TW200936143A

TW200936143A - Beta-lactamase inhibitors

Info

Publication number: TW200936143A
Application number: TW097143877A
Authority: TW
Inventors: Christopher J Burns; Randy W Jackson; Rajesh Goswami; Hongyu Xu
Original assignee: Protez Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-11-13
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2009-09-01
Also published as: MA31874B1; ZA201002467B; IL205205A0; US20100286092A1; EP2220097A1; AU2008321443A1; CO6331427A2; CA2705389A1; CN101983203A; AU2008321444A1; TW200930707A; JP2011504468A; CR11372A; BRPI0820531A2; EA201000775A1; US20100317621A1; GT201000143A; KR20100109901A; WO2009064413A1; KR20100113485A

Description

200936143 六、發明說明：【發明所屬^技術領域】交又參考相關申請案 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本案請求美國臨時專利申請案第61/〇〇2,797號，申請曰 2007年11月13日之權益，該案全文以引用方式併入此處。發明領域本文揭示係有關作為β-内醯胺酶抑制劑之α-胺基二羥硼酸及其衍生物。發明背景抗生素為臨床上用於治療細菌性傳染病最有效的藥物。由於抗生素具有良好抗菌功效及副作用有限之優點故抗生素有廣泛市場。於抗生素中以β_内醯胺抗生素(例如青徽素類（penicillins)、頭抱子菌素類（cephalosporins)、及卡巴配念類(carbapenems))最廣為人使用，原因在於β_肉醯胺抗生素經由阻斷細胞分裂而具有極為強力之殺菌功效及極低毒性。為了對抗多種β-内醯胺類之功效，細菌演化而製造β-内醯胺鈍化酶之多種變異株，稱作為β-内醯胺酶，且於種屬間及於種屬内可共享其對抗工具。其細菌抗性機轉的快速傳播嚴重限制β-内醯胺於醫院以及於社區中的治療選項。β-内醯胺酶基於其胺基酸序列典型分成四類：安伯 (Ambler) A、Β、C及D類。A、C及D類之酶為活性位置絲胺酸β-内醯胺酶而B類酶較為少見係屬於鋅相依性酶。部分基 3 200936143 於迴避早期以絲胺酸為主之β_内醯胺酶變異株之鈍化功效的能力而發展出新一代的頭孢子菌素類及卡巴配念類。但晚近大量出現以絲胺酸為主之内醯胺酶之較新版本，例如Α類廣效性β-内醯胺酶（ESBL)、a類卡巴配念酶（例如 5 KPC-2)、染色體媒介之及質體媒介之c類頭孢子菌素酶 (AmpC、CMY等）’及d類氧雜西林類(oxaciiiinases)，開始降低β-内醯胺抗生素家族的用途包括較新一代0_内醯胺藥物的用途，結果導致嚴重醫療問題。確實被歸類為以絲胺酸為主之β-内醯胺酶之數目已經由197〇年代的少於十株變 ίο異株暴増至超過三百株變異株（例如參考Jacoby & Bush，「TEM、SHV及OXA廣效性及抑制劑抗性内酿胺酶之胺基酸序列」，參考拉喜診所(LahaeyClinic)網站）。發展出市售β-内醯胺酶抑制劑（例如克夫拉尼酸 (clavulamc acid)、蘇貝坦(sulbactam)、塔左貝坦細处⑽⑽)) 物之固定組合物獲得。。未曾發展出或臨床上使用與頭孢子

為了解決此種成長中 15係為了解決1970年代及测年代臨床上相關邮·内酿胺酶 (例如青黴素酶)之問題。此等酶抑制劑只可呈與青黴素衍生菌素類(或卡巴配念類)之組合物。本事實組合較新—代頭抱子逢素類及卡Pi gp.冬来S々冰E0 Μ丄_ .. 200936143 的治療弱點，必須發展出具有廣效功能之新一代β-内醯胺酶抑制劑。此處所述新穎的以二羥硼酸為主之抑制劑可滿足此項醫療需求。

二羥硼酸化合物用於抑制β-内醯胺酶之用途有限。例 5 如美國專利第7,271,186號揭示靶定於AmpC (得自C類）之β-内醯胺酶抑制劑。Ness等人（生物化學(2000) 39:5312-21)揭示靶定於TEM-1 (得自A類之非ESBLTEM變異株；約有140 種已知TEM型β-内醯胺酶變異株之一）之β-内醯胺酶抑制劑。由於有三大以絲胺酸為主之β-内醯胺酶之分子類別， 10 此等類別各自含有顯著數目之β-内醯胺酶變異株，故抑制其中一種或少數幾種β-内醯胺酶無法具有治療價值。因此迫切需要發展具有廣效功能之新穎β-内醯胺酶抑制劑。【發明内容】發明概要 15 一個面相係有關一種下式化合物：

其中 R!為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： 20 (a)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧 5 200936143 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； 5 (b)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 10 基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基；及 (c)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜 15環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、燒基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基' 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基' 氧基羰基、胺基續醯基、續酿基、胍基、硫化物基、及亞硬基； 20 R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、函素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環 200936143 5 ❹ 10 15 ❹ 20 基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞瑕基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 7 200936143 芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 5基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 (e)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 10氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個 15碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含1及丫2之基團位在2位置之經基或胺基’以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烧基、環炫基、烧氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、 20羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、由素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞砜基、磺酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 200936143 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烧基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、 5環炫1氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中Cl-CIO碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 10基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜％基、^•基烧基、烧基芳基、雜芳基炫基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 15胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 20磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、 9 200936143 胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 5氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、院基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、方氧基、雜芳氧基、胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 1〇 (e)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 15基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個石厌原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基；

Rs為氫或係選自於由下列所組成之組群： 20 (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C1-C6院基，其視需要可經以下列基團取代：炫基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 10 200936143 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， 5 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、 10環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， 15 (c)經以選自於由羥基、iS素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基' 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 20芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、脈基、硫化物基、及亞碱基， (d)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 11 200936143 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、方氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確酿基、確酿基、胍基、硫化物基、及亞石風基， 5 及 (e)經以選自於她基、較、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 ⑩ 10烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任—個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； 15 X1及&各自分別為經基、鹵素、NRA5、C1-C6院氧基；

或當共同結合時又]與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N Q 或S;或當共同結合時乂1與又2形成環狀硼醯胺，此處該鏈或该環含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可 20為〇、N4S;或當共同結合時X〗與&形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有13個雜原子其可為Ο、N或S ;或乂1與111共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地u個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6炫氧基. 12 200936143 或乂1與113共同形成為環狀環，此處該環含有3至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N*s，及χ2為羥基、鹵素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； 5 10 15 ❹ 20 Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、方基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時丫!及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地^個雜原子其可為Ο、N或S之環狀結構；或其鹽；但限制條件為當心為七⑼仏，R2為氣，&為具有包含相對於含1及丫2之基團位在2位置之祕及位在地置之缓酸所組成之兩個取代基之苯基，χαχ2為歸，或Χι為經基而X2係由R3之鄰位經基氧所置換因而形成6員環，以及 Yl及Υ2為氫時，R4非為未經取代之C1烷基。 >另一面相係有關一種藥學組成物包含：（a)-種或多種前文討論之化合物；（b) —贼多難内_抗生素一種或多種藥學上可接受之載劑。、c 又一面相係有關-種藥學組成物包含：⑷一前文討論之化合物；_)—種❹㈣學上可接受之 -個額外面相係有關一種於哺乳動物治之方法’包含對有需要之哺乳動物投予：感杂 ⑴有效量之具有下式之化合物： 13 200936143

其中心為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： 5 (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 10 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； (b)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 15 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、炫·基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基；及 2〇 (c)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 200936143 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、料舰基、絲雜綠、魏氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， 15 200936143 (C)經以選自於由經基、函素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氡基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 5 基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、續酿基、脈基、硫化物基、及亞職基， (d) 經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜 © 10 芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基 '烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 · 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 _ 基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， 15 及 (e) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜 Θ 環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 2〇烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基項醯基、績酿基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； 16 200936143 R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基’其中該等取代基中之一者為相對於含1及1之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中该等其餘取代基係選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、 5羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、i素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 10基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烧基，其視需要可經以下列基團取代·· 烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 15胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、幽素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代 20基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基 17 200936143 亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 5 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、 © 10胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 15燒基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞碾基，〇及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、敌基、氰基、硫醇基、 20磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 18 200936143 基、胺基續醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任—個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞碾基； Κ·5為氫或係選自於由下列所組成之組群： 5 (a)其任一個碳可經以選自於由經基、_素、緩基、氛基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：院基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基雜芳基、環 10 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基幾基、氧基叛基、胺基續酿基、續醯基、脈基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 15 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：院基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 20 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 19 200936143 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 5 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、燒 10 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 15 (e)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、垸氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烧基、院基雜芳基、環烧氧基、雜環氧 20 基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任—個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； Χι及X2各自分別為經基、由素、NR4R5、C1-C6烧氧基； 200936143 5 e 10 15 ❹ 20 或§共同結合時又1與乂2形成環狀硼醋，此處該鏈或該環含有2至2〇個碳原子及視需要地含有I—]個雜原子其可為〇、n 或S;或當共同結合時&與&形成環狀硼酿胺，此處該鏈或該％含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時&與父2形成環狀硼醯胺酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有卜3個雜原子其可為Ο、N或S ;或乂1與尺1共同形成為環狀環，此處《亥環含有2至1〇個碳原子以及視需要地13個雜原子其可為〇、N或S，及X2為羥基、鹵素、Nr4r5、C1C6&氧基；或Χι與R3共同形成為環狀環，此處該環含有3至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、^^或5，及&為羥基、鹵素、NR^、或C1_C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基；或當共同結合時 Υι及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S之環狀結構；或其鹽；以及 (ii)有效量之β_内醯胺抗生素。另一個面相係有關一種於哺乳動物治療細菌性感染之方法，包含對有需要之哺乳動物投予有效量之具有下式之化合物： 21 200936143

其中 R!為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、_c(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： 5 (a)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 1〇芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； (b)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 15氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基；及 (c)經以選自於由羥基、鹵素、幾基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 200936143 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； 5 10 15 ❹ 20 K為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 23 200936143 (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 5基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 10芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、燒基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、方乳基、雜方氧基、胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， 15 及 (e) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 20 烷基芳基、雜芳基烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、脈基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞ί風基； 200936143 R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含丫1及丫2之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烧基、％烧基、烧氧基、稀基、快基、胺基、胺基幾基、 5羰基、胺基磺醢基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、ii素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞石風基、績酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 1〇基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烧基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 15 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代 2〇基所取代之C3-C10環烧基’其視需要可經以下列基團取代：烧基、環炫基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基獄基、氧基幾·基、胺基績醯基、績酿基、脈基、氧基 25 200936143 亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (C)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 5磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、 10胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 15烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 20續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 200936143 基、胺基續酿基、績醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任—個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、叛基、氣基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：燒基、環烧基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中Cl-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：院基、環烷基、烷氧基、烯基 '炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環院氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 27 200936143 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 5 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績酿基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基， (d)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、石黃酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 © 10 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 _ 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 15 (e)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 © 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 2〇基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、確醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； Χ^Χ2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基； 28 200936143 5 ❹ 10 15 Ο 20 或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有υ個雜原子其可為〇、ν 或S;或當共同結合時又1與乂2形成環狀硼醯胺，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有〗_3個雜原子其可為〇、Ν或S ;或當共同結合時1與\形成環狀硼醯胺酯，此處3亥鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有I、〗個雜原子其可為0、Ν或S;或乂1與心共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、Ν或S，及Χ2為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6燒氧基；或乂1與尺3共同形成為環狀環，此處該環含有3至1〇個破原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、n或S，及χ2為經基、鹵素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、婦基、炔基、胺基、胺基續醯基、胺基羰基、羰基、烧基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、函素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基'磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時丫1及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地1_3個雜原子其可為Ο、N或S之環狀結構；或其鹽。又一面相係有關一種減少對β_内醯胺抗生素之細菌性抗性之方法，包含對β-内醯胺抗生素具有抗性之細菌性細胞接觸有效量之具有下式之廣效功能的β·内醯胺酶抑制劑： 29 200936143

其中 R!為-C(0)R4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： 5 (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 10 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； (b)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 15 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基；及 2〇 (c)經以選自於由羥基、由素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 200936143 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氣基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞碾基； 5 10 15 ❹ 20 R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氛基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：燒基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、院基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞碱基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外， §亥環炊基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， 31 200936143 (c) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氡基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 5 基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜 _ 10 芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 . 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基項醯基、確酿基、胍基、硫化物基、及亞ί風基， 15 及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜〇環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 20烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； 32 200936143 5 ❹ 10 15 Ο 20 R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含γι及Y2之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烧基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、罗炭基、胺基磺醢基、烷基芳基、芳基、芳氡基、羧基、氰基、胍基、齒素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞石風基、續酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烧基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基幾基、氧基叛基、胺基績醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中Cl-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞碱基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、南素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、王衣烧氧基、雜J哀氧基、方乳基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基 33 200936143 亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (C)經以選自於由經基、鹵素、敌基、氰基、硫醇基、 5 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、 ◎ 10胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫酵基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 15 烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， © 及 (e)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 20 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 34 200936143 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： 5 (a)其任一個破可經以選自於由經基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 10烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基叛基、氧基叛基、胺基績醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 15 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 2〇胺基叛基、氧基幾基、胺基績酿基、續酿基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、 35 200936143 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 5 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、續醯基、脈基、硫化物基、及亞硬基， (d)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 10 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 15 (e)經以選自於由羥基、由素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 €> 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 20基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； Χ^Χ2各自分別為羥基、函素、NR4R5、C1_C6烷氧基； 36 200936143 5 10 15 ❹ 20 或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為〇、n 或S，或當共同結合時乂1與又2形成環狀删醯胺，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為Ο、N或S，或當共同結合時又1與乂2形成環狀蝴醯胺酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有13個雜原子其可為Ο、N或S ;或又1與心共同形成為環狀環，此處该環含有2至10個碳原子以及視需要地ι_3個雜原子其可為0、N或S’及X2為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6烧氧基；或Χι與R3共同形成為環狀環，此處該環含有3至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及χ2為羥基、鹵素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基；或當共同結合時丫!及¥2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、Ν或S之環狀結構；或其鹽。額外面相係用於一種具有下式之廣效功能的β-内醯胺酶抑制劑之用途：

37 200936143 其中 R】為-C(0)R4、-C(0)NR4R5、-C(0)0R4、-S(〇)2R4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 5 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、 10胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基； (b) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、燒氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 15烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績酿基、確醯基、脈基、硫化物基、及亞碾基；及 (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 20磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、燒氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基方基、雜芳基⑥基、絲雜芳基 '環烧氧基、雜環氧基、芳氧基 '雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 200936143 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞碱基； R2為复或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代 5基所取代之C1_C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環院基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基方基烧基、烧基方基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環院氧基、雜環乳基、^乳基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞 10胺基其中C1-C6礙原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、由素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代： 15 烧基、環烧基、炫氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外， 20 該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧 39 200936143 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、燒基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基艘基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、脈基、硫化物基、及亞硬基， 5 (d)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 10基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 15環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 ® 基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附 20接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含1及丫2之基團位在2位置之輕基或胺基’以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、 40 200936143 烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環基'硫化物基、磺醯基、亞硪基、磺酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； 5 尺4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 1〇環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 15 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫酵基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、 20環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基幾基、氧基羰基、胺基續酿基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環炫基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞職基， 41 200936143 (C)經以選自於由羥基、自素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 5基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 10 芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， 15 及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 ❹ 環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基院基、 20烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； 42 200936143 R·5為氫或係選自於由下列所組成之組群： 5 10 15 ❹ 20 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、橫酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基幾基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 43 200936143 基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 5磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰〇 10基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 15氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰〇基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個 20碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基；

Xl及X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或虽共同結合時乂1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N 或S，或當共同結合時Χι與X2形成環狀硼醯胺，此處該鏈或 44 200936143 5 ❹ 10 15 Ο 20 該環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為〇、Ν或S ;或當共同結合時^與父〗形成環狀硼醯胺_酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為Ο、Ν或S ;或乂1與尺1共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以及視需要地丨_3個雜原子其可為〇、Ν或S ’及Χ2為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或Xl與化共同形成為環狀環，此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及X2為羥基、鹵素、NR4^、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、齒素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基；或當共同結合時 Υ!&Υ2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S之環狀結構；或其鹽；但限制條件為當R^_C(〇)R4，R2為氫，R3為具有包含相對於含Υι及Υι之基團位在2位置之羥基及位在3位置之羧酸所組成之兩個取代基之苯基，Xi&X2為羥基，或X!為羥基而X2係由R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環，以及 Yi&Y2為氫時’ R4非為未經取代之C1烷基；組合β-内醯胺抗生素用於製造細菌性感染治療用之藥物。另一個面相係有關一種用於組合β_内醯胺抗生素來減 45 200936143 少細菌性感染之組成物，包含：

