CN101983203A - β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文公开了作为β-内酰胺酶抑制剂的α-氨基硼酸类和它们的衍生物。本文还公开了包含α-氨基硼酸类的药物组合物和其使用方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年11月13日提交的U.S.临时申请61/002,797的优先权，将其以全部内容引入作为参考。
技术领域
本公开涉及作为β-内酰胺酶抑制剂的α-氨基硼酸类和它们的衍生物。
背景技术
抗生素是用于临床治疗细菌感染疾病的最有效的药物。由于它们的良好的抗菌效果和有限的副作用的优点，所以它们具有广阔的市场。在它们当中，β-内酰胺抗生素(例如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)被广泛使用，因为它们具有非常强的杀菌作用(通过阻止细胞分裂)和非常低的毒性。
为了对抗各种β-内酰胺的效力，细菌已经进化产生了使β-内酰胺失活的酶变体(称为β-内酰胺酶)，并具有在种间和种内分享这一工具的能力。这一细菌耐药机制的快速蔓延可能使在医院和社区使用β-内酰胺治疗受到严重限制。基于它们的氨基酸序列，通常将β-内酰胺酶分为4类：AmblerA、B、C和D类。A、C和D类中的酶是活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，而B类酶很少遇到，它们为Zn-依赖的。新一代的头孢菌素类和碳青霉烯类被开发，部分是基于它们能够避开早期的基于丝氨酸的β-内酰胺酶变体的灭活作用的能力。然而，最近新类型的基于丝氨酸的β-内酰胺酶例如A类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、A类碳青霉烯酶(例如KPC-2)、染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶(AmpC，CMY等)和D类苯唑西林酶激增，这开始降低β-内酰胺抗生素家族包括最新一代的β-内酰胺药物的有效性，导致严重的医学问题。实际上，属于基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数目从20世纪70年代的少于10种变体爆增至超过300种变体(参见例如Jacoby&Bush，“Amino Acid Sequences for TEM，SHV and OXAExtended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases”，在LaheyClinic网站中)。
商业可用的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦)被开发用于对付20世纪70年代和80年代临床上相关的β-内酰胺酶(例如青霉素酶)。这些酶抑制剂仅可作为与青霉素衍生物的固定组合产品进行使用。与头孢菌素类(或碳青霉烯类)的组合产品没有开发出来或者不可以临床使用。上述事实以及新一代的头孢菌素类和碳青霉烯类的使用增加，促使新的β-内酰胺酶变体(ESBL、碳青霉烯酶、染色体和质粒介导的C类、D类苯唑西林酶等)的选择和传播。虽然之前的β-内酰胺酶抑制剂对ESBL保持良好的抑制活性，但是它们对新的A类碳青霉烯酶、染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶和许多D类苯唑西林酶基本无效。为了解决这一不断增长的治疗易损性，必须开发具有广谱功能的新一代β-内酰胺酶抑制剂。本文描述的新的基于硼酸的抑制剂解决了这一医学需求。
抑制β-内酰胺酶的硼酸化合物的应用已经被限制。例如U.S.专利7,271,186公开了靶向AmpC(来自C类)的β-内酰胺酶抑制剂。Ness等人(Biochemistry(2000)39：5312-21)公开了靶向TEM-1(来自A类的非-ESBLTEM变体；大约140种已知TEM-型β-内酰胺酶变体中的一种)的β-内酰胺酶抑制剂。由于有三种主要的分子类型的基于丝氨酸的β-内酰胺酶，并且这些类型中的每一类包括大量的β-内酰胺酶变体，所以抑制一种或几种β-内酰胺酶不可能具有治疗价值。因此，急需开发具有广谱功能的新的β-内酰胺酶抑制剂。
发明内容
本发明的一个方面是下式化合物或其盐：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基(sulfate)；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基(sulfido)和亚磺酰基(sulfoxido)，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子并任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子的环状结构；
前提是，当R1是-C(O)R4，R2是氢，R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含：(a)一种或多种如上所述的化合物；(b)一种或多种β-内酰胺抗生素；和(c)一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另外一方面是药物组合物，其包含：(a)一种或多种如上所述的化合物；和(b)一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括对有其需要的哺乳动物给药：
(i)有效量的下式化合物或其盐：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子并任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子的环状结构；
和
(ii)有效量的β-内酰胺抗生素。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括对有其需要的哺乳动物给药有效量的下式化合物或其盐：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子并任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子的环状结构。
本发明的另一方面是降低细菌对β-内酰胺抗生素的耐药性的方法，该方法包括使对β-内酰胺抗生素耐药的细菌细胞与有效量的具有广谱功能的下式的β-内酰胺酶抑制剂或其盐接触：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子并任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子的环状结构。
本发明的另外一方面是具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂或其盐以及β-内酰胺抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述β-内酰胺酶抑制剂具有下式结构：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成含有3-12个碳原子并任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子的环状结构；
前提是，当R1是-C(O)R4，R2是氢，R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
本发明的另一方面是用于与β-内酰胺抗生素联合使用以降低细菌感染的组合物，所述组合物包含：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子；
或其盐；
前提是，当R1是-C(O)R4，R2是氢，R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
参考下面的详细说明，其它目的和优点对于本领域技术人员是显而易见的。
附图说明
图1.以3-叔丁氧基羰基苯基硼酸为原料合成α-酰氨基硼酸类化合物的一般合成流程图。
图2.以取代的溴苯甲酸类为原料合成α-酰氨基硼酸类化合物的一般合成流程图。
图3.三种β-内酰胺抗生素PZ-601、ME1036和BAL30072的结构。
发明详述
申请人明确将所有引用的参考文献的全部内容引入本公开中。此外，当量、浓度或者其它值或参数以较高优选值和较低优选值的范围、优选的范围或者列表给出时，这将理解为具体公开由任何较高范围界限或优选值与任何较低范围界限或优选值任意配对形成的所有范围，不管范围是否被单独地公开。当在文中引述数值范围时，除非另外说明，该范围旨在包括其端点和该范围内的所有整数和分数(fraction)。当定义范围时，不意味着本发明的范围被限于所引述的具体值。
一般而言，本发明涉及新的作为β-内酰胺酶的广谱抑制剂的α-氨基硼酸类和它们的衍生物。β-内酰胺酶水解β-内酰胺抗生素，因此它们是β-内酰胺抗生素耐药的重要原因。本发明化合物，特别是当与β-内酰胺抗生素联合给药时，克服该耐药机制并致使产生β-内酰胺酶的细菌对β-内酰胺抗生素敏感。本发明还涉及包含本发明化合物或其盐、任选的β-内酰胺抗生素和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及通过给药治疗可接受量的前述药物组合物治疗哺乳动物细菌感染的方法。本发明还涉及通过给药有效量的本发明化合物以及有效量的β-内酰胺抗生素来增加所述β-内酰胺抗生素在哺乳动物中的效力的方法。
定义
在本公开的上下文中，用到许多术语。
如本文所用，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％之内、优选10％之内、更优选5％之内。
术语“抗生素”在文中用于描述降低微生物的生存力或者抑制微生物的生长或繁殖的化合物或组合物。“抑制生长或繁殖”意指使世代周期的时间增加至少2倍，优选至少10倍，更优选至少100倍，并最优选无限倍，如全部细胞死亡。如本公开中所用，抗生素还意欲包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。根据本发明的该方面，有价值的抗生素的非限制性实例包括青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、磺胺类、大环内酯类、四环素类、lincosides、喹诺酮类、氯霉素、万古霉素、甲硝唑、利福平、异烟肼、大观霉素、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑等。
