CN107001390A

CN107001390A - 硼酸衍生物

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Publication number: CN107001390A
Application number: CN201580053425.1A
Authority: CN
Inventors: M.克莱因; O.沙特; P.哈泽尔迈尔; M.布施
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2014-10-01
Filing date: 2015-10-01
Publication date: 2017-08-01
Anticipated expiration: 2035-10-01
Also published as: RU2017115188A; WO2016050359A1; RU2017115188A3; AU2015327346B2; CA2963205A1; EP3201207A1; JP6835711B2; CN107001390B; US20180105539A1; IL251301B; KR20170062517A; MX370336B; MX2017004046A; JP2017536335A; EP3201207B1; BR112017006420A2; US10294246B2; SG11201702623TA; AU2015327346A1; IL251301A0

Abstract

式(I)化合物是LMP7抑制剂并且可尤其用于治疗自身免疫病症异常或血液恶性肿瘤。

Description

硼酸衍生物

发明领域

本发明涉及α-氨基硼酸衍生物。这些化合物可用于抑制免疫蛋白酶体（LMP7）的活性和用于治疗和/或预防受免疫蛋白酶体活性影响的医学病况如炎性和自身免疫性疾病、神经退行性疾病、血液恶性肿瘤和增殖性疾病。特别是，本发明的化合物是选择性免疫蛋白酶体抑制剂。

发明背景

蛋白酶体(也称为巨蛋白因子(macropain)、多催化性蛋白酶和20S蛋白酶)是一种高分子量、多亚单位蛋白酶，其已经在从古细菌(archaebacterium)到人的每一种检测的物种中被鉴别出。该酶具有约650,000的天然分子量，并且如电子显微镜所显示的，具有独特的圆柱形形态(Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8；和Orlowski, (1990)Biochemistry 29:10289-10297)。该蛋白酶体亚单位的分子量在20,000-35,000 的范围，并且彼此是同源的，但不与任何其它已知的蛋白酶同源。

20S蛋白酶体是包含28个分类为α-和β-型的亚单位的700 kDa圆柱形多催化性蛋白酶复合物，所述亚单位以4个堆积的七聚体环排列。在酵母和其它真核细胞中，7个不同的α亚单位形成外环且7个不同的β亚单位构成内环。α亚单位用作19S (PA700)和1 IS (PA28)调节复合物的结合位点，以及用作由两个β亚单位环形成的内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，认为该蛋白酶体作为26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内试验已表明，蛋白酶体的20S形式的抑制可能容易地与26S蛋白酶体的抑制相关。

在颗粒形成期间，β亚单位的氨基端前导序列(prosequences)的裂解暴露氨基端苏氨酸残基，所述苏氨酸残基起催化性亲核物质的作用。因此，负责蛋白酶体的催化活性的亚单位具有氨基端亲核残基，并且这些亚单位属于N-末端亲核物质(Ntn) ATTY REF:26500-0023WO1水解酶的种类(这里亲核的N-末端残基为例如Cys、Ser、Thy，和其它亲核部分)。这个种类包括，例如，青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶(GAT)，和细菌糖基天冬酰胺酶。除了遍在表达的β亚单位外，高级脊椎动物还具有三种干扰素-γ-可诱导的β亚单位(LMP7、LMP2和MECLI)，其分别替代它们的正常对应体β5、β1和β2。当所有三种IFN-γ-可诱导的β亚单位存在时，该蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。因此，真核细胞可具有不同比例的两种形式的蛋白酶体。

尽管使用不同的肽底物，对真核细胞20S蛋白酶体已定义了三种主要的蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，其在大的疏水残基后裂解；胰蛋白酶样活性(T-L)，其在碱性残基后裂解；和肽基谷氨酰肽水解活性(PGPH)，其在酸性残基后裂解。两种另外的较少特征性的活性也被认为属于蛋白酶体：BrAAP活性，其在支链氨基酸后裂解；和SNAAP活性，其在小的中性氨基酸后裂解。尽管两种形式的蛋白酶体具有所有5种酶促活性，但基于特异性底物描述了这些形式之间的活性程度的差异。对于两种形式的蛋白酶体，主要的蛋白酶体蛋白水解活性似乎归因于20S核心内的不同催化位点。

在真核细胞中，蛋白降解主要地通过泛素途径介导，其中靶向破坏的蛋白连接于76个氨基酸多肽泛素。一旦选定靶标，则遍在蛋白用作26S蛋白酶体的底物，该蛋白酶体通过其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白裂解为短肽。虽然具有细胞内蛋白更新的一般功能，但蛋白酶体介导的降解在许多过程中也起着重要的作用，如主要的组织相容性复合体(MHC) I型呈递、细胞凋亡和细胞生存力、抗原加工、NF-κΒ激活，和促炎信号的转导。

蛋白酶体活性在涉及蛋白分解的肌肉萎缩性疾病(muscle wasting diseases)例如肌肉萎缩症、癌症和AIDS中是高的。证据也表明蛋白酶体在I型MHC分子的抗原加工中的可能的作用(Goldberg等人，(1992) Nature 357:375-379)。

蛋白酶体涉及神经退行性疾病和病症例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)，(J BiolChem 2003, Allen S等人, Exp Neurol 2005, Puttaparthi k等人)，干燥综合征(Sjogren syndrome) (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T等人)，系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎(SLE/LN)，(Arthritis & rheuma 2011, lchikawa等人, J Immunol,2010, Lang VR等人, Nat Med, 2008, Neubert K等人)，肾小球性肾炎(J Am Socnephrol 2011, Bontscho等人)，类风湿性关节炎(Clin Exp Rheumatol, 2009, Van derHeiden JW等人)，炎性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，(Gut 2010, Schmidt N等人, J Immunol 2010, Basler M等人, Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S等人)、多发性硬化(Eur J Immunol 2008, Fissolo N等人, J Mol Med 2003, Elliott PJ等人, JNeuroimmunol 2001, Hosseini等人, J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL等人)，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，(Exp Neurol 2005, Puttaparthi k等人, J Biol Chem 2003, AllenS等人)，骨关节炎(Pain 2011, Ahmed s等人, Biomed Mater Eng 2008, Etienne S等人)，动脉硬化症(J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B等人，银屑病(Genes &Immunity, 2007, Kramer U等人)，重症肌无力(J Immunol, 2011, Gomez AM等人)，皮肤纤维化(Thorax 2011, Mutlu GM等人, Inflammation 2011, Koca SS等人, Faseb J2006, Fineschi S等人)，肾纤维化(Nephrology 2011 Sakairi T等人)，心纤维化(Biochem Pharmacol 2011, Ma y等人)，肝纤维化(Am J Physiol gastrointest LiverPhysiol 2006, Anan A等人)，肺纤维化(Faseb J 2006, Fineschi S等人)，免疫球蛋白A肾病(IGa肾病)，(Kidney Int, 2009, Coppo R等人)，血管炎(J Am Soc nephrol 2011,Bontscho等人)，移植排斥(Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J等人)，血液恶性肿瘤(Br J Haematol 2011, singh AV等人, Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D等人)和哮喘。

然而，应该注意到，可市售获得的蛋白酶体抑制剂抑制蛋白酶体的组成性和免疫性两种形式。甚至硼替佐米(Bortezomib)，其为FDA批准的用于治疗复发的多发性骨髓瘤患者的蛋白酶体抑制剂，也不区分这两种形式(Altun等人, Cancer Res 65:7896, 2005)。此外，硼替佐米的使用与治疗紧急出现的疼痛性外周神经病(PN)相关，这种硼替佐米诱导的神经退行性病变在体外经由不依赖蛋白酶体的机制发生并且硼替佐米在体外和体内抑制几种非蛋白酶体靶标(Clin. Cancer Res, 17(9), 5月1日, 2011 )。

除了常规的蛋白酶体抑制剂，一种新的途径可以特异性地靶向血液学特异性免疫蛋白酶体，由此增加整体效力并减少负面的脱靶效应。已经表明免疫蛋白酶体-特异性抑制剂可对来自血液源的细胞显示增强的效力(Curr Cancer Drug Targets, 11 (3), 3月,2011 )。

因此存在对提供新的蛋白酶体抑制剂的需求，所述抑制剂对一种特异性形式的蛋白酶体有选择性。特别是存在对提供选择性免疫蛋白酶体抑制剂的需求，所述选择性免疫蛋白酶体抑制剂能够用作治疗剂用于治疗例如SLE或其它免疫或自身免疫性病症(在类风湿性关节炎的情况下)。选择性免疫蛋白酶体抑制剂有助于将由组成性蛋白酶体或其它非蛋白酶体靶标介导的不想要的副作用减至最少。

WO 2013/092979 A1描述了硼酸衍生物，所述硼酸衍生物显示对LMP7活性抑制的选择性。然而，使用所描述类型的化合物可实现的选择性的程度是受限的，尤其是在与组成性蛋白酶体的抑制活性的拆分方面。

蛋白酶体和免疫蛋白酶体的非特异性抑制剂如硼替佐米和来那度胺已被证实其在多发性骨髓瘤适应症中的临床价值。尽管该非特异性特征（针对免疫蛋白酶体以及组成性蛋白酶体中的主要组分）被认为在靶标抑制和临床疗效方面是有益的，但该非特异性特征由于诱发显著的副作用如血小板减少、中性粒细胞减少和周围神经病变而限制了这些药剂的临床适用性。在某种程度上，该副作用谱可归因于催化活性的广泛抑制，尤其是组成性的β5亚单位和免疫蛋白酶体的组合抑制。例如在2011，Singh等人(Br. J. Hematology 152(2): 155–163)中描述了对于PR-924（免疫蛋白酶体的LMP7亚单位的100倍选择抑制剂）找出免疫蛋白酶体（且尤其是免疫蛋白酶体的β5i亚单位）的更具选择性的抑制剂以减少主要副作用的方法。作者证实了多发性骨髓瘤中存在高表达水平的免疫蛋白酶体。作者还描述了LMP7亚单位的选择性抑制剂对在MM细胞系和CD138+MM原发患者细胞中诱发细胞死亡而不使健康志愿者的对照PBMC的活力降低的作用，这可视作为概念证据。除了选择性β5i抑制剂的副作用谱减少的概念，其它组也证实了选择性β5i抑制对硼替佐米耐药细胞系的活力的效力，构成了选择性LMP7抑制剂对于血液恶性肿瘤的有价值且潜在应用前景的基础(D.Niewerth等人/ Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51)。

令人惊讶地，发现本发明的氨基硼酸衍生物也抑制LMP7。这些化合物在其在治疗和/或预防受免疫蛋白酶体活性影响的医学病况方面显示非常好的性质。特别是，本发明的化合物能够抑制免疫蛋白酶体（LMP7）的活性，提供与组成性蛋白酶体的抑制活性的显著拆分。除此之外，化合物的结构组装允许化合物性质的简单且直接的微调。另外重要的优点包括它们在血浆-蛋白结合、CYP抑制、PK曲线和口服生物利用度方面的良好结果。

发明概述

本发明化合物是免疫蛋白酶体亚单位LMP7的抑制剂。所述化合物显示相比于β5（cP）对LMP7的显著选择性和在溶解度、血浆-蛋白结合、CYP抑制、PK曲线和口服生物利用度方面的良好性质。

本发明还提供式(I)化合物

及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，

其中

LX表示CH2、O-(CH2)n或S-(CH2)p，其中在各情况下彼此独立地，1至5个H原子可被Hal、N3、R3a、OR4a、C3-C6-环烷基、(CH2)r-A2、(CH2)r-Ar2和/或(CH2)r-Het2替代，和/或一个CH2基团可被C3-C6-环烷基替代；

LY表示(CH2)m，其中1至5个H原子可被Hal、R3b和/或OR4b替代，和/或其中1或2个非相邻的CH2基团可被O、SO和/或SO2替代；

X表示芳族6-元碳环或杂环，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、A1、N3、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示OR3c或Cyc；

R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C6-烷基，或R1和R2一起形成式(CE)的残基

R3a、R3b、R3c各自彼此独立地表示直链或支链C1-C6-烷基，其中1至5个H原子可被Hal、OH和/或OAlk替代；

R4a、R4b各自彼此独立地表示H或R3a；或R4a、R4b一起形成C3-C6-环烷基残基(在一个具体实施方案中，R4a、R4b 各自彼此独立地表示H或R3a)；

A1表示直链或支链C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，各自是未取代的或被Hal、CN、R3a、SR3a、OR4a和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中C3-C6-环烷基的1、2或3个CH2基团可被O、C=O和/或N替代；

A2表示OR4a；

Alk 表示直链或支链C1-C6-烷基；

Ar1 表示苯基，所述苯基是未取代的、被Hal、NO2、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；

Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的5-或6-元杂环，其中各杂环可独立地是未取代的或被Hal、NO2、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Ar2 表示苯基、联苯基或萘基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b和/或(CH2)q-A2单取代、二取代或三取代；

Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR4a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b和/或(CH2)q-A2单取代、二取代或三取代；

Cyc 表示单环或双环的4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烃或杂环，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述单环烃体系是芳族的且所述双环烃或杂环的至少一个环是芳族的，且其中所述杂环体系含有1、2或3个N和/或O和/或S原子；

n、p各自彼此独立地表示1、2、3、4、5或6；

m、q、r各自彼此独立地表示0、1、2、3或4；

Hal 表示F、Cl、Br或I。

已知硼酸衍生物如其中R1和R2表示H的式(I)（和如下所述的式(PI)）化合物形成寡聚物(Boronic Acids. Dennis G. Hall编辑，Copyright © 2005 WILEY-VCH Verlag,GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8)。此类式(I)化合物的寡聚物(尤其是但不限于二聚物或三聚物)包括在本发明内。已知的硼酸环状三聚物具有例如以下结构：

。

需要指出的是，本发明的化合物在与硼酸残基相邻的碳原子处具有立体中心；所述立体中心在以下式(I)*中已用星号(*)表示：

。

式(I)化合物因此在该立体中心处显示两种不同的构型，即，(R)-构型和(S)-构型。因此，本发明的化合物可以以对映纯或式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的两种对映异构体的外消旋(1:1)混合物存在。这相应地适用于如下描述的式(PI)化合物：

。

式(I)化合物也可以以混合物形式存在，其中对映异构体(R)-(Ia)或(S)-(Ia)之一相对于另一个过量存在，例如60:40、70:30、80:20、90:10、95:5等。在本发明的一个具体实施方案中，式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)立体异构体和式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)立体异构体以 (R)-(Ia)/(S)-(Ia)的比率为至少90份的(R)-(Ia)：不超过10份的(S)-(Ia)存在，优选为至少95 (R)-(Ia)：不超过5 (S)-(Ia)，更优选为至少99 (R)-(Ia)：不超过1 (S)-(Ia)，再更优选为至少 99.5 (R)-(Ia)：不超过0.5 (S)-(Ia)。在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)立体异构体和式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)立体异构体以 (S)-(Ia)/(R)-(Ia)的比率为至少90(S)-(Ia)：不超过10(R)-(Ia)存在，优选为至少95(S)-(Ia)：不超过5 (R)-(Ia)，更优选为至少99 (S)-(Ia)：不超过1 (R)-(Ia)，再更优选为至少 99.5 (S)-(Ia)：不超过0.5 (R)-(Ia)。这相应地适用于如下描述的式(PI)化合物。