I2 V 其中 1^為-(：(0)114、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列 5 所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 10基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、績醯基、胍基、硫化物基、及亞硪基； (b) 經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 15芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 ® 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； 20 及 (c)經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 46 200936143 5 ❹ 10 15 20 環基，其視需要可經以下列基團取代：絲、觀基、院氧基、烯基、絲、芳基、料基、雜環基、絲烧基、烧基芳基、雜芳基絲、燒基雜芳基、魏氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基H胺基、氧基幾基、胺基續醢基、㈣基、胍基、硫化物基、及亞礙基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫酵基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氛基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧乳基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、魏基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、項醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 47 200936143 基、及亞艰基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧 5基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 10磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 15基、胺基確醯基、續醯基、脈基、硫化物基、及亞硬基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 ❹ 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、燒 20氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基燒基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外’該雜環基之任一個 48 200936143 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含丫丨及丫2之基團位在2位置之經基或胺基’以及其中該等其餘取代基係選自於由經基、炫•基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、胺基、胺基裁基、幾基、胺基確醯基、烧基芳基、芳基、芳氧基、叛基、氣基、胍基、齒素、雜芳基、雜環基、硫化物基、續醯基、亞颯基、確酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、叛基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環乳基、^氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基Ik基、乳基Ik基、胺基續醯基、績酿基、脈基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氡基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氡基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜裱基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基 '雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 49 200936143 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 5 (c)經以選自於由經基、_素、缓基、氣基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 1〇芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醢基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 15氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基’ 及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基 '芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 200936143 基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； 5 e 10 15 ❹ 20 R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：炫基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞ί風基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任-個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞爾(基， 51 200936143 (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 5 基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、確酿基、脈基、硫化物基、及亞硬基， (d)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜 © 10 芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧 - 基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞職基， 15 及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 20烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； 52 200936143 5 ❹ 10 15 ❹ 20 Χι及X2各自分別為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6烧氣農· 或當共同結合時乂1與乂2形成環狀棚g旨，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1_3個雜原子其可為〇、N 或S;或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼醯胺，此處該鍵或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可為0、N或S;或當共同結合時乂1與乂2形成環狀蝴醯胺酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有M個雜原子其可為Ο、N或S ;或又1與111共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地丨_3個雜原子其可為Ο、N或S ’及X2為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6烧氧基；或又1與尺3共同形成為環狀環，此處該環含有3至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇' N或S，及X2為羥基、鹵素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、齒素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、續醯基、或亞碌基；或當共同結合時 Υι及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S之環狀結構；或其鹽；但限制條件為當R^-C(0)R4，R2為氫，R3為具有包含相對於含γι及Y2之基團位在2位置之羥基及位在3位置之羧酸所組成之兩個取代基之苯基，Χι&χ2為羥基，或Xl為羥基而X2係由R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環，以及 53 200936143 Υι及Ys為氫時，R4非為未經取代之Ci烧基。其匕目的及優點對熟諳技藝人士參考後文之詳細說明將更為彰顯。圖式簡單說明 5 第1圖使用衍生自3_二羥硼酸苯曱酸化合物之異丙唣用於合成α-醯胺基二經蝴酸之大致合成方案（方案1)。第2圖使用衍生自3-二羥蝴酸苯甲酸化合物之第三丁酯用於合成α-醯胺基二羥硼酸之大致合成方案（方案2)。第3圖具有鄰紛基之化合物之二羥棚酸開鏈形式與二 1〇羥硼酸酯環狀形式間之平衡。第4圖三種β-内醯胺抗生素ΡΖ_6〇ι、ΜΕ1036、及 BAL30072之結構式。 C實施方式;1 較佳實施例之詳細說明 15 申請人特別將全部引用之參考文獻之全文内容併入本揭示内容。進一步，當數量、濃度或其它數值或參數呈範圍、較佳範圍、或較佳上限值及較佳下限值表單列舉時，須了解係特別揭示由任何成對的範圍上限或較佳值至範圍下限或較佳值所形成之全部範圍，而與該等範圍是否分開 20揭不無關。除非另行陳述，否則當於此處引述數值範圍時，該範圍意圖包括其端點，及於該範圍内之全部整數及分數。當界定一範圍時，本發明之範圍絕非意圖受所引述之特定數值所限。大致上本發明係關於作為廣效性β-内酿胺酶抑制劑之 200936143 新穎CX-胺基4硼酸及其衍生物。胺酶切卜内酿胺抗生素，因此為β-内醯胺抗生素抗性的重要起因曰化合物特別當組合β-内醯胺抗生素投予睹， °』克服此種抗性機轉’讓β-内醯胺酶產生性細菌變成對β 5 ❹ 10 15 ❹ 20 又對13内醯胺抗生素敏感。本發明亦侧於包含本發明化合物或其鹽、任選的卜内醯胺抗生素、及藥學上可接受之賦形劑之藥學組成物。本發明亦係關於一種經由投予治療上可接受量之前述藥學組成物用於哺乳動物治療細菌性感染之方法。本發明亦係關於經由投予有效量之本發明化合物組合有效量之此種卜内醯胺抗生素用於提高β-内酿胺抗生素用於哺乳動物之功效之方法。定義於本揭示内容中，將利用多個術語。如此處使用’「約」或「約略」一詞表示於給定值或給定範圍之20%以内，較佳10%以内，及更佳5%以内。「抗生素」一詞用於此處說明降低微生物之存活率戋抑制微生物之生長或繁殖之化合物或組成物。「抑制生長或繁殖」表示以全部細胞死亡而言，延長世代週期時間達至少兩倍，較佳至少十倍，更佳至少百倍，及最佳無限。如本揭示使用，抗生素進一步意圖包括抗微生物劑、制菌劑或殺菌劑。根據本發明之此一面相有用之抗生素之非限制性實例包括青黴素類、頭孢子菌素類 '胺基糖苦類 (aminoglycosides)、磺醯胺類、巨環類(macrolides)、四環素類(tetracyclins)、林古苷類(iincosides)、喹喏酮類、氯黴素 55 200936143 (chloramphenicol)、萬古黴素（vancomycin)、美仇尼左 (metronidazole)、利華黴素(rifampin)、艾索尼載(isoniazid)、觀黴素(spectinomycin)、差美梭平(trimethoprim)、磺曱聘唑 (sulfamethoxazole)及其它。 5 「β-内醯胺抗生素」一詞用來表示含β-内醯胺官能基具有抗生素性質之化合物。根據本發明之此一面相有用之β_ 内醯胺抗生素之非限制性實例包括青黴素類、頭孢子菌素類、配念類、卡巴配念類、及摩諾貝坦類(monobactams)。β_ 内酿胺抗生素可有用（於無抗藥性之存在下）對抗寬廣範圍 10 之細菌性感染。此等感染包括由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌所引發的細菌性感染，諸如屬於下列種屬之細菌：葡萄球菌（Staphylococcus)(諸如金黃葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)及表皮葡萄球菌（staphylococcus epidermidis)、鏈球菌（Streptococcus)(諸如無乳鏈球菌 15 (Streptococcus agalactine)、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae)及糞鏈球菌（Streptococcus faecalis))、微球菌 (Micrococcus)(諸如藤黃微球菌（Micrococcus luteus))、芽孢桿菌（Bacillus)(諸如枯草桿菌（Bacillus subtilis))、李斯特氏小菌（Listerella)(諸如單核細胞增生性李斯特氏小菌 20 (Listerella monocytogenes))、埃希氏菌（Escherichia)(諸如大腸桿菌（Escherichia coli))、克雷白氏菌（Klebsiella)(諸如肺炎克氏菌（Klebsiella pneumoniae))、變形菌（Proteus)(諸如奇異變形菌（Proteus mirabilis)及普通變形菌（proteus vulgaris)、沙門氏菌（Salmonella)(諸如傷寒沙門氏菌 200936143 (Salmonella typhosa))、志賀氏菌（Shigella)(諸如宋内志賀氏菌（Shigella sonnei)、腸桿菌（Enterobacter)(諸如產氣腸桿菌 (Enterobacter aerogenes)及泄殖腔腸桿菌（Enterobacter cloacae))、沙雷氏菌（Serratia)(諸如黏質沙雷氏菌（serratia 5 marcescens))、假單胞桿菌（Pseudomonas)(諸如綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa))、不動桿菌（Acinetobacter)(諸如無硕不動桿菌（Acinetobacter anitratus))、諾卡氏菌（Nocardia)

(諸如自養性諾卡氏菌（Nocardia autotrophica))、及分枝桿菌 (Mycobacterium)(諸如偶發分枝桿菌（Myc〇bacterium 10 fortuitum))。「β-内醯胺酶」一詞表示具有水解β_内醯胺抗生素之p_ 内醯胺環之由細菌所製造之酶。此等酶經常根據所謂之安伯分類體系，主要係以蛋白質同源性為基礎歸類為四大類 (類別A、B、C及D)。具有廣效功能之β-内醯胺酶抑制劑」一詞如此處使用係指抑制劑可抑制寬廣範圍之^内醯胺酶，跨據來自於多種類別之多個亞型（例如得自安伯Α類及安就類之多個酶亞型）。於若干實施例中，得自至少二類__酶之β_ 内醯胺酶受此處揭示之化合物抑制，較佳實施例為得自多 20於兩類内醯胺酶可藉此處揭示之化合物抑制著。

包含」"一意圖包括由「主要句人 ·α「A A 土罟巴含」及「包含」所涵蓋之實施例。同理，「主要包含」—詞意圖包括由「包含」一詞所涵蓋之實施例。治療上有效時間週「有效量」、「治療上有效量」及 57 200936143 期」等詞用來表示已知之治療於該等劑量或歷經該等時間可有效顯示有意義之病人效益，亦即與細菌感染相關聯之病症的痊癒，及/或細菌性抗藥性。較佳此等投藥須經腸道外、經口、經舌下、經皮、經局部、經鼻内、經氣管内、 5或經直腸内。當經系統性投藥時，治療組成物較佳係以足夠達成至少約1〇〇微克/毫升，更佳約丨微克/毫升，及又更佳約10毫克/毫升之抑制劑血中濃度之充分劑量投予。用於局部投予，比較此處所述遠更低之劑量為有效，而遠更高之

劑量為可耐受。 A 「、〇 10 「哺乳動物」一詞係指人類、非人靈長類、犬類、貓類、牛類、綿羊類、豬類、鼠類或其它獸醫或實驗室哺乳動物。熟諳技藝人士了解於一種哺乳動物可減低病變嚴重度之/台療預測用於另一種β甫乳動物可能有效。 15 烷基一詞表示含1-12個碳原子，較佳為1-8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基部分二者。

稀基一詞表示含有至少一個雙鍵而不含參鍵之含2_8 Q 個碳原子之直鏈及分支鏈烯基部分二者，較佳為含一個或兩個雙鍵之烯基部分。此等烯基部分可呈E構型或Z構型存 20 在；本發明化合物包括兩種構型。炔基一詞包括含有至少一個參鍵之含2-6個碳原子之直鏈及分支鏈炔基部分二者，較佳炔基部分具有一個或兩個參鍵。環烧基一詞係指含3-7個碳原子之環脂族烴基。 58 200936143 5 10 15 Ο 20 鹵素一詞定義為Cl、Br、F及ι。芳基定義為選自於下列之芳香族烴部分：苯基、α蔡基、β_萘基、聯苯基、1基、四氫萘基、祕、四氫節基、伸聯苯基、苊基。雜芳基定義為芳香族雜環族環系（_環或二環)此處該雜方基部分係選自於下列但非限制性：⑴料、嗟吩1嗓、，引碟、崎°坐、嗟唾、異十坐、異喧唾、咪唾、Ν_甲基°米唾”比咬 '做、吼畊、鱗、Ν-甲基料"比唾、 Γ甲基吼唾、以^二唾^三唾十甲基-以-三唾、 1Η-四唾、i-甲基四唾、u，…坐售售二哇、U，3-三唾、！·甲基]，2,3_三唾、苯并十坐、苯并 °、苯开吱喃、苯并異啊、苯并咪唾、n甲基苯并味 /丫苯并咪唾、射、如琳、料、及異料；⑺二 =香族雜環此處苯基"比咬、㈣或塔吨環為：⑷祠合人含-個氮原子之6員芳香族(不飽和)雜環系環；（b)祠合至人個氣原子之5員或6員芳香族（不飽和）雜環系環；⑷稍 :至含-個氮原子連同一個氧原子或一個硫原子之5員芳族(不飽和)雜環系環；或⑹稠合至含有選自於〇、邮之一個雜原子之5員料族(不飽和)雜環系環。芳基院基係定義為芳基_C1_C6燒基…芳基炫基部分包基:基]-苯基乙基、2_苯基乙基、3_苯基丙基、2苯基丙燒基芳基係定義為C1-C6烷基-芳基〜。雜芳基烷基係定義為雜芳基-C1-C6烷基 59 200936143 烷基雜芳基係定義為C1-C6烷基-雜芳基--。雜環基係定義為飽和或部分飽和雜環系部分其係選自於但非限於：吖吭基、吖咀基、1,4-二噚咄基、六氳吖呼基、 D辰σ井基、辰定基、11比11各。定基、咮琳基、硫咮琳基、二氫苯 5 并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并 π号唆基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲α朶基、二氫異 11夸峻基、二氫異噻唑基、二氫噚二唆基、二氫噚唑基、二氫"比η井基、二氫°比唑基、二氫β比咬基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫 © 10 售唾基、二氫喧吩基、二氫三嗤基、二氫吖°旦基、二氫-1,4-二4汕基、四氫咬喃基、四氫°塞吩基、四氫啥琳基、及四氫異啥琳基。 . 烷氧基係定義為C1-C6烷基-Ο--。環烷氧基係定義為C3-C7環烷基。 15 芳氧基係定義為芳基。雜芳氧基係定義為雜芳基。雜環基氧基係定義為C3-C7雜環基-0-。〇磺酸係定義為--S03H。硫酸基係定義為--0S03H。 20 胺基係定義為--NH2。氰基係定義為--CN 羥基係定義為--OH 硫醇基係定義為--SH 羧基係定義為--C02H。 60 200936143 三烷基銨係定為（A1)(A2)(A3)N+--此處Al、A2及八3分別為烷基、環烷基、雜環基及氮帶正電。羰基係定義為--C(O)--此處該碳視需要可經取代且附接至分子其餘部分。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 胺基羰基係定義為--C(0)-N--，此處該碳為視需要可經取代及該氮係附接至分子之其餘部分。氧基羰基係定義為--C(0)-0--，此處該碳為視需要可經取代及該氧係附接至分子之其餘部分。胺基磺醯基係定義為--S(0)2-N--，此處該硫為視需要可經取代及該氮係附接至分子之其餘部分。磺醯基係定義為--S(0)2--，此處硫係鍵結至任選的取代基且亦鍵結至分子其餘部分。胍基係定義為--N1(H)-C(NH)-N2(H)--，此處N1視需要可經取代及N2係鍵結至分子之其餘部分。氧基亞胺基係定義為(=Ν-0-Α)此處氮係以雙鍵鍵結至附接至分子其餘部分之一個碳及A可為氫，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基。硫化物基定義為--S--，此處硫係鍵結至任選的取代基且亦鍵結至分子之其餘部分。亞砜基係定義為--S(O)--此處硫係鍵結至任選的取代基也鍵結至分子之其餘部分。若一個基團或原子被描述為「任選地經取代」，則下列取代基中之一者或多者可存在於該基團或原子上：羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、胺基、磺酸基、硫酸基、烧 61 200936143 基、環烧基、烧氧基、烯基、块基、芳基、雜芳基、雜環基、環烧氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、三烷基銨。任選的取代基可以多種方式或直接或經由一個連接基而附 5接至其取代之基團或原子，連接基之實例如下：烷基、胺、醯胺、酯、醚、硫醚、磺醯胺、硫醯胺、亞颯、脲。若屬適當任選的取代基本身可進一步經以另一個取代基取代，後者可直接連接至前者或經由諸如前文舉例說明之連接基而連接至前者。 10 β-内酿胺酿抑岳|丨_丨本揭示係有關式I化合物：

其中 Ri 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 _C(=NR4R5)R4、-c(=nr4r5)nr4r5、氫、或係選自於由下列 15 所組成之組群： ❹ (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 20 基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基 '氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基； 62 200936143 5 10 15 ❿ 20 (b)經以選自於由經基、齒素、缓基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、院基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基；及 (c)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基； &為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基叛基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 63 200936143 分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代： 5 烧基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外， © 10該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞$風基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧 15基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、〇胺基磺醯基、磺酿基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 20磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基' 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 64 200936143 基、胺基磺醯基、磺醯基、脈基、硫化物基、及亞砜基，及 5 10 15 Ο 20 (e)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、項酿基、胍基、氧基亞胺基(其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞砜基； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含丫1及丫2之基團位在2位置之羥基或胺基’以及其中該等其餘取代基係選自於由經基、烧基、環烧基、烧乳基、婦基、炔基、胺基、胺基幾基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、缓基、氣基、胍基、i素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞砜基、磺酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、 65 200936143 環烧乳基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， 5 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氛基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基’其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、 10環烧氧基 '雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基項酿基、績酿基、脈基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞碾基， 15 (c)經以選自於由經基、函素、竣基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氣基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 20芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷 66 200936143 氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、炫基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 5 ❹ 10 15 ❹ 20 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、罐醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、函素、叛基、氣基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：炫基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、^基炫基、院基^•基、雜芳基烧基、垸基雜芳基、環炫•乳基、雜％乳基、^氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 67 200936143 (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環院基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 5環基、芳基烷基、统基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 © 10 基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷 15基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， ◎ (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜 20 芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， 68 200936143 及 5 10 15 ❹ 20 (e)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； Χι及X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或菖共同結合時又1與乂2形成環狀爛g旨，此處該鍵或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N 或s ’或當共同結合時又1與乂2形成環狀棚醯胺，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為〇、N或s ;或當共同結合時又1與>(2形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為0、N或S ;或乂1與&共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地丨_3個雜原子其可為〇、N或S ’及X2為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或Xl與R3共同形成為環狀環，此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、n或S，及χ2為經基、鹵素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烧基、環烧基、院氧基、稀基、 69 200936143 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、確醯基、或亞磯基；或當共同結合時 Υι及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地i_3個雜原子其 5 可為Ο、N或S之環狀結構。較佳實施例為式(I)化合物其中1^為_(：(〇)114 ; R2為氫； &為經以2至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含丫!及丫2之基團位於2-位置之經基或胺基，及一個第二取代基為羧酸基及其中該等其餘取代爲 ίο 基係選自於由羥基、i基、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基視需要經取代之：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯 15基、磺酿基、胍基、硫化物基、及亞颯基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰〇基、硫醇基、項酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基’其視需要可經以下列基團取代： 20烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基 '雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 70 200936143 分、硫化物基、及亞颯基’ (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、疏醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環炫基’其視需要可經以下列基團取 5 代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、炫基芳基、雜芳基烧基、院基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基叛基、胺基確醒基、續醢基、脈基、氧基 > 亞胺基（其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 10外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞砜基， ' (c)經以選自於由經基、齒素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧 15基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 $ 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d)經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、 20 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 71 200936143 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 (e)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、石黃酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜 5 環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷乳基、稀基、块基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基炫基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、績酿基、胍基、氧基亞胺基(其中除了附馨 10 接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞砜基；又1及乂2為羥基或當乂1與乂2共同結合時形成一個環狀硼醋’此處該鍵或環含有2至20個破原子以及視需要地1 -3個雜原子其可為Ο、N或S ;或又1與111共同形成一個環狀環， 15 此處該環含有2至10個碳原子及任選地，1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為經基；或乂1與113共同形成一個環狀環，此處該環含有3至10個碳原子及任選地，1-3個雜原子其可 © 為Ο、N或S，及X2為羥基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 20 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、i素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基。其它較佳實施例為式(I)化合物其中心為-(：(〇)114;尺2為氫；R3為相對於含Υι及Y2之該基團，於2位置具有羥基及於 72 200936143 3位置具有羧酸基之芳基；R4為C1_C1〇烷基，其任一個碳可經以0至3個選自於由羥基、^素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 5芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基叛基、胺基續醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基(其中C1_C10碳中之任一者包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞颯基；1及乂2為羥基， 10或Χι為羥基及X2由R3之鄰羥基氧置換因而形成一個6員環；為氫。其它較佳實施例為式(I)化合物其中Rl為_C(〇)r4 ;化為氫；R3為相對於含Yi&Y2之該基團，於2位置具有羥基及於 3位置具有羧酸基之芳基；A為C3-C10烷基，其任一個碳可 15經以〇至3個選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、晞基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳 20基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基(其中附接至該分子其餘部分之碳除外，該環烷基之任一個碳包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞砜基；Xi&X2為羥基，或乂〗為羥基及X2由r3 之鄰經基氧置換因而形成一個6員環；及丫1及丫2為氫。 73 200936143 其它較佳實施例為式(I)化合物其中h為-c(o)R4;尺2為氫；R3為相對於含Υι及Y2之該基團，於2位置具有羥基及於 3位置具有羧酸基之芳基；R4為經以〇至3個選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組 5 群之取代基取代之芳基或雜芳基，視需要可經以下列基團取代：炫基、環烧基、炫氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、 ❹ 10胍基、硫化物基、及亞砜基；Xi&X2為羥基，或X!為羥基及X2由R3之鄰羥基氧置換因而形成一個6員環；及¥1及丫2 為氫。其它較佳實施例為式⑴化合物其中Rl為_C(〇)R4 ; R2為氫；R3為相對於含丫1及丫2之該基團，於2位置具有羥基及於 15 3位置具有羧酸基之芳基；R4為經以0至3個選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代之雜環基，視需要可經以下列基團取代： ❹ 烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、 20環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基 '氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基（其中附接至該分子其餘部分之碳除外，該環烷基之任一個碳包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞颯基’ Χι及X2為羥基，或&為羥基及&由^之鄰羥基氧置換 74 200936143 因而形成一個6員環；及丫1及丫2為氫。 β-内醯胺酶抑制劑之合$ 本發明化合物可使用第1圖及第2圖解說之大致途徑合成。於第1圖中，二羥硼酸首先經由與(+)_蒎烷二醇反應而 5轉成對掌性二羥硼酸酯，及羧酸基隨後使用2-碘丙烷及碳酸鉀於N，N-二甲基甲醯胺(DMF)保護成異丙酯。於第2圖中，首先於催化作用之硫酸存在下，使用2_甲基丙烯將羧酸基保護成為第三丁酯，隨後二羥基硼酸以（+)_蒎烷二醇轉 ί 成對掌性二羥基硼酸酯。於二途徑中，如Sadhu&Mattes〇n， 10有機金屬’ 1985 ’ 4，1687-1689所述，使用（氣甲基)裡同系化’獲得苄基二羥硼酸酯。使用如Schoichet等人，j Am. • Chem· Soc. 2003，125，685-695所述條件，可達成轉化成武 (三甲基矽烷基)胺中間物。然後此等中間物經由與醯氣或其它活性酯反應可轉成期望之醯胺，該等活性酯諸如係衍生 15自羧酸與氣甲酸異丁酯之反應，或衍生自羧酸與四甲基脲鑌作用劑諸如0-(7-吖苯并三唑-1-基)_N N，N，，N’_ra甲基脲 ^ 鏘六氟碌酸酯（HATU)之反應。於酸性條件下諸如水性鹽酸於二噚e山或BCI3或ΒΒΓ3於二氣甲烷，於一個步驟可完成蒎炫二醇基之移除及羧酸及紛基之去保護。基於先前參考文 20獻，假設申請人主要獲得i-(R)對映異構物，但熟諳技藝人士將了解反應產物中存在有小量l-(S)異構物。此外，可能於R3方基環上具有鄰位經基之該等化合物可呈自由態二經硼酸或呈環狀二羥硼酸酯存在，或呈環狀形式與開鏈形式之混合物存在’如第3圖所示（Strynadka等人，生物化學， 75 200936143 2000 ， 39(18) ， 5312-5321)。 β-内醯胺酶抑帝丨拜I夕招干 β-内酿胺酶抑制劑可以適合於活體内供藥學投予之生物可相容形式投予個體，例如來内醯胺抗生素之抗 —活性。投予如此處所述之内醯胺酶抑㈣可呈任一種 =先式包括&療有效量之單卿·_胺酶抑制劑或組 &藥學上可接受之載劑。 10 15 20 療上活性量之β·㈣_抑制财改變’諸如個體之疾病狀態n 1 素干齡性別及體重，以及内醯胺酶抑制劑於個體中提引出期望反應的能力。投藥畫可經調整來提供最佳治療反應。舉例言之，若干分開 =可每日投予’或視治療病情的迫切情況所需可成比例減低劑量。治療性組成物或藥學組成物可藉技藝界已知任一種適當途徑投予，包括例如靜脈、皮下、肌肉、煙皮勒内或腦内投予，或於活體外治療計晝中投予細胞i 1 =射快速騎，或藉職纽或投予緩慢釋放調如而經歷一段時間週期投予。 β-内酿胺酶抑制劑也可與提供期望之學性質之藥劑聯合或軛合投予。舉例言 /樂义制劑可偶合技藝界已知之任—種物質來促進諸2胺酶: 透或跨越血輯至轉鐵蛋白受體，以及藉靜脈、主抗體之另如參考Friden ΡΜ等人，科學259:373_77 (1"3))射技予(合1 内酿胺酶抑制劑可穩定地鍵聯至聚合物諸如此外’ β 得溶解度、安定性、半生期、及其它 Υ —醇來獲上較佳性質等期

