TW200930707A - Beta-lactamase inhibitors - Google Patents

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TW200930707A
TW200930707A TW097143879A TW97143879A TW200930707A TW 200930707 A TW200930707 A TW 200930707A TW 097143879 A TW097143879 A TW 097143879A TW 97143879 A TW97143879 A TW 97143879A TW 200930707 A TW200930707 A TW 200930707A
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Christopher J Burns
Randy W Jackson
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Protez Pharmaceuticals Inc
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Description

200930707 六、發明說明： 【發明戶斤屬之技術々真域】 交叉參考相關申請案 本案請求美國臨時專利申請案第61/〇〇2,797號，申請曰 5 2007年11月13日之權益，該案全文以引用方式併入此處。 發明領域 本文揭示係有關作為β-内酿胺酶抑制劑之OC-胺基二經 蝴酸及其衍生物。 C先前技術3 10 發明背景 抗生素為臨床上用於治療細菌性傳染病最有效的藥 物。由於抗生素具有良好抗菌功效及副作用有限之優點， 故抗生素有廣泛市場。於抗生素中以β-内醯胺抗生素(例如 青黴素類(penicillins)、頭孢子菌素類（cephalosporins)、及 15 卡巴配念類(carbapenems))最廣為人使用，原因在於β-内酿 胺抗生素經由阻斷細胞分裂而具有極為強力之殺菌功效及 極低毒性。 為了對抗多種β-内酿胺類之功效’細菌演化而製造β_ 内醯胺鈍化酶之多種變異株，稱作為β_内醯胺酶，且於種 20屬間及於種屬内可共享其對抗β-内醯胺類工具。其細菌抗 性機轉的快速傳播嚴重限制Ρ_内醯胺於醫院以及於社區中 的治療選項。β-内醯胺酶基於其胺基酸序列典型分成四 類.安伯（Ambler) A、Β、c及D類。A、C及D類之嗨為活性 位置絲胺酸β-内醯胺酶而3類酶較為少見係屬於鋅相依性 3 200930707 酶。部分基於迴避早期以絲胺酸為主之β-内醯胺梅變異株 之鈍化功效的能力而發展出新一代的頭孢子菌素類及卡巴 配念類。但晚近大量出現以絲胺酸為主之β-内醯胺酶之較 新版本，例如Α類廣效性卜内醯胺酶(ESBL)、Α類卡巴配念 5 酶(例如KPC-2)、染色體媒介之及質體媒介之C類頭孢子菌 素酶(AmpC、CMY等），及d類氧雜西林類(oxaciilinases)， 10 15 開始降低β_内醯胺抗生素家族的用途包括較新一代β内醯 胺樂物的用途，結果導致嚴重醫療問題。確實被歸類為以 絲胺酸為主之β-内醯胺酶之數目已經由197〇年代的少於十 株變異株暴增至超過三百株變異株（例如參考Jac〇by & Bush ’「TEM、SHV及ΟχA廣效性及抑制劑抗性卜内醯胺酶 之胺基酸序列」’參考拉喜診所(Lahaey Clinic)網站）。 發展出市售β-内醯胺酶抑制劑（例如克夫拉尼酸 (clavulamc acid)、蘇貝坦（sulbactam)、塔左貝坦 係為了解決197G年代及刪年代臨床上相關㈣内酿胺 酶(例如青黴素_)之問題。此等酶抑制劑只可呈與青徽素衍 生物之固定組合物獲得。未曾發展出或臨床上使用與則; 子菌素類(或卡巴配念類)之組合物。本事實組合較新二代頭 孢子菌素類及卡巴配念類之使用增加，驅使較新的卜内醯 胺酶變異株(ESBL、卡巴配念酶、染色體_及冰媒介之C 類、D類氧雜西林梅等）的選擇及傳播。雖然傳卿内酿胺 梅抑制劑仍然保有對抗ESBL之良好抑制活性但對抗 A類卡巴崎酶、對抗染色體_及質體媒介之c類頭^ 素酶及對抗多種_氧雜西林酶大半無效。為了解決此種成 20 200930707 長中的治療弱點，必須發展出具有廣效功能之新_代？内 醯胺酶抑制劑。此處所述新嶺的以二羥硼酸為主之抑制劑 可滿足此項醫療需求。 5 ❹ 10 15 Ο 二羥硼酸化合物用於抑制Ρ_内醯胺酶之用途有限。例 如美國專利第7,271，186號揭示把定於AmpC (得自c類)之0_ 内醯胺酶抑制劑。Ness等人（生物化學(2〇〇〇) 39:5312 21)揭 不靶定於TEM-1 (得自A類之非ESBLTEM變異株；約有14〇 種已知TEM型β-内醢胺酶變異株之一）之ρ·内醯胺酶抑制 劑。由於有三大以絲胺酸為主之p内酿胺酶之分子類別， 此等類別各自含有顯著數目之β-内醯胺酶變異株，故抑制 其中一種或少數幾種β-内醯胺酶無法具有治療價值。因此 迫切需要發展具有廣效功能之新穎β-内醯胺酶抑制劑。 【發明内容3 發明概要 一個面相係有關一種下式化合物：
其中 Ri 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-S(0)2R4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列 所組成之組群： (a)經以選自於由經基、鹵素、魏基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 200930707 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基&基、氧基幾基、胺基績酿基、績酿基、脈基、 5 硫化物基、及亞礙基； (b) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、磺 酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代之 雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烧 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 ^'基炫•基、院基务基、雜务基炫基、炫1基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基幾基、氧基幾基、胺基續酿基、績酿基、脈基、 硫化物基、及亞颯基；及 (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 15 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 20 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞楓基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 基、硫醇基、橫酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 200930707 5 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基 績醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6礙原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞礙基， ❹ 10 15 ❹ (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、竣基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、獄基、胺基幾基、氧基幾基、胺基 績醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 20 (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烧氧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 7 200930707 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞頌[基， (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 5 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烧基、炫氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、方乳基、雜芳氧基、胺基、幾基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 10 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、由素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 15 方基烧基、烧基方基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 破原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 20 基部分、硫化物基、及亞颯基； R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 快基、胺基、胺基幾基、幾基、胺基績酿基、炫>基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環 基、硫化物基、續醯基、亞礙基、確酸基、硫酸基、及硫 200930707 5 ❹ 10 15 ❹ 醇基所組成之組群之丨至4個取代基所取代之芳基或雜芳 基’但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含Υι&γ2 之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 相對於該含Υ^Υ2之基團之2_位置或6_位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1_C10烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞湖I基， (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磧酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 20 200930707 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基幾基、乳基幾基、胺基績酿基、確酿基、脈基、 硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 200930707 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基；
Rs為氫或係選自於由下列所組成之組群： 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基' 確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碟 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞额[基’ (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 11 200930707 (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 5 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、由素、羧基、氰基、硫醇基、 10 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 15 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 20 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 12 200930707 碳原子外，該雜環基之任—㈣料包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； χβχ2各自分別為Μ基、i素、NR4R5、C1C6^氧基；或 當共同結合時乂1與\形成環狀硼酯，此處該鏈或該環含有2 5至20個破原子及視需要地含有個雜原子其可為〇、N或 S;或當共同結合時Χ#χ2形成環狀娜胺，此處該鍵或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有M個雜原子其可為 Ο、Ν或S，或當共同結合時χ#χ2形成環狀删酿胺醋，此 處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有13個雜 10原子其可為〇、Ν或S ;或乂1與比共同形成為環狀環，此處 s亥環含有2至10個碳原子以及視需要地丨_3個雜原子其可為 〇、N或S，及X2為羥基、鹵素、NR4R5、C1_C^氧基；或 Χι與R·3共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以 及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及χ2為羥基、鹵 15 素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、院基、環燒基、烧氧基、稀基、炔 基、胺基、胺基續酿基、胺基幾基、幾基、烧基芳基、芳 基、芳氧基、羧基、氰基、ii素、雜芳基、雜芳氧基、雜 環基、硫化物基、磺醯基、或亞礙基；或當共同結合時1 20 及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 Ο、N或S之環狀結構； 或其鹽； 限制條件為當比為-(：(0)114，R2為氫，R3為具有位在相對於 該含丫1及丫2之基團之3位置之一個羧酸基取代之苯基，Χι 13 200930707 及X2為經基’及1及丫2為氫時，R4非為未經取代之Cl烷基 或具有一個包含由苯基所組成之取代之C1烷基。 另一面相係有關一種藥學組成物包含：（a)一種或多種 前文討論之化合物；（b)一種或多種|3_内醯胺抗生素；及(c) 5 一種或多種藥學上可接受之載劑。 又一面相係有關一種藥學組成物包含：（a)—種或多種 前文討論之化合物；及(b)一種或多種藥學上可接受之載劑。 一個額外面相係有關一種於哺乳動物治療細菌性感染 之方法，包含對有需要之哺乳動物投予： 0 ⑴有效量之具有下式之化合物：
其中 Ri 為-C(o)r4、_c(0)NR4r5、_c(〇)〇R4、 -s(o)2R4、-C(=NR4R5)R4、_C(=NR4R5)NR4R5、氫、 或係選自於由下列所組成之組群： (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基炫基、烧基雜 芳基'環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基； 14 200930707 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (b)經以選自於由經基、函素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：院 基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基；及 (c)經以選自於由經基、函素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基％基、氧基幾基、胺基礦酿基、罐酿基、脈基、 硫化物基、及亞礙基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰 基、硫酵基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烧基、環燒基、烧氧基、婦基、块基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 15 2〇093〇7〇7 續醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1_C6碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 Ο 1〇 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 - 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 15 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 ® 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 2〇 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞楓基， (d) 經以選自於由經基、豳素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 16 200930707 5 ❹ 10 15 ❹ 20 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基幾基、氧基幾基、胺基項醯基、續醢基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外’該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞讽基； I為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氡基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 ^•基、^•氧基、緩基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環 基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫 醇基所組成之組群之丨至4個取代基所取代之芳基或雜芳 基’但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含1及丫2 之基團之3位置的綾酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 相對於該含γι及之基團之2-位置或6-位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： 17 200930707 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氣 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以了 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、快基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、績酿基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10破 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 © 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 — 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 - 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基燒基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、
雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 G 確at基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳·原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、垸氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 18 200930707 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基獄基、氧基叛基、胺基續醯基、確酿基、胍基、 硫化物基、及亞坂1基， 5 Ο 10 15 Φ 20 (d) 經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基'芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由經基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； R·5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 19 200930707 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基'雜芳基 5 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、確醯基、脈基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， 〇 〇 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 - 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 5 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、項醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 ® 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， ：0 ( \ (C)經以選自於由羥基、南素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、浠基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 20 200930707 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， 5 ❹ 10 (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基幾基、氧基幾基、胺基續醯基、續酿基、胍基、 硫化物基、及亞颯基，及 15 ❹ (e) 經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 炫•基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 20 碳原子外，該雜環基之任—個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； xax2各自分別為羥基、_素、NR4r5、C1C战氧基；或 當共同結合時Xl與X2形成環狀職，此處紐《環含有2 至20個碳原子及視需要地含朴3個雜原子其可為〇、贼 21 200930707 s;或當共同結合時1與乂2形成環狀硼醯胺，此處該鏈或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可為 〇、N或S ;或當共同結合時&與又2形成環狀硼醯胺_酯，此 處該鍵或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1_3個雜 5原子其可為0、N或S;或又1與1^1共同形成為環狀環，此處 該環含有2至1〇個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為 Ο、N或S ’及A為羥基、鹵素、Nr4r5、C1C6烧氧基；或 Χι與I共同形成為環狀環’此處該環含有2至10個碳原子以 及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N*s，及&為羥基、鹵 © 10素、败4尺5、或C1-C6烧氧基； 丫1及丫2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳 基、芳氧基、羧基、氰基、函素、雜芳基、雜芳氧基、雜 環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時1 15及¥2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 〇、N或S之環狀結構； 或其鹽；以及 n (ii)有效量之β_内醯胺抗生素。 另-個面相係有關一種於哺乳動物治療細菌性感染之 20方法’包3對有需要之哺乳動物投予有效量之具有下式之 化合物：
22 200930707 其中 & 為-C(0)R4、-C(0)NR4R5、-C(0)0R4、-S(0)2R4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列 所組成之組群： 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (a) 經以選自於由羥基、i!素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基； (b) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 方基烧基、院基^•基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基；及 (c) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烧基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 23 200930707 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基確醯基、績醯基、脈基、 硫化物基、及亞磯基； r2為氫或係選自於由下列所組成之組群： 5 (a)其任一個破可經以選自於由經基、函素、叛基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 10 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞礙基， 15 (b)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、叛基、氣 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 2〇 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績醯基、橫醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 200930707 5 (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代··烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， ❹ 10 15 ❹ (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 方基烧基、炫I基方基、雜务基烧基、烧基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基叛基、氧基幾基、胺基項醯基、續醯基、脈基、 硫化物基、及亞礙基，及 20 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 炫•基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 25 200930707 破原子外’該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； &為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、
5务基、方氧基、敌基、氰基、胍基、画素、雜芳基、雜環 基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫 醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基或雜芳 基，但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含Yl及 之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 H 10相對於該含Υι及Y2之基團之2-位置或6-位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 15 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 © 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 20 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 26 200930707 5 下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳 基烷基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基， 10 15 Ο (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， 20 (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞楓基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 27 200930707 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 5 烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； 10 R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 15 基、雜芳基、雜環基、芳基燒基、烧基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中Ci_ci〇碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 20 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烧基，其視需要可經以下 列基團取代：烧基、環燒基、院氧基、稀基、炔基、 2〇〇93〇7〇7 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 5 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 〇 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 10 - 基、烧氧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞砜基， 15 (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 φ 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 20 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基，及 (e)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 29 200930707 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 5 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞礙基； Χι及X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或 10當共同結合時Χι與X2形成環狀爛S旨，此處該鍵或該環含有2 至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可為〇、N或 S，或當共同結合時乂1與乂2形成環狀蝴酿胺，此處該鏈或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可為 〇、N或S ;或當共同結合時乂1與乂2形成環狀棚醯胺_酯，此 15處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜 原子其可為0、N或S;或乂1與尺1共同形成為環狀環，此處 該環含有2至10個碳原子以及視需要地ι_3個雜原子其可為 〇、N或S，及X2為羥基、鹵素、Nr4r5、（^以烷氧基；或 Χι與R3共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以 20及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及χ2為羥基、鹵 素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； YAY2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳 基、芳氧基、叛基、氰基、齒素、雜芳基、雜芳氧基、雜 200930707 環基、碰化物基、續酿基、或亞諷基；或當共同結合時丫! 及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 〇、Ν或S之環狀結構； 或其鹽。 5 又一面相係有關一種減少對β-内酿胺抗生素之細菌性 抗性之方法，包含對β-内醯胺抗生素具有抗性之細菌性細胞 接觸有效量之具有下式之廣效功能的β-内醯胺峰抑制劑：
其中 Ri 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -10 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氯、或係選自於由下列 所組成之組群： ❹ 15 (a) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基’其視需要可經以下列基團取代··烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞砜基； (b) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 31 20 200930707 烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基炫基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 5 硫化物基、及亞额*基；及 (C)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 項酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 © 10 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 - 胺基羰基、氧基羰基、胺基續醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基； R~2為氫或係選自於由下列所組成之組群： 15 (a)其任一個碳可經以選自於由經基、函素、叛基、氰 基、硫醇基、橫酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基’其視需要可經以下列 ^ 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 20 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績醯基、確醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞礙1基’ 32 200930707 5 ❹ 10 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、i素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 15 ❹ ⑷經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， 20 (d)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 33 200930707 胺基幾基、乳基幾基、胺基績酿基、績酿基、脈基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 5 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 院氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 ® 10 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 · 基部分、硫化物基、及亞礙基； - R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、
15芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環 基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫 醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基或雜芳 G 基’但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含1及 Y2之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 20相對於該含γι及Y2之基團之2-位置或6-位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、幾基、氛 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1_C10烷基，其視需要可經以下 34 200930707 5 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、炫基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞雄[基’ ❹ 10 15 ❹ (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代··烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醢基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該乳基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基， 20 ⑹經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 35 200930707 硫化物基、及亞礙基， (d)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 5 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 10 (e)經以選自於由羥基、幽素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 15 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基幾基、氧基幾基、胺基績醯基、績酿基、脈基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞礙基； 20 Rs為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 200930707 5 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1_cia^ 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞颯基， ❹ 10 15 (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氮 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以丁 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、續醯基、脈基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 20 (c) 經以選自於由經基、由素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烧乳基、稀基、块基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， 37 200930707 (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 5 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 10 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 15 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； Χι及X2各自分別為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6炫氧基；或 20當共同結合時χι與X2形成環狀棚酯，此處該鏈或該環含有2 至20個破原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、Ν或 S ;或當共同結合時又1與乂2形成環狀硼醯胺，此處該鍵或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可為 0、Ν或S ;或當共同結合時父〗與\2形成環狀硼醯胺_酯，此 38 200930707 處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜 原子其可為Ο、N或S ;或乂1與心共同形成為環狀環，此處 該環含有2至10個碳原子以及視需要地丨_3個雜原子其可為 Ο、N或S ’及X2為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6烧氧基；或 5 Χι與I共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以 及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S，及χ2為羥基、鹵 素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； 丫!及丫2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔 © 基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳 10 基、芳氧基、叛基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜 環基、硫化物基、續醯基、或亞礙基；或當共同結合時丫1 - 及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 Ο、N或S之環狀結構； 或其鹽。 15 額外面相係用於一種具有下式之廣效功能的β-内醯胺 酶抑制劑之用途：
其中 & 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-S(0)2R4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列 20 所組成之組群： (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 39 200930707 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 5 胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、確醯基、胍基、 硫化物基、及亞砜基； (b)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜方基’其視需要可經以下列基團取代：院基、環 © 10 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 - 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基；及 15 (c)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 〇 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 20 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞賊基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 40 200930707 5 ❹ 10 基、硫酵基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、快基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、垸基芳基、雜芳基 烧基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基其中Ci_C6碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞礙基， 15 (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、函素、叛基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烧基，其視需要可經以下 列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 20 (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 41 200930707 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 5 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 © 10 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 - 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 15 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 Ο 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、脈基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 20 碳原子外’該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基幾基、幾基、胺基確酿基、烧基芳基、 芳基、芳氧基、缓基、氰基、胍基、ί素、雜芳基、雜環 42 200930707 5 ❹ 10 15 ❹ 20 基、硫化物基、磺醯基、亞楓基、磺酸基、硫酸基、及硫 醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基或雜芳 基’但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含Yt&Y2 之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 相對於該含γ]及γ2之基團之2-位置或6-位置之羥基或胺基； R4係'選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、i素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、函素、竣基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 43 200930707 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 5 之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 ® 1〇 硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 - 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 - 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 15 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 ® 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、 20 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 44 200930707 5 ❹ 10 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外’該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞礙基； Rs為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、由素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1_C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 15 及亞烟!基’ (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 20 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 45 200930707 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (C)經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代··烷基、環烷 5 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， ® 10 (d)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 ， 烷基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 方基院基、烧基方基、雜芳基院基、烧基雜芳基、環 15 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氡基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺酿基、胍基、 硫化物基、及亞砜基，及 〇 (e)經以選自於由羥基 '函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 20 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基院基、烧基芳基、雜芳基烧基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 胺基幾基、乳基幾基、胺基續酿基、確酿基、胍基、 46 200930707 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，雜環基之任—個碳料包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； 5 Ο 10 15 ❹ 20 Χι及X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6燒氧基；戍 當共同結合時Χι與X2形成環狀爛酯，此處該鏈或該環含有2 至20個碳原子及視需要地含有i_3個雜原子其可為〇、N或 S;或當共同結合時又1與又2形成環狀硼醯胺，此處該鏈或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜原子其可為 Ο、N或S ;或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼醯胺酯，此 處β亥鍵或該ί衣含有2至20個碳原子及視需要地含有I—]個雜 原子其可為Ο、Ν或S ;或又1與比共同形成為環狀環，此處 該環含有2至10個碳原子以及視需要地1-3個雜原子其可為 〇、Ν或S，及Χ2為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或 Χι與R3共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以 及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥基、鹵 素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、胺基、胺基磺酿基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳 基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜 環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合時丫！ 及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 〇、N或S之環狀結構； 或其鹽； 限制條件為當RA-C(0)R4，R2為氮，R3為具有位在相對於 47 200930707 該含Υι及Υ2之基團之3位置之一個羧酸基取代之苯基，X! 及X2為羥基，及丫1及丫2為氫時，尺4非為未經取代之C1烷基 或具有一個包含由苯基所組成之取代之C1烷基； 組合β-内醯胺抗生素用於製造細菌性感染治療用之藥物。 另一個面相係有關一種用於組合β-内醯胺抗生素來減 少細菌性感染之組成物，包含：
其中 Ri 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列 10 所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 15 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞艰基； (b) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基 '硫醇基、 20 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 48 200930707 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基；及 (C)經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 院基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞雄L基’ (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、齒素、叛基、氛 49 200930707 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烧基、環院基、烧氧基、烯基、块基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 碍醯基、確醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， © (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烧乳基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， © (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 石黃酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醢基、胍基、 50 200930707 硫化物基、及亞礙I基，及 5 10 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、方氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外’該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞楓基； 15 ❹ 20 R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基確醯基、烧基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環 基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫 醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基或雜芳 基’但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含Υι&γ2 之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 相對於該含丫!及丫2之基團之2_位置或6_位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、南素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 51 200930707 方基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、竣基、氣 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 © 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、快基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 - 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞讽基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基> © 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基'磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， 52 200930707 5 Ο 10 15 ❹ 20 (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 53 200930707 燒基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 確醢基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 © 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 - 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 - 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 〇 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 54 200930707 5 ❹ 10 15 ❹ 20 績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烧基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞砜基； Χι及X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6炫氧基；或 當共同結合時Χι與X2形成環狀蝴醋，此處該鏈或該環含有2 至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或 S，或當共同結合時Χι與X2形成環狀蝴酿胺，此處該鍵或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可為 〇、N或S;或當共同結合時乂1與父2形成環狀硼醯胺-酯，此 處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有丨_3個雜 55 200930707 原子其可為Ο、N或S ;或乂1與心共同形成為環狀環，此處 該環含有2至10個碳原子以及視需要地1_3個雜原子其可為 Ο、N或S ’及X2為羥基、_素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或 Χι與R3共同形成為環狀環，此處該環含有2至1〇個碳原子以 5及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S ,及X2為羥基、鹵 素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； 丫!及丫2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳 基、芳氧基、羧基、氰基、函素、雜芳基、雜芳氧基、雜 ◎ 10 環基、硫化物基、續醯基、或亞礙基；或當共同結合時丫^ 及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 . 〇、N或S之環狀結構； 或其鹽； 限制條件為當1^為_(：(0)114，R2為氫，R3為具有位在相對於 15 該含Y1及Y2之基團之3位置之一個羧酸基取代之苯基，X!