式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的富集的或纯的立体异构体可通过本领域已知的和下文中描述的常规方法获得。获得它们的一个具体方法是制备型柱色谱法，例如HPLC或SFC，使用手性柱材料。这相应地适用于如下描述的式(PI)化合物。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，与硼酸残基相邻的碳原子处的立体中心显示(R)-构型。这相应地适用于如下描述的式(PI)化合物。

式(I)化合物还可带有位于在与硼酸残基相邻的碳原子处之外的碳原子处的立体中心。此类立体中心可以以(R)-或(S)-构型存在。这相应地适用于如下描述的式(PI)化合物。

在上下文中，在其中显示具有一个立体中心的化学结构并且未指出具体的立体化学的那些情况下，所述结构包括所有可能的立体异构体。

通常，出现多于一次的本文所述化合物的所有残基可以相同或不同，即，是彼此独立的。在上下文中，除非另外明确指出，否则残基和参数具有对于式(I)所指示的含义。因此，本发明特别涉及式(I)化合物，其中所述残基中的至少一个具有以下所示的优选含义之一。并且，下述所有具体的实施方案应包括所述化合物的衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。

如果Cyc 表示双环烃或杂环，其中两个环中的至少一个是芳族环，另一个环可以是饱和、不饱和或芳族环。在具体实施方案中，Cyc与相邻基团LY之间的共价连接经由Cyc的至少一个芳族环发生。双环烃或杂环优选是8-、9-或10-元的。并且，如果Cyc是单环杂环，其优选含有1、2或3个选自N、O和/或S的杂原子，最优选其含有1或2个杂原子。如果Cyc是双环杂环，其优选含有1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子，最优选其含有1、2或3个杂原子。

如果Cyc 表示单环芳族烃体系，其优选为苯基，所述苯基是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代。特别优选的是其中Cyc 表示二或三取代的苯基的实施方案。在其中Cyc 表示二取代的苯基的那些实施方案中，两个取代基优选在2,4-或3,4-位。在其中Cyc表示三取代的苯基的那些实施方案中，三个取代基优选在芳族环的2,3,4-位。

如果Cyc表示单环杂环，该杂环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。

本发明的一个实施方案包括化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

R1、R2表示H或C1-C4-烷基或R1和R2一起形成式(CE)的残基

且

X表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、N3、A1、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；

n、p、r、q各自彼此独立地表示1、2、3或4；且

m表示1或2。

本发明的其它具体实施方案包括式(I)化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

LX表示-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-、-S-CH2-CH2-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个H原子可被Hal、R3a、OR4a、(CH2)r-A2、Ar2和/或Het2替代，

或

一个H原子或CH2基团可被环丙基、环丁基或环戊基替代；

LY表示(CH2)m，其中1至4个H原子可被Hal、R3b、OR4b替代；

Cyc 表示苯基，所述苯基是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；其中如果二取代，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基；4-或5-二氢茚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氢萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亚甲二氧基苯基；苯并二氧杂环己-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代。

在本发明的具体实施方案中

LX表示-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-、-S-CH2-CH2-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个H原子可被Hal、R3a、OR4a、(CH2)r-A2、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或哌啶基替代，

或

一个H或CH2基团可被环丙基、环丁基或环戊基替代；

LY表示CH2或CH2-CH2，其中1至4个H原子可被Hal、R3b、OR4b替代；

Cyc 1-或2-萘基、2-或3-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基、苯并噻吩-2-或3-基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；

q、r各自彼此独立地表示1、2或3。

本发明的其它实施方案包括化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物：

R1、R2表示H或C1-C4-烷基或R1和R2一起形成式(CE)的残基

LX表示-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-、-S-CH2-CH2-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个H原子可被Hal、R3a、OR4a和/或(CH2)r-A2替代,

或

一个H原子或CH2基团可被环丙基、环丁基或环戊基替代；

LY表示-CH2-或-CH2-CH2-；

X表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、N3、A1、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；

R3a、R3b和R3c各自彼此独立地表示直链或支链C1-C4-烷基，其中1至5个H原子可被Hal、OH和/或OAlk替代；

A1表示C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、SR3a、OR4a和/或(CH2)r-A2单取代或二取代，其中所述C3-C6-环烷基的1或2个CH2基团可被O、C=O和/或N替代；

Alk 表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；

Cyc

1-或2-萘基；2-或3-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基；苯并噻吩-2-或3-基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；

q、r各自彼此独立地表示0、1、2、3或4。

在本发明的具体实施方案中，Cyc表示

未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基或2-、3-苯并噻吩基，其中取代基选自Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2 (优选F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OCF3 OC2H5、CH2OCH3)；

或

Cyc是式(Fa7)或(Fb7)的残基

其中

Ga表示F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2；

Gb 表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2；

Ka、Kb 各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2；

R3a、R3b和R3c各自彼此独立地表示直链或支链C1-C3-烷基，其中1至5个H 原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；

r 表示1或2，

及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物。

式(Fb7)的残基在与LY相邻的碳原子处具有立体中心；该立体中心在以下式(Fb7)*中已用星号(*)表示：

式(Fb7)的残基因此在该立体中心处显示两种不同的构型，即，(R)-构型和(S)-构型。因此，本发明的化合物可以以对映纯或式(R)-(Fb7)和(S)-(Fb7)的两种对映异构体的外消旋(1:1)混合物存在。

包括式(Fb7)的残基的式(I)化合物也可以以混合物形式存在，其中对映异构体(R)-(Fb)或(S)-(Fb)之一相对于另一个过量存在，例如60:40、70:30、80:20、90:10、95:5等。在本发明的一个具体实施方案中，式(Ia)化合物的式(R)-(Fb7)立体异构体和式(Ia)化合物的式(S)-(Fb7)立体异构体以 (R)-(Fb7)/(S)-(Fb7)的比率为至少90份的(R)-(Fb7)：不超过10份的(S)-(Fb7)存在，优选为至少95 (R)-(Fb7)：不超过5 (S)-(Fb7)，更优选为至少99 (R)-(Fb7)：不超过1 (S)-(Fb7)，再更优选为至少 99.5 (R)-(Fb7)：不超过0.5 (S)-(Fb7)。在本发明的另一个具体实施方案中，式(Fb7)化合物的式(S)-(Fb7)立体异构体和式(I)化合物的式(R)-(Fb7)立体异构体以 (S)-(Fb7)/(R)-(Fb7)的比率为至少90(S)-(Fb7)：不超过10(R)-(Fb7)存在，优选为至少95 (S)-(Fb7)：不超过5 (R)-(Fb7)，更优选为至少99 (S)-(Fb7)：不超过1 (R)-(Fb7)，再更优选为至少 99.5 (S)-(Fb7)：不超过0.5(R)-(Fb7)。

在本发明的一个优选的实施方案中，二氢呋喃基残基的3位碳原子处的立体中心显示(S)-构型。因此，该残基是(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基残基(S)-(Fb7)：

。

相应地，本发明的另一个非常重要的实施方案包括式(I)化合物，所述化合物包括式(Fb7)的残基，其中二氢呋喃基残基的3位碳原子处的立体中心显示(S)-构型并且与硼酸残基相邻的碳原子处的立体中心显示(R)-构型：

。

本发明的具体实施方案包括化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中Cyc 表示未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基或2-、3-苯并噻吩基，其中取代基选自Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2 (优选F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OCF3 OC2H5、CH2OCH3)；

或

Cyc是式(Fa7)或(S)-(Fb7)的残基

其中，

Ga 表示F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2；

R3a、R3b和R3c 各自彼此独立地表示直链或支链C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；

r 表示1或2。

其它具体实施方案包含化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中Cyc表示未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此独立地选自F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；(优选F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OCF3 OC2H5、CH2OCH3)

或

Cyc是式(Fa7)、(Fb7)或(S)-(Fb7)的残基，其中

Ga 表示F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；

Gb 表示H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；

Ka、Kb 各自彼此独立地表示H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2。

本发明的一个具体实施方案包括化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中与硼酸残基相邻的碳原子处的立体中心显示 (R)-构型

其中

LX表示CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-OCH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH2-CH2-OH、O-CH2-CH2-OCH3替代；或其中CH2基团的1个H原子可被环丙基替代，且

LY表示-CH2-或-CH2-CH2-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH2-CH2-OH和/或O-CH2-CH2-OCH3替代；且

X苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、N3、A1、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；且

R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C4-烷基，或R1和R2一起形成如下所述的式(CE)的残基；且

R3a、R3b和R3c 各自彼此独立地表示直链或支链C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；且

A1表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，各自是未取代的或被Hal、CN、R3a、SR3a 、OR3a、Ar1、Het1和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代或四取代；且

Ar1 表示苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-异丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羟基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-(3-氧代吗啉-4-基)苯基；o-、m-或p-(哌啶基)苯基；o-、m-或p-(吗啉-4-基)苯基，还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羟基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；且

Het1表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基或吡嗪基；2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧杂环戊-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧杂环己基；1,3-二氧杂环己-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基；各自彼此独立地是未取代的或被F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、N(CH3)2、NHCH3、CH2N(CH3)2和/或N(C2H5)2单取代或二取代；且

Cyc 未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基选自Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2 (优选F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OCF3 OC2H5、CH2OCH3)；

或

式(Fa7)、(Fb7)或(S)-(Fb7)的残基，其中

Gb表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2；

Ka、Kb各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)r-SR3a、(CH2)r-N(R4a)2和/或(CH2)r-A2；

A2表示OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O-CH2-CH2-OH或O-CH2-CH2-OCH3；

r表示1、2、3或4。

在本发明的另一个具体实施方案中，硼酸残基显示(R)-构型

其中

LX表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH2-CH2-OH、O-CH2-CH2-OCH3替代；或其中1个H原子或CH2基团可被环丙基替代；且

X苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被OH、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH2-CH2-OH、CO吗啉基、CO哌嗪基、CON(CH3)2、CON(C2H5)2、CH2-OCH3和/或O-CH2-CH2-OCH3单取代、二取代或三取代；

Y表示Cyc；且

A1表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基；

Cyc 表示未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基选自Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、CH2-Z、CH2-SR3a、CH2-N(R4a)2；

或

式(Fa7)或(S)-(Fb7)的残基；

Ga表示F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；

Gb表示H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；

Ka、Kb各自彼此独立地表示H、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；

A2表示OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O-CH2-CH2-OH或O-CH2-CH2-OCH3；

r表示1、2、3或4；

在具体实施方案中，Cyc是未取代的或被Hal、R3a或OR3a单取代或二取代。在其它具体实施方案中，Cyc是未取代的或被F、Cl、CH3、C2H5、C2F5、OCH3、OC2H5、CF3、OCF3、OC2F5单取代或二取代。

本发明还提供式(PI)化合物

其中

LX表示CH2、O-(CH2)n或S-(CH2)p，其中在各情况下彼此独立地，1至5个氢原子可被Hal、A1、OR4a、(CH2)r-A2、(CH2)r-Ar2和/或(CH2)r-Het2替代，和/或LX的一个CH2基团可被C3-C6-环烷基替代；

LY表示(CH2)m，其中1至5个氢原子可被Hal、R3b和/或OR4b替代，和/或其中1或2个非相邻的CH2基团可被O、SO和/或SO2替代；

X表示芳族6-元碳环或杂环，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、A1、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述杂环优选含有1、2或3个N原子；

Y表示OR3c或Cyc；

R3a、R3b、R3c各自彼此独立地表示直链或支链C1-C6-烷基，其中1至5个氢原子可被Hal、OH和/或OAlk替代；

R4a、R4b各自彼此独立地表示H或R3a；

A1表示直链或支链C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR4a和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述C3-C6-环烷基的1、2或3个CH2基团可被O、C=O和/或N替代；

A2表示OR4a；

Alk 表示直链或支链C1-C6-烷基；

Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-或6-元杂环，其中各杂环可独立地是未取代的或被Hal、NO2、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族5-或6-元杂环，其是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR4a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b和/或(CH2)q-A2单取代、二取代或三取代；

Cyc 表示单环或双环4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烃或杂环，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；其中所述单环烃体系是芳族的并且所述双环烃或杂环的至少一个环是芳族的，且其中所述杂环体系含有1、2或3个N和/或O和/或S原子；

n、p各自彼此独立地表示1、2、3、4、5或6；

m、q、r各自彼此独立地表示0、1、2、3或4；

Hal 表示F、Cl、Br或I。

本发明的其它具体实施方案包括式(PI)化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C4-烷基(优选甲基或乙基)或R1和R2一起形成式(CE)的残基

且

X表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、A1、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；

n、p各自彼此独立地表示1、2、3或4；且

m表示1或2。

在这样的实施方案中，Cyc可例如表示苯基；1-或2-萘基；4-或5-二氢茚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氢萘-5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；苯并二氧杂环己-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。在此类实施方案的具体实例中，Cyc是未取代的或被单取代、二取代或三取代。相应地，如果Cyc被取代，取代基优选选自Hal、R3a、OR3a、Ar2、Het2。因此，在此类实施方案中，Cyc的取代基可例如选自F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、CH3、C2H5、CF3、OCF3、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基和/或吡啶基或再更优选选自F、Cl、Br、OCH3、CH2OCH3、CH3、C2H5、CF3、OCF3和/或苯基。

本发明的另一个具体实施方案包括式(PI)化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中：

LX表示-CH2-、O-CH2-、O-CH2-CH2-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个原子可被Hal、A1、OR4a、(CH2)r-A2、(CH2)r-Ar2和/或(CH2)r-Het2替代，

或

环丙基、环丁基或环戊基(其中环烷基优选经由相同的环原子与其相邻基团LX和C=O相连，如例如在实施例36中)；

LY表示(CH2)m，其中1至4个H原子可被Hal、R3b、OR4b替代；

Cyc 表示苯基，所述苯基是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；其中如果二取代，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基；4-或5-二氢茚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氢萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；苯并二氧杂环己-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代。

最终，本发明的一个具体和优选的实施方案包括式(PI)化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中：

R1、R2表示H或C1-C4-烷基(优选甲基或乙基)或R1和R2一起形成如下所述的式(CE)的残基，尤其优选R1和R2表示H、甲基或乙基，最优选 R1和R2表示H；

LX表示-CH2-、O-CH2-、O-CH2-CH2-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个原子可被Hal(优选F或Cl)、A1、OR4a、(CH2)r-A2、Ar2和/或Het2替代,

或

环丙基、环丁基或环戊基(其中相邻基团LX和C=O优选与环烷基的同一个环原子相连，如例如在实施例36中)；

LY表示-CH2-或-CH2-CH2-，优选CH2；

X表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、A1、CN、OH、NR4aR4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR4aR4b、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、SO2R3a、SOR3a、NR4aCOOR3a、OCONR3aR4a、O-(CH2)q-A1和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代(优选单取代、二取代或三取代，最优选单取代或二取代)；

Y表示Cyc；

R3a、R3b和R3c 各自彼此独立地表示直链或支链C1-C4-烷基，其中1至5个氢原子可被Hal、OH和/或OAlk替代，且特别优选R3a、R3b和R3c 各自彼此独立地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、C2F5、CH2OCH3、CH2OC2H5、CH2OCH(CH3)2或C2H5OCH3；

A1表示C1-C6-烷基(优选C1-C3-烷基)或C3-C6-环烷基(优选环丙基、环戊基或环己基)，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR4a和/或(CH2)r-A2单取代或二取代，其中所述C3-C6-环烷基的1或2个CH2基团可被O、C=O和/或N替代；

Alk 表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；

A2表示OR4，还更优选OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O-CH2-CH2-OH或O-CH2-CH2-OCH3；

Ar1 表示苯基，所述苯基是未取代的、被Hal、NO2、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代且特别优选A1 表示苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-异丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羟基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-氰基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基，

Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR4a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b和/或(CH2)q-A2单取代、二取代或三取代，且特别优选Het 1表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基或吡嗪基；2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧杂环戊-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧杂环己基；1,3-二氧杂环己-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；且

Cyc 表示苯基，所述苯基是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代，其中二取代在2,4-、2,5-或3,4-位且三取代在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基或苯并二氧杂环己-6-或7-基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；

q、r各自彼此独立地表示0、1、2、3或4。

在其它特别优选的实施方案中，Cyc是未取代的或被Hal、R3a或OR3a单取代、二取代或三取代。

通常，在式(I)和式(PI)中包括的残基可具有下述含义：

LX优选表示CH2-、O-(CH2)1-4、S-(CH2)1-4，特别优选CH2-、O-CH2-、O-CH2-CH2-、S-CH2-或S-CH2-CH2-和最优选CH2-、O-CH2-或O-CH2-CH2-。在此类实施方案中，LX的可被替代的最大H原子数是 5。然而，在特别优选的实施方案中，1或2个H原子可被替代。如果LX的一个或多个H原子被(CH2)r-Ar1和(CH2)r-Het替代，r 优选表示0、1或2，最优选0或1。替代H原子的基团优选选自OH、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O-(CH2)1-6-OH、O-(CH2)1-6-OCH3、O-(CH2)1-6-OCH(CH3)2、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、苄基、甲氧基苄基、氟苄基、氨基苄基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或哌啶基。

LY优选表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中1至4个H原子可被Hal替代和/或1个H原子可被Hal、R3b和/或OR4b替代，和/或其中1或2个非相邻的CH2基团可被O、SO和/或SO2替代。然而，LX的可被替代的最大H原子数是 5。最优选LY 表示-CH2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH2-CH2-OH和/或O-CH2-CH2-OCH3替代和/或其中LY的1个CH2基团可被O替代。

R1、R2 各自彼此独立地优选表示 H或甲基、乙基、正丙基或异丙基或R1和R2一起形成如下所述的式(CE)的残基。

R3a、R3b、R3c各自彼此独立地优选表示直链或支链C1-、C2-或C3-烷基，其中1至5个氢原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk优选是甲基或乙基。最优选R3a、R3b、R3c 各自彼此独立地表示甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中1、2或3个H原子被F、Cl、OH、OCH3、OC2H5或OCH(CH3)2替代。。

R4a和R4b各自彼此独立地优选表示H、甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中1、2或3个H原子被F、Cl、OH、OCH3、OC2H5或OCH(CH3)2替代。

在A1是直链或支链C1-C6-烷基的实施方案中，其优选表示甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2- 、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，各自是未取代的或被Hal (优选F或Cl)、CN、R3a、OR4a和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代。最优选A1选自甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。

在A1是环状烷基(环烷基)的实施方案中，其优选表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基、各自是未取代的或被Hal (优选F或Cl)、CN、R3a、OR4a和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代，其中所述环烷基环的1或2个CH2基团可被O、C=O或N替代。最优选A1 表示环丙基、环戊基或环己基，各自是未取代的或被R3a或Hal (优选F或Cl)单取代或二取代，其中所述环烷基环的1或2个CH2基团可被O、C=O或N替代。因此，如果A1是环烷基，其例如表示：环丙基、环戊基、吗啉基、哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基或四氢吡喃基。

Ar1可例如表示苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-异丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羟基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-(3-氧代吗啉-4-基)苯基；o-、m-或p-(哌啶基)苯基；o-、m-或p-(吗啉-4-基)苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基或o-、m-或p-三氯甲基-苯基，-以及优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羟基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

最优选Ar1表示苯基，所述苯基是未取代的、被F、Cl、Br、OCH3、CH2OCH3、CH3、C2H5、CF3、苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基和/或吡啶基单取代、二取代或三取代。

Het1可例如表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基或吡嗪基，各自是未取代的或被Hal、NO2、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代（优选是未取代的或单取代、二取代或三取代的）。在此类实施方案中，Het1最优选是未取代的或被F、Cl、Br、OCH3、CH2OCH3、CH3、CF3、苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基和/或吡啶基单取代、二取代或三取代（最优选单取代）。

然而，Het1还可以是部分或完全氢化的。因此，Het1还可表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧杂环戊-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧杂环己基；1,3-二氧杂环己-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基，各自是未取代的或被Hal (优选F或Cl)、NO2、CN、R3a、OR4a、CONR4aR4b、NR4aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代（优选是未取代的、单取代、二取代或三取代的）。在此类实施方案中，Het1优选是未取代的或被F、Cl、Br、OCH3、CH2OCH3、CH3、CF3、苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基和/或吡啶基单取代、二取代或三取代（最优选单取代）。

Cyc 优选表示苯基；1-或2-萘基；4-或5-二氢茚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氢萘 5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基；2-或3-噻吩基；2-或3-苯并噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亚甲二氧基苯基；苯并二氧杂环己-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal (优选F或Cl)、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代。最优选Cyc表示苯基；1-或2-萘基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基；2-或3-噻吩基；2-或3-苯并噻吩基或苯并二氧杂环己-6-或7-基，各自彼此独立地是未取代的、被CH3、C2H5、CH2OCH3、OCH3、F、Cl或CF3单取代、二取代或三取代。如果Cyc 表示二取代的苯基，取代基优选在2,4-、2,5-或3,4-位，最优选在2,4-或3,4-位。如果Cyc 表示三取代的苯基，取代基优选在2,3,4-位。

Cyc可特别表示o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-异丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基；o-、m-或p-三氯甲基-苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-苯氧基苯基；o-、m-或p-甲氧基甲基-苯基，以及优选2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二甲基苯基；2,4-、2,5-或3,4-二氟苯基；2,4-、2,5-或3,4-二氯苯基；2,4-、2,5-或3,4-二溴苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氟苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三三氟甲基-苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三三氯甲基-苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲氧基甲基-苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；p-碘苯基；2-氟-3-氯苯基；2-氟-3-溴苯基；2,3-二氟-4-溴苯基；3-溴-3-甲氧基苯基；2-氯-3-甲氧基苯基；2-氟-3-甲氧基苯基；2-氯-3-乙酰胺基苯基；2-氟-3-甲氧基苯基；2-氯-3-乙酰胺基苯基；2,3-二甲基-4-氯苯基；2,3-二甲基-4-氟苯基。

Cyc还可表示1-或2-萘基；4-或5-二氢茚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氢萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亚甲二氧基苯基苯并二氧杂环己-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、Ar2、Het 2和/或(CH2)q-Z单取代、二取代或三取代。特别优选的Cyc的取代基选自Hal、CN、R3a、OR3a。

X 优选表示苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。如果X是取代的，取代基优选选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、CF3、OCF3、A1、COA1、COAr1、COHet1、NR4aCOR3a、NR4aSO2R3a、NR4aCR3a和OA1。

Ar2 优选表示苯基，所述苯基是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NH2、NHR3a和/或N(R3a)2单取代或二取代。因此，Ar2优选表示例如苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-异丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羟基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-氰基苯基。

Het2 优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NH2、NHR3a和/或N(R3a)2单取代或二取代。因此，Het2可例如表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；咪唑基；吗啉基或哌嗪基。

Alk 优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基或己基、最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。

A2 优选表示OH、甲基、乙基、异丙基、CF3、CF2CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH2-CH2-OH或O-CH2-CH2-OCH3。

Hal 优选表示F、Cl或Br，最优选F或Cl。

n 优选表示1、2、3或4，更优选n是2、3或4和最优选n是2或3。

m 优选表示 0、1或2，更优选1或2和最优选1。

q和r各自彼此独立地优选表示0、1、2、3或4，还更优选0、1或2。

在本发明的上下文中，“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子且为直链或支链的烷基基团。术语“C3-C6-环烷基”是指具有3、4、5或6个碳原子的饱和环状烃基。

术语“未取代的”是指对应的基团没有非氢取代基；术语“取代（的）”是指对应的基团具有一个或多个取代基。如果一个基团具有多个取代基，即，至少两个，且指定了各取代基的选择，则取代基彼此独立地选则并且无需相同。

氨基是指基团-NRR’，其中R和R’各自彼此独立地是H或直链或支链C1-C6-烷基(特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、己基)。

如例如在 CORa中包括的基团“CO”是指其中C和O经由双键(C=O)相连的基团。

本发明化合物优选选自以下化合物：

化合物No. 1:[(1R)-1-[[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氧基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

化合物No. 2:[(1R)-2-苯基-1-[[2-(2-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 3:[(1R)-1-[(2-苯氧基乙酰基)氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

化合物No. 4:[(1R)-1-(3-苯氧基丙酰基氨基)-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸；

化合物No.5:[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

化合物No. 6:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

化合物No.7:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基苯氧基)丙酰基氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 8:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物No.9:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物No.10:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 11:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 12:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 13:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 14:[(1R)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸；

化合物No. 15:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 16:[(1R)-1-[[(2R)-2-羟基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

化合物No. 17:[(1R)-1-[[(2S)-2-羟基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

化合物No. 18:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-吡嗪-2-基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 19:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 20:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-嘧啶-2-基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 21:[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

化合物No. 22:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3,4,5-三氟苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 23:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2,2-二氟-2-苯基-乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 24:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 25:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 26:[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 27:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 28:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 29:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 30:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 31:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 32:[(1R)-1-[[2-(3-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 33:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 34:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 35:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(2,6-二甲基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 36:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(1-苯基环丙烷羰基)-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 37:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 38:[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物No. 39:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(2-羟乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸

化合物No. 40:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(3-羟丙氧基)-苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 41:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(2-羟乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 42:[(1R)-1-[[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物No. 43:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 44:[(1R)-1-[[2-(4-二甲基氨基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物No. 45:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 46:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-(甲磺酰胺基)-苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 47:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 48:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 49:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 50:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(2-羟乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 51:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 52:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 53:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]-苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 54:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-四氢吡喃-4-基氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 55:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(3-羟丙氧基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 56:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 57:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 58:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 59:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 60:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 61:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(3-羟丙氧基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 62:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 63:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(吗啉-4-羰基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 64:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 65:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(乙基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 66:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 67:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-苯基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 68:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2,2-二苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 69:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-苯基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸

化合物No. 70:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 71:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 72:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(乙氧基羰基氨基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 73:[(1R)-2-(2-氯苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

化合物No. 74:[(1R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 75:[(1R)-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

化合物No. 76:[(1R)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 77:[(1R)-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 78:[(1R)-1-[[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 79:[(1R)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 80:[(1S)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 81:[(1S)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 82:[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 83:[(1R)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 84:[(1S)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 85:[(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 86:[(1R)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 87:[(1S)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 88:[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3R)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

化合物No. 89:[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

化合物No. 90:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 91:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 92:[(1R)-2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 93:[(1R)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 94:[(1R)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 95:[(1R)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 96:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸

化合物No. 97:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸

化合物No. 98:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-苯基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 99:[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2R)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 100: [(1R)-1-[[2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 101: [(1R)-2-(6,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 102: [(1R)-2-(6,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 103: [(1R)-1-[[2-(2-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 104: [(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 105: [(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

化合物No. 106: [(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 107: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 108: [(1R)-2-(苯并呋喃-2-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 109: [(1R)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

化合物No. 110: [(1R)-2-(苯并呋喃-2-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 111: [(1R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 112: [2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 113: [(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 114: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 115: [(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 116: [(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 117: [(1S)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 118: [(1S)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 119: [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 120: [(1R)-2-[(3S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 121: [2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 122: [(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 123: [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 124: [(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 125: [(1R)-2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 126: [(1R)-2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 127: [(1R)-2-[(3R)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 128: [(1R)-2-(4,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 129: [(1R)-2-(4,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 130: [(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

化合物No. 131: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 132: [(1R)-2-[(3S)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 133: [(1R)-2-[(3R)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 134: [(1R)-2-[(3S)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 135: [(1R)-2-[(3R)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物No. 136: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-(3-苯氧基丙酰基氨基)乙基]硼酸；

如上定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的优选合成方法的特征在于使式(III)化合物

与式(VI)化合物偶联

其中式(III)和式(IV)的所有残基如上定义且其中所得的式(Ib)化合物随后在存在或不存在过量的小分子量硼酸 (例如但不限于i-BuB(OH)2)的情况下通过用HCl、HBr、HI和/或TFA处理转化为式(Ia)化合物：

。

式(III)和式(IV)的化合物的所有残基如上定义。

下述缩写是指以下使用的缩写：

ACN (乙腈)、AcOH (乙酸)、BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、dba (二亚苄基丙酮)、tBu (叔丁基)、tBuOK (叔丁醇钾)、CDI (1,1'-羰基二咪唑)、DBU (1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCC (二环己基碳二亚胺)、DCM (二氯甲烷)、DIAD (偶氮二甲酸二异丁酯)、DIC (二异丙基碳二亚胺)、DIEA (二-异丙基乙胺)、DMA (二甲基乙酰胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMSO (二甲亚砜)、DMF (N,N-二甲基甲酰胺)、EDC.HCl (1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、EtOAc (乙酸乙酯)、EtOH (乙醇)、g (克)、cHex(环己烷)、HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)、HOBt (N-羟基苯并三唑)、HPLC (高效液相色谱)、hr (小时)、MHz (兆赫兹)、MeOH (甲醇)、min (分钟)、mL (毫升)、mmol (毫摩尔)、mM (毫摩尔浓度)、mp (熔点)、MS (质谱)、MW (微波)、NMM (N-甲基吗啉)、NMR (核磁共振)、NBS (N-溴琥珀酰亚胺)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、PMB (对-甲氧基苄基)、PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)、RT (室温)、TBAF (四丁基氟化铵)、TBTU (N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)、T3P (丙烷膦酸酐)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF (四氢呋喃)、PetEther (石油醚)、TBME (叔丁基甲基醚)、TLC (薄层色谱)、TMS (三甲基甲硅烷基)、TMSI (三甲基碘硅烷)、UV (紫外)。

通常，其中所有残基如上所定义的式(I)化合物可如方案1中概述的由式(III)化合物得到。

方案1

第一步由其中X和LX如上定义的式(III)化合物与其中R1、R2、LY和Y如上定义的式(IV)化合物的反应组成。使用本领域技术人员公知的用于自羧酸和标准偶联试剂（例如但不限于HATU、TBTU、聚合物担载的1-烷基-2-氯吡啶鎓盐(聚合物担载的Mukaiyama’s试剂)、碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓 (Mukaiyama’s试剂)、碳二亚胺 (例如DCC、DIC、EDC)和HOBt、PyBOP®和本领域技术人员公知的其它此类试剂（优选TBTU））制备酰胺的条件和方法在存在或不存在碱（如 TEA、DIEA、NMM、聚合物担载的吗啉, 优选DIEA）的情况下在合适的溶剂（如DCM、THF或DMF）中在-10℃至50℃，优选在0℃的温度下进行反应数小时，例如1小时至24h。或者，通过本领域技术人员公知的方法，例如但不限于在存在或不存在催化量的DMF的情况下，在存在或不存在合适的溶剂如甲苯、DCM、THF的情况下，在20℃至100℃，优选50℃的温度下用SOCl2、POCl3、PCl5、(COCl)2处理数小时，例如1小时至24h，可以将式(III)化合物转化为羧酸衍生物如酰卤或酸酐。可以使用本领域技术人员公知的用于自羧酸衍生物（例如酰氯）与烷基胺制备酰胺的条件和方法，在存在碱例如TEA、DIEA、NMM的情况下在合适的溶剂如DCM、THF或DMF中在20℃至100℃，优选50℃的温度下数小时，例如1小时至24h，实现羧酸衍生物至式(I)化合物的转化。