76 200936143 望的性質（例如參考Davis等人，酶學工程4:169-73 (1978); Burnham NL，Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994))。 5 ❹ 10 15 曇 20 此外，β-内醯胺酶抑制劑可呈協助遞送入細胞之胞溶體内部之組成物。例如，β-内醯胺酶抑制劑可胺合載劑部分諸如微脂粒，其可將β-内醯胺酶抑制劑遞送入細胞之胞 /谷體内部。此專方法為技藝界眾所周知（例如參考Amselem S等人，Chem. Phys·脂質64:219-37 (1993))。另外，β-内醯胺酶抑制劑可經修改而包括特定轉運胜肽或融合至此種轉運胜肽，其可將其β-内醯胺酶抑制劑遞送入細胞。此外，卜内醯胺酶抑制劑可藉微注射而直接遞送入細胞。組成物通常係呈藥學製劑形式使用。此等製劑係以製藥業界眾所周知之方式製造。一種較佳製劑利用生理食鹽水溶液的載媒劑，但預期也可使用其它藥學上可接受之載劑諸如生喊度之其它無毒脑、5%水性㈣糖溶液無菌水專。如此處使用，「藥學上可接受之_」包括任一種及全部溶劑、分散介質、塗覆劑、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲鮮。此等祕藥學活性物f之介質及化學劑之使用域藝界眾知。除了任何辟介践化學劑 2與活性化合物不可相容之外，預期涵蓋其用於祕性組 t物之用途。補充活性化合物也可摻混人組成物。也期望 =緩衝劑存在於組成物。若有所需，此等溶财乾，且 ^於油安瓶内’準備藉加人無g水供找使用。主要 ^可為水性溶劑，或料可為非水性㈣。卩滅胺酶抑制劑也可摻混人固體或半固體生物學上可相容之基體 77 200936143 内’其可植入組織内。載劑可含有用於修改或維持pH、滲透度、黏度、澄清度、色澤、無菌度、安定度、溶解速率或配方氣味之其它藥學上可接受之賦形劑。此等賦形劑為通常且習知用於以 5單位劑量形式或多劑型調配供腸道外注射或藉連續輸注或週期性輸注而供直接輸注之劑型。於若干實施例中，藥學組成物進一步包含有效量之β_ 内酿胺抗生素^ β-内醯胺抗生素之實例包括青黴素類、頭孢子菌素類、卡巴配念類、摩諾貝坦類、橋接摩諾貝坦類 0 10 或其組合物。青黴素類包括但非限於班則辛(benzathine)青黴素、苄基青黴素（benzylpenicillin)、苯氧甲基青黴素 (phenoxymethylpenicillin)、普羅卡因（procaine)青黴素、歐薩西林（oxacillin)、美西西林（methiciiiin)、待克薩西林 (dicloxacillin)、福克薩西林 flucloxacillin)、特摩西林 15 (temocillin)、阿摩西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、柯阿摩喜拉(co-amoxiclav)、阿洛西林(azlocillin)、卡貝尼西林（carbenicillin)、提卡西林（ticarcillin)、美洛西林 ® (mezlocillin)、派普拉西林（piperacillin)、阿帕西林 (apalcillin)、海塔西林（hetacillin)、貝康比西林 20 (bacampicillin)、蘇貝尼西林（sulbenicillin)、美西西蘭 (mecicilam)、沛美西林安（pevmecillinam)、西克西林 (ciclacillin)、塔拉比西林（talapicillin)、阿波喜西林 (aspoxicillin)、克洛薩西林（cloxacillin)、拿夫西林 (nafcillin)、匹凡比西林(pivampicillin)或其組合物。頭孢子 78 200936143 5 10 15 ❹ 20 菌素類包括但非限於西法洛辛（cephalothin)、西法洛定 (cephaloridin)、西法洛(cefaclor)、西法卓喜（cefadroxil)、西法曼朵（cefamandole)、西法佐林（cefazolin)、西法雷行 (cephalexin)、西法拉定（cephradine)、西提左贊 (ceftizoxime)、西佛喜亭（cefoxitin)、西法西崔（cephacetril)、西佛提安（cefotiam)、西佛塔贊（cefotaxime)、西蘇洛定 (cefsulodin)、西佛沛拉宗（cef〇perazone)、西提左贊 (ceftizoxime)、西凡諾贊（cefinenoxime)、西凡塔作 (cefinetazole)、西法洛葛辛（cephaloglycin)、西佛尼夕 (cefonicid)、西佛迪占（cef〇dizime)、西匹羅美(cefpirome)、西塔吉旦（ceftazidime)、西崔阿宗（ceftriaxone)、西匹拉麥 (cefpiramide)、西布沛拉宗（cefbUperazone)、西佛左判 (cefozopran)、西菲平(cefepim)、西佛希里(cefoseiis)、西夫培南（cefluprenam)、西府左南（cefuz〇nam)、西匹米作 (cefpimizole)、西里定（cefciidin)、西斐贊（cefixime)、西提布坦(ceftibuten)、西迪逆(cefdinir)、西波多贊（cefp〇d〇xime) 阿喜提(axetil)、西波多贊婆喜提(proxetil)、西特蘭(cefteram) 匹弗席（pivoxil)、西菲塔玫（cefetamet)匹弗席、西卡潘 (cefcapene)匹弗席、西迪托潤（cefdit〇ren)匹弗席、西夫羅贊 (cefuroxime)、西夫羅贊阿喜提、洛拉卡貝西(1〇racarbacef)、拉塔摩賽（latamoxef)、抗美西西林抗性金黃葡萄球菌 (MRSA)頭孢子菌素類（例如西妥比羅（ceft〇bipr〇le)或西塔羅林(ceftaroline))、或其組合物。卡巴配念類包括但非限於伊米配念（imipenem)、美羅配念（mer〇penem)、爾塔配念 79 200936143 (ertapenem)、法羅配念（faropenem)、多里配念（doripenem)、百配念(biapenem)、帕尼配念(panipenem)、抗MRSA卡巴配念類（例如 PZ-601 或 ME1036，參考專家Rev. Anti-Infect.

Ther. (2008) 6:39-49)、或其組合物。摩諾貝坦類包括但非 5 限於阿崔歐南（aztreonam)、卡盧摩南（carumonam)、 BAL30072 (Basilea Poster F1-1173 ’抗微生物劑化學治療年度科際會議(2008年))或其組合物。參考第3圖有關PZ-601、 ME1036、及BAL30072之結構式。 β-内醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽類可於β—内 © 10醯胺抗生素之給藥同時投予或分開投予。投予可呈兩種活性成分之混合物形式或呈兩種分開活性成分之藥學組合物形式進行。 β-内醯胺酶抑制劑之劑量及其藥學上可接受之鹽類之劑量可於寬廣限度改變，於各種特定情況下當然可根據個 15別情況以及欲控制的病原劑而調整。大致上，用於細菌性感染之治療，每日劑量為經口服途徑投予每日0 250克至10 克，否則經肌肉途徑或靜脈途徑每日投予0.25克至1〇克。 Ο 此外，β-内醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽對β_内醯胺抗生素之比例可於寬廣限度内改變，於特定情況下可根據 20個別情況而改變。大致上，推薦使用由約1:20至約1:1之範圍之比例。依據劑型調配物之藥力學參數及所使用之投予途徑而定’可重複投予多劑。含有β-内醯胺酶抑制劑之若干調配物可經口服投予。 80 200936143 5 ❹ 10 15 魯 20 調，物較佳係包封與且與適當載劑呈固體劑型共同調配適+虽載劑、賦形劑及稀釋劑之若干實例包括乳糖、葡萄糖蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、殿粉、阿拉伯膠、鱗酸辦、褐藻酸鹽類、石夕酸詞、微晶纖維素、聚乙稀基吼略疋酮、纖維素、明膠、糖聚、甲基纖維素、甲基經基苯甲酸醋類及丙埽苯甲酸醋類、滑石、鎂、硬脂酸醋、水、镑油等。調配物可額外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、保藏劑、甜味劑、或續味劑。組成物可調配成經由採用技藝界眾所周知之程序投予病人後提供快速的、持續性的、或延遲的活性成分之釋放。調配物也含有可減少蛋白質分解降級之物質及/或促進吸收之物f諸如界面活性劑。特別優異係呈容易投予且劑量均勾之單位劑型調配腸道外組成物。如此處使用，之單位劑型係指適合用於喷乳動物個體治療用之單位劑型；各單位含有經過計算可產生期望療效之預定用量之活性化合物結合所需藥學載劑。單位劑型之規格係依據下列條件直接決定：（a)活性化合物之獨特特性及欲達成之特定治療效果；及(b)對用於個體之治療敏感度而混料此等活性化合物之業界特有之限制。特定劑量方便由熟諳技藝人士例如根據病人之約略體重或體表面積或欲佔據之身體空間體積計算得知。劑量也可根據欲選定之特定投藥途徑計算。決定適當治療劑量所需計算之進一步精算可由熟諳技藝人士達成於標靶細胞之檢定分析製備中，熟諳技藝人士鑑於本文揭示之活性可無需經由不必要的實驗而完成此種計算。結合標準劑量_反應研究可確 81 200936143 定綠切劑量。須了解實際才又予之組成物數量可由執業醫師鑑於相關情況包括欲治療之病情；欲投予之組成物之選擇；個別病人之年齡、體重及反應；病人症狀之嚴重程度；及所選用之投予途徑決定。 5 此等化合終雜及治療料可純準製藥程序於細胞培養或實驗動物決定’例如用於測定LD50 (對50%族群致命之劑量)及ED5〇(對50%族群治療上有效劑量）。毒性效應與治療效應間之劑量比為治療指數，可以LD5〇/ED5〇比表示。以具有大的治療指數之化合物為佳。雖然可使用具有 10毒性副作用之化合物，但應審慎設計將此種化合物靶定於 ^ 患部組織部位之遞送系統，俾便減少對未感染細胞可能之傷害，以及因而降低副作用。由細胞培養檢定分析及動物研究所得之資料可用於調配供人體使用之劑量範圍。此種化合物之劑量較佳係於極 15少毒性或無毒性之循環濃度範圍，包括ED50。依據所採用之劑型及所利用之投藥途徑而定，劑量可於此種範圍内變化。對此處揭示之方法所使用之任一種化合物，由細胞培〇養檢定分析可初步估計治療有效劑量。於動物模型可調配劑量來達成如於細胞培養中所測定之循環血漿濃度範圍，包括IC50 (亦即可達成正常之半最大抑制之試驗化合物濃度）。此等資訊可用於人體更準確測定有用劑量。血漿濃度例如可藉高效液相層析術測定。之抑制本揭示也提供例如經由降低對β-内醯胺抗生素之細菌 82 200936143 5 Ο 10 15 鲁 20 性抗性用於抑制細菌生長之方法，此等方法包含細菌性細胞培養或細菌性感染細胞培養、組織或有機體接觸此處所述β-内醯胺酶抑制劑。較佳欲藉投予本發明之ρ内醯胺酶抑制劑來抑制之細菌為對β -内醯胺抗生素有抗藥性之細菌。更佳欲抑制之細菌為對0_内醯胺抗生素具有高度抗藥性之 β-内醯胺酶陽性菌株。「抗藥性」及「高度抗藥性」等詞為熟"a技藝人士眾所周知（例如參考payne等人，抗微生物劑及化學治療38:767-772 (1994) ; Hanaki等人，抗微生物劑及化學治療30:1120-1126 (1995))。較佳高度抗藥性菌株為對美西西林之MIC大於1〇〇微升/毫升之菌株。較佳些微抗藥性菌株為對美西西林之MIC大於25微升/毫升之菌株。此專方法可用於多方面抑制細菌的生長。於若干較佳實施例中，本發明化合物係於試管内投予實驗性細胞培養來防止β-内醯胺抗性細菌的生長。於若干其它較佳實施例中，本發明化合物投予哺乳動物包括人類來預防於活體内 Ρ-内醯胺抗性細菌的生長。根據本發明之此一實施例之方法包含對哺乳動物包括人類投予治療有效量之卜内醯胺酶抑制劑歷經治療上有效之時間週期。較佳，卜内醯胺酶抑制劑係以前文所述方式以藥學組成物形式投予。於若干實施例中’β-内醯胺抗生素係與如前文說明之内醯胺酶抑制劑共同投予。 β-内醯胺酶活性之抑制檢定分析為技藝界眾所周知。例如，可使用抑制β-内醯胺酶活性之化合物於標準酶抑制檢定分析(例如參考Page, Biochem J. 295:295-304 (1993»。 83 200936143 用於此等檢定分析之β_闪醯胺酶可純化自細菌性來源，或較佳藉重組DNA技術製造，原因在於編碼多種Ρ-内酿胺酶之基因及cDNA純株為已知（例如參考CartWright & Waley，

