TW201431865A

TW201431865A - 硼酸衍生物及其治療用途

Info

Publication number: TW201431865A
Application number: TW103100230A
Authority: TW
Inventors: Raja Reddy; Tomasz Glinka; Maxim Totrov; Scott Hecker
Original assignee: Rempex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-01-04
Filing date: 2014-01-03
Publication date: 2014-08-16
Also published as: CN104981239A; US9132140B2; JP2016505619A; KR20150103270A; WO2014107536A1; AU2014204046A1; BR112015016002A2; MX2015008627A; CN104981239B; CA2894892A1; EP2941247A1; EP2941247A4; JP6324409B2; US20140194384A1; AU2014204046B2; EA201591004A1

Abstract

本文揭示抗微生物化合物、組合物、醫藥組合物、其用途及製備。一些實施例係關於硼酸衍生物及其作為治療劑之用途。

Description

硼酸衍生物及其治療用途

本發明係關於化學及醫藥領域。更具體而言，本發明係關於硼酸抗微生物化合物、組合物、其製備及其作為治療劑之用途。

在過去的半個世紀期間，抗生素一直係治療感染性疾病之有效工具。從抗生素療法之產生到20世紀80年代末，在發達國家中細菌感染幾乎受到完全控制。然而，響應於抗生素使用之壓力，多重抗藥性機制已變得普遍且正在威脅抗細菌療法之臨床效用。抗生素抗性菌株之增加在大型醫院及護理中心尤為常見。抗性菌株增加之後果包括發病率及死亡率更高、患者住院更久及治療成本增加。

各種細菌已進化出抵消各種β-內醯胺抗生素之功效之β-內醯胺去活化酶(即，β-內醯胺酶)。β-內醯胺酶可基於其胺基酸序列劃分為4類，即，AmblerA類、B類、C類及D類。A類、C類及D類中之酶包括活性位點絲胺酸β-內醯胺酶，且B類酶(其較不常遇到)具有Zn依賴性。該等酶催化β-內醯胺抗生素之化學降解，從而使其失活。一些β-內醯胺酶可在各種細菌菌株及物種內及其之間轉移。細菌抗性之快速擴散及多重抗藥性菌株之進化嚴重限制可用β-內醯胺治療選項。

表現D類β-內醯胺酶之細菌菌株(例如鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii))之增加已成為新興多重抗藥性威脅。鮑氏不動桿菌菌株表現A類、C類及D類β-內醯胺酶。D類β-內醯胺酶(例如OXA家族)尤其有效破壞碳青黴烯(carbapenem)型β-內醯胺抗生素，例如，Merck’s Primaxin®之活性碳青黴烯組份亞胺培南(Imipenem)(Montefour,K.等人，Crit.Care Nurse 2008,28,15；Perez,F.等人，Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等人，J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。此已對有效使用該類別中之藥物治療及預防細菌感染施加緊迫威脅。實際上，經分類基於絲胺酸之β-內醯胺酶之數量已自20世紀70年代不足10種暴增至超過300種變體。該等問題促使5「代」頭孢菌素(cephalosporin)之產生。當最初投放至臨床實踐中時，超廣譜頭孢菌素耐普遍A類β-內醯胺酶TEM-1及SHV-1水解。然而，TEM-1及SHV-1中單一胺基酸取代之進化產生抗性菌株，導致超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)表型之出現。

最近已進化出水解碳青黴烯類抗微生物劑(包括亞胺培南、比阿培南(biapenem)、多尼培南(doripenem)、美羅培南(meropenem)及伊特培南(ertapenem))以及其他β-內醯胺抗生素之新β-內醯胺酶。該等碳青黴烯酶屬於A類、B類及D分子類。KPC-型類碳青黴烯酶主要存於克雷白氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)中，但現亦報導存於其他腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)及鮑氏不動桿菌中。KPC碳青黴烯酶於1996年在北卡羅來納州(North Carolina)經首次描述，但從此以後已廣泛地散佈於美國。其在紐約市區尤其成問題，已報導在大型醫院中擴散及患者發病之若干報導。該等酶最近在法國、希臘、瑞典、英國亦有報導且最近已報導在德國爆發。用碳青黴烯治療抗性菌株可能與不良預後相關。

鋅依賴性B類金屬β-內醯胺酶主要由VIM、IMP及NDM類型代表。產生IMP及VIM之克雷白氏肺炎桿菌分別於20世紀90年代在日本及2001年在南歐首次觀察到。IMP陽性菌株在日本仍較常見且在中國及澳大利亞亦已引起醫院爆發。然而，產生IMP之腸桿菌科在世界其他各處之散佈似乎略微受到限制。產生VIM之腸內細菌時常可在地中海國家分離得到，其在希臘達到流行病比例。產生VIM之菌株之分離在北歐及美國仍較低。與此形成鮮明對比的是，產生NDM之克雷白氏肺炎桿菌分離株之特性係其自其流行中心印第安次大陸快速散佈至西歐、北美、澳大利亞及遠東。此外，NDM基因已快速擴散至除克雷白氏肺炎桿菌以外之各個物種。

經質粒表現之D類碳青黴烯酶屬於OXA-48型。產生OXA-48之克雷白氏肺炎桿菌於2001年在土耳其首次檢測到。中東及北非仍係主要感染中心。然而，最近在印度、塞內加爾及阿根廷分離出產生OXA-48型細菌之有機體表明全球擴張之可能性。在除克雷白氏肺炎桿菌以外之細菌中分離出OXA-48暗示OXA-48之擴散潛力。

用碳青黴烯處理產生該等碳青黴烯酶中任一者之菌株可能與不良預後相關。

β-內醯胺酶介導之對碳青黴烯之抗性之另一機制涉及滲透或流出機制與β-內醯胺酶之過量產生組合之滲透或流出機制之組合。一實例係在綠膿桿菌中孔蛋白之損失與ampC β-內醯胺酶之過量產生組合導致對亞胺培南之抗性。流出幫浦過表現與ampC β-內醯胺酶之過量產生組合亦會導致對諸如美羅培南等碳青黴烯之抗性。