术语“β-内酰胺抗生素”用于表示含有β-内酰胺官能团的具有抗生素性质的化合物。根据本发明的该方面，有价值的β-内酰胺抗生素的非限制性实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类。β-内酰胺抗生素对很多细菌感染有效(在没有耐药的情况下)。这些细菌感染包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的那些，所述细菌例如以下属的细菌：葡萄球菌属(Staphylococcus)(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、链球菌属(Streptococcus)(例如Streptococcus agalactine、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)和粪链球菌(Streptococcus faecalis))、微球菌属(Micrococcus)(例如藤黄微球菌(Micrococcusluteus))、芽孢杆菌属(Bacillus)(例如枯草杆菌(Bacillus subtilis))、李斯特氏菌属(Listerella)(例如单核细胞增多性李斯特菌(Listerella monocytogenes))、埃希氏菌属(Escherichia)(例如大肠杆菌(Escherichia coli))、克雷伯菌属(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))、变形杆菌属(Proteus)(例如奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和普通变形杆菌(Proteus vulgaris))、沙门菌属(Salmonella)(例如伤寒沙门氏菌(Salmonella typhosa))、志贺菌属(Shigella)(例如宋氏志贺菌(Shigella sonnei))、肠杆菌属(Enterobacter)(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))、沙雷菌属(Serratia)(例如粘质沙雷菌(Serratia marcescens))、假单胞菌属(Pseudomonas)(例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、不动杆菌属(Acinetobacter)(例如无硝不动杆菌(Acinetobacter anitratus))、诺卡尔菌属(Nocardia)(例如自养诺卡菌(Nocardia autotrophica))和分枝杆菌属(Mycobacterium)(例如偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum))。
术语“β-内酰胺酶”意指由细菌产生的具有水解β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环的能力的酶。根据所谓的Ambler分类法，主要基于蛋白质同源性，通常将此类酶分为4个主要的类(A、B、C和D类)。
如文中所用，术语“具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂”指抑制剂抑制宽广范围的β-内酰胺酶的能力，所述宽广范围的β-内酰胺酶跨越来自多个类的多个亚型(例如来自Ambler A类和Ambler C类的多个酶亚型)。在一些实施方案中，文中公开的化合物抑制来自至少两类β-内酰胺酶的β-内酰胺酶，在优选的实施方案中，文中公开的化合物抑制来自超过两类β-内酰胺酶的β-内酰胺酶。
术语“包含”或“包括”意指包括被术语“主要由......组成”和“由......组成”所包括的实施方案。类似地，术语“主要由......组成”意指包括被术语“由......组成”所包括的实施方案。
术语“有效量”、“治疗有效量”和“治疗有效的一段时间”用于表示就剂量和时间而言能够显示对患者具有有意义的益处的已知治疗，所述有意义的益处即治愈与细菌感染和/或细菌耐药相关的疾病。优选地，所述给药应当是肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内给药。当全身给药时，治疗组合物优选以足以获得抑制剂的如下血液水平的剂量给药：至少约100μg/mL、更优选约1mg/mL、并更加优选约10mg/mL。对于局部给药而言，比上述浓度低得多的浓度可能是有效的，并且更高的浓度可以被忍受。
术语“哺乳动物”指人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛、羊、猪、鼠科动物，或者其它兽医学哺乳动物(veterinary mammal)或实验室哺乳动物。本领域技术人员知道在哺乳动物的一个物种中降低病理的严重性的治疗能够预测该治疗在哺乳动物的另一个物种中的作用。
化学定义
术语烷基意指1-12个碳、优选1-8个碳原子的直链和支链烷基基团。
术语烯基意指含有至少一个双键且不含叁键的2-8个碳原子的直链和支链烯基基团，优选地，烯基基团含有一个或两个双键。此类烯基基团可以以E或Z式构象存在；本发明化合物包括这两种构象。
术语炔基包括包含至少一个叁键且含有2-6碳原子的直链和支链的炔基基团，炔基基团优选含有一个或两个叁键。
术语环烷基指含有3-7个碳原子的脂环烃基团。
术语卤素定义为Cl、Br、F和I。
芳基定义为选自以下基团的芳烃基团：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、biphenenyl、苊基。
杂芳基定义为芳香杂环系统(单环或双环的)，其中杂芳基基团选自但不限于：(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、1-甲基-1，2，3-三唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉；(2)双环芳香杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或pyridizine环(a)与含有一个氮原子的6-元芳香(不饱和的)杂环稠合；(b)与含有两个氮原子的5或6-元芳香(不饱和的)杂环稠合；(c)与含有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5-元芳香(不饱和的)杂环稠合；或(d)与含有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳香(不饱和的)杂环稠合。
芳基烷基定义为芳基-C1-C6烷基--。芳基烷基基团包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
烷基芳基定义为C1-C6烷基-芳基--。
杂芳基烷基定义为杂芳基-C1-C6烷基--。
烷基杂芳基定义为C1-C6烷基-杂芳基--。
杂环基定义为饱和或部分饱和的杂环基团，其选自但不限于：吖丙啶基、吖丁啶基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基(dihydropyrrazinyl)、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、二氢-1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
烷氧基定义为C1-C6烷基-O--。
环烷氧基定义为C3-C7环烷基-O--。
芳基氧基定义为芳基-O--。
杂芳基氧基定义为杂芳基-O--。
杂环基氧基定义为C3-C7杂环基-O-。
磺酸定义为--SO3H。
硫酸基定义为--OSO3H。
氨基定义为--NH2。
氰基定义为--CN。
羟基定义为--OH。
巯基定义为--SH。
羧基定义为--CO2H。
三烷基铵定义为(A1)(A2)(A3)N+--，其中A1、A2和A3独立地是烷基、环烷基、杂环基，并且氮带有正电荷。
羰基定义为--C(O)--，其中碳是被任选取代的，并且还与分子的其余部分相连接。
氨基羰基定义为--C(O)-N--，其中碳是被任选取代的，并且氮与分子的其余部分相连接。
氧基羰基定义为--C(O)-O--，其中碳是被任选取代的，并且氧与分子的其余部分相连接。
氨基磺酰基定义为--S(O)2-N--，其中硫是被任选取代的，且氮与分子的其余部分相连接。
磺酰基定义为--S(O)2--，其中硫与任选的取代基键合，并还与分子的其余部分键合。
胍基定义为--N1(H)-C(NH)-N2(H)--，其中N1是被任选取代的且N2与分子的其余部分键合。
氧基亚氨基定义为(＝N-O-A)，其中氮以双键键合到与分子的其余部分相连接的碳上，并且A可以是氢；任选取代的：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
硫基定义为--S--，其中硫与任选的取代基键合并且还与分子的其余部分键合。
亚磺酰基定义为--S(O)--，其中硫与任选的取代基键合并且还与分子的其余部分键合。
当基团或原子被描述为“任选取代的”时，一个或多个下列取代基可以存在于所述基团或原子上：羟基、卤素、羧基、氰基、巯基、氨基、磺酸、硫酸基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、三烷基铵。任选的取代基可以以各种方式直接地或通过连接基团而连接至它们所取代的基团或原子，所述连接基团的实例是：烷基、胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺、氨磺酰胺、亚砜、脲。适当的话，任选的取代基本身可以进一步被另一取代基取代，后者直接或通过连接基团(例如上面所列那些)与前者相连接。
β-内酰胺酶抑制剂
本公开涉及式I化合物：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子。
优选的实施方案是那些式(I)化合物：其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，其中所述取代基中的一个是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团，并且其中剩余的取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，前提是这些取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；
X1和X2是羟基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基。
其它优选的实施方案是那些式(I)化合物：其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；R4是C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
其它优选的实施方案是那些式(I)化合物：其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；R4是C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
其它优选的实施方案是那些式(I)化合物：其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；R4是被0-3个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
其它优选的实施方案是那些式(I)化合物：其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；R4是被0-3个选自下列的取代基取代的杂环：羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基(其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分)、硫基和亚磺酰基；X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
β-内酰胺酶抑制剂的合成
本发明的化合物可以采用图1和2中描述的一般路线合成。在图1中，通过与(+)-蒎烷二醇反应，将3-叔丁氧基羰基苯基硼酸转化为手性硼酸酯。采用(氯甲基)锂如Sadhu和Matteson，Organometallics，1985，4，1687-1689中所述进行同系化反应，得到苄基硼酸酯。采用Schoichet等人，J.Am.Chem.Soc.2003，125，685-695描述的条件可以转化为双(三甲基甲硅烷基)胺中间体。然后通过与酰氯或其它活性酯(例如由羧酸与氯甲酸异丁酯的反应衍生的活性酯)反应，将该中间体转化为所需的酰胺。蒎烷二醇基团的去除和羧酸脱保护可以在酸性条件下(例如HCl水溶液在二氧六环中或者BCl3或BBr3在二氯甲烷中)一步完成。另一可选合成路线如图2中所示以取代的溴苯甲酸为起始原料。通过与亚硫酰氯反应将羧酸转化为酰氯，随后与2，2-二甲基乙醇胺反应形成酰胺，采用亚硫酰氯将该酰胺环化为噁唑啉。采用正丁基锂制备芳基锂，并用硼酸三甲酯捕获，以生成芳基二甲基硼酸酯。用(+)-蒎烷二醇进行酯交换反应，得到手性的硼酸酯。然后如图1中所述采用3N HCl在最后步骤中完成向α-酰氨基硼酸的转化。基于以前的文献，可以推定申请人主要获得1-(R)对映异构体，尽管本领域技术人员知道少量的1-(S)异构体可能存在于反应产物中。