Biochem J. 221:505-12 (1984))。另外，已知之細菌或經基 5因改造細菌製造之内醯胺酶對抑制劑之敏感度可經測定。其它細菌性抑制檢定分析包括瓊脂圓錠擴散法及瓊脂稀釋法（例如參考Traub & Leonhard，化學治療43:159-67 (1997))。如此，經由β-内醯胺酶接觸有效量之本發明化合物，或經由可製造β-内醯胺酶之細菌接觸有效量之此種化 ® 10 合物，因而細菌體内之β-内醯胺酶接觸抑制劑，可抑制β-内醯胺酶。接觸可於試管内或於活體内進行。「接觸」表示 β-内醯胺酶與抑制劑共同結合，讓抑制劑結合至β-内醯胺 . 酶。有效抑制β-内醯胺酶之化合物數量可由經驗上決定，且此項測定係屬於技藝界之技巧範圍。抑制包括β-内酿胺 15 酶活性之減低或去除。實例此處揭示之實例進一步定義於下列實施例。須了解此 ® 等實例雖然指示較佳實施例’但僅供舉例說明之用。由前文討論及此等實例可了解，熟諳技藝人士確定其較佳特 2〇性，未悖離其精髓及範圍可做出多項變化及修改來調整其適應多項用途及情況。實例1 (lR)-l-(2·喧吩-2-美-乙酿某胺基翔奉-3-钕暮笨基）乙基-1-二羥硼酸 84 200936143 步驟1. 2-甲氧基·3·(2,9,9-三甲基-3,5·二uf-4-硼雜三 5 ❹ 10 15 ❹ 20 環[6·1·1·02,6]癸_4·基).苯甲酸之合成。（+)-蒎烷二酵（17.4 克，102.0毫莫耳)及3-二經硼基-2-曱氧基苯甲酸(20.0克， 102.4毫莫耳)於四氫呋喃（THF，140毫升)之溶液於周圍溫度攪拌15小時。溶液於減壓下濃縮，殘餘物以己烷類洗滌，獲得29.6克(88%)產物，呈緩慢結晶白色固體。£81-^«111/2 331 (ΜΗ)+。步驟2· 2·甲氧基_3_(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)·苯甲酸異丙酯之合成。於2-甲氧基 -3-(2,9,9-三甲基-3,5-二〇f-4-蝴雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基）-苯甲酸(22.3克，67.6毫莫耳），2-碘丙烷（13.5毫升，13.5毫莫耳）及碳酸鉀（18.7克，13.5毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (DMF，337毫升)之溶液於周圍溫度攪拌18小時。反應以水淬熄及以乙酸乙酯（EtOAc)萃取兩次。組合有機層以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮。殘餘物於二氧化矽使用40%二氣甲烷(DCM)/己烷至90% DCM/己烷之梯度層析，獲得20.3克(81%)產物，呈白色固體。電喷霧游離_ 質譜(ESI-MS) m/z 373 (MH)+。步称3· 2·甲氧基·3-(2,9,9-三甲基·3,5-二噚-4·硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4·基甲基)_苯甲睃異丙酯之合成。於2甲氧基-3-(2,9,9-二甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1丄〇2 6]癸_4_ 基)-苯甲酸異丙S|(10.6克，28_49毫莫耳)及氣破甲烧(2·6毫升，35.61毫莫耳)於THF(84毫升）之溶液内，於_1〇(rCw6分鐘時間添加正丁基鋰(nBuLi，2.5 Μ於己烷類，14.2毫升， 85 200936143 35.50毫莫耳）。溶液於_1〇〇°(：攪拌45分鐘。讓反應徐緩溫熱同時攪拌隔夜。反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮。殘餘物於二氧化矽使用40% DCM/己烧至7〇% DCM/己 5燒之梯度層析’獲得15.1克(71%)產物’呈無色油。ESI-MS m/z 387 (MH)+。步驟4. (lR)-2-甲氧基_3·[2-(2·噻吩·2-基乙醢胺基)_2· U，9,9·三甲基-3,5·二噚_4_硼雜三環[6·1·1·〇2,勺癸_4·基)乙基]-苯曱酸異丙醋之合成。於無水二氣甲燒(2.2毫升，34.5 © 10毫莫耳)於THF (77毫升)之溶液内，於-l〇(TC以15分鐘時間添加n-BuLi (2.5 Μ於己烷類，10.4毫升，25.8毫莫耳）。溶液於-100°C攪拌30分鐘，此時’觀察到微晶LiCHCl2沈澱。藉注射器以5分鐘時間添加2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二鸣-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基）_苯甲酸異丙醋 15 (8.31克，21.5毫莫耳)於THF(16毫升)之溶液。混合物於_1〇〇 °C攪拌15分鐘，然後溫熱至0°C及維持2小時。然後溶液冷卻至-78°C，以5分鐘時間加入貳（三曱基矽烷基）醯胺化鋰之〇溶液(LHMDS，1，〇 Μ於THF，25.8毫升，25 8毫莫耳）。讓反應徐緩溫熱同時授拌隔夜。混合物冷卻至_1〇。^，加入無 20水曱醇(1.04毫升，25·8毫莫耳）。攪拌45分鐘，然後移開浴槽，溶液於周圍溫度攪拌1.25小時。冷卻至_78。(：後，加入 2-售吩乙酿氣(3.45毫升’ 27.9毫莫耳），溶液於_78。〇檀摔15 小時。然後移開冷卻浴，溶液於周圍溫度攪拌15小時。反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經組合，以水、 86 200936143 食鹽水洗條’脫水(硫酸鎮)及於減壓下濃縮，獲躲黃色固體’呈粗產物。殘餘物於三氧切使用15%乙酸乙醋/己烧類至乙H己錢之梯度層析，獲得2 η克(2〇%)產物，呈白色固體。ESI-MS m/z 540 (ΜΗ)+。 5 10 15 參 20 步称5. (lR)-l-(2·嘆吩-2-基.乙敢基胺基)2 (2經基_3· 羧基苯基）乙基小二羥硼酸之合成。於（1R)2甲氧基 -3-[2-(2-噻吩-2-基-乙酿胺基)_2_(2,9 9_三甲基_3 5二噚-4_ 蝴雜-三環癸_4·基）_乙基]_苯甲酸異丙醋（ιΐ6 克，21,48毫莫耳)於1，4-二十山(22毫升)之溶液内加入22毫升3 N HC1。混合物加熱至11〇。(：及維持9〇分鐘。溶液經冷卻，以20毫升水稀釋及以乙醚(扮2〇)萃取兩次。水層經濃縮獲得沾黏性殘餘物，呈粗產物。殘餘物以5毫升水濕磨而誘導結晶化。固體以水洗兩次及以乙_洗一次及於減壓下乾燥’獲得250毫克(33%)產物，呈白色粉末。ESI_MS m/z 332 (ΜΗ-Η20)+。實例2 U_R)-1-(2H2-基-乙醯基胺基)-2-(2-鞀其-4-敎基装某）乙基-1-二羥硼酸步琢1. 4-甲氧基·3-(2,9,9-三甲基.3,5_二ef-4-蝴雜-三環[6.1.1.02,6]癸_4·基)·苯甲酸之合成。⑴_蔽烷二醇(8 7克， 51.0毫莫耳)及3-二羥硼基-4-甲氧基苯甲酸(10.0克，51.2毫莫耳)於THF (70毫升)之溶液於室溫攪拌3〇分鐘。溶液於減壓下濃縮，殘餘物以己烷類洗滌，獲得15.1克(89%)產物，呈緩慢結晶白色固體。ESI-MS m/z 3M (MH)+。 87 200936143 步驟2· 4-甲氧基_3_(2,9,9-三甲基_3，S•二谔_4_硼雜_三環[6.1.1.02,6]癸_4_基)_苯甲酸異丙睡之合成於4甲氧基 _3_(2’9,9-三甲基 _3,5_ 二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸 4-基)_ 笨甲酸（15.0克，45.4毫莫耳），2-破丙院(9.1毫升，d=1.7， 5 9〇·7毫莫耳)及碳酸鉀(12.6克，90.7毫莫耳)於DMF (220毫升) 之溶液於周圍溫度攪拌18小時。反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮。殘餘物於二氧化矽使用40%二氯曱烷 (DCM)/己烷至90% DCM/己烷之梯度層析，獲得13 5克(8〇%) 1〇產物，呈白色固體。ESI-MS m/z 373 (MH-C4H9)+。步称3· 4·甲氧基-3-(2,9,9-三甲基·3,5·二n等_4·蝴雜·三環[6.1.1.02,6]癸-4_基甲基)_苯甲酸異丙醋之合成。於4_甲氧基-3-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環 r.ij 〇2,6]癸 _4_ 基)-苯甲酸異丙酯（10.6克’ 28.49毫莫耳)及氯碘甲院(26毫 15 升’ 35.61毫莫耳)於THF(84毫升）之溶液内，於以6分鐘時間添加nBuLi (2·5 Μ於己烧類，H.2毫升，35 61毫莫耳）。溶液於-l〇〇°C攪拌45分鐘，然後移開浴槽，溶液於周圍溫度攪拌15小時。讓反應徐緩溫熱同時攪拌隔夜。反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以水、食鹽 2〇水洗滌’脫水(硫酸鈉）及於減壓下濃縮。殘餘物於二氧化石夕使用40% DCM/己烷至70% DCM/己烷之梯度層析，獲得 14.2克（66%)產物’呈無色油，含有50%起始4-甲氧基 -3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸_4 基苯甲酸異丙酯。ESI_MS m/z 387 (MH)+。 200936143 步称4·⑽-4-f氧基·3.[2·(24吩-2_基·乙酿胺基Μα9,9·三甲基 _3,5· 二噚 ·4· 硼雜 _三環 [6·ιι〇26】癸 4 基) 乙 5 ❹ 10 15 ❹ 20 基苯甲酸異丙醋之合成。於無水二氯甲院(2 2毫升，34 5 毫莫耳)於丁HF (77毫升)之溶液内，於_1〇〇tu：U5分鐘時間添加n-BuLi (2.5 Μ於己烷類，10.4毫升，25 8毫莫耳）。溶液於-100C授拌3〇分鐘’此時，觀察到微晶LiCHC1^殿。藉注射器以5分鐘時間添加4-甲氧基_3_(2,9,9_三甲基_3 5_ 二噚-4-硼雜-三環[6丄L02’6]癸_4_基甲基）苯甲酸異丙酯 (8.31克，21.5毫莫耳)於THF(16毫升）之溶液。混合物於_1〇〇 C攪拌15分鐘，然後溫熱至〇〇c及維持丨小時。然後溶液冷部至-78。(：及LHMDS之溶液（1,〇 μ於THF，25.8毫升，25.8 毫莫耳）以5分鐘時間加入。讓反應徐緩溫熱同時攪拌隔夜。混合物冷卻至-1〇。(：，加入無水甲醇（1〇4毫升，25.8毫莫耳）。攪拌45分鐘，然後移開浴槽，溶液於周圍溫度攪拌 1.25小時。冷卻至_78°(：後，加入2_嚷吩乙醯氣(3.45毫升， 27.9毫莫耳）’溶液於-78°C授拌15分鐘。移開冷卻浴及溶液於周圍溫度攪拌至完全。反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經組合，以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮，獲得黃色固體，呈粗產物。殘餘物於二氧化石夕使用15%乙酸乙酯/己烷類至35%乙酸乙酯/己烷類之梯度層析’獲得570毫克(5%)產物，呈淡黃色固體。ESI-MS m/z 540 (MH)+ ° 步驟5· (lR)-l-(2噻吩_2·基乙醢基胺基)-2-(6羥基·3· 叛基苯基）己基-1-二羥硼酸之合成。S(1r)_4_曱氧基 89 200936143 -3-[2-(2-嘴吩_2_基-乙醯胺基)_2·(2,9 9三甲基_3 5_二十4_ 娜-三環[6.LL02,6]癸-4-基)_乙基]_苯甲酸異丙醋（15〇毫克，0.28毫莫耳)於DCM(2.5毫升)之溶液内於贼添加2 2 笔升1 M BBr3。讓反應徐緩溫熱同時撥摔18小時。反應以 5 1〇毫升水淬熄。溶液以乙醚萃取兩次。水層經濃縮獲得沾黏性殘餘物’呈粗產物。進1㈣備性HPLC純化，獲得 8毫克_產物’呈灰白色粉末。孤福_说 (ΜΗ-Η20)+ ο 10 (叫小(3二經基-苯棊)乙醢，某基二羥硼酸步麻1. 3.二㈣基·2·甲氣基苯甲酸第三丁酿之合成。於3-二經删基-2-甲氧基笨甲酸（康比組合塊 . (C〇mbi-bl〇cks，5.0 克 ’ 25,5 毫莫耳）於 Μ 二十山（3〇毫升） 15之溶液内，於密封管内添加濃硫酸(15毫升）。溶液冷卻至〇 °C ’通氣加入等量2-甲基丙歸。試管經密封且允許於周圍溫度揽拌18小時。溶液於冰浴中冷卻，開啟密封，溶液於 ❹ 周圍溫度授拌30分鐘。溶液以飽和水性碳酸氫鈉驗化，及以乙酸乙S旨萃取兩次。組合有機層以水(5次）、食鹽水洗條， 20脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮，獲得4.0克(62%)產物，呈白色固體。ESI-MS m/z 275 (M+Na)+。步驟2. 2-甲氧基·3·(2,9,9-三甲基-3,5·二噚-4·蝴雜三環[6.1.1.0 ’]癸-4-基)-苯甲酸第三丁簾之合成。3-二經硼基 -2-甲氧基苯曱酸第三丁酯(4.0克，15.9毫莫耳），THF (21毫 90 200936143 升），及(+)-蒎烧二醇(2.70克’ 15.9毫莫耳)之溶液於室溫檀拌1小時。溶液於減壓下濃縮，殘餘物於二氧化；6夕以6%乙酸乙酯/己烧層析，獲得5.0克（86%)產物，呈緩慢結晶固體。 ESI-MS m/z 409 (M+Na)+。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 步驟3. 2-甲氧基-3·(2,9,9-三甲基·3,5-二喝-4-蝴雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)苯甲酸第三丁酯之合成。2_甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6丄i .02,6]癸_4_ 基)-苯甲酸第三丁酯（8.5克，22毫莫耳)及氯碘甲烷(4.6克， 26.4毫莫耳)於1'^^(65毫升）之溶液，於氬下冷卻至_1〇〇。匸 [甲醇，液態氮半融化浴]。以10分鐘時間逐滴加入nBuLi (10.56毫升，2.5 Μ於己烷，26.4毫莫耳），混合物攪拌隔夜。反應以水（1〇〇毫升）淬熄，水相以乙酸乙酯（3x75毫升）萃取。組合有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於二氧化矽凝膠藉急速管柱層析術純化[Rf=0.21，（DCM/己烧， 70:30，v/v)]，獲得8克所得化合物，呈無色油，91%產率。 ESI-MS m/z 401 (MH)+ 〇步驟4· (3·苄氧基·苯基)·乙酸苄酯之合成。3-羥基苯基乙酸(14.65克’ 96毫莫耳）’苄基溴(27.4毫升，231毫莫耳），碳酸鉀(39.9克’ 289毫莫耳)及二甲基曱醯胺(DMF，240毫升）之混合物於周圍溫度攪拌3日。反應混合物以1 Ν氫氧化鈉稀釋及以50%乙酸乙酯/己烷萃取兩次。組合有機層以1 ν 氫氧化鈉、水、食鹽水洗兩次，脫水(硫酸鈉）及於減壓下濃縮獲得28.2克(92%)產物，呈無色油，其未經進一步純化即供使用。ESI-MS m/z 319 (ΜΗ)+。 91 200936143 步称5· 3-节氧基苯基乙酸之合成。（3节氧基苯基)_乙酸节Μ9.0克’ 27.1毫莫耳）’ ！錢氧化鈉(84毫升，84毫莫耳)及甲醇(84毫升)之溶液加熱至聊及擾拌隔夜。加水，混口物以乙料取兩次。水層以濃鹽酸酸化至pH i。藉過 5濾收集沈澱之固體，以水洗滌及乾燥，獲得5.34克(79%)產物’呈白色固體。ESI-MS m/z 243 (MH)+。步驟6. 3-苄氧基苯基乙醢氣之合成。3苄氧基苯基乙酸(2.75克，11.4毫莫耳)於亞磺醯氣(8 5毫升)之溶液回流45 匀鐘，於大氣壓下藉蒸餾去除過量亞磺醯氣，然後藉加入 ◎ 10氣仿二次及每次於減壓下濃縮去除剩餘亞磺醯氯。步稀7· 3·[2·[2_(3-节氧基-苯基)乙醯基胺基]_2-(2,9,9_ 三甲基-3,5_二噚_4·硼雜三環[“.ho、癸_4·基)_乙基]2· 甲氧基苯甲酸第三丁酯之合成。於無水二氯曱烷（125毫升’ 19.49毫莫耳)於無水THF (55毫升），於氬下於-i〇〇°c [甲 15醇’液態氮半融化浴，逐滴加入n-BuLi (7.2毫升，2.5 Μ於己烧’ 17.99毫莫耳），混合物搜拌3〇分鐘。以2〇分鐘時間添加2-甲氧基-3-(2,9,9-三曱基-3,5-二哼-4-硼雜-三環 © [6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯(6〇克，14.99毫莫耳)之THF (10毫升)溶液。40分鐘後，移開冷卻浴及混合物 20徐緩溫熱至0°C。2小時後反應燒瓶冷卻至-78。(：，徐緩加入 LHMDS (16.5毫升，1 μ於THF，16.5毫莫耳)及所得溶液徐緩溫熱至室溫同時攪拌隔夜。於-1(TC添加無水甲醇(0.66毫升，16.49毫莫耳），反應於同溫攪拌丨小時然後於室溫攪拌1 小時。於-78°C加入3-苄氧基苯基乙醯氯(6.4克，24毫莫耳） 92 200936143 及混合物攪拌40分鐘且讓其達到室溫。2.5小時後，反應以水(75毫升)淬熄，水相以乙酸乙酯（3X75毫升）萃取，組合有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於矽氧凝膠藉急速管柱層析術純化[心=0.45’即0八(；/己烷，40:60，乂/\〇]獲得3.3 5克所得化合物呈灰黃色固體，33%產率。ESI-MS m/z 654 (MH)+。步驟8. (lR)-l-(3·羥基-苯基）乙醢基胺基_ι_(3-羧基·2· 羥基）苄基-甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-[2-(3-节氧基-苯基）-乙酿基胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二0号-4-爛雜-三環 10 βυ.Ο2’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯（25〇毫克’ 0.38毫莫耳）於二<»号<»山（4毫升）之溶液内’於11〇。匸逐滴加入6 N鹽酸(4毫升）。監視藉LC/MS監視反應之進行了解起始物料之消失。6小時後加水(25毫升)及混合物以乙域(3χ2〇毫升）萃取。水性溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純 15化，獲得80毫克所得化合物呈白色固體58%產率。ESI_MS m/z 342 (MH-H2〇)+ 〇實例4 0R)-l-【3-(2-胺棊)^氧基-笑某1乙醯某胺基、翔基_2_ 輕基）苄基-曱基二翔棚西曼鹽醅鹽 20 步驟L 3·[2·[2·(3·羥基苯基)乙醢基胺基]-2-(2,9,9·三甲基-3,5-二噚·4·硼雜-三環^丄^2勹癸基)•乙基]_2_甲氧基-苯甲酸第三丁酯之合成。於3-[2-[2-(3-苄氧基_苯基)_ 乙醯基胺基]-2-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜_三環 [6.1.1.02’6]癸-4-基)-乙基]_2_甲氧基_苯甲酸第三丁酯（1 24 93 200936143 克’ 1.9毫莫耳)於曱醇（π毫升）之溶液内，加入Pd(OH)2(380 毫克)及混合物於氫氣(45 psi)氣氛下攪拌5小時。反應混合物通過西萊特（CELITE)(矽藻土）過濾及於減壓下濃縮。於二氧化矽凝膠藉急速管柱層析術純化[Rf=0.345，（EtOAc/ 5 己烷’ 40:60，v/v)]獲得0.6克所得酚呈無色油，57%產率。 ESI-MS m/z 564 (MH)+。步驟2· 3-[2-{2-[3-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙氧基)苯基]_乙醯基胺基}-2_(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜·三環 [6.1.1.02,6]癸-4-基)_乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯之合 ❹ 10 成。於3-[2-[2-(3-羥基-笨基)-乙醯基胺基]-2-(2,9,9-三甲基 -3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.L02’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯（280毫克，0.5毫莫耳）於二氣曱烷(5毫升）之溶液内於氬氣下加入三苯基膦(328毫克，1.25毫莫耳）及 N-boc-乙醇胺(0.19毫升，1.25毫莫耳)及混合物冷卻至CTC。 15 逐滴加入偶氮二碳酸二異丙酯（DIAD，253毫克，1.25毫莫耳）及混合物攪拌1小時。移開冰浴，反應又於室溫攪拌4小時。反應以水（10毫升)淬熄及水相以乙酸乙酯（3x25毫升）萃 Ο 取，組合有機層以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮。於二氧化矽凝膠藉急速管柱層析術純化[Rf=〇 25，（EtOAc/己烷， 20 40:60’v/v)]，獲得180毫克所得化合物呈無色油，51%產率。 ESI-MS m/z 708 (MH)+ ° 步驟3. (lR)-l-[3-(2·胺基)·乙氧基苯基]乙醯基胺基 4-(3-羧基-2-羥基)苄基-甲基二羥硼酸盥酸鹽之合成。於 3-[2-{2-[3-(2-第三丁氧基羰基胺基_乙氧基)_苯基]_乙 94 200936143 醯基胺基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6] 癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯（180毫克，0.25毫莫耳)於二噚π山（3毫升）之溶液内，於110°C逐滴加入3 N鹽酸 (3毫升）。藉LC/MS監視反應之進行觀察起始物料之消失。1 5 小時後，加水(20毫升)及混合物以乙醚(3x20毫升）萃取。水性溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化獲得15毫克所得化合物呈白色固體，15%產率。ESI-MS m/z 385 (mh-h2o)+。

