ;梯度液：5 至 90% B) 〇 LC-MS(A): tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 709.15. 實例63 : 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫I»比嘻-1-基）_2_苯基·嚷咬 -4-獄基]•胺基}·5·麟叛基戍酿基）-六氮ρ比ρ井-1-敌酸丁醋： 136110 -130- 1361690 63.1. (R)-2- ψ氧幾基胺基-5-經基-戍酸甲醋：此化合物係使用類似實例58步驟581之方法製成以 Z-D-Glu-OMe 置換 Z-Glu-OMe 〇 LC-MS (A) . tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 282.11. 63.2. (扣-2-字氧幾基胺基-5-填-戍酸甲酯：此化合物係使用類似實例58步驟58.2之方法製成，以中間物63.1置換中間物58.1。 LC-MS (A) : tR= 1·〇4 分鐘；[M+H]+ : 391.84. 63.3. (R)-2-爷氧幾基胺基s(二乙氧基-碟醯基戊酸甲醋：此化合物係使用類似實例1步驟U之方法製成，以中間物 63.2 置換 Boc-3-蛾-L-Ala-OMe。 LC-MS (A) : tR = 0.92 分鐘；[M+H]+ : 402.02. 63·4. (R)-2-^氧羰基胺基-5-(二乙氧基-鱗醯基)·戊酸：此化合物係使用類似實例56步驟56.1之方法製成，以中間物63.3置換Z- α-膦基甘胺酸三甲基酯。 LOMS(A): tR= 0.80 分鐘；[Μ+Η]+ : 388.09. 63·5· 4-[(R)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-嶙醯基）戊醯基六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物63.4置換中間物56.1。使化合物藉CC純化（庚烷/EA 2/8，接著為 EA/MeOH 10/1)。 LC-MS(A): tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 556.02. 63.6. 4-[(R)-2-胺基-5-(二乙氧基·碟醯基y戊醯基]_六氫吡喷 -1-羧酸丁酯： 136110 1361690 此化合物係使用類似實例2步驟2.2之方法製成，以中間物63.5置換中間物2.1。 LC-MS (A) : tR= 0.74 分鐘；[M+H]+ : 422.13. 63.7. 4-((R)-5-(二乙氧基-構醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫峨哈-1-基）-2-苯基·嘲啶-4-羰基h胺基丨-戊醯基)·六氫吡畊小緩酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物63.6置換中間物2.2，且以中間物1.8置換中間物561。使 ® 化合物藉CC純化（EA/MeOH 8/2，接著為EA/Me〇H 9/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.08 分鐘；[M+H]+ : 703.04. 63.8. H(R)-2-{[6-((Sh3-甲氧基-四氫吡咯小基y2-苯基-喊嘴_4_ 羧基]-胺基丨-5-膦叛基戊醯基)-六氫！T比，井小叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.1〇之方法製成，以中間物63.7置換中間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相，水/Me〇H 1/0 至 0/1)。 LC-MS (A) : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 647.04. 實例64 : 4-{(R)-2-[(6-異丙基·2·苯基-响啶_4_羰基).胺基].3-膦缓基丙醯基}•六氫ρ比畊-1-叛酸丁酯： 64L 4-((S)-2-胺基-3-14-(二乙氧基-填醢基曱基y苯基ν丙醯基卜六氫吡畊·1-羧酸丁酯：於氬氣下，將異丙基溴化鎂（1Μ，在THF中，0.164毫升）添加至中間物14.1 (100毫克）與乙醯基丙酮酸鐵（jn)(3毫克）在無水THF (1.6毫升）中之橘色溶液内。於室溫下授拌48小時後，添加異丙基溴化鎂（1M，在THF中，0.820毫升），並 136110 .132· 1361690 將混合物再攪拌35分鐘。添加1M HC1溶液（1毫升），且使其攪拌1.5小時。添加EA，分離液相，使有機相脫水乾燥 (Na2S04)，及蒸發。CC (EA 至 EA/MeOH 100/1 ;接著：庚烷/EA 1/0至0/1 ;最後：DCM至DCM/MeOH 20/1)，提供40毫克所要之化合物。 LC-MS (A) : tR= 1.10 分鐘；[M+H]+ : 618.03. 64.2. 4-{(R)-2-[(6-異丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫竹匕喷-1-缓酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物64.1置換中間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 A : Η2 Ο + 1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 1% TFA ;梯度液：5 至 80% B)。 LC-MS(A): tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 561.98. 實例65 : 4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基曱基-一氮四圜-1-基）-2·苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯： 65.1. (1-二苯甲基-一氮四圜-3-基甲醇：使1-二苯甲基一氮四圜烷-3-羧酸（101毫克）溶於THF (2毫升）中，並添加氫化鋰鋁（27毫克）。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水、酒石酸納鉀溶液及ΕΑ。分離液相，使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發，而得93毫克所要之產物。 LC-MS (A) : tR= 0.67 分鐘；[M+H]+ : 254.16. 65.2. 1_二苯甲基-3-甲氧基甲基-一氮四園：於中間物65.1 (91毫克）在THF (1毫升）中之冰冷溶液内，添加NaH (60%，在礦油中，17毫克）。使混合物溫熱至室溫， 136110 -133 - 1361690 並在至溫下搜拌30分鐘。添加蛾化曱烧（45微升），物在室溫下攪拌4小時。添加飽和Na2c〇3溶液，將 ° ,機相以皿水洗滌，脫水乾燥（NasSO4)，及蒸發，而得96毫克所要之產物。 LC-MS (A) : tR= 0.78 分鐘；[M+H]+ : 268.16. 65,3· 3-甲氧基甲基-一氮四圜：此化合物係使用類似實例2步驟2 2之方法製成，以 MeOH/lM HC1 1/0.1 之混合物置換 Et0H。 1 H-NMR (CD3 〇D) : d = 4.15 (寬廣 s，2H) ; 3.98 (寬廣 s，2H) ; 3 % (s, 2H) ； 3.44 (s, 3H) ； 3.11 (s, 1H). 65·4· 4-((R)-3-(二乙氧基-磷醯基)-2•丨[6_(3·尹氧基甲基一氮四圜-1-基）-2-笨基-嘧啶-4·羰基]•胺基[丙醯基六氫吡_小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以中間物65.3置換中間物1.7。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+ : 675.25. 65.5. 4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基甲基-一氮四圜小基y2_苯基-σ密淀 -4-幾基]-胺基}-3-膦缓基丙醯基六氫ρ比畊小緩酸丁醋：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物65.4置換中間物38.3。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 A : Η2 Ο + 0.1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 0.1% TFA ;梯度液： 5 至 90% B)。 LC-MS (A) : tR= 0.90 分鐘；[Μ+ΗΓ : 619.65. 實例66 : 4-{(R)-2-[(6·環戍氧基-2-苯基·咳啶-4-羰基)_胺基]-3·膦 136110 -134- 1361690 羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸乙酯： 661 · 4-[(R)-2七6-環戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基胺基]-3-(二乙氧基-磷醯基）·丙醯基]-六氫吡畊小羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.9之方法製成，以6-環戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羧酸（按WO 06114774中所述製成，實例1 中間物1.7)置換中間物1.8。 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[M+H]+ : 632.72. 66.2. 4-{(R)-2-[(6-環戊氧基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-胺基]-3·膦叛 ® 基丙S$基}-六氫P比畊-1-叛酸乙酯：此化合物係使用類似實例38步驟38.4之方法製成，以中間物66.1置換中間物38.3。使化合物藉預備LC-MS (IV)純化。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 576.72. 實例67: 4-[(S)-2_{[6·(⑸-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基，啶-4-羰基]-胺基}-3-(4-膦羧基苯基)-丙醯基]-六氳吡啼-1·羧酸乙酯： 67.1. (S)-3-(3-溴苯基）-2-第三-丁氧羰基胺基-丙酸乙酯： ^ 此化合物係使用類似實例59步驟59.1之方法製成，以 (S)-N-Boc-3-、;臭苯基丙胺酸置換Boc-Phe(4-I)-OH。使化合物藉CC 純化（溶離劑A : EA，溶離劑B : MeOH，0至20% B)。 LC-MS (A) : tR= 1_09 分鐘；[M+H]+ : 372.20. 67.2. (S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-[3-(二乙氧基-磷醯基苯基]-丙酸乙酯：於NEt3 (1.32毫升）、亞磷酸二乙酯（0.83毫升）及Pd(PPh3 )4 (428 毫克）在曱苯（10毫升）中之溶液内，添加中間物67.1 (741毫克）在曱苯（2毫升）中之溶液。將反應混合物在i〇5°C及氮氣 136110 • 135 - 1361690 下攪拌過夜。於冷卻下來後，添加Et2〇 (6〇毫升），並過濾混合物，且蒸發。使粗製油藉CC純化（EA/庚烷1/丨至2/1)，而得898毫克所要之產物，為黃色油。 LC-MS (A): tR= 0.99 分鐘；[M+H]+ : 430.42. 67,3. 第三-丁氧羰基胺基-3·[3·(二乙氧基-磷醯基）-苯基]-丙酸：此化合物係使用類似實例1步驟1_2之方法製成，以中間物67.2置換中間物。 LC-MS(A): tR= 0.88 分鐘；[M+H]+ : 402.40. (57.4. 4-((5)-2-第三-丁氧幾基胺基w二乙氧基·磷醯基苯基]-丙醯基}-六氫吡嗜-1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56_2之方法製成，以中間物67.3置換中間物56.1，以1-乙氧羰基六氫吡畊置換中間物2.2 ’且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（第一次純化：溶離劑A : EA，溶離劑B : EA/MeOH 9/1，〇至1〇〇% B ;第二次純化：溶離劑a :庚烷，溶離劑b : EA，5〇至ι〇〇% B)。 LC-MS(A): tR= 0.94 分鐘；[M+H]+ : 542.38. 67.5. 4-{(S)-2-胺基-3-[3·(二乙氧基-磷醯基苯基]-丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙酯鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物67.4置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR= 0.70 分鐘；[Μ+Η]+ : 442.38. 67.6. 4-((S)-3-[3·(二乙氧基-磷醯基)-苯基]-2-{[6-(〇-3- f 氧基· 136110 -136- 1361690 四氫峨咯-1-基）-2-苯基密啶·4-羰基胺基卜丙醯基）_六氫吨喷 •1-羧酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物67.5置換中間物2.2 ’以中間物1.8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑A : EA，溶離劑 B : EA/MeOH 9/1，0 至 50% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 732.82. 67.7. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡m)_2·苯基·嘴咬本 ® 幾基l·胺基}-3-(3-膦羧基笨基丙醯基]_六氫吡畊小敌酸乙酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物67.6置換中間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 A : H20 + 1% TFA ;溶離劑 B : MeCN + 1% TFA ;梯度液：5 至 80% B)。 LC-MS(A): tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 667.64. 實例68 : 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基.四氫吡咯小基）_2苯基咳啶_4_ ® 羰基]•胺基}·2·(4-膦叛基苯基）-乙醯基]_六氫吡畔小羧酸乙醋： 68丄外消旋-(4-溴苯基)-第三-丁氧羰基胺基_醋酸：於胺基-(4-溴笨基）-醋酸（3克）在二氧陸園（13毫升）與 NaOH溶液（1Μ，19.6毫升）中之冰冷溶液内，添加二碳酸二_ 第三-丁酯（3.4克）。使混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。使白色懸浮液於DCM與檸檬酸（1〇%)之間作分液處理。以DCM萃取水相兩次。使合併之有機相脫水乾燥 (Na2 S〇4)’及蒸發’而得5克所要之產物’為白色固體。 136110 -137· 1361690 LC-MS(A): tR=0.96 分鐘；啊+印+ : 33〇〇8 68’2,外消旋<4_溴笨基）-第三-丁氧羰基胺基-醋酸乙酯：此化合物係使用類似實例59步驟591之方法製成，以中間物68_1置換Boc-Phe+D-OH。使化合物藉cc純化（庚烷 /EA，1/0 至〇/1)。 LC-MS (A) : tR= 1·08 分鐘；[M+H]+ : 39924 68·3.外消旋-第二·丁氧羰基胺基_ί4·(二乙氧基-磷醯基苯基]-醋酸乙酯：於經脫氣及置於氬氣下之pd(pph3)4(2 44克）中，添加 N% (8·6毫升）與亞磷酸二乙醋（5 3毫升）。添加中間物68 2 (4.26克）在無水甲笨（123毫升）中之溶液，並將混合物於氬之隍疋/现動下，在105 C下加熱過夜。於冷卻下來後，將反應混合物以檸檬酸（1〇%)、飽和NaHC〇3水溶液洗蘇，脫水乾燥 (Na】SO4)，及蒸發。使粗製油藉cc純化（庚烷㈤至⑽），而得3.76克所要之產物，為無色樹脂。 LC-MS (A) ： tR=0.99^#f ； [m+H]+ : 415.84. 68’4·外消旋-第二-丁氡羰基胺基二乙氧基-磷醯基)·笨基]-醋酸：此化合物係使用類似實例i步驟12之方法製成以中間物68.3置換中間物1.1。 LC-MS (A) . tR= 0.87 ^ if ； [m+H]+ : 429.18. 68'5'外消旋4-丨2-第三-丁氧羰基胺基_2·ί4<二乙氧基磷酿基）-苯基乙醯基}_六氫吡啩小羧酸乙酯：