在上述方法中，式(III)化合物与式(IV)化合物的反应优选在存在偶联试剂的情况下进行，所述偶联试剂选自HATU、TBTU、聚合物担载的1-烷基-2-氯吡啶鎓盐(聚合物担载的Mukaiyama’s试剂)、碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓 (Mukaiyama’s试剂)或碳二亚胺。

其中LX、X、LY和Y如上定义且其中R1和R2是H的式(Ia)化合物可以由式(Ib)化合物起始制备，使用本领域技术人员公知的用于水解硼酸酯的方法，例如但不限于在存在或不存在过量的小分子量硼酸（例如但不限于 i-BuB(OH)2）的情况下用HCl、HBr、HI、TFA处理(方案2)。

方案2

式(III)或(IV)的化合物是市售可得的或可通过本领域技术人员公知的方法制备。

通常，式(IV)化合物例如可通过以下方案3a获得：

方案3a

。

其中Y是2,3-二氢苯并呋喃-3-基的式(IV-1)化合物例如可通过以下方案3b获得：

方案3b：

。

在此情况下，通常形成 2,3-二氢苯并呋喃的3位的两种异构体。

含有立体化学纯的2,3-二氢苯并呋喃的式IV-1a或IV-1b的氨基硼酸可由以下方案4a获得：

方案 4：

。

其中Y是2,3-二氢苯并呋喃-3-基的式I-1a和I-1b化合物例如可通过以下方案5获得：

方案5：

手性分离可例如通过手性HLPC进行。

式(III)化合物是市售可得的或可通过本领域技术人员使用公知的程序制备。

如果上述组的通用合成方法不适用于获得式(I)化合物和/或用于合成式(I)化合物的必需中间体，则应采用本领域技术人员已知的合适的制备方法。

一般来说，任何单独的式(I)化合物的合成途径将取决于各个分子的特定取代基和取决于必需的中间体的现成的可获得性；以及本领域普通技术人员认识到的此类因素。对于所有的保护和去保护方法，参见Philip J. Kocienski, 于"Protecting Groups",Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994和，Theodora W. Greene和Peter G.M. Wuts 于"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 第3版, 1999。

本发明的化合物可通过从适宜溶剂蒸发结晶，与溶剂分子缔合地分离。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐（其包括碱性中心）可以以常规的方式制备。例如，游离碱的溶液可用合适的酸（纯的或者在合适的溶液中）处理，并且通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂分离得到的盐。药学上可接受的碱加成盐可以以类似的方式通过用合适的碱处理包含酸性中心的式(I)化合物的溶液而获得。两种类型的盐可采用离子交换树脂技术形成或互换。

取决于所用的条件，反应时间通常在数分钟至14天，且反应温度在约-30℃至140℃之间，通常在-10℃至90℃之间，特别是在约0℃至约70℃之间。

此外，式(I)化合物可通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，由其官能性衍生物之一释出式(I)化合物而获得。

用于溶剂分解或氢解的优选的起始原料为符合式(I)的那些原料，但包含相应的受保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离的氨基和/或羟基，优选携带氨基-保护基团而非结合于N原子的H原子的那些原料，特别是携带R'-N基团（其中R'表示氨基-保护基团）而不是HN基团的那些原料，和/或携带羟基-保护基团而不是羟基的H原子的那些原料，例如符合式(I)、但携带-COOR"基团（其中R"表示羟基保护基团）而不是-COOH基团的那些原料。

多个相同的或不同的受保护氨基和/或羟基存在于起始原料的分子中也是可能的。如果存在的保护基团彼此不同，则在许多情况下可选择性地使它们解离。

术语“氨基-保护基团”在通用术语中为已知的并涉及适用于保护(封闭)氨基免受化学反应、但在所需的化学反应已在分子别处进行后可容易地将其除去的基团。典型的此类基团特别是，未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基-保护基团在所需反应(或反应序列)后除去，它们的类型和大小不是特别至关重要的；然而，优选具有1-20，特别是1-8个碳原子的那些保护基团。术语“酰基”在广义上应与本发明方法联系起来理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，且特别是烷氧基-羰基、芳基氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基-羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC (叔丁氧基-羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ ("苄氧羰基(carbo-benz-oxy)")、4-甲氧基苄基氧基羰基和FMOC；和芳基-磺酰基、例如Mtr。优选的氨基-保护基团是BOC和Mtr，此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

术语“羟基-保护基团”同样在通用术语中是已知的并涉及适用于保护羟基免受化学反应、但在所需的化学反应已在分子别处进行后可容易地除去的基团。典型的此类基团为上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还为烷基。羟基-保护基团的性质和大小不是至关重要的，因为它们在所需化学反应或反应序列后同样被除去；优选具有1-20，特别是1-10个碳原子的基团。羟基-保护基团的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对-硝基-苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。

采用术语“化合物的溶剂化物”指惰性溶剂分子由于其与化合物的相互吸引力而形成的加合到化合物中。溶剂化物是例如单水合物或二水合物或醇化物。

式(I)化合物从它们的官能衍生物中释出-取决于所用的保护基团-例如采用强酸，有利地采用TFA或高氯酸，但也采用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸，或磺酸，例如苯磺酸或对-甲苯磺酸。存在另外的惰性溶剂是可能的，但不总是必要的。合适的惰性溶剂优选地为有机的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如THF或二氧杂环己烷；酰胺，例如DMF；卤代烃，例如DCM；此外还有醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。此外，上述溶剂的混合物也是合适的。TFA优选地以过量使用，而不加入另一种溶剂，且高氯酸优选地以乙酸和70%高氯酸的比例9:1的混合物的形式使用。用于分解的反应温度有利地在约0至约50℃之间，优选地在15至30℃之间(RT)。

BOC、OBut和Mtr基团可，例如，优选地采用在DCM中的TFA或采用在二氧杂环己烷中约3-5N HCl在15-30℃下解离，且FMOC基团可采用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50%溶液在15-30℃下解离。

可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释出脒基)可例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在载体例如碳上)的存在下，用氢处理而解离。本文的合适的溶剂为上文指出的那些溶剂，特别是，例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。氢解通常在约0至100℃之间的温度下和在约1至200巴之间的压力下进行，优选地在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解，例如，在5-10% Pd/C上在甲醇中，或采用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中，在20-30℃下很好地进行。

合适的惰性溶剂的实例为烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟-甲基苯、氯仿或DCM；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基-甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如EtOAc，或所述溶剂的混合物。

酯可例如，采用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二氧杂环己烷中，在0至100℃之间的温度下皂化。此外，可例如采用乙酸、TFA或HCL水解酯。

此外，游离的氨基可以常规的方式，采用酰氯或酐酰化，或采用未取代或取代的烷基卤烷基化，或与CH3-C(=NH)-OEt，有利地在惰性溶剂例如DCM或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃至+30℃之间的温度下反应。

贯穿本说明书，术语离去基团优选地表示Cl、Br、I或反应性修饰的OH基团，例如，活性酯、咪唑鎓(imidazolide)或具有1至6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6至10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)。

用于在典型的酰化反应中激活羧基的这种类型的基团在文献(例如在标准著作，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of OrganicChemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中描述。

活性酯有利地原位形成，例如通过加入HOBt或N羟基琥珀酰亚胺来进行。

采用术语“药学可用衍生物”指例如式I化合物的盐和所谓的前药化合物。

采用术语“前药衍生物”指已用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰和在生物体中快速地裂解以形成活性化合物的式I化合物。

这些也包括如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中描述的依据本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。

本发明涉及制备式(I)及相关式的化合物的方法。

本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种其中所有残基如上定义的式(I)化合物或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，作为活性成分，以及药学上可接受的载体。

对本发明而言，术语“药物组合物”是指包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的组合物或产品，以及由任何两种或更多种的成分的组合、复合或聚集、或由一种或多种成分的解离、或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接导致的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物而制备的任何组合物。本发明的药物组合物还涵盖进一步包含第二活性成分或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物的任何组合物，其中所述第二活性成分不是其中所有残基如上定义的式(I)化合物。

本发明涉及式(I)或上述任何具体实施方案的化合物及其药学上可用的盐、互变异构体、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，用于治疗和/或预防免疫调节异常或血液恶性肿瘤。

对本发明而言，免疫调节异常是选自下述的自身免疫或慢性炎性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉粥样硬化、硬皮病、自身免疫性肝炎、干燥综合征、狼疮性肾炎、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、重症肌无力、免疫球蛋白A肾病、血管炎、移植排斥、肌炎、Henoch-Schönlein紫癜和哮喘。

本发明涉及式(I)或上述任何具体实施方案的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，用于预防和/或治疗通过抑制LMP7而影响的医学病况。本发明还涉及式(I)或上述任何具体实施方案的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，用于预防和/或治疗免疫调节异常或血液恶性肿瘤。特别是在此类情况中，免疫调节异常选自肌萎缩性侧索硬化、干燥综合征、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、骨关节炎、动脉粥样硬化、银屑病、重症肌无力、皮肤纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、肝纤维化、肺纤维化、免疫球蛋白A肾病、血管炎、移植排斥、血液恶性肿瘤和哮喘。

药物制剂可用作人用药物和兽用药物。

本发明还涉及套盒(药盒)，其由

(a)有效量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，

和

(b)有效量的其它药物活性成分

的单独包装构成。

药用盐和其它形式

所述式(I)化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明也涉及这些化合物以其药学上可接受的盐形式的使用，其可通过本领域已知的程序衍生自各种有机和无机酸和碱。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规的方法制备。如果式I化合物含有酸性中心，例如羧基，则其合适的盐之一可通过化合物与合适的碱反应来形成，得到相应的碱-加成盐。这样的碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾和氢氧化钠；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁和氢氧化钙；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-葡糖胺(甲葡胺)、苄星(benzathine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、苯乙苄胺(benethamine)、二乙胺、哌嗪、赖氨酸、L-精氨酸、氨、三乙醇胺、甜菜碱、乙醇胺、吗啉和氨丁三醇。在某些包含碱性中心的式I化合物的情况下，酸-加成盐可通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成，所述有机和无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，其它矿物酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基-磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯-磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，例如碳酸盐、乙酸盐、三氟-乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸-加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯-磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑-磺酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、肉桂酸盐、二葡糖酸盐、二氢-磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基-硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate) (来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半-琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷-磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单-氢-磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不表示限制。两种类型的盐可优选地采用离子-交换树脂技术形成或互换。

此外，式I化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(lll)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不旨在表示限制。上述盐中优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机非毒性碱的式I化合物的盐包括以下化合物的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，也包括天然存在的取代的胺，环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、Ν,Ν'-二苄基-乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇-胺、二乙基-胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基-胺、利多卡因、赖氨酸、甲葡胺(N-甲基-D-葡糖胺)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇-胺、三乙胺、三甲胺、三丙基-胺和三(羟基-甲基)-甲基胺(氨丁三醇)，但这不旨在表示限制。

包含碱性含N2基团的本发明式I化合物可采用以下试剂季铵化，所述试剂为例如(C1-C4)-烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如磷酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。水溶性和油溶性式I化合物两者都可采用这样的盐制备。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲葡胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、三甲基乙酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这不旨在表示限制。

碱性式(I)化合物的酸-加成盐通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以致以常规的方式形成盐来制备。游离碱可通过使盐形式与碱接触并以常规的方式分离游离碱来再生。游离碱形式在某些方面(关于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性)与其相应的盐形式不同；然而，为了本发明的目的，盐在其他方面对应于其各自的游离碱形式。

如所提及的，式I化合物的药学上可接受的碱-加成盐用金属或胺，例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是Ν,Ν'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇-胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

酸性式I化合物的碱-加成盐通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以致以常规的方式形成盐来制备。游离酸可通过使盐形式与酸接触并以常规的方式分离游离酸来再生。游离酸形式在某些方面(关于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性)与其相应的盐形式不同；然而，为了本发明的目的，盐在其他方面对应于其各自的游离酸形式。

如果式(I)化合物含有超过一个的能够形成这种类型的药学上可接受的盐的基团，则式I也涵盖复盐。典型的复盐形式包括，例如，二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二甲葡胺、二-磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这不旨在表示限制。

根据以上所述，可以发现，采用本文中的术语“药学上可接受的盐”指包含形式为其盐的一种的式I化合物的活性成分，特别是如果与游离形式的活性成分或较早使用的活性成分的任何其它盐形式相比，这种盐形式赋予活性成分改进的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式也可首次为这种活性成分提供其较早时不具有的所需药代动力学性质，并可甚至就其体内治疗效力而言对这种活性成分的药效学具有积极影响。

由于其分子结构，式(I)化合物可以是手性的并可相应地以各种对映异构形式存在。因此它们可以以外消旋形式或以光学活性形式存在。

由于依据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能不同，因此使用对映体可能是合乎需要的。在这些情况下，通过本领域技术人员已知的或甚至在合成中同样使用的化学或物理手段，可将终产物或甚至中间体分离为对映体化合物。

在外消旋胺的情况下，通过与光学活性拆分剂反应从混合物形成非对映体。合适的拆分剂的实例为光学活性酸，例如以下酸的(R)和(S)形式：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-受保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或各种光学活性樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的层析对映体拆分也是有利的。为了此目的，合适的洗脱剂为水性或醇性溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。

本发明还涉及式I及相关式的化合物的用途，其与至少一种其它药物活性成分组合，所述其它药物活性成分优选用于治疗多发性硬化的药物例如克拉屈滨，或另一种辅助剂，例如干扰素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素，优选干扰素β；和/或与改善血管功能的化合物组合或与免疫调节剂组合，所述免疫调节剂例如芬戈莫德；环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸(mycophenolic add)；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素；戊酸二氟可龙；二氟泼尼酯；倍他米松二丙酸盐；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔单抗；倍可松二丙酸盐；倍他米松；倍他米松乙酸盐；倍他米松二丙酸盐；倍他米松磷酸钠；倍他米松戊酸盐；布地奈德；卡托普利；氮芥盐酸盐；克拉屈滨；氯倍他索丙酸盐；可的松乙酸盐；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；放线菌素；地奈德；去羟米松；地塞米松；地塞米松乙酸盐；地塞米松异烟酸盐；地塞米松间磺基苯甲酸钠；地塞米松磷酸盐；地塞米松叔丁基乙酸盐；乙酸二氯松；多柔比星盐酸盐；表柔比星盐酸盐；氟氯奈德；氟氢可的松乙酸盐；氟氢缩松；氟米松三甲基乙酸盐；氟尼缩松；氟西奈德；醋酸氟轻松；氟可龙；氟可龙己酸盐；氟可龙三甲基乙酸盐；氟米松；氟泼尼定乙酸盐；氟替卡松丙酸盐；吉西他滨盐酸盐；哈西奈德；氢化可的松、氢化可的松乙酸盐、氢化可的松丁酸盐、氢化可的松半琥珀酸盐；美法仑；甲泼尼松；巯嘌呤；甲泼尼龙；甲泼尼龙乙酸盐；甲泼尼龙半琥珀酸盐；米索前列醇；莫罗单抗-cd3；麦考酚酸吗乙酯；帕拉米松乙酸盐；泼那唑啉；泼尼松龙；泼尼松龙乙酸盐；泼尼松龙己酸盐；泼尼松龙间磺基苯甲酸钠；泼尼松龙磷酸钠；强的松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；噻替派；替可的松匹伐酯；曲安西龙；曲安奈德半琥珀酸盐；苯曲安奈德；双醋曲安西龙；己曲安奈德；免疫抑制单克隆抗体，例如，白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或它们的配体；或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g，或其它附着分子抑制剂，例如mAbs或低分子量抑制剂包括选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。优选的组合物含有环孢菌素A、FK506、雷帕霉素或40-(2-羟基)乙基-雷帕霉素和芬戈莫德。这些其它药物，例如干扰素β，可例如通过皮下、肌肉内或口腔途径同时或顺序给药。