及X2為羥基，及γ1&γ2為氫時，仏非為未經取代之C1烷基 或具有一個包含由苯基所組成之取代之C1烷基。 D 其它目的及優點對熟諳技藝人士參考後文之詳細說明 將更為彰顯。 2〇圖式簡單說明 第1圖用於始於3-第三-丁氧羰基苯基二羥硼酸合成 酿胺基二羥硼酸之大致合成方案。 第2圖始於經取代之溴苯甲酸用於合成α_醯胺基二經 硼酸之大致合成方案。 56 200930707 第3圖為二種β-内醯胺抗生素，亦即ρζ 6(Π、ΜΕ1〇36、 及BAL30072之結構式。 【貧施方式3 較佳實施例之詳細說明 5 ❹ 10 15 Ο 20 申请人特襲全部㈣之參考文獻之全文内容併入本 揭不内谷。進-步’當數量、濃度或其它數值或參數呈範 圍、較佳翻、或較佳上限值及較佳下限絲單列舉時， 須了解係特別揭7F由任何成對的範圍上限或較佳值至範圍 下限或較佳值所形成之全部範圍而與鮮範圍是否分開 揭不無關。除非另行陳述’否則當於此處引述數值範圍時， 該範圍忍圖包括其端點，及於該範圍内之全部整數及分 數。當界定-範圍時，本發明之範圍絕非意圖受所引述之 特定數值所限。 大致上本發明係關於作為廣效性卜内酿胺峰抑制劑之 新賴oc-胺基二_酸及其魅物。卜㈣㈣轉卩内酿胺 抗生素，目此為β·内醯胺抗生素紐的重要起因。本發明 化合物制當組合β·㈣餘生素料時，可克服此種抗 性機轉’讓β·内醯料產生性細菌變成對β内醯胺抗生素敏 感。本發_侧於包含本發明化合物或其鹽、料的卜 内醯胺抗生素、及藥學上可接受之賦形劑之藥學組成物。 本發明㈣關於—種經由奸治療上可接受量之前述藥學 =二於哺乳動物治療細菌性感染之方法。本發明亦係 關於由㈣有效量之本發明化合物組合枝量之此種卜 内醯胺抗生素用於提膝内酿胺抗生素用於哺乳動物之功 57 200930707 效之方法。 定義 於本揭示内容中，將利用多個術語。 如此處使用’「約」或「約略」一詞表示於給定值或給 5定範圍之20%以内，較佳10%以内，及更佳5%以内。 「抗生素」一詞用於此處說明降低微生物之存活率或 抑制微生物之生長或繁殖之化合物或組成物。「抑制生長或 繁殖」表示以全部細胞死亡而言，延長世代週期時間達至 少兩倍，較佳至少十倍，更佳至少百倍，及最佳無限。如 © 10本揭示使用，抗生素進一步意圖包括抗微生物劑、制菌劑 或殺菌劑。根據本發明之此一面相有用之抗生素之非限制 - 性實例包括青黴素類、頭抱子菌素類、胺基糖誓類 _ (aminoglycosides)、磺醯胺類、巨環類(macr〇lides)、四環素 類(tetracyclins)、林古苷類(lincosides)、喳喏_類、氯徽素 15 (chloramphenicol)、萬古黴素（vanc〇mycin)、美仇尼左 (metronidazole)、利華黴素(rifampin)、艾索尼載(is〇niazid)、 觀黴素(spectinomycin)、差美梭平(trimeth〇prim)、績甲十坐 Ο (sulfamethoxazole)及其它。 「β-内醯胺抗生素」一詞用來表示含β—内醯胺官能基具 20有抗生素性質之化合物。根據本發明之此一面相有用之卜 内醯胺抗生素之非限制性實例包括青黴素類、頭孢子菌素 類、配念類、卡巴配念類、及摩諾貝坦類(111〇11〇1^(^1^)。ρ_ 内醯胺抗生素可有用（於無抗藥性之存在下）對抗寬廣範圍 之細菌性感染。此等感染包括由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰 58 200930707 5 Ο 10 15 ❿ 20 性菌所引發的細菌性感染，諸如屬於下列種屬之細菌：葡 萄球菌（Staphylococcus)(諸如金黃葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)及表皮葡萄球菌（Staphyl〇c〇ccus epidermidis)、鏈球菌（Strept〇coccus)(諸如無乳鏈球菌 (Streptococcus agalactine)、肺炎鏈球菌（Strept〇c〇ccus pneumoniae)及糞鏈球菌（Streptococcus faecalis))、微球菌 (Micrococcus)(諸如藤黃微球菌（Micr〇coccus luteus))、芽孢 桿菌（Bacillus)(諸如枯草桿菌（Bacillus subtilis))、李斯特氏 小菌（Listerella)(諸如單核細胞增生性李斯特氏小菌 (Listerella monocytogenes))、埃希氏菌（Escherichia)(諸如大 腸桿菌（Escherichia coli))、克雷白氏菌（Klebsiella)(諸如肺 炎克氏菌（Klebsiella pneumoniae))、變形菌（pr〇teus)(諸如奇 異變形菌（Proteus mirabilis)及普通變形菌（proteus vulgaris)、沙門氏菌（Salmonella)(諸如傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhosa))、志賀氏菌（Shigella)(諸如宋内志賀氏 菌（Shigella sonnei)、腸桿菌（Enterobacter)(諸如產氣腸桿菌 (Enterobacter aerogenes)及泄殖腔腸桿菌（Enterobacter cloacae))、沙雷氏菌（Serratia)(諸如黏質沙雷氏菌（Serratia marcescens))、假單胞桿菌（Pseudomonas)(諸如綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa))、不動桿菌（Acinetobacter)(諸如 無石肖不動桿菌（Acinetobacter anitratus))、諾卡氏菌（Nocardia) (諸如自養性諾卡氏菌（Nocardia autotrophica))、及分枝桿菌 (Mycobacterium)(諸如偶發分枝桿菌（Mycobacterium fortuitum))。 59 200930707 「β-内醯胺酶」-詞表示具有L 内醯胺環之由細g所製造之_ 生素之P- 伯分類雜系，主要係《蛋白根據所謂之安 (類別a、b、c_。 4 S基礎歸類為四大類 「具有廣效功能之β-内醯胺•抑 用係指抑·可抑制寬廣範圍 * ^ 4 多種類別之他_關自^=’跨據來自於 酶亞型）。於若干實施例中， ^伯C類之多個 内酿胺料歧料之化合㈣制;㈣胺梅之β- 10
於兩類β-内醯胺峰可藉此處揭示之化合物抑為得自多 「包含」-詞意圖包括由「主要包含」及「包含」所 涵蓋之實施例。同理，「主要包含」一詞意圖包括由「包含」 一詞所涵蓋之實施例。 〇 有效量」/σ療上有效量」及「治療上有效時間週 15期」等詞用來表示已知之治療於該等劑量或歷經該等時間 可有效顯不有意義之病人效益，亦即與細菌感染相關聯之 病症的疾癒，及/或細菌性抗樂性。較佳此等投藥須經腸道 外、經口、經舌下、經皮、經局部、經鼻内、經氣管内、 或經直腸内。當經系統性投藥時，治療組成物較佳係以足 20夠達成至少約微克/毫升，更佳約1微克/毫升，及又更佳 約10毫克/毫升之抑制劑血中濃度之充分劑量投予。用於局 部投予，比較此處所述遠更低之劑量為有效，而遠更高之 劑量為可耐受。 「哺乳動物」一詞係指人類、非人靈長類、犬類、貓 60 200930707 類、牛類、綿羊類、豬類、鼠類或其它獸醫或實驗室哺乳 動物。熟諳技藝人士了解於一種哺乳動物可減低病變嚴重 度之治療預測用於另一種哺乳動物可能有效。 化學定義 5 烷基一詞表示含1-12個碳原子，較佳為1-8個碳原子之 直鏈及分支鏈烷基部分二者。 烯基一詞表示含有至少一個雙鍵而不含參鍵之含2-8 個碳原子之直鏈及分支鏈烯基部分二者，較佳為含一個或 兩個雙鍵之烯基部分。此等烯基部分可呈E構型或Z構型存 10 在；本發明化合物包括兩種構型。 炔基一詞包括含有至少一個參鍵之含2-6個碳原子之 直鏈及分支鏈炔基部分二者，較佳炔基部分具有一個或兩 個參鍵。 環烷基一詞係指含3-7個碳原子之環脂族烴基。 15 鹵素一詞定義為Cl、Br、F及I。 芳基定義為選自於下列之芳香族烴部分：苯基、（X-萘 基、β-萘基、聯苯基、蔥基、四氫萘基、芴基、四氫茚基、 伸聯苯基、苊基。 雜芳基定義為芳香族雜環族環系（一環或二環）此處該 20 雜芳基部分係選自於下列但非限制性：（1)呋喃、噻吩、吲 D朵、η丫1^弓卜朵、α号11坐、嗔σ坐、異0号°坐、異嗔唾、味。坐、Ν-甲 基〇米e坐、α比咬、嘴咬、υ比讲、η比π各、Ν-甲基°比>*各、α比0坐、 Ν-甲基吡唑、1,3,4-哼二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、 1Η-四0坐、1-甲基四。坐、1,2,4-嗔二《坐、1，3,4-噻二嗤、1,2,3-嘴 61 200930707 一喃、笨并異二:=、苯并〜^ 倒-，，琳、 香族雜環此處笨基、％ 、琳，（2)一環芳 5 10 -個射或料環為：⑷稠合至含 個乳原子之6員芳香族（不飽和）雜環系環 個氮原子之5員或6員、，（）稠《至含兩 含一個氣原子連同=香氧=和)雜環系環— 個乳原子或一個硫原
(不飽和綱:系環;或⑷稠合至含有選自於〇、= 個雜原子之5員芳香族（不飽和)雜環系環。 /基院基錢義衫基-C1·⑽基…芳基絲部分包 括卞基、1-苯基乙基、2_苯基乙基、3苯基丙基、2苯基丙 基等。 烷基芳基係定義為C1-C6烷基-芳基—。 雜芳基烷基係定義為雜芳基-C1-C6烷基—。 15 烷基雜芳基係定義為C1-C6烷基-雜芳基一。
雜環基係定義為飽和或部分飽和雜環系部分其係選自 於但非限於々元基十旦基、M-二十山基、六氯啊基、 °辰吨基、旅咬基1落咬基、咮琳基、硫咮琳基、二氫苯 并味°坐基、二氫苯并°夫味基、二氫苯并售吩基、二氣苯并 2〇十坐基、二氫咬喃基、二氫味唾基、二氫啊基、二氫異 噚唑基、二氫異嘍唑基、二氫噚二唑基、二氫噚唑基、二 氯°比口井基、二氫°比嗓基、二氫㈣基、二氫射基、二氫 吡咯基、二氫喳啉基、二氫四唑基、二氫嘍二唑基、二氫 嘍唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖咀基、二氫_14_ 62 200930707 二口号11山基、四氩咬喃基、四氫嘆吩基、四氫峻琳基、及四 氫異喳啉基。 烷氧基係定義為C1-C6烷基。 環烷氧基係定義為C3-C7環烷基。 5 ❿ 10 15 20 芳氧基係定義為芳基。 雜芳氧基係定義為雜芳基。 雜環基氧基係定義為C3-C7雜環基-Ο-。 磺酸係定義為--S03H。 硫酸基係定義為--oso3h。 胺基係定義為--NH2。
氰基係定義為--CN
羥基係定義為--OH
硫醇基係定義為--SH 羧基係定義為--co2h。 三烷基銨係定為(A1)(A2)(A3)N+--此處Al、A2及八3分 別為烷基、環烷基、雜環基及氮帶正電。 羰基係定義為--C(O)--此處該碳視需要可經取代且附 接至分子其餘部分。 胺基羰基係定義為--C(0)-N--，此處該碳為視需要可經 取代及該氮係附接至分子之其餘部分。 氧基羰基係定義為--C(0)-0--，此處該碳為視需要可經 取代及該氧係附接至分子之其餘部分。 胺基磺醯基係定義為--s(o)2-n--，此處該硫為視需要可 經取代及該氮係附接至分子之其餘部分。 63 200930707 績醯基係定義為--S(0)2—，此處硫係鍵結至任選的取代 基且亦鍵結至分子其餘部分。 胍基係定義為--N1(H)-C(NH)-N2(H)--，此處N1視需要 可經取代及N2係鍵結至分子之其餘部分。 5 氧基亞胺基係定義為(=Ν-0-Α)此處氮係以雙鍵鍵結至 附接至分子其餘部分之一個碳及A可為氫，視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基。 硫化物基定義為--S--，此處硫係鍵結至任選的取代基 且亦鍵結至分子之其餘部分。 1〇 亞颯基係定義為--s(o)--此處硫係鍵結至任選的取代 基也鍵結至分子之其餘部分。 .若一個基團或原子被描述為「任選地經取代」，則下列 取代基中之一者或多者可存在於該基團或原子上：羥基、 鹵素、羧基、氰基、硫醇基、胺基、磺酸基、硫酸基、烷 15基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環 基、環烧氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳基 烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、三烷基銨。 任選的取代基可以多種方式或直接或經由一個連接基而附 接至其取代之基團或原子，連接基之實例如下：烷基、胺、 20醯胺、酯、醚、硫醚、磺醯胺、硫醯胺、亞颯、脲◊若屬 適當任選的取代基本身可進一步經以另一個取代基取代， 後者可直接連接至前者或經由諸如前文舉例說明之連接基 而連接至前者。 泛-内醯胺醃抑剎劊 200930707 本揭示係有關式i化合物：
其中 Ri 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由下列 5 所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 10 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基； (b) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 15 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 20 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基；及 (c) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 65 200930707 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞楓基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰 ❹ 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烧基、環烧基、炫氧基、稀基、块基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、
雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、續醯基、脈基、氧基亞胺基其中C1-C6碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 U 亞调(基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以了 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 66 200930707 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 5 10 ⑷經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基围取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， 15 20 (d) 經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 67 200930707 芳基烷基'烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基μ基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 敦基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 5 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞楓基； I為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜環 n 10 甘. 丞、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、及硫 醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基或雜芳 基’但限制條件為當取代基中之一者為位在相對於含1及 之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中之一者非為位在 15相對於該含Yl及Υ2之基團之2-位置或6-位置之羥基或胺基； 1係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 〇 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 2〇 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基燒基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 68 2〇〇93〇7〇7 及亞雄1基’ 5 Ο 10 (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、函素、叛基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基院基、烧基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 15 ❹ (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基Ik基、氧基幾基、胺基確酿基、確醯基、脈基、 硫化物基、及亞颯基， 20 (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 69 200930707 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由經基、齒素、竣基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烧基、環 院基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 ^基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞楓基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、南素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜务氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中cl cl〇碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， 200930707 5 ❹ 10 (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 續醯基、確醯基、脈基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， 15 ❹ (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 方基炫《基、院基务基、雜方基烧基、烧基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基幾基、氧基幾基、胺基績酿基、績酿基、脈基、 硫化物基、及亞颯基， 20 (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 71 200930707 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基’及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； 2〇 房·？立 也 η、χτ 丄、~
N*s，及X2為羥基、鹵 乂1及1各自分別為羥基、鹵素、氧基；或 當共同結合時&與父2形成環狀蝴醋，此處該鏈或該環含有2 15至20個碳原子及視需要地含有M個雜原子其可為〇、n或 S;或當共同結合机科形成·職胺，此處該鍵或該 環含有2至20個碳原子及視需要地含有13個雜原子其可為 〇、N或S，或當共同結合時χ#χ2形成環狀麵胺·醋，此 處該鏈或⑽含有2至2〇個碳原子及視需要地含有U個雜 200930707 素、NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烧基、環烧基、烧氧基、稀基、块 基、胺基、胺基續醯基、胺基擬基、幾基、烧基芳基、芳 基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜 5 環基、硫化物基、績醯基、或亞礙基；或當共同結合時丫1 及Y2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原子其可為 Ο、N或S之環狀結構。 較佳實施例為式⑴化合物其中R^-C(0)r4 ; r2為氫； R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其中取代基 10中之一者為相對於含1及Y2基團位在3-位置之羧酸基及其 中其餘取代基係選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇 基、磺酸基、硫酸基所組成之組群，視需要可經以下列基 團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 15雜芳基、環烧氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、 胍基、氧基亞胺基(其中附接至分子部分除外，該環炫基之 任一個碳包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞颯基， 但限制條件為取代基中之一者非為位在相對於含γ丨及γ 2之 20該基團之2·或6-位置之羥基或胺基； I係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由經基、由素、羥基、氰 基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 73 200930707 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基'胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 5 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳 原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、 及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 ® 10 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 15 績醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基(其中除了附接 至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一 個碳原子包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基 '及亞 © 礙基， (c) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫酵基、 20 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 74 200930707 胺基叛基、氧基幾基、胺基續酿基、績醯基、脈基、 硫化物基、及亞颯基， 5 ❹ 10 (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 15 ❹ 20 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基1¼基、氧基1¼基、胺基項酿基、績酿基、脈基、 乳基亞胺基（其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分）、硫化物基、及亞硪基； 父1及乂2為羥基或當乂1與乂2共同結合時形成一個環狀硼酯， 此處該鏈或環含有2至20個碳原子以及視需要地13個雜原 子其可為Ο、N或S ;或乂1與111共同形成一個環狀環，此處 該環含有2至1〇個碳原子及任選地，丨_3個雜原子其可為〇、 75 200930707 N或S，及Χ2為羥基；或又1與1^3共同形成一個環狀環，此處 該環含有2至10個碳原子及任選地，1-3個雜原子其可為〇、 Ν或S，及Χ2為羥基； Υι及Υ2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 5 基、胺基、胺基磺酿基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、芳 基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜 環基、硫化物基、績酿基、或亞楓基。 其它較佳實施例為式(I)化合物其中R i為-C(0)R4 ; r2為 氫；&為相對於含丫1及丫2之該基團，具有羧酸基於3位置及 ® 10 任選地氟基或氣基於4位置之芳基；R4為C1-C10烷基，其任 一個碳可經以0至3個選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、 硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代，視 需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 15芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、