此化合物係使用類似實例56步驟56 2之方法製成，以I 136110 •138- 1361690 乙乳k基六氮p比p井置換中間物2.2 ’以中間物68 4置換中間物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗製物藉cc純化 (溶離劑 A : EA，溶離劑 B : EA/MeOH 40/1，〇至 2〇% B)。 LC-MS(A): tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 528.64. ^8.6.夕卜消旋-4-丨2-胺基-2-[4-(二乙氧基-碟酸基）_苯基]-乙酿基}-六氫吡啡-1-羧酸乙酯，鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1_4之方法製成，以中間物68.5置換中間物1.3。 ® LC-MS (A) : tR= 0·69 分鐘；[Μ+ΗΓ : 428.24. 65.7. 4-(2-[4-(一乙氣基-碟酿基苯基]-2-丨[6-(〇3_甲氧基_四氫吡咯-1-基)-2-苯基密啶-4-羰基]-胺基}•乙醯基)·六氫峨啡-^ 叛酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物68.6置換中間物2.2 ’以中間物1.8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑A: _ EA ’ 溶離劑 B : EA/MeOH 9/1，0 至 100% B)。 LC-MS (A) : tR= 1_〇8 分鐘；[M+H]+ : 709.74. 68·8. 4-[2：((S)-3-甲氧基-四氫，比略小基）_2_苯基喷嘴·4幾基]-胺基}-2-{4-膦緩基苯基)-乙醢基六氫吡畊小叛酸乙酯：此化合物係使用類似實例丨步驟11〇之方法製成，以中間物68.7置換中間物L9。使化合物藉cc純化（逆相；溶離劑 A . H2 0，溶離劑b : MeCN ;梯度液：5至80% B)。 LC-MS (A) : tR = 0.89 分鐘；[M+H]+ : 653.67. 實例69 : 4-[2-{[6-((S)_3-甲氧基_四氫吡嘻4基）_2_苯基，啶冰 136110 -139- 1361690 羰基]-胺基}-2-(4-鱗羧基苯基）-乙酿基]-六氫吡畊.1-羧酸丁酯： 69丄外消旋-4-丨2-第三-丁氧羰基胺基-2-〖4·(二乙氧基-磷醯基苯基]-乙醯基卜六氫吡畊-1-幾酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物68_4置換中間物56·1，且使用DCM/THF 4Α代替DCM。使粗製物藉CC純化（溶離劑A : ΕΑ，溶離劑B : EA/MeOH 40/1， 0 至 100% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.02 分鐘；[M+H]+ : 556.69. <59.2.外消旋-4-丨2-胺基-2-[4-(二乙氧基-碟醯基苯基]-乙酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯，鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物69.1置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR= 0.76 分鐘；[M+H]+ : 456.08. 09.3· 4-(2-[4-(二乙氧基-構醯基苯基]_2_{[6.) 3- f氧基四氫峨咯-1·基)-2-苯基-痛啶-4-羰基]-胺基卜乙醯基）六氣峨吨小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物69.2置換中間物2.2，以中間物1.8置換中間物561，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑A: EA，溶離劑 B : EA/MeOH 9/1，0 至 1〇〇% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.13 分鐘；[M+H]+ : 737.78. 69·4· 4-[2-{[6-(⑶各甲氧基-四氫吡咯小基> 土以-本基-嘧啶-4-幾基]-胺基膦羧基苯基)-乙醯基六氫吡畊小綾酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟U〇之方 <万去製成，以中間 136110 -140· 1361690 物69·3置換中間物1.9。使化合物藉cc純化（逆相；溶離劑 A : H20 ;溶離劑B : MeCN ;梯度液：5至8〇% B)。 LC-MS (A) : tR= 0.96 分鐘；[M+H]+ : 681.69. 實例70 : 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）_2•苯基·嘧啶·4_ 幾基]•胺基）-2-(3-膦幾基苯基)-乙酿基]_六氫峨啡·ι·叛酸乙醋： 70L外消旋溴苯基)-第三-丁氧羰基胺基·醋酸：此化合物係使用類似實例68步驟68.1之方法製成，以胺基-(3-漠苯基）-醋酸置換胺基_(4-溴苯基醋酸。 LC-MS (A) : tR = 0.96 分鐘；[M+H]+ : 332.26. 7〇-λ外消旋-(L溴苯基)-第三-丁氧羰基胺基-醋酸乙酯：此化合物係使用類似實例59步驟59.1之方法製成，以中間物70.1置換Boc-Phe(4-I)-OH。使化合物藉CC純化（庚烷/EA， 1/0 至 1/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.08 分鐘；[M+Hf : 358.27. 70·3.外消旋-第三-丁氧羰基胺基-[3-(二乙氧基-磷酿基）_苯基]-醋酸乙S旨：此化合物係使用類似實例68步驟68.3之方法製成，以中間物70.2置換中間物68.2。 LC-MS (A): tR= 0.99 分鐘；[M+H]+ : 416.00. 70,4.外消旋-第三-丁氧羰基胺基-【3-(二乙氧基-磷酿基苯基]•醋酸：此化合物係使用類似實例1步驟1.2之方法製成，以中間物70_3置換中間物U。 LC-MS(A): tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 388.17. 136110 -141 · 1361690 70.5.外消旋4-丨2-第三-丁氧羰基胺基-2-〖3-(二乙氧基-鱗醯基）-苯基]•乙醯基}•六氫p比畊-1-缓酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以l 乙氧羰基六氫吡畊置換中間物2.2，以中間物7〇·4置換中間物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗製物藉(EA) 純化。 LC-MS (A) : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+ : 528.63. 70Λ 外消旋-4-12-胺基-2-[3-(二乙氧基-磷醯基苯基】·乙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸乙酯，鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟丨.4之方法製成，以中間物70.5置換中間物1.3。 LC-MS (A) : tR= 0.70 分鐘；[M+H]+ : 428.40. 707 4-(2-[3-(二乙氧基-構醯基苯基]_2-{[6_((5)_3_甲氧基四氫吡咯-1-基)-2-苯基密啶-4-羰基]-胺基}-乙醯基）·六氫吡P井·I 叛酸乙酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物70.6置換中間物2.2，以中間物1.8置換中間物56.1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑a : EA ’ 溶離劑 B : EA/MeOH 9/1，〇至 100% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[M+H]+ : 709.80. 70.8, 4-[2-丨[6-((S)-3-甲氧基-四氫P比σ各-1·基）-2-苯基-。密啶-4-幾基]-胺基}-2-(3·膦幾基苯基乙醯基]•六氫峨Ρ井小叛酸乙醋：此化合物係使用類似實例1步驟U0之方法製成，以中間物70.7置換卡間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 136110 -142- 1361690 A : Η2 Ο ;溶離劑B : MeCN ;梯度液：5至80% B)。 LC-MS(A): tR= 0.90 分鐘；[M+H]+ : 653.24. 實例71 : 4-[2-{[6·(⑻-3-甲氧基·四氫p比洛_ι_基）.2•苯基咬-4-幾基]-胺基}-2-(3-膦缓基苯基)-乙醯基]六氫ρ比ρ井小缓酸丁酯： 7i.i·外湳旋-4-{2·第三-丁氡叛基胺基_2-[3-(二乙氡基-磷酿基）-苯基]-乙酿基}-六氫峨。井-1-敌酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物69.4置換中間物56.1，且使用DCM/THF 4八代替DCM。使粗製物藉CC (EA)純化。 LC-MS (A) : tR= 1.02 分鐘；[M+H]+ : 556.62. 7人2.夕卜消旋-4-{2-胺基-2-[3-(二乙氧基-鱗醯基苯基]•乙醮基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯，鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物71.1置換中間物1.3。 LC-MS(A): tR= 0.77 分鐘；[M+H]+ : 456.51. 77J. 4-(-2-[3-(二乙氧基-靖酿基)-苯基]-2-{[6-((s)-3-甲氧基-四氫吡11 各-1-基)-2-苯基-喊啶-4-羰基]-胺基}-乙醯基六氫吡喷小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56_2之方法製成，以中間物71.2置換中間物2.2，以中間物1.8置換中間物56_1，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（第一次CC : 溶離劑 A : ΕΑ，溶離劑 B : EA/MeOH 9/1，0 至 1〇〇% Β ;第二次CC:逆相，溶離劑A: H20;溶離劑B: MeCN;梯度液：5 至 90% B)。 136110 •143- 1361690 LC-MS (A) : tR= 1.15 分鐘；[M+H]+ : 737.78.