β-内酰胺酶抑制剂的给药
β-内酰胺酶抑制剂可以以适于体内药物给药的生物学相容的形式给药至个体，用于例如增加β-内酰胺抗生素的抗菌活性。如本文所述的β-内酰胺酶抑制剂的给药可以以任何药理学形式进行，所述药理学形式只包含治疗活性量的β-内酰胺酶抑制剂或者还包含药学上可接受的载体。
治疗活性量的β-内酰胺酶抑制剂可以根据各种因素例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及β-内酰胺酶抑制剂在个体中引发所需响应的能力而变化。剂量方案可以调整，以提供最佳治疗响应。例如每天可以给药数个分剂量，或者可以根据治疗情况的紧急事件的指示按比例降低剂量。
治疗组合物或药物组合物可以以本领域已知的任何适当的途径给药，包括例如静脉内、皮下、肌内、经皮、鞘内或脑内给药，、或者在离体治疗方案中给药至细胞。给药可以通过注射快速进行，或通过缓慢输注经一段时间进行，或以缓释制剂给药。
β-内酰胺酶抑制剂还可以与提供所需的制药性质或药效学性质的物质相连接或轭合。例如β-内酰胺酶抑制剂可以与本领域已知的用于促进穿透或跨越血脑屏障转运的任何物质(例如转铁蛋白受体的抗体)偶联，并通过静脉内注射给药(参见例如Friden PM等人，Science 259：373-77(1993))。此外，β-内酰胺酶抑制剂可以与聚合物例如聚乙二醇稳定连接，以获得所需的溶解性、稳定性、半衰期和其它药学有利的性质(参见例如Davis等人，Enzyme Eng.4：169-73(1978)；Burnham NL，Am.J.Hosp.Pharm.51：210-18(1994))。
此外，β-内酰胺酶抑制剂可以在组合物中，所述组合物有助于递送至细胞的细胞溶质中。例如β-内酰胺酶抑制剂可以与能够将β-内酰胺酶抑制剂递送到细胞的细胞溶质中的载体部分(moiety)例如脂质体轭合。此类方法在本领域中是已知的(参见例如Amselem S等人，Chem.Phys.Lipids64：219-37(1993))。或者，β-内酰胺酶抑制剂可以被修饰为包含特异的转运肽或者与此类转运肽融合，所述转运肽能够将它们的β-内酰胺酶抑制剂递送到细胞中。此外，β-内酰胺酶抑制剂可以通过显微注射直接递送到细胞中。
组合物通常以药物制剂的形式应用。此类制剂用制药领域中众所周知的方法制备。一种优选的制剂采用生理盐水溶液作为溶媒，但考虑还可以使用其它药学上可接受的载体例如生理浓度的其它无毒性盐、5％葡萄糖水溶液、无菌水等。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和剂(agents)的用途在本领域中是已知的。除了任何标准介质或剂与活性化合物不相容外，其在治疗组合物中的应用应当予以考虑。补充的活性化合物还可以引入到组合物中。适当的缓冲剂存在于组合物中也可能是合适的。如果需要的话，此类溶液可以被冻干并贮存在无菌安瓿中，通过加入用于即刻注射的无菌水而即时重构。主要溶剂可以是含水的或者非水的。β-内酰胺酶抑制剂还可以被掺合到可以被植入到组织中的固体或半固体的生物学相容的基质中。
载体可以含有用于调节或保持制剂的pH、同渗容摩、粘度、澄清度、颜色、无菌、稳定性、溶出速率或味道的其它药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂是通常和习惯上应用于配制以单位剂量或多剂量形式用于胃肠外给药或通过连续或间歇输注用于直接输注的制剂的那些物质。
在一些实施方案中，药物组合物还包含有效量的β-内酰胺抗生素。示例性β-内酰胺抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、桥连的单环内酰胺类或其组合。青霉素类包括但不限于：苄星青霉素、苄基青霉素、青霉素V、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、复方阿莫西林克拉维酸、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、匹美西林(pevmecillinam)、环己西林、酞氨西林(talapicillin)、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。头孢菌素类包括但不限于头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢美唑(cefinetazole)、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢匹肟(cefepim)、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟醋氧乙酯(cefpodoxime axetil)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢特仑匹伏酯、头孢他美匹伏酯、头孢卡品匹伏酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛醋氧乙酯、氯碳头孢(loracarbacef)、拉氧头孢、抗-甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)头孢菌素类(例如头孢比罗(ceftobiprole)或ceftaroline)或其组合。碳青霉烯类包括但不限于亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、抗-MRSA碳青霉烯类(例如PZ-601或ME1036，参见Expert Rev.Anti-Infect.Ther.(2008)6：39-49)或其组合。单环内酰胺类包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、BAL30072(Basilea PosterF1-1173，Ann.Interscience Conf.Antimicrob.Agents Chemother.(2008))或其组合。参见显示PZ-601、ME1036和BAL30072的结构的图3。
β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐可以在给药β-内酰胺抗生素的同时给药，或者分别给药。这可以以两种活性成分的混合物的形式或者以两种独立的活性成分的药物组合产品的形式进行。
β-内酰胺酶抑制剂和其药学上可接受的盐的剂量可以在宽范围内变化，并且在每一具体情况中，应当根据个体情况和待被控制的致病体进行调整。通常，对于治疗细菌感染的应用而言日剂量可以是0.250g-10g/天(在人中通过口服途径给药)，或者0.25g-10g/天(通过肌内或静脉内途径给药)。此外，β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐与β-内酰胺抗生素的比例也可以在宽范围内变化，并且在每一具体情况中，应当根据个体情况进行调整。通常，推荐约1∶20至约1∶1的比例。
根据制剂的药动学参数和所用的给药途径，可以将剂量重复给药。
还提供待口服给药的含有β-内酰胺酶抑制剂的某些制剂。此类制剂优选用适当的载体包囊和配制成固体剂型。适当的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、镁、硬脂酸盐、水、矿物油等。制剂还可以包含润滑剂、湿润剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以应用本领域众所周知的方法配制组合物，以使得在给药至患者后快速、持续或延迟释放活性成分。制剂还可以含有减少蛋白质水解的物质和/或促进吸收的物质，例如表面活性剂。
由于易于给药和剂量均一，配制单位剂量形式的胃肠外组合物是尤其有利的。如本文所用，单位剂量形式指适于作为用于待治疗的哺乳动物个体的单位剂量的物理上独立的单元(unit)；每一单元包含计算可产生预期疗效的预定量的活性化合物和所需要的药物载体。单位剂量形式的规格(specification)直接取决于下述(a)和(b)且由它们所决定：(a)活性化合物的独特性质和待达到的特定疗效；(b)配制所述用于治疗个体的活性化合物的领域中固有的限制。具体剂量可以由本领域普通技术人员例如根据患者的近似体重或体表面积或者待被占据的体间隙的体积容易地计算。剂量还可以根据所选的特定给药途径进行计算。确定治疗的适当剂量所需的进一步精确计算由本领域普通技术人员常规进行。所述计算可以由本领域技术人员根据文中靶细胞的制备品分析中所公开的活性在无需进行过度实验的情况下进行。准确剂量根据标准剂量响应研究确定。应当理解实际给药的组合物的量将由医师根据相关情况确定，所述情况包括待治疗的疾病；待给药的组合物的选择；个体患者的年龄、体重和响应；患者症状的严重程度；和所选的给药途径。
所述化合物的毒性和治疗效力可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如测定LD50(使50％的群体死亡的剂量)和ED50(在50％的群体中具有疗效的剂量)。毒性作用和治疗效力之间的剂量比例是治疗指数，它可以表示为LD50/ED50的比例。具有大的治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用具有毒性副作用的化合物，但是应当注意设计将所述化合物靶向于被感染的组织位点的递送系统，以使对未感染的细胞的潜在损害降到最小，并因此减少副作用。
从细胞培养实验和动物研究中获得的数据可以用于给出在人中使用的剂量范围。所述化合物的剂量优选在包括ED50具有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。根据所用的剂型和采用的给药途径，剂量可以是在该范围内变化。对于在本文所公开的方法中使用的任何化合物而言，治疗有效剂量最初可以从细胞培养实验中估计。剂量可以动物模型中确定，来达到包括如在细胞培养中测定的IC50(即达到症状的一半最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可以用于更准确确定在人中的有价值的剂量。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法测定。
细菌生长的抑制
本公开还提供了通过例如降低细菌对β-内酰胺抗生素的耐药来抑制细菌生长的方法，所述方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或有机体与本文所述的β-内酰胺酶抑制剂接触。优选地，通过给药本发明的β-内酰胺酶抑制剂而被抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素耐药的细菌。更优选地，待被抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素高度耐药的β-内酰胺酶阳性菌株。术语“耐药”和“高度耐药”是本领域普通技术人员众所周知的(参见例如Payne等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy38：767-772(1994)；Hanaki等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy30：1120-1126(1995))。优选地，高度耐药细菌菌株是甲氧西林的MIC＞100μg/mL的那些菌株。优选地，轻度耐药细菌菌株是甲氧西林的MIC＞25μg/mL的那些菌株。