这些组合物可用作人用药物和兽用药物。

药物制剂可按剂量单位形式给予，其在每剂量单位中包含预定量的活性成分。这样的单位可包含，例如，0.5 mg-1 g，优选1 mg-700 mg，特别优选5 mg-100 mg的依据本发明的化合物，取决于治疗的病情、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或药物制剂可按剂量单位形式给予，其在每剂量单位中包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含如上指定的日剂量或部分剂量、或其相应的分数的活性成分的那些制剂。此外，这种类型的药物制剂可采用制药领域通常已知的方法制备。

药物制剂可适合于经由任何所需的合适方法给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法。这样的制剂可采用制药领域已知的所有方法，通过例如使活性成分与赋形剂或辅助剂组合来制备。

适合于口服给药的药物制剂可作为分开的单位给予，例如，胶囊或片剂；散剂或颗粒；在水性或非-水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊的形式口服给药的情况下，活性成分组分可与口服的、非毒性和药学上可接受的惰性赋形剂，例如，乙醇、甘油、水等组合。散剂通过将化合物粉碎为合适的细微尺寸并使其与按类似的方式粉碎的药用赋形剂混合来制备，所述赋形剂为例如，可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇。同样可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并用该粉末填充成形的明胶壳来生产。助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可在填充操作之前加入到粉末混合物中。崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，同样可以加入以改善胶囊被摄取后药物的可用性。

此外，如果需要或必需，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料同样可掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂，天然和合成橡胶，例如，阿拉伯胶(aracia)、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等，不限于此。片剂通过例如制备粉末混合物，制粒或干燥-压制混合物，加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来配制。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。粉末混合物可通过用粘合剂（例如，糖浆、淀粉糊、acadia mucilage或纤维素或聚合物材料的溶液）润湿并加压过筛来制粒。作为制粒的备选，可使粉末混合物通过压片机，得到非均匀形状的块，将块破碎以形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油进行润滑，以防止粘附在片剂铸造模具上。然后压制经润滑的混合物得到片剂。活性成分也可与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制得到片剂而无需进行制粒或干燥-压制步骤。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层构成的透明的或不透明的保护层。可将染料加入到这些包衣中，以便能够在不同的剂量单位之间进行区分。

口服液体，例如溶液、糖浆和酏剂，可按剂量单位形式制备，以使给出的量包含预先规定量的化合物。糖浆可通过使化合物溶于含有合适的调味剂的水溶液中制备，而酏剂采用非毒性的醇性媒介物制备。混悬液可通过将化合物分散于非毒性媒介物中来配制。同样可加入增溶剂和乳化剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂，例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。

如果需要，口服给药的剂量单位制剂可包封在微囊中。制剂也可以这样一种方式制备，即例如，通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中，使释放延长或延迟。

式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物和其它活性成分也可以脂质体递送系统，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂，例如，胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。

式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物和其它活性成分也可采用单克隆抗体递送，所述单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单独的载体。化合物也可偶合至作为靶向的药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外，化合物可偶合至一类可生物降解的聚合物，所述聚合物适合于实现药物的控制释放，所述聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚-原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性的水凝胶嵌段共聚物。

适合于经皮给药的药物制剂可作为与接受者的表皮长时间密切接触的独立膏药来给予。因此，例如活性成分可从膏药经离子电渗疗法递送，如在PharmaceuticalResearch, 3(6), 318 (1986)中的通用术语所描述的。

适合于局部给药的药用化合物可作为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或涂油剂配制。

为治疗眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，优选将制剂作为局部软膏剂或乳膏剂施用。在给出软膏剂的制剂的情况下，活性成分可与石蜡或者与水混溶的乳膏剂基质一起使用。作为选择，活性成分可用水包油乳膏基质或油包水基质配制以得到乳膏剂。

适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解于或悬浮于合适的载体，特别是水性溶剂中。

适合于在口中局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口水。

适合于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。

其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子放置的含有粉末的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷剂或鼻滴剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。

适合于经吸入给药的药物制剂包含细颗粒尘或雾，其可通过各种类型的加压分配器用气溶胶、气雾器或吹药器生成。

适合于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓、棉条、乳膏、凝胶剂、泡沫或喷雾制剂给予。

适合于胃肠外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，借此使该制剂与被治疗的接受者的血液等渗；和可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌悬浮液。该制剂可以在单剂或多剂容器，例如密封安瓿和管瓶中给药并以冷冻干燥（冻干）状态储存，以致只需在临使用前添加无菌载液，例如注射用水。

按照处方制备的注射液和混悬液可由无菌粉剂、颗粒和片剂制备。

不言而喻，除了上面具体提及的组分，制剂也可包含本领域针对特定类型的制剂常用的其它试剂；因此，例如，适合于口服给药的制剂可包含调味剂。

式I化合物和其它活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要治疗的准确病情及其严重性，制剂的性质和给药方法，并且由治疗医生或兽医最终决定。然而，化合物的有效量通常为0.1-100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天和特别典型地为1-10 mg/kg体重/天。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常为70至700毫克，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。盐或溶剂化物或其生理学上的功能衍生物的有效量可按化合物本身的有效量的分数来确定。

本发明还涉及治疗患有鞘氨醇1-磷酸酯相关病症的患者的方法，包括给予所述患者有效量的式(I)化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中鞘氨醇1-磷酸酯-1相关病症为与过度活性免疫应答相关的自身免疫病症或病况。

本发明还涉及治疗患有免疫调节异常或血液恶性肿瘤的患者的方法，包括给予所述患者有效治疗所述免疫调节异常或血液恶性肿瘤的量的式(I)化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中免疫调节异常为自身免疫或慢性炎性疾病。

实施例

1HNMR:

Bruker 400 MHz

HPLC:

方法A

方法: A: 0.1 % TFA/H2O，B: 0.1 % TFA/ACN，流速2.0 mL/min；梯度: 0 min 5%B，8.0 min: 100%B，8.1 min: 100%B，8.5 min: 5%B，10.0 min: 5%B。

柱: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 µm)。

方法B

方法: 10min 5-100% 乙腈 0.05% TFA。

柱: XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5µm)。

方法C

方法: 10min； 2mL/min； 215nm；缓冲液A 0.05% TFA/H2O；缓冲液 B 0.04% TFA/ACN； 0.0-0.2min 5% 缓冲液 B； 0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B； 8.5-10.0min 99%-5%缓冲液B

柱: XBridge C8-3.5µm 4.6x502mm。

中间体1a:

步骤1: 苯并呋喃-3-基甲醇

用冰冷却1-苯并呋喃-3-甲醛 (5 g, 34.2 mmol)于甲醇(50 mL) 中的溶液并逐份添加硼氢化钠(1.9 g, 51.3 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物并将残余物在饱和氯化铵和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。原样取粗产物(5.0 g, 无色液体, 98%)用于下一步骤而不经纯化。

步骤2: 3-(溴甲基)苯并呋喃

用三溴化磷(1.1 mL, 11.2 mmol)处理苯并呋喃-3-基甲醇 (5.0 g, 33.7 mmol)于乙醚(50 mL)中的冷(0℃)溶液并将反应混合物在0℃下搅拌30min。接着将反应混合物倒入冰内并用乙醚萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。原样取粗产物(7.1 g, 黄色液体, 100%)用于下一步骤而不经纯化。

步骤3: 2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

3-(溴甲基)苯并呋喃 (7.1g, 33.8 mmol)于脱气1, 4-二氧杂环己烷 (70 ml)中的溶液用双(频哪醇合)二硼(10.3g, 40.5mmol), 碳酸钾(13.9 g, 101.0mmol), 四(三苯基膦)钯(0) (1.9 g, 1.7 mmol)处理并将混合物在100℃加热12h。将烧瓶的内容物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，粗产物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用2-5%乙酸乙酯/石油醚洗脱以得到标题化合物(6.1 g, 69%)，为黄色油状物。

步骤4: 2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

用(1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-蒎烷二醇 (6.0 g, 35.4 mmol)处理2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (6.1 g, 23.6 mmol)于乙醚(60 ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌12 h，然后混合物用水洗涤两次，接着用盐水洗涤，并经由无水硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用5%乙酸乙酯/石油醚洗脱以得到标题化合物(6.3 g, 82%)。

步骤5: [(1S)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

经20min向二氯甲烷 (6.3 ml, 60.9 mmol)和无水四氢呋喃(36 ml)的冷却的(-100℃)混合物中添加正丁基锂 (1.6 M于己烷中, 14.0 ml, (22.3 mmol)。在 -100℃搅拌20min后，经20min添加2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯(6.3 g, 20.3 mmol)于无水THF (22 ml)中的溶液。然后在-100℃经30min添加氯化锌溶液(0.5 M于THF中,36.5 mL, 18.2 mmol)。使混合物达到室温并搅拌18 h并浓缩。向所得油中添加乙醚和饱和氯化铵。有机层经由无水硫酸钠干燥并真空浓缩。原样取残余物(7.3 g, 99%)用于下一步。

步骤6: [(1R)-1-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

向[(1S)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯(7.3 g, 20.3 mmol)于40 ml无水四氢呋喃中的冷却的(-78℃) 溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1M于THF中, 25.5 ml, 25.5 mmol)。使混合物至室温，搅拌18h并浓缩至干。向所得残余物中添加己烷，然后滤除沉淀的固体。浓缩滤液以得到所需的粗产物(6.7 g, 68%)，将其原样用于下一步而不经纯化。

步骤7: [(1R)-1-氨基-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐

用三氟乙酸(3.2 ml, 41.7 mmol)逐滴处理[(1R)-1-双(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.7 g, 13.9 mmol)于乙醚(30 ml)中的冷却的(0℃)溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌3h。观察到沉淀。将反应混合物冷却至0℃并过滤。过滤的固体用冷乙醚洗涤并真空干燥以得到标题化合物(2.3 g, 白色固体, 36 %)。

中间体1b: 2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐

步骤1: 7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯

向2-羟基-3-甲基-苯甲醛 (20.00 g；139.55 mmol；1.00 eq.)于二氯甲烷(120 mL)中的溶液中添加四氟硼酸乙醚络合物(1.88 ml；13.96 mmol；0.10 eq.)。在25-30℃（内部温度）下向所得深红混合物中逐滴缓慢添加重氮乙酸乙酯 (31.70 ml；300.04 mmol；2.15eq.)约50 min. (注: 观察到N2释出)。16 h后，添加浓H2SO4。将反应混合物搅拌30 min。反应混合物接着用固体NaHCO3中和，经硅藻土过滤并且浓缩滤液以得到粗残余物。残余物通过柱色谱法提纯，使用2%乙酸乙酯/石油醚以得到7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯 (19.00g；86.83 mmol；62.2 %；黄色油；纯化产物)。

步骤2: (7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇

在-78℃下在氮气下向7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(19.00 g；86.83 mmol；1.00eq.)于二氯甲烷(190.00 ml；10.00 V)中的溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝 (1.0 M于甲苯中) (191.03 ml；191.03 mmol；2.20 eq.)。使反应混合物达到室温并搅拌1 h。用冰浴冷却反应混合物并用1.5N HCl的水溶液淬灭。所得混合物(其含有悬浮于溶剂中的粘性固体)用乙酸乙酯稀释并经由硅藻土过滤。硅藻土床用乙酸乙酯和二氯甲烷彻底冲洗。将滤液蒸发以得到粗残余物。取保留在硅藻土床上的固体并用乙酸乙酯研磨和过滤。将滤液与粗残余物混合在一起并蒸发。由此得到的残余物溶于乙酸乙酯并用1.5 N HCl水溶液和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥和浓缩。得到的残余物通过快速柱色谱法提纯，使用40-50%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂以得到(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(8.20 g；48.40 mmol；55.7 %；浅黄色油状物；纯化产物)。

步骤3: 3-(溴甲基)-7-甲基-苯并呋喃

在氮气气氛下向(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇 (8.20 g；48.40 mmol；1.00 eq.)于乙醚(82.00 ml；10.00 V)中的冰冷溶液中逐滴添加三溴化磷(1.53 ml；16.12 mmol；0.33eq.)并将反应混合物在冰冷条件下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰内并用乙醚萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃 (10.00 g；44.43 mmol；91.8%；无色油状物)。将粗产物用于下一步而不经提纯。

步骤4: 7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基甲基)-苯并呋喃

向3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃 (10.00 g；44.43 mmol；1.00 eq.)于脱气二氧杂环己烷-1,4 (100.00 ml；10.00 V)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(13.68 g；53.31 mmol；1.20 eq.)、干燥的K2CO3 (18.61 g；133.28 mmol；3.00 eq.)和四(三苯基膦)钯(0) (2.57g；2.22 mmol；0.05 eq.)。反应混合物然后在100℃在氮气气氛下加热16 h。反应混合物用二氯甲烷稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯，使用2%乙酸乙酯/石油醚以得到7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基甲基)-苯并呋喃 (5.00 g；18.37mmol；41.4%；无色液体；纯化产物)。

步骤5:三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在氮气气氛下向7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基甲基)-苯并呋喃 (5.00 g；18.37 mmol；1.00 eq.)于Et2O (50.00 ml；10.00 V)中的冰冷溶液中添加1S, 2S, 3R, 5S-(+)-2,3-蒎烷二醇(4.69 g；27.56 mmol；1.50 eq.)并将反应混合物在RT搅拌14 h。TLC分析表明反应完成。反应混合物用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物用快速柱色谱法提纯，使用2%乙酸乙酯/石油醚以得到(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(5.00 g；13.00 mmol；70.7 %；无色液体；纯化产物)。

步骤6:(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在正压氮气下将二氯甲烷(2.96 ml；46.26 mmol；3.00 eq.)/THF (40mL)置于RB-烧瓶并使用液氮-乙醇混合物冷却至 -95℃。通过RB-烧瓶的侧面向其中逐滴添加正丁基锂(1.6 M于己烷中) (10.60 ml；16.96 mmol；1.10 eq.)(以中速，添加耗时大约30 min) 以便内部温度保持在-95℃至-100℃。添加后，将反应混合物搅拌20分钟。在反应过程中形成白色沉淀物(内部温度维持在-95℃至-100℃)。然后通过RB-烧瓶的侧面逐滴添加(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (5.00 g；15.42 mmol；1.00 eq.)于THF ( 20 mL)中的溶液(约25 min)以便内部温度保持在-95℃至-100℃。添加后，通过RB-烧瓶的侧面立即逐滴添加氯化锌(0.5 M于THF中) (27.76 ml；13.88 mmol；0.90 eq.)(以中速，添加耗时大约45 min) 以便内部温度保持在-95℃至-100℃。然后使反应混合物缓慢达到RT并在RT下搅拌16h。浓缩反应混合物(浴温30℃)。将残余物在乙醚和饱和NH4Cl溶液之间分配。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩(浴温30℃)以得到(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (5.90 g；15.83mmol；102.7 %；褐色液体；粗产物)。