71A. 4_[2][6·(⑸甲氧基-四氫吡咯-1·基）-2-苯基-嘧啶·4_M 基1·胺基}-2-(3-膦羧基苯基)-乙醯基六氫吡嗜小綾酸丁酯：此化合物係使用類似實例丨步驟11〇之方法製成，以中間物71.3置換中間物1.9。使化合物藉cc純化（逆相；溶離劑 A :吒0 ;溶離劑B : MeCN ;梯度液：5至8〇% B)。 LC-MS (A): tR=〇_96 分鐘；[M+H]+ : 681.22. 實例72 : 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）-2-苯基嘧啶_4_ 羰基]-胺基}-2-(2-膦羧基苯基)_乙醯基]六氫吡畊小綾酸丁酯： 72Λ·外消旋-(2-溴苯基)-第三-丁氧羰基胺基_醋酸：此化合物係使用類似實例68步驟681之方法製成以胺基-(2-漠苯基）-醋酸置換胺基_(4_演苯基）_醋酸。 LC-MS (A) : tR= 0.93 分鐘；[M+H]+ : 330.21. 72.2 ‘外消旋-(2-溴苯基第三-丁氧羰基胺基-醋酸乙酯：此化合物係使用類似實例59步驟59.丨之方法製成，以中間物72.1置換Boc-Phe(4-I)-〇H。使化合物藉CC純化兩次（庚烷 /EA，1/0 至 0/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 358.29. 72.3.外消旋-第三-丁氧羰基胺基_12<二乙氧基-磷醯基)_苯基]·醋酸乙酯：此化合物係使用類似實例68步驟68 3之方法製成，以中間物72.2置換中間物68.2。 LC-MS (A) : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+ : 416.00. 72'4·外消旋-第三-丁氧羰基胺基-[2-(二乙氧基-填醯基)-苯 136110 144 1361690 基]-醋酸：此化合物係使用類似實例i步驟L2之方法製成，以令間物72.3置換中間物1.1。 LC-MS (A) : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 388.02. 72·5·外消旋第三-丁氧羰基胺基二乙氡基-磷酿基）-苯基l·乙酿基}-六氫吡畊小叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物72.4置換中間物π]，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使粗製物藉CC純化（庚烷/EA，1/0至0/1)。 LC-MS (A) : tR= 1.01 分鐘；[m+H]+ : 556.65. 72Λ 外消旋-4-丨2-胺基二乙氧基-填醯基v苯基乙酿基卜六氫吡啡-1-羧酸丁酯，鹽酸鹽：此化合物係使用類似實例1步驟1.4之方法製成，以中間物72.5置換中間物1.3 ^ LC-MS (A): tR= 0.80 分鐘；[M+H]+ : 455.21. 72.7. 4-(2-[2-(一乙氧基-鱗醯基苯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-2-苯基-鳴啶-4-羰基]-胺基}-乙醯基六氫吡啡小觀酸丁酯：此化合物係使用類似實例56步驟56.2之方法製成，以中間物72.6置換中間物2.2，以中間物1.8置換中間物沁]，且使用DCM/THF 4/1代替DCM。使化合物藉CC純化（溶離劑A : EA，溶離劑 B : EA/MeOH 100/1，0 至 100% B)。 LC-MS (A) : tR= 1.11 分鐘；[M+H]+ : 737.81. 72.S. 4-[2-{l6-((S)-3-曱氧基-四風p比洛-1-基）-2-苯基-。密咬幾 136110 •145- 1361690 基]-胺基}-2-(2-膦缓基苯基)-乙醢基]-六氫p比σ井小缓酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物72.7置換中間物1.9。使化合物藉CC純化（逆相；溶離劑 A : Η2 Ο ;溶離劑B : MeCN ;梯度液：5至80% Β)。 LC-MS (A) : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+ : 681.22. 實例73 : 4-((R)-2-{[6-(4-甲基·六氫p比啡-1·基）_2_苯基_嘴咬_4_幾基]-胺基}-3-鱗叛基丙酿基）-六氫p比ρ井小缓酸丁酷： 73」· 4-((R)-3-(一乙氧基-峨醯基）-2-{[6-(4-甲基-六氫峨„井小基）-2-苯基密啶-4-羰基]•胺基}-丙醯基）_六氫吡呼j叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.8之方法製成，以i甲基六氫峨畊置換中間物1.7 ’且以中間物14.1置換6_氯基_2_苯基密啶-4-羧酸。但是，化合物並未純化。 LC-MS(A): tR= 0.82 分鐘；[M+H]+ : 674.23. 73.2. 4-((R)-2-{[6-(4-甲基-六氫吡_小基）·2·苯基-權咳_4幾基ι· 胺基}-3-膦Μ基丙醯基）-六氫ρ比ρ井小叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例1步驟1.1〇之方法製成，以中間物73.1置換中間物1.9。使粗製物藉CC (逆相；溶離劑a : AO ;溶離劑B : MeCN ;梯度液：5至80% B)，接著預備之 TLC (EA/MeOH 1/1，接著為 EA/MeOH 1/2)純化。 LC-MS(A): tR= 0.70 分鐘；[M+H]+ : 618.16. 實例74 : 4-{(R)-2-[(6-嗎福啉-4-基-2-苯基-鳴啶.4·幾基）·胺基]_3_ .膦叛基丙醢基}-六氫p比畊-1-叛酸丁酯： 74J. 4-{(R)-3-(二乙氧基-鱗醯基y2-[(6_嗎福啉_4基·2苯基喊 136110 -146- 1361690 咬斗羰基）-胺基]-丙醯基卜六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例i步驟18之方法製成，以嗎福啉置換中間物1.7’且以中間物141置換6•氣基_2苯基喊啶_4_ 羧酸。但是，化合物並未純化。 LC-MS (A) : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+ : 66124 74'2· 4-{(阶2七6-嗎福啉斗基-2-苯基-嘧啶斗羰基胺基膦幾基丙酿基}-六氫p比P井-1·叛酸丁酯：此化合物係使用類似實例1步驟1.10之方法製成，以中間物74.1置換中間物L9 ^使粗製物藉cc純化（逆相；溶離劑 A : Ηβ ;溶離劑b : MeCN ;梯度液：5至8〇% B)。 LC-MS (A) : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+ : 605.14. 實例75 : N，N'·雙·(乙氧羰基甲基).3_KS)_[6.((S)_3_甲氧基_四氫吡洛小基）-2-苯基-啦啶-4-羰基]•胺基}_4.酮基_4_(4·丁氧基幾基· 六氫吡畊·1-基）-丁基-膦酸二醯胺：將中間物5.4 (47毫克）、甘胺酸乙酯鹽酸鹽（62毫克）、TEA φ (0.124毫升）在無水吡啶（0.250毫升）令之混合物加熱至6〇t，歷經5分鐘。將二硫化2,2，-聯吡啶（115毫克）與三苯膦（136毫克）在無水吡啶（0.250毫升）中之剛製成黃色溶液添加至上文混合物中。將反應混合物在6〇t下攪拌過夜，冷卻至室 /皿_ ’及濃縮。使殘留物於DCM與飽和NaHC03之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及在減愿下蒸發。使粗製物藉CC純化（溶劑A : DCM，溶劑b : DCM : MeOH (1〇:1)，梯度液：〇至 i〇〇%B/12cv , 100%B/3CV)，於冷洗乾燥後，獲得19毫克標題產物，為帶黃色凍乾物。 136110 •147- 1361690 LC-MS (A) · tR= 1.03 分鐘；[m+H]+ : 802.86. 實例76 : 4-((R)-3·(雙乙醯氧基曱氧基·碟醯基)2·([6_(⑸_3_甲氧基-四氫峨洛-1_基）.2-苯基-嘴啶·4·羰基]•胺基}丙醯基）_六氫吡畊小羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例52之方法製成，以醋酸溴曱酯置換三曱基醋酸1-氣乙酯。 LC-MS (A) : tR= 1.05 分鐘；[μ+Η]+ : 763.66 實例77 : 4-((R)-3-(雙-丙醯氧基甲氧基_碟醯基(⑸·3_甲氧籲基-四氫峨洛小基）_2.苯基鳴啶-4-羰基]•胺基}•丙醯基)六氫吡畊·1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例52之方法製成，以氣基丙酸曱酯（按办《仇Cbmmim. (1995)，25(18)，2739-2749中所述製成）置換三甲基醋酸1-氯乙酯。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 791.31 實例78 : 4-((R)-3·(雙·丁醯基氧基甲氧基·麟醯基(⑸_3_曱 φ 氧基·四氫p比咯小基）-2·苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}•丙醯基）-六氫吡啡-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例52之方法製成，以氣基丁酸曱酯置換三曱基醋酸1-氣乙酯。 LC-MS (A) : tR= 1.14 分鐘；[M+H]+ : 819.04 實例79: N，N'-雙-(乙氧羰基甲基)_2_{(R)_[6_(⑸·3·甲氧基-四氫吡嘻-1-基）-2·苯基·嘲啶-4-羰基]-胺基}-3-嗣基-3-(4-丁氧基-叛基- 六氫峨**井-1-基）-丙基-膦酸二醢胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2.6置 136110 -148- 1361690 換中間物5.4。 LC-MS (A) : tR= 1.02 分鐘；[M+H]+ : 788.97. 實例80 : N，N’-雙-((S)-l-乙氧羰基乙基）_2-{(r)-[6-((S)-3-甲氧基· 四氫吡咯-1·基）·2-苯基-嘧啶·4_羰基]胺基卜3_酮基-3-(4-丁氧基 •幾基-六氫吡畊小基）-丙基·膦酸二酼胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5.4，且以L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。鲁 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[M+H]+ : 816.99. 實例81: Ν，Ν·-雙-(甲氧羰基甲基)_2_{(RH6_((S)_3·甲氧基·四氫吡咯-1-基）-2-苯基-鳴啶-4_羰基]•胺基}·3_酮基卻·丁氧基叛基· 六氫吡畊-1-基）-丙基-鱗酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物26置換中間物5·4，且以甘胺酸甲酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 _ LC_MS (A) : tR= 0.98 分鐘；[μ+Η]+ : 760.92. 實例82 : Ν，Ν，·雙·(⑻小甲氧羰基-2_甲基-丙基）-2-{(RH6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯·1_基）_2_苯基_嘧啶_4_羰基]_胺基酮基 -3-(4-丁氧基-叛基_六氫吡畊4基丙基-膦酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5.4，且以纈胺酸甲酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽° LC_MS (A) : tR= U1 分鐘；[m+H]+ : 845.02. 實例83 : Ν，Ν·-雙-(第三_丁氧羰基甲基>2_{(r)_[6 (⑸·3甲氧基· 136110 -149- 丄北1690 四氫吡咯+基）·2·苯基-嘧啶·4·羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基 •幾基-六氫吡畊-1·基）·丙基-鱗酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2.6置換中間物5.4，且以甘胺酸第三_丁酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.12 分鐘；[m+H]+ : 845.01. 實例84 : N，N’-雙-(⑸-1-曱氧羰基丙基）_2.{(R)-[6.(⑸·3_曱氧基四氫峨洛-1-基）-2-苯基-嘧啶_4_羰基]胺基}·3_酮基·3_(4_丁氧基 _幾基-六氫ρ比Ρ井-1-基）丙基麟酸二醢胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5.4，且以2-胺基丁酸甲酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[Μ+Η]+ : 817.05. 實例85 : Ν，Ν’-雙-(⑸-1-甲氧羰基-2,2_二甲基丙基）-2_{(r)_[6· ((S)-3-甲氧基-四氫p比哈-i_基）.2•苯基·嚷咬_4·幾基].胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基·羰基-六氫吡畊小基）_丙基鱗酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5.4 ’且以第三-白胺酸曱酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.15 分鐘；[M+H]+ : 873.09. 實例86 : Ν，Ν·-雙-((S)-l-第三-丁氧羰基.乙基）·2_㈣·[6·(⑸·3甲氧基-四氫吡咯-1-基）·2-苯基·，啶.4-羰基].胺基}·3_綱基-3_(4_ 丁氧基幾基·六氫?比〃井_1_基）丙基·膦酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置 136110 -150- 1361690 換中間物5.4 ’且以丙胺酸第三-丁酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.16 分鐘；[M+H]+ : 873.11. 實例 87 : N，N’·雙-((S)-l-甲氧羰基-2-苯基-乙基）_2-{(R)-[6-((S)-3- 曱氧基-四氬吡咯-1-基）-2·苯基-嘧啶·4·羰基胺基}·3·酮基 -3·(4-丁氧基戴基六氫ρ比呼小基)_丙基.膦酸二酿胺：此化合物係使用類似實例乃之方法製成，以中間物26置換中間物5.4，且以苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.15 分鐘；[Μ+Η]+ : 941.02. 實例88 : Ν，Ν，·雙-(⑸小甲氧羰基小苯基-甲基）·2·{(κ)·[6·(⑸各曱氧基-四氩吡咯-1-基）-2-苯基·嘧啶_4·羰基]-胺基}·3•酮基 3-(4-丁氧基.幾基.六氫ρ比呼·[基)丙基·膊酸二酿胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物26置換中間物5.4，且以苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.12 分鐘；[μ+Η]+ : 913.08. 實例89 : Ν，Ν，·雙·(⑸小甲氧羰基-乙基“七阳如⑽)·〗·甲氧基_ 四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶·4_羰基]胺基} 3酮基_3 (4 丁氧基 -幾基-六氫ρ比11 井-1-基）-丙基_膦酸二酿胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物以置換中間物5.4，且以丙胺酸曱酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙醋鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.02 分鐘；[μ+Η]+ : 789.76. 136110 • 151 - 1361690 實例90 : N，N’-雙(丙氧幾基.甲基）_2_{(R)_[6 (⑸_3•甲氧基-四氫吡咯-1·基）_2.苯基·嘧啶·4·羰基].胺基}·3·酮基·3.(4_丁氧基_羰基-六虱p比井-1-基）-丙基-膦酸二酿胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5_4，且以甘胺酸丙酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (C) · tR=0.97 分鐘；[μ+η]+ : 817.21. 實例91 : Ν，Ν’·雙·(異丙氧羰基·甲基)-2_{(RH6.(⑸丨甲氧基·四氫吡咯-1-基）-2-苯基·嘧啶.4.羰基]胺基}_3·酮基_3_(4_丁氧基_ 幾基-六虱p比11 井-1-基）-丙基·膦酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5.4，且以甘胺酸異丙酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (C) : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+ : 817.17. 實例92 : N，N’-雙_(2_乙氧羰基.丙·2·基）.2.{(RH6.(⑸_3·甲氧基· 四氫吡咯-1-基)·2-苯基啶_4_羰基]-胺基}·3·酮基_3·(4-丁氧基 •幾基·六氫p比哨-1-基）-丙基·膦酸二醢胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2 6置換中間物5.4，且以α-胺基異丁酸乙酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (C) : tR= 1.49 分鐘；[Μ+Η]+ : .845.21 實例93: 4-((R)-3·[雙·(甲氧羰基氧基-甲氧基)·填醯基]·2_{[6•(⑸· 3·甲氧基四氫ρ比嘻-1-基）·2·苯基-嘴咬-4-幾基]胺基}丙酿基）_ 六氫吡畊-1-羧酸丁酯 136110 •152- 1361690 於中間物2.6 (126毫克）在無水DMpu (〇 37毫升）中之溶液内，添加TEA (0.085毫升），並將溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。添加Nal (37毫克）與碳酸氣甲基曱酯（〇 46毫升，按w〇2〇〇4 092189中所述製成）。將混合物在4〇°c及氬氣下攪拌18小時。添加另外量之碳酸甲基氯甲酯（0.23毫升）' TEA (〇〇85毫升）及Nal (31毫克）。將混合物於4(rc下再攪拌4小時，冷卻至室溫，且以甲苯稀釋。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（NadO4)，及热發。使粗製物藉cc純化（溶劑A :庚烷，溶劑 B : EA ’ 梯度液：〇至 5〇%b/8cv，5〇至 1〇〇%B/16cv， 100%B/24CV)，於冷凍乾燥後，獲得標題產物，為白色粉末 (60毫克）。 LC-MS (A) . tR= 1.07 分鐘；[m+h]+ : 795. 實例94 : 4-((R)-3-[雙-(乙氧羰基氧基曱氧基）_磷醯基]·2{[6_ (⑸-3·曱氧基-四氫吡咯·i•基）_2_苯基_嘧啶_4羰基胺基}•丙醯基）_六氫p比畊-1-叛酸丁酯此化合物係使用類似實例93之方法製成，以碳酸氣甲基乙酉曰（按W02004092189中所述製成）置換碳酸氣甲基甲酯。 LC-MS (A) : tR= 1.11 分鐘；[M+H]+ : 82297 實例95 . 4-((R)-3_[雙-(異丙氧羰基氧基_甲氧基)_填酿基 ((S)-3-甲氧基·四氫p比咯+基）_2_苯基·鳴啶_4·羰基]胺基}-丙醢基)-六氫吡畊·1·羧酸丁酯此化合物係使用類似實例93之方法製成，以碳酸氯甲基異丙酯（按W02004092189中所述製成）置換碳酸氣甲基甲酯。 LC-MS (A) : tR== 115 分鐘；[Μ+Η]+ : 85〇98 136110 •153· 1361690 實例96 : 4-((R)-3-[雙-(第三丁氧羰基氧基-甲氧基）·磷酿基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基·四氫p比洛·ι·基）.2•苯基痛咬.4·幾基]-胺基}•丙醯基）-六氫ρ比畊-1-缓酸丁酯此化合物係使用類似實例93之方法製成，以第三·丁基氣基碳酸曱酯（按W02004092189中所述製成）置換碳酸氯甲基曱醋。 LC-MS (A) : tR= 1.18 分鐘；[Μ+Η]+ : 879.02. 實例97: 4-((R)-3-[雙-(1-乙氧基羰基氧基·乙氧基)·磷醯基]_2| ((S)_3·甲氧基-四氫p比洛小基）·2·苯基咬_4_幾基]•胺基卜丙酿基）-六氳比ρ井·1·缓酸丁 6旨此化合物係使用類似實例93之方法製成，以丨-氣乙基碳酸乙酯置換碳酸氣曱基甲酯’且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.14 分鐘；[μ+Η]+ : 850.98. 實例98: 4-((R)-3_[雙_(1_異丙氧羰基氧基·乙氧基礙酿基]_2_{[6· ((S)-3-甲氧基-四氫ρ比略-1·基）·2·苯基-鳴咬_4_幾基]胺基丨丙醯基）-六氫ρ比畊_1·羧酸丁酯此化合物係使用類似實例93之方法製成’以碳酸丨_氣乙基異丙酯置換碳酸氯曱基甲酯，且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.18 分鐘；[μ+ΗΓ : 879.01. 實例99 : 4-((R)-3-[雙-(1·環己基氧基羰基氧基_乙氧基）·磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛小基）.2·苯基_嘴咬叛基]•胺基}•丙醯基）_六氫Ρ比井小叛酸丁酯 136110 .154· 1361690 此化合物係使用類似實例93之方法製成，以碳酸1-氣乙基環己酯置換碳酸氯甲基曱酯，且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.25 分鐘；[M+H]+ : 959.27 實例100: 4-((R)-3·(二苯氧基-碳醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-鳴啶-4·羰基]-胺基}-丙醢基）_六氫吡畊小鼓酸丁酯於中間物2.6 (100毫克）、PhOH (12毫克）及PyBOP (841毫克） ® 在無水DMF (0.3毫升）中之溶液内，添加DIPEA (0.22毫升），並將溶液於45 C及氬氣下授摔18小時。添加另外量之PyBOP (420毫克）與DIPEA (0.22毫升），並將混合物於45°C下再攪拌 48小時。蒸離DMF，且使殘留物溶於EA中。將有機相以10% 檸檬酸水溶液、飽和-NaHC03及鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化兩次（1.溶劑A:庚烷，溶劑 B : EA，梯度液：10 至 100%B/12CV，100%B/5CV，接著 2.溶劑 A : DCM，溶劑 B : EA，梯度液：10 至 100%B/12CV， ® 100%B/5CV)，獲得標題產物，為米黃色泡沫物（49毫克）。 LC-MS (A) ： tR= 1.11 ； [Μ+Η]+ : 771.29. 實例101: 4-((R)-3-[雙-(5-曱基-2·酮基-[1，3]二氧伍圜烯-4-基曱氧基）-磷醯基]·2-{[6-((8)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2·苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯於中間物2.6 (100毫克）、4-羥甲基-5-甲基-[1，3]二氧伍圜烯 -2-酮（0.14 毫升；按合 ϋ!復游 c CommMmcaiions) (1984)，