因此，業內需要改良之β-內醯胺酶抑制劑。

本文所揭示之一些實施例包括具有式(I)之結構之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中：A係選自由C_3-10碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基組成之群；X^a係-C(R^eR^f)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-NR¹-；R^a係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基、視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基及羧酸電子等排體；R^b係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基、視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基及羧酸電子等排體，且R^c係選自由-OH、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²及-N(OR³)R²組成之群，或R^b及R^c連同插入原子一起形成5至8員硼酯環，其視情況包含另外1至3個選自氧(O)、硫(S)或氮(N)之雜原子；R^d係選自由-OH、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²及-N(OR³)R²組成之群，或當R^b及R^c未一起形成5至8員硼酯環時，則視情況R^c及R^d連同插入原子一起形成5至15員硼酯或醯胺環，其視情況包含另外1至3個選自O、S及N之雜原子；Y係選自由-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-CH₂-及-NR²-組成之群；G係選自由下列組成之群：-NR¹R²、-N₃、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-SR³、-OR³、-CH₂NR¹C(O)R⁵、-C(=NOR³)-X、C(=NOR³)-Z、-C(O)OR³、-S(O)₂R³、-C(O)NR¹(OR³)、-NR¹(OR³)、-NR¹C(O)R⁵、-NR¹C(O)NR²R^1a、-NR¹C(O)OR³、-NR¹S(O)₂R³、-NR¹S(O)₂NR²R^1a、-NR¹NR²R^1a、-C(O)NR¹NR²R^1a、-S(O)₂NR¹NR²R^1a、-C(=NR¹)R⁵、-C(=NR¹)NR²R^1a、-NR¹CR⁵(=NR²)、-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a、視情況經取代之C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7碳環基、視情況經取代之5至10員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；R^e及R^f各自獨立地選自由下列組成之群：-H、C_1-6烷基、-OH、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-NR¹C(O)R⁵、-NR¹S(O)₂R³、-C(O)R⁵、-C(O)OR³、烷基芳基、視情況經取代之C_6-10芳基、視情況經取代之-O-C_6-10芳基、-CN、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視情況經取代之3至10員雜環基、-S(O)R³、-S(O)₂R³、-R¹-O-C(O)OR³，或R^e及R^f連同其所連接之碳一起形成C_3-8環烷基或4至8員雜環基；R⁷出現1至5次且每一R⁷獨立地選自由下列組成之群：-H、-OH、鹵素、-CF₃、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆雜烷基、C₃-C₇碳環基、5至10員雜環基、芳基、5至10員雜芳基、氰基、C₁-C₆烷氧基(C₁-C₆)烷基、芳氧基、硫氫基(巰基)及-(CH₂)_m-Y’-(CH₂)_pM’；m及p獨立地係0至3； Y’係選自由-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-CR⁵R⁶-及-NR¹-組成之群；M’係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^1a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；-NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)R⁵；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR²)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_1-4烷基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_3-10環烷基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_6-10芳基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之5至10員雜芳基；及視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之4至10員雜環基；X係氫或視情況經取代之C_1-9烷基；Z係選自視情況經取代之C_3-8環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R係選自由-H、-C_1-9烷基、-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基、- CR⁵R⁶OC(O)OC_1-9烷基及組成之群；每一R¹、R²、R^1a及R^2a獨立地選自由下列組成之群：-H、視情況經取代之-C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基； R³係氫、視情況經取代之C_1-10烷基、視情況經取代之C_1-10烷基-COOH、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；每一R⁵、R⁶、R⁸及R⁹獨立地選自由下列組成之群：-H、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之-C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；每一n獨立地係0至3。

本文所揭示之一些實施例包括具有式I-1或式I-2之結構之化合物：或其醫藥上可接受之鹽。

本文所揭示之一些實施例包括具有式I-3或式I-4之結構之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中： Y係選自由-S-、-O-、-CH₂-及-NH-組成之群；n係0至3；G係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^2a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；-NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)R⁵；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR⁵)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之芳基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜芳基；及視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜環基；J、L及M各自獨立地選自由CR⁷及N組成之群；R係選自由-H、-C_1-9烷基、-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基、- CR⁵R⁶OC(O)OC_1-9烷基及組成之群； R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶各自獨立地選自-H及-C₁-₄烷基；且R⁷選自由-H、-C_1-4烷基、-OH、-OC_1-4烷基及鹵素組成之群。

一些實施例係關於化學複合物，其包含單糖或單糖衍生物與本文所述具有式(I)之結構之化合物之間之複合物。

本文所揭示之其他實施例包括包含治療有效量之本文所揭示化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。

本文所揭示之其他實施例包括治療或預防細菌感染之方法，其包含向有需要的個體投與本文所揭示化合物。

在一些實施例中，提供充當抗微生物劑及/或充當抗微生物劑之增效劑之含有硼酸部分之化合物。該等化合物之各個實施例包括如上文所述具有式I之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在式(I)之一些實施例中，A可選自由苯基、聯苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫萘基、茀基、茚基、二氫茚基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基及噻吩基組成之群。在式(I)之一些實施例中，A可為苯基。

在式(I)之一些實施例中，R^b係在與X^a與環A之連接點相鄰之位置處連接至環A。

在一些實施例中，Y可為-CH₂-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-S-。

在一些實施例中，Y可為-CH₂-、-O-、-S-或-NH-。

在一些實施例中，Y可為-CH₂-、-O-或-S-。

在一些實施例中，Y可為-O-或-S-。

在一些實施例中，R^d係-OH。

在一些實施例中，X^a係-CH₂-。

在一些實施例中，R^a係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基及視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基。