實例5 10 11旦)-1-(4-酮基-4-噻吩-2-基-丁醯胺某）-2-(2-跆芊-3-羧基茉基）乙某-1-二鞀棚醅步称1.碳酸異丁醋4·明基-4-嘆吩-2-基丁斑酷之製備。於4-酮基-4-(噻吩-2-基）丁酸(2.57克，13.95毫莫耳)及4-甲基咮琳(NMM，1.7毫升，15.4毫莫耳)於14毫升DCM之溶 15 液内，於〇°C加入氣甲酸異丁酯（1.8毫升，13.95毫莫耳）。混合物於(TC攪拌45分鐘而完成混合酐之製備。步称2. (lR)-2-甲氧基·3·[2-(4·嗣基-4-嘆吩·2·基丁雄胺基)-2·(2,9,9·三曱基-3,5-二蝴雜.三環[6·ι·ι·〇2,6]癸 -4·基)-乙基]-苯甲睃第三丁酯之合成。於無水二氣甲烷⑴7〇 2〇毫升，10.9毫莫耳）於THF (17毫升）之溶液内，於-l〇〇°C以 15分鐘時間加入n_BuLi (25 M於己烷，34毫升，84毫莫耳）。洛液於-100C攪拌30分鐘，此時可見微晶LiCHCl2沈殿。藉/主射器以5分鐘時間添加2_曱氧基·3_(2,9,9-三曱基 _3,5-二噚_4_硼雜-三環[6.1.1.02，0]癸-4-基曱基)_苯曱酸第三 95 200936143 丁酯（2.8克，7.0毫莫耳)於THF (6毫升）之溶液。混合物於 -100°C攪拌15分鐘然後溫熱至〇aC及維持2小時。然後溶液冷卻至-78°C，以5分鐘時間加入LHMDS溶液（1.〇厘於 THF，8.4毫升，8.4毫莫耳）。允許反應徐緩溫熱同時攪拌隔 5夜。然後混合物冷卻至-KTC及加入無水曱醇(0.33毫升，8.4 毫莫耳）。此擾拌45分鐘’然後移開浴槽’溶液於周圍溫度攪拌1·25小時。冷卻至-78°C後，加入0.5 Μ得自步驟1之碳酸異丁醋4-酮基-4-嗓吩-2-基丁醯醋溶液，及該溶液於_78 °C攪拌15分鐘。移開冷卻浴，溶液於周圍溫度攪拌至完成。 n 10 反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經組合，以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮獲得黃色固體呈粗產物。殘餘物於二氧化石夕使用25%乙酸乙酯/己烧類至40%乙酸乙酯/己烧類之梯度層析，獲得514毫克（12%)產物呈白色固體。ESI-MS m/z 596 (MH)+。 15 步驟3. (lR)-l-(4-酮基-4-噻吩-2-基·丁醢胺基)_2·(2-羧基_3·叛基苯基）乙基-1-二經棚酸之合成。於（lR)-2-曱氧基 '3-[2-(4-酮基-4-噻吩-2-基-丁醯胺基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5- Ο 二鸣-4-硼雜-三環[6· 1 · 1 ·〇2’6]癸_4·基)-乙基]_苯甲酸第三丁酯（510毫克，0.85毫莫耳）於1,4-二喝》山（9毫升）之溶液内加 20 入9毫升3 Ν鹽酸。混合物加熱至110°C及維持90分鐘。溶液經冷卻及以15毫升水稀釋，及以乙醚萃取兩次。水層經濃縮獲得沾黏性殘餘物呈粗產物。殘餘物以5毫升水濕磨誘導結晶化。固體以水洗兩次及以乙喊洗一次然後於減壓下乾燥’獲得120毫克（35%)呈白色粉末。ESI-MS m/z 374 96 200936143 (mh-h2o)+。實例6 (lR)-l-(2-乙酿基胺幕、甘3 硼酸 1基-1-二鞀 5 ❹ 10 15 20 步称L⑽么甲氧基-3-[2·(2·己酿基胺基)-2.(2,9,9·三甲基·3,5·二喝·4·卿三環[6.1.1.G2,6]癸·4.基).乙基]_苯甲酸第三丁醋之合成。於無水二氣甲_ 64毫升，Μ毫莫耳) 於™ (19毫升)之溶液内，於·。⑽分鐘時間加入 ΜΙ1 (2·5 Μ於己燒’ 2·7毫升，6.3毫莫耳）。溶液於 C授拌3G分鐘，此時可見微aBaLiCHCl2n藉注射器以$ 分鐘時間添加2-甲氧基_3_(2,9,9_三甲基_35_二十4_蝴雜_ 三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁醋（2]克，525 毫莫耳)於THF(4毫升）之溶液。混合物於_1〇(rc攪拌15分鐘然後溫熱至0°C及維持2小時。然後溶液冷卻至_78。〇，以5 分鐘時間加入LHMDS溶液（1.〇 Μ於THF，5.3毫升，5 3毫莫耳）。允許反應徐緩溫熱同時攪拌隔夜。然後混合物冷卻至 -l〇C及加入無水甲醇(0.26毫升，5.3毫莫耳）。此搜拌45分鐘，然後移開浴槽，溶液於周圍溫度攪拌1.25小時。冷卻至-78°C後，加入乙醢氣(0.78毫升，9.6毫莫耳)及溶液於_78 °C攪拌1.5小時。然後移開冷卻浴及溶液於周圍溫度搜拌5 小時。反應以水淬媳及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經組合，以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮獲得淡黃色固體呈粗產物。殘餘物於二氧化矽使用40%乙酸乙酯/己烷類至60%乙酸乙酯/己烷類之梯度層析，獲得562毫 97 200936143 克(23%)產物呈白色固體。ESI-MS m/z 472 (MH)+。步驟2· (1R)-1.(2-乙醯基胺基)-2·(2·羧基.3-羧基苯基) 乙基-1-二羥硼酸之合成。於（lR)-2-曱氧基-3-[2-(2-乙醯基胺基）-2-(2,9,9-三曱基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1_1.〇2,6]癸 5 -4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（370毫克’ 0.78毫莫耳)於154_ 二山（8毫升)之溶液内加入8毫升3 Ν鹽酸。混合物加熱至 UOl及維持90分鐘。溶液經冷卻及以8毫升水稀釋，及以乙醚萃取兩次。水層經濃縮獲得沾黏性殘餘物呈粗產物。殘餘物藉製備性HPLC進一步純化獲得105毫克(50%)呈白 10 色粉末。ESI-MS m/z 250 (MH-H20)+。羧基甲氣基)-苯基]乙醯基胺某-G-跆某鉍芊) 甲某二麵硼醅步驟1· 3-[2-[2-(3·胺基甲醢基曱氧基-苯基)_乙醯基胺 15 基]·2·(2,9,9·三甲基-3,5·二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸.4. 基)_乙基]-2-甲氧基·苯甲酸第三丁酯之合成。於如實例4所述製備之3-[2-[2-(3-羥基-苯基)-乙醯基胺基]-2-(2,9,9-三甲基_3，5-二噚_4_硼雜-三環[6.1.1 .〇2’6]癸基)_乙基]_2_甲氧基-笨甲酸第三丁酯（610毫克，1.08毫莫耳)於DMF (5毫升) 20 之溶液内，於氬下添加碳酸鉀（300毫克，2.16毫莫耳）。授拌10分鐘後，加入溴乙醯胺(300毫克，2.16毫莫耳)及混合物於室溫攪拌7小時。反應以水(20毫升）淬熄及水相以乙酸乙酯（3x35毫升）萃取，組合有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於二氧化矽凝膠藉急速管柱層析術純化，[Rf=〇 15， 200936143 (EtOAc/己烷，80:20，ν/ν)]獲得309毫克所得化合物呈無色油，46%產率。ESI-MS m/z 621 (MH)+。步禅2· (lR)-l-[3-(叛基甲氧基)·苯基]乙醯基胺基(3_ 羧基_2_羥基）苄基-曱基二羥硼酸之合成。於3_[2_[2 (3胺基 5甲醯基曱氧基-苯基)-乙醯基胺基]-2-(2,9,9-三甲基_3 5_ _ 噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02，0]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基_苯甲酸第三丁酯（70毫克，0.11毫莫耳)於二山（3毫升）之溶液内，於110°c逐滴加入3 N鹽酸(3毫升）。藉LC/MS監視反應之進 β 行觀察起始物料的消失。1小時後加水(20毫升）及混合物以 10乙峻（3χ2〇毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性 HPLC純化而獲得14毫克所得化合物呈白色固體，29%產率。ESI-MS m/z 400 (ΜΗ-Η20)+。實例8 丨3-(胺基甲醯基甲氣基茉基1-乙醯某脸其跆其 15 羥基）牟基-甲基二羥硼酸於如實例7所述製備之（lR)-l-[3-(羧基甲氧基)-苯基]乙鲁醯基胺基-(3-羧基-2-羥基）苄基-甲基二羥硼酸(500毫克，0.8 毫莫耳）於DCM (9毫升）之溶液内，於-78°C逐滴添加BC13 (4·8毫升，於DCM之1 Μ溶液）。混合物於同溫攪拌1.5小時 20 然後溫熱至室溫。4小時後，反應以水(70毫升）淬熄及混合物以乙醚(3x40毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性 HPLC純化而獲得120毫克所得化合物呈白色固體，37%產率。ESI-MS m/z 399 (ΜΗ-Η20)+。實例9 99 200936143 (1R)-上邊噻吩-2-毕）乙醯胺某羥基二3_敎某装基）6_蓋iii二羥硼酿步称1. [2-(4-澳-嘆吩.2-基)-1-二甲基胺基-乙稀基]_甲氧基甲基-膦酸乙酯之合成。於氫化鈉（852毫克，6〇%礦油 5分散浪’ 22.2毫莫耳)於34毫升THF之懸浮液内徐緩加入四乙基二甲基胺基亞曱基二膦酸酯(6.92克，20.93毫莫耳)於34 毫并THF之溶液。攪拌1小時後，加入4-溴-2·噻吩綾醛(4克， 20.94毫莫耳)於34毫升THF之溶液。所得混合物回流加熱1 小時’然後冷卻至周圍溫度。反應混合物分溶於乙趟及水。 ❹ 1〇有機層依序以1 N鹽酸、水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及濃縮。粗產物於二氧化矽，以15%乙酸乙酯/己烷類至25% . 乙酸乙酯/己烷類之梯度藉急速管柱層析術進一步純化，獲得標題化合物2.4克(31%)，呈淡黃色固體。ESI_MS m/z 368 (ΜΗ)+。 15 步称2. (4-淡嘆吩-2-基)乙酸之合成。[2_(4_漠·嗟吩_2_ 基)-1-—甲基胺基_乙稀基]_甲氧基曱基膦酸乙酯（2.4克， 6.51毫莫耳)及U毫升6 Ν鹽酸之混合物回流加熱2小時，冷 © 卻至周圍溫度後’加入冰水及混合物分溶於乙醚及水。有機廣以水洗兩次，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎮）及於減壓下 2〇濃縮而獲得1.30克(91%)標題化合物。步称3.(4-溴-嘆吩-2-基)-乙醜氣之合成。（4_溴_嗟吩_2_ 纂)-乙酸(1.302克’ 5.9毫莫耳)於亞績醯氣(6毫升)之溶液回流1小時。溶液經冷卻及於減壓下濃縮獲得醯氯呈極為沾黏性硬質深綠色油。 100 200936143 ' 步驟4· (1R)小(2_(4_溴嗟吩-2-基）乙醯胺基).2.(2經基 -3_竣基苯基）乙基·1_二經硼酸之合成。此係如實例6所述2_ 甲氧基-3-(2,9,9-三甲基_3,5-一0亏-4-删雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸 -4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2當量(4-溴-噻吩-2-基)_乙醯 5氣製備。終產物藉製備性HPLC進一步純化。ESI-MS m/z 410 (MH-H20)+。實例10 (1RV1-Q-草其Λ醯胺-基）-2-(2-羥基-3-羧某茉某）Λ其」-- ❹ 羥硼酸 10 遵照實例6所述程序’由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5- ' 二0号-4-蝴雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯曱酸第三丁酯 . 及1.3當量苯基乙醯氯製備。終產物藉製備性HPLC純化。 ESI-MS m/z 326 (MH-H20)+。實例11 15 (lR)-l-(噻吩-2-耧某-胺某）-2-(2-羥某-3-羧某笑甚、Λ毕-1- 二羥硼酸 ® 遵照實例6所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5- 二噚-4-硼雜-三環[6.1 · 1 ·〇2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及1.3當量2-噻吩羰基氣製備。終產物藉製備性HPLC純化。 20 ESI-MS m/z 318 (ΜΗ-Η20)+。實例12 (lR.2’S)-l-(2-胺某-2-笨篡L醯胺某)-2-(2-翔其-V潋某茉基）乙基-1-二羥硼酸甲酸鹱步驟1· (S)·第三·丁氧羰基胺基-苯基-乙酸[1，2,3]三唑 101 200936143 并[4,5-b]吡啶·3_基酯之合成。於L_B〇c a苯基甘胺酸(2 5i 克，10毫莫耳)於16毫升DCM之溶液内於〇。〇加入N甲基咮淋(NMM，1.65毫升，15毫莫耳），接著加入〇_(7吖苯并三啥-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（HATU，381 5克，1〇毫莫耳）。溶液於0力攪拌30分鐘然後於周圍溫度攪拌30分鐘。溶液就此用於醯化步驟。步驟2· 3·[2·(2-第三-丁氧羰基胺基_2_苯基·乙醢胺基)_2·(2,9,9·三甲基·3,5·:0夸-4-硼雜·三環[6.1.1.〇2,6]癸·4· 基)-乙基]-2-曱氧基_苯甲酸第三丁酯之合成。於無水dcm 10 (0.48毫升，7·5毫莫耳)於THF (9毫升）之溶液内於_1〇〇〇c以 15分鐘時間添加n-BuLi (2.5 Μ於THF，2.4毫升，6.0毫莫耳）。於-100C攪拌30分鐘後，以4分鐘時間添加3_[2_(2第三-丁氧羰基胺基-2-笨基_乙醯胺基)_2-(2,9,9-三甲基_3,5-二呤-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸_4_基)_乙基]_2甲氧基苯曱酸 15第三丁酯（2·0克，5·〇毫莫耳)於THF (4毫升)之溶液，使用2 毫升THF進行移轉。溶液於_1〇〇它攪拌5分鐘，然後於ye攪拌30分鐘。冷卻至-78°C後，添加LHMDS (1_〇Μ於THF，0.0 毫升，6.0毫莫耳），讓溶液伴以攪拌徐緩溫熱至室溫隔夜。冷卻至-10°C後，加入甲醇(0.245毫升，6〇毫莫耳)及溶液於 20 -10 C擾拌1小時然後溫熱至室溫及又維持1小時。然後溶液冷卻至-10°C及一次加入得自步驟丨之^)-第三丁氧羰基胺基-苯基-乙睃[1，2’3]三唑并[4 5_b]吡啶_3_基酯之溶液。移開冷卻浴及允許溶液攪拌隔夜。反應以水淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以丨N鹽酸、水、食鹽水洗滌，脫水 102 200936143 (琉酸納)及於減壓下濃縮。殘餘物於二氧切凝膠層析獲得 470毫克（14%)產物呈黃色泡珠體。脱葡她663細)+。步攝3·⑽㈣邻-胺基·2苯基乙酿胺基窥基 -3-幾基苯基）乙基小二_酸甲酸鹽之合成。於邱々第 5 10 15 ❷ 20 二-丁氧Μ基胺基-2-苯基-乙酿胺基）2 (2 9,9三甲基_3,5_二科硼雜-三環[6.U.〇2’6]癸_4_基)乙基]2甲氧基苯甲酸第二丁醋(220毫克，〇.33毫莫耳)於DCM(1〇毫升)之溶液内於-78C添加BCI3 (1 Μ於DCM，3.0毫升，3.0毫莫耳）。移開冷卻浴及溶液於周圍溫度攪拌3小時。反應以水淬熄及以醚萃取三次。水層於減壓下濃縮，及殘餘物使用以〇1%甲酸緩衝之溶劑藉製備性HPLC純化，獲得19.4毫克（16%)產物呈白色固體。ESI-MS m/z 341 (ΜΗ-Η20)+。實例13 (1R)-1-本甲酿基胺基-1-(3-叛基-2-翔基）节某-甲某二經棚龄_ 步驟1· (1R)-1·苯甲醢基胺基小(3·第三-丁氧羰基_2甲氧基)苄基-甲基二羥硼酸酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環 [6.1 · 1.0 ’]癸-4-基甲基）-本曱酸第二丁醋及苯甲酿氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.2，二氧化♦凝膠 (EtOAc/ 己烷，30:70，v/v)] ’ 獲得30%產率產物。ESI-MS m/z 534 (MH)+。步驟2· (1R)-1-苯甲醯基胺基-1_(3-羧基-2-羥基）苄基· 甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-苯甲醯基胺基_2-(2,9,9-三曱基_3,5-二哼_4_硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸冬基)_乙基]_2·曱氧 103 200936143 基-苯甲酸第二丁醋（330毫克，0.62毫莫耳)於二十山（6毫升) 之溶液内’於ll〇°C逐滴加入3 N鹽酸(6毫升）。丨小時後加水 (40毫升）及混合物以乙醚(3x30毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得20毫克所得化合物呈白色 5 固體，10%產率。ESI-MS m/z 312 (MH-H20)+。實例14 (1R)-1-異丁醯基胺暴-1_·-·(3_羧基_2_羥基）苄基·甲其—_岬吃步驟1. 3·[2·異丁醯基胺基.2-(2,9,9-三甲基_3,5·二„号_4_ 硼雜三環[6.1.1.02,6]癸_4_基)·乙基]-2-甲氧基.苯甲睃第三 10 丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2_甲氧基 _3-(2,9,9-二甲基-3,5-一0亏-4-棚雜-三環[6· 1.1 _〇2’6]癸 _4_ 美甲基)-本甲酸第二丁 S曰及異丁醯氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=〇.25 ’二氧化矽凝膠(Et〇Ac/己燒，4〇:6〇， v/v)] ’ 獲得21%產率產物。ESI-MS m/z 500 (MH)+。 is 步驟2· (iR)-i-異丁醢基胺基·1_(3·羧基_2-羥基）苄基_ 甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-異丁醯基胺基_2_(2 9 9三甲基_3,5-二噚_4_硼雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸_4_基)_乙基]_2曱氧基-苯甲酸第三丁醋（225毫克，0.45毫莫耳)於二十山(5毫升) 之溶液内，於ll〇°C逐滴加入3Ν鹽酸(5毫升）。！小時後加水 2〇 (4〇毫升）及混合物以乙醚(3x30毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得60毫克所得化合物呈白色固體，48%產率。ESI-MS m/z 278 (MH-H2〇)+。實例15 戊羰基藍基-(3-羧棊-2-毯^基二翔硼醅 104 200936143 步驟1· 3·[2·(環戊幾基.胺基)_2-(2,9,9-三甲基·3,5·二 •4·硼雜-三環[6.1.1.02,勺癸_4·基)_乙基]_2甲氧基-苯甲酸第二丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2甲氧基 -3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸·4-基甲 5基)_笨甲酸第三丁酯及環戊羰基氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=〇.15，二氧化硬凝膠(Et〇Ac/己烷，3〇:7〇， v/v)] ’ 獲得25%產率產物。ESI-MS m/z 526 (MH)+。步稱2. (1R)-1-環戊幾基胺基_(3·叛基_2-經基）节基-甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-(環戊羰基-胺基)_2-(2,9,9-三甲 10 基-3,5-二噚冰硼雜-三環[6· 1 · 1 ·02,6]癸-4-基)-乙基]_2_甲氧基-苯甲酸第三丁酯（260毫克’ 0.49毫莫耳)於二噚•山（5毫升）之溶液内，於llOt逐滴加入3 N鹽酸(5毫升）。1小時後加水 (40毫升）及混合物以乙醚(3x30毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得40毫克所得化合物呈白色 15 固體，28%產率。ESI-MS m/z 304 (MH-H20)+。實例16 (lR)-l-(2-丙醯胺基)-2-(2-羥基-3-羧某笑篡、λ某-1-二羥硼醢遵照實例6所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯 20 及1.3當量丙醯溴製備。終產物藉製備性HPLC純化。ESI-MS m/z 264 (MH-H2〇)+。實例17 二甲氣基苯基)_乙醯胺某V2-(2-羥基-3-羧基芄甚某-1-二羥硼酸 105 200936143 遵照實例6所述程序，由2-甲氧基_3_(2 9 9_三甲基_3,5_ 二噚-4-硼雜-三環[6丄；L.o2,6]癸_4_基甲基)苯甲酸第三丁酯及1.3當量2,5-二甲氧基苯基乙醯氣製備。ESI MS m/z 386 (mh-h2o)+。 5 實例18 (jR)-l-(2-(2,5-二羥基茏篡v乙醯胺巷卜2_(2鞀某_3_羧基笨基）乙某-1-二海棚醅步驟1. (lR)-2-甲氧基-3-[2·[2·(2,5·二甲氧基苯基)乙醯胺基]_2_(2,9,9·三甲基·3,5·二哼_4_硼雜·三環k.llo2,勺癸 10 _4·基)_乙基]苯甲酸第三丁酯之合成。遵照實例ό所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環 [6.1.1.02,6]癸_4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯及丨3當量2,5_二曱氧基苯基乙醯氣製備。ESI-MS m/z 608 (MH)+。步驟2. (11〇-1-(2_(2,5-二羥基苯基)乙醢胺基)-2-(2-經 15基·3_羧基苯基）乙基·1-二羥硼酸之合成。於（lR)-2-甲氧基 •3-[2-[2-(2,5-二曱氧基苯基）乙醯胺基]_2_(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2’6]癸-4-基）-乙基]-苯甲酸第三丁酿（249毫克，0.4毫莫耳)於DCM(4毫升)之溶液内，於-78°C 逐滴添加BBr3 (4.2毫升，於DCM溶液）。混合物經攪拌同時 20 將溫度徐緩溫熱至周圍溫度。4.5小時後，反應以水（10毫升）淬熄及混合物以乙醚(3 X1 〇毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得40毫克(26%)產物，呈白色固體。ESI-MS m/z 358 (MH-H2〇)+。 tM\9 200936143 ^基-1-(3-羧基基二鞀硼醢步驟1. 3·[2-(2-乙醢氧基乙醯基胺基)-2-(2,9,9三甲基 •3,5-二哼-4·领雜三環[6.1.1.02’6]癸-4-基).乙基]_2甲氧基苯甲酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2_ 5甲氧基-3-(2,9,9-三甲基_3,5-二噚-4-硼雜-三環[611〇2勹癸 -4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯及乙醯氧基乙醯氯製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.2，二氧化矽凝膠(EtOAc/ 己烷，40:60，v/v)] ’ 獲得 1〇%產率產物。ESI-MS m/z 530 ❹ （MH)+。 10 步称2· (1R)-1-經基6斑胺基·1·(3_幾基_2_經基）苄基· 甲基二羥硼酸之合成。於3_[2-(2-乙醯氧基-乙醯胺 - 基）-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜·三環[6 j ! 〇2,6]癸_4_ 基)-乙基]-2-甲氧基-苯曱酸第三丁酯（80毫克，〇_15毫莫耳）於二噚β山（2毫升）之溶液内，於ll〇°C逐滴加入3 Ν鹽酸(2毫 15 升）。1小時後加水（2〇毫升）及混合物以乙醚(3x30毫升）萃 ^ 取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得9毫克所得化合物呈白色固體，22%產率。ESI-MS m/z 266 (ΜΗ-Η2〇)+ ο i^L20 20 UE)-1-瑗田雜基-胺基-1-(3-羧基-2-鞀篡）爷篡-甲基二羥硼酴步驟1. 3-[2-(環丙羰基-胺基)-2-(2,9,9-三甲基·3,5·二噚 -4-蝴雜·三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基·苯甲酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2_曱氧基 _3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲 107 200936143 基)-苯甲酸第三丁酯及環丙羰基氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.16，二氧化矽凝膠(EtOAc/己烧，40:60， v/v)]，獲得22%產率產物。ESI-MS m/z 498 (MH)+。步驟2· (1R)-1·環丙羰基胺基-1·(3·羧基-2·羥基）节基. 5 甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-(環丙羰基-胺基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基)-乙基]_2-曱氧基-苯甲酸第三丁酯（177毫克，0.35毫莫耳)於二噚《•山(4毫升）之溶液内，於110°C逐滴加入3 Ν鹽酸(4毫升）。1小時後加水(25毫升）及混合物以乙醚(3x30毫升）萃取。水溶液於減 ◎ 10壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得20毫克所得化合物呈白色固體，20%產率。ESI-MS m/z 276 (ΜΗ-Η20)+。實例21 ilR)-l-己醯胺基-(3-缓基-2-經某）节某-甲基二翔棚酴步驟1. 3-[2-(己醯胺基)-2·(2,9,9·三甲基_3,5_二噚-4-蝴 15雜_二環[6.1.1.02’6]癸-4·基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基曱基)_苯甲 © 酸第二丁醋及己醯胺基氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.18 ’ 二氧化矽凝膠(EtOAc/己烷，40:60，v/v)]， 20 獲得22%產率產物。ESI-MS m/z 528 (MH)+。步称2. (1R)-1·己酿胺基-(3-叛基·2·經基）节基·甲基二經硼酸之合成。於3-[2-己醯胺基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二。号 _4-爛雜-王環^丄…2’6]癸_4_基)_乙基]_2_甲氧基_苯甲酸第二丁酯（175毫克，0.33毫莫耳）於二噚。山（4毫升）之溶液内， 108 200936143 於110°C逐滴加入3 Ν鹽酸(4毫升）。1小時後加水(25毫升)及混合物以乙醚(3 X 3 0毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得14毫克所得化合物呈白色固體，14% 產率。ESI-MS m/z 306 (MH-H20)+。 5 Ο 10 15 ❿ 20 實例22 (lR)-l-(2-苄氣某乙醯胺某）-2-(2-翔某跆等笑某）乙基-1- 二羥硼酸遵照實例6所述程序，由2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基曱基)_苯甲酸第三丁酯及1.3當量苄氧基乙醯氣製備。終產物藉製備性HPLC純化。ESI-MS m/z 356 (MH-H20)+。實例23 (lR)-l-(2-戊醯胺基)-2-(2-羥基-3-跆某笑篡、λ篡-1-二羥硼酸遵照實例6所述程序，由2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1·02’6]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯及1.3當量戊醯氣製備。終產物藉製備性HPLC純化。ESI-MS m/z 292 (MH-H20)+。實例24 (lR)-l-(2-庚酿胺基)-2-(2-辑某-3-錄痕笼華^乙其-1-二經棚酸遵照實例6所述程序，由2-甲氧基_3_(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸_4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯及1.3當量庚醯氯製備。終產物藉製備性hPLc純化。ESI-MS m/z 320 (ΜΗ-Η20)+ ° 實例25 109 200936143