22(9)，1277-1282中所述製成）及PyBOP (421毫克）在無水DMF 136110 -155- 1361690 (0.32毫升）中之溶液内，添加DIPEA (0.22毫升），並將溶液於 45°C及氬氣下攪拌18小時。以DCM稀釋混合物，以10%檸檬酸水溶液、飽和-NaHC03及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶劑A: EA，溶劑B : EA: MeOH (8:2)，梯度液：10至100%B/15CV，100%B/2CV;接著為逆相，溶劑 A : H20，溶劑 B : MeCN，梯度液：5 至 95%B/15CV， 95%B/2CV)，於冷凍乾燥後，獲得標題產物，為白色粉末（45 毫克）。鲁 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 842.93. 實例102 : 4-[(R)-2-{[6-(⑸-3·甲氧基·四氫吡咯-1-基）-2_苯基·嘧啶 -4-羰基]-胺基}-3_(2·酮基-4H-2又5 -苯并[1，3,2]二氧膦酸-2-基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯：於中間物2.6 (50毫克）、2-羥基芊醇(40毫克）及PyBOP (336 毫克）在無水DMF (0.2毫升）中之溶液内，添加DIPEA (0.11毫升），並將溶液於45°C及氬氣下攪拌2小時。以DCM稀釋混 ^ 合物，以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶劑A:庚烷，溶劑B: EA，溶劑C: EA: MeOH (9:1)，梯度液A/B : 50至100%B/5CV，100%B/5CV，然後為梯度液B/C : 0至100%B/10CV ;接著為逆相，溶劑A : H20，溶劑B : MeCN，梯度液：5至95%B/15CV，95%B/5CV)，於冷凍乾燥後，獲得標題產物，為白色粉末(4毫克；非對映異構物之混合物）。 LC-MS (A) : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+ : 706.89. 實例103 : 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯·1·基）·2·苯基-嘧啶 -4-羰基]-胺基}-3-(2-酮基-1,4-二氫-2Η·2 λ5 •苯并[d][l，3,2]氧氮膦 136110 -156· 1361690 酸-2-基）-丙醯基]-六氫吡畊-i_羧酸丁酯此化合物係使用類似實例102之方法製成，以2-胺基苄醇置換2-羥芊醇’且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.03/1.04 分鐘；[M+H]+ : 705.97. 實例104 : 4-[(R)-2-{[6-((S)-3_甲氧基-四氫吡咯.1·基)·2.苯基.嘴咬 •4-羰基]-胺基}-3-(8-甲基-2-酮基 _1，4-二氫-2Η-2 又5-苯并[d][l，3,2] 氧氣膦·酸-2-基）-丙醢基]-六氫p比p井小缓酸丁醋此化合物係使用類似實例102之方法製成，以2_胺基芊醇置換2-羥苄醇’且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.05/1.07 分鐘；[M+H]+ : 720.04. 實例105 : 4-((R)-3-[雙-(3-酮基-1，3·二氫-異苯并吱喃小基氧基)_ 碟醯基]_2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫峨洛小基）_2_苯基_喷啶.冬幾基]-胺基}•丙酿基）-六氫峨呼-1-叛酸丁酯於中間物2.6 (100毫克）在無水NMP (0.48毫升）中之溶液内’添加TEA (0.067毫升），並將溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。添加Nal (29毫克）與3-溴基鄰苯二曱内酯（344毫克）。將混合物在65 C及鼠氣下授摔3小時，冷卻至室溫，且以曱苯稀釋。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發。使粗製物藉CC純化（溶劑A :庚烧，溶劑b : ea，梯度液： 50 至 100%B/34CV，l〇〇%B/16CV;然後為逆相，溶劑 A: h2〇，溶劑 B : MeCN，梯度液：5 至 95%B/12CV，95%B/2CV)，於冷凍乾燥後，獲得標題產物，為白色粉末（16毫克；非對映異構物之混合物）。 LC-MS (A) : tR= 1.13 分鐘；[M+H]+ : 883.02. 136110 -157- 1361690 實例106 : 4.((R)_3_[雙-(乙氧羰基_甲氧基）·鱗醯基]_2_{[6 (⑻_3_ 甲氧基·四氫峨哈-1·基）_2_苯基.嘧啶·4_羰基]-胺基}•丙醢基）· 六氫吡啩-1·羧酸丁酯此化合物係使用類似實例1〇5之方法製成，以溴醋酸乙酯置換3-溴基鄰苯二曱内醋。 LC-MS (A) ·♦ tR= 1.08 分鐘；[m+h]+ : 791.04 實例107 : 4-((R)-3-[雙-((s)-l·乙氧羰基·乙氧基）·磷醯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基·四氫吡咯j•基）_2_苯基_嘧啶_4_羰基]胺 ® 基}-丙醯基）-六氫吡畊小羧酸丁醋此化合物係使用類似實例1〇1之方法製成，以L—乳酸乙酯置換4-羥甲基-5-甲基-[ι，3]二氧伍圜烯·2_酮。 LC-MS (A) : tR= 1.11 分鐘；[Μ+Η广：819.33. 實例108: N_[(S)-1-乙氧羰基-乙基]鄰苯基·(2Κ)_2.{[6·(⑸·3_曱氧 •基·四氫峨咯·1·基）·2·苯基.响啶·4_羰基]•胺基}·3·酮基·3·(4-丁氧基-羰基-六氫吡啡-1-基)_丙基膦酸醯胺： • 108.1 : 4-((R)-3-(羥基-苯基氧基-罐醯基⑶_3•甲氧基四氯叶b。各-1-基）-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基}•丙醯基六氫吡畊小叛酸丁醋於實例100之化合物（518毫克）在EtOH (0.4毫升）中之溶液内’添加ΙΜ-NaOH溶液（〇.3毫升）’並將混合物在室溫下搜掉 18小時。蒸離EtOH ’且將含水殘留物以水稀釋，及以萃取兩次。以1M HC1溶液使水相酸化至pH 2，並以DCM萃取三次。使合併之有機相脫水乾燥（N^SCXO，及蒸發。使粗製物藉CC純化（逆相’溶劑a : H2〇，溶劑B : MeCN，梯度 136110 -158- 1361690 液：5至95%B/20CV，95%B/5CV) ’於冷凍乾燥後，獲得標題產物，為白色粉末（64毫克；非對映異構物之混合物）。 LC-MS (A) : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+ : 695.40. 108.2. N-[(S)-1-乙氧羰基-乙基]-鄰-苯基甲氧基-四氫吡咯-1-基)-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基丨冬酮基冬〈4_丁氧基-Μ基-六氫ρ比喷-1-基)-丙基-膦酸酿胺：此化合物係使用類似貫例75之方法製成，以中間物log] 置換中間物5.4 ’且以L-丙胺酸乙自旨鹽酸鹽（3當量）置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽（6當量）’及係被單離成非對映異構物之混合物0 LC-MS (A) : tR= 1.12 分鐘；[Μ+Η]+ : 794.46. 實例109 : 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吹洛4•基)_2_苯基喊啶 4-幾基]胺基}-3-(2·酮基-2 λ5 -[1，3,2]二氧膦烷·2_基）.丙醯基].六氫吡畊-1-羧酸丁酯：此化合物係使用類似實例1〇1之方法製成，以丨，3_丙二醇（4 當量）置換4-羥曱基-5-甲基-[1，3]二氧伍園烯-2-酮（10當量）。 LC-MS (A) : tR= 1.00 分鐘；[μ+Η]+ : 659.82. 實例110 : 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-ΐ_基)-2-苯基-吨啶 -4-羰基]胺基}-3-(8-甲基-2-酮基-4H-2 λ5 -笨并[ι，3,2]二氧膦酸-2- 基）_丙醯基]六氫吡畊·1_羧酸丁酯 110Λ : 2-羥基-3-甲基-苯曱酸甲醋於2-經基-3-甲基-苯甲酸（1〇克）在無水Me〇H (8〇毫升）中之溶液内’逐滴添加H2S〇4(1〇 8毫升）。使混合物回流24小時，並於DCM與水之間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥 136110 .159- 1361690 (Naz SO4)，及蒸發。使粗製物藉由固相萃取而純化，獲得標題產物’為帶黃色液體（98克）。 1 H-NMR (CDC13)： δ = 11.03 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 110.2 : 2·羥甲基-6-甲基·酴於中間物110.1 (1克）在無水THF (5.6毫升）中之溶液内，在〇°C下’逐滴添加LiAlH4在THF中之2M溶液（5.6毫升）。將混合物在0 C下授拌2小時，並在〇°c下’藉由添加冰水（0.34毫升）、1M NaOH溶液（0.34毫升）及冰水（1.1毫升）連續使反應淬滅。將此懸浮液攪拌1〇分鐘，於矽藻土墊上過濾，及在真空中濃縮濾液。使粗製物藉CC純化（溶劑A :庚烷，溶劑B : EA，梯度液：〇至i〇〇%B/2〇CV，100%B/2CV)，獲得標題產物，為無色油（292毫克）。 1 H-NMR (CDC13) ： 5 = 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.87 (d, 2H), 2.28 (s, 3H). 110·3， 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基)·2_苯基』密啶-4_ 幾基]-胺基丨-3-(8-甲基-2-酮基-4H-2 A5 -苯并[1,3,2]二氧膦酸-2· 基）-丙醯基]-六氫峨嗜小叛酸丁醋此化合物係使用類似實例102之方法製成，以中間物11〇 2 置換2-羥基苄醇’且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.09 分鐘；[μ+Η]+ : 721.79. 實例111: 4-((R)-3-(8-異丙基_2_酮基-4Η-2 λ5-苯并[1，3,2]二氧膦酸 -2-基)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯·^基）_2.苯基·啦啶_4_羰基]_ 胺基}-丙酿基）_六氫p比呼-1_叛酸丁醋 136110 -160- 1361690 111.1 : 2-羥基-3-異丙基-苯甲酸甲醋此化合物係使用類似實例110步驟11〇丨之方法製成以2_ 羥基-3-異丙基-苯甲酸置換2-羥基_3_曱基-苯甲酸。 ^-NMR (CDC13)： 5 = 11.14 (s, 1H), 112 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 1.27 (d, 6H). UL2 : 2-羥甲基-6-異丙基-紛此化合物係使用類似實例iio步驟n〇.2之方法製成，以中間物111.1置換中間物110.1。 1 H-NMR (CDC13) ： 5 - 7.50 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.89 (d, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). 111.3. 4-((R)-3-(8-異丙基-2-酮基-4H-2 A5 -笨并[1，3,2]二氧膦酸 -2-基）-2-{[6-((S)-3- f氧基-四氫吡咯小基）_2_苯基-嘧啶·4-羰基]_ 胺基}-丙醢基）-六氫ίΤ比P井小缓酸丁醋此化合物係使用類似實例1〇2之方法製成，以中間物m 2 置換2-經基芊醇，且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.13 分鐘；[m+H]+ : 749.78. 實例 112 : 4-((R)-3-(8-甲氧基-2-酮基·ΐ，φ 二氫-2H-2 λ5-苯并 [d][l，3,2]氧氮膦酸-2·基）-2_{[6-((S)-3_甲氧基·四氫ρ比哈-1-基)-2-苯基’咬-4-羰基]-胺基}·丙醯基）·六氫峨畊小叛酸丁酯 112.1 : 2-胺基-3-甲氧基-苯曱酸甲醋此化合物係使用類似實例110步驟11〇丨之方法製成，以2_ 胺基-3-甲氧基-笨曱酸置換2-羥基_3_甲基_苯甲酸。 LC-MS(A): tR= 0.92 分鐘；[M+H]+ : 182.48. 112.2 : (2-胺基-3-甲氧基-苯基)·甲醇 136110 -161 - 1361690 此化合物係使用類似實例110步驟110.2之方法製成，以申間物112.1置換中間物11〇 i。 LC-MS(A): tR= 0.36 分鐘；[M+H]+ : 154.16. 112,3· 4-((R)-3-(8-甲氧基-2-酮基-1，4-二氫-2H-2 又5 -苯并[d][l,3,2] 氧氮膦酸-2-基）-2-丨[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基苯基-喊咬-4-‘基]-胺基丙醯基）-六氫p比喷小叛酸丁醋此化合物係使用類似實例102之方法製成，以中間物1122 置換2_羥基苄醇，且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 1.04/1.07 分鐘；[M+H]+ : 736.41. 實例113 : 4-((R)-3-[(5·第三·丁基-2·酮基-[1，3]二氧伍囷烯-4-基甲氧基）-羥基磷醯基]-2_{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）_2_苯基_ 喊咬-4-幾基]-胺基}•丙醯基）·六氫?比啡小叛酸丁醋：此化合物係使用類似實例101之方法製成，以4_羥甲基_5_ 第二丁基-[1，3]—氧伍圜細-2-嗣（按 Tfeira/ieiiro/i Z/eiiers (2002)，43, 1161-1164中所述製成）置換4-羥甲基-5-曱基-[1，3]二氧伍園烯 φ 酮❶僅單酯係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS(A): tR= 0.98 分鐘；[Μ+Η]+ : 773.92. 實例114 : 4-((R)-3-(雙-爷氧基·填醯基）_2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫 *»比洛-1-基）-2-苯基-0¾咬-4-幾基]-胺基}-丙酿基）_六氫p比p井小叛酸丁酯此化合物係使用類似實例101之方法製成，以芊醇置換4-羥曱基-5-曱基-[1,3]二氧伍圜烯-2-酮。 LC-MS (A) : tR= 1.15 分鐘；[M+H]+ : 799.22. 實例115 : 4-((R)-3-(乙醯氧基曱氧基-經基-填醯基）-2-{[6-((S)-3- 136110 162· 1361690 甲氧基-四氫峨洛小基）·2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙酿基）_ 六氫咐11 井-1-緩酸丁能 115Λ . 4-((R)-3-(爷氧基_經基-構醯基)2.(⑶各甲氧基四氫峨洛-1-基）-2·苯基啶斗羰基〗_胺基}·丙醯基）·六氫吡畊小羧酸丁醋此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物2.6置換中間物5.4 ’且以芊醇（3當量）置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽（6當里）’及係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 0.97 分鐘；[m+H]+ : 709.45. 115.2, ： 4-((R)-3-(乙醯氧基γ氧基-經基·填醯基)_2_丨【6(⑸-3甲氧基-四氫姑嘻-1-基）-2-苯基-嗔啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基六氫峨嗜-1-羧酸丁醋此化合物係使用類似實例52之方法製成，以醋酸溴甲酯置換三甲基醋酸1-氣乙酯，以中間物1151置換中間物26，並將昆合物於45°C下攪拌，且係被單離成非對映異構物之混合物。 LC-MS (A) : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+ : 691.19 實例116 : 4-((S)_3-[雙·(乙醯氧基_甲氧基墙醯基(⑸-3_甲氧基-四氫咐咯-1-基）-2-苯基-痛啶-4·羰基]-胺基}•丙醯基）_六氫吡畊小羧酸乙酯此化合物係使用類似實例52之方法製成，以中間物3 6置換中間物2.6，且以醋酸溴甲酯置換三曱基醋酸^氣乙酯。 LC-MS (A) : tR= 0.99 分鐘；[m+H]+ : 735.62 實例117 : 4-((S)-3-[雙-(丁酿基氧基_甲氧基)_鱗醯基]_2·〖[6_(⑻_3_