步骤7:((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在正压氮气气氛下将(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (5.90 g；15.83 mmol；1.00eq.)于THF (40.00 ml；6.78 V)中的溶液冷却至-78℃。经30分钟向其中逐滴添加(双三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液 (1.0 M于THF中) (17.41 ml；17.41 mmol；1.10 eq.)。使反应混合物达到RT并在RT搅拌18 h。将反应混合物在30℃蒸发。残余物用正己烷研磨并过滤形成的固体。在30℃浓缩滤液以得到(1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(6.00 g；12.06 mmol；76.2 %；暗褐色油；粗产物)。

将粗产物用于下一步而不经提纯。产物通过1H-NMR确认并且在LCMS条件下不稳定。

步骤8:2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐

在氮气气氛下将(1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(6.00 g；12.06 mmol；1.00 eq.)于乙醚(60.00 ml；10.00 V)中的搅拌溶液冷却至-10℃。向其中逐滴添加盐酸于乙醚中的2M溶液 (15.07 ml；30.14 mmol；2.50 eq.)。反应混合物在RT搅拌2 h。反应混合物在30℃蒸发。向残余物中添加乙醚(20 mL)并滤出形成的固体，用冷乙醚洗涤并真空干燥以得到2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (3.50 g；8.98 mmol；74.5 %；棕橘色固体；粗产物)。

中间体1c: (R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐

步骤1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

向在微小clave中的(1S,2S,6R,8S)-4-苯并呋喃-3-基甲基-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(5.00 g；10.72 mmol；1.00 eq.)于甲醇(100.00 ml；20.00 V)中的溶液中添加钯/碳(10 wt%) (2.28 g；2.14 mmol；0.20 eq.)。在5 Kg/cm2的H2压力下将内容物氢化3 h。TLC分析表明完全转化。通过硅藻土过滤反应混合物并蒸发滤液。通过Biotage-isolera柱色谱法(C18柱；流动相: ACN/H2O；50:50等度)提纯粗产物以得到(1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(4.10 g；13.13 mmol；122.5 %；浅黄色液体；纯化产物)。

步骤2:(1S,2S,6R,8S)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在正压氮气下将二氯甲烷(2.46 ml；38.44 mmol；3.00 eq.)/THF (40.00 ml；10.00V)置于RB-烧瓶并使用液氮-乙醇混合物冷却至-95℃。通过RB-烧瓶的侧面向其中逐滴添加正丁基锂 (1.6 M于THF中) (8.81 ml；14.09 mmol；1.10 eq.)(以中速，添加耗时大约20min) 以便内部温度保持在-95℃至-100℃。添加后，将反应混合物搅拌25分钟。在反应过程中形成白色沉淀物(内部温度维持在 -95℃至-100℃)。然后通过RB-烧瓶的侧面逐滴添加(1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (4.00 g；12.81 mmol；1.00 eq.)于THF (15.00 ml；3.75 V)中的溶液(约25 min) 以便内部温度保持在-95℃至-100℃。添加后，通过RB-烧瓶的侧面立即逐滴添加氯化锌 (0.5 M于THF中) (25.62 ml；12.81 mmol；1.00 eq.)(以中速，添加耗时大约25 min) 以便内部温度保持在-95℃至-100℃。然后使反应混合物缓慢达到RT并在RT下搅拌18h。浓缩反应混合物(浴温30℃)。将残余物在乙醚和饱和NH4Cl溶液之间分配。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩(浴温30℃)以得到(1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-氯-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷(4.60 g；12.75 mmol；99.5 %；黄色油状物；粗产物)。产物在LCMS & HPLC条件下不稳定并通过1H NMR确认。

对于该产物不能获得手性数据。假定该产物主要为S-异构体。

步骤3:(1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷

在正压氮气气氛下将(1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-氯-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (4.60 g；12.75 mmol；1.00 eq.) 于THF (45.00 ml；9.78 V)中的溶液冷却至-78℃。经30分钟向其中逐滴添加(双三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液 (1.0 M于THF中) (16.58 ml；16.58 mmol；1.30 eq.)。使反应混合物达到RT并在RT搅拌18 h。将反应混合物在30℃蒸发。残余物用己烷研磨并过滤形成的固体。滤液在真空下放置一段时间并再次过滤任何固体（如果形成的话）。在30℃浓缩滤液以得到 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (3.77 g；7.76 mmol；60.9 %；黄色油状物；粗产物)。粗产物用于下一步而不经提纯。产物通过1H-NMR确认并且在LCMS条件下不稳定。

形成的主要产物是R-异构体。

步骤4:(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐

在氮气气氛下将(1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸烷 (3.77 g；7.76 mmol；1.00 eq.)于Et2O (35.00 ml；9.28 V)中的搅拌溶液冷却至-10℃。向其中逐滴添加盐酸于乙醚中的2M溶液 (9.70 ml；19.41 mmol；2.50 eq.)。反应混合物在RT搅拌2 h。将反应混合物在减压下蒸发至干以得到固体。形成的固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥以得到(R)-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐(2.30g；5.25 mmol；67.7 %；浅褐色固体；纯化产物)。

分析表明在所示(*)位置存在异构体(~ 65.50 % + 20.75 %) 。

中间体2:

步骤1: 4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苄基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

4-甲基苄基溴(10.0g, 53.5 mmol)于脱气1, 4-二氧杂环己烷(100 ml)中的溶液用双(频哪醇合)二硼(16.5g, 64.2mmol)、碳酸钾(22.6 g, 160.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(3.1 g, 2.7 mmol)处理，混合物在100℃加热12h。将烧瓶的内容物冷却至室温并经硅藻土床过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶上的快速柱色谱法提纯，用2%乙酸乙酯/石油醚洗脱以得到标题化合物(9.3g, 70%)，为无色液体。

步骤2: 2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

用(1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-蒎烷二醇 (9.7 g, 56.4 mmol) 处理4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苄基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (9.3g, 37.6 mmol)于乙醚(90 ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌12 h，接着混合物用水洗涤两次，然后用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物通过硅胶上的快速柱色谱法提纯，用3%乙酸乙酯/石油醚洗脱以得到标题化合物(11.0 g, 无色液体, 93%)。

步骤3: [(1S)-1-氯-2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯

经20 min向二氯甲烷(4.0 ml, 62.3 mmol)和无水四氢呋喃(40 ml)的冷却(-100℃)混合物中添加正丁基锂 (1.6 M于己烷中, 14.3 ml, (22.8 mmol)。在-100℃搅拌20分钟后，经20分钟添加2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯(5.9 g, 20.7 mmol)于无水THF(20 ml)中的溶液。然后经30分钟在-100℃下添加氯化锌溶液(0.5 M于THF中, 37.3 mL,20.7 mmol)。使混合物达到室温并搅拌18h并浓缩。向所得油中添加乙醚和饱和氯化铵。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。原样取残余物(6.5 g, 浅黄色油状物, 94%)用于下一步。

步骤4: [(1R)-1-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

向[(1S)-1-氯-2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯(6.5 g, 19.5 mmol)于40 ml无水四氢呋喃中的冷却(-78℃)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中, 24.4ml, 24.4 mmol)。使混合物达到室温，搅拌18 h并浓缩至干。向所得残余物中添加己烷，然后滤除沉淀的固体。浓缩滤液以得到所需的粗产物 (7.5 g, 褐色油状物, 84%)，其原样用于下一步而不经提纯。

步骤5: [(1R)-1-氨基-2-(4-甲基苄基)硼酸 (+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐

用三氟乙酸 (3.8 ml, 49.1 mmol)逐滴处理[(1R)-1-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基苄基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.5 g, 16.4 mmol)于乙醚(35 ml)中的冷却(0℃)溶液。然后将反应混合物在RT搅拌3 h。观察到沉淀。将反应混合物冷却至0℃并过滤。用冷乙醚洗涤过滤的固体并真空干燥以得到标题化合物(2.8 g, 白色固体, 40 %)。

通过类似程序可制备下列化合物：

其中基团Y 表示例如下列基团之一：

根据上述定义，Rx和Ry可独立地表示Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z。特别是R可选自F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、CH2OCH3、CH3、C2H5、CF3、OCF3、苯基、联苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基和/或吡啶基或还更优选选自F、Cl、Br、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、N(CH3)2、CH2N(CH3)2和/或N(C2H5)2。

实施例1:[(1R)-1-[[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氧基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸 (化合物No. 1)

。

实施例2:[(1R)-2-苯基-1-[[2-(2-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物No. 2)

。

实施例3:[(1R)-1-[(2-苯氧基乙酰基)氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合物No. 3)

。

实施例4:[(1R)-1-(3-苯氧基丙酰基氨基)-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸(化合物No.4)

。

实施例5:[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸(化合物No. 5)

。

实施例6:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 6)

。

实施例7:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基苯氧基)丙酰基氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 7)

N-[(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-3-p-甲苯基氧基-丙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺三氟乙酸盐 (0.55 mmol；0.25g)于12mLDMF中的溶液中添加3-p-甲苯基氧基-丙酸(0.55 mmol； 0.1 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (1.65 mmol；0.29 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (0.66 mmol； 0.21 g)。在-10℃下将浅褐色溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x10 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-30%乙酸乙酯)以得到0.25 g (78%)标题化合物，为白色固体。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；2.0 mL/min；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H) 502.2；Rt 6.21 min。

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基苯氧基)丙酰基氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 7):

将N-[(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-3-p-甲苯基氧基-丙酰胺 (0.43 mmol；0.25 g)溶于10ml正戊烷和10ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (1.72 mmol；0.18 g)和1.5M盐酸(3.75 mmol；2.5 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1N NaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (5x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 54mg (31%)标题化合物，为白色固体。

通过类似的偶联和脱保护程序，可以获得所有其他实施例。所需羧酸是市售可得的或可由本领域技术人员使用公知程序制备。

实施例8:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物No. 8)

。

实施例9:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 9)

。

实施例10:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 10)

。

实施例11:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 11)

。

实施例12:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 12)

。

实施例13:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 13)

。

实施例14:[(1R)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸(化合物No.14)

。

实施例15:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 15)

。

实施例16:[(1R)-1-[[(2R)-2-羟基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸 (化合物No. 16)

。

实施例17:[(1R)-1-[[(2S)-2-羟基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸 (化合物No. 17)

。

实施例18:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-吡嗪-2-基乙酰基)氨基]乙基]硼酸(化合物No. 18)

。

实施例19:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 19)

。

实施例20:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-嘧啶-2-基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 20)

。

实施例21:[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸 (化合物No. 21)

。

实施例22:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3,4,5-三氟苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 22)

。

实施例23:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2,2-二氟-2-苯基-乙酰基)氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 23)

。

实施例24:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 24)

。

实施例25:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 25)

。

实施例26:[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 26)

2-(4-乙酰基氨基-苯基)-N-[(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-乙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.61 mmol；0.25g)于10mLDMF中的溶液中添加(4-乙酰基氨基-苯基)-乙酸 (0.67 mmol；0.13 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (1.83 mmol； 0.32 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (0.73 mmol；0.23 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x10 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-100%乙酸乙酯)以得到0.27 g (78%)标题化合物，为褐色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；2.0 mL/min；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H) 515.0；Rt 5.10 min.。

[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸(化合物No. 26):

将2-(4-乙酰基氨基-苯基)-N-[(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-乙酰胺(0.48 mmol；0.27g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (1.92 mmol；0.2 g)和1.5 M盐酸(2.25 mmol；1.5 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1N NaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (5x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 50mg (24%)标题化合物，为灰白色固体。

实施例27:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 27)

。

实施例28:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 28)

。

实施例29:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸(化合物No. 29)

。

实施例30:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 30)

。

实施例31:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 31)

。

实施例32:[(1R)-1-[[2-(3-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 32)

(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯:

向(3-硝基-苯基)-乙酸 (0.50 g；2.76 mmol)于干燥甲醇(30.00 ml)中的冷却至0℃的搅拌溶液中缓慢添加亚硫酰氯 (0.31 ml；4.14 mmol)。将反应混合物加热3h。除去溶剂后，粗物质用10%碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取(2x40ml)，用盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空蒸发以得到(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯 0.50 g (92.4 %)，为褐色油状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；1.0 mL/min；254nm；缓冲液A: 10mM NH4HCO3/H2O, 缓冲液B: ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M-H) 194.0；Rt 5.03 min。

(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯:

在氮气气氛下向(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯 (0.50 g；2.55 mmol) 于甲醇(30.0 mL)中的溶液中逐份添加碳载钯(10% w/w) (0.20 g；0.19 mmol)。将反应混合物在氢气气氛下(气囊压力) 在室温氢化16 h。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇(75 mL)洗涤，浓缩滤液以得到(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯 0.40 g (91 %)，为褐色固体。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；2.0 mL/min；220nm；缓冲液 A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H) 166.0；Rt. 1.39 min。

(3-乙酰基氨基-苯基)-乙酸甲酯:

向(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯 (0.40 g；2.34 mmol)于DCM (20.00 ml)中的溶液中添加吡啶 (0.57 ml；7.01 mmol)。将溶液冷却至0℃并添加乙酰氯 (0.19 ml；2.57 mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h。向该反应混合物中添加1.5N HCl溶液(20ml)并分离有机层。水层用DCM萃取 (2x25 ml)。合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发以得到(3-乙酰基氨基-苯基)-乙酸甲酯 0.4 g (81 %)，为油状液体。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；2.0 mL/min；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H) 208.0；Rt. 2.43 min.