雜芳基氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續 醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基(其中C1-C10破中之任一 G 者包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、及亞礙基；1及乂2 為羥基；及Yi&Y2為氫。 20 其它較佳實施例為式⑴化合物其中h為-c(o)r4 ; r2為 氫；R3為相對於含丫!及丫2之該基團，具有叛酸基於3位置及 任選地氟基或氣基於4位置之芳基；尺4為03-〇1〇烧基，其任 一個碳可經以0至3個選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、 硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之取代基取代，視 76 200930707 5 10 15 ❹ 20 需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、雜環基 '芳基烧基、烧基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、 雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺 醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基(其中附接至該分子其餘 部分之碳除外，該環烷基之任一個碳包含該氧基亞胺基部 分）、硫化物基、及亞戚基；Χι及X2為羥基；為氫。 其它較佳實施例為式(I)化合物其中R^-C(0)R4 ; 112為 氫；R3為相對於含Yi&Y2之該基團，具有羧酸基於3位置及 任選地氟基或氣基於4位置之芳基；R4為經以〇至3個選自於 由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所 組成之組群之取代基取代之芳基或雜芳基，視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、 烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺 酿基、胍基、硫化物基、及亞颯基；ΧΑΧ2為羥基；及\ 及Y2為氫。 其它較佳實施例為式(I)化合物其中；心為 氫；R3為相對於含丫1及丫2之該基團，具有羧酸基於3位置及 任選地氟基或氯基於4位置之芳基；R4為經以〇至3個選自於 由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所 組成之組群之取代基取代之雜環基，視需要可經以下列基 團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 77 200930707 芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、 胍基、氧基亞胺基(其中附接至該分子其餘部分之碳除外， 5該環烷基之任一個碳包含該氧基亞胺基部分）、硫化物基、 及亞颯基；又1及又2為羥基；及¥1及1為氫。 β-内酿胺酶抑制部丨之合$
本發明化合物可使用第1圖及第2圖所示之大致途徑合 成。於第1圖中，3-第三丁氧羰基苯基二羥硼酸經由與(+)_ Q 10蒎烷二醇反應而轉成對掌性二羥硼酸。如Sadhu及 Matteson，有機金屬，1985，4，1687_1689所述，使用（氣 甲基)鋰進行同系化獲得苄基二羥硼酸酯。使用Sch〇ichet等 人，J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 685-695所述條件，可達 成轉換成系1 (二甲基石夕院基)胺中間物。然後此中間物經由與 15醯氣或其它活性酯，諸如衍生自羧酸與氣曱酸異丁酯反應 之活性酯反應’可轉成期望之醯胺。蒎烷二醇基之去除及 羧酸之脫去保護可於單一步驟於酸性條件諸如水性鹽酸於 〇
二哼《山或BC13或BBi*3於二氣甲烷之酸性條件下完成。另一 種合成途徑始於如第2圖所示之經取代之溴苯甲酸。敌酸經 20由與亞磺醯氣反應，及隨後與2,2-二甲基乙醇胺反應，形成 醯胺’醯胺與亞績醯氣環化成為》唾琳，叛酸轉換成為醯 乳。^•基鋰之產生係使用正丁基鐘達成，而以三甲基领酸 醋捕捉形成芳基二曱基二經蝴酸。與(+)_蒎烷二醇轉移酯化 反應獲得對掌性二羥硼酸酯。然後如第丨圖所示，使用3 N 78 200930707 孤酸用於最終步驟’達成α醯胺基二羥硼酸之轉化。基於 參考文獻之先例，假設申請人主要係獲得1-(R)對映異構 物，但熟諳技藝人士了解反應產物中可能存在有小量1-(S) 異構物。 5 劑之措子
10 β内醯胺崎抑制劑可以適合於活體内供藥學投予之生 物可相各形式投予個體，例如來提高ρ内醯胺抗生素之抗 — 眭技予如此處所述之β-内酿胺酶抑制劑可呈任一種 藥學形式，包括治療有效量之單獨β-内醯胺酶抑制劑或組 合藥學上可接受之載劑。 〜療上活性量之β_内醯胺酶抑制劑可根據多項因素而 文變諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重，以及β_ 内酿胺崎抑制劑於個體中提引出期望反應的能力。投藥計 畫可經調整來提供最佳治療反應。舉例言之，若干分開劑
U量可每曰投予’或視治療病情的迫切情況所需可成比例地 減低劑量。 治療性組成物或藥學組成物可藉技藝界已知之任一種 適當途徑投予，包括例如靜脈、皮下、肌肉、經皮、鞠内 或腦内投予，或於活體外治療計畫中投予細胞。投予可藉 2〇注射快速進行，或藉緩慢輸注或投予緩慢釋放調配物而經 歷一段時間週期投予。 ' β-内醯胺酶抑制劑也可與提供期望之藥學性 ^ 學性質之藥劑聯合或軛合投予。舉例言之，、，質或藥效 抗體之穿 制劑可偶合技藝界已知之任—種物質來促進諸^胺酶抑 79 200930707 透或跨越血腦障至轉鐵蛋白受體，以及藉靜脈注射投予(例 如參考腕en PM等人，科學259:373_77⑽3))。此外卜 内酿胺酶抑制劑可穩定地鍵聯至聚合物諸如聚乙二醇來獲 得溶解度、安定性、半生期、及其它藥學上較佳性質等期 5望的性質（例如參考等人，酶學工程4爆73 (1978);
Burnham NL，Am. J. H〇sp, Pharm· 51:21〇 18 (1994))。 此外’ β-内醯胺酶抑制劑可呈協助遞送入細胞之胞溶 體内部之組成物。例如，卜内醯胺酶抑制劑可胺合載劑部 分諸如微脂粒，其可將β_内醯胺酶抑制劑遞送入細胞之胞 〇 10溶體内部。此等方法為技藝界眾所周知（例如參考Amseiem S等人 ’ Chetn· Phys.脂質64:219_37 (1993))。另外，p 内醯 胺崎抑制劑可經修改而包括特定轉運胜肽或融合至此種轉 運胜肽’其可將雜㈣料抑制劑魏人細胞。此外，卜 内酿胺酶抑制劑可藉微注射而直接遞送入細胞。 15 “ Μ成物通常係呈藥學製劑形式使用。此等製劑係以製 樂業界眾所周知之方式製造。一種較佳製劑利用生理食鹽 水溶液的載_，但預期也可使用其它藥學上可接受之冑 〇 劑諸如生理濃度之其它無毒鹽類、5%水性葡萄糖溶液無菌 水等。如此處使用’「藥學上可接受之載劑」包括任一種及 2〇全部溶劑、分散介質、塗覆劑、抗菌劑及抗真菌劑、等張 劑及吸收延遲劑等。此等用於藥學活性物質之介質及化學 劑之使用為技藝界眾所周知。除了任何標準介質或化學劑 係與活性化合物不可相容之外，預期涵蓋其用於治療性組 成物之用途。補充活性化合物也可摻混入組成物。也期望 80 200930707 適當緩衝#丨存在於組成物。若有所需，此等溶船東乾，且 儲存於無g安制，準備藉加人錢水供注射仙。主要 冷劑可為水性溶劑，或另外可為非水性溶冑彳。p内酿胺酶 5 ❹ 10 15 ❹ 20 抑制劑也可摻混人固體或半固體生物學上可相容之基體 内’其可植入組織内。 載劑可含有用於修改或維持pH、滲透度、黏度、澄清 度、色澤、無菌度、安定度、溶解速率或配方氣味之其它 藥學上可接受之賦形劑。此等賦形劑為通常且習知用於以 單位劑量形式或多劑型調配供腸道外注射或藉連續輸注或 週期性輸注而供直接輸注之劑型。 於若干實施例中，藥學組成物進一步包含有效量之β_ 内醯胺抗生素。β-内醯胺抗生素之實例包括青黴素類、頭 孢子菌素類、卡巴配念類、摩諾貝坦類、橋接摩諾貝坦類 或其組合物。青黴素類包括但非限於班則辛 黴素、节基青黴素（benzylpenicillin)、苯氧甲基青黴素 (phenoxymethylpenicillin)、普羅卡因（procaine)青黴素、歐 薩西林（oxacillin)、美西西林（methicillin)、待克薩西林 (dicloxacillin)、福克薩西林 flucloxacillin)、特摩西林 (temocillin)、阿摩西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、 柯阿摩喜拉(co-amoxiclav)、阿洛西林(azlocillin)、卡貝尼西 林（carbenicillin)、提卡西林（ticarcillin)、美洛西林 (mezlocillin)、派普拉西林（piperacillin)、阿帕西林 (apalcillin)、海塔西林（hetacillin)、貝康比西林 (bacampicillin)、蘇貝尼西林（sulbenicillin)、美西西蘭 81 200930707 (mecicilam)、沛美西林安（pevmecillinam)、西克西林 (ciclacillin)、塔拉比西林（talapicillin)、阿波喜西林 (aspoxicillin)、克洛薩西林（cloxacillin)、拿夫西林 (nafcillin)、匹凡比西林(pivampicillin)或其組合物。頭抱子 5 菌素類包括但非限於西法洛辛（cephalothin)、西法洛定 (cephaloridin)、西法洛(cefaclor)、西法卓喜(cefadroxil)、西 法曼朵（cefamandole)、西法佐林（cefazolin)、西法雷行 (cephalexin)、西法拉定（cephradine)、西提左贊 (ceftizoxime)、西佛喜亭（cefoxitin)、西法西崔（cephacetril)、 Ο 10 西佛提安（cefotiam)、西佛塔贊（cefotaxime)、西蘇洛定 (cefsulodin)、西佛沛拉宗（cefoperazone)、西提左贊 · (ceftizoxime)、西凡諾贊（cefinenoxime)、西凡塔作 . (cefinetazole)、西法洛葛辛（cephal〇giyCin)、西佛尼夕 (cefonicid)、西佛迪占（cefodizime)、西匹羅美(cefpirome)、 15 西塔吉旦（ceftazidime)、西崔阿宗（ceftriaxone)、西匹拉麥 (cefpiramide)、西布沛拉宗（cefbUperaz〇ne)、西佛左判 (cefozopran)、西菲平(cefepim)、西佛希里（cefoselis)、西夫 © 培南（cefluprenam)、西府左南（Cefuzonam)、西匹米作 (cefpimizole)、西里定(cefclidin)、西斐贊（cefixime)、西提 20 布坦(ceftlbuten)、西迪逆(cefdinir)、西波多贊（cefp〇d〇xime) 阿喜提(axetil)、西波多贊婆喜提(pr〇xetil)、西特蘭（cefteram) 匹弗席（pivoxil)、西菲塔玫（cefetamet)匹弗席、西卡潘 (cefcapene)匹弗席、西迪托潤(cefdit〇ren)匹弗席、西夫羅贊 (cefuroxime)、西夫羅贊阿喜提、洛拉卡貝西(1〇racarbacef)、 82 200930707 5 ❺ 10 15 ❹ 拉塔摩赛（latamoxef)、抗美西西林抗性金黃葡萄球菌 (MRSA)頭孢子菌素類（例如西妥比羅（ceftobiprole)或西塔 羅林(ceftaroline))、或其組合物。卡巴配念類包括但非限於 伊米配念（imipenem)、美羅配念（meropenem)、爾塔配念 (ertapenem)、法羅配念(faropenem)、多里配念(doripenem)、 百配念(biapenem)、帕尼配念（panipenem)、抗MRSA卡巴配 念類（例如 PZ-601 或 ME1036，參考專家 Rev. Anti-Infect. Ther. (2008) 6:39-49)、或其組合物。摩諾貝坦類包括但非 限於阿崔歐南（aztreonam)、卡盧摩南（carumonam)、 BAL30072 (Basilea Poster F1-1173 ’抗微生物劑化學治療年 度科際會議(2008年))或其組合物。參考第3圖有關pz-6〇l、 ME1036、及BAL30072之結構式。 β-内醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽類可於β_内 醯胺抗生素之給藥同時投予或分開投予。投予可呈兩種活 性成分之混合物形式或呈兩種分開活性成分之藥學組合物 形式進行。 β-内醯胺晦抑制劑之劑量及其藥學上可接受之鹽類之 劑量可於寬廣限度改變’於各種特定情況下當'然可根據個 20 別情況以及欲控制的病原劑而調整 °大致上，用於細菌性 感染之、冶療，每日劑量為經口服途徑投予每日Μ%克至ι〇 克’否則經肌肉途徑或靜脈途徑每日投予〇25克至ι〇克。 此外’β-内醯胺_制劑或其藥學上可接受之鹽辦内酿胺 抗生素之比财於寬廣限度岐變，於蚊情況下可根據 個別情況而改變。大致上，推薦使用 由約1:20至約1:1之範 83 200930707 圍之比例。 依據劑型調配物之藥力學參數及所使用之投予途徑而 定，可重複投予多劑。 含有β-内酿胺酶抑制劑之若干調配物可經口服投予。 5此等調配物較佳係包封與且與適當載劑呈固體劑型共同調 配。適當載劑、賦形劑及稀釋劑之若干實例包括乳糖、葡 萄糖、簾糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠， 酸妈、褐藻酸鹽類、石夕酸每、微晶纖維素、聚乙稀基鱗 咬酮、纖維素、明缪、糖漿、甲基纖維素、甲基經基苯甲 10酸醋類及丙烯苯甲酸_、滑石、鎮、硬脂酸醋、水、礦 油等。調配物可額外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑及懸浮 劑保藏劑甜味劑、或橋味劑。組成物可調配成經由採 用技藝界眾所周知之程序投予病人後提供快速的、持續性 的、或延遲的活性成分之釋放。調配物也含有可減少蛋白 I5質分解降級之物質及/或促進吸收之物質諸如界面活性劑。 特別優異係呈容易投予且劑量均句之單位劑型調配腸 道外組成物。如此處使用，之單位劑型係指適合用於哺乳 動物個體治療用之單位劑型；各單位含有經過計算可產生 期望療效之預定用量之活性化合物結合所需藥學載劑。單 20位劑型之規格係依據下列條件直接決定：⑷活性化合物之 獨特特性及欲達成之特定治療效果；及⑻制於個體之治 療敏感度而混料此等活性化合物之業界特有之限制。特定 劑量方便由熟諳技藝人士例如根據病人之約略體重或體表 面積或欲佔據之身體空間體積計算得知。劑量也可根據欲 84 200930707 5 Ο 10 15 ❹ 20 選定之特定投藥途徑計算。決定適當治療劑量所需計算之 進一步精算可由熟諳技藝人士達成於標靶細胞之檢定分析 製備中，熟諳技藝人士鐘於本文揭示之活性可無需經由不 必要的實驗而完成此種計算。結合標準劑量-反應研究可確 定確切劑量。須了解實際投予之組成物數量可由執業醫師 鑑於相關情況包括欲治療之病情；欲投予之組成物之選 擇；個別病人之年齡、體重及反應；病人症狀之嚴重程度； 及所選用之投予途徑決定。 此等化合物之毒性及治療效果可藉標準製藥程序於細 胞培養或實驗動物決定，例如用於測定LD50 (對50%族群致 命之劑量）及ED50 (對50%族群治療上有效劑量）。毒性效應 與治療效應間之劑量比為治療指數，可以LD50/ED50比表 示。以具有大的治療指數之化合物為佳。雖然可使用具有 毒性副作用之化合物，但應審慎設計將此種化合物靶定於 患部組織部位之遞送系統，俾便減少對未感染細胞可能之 傷害，以及因而降低副作用。 由細胞培養檢定分析及動物研究所得之資料可用於調 配供人體使用之劑量範圍。此種化合物之劑量較佳係於極 少毋性或無毒性之循環濃度範圍，包括ED5〇。依據所採用 之劑型及所利用之投藥途徑而定，劑量可於此種範圍内變 對此處揭示之方法所使用之任一種化合物，由細胞培 養檢疋分析可初步估計治療有效劑量。於動物模型可調配 劑量來達成如於細胞培養中所測定之循環血漿濃度範圍， 包括IC50 (亦即可達成正常之半最大抑制之試驗化合物濃 85 200930707 度）此痒資訊可用於人體更準碟測定有用劑量。企毁濃度 例如可藉高效液相層析術測定。 抑制 本揭示也提供例如經由降低對3_内醯胺抗生素之細菌 5性抗性用於抑制細菌生長之方法，此等方法包含細菌性細 胞坧養或細菌性感染細胞培養、組織或有機體接觸此處所 述内醯胺酶抑制劑。較佳欲藉投予本發明之p内醯胺酶抑 制劑來抑制之細菌為對β _内醯胺抗生素有抗藥性之細菌。 更佳欲抑制之細菌為對β-内醯胺抗生素具有高度抗藥性之 © 10 β-内醯胺崎陽性菌株。「抗藥性」及「高度抗藥性」等詞為 晃、叫技藝人士眾所周知（例如參考payne等人，抗微生物劑 及化學治療38:767-772 (1994) ; Hanaki等人，抗微生物劑及 . 化學治療30:1120-1126 (1995))。較佳高度抗藥性菌株為對 美西西林之MIC大於100微升/毫升之菌株★佳些微抗藥性 5菌株為對美西西林之MIC大於25微升/毫升之菌株。 此等方法可用於多方面抑制細菌的生長。於若干較佳 實施例中’本發明化合物係於試管内投予實驗性細胞培養 〇 來防止β-内醯胺抗性細菌的生長。於若干其它較佳實施例 中’本發明化合物投予哺乳動物包括人類來預防於活體内 Ρ-内醯胺抗性細菌的生長。根據本發明之此一實施例之方 法包含對哺乳動物包括人類投予治療有效量之β_内醯胺酶 抑制劑歷經治療上有效之時間週期。較佳，β-内醯胺酶抑 制劑係以前文所述方式以藥學組成物形式投予。於若干實 施例中，β-内醯胺抗生素係與如前文說明之β-内醯胺晦抑制 86 200930707 劑共同投予。 β-内醯胺酶活性之抑制檢定分析為技藝界眾所周知。 例如，可使用抑制β-内醯胺酶活性之化合物於標準酶抑制 檢定分析（例如參考Page, Biochem J. 295:295-304 (1993))。 5 〇 10 15 ❹ 20 用於此等檢定分析之β-内醯胺酶可純化自細菌性來源，或 較佳藉重組DNA技術製造，原因在於編碼多種β内醯胺酶 之基因及cDNA純株為已知（例如參考cartwright & Waley, Biochem J. 221:505-12 (1984))。另外，已知之細菌或經基 因改造細菌製造之内醯胺酶對抑制劑之敏感度可經測定。 其它細菌性抑制檢定分析包括瓊脂圓錠擴散法及瓊脂稀釋 法（例如參考Traub & Leonhard，化學治療43:159-67 (1997))。如此，經由β_内醯胺酶接觸有效量之本發明化合 物，或經由可製造β_内醯胺酶之細菌接觸有效量之此種化 合物，因而細菌體内之β_内醯胺酶接觸抑制劑，可抑制3_ 内醯胺酶。接觸可於試管内或於活體内進行。「接觸」表示 β-内醯胺酶與抑制劑共同結合，讓抑制劑結合至ρ_内醯胺 酶。有效抑制β-内醯胺酶之化合物數量可由經驗上決定， 且此項測定係屬於技藝界之技巧範圍。抑制包括Ρ内醯胺 酶活性之減低或去除。 實例 此處揭示之實例進一步定義於下列實施例。須了解此 等實例雖然指示較佳實施例，但僅供舉例說明之用。由前 文討論及此等實例可了解，熟諳技藝人士確定其較佳特 性，未悖離其精髓及範圍可做出多項變化及修改來調整其 87 200930707 適應多項用途及情況。 實例1 (1.1〇-1-(2-嚷岭-2-基-乙酿基胺基)-2-(3-敎其策基）乙基小二 羥硼酸 5 步称 1· 3-(2,9,9-三甲基-3,5-二蝴雜三環[6.1丄〇2,6] 癸-4-基)_苯甲酸第三丁酯之合成。（+)-蒎烷二醇（1〇 〇克， 58.7毫莫耳）及3-第三-丁氧基幾基笨基二經蝴酸(ΐ3·〇克， 58.7¾莫耳)於四氫吱喃（THF，78毫升）之溶液於室溫授拌3〇 分鐘。溶液於減壓下濃縮，殘餘物於二氧化碎使用2〇%二 10 氣甲烷(DCM)於己烷至70% DCM/己烷之梯度層析，獲得 17.76克（85%)產物，呈緩慢結晶的白色固體。電喷濃離子 化質譜(ESI-MS) m/z 301 (MH-C4H9)+。 步称2· 3·(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-蝴雜.三環[6.1.1.02,6] 癸-4-基曱基)-苯甲酸第三丁酯之合成。於3_(2,9,9-三甲基 15 _3,5-二0号-4-硼雜-三環[6.1.1 ·02’6]癸-4-基)-苯甲酸第三丁醋 (6.0克，16·85毫莫耳）及氣碘曱烷（1.5毫升，21.06毫莫耳） 於THF (84毫升）之溶液内於-100°C以6分鐘時間添加正丁基 鋰(n-BuLi ’ 2.5 Μ於己烷類，8.4毫升，21.06毫莫耳）。溶液 於-100°C攪拌45分鐘’然後移開浴槽，溶液於周圍溫度攪 20 拌丨5小時。反應以水淬熄及以乙酸乙酯（EtOAc)萃取兩次。 組合有機層以水、食鹽水洗務、乾燥（硫酸納）及於減壓下濃 縮。殘餘物於二氧化矽使用40% DCM/己烷於90% DCM/己 烷之梯度層析’獲得4·28克(69%)產物，呈無色油。ESI-MS m/z 315 (MH-C4H9)+。 200930707 步称3. (lR)-3-[2-(2·嘴吩·2·基乙酿基胺基)_2·(2 9,9· 三甲基·3,5_:+4-硼雜-王環…丄❶2,6]癸-4_基）乙基]苯甲 5 10 15 e 20 酸第三丁酯之合成。於無水二氯甲烷(18毫升，28 2毫莫耳) 於THF (34毫升）之溶液内，於，旳明分鐘時間加入 nBuU (2.5 μ於己烷，9 〇毫升，22 5毫莫耳）。溶液於刚^ 攪拌30分鐘，此時微晶LiCHC12沈澱變成可見。3 (2,9,9_三 甲基-3’5-二噚-4-硼雜_三環[6.L1.02,6]癸_4_基甲基)苯甲酸 第三丁酯（6.93克，18.7毫莫耳)於THF (14毫升）之溶液經由 順著燒瓶壁滴流溶液而以5分鐘時間添加。容器及注入考以 7毫升T H F洗滌且添加至反應。混合物於_丨〇 〇它攪拌5分鐘然 後溫熱至(TC及維持1小時。然後溶液冷卻至_78〇c，以5分鐘 時間添加貳（三甲基矽烷基）醯化鋰溶液(LHMDS，1 〇 M於 THF，22.5毫升’ 22.5毫莫耳）。讓反應徐緩溫熱同時攪拌隔 夜。然後混合物冷卻至-l〇°C ’添加無水曱醇(910微升，22.5 毫莫耳）。如此攪拌45紛爭，然後移開浴槽，溶液於周圍溫 度攪拌1.5小時。冷卻至-78°C後，加入2-噻吩乙醯氣(3 〇毫 升’ 24.3毫莫耳），溶液於_78°C攪拌15分鐘。移開冷卻浴， 溶液於周圍溫度攪拌至完成。反應以水淬熄及以乙酸乙醋 萃取兩次。有機層經組合，以水、食鹽水洗滌，乾燥(硫酸 鈉）及於減壓下濃縮獲得黃色固體作為粗產物。固體與4〇毫 升2Π乙醚(Et2〇)/己烷濕磨，過濾’固體以1/1乙醚/已烧洗 兩次及於減壓下乾燥，獲得5.96克(61%)產物，呈灰白色固 體。ESI-MS m/z 524 (MH)+。 步称4. (lR)-l-(2-°^吩·2-基乙醜基胺基)-2-(3-幾基苯 89 200930707 基）乙基·1·二經领酸之合成。於(1r)_3仰嘆吩_2基乙酸 基胺基)-2·(2,9,9·二甲基-3,5-κ·_ 三環[611 〇2,6]癸 -4-基）乙基]-苯甲酸第二丁醋（5 65克，ι〇8〇毫莫耳）於κ 二十山（70毫升)之溶液内添加7〇毫升3 Ν肥。混合物加熱 5至1〇〇°C及維持45分鐘。加入額外10毫升3Ν HC1，混合物又 加熱10分鐘。溶液經冷卻及以乙醚萃取兩次。水層經濃縮 獲得沾黏性殘餘物呈粗產物。殘餘物以毫升水濕磨誘導 結晶化。固體經過濾，濾餅以水洗滌及於減壓下乾燥，獲 得1.70克（47%)產物’呈灰白色粉末。ESI-MS m/z 316 ❹ 10 (mh-h2o)+。 實例2 (1RH二(^―甲氧基策某乙醯基胺基）-2-G-跆其笨某）乙某— 二羥硼酸 步驟1. (lR)-3-[2-[2-(3-甲氧基.苯基）_乙醢基胺 15 基]-2-(2,9,9·三甲基 _3,5·二哼·4·硼雜三環[6·ΐ·ι·〇2,6]癸·4· 基）乙基]苯甲酸第三丁 _之合成。本化合物係遵照實例1 步驟3之程序’但產物係於二氧化矽上使用30%乙酸乙酯/ 〇 己烷至60%乙酸乙酯/己烷之梯度藉層析術純化而由 3-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸 _4—基甲 20 基)-苯甲酸第三丁酯及3-甲氧基苯基乙醯氯製備。產物係呈 黃色泡沫體以8%產率獲得。ESI-MS m/z 548 (ΜΗ)+。 步驟2. (1R)-1_(3-甲氧基苯基乙醢基胺基)-2-(3-羧基苯 基）乙基-1-二羥硼酸之合成。（lR)-3-[2-[2-(3-甲氧基-苯基)_ 乙醯基胺基]-2-(2,9,9-三曱基·3,5-二噚-4-硼雜-三環 90 200930707 5 ❹ 10 15 ❹ 20 [6.1.1.02’6]癸-4-基）乙基]-苯甲酸第三丁酯（123毫克，0.22毫 莫耳）於1毫升1,4-二哼'»山及6毫升3 N HC1之溶液加熱至 110-120°C，直到反應完成，以乙酸乙酯萃取兩次，水層經 濃縮獲得膠狀殘餘物。以水濕磨獲得16毫克(20%)產物，呈 黃褐色固體。ESI-MS m/z 340 (ΜΗ-Η20)+。 實例3 (ltO-1-G-氢芏某乙醯基胺基）-2-(3-羧基茉某）乙某-1- '勉 硼酸 步驟1· 3-氣苯基乙醢氣之合成。3-氯苯基乙酸(2.〇克) 於9毫升亞績醯氣之溶液回流1.5小時。溶液經冷卻及於減 壓下濃縮，獲得醯氣，呈黃色油。 步称2. 3-[2·[2·(3·氯-苯基)·乙酿基胺基]·2·(2,9,9-三甲 基-3,5-二噚-4_硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸_4·基)己基]苯甲酸 第二丁酿之合成。本化合物係如實例2步驟1所述，使用3· 氣本基乙醯亂而由3-(2,9,9-二曱基_3,5_二η号_冬棚雜_三環 [6· i i .02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁醋製備。脱儒_ 552 (MH+)，574 (M+Na)+。 步驟3. (lR)-l-(3_氣苯基乙醢基胺基)2 (3_羧基苯基) 乙基_1_二羥硼酸之合成。遵照實例2步驟2所述程序由 3-[2-[2-(3-氯-苯基）-乙醯基胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二 〇号-4_蝴雜-二環[6·1.1·〇 ]癸-4-基)-乙基]-笨甲酸第三丁醋 製備。 實例4 (lR)-l-(2?5_二甲氧基苯基乙醯基嚴_41^-(3-跆某笼基）乙基 91 200930707