136110 -163 - 1361690 甲氧基-四氫吡咯-1-基）·2·苯基-嘧啶·4_羰基]_胺基}丙醯基）· 六氫吡畊-1-羧酸乙酯此化合物係使用類似實例52之方法製成，以中間物36置換中間物2.6,且以氣基丁酸甲酯置換三甲基醋酸j氣乙酯。 LC-MS (A) : tR= 1.10 分鐘；[Μ+Η]+ : 791.64 實例118 : Ν，Ν，-雙-((S)-l-乙氧羰基乙基）.2.{(s)_[6_((s)_3甲氧基· 四風p比洛-1-基）_2_本基-喊咬-4-幾基]-胺基）·3·酮基_3_(4.乙氧基幾基·六氫ρ比p井-1·基）-丙基-膦酸二酿胺：此化合物係使用類似實例乃之方法製成，以中間物3 6置換中間物5.4，且以L-丙胺酸乙醋鹽酸鹽置換甘胺酸乙雖鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.02 分鐘；[m+H]+ : 789.84. 實例119 : 4.((S)-3-[雙-(乙氧羰基氧基·甲氧基）_磷醯基]_2_{[6_ (⑻-3·甲氧基-四氫吡洛小基）_2_苯基-嘧啶_4_羰基]胺基丨丙醯基）·六氫p比畊-1-羧酸乙酯此化合物係使用類似實例93之方法製成，以中間物3 6置換中間物2.6 ’且以碳酸氣甲基乙酯置換碳酸曱基氣甲酯。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[m+H]+ : 795.68. 實例120 : 4.((R)-3·[雙-(乙醯氧基_甲氧基）_填醯基]_2·{[6_(⑸_3_ 甲氧基-四氫〃比哈小基）-2·苯基·喊啶_4_羰基]_胺基丨·丙醯基ία 氫吡畊 -1-羧酸乙酯此化合物係使用類似實例52之方法製成，以中間物11〇置換中間物2.6 ’且以醋酸溴甲酯置換三甲基醋酸^氣乙酯。 LC-MS (A) : tR= l.oo 分鐘；[Μ+Η]+ : 73564 136110 1361690 實例121: 4·_·3·[雙·(丁酿基氧基-甲氧基)-麟醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氳吡咯小基）_2_苯基_嘧啶羰基]-胺基}•丙醯基）_ 六氫比啡-1-缓酸乙醋此化合物係使用類似實例52之方法製成，以中間物11〇置換中間物2.6 ’且以氣基丁酸曱酯置換三曱基醋酸丨氣乙 SI ° LC-MS (A) : tR= 1.10 分鐘；[M+H]+ : 79159 實例122 : N，N’-雙-(⑻-1.乙氧羰基乙基)-2-{(RH6-((S)-3-曱氧基四氫吡咯-1-基）-2-苯基·嘧啶_4_羰基]胺基}_3·_基_3_(4_乙氧基羰基-六氫ρ比ρ井-1-基）·丙基.麟酸二酿胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物11〇置換中間物5.4 ’且以L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (Α) · tR= 1.01 分鐘；[μ+η]+ : .789.92 實例123 : 4.((R)-3-[雙-(乙氧羰基氧基甲氧基）磷醯基]·2_{[6_ φ (⑸·3·曱氧基-四氫吡咯小基）-2-苯基嘧啶-4-羰基]•胺基}-丙醯基）·六氫吡畊-1-羧酸乙酯此化合物係使用類似實例93之方法製成，以中間物11〇置換中間物2.6 ’且以碳酸氣曱基乙酯置換碳酸氣甲基甲醋。 LC-MS (A) . tR= 1.06 分鐘；[m+h]+ : .795 68 實例124 : 4.((S)-3_[4-(雙-(丁醯基氧基_甲氧基）_磷醯基）·苯基]-2-{[6-((S)_3-甲氧基_四氫吡咯小基）_2_苯基·嘧啶_4_羰基]_胺基}-丙醯基）-六氫p比呼-1·缓酸乙醋 136110 -165- 1361690 此化合物係使用類似實例52之方法製成，以中間物59.7 置換中間物2.6，且以氣基丁酸曱酯置換三曱基醋酸μ氯乙酉旨。 LC_MS (A) : tR= 1.14 分鐘；[Μ+Η]+ : 867.40 實例 125 : Ν，Ν，·雙-((S)-l·乙氧羰基乙基）-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-甲氧基四氫？比洛小基）·2·苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3·酮基-3-(4-乙氧基幾基-六氫吡喑小基）_丙基].苯基_膦酸二醯胺：此化合物係使用類似實例75之方法製成，以中間物59.7 置換中間物5.4，且以L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽置換甘胺酸乙酯鹽酸鹽。 LC-MS (A) : tR= 1.04 分鐘；[Μ+Η]+ : .865.36 實例126 : 4.((S)-3_[4_(雙.(乙氧叛基氧基甲氧基）·磷醯基)·苯基]-2-{[6-((S>3_甲氧基_四氫吡咯小基苯基·痛啶·4·羰基]胺基}丙醯基).六氫吡畊·1·羧酸乙酯此化合物係使用類似實例93之方法製成，以中間物59.7 置換中間物2.6，且以碳酸氣甲基乙酯置換碳酸氣曱基甲酉旨。 LC-MS (A) : tR= 1.06 分鐘；[Μ+Η]+ : 871.47 生物學試驗 Ρ2Υ12受體結合檢測程序將具有人類Ρ2Υ丨2受體之重組表現之中國大頰鼠卵巢 (CHO)細胞，在24井細胞培養板中培養。將細胞以結合缓衝劑（50 mM Tris pH 7.4, 1〇〇 mM NaCl, 1 mM EDTA，0.5% BSA)洗滌三 136110 -166- 1361690 次。接著，將細胞與每井〇·5毫升而含有氚標識之2甲基硫基腺苷5，-二磷酸鹽（2_甲基各Μρ)(每井在ι〇〇〇〇〇與3〇〇〇〇〇 dpm之間）之結合緩衝劑及不同濃度之待測化合物一起培養。於室溫下培養2小時後，將細胞以結合緩衝劑洗滌三次。然後，藉由添加0.5毫升增溶緩衝劑（SDS、Na〇H、EDTA)使細胞/谷解。然後，將各井之内含物轉移至尽計數器小玻瓶，並添加2.0毫升Ultima金閃爍液體。在細胞有關聯之信號定置後’抑制之程度係相對於藉由添加過量冷2_甲基_s_adP 所証實之最高可能抑制計算而得。關於式1化合物所得之結果使用上文關於P2Y] 2受體結合檢測所述之程序，IC5 〇值範圍為1.3 nM至888 nM ’具有算術平均值為約37 nM (幾何平均值為約10 nM) ’係針對相應於式I之實例化合物（r5=r8 = OH)，意即實例1至47及56至74之化合物度量。