在一些實施例中，R^a係羧酸電子等排體。

在一些實施例中，R^b係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基及視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基。

在一些實施例中，R^b係-OH。

在一些實施例中，R^b係羧酸電子等排體。

在一些實施例中，R^c係-OH。

式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例可具有式(I’)之結構：

在式(I)、(I-1)或(I-2)之一些實施例中，R⁸係H且R⁹係H。

式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例可具有式(I-3)或式(I-4)之結構：

其中J、L及M各自獨立地選自由CR⁷及N組成之群。

式(I)或式(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例具有以下立體化學，如在式(Ia)之結構中所顯示：

式(I)或式(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例具有以下立體化學，如在式(Ib)之結構中所顯示：

式(I)或式(I-2)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例具有以下立體化學，如在式(Ic)之結構中所顯示：

式(I)或式(I-2)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例具有以下立體化學，如在式(Id)之結構中所顯示：

在一些實施例中，n係0或1。

在一些實施例中，Y係O或S；G係選自由下列組成之群：苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、氮雜環丁烷、吡嗪、嘧啶、嗒嗪及吡嗪，其各自視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代；G中之R¹、R²及R⁵獨立地選自-H及-C_1-4烷基；且J、L及M係CR⁷。

在一些實施例中，當Y係-NR¹時，G可不為-C(O)NR¹R²或- C(O)OR³。

在一些實施例中，n可為0或1。在一些該等實施例中，n係0。在一些實施例中，n可為1。在一些實施例中，n可為2。在一些實施例中，n可為3。

式(I)之一些實施例可具有式(Ie)之結構

或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0；R⁷係選自H、F、Cl、-CH₃、-CF₃及-Y’-(CH₂)_pM’；且p係0或1。

在一些該等實施例中，G係噻二唑。在其他實施例中，G係視情況經-NR¹R²或-NR¹C(O)R⁵取代之噻二唑，其中R¹及R⁵獨立地係H或-C_1-4烷基。在其他實施例中，G係視情況經NR¹R²取代之三唑，其中R¹、R²及R⁵獨立地係H或-C₁-₄烷基。在其他實施例中，G係視情況經甲基取代之四唑。在又一些實施例中，G係吡啶、噻唑或苯基。在其他實施例中，G係視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，G係視情況經取代之吡啶。在其他實施例中，G係視情況經取代之噻唑。在又一些實施例中，G係視情況經取代之苯基。

在一些實施例中，Y係S；n係1或2；G係-C(O)NR¹R²或-C(=NR¹)R⁵；且J、L及M係CR⁷。在一些該等實施例中，R⁷係H。在其他實施例中，R¹係H且R²係H。在一些實施例中，R¹係C_1-4烷基且R²係C_1-4烷基。

在一些實施例中，Y係-CH₂-；n係0至2；G係-C(O)NR¹R²；且J、L及M係CR⁷。

在一些實施例中，R⁷係選自由-H、-OH、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-S-C_1-4烷基、鹵素、-CF₃及氰基組成之群。在其他實施例中，R⁷係選自由F、Cl、Me、-CF₃、-SMe及-OMe組成之群。在一些實施例中，R⁷係H。在其他實施例中，R⁷係F。在一些實施例中，R⁷係-OMe。在一些實施例中，R⁷係-SMe。

在一些實施例中，R^a可為C(O)OH。在一些實施例中，R^a可為C(O)OR，且R可為-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基或-CR⁵R⁶OC(O)OC_1-9烷基。在一些實施例中，R可為-CH₂OC(O)OCH(CH₃)₂。在一些實施例中，R可為-CH₂OC(O)OC(CH₃)₃。在一些實施例中，R可為-CH₂OC(O)OC(CH₂)₂CH₃。在一些實施例中，R可為-CH₂OC(O)OCH(CH₂CH₃)₂。在一些實施例中，R可為- CH₂C(O)OCH₂CH₃。在一些實施例中，R可為

對於式(I)之一些實施例而言，M’係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^1a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；-NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR²)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之芳基；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜芳基；及視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜環基。

本文所述化合物之一些特定實施例具有以下結構：

本文所述化合物之一些特定實施例具有以下結構：，或其醫藥上可接受之鹽。

上文所述化合物中任一者之一些實施例包括彼等化合物之前藥(例如，前藥酯)、代謝物、立體異構物、水合物、溶劑合物、多晶型物及醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該單糖或單糖衍生物係葡甲胺。

若本文所揭示化合物具有至少一個對掌性中心，則其可作為個別鏡像異構物及非鏡像異構物或作為該等異構物之混合物(包括外消旋物)存在。藉由施加該領域中之醫師熟知之各種方法來達成個別異構物之分離或個別異構物之選擇性合成。除非另外指明，否則所有該等異構物及其混合物皆包括在本文所揭示化合物之範圍內。此外，本文所揭示化合物可以一或多種結晶或非晶形形式存在。除非另外指明，否則所有該等形式皆包括在本文所揭示化合物之範圍內，包括任何多晶型形式。另外，一些本文所揭示化合物可與水形成溶劑合物(即，水合物)或與常見有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指明，否則該等溶劑合物皆包括在本文所揭示化合物之範圍內。

熟練技術人員應認識到，本文所述一些結構可為化合物之共振形式或互變異構物，其可完全由其他化學結構代表，即便在動力學上；技術人員認識到，該等結構僅可代表極小部分該(等)化合物之樣品。認為該等化合物在所繪示結構之範圍內，但在本文中未展現該等共振形式或互變異構物。

在所述化合物中可存在同位素。如展現於化合物結構中之每一化學元素皆可包括該元素之任一同位素。例如，在一化合物結構中，氫原子可明確地揭示或理解為存於該化合物中。在該化合物可存在氫原子之任一位置處，氫原子可為氫之任一同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確地指明，否則本文所提及之化合物涵蓋所有可能之同位素形式。