这些方法可用于在各种情况中抑制细菌生长。在某些优选的实施方案中，将本发明的化合物给药至体外的实验细胞培养物，以阻止β-内酰胺耐药细菌的生长。在某些其它优选的实施方案中，将本发明化合物给药至哺乳动物包括人，以在体内阻止β-内酰胺耐药细菌的生长。根据本发明的该实施方案的方法包括将治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂给药至哺乳动物包括人，给药持续治疗有效的一段时间。优选地，β-内酰胺酶抑制剂以如上所述的药物组合物的形式给药。在一些实施方案中，将β-内酰胺抗生素与如上所述的β-内酰胺酶抑制剂共同给药。
抑制β-内酰胺酶活性的实验在本领域中是众所周知的。例如，可以使用测定化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力的标准酶抑制实验(参见例如Page，Biochem J.295：295-304(1993))。在此类实验中使用的β-内酰胺酶可以从细菌源纯化得到，或者优选地，通过重组DNA技术制备，因为编码许多β-内酰胺酶的基因和cDNA克隆是已知的(参见例如Cartwright&Waley，Biochem J.221：505-12(1984))。或者，可以测定已知的或工程得到的产生β-内酰胺酶的细菌对抑制剂的敏感性。其它细菌抑制实验包括琼脂平板扩散和琼脂稀释法(参见例如Traub&Leonhard，Chemotherapy43：159-67(1997))。因此，β-内酰胺酶可以如下被抑制：使β-内酰胺酶与有效量的本发明化合物接触，或使产生β-内酰胺酶的细菌与有效量的所述化合物接触，从而使细菌中的β-内酰胺酶与抑制剂接触。接触可以在体外或体内发生。“接触”意指使β-内酰胺酶和抑制剂接触，从而抑制剂能够与β-内酰胺酶结合。有效抑制β-内酰胺酶的化合物的量可以根据经验确定，并且做出这种判定是在本领域的范围之内的。抑制包括降低和消除β-内酰胺酶活性。
实施例
在下面的实施例中对本公开进行进一步说明。应当理解，这些实施例表示优选的实施方案，其仅用于举例说明。从上面的论述和这些实施例，本领域技术人员可以明确优选的特征可以进行各种变化、修改以使其适应于各种应用和情况，而不偏离其精神和范围。
实施例1
(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸叔丁酯的合成
将(+)-蒎烷二醇(10.0g，58.7mmol)和3-叔丁氧基羰基苯基硼酸(13.0g，58.7mmol)的四氢呋喃(THF，78mL)溶液在室温下搅拌30min。将溶液在真空中浓缩，并将残留物在SiO2上采用20％二氯甲烷(DCM)的己烷溶液至70％DCM/己烷的梯度色谱分离，得到17.76g(85％)产物，为缓慢结晶的白色固体。电喷雾离子化质谱(ESI-MS)m/z 301(MH-C4H9)+。
步骤2.3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯的合成
在-100℃、历经6分钟，向3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯甲酸叔丁酯(6.0g，16.85mmol)和氯碘甲烷(1.5mL，21.06mmol)的THF(84mL)溶液中加入正丁基锂(n-BuLi，2.5M的己烷溶液，8.4mL，21.06mmol)。将该溶液在-100℃搅拌45min，然后移去浴槽，并将溶液在环境温度搅拌15h。用水猝灭反应并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物在SiO2上采用40％DCM/己烷至90％DCM/己烷的梯度色谱分离，得到4.28g(69％)产物，为无色油状物。ESI-MS m/z 315(MH-C4H9)+。
步骤3.(1R)-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
在-100℃、历经15min，向无水二氯甲烷(1.8mL，28.2mmol)的THF(34mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，9.0mL，22.5mmol)。将该溶液在-100℃搅拌30min，在此时可见微晶LiCHCl2沉淀。历经5min，通过使溶液沿烧瓶壁流下加入3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(6.93g，18.7mmol)的THF(14mL)溶液。将容器和注射器用7mL THF洗涤，并将这些THF加至反应物中。将混合物在-100℃搅拌5min，然后升温至0℃并保持1h。然后将溶液冷却至-78℃，并历经5min加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(LHMDS，1.0M的THF溶液，22.5mL，22.5mmol)。使反应物逐渐升温并搅拌过夜。然后将混合物冷却至-10℃并加入无水甲醇(910μL，22.5mmol)。将其搅拌45min，然后移去浴槽，并将溶液在环境温度搅拌1.25h。冷却至-78℃后，加入2-噻吩乙酰氯(3.0mL，24.3mmol)，并将溶液在-78℃搅拌15min。移除冷却浴，并将溶液在环境温度下搅拌直到反应完成。用水猝灭反应并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到为粗产物的黄色固体。将该固体用40mL 2/1乙醚(Et2O)/己烷研磨，过滤，将固体用1/1Et2O/己烷洗涤两次，并在真空中干燥，得到5.96g(61％)产物，为灰白色固体。ESI-MS m/z 524(MH)+。
步骤4.(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
向(1R)-3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(5.65g，10.80mmol)的1，4-二氧六环(70mL)溶液中加入70mL 3N HCl。将混合物加热至100℃并保持45min。再加入10mL 3N HCl，并将混合物再加热10min。将溶液冷却并用Et2O萃取两次。浓缩水层，得到为粗产物的粘的残留物。将残留物用10mL H2O研磨，以诱导结晶。将固体过滤，将滤饼用水洗涤两次，并在真空中干燥，得到1.70g(47％)产物，为灰白色粉末。ESI-MS m/z316(MH-H2O)+。
实施例2
(1R)-1-(3-甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-[2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
除了产物通过SiO2色谱法采用30％EtOAc/己烷至60％EtOAC/己烷的梯度进行纯化外，标题化合物由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-甲氧基苯基乙酰氯按照实施例1的步骤3中所述的方法制备。产物以黄色泡沫状物形式获得，产率8％。ESI-MS m/z 548(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(3-甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
将3-[2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(123mg，0.22mmol)的1mL 1，4-二氧六环和6mL 3N HCl溶液加热至110-120℃，直到反应完成，用EtOAc萃取两次，并将水层浓缩，得到胶状残留物。用水研磨得到16mg(20％)产物，为黄褐色固体。ESI-MS m/z 340(MH-H2O)+。
实施例3
(1R)-1-(3-氯苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-氯苯基乙酰氯的合成
将3-氯苯基乙酸(2.0g)的9mL亚硫酰氯溶液回流1.5h。将溶液冷却并在真空中浓缩，得到酰氯，为黄色油状物。
步骤2.3-[2-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
其由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯如实施例2步骤1中所述采用3-氯苯基乙酰氯制备。ESI-MSm/z 552(MH+)，574(M+Na)+。
步骤3.(1R)-1-(3-氯苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
其由3-[2-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯按照实施例2步骤2中所述的方法制备。ESI-MS m/z 344(MH-H2O)+。
实施例4
(1R)-1-(2，5-二甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2，5-二甲氧基苯基乙酰氯按照实施例2中所述的方法制备。ESI-MS m/z 370(MH-H2O)+。
实施例5
(1R)-1-(环己基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和环己基乙酰氯按照实施例2中所述的方法制备。ESI-MS m/z316(MH-H2O)+。
实施例6
(1R)-1-(2，5-二氟苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3，5-二氟苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z 346(MH-H2O)+。
实施例7
(1R)-1-(3-溴苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-溴苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MSm/z 388(MH-H2O)+。
实施例8
(1R)-1-(3-三氟甲基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-三氟甲基苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z 378(MH-H2O)+。
实施例9
(1R)-1-(4-三氟甲基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-三氟甲基苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z 378(MH-H2O)+。
实施例10
(1R)-1-(3-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.碳酸异丁基酯1-氧代-3-噻吩-2-基-丙基酯的制备
在0℃，向3-噻吩-2-基-丙酸(1.31g，8.4mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，1.65mL，9.2mmol)的DCM(16.8mmol)溶液中，加入氯甲酸异丁酯(1.1mL，8.4mmol)。将混合物在0℃搅拌45min，以完成混合酸酐的制备。
步骤2.3-[2-(3-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
除了用来自步骤1的0.5M碳酸异丁基酯1-氧代-3-噻吩-2-基-丙基溶液作为酰化剂外，标题化合物如实施例2步骤1所述制备。ESI-MS m/z 538(MH)+。