例如’下列結果可使用上文關於Ρ2γ12受體結合檢測所述之程序’對式1之實例化合物（r5=r8= 〇H)獲得：實例編號於^^12受體結合檢測下之ICS()(nM) 7 ___ 3.2 12 ___ 5.9 16 _________ 4.5 21 _________ 78 34 _______ 13 35 14 37 _______ 78 38 ______ 61 45 ----1 _________________ 5.5 136110 -167· 1361690 〜 — 實例编號 --------- 56 〜一 _ #P2Y12^體結合檢測 162 _ 61 7.5 _ 63 69 67 --- 13 71 ----- 4.5 73 —----1 3.0 預期式i化合物，其中至少一個取代基RS或R8不為羥基，係在生理學條件下分裂成個別式〗化合物，其中^與^^以 • 羥基表示（參閱下文）。關於此等化合物（實例48_55及 75-126)，上文關於P2Yl2受體結合檢測所述之程序係造成範圍為2.1 ηΜ至4601 ηΜ，具有算術平均值為約27〇 ηΜ (幾何平均值為約47 ηΜ)之IC5〇值。經選擇實例之1(：5〇值係示於下表中：實例編號在Ρ2Υ12受體結合檢測下之Ι(^(ηΜι 48 49 ' 75 308 " ~~ 78 7 " ' 87 11 " ~~- 88 22 — 89 162 92 42 93 3.5 " ' 95 34 101 3.2 103 3.1 - 107 153 109 208 136110 • 168· 1361690 ----- 實例編號在Ρ2Υ12受體結合檢測下之ICS 〇 (nM) 110 ----〜 2.8 115 ----- 5.0 120 ------- 7.0 124 ———--J ___ 36 在大白鼠中之藥物動力學原理鑒於其結構，預期式丨化合物，其中至少一個取代基尺5 ^ 或R8不以羥基表示，當使其接受生理學條件時，係快速地被轉化成其相應之式I酸衍生物（R5=R8= OH)。下文在大白鼠中之藥物動力學檢測係經設計以顯示此轉化。程序（檢測I) 大白鼠係自RCC公司，生物技術與動物飼養部門 (Pullinsdorf，Switzerland)遞送，且在至少7天之適應環境期間之後，用於藥物動力學實驗。將所有動物在根據NIH指引並如由市區獸醫局所許可之條件下收容(許可證編號169)。在 φ靜脈内服藥刖兩天，使大白鼠以異弗院（isoflurane)麻醉。在無菌條件下將導管植入頸靜脈中，以允許多重血液取樣。在自全身麻醉恢復之後，將動物在標準實驗室條件下個別地收容於具有金屬絲網頂部與經標準化之軟木材舖蓋之 Makrolon類型-3籠子中。將欲被測試之式I化合物（R5及/或r8共〇H)以丨毫克/毫升在具有 PEG400 (7.5%)、PG (7.5%)及 Crem〇ph〇r EL@(5%)之水中之透明溶液，以靜脈内方式投予兩隻雄性斯8加大白鼠（體= 為200至220克）。大白鼠係接受i毫克/公斤之劑量。在靜脈 136Π0 -169- 1361690 内投藥後20分鐘’自兩隻大白鼠採取血液試樣，且其相應之式I化合物（R5 =R8 = OH)之濃度係藉LC-MS-MS定量。關於式I化合物所得之結果下列結果係在大白鼠中’於按照上述程序投予實例48化合物後獲得：大白鼠大白鼠編號1 大白鼠編號2 於靜脈内投藥（毫微克/ 毫升）後20分鐘所發現實例 5化合物之濃度 69.9 60.7 此等結果顯示實例48化合物’當被投予大白鼠時，係快速地於活體内轉化成實例5化合物（其相應之式I化合物，其中 R5 =R8 = 〇H)。程序{檢測I) 將欲被測試之式I化合物（R5及/或R8共0H)以2毫克/毫升在具有 PEG400 (7.5%)、PG (7.5%)及 Cremophor-EL®(5%)之水中之透明溶液’經口投予三隻雄性Wistar大白鼠（體重為200至220 克）。大白鼠係接受5毫升/公斤之劑量。於口服投藥後5小時’血液試樣係在異弗烧（isoflurane)麻醉下，自三隻大白鼠以舌下方式採取，且其相應式I化合物（r5 =R8 = 0H)之濃度係藉LC-MS-MS定量。關於式1化合物所得之結果下列結果係在大白鼠中，於按照上述程序口服投予個別化合物後獲得： 136110 -170· 1361690 所投予之式I化合物 (R5 及 / 或 R8# OH) *~----- 所度量之式I化合物 (R5=R8= OH) ' :—— 在口服投予大白鼠 (毫微克/毫升）後5小時所發現經度量化合物之漢唐實例48 實例5 1 〇實例78 實例2 LZ ----------- 351 實例88 實例2 實例93 實例2 j3 —— 實例101 實例2 — ------ /->Π 實例109 貫例2 Zy ' ------— 6 實例122 實例1 24 此等結果顯示經測試之化合物，當被投予大白鼠時，係於活體内轉化成其相應之式丨化合物，其中R5=rS=〇h。透光率血小板聚集檢測程序血小板富含之血漿(PRP)之製備办在獲付σ知同思書之後’血液係自健康志願者藉由靜脈牙刺而獲付，使用凝血酶抑制劑作為抗凝血劑。在下，；克下離〜1〇为知之後，移除血小板富含之血漿（PRP)，亚=其在37t下平衡。使血液之-部份於麵克下離心10 分釦，以產生血小板缺乏之血漿（ppp)。八DP所引致之血小板聚集透光率血小板聚集係根據B〇m & Cr〇ss (g vr 與m丄

Goss’ / (1963)’ 168, ΐ78 ι吻之方法使用吨發光聚集計進行，並在37。〇下攪拌（lOOOrpm)。將PRP放置在比色杯中並使其在37。(：下平衡兩分鐘。於第一個階段中，獲 136110 0 1361690 得最適宜聚集程度之ADP濃度係針對各供體之PRP測定。於第二個階段中，在添加1-5 //M最後濃度下之催動劑ADP之前，將PRP與抑制劑在37°C下一起培養2分鐘。透光率上之變化，為進行聚集之指標，係在5分鐘期間監測。血小板聚集之程度係相對於PRP (未聚集）與PPP (充分聚集）之吸光率計算。比較試驗結果下列結果已使用如上文所述之透光率血小板聚集檢測獲

136110 -172- 1361690

cf、 ^〇yOnV/^O 。亡 T°H 226 ^〇YoV/^o 。 /°H (實例59) 4 P~ Q [ 0 ^〇yoVAd 138 ^〇γΟ^/"Ό ° Η0〉Ρ>0 10 HO^^O (實例1) l ·) 136110 -173 -

Claims

第097146477號專利申請案中文申請專利範圍替換本 1361690 , ^- 月φι修正本十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

R1表示苯基，其中苯基係為未經取代，或被取代基取代1 至3次，取代基各獨立選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟曱氧基所組成之群；

W表示鍵結，且R2表示烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、芳基或雜芳基；或 W表示-◦-，且R2表示烷基、環烷基、羥烷基或雜環基；或 W表示-NR3-，R2表示烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環烷基、芳基或芳烷基，且R3 表示氫或烷基；或 W表示-NR3-，且R2與R3和帶有彼等之氮一起形成4至7員之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自 136110-1001028.doc 1361690 CO-及-NRy·，但應明暸的是， -CH2-、_CHRX-、.〇-、-S 、-S-、·0!〇·及羥甲基、烷氣該雜環未含有超過一個選自由·chrx、 -NRy-所組成之群之成員，…表示羥基基甲基或烷氧基，且Ry表示氫或燒基；且R與R和帶有彼等之氮一起形成咪或W表示-NR3- -，、^ 八ϋ /IX叫不〇里基”比。坐基、1，2,3·三啥基或1，2,4-三唾基環，該環可被炫基取代； Ra表示氫或甲基； Rb表示氫或甲基； R4表示烷氧基； η表示0, 1，2或3，V表示鍵結，且m表示〇;或 η表示0或1，v表示苯基，且m表示〇;或 η表示1 ’ V表示苯基，且m表示1; R5與R8為相同，且各表示羥基、未經取代之笨基氧基、未經取代之字氧基、基團、基團_〇_(chr6)_ 〇-C(=0)-〇-R7、基團-〇-(chr6)-c(=o)-o-r9、基團- R5表示經基或未經取代之苯基氧基，且R8表示基團 •CHCH2)-0-C(=0)-R9 或基團;或 p(o)r5r8表示選自下列結構之基團 136110-1001028.doc -2· 1361690

其中箭頭係標示對式i化合物其餘部份之連接點； q表示1或2; R0表示氫或(cvq)烷基； R7表示（q-GO烷基或未經取代之（c3-c6)環烷基； R9表示（q -C4)烧基； R表不氮、（Ci -C4)烧基、未經取代之苯基或未經取代之宇基； R11表示氫、（q-Ct)烧基或（<ν(：4)烧氧基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 2.如請求項1之式I化合物，其中V表示鍵結；或此種化合物 136110-1001028.doc 1361690. 之藥學上可接受鹽β 3·如請求項1之式I化合物，其中ν表示苯基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 4. 如。月求項1之式1化合物，其中當V表示鍵結時，則m表示〇，且n表示1，2或3; 或此種化合物之藥學上可接受鹽。 5. 如請求項2之式ϊ化合物，其中n表示1;或此種化合物之藥學上可接受鹽。、 6. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中R1表示未經取代之笨基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 7. 如明求項1至5中任一項之式j化合物，其中w表示鍵結；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 8. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中W表示或此種化合物之藥學上可接受鹽。 9. 如2請求項1至5中任一項之式j化合物，其中w表示视3·， R表不烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、雜環基、環烷基、苯基或苯基烷基，且R3表示氫或烷基’·或其中W表示身_，且―叫帶有彼等之氮一起形成4至7員之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自CIV、-CHRX-、_〇_及_卿·，但應明瞭的是，該雜環未含有超過一個選自由_CHRX…〇及-應所組成之群之成員，Rx表示經基、經甲基、垸氧基甲基或烧氧基，且R表不燒基，或其中1表示视3·，且^與^和帶有彼等 136110-1001028.doc 其可為未經取代或被烷基單取之氮一起形成峨°坐基環，代；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 H).如請求項6之式【化合物，其中w表示掀3，且r2叫和等之氮—起形成4至6員之雜環，其中為完成該雜環所必須之成員係各獨立選自偶…CHRX-、-〇·及舰，但應明瞭的是’胃雜環未含有超過一個選自由_chrx_、4 及-NRy-所組成之群之成員’肜表示羥基、羥曱基、烷氧基曱基或烧氡基，且Ry表示烧基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 11.如請求項1至5中任一項之式！化合物，其中R4表示（c 烷氧基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 12. 如請求項1至5中任一項之式j化合物，其中R5與r8為相同’且表示羥基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 13. 如請求項10之式〗化合物，其中^與尺8為相同，且表示羥基；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 14.如請求項1至5中任一項之式j化合物，其中R5與R8為相同’且各表示未經取代之苯基氧基、未經取代之芊氧基、基團-0-(CHR6)-0-C(=0)-R7、基團 _〇_(CHR6)_〇_c(=〇)_〇_R7、基團 _CHCHR6)-C(=0)-0-R9、基團或基團 -NH-C(CH3)2-C(=0)-0-R9 ; 136110-1001028.doc 或此種化合物之藥學上可接受睫。 15·如請求項1之式I化合物，其中 R1表示苯基； γ表不_NR -，且於與以和帶有彼等之氮一起形成5員之雜衣其中為70成該雜環所必須之成員係各獨立選自偶· 及CHR -, <旦應明瞭的是，該雜環未含有超過一個^ 基團，Rx表示烷氧基； 1^表示氫； Rb表示氫； R4表示烧氧基； η表不1或2，V表示鍵結，且m表示〇; R5與R8為相同，且各表示基團_〇(chr6)〇_c(=〇)r7、基團 -ckchr6)-〇-c(=〇)-〇-r7 或基團视(CHRl 0) c(=〇) 〇 r9 ;或 P(0)R5 R8表示選自下列結構之基團：