遵照實例2所述程序由3-(2,9,9-三曱基-3,5-二哼-4-硼 雜-三瓖[6.1.1.〇2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2,5-二 甲氧基苯基乙醯氣製備。ESI-MS m/z 37〇 (MH-H2〇)+。 5 實例5 αΐ〇-ίιί環己基乙醯胺某)-2-(3-羧基笨基）乙基-1-二羥硼酸 遵照實例2所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基曱基)-苯甲酸第三丁酯及環己基 乙醯氣製備。ESI-MS m/z 316 (MH-H20)+。 ❹ 10 實例6 (1R)-卜(2J-二氟茉某乙醯基胺基）-2-(3-羧某茉某）乙基-1-二羥硼酸 - 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1 ·〇2,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及3，5-二 15 氟苯基乙酸製備。ESI-MS m/z 346 (ΜΗ-Η2〇)+。 實例7 溴苯基乙醯某胺基）-2-(3-羧某茉某）乙篡-1-二鞀 ❹ 硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 20雜-三環t6·1·^2’6]癸-4-基甲基)-苯曱酸第三丁酯及3-溴苯 基乙酸製備。ESI-MS m/z 388 (MH-H20)+。 實例8 三氟甲某苯基乙醢基胺基V2-G-韃某茏某）乙革 二1-二羥硼酴 92 200930707 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二呤-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及3-三氟 甲基苯基乙酸製備。ESI-MSm/z 378 (MH-H20)+。 實例9 5 (lR)-l-(4-三氣甲基苯基乙醯基胺基V2-G-潋某茉基）乙某^ -1-二羥硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基）-苯甲酸第三丁酯及4-三氟 甲基苯基乙酸製備。ESI-MS m/z 3了8 (MH-H20)+。 10 實例10 (lR)-l-(3-嘍哈-2-某-丙醯胺基）-2-(3-羧某笑某）乙華_1_二^ 硼酸 步称1.碳酸異丙醋I-網基-3-°¾吩-2-基-丙醋之製備。 於3-嘍吩-2-基丙酸（1.31克，8.4毫莫耳)及二異丙基乙基胺 15 (DIEA，1.65毫升，9.2毫莫耳)於DCM (16.8毫莫耳)之溶液 内，於〇°C加入氯甲酸異丁酯（1.1毫升，8·4毫莫耳）。混合物 於〇°C攪拌45分鐘而完成混合酐之製備。 步称2. 3·[2-(3·嘆吩-2-基丙酿基胺基)·2.(2,9,9_三甲基 -3,5-二噚-4-硼雜三環[6.1.1.02,6]癸-4_基曱基).苯甲酸第三 20 丁酯之合成。本化合物係如實例2步驟1所述製備，但得自 步驟1之0.5 Μ碳酸異丁酯1-酮基-3-嘍吩-2-基-丙基溶液用 作為醯化劑。ESI-MS m/z 538 (ΜΗ)+。 步称3· (lR)-l-(3-°塞吩-2-基丙酿胺基)_2_(3_叛基苯基） 乙基·1·二羥硼酸之合成。此係如實例2步驟2所述由 93 200930707 3-[2-(3-嘍吩-2-基-丙醯基胺基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯曱酸第三丁酯製備。 ESI-MS m/z 330 (ΜΗ-Η20)+。 實例11 5 (lR)-l-(3,4-二甲氧基茉某乙醯基胺某)-2-(3-羧某笑篡、λ奚 -1-二羥硼酸 遵照實例2所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基曱基）-苯甲酸第三丁酯及3,4-二 甲氧基苯基乙醯氣製備。ESI-MS m/z 37〇 (ΜΗ-Η20)+。 © 10 實例12 (lR)-l-(4-酮棊-4-噻吩_2-某-丁某胺基)-2-(3-羧基笨基）乙基 ' -1-二羥硼酸 遵照實例10所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸_4_基甲基苯曱酸第三丁酯及伞酮基 15 -4-嚷吩-2-基-丁酸製備。ESI_mS m/z 358 (MH-H20)+。 實例13 醯基胺某)-2-(5-瀚某-2-甲基笨某）乙 ❹ 基-1-二羥硼， 步称1. 3·溴_4·甲基苯甲酿氣之合成。3_溴_4甲基苯甲 20酸（1〇.0克’ 16.5毫莫耳）及亞磺醯氣(45毫升，610毫莫耳） 之溶液回流1小時。蒸餾去除過量亞磺醯氯，加入曱苯，經 蒸傭去除剩餘之亞磺醯氣。如此製備之醯氣未經進一步純 化即供使用。 步称2. 3-溴-Ν·(2-羥基hi·二甲基-乙基)_4-甲基-苄醢 94 200930707 5 ❹ 10 15 參 20 胺之合成。於3-溴-4-甲基苯甲醯氣(3.83克，16.5毫莫耳)於 DCM (66毫升）之溶液内，於0°C加入DIEA (8.6毫升，49.5 毫莫耳），接著加入2-胺基-2-甲基-1-丙醇(3.2毫升，33.0毫 莫耳）。攪拌30分鐘後，加水，溶液以乙酸乙酯萃取兩次。 組合有基層以1 N鹽酸、水、食鹽水洗兩次，脫水(硫酸鈉) 及於減壓下濃縮，獲得產物，呈褐色糊狀物，其未經進一 步純化即供使用。 步驟3· 2-(3-溴-4-甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-哼 唑之合成。亞磺醯氯(4.35毫升，59.4毫莫耳)於周圍溫度以 激烈攪拌添加至含3-溴-N-(2-羥基1，1-二曱基-乙基)-4-甲基 -苄醯胺之燒瓶。即刻逸出氣體，讓反應攪拌20分鐘。溶液 倒入乙謎（150毫升）内，獲得褐色固體之沈澱。藉過濾分離 固體，以乙醚洗滌然後溶解於150毫升水。以5%碳酸鈉完 成驗化至pH 9，混合物以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層 以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。於二氧 化矽使用20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙醋之梯度層 析，獲得4.12克(90%)產物，呈黃色油。ESI-MS m/z 268 (MH)+。 步称4· 4,4-二甲基-2-[4-甲基-3-(2,9,9_三甲基-3,5-二 °亏-4-蝴雜-三環[6.1.1.02’6]癸_4-基)-苯基]-4,5_二氫·Β号嗅之 合成。於2-(3-溴-4-甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫号唑 (3.98克，4.8毫莫耳)於無水THF (25毫升)之溶液内，於氬下 於-100 C[甲醇，液態氮潑滅浴]，逐滴加入n_BULi (7.14毫 升，2.5 Μ於己烧，17.86毫莫耳)及混合物授拌3〇分鐘。然 95 200930707 後加入B(OMe)3 (1.54克’ 14.8毫莫耳)及混合物於_78°c攪拌 1.5小時。隨後所得撥色溶液以三甲基矽烧基氣(TMSCI， 1.61克，14.8毫莫耳)淬媳且讓其達到室溫。1小時後，加入 (+)-蒎烷二醇(3克’ 17.8毫莫耳)於無水乙醇(3毫升）之溶液 5 及混合物攪拌隔夜。反應混合物分溶於乙醚(20毫升）及水 (15毫升）。水相以乙醚(3x35毫升）萃取，組合有機層經脫水 (硫酸鎖）及於減壓下濃縮。於♦氧凝膠上[Rf=〇.21，（EtOAc/ 己烷’ 10.90，v/v)] ’藉急速管柱層析術純化，獲得3 9克所 得化合物’呈無色油，73%產率。ESI-MS m/z 368 (MH)+。 10 步驟 5· 4,4-二甲基-2-[4·甲基-3-(2,9,9·三甲基-3,5-二 哼-4·硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)_苯基]_4,5_二氫-崎 唑之合成。4,4-二甲基-2-[4-曱基-3-(2,9,9-三曱基-3,5-二 噚_4_硼雜-三環[6.1 · 1 .〇2,6]癸-4-基）-苯基]_4,5_二氫-噚唑 (0.81克，2.2毫莫耳）及氣碘甲烷(466毫克，2.65毫莫耳)於 15 THF (12盒升)之溶液於氬下冷卻至_78。(：。逐滴加入n-BuLi (1.15毫升，2.5 Μ於己烷，2.87毫莫耳)及混合物攪拌隔夜。 反應以水（10毫升)淬熄，水相以乙酸乙酯（3Χ25毫升）萃取， 組合有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。於矽氧凝膠 [Rf=0.16 ’（EtOAc/己烷’ 10.90 ’ v/v)]藉急速管柱層析術純 20化’獲得0·46克所得化合物，呈無色油，54%產率。ES1-MS m/z 382 (MH)+。 步称6. Ν-[2·[5-(4,4-二甲基_4,5_二氩-H2-基)-2·甲 基苯基]-1-(2,9,9-三甲基·3,5·二。号-4·硼雜三環[6.1.1.02,6] 癸-4-基）-乙基]-2-嚷吩·2·基-乙醢胺之合成。於二氣曱烷 200930707 (0.19毫升，3·2毫莫耳）於無水THF (6毫升）内，於氬下於 -1〇〇°(：逐滴加入11-8山（〇.96毫升，2.5\1於己烷，2.41毫莫 耳），混合物攪拌30分鐘。以1〇分鐘時間加入4 4_二甲基 -2-[4-曱基-3-(2,9,9-三甲基_3,5_二噚-4-爛雜-三環[6.1.1.〇2,6] 5 ❹ 10 15 瘳 20 癸-4-基甲基)-苯基]_4,5_二氫-噚唑(768毫克，2〇1毫莫耳) 之THF (3毫升)溶液。於3〇分鐘後，移開浴槽混合物徐緩 溫熱至0C。於2小時後，反應燒瓶冷卻至_78ac，徐緩加入 LHMDS (2·2毫升’ 1 Μ於THF ’ 2.2毫莫耳），所得溶液徐緩 溫熱至室溫同時攪拌隔夜。於_1〇。〇添加無水甲醇(77 2毫 克2·41毫莫耳）’反應於同溫挽拌1小時然後於室溫攪拌】 小時。於-78〇C加入嘍吩乙醯氣(419毫克，26毫莫耳），混 合物授拌30分鐘，讓其達到室溫。經25小時後，反應以水 (ίο毫升)淬熄’水相以乙酸乙醋(3χ25毫升）萃取，組合有機 層以硫酸鎂脫水及於龍下濃縮。於魏轉上[Rf=〇 15， (EtOAc/己院’ 5〇:5〇 ’ v/v)]藉急速管柱層析術純化，獲得㈣ 克所得化合物，呈淡黃色油，22%產率。esi_ms _奶 (MH)+ 〇 步称7· 嘴吩·2·基乙酿基胺基)邻叛基·2· 甲基苯基）乙基_1_二經贱之合成β Ν_[2仰，4二甲基 -4,5-二氫十坐_2_基)_2_甲基_苯基]小(2 9 9三曱基_3 5_二 料爛雜—三環.㊇]癸_4_基)乙基]，㈣吩_2备乙酿 胺⑽毫克，〇.45毫莫耳)於3NHC1(8毫升)之溶液於就 加熱!小時。藉LCMS監視反應之進行歷起始物料之消失。 加水(5毫升），混合物以乙酸乙郎錢升）萃取。水性溶 97 200930707 液於減壓下濃縮，使用C18反相管柱藉製備性HPLC純化， 獲得24毫克產物，呈白色固體，15%產率。ESI-MS m/z 330 (mh-h2o)+。 實例14 5 (lR)-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醯胺某)-2-(3-羧某笑篡^ 乙基-1-二羥硼酸 遵照實例10所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及（1-甲基 -1H-吲哚-3-基)-乙酸製備。ESI-MS m/z 363 (MH-H20)+。 10 實例15 (1R)-1-(2-秦-1-基-乙酿胺基)-2-(3-幾基笨基）乙基-1-二經棚酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1丄02 6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及1-萘乙 酸製備。ESI-MS m/z 360 (MH-H20)+。 15 實例16 (lRVl-(4-溴笨基乙醯胺基)-2-(3-羧基茉某）△某-1-二糙硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二哼-4-硼 雜-三環[6.1.1.02 6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及4-溴笨 基乙酸製備。ESI-MS m/z 388 (MH-H20)+。 20 實例17 (lR)-l-(3-羧基茉基乙醯胺基）-2-(3-羧某芏甚、λ 1-1-二辩 硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三曱基-3,5-二谔-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及3-氰基 200930707 苯基乙酸製備。於最末步驟，氰基經水解成羧酸。esi_ms m/z 354 (MH-H20)+。 實例18 塞吩-2-基-乙醯某胺某）-2-(3-鼓基m其、7其 5 -1-二羥硼醢 遵照實例13所述程序由3-(2,9,9-三甲基_3,5_二0号_4_硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2氣_5_ 溴苯甲酸製備。ESI-MS m/z 350 (MH-H2〇)+。 ❹ 實例19 10 氳笨基乙醯胺基)-2-(3-羧基茉篡）乙某铴細舱 遵照實例2所述程序由3-(2,9,9-三甲基_3，5_二，_4硼 雜-二環[6.1.1.〇2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及4_氣苯 基乙醯氣製備。ESI-MS m/z 344 (ΜΗ-Η20)+。 實例20 15 苯基乙醯胺基)-2-(3-羧某茱某）乙某-U二鞀硼醅 遵照實例2所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸_4_基曱基)_苯甲酸第三丁酯及2_溴苯 基乙酿氯製備。ESI-MS m/z 344 (MH-H20)+。 實例21 2〇 嘍吩_2_基_乙醯某胺某羧基_4_翁笑某）乙某 小二經巡雙 遵照實例13所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二崎-4-硼 雜-二環[6.1.1 ·02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2-氟-5-》臭苯甲醆製備。ESI-MS m/z 334 (ΜΗ-Η20)+。 99 200930707 营例22 (1R)-1-(3-經基本基—乙酿胺.某）—2-(3-敌基笨基）乙基小二經 硼酸 步驟1. (3-节氧基-苯基)·乙酸苄酯之合成。3-羥基苯基 5乙酸(14.65克，96毫莫耳）、苄基溴(27.4毫升，231毫莫耳）、 碳酸鉀(39.9克，289毫莫耳)於二甲基甲醯胺(DMF，240毫 升）之混合物於周圍溫度攪拌3日。反應混合物以1 N氫氧化 鈉稀釋，以50%乙酸乙酯/己烧類萃取兩次。組合有機層以1 N氫氧化鈉、水、食鹽水洗兩次，脫水(硫酸鈉）及於減壓下 © 10 濃縮，獲得28.2克(92%)產物，呈無色油，其未經進一步純 化即供使用。ESI-MS m/z 319 (MH)+。 " 步驟2· 3-节氧基苯基乙酸之合成。（3_苄氧基_苯基乙 __ 酸苄酯(9.0克，27.1毫莫耳），1 n NaOH (84毫升，84毫莫耳） 及甲醇(84毫升）之溶液加熱至50。〇及攪拌隔夜。加水，混合 15物以乙醚萃取兩次。水層以濃鹽酸酸化至pH 1。藉過濾收 集沈澱之固體，以水洗滌及乾燥獲得5 34克(79%)產物呈 白色固體。ESI-MS m/z 243 (MH)+。 〇 步称3. 3·节氧基苯基乙斑氣之合成。3节氧基苯基乙 酸(2.75克，U.4毫莫耳)於亞績酿氣(8 5毫升)之溶液回流2 $ 20㈣，於大氣壓下藉蒸館去除過量亞績酿氯，然後藉加入 氣仿移除殘餘亞俩氣三次，每次於減壓下濃縮。 步称4· 3-[2-[2·(3·节氧基-苯基乙酿胺基]·2 (2 9,9三 甲基七心工料-蝴雜上環灿…勺癸^乙幻苯甲 酸第二丁醋之合成。此係由3_(29,9三甲基_35二Μ·删 100 200930707 雜-二環[6.1.1.02’6]癸_4_基甲基)_苯甲酸第三丁酯及3_节氧 基苯基乙酿氯如實例2步驟1所述製備。ESI-MS m/z 624 (MH)+。 5 ❹ 10 15 20 步称5· 3-[2·[2_(3_羥基-苯基)乙醯胺基]_2·(2,9,9-三甲 基_3,5_二"号·4,雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸 第三丁 S旨之合成。3-[2-[2-(3-节氧基-苯基）-乙醯胺 基]_2_(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)_乙基]•笨曱酸第三丁酯（1.03克，1.65毫莫耳）及5 wt%氫 氧化把/碳（約50毫克)於乙酸乙酯（16毫升）之溶液於30 psi氫 氣下振搖I·5小時。混合物經矽藻土過濾，濾液濃縮而顯示 相當量剩餘之起始物料。然後該材料使用12毫升乙酸乙醋 及振搖2小時再度接受氫化條件。此時只剩餘微量起始物 反應通過⑪藻土過濾及於減壓下濃縮。於二氧化石夕上 使用25%乙酸乙醋/已燒至50%乙酸乙醋/己烧層析，獲得469 毫克(53%)產物，呈白色泡沫體。ESI-MSm/z 534 (MH)+。 步驟6. UR)·1·^·羥基苯基乙醢胺基)-2-(3-羧基苯基） 乙基二羥硼酸之合成。3-[2-[2-(3-羥基-苯基）-乙醯胺 基]-2-(2,9,9-三甲基 _3,5 二 〇夸 _4_硼雜-三環[6.1.1 .〇2’6]癸 _4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁醋（16〇毫克，0.30毫莫耳），1,4-二 噚°山（1.5毫升）及3 N HC1 (6毫升）之溶液加熱至110°c及維 持30分鐘。混合物經冷卻，以乙酸乙醋萃取兩次，水層於 減壓下濃縮。殘餘物使用乙_满磨兩次，然後於水濕磨一 次及乾燥獲得32.4毫克(31%)，呈黃褐色固體。ESI-MSm/z 326 (MH-H20)+。 101 200930707 實例23 (lR)-l-(2-蓁-2-基-乙醯胺基)-2-(3-羧基茉基）乙基-1-二羥硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基曱基）-苯甲酸第三丁酯及2-萘乙 5 酸製備。ESI-MS m/z 360 (MH-H20)+。 實例24 (lR)-l-(2-氣笨基乙醯胺基)-2-(3-羧基笨基）乙基-1-二羥硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯曱酸第三丁酯及2-氯苯 10 基乙醯氣製備。ESI-MS m/z 344 (MH-H20)+。 實例25 (lR)-l-(4-甲氣基笨基乙醯胺基）-2-(3-羧基笨基）乙基-1-二 羥硼酸 遵照實例2所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 15 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及4-甲氧 基苯基乙醯氯製備。ESI-MS m/z 340 (MH-H20)+。 實例26 (lR)-l-(2-溴-4-甲氣基茉基乙醯胺基)-2-(3-羧基笨基）乙基 -1-二羥硼酸 20 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼 雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及2-溴-4-甲氧基苯基乙酸製備。ESI-MS m/z 418 (MH-H20)+。 實例27 (lR)-l-(2-(3-羧基甲氣基）笨基乙醯胺基)-2-(3-羧基笨基）乙 200930707 其-1-二羥硼 步騨1. 3-[2-[2-(3·第三丁氧基羰基甲氧基-苯基)_乙酿 胺基]_2·(2,9,9-三甲基·3,5·二噚_4·硼雜三環[6.1.1.02,6]癸 5 ❹ 10 15 20 •4·基)-乙基]•苯甲酸第三丁酯之合成。於如實例22所述製備 之3-[2-[2-(3-羥基-苯基)-乙醯胺基]_2_(2,9,9-三甲基-3,5-二 哼_4_硼雜-三環[6.1 ·1 ·〇2’6]癸-4-基)_乙基]-苯甲酸第三丁 _ (212毫克，0.40毫莫耳）及碳酸氫鈉（37毫克，0.44毫莫耳) 於DMF (1.2毫升）之溶液内加入溴乙酸第三丁酯（240微升， 1.6毫莫耳），混合物攪拌1.5小時。藉LC/MS證實無任何產 物，故加入碳酸鉀(40毫克，0.29毫莫耳），混合物於〇。〇攪 拌40分鐘，然後於周圍溫度攪拌5小時。反應置於4。(：冰箱 内隔夜，然後又於室溫攪拌4小時。反應以水淬熄及以乙酸 乙酯萃取兩次。有機層經組合，以水、食鹽水洗5次，脫水 (硫酸鈉）及於減壓下濃縮。粗產物於二氧化石夕使用25%乙酸 乙酯/己烧至35%乙酸乙酯/己烧層析，獲得75毫克(29%)產 物呈白色泡沫體。ESI-MS m/z 648 (ΜΗ)+。 步驟2.(lR)-l-(2-(3·羧基甲氧基）苯基乙醯胺基)_2.(3. 叛基苯基）乙基-1-二經蝴酸之合成。於3_[2·[2_(3_第三丁氧 基幾基曱氧基-苯基）-乙酿胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二 噚冰蝴雜-三環[6.1.1.〇2’6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酿 (119毫克，0.22毫莫耳)於DCM (1毫升)之溶液内於_78〇c添 加0.75毫升BCI3 (1 Μ於DCM，0.75毫莫耳）。反應攪拌3 5 小時，/獄熱至-10 C，以水淬媳，加入甲醇，混合物以乙酸 乙醋萃取兩次。水層於減壓下濃縮，殘餘物使用Ci8管柱辟 103 200930707 反相HPLC純化，獲得3.5毫克(4.7%)產物，呈白色固體。 ESI-MS m/z 384 (MH-H20)+。 實例28 (lR)-l-(2-『3-(l-甲某-吡咯啶-3-基氣某茏篡v Λ 5 基)-2-(3-羧某茉基）乙篡-1-二羥硼酸 步驟1. 3-[2·{2-[3-(1·甲基比咯啶-3-基氧基)-苯基].乙 醢胺基卜2-(2,9,9-三甲基·3,5·二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2,6] 癸-4-基)-乙基]-苯甲睃第三丁酯之合成。於如實例22所述製 備之3-[2-[2-(3-羥基-苯基)-乙醯胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5- 10 二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁 酯（332毫克，0.62毫莫耳），三苯基膦（196毫克，0.75毫莫耳) 及外消旋-1-甲基-3-吡咯啶醇(82微升，0.75毫莫耳)於DCM (3毫升）之溶液内加入二異丙基偶氮二羧酸酯（DIAD，147微 升，0.75毫莫耳）。反應攪拌隔夜，加入1滴水淬熄中間物， 15 添加硫酸鈉清除過量水，混合物於二氧化矽上使用50%乙 酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯至3% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度層析。分離產物呈淡黃色泡沫體（130.5 毫克，35%)。ESI-MS m/z 617 (MH)+。 步驟2. (lR)-l-(2_[3-(l-甲基·吼咯啶-3-基氧基)-苯基]· 20 乙醢胺基）_2·(3·羧基苯基）乙基-1-二羥硼酸鹽酸鹽之合 ’成。3-[2-{2-[3-(1-曱基-吡咯啶-3-基氧基）-苯基]-乙醯胺 基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基)-乙基]-苯曱酸第三丁酯（130毫克，0.21毫莫耳)及6毫升3 N HC1之溶液加熱至95°C30分鐘。溶液經冷卻，以乙酸乙酯 104 200930707 萃取兩次’水層於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯濕磨三 次，獲得75毫克(77%)鹽酸鹽呈黃褐色粉末。ESI-MS m/z 427 (自由態鹼MH+)。 實例2上 5 嗔吩-3-基-乙醯胺篡羧基笨基）乙基-1-二羥 硼酸 遵照實例3所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二《号-4-硼 雜-三環[6.1_1.〇2 6]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯及3_噻吩 乙酸製備。ESI-MS m/z 316 (ΜΗ-Η20)+。 ίο 實例30 丨3-(2-胺皋-乙氧基）·茉某ι_乙醯胺基卜2_(3_羧基 苯某）乙基-1-二經翊酸 步驟1· (lR)_3-[2_{2-[3-(2·第三·丁氧基羰基胺基乙氧 基）·苯基]乙醜胺基}-2-(2,9,9-三甲基_3,5·二，-4-蝴雜-三 15環丨6·1·1.02’6]癸-4.基)_乙基]苯甲酸第三丁酯之合成 。