(1尺)-1-(3,3-二甲筹_-丁硫眩羥硼酸遵照實例3步驟7及8所述程序，由2甲氧基邻Μ三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1丄〇2’6]癸_4基甲基)苯甲酸 5第三丁酯及3,3_二甲基丁醯氯製備。終產物藉製備性HPLC 純化。ESI-MS m/z 306 (MH-H20)+。實例26

(1R)-1-(4-氟苄醯胳某）基-2-經基）苄基-曱某二敍棚酿遵照實例3步驟7及8所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三 10 甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6·1·1.〇2,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及4-氟苄醯氣製備。終產物藉製備性HPLC純化。 ESI-MS m/z 330 (MH-H20)+ 0 實例27 (lR)-l-(l-萘甲醯1脸早、羥基-3-羧基笨基）乙某-1-二 15 羥硼酸

遵照實例6所述程序，由2-甲氧基-Μ2,9,9·三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸-4-基曱基)_苯曱酸第三丁酯及1.3當量1-萘甲醯氣製備。終產物藉製備性HPLC純化。 ESI-MS m/z 362 (MH-H2〇)+。 20 實例28 (1R)-1-(3 -羥基苄醯胺甚V 羥基-3-羧基苯基ϋ基二卜1 羥硼酸遵照實例18所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基 -3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)_苯曱酸第三 110 200936143 丁酯及1.3當量3-甲氧基苄醯氣製備。終產物藉製備性HPLC 純化。ESI-MS m/z 328 (ΜΗ-Η20)+。實例29 (lR)-l-(3-甲氪1笮醯胺基）-2-(2-羥基-3-羧基笨某）乙基-i二 5 二羥硼酸遵照實例6所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1·〇2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及1.3當量3-曱氧基苄醯氣製備。終產物藉製備性HPLC純 © 化。ESI-MS m/z 342 (ΜΗ-Η20)+。 10 實例30 (lR)-l-(2-甲篡节醯胺基V2-(2-羥基-3-羧基笨基）乙基-1-二 . 羥硼酸遵照實例6所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯 15及1.3當量2-甲基节醯氣製備。終產物藉製備性HPLC純化。 ESI-MS m/z 326 (MH-H2〇)+ ° ❹ 實例31 (lRVl-(6-氪其> 胺基-(3-羧基-2-良基）艺基-曱某二羥硼酸 20 步称1· 3-[2-[(6-氯-β比咬各叛基)-胺基]-2-(2,9,9-三甲基 3,5_二噚-4-堋雜三環[6.1.1.02,6]癸_4_基)-乙基]甲氧基- 苯曱酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1丄〇2,6]癸 -4-基甲基)-笨曱酸第三丁酯及6-氣-於驗醯氣製備。粗產物 111 200936143 藉急速管柱騎術純化[Rf=ai8，二氧切凝膠⑻⑽/己烧，㈣’V/V)]，獲得24%產率產物咖⑽牆柳 (MH)+。步驟2·⑽小⑻氣-吼咬_3_幾基)·胺基-㈣基趣

5基观·甲基二_酸之合成。於3_[2_[(6氯_岭3_幾基)_ 胺基]2 (2,9,9-一甲基_3,5_二今_4_删雜三環[6 ^丄〇26]癸 -4-基)-乙基]·2_甲氧基_苯甲酸第三丁酿(伽毫克，〇 7毫莫耳)於二十山(9毫升)之溶液内，於11〇t逐滴加入3 Ν鹽酸(9 毫升）1小時後加水(4〇毫升)及混合物以乙鱗你4〇毫升）萃 1〇取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得9毫克所得化合物呈白色固體，4%產率。esims m/z 347 (ΜΗ-Η20)+ ο 實例32 Q_R)-l-(4-氣-苄醯基)_胺基·1-(3_羧篡_2·羥某）笮篡甲早- 15 羥硼酸

步驟1. 3-[2·(4-氣-苄醢基胺基)_2_(2,9,9-三甲基·3,5-二 ^-4-蝴雜_三環[6.1.1.02’6]癸-4-基)乙基]-2-甲氧基_苯甲酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2-甲氧基 -3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲 20基)-苯甲酸第三丁酯及6-氣-菸鹼醯氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.33，二氧化矽凝膠（EtOAc/己烷， 30:70，v/v)]，獲得28%產率產物。ESI-MS m/z 568 (MH)+。步驟2. (lR)_l-(4-氣-节釀基)_胺基-1-(3-羧基·2·羥基）苄基·甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-(4-氣-苄醯基胺 112 200936143 基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯(640毫克，1.12毫莫耳) 於二噚汕（11毫升）之溶液内，於110°C逐滴加入3 N鹽酸（π 毫升）。1小時後加水(25毫升)及混合物以乙醚(3x40毫升）萃 5 取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得13毫克所得化合物呈白色固體，3%產率。ESI-MS m/z 346 (mh-h2o)+。實例33 ❹ (lR)-l-(4-甲氣某苄醯基)-胺某-1-(3-韃某-2-鞀竿其-甲早 10 二羥硼酸步驟1. 3-[2-(4甲氧基节醢基胺基）_2_(2,9,9_三甲基 _3,5_二噚_4·硼雜三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)_乙基]-2·甲氧基- 苯曱酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02 6]癸 15 -4_基甲基)-笨曱酸第三丁酯及4-甲氧基苄醯氣製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=〇.22，二氧化矽凝膠(EtOAc/己 ❹ 烧 ’ 40:60 ’ v/v)]，獲得26%產率產物。esI-MS m/z 564 (MH)+。步驟2· (1R)-1_(4·甲氧基节醯基)_胺基_ι-(3.羧基_2羥 2〇基）节基-甲基二羥硼酸之合成。於3_[2_(4_甲氧基节醯基胺基)_2-(2,9,9-三甲基_35_二0夸_4_硼雜_三環[611〇2’6]癸_4_ 基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯（225毫克，〇.4毫莫耳) 於一呤°山（4毫升）之溶液内，於ii〇°c逐滴加入3 n鹽酸(4毫升）° 1小時後加水(25毫升）及混合物以乙醚(3x30毫升）萃 113 200936143 取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純化，獲得16毫克所得化合物呈白色固體，11%產率。ESI MS m/z 342 (mh-h2o)+。實例34 5 (伙)-1'2·甲乳基节·Α验基)-2-这座基_3_韃某茉基）乙基小二羥硼酸遵照實例6所述程序，由2_甲氧基_3_(2 9 9三甲基3,5- 二g-4-娜-三環基甲基)苯甲酸第三丁醋及1.3虽量2-甲氧基苄醯氯製備。終產物藉製備性HpLC純 q 10 化。ESI-MS m/z 342 (ΜΗ-ϋ20)+。實例35 g_R)-H2_麵棊苄醯胺基敏羞_3羧某竿其）乙基卜二羥硼酸㈣實例18所述程序’由2_甲氧基_3_(2,9 9三甲基 15 _3,5_二十4-删雜-三環⑹丄心]癸_4_基甲基)_苯甲酸第三

丁S曰及1_3备量2-甲氧基苄醯氣製備。終產物藉製備性HPLC 純化。ESI-MS m/z 328 (ΜΗ_Ι^Ο；)+。實例36 羥基某代篡甲篡二 20 羥硼酸

於如實例33所述製備之3_[2_(4_甲氧基节醯基胺基)-2-(m 甲基 _4,雜 _三卵 11 ^6]癸 I 基)-乙基]-2-甲氧基.苯甲酸第三丁_5毫克，〇4毫莫耳) 於DCM(9毫升)之溶液内，於_78t逐滴添加版3(24毫升， 114 200936143 1 Μ於DCM溶液）。混合物於同溫攪拌2小時然後^熱至室溫。於4小時後，反應以水(5〇毫升）淬媳及現合物以乙謎供4〇毫升)萃取。水溶液☆減壓了濃縮及藉製備仙pLc純化，獲得15毫克所得化合物呈白色固體，11%產率。esi_ms 5 m/z 328 (ΜΗ-Η20)+ ° 實例37 £1Κ)-1-(2-乙醯胺基乙醯胺基）-2-(2-羥某^ -1-二羥硼酸

遵照實例12步驟1、2及3所述程序，同時於步驟3中， 10 反應溫度於-78°C維持2小時，由2-甲氧基_3_(2,9,9三甲基 -3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基苯甲酸第三丁酯及2當量N-乙醯基甘胺酸製備。終產物藉製備性HpLC 純化。ESI-MS m/z 307 (ΜΗ-Η20)+。實例38 15 (lR)-l-(3-胺基丙醯胺某V2-(2-羥基-3-羧篡苹早）Λ γ 1 一羥硼酸遵照實例12步驟1、2及3所述程序，但允許步驟3之反應溫度於淬熄前歷2小時時間由-78°C徐緩溫熱至_3(TC，由 2-曱氧基-3-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[ο.ιο2,6] 20 癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2當量Boc-β-丙二酸製備。使用以0.1%甲酸緩衝之溶劑，藉製備性HPLC純化後獲得終產物。ESI-MS m/z 279 (MH-H20)+。實例39 (lR)-l-(2-胺某-噻唑-4-篡乙醯胺基-1-(3-羧某-2-鞀篡、爷 115 200936143 基-甲篡二海硼酸甲酸鹽步驟1. [2-(三苯甲基-胺基)_噻唑-4-基]·乙酸甲酯之合成。曱基-2-胺基-4-噻唑乙酸(3.0克’ 17.4毫莫耳），二異丙基乙基胺(3.0毫升，17.2毫莫耳），及三苯甲基氣(5.3克，19.0 5 毫莫耳)於70毫升DCM之溶液攪拌4日。添加水，分離各層，水層以DCM萃取一次。有機層經組合，以水洗兩次，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉）及於減壓下濃縮。粗產物使用10% 乙酸乙醋/己炫至40%乙酸乙醋/己统之梯度於二氧化石夕層析，獲得6.45克(89%)標題產物，呈白色固體。 10 步驟2. [2-(三苯曱基-胺基)-噻唑_4·基]-乙酸之合成。 [2-(三苯甲基-胺基)_嗟唑_4-基]-乙酸曱酯（3.〇克，7.25毫莫耳）、甲醇(50毫升)及1 N水性氫氧化鈉（20毫升）之溶液於周圍溫度攪拌23小時。於此期間，溶液由漿液變均勻。加水及溶液以乙醚萃取兩次。水層以3 N鹽酸酸化至pH 1，獲得 15白色沈澱。固體藉過濾收集，以水洗滌及於減壓下濃縮，獲得2.32克(80%)標題產物，呈白色固體。步称3· 3-[2-[2·(2-胺基嘆唑_4_基)己醢胺基]·2·(2,9,9. 三甲基-3,5-二噚_4·硼雜_三環[6.11〇2,6]癸·4_基)_乙基]2_ 甲氧基-苯甲酸第三丁醋之合成。於無水二氣甲院（14毫 20升’ 21.8毫莫耳）於無水警（53毫升）於氬下於則[甲醇，液態氮融化浴内]，逐滴加入正丁基鐘(81毫升，2 5 Μ 於己烧’ 22.2毫莫耳），及混合物攪拌3〇分鐘。以2〇分鐘時間加入2-甲氧基_3_(2,9 9_三甲基_3,5_二崎_4棚雜三環 [6.1.1.0 ]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁 _ 克，ΐ6 81毫莫 116 200936143 5 ❹ 10 15 ❹ 20 耳）之THF (12毫升）溶液。於4〇分鐘後，移開冷卻浴，混合物徐緩溫熱至0°C。2小時後，反應瓶冷卻至_78乞，徐緩加入LHMDS (18.5毫升，1 Μ於THF ’ 18.5毫莫耳），所得溶液徐緩溫熱至室溫同時攪拌隔夜。於_10°c加入無水甲醇(〇 75 毫升，16.49毫莫耳），反應於同溫攪拌丨小時然後於室溫攪拌1小時。於此階段，LCMS指示2-甲氧基_3_[2_(2,99_三曱基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2’6]癸冰基)_2_(三甲基石夕烧基-胺基)-乙基]-苯甲酸第三丁醋中間物之形成。於含[2-(二苯甲基-胺基)-嘴嗤_4-基]•乙酸於分開無水圓底瓶内於鼠下加入無水DCM (50毫升）。燒瓶内容物冷卻至0°C。加入NMM (1.6毫升’ ：^七毫莫耳谈著加入^切 (4.1克’ 10.8毫莫耳），混合物於〇°C攪拌3〇分鐘及然後於室溫攪拌1小時。於此反應混合物内於-2〇。(：逐滴添加30毫升得自步驟1之溶液。移開冷卻浴’反應於室溫撲拌。2小時後，反應以水(75毫升)淬熄，水相以乙酸乙醋（3χ75毫升）萃取，組合有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於二氧化石夕凝膠上藉急速管柱層析術純化[Rf=0.5，（EtOAc/己烧， 60:40，v/v)] ’獲得0.88克所得化合物’呈淡黃色固體，產率。ESI-MS m/z 812 (MH)+。步驟4. (lR)-l-(2_胺基嘆唑-4-基).己醢胺基小羧基 -2-羥基）节基-甲基二羥硼睃甲酸鹽之合成。遵照實例8所述程序，由2-甲氧基 [6.1.1.026]癸-4-基)-2-{2-[2-(三苯曱基-胺基)噻唑_4_基]_乙醯胺基卜乙基)-苯甲酸第三丁酯及BCl3製備。使用以甲酸緩 117 200936143 衝之溶劑，粗產物藉製備性HPLC純化，獲得10毫克所得化合物呈白色固體’ 5%產率。ESI-MS m/z 348 (ΜΗ-Η20)+。實例40 gg)-H°比—^^_乙醢胺基）_2_(2_羥某各雜其苹其、7 ^ 5 -1-二羥硼酴遵照實例12步驟1、2及3所述程序，同時於步驟3中，反應溫度於-78°C維持2小時，由2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基 _3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2當量2-(1Η-吡唑-1-基）乙酸製備。終產物藉製備性 10 HPLC純化。ESI-MS m/z 316 (ΜΗ-Η20)+。實例41 (lR)-l-(2-胺基乙醯胺某）-2-(2-羥某-3-翔某茇基、Λ其」_ _____ 羥硼酸遵照實例12步驟1、2及3所述程序，但允許步驟3之反 15 應溫度於淬熄前歷2小時時間由-78°C徐緩溫熱至-30°C，由 2-曱乳基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二0号-4-蝴雜-三環[6.1.1.〇2,6] 癸-4-基曱基)-苯曱酸第三丁酯及2當量Boc-甘胺酸製備。使用以0.1%甲酸緩衝之溶劑，藉製備性HPLC純化後獲得終產物。ESI-MS m/z 265 (ΜΗ-Η20)+。 20 實例42 (lR)-l-(3-胺基甲基)-苄醯胺某-1-(3-羧臬-2-鞀基、爷其二羥硼酸甲酸鹽步驟1.3-[2-[3-(第三丁氧羰基胺基甲基)节醯胺基^， (2,9,9-三甲基-3,5-二噚_4_硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基).乙 200936143 基]-2_甲氧基-苯甲酸第三丁酯之合成。由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基曱基)-苯甲酸第三丁酯及3-(第三-丁氧羰基胺基曱基)-苯甲酸遵照實例 39步驟3所述程序。粗產物藉急速管枉層析術純化 5 [Rf=0.26，二氧化矽凝膠(EtOAc/己烷，30:70，v/v)] ’ 獲得 22%產率產物。ESI-MS m/z 663 (MH)+。步驟2. (lR)-l-(3-胺基甲基)-节醢胺基小(3-羧基-2-羥基）苄基-甲基二羥硼酸甲睃鹽之合成。遵照實例8所述程序’由3-[2-[3-(第三丁氧羰基胺基-甲基）_苄醯胺 10 基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1丄〇26]癸-4- 基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯及BC13製備。粗產物使用以0.1%甲酸緩衝之溶劑，藉製備性HPLC純化’獲得1〇毫克所得化合物呈白色固體，4%產率。ESI-MS m/z 341 (ΜΗ-Η2〇)+ ο 15 實例43 α£1ιΗ_2,6-二象-笮醯某V胺某-M3-潋篡-2-羥基）苄基-甲基二羥硼酴步驟1. 3·[2·(2,6·二氣苄醯基胺基）·2·(2,9,9_三甲基 -3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]_2_甲氧基 20 苯甲酸第三丁酯之合成。遵照實例3步驟7所述程序，由2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸 -4-基曱基)-笨曱酸第三丁酯及2,6-二氯苄醯氯製備。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.33，二氧化矽凝膠(EtOAc/己烷，30:70 ’ v/v)]，獲得 17%產率產物。ESI-MS m/z 603 119 200936143 (MH)+。步驟2. (lR)-l-(2,6-二氣·苄醢基)_胺基小(3.羧基_2羥基）苄基-甲基二羥硼酸之合成。於3-[2-(2,6-二氣节醯基胺基）-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.026]癸-4-5 基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸第三丁酯（350毫克，0.58毫莫耳）於00^(9毫升）之溶液内，於-78°(：逐滴加入：8(：13(3.5毫升’ 1 Μ於DCM溶液）。混合物於同溫撲拌2小時然後溫熱至室溫。4小時後’反應以水(50毫升）淬熄及混合物以乙醚 (3x40毫升）萃取。水溶液於減壓下濃縮及藉製備性HPLC純 © 10 化，獲得6毫克所得化合物呈白色固體，4%產率。ESI-MS m/z 381 (ΜΗ-Η20)+。實例44 (lR)-l-(l -甲基-3-笨基-1Η-0比ρ坐-5-羯基-胺基）-2-(2-經基-3-羧基苯基）乙某-1-二韃硼酴 15 羧照實例18所述程序，但使用BC13替代BBr3及最終步驟之反應溫度允許於淬熄前以2小時時間由-7 8。(：徐緩溫熱至-30eC，由2-曱氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環 ® [6.1.1.02’6]癸-4-基曱基)-苯甲酸第三丁酯及1.3當量1-甲基 -3-苯基-1H-吡唑-5-羰基氣製備。終產物進一步藉製備性 20 HPLC純化。ESI-MS m/z 392 (ΜΗ-Η20)+。實例45 (lR)-l-(2-(l，3-二垮吲磉啾-2-基）乙醯胺基）-2-(2-羥某-3-钕基笨基）乙某-1-二鞀硼酿遵照實例12所述程序，同時於步驟3中，反應溫度於-78 120 200936143 °C維持2小時，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜 -三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2當量N-鄰苯二曱醯基甘胺酸製備。終產物藉製備性HPLC純化。 ESI-MS m/z 395 (ΜΗ-Η20)+。 5 實例46 (lR)-l-(異噚唑-5-羰基-胺基)-2-(2-羥基-3-羧基苯基）乙基 -1-二羥硼酸羧照實例18所述程序，但使用BC13替代BBr3及最終步 ® 驟之反應溫度於-78°C維持2小時，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲 10 基-3,5-二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯曱酸第 ' 三丁酯及1.3當量異噚唑5-羰基氯製備。終產物藉製備性 - HPLC純化。ESI-MS m/z 303 (MH-H20)+。實例47 (lR)-l-「3-(5-甲某-「1,2,41 碍二唑-3-基苄醯基 1-胺基-1-(3-15 羧基-2-羥基）节基-甲基二羥硼酸步驟1· 2-甲氧基-3-[2-[3-(5-甲基-[1，2,4]哼二唑-3-基)-® 苄醯基胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼雜三環 [6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基]苯甲酸第三丁酯之合成。由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-20 基甲基)-苯甲酸第三丁酯及3-(5-甲基-[1,2,4]谔二唑-3-基)- 苯甲酸遵照實例39步驟1所述程序。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.23，二氧化矽凝膠(EtOAc/己烷，40:60，v/v)]，獲得 15%產率產物。ESI-MS m/z 616 (MH)+。步驟2. (lR)-l-[3-(5-甲基-[1，2,4]噚二唑-3-基)-苄醯基]- 121 200936143 胺基-1-(3-羧基_2_羥基)节基甲基二羥硼酸之合成。遵照實例8所述程序，由2_甲氧基_3-[2-[3-(5-甲基-[1，2,4]噚二唑基）-苄醯基胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環 [6.1.1.〇2,6]癸_4_基)_乙基]_苯甲酸第三丁酯及BCI3製備。袓 5產物藉製備性HPLC純化，獲得8毫克所得化合物呈白色固體，3%產率。eSI-MS m/z 394 (ΜΗ-Η20)+。實例48 (111)-1-(6-°東啦-4-基-°比淀-3-幾基）-胺基-1-(3-藉基-2-_芊1 苄基-甲某二麵硼醅 10 步称1. 2-甲氧基-3-[2-[(6-咮琳-4-基-吡啶-3-羰基)_胺基]·2·(2,9,9-三甲基 _3,5_ 二噚-4·硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸 _4. 基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯之合成。由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及6-咮啉-4-基-菸鹼醯氣遵照實例3步驟7所述程 15 序。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=0.21，二氧化碎凝膠 (EtOAc/己烧 ’ 70:30，v/v)] ’ 獲得27%產率產物。esI-MS m/z 620 (MH)+ ° 步驟2. (lR)-l-(6-咮淋-4-基_吡啶_3_羰基)_胺基小⑶羧基-2·經基）苄基·甲基二經棚酸之合成。遵照實例8所述程 20 序，由2-曱氧基-3-[2-[(6-味琳-4-基-。比。定_3_ ||炭基）_胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6]」〇2,6]癸_4_ 基)-乙基]-苯曱酸第三丁酯及BCI3製備。粗產物藉製備性 HPLC純化，獲得80毫克所得化合物呈白色固體，30%產率。ESI-MS m/z 398 (ΜΗ-Η2〇)+。 200936143 實例49 (_1R)-H1·乙醯基-纽土魏基-甲基二韃硼醢步驟1· 3·[2·[(1-乙醜基.艰咬_4_幾基)胺基]_2 (2,9 9_三 5甲基-3,5-二崎-4，雜.三環[611〇2,6]癸_4基)6基]_2.甲氧基·苯甲酸第三丁輯之合成。由2甲氧基_3_(2 9,9_三甲基 -3’5-二噚-4-硼雜-三環]〇2,6]癸_4基甲基)苯甲酸第三丁醋及1-乙酿基-派咬_4遍酸遵照實例3步驟7所述程序。粗產物藉急速管柱層析術純化[Rf=〇i2 ,二氧化矽凝膠 1〇 (Me〇H/CH2Cl2，2:98，,，獲得跡產率產物。ESI-MS m/z 583 (MH)+。步称2. (1R)-1-(1.乙斑基娘咬幾基)胺基小〇叛基 2-細节基.甲基二趣職之合成。遵照實娜所述程序，由3-[2-[(ι_乙酿基-娘咬_4_幾基)_胺基]_2_(2,9,9三甲基_35_ 15 -可4蝴雜-二環[m.02’6]癸_4_基)_乙基]_2·甲氧基苯甲酸第一丁知及BC13製備。粗產物藉製備性純化，獲得 58毫克所得化合物呈白色固體，25%產率。m/z 361 (ΜΗ-Η2〇)+ ο 本發明之實例化合物連同個別分子量（MW)及低解析 2〇度電喷霧離子化質譜分析結果(ESI質譜)顯示於表卜 123 200936143 表ι·本發明之化合物實例。實例 R1 R2 R3 X1 X2 Y1 Y2 MW ESI 質譜 (m/z) 1 ϋΎ H k^f^C〇2H OH OH OH H H 349 332 (MH-H20) + 2 ύΎ H OH OH H H 349 332 (mh-h2o)+ 3 HOrxf H -V^co2h OH OH OH H H 359 342 (MH-H2〇) + 4 :〜χττ H k^C02H OH OH OH H H 439 385 (MH-H20) + 5 H -V^Y^C02H OH OH OH H H 391 374 (MH-H2〇)+ 6 γ H k^f^co2H OH OH OH H H 267 250 (MH-H2〇)+ 7 H〇2c^o^^^y H k^co2H OH OH OH H H 417 400 (MH-H2〇)+ 8 H^°XXt H ^i^C〇2H OH OH OH H H 416 399 (MH-H20)+ 9 prf Br H ?/f^C02H OH OH OH H H 428 410 (MH-H20)+; 412 ((M+2)H-H2〇) 10 or H k^C02H OH OH OH H H 343 326 (MH-H20) + 11 0 H k^C02H OH OH OH H H 335 318 (MH-H20) + 12 Cl- NH3+ (Tf H \^^co2h OH OH OH H H 395 341 (MH-H20) + 13 0 H \^Y^co2h OH OH OH H H 329 312 (MH-H20) + 124 200936143 14 Λν H \^f^C02H OH OH OH H H 295 278 (MH-H2〇)+ 15 H k^CO.H OH OH OH H H 321 304 (mh-h2o)+ 16 H \J^co2h OH OH OH H H 281 264 (MH-H2〇)+ 17 och3 φ^ν och3 H >Xf^C02H OH OH OH H H 403 386 (MH-H2〇) + 18 OH OH H \^Y^co2h OH OH OH H H 375 358 (mh-h2o)+ 19 〇 H \^P-C02H OH OH OH H H 283 266 (MH-H2〇)+ 20 H k^C02H OH OH OH H H 293 276 (MH-H20) + 21 H >Jy^co2h OH OH OH H H 323 306 (MH-H2〇)+ 22 〇Τ°Ύ H V*Q-co2h OH OH OH H H 373 356 (MH-H2〇) + 23 H V^co2h OH OH OH H H 309 292 (mh-h2o)+ 24 0 H V^O〇2H OH OH OH H H 337 320 (MH-H20)+ 25 >av H k^f^C〇2H OH OH OH H H 323 306 (MH-H20)+ 26 Fxv O H J^co2h OH OH OH H H 347 332 (MH-H20)+ 27 6^v H OH OH OH H H 379 362 (MH-H2〇)+ 28 OH H V^co2h OH OH OH H H 345 328 (MH-H2〇) + 125 200936143 29 och3 δΠ H -\if^C〇2H OH OH OH H H 359 342 (MH-H2〇)+ 30 ο H ^X^co2h OH OH OH H H 343 326 (MH-H2〇) + 31 ο H \i^C〇2H OH OH OH H H 365 347 (MH-H20)+ 32 C'^v ο H 'V^C〇2h OH OH OH H H 364 346 (MH-H2〇)+ 33 XV ο H J^co2h OH OH OH H H 359 342 (MH-H20) + 34 0 H -vif^C〇2H OH OH OH H H 359 342 (MH-H20)+ 35 ος ο H \i^C02H OH OH OH H H 345 328 (MH-H20)+ 36 0 H V^co2h OH OH OH H H 345 328 (MH-H2〇) + 37 H j^COzH OH OH OH H H 324 307 (MH-H20)+ 38 HC〇2- +η3ν^^υ 0 H \O^co2h OH OH OH H H 342 279 (MH-H2〇)+ 39 HC〇2- +H3N《yY H ^Xf^C〇2H OH OH OH H H 402 348 (MH-H20)+ 40 H -V^co2h OH OH OH H H 333 316 (MH-H20) + 41 HC〇2- +H3N^^V 0 H \^^co2h OH OH OH H H 328 265 (mh-h2o)+ 42 hco2- 0 H -ν^ΟΟ,Η OH OH OH H H 404 341 (MH-H20)+ 43 % Cl 0 H \^^co2h OH OH OH H H 398 380 (MH-H20) +