其中箭頭係標示對式I化合物其餘部份之連接點； q表示2 ; R6表示氫； R7表示（Q-CO统基； R9表示（CVCJ烷基； 136110-1001028.doc 1361690 R 〇表示氫、（Ci -Cj)烧基或未經取代之苯其· 或此種化合物之藥學上可接受鹽。 16_如請求項1之式I化合物，其係選自包括： 4-㈣-21(⑸-3-甲氧基·四氫心小基）2苯基㈣㈣基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）_六氫吡畊+緩酸乙醋； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡嘻小基）2·苯基鳴唆领基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）_六氫吡畊_丨_缓酸丁醋； 4_(⑻-2-{[6-((S)-3-甲氧基_四氫吡略巧·基片苯基哺咬4德基]-胺基}-3-鱗羧基丙醯基）_六氫吡啩_丨·缓酸乙醋； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫峨B各小基）_2•笨基喷咬4幾基]-胺基}-4-膦叛基丁酿基）_六氫p比呼_ι_緩酸乙醋； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫P比咯巧·基）_2_笨基嘯咬_4幾基]•胺基}-4-膦叛基丁醯基）-六氫p比_ 敌酸丁醋； 4-((S)-2-{[6-((S)_3-甲氣基-四氫p比略_丨·基）_2_苯基嘴咬_4令基]-胺基}-3-鱗叛基丙酿基）-六氫p比p井-1-竣酸丁醋； 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-吡唑-1-基-嘴啶-4-羰基）_胺基]_4_膦缓基丁酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-(4-曱基-P比唾-1-基）-2-苯基-嘴咬·φ·幾基]_胺基}-4-膦缓基丁醯基）-六氫ρ比ρ井-1-叛酸丁醋； 4-[(S)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-吱喃-3-基）氧基]咬_4_獄基}_ 胺基）-4-膦羧基丁醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(S)-2-[(2-苯基-6-四氫p比洛-1-基-«>密咬-4-幾基）_胺基]_4-鱗羧基丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(S)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基密啶-4-羰基）·胺基]-4-膦羧 136110-1001028.doc 1361690 基丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯；
4-RS)-2-[(6-嗎福啉-4-基-2-苯基-嘴啶-4-羰基）-胺基]-4-膦羧基丁醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-(4-甲基-六氫吡_ -1-基）_2-苯基-嘲啶-4-羰基]-胺基}-4-膦缓基丁醯基）-六氫晚p井-1·缓酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-甲胺基-2-苯基咬-4-幾基）-胺基]-3-膦叛基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯；

4-{(R)-2-[(6-二甲胺基-2-苯基-鳴啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡啩-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-乙胺基-2-苯基-嘴咬-4-幾基）-胺基]·3·膦叛基丙醯基卜六氫ρ比畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-異丙基胺基-2-苯基咬-4-幾基）-胺基]-3-膦缓基丙酿基}-六氫p比啡-1-缓酸丁酯； 4-((S)-2-{[2-(4-氟苯基）-6-((S)-3-甲氧基-四氫p比咯-1-基）-嘧唆 -4-幾基]-胺基}-4-鱗叛基丁醯基）_六氫p比哨· _ι_叛酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比η各_ι_基)_2_對·甲苯基-嘴咬 -4-幾基]-胺基}-4-膦缓基丁醯基）_六氫？比u井小缓酸丁酯，· 4-((S)-2-{[2-(2-氟苯基）-6-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-嘧咬 -4-幾基]-胺基}-4-膦缓基丁酿基）_六氫p比《•井_ι_缓酸丁酿； 4-((S)-2-{[2-(3-氟苯基）-6-((S)-3-甲氧基-四氫p比〇各-1-基）-嘧啶 -4-幾基]-胺基}-4-膦缓基丁酿基）_六氫p比喷小致酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-甲氧基-2-苯基-喷啶_4-羰基）-胺基]_3_膦羧基丙酿基}-六氫〃比1^ -1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-甲基-2·苯基-嘴啶_4·羰基)_胺基]_3_膦羧基丙醯 136110-1001028.doc * 8 - 1361690 基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-環丙胺基-2-苯基-嘧啶_4_羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(2-苯基-6-笨基胺基-喷咬_4_幾基）·胺基]_3-膦幾基丙趨基}-六鼠。比呼-1-缓酸丁醋， 4-{(R)-2-[(6-芊胺基-2-苯基-°¾唆-4-幾基)-胺基]-3-膦叛基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯；

4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(R)-(.四里-夫喃_3·基）胺基]-嘴咬_4-幾基}-胺基）-3-膦羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(3-經基-四氫p比p各-1-基)-2-苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基}-3-膦缓基丙酿基）-六氫吡畊-1-叛酸丁酯； 4-[(R)-2-({6_[(2-曱氧基-乙基）-甲基-胺基]_2_苯基-嘴咬_4_幾基}-胺基）-3-鱗羧基丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(2-乙氧艘基-乙胺基）-2-苯基-喊咬-4-幾基]-胺基}-3·膦羧基丙醯基）-六氫吡畊小羧酸丁酯；

4-((R)-2_{[6-(2-叛基-乙胺基）-2-苯基咬-4-幾基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(2,6-二苯基-喷啶-4-羰基)-胺基]-3-膦羧基丙酿基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(2-苯基-6-嘧吩-3-基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基卜六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(4-甲氧基·苯基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙酿基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-環丙基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙 136110-1001028.doc 1361690 醯基}-六氫吡畊-1-綾酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-丁基-2-苯基-嘧啶_4·羰基)-胺基;j_3-膦羧基丙醯基}-六氫**比p井-1-緩酸丁酿； 4-[(R)-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-吱喃_3_基）氧基]-嘧啶_4_缓基}-胺基）-3-膦叛基丙醯基]-六氫p比p井小叛酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯_丨·基）_2_苯基_嘧啶_4_幾基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-2-甲基-六氳吡畊小羧酸乙酯； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-曱氧基·四氫吡哈小基）_2_苯基_嘧啶_4幾基]-胺基}-4-膦叛基丁醯基）-六氫ρ比p井_ι_缓酸乙g旨； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫峨略基）_2_苯基_嘧嚏_4_幾基]-胺基}-4-膦缓基丁酿基）-六氫p比井缓酸丁 g旨； 4-((R)-2-{[6-((lS，2S)-2-甲氧基甲基-環丙基）_2_苯基-嘴咬_4_ 幾基]-胺基}-3-鱗缓基丙醯基）-六氫p比P井叛酸丁醋； 4-((R)-2-{[6-((lS，2S)-2-經曱基-環丙基）_2_苯基-嘴咬_4_幾基]_ 胺基}-3-鱗缓基丙酿基)-六氫p比”井-1-缓酸丁 g旨； 4-((R)-2-{[6-(2-經基-乙胺基）-2-苯基-变咬_4_幾基]_胺基卜3· 膦羧基丙醯基）-六氫毗畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(2-經甲基-六氫p比咬-1-基)_2-苯基-唆咬_4-幾基]-胺基}-3-鱗叛基丙酿基)-六氫峨哨· -1-缓酸丁醋； 4-((R)-2-{[6-(3-甲氧基-丙基）-2-苯基-嘴咬·4_幾基]_胺基卜3- 膦羧基丙醯基）-六氫毗畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-(3-經基-丁基）-2-苯基-痛啶_4_羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基)-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-2-{[6-((S)-3·甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-(3-三敦甲基-苯 136110-1001028.doc -10· 1361690 基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}-4-膦羧基丁醯基六氫毗畊-1-羧酸 4-((S)-4-[雙-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲氧基磷醯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基>2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((S)-4-(雙-異丁醯基氧基甲氧基-構醯基）_2_{[6_(⑻-3-甲氧基-四氫峨咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯；

4-((S)-4-{雙-[(2,2-二曱基-丙醯氧基)-乙氧基]-鱗醯基}-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）_2-苯基，啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(2,2-二甲基-丙醯氧基曱氧基）_磷醯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基·四氫吡咯_丨_基）·2_苯基_嘧啶_4_羰基]-胺基}•丙醢基）-六氫吡畊-1-缓酸丁酯； 4-((R)-3—^ 二甲基-丙醯氧基）-乙氧基]-磷醯基}-2-

{[6-((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基苯基痛啶_4_羰基]·胺基卜丙醯基）-六氫^比畊_1_缓酸丁酯； 4_(⑻-3·[雙-(1-異丁醯基氧基-乙氧基）-磷醯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫P比啡-1-緩酸丁酯； 4_((R)·3·[雙-(1-丙酿氧基-乙氧基)-磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氯"比H-基）-2-苯基-嘧啶-4·羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫外匕_ -1-敌酸丁酯； 4_((R>3-(雙-異丁醯基氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧 136110-1001028.doc -1卜 1361690 基-四氫吡咯-1·基）-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）_六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-(2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基)_2_苯基，啶_4_幾基]· 胺基}-2-麟叛基乙醯基)-六氫p比p井小缓酸丁醋；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 17·如請求項1之式I化合物，其係選自包括： 4-((R)-2-{[6-(2-經基-乙氧基）-2-笨基-痛咬_4·截基]-胺基}_3_ 膦緩基丙醯基）_六氫p比11 井-1-缓酸丁醋； 4-((S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比洛-1·基）_2_苯基-嘯唆斗幾基]-胺基}-5-麟叛基戊酿基）-六氫p比p井-1-緩酸丁醋； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比σ各-1-基）_2_苯基咬_4_幾基]-胺基}-3-(4-腾缓基苯基）-丙酿基]-六氫ρ比ρ井_ι_缓酸乙酯； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫ρ比洛-1·基）_2_苯基-鳴咬_4-幾基]-胺基}-3-(4-膦缓基苯基）-丙酿基]-六氫p比p井小竣酸丁酷； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比ρ各-1-基）-2-苯基-鳴咬_4_幾基]胺基}-3-(4-鱗酸基甲基-苯基）-丙醯基]-六氫p比呼_ι·叛酸乙酯； 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-2-苯基-喷咬_4_幾基]-胺基）-3-(4-膦酸基甲基-苯基）-丙醯基]-六氫吡p井+羧酸丁酯； 4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比σ各-1-基）-2-苯基-喷咬-4-幾基]-胺基}-5-膦羧基戊醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-異丙基-2-苯基-喷啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； I36110-1001028.doc • 12- 1361690 4-((R)-2-{[6-(3·甲氧基曱基-一氮四圜小基）_2·苯基嘴咬_4_ 羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊_丨_緩酸丁醋； 4-{(R)-2-[(6-環戍氧基-2-苯基-喊啶-4-羰基)_胺基]_3_膦羧基丙酿基}-六氫p比p并-1-缓酸乙酯；

4-[(S)-：2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫11比洛_ι·基）_2_苯基_喷咬_4_幾基]••胺基}-3-(4-鱗竣基苯基）-丙酿基]-六氫p比呼缓酸乙醋； 4-[2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）_2_苯基唆_4•幾基]· 胺基}-2-(4-膦缓基苯基）-乙醯基]-六氫峨井·;μ缓酸乙醋； 4-[2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫ρ比洛-1-基）_2·苯基_鳴咬_4_幾基]· 胺基}-2-(4_麟叛基苯基）-乙醯基]-六氫p比P井_丨_缓酸丁醋； 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫π比洛-1-基)-2-苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基}-2-(3-膦叛基苯基）-乙酿基]-六氫咐p井小叛酸乙g旨； 4-[2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡洛-1-基）-2-苯基-嘧咬_4_羰基]-胺基}-2-(3-膦鼓基苯基）-乙酿基]-六氫p比p井_ι_叛酸丁醋； 4-[2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-2-(2-膦敌基苯基）-乙酿基]-六氫p比V»井_ι_叛酸丁 g旨； 4-((R)-2-{[6-(4-曱基-六氫吡<»井-1-基）_2_苯基-喊啶-4-羰基]-胺基}-3-膦羧基丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-{(R)-2-[(6-嗎福啉-4-基-2-苯基-嘧啶-4-羰基）-胺基]-3-膦羧基丙醯基}-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； Ν,Ν·-雙-(乙氧羰基甲基）-3_{(S)_[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-2-苯基，啶_4-羰基]-胺基}-4-酮基-4-(4-丁氧基-羰基·六氫 p比喷-1-基)-丁基-鱗酸二酿胺； 4-((R)-3·(雙-乙醯氧基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基- 136110-1001028.doc •13- 四氯"比哈_1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}•丙醯基）-六氫吡啩-1-羧酸丁酯； 4'((R>3-(雙-丙醯氧基甲氧基·填醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基- 四氮"比洛-1·基>2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡 °井-1-缓酸丁醋； 4-((R>3-(雙-丁醯基氧基曱氧基-填醯基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基 -四氫"比基）-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； N，N’-雙-(乙氧羰基甲基)_2_{⑻_[6(⑶_3_曱氧基_四氫吡咯 -1-基）-2-苯基-嘧啶_4_羰基胺基卜3_酮基_3_(4_丁氧基_羰基_六氫p比啩-1-基）-丙基_膦酸二醯胺； N，N'-雙-((s)-i_乙氧羰基乙基）_2_{(R)_[6_((S>3_甲氧基-四氫 11比洛-1-基）-2·苯基-喷啶斗羰基]胺基}_3_酮基_3_(4_丁氧基_数基-六氫吡啡-1-基）_丙基_膦酸二醯胺； N，N'-雙-(甲氧羰基甲基）_2·{(Ιι)_[6•(⑻_3_曱氧基·四氫吡洛 -1-基）-2-笨基-嘧啶斗羰基]-胺基卜3-酮基-3-(4-丁氧基·羰基-六氫峨啩-1-基)-丙基-膦酸二醯胺； N，N'-雙-((S)-l-曱氧羰基_2_曱基-丙基)_2-RR)-[6-(⑻-3-甲氧基 -四氫吡咯-1-基）·2-苯基，啶_4_羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺，· Ν，Ν·-雙-(第三-丁氧羰基甲基）_2_{叫_[6_(⑻_3_甲氧基_四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶_4-羰基]胺基}-3_酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N'_雙-((S)-l-甲氧幾基丙基）_2-{(r)-[6-((S)-3-甲氧基-四氫 136110-1001028.doc -14· 1361690 吨洛-1-基）-2-苯基-嘧啶·4_羰基]_胺基卜3__基-3-(4-丁氧基-幾基-六氫吡p井-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N’-雙-((S)-l-甲氧羰基 _2,2-二甲基-丙基)_2-{(R)-[6-(⑶-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)·2-苯基-嘧啶_4·羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基)_丙基-膦酸二醯胺；