步骤3.(1R)-1-(3-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
其由3-[2-(3-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯如实施例2步骤2所述制备。ESI-MS m/z 330(MH-H2O)+。
实施例11
(1R)-1-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3，4-二甲氧基苯基乙酰氯按照实施例2中所述的方法制备。ESI-MS m/z 370(MH-H2O)+。
实施例12
(1R)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酸按照实施例10中所述的方法制备。E SI-MS m/z 358(MH-H2O)+。
实施例13
(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(5-羧基-2-甲基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-溴-4-甲基苯甲酰氯的合成
将3-溴-4-甲基苯甲酸(10.0g，16.5mmol)和亚硫酰氯(45mL，610mmol)的溶液回流1h。蒸馏除去过量的亚硫酰氯，加入甲苯，蒸馏除去残留的亚硫酰氯。无需进一步纯化，如此制备的酰氯即可使用。
步骤2.3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺的合成
在0℃，向3-溴-4-甲基苯甲酰氯(3.83g，16.5mmol)的DCM(66mL)溶液中加入DIEA(8.6mL，49.5mmol)，然后加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.2mL，33.0mmol)。搅拌30min后，加入水，并用EtOAc将溶液萃取两次。将合并的有机层用1N HCl、水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到为棕色糊状物的产物，其无需进一步纯化直接使用。
步骤3.2-(3-溴-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑的合成
在环境温度、剧烈搅拌下，将亚硫酰氯(4.35mL，59.4mmol)滴加加至含有3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺的烧瓶中。立即产生气体，并将反应物搅拌20min。将溶液倒入Et2O(150mL)中，致使产生棕色固体沉淀。通过过滤分离固体，用Et2O洗涤，然后溶解于150mL水中。用5％Na2CO3碱化至pH9，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。应用SiO2色谱法采用20％EtOAc/己烷至100％EtOAc的梯度分离，得到4.12g(90％)产物，为黄色油状物。ESI-MS m/z 268(MH)+。
步骤4.4，4-二甲基-2-[4-甲基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑的合成
在氩气气氛、-100℃[MeOH，液N2冷浴]下，向2-(3-溴-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(3.98g，4.8mmol)的无水THF(25ml)溶液中，滴加加入n-BuLi(7.14ml，2.5M的己烷溶液，17.86mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后加入B(OMe)3(1.54g，14.8mmol)，并在-78℃将混合物搅拌1.5小时。然后，将得到的橙色溶液用三甲基氯硅烷(TMSCl，1.61gm，14.8mmol)猝灭，并使溶液升至室温。1小时后，加入(+)-蒎烷二醇(3g，17.8mmol)的无水Et2O(3ml)溶液，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物在Et2O(20ml)和H2O(15ml)之间分配。将水相用Et2O(3×35mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化[Rf＝0.21，(EtOAc/己烷，10.90，v/v)]，得到3.9g生成的化合物，为无色油状物，73％产率。ESI-MS m/z 368(MH)+。
步骤5.4，4-二甲基-2-[4-甲基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑的合成
在氩气气氛下，将4，4-二甲基-2-[4-甲基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑(0.81g，2.2mmol)和氯碘甲烷(466mg，2.65mmol)的THF(12ml)溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(1.15ml，2.5M的己烷溶液，2.87mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应物用H2O(10ml)猝灭，将水相用EtOAc(3×25mL)萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化[Rf＝0.16，(EtOAc/己烷，10.90，v/v)]，得到0.46g合成的化合物，为无色油状物，54％产率。ESI-MS m/z 382(MH)+。
步骤6.N-[2-[5-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲基-苯基]-1-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺的合成
在氩气气氛、-100℃下，向CH2Cl2(0.19ml，3.2mmol)的无水THF(6ml)溶液中，滴加n-BuLi(0.96ml，2.5M的己烷溶液，2.41mmol)，并将混合物搅拌30分钟。历经10分钟，加入4，4-二甲基-2-[4-甲基-3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑(768mg，2.01mmol)的THF(3ml)溶液。30分钟后，移去浴槽，并将混合物缓慢升温至0℃。2小时后，将反应烧瓶冷却至-78℃，缓慢加入LHMDS(2.2ml，1M的THF溶液，2.2mmol)，并将得到的溶液逐渐升温至室温，同时搅拌过夜。在-10℃，加入无水MeOH(77.2mg，2.41mmol)。将反应物在同一温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。在-78℃加入噻吩乙酰氯(419mg，2.6mmol)，并将混合物搅拌30分钟，并使达到室温。2.5小时后，将反应物用H2O(10ml)猝灭，并将水相用EtOAc(3×25mL)萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化[Rf＝0.15，(EtOAc/己烷，50∶50，v/v)]，得到0.24g生成的化合物，为浅黄色油状物，22％产率。ESI-MS m/z 535(MH)+。
步骤7.(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(5-羧基-2-甲基苯基)乙基-1-硼酸的合成
将N-[2-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲基-苯基]-1-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺(240mg，0.45mmol)的3N HCl(8ml)溶液在120℃加热1小时。用LCMS检测起始原料的消失来监测反应进程。加入H2O(5ml)，并将混合物用Et2O(3×20ml)萃取。将含水溶液在真空中浓缩，并通过制备HPLC采用C18反相柱纯化，得到24mg产物，为白色固体，15％产率。ESI-MS m/z 330(MH-H2O)+。
实施例14
(1R)-1-(2-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼
酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸按照实施例10中所述的方法制备。ESI-MS m/z 363(MH-H2O)+。
实施例15
(1R)-1-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和1-萘乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z360(MH-H2O)+。
实施例16
(1R)-1-(4-溴苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-溴苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MSm/z 388(MH-H2O)+。
实施例17
(1R)-1-(3-羧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-氰基苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。在最后步骤中将氰基基团水解为羧酸。ESI-MS m/z 354(MH-H2O)+。
实施例18
(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基-4-氯苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-氯-5-溴苯甲酸按照实施例13中所述的方法制备。ESI-MSm/z 350(MH-H2O)+。
实施例19
(1R)-1-(4-氯苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-氯苯基乙酰氯按照实施例2中所述的方法制备。ESI-MSm/z 344(MH-H2O)+。
实施例20
(1R)-1-(2-溴苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-溴苯基乙酰氯按照实施例2中所述的方法制备。ESI-MSm/z 344(MH-H2O)+。
实施例21
(1R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基-4-氟苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-氟-5-溴苯甲酸按照实施例13中所述的方法制备。ESI-MSm/z 334(MH-H2O)+。
实施例22
(1R)-1-(3-羟基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.(3-苄基氧基-苯基)-乙酸苄基酯的合成
将3-羟基苯基乙酸(14.65g，96mmol)、苄基溴(27.4mL，231mmol)，碳酸钾(39.9g，289mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，240mL)混合物在环境温度下搅拌3天。将反应混合物用1N NaOH稀释，并用50％EtOAC/己烷萃取两次。将合并的有机层用1N NaOH、水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到28.2g(92％)产物，为无色油状物，其无需进一步纯化直接使用。ESI-MS m/z 319(MH)+。