於如 實例22所述製備之3-[2-[2-(3-羥基-苯基）-乙醯胺 基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚·4_硼雜-三環[6.1丄〇2,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（300毫克，0.56毫莫耳），於無水 DCM (2.8毫升）之〇°C溶液内添加N-Boc-乙醇胺（135毫克， 20 〇.84毫莫耳），三苯基膦(TPP，0.84毫莫耳)及1，Γ-偶氮二羰 基二哌啶(ADDP ’ 0.84毫莫耳）。攪拌5分鐘後，移開冷卻浴， 溶液於周圍溫度攪拌1.75小時，此時加入額外量N-Boc-乙 醇胺（135毫克），TPP(200毫克)及ADDP(200毫克）。此攪拌 1小時，此時加入額外量N-Boc-乙醇胺（135毫克），TPP (200 105 200930707 毫克)及ADDP (200毫克）。讓溶液攪拌隔夜，然後溶液於二 氧化矽上使用10% EtOAC/DCM至30% EtOAc/DCM之梯度 直接層析。獲得產物呈污染三苯基膦氧化物之黃色泡沫體 (〇·52克）。 5 步驟2· (1Κ)-1·{2·[3-(2·胺基·乙氧基）-苯基].乙醯胺 基}-2·(3-幾基苯基）乙基小二經砸酸之合成。 (lR)-3-[2-{2-[3-(2-第三-丁氧基羰基胺基乙氧基)_苯基]•乙 酿胺基}-2-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6] 癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（5〇〇毫克）及3 N HC1 (8毫 〇 10 升）之混合物加熱至l〇〇°C25分鐘。冷卻時，溶液以乙酸乙 酯萃取兩次，水層於減壓下濃縮，獲得120毫克(50%二步驟） 標題化合物’呈吸濕性固體。ESI-MS m/z 369 CMH)+。 實例31 il_R)-l-{2-『3-(3-胺棊-丙I基)_茉基i_乙醯胺某丨_2_(3_羧某 15 笨基）乙某-1-二羥硼酸 如實例30所述由3-[2-[2-(3-羥基-苯基）-乙醯胺 基]-2-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚 _4_ 硼雜 _三環[611〇2’6]癸 _4_ 基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯及N-Boc-丙基胺製備。ESI-MS m/z 383 (MH-H20)+。 20 實例32 (lR)-l-{2-『3-(2-羥-基..-1-基-乙氣基茉某]•乙醯胺 基}-2-(3-缓基笨基）乙基-1-二海< 棚酸 步驟1. 3-[2-{2-[3·(2·第三_丁氧基q甲基乙氧基)_苯 基]-乙醯胺基}-2·(2,9,9-三甲基_3,5_二0号_4·硼雜三環 106 200930707 [6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯之合成。如實例 30步驟1所述，由3-[2-[2-(3-羥基-苯基)-乙醯胺基]-2-(2,9,9-三甲基_3,5·二噚_4_硼雜-三環[6.1丄〇26]癸_4-基)-乙基]-苯 甲酸第三丁酯及1-第三-丁氧基-2-丙醇製備。 ❹ 10 步驟2· (lR)-l-{2-[3-(2-羥基-1-甲基-乙氧基)·苯基]-乙 釀胺基}-2·(3·羧基苯基）乙基-1-二羥硼酸之合成。於 3-[2-{ 2-[3-(2-第三-丁氧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙醯胺 基卜2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（130毫克，0.20毫莫耳）於DCM (0.4毫升）之-78°C溶液内加入BC13 (1.0 Μ於DCM，1.2毫 升’ 1.2毫莫耳）。於-78°C攪拌2.5小時後，溶液溫熱至約比^ 及以水淬熄。加入DCM，接著加入甲醇來溶解全部不溶性 物質。分離各層，有機層以水洗滌(3次）。水層經組合，以 乙酸乙酯萃取及濃縮，獲得膠狀固體。使用乙醚濕磨，獲 15 得20.6毫克(25%)白色固體。ESI-MS m/z 384 (ΜΗ-Η20)+。 UE)-1-「2W胺基甲酿篡甲氳基-篡基)-乙醯胺基1-2-(3-雜某 乙甚_1-二羥硼酸 步驟1. 3·[2-[2-(3·胺基甲醢基甲氧基-苯基)·乙醯胺 20 基]·2-(2,9,9-三甲基-3,5-二崎-4-硼雜三環[6·1·1·02’6]癸-4· 基).乙基]-苯甲酸第三丁酯之合成。於如實例22所述製備之 3-[2-[2-(3-羥基-苯基）-乙醯胺基]-2_(2,9,9-三甲基-3,5-二 °号-4-硼雜-三環[6.1.1.〇2,6]癸-4-基)_乙基]_苯甲酸第三丁酯 (350毫克，〇 66毫莫耳)於DMF (3毫升)之溶液内加入碳酸卸 107 200930707 (182毫克，1.32毫莫耳），接著加入溴乙醯胺（182毫克，0.66 毫莫耳）。非均質混合物激烈攪拌6小時’以水淬熄及以乙 酸乙酯萃取兩次。組合有機層以水(4次）、食鹽水洗滌，脫 水及於減壓下濃縮。粗產物於二氧化矽使用70% 5 EtOAc/DCM至100% EtOAc/DCM之梯度層析’獲得129毫克 (33%)產物’呈白色泡沫體。 步驟2. (lR)-l-[2-(3-胺基甲醢基甲氧基-苯基)_乙醢胺 基]-2·(3-羧基苯基）乙基·ι_二羥硼酸之合成。於3-[2-[2-(3-胺基甲醯基甲氧基-苯基)_乙醯胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5- © 10 二哼-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁 酯（129毫克，0.22毫莫耳）於DCM (0.2毫升）之溶液内，於 — -78°C加入BC13 (1·〇 Μ於DCM，1.1 毫升，1.1 毫莫耳）。於-78°C 經1.5小時後，溶液溫熱至約-i〇°c及藉加水(3毫升）淬熄。 混合物以乙酸乙酯（2次）萃取。有機層經組合，加入等量己 15 烷，溶液以2毫升水萃取3次。全部水層經組合及於減壓下 濃縮。透過製備性液相層析術純化，獲得10毫克（11%)產 物，呈黃色固體。ESI-MS m/z 383 (MH-H20)+。 〇 實例34 (1R)-1-(4-^基本基乙酿胺基)-2-(3-教基笨基）乙某-1-- ~ 20 棚酸 此係遵照實例22所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3 5_二 噚-4-硼雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁醋及 3-羥基苯基乙酸製備。ESI-MS m/z 326 (ΜΗ-Η20)+。 實例35 108 200930707 nR)_1：^嚷吩-2-基丁醯胺基）-2-(3-羧基策某）乙某-1-二翔 硼酸 此係遵照實例10所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二 。号_4_硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)_苯甲酸第三丁酯及 5 ❹ 10 15 ❹ 20 3- (2-嘍吩基）丙酸製備。ESI-MS m/z 344 (MH_H2〇)+。 實例36 (1 】-(4-環丙基-4-嗣基-丁酿胺基）-2-(3-趨基笨基）乙基-1_ 二經观藏 此係遵照實例10所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二 。号_4_硼雜-三環[6.1.1 ·〇2’6]癸-4-基甲基)-苯甲酸第三丁酯及 4- 環丙基_4_酮基-丁酸製備。ESI-MS m/z 316 (ΜΗ-Η2〇)+。 實例37： 敍某砟胺某-4-嚏吩-2-某-丁醯胺某）-2-(3-羧某装 基）乙，其-1-二羥硼酸 步·驟1.碳酸異丁酯4·酮基-4-嘍吩-2-基·丁醯酯之製 備。於4-酮基-4-(嘍吩-2-基）丁酸(2.57克’ 13.95毫莫耳)及4-曱基咮啉(NMM，1.7毫升，15.4毫莫耳)於14毫升DCM之溶 液内於0°C加入氣甲酸異丁酯（1.8毫升，13.95毫莫耳）。混合 物於0°C攪拌45分鐘，完成混合酐之製備。 步驟2. l(R)_3-[2-(4·酮基-4-嘍吩-2-基-丁醯胺 基）·2·(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)_乙基]-苯甲酸第三丁酯之合成。於無水二氣甲烷(〇.70 毫升’ 10.9毫莫耳）於THF (17毫升）之溶液内，於-l〇〇°C以15 分鐘時間加入正丁基鋰(2.5 μ於己烷，3.4毫升，8.4毫莫 109 200930707 耳）。溶液於-100C攪拌30分鐘，此時可見微晶LiCHCl2沈 澱。藉注入器以5分鐘時間加入3_[2_[2_(3_羥基_苯基)乙酿 胺基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二噚-4-硼雜-三環[611〇2,6]癸 -4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（2 8克，7 〇毫莫耳)於THF (6 5毫升)之溶液。混合物於-loot攪拌15分鐘，然後溫熱至0°c 及維持2小時。然後溶液冷卻至-781，以5分鐘時間加入家 (三甲基矽烷基）醯胺鋰溶液(LHMDS，1.0 Μ於THF，8.4毫 升，8.4毫莫耳）。讓反應徐缓溫熱同時攪拌隔夜。然後混合 物冷卻至-10°C及加入無水曱醇(0.33毫升，8.4毫莫耳）。此 © 10授拌45分鐘，然後移開浴槽，溶液於周圍溫度攪拌1.25小 時。冷卻至-78 C後，加入0.5 Μ得自步驟1之碳酸異丁醋4_ 酮基-4-嘆吩-2-基-丁醯基溶液，溶液於_78°C搜拌15分鐘。 - 移開冷卻浴，溶液於周圍溫度攪拌至完成。反應以水淬炮 及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經組合，以水、食鹽水洗 15滌，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃縮獲得黃色固體為粗產物。 殘餘物於二氧化矽使用25%乙酸乙酯（EtOAc)/己烧至 50%EtOAc/己烷之梯度層析，獲得866毫克(21%)產物，呈 〇 白色固體。ESI-MS m/z 566 (MH)+。 步称3. l(R)-3-[2-(4·將·4-咳吩-2-基-丁班胺 20 基）_2-(2,9,9·三甲基 _3,5·二噚-4_ 硼雜-三環[6·1·1.〇2,6]癸-4_ 基）-乙基]_苯甲酸第三丁酯之合成。於l(R)-3-[2-(4-酮基 -4-嗔吩-2-基-丁酿胺基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二》号-4-爛雜_ 三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（15〇毫克， 0.265毫莫耳)於3毫升曱醇之溶液内循序加入羥基胺鹽酸鹽 110 200930707 (60毫克，〇.86〇毫莫耳)及乙酸鉀（170毫克，1.73毫莫耳）。 混合物於周圍溫度攪拌18小時。然後混合物於7(rc回流W、 時°於冷卻及移除甲醇後，粗產物於二氧化矽上使用35%
EtOAc/己烷至45% EtOAc/己烷之梯度層析，獲得95毫克 5 (62%)產物，呈白色固體。ESI-MS m/z 581 (MH)+。 步驟4· (lR)-l-(4-肟·4·嘍吩·2·基-丁醢胺基)-2-(3-叛基 苯基）乙基-1-二經棚酸之合成。於1(r)_3_[2-(4-將-4-嚷吩-2-基-丁醯胺基）-2-(2,9,9-三曱基-3,5-二噚-4-硼雜-三環 [6.1.1.026]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯（95毫克，〇 16毫 10莫耳)於DCM (1.6毫升)之溶液内，於_78°C加入0.6毫升1 Μ BCI3。讓反應徐緩温熱同時攪拌3.5小時。反應以飽和碳酸 氫鈉淬媳’同時pH值控制於1至3。水層以乙醚洗兩次。產 物藉C18卡匣進一步純化’獲得6.8毫克(1〇.6%)終產物，呈 白色粉末。ESI-MS m/z 373 (ΜΗ-Η20)+。 15 實例38 QR)-l-(4-(4-甲_氧基-苯基)-4-_某-丁酼胺某翔基笨 基）乙某-1-二羥硼酸 此係遵照實例10所述程序由3-(2,9,9-三甲基-3,5-二 n号-4-棚雜-三環[6.1.1.02’6]癸-4-基曱基)_苯甲酸第三丁酯及 20 4-(4-甲氧基-苯基M-酮基-丁酸製備。ESI-MS m/z 382 (MH-H2〇)+ 0 本發明之實例化合物連同個別分子量（MW)及低解析 度電喷霧離子化質譜分析結果(ESI質譜)顯示於表1。 111 200930707 表1.本發明之化合物實例。 實 例 R1 R2 R3 XI X2 Y1 Y2 MW ESI質譜 Spec (m/z) 1 Η \-C^co2h o H OH H H 333.2 316 (MH-H20)+ 2 H3C〇XXf Η \^Ό〇2Η 〇 H OH H H 357.2 340 (MH-H20)+ 3 c,vrf Η kC^C02H 〇 H OH H H 361.6 344 (mh-h2o)+ 4 och3 och3 Η vC^co2h 0 H OH H H 387.2 370 (MH-H20)+ 5 στ Η \Ό^ο2η 0 H OH H H 333.2 316 (MH-H20)+ 6 F Η vO-co2h 〇 H OH H H 363.1 346 (MH-H20)+ 7 Η \O-co2h 〇 H OH H H 406 388 (MH-H20)+ 8 F3Ctjy Η \O-co2h 〇 H OH H H 395.1 378 (MH-H20)+ 9 Η k^C02H 0 H OH H H 395.1 378 (MH-H20)+ 10 ^^Ίτν ο Η \O-co2h 0 H OH H H 347.2 330 (MH-H20)+ 11 ：：mv Η kC^C〇2H 0 H OH H H 387.2 370 (MH-H20)+ 12 Η \O-co2h 〇 H OH H H 375.2 358 (MH-H20)+ 13 <rt Η ία〇〇, 〇 H OH H H 347.2 330 (MH-H20)+
112 200930707
14 / H kC^C〇2H o H OH H H 380.2 363 (MH-H20)+ 15 H kC^CO,H o H OH H H 377.2 360 (MH-H20)+ 16 H kC^C02H o H OH H H 406 388 (mh-h2o)+ 17 h〇2C1X5v H kC^C02H o H OH H H 371.2 354 (MH-H20)+ 18 <rr H ίΎ° k^C02H o H OH H H 367.6 350 (MH-H20)+ 19 H \Ό^002Η 0 H OH H H 361.6 344 (MH-H20)+ 20 H \O^co2h 0 H OH H H 406 388 (MH-H20)+ 21 <rr H Λ 0 H OH H H 351.2 334 (MH-H20)+ 22 HOxxt H kC^C02H 〇 H OH H H 343.1 326 (MH-H20)+ 23 cor H \O^co2h 〇 H OH H H 377.2 360 (MH-H20)+ 24 6^v H \O-co2h 〇 H OH H H 361.6 344 (MH-H20)+ 25 H k^C02H 0 H OH H H 357.2 340 (MH-H20)+ 26 咕加 H V〇^co2h 0 H OH H H 436.1 418 (MH-H20)+ 27 H \O-co2h 0 H OH H H 401.2 384 (MH-H20)+ 28 -cr〇xjY HCI H vC^co2h 0 H OH H H 462.7 427 (MH)+ 113 200930707
實例39
P内酿料之分離。β-内酿胺酶萃取粗產物係以振搖而 由2〇毫升隔夜培養製備。含SHV-5或CTXM-15之大腸桿菌 5細胞及含Ρ99之泄殖腔腸桿菌進一步稀釋10倍及於37°C於 穆樂辛頓（Mueller-Hinton) II (MH-II)營養之生長至對數中 期（OD於600奈米之OD，0.5-0.8)。細胞於5000 g形成丸粒， 洗滌及再懸浮於2毫升PBS pH 7.0。藉4週期冷凍解凍接著 114 200930707 為離心萃取β-内醯胺酶。萃取物中之β_内醯胺酶活性使用發 色頭孢子菌素乃硝基西芬(nitrocefin)測定。各種β_内醯胺酶 製劑中之蛋白質含量係藉二秋水仙酸(BCA)檢定分析測定。 5 ❹ 10 15 Ο 20 P-内醯胺酶抑制。欲測定β_内醯胺酶之抑制程度，化合 物於pH 7.0之PBS中稀釋於微力價孔板獲得1〇〇 _至〇〇〇5 μΜ濃度。加入等量稀釋酶備料，孔板於37〇c培養1〇分鐘。 然後乃硝基西芬溶液以終濃度1〇〇 μΜ配送入各孔作為酶基 質，即刻以史貝徹麥(SPECTRAMAX)普拉司（P1US)384 (高輸 出量微孔板分光光度計；加州桑尼維爾分子裝置公司 (Molecular Devices Corp·))於486奈米使用動態程式讀取1〇 分鐘。然後最高代謝速率於對照孔(不含抑制劑）做比較，對 各抑制濃度計算酶抑制百分比。計算減低酶基質之初水解 速率達50%所需之抑制劑濃度(ic50)作為使用SoftMax Pro 5.0軟體（分子裝置公司）於486奈米之β-内酿胺酶殘餘濃度。 使用前述方法，評估本發明實例抑制β_内醯胺酶之能 力。對代表性酶跨不同亞型之此等檢定分析結果摘述於表2 (注意SHV-5及CTXM-15表示安伯類別Α廣效β-内醯胺酶之 亞類’及Ρ99表示染色體類別C AmpC)，此處Α表示IC5〇大於 1 μΜ，B表示IC50為0.1 μΜ至1 μΜ，及C表示ic50小於0.1 μΜ。NT=未試驗。 115 200930707 表2.多種β-内醯胺酶受本發明之實例化合物之抑制。
實例 SHV-5 ICso範圍 CTXM-15 ICS0範圍 P99 AmpC ICS0範圍 1 C c B 2 C c B 3 C c B 4 A NT B 5 A NT A 6 C NT B 7 Β NT B 8 Β B A 9 C C B 10 A B A 11 C C B 12 Β B C 13 C B A 14 C B B 15 A NT A 16 B NT A 17 B NT A 18 C NT B 19 C C B 20 B NT B 21 C C B 22 C c B 23 C c C 24 C A B 25 C c B 26 B B B 27 C B B 28 B B C 29 C B B 30 B C B 31 B B B 32 C C B 116 200930707 33 C C Β 34 C B C 35 B B A 36 A NT A 37 Β Β 38 B Β Β 試.管内酶枷制之抗詰檢定分折 實例40 ❹
欲測定試驗化合物增強β-内醯胺酶產生性細菌菌株生 長之抑制效果，採用傳統基於細胞之篩檢檢定分析。使用 5四種β_内醯胺酶產生性細菌菌株：表現Α類廣效卜内醯胺 酶(ESBL)之大腸桿菌CTX-M-15、表現A類ESBL之大腸桿菌 SHV-5、表現C類泄殖腔腸桿菌P99+、及表現a類卡巴配念 酶之肺炎克氏菌KPC-2。欲評估試驗化合物抑制卜内酿胺晦 活性之能力。申請人使用醪微稀釋檢定分析之修改方法。 10該檢定分析係於陽離子經調整之穆樂辛頓醪中進行 (CAMHB，BD # 212322 ’ BD診斷系統公司，馬里蘭州史 帕克）。細菌菌株於CAMBH醪中生長3-5小時。全部四種菌 株皆係於5 0微克/毫升安比西林存在下生長來確保維持抗 性。同時試驗化合物於DMSO中稀釋至〇·ι毫克/毫升備料。 15化合物添加至微力價板，於CAMHB中以兩倍系列稀釋成32 微克/毫升至0.25微克/毫升之終濃度。含頭孢子菌素之 CAMHB上層以8微克/毫升之最終固定濃度添加至化合 物。使用西塔吉旦（CAZ ’希格瑪（sigma)# C3809-1G，希格 瑪亞利須公司（Sigma-Aldrich) ’密蘇里州聖路易）用作為表 20現A類ESBL之大腸桿菌SHV-5 (單獨MIC大於1024微克/毫 117 200930707 升）、表現安伯A類卡巴配念酶肺炎克氏菌Kpc_2 (單獨MIC =32微克/毫升）’及表現C類泄殖腔腸桿菌p^+AmpC (單獨 MIC — 128微克/毫升)之對偶抗生素；而西佛塔贊(tax，usp # 1097909，美國藥典，馬里蘭州洛克維爾）用作為大腸桿 5鹵CTX-M-15 (單獨MIC= 1024微克/毫升)之對偶抗生素。試 驗化合物以MIC讀數滴定，指示所需試驗物件濃度足夠抑 制β-内醯胺酶活性且保護頭孢子菌素特有的抗菌活性。各 種化合物孔板製作成四片，每種菌株各用一片。除了試驗 化合物之滴定之外，也試驗一組頭孢子菌素之MIC來確保 © 10菌株於各試驗間之表現一致。一旦加入試驗化合物及頭抱 子菌素，孔板可經接種。接種係根據(：1^1醪微稀釋法進行。 於接種後’孔板於37°C培養16-20小時，然後目測測定試驗 - 化合物之最低抑制濃度(MIC)。 使用前述方法’評估本發明實例於^内醯胺抗生素存 15在下抑制β-内酿胺酶產生性細菌之生長的能力。代表性結 果顯示於表3 ’其中Α表示MIC大於32微克/毫升，Β表示MIC 為2微克/毫升至32微克/毫升，c表示MIC小於2微克/毫升， ❹ 及NT為未測試。 表3.細菌生長之廣效性抑制。於固定量(8微克/毫升)頭抱 20子菌素抗生素存在下，本發明之實例化合物之MIC。 實 例 E. coli SHV-5 + 8 pg/mL CAZ Ε. coli CTXM-15 + 8 ng/mL TAX Ε. cloacae Ρ99+ + 8 pg/mL CAZ Κ. pneumoniae KPC-2 + 8 μβ/ηΛ CAZ 1 Β Β Β C 2 Β Β A Β 11 Β Β Β 1 A 12 Β Β Β Β 118 200930707
21 C C Β B 22 C Β Β B 29 8 C A B 30 Β Β B B 33 Β Β B NT 34 Β Β B NT 36 Β Β B NT 【圖式簡單說明】 第1圖用於始於3-第三-丁氧羰基苯基二羥硼酸合成α- 赢 醯胺基二羥硼酸之大致合成方案。 〇 第2圖始於經取代之溴苯甲酸用於合成(X-醯胺基二羥 5 硼酸之大致合成方案。 第3圖為三種β-内醯胺抗生素，亦即ΡΖ-60卜ΜΕ1036、 及BAL30072之結構式。 【主要元件符號說明】 (無） ❹ 119

Claims (1)

  1. 200930707 七、申請專利範圍： L —種下式化合物：