在一些實施例中，由於硼酯易於轉變，故本文所述化合物可轉化成替代形式或與其以平衡狀態存在。因此，在一些實施例中，本文所述化合物可與該等形式中之一或多者組合存在。例如，如下文所顯示，本文所揭示化合物可作為如式I之環狀硼酸酯單酯以環狀形式或作為如式I.1之硼酸以非環狀形式存在(Biochemistry,2000,39,5312-21)，或可作為該兩種形式之混合物存在，此端視介質而定。

在一些實施例中，本文所述化合物可如下文所顯示以如式(C)之環狀二聚形式或如式(D)之三聚形式、如式(E)之四聚形式、或非環狀二聚、三聚或四聚形式及諸如此類存在。在一些實施例中，在式C、D及E中X’係-Y-(CR⁸R⁹)n-G。在一些實施例中，在式C、D及E中X’可為-Y-CH₂-G。

定義

「前藥」係指在活體內轉化成母體藥物之藥劑。經常使用前藥，因為在一些情況下，其較母體藥物更易於投與。其可(例如)具有經口投與之生物利用度，而母體沒有。前藥亦可較母體藥物在醫藥組合物中具有改良之溶解度。前藥之實例將係(不限於)如下化合物：其以酯(該「前藥」)形式投與以促進跨細胞膜傳送(其中水溶性對於流動性不利)但然後進入細胞後可代謝水解成羧酸(即活性實體)(其中水溶性係有益的)。前藥之又一實例可為與酸基團結合之短肽(聚胺基酸)，其中該肽經代謝而展現活性部分。選擇及製備適宜前藥衍生物之習用程序闡述於(例如)Design of Prodrugs,(H.Bundgaard編輯，Elsevier,1985)中，其特此以全文引用方式併入本文中。

術語「前藥酯」係指藉由添加在生理條件下水解之若干酯形成基團中之任一者形成之本文所揭示化合物之衍生物。前藥酯基團之實例包括新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、酞基、二氫茚基及甲氧基甲基以及業內已知之其他該等基團，包括(5-R-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲基。前藥酯基團之其他實例可見於(例如)T.Higuchi及V.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，A.C.S.研討會文集，美國化學學會(American Chemical Society)(1975)；及由E.B.Roche編輯之「Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application」，Pergamon Press：New York,14-21(1987)(提供可用作含有羧基之化合物之前藥之酯之實例)。上述參考中之每一者皆以全文引用方式併入本文中。

本文所揭示化合物之「代謝物」包括在將該等化合物引入生物環境中後所產生之活性物質。

「溶劑合物」係指藉由溶劑與本文所述化合物、其代謝物或鹽之相互作用形成之化合物。適宜溶劑合物係醫藥上可接受之溶劑合物，包括水合物。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指保持化合物之生物有效性及性質且並非在生物學上或在其他方面不合意用於醫藥中之鹽。在許多情形下，本文化合物藉助存在胺基及/或羧基或與其類似之基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。可用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及諸如此類；尤佳者係銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、取代胺(包括天然存在之取代胺)、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類，特定而言，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。許多該等鹽為業內已知，如Johnston等人1987年9月11日公佈之WO 87/05297(以全文引用方式併入本文中)中所述。

本文所用「C_a至C_b」或「C_a-b」(其中「a」及「b」係整數)係指指定基團中之碳原子數量。即，該基團可含有「a」至「b」(包括a及b)個碳原子。因此，例如，「C₁至C₄烷基」或「C_1-4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，即，CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-及(CH₃)₃C-。

本文所用術語「鹵素」或「鹵基」意指元素週期表第7行之放射線穩定原子中之任一者，例如，氟、氯、溴或碘，其中氟及氯較佳。

本文所用「烷基」係指完全飽和(即，不含雙鍵或三鍵)之直鏈或具支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當其在本文中出現，數值範圍(例如「1至20」)係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至20個碳原子」意味著烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、最多且包括20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可指定為「C_1-4烷基」或類似指定。僅舉例而言，「C_1-4烷基」指示在烷基鏈中存在1至4個碳原子，即，烷基鏈係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基組成之群。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及諸如此類。

本文所用「烷氧基」係指式-OR，其中R係如上文所定義之烷基，例如「C_1-9烷氧基」，包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基及諸如此類。

本文所用「烷硫基」係指式-SR，其中R係如上文所定義之烷基，例如「C_1-9烷硫基」及諸如此類，包括(但不限於)甲基巰基、乙基巰基、正丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、第二丁基巰基、第三丁基巰基及諸如此類。

本文所用「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。烯基可具有2至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烯基」。烯基亦可為具有2至9個碳原子之中等大小烯基。烯基亦可為具有2至4個碳原子之低碳烯基。化合物之烯基可指定為「C_2-4烯基」或類似指定。僅舉例而言，「C_2-4烯基」指示在烯基鏈中存在2至4個碳原子，即，烯基鏈係選自由下列組成之群：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2,-二烯基及丁-1,2-二烯-4-基。典型烯基包括(但決不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基及諸如此類。

本文所用「炔基」係指含有一或多個三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。炔基可具有2至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「炔基」。炔基亦可為具有2至9個碳原子之中等大小炔基。炔基亦可為具有2至4個碳原子之低碳炔基。化合物之炔基可指定為「C_2-4炔基」或類似指定。僅舉例而言，「C_2-4炔基」指示在炔基鏈中存在2至4個碳原子，即，炔基鏈係選自由乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基及2-丁炔基組成之群。典型炔基包括(但決不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基及諸如此類。

本文所用「雜烷基」係指在鏈骨架中含有一或多個雜原子(即，除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之直鏈或具支鏈烴鏈。雜烷基可具有1至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「雜烷基」。雜烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小雜烷基。雜烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳雜烷基。化合物之雜烷基可指定為「C_1-4雜烷基」或類似指定。雜烷基可含有一或多個雜原子。僅舉例而言，「C_1-4雜烷基」指示在雜烷基鏈中存在1至4個碳原子且另外在鏈骨架中存在一或多個雜原子。