NW-雙 -((S)-l-第三-丁氧羰基乙基）_2_{⑻_[6•(⑶_3_曱氧基_ 四氫此咯-1-基）-2-苯基-嘧啶_4_羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氩吡畊-1-基）·丙基-膦酸二醯胺； N，N'-雙-((S)-l·曱氧羰基·2_苯基-乙基）_2-{(r)-[6-((S)-3·曱氧基 -四氫峨咯-1·基）-2-苯基·喷啶_4·羰基]_胺基卜3_酮基_3_(4-丁氧基-羰基-六氫吡畊-1-基)-丙基-膦酸二醯胺； -雙-((S)-甲氧羰基苯基甲基）_2-{(r)_[6-((S)-3-曱氧基-四氫叶k咯-1-基)-2-苯基-痛啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫峨_ -1-基）-丙基-膦酸二酿胺；

NW-雙 -((S)-l-甲氧羰基乙基）_2-{(R)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基>2-苯基-略啶_4-羰基]-胺基}_3_酮基-3-(4-丁氧基-叛基-六氫吡畊-1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N-雙-(丙氧羰基曱基）_2_{叫_[6_(⑸_3_甲氧基四氫吡咯 -1-基）-2-苯基-嘧啶·4-羰基]-胺基}-3_酮基-3-(4-丁氧基-幾基-六氫p比p井-1-基)-丙基-膦酸二酿胺； N，N’-雙-(異丙氧羰基甲基）_2-{(r)-[6-((S)-3-甲氧基-四氬吡咯-1_基）-2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-六氫吡4 -1-基）-丙基-膦酸二醯胺； N，N’-雙-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-2-{(R)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡 136110-1001028.doc •15- 基)·2·笨基-嘴啶-4-羰基]-胺基}-3-_基-3-(4-丁氧基-戴基_ 八氣峨11 井-1-基）_丙基_膦酸二醯胺； 4·(⑻-3-(雙-曱氧羰基氧基甲氧基-構醯基)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫"比H-基）·2-苯基-嘴啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫喻ρ井-1-緩酸丁酯； 4_((R)-3·(雙··乙氧羰基氧基曱氧基-璃醯基)-2-{[6-((S)-3-曱氧基四氫峨略小基）·2-苯基-唆啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫 p比畊-1-缓酸丁酯； 4_((R)_3-(雙-異丙氧羰基氧基甲氧基-鱗醯基)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯小基>2_苯基·嘧啶_4_羰基]_胺基}•丙醯基）六氫峨畊-1_幾酸丁酯； 4-_-3-(雙-第三-丁氧羰基氧基甲氧基·鱗醯基）2{[6_ ((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基）_2_笨基_嘧啶_4_羰基]•胺基卜丙酿基)-六氫p比〃井-1·羧酸丁酯； 4-((R)-3-[雙_(1_乙氧基羰基氧基-乙氧基）_磷醯基]2{[6_ ((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基）_2•苯基_嘧啶斗羰基]胺基卜丙酿基）-六氫P比P井小缓酸丁醋； 4-((R)-3-[雙_(1_異丙氧羰基氧基-乙氧基）·磷醯基]_2{[6_ (⑻-3-甲氧基-四氫吡咯小基>2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}_丙酿基）-六氫p比啡-1-叛酸丁醋； 4-((R)_3-[雙-(1-環己基氧基羰基氧基-乙氧基）_磷醯基]_2_ {[6-((S)-3-甲氧基_四氫吡咯小基）_2_苯基-响啶_4_羰基]_胺基卜丙醯基）-六氫p比畊-1-叛酸丁酯； 4-((R)-3-(二苯氧基-填醯基⑸_3_甲氧基_四氫吡咯+ 136110-1001028.doc -16 - 1361690 基）-2-苯基-喷咬·4-幾基]-胺基}-丙酿基）-六氫ρ比_ _ι_缓酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-(5-甲基-2-酮基-[1，3]二氧伍圜烯-4-基甲氧基）-填酿基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫p比洛-1-基）-2-苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基丙酿基）·六氯p比11 井-1-叛酸丁 δ旨； 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫ρ比洛-1-基）·2-苯基-嘴咬_4_幾基]-胺基}·3-(2-酮基-4Η-2 λ5-苯并[1，3,2]二氧膦酸-2-基）-丙醯基]-六氫吡啩-1_羧酸丁酯；

4-[(R)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫ρ比洛小基）-2-苯基咬-4-幾基]-胺基卜3-(2-酮基-1，4-二氫-2H-2 λ5-苯并[d][l,3,2]氧氮膦酸-2-基）-丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫p比哈-1-基）-2-苯基-喷咬-4-幾基]-胺基}-3·(8-甲基-2-酮基-1，4-二氫-2H-2 λ5-苯并[d][l,3,2]氧氮膦酸-2-基）-丙醯基]-六氫吡畊_ι·羧酸丁酯；

4-((R)-3-[雙-(3-嗣基-1,3-二氫-異苯并呋喃小基氧基）_磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫ρ比洛-1-基）-2-苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基}-丙酿基）-六氫P比P井-1-缓酸丁酯； 4-((R)_3·(雙-乙氧羰基甲氧基-磷醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯·1-基）-2-苯基-嘧啶-4_羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-叛酸丁酯； 4-((R)-3-[雙-((S)-l-乙氧羰基-乙氧基）·磷醯基]-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； N-[(S)-1-乙氧羰基-乙基]-鄰·苯基-^⑻啪-(⑻_3_甲氧基_四 1361KM〇〇〗〇28doc •17- 1361690 氮p比嘻小基）-2-苯基-°¾咬-4-幾基]•胺基}·_3-鋼基_3_(4_丁氧基· 羰基-六氫吡11 井-1-基)-丙基-膦酸醯胺； 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡咯-1-基）-2·苯基啶·4·幾基]-胺基}-3-(2-酮基-2 λ5-[1，3,2]二氧膦院-2-基）-丙酿基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫Ρ比洛-1-基）-2-苯基-嘴咬-4-幾基]-胺基}-3-(8-甲基-2-嗣基-4H-2又5·苯并[1，3,2]二氧膊酸-2-基）_ 丙醯基]-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(8-異丙基-2-嗣基-4H-2 λ5-苯并[1，3,2]二氧鱗酸-2_ 基）-2-{[6-((S)-3-曱氧基-四氫ρ比略-1-基）-2-苯基-嘴咬-4-幾基]· 胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(8-曱氧基-2-_ 基·1，4-二复-2H-2 λ5-苯并[d][l，3,2]氧氮麟酸-2-基）-2-{[6-(⑻-3-曱氧基-四氮11 各-1-基）-2-苯基-鳴唆 -4-羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-[(5-第三-丁基-2-酮基-[1，3]二氧伍圜烯-4-基甲氧基）-羥基-破醯基]-2-{[6-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基>2-苯基_ 嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）·六氫吡嗜-1-羧酸丁酯； 4-((R)-3-(雙-字氧基-鱗酿基）-2-{[6-(⑻-3-曱氧基-四氫p比〇各 -1-基）-2-苯基-啦咬-4-幾基]-胺基}-丙酿基）-六氫p比p井-1-緩酸丁酯； 4-((R)-3-(乙醯氧基曱氧基-經基-碟醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基 -四氫吡咯-1-基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}·丙醯基）-六氫吡哨一1-羧酸丁酯； 4-((S)-3-(雙·乙醯氧基甲氧基·磷醯基）-2-{[6-((S)-3-甲氧基· 136110-1001028.doc •18- 四氮"比哈基）·2·苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丙醯基）_六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4-((S)-3-(雙-丁醯基氧基曱氧基碟醯基）_2 _{[6_((s)_3_甲氧基 -四氮峨哈_1_基）_2_笨基_嘧啶_4·鋏基]-胺基丙醯基）_六氫吡唯-1-羧酸乙酯； N，N·-雙 '(⑻·1-乙氧羰基乙基)-2-{(S)-[6-((S)-3-曱氧基-四氫吡洛_1_基）_2_苯基-喷啶-4-羰基]-胺基卜3-_基-3-(4-乙氧基羰基-六氫p比井-1-基）·丙基_膦酸二醯胺； 4_((S)~3·(雙-乙氧羰基氧基甲氧基-鱗醯基)-2-{[6-((S)-3-曱氧基·四氫P比咯-1-基>2-苯基-嘧啶斗羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-鲮酸乙酯； 4-((R)-3-(雙-乙醯氧基甲氧基_破醯基）_2_{[6•(⑻_3_甲氧基-四氫峨嘻-1-基）-2-苯基-嘧啶斗羰基]_胺基卜丙醯基）-六氫吡啩-1-羧酸乙酯； 4-((R)-3-(雙-丁醯基氧基甲氧基·麟醯基)_2_仰-((s)-3_甲氧基 -四氫P比洛-1-基）·2-苯基咬_4_幾基]-胺基}_丙醢基）-六氫p比畊-1-羧酸乙酯； Ν，Ν’-雙-(⑻小乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[6-(⑸-3-曱氧基-四氬峨0各-1-基）-2-苯基啶羰基]-胺基}-3·酮基-3-(4-乙氧基羰基-六氫吡畊-1-基）_丙基_膦酸二醯胺； 4-((R)-3-(雙-乙氧羰基氧基曱氧基_璃酿基）-2-{[6-((S)-3·曱氧基-四氫吡咯小基）_2·笨基-嘲啶_4·羰基]-胺基}-丙醯基）-六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4-((S)-3-[4-(雙-丁酿基氧基曱氧基-磷醯基）-苯基]·2·{[6_ 136110-1001028.doc •19- 1361690 ((S)-3-曱氧基-四氫吡咯_ι_基）_2_苯基_嘲啶_4_羰基]_胺基卜丙醯基）-六氫吡〇井小羧酸乙酯； Ν，Ν·-雙-((S)-l-乙氧羰基乙基>4-[2-KSH6-((S)-3-曱氧基-四氫叶匕洛-1-基）-2·苯基-嘧啶-4-羰基]_胺基卜3-酮基-3-(4-乙氧基羰基-六氫吡畊-1-基）-丙基]_苯基-膦酸二醯胺；及 4-((S)-3-[4-(雙-乙氧羰基氧基甲氧基_填醯基苯基]2气[6_ ((S)-3-甲氧基-四氫吡咯小基）_2_苯基·嘧啶斗羰基]•胺基丙醯基）-六氫吡〃井-1-羧酸乙酯；或此種化合物之藥學上可接受鹽。 18. 如請求項1至5及15至17中任一項之式丨化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。 19. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項中任一項之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載劑 '稀釋劑或賦形劑。 2〇· 一種如請求項1至17中任一項之式I化合物或其㈣上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療堵塞性血營病症之藥劑。 '、 21.如明求項1至5及15至17中任—項之式：化合物或其藥學接受之鹽，其係用於治療堵塞性血管病症。、 136110-1001028.doc -20-