步骤2.3-苄基氧基苯基乙酸的合成
将(3-苄基氧基-苯基)-乙酸苄基酯(9.0g，27.1mmol)、1N NaOH(84mL，84mmol)和甲醇(84mL)的溶液加热至50℃并搅拌过夜。加入水，并将混合物用Et2O萃取两次。将水层用浓HCl酸化至pH1。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到5.34g(79％)的产物，为白色固体。ESI-MS m/z 243(MH)+。
步骤3.3-苄基氧基苯基乙酰氯的合成
将3-苄基氧基苯基乙酸(2.75g，11.4mmol)的亚硫酰氯(8.5mL)溶液回流2.5h，并在大气压力下通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后通过加入三次氯仿并且每次在真空中浓缩，除去残留的亚硫酰氯。
步骤4.3-[2-[2-(3-苄基氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
其由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-苄基氧基苯基乙酰氯如实施例2步骤1所述制备。ESI-MS m/z 624(MH)+。
步骤5.3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
将3-[2-[2-(3-苄基氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(1.03g，1.65mmol)和5wt％在炭上的氢氧化钯(约50mg)的EtOAc(16mL)溶液在30psi H2下振摇1.5h。将混合物通过
过滤，并将滤液浓缩，显示大量的原料剩余。然后应用12mL EtOAc将该物质再置于氢化条件下，并振摇2小时。此时，只有痕量的起始原料剩余，于是将反应物通过
过滤并在真空中浓缩。通过SiO2色谱法采用25％EtOAC/己烷至50％EtOAC/己烷梯度分离，得到469mg(53％)产物，为白色泡沫状物。ESI-MSm/z 534(MH)+。
步骤6.(1R)-1-(3-羟基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
将3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(160mg，0.30mmol)、1，4-二氧六环(1.5mL)和3N HCl(6mL)的溶液加热至110℃，并保持30min。将混合物冷却，用EtOAc萃取两次，并将水层在真空中浓缩。将残留物用Et2O研磨两次，用水研磨一次，并干燥，得到32.4mg(31％)产物，为黄褐色固体。ESI-MS m/z 326(MH-H2O)+。
实施例23
(1R)-1-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-萘乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z 360(MH-H2O)+。
实施例24
(1R)-1-(2-氯苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-氯苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MSm/z 344(MH-H2O)+。
实施例25
(1R)-1-(4-甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-甲氧基苯基乙酰氯按照实施例2中所述的方法制备。ESI-MS m/z 340(MH-H2O)+。
实施例26
(1R)-1-(2-溴-4-甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-溴-4-甲氧基苯基乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z 418(MH-H2O)+。
实施例27
(1R)-1-(2-(3-羧基甲氧基)苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-[2-[2-(3-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
向如实施例22所述制备的3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(212mg，0.40mmol)和NaHCO3(37mg，0.44mmol)的DMF(1.2mL)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(240μL，1.6mmol)，并将混合物搅拌1.5h。通过LC/MS显示没有产物，于是加入K2CO3(40mg，0.29mmol)，并将混合物在0℃搅拌40分钟，然后在环境温度下搅拌5小时。将反应物置于4℃冰箱中过夜，然后在室温下再搅拌4小时。用水猝灭反应并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤5次，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗物质在SiO2上采用25％EtOAc/己烷至35％EtOAc/己烷的梯度色谱分离，得到75mg(29％)产物，为白色泡沫状物。ESI-MS m/z 648(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(2-(3-羧基甲氧基)苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
在-78℃，向3-[2-[2-(3-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(119mg，0.22mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入0.75mL BCl3(1M的DCM溶液，0.75mmol)。将反应物搅拌3.5h，升温至-10℃，用水猝灭，加入甲醇，并将混合物用EtOAc萃取两次。将水层在真空中浓缩，并将残留物通过反相HPLC采用C18柱纯化，得到3.5mg(4.7％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 384(MH-H2O)+。
实施例28
(1R)-1-(2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯
基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-[2-{2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
向如实施例22所述制备的3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(332mg，0.62mmol)、三苯基膦(196mg，0.75mmol)和外消旋的-1-甲基-3-吡咯烷醇(82μL，0.75mmol)的DCM(3mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，147μL，0.75mmol)。将反应物搅拌过夜，加入一滴水猝灭中间体，加入Na2SO4除去过量的水，并将混合物在SiO2上采用50％EtOAc/己烷至100％EtOAc至3％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM的梯度色谱分离。分离得到产物，为浅黄色泡沫状物(130.5mg，34％).ESI-MS m/z617(MH)+。
步骤2.(1R)-1-(2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸盐酸盐的合成
将3-[2-{2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(130mg，0.21mmol)和6mL 3N HCl的溶液加热至95℃反应30min。冷却溶液，用EtOAc萃取两次，并在真空中浓缩水层。将残留物用EtOAc研磨三次，得到75mg(77％)盐酸盐，为黄褐色粉末。ESI-MS m/z 427(游离碱MH+)。
实施例29
(1R)-1-(2-噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-噻吩乙酸按照实施例3中所述的方法制备。ESI-MS m/z316(MH-H2O)+。
实施例30
(1R)-1-{2-[3-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯基)乙基
-1-硼酸
步骤1.(1R)-3-[2-{2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
向0℃的如实施例22所述制备的3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(300mg，0.56mmol)的无水DCM(2.8mL)溶液中加入N-Boc-乙醇胺(135mg，0.84mmol)、三苯基膦(TPP，0.84mmol)和1，1’-偶氮二羰基二哌啶(ADDP，0.84mmol)。搅拌5分钟后，除去冷却浴，并将溶液在环境温度搅拌1.75h，此时再加入N-Boc-乙醇胺(135mg)、TPP(200mg)和ADDP(200mg)。将其搅拌1小时，此时再加入N-Boc-乙醇胺(135mg)、TPP(200mg)和ADDP(200mg)。将溶液搅拌过夜，然后将溶液在SiO2上采用10％EtOAC/DCM至30％EtOAc/DCM的梯度直接色谱分离。获得产物，为黄色泡沫状物(0.52g)，其被三苯基膦氧化物污染。
步骤2.(1R)-1-{2-[3-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸盐酸盐的合成
将3-[2-{2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(500mg)和3N HCl(8mL)的混合物加热至100℃反应25min。一旦冷却后，将溶液用EtOAc萃取两次，并将水层在真空中浓缩，得到120mg(50％，2步)标题化合物，为吸湿固体。ESI-MS m/z 369(MH)+。
实施例31
(1R)-1-{2-[3-(3-氨基-丙基氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯基)乙
基-1-硼酸盐酸盐
由3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和N-Boc-丙基胺如实施例30所述制备。ESI-MS m/z 383(MH-H2O)+。
实施例32
(1R)-1-{2-[3-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯
基)乙基-1-硼酸
步骤1.3-[2-{2-[3-(2-叔丁氧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
由3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和1-叔丁氧基-2-丙醇如实施例30步骤1所述制备。
步骤2.(1R)-1-{2-[3-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