術語「芳族」係指具有共軛π電子系統之環或環系統且包括碳環狀芳族基團(例如，苯基)及雜環芳族基團(例如，吡啶)二者。該術語包括單環或稠環多環(即，共用毗鄰原子對之環)基團，條件係整個環系統係芳族。

本文所用「芳基」係指在環骨架中僅含碳之芳族環或環系統(即，兩個或更多個共用兩個毗鄰碳原子之稠環)。當芳基係環系統時，該系統中之每個環皆係芳族。芳基可具有6至18個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「芳基」。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。芳基可指定為「C_6-10芳基」、「C₆或C₁₀芳基」或類似指定。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、薁基及蒽基。

本文所用「芳氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-，其中R係如上文所定義之芳基，例如「C_6-10芳氧基」或「C_6-10芳硫基」及諸如此類，包括(但不限於)苯氧基。

「芳烷基」或「芳基烷基」係經由伸烷基作為取代基連接之芳基，例如「C_7-14芳烷基」及諸如此類，包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情形下，伸烷基係低碳伸烷基(即，C_1-4伸烷基)。

本文所用「雜芳基」係指在環骨架中含有一或多個雜原子(即，除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之芳族環或環系統(即，兩個或更多個共用兩個毗鄰原子之稠環)。當雜芳基係環系統時，該系統中之每個環皆係芳族。雜芳基可具有5至18個環成員(即，構成環骨架之原子數量，包括碳原子及雜原子)，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「雜芳基」。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可指定為「5至7員雜芳基」、「5至10員雜芳基」或類似指定。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、呔嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。

「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」係經由伸烷基作為取代基連接之雜芳基。實例包括(但不限於)2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基。在一些情形下，伸烷基係低碳伸烷基(即C_1-4伸烷基)。

本文所用「碳環基」意指在環系統骨架中僅含碳原子之非芳族環狀環或環系統。當碳環基係環系統時，兩個或更多個環可以稠合、橋接或螺旋連接方式連接在一起。碳環基可具有任一飽和度，條件係環系統中之至少一個環不為芳族。因此，碳環基包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基可具有3至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「碳環基」。碳環基亦可為具有3至10個碳原子之中等大小碳環基。碳環基亦可為具有3至6個碳原子之碳環基。碳環基可指定為「C_3-6碳環基」或類似指定。碳環基環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、二環[2.2.2]辛基、金剛烷基及螺[4.4]壬基。

「(碳環基)烷基」係經由伸烷基作為取代基連接之碳環基，例如「C_4-10(碳環基)烷基」及諸如此類，包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基及諸如此類。在一些情形下，伸烷基係低碳伸烷基。

本文所用「環烷基」意指完全飽和碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

本文所用「環烯基」意指具有至少一個雙鍵之碳環基環或環系統，其中在該環系統中無芳族環。一個實例係環己烯基。

本文所用「雜環基」意指在環骨架中含有至少一個雜原子之非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺旋連接方式連接在一起。雜環基可具有任一飽和度，條件係該環系統中之至少一個環不為芳族。雜原子可存於該環系統中之非芳族或芳族環中。雜環基可具有3至20個環成員(即，構成環骨架之原子數量，包括碳原子及雜原子)，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「雜環基」。雜環基亦可為具有3至10個環成員之中等大小雜環基。雜環基亦可為具有3至6個環成員之雜環基。雜環基可指定為「3至6員雜環基」或類似指定。在較佳6員單環雜環基中，雜原子係選自O、N或S中之一者至多三者，且在較佳5員單環雜環基中，雜原子係選自選自O、N或S之一個或兩個雜原子。雜環基環之實例包括(但不限於)氮雜環庚三烯基、吖啶基、咔唑基、啉基、二氧雜環戊基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、氧雜環丙基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、二側氧基六氫吡嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-六氫吡啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己二烯基、1,3-二氧雜環己基、1,4-二氧雜環己二烯基、1,4-二氧雜環己基、1,3-氧硫雜環己基、1,4-氧硫雜環己二烯基、1,4-氧硫雜環己基、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環戊烯基、1,3-二氧雜環戊基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧硫雜環戊基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。

「(雜環基)烷基」係經由伸烷基作為取代基連接之雜環基。實例包括(但不限於)咪唑啉基甲基及二氫吲哚基乙基。

本文所用「醯基」係指-C(=O)R，其中R係氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯基。

「O-羧基」係指「-OC(=O)R」基團，其中R係選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R係選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括羧基(即，-C(=O)OH)。

「氰基」係指「-CN」基團。

「氰氧基」係指「-OCN」基團。

「異氰氧基」係指「-NCO」基團。

「氰硫基」係指「-SCN」基團。

「異氰硫基」係指「-NCS」基團。

「亞磺醯基」係指「-S(=O)R」基團，其中R係選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「磺醯基」係指「-SO₂R」基團，其中R係選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「S-磺醯胺基」係指「-SO₂NR_AR_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「N-磺醯胺基」係指「-N(R_A)SO₂R_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)NR_AR_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「N-胺甲醯基」係指「-N(R_A)OC(=O)R_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「O-胺硫甲醯基」係指「-OC(=S)NR_AR_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「N-胺硫甲醯基」係指「-N(R_A)OC(=S)R_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「C-醯胺基」係指「-C(=O)NR_AR_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「N-醯胺基」係指「-N(R_A)C(=O)R_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「胺基」係指「-NR_AR_B」基團，其中R_A及R_B各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。