❹ 126 200936143 44 1 1 0 Η OH OH OH H H 409 392 (MH-H2〇)+ 45 Η OH OH OH H H 412 395 (MH-H2〇)+ 46 Η OH OH OH H H 320 303 (MH-H20)+ 47 〇,V〇^r y»N ο Η OH OH OH H H 411 394 (MH-H2〇)+ 48 Η V^^^co2h OH OH OH H H 415 398 (MH-H20)+ 49 人1 Η V^^'COaH OH OH OH H H 378 361 (MH-H2〇)+

❹ 實例50 β-内醯胺酶檢定分析之實驗方法 Ρ-内醢胺酶之分離。β-内醯胺酶萃取粗產物係以振搖而由20毫升隔夜培養製備。含SHV-5或CTXM-15之大腸桿菌細胞、含Ρ99之泄殖腔腸桿菌、及含KPC-2肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae)細胞進一步稀釋1 〇倍及於37。〇於穆樂辛頓(Mueller-Hinton) II (MH-II)營養之生長至對數中期 (OD於600奈米之〇D，0.5-0.8)。細胞於5000 g形成丸粒洗 10 務及再懸浮於2毫升PBS ρΗ 7·〇。藉4週期冷;東解;東接著為離心萃取β-㈣胺酶。萃取物中之ρ_内酿胺酶活性使声 ===芬(―測定。各郵姻_製 3係藉一秋水仙酸(BCA)檢定分析測 ρ•内斑胺梅抑制。欲測定Ρ-内醯胺酶之抑制程度，化合 127 200936143 物於pH 7.0之PBS中稀釋於微力價孔板獲得i〇〇 μΜ至〇〇〇5 μΜ濃度。加入等量稀釋酶備料，孔板於37°C培養1〇分鐘。

然後乃硝基西芬溶液以終濃度1〇〇 μΜ配送入各孔作為酶基質，即刻以史貝徹麥(SPECTRAMAX)普拉司（Plus)384 (高輸 5出量微孔板分光光度計；加州桑尼維爾分子裝置公司 (Molecular Devices Corp.))於486奈米使用動態程式讀取10 分鐘。然後最高代謝速率於對照孔(不含抑制劑）做比較，對各抑制濃度計算酶抑制百分比。計算減低酶基質之初水解速率達50%所需之抑制劑濃度(IC5〇)作為使用s〇ftMax Pr〇 Q 1〇 5.0軟體（分子裝置公司）於486奈米之β-内醯胺酶殘餘濃度。使用前述方法，評估本發明實例抑制卜内醯胺酶之能力。對代表性酶跨不同亞型之此等檢定分析結果摘述於表2 (注意SHV-5及CTXM-15表示安伯類別Α廣效β-内醯胺酶之亞類’及Ρ99表示染色體類別c AmpC)，此處Α表示IC50大於 15 1 μΜ ’ b表示IC5〇為〇」μΜ至！ μΜ，及c表示1(：5〇為〇〇1州至0.1 μΜ ’及d表示IC50小於0.01 μΜ。ΝΤ=未試驗。

128 200936143 表2.多種β-内醯胺酶受本發明之實例化合物之抑制。

實例 SHV-5 IC5〇範圍 CTXM-15 IC50範圍 P99AmpC IC50範圍 KPC-2 IC5〇範圍 1 D D D D 2 C B B NT 3 D D D NT 4 D D D NT 5 D D D NT 6 B D C NT 7 D D D NT 8 D D D NT 9 D D D NT 10 D D D NT 11 C D D NT 12 B C B NT 13 C C D NT 14 B C D NT 15 B C D NT 16 B C C C 17 D D D D 18 D D D D 19 B C B C 20 B D D C 21 D D D D 22 D D C D 23 C D C D 24 D D D C 25 C C C C 26 C D D D 27 C D D D 28 C D D C 129 200936143

29 C D D D 30 C D D D 31 D D D D 32 C D D D 33 B D D D 34 B D D C 35 C D D C 36 B D D D 37 C C C C 38 A B B B 39 D D D B 40 C C C C 41 A B A C 42 Β D D C 43 A C D C 44 D D D C 45 D D D D 46 D D D C 47 C D D D 48 B D C D 實例51 試管内β-内醯胺酶抑制之抗菌檢定分析欲測定試驗化合物增強β-内醯胺酶產生性細菌菌株生 5 長之抑制效果，採用傳統基於細胞之篩檢檢定分析。使用四種β-内醯胺酶產生性細菌菌株：表現Α類廣效β-内醯胺酶 (ESBL) CTX-M-15之肺炎桿菌、表現Α類ESBL之大腸桿菌 SHV-5、表現C類泄殖腔腸桿菌P99+、及表現A類卡巴配念 130 200936143 酶之肺炎克氏菌KPC-2。欲評估試驗化合物抑制卜内酿胺酶活性之能力。申請人使用醪微稀釋檢定分析之修改方，去該檢定分析係於陽離子經調整之穆樂辛頓酸 _ 吟τ進行 (CAMHB’BD # 212322，BD診斷系統公司，邑 *勺里闌州史 5 ❹ 10 15 ❹ 20 帕克）。細菌菌株於CAMBH醪中生長3-5小時。全部四種菌株皆係於50微克/毫升安比西林存在下生長來確保維持广性。同時試驗化合物於DMSO中稀釋至〇.1毫克/毫升備料化合物添加至微力價板，於CAMHB中以兩倍系列稀釋成8 微克/毫升至0.015微克/毫升之終濃度。含頭孢子菌素之 CAMHB上層以8微克/毫升之最終固定濃度添加至化合物。使用西塔吉旦（匸八2，希格瑪即§11^)#€3809-1〇，希格瑪亞利須公司（Sigma-Aldrich) ’密蘇里州聖路易）用作為對表現安伯A類ESBL CTX-M-15之肺炎桿菌（單獨MIC= 128 微克/毫升）、表現A類ESBL之大腸桿菌SHV-5 (單獨MIC大於1024微克/毫升）、表現安伯A類卡巴配念酶肺炎克氏菌 KPC-2 (單獨MIC— 32微克/毫升），及表現C類池殖腔腸桿菌 P99+AmpC (單獨MIC—128微克/毫升)之對偶抗生素。試驗化合物以MIC讀數滴定，指示所需試驗物件濃度足夠抑制内醯胺酶活性且保護頭孢子菌素特有的抗菌活性。各種化合物孔板製作成四片，每種菌株各用一片。除了試驗化合物之滴定之外，也試驗一組頭孢子菌素之MIC來確保菌株於各試驗間之表現一致。一旦加入試驗化合物及頭孢子菌素，孔板可經接種。接種係根據CLSI醪微稀釋法進行。於接種後，孔板於37°C培養16-20小時，然後目測測定試驗化 131 200936143 合物:最!抑制濃度⑽〇。吏用則述方法，評估本發明實例於β_内醯胺抗生素存下抑制β-内醯胺酶產生性細菌之生長的能力。代表性結

果顯示於表3，其中Α表示MIC大於8微克/毫升，Β表示MIC 為1微克/毫升至8微克/毫升，C表示MIC小於1微克/毫升。 NT為未測試。 ^ =菌生長之廣效性抑制°於固定量（8微克/毫升）頭抱千菌素抗生素存在下’本發明之實例化合物之MIC。

實例大腸桿菌 SHV-5 + 8微克/毫升 CAZ 桿 S + 8微克/毫升 CAZ 泄殖腔腸桿菌 P99 AmpC + 8微克/毫升 CAZ 肺炎克氏菌 KPC-2 + 8微克/毫升 CAZ 1 C C B C 2 B B A NT 3 B C B C 4 C C C C 5 B C C C 6 B C B C 7 C C B C 8 B C B C 9 C C B C 10 C C C C 11 B C C C 12 B C B C 13 B C C C 14 B C C C 15 B C C C 16 B C C C 17 A C B 18 B C B B

132 200936143

19 A C B C 20 B C C C 21 C C B C 22 B C B C 23 C C C C 24 B C B C 25 B C B C 26 B C C C 27 B B B C 28 B C B C 29 C C B C 30 B B B C 31 B C B C 32 B B B C 33 B B B C 34 A B B C 35 B B B C 36 B C C C 37 B C C C 38 A A B C 39 C C C C 40 B C B C 41 A A A C 42 B B C C 43 A A B A 44 A A B B 45 B B B C 46 B C C C 47 A A B B 48 A B B C 133 200936143 t：圖式簡單說明3 第1圖使用衍生自3-二羥硼酸苯甲酸化合物之異丙酯用於合成α-醯胺基二羥硼酸之大致合成方案（方案1)。第2圖使用衍生自3-二羥硼酸苯曱酸化合物之第三丁 5 酯用於合成OC-醯胺基二羥硼酸之大致合成方案（方案2)。第3圖具有鄰酚基之化合物之二羥硼酸開鏈形式與二羥硼酸酯環狀形式間之平衡。第4圖三種β-内醯胺抗生素ΡΖ-601、ΜΕ1036、及 BAL30072之結構式。 © 10 【主要元件符號說明】 (無）

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Claims

200936143 七、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物：

其中 Rl 為-C(〇)R4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、 _S(〇)2R4、_C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、_素羧基、氰基、硫醇基、增酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞姻I基， (b) 經以選自於由羥基、邊素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞踊*基，及 135 200936143 (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績酿基、橫醯基、脈基、硫化物基、及亞石風基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： ⑬ (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、叛基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜 ^•基、雜環基、芳基院基、院基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、氡基亞胺基其中C1-C6碳原子中之任一者包〇含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜务基、雜環基、芳基炫基、烧基芳基、雜芳基烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 136 200936143 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基’其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞;6風基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基方基、雜方基烧基、院基雜芳基、環院氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、乳基幾基、胺基崎酿基、續醜基、脈基、硫化物基、及亞石風基5 (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 137 200936143 基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基 '羰基、胺基羰基、氧基叛基、胺基績酿基、續酿基、脈基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硪基； R·3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含Υ!&γ2之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由 © 經基、烧基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、 — 羧基、氰基、胍基、由素、雜芳基、雜環基、硫化物基、績醢基、亞礙基、續酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、靖酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， 138 200936143 (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、缓基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基’其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 139 200936143 氧基幾基、胺基確酿基、績醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基院基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基幾基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， ® 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 - 基、及亞觸*基， R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜〇方基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環院氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞碾基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個 140 200936143 取代基所取代之C3-C7環烧基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基院基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、確醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、項酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞>6風基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基'烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、炫基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞石風基’及 141 200936143 (e)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 ® 基、及亞硬基； XAX2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷 ' 氧基；或當共同結合時又1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈 _ 或s亥環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為Ο、N或S ;或當共同結合時&與^形成環狀硼醯胺，此處該鏈或該環含有2至2〇個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或s ;或當共同結合時\ 與X2形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至2〇個 © 碳原子及視需要地含有L3個雜原子其可為0、1^或3 ; 或ΧΑΚ共㈣成為雜環’歧耗含有2至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、\或3，及& 為經基、自素、nr4r5、（^成氧基；或共同形成為環狀環’此處該環含有3至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、^s，及&為經基、齒素、 NR4R5、或C1-C6烧氧基； 142 200936143 Υι及γ2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、块基、胺基、胺基磺醢基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時丫1及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地 1-3個雜原子其可為〇、ν或S之環狀結構；或其鹽； H 但限制條件為當&為-(：(〇)114，R2為氫，R3為具有包含相對於含1及丫2之基團位在2位置之羥基及位在3 位置之羧酸所組成之兩個取代基之苯基，Χι&χ2為羥基’或乂丨為羥基而X2係由R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環’以及γ^γ2為氫時，尺4非為未經取代之〇炫基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其中r^_c(〇)r4 ; r2 為氫；R3為經以2至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其〇中該等取代基中之一者為相對於含Y】&Y2之基團位於 2-位置之羥基或胺基，及一個第二取代基為羧酸基及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、鹵基、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基視需要經取代之：烷基、環烷基、烧氧基、浠基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基艘基、氧基躲、胺基雜基、確醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基所組成之組群； 143 200936143 R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、画素、緩基、氣基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烧基’其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基院基、院基雜基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基(其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞硬基， (C)經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基院 200936143 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞硪基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜壞氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續醯基、續醯基、脈基、氧基亞胺基(其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞碌基； Χι及X2為經基或當乂1與又2共同結合時形成一個環狀硼酯’此處該鏈或環含有2至20個碳原子以及視需要 145 200936143 地1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或乂1與尺1共同形成一個環狀環’此處該環含有2至1〇個碳原子及任選地，1-3 個雜原子其可為〇、N或S，及X2為羥基；或乂1與尺3共同形成一個環狀環，此處該環含有3至10個碳原子及任選地’ 1-3個雜原子其可為〇、n或S，及又2為羥基； Yl及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、齒素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基；或其鹽；但限制條件為當R3為具有包含相對於含丫1及丫2之基團位在2位置之羥基及位在3位置之羧酸所組成之兩個取代基之苯基，又1及乂2為羥基，或&為羥基而χ2係由 R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環，以及¥1及丫2為氫時’ &非為未經取代之C1烷基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中RA-C(0)R4; R2 為氫；R3為相對於含丫1及丫2之該基團，於2位置具有羥基及於3位置具有羧酸基之芳基；R4為C1-C10烷基，其任一個碳可經以〇至3個選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 200936143 氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、氧基亞胺基(其中C1-C10碳中之任-者包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞砜基；\及又2為羥基，或&為羥基及X2由 R3之鄰羥基氧置換因而形成一個6員環；及1及丫2為氫；或其鹽；但限制條件為當R3為具有包含相對於含1及丫2之基團位在2位置之羥基及位在3位置之羧酸所組成之兩個取代基之苯基，及Χι&χ2為羥基，或&為羥基而& 係由R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環，&非為未經取代之C1烷基。 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中艮為/…汛# ; & 為氫；R3為相對於含丫1及丫2之該基團，於2位置具有羥基及於3位置具有羧酸基之芳基；&為c3_cl〇烷基，其任一個碳可經以0至3個選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基(其中附接至該分子其餘部分之碳除外，該環烷基之任一個碳包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞砜基；Χι 及X2為經基，或乂!為羥基及X2*R3之鄰羥基氧置換因而形成一個6員環；及丫1及丫2為氫；或其鹽。 147 200936143 5·如申明專利範圍第2項之化合物，其中r々-c(o)r4 ; r2 為虱，R3為相對於含1及1之該基團，於2位置具有羥基及於3位置具有敌酸基之芳基；R4為經以0至3個選自於由經基、“、絲、氰基、硫醇基、雜基、硫酸基所組成之轉之取代基取代之芳基⑽絲，視需要可經以下縣目取代：絲、環烧基、㈣基、婦基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基燒基、燒基雜芳基、雜氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、硫化物基、及亞砜基；Χι 及X2為羥基，或又1為羥基及X2由R3之鄰羥基氧置換因而形成一個6員環；及1及丫2為氫；或其鹽。 6.如申請專利範圍第2項之化合物，其中心為^⑺心；& 為氫；心為相對於含Yl&Y2之該基團，具有羧酸基於3 位置及任選地氟基或氣基於4位置之芳基；&為經以〇至 3個選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代之雜環基，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、快基、^基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、燒基芳基雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醮基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基（其中附接至該分子其餘部分之碳除外’該環烷基之任一個碳包含兮氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞ί風基；X〗及X〗為經 148 200936143 基；及丫1及丫2為氫；或其鹽。 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為