(3-乙酰基氨基-苯基)-乙酸:

向(3-乙酰基氨基-苯基)-乙酸甲酯 (0.40 g；1.90 mmol)于四氢呋喃 (8.00 ml)的溶液中添加水(2.00 ml)和LiOH (0.24 g；5.69 mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发除去溶剂，残余物用1.5N HCl酸化 (pH调节至2)并用二氯甲烷萃取 (3x15 mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到(3-乙酰基氨基-苯基)-乙酸 0.30 g (79.9 %)，为白色固体。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；2.0 mL/min；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H) 194.0；Rt. 1.79 min。

2-(3-乙酰基氨基-苯基)-N-[(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-乙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.61 mmol；0.25g)于10mLDMF中的溶液中添加(3-乙酰基氨基-苯基)-乙酸 (0.61 mmol；0.12 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (1.83 mmol；0.32 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (0.73 mmol；0.23 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x10 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-100%乙酸乙酯)以得到0.3 g (81%)标题化合物，为褐色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)515.2；Rt. 5.22 min。

[(1R)-1-[[2-(3-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸(化合物No. 32):

将2-(3-乙酰基氨基-苯基)-N-[(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-乙酰胺 (0.5 mmol；0.3g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (2.0 mmol；0.21 g)和1.5 M盐酸(2.25 mmol；1.5 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1N NaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (5x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 80mg (38%)标题化合物，为灰白色固体。

实施例33:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 33)

(S)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.85 mmol；0.35g)于15mLDMF中的溶液中添加(S)-甲氧基-苯基-乙酸 (0.85 mmol；0.14 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (2.56 mmol；0.45 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (1.02 mmol；0.33 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x20 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-50%乙酸乙酯)以得到0.3 g(53%)标题化合物，为浅绿色固体。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)488.0；Rt 6.24 min。

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 33)

将(S)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺(0.33mmol；0.3g)溶于12ml正戊烷和12ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (1.3 mmol；0.14 g)和1.5 M盐酸(2.40 mmol；1.4 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1NNaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (3x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 110mg (86%)标题化合物，为浅粉色固体。

实施例34:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 34)

(R)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.85 mmol；0.35g)于10mLDMF中的溶液中添加(R)-甲氧基-苯基-乙酸 (0.85 mmol；0.14 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (2.56 mmol；0.45 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (1.02 mmol；0.33 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x20 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-50%乙酸乙酯)以得到0.35g (58%)标题化合物，为褐色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)488.0；Rt. 6.24 min。

(R)-(1-(2-(3-乙酰胺基苯基)乙酰胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸:

将(R)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺(0.5mmol；0.35g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (2.0mmol；0.21 g)和1.5 M盐酸(2.40 mmol；1.5 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1NNaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (3x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 50mg (24%)标题化合物，为浅白色固体。

实施例35:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 35)

。

实施例36: [(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(1-苯基环丙烷羰基)-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 36)

。

实施例37:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 37)

(S)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-苯基丙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.61 mmol；0.25g)于10mLDMF中的溶液中添加(S)-2-苯基-丙酸(0.61 mmol；0.09 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺(1.83 mmol；0.32 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (0.73 mmol；0.23 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x20 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-40%乙酸乙酯)以得到0.3 g (80%)标题化合物，为无色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)472.2；Rt. 6.12 min。

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 37)

将(S)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-苯基丙酰胺(0.49 mmol；0.3g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (1.95 mmol；0.21g)和1.5 M盐酸(3.75 mmol；2.5 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1N NaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (3x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 56mg (29%)标题化合物，为白色固体。

实施例38:(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)-乙基]硼酸 (化合物No. 38)

。

实施例39:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 39)

。

实施例40:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 40)

。

实施例41:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 41)

。

实施例42:[(1R)-1-[[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸 (化合物No. 42)

。

实施例43:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 43)

。

实施例44:[(1R)-1-[[2-(4-二甲基氨基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸 (化合物No. 44)

。

实施例45:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 45)

(R)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-苯基丙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.85 mmol；0.35g)于10mLDMF中的溶液中添加(R)-2-苯基-丙酸(0.61 mmol；0.09 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺(2.56 mmol；0.45 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (1.02 mmol；0.33 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x20 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-40%乙酸乙酯)以得到0.28 g (41%)标题化合物，为浅褐色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)472.0；Rt 6.12 min。

((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((S)-2-苯基丙酰胺基)乙基)硼酸:

将(R)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-苯基丙酰胺(0.49 mmol；0.28g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (1.64 mmol；0.17 g)和1.5 M盐酸(2.25 mmol；1.5 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1NNaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (3x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 20mg (14%)标题化合物，为灰白色固体.

实施例46:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-(甲磺酰胺基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 46)

。

实施例47:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 47)

。

实施例48:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 48)

。

实施例49:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 49)

。

实施例50:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 50)

。

实施例51: [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 51)

N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (1.22 mmol；0.5g)于10mLDMF中的溶液中添加二氟-(4-甲氧基-苯基)-乙酸 (1.22 mmol；0.25 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (3.66 mmol；0.65 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (1.46 mmol；0.47 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x20 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-20%乙酸乙酯)以得到0.6 g (66%)标题化合物，为无色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)524.3；Rt 6.41 min。

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 51):

将N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.81mmol；0.6g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸 (3.24mmol；0.34 g)和1.5 M盐酸(4.5 mmol；3.0 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1NNaOH碱化并用DCM萃取 (3x20mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取 (3x20mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 200mg (54%)标题化合物，为灰白色固体。

实施例52:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 52)

。

实施例53:[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]-苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 53)

。

实施例54:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-四氢吡喃-4-基氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 54)

。

实施例55:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 55)

。

实施例56:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-3-羟基2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 56)

。

实施例57:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 57)

。

实施例58:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 58)

。

实施例59:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 59)

。

实施例60:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 60)

。

实施例61:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 61)

。

实施例62:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 62)

。

实施例63:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(吗啉-4-羰基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 63)

。

实施例64:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 64)

。

实施例65:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(乙基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 65)

。

实施例66:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No.66)

。

实施例67:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-苯基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 67)

。

实施例68:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2,2-二苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸(化合物No. 68)

。

实施例69:[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-苯基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 69)

。

实施例70:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 70)

(R)-2-乙氧基-2-苯基乙酸乙酯:

将(R)-羟基-苯基-乙酸 (1.00 g；6.51 mmol)于碘乙烷 (27.25 ml；325.34 mmol)中的搅拌溶液置于压力管中。添加氧化二银(Argentiooxysilver) (3.02 g；13.01 mmol)并将反应混合物在RT搅拌20h。反应混合物通过硅藻土，用DCM (100 mL)洗涤。滤液用盐水溶液洗涤(1x 50 mL)。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法提纯(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯；梯度0-10% 乙酸乙酯)以得到0.85 g (57%)标题化合物，为无色液体。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O): 7.39-7.33 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 6H). HPLC(Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；220nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O,缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min 100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B)；(面积百分比) 98.56 %；Rt4.32 min。

(R)-2-乙氧基-2-苯基乙酸:

在RT下向(R)-2-乙氧基-2-苯基乙酸乙酯 (0.85 g；3.97 mmol) 于THF (24.00 ml)、水 (6.00 ml)和氢氧化锂一水合物(0.34 g；7.93 mmol)的混合物中的溶液中。将反应物在RT搅拌1 h。通过TLC确认反应进程。在减压下将反应物完全蒸发并用二氯甲烷萃取 (20 mLx 3)以除去任何杂质。水层用1.5 N盐酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取(10 mL x 2)。由此得到的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物0.64g (89%)，为浅褐色胶状物。

(R)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-乙氧基-2-苯基乙酰胺:

在-10℃在氮气气氛下向(R)-2-苯并呋喃-3-基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺盐酸盐 (0.85 mmol；0.35g)于10mLDMF中的溶液中添加(R)-乙氧基-苯基-乙酸 (1.02 mmol；0.18 g)。然后添加N-乙基-二异丙基胺 (2.56 mmol；0.45 ml)和[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基铵四氟硼酸盐 (TBTU) (1.02 mmol；0.33 g)。在-10℃下将溶液搅拌3h。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。有机相用盐水洗涤(5x20 mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩(浴温30℃)并通过快速色谱法提纯(硅胶, 乙酸乙酯/甲醇；梯度0-0.5%甲醇)以得到0.45 g(78%)标题化合物，为褐色胶状物。

HPLC MS (Agilent – Waters Xbridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µm)；254nm；缓冲液A: 0.1% TFA/H2O, 缓冲液B: 0.1% TFA/ACN；(0.0-8.0min 5%-100% 缓冲液B；8.0-8.1min100% 缓冲液B；8.1-8.5min 100%-5% 缓冲液B；8.5-10.0min 5%-5% 缓冲液B): (M+H)502.0；Rt 6.59 min。

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 70):

将(R)-N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烯-2-基)乙基)-2-乙氧基-2-苯基乙酰胺(0.67mmol；0.45g)溶于15ml正戊烷和15ml甲醇中并冷却至0℃。然后添加异丁基硼酸(2.67 mmol；0.28 g)和1.5 M盐酸(3.0 mmol；2.0 ml)并在0℃下将反应混合物搅拌1h，接着在RT下搅拌过夜。反应混合物用戊烷洗涤(5x20mL)。将含甲醇水层蒸发(浴温30℃)，残余物用1N NaOH碱化并用DCM萃取 (3x25mL)。水相用1.5 N HCl酸化并再次用DCM萃取(3x25mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减至干燥并冻干以得到 120mg (47%)标题化合物，为灰白色固体。

实施例71:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-丙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 71)

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm =7.52-7.44 (m, 2H), 7.38-7.12 (m, 7H),7.12-7.04 (m, 2H), 7.02(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77, 6.75 (2x d, J = 8.6 Hz, 2H,比率2:3, 非对映异构体的混合物), 3.76 (m, 1H), 3.68,3.65 (2x s, 3H, 比率2:3,非对映异构体的混合物), 3.33-3.09 (m, 2H), 2.95-2.61 (m, 3H). MS (ESI+): 426.2[M+H-H2O]. HPLC (方法B): Rt 5.86 min。

实施例72:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(乙氧基羰基氨基)苯基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 72)

。

实施例73:[(1R)-2-(2-氯苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸(化合物No. 73)

。

实施例74[(1R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 74)

HPLC 柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.20 min。

实施例75:[(1R)-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 75)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.77 min。

实施例76:[(1R)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 76)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水+ 0.1 % TFA；溶剂B: ACN +0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 4.21 min。

实施例77:[(1R)-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 77)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.63 min。

实施例78:[(1R)-1-[[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 78)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.89 min。

实施例79:[(1R)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 79)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.71 min。

实施例80:[(1S)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 80)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.75 min。

实施例81:[(1S)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 81)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 5.02 min。

实施例82:[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 82)

实施例83:[(1R)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 83)

实施例84:[(1S)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 84)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.70 min。

实施例85:[(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸(化合物No. 85)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.91 min。

实施例86:[(1R)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 86)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 2.52 min。

实施例87:[(1S)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 87)

实施例88:[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3R)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸 (化合物No. 88)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.55 min。

实施例89:[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸 (化合物No. 89)

实施例90:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 90)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt 4.61 min。

实施例91:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 91)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.11 min。

实施例92:[(1R)-2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 92)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.29 min。

实施例93:[(1R)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 93)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.95 min。

实施例94:[(1R)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 94)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 4.02 min。

实施例95:[(1R)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 95)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B,8.5 min: 5%B,10 min 5% B.Rt.3.5 5 min。

实施例96:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-丙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 96)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.58 min。

实施例97:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)-苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 97)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.64 min。

实施例98:[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-苯基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 98)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 5.74 min。

实施例99:[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2R)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 99)

MS (ESI+): 393.2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLaChrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04%TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5%缓冲液B. Rt. 4.34 min。

实施例100: [(1R)-1-[[2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 100)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.25 min。

实施例101: [(1R)-2-(6,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 101)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt 3.80 min。

实施例102: [(1R)-2-(6,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 102)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 2.80 min。

实施例103[(1R)-1-[[2-(2-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 103)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt 4.12 min。

实施例104: [(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 104)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.93 min。

实施例105: [(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸 (化合物No. 105)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.38 min。

实施例106: [(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 106)

无NMR数据。MS (ESI+): 392.2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B. Rt. 4.37 min。

实施例107: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 107)

无NMR数据。MS (ESI+): 393.2 [M+H-H2O]。HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 3.55 min。

实施例108: [(1R)-2-(苯并呋喃-2-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 108)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 3.55min。

实施例109: [(1R)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸 (化合物No. 109)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. Rt. 4.35 min。

实施例110: [(1R)-2-(苯并呋喃-2-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸(化合物No. 110)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B。Rt. 3.57 min。

实施例111: [(1R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物No. 111)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B。Rt. 4.04 min。

实施例112: [2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物No.)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 2.85 min。

实施例113: [(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 113)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 2.56 min。

实施例114: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 114)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 2.91 min。

实施例115: [(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 115)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt 2.99 min。

实施例116: [(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸 (化合物No. 116)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.85 min。

实施例117: [(1S)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No.117)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.21 min。

实施例118: [(1S)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 118)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.11 min。

实施例119: [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 119)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 3.36 min。

实施例120: [(1R)-2-[(3S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 120)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.22 min。

实施例121: [2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 121)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B。Rt. 3.63 min。

实施例122: [(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 122)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.07 min。

实施例123: [(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 123)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.46 min。

实施例124: [(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 124)

HPLC A19/533 EliteLa Chrom 70173815；Waters XBridge C8 3.5µm 4.6x50mm -8.1min；2mL/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min5% 缓冲液B；0.2-8.1min 5%-100% 缓冲液B；8.1-10.0min 100%-5% 缓冲液B。Rt. 4.61min。

实施例125: [(1R)-2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸 (化合物No. 125)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.69 min。

实施例126: [(1R)-2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 126)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 5.26 min。

实施例127: [(1R)-2-[(3R)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 127)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.53 min。

实施例128: [(1R)-2-(4,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)-氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 128)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B。Rt. 3.96 min。

实施例129 :[(1R)-2-(4,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 129)

HPLC柱: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm；溶剂A: 水 + 0.1 % TFA；溶剂B: ACN+ 0.1 % TFA；流速: 2 ml/min；梯度: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 %B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B。Rt. 3.98 min。

实施例130: [(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸 (化合物No. 130)

HPLC柱:Shim-pack XR-ODS,2.0*50 mm,1.6 um；流动相A:水/0.05% TFA，流动相B:ACN/0.05% TFA；流速: 0.7 mL/min；梯度:2.1min内5%B至100%B, 保持0.5 min；220nm。Rt.1.27 min。

实施例131: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 131)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 3.63 min。

实施例132: [(1R)-2-[(3S)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 132)

HPLC柱:Shim-pack XR-ODS,2.0*50 mm,1.6 um；流动相A:水/0.05% TFA，流动相B:ACN/0.05% TFA；流速: 0.7 mL/min；梯度: 2.1min内5%B至100%B, 保持0.5 min；220nm.Rt. 1.34 min。

实施例133: [(1R)-2-[(3R)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 133)

HPLC柱:Shim-pack XR-ODS,2.0*50 mm,1.6 um；流动相A:水/0.05% TFA，流动相B:ACN/0.05% TFA；流速: 0.7 mL/min；梯度: 2.1min内5%B至100%B, 保持0.5 min；220nm。Rt. 1.30 min。

实施例134: [(1R)-2-[(3S)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 134)

HPLC柱:SPhenomenex Kinetext 2.6um,3.0*50 mm；流动相A:水/0.1% FA,流动相B:ACN/0.1% FA；流速: 1.5 mL/min；梯度: 1.5min内10%B至100%B, 保持1.0 min；254nm。Rt.1.32 min。

实施例135: [(1R)-2-[(3R)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸 (化合物No. 135)

HPLC柱:SPhenomenex Kinetext 2.6um,3.0*50 mm；流动相A:水/0.1% FA,流动相B:ACN/0.1% FA；流速: 1.5 mL/min；梯度:1.5min内10%B至100%B, 保持1.0 min；254nm。Rt.1.34 min。

实施例136: [(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-(3-苯氧基丙酰基氨基)乙基]硼酸 (化合物No. 136)

HPLC Waters XBrigde C8 3.5µm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；8,1min；2ml/min；215nm；缓冲液A: 0.05% TFA/H2O；缓冲液B: 0.04% TFA/ACN；0.0-0.2min 5% 缓冲液B；0.2-8.5min 5%-100% 缓冲液B；8.5-10.0min 99%-5% 缓冲液B。Rt. 4.60 min。

实施例137: 生物活性

LMP7活性的测定：

以384孔形式基于荧光强度测定进行LMP7抑制的测量。

将纯化人免疫蛋白酶体(0.25 nM)和在DMSO中连续稀释的化合物(浓度范围30 µM至15 pM)或对照在25℃下在含有50 mM Tris pH 7.4、0.03% SDS、1 mM EDTA和1% DMSO的测定缓冲液中孵育20分钟。通过添加浓度为40µM的荧光肽底物Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395)起始反应。在37℃下孵育60分钟后，使用荧光读数器(Perkin Elmer Envision 读数器或等同物)在λex = 350 nm和λem = 450 nm下测量荧光强度。