「胺基烷基」係指經由伸烷基連接之胺基。

「烷氧基烷基」係指經由伸烷基連接之烷氧基，例如「C_2-8烷氧基烷基」及諸如此類。

本文所用經取代基團係衍生自未經取代母體基團，其中一或多個氫原子經另一原子或基團交換。除非另外指明，否則當基團視為「經取代」時，意味著該基團經一或多個獨立地選自下列之取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆雜烷基、C₃-C₇碳環基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、C₃-C₇-碳環基-C₁-C₆-烷基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、5至10員雜環基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及 C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、5至10員雜環基-C₁-C₆-烷基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、芳基(C₁-C₆)烷基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、5至10員雜芳基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C₁-C₆)烷基(視情況經鹵基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵基烷基及C₁-C₆鹵基烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基(C₁-C₆)烷基(即，醚)、芳氧基、硫氫基(巰基)、鹵基(C₁-C₆)烷基(例如，-CF₃)、鹵基(C₁-C₆)烷氧基(例如，-OCF₃)、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、胺基、胺基(C₁-C₆)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰氧基、異氰氧基、氰硫基、異氰硫基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。不論何處基團闡述為「視情況經取代」，該基團可經上文取代基取代。

在一些實施例中，經取代基團係經一或多個個別地且獨立地選自C₁-C₄烷基、胺基、羥基及鹵素之取代基取代。

應理解，某些基團命名慣例可包括單價基團或二價基團，此視上下文而定。例如，若取代基需要兩個連接點至分子之其餘部分，則應理解，該取代基係二價基團。例如，經識別為需要兩個連接點之烷基之取代基包括例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-及諸如此類二價基團。其他基團命名慣例明確地指示該基團係諸如「伸烷基」或「伸烯基」等二價基團。

本文所用「伸烷基」意指經由兩個連接點連接至分子之其餘部分且僅含碳及氫之具支鏈或直鏈完全飽和二價基團化學基團(即，烷二基)。伸烷基可具有1至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語伸烷基。伸烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小伸烷基。伸烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳伸烷基。伸烷基可指定為「C_1-4伸烷基」或類似指定。僅舉例而言，「C_1-4伸烷基」指示在伸烷基鏈中存在1至4個碳原子，即，伸烷基鏈係選自由下列組成之群：亞甲基、伸乙基、乙-1,1-二基、伸丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-伸乙基、伸丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、1,2-二甲基-伸乙基及1-乙基-伸乙基。

本文所用「伸烯基」意指經由兩個連接點連接至分子之其餘部分且僅含碳及氫並含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈鏈二價基團化學基團。伸烯基可具有2至20個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語伸烯基。伸烯基亦可為具有2至9個碳原子之中等大小伸烯基。伸烯基亦可為具有2至4個碳原子之低碳伸烯基。伸烯基可指定為「C_2-4伸烯基」或類似指定。僅舉例而言，「C_2-4伸烯基」指示在伸烯基鏈中存在2至4個碳原子，即，伸烯基鏈係選自由下列組成之群：伸乙烯基、乙烯-1,1-二基、伸丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-伸乙烯基、伸丁-1-烯基、伸丁-2-烯基、伸丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-伸乙烯基、1,2-二甲基-伸乙烯基、1-甲基-伸丙烯基、2-甲基-伸丙烯基、3-甲基-伸丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基及2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。

術語「藥劑」或「測試藥劑」包括任一物質、分子、元素、化合物、實體或其組合。其包括(但不限於)例如蛋白質、多肽、肽或模擬物、有機小分子、多糖、多核苷酸及諸如此類。其可為天然產物、合成化合物或化學化合物或兩種或更多種物質之組合。除非另外指明，否則術語「藥劑」、「物質」及「化合物」在本文中可互換使用。

本文所用術語「類似物」係指在結構上類似參考分子但已藉由用替代取代基替代該參考分子之特定取代基以定向及受控方式修飾之分子。與參考分子相比，熟習此項技術者預計類似物將展示相同、類似或改良之效用。合成及篩選類似物以識別具有改良之特性(例如更高之對目標分子之結合親和力)之已知化合物之變體係醫藥化學界熟知之方法。

術語「哺乳動物」係以其常用生物意義使用。因此，其特定而言包括(但不限於)靈長類動物，包括類人猿(黑猩猩、人猿、猴)及人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、犬、貓、大鼠及小鼠，但亦包括許多其他物種。

術語「微生物感染」係指宿主有機體(不論該有機體係脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、禽類或哺乳動物)受致病微生物侵襲。此包括哺乳動物或其他有機體之體內或體表天然存在之微生物之過度生長。更通常，微生物感染可為微生物群體之存在正損害宿主哺乳動物之任一情況。因此，當哺乳動物體內或體表存在過多數量之微生物群體時或當微生物群體之存在之影響正損害哺乳動物之細胞或其他組織時，哺乳動物「患有」微生物感染。特定而言，此說明適用於細菌感染。注意，較佳實施例之化合物亦可用於處理細胞培養物或其他培養基、或無生命表面或物體之微生物生長或污染，且本文絕非將較佳實施例僅限於高等有機體之治療，除非在申請專利法範圍內明確地如此指明時。

術語「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成份不相容之習用介質或藥劑以外，本發明亦涵蓋其於治療組合物中之用途。另外，可包括(例如)業內常用之各種佐劑。在醫藥組合物中包括各種組份之考慮因素闡述於(例如)Gilman等人(編輯)(1990)；Goodman and Gilman’s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press中，其以全文引用方式併入本文中。

本文所用「個體」意指人類或非人類哺乳動物，例如，犬、貓、小鼠、大鼠、母牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或禽類(例如，雞)以及任一其他脊椎動物或無脊椎動物。

本文所用「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上有效減輕或減少疾病或病況之一或多個症狀之發作之可能性且包括治癒或病況之治療劑之量。「治癒」意味著消除疾病或病況之症狀；然而，即便在獲得治癒後仍可能存在某些長期或永久影響(例如組織損傷過度)。