    其中 1^為-(：(0)114、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由 下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 ❾ 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 確酿基、脈基、硫化物基、及亞礙基； (b) 經以選自於由經基、由素、叛基、氰基、硫醇基、 〇 罐酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、务基烧基、院基芳基、雜芳基烧基、烧基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績酿基、 績酿基、胍基、硫化物基、及亞艰基；及 120 200930707 (C)經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：炫 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烧基、院基芳基、雜芳基院基、院基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 ^ 續醯基、脈基、硫化物基、及亞諷基； 心為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、竣基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基院基、院基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 〇 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、_素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 121 200930707 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 ® 環炫基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基院基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 ， 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 石黃醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：燒 0 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基確醯基、 石黃醯基、胍基、硫化物基 '及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 122 200930707 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續醢基、脈基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； I為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、鹵素、雜芳基、雜 環基、硫化物基'磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、 及硫醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基 或雜芳基，但限制條件為當取代基中之一者為位在相對 於含Yi&Y2之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中 之一者非為位在相對於該含Υι&γζ之基團之2_位置或6_ 位置之羥基或胺基； h係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、 氰基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 123 200930707 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1-C10 碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物 基、及亞楓基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、 氰基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基'雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 © 基燒基、烧基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 - 續酿基、續酿基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接 - 至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一 個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯 基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 © 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烧 基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基燒基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞楓基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 124 200930707 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 燒基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞颯基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； R5為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、 氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烧基，其視需要可經以下列 基團取代：烧基、環烧基、炫氧基、浠基、块基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 125 200930707 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中C1C10 碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物 基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、幾基、 氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 ® 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 ' 續酿基、項醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接 至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一 個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯 基， (c) 經以選自於由羧基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 〇 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、 126 200930707 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基 '烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞諷基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； Χι及X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基； 或當共同結合時Χι與X2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環 含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可 為〇、N或S ;或當共同結合時又1與又2形成環狀硼醯胺， 此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有 1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時乂1與乂2 形成環狀硼酿胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原 127 200930707 子及視需要地含有U個雜原子其可為Ο、N或s ;或Χι 與Rl共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子 以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、n或S，及X2為羥 基、_素、NR4Rs、C1-C6烷氧基；或X^R3共同形成 為環狀環’此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地 I-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥基、齒素、 NR4R5、或C1—C6烷氧基； γι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、 ® 芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、 雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合 時Yi&Y2形成含有3_12個碳原子及視需要地1-3個雜原 t 子其可為Ο、N或S之環狀結構； 或其鹽； 限制條件為當&為-(：(〇讲4，R2為氫，尺3為具有位在相對 於該含Yl及Y2之基團之3位置之一個羧酸基取代之苯基， Xl及X2為羥基，及丫1及丫2為氫，R4非為未經取代之Ο 基或具有一取代之Cl烷基，該取代係由一苯基所組成。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ria_c(〇)R4; r2 為氫；R3為經以1至4個取代基取代之芳基或雜芳基，其 中取代基中之一者為相對於含1及丫2基團位在3位置 之羧酸基及其中其餘取代基係選自於由羥基、齒素、羧 基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群視 需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯 128 200930707 基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳 基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基績醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基（其中附 接至分子部分除外，該環烷基之任一個碳包含該氧基亞 胺基部分）、硫化物基、及亞礙基，但限制條件為取代 基中之一者非為位在相對於含¥1及丫2之該基團之2_或6_ 〇 位置之羥基或胺基； 尺4係選自於由下列所組成之組群： - (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、 . 氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 © 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中C1-C10碳原 子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及 亞基， (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、叛基、 氰基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3_C10環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 129 200930707 基烧基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基'氧基羰基、胺基 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中除了附接至 分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一個 碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基， (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 © 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 - 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 - 硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 ® 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 130 200930707 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基纟&基、氧基基、胺基績酿基、績酿基、脈基、 氧基亞胺基其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞礙基； XiAX2為羥基或當乂1與乂2共同結合時形成一個環狀硼 醋’此處該鏈或環含有2至20個碳原子以及視需要地1-3 個雜原子其可為〇、N或S;或乂1與111共同形成一個環狀 環’此處該環含有2至10個碳原子及任選地，1-3個雜原 子其可為0、N或S，及X2為羥基；或父1與尺3共同形成一 個環狀環，此處該環含有2至10個碳原子及任選地，1-3 個雜原子其可為〇、N或S，及X2為羥基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、画素、雜芳基、雜芳氧基、 雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基； 或其鹽； 但限制條件為當R3為具有一個位在相對於含有丫1及丫2 之基團之3位置之羧酸基所組成之一個取代之苯基，乂丨 及X2為羥基，及為氫時，R4非為未經取代之C1 烷基或具有一個由苯基所組成之取代之C1烷基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中R^-C(0)R4 ; R2 131 200930707 為氮；R3為相對於含Yl及Y2之該基團，具有羧酸基於3 位置及任選地氟基或氯基於4位置之芳基；仏為匸丨匸⑴ 烷基，其任一個碳可經以〇至3個選自於由羥基、鹵素、 羧基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之 取代基取代，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧 基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧 © 基亞胺基其中C1-C10碳中之任一者包含該氧基亞胺基 部分、硫化物基、及亞颯基；；^及乂2為羥基；及1及 Υ2為氫； 或其鹽； 但限制條件為當尺3為具有一個位在相對於含1及¥2基 團之3位置之羧酸基所組成之一個取代之笨基，及&及 X2為經基時’R4非為未經取代2C1烷基或具有一個由苯 基所組成之取代之C1烷基。 ® 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ris_c(〇)R4 ; & 為氫；&為相對於含1及丫2之該基團，具有羧酸基於3 位置及任選地氟基或氯基於4位置之芳基；R4為C3-C10 炫基’其任一個碳可經以0至3個選自於由羥基、鹵素、 叛基、氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之 取代基取代，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳 132 200930707 基烧基、炫基芳基、雜芳基絲、院基雜芳基、環院氧 基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、幾基、 胺基縣、減、胺基_基、伽基、胍基、氧 基亞胺基其中附接至該分子其餘部分之碳除外該環烧 基之任一個碳包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞 颯基；\及乂2為羥基；及丫1及1為氫；或其鹽。 5. 如申凊專利範圍第2項之化合物，其中心為-哪队；κ 為氫，R3為相對於含丫1及丫2之該基團，具有羧酸基於3 位置及任選地I基或氣基於4位置之芳基；R4為經以〇至 3個選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸 基、硫酸基所組成之組群之取代基取代之芳基或雜芳 基，視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、 烧基芳基、雜絲絲、錄雜絲、環絲基、雜環 基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、 氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、硫化物基、及 亞礙基；XAX2為羥基；及Υ^Υ2為氫；或其鹽。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中心為^⑺仏；Κ 為氫；&為相對於含丫1及丫2之該基團，具有羧酸基於3 位置及任選地氟基或氣基於4位置之芳基；&為經以〇至 3個選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、磺酸 基、硫酸基所組成之組群之取代基取代之雜環基，視需 要可經以下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 133 200930707 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環基氧基、芳 氧基、雜芳基氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、 胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基其中附接至該 分子其餘部分之碳除外，該環烷基之任一個碳包含該氧 基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基；Xi&X2為羥基； 及Υ!&Υ2為氫；或其鹽。 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為
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    138 200930707 Ο
    (a) 一或多個如申請專利範圍第1項之化合物； (b) —或多個内醯胺抗生素；及 (C) 一或多個藥學上可接受之載劑。 9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該卜内醯胺 抗生素為青黴素（penicillin)、頭孢子菌素 (cephalosporin)、卡巴配念（carbapenem)、摩諾貝坦 (monobactam)、橋接摩諾貝坦、或其組合物。 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該青黴素為 班則辛（benzathine)青黴素、苄基青黴素 (benzylpenicillin)、 笨氧甲基青黴素 (phenoxymethylpenicillin)、普羅卡因（procaine)青黴素、 歐薩西林(oxacillin)、美西西林(methicillin)、待克薩西 林(dicloxacillin)、福克薩西林flucloxacillin)、特摩西林 (temocillin)、阿摩西林（amoxicillin)、安比西从 四林 阿洛西林 提卡西林 (ampicillin)、柯阿摩喜拉（c〇-amoxiclav)、 (azlocillin)、卡貝尼西林（carbenicillin)、 (ticarcillin)、 美洛西林（mezlocillin)、 派普杈西林 139 200930707 (piperacillin)、阿帕西林（apalcillin)、海塔西林 (hetacillin)、貝康比西林(bacampicillin)、蘇貝尼西林 (sulbenicillin)、美西西蘭（mecicilam)、沛美西林安 (pevmecillinam)、西克西林（ciclacillin)、塔拉比西林 (talapicillin)、阿波喜西林（aspoxicillin)、克洛薩西林 (cloxacillin)、拿夫西林（nafcillin)、匹凡比西林 (pivampicillin)或其組合物。 11.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該頭孢子菌 素為西法洛辛（cephalothin)、西法洛定(cephaloridin)、西 法洛（cefaclor)、西法卓喜（cefadroxil)、西法曼朵 (cefamandole)、西法佐林（cefaz〇iin)、西法雷行 (cephalexin)、西法拉定（cephradine)、西提左贊 (ceftizoxime)、西佛喜亭（cefoxitin)、西法西崔 (cephacetril) ' 西佛提安（cefotiam)、西佛塔贊 (cefotaxime)、西蘇洛定（cefsulodin)、西佛沛拉宗 (cefoperazone)、西提左贊（ceftiz〇xime)、西凡諾贊 (cefinenoxime)、西凡塔作（cefinetazole)、西法洛葛辛 (cephaloglycin)、西佛尼夕（cefonicid)、西佛迪占 (cefodizime)、西匹羅美（cefpironie)、西塔吉旦 (ceftazidime)、西崔阿宗（ceftriaxone)、西匹拉麥 (cefpimmide)、西布沛拉宗（cefbuperazone)、西佛左判 (cefozopran)、西菲平（cefepim)、西佛希里（Cefoseiis)、 西夫培南（cefluprenam)、西府左南（cefuzonam)、西匹米 作（cefpimizole)、西里定(cefciidin)、西斐贊（cefixime)、 140 200930707 西提布坦（ceftibuten)、西迪逆（cefdinir)、西波多贊 (cefpodoxime)阿喜提（axetil)、西波多贊婆喜提 (proxetil)、西特蘭（cefteram)匹弗席(pivoxil)、西菲塔玫 (cefetamet)匹弗席、西卡潘（cefcapene)匹弗席、西迪托 满(cefditoren)匹弗席、西夫羅贊（cefuroxime)、西夫羅贊 阿喜提、洛拉卡貝西（loracarbacef)、拉塔摩赛 (latamoxef)、或其組合物。 12·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該頭孢子菌 素為抗MRSA頭孢子菌素。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該抗MRSA 頭孢子菌素為西妥比羅（ceftobiprole)、西塔羅林 (ceftaroline)、或其組合物。 14. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該卡巴配念 為伊米配念(imipenem)、美羅配念(meropenem)、爾塔配 念（ertapenem)、法羅配念（faropenem)、多里配念 (doripenem)、百配念（biapenem)、帕尼配念(panipenem)、 或其組合物。 15. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該卡巴配念 為抗MRSA卡巴配念。 16. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該抗MRSA 卡巴配念為PZ-601或ME1036。 17. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該摩諾貝坦 為阿崔歐南（aztreonam)、卡盧摩南（carumonam)、 BAL30072、或其組合物。 141 200930707 18. —種藥學組成物，包含： (a) —或多個如申請專利範圍第丨項之化合物；及 (b) —或多個藥學上可接受之載劑。 19. 如申請專利範圍第8或18項之藥學組成物，包含多於〜 種β-内醯胺抗生素。 2 0. —種於一哺乳動物治療細菌性感染之方法，包含對有需 要之一哺乳動物投予： ⑴一有效量之具有下式之化合物：