向-78℃的3-[2-{2-[3-(2-叔丁氧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(130mg，0.20mmol)的DCM(0.4mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.2mL，1.2mmol)。在-78℃搅拌2.5h后，将溶液升温至～10℃，用水猝灭。加入DCM，然后加入MeOH，以溶解所有不溶解的物质。分离各层，并将有机层用水洗涤(3×)。合并水层，用EtOAc萃取两次并浓缩，得到胶状固体。用乙醚研磨，得到20.6mg(25％)白色固体。ESI-MS m/z384(MH-H2O)+。
实施例33
(1R)-1-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯基)乙
基-1-硼酸
步骤1.3-[2-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
向如实施例22所述制备的3-[2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(350mg，0.66mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(182mg，1.32mmol)，然后加入溴乙酰胺(182mg，0.66mmol)。将非均匀的混合物剧烈搅拌6h，用水猝灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水(4×)、盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。将粗产物在SiO2上采用70％EtOAc/DCM至100％EtOAc的梯度色谱分离，得到129mg(33％)产物，为白色泡沫状物。
步骤2.(1R)-1-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基}-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
在-78℃，向3-[2-[2-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(129mg，0.22mmol)的DCM(0.2mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.1mL，1.1mmol)。在-78℃反应1.5h后，将溶液升温至约-10℃，并通过加入水(3mL)猝灭。将混合物用EtOAc萃取(2×)。合并有机层，加入等体积的己烷，并将溶液用2mL水洗涤3次。合并所有的水层并在真空中浓缩。通过制备型LC纯化得到10mg(11％)产物，为黄色固体。ESI-MSm/z 383(MH-H2O)+。
实施例34
(1R)-1-(4-羟基苯基乙酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
其由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-羟基苯基乙酸如实施例22所述那样制备。ESI-MS m/z326(MH-H2O)+。
实施例35
(1R)-1-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
其由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3-(2-噻吩基)丙酸如实施例10所述那样制备。ESI-MS m/z344(MH-H2O)+。
实施例36
(1R)-1-(4-环丙基-4-氧代-丁酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸
其由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-环丙基-4-氧代-丁酸如实施例10所述那样制备。ESI-MS m/z 316(MH-H2O)+。
实施例37
(1R)-1-(4-羟基亚氨基-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-
硼酸
步骤1.碳酸异丁基酯4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基酯的制备在0℃，向4-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酸(2.57g，13.95mmol)和4-甲基吗啉(NMM，1.7mL，15.4mmol)的14mL DCM溶液中加入氯甲酸异丁酯(1.8mL，13.95mmol)。将混合物在0℃搅拌45min，以完成混合酸酐的制备。
步骤2.(1R)-3-[2-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
在-100℃、历经15min，向无水二氯甲烷(0.70mL，10.9mmol)的THF(17mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，3.4mL，8.4mmol)。将溶液在-100℃搅拌30min，此时微晶LiCHCl2沉淀是可见的。历经5分钟用注射器加入3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(2.8g，7.0mmol)的THF(6mL)溶液。将混合物在-100℃搅拌15min，然后升温至0℃并保持2h。然后将溶液冷却至-78℃，并历经5分钟，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(LHMDS，1.0M的THF溶液，8.4mL，8.4mmol)。使反应物逐渐温热并搅拌过夜。然后将混合物冷却至-10℃，并加入无水甲醇(0.33mL，8.4mmol)。将其搅拌45min，然后移去浴槽，并将溶液在环境温度搅拌1.25h。冷却至-78℃后，加入来自步骤1的0.5M碳酸异丁基酯4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基溶液，并将溶液在-78℃搅拌15min。除去冷却浴，并将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。用水猝灭反应并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到黄色固体为粗产物。将残留物在SiO2上采用25％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷至50％EtOAc/己烷的梯度色谱分离，得到866mg(21％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 566(MH)+。
步骤3.(1R)-3-[2-(4-肟-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
向(1R)-3-[2-(4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(150mg，0.265mmol)的3mL甲醇溶液中，依次加入羟胺盐酸盐(60mg，0.860mmol)和乙酸钾(170mg，1.73mmol)。将混合物在环境温度搅拌18h。然后将混合物在70℃回流1小时。冷却后，除去甲醇，将粗产物在SiO2上采用35％EtOAc/己烷至45％EtOAc/己烷的梯度色谱分离，得到95mg(62％)产物，为白色固体。ESI-MS m/z 581(MH)+。
步骤4.(1R)-1-(4-肟-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-硼酸的合成
在-78℃，向(1R)-3-[2-(4-肟-4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(95mg，0.16mmol)的DCM(1.6mL)溶液中加入0.6mL 1M BCl3。将反应物缓慢地逐渐升温，同时搅拌3.5小时。将反应用饱和碳酸氢钠猝灭，同时将pH值控制在1-3。将水层用乙醚洗涤两次。将产物进一步用C18柱纯化，得到6.8mg(10.6％)终产物，为白色粉末。ESI-MS m/z 373(MH-H2O)+。
实施例38
(1R)-1-(4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰基氨基)-2-(3-羧基苯基)乙基-1-
硼酸
其由3-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸如实施例10所述那样制备。ESI-MS m/z 382(MH-H2O)+。
在表1显示了本发明的实施例化合物以及各自的分子量(MW)和低分辨电喷雾离子化质谱分析结果(ESI质谱)。
表1.本发明化合物的实施例
实施例39
β-内酰胺酶分析的实验方法
β-内酰胺酶的分离：粗β-内酰胺酶提取物由20ml振摇过夜的培养物制备。将含有SHV-5或CTXM-15的大肠杆菌(Escherichia coli)细胞和含有P99的阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)10倍稀释，并在37℃在Mueller-Hinton II(MH-II)肉汤中生长至对数中期(OD在600nm，.5-.8)。将细胞以5000g沉淀，洗涤并再混悬在2mL pH7.0的PBS中。通过冷冻、解冻随后离心的四次循环提取β-内酰胺酶。用发色的头孢菌素头孢硝噻测定提取物中的β-内酰胺酶活性。在每一β-内酰胺酶制备物中的蛋白质的量通过双辛可宁酸(BCA)实验测定。
β-内酰胺酶抑制：为了测定β-内酰胺酶的抑制水平，将化合物在pH7.0的PBS中稀释，以在微孔板中得到100-0.005μM的浓度。加入等体积的稀释的酶贮备液，并将板在37℃孵育10分钟。然后将头孢硝噻溶液作为底物以100μM的终浓度分配至各孔中，并将板在
Plus384(高通量微量板分光光度计；Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)上用动态程序在486nm立即读数，持续10分钟。然后将代谢的最大速率与对照孔(没有抑制剂)相比较，并且对于抑制剂的每一浓度计算酶抑制的百分数。采用SoftMax Pro 5.0软件(Molecular Devices Corp.)在486nm以β-内酰胺酶的残留活性计算使底物的最初水解速度减少50％所需的抑制剂浓度(IC50)。
采用上面所述的方法，评价本发明的实施例的抑制β-内酰胺酶的能力。这些实验的结果总结在跨越不同亚型的代表性酶(注：SHV-5和CTXM-15例示了Ambler A类超广谱β-内酰胺酶的不同亚类，并且P99代表染色体C类AmpC)的表2中，其中A代表＞1μM的IC50，B代表0.1至1μM的IC50，且C代表＜0.1μM的IC50。NT＝未试验。
表2.本发明的实施例化合物对多种β-内酰胺酶的抑制。
实施例40
β-内酰胺酶抑制的体外抗菌实验