本文所用「治療(treat,treatment,treating)」係指出於預防及/或治療目的投與醫藥組合物。術語「預防性治療」係指治療尚未展示疾病或病況之症狀但易患具體疾病或病況或另外處於具體疾病或病況之風險之個體，藉此該治療減少患者將發生該疾病或病況之可能性。術語「治療性治療」係指向已患有疾病或病況之個體投與治療。

本文所用「單糖」係指通式C_x(H₂O)_x之化學化合物，其中x係3至10。單糖之實例包括(但不限於)葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)及半乳糖。本文所用「單糖衍生物」係指一或多個-OH基團可經上文在「經取代」之定義中闡述之取代基替代之單糖。在一些單糖衍生物中，單糖上之一或多個-OH基團可經一或多個-NH₂或-NH-CH₃基團替代。單糖衍生物之一實例包括葡甲胺。單糖衍生物之其他實例可包括胺基醇。

本文所用「電子等排體」係具有不同分子式但展示相同或類似性質之不同化合物。例如，四唑係羧酸之電子等排體，因為其模擬羧酸之性質，儘管其二者具有極為不同之分子式。四唑係羧酸之許多可能之電子等排替代物中之一者。所涵蓋之其他羧酸電子等排體包括-COOH、-SO₃H、-SO₂HNR⁹、-PO₂(R⁹)₂、-PO₃(R⁹)₂、-CONHNHSO₂R⁹、-COHNSO₂R⁹及-CONR⁹CN。另外，羧酸電子等排體可包括含有處於任一化學穩定氧化態之CH₂、O、S或N之任一組合之5至7員碳環或雜環，其中該環結構之任一原子視情況在一或多個位置經取代。以下結構係所涵蓋碳環及雜環電子等排體之非限制性實例。該環結構之原子可視情況在一或多個位置處經R⁹取代。

亦預計當將化學取代基添加至羧酸電子等排體時，化合物保持羧酸電子等排體之性質。預計當羧酸電子等排體視情況經一或多個選自R⁹之部分取代時，則該取代不會消除化合物之羧酸電子等排性質。亦預計若一或多個R⁹取代基將破壞化合物之羧酸電子等排性質，則該(等)取代基在碳環或雜環羧酸電子等排體上之佈置將不容許在一或多個維持化合物之羧酸電子等排性質或對於該等性質必不可少之原子處。亦涵蓋本說明書中未特定例示或闡述之其他羧酸電子等排體。

製備方法

本文所揭示化合物可藉由下文所述方法或藉由該等方法之修改來合成。熟習此項技術者已知，改良方法之方式尤其包括溫度、溶劑試劑等。一般而言，在任一用於製備本文所揭示化合物之方法期間，保護任一受關注分子上之敏感性或反應性基團可能係必要的及/或合意的。此可藉助習用保護基團來達成，例如下列中所述之彼等：Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press,1973)；及P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999)，其二者特此以全文引用方式併入本文中。可在合適後續階段使用業內已知方法去除保護基團。可用於合成適用化合物之合成化學轉變為業內已知且包括例如下列中所述之彼等：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989；或L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995，其二者特此以全文引用方式併入本文中。本文所顯示及闡述之途徑僅為說明性且無論如何並非意欲且亦不應視為以任一方式限制申請專利範圍之範圍。熟習此項技術者將能夠認識到所揭示合成之修改且基於本文揭示內容制定替代途徑；所有該等修改及替代途徑均在申請專利範圍之範圍內。

在以下反應圖中，氧原子之保護基團針對其與所必需之合成步驟之相容性以及引入及去保護步驟與整體合成反應圖之相容性進行選擇(P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999))。特定於硼酸衍生物之保護基團及/或立體定向基團之處理係闡述於硼酸化學之最近綜述D.G.Hall(編輯)，Boronic Acids.Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine,Wiley VCH(2005)及較早綜述Matteson,D.S.(1988).Asymmetric synthesis with boronic esters.Accounts of Chemical Research,21(8),294-300及Matteson,D.S.(1989).Tetrahedron,45(7), 1859-1885)中，其全部以全文引用方式併入本文中。後一綜述文章亦闡述緊鄰用於下文合成反應圖中之硼酸酯立體選擇性插入鹵基次甲基官能基之方法。

除標準酸催化之去保護以外，亦可在本文所揭示化合物之製備中使用以下特別方法：使用氟化物去除硼酸保護及/或立體定向基團方法(Yuen,A.K.L.,& Hutton,C.A.(2005).Tetrahedron Letters,46(46),7899-7903，其以全文引用方式併入本文中)或高碘酸鹽氧化(Coutts,S.J.等人(1994).Tetrahedron Letters,35(29),5109-5112，其以全文引用方式併入本文中)。

在使用蒎烷二醇或其他基於二醇之對掌性助劑用於立體專一性引入新對掌性中心之策略中，於硼酸中間體上進行之化學反應之早期階段可在對掌性硼酸酯上實施，或另一選擇為，可在早期階段中使用非對掌性硼酸酯(borate/boronate)中間體，隨後在需要立體選擇之步驟之前利用對掌性二醇轉酯化。

式I化合物之合成

以下實例反應圖係為引導讀者而提供且共同地代表用於製備本文所涵蓋化合物之實例方法。此外，業內一般技術人員根據以下反應圖及實例將容易明瞭用於製備本文所述化合物之其他方法。除非另有說明，否則所有變量係如上文所定義。

式Ia化合物(其中R係H)可如反應圖1中所繪示自關鍵式III中間體製備，式III中間體可藉由已知反應來組裝(Boronic Acids：Preparations and Applications in Organic Synthesis,Medicine and Materials,D.G.Hall編輯，Wiley-VCH,Weinheim,2011)。