    其中 Κ 為-c(o)r4、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、_c(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於 由下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續酿基、脈基、硫化物基、及亞礙基； (b) 經以選自於由羥基、画素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 200930707 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、 續醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基；及 (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烧基、院氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續醢基、胍基、硫化物基、及亞礙基； &為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基'炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 143 200930707 分、硫化物基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基’其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， ® 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， - (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 ® 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續酿基、脈基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 144 200930707 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、函素、雜芳基、雜 環基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、 及硫醇基所組成之組群之丨至4個取代基所取代之芳基 或雜芳基，但限制條件為當取代基中之一者為位在相對 於含丫!及¥2之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中 之一者非為位在相對於該含1及1之基團之2位置或& 位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： 145 200930707 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、 氣基、硫醇基、項酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列 基團取代.烧基、環烧基、炫氧基、稀基、块基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 績酿基、績酿基、胍基、氧基亞胺基，其中Cl-C10 碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物 © 基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、由素、叛基、 氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 - 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、烯基、块基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 ® 磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接 至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一 個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞楓 基， (c) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 146 200930707 基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 院氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、 胺基叛基、氧基幾基、胺基績醯基、碍酿基、胍基、 硫化物基、及亞諷基， (d) 經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、 確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 方基烧基、炫·基方基、雜方基燒基、烧基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 氧基亞胺基’其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞颯基； R·5為氳或係選自於由下列所組成之組群： 147 200930707 (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、画素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 乳基、雜^氧基、胺基、叛基、胺基幾基、氧基罗炭 基、胺基績醯基、績醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 ® 分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 - 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 - 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烧基、環烧基、烧氧基、稀基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 ® 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 148 200930707 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 績醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基羰基、氧基幾基、胺基續酿基、 橫醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：貌 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、垸基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績酿基、 磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外’該雜環基之任一個石炭 原子包含§亥氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞諷基. Χι及X2各自分別為羥基、i素、nr^5、（^(^烧氧基； 149 200930707 或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環 含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可 為0、N或S ;或當共同結合時乂1與乂2形成環狀硼醯胺， 此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有 1-3個雜原子其可為Ο、N或S ;或當共同結合時乂1與又2 形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原 子及視需要地含有1-3個雜原子其可為0、N或S;或Xj 與Ri共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子 以及視需要地1_3個雜原子其可為〇、N或S，及X2為經 基、鹵素、NhR5、C1-C6烷氧基；或X#R3共同形成 為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地 1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烧氧基； γι及A各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基' 烯基、 块基、胺基、胺基磺酿基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、叛基、氰基、函素、雜芳基、雜芳氧基、 雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合 時1及丫2形成含有3_12個碳原子及視需要地ι_3個雜原 子其可為Ο、Ν或S之環狀結構； 或其鹽；以及 (i〇 一有效量之β-内醯胺抗生素。 21. 如申请專利範圍第2〇項之方法，其中該哺乳動物為人類。 22. —種於一哺乳動物治療細菌性感染之方法，包含對有需 要之一哺乳動物投予一有效量之具有下式之化合物： 150 2〇〇93〇7〇7
    其中心為-(：(0)114、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 'C(=NR4R5)R4、-c(=nr4r5)nr4r5、氫、或係選自於由 下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 ❹ 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 % 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 確酿基、胍基、硫化物基、及亞礙基； (b) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 W 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烧基、炫氧基、稀基、块基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 讀酿基、胍基、硫化物基、及亞礙基；及 (c) 經以選自於由羥基、i素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 151 200930707 代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環院基、烧乳基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜务基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續酿基、胍基、硫化物基、及亞颯基； R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、叛基、氰 基、硫醇基、項酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 Ο 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 - 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、院基芳基、雜 - 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基幾 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分'硫化物基、及亞礙基， © (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 152 200930707 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (C)經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 讀酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 〇 環基、务基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 - 項醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷 ^ 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 153 200930707 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、齒素、雜芳基、雜 © 環基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、 及硫醇基所組成之組群之1至4個取代基所取代之芳基 或雜芳基，但限制條件為當取代基中之一者為位在相對 _ 於含丫1及丫2之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中 之—者非為位在相對於該含丫1及丫2之基團之2_位置或6_ 位置之羥基或胺基； 係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 〇 基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 列基團取代.烧基、環烧基、烧氧基、稀基、块基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基續醯基、績酿基、脈基、氧基亞胺基，其 154 200930707 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、幾基、胺基幾基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、 續醯基、脈基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：燒 155 200930707 基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烧氧基、雜壤氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基幾基、氧基艘基、胺基績酿基、 續酿基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、豳素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：院 基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 © 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烧基 雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 - 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 — 績醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； Rs為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 〇 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1_C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烧基、燒基雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基績醯基、續醯基、胍基、氧基亞胺基其中 156 200930707 C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外’該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、_素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 157 200930707 基、環烧基、炫氧基、烯基、快基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基院基、烧基芳基、雜芳基院基、燒基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、 續醮基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、南素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 ◎ 雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、院基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 - 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續酿基、 靖醯基、脈基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基； Χι及X2各自分別為經基、鹵素、NR4R5、C1-C6烧氧基； 或當共同結合時Χι與&形成環狀硼酯，此處該鏈或該環 〇 含有2至20個碳原子及視需要地含有1-3個雜原子其可 為0、N或S;或當共同結合時Χι與X2形成環狀蝴醯胺， 此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有 1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時乂1與乂2 形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原 子及視需要地含有1-3個雜原子其可為0、N或S;或X! 與心共同形成為環狀環’此處該環含有2至10個碳原子 158 200930707 以及視需要地1-3個雜原子其可為〇、N或S ’及X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或Χι與R3共同形成 為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地 1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υ!&Υ2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 快基、胺基、胺基績酿基、胺基幾基、幾基、烧基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、 ® 雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合 時丫1及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原 • 子其可為〇、Ν或S之環狀結構； - 或其鹽。 23. —種減少對β_内醯胺抗生素之細菌性抗性之方法，包含 對β-内醯胺抗生素具有抗性之細菌性細胞接觸一有效 量之具有下式之廣效功能的β-内醯胺酶抑制劑：
    其中 Ri 為-C(〇)R4、-C(0)NR4R5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -e(=>iR4R5)R4、_C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由 下歹彳所組成之組群： (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 159 200930707 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醢基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基； (b) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 © 雜環基、芳基烧基、院基芳基、雜芳基炫基、烧基 雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 · 胺基、幾基、胺基幾基、氧基艘基、胺基續醯基、 _ 續醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基；及 (c) 經以選自於由羥基、齒素 '羧基、氰基、硫醇基、 確酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 © 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烧基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續酿基、脈基、硫化物基、及亞颯基； 為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氣 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 160 200930707 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 0 分、硫化物基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 ^ 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 〇 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫酵基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 161 200930707 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞砜基， (d) 經以選自於由羥基、南素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾·基、胺基績酿基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烧基、烧氧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞砜基； R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、函素、雜芳基、雜 200930707 衣基、硫化物基、續酿基、亞礙基、罐酸基、硫酸基、 =硫醇基所組成之組群之丨至4個取代基所取代之芳基 2芳基’但限制條件為當取代基中之—者為位在相對 於含YjY2之基團之3位置㈣酸基時’其餘取代基中 之者非為位在相對於該含1及1之基團之2位置或6_ 位置之羥基或胺基； 〜係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、 氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下列 基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 石夤醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中cl cl〇 石炭原子中之任一者包含該氧基亞胺基部分、硫化物 基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、叛基、 氰基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基 163 200930707 磺酿基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接 至分子其餘部分之該一個碳原子外，該環烷基之任一 個碳原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯 基， (C)經以選自於由羥基、幽素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取代 之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環烷 基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醢基、胍基、 硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、環 烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、 硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取代 之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、環 烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 164 200930707 芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、烧基雜芳基、環 從氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、 胺基絲、氧基幾基、胺基石黃醯基、績酿基、胍基、 氧基亞胺基，其中除了附接至分子其餘部分之該一個 碳原子外，該雜環基之任一個碳原子包含該氧基亞胺 基部分、硫化物基、及亞礙基； I為氫或係選自於由下列所組成之組群： 〇 (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 - 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 〇 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 165 200930707 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基’其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 © 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 〜 確醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基， - (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 Ο 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：院 基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、 166 200930707 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 績醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； Χι及X2各自分別為羥基、_素、NR4R5、C1-C6烧氧基； 或當共同結合時乂1與叉2形成環狀侧酯，此處該鍵或該環 含有2至20個碳原子及視需要地含有1_3個雜原子其可 為Ο、N或S ;或當共同結合時义1與乂2形成環狀硼醯胺， 此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有 1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時又1與又2 形成環狀侧醢胺-S旨，此處該鏈或該環含有2至20個碳原 子及視需要地含有1-3個雜原子其可為Ο、N或S ;或X, 與&共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子 以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X^R3共同形成 為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地 1-3個雜原子其可為0、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基； Y!&Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、齒素、雜芳基、雜芳氧基、 雜環基、硫化物基、績酿基、或亞楓基；或當共同結合 167 200930707 時丫1及形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原 子其可為〇、N或S之環狀結構； 或其鹽。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，進一步包含該細菌細胞 接觸有效量之β-内醯胺抗生素。 25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該細菌細胞之接觸 係於活體内進行。 26. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該細菌細胞之接觸 係於試管内進行。 27. —種具有下式之廣效功能的β—内醯胺酶抑制劑之用途：