为了测定测试化合物抑制产生β-内酰胺酶的细菌菌株的生长的能力，采用经典的基于细胞的筛选实验。使用四种产生β-内酰胺酶的细菌菌株：表达A类超广谱β-内酰胺酶(ESBL)CTX-M-15的大肠杆菌(E.coli)、表达A类ESBL SHV-5的大肠杆菌，表达C类P99+的阴沟肠杆菌和表达A类碳青霉烯酶KPC-2的肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)。为了评价测试化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力，申请人使用改良的肉汤微量稀释实验。该实验在Cation Adjusted Mueller Hinton Broth(CAMHB，BD#212322，BDDiagnostic Systems，Sparks，MD)中进行。细菌菌株在CAMBH肉汤中生长3-5小时。所有四种菌株在50μg/mL氨苄西林存在下生长以确保保持耐药。同时，将测试化合物在DMSO中稀释成0.1mg/mL贮备液。将化合物加至微孔板，并以2倍系列稀释在CAMHB中稀释到32μg/mL至0.25μg/mL的终浓度。将包含头孢菌素的CAMHB的覆盖层以8μg/mL的终静止浓度加至化合物。头孢他啶(CAZ，Sigma#C3809-1G，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)用作用于下列菌株的搭档抗生素：表达A类ESBL SHV-5的大肠杆菌(MIC单独＞1024μg/mL)、表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-2的肺炎克雷伯菌(MIC单独＝32μg/mL)和表达C类P99+AmpC的阴沟肠杆菌(MIC单独＝128μg/mL)；而头孢噻肟(TAX，USP#1097909，U.S.Pharmacopeia，Rockville，MD)用作用于大肠杆菌CTX-M-15(MIC单独＝1024μg/mL)的搭档抗生素。包括MIC读数的测试化合物的剂量递增测试(titration)表明足以抑制β-内酰胺酶活性和保护头孢菌素的原有抗菌活性所需的检品浓度。每一化合物的板一式四份准备，一板用于一种细菌菌株。除了测试化合物的剂量递增测试外，还测试了一组头孢菌素类化合物的MIC，以确保菌株在测试与测试之间保持行为一致。一旦加入测试化合物和头孢菌素，可以对板进行接种。接种根据CLSI肉汤微量稀释法进行。接种后，将板在37℃孵育16-20小时，然后可视地测定测试化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
采用上面所述的方法，评价本发明的实施例在β-内酰胺抗生素存在下抑制产生β-内酰胺酶的细菌的生长的能力。代表性结果显示在表3中，其中A代表MIC＞32μg/mL，B代表MIC为2至32μg/mL，C代表＜2μg/mL的MIC，并且NT是未试验。
表3.细菌生长的广谱抑制。在固定量(8μg/mL)的头孢菌素抗生素存在下本发明的实施例化合物的MIC。
Claims (28)
1.下式化合物或其盐：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子；
前提是，当R1是-C(O)R4，R2是氢，R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，其中所述取代基中的一个是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团，并且其中剩余的取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，前提是这些取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2是羟基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基；
前提是，当R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；
R4是C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢；
前提是，当R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，且X1和X2是羟基时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
4.权利要求2的化合物或其盐，其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；
R4是C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
5.权利要求2的化合物或其盐，其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；
R4是被0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
6.权利要求2的化合物或其盐，其中R1是-C(O)R4；R2是氢；R3是芳基基团，其含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸，并任选含有在相对于含有Y1和Y2的基团而言的4位的氟或氯基团；
R4是被0-3个取代基取代的杂环，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2是羟基；且Y1和Y2是氢。
7.权利要求2的化合物，其中所述化合物是
8.药物组合物，该药物组合物包含：
(a)一种或多种权利要求1的化合物；
(b)一种或多种β-内酰胺抗生素；和
(c)一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求8的药物组合物，其中β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
10.权利要求9的药物组合物，其中青霉素是苄星青霉素、苄基青霉素、青霉素V、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、复方阿莫西林克拉维酸、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、匹美西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
11.权利要求9的药物组合物，其中头孢菌素是头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢匹肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟醋氧乙酯、头孢泊肟酯、头孢特仑匹伏酯、头孢他美匹伏酯、头孢卡品匹伏酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛醋氧乙酯、氯碳头孢、拉氧头孢或其组合。
12.权利要求9的药物组合物，其中头孢菌素是抗-MRSA头孢菌素。
13.权利要求12的药物组合物，其中抗-MRSA头孢菌素是头孢比罗、ceftaroline或其组合。
14.权利要求9的药物组合物，其中碳青霉烯是亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
15.权利要求9的药物组合物，其中碳青霉烯是抗-MRSA碳青霉烯。
16.权利要求15的药物组合物，其中抗-MRSA碳青霉烯是PZ601或ME1036。
17.权利要求9的药物组合物，其中单环内酰胺是氨曲南、卡芦莫南、BAL30072或其组合。
18.药物组合物，该药物组合物包含
(a)一种或多种权利要求1的化合物；和
(b)一种或多种药学上可接受的载体。
19.权利要求8或18的药物组合物，其包含多种β-内酰胺抗生素。
20.治疗哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括对有其需要的哺乳动物给药：
(i)有效量的具有下式的化合物或其盐：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子；和
(ii)有效量的β-内酰胺抗生素。
21.权利要求20的方法，其中哺乳动物是人。
22.治疗哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括对有其需要的哺乳动物给药有效量的具有下式的化合物或其盐：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子。
23.降低细菌对β-内酰胺抗生素的耐药性的方法，该方法包括使对β-内酰胺抗生素耐药的细菌细胞与有效量的具有广谱功能的下式的β-内酰胺酶抑制剂或其盐接触：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子。
24.权利要求23的方法，其进一步包括使细菌细胞与有效量的β-内酰胺抗生素接触。
25.权利要求23的方法，其中所述细菌细胞的接触在体内发生。
26.权利要求23的方法，其中所述细菌细胞的接触在体外发生。
27.具有广谱功能的β-内酰胺酶抑制剂或其盐以及β-内酰胺抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述β-内酰胺酶抑制剂具有下式结构：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子；
前提是，当R1是-C(O)R4，R2是氢，R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
28.用于与β-内酰胺抗生素联合使用以降低细菌感染的组合物，该组合物包含：
其中R1是-C(O)R4；-C(O)NR4R5；-C(O)OR4；-S(O)2R4；-C(＝NR4R5)R4；-C(＝NR4R5)NR4R5；氢；或选自下列基团：
(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；
R2是氢，或选自下列基团：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R3是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；
R4选自：
(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
R5是氢，或选自：
(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，
(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，
(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和
(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；
X1和X2独立地是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和X2连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和X2连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X1和R1一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X1和R3一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X2是羟基、卤素、NR4R5或C1-C6烷氧基；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y1和Y2一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子；
或其盐；
前提是，当R1是-C(O)R4，R2是氢，R3是具有由位于相对于含有Y1和Y2的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X1和X2是羟基，且Y1和Y2是氢时，R4不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110302 |