反應圖1

該等關鍵式III中間體(其中X=Cl且R’及R”係烷基)可藉由較早闡述之方法製備(WO09064414,WO10130708)。在替代順序中，式III化合物(其中X=Cl且R’係Boc且R”係第三丁基，或R’及R”一起進行保護為亞異丙基或單獨或一起以環狀形式進行保護為任何其他基團)可自式IV化合物經由以下方式製備：藉助Matteson反應條件進行同系化以得到具有良好立體控制之氯亞甲基加成產物(WO0946098)。式III化合物(其中X係溴)可類似於反應圖1之氯化合物利用二溴甲烷製備(J.Am.Chem.Soc. 1990,112,3964-969)。對式III之鹵基衍生物(其中X係Cl或Br)實施立體專一性取代以形成硫醚(WO 04064755)、醚(WO 12067664)、胺(J.Organomet.Chem. 1979,170,259-64)或乙酸酯(Tetrahedron 2005,61,4427-4536)，得到式II化合物。在替代方法中，式II化合物(其中Y係S)可經由硫醇中間體藉由烷基化或芳基化引入多個G基團來製備。該等化合物亦可經由烷基或硫亞甲基硼酸酯藉由與經取代苄基鹵化物反應來製備(US 6586615)。

式IV之Matteson反應前體可自相應經適當保護之苄醇(J.Am.Chem.Soc. 2011,133,409-411)或V之苄基溴化物(Tetrahedron Letters 2003,44,233-235；J.Am.Chem.Soc.,2010,132,11825-11827)藉由鈀介導之蒎烷二醇二硼酸酯偶合來製備。式V化合物可自市售水楊酸衍生物藉助若干較早獲知之方法(WO0458679)使用習用保護基團、例如Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie編輯，Plenum,1973)及Protecting Groups in Organic Synthesis(P.G.M.Wutts,T.W.Green,Wiley,New York,1999)中所述之彼等來達成。式V化合物(其中X係甲基)可容易地轉變成用於硼化反應以產生IV之相應苄基溴化物(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999, 9,34-346)。

可藉由與稀HCl共熱來達成式II化合物之蒎烷酯基水楊酸保護性基團之同時去保護，提供期望結構I化合物。此轉變亦可藉由用BCl₃或BBr₃處理來達成(WO09064414)。另一選擇為，可經由在稀酸存在下利用異丁基硼酸轉酯化(WO09064413)或經由其他已知方法(J.Org.Chem. (2010) ,75,468-471)來達成該去保護。

式Ib化合物可按照上文所述順序經由(-)-蒎烷二醇取代之IV中間體來製備。

用於製備式Ia化合物之一例示性但非限制性一般合成反應圖顯示於下文反應圖1a中。Ia-1之起始化合物可為水楊酸衍生物，其中Y’可為-OH、鹵素、-CH₃、經取代鹵素之-CH₃或經保護羥基；且J、L、M可為CR⁷或N。可首先用保護基團處理式Ia-1化合物且然後實施鹵化以形成式Ia-3之苄基鹵化物化合物。然後可使式Ia-3之鹵素(例如，溴)與雙(頻哪醇合)二硼反應，得到式Ia-4之硼酸酯化合物。對式Ia-4化合物實施同系化，得到式Ia-5化合物(其中X’係鹵素)。然後可使各種類型硫醇、胺、醇及其他前體與式Ia-5化合物反應以取代鹵素X’並形成式Ia-6化合物。然後可對式Ia-6化合物實施蒎烷酯及水楊酸保護性基團之去保護以提供式Ia化合物(其中R係H)。

反應圖1a

式(I-1)化合物(其中Y係-CH₂-)可藉由使用下文所說明之一般合成反應圖1b來製備。式I-1a之起始化合物可為水楊酸衍生物。可用保護基團處理式I-1b化合物且然後實施交叉偶合反應以形成式I-1c之乙烯基化合物。式I-1c之雙鍵可轉化成式I-1d之醛。然後對式I-1d之醛化合物實施Wittig反應以產生式I-1e化合物，然後使其與硼化劑反應以形成式I-1f之頻哪醇硼酸酯。式I-1e中之G’基團(藉由Wittig試劑添加)可為適於與Wittig試劑之帶負電荷碳偶合之任一基團。G’基團之實例可包括(但不限於)-COOR¹、-C(O)R¹、醯胺及C_1-9烷基。在一些實施例中，G’可為-C(O)OC(CH₃)₃。式I-1f之硼酸酯化合物可與蒎烷二醇反應以得到式I-1g之蒎烷二醇甲基硼酸酯化合物。在一些實施例中，可對式I-1g化合物實施蒎烷酯及水楊酸保護性基團之去保護以提供式I-1化合物，且G’可為式I-1化合物中之最終G基團(即，G’與G相同)。

在一些備選實施例中，在去除G’基團上之保護基團後，式I-1g化合物可與不同類型硫醇、胺及醇前體反應以用G(如本文中所定義)替代G’基團以形成式I-1h化合物。然後可對式I-1h化合物實施蒎烷酯及水楊酸保護性基團之去保護以提供式I-1化合物。

反應圖1b

前藥之合成

式I化合物(其中R係前藥部分)可藉由不同羧酸前藥之多種已知方法來合成(Prodrugs：Challenges and Rewards,V.J.Stella等人編輯，Springer,New York,2007)。該等前藥包括(但不限於)經取代或未經取代之烷基酯、(醯氧基)烷基(Synthesis 2012,44,207)、[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯(WO10097675)或(側氧基二氧雜環戊烯基)甲基酯(J.Med.Chem. 1996, 39,323-338)。該等前藥可自式I化合物(其中R=H)藉由用酸或在中性條件下(例如，碳二亞胺偶合)在醇(ROH)存在下處理或在適當鹼存在下經由鹼促成之與RX(其中X係離去基團)之酯化來製備。

用於製備前藥之一例示性但非限制性一般合成反應圖顯示於下文反應圖2a中。式Ia之硼酸(其中R係氫)可與經氯/溴取代