〇

149 200936143

η〇/β\〇η

ί^Ί Ο

150 200936143

151 200936143

OCH〇

152 200936143

H3CO

153 200936143

154 200936143

155 200936143

8. —種藥學組成物，包含： (a) —或多個如申請專利範圍第1項之化合物； (b) —或多個β_内醯胺抗生素；及 (c) 一或多個藥學上可接受之載劑。

9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該β-内醯胺抗生素為青徽素（penicillin)、頭孢子菌素 (cephalosporin)、卡巴配念（carbapenem)、摩諾貝坦 (monobactam)、橋接摩諾貝坦、或其組合物。 10·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該青黴素為班則辛（benzathine)青黴素、苄基青黴素 (benzylpenicillin)、苯氧甲基青黴素 (phenoxymethylpenicillin)、普羅卡因（procaine)青黴素、歐薩西林(oxacillin)、美西西林(methicillin)、待克薩西林(dicloxacillin)、福克薩西林flucloxacillin)、特摩西林 156 200936143 (temocillin)、阿摩西林（amoxicillin)、安比西林 (ampicillin)、柯阿摩喜拉（co-amoxiclav)、阿洛西林 (azlocillin)、卡貝尼西林（carbenicillin)、提卡西林 (ticarcillin)、美洛西林（mezlocillin)、派普拉西林 (piperacillin)、阿帕西林（apalcillin)、海塔西林 (hetacillin)、貝康比西林(bacampicillin)、蘇貝尼西林 (sulbenicillin)、美西西蘭（mecicilam)、沛美西林安 (pevmecillinam)、西克西林（ciclacillin)、塔拉比西林 © (talapicillin)、阿波喜西林（aspoxicillin)、克洛薩西林 (cloxacillin)、拿夫西林（nafcillin)、匹凡比西林 (pivampicillin)或其組合物。 - 11.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該頭孢子菌素為西法洛辛（cephalothin)、西法洛定（cephaloridin)、西法洛（cefaclor)、西法卓喜（cefadroxil)、西法曼朵 (cefamandole)、西法佐林（cefazolin)、西法雷行 (cephalexin)、西法拉定（cephradine)、西提左贊 ^ (ceftizoxime)、西佛喜亭（cefoxitin)、西法西崔 (cephacetril)、西佛提安（cefotiam)、西佛塔贊 (cefotaxime)、西蘇洛定（cefsulodin)、西佛沛拉宗 (cefoperazone)、西提左贊（ceftizoxime)、西凡諾贊 (cefinenoxime)、西凡塔作（cefinetazole)、西法洛葛辛 (cephaloglycin)、西佛尼夕（cefonicid)、西佛迪占 (cefodizime)、西匹羅美（cefpirome)、西塔吉旦 (ceftazidime)、西崔阿宗（ceftriaxone)、西匹拉麥 157 200936143 (cefpiramide)、西布沛拉宗（cefbuperazone)、西佛左判 (cefozopran)、西菲平（cefepim)、西佛希里（Cefoseiis)、西夫培南（cefluprenam)、西府左南（cefuzonam)、西匹米作(cefpimizole)、西里定(cefciidin)、西斐贊（cefixime)、西提布坦（ceftibuten)、西迪逆（cefdinir)、西波多贊 (cefpodoxime)阿喜提（axetii)、西波多贊婆喜提 (proxetil)、西特蘭（cefteram)匹弗席(pivoxii)、西菲塔玫 (cefetamet)匹弗席、西卡潘（cefcapene)匹弗席、西迪托潤(cefditoren)匹弗席、西夫羅贊(cefuroxime)、西夫羅贊 © 阿喜提、洛拉卡貝西（loracarbacef)、拉塔摩賽 (latamoxef)、或其組合物。 12. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該頭孢子菌 _ 素為抗MRSA頭孢子菌素。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該抗MRSA 頭孢子菌素為西妥比羅（ceftobiprole)、西塔羅林 (ceftaroline)、或其組合物。 14. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該卡巴配念 Ο 為伊米配念(imipenem)、美羅配念(meropenem)、爾塔配念（ertapenem)、法羅配念（faropenem)、多里配念 (doripenem)、百配念(biapenem)、帕尼配念（panipenem)、或其組合物。 15. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該卡巴配念為抗MRSA卡巴配念。 16. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該抗MRSA 158 200936143 卡巴配念為PZ-601或ME1036。 17. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該摩諾貝垣為阿崔歐南（aztreonam)、卡盧摩南（carum〇nam)、 BAL30072、或其組合物。 18. —種藥學組成物，包含： (a) —或多個如申請專利範圍第丨項之化合物；及 (b) —或多個藥學上可接受之載劑。 19. 如申請專利範圍第8或18項之藥學組成物包含多於— 種β-内醯胺抗生素。 20· —種於一哺乳動物治療細菌性感染之方法，包含對有需要之一哺乳動物投予： ⑴一有效量之具有下式之一化合物：

® 其中 Rl 為-C(〇)R4、-c(o)nr4r5、-C(0)0R4、 -S(〇)2R4、_C(:=NR4R5)R4、-c(=nr4r5)nr4r5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： (a)、、’里以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基其視需要可經以下列基團取代：院基、環院基、 =氧基、埽基、块基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧土、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、曩氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 159 200936143 氧基叛基、胺基績醯基、確酿基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (b) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及〇亞礙基，及 (c) 經以選自於由羥基、幽素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基續醯基、項醯基、胍基、硫化物基、及〇亞礙基， R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、缓基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、料基烧基、院 160 200936143 基雜^•基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績醯基、確醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、缓基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜务基、雜環基、芳基烧基、炫基芳基、雜芳基院基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績醯基、續酿基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基績醯基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞石風基， (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之 161 200936143 雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基Ik基、胺基續酿基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、 © 烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中〇該等取代基中之一者為相對於含γ1&γ2之基團位在2位置之羥基或胺基’以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環基、硫化物基、續酿基、亞職基、續酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； 162 200936143 R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、叛基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列基團取代：院基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 163 200936143 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基叛基、胺基績醮基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、〇雜環氧基、方氧基、雜方氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基羰基、胺基績醯基、確醯基、脈基、硫化物基、及亞颯基，及 _ (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 © 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基； Rs為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、 164 200936143 氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C1-C6炫基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基確醯基、確酿基、脈基、氧基亞胺基，其中Cl-CIO碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基，〇 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、叛基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基 - 團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基’其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 165 200936143 氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及〇亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基Ik基、胺基績酿基、續酿基、胍基、氧基亞胺基，〇其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基； Xl及χ2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基，或當共同結合時\1與\形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為0、N或S;或當共同結合時1與乂2形成環狀硼 166 200936143 酿胺’此處該鏈或該環含有2至2〇個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或s ;或當共同結合時& 與X2形成環狀硼醯胺-I旨，此處該鏈或該環含有2至2〇個碳原子及視需要地含有個雜原子其可為〇、N或S ; 或Χι與Ri共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N*s，及χ2 為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X#R3共同形成為環狀環，此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、n或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時丫!及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地 1-3個雜原子其可為〇、N或S之環狀結構；或其鹽；以及 (ii) 一有效量之β-内醯胺抗生素。 21. 如申請專利範圍第2〇項之方法，其中該哺乳動物為人類。 22. —種於—哺乳動物治療細菌性感染之方法，包含對有需要之一哺乳動物投予一有效量之具有下式之一化合物：

βχ!χ2 167 200936143 其中 R1 為-C(0)R4、_C(〇)NR4R5、-c(o)or4、 -s(o)2R4、-c(=NR4R5)R4、_C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 ❹ 氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞石風基， (b) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、〇氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、硫化物基、及亞石風基；及 (c) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 168 200936143 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、乳基幾基、胺基績醯基、項醯基、胍基、硫化物基、及亞石風基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基叛基、氧基幾基、胺基續醯基、續酿基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、敌基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所组成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績酿基、績酿基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 169 200936143 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基 '硫化物基、及亞礙基^ (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之 © 雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 - 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 — 雜％•氧基、方氧基、雜务氧基、胺基、幾基、胺基幾基、乳基幾基、胺基績酿基、確酿基、脈基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、自素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 170 200936143 基、及亞爾(基， R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含γ1&γ2之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基 ' 函素、雜芳基、雜環基、硫化物基、續醢基、亞磯基、績酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之 ❿ 組群； R4係選自於由下列所組成之組群： " (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、叛基、 ' 氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列基團取代：院基、環烧基、炫氧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜^•基、環院氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 ® 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、竣基、氰基'硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、 171 200936143 烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基’其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 0 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基確醯基、績酿基、脈基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 Ο 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基Ik基、胺基續醯基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞石風基’及 (e) 經以選自於由經基、函素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、 172 200936143 烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞;5風基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、竣基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜务基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基院基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基獄基、氧基幾基、胺基續醯基、續醯 173 200936143 基、脈基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞職基， (C)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 ® 氧基幾基、胺基項醯基、續醯基、胍基、硫化物基、及亞确L基’ (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 © 氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基'硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 174 200936143 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醢基、磺醢基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； Xi&X2各自分別為羥基、_素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或當共同結合時又1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原 ® 子其可為0、N或S;或當共同結合時乂1與又2形成環狀硼醯胺，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、n或S ;或當共同結合時Xi 、與X2形成環狀蝴酿胺-S旨’此處該鍵或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或S ; 或Χι與Ri共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及X2 為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X#R3共同 Φ 形成為環狀環，此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、n或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時Yi&Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地 175 200936143 1-3個雜原子其可為〇、N或S之環狀結構；或其鹽。 23. 一種減少對β-内醯胺抗生素之細菌性抗性之方法，包含對β-内醯胺抗生素具有抗性之細菌性細胞接觸一有效量之具有下式之廣效功能的β—内醯胺酶抑制劑：

其中 Ri 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、 Ο -s(o)2R4、-C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 © 氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞确L基， (b) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 176 200936143 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞石風基，及 (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基績醯基、績酿基、胍基、硫化物基、及亞礙基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3_C7環烷基，其視需要可經以下列基 177 200936143 團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、續酿基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外’該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (C)經以選自於由羥基、齒素、綾基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之 © 芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環乳基、^•氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基羰基、胺基績醯基、績醯基、胍基、硫化物基、及亞ί風基， (d) 經以選自於由羥基、幽素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之〇雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜壞氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基’及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 178 200936143 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 ❹ 基、及亞艰*基； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中 ' 該等取代基中之一者為相對於含Υ!&Υ2之基團位在2位 * 置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基績醯基、院基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基 '胍基、鹵素、雜芳基、雜環基、硫化物基、石黃醯基、亞>6風基、續酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之 ❹ 組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、緩基、氣基、硫醇基、確酸基、琉酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1 - C10烷基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 179 200936143 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、緩基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 U 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基確酿基、績醯基、脈基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分 _ 之該一個碳原子外，該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、項酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷〇基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、 180 200936143 烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞碟基，及 (e)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包 181 200936143 含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞碾基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分 © 之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 . 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氡基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、〇氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 182 200936143 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞諷基’及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 © 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； Χι及X2各自分別為羥基、鹵素、Nr4r5、C1_C6烷氧基’或當共同結合時父1與\形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有13個雜原 ® 子其可為〇、叹8 ;或當共同結合時Χι與X2形成環狀棚酿胺’此處該鏈或該環含有2至2〇個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時Xi 與X2形成％狀硼醯胺_酯，此處該鏈或該環含有2至2〇個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、; 或共㈣麵環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以及視需要地U個雜原子其可為〇、，及X2 為經基、齒素、NR4r5、C1_C6烷氧基；或又1與1^3共同 183 200936143 形成為環狀環，此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烧氧基； Υι及Y2各自分別為氫、院基、環院基、烧氧基、烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、產素、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基；或當共同結合時丫!及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地 1-3個雜原子其可為〇、ν或S之環狀結構； © 或其鹽。 24.如申請專利範圍第23項之方法，進一步包含該細菌細胞接觸有效量之β-内醯胺抗生素。 . 25·如申請專利範圍第23項之方法，其中該細菌細胞之接觸係於活體内進行。 26.如申請專利範圍第23項之方法，其中該細菌細胞之接觸係於試管内進行。 27·—種具有下式之廣效功能的β_内醯胺酶抑制劑之用途： Ο

其中心為-C(〇)R4、_C(0)NR4R5、-c(o)or4、 -S(〇)2R4、_c(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之組群： (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 184 200936143 確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基確醯基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞石風基， (b) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基續酿基、績醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基，及 (c) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： 185 200936143 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 ^基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、脈基、氧基亞胺基，其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分 '硫化物基、及亞砜基， 0 (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、幾基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個 . 取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基項醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基’其中除了附接至分子其餘部分〇之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基'硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 186 200936143 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基魏基、胺基續醯基、績醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 © 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基獄基、胺基項醯基、績醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基’及 . (e)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、院氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 ^ 雜環氧基、方乳基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基叛基、胺基績酿基、續醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含Υ!&γ2之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由 187 200936143 羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基幾基、幾基、胺基續醯基、烧基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞砜基、磺酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、橫酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列基團 ◎ 取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、快基、芳基、雜务基'雜環基、芳基烧基、院基芳基、雜芳基烧基、院基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 . 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個〇取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、績醢基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該—個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧 188 200936143 基亞胺基部分、硫化物基、及亞ί風基， (c)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醢基、胍基、硫化物基、及〇亞颯基， (d)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 ' 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之 . 雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、乳基幾基、胺基續酿基、續酿基、脈基、硫化物基、及 ® 亞颯基，及 (e)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基叛基、胺基續酿基、續醯基、胍基、氧基亞胺基， 189 200936143 其中除了附接至分子其餘部分之該—個碳原子外，該雜環基之任-個碳原子包含該氧基亞胺基部分硫化物基、及亞砜基； K為氫或係選自於由下列所組成之組群： U)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之㈣個取代基所取代之C1_C破基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基 '稀基、块基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基院基、院基芳基、雜芳基垸基⑥ ❹ 基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原子中之任一者包含该乳基亞胺基部分、硫化物基、及亞碾基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、 © 雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基叛基、胺基績醜基、績酿基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外’該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 190 200936143 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞石風基’及 (e) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、院基芳基、雜方基烧基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物 191 200936143 基、及亞礙基； Χι及X2各自分別為經基、_素、NR4r5、ci-C6烧氧基；或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為0、N或S;或當共同結合時乂1與又2形成環狀硼酿胺，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、n或S ;或當共同結合時Xi 與X2形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或S ; 或\與111共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以及視需要地1_3個雜原子其可為〇、N或S，及X2 為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或又1與113共同形成為環狀環，此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NH、或C1-C6烷氧基； γι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基 '烯基、炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、齒素、雜芳基'雜方氧基、雜環基、硫化物基、績酿基、或亞碱基；或當共同結合時γ 1及γ 2形成含有3 -12個碳原子及視需要地 1-3個雜原子其可為〇、ν或S之環狀結構；或其鹽；但限制條件為當&為-(：(0)114，R2為氫’ R3為具有包含相對於含Yi&Y2之基團位在2位置之羥基及位在3 200936143 位置之羧酸所組成之兩個取代基之笨基’ &及&為羥基，或乂1為羥基而X2係由R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環，以及YjY2為氫時’ R4非為未經取代之以烷基；組合β-内醯胺抗生素用於製造細菌性感染治療用之藥物。 28. —種用於組合β_内醯胺抗生素來減少細菌性感染之組成物，包含：

其中 R]為-C(0)R4、-C(0)NR4R5、_c(〇)〇r4、 -S(0)2R4、-C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列所組成之组群： (a) 經以選自於由羥基、豳素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之 ^基，其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞職基； (b) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之 193 200936143 雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞諷基；及 (C)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、 ◎ 烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、 . 雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 - 氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙!基， R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個〇取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、氧基亞胺基’其中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， 194 省 200936143 (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、幾基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、齒素、叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基&基、胺基續酿基、績酿基、脈基、硫化物基、及亞諷基5 (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基围取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 195 200936143 氧基幾基、胺基項醯基、續酿基、狐基、硫化物基、及亞硬基’及 (e)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， ◎ 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物，基、及亞砜基； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中該等取代基中之一者為相對於含丫1及丫2之基團位在2位置之羥基或胺基，以及其中該等其餘取代基係選自於由羥基、烷基、環烷基'烷氧基、烯基、炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、芳基、芳氧基、〇羧基、氰基、胍基、函素、雜芳基、雜環基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫醇基所組成之組群； I係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列基團 196 磯 200936143 取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、緩基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下列基團取代：燒基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基' 烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， 197 200936143 (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、〇續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷 · 基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、乳基叛基、胺基績醯基、續酿基、胍基、氡基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個破原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物〇基、及亞砜基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C1-C6烧基’其視需要可經以下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧 198 4 200936143 基雜方基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基’其中C1-C10碳原子中之任一者包含该氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞硬基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、幾基、氰基、硫醇基、橫酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基績醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (Φ經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代之 199 200936143 雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、 ® 烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 * 氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞$風基； X^X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷 © 氧基；或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1_3個雜原子其可為〇、N或S;或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼醯胺’此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、n或S ;或當共同結合時X! 與X2形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為Ο、N或S ; 200 200936143 或乂1與111共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2 為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或Χι與R3共同形成為環狀壞’此處該環含有3至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基；丫1及丫2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯 q 基、快基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜 4, 芳氧基、雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞砜基；或當、共同結合時Υι及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地 1-3個雜原子其可為〇、Ν或S之環狀結構；或其鹽；但限制條件為當&為-C(〇)R4，R2為氫，r3為具有包含相對於含丫1及丫2之基團位在2位置之羥基及位在3位置 <1 之羧酸所組成之兩個取代基之苯基，Xi&x2為羥基，或乂!為羥基而X2係由R3之鄰位羥基氧所置換因而形成6員環，以及丫〗及丫2為氫，R4非為未經取代之^炫基。 201