    其中心為-(：(0)114、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 -C(=NR4R5)R4、-C(=NR4R5)NR4R5、氫、或係選自於由 下列所組成之組群： (a)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、务基烧基、院基芳基、雜芳基烧基、燒基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 確醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基； 200930707 (b)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜方基’其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烧基、院氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續醯基、胍基、硫化物基、及亞艰基；及 φ (c)經以選自於由經基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 ， 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烧 - 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、务基烧基、烧基芳基、雜芳基院基、烧基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續醯基、 ❹ 續醯基、胍基、硫化物基、及亞楓基； &為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a)其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 169 200930707 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 © 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 幾基、胺基績醯基、績醯基、脈基、氧基亞胺基， ， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 、 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 〇 環烧基、烧氧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、雜 環基、方基烧基、烧基方基、雜芳基烧基、统基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 讀醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、函素、羧基、氰基、硫醇基、 石黃酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 170 200930707 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基'環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磧醯基' 確醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烧基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 續醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、胍基、函素、雜芳基、雜 環基、硫化物基、磺酿基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、 及硫醇基所組成之組群之〗至4個取代基所取代之芳基 或雜芳基，但限制條件為當取代基中之一者為位在相對 於3 Υι及Y2之基團之3位置的羧酸基時，其餘取代基中 之—者非為位在相對於該含Y!及Y2之基團之2-位置或6_ 171 200930707 位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、竣基、氰 基、硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以丁 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 © 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 - 分、硫化物基、及亞礙基， . (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 Ο 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外’該環烧基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、由素、羧基、氰基、硫醇基、 172 200930707 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基'炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 確醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 〇 確酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烧 1 基、環燒基、燒氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 ‘ 雜環基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 確酿基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 © 績酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：院 基、環烧基、烧氧基、烯基、快基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續醯基、 績醯基、胍基、氧基亞胺基’其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外’該雜環基之任一個碳 173 200930707 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； 為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由經基、鹵素、叛基、氰 基、硫醇基、績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 方基、雜方基、雜環基、芳基炫基、炫^基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 © 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 ， 分、硫化物基、及亞颯基， . (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 〇 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外’該環院基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 174 200930707 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基’其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環院基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 績醯基、脈基、硫化物基、及亞颯基，及 (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 績酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烧基、烧氧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基績酿基、 石黃酿基、脈基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 175 200930707 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； X^X2各自分別為羥基、鹵素、NR4R5、C1-C6院氧基； 或當共同結合時Χι與x2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環 含有2至20個碳原子及視需要地含有1_3個雜原子其可 為Ο、N或S ;或當共同結合時乂1與父2形成環狀硼醯胺’ 此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有 1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時父1與又2 形成環狀领醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原 子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或X! 與Ri共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子 以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或X^R3共同形成 為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地 1-3個雜原子其可為〇、n或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基； Υι及Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、產素、雜芳基、雜芳氧基、 雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合 時Υι及丫2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原 子其可為Ο、N或S之環狀結構； 或其鹽； 限制條件為當R^-C(0)R4，R2為氮，R3為具有位在相 對於該含Υ!&γ2之基團之3位置之一個羧酸基取代之苯 176 200930707 基，Xl及X2為羥基，及丫1及¥2為氫，R4非為未經取代之 C1烧基或具有一取代之C1烷基，該取代係由一苯基所組 成； 組合β-内醯胺抗生素用於製造細菌性感染治療用之藥物。 28. —種用於組合β-内醯胺抗生素來減少細菌性感染之組 成物，包含：
    其中 1^為-(：(0)114、-c(o)nr4r5、-c(o)or4、-s(o)2r4、 _C(=NR4R5)R4、_C(=NR4R5)NR4R5、氯、或係選自於由 下列所組成之組群： (a) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基'炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基； (b) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：燒 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 177 200930707 雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、燒基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 罐醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基；及 (C)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 罐酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：燒 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 © 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基 '胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、 - 績醯基、脈基、硫化物基、及亞礙基； * R2為氫或係選自於由下列所組成之組群： (a) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫酵基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基'烷氧基、烯基、炔基、 © 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C6碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 178 200930707 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、稀基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 羰基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外’該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞颯基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫酵基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烧基、院氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 確酿基、脈基、硫化物基、及亞礙基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 179 200930707 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺酿基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基，及 (e)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烧乳基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 © 磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 - 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞礙基； ' R3為經以選自於由羥基、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基羰基、羰基、胺基磺醯基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、叛基、氰基、脈基、由素'雜芳基、雜 環基、硫化物基、磺醯基、亞颯基、磺酸基、硫酸基、 及硫醇基所組成之組群之丨至4個取代基所取代之芳基 0 或雜芳基’但限制條件為#取代基中之_者為位在相對 於含Yl及Y2之基81之3位置的鏡基時，其餘取代基中 之一者非為位在相對於該含1及1之基團之位置或& 位置之羥基或胺基； R4係選自於由下列所組成之組群： ⑷其任—個碳可經以選自於由減、i素、縣、氰 爪醇基續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 180 200930707 個取代基所取代之C1-C10烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、艘基、胺基幾基、氧基徵 基、胺基磺醯基、磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， 〇 (b)其任一個碳可經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰 基、硫醇基、確酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 個取代基所取代之C3-C10環烷基，其視需要可經以 ’ 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 ©羰基、胺基績醯基、續醯基、脈基 '氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外’該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (c)經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 181 200930707 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 © 胺基、幾基、胺基叛基、氧基幾基、胺基績醯基、 續醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 ， (e) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 . 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之雜環基’其視需要可經以下列基團取代：炫 基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 © 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外，該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞颯基； 心為氫或係選自於由下列所組成之組群： ⑷其任-個碳可經以選自於由經基、由素、叛基、氰 基硫醇基、續酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3 182 200930707 個取代基所取代之C1-C6烷基，其視需要可經以下 列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜 芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳 氧基、雜芳氧基、胺基、叛基、胺基幾基、氧基幾 基、胺基確醯基、項醯基、胍基、氧基亞胺基，其 中C1-C10碳原子中之任一者包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (b) 其任一個碳可經以選自於由羥基、函素、羧基、氰 基、硫醇基、磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3 個取代基所取代之C3-C7環烷基，其視需要可經以 下列基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、烷基芳基、 雜芳基烷基、烷基雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、羰基、胺基羰基、氧基 叛基、胺基績醯基、績酿基、胍基、氧基亞胺基， 其中除了附接至分子其餘部分之該一個碳原子 外，該環烷基之任一個碳原子包含該氧基亞胺基部 分、硫化物基、及亞礙基， (c) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之〇至3個取代基所取 代之芳基，其視需要可經以下列基團取代：烷基、 環烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜 183 200930707 芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基磺醯基、 磺醯基、胍基、硫化物基、及亞颯基， (d) 經以選自於由羥基、鹵素、羧基、氰基、硫醇基、 磺酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜芳基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烧基、烧氧基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基烧基、炫基 雜芳基、環烧氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 ❹ 胺基、幾基、胺基幾基、氧基幾基、胺基續酿基、 續醯基、胍基、硫化物基、及亞礙基，及 , (e) 經以選自於由羥基、齒素、羧基、氰基、硫醇基、 、 續酸基、硫酸基所組成之組群之0至3個取代基所取 代之雜環基，其視需要可經以下列基團取代：烧 基、環烷基、烧氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基 雜芳基、環烷氧基、雜環氧基、芳氧基、雜芳氧基、 〇 胺基、羰基、胺基羰基、氧基羰基、胺基績醯基、 績酿基、胍基、氧基亞胺基，其中除了附接至分子 其餘部分之該一個碳原子外’該雜環基之任一個碳 原子包含該氧基亞胺基部分、硫化物基、及亞讽基； Χι及X2各自分別為經基、鹵素、NH、C1-C6烧氧基； 或當共同結合時乂1與叉2形成環狀硼酯，此處該鏈或該環 含有2至20個碳原子及視需要地含有ι_3個雜原子其可 184 200930707 為Ο、N或S ;或當共同結合時父1與乂2形成環狀硼醯胺， 此處該鏈或該環含有2至20個碳原子及視需要地含有 1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或當共同結合時又1與乂2 形成環狀硼醯胺-酯，此處該鏈或該環含有2至20個碳原 子及視需要地含有1-3個雜原子其可為〇、N或S ;或Xi 與心共同形成為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子 以及視需要地1-3個雜原子其可為Ο、N或S，及X2為羥 基、鹵素、NR4R5、C1-C6烷氧基；或又1與尺3共同形成 為環狀環，此處該環含有2至10個碳原子以及視需要地 1-3個雜原子其可為0、N或S，及X2為羥基、鹵素、 NR4R5、或C1-C6烷氧基； Y!&Y2各自分別為氫、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、 炔基、胺基、胺基磺醯基、胺基羰基、羰基、烷基芳基、 芳基、芳氧基、羧基、氰基、齒素、雜芳基、雜芳氧基、 雜環基、硫化物基、磺醯基、或亞颯基；或當共同結合 時Υ1&Υ2形成含有3-12個碳原子及視需要地1-3個雜原 子其可為Ο、Ν或S之環狀結構； 或其鹽； 限制條件為當&為-(：(0)114，R2為氫，R3為具有位在相對 於該含Y!&Y2之基團之3位置之一個羧酸基取代之苯基， Χι及X2為羥基，及丫1及丫2為氫時，114非為未經取代之C1 烷基或具有一取代之C1烷基，該取代係由一苯基所組成。 185
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