化合物的LMP7活性汇总于表1中。

β5活性的测定：

以384孔形式基于荧光强度测定进行β5抑制的测量。

将纯化人组成性蛋白酶体(1.25 nM)和在DMSO中连续稀释的化合物(浓度范围30µM至15 pM)或对照在25℃下在含有50 mM Tris pH 7.4、0.03% SDS、1 mM EDTA和1% DMSO的测定缓冲液中孵育20分钟。通过添加浓度为40µM的荧光肽底物Suc-LLVY-AMC (BachemI-1395)起始反应。在37℃下孵育60分钟后，使用荧光读数器(Perkin Elmer Envision 读数器或等同物)在λex = 350 nm和λem = 450 nm下测量荧光强度。

表1显示本发明化合物的β5活性和它们相比于β5对LMP7的选择性。

表1:

*: IC50 > 5 μM，**: 0.5 μM < IC50 < 5 μM，***: 0.05 μM < IC50 < 0.5 μM，****: IC50 < 0.05 μM，+: 选择性< 10，++: 10 ≤ 选择性< 50，+++: 50 ≤ 选择性<70，++++: 70 ≤ 选择性< 100，+++++: 选择性 ≥ 100，n.d: 未测定。

以下实施例涉及药剂：

实施例A:注射小瓶

使用2N盐酸将100 g 式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠于3 l双蒸水中的溶液调整至pH6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。

实施例B:栓剂

将20 g式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔融，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20 mg活性成分。

实施例C:溶液剂

由1 g式I的活性成分、9.38 g NaH2PO4 ∙ 2 H2O、28.48 g Na2HPO4 ∙ 12 H2O和0.1 g苯扎氯铵于940 ml双蒸水中制备溶液。将pH调整至6.8，将溶液补足至1 l并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。

实施例D:软膏

将500 mg式I的活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E:片剂

以常规方式压制 1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以得到片剂，从而使每个片剂含有10 mg活性成分。

实施例F:糖衣丸

与实施例E类似地压片并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣包覆。

实施例G:胶囊

将2 kg式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊，从而使每个胶囊含有20 mg活性成分。

实施例H:安瓿

将1 kg式I的活性成分于60 l双蒸水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg活性成分。

Claims

1.式(I)化合物

其中

LX表示CH₂、O-(CH₂)_n或S-(CH₂)_p，其中在各情况下彼此独立地，1至5个H原子可被Hal、N₃、R^3a、OR^4a、C3-C6-环烷基、(CH₂)_r-A2、(CH₂)_r-Ar2和/或(CH₂)_r-Het2替代，和/或一个CH₂基团可被C3-C6-环烷基替代；

LY表示(CH₂)_m，其中1至5个H原子可被Hal、R^3b和/或OR^4b替代，和/或其中1或2个非相邻的CH₂基团可被O、SO和/或SO₂替代；

X表示芳族6-元碳环或杂环，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、A1、N₃、CN、OH、NR^4aR^4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3a、NR^4aSO₂R^3a、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aCOOR^3a、OCONR^3aR^4a、O-(CH₂)_q-A1、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示OR^3c或Cyc；

R¹、R²各自彼此独立地表示H或C1-C6-烷基，或R¹和R²一起形成式(CE)的残基

R^3a、R^3b、R^3c各自彼此独立地表示直链或支链C1-C6-烷基，其中1至5个H原子可被Hal、OH和/或OAlk替代；

R^4a、R^4b各自彼此独立地表示H或R^3a；或R^4a、R^4b一起形成C3-C6-环烷基残基；

A1表示直链或支链C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，各自是未取代的或被Hal、CN、R^3a、SR^3a、OR^4a和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中C3-C6-环烷基的1、2或3个CH₂基团可被O、C=O和/或N替代；

A2表示OR^4a；

Alk 表示直链或支链C1-C6-烷基；

Ar1 表示苯基，所述苯基是未取代的、被Hal、NO₂、CN、R^3a、OR^4a、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代或三取代；

Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的5-或6-元杂环，其中各杂环可独立地是未取代的或被Hal、NO₂、CN、R^3a、OR^4a、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Ar2 表示苯基、联苯基或萘基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R^3a、OR^4a、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代；

Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的5-或6-元杂环，所述杂环是未取代的或被Hal、CN、R^3a、OR^4a、CONHR^3a、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b和/或(CH₂)_q-A2单取代、二取代或三取代；

Cyc 表示单环或双环的4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烃或杂环，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述单环烃体系是芳族的且所述双环烃或杂环的至少一个环是芳族的，且其中所述杂环体系含有1、2或3个N和/或O和/或S原子；

n、p各自彼此独立地表示1、2、3、4、5或6；

m、q、r各自彼此独立地表示0、1、2、3或4；

Hal 表示F、Cl、Br或I。

2.权利要求1所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中：

R¹、R²表示H或C1-C4-烷基或R¹和R²一起形成式(CE)的残基

且

X表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、N₃、A1、CN、OH、NR^4aR^4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3a、NR^4aSO₂R^3a、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aCOOR^3a、OCONR^3aR^4a、O-(CH₂)_q-A1、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；

n、p、r、q 各自彼此独立地表示1、2、3或4；且

m表示1或2。

3.前述权利要求任一项所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

LX表示-CH₂-、-O-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-、-S-CH₂-、-S-CH₂-CH₂-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个H原子可被Hal、R^3a、OR^4a、(CH₂)_r-A2、Ar2和/或Het2替代，

或

一个H原子或CH₂基团可被环丙基、环丁基或环戊基替代；

LY表示(CH₂)_m，其中1至4个H原子可被Hal、R^3b、OR^4b替代；

Cyc 表示苯基，所述苯基是未取代的、被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代或三取代；其中如果二取代，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基；4-或5-二氢茚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氢萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亚甲二氧基苯基；苯并二氧杂环己-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或-7-基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代或三取代。

4.前述权利要求任一项所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

LX表示-CH₂-、-O-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-、-S-CH₂-、-S-CH₂-CH₂-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个H原子可被Hal、R^3a、OR^4a、(CH₂)_r-A2、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或哌啶基替代，

或

一个H或CH₂基团可被环丙基、环丁基或环戊基替代；

LY表示CH₂或CH₂-CH₂，其中1至4个H原子可被Hal、R^3b、OR^4b替代；

Cyc 表示1-或2-萘基、2-或3-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基、苯并噻吩-2-或3-基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代或三取代；

q、r各自彼此独立地表示1、2或3。

5.前述权利要求任一项所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中:

R¹、R²表示H或C1-C4-烷基或R¹和R²一起形成式(CE)的残基；

LX表示-CH₂-、-O-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-、-S-CH₂-、-S-CH₂-CH₂-，其中在各情况下彼此独立地，1至4个H原子可被Hal、R^3a、OR^4a和/或(CH₂)_r-A2替代，

或

一个H原子或CH₂基团可被环丙基、环丁基或环戊基替代；

LY表示-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

X表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、N₃、A1、CN、OH、NR^4aR^4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3a、NR^4aSO₂R^3a、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aCOOR^3a、OCONR^3aR^4a、O-(CH₂)_q-A1和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；

R^3a、R^3b和R^3c 各自彼此独立地表示直链或支链C1-C4-烷基，其中1至5个H原子可被Hal、OH和/或OAlk替代；

A1表示C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、CN、R^3a、SR^3a、OR^4a和/或(CH₂)_r-A2单取代或二取代，其中所述C3-C6-环烷基的1或2个CH₂基团可被O、C=O和/或N替代；

Alk 表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；

Cyc

1-或2-萘基、2-或3-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基、苯并噻吩-2-或3-基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，各自彼此独立地是未取代的、被Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代或三取代；

q、r各自彼此独立地表示0、1、2、3或4。

6.权利要求5所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中Cyc表示

未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基或2-、3-苯并噻吩基，其中取代基选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONR^4aR^4b、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aR^4b、Ar2、Het2、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2 ；

或

Cyc是式(Fa7)或(Fb7)的残基

其中，

G^a表示F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

G^b 表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

K^a、K^b 各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

R^3a、R^3b和R^3c各自彼此独立地表示直链或支链C1-C3-烷基，其中1至5个H 原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；

r 表示1或2。

7.权利要求6所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中Cyc表示

未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基或2-、3-苯并噻吩基，其中取代基选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

或

Cyc是式(Fa7)或(S)-(Fb7)的残基

其中，

G^a 表示F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

R^3a、R^3b和R^3c 各自彼此独立地表示直链或支链C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；

r 表示1或2。

8.权利要求6或7任一项所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

Cyc表示未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此独立地选自F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH_3、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

或

Cyc是式(Fa7)、(Fb7)或(S)-(Fb7)的残基，其中

G^a 表示F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH_3、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

G^b 表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

K^a、K^b 各自彼此独立地表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂。

9.权利要求8所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中

与硼酸残基相邻的碳原子处的立体中心显示(R)-构型

LX表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-OCH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH、O-CH₂-CH₂-OCH₃替代；或其中CH₂基团的1个H原子可被环丙基替代，且

LY表示-CH₂-或-CH₂-CH₂-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH和/或O-CH₂-CH₂-OCH₃替代；且

X表示苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被Hal、N₃、A1、CN、OH、NR^4aR^4b、Ar1、Het1、OA1、OAr1、OHet1、COA1、COAr1、COHet1、CONR^4aR^4b、NR^4aCOR^3a、NR^4aSO₂R^3a、SO₂R^3a、SOR^3a、NR^4aCOOR^3a、OCONR^3aR^4a、O-(CH₂)_q-A1和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

Y表示Cyc；且

R¹、R²各自彼此独立地表示H或C1-C4-烷基，或R¹和R²一起形成如下所述的式(CE)的残基；且

R^3a、R^3b和R^3c 各自彼此独立地表示直链或支链C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；且

A1表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，各自是未取代的或被Hal、CN、R^3a、SR^3a 、OR^3a、Ar1、Het1和/或(CH₂)_r-A2单取代、二取代、三取代或四取代；且

Het1表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基或吡嗪基；2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧杂环戊-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧杂环己基；1,3-二氧杂环己-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基；各自彼此独立地是未取代的或被F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、N(CH₃)₂、NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂和/或N(C₂H₅)₂单取代或二取代；且

Cyc 表示未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

或

式(Fa7)、(Fb7)或(S)-(Fb7)的残基，其中

G^b表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

K^a、K^b各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、(CH₂)_r-SR^3a、(CH₂)_r-N(R^4a)₂和/或(CH₂)_r-A2；

A2表示OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、O-CH₂-CH₂-OH或O-CH₂-CH₂-OCH₃；

r表示1、2、3或4。

10.前述权利要求任一项所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中硼酸残基显示(R)-构型；

LX表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-，其中1至4个H原子可被F或Cl替代和/或1或2个H原子可被OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH、O-CH₂-CH₂-OCH₃替代；或其中1个H原子或CH₂基团可被环丙基替代；且

X表示苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基，各自彼此独立地是未取代的或被OH、CN、甲基、乙基、异丙基、CF₃、CF₂CF₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-CH₂-CH₂-OH、CO吗啉基、CO哌嗪基、CON(CH₃)₂、CON(C₂H₅)₂、CH₂-OCH₃和/或O-CH₂-CH₂-OCH₃单取代、二取代或三取代；

Y表示Cyc；且

Cyc 表示未取代的或单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基选自Hal、CN、R^3a、OR^3a、CONHR^3a、CONR^3bR^3a、CONH₂、NR^3aCOR^3b、SO₂R^3a、SOR^3a、NHR^3a、N(R^3a)₂、CH₂-Z、CH₂-SR^3a、CH₂-N(R^4a)₂；

或

式(Fa7)或(S)-(Fb7)的残基；

G^a表示F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

G^b表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

K^a、K^b各自彼此独立地表示H、F、Cl、CH₃、C₂H₅、CF₃、OCH₃、OC₂H₅、COCF₃、SCH₃、SC₂H₅、CH₂OCH₃、N(CH₃)₂、CH₂N(CH₃)₂或N(C₂H₅)₂；

r表示1、2、3或4。

11.前述权利要求任一项所述的化合物，其中Cyc是未取代的或被Hal、R^3a或OR^3a单取代或二取代。

12.前述权利要求任一项所述的化合物，其中Cyc是未取代的或被F、Cl、CH₃、C₂H₅、C₂F₅、OCH₃、OC₂H₅、CF₃、OCF₃、OC₂F₅单取代或二取代。

13.权利要求1所述的化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，所述化合物选自：

[(1R)-1-[[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氧基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

[(1R)-2-苯基-1-[[2-(2-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[(2-苯氧基乙酰基)氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

[(1R)-1-(3-苯氧基丙酰基氨基)-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[3-(4-甲基苯氧基)丙酰基氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[(2R)-2-羟基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

[(1R)-1-[[(2S)-2-羟基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-吡嗪-2-基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2-嘧啶-2-基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3,4,5-三氟苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2,2-二氟-2-苯基-乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,6-二氯苯基)乙酰基]-氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-1-[[2-(3-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(2,6-二甲基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(1-苯基环丙烷羰基)氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(3-羟基丙氧基)-苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-1-[[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-二甲基氨基苯基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-(甲磺酰胺基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]苯基]乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(2-羟乙氧基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[4-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]苯基]-乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-四氢吡喃-4-基氧基苯基)乙酰基]氨基]-乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(吗啉-4-羰基)苯基]乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(乙基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-苯基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[(2,2-二苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-苯基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-丙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(乙氧基羰基氨基)苯基]-乙酰基]氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(2-氯苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]-硼酸；

[(1R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]-乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1S)-1-[[(2S)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1S)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1S)-1-[[(2R)-3-羟基-2-苯基-丙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1S)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3R)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[(2R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-苯基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2R)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(6,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(6,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[3-(5-甲氧基-2-吡啶基)丙酰基氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(2-乙酰胺基苯基)乙酰基]氨基]-2-(苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[(2S)-2-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-2-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]-2-(7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-2-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-[[(2R)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1S)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1S)-2-[(3R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[3-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(3-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(7-氟苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3R)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(4,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-(4,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]-2-[(3S)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(5-乙氧基-2-吡啶基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3R)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3R)-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氰基苯基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

[(1R)-2-[(3S)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]-1-(3-苯氧基丙酰基氨基)乙基]-硼酸。

14.制备权利要求1-13任一项所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的方法，特征在于使(III)化合物

与式(IV)化合物偶联

其中式(III)和式(IV)的所有残基如权利要求1至6中任一项所定义且其中所得的式(Ib)化合物随后在存在或不存在过量的小分子量硼酸的情况下通过用HCl、HBr、HI和/或TFA处理转化为式(Ia)化合物

。

15.药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，作为活性成分，以及药学上可接受的载体。

16.权利要求15所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含第二活性成分及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，其中所述第二活性成分不是其中所有残基如权利要求1-6任一项中所定义的式(I)化合物。

17.药剂，所述药剂包含至少一种式(I)化合物和/或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，和任选地药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。

18.权利要求17所述的药剂，所述药剂包含至少一种其它药物活性成分。

19.式(I)化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或其立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们所有比率的混合物，用于预防和/或治疗通过抑制LMP7而影响的医学病况。

20.权利要求19所述的化合物，用于治疗和/或预防免疫调节异常或血液恶性肿瘤。

21.权利要求20所述的化合物，其中所述免疫调节异常是选自下述的自身免疫或慢性炎性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉粥样硬化、硬皮病、自身免疫性肝炎、干燥综合征、狼疮性肾炎、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、重症肌无力、免疫球蛋白A肾病、血管炎、移植排斥、肌炎、Henoch-Schönlein紫癜和哮喘；且所述血液恶性肿瘤是选自多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病、套细胞淋巴瘤的疾病。

22.套盒（药盒），其由

(a) 有效量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，

和

(b) 有效量的其它药物活性成分

的单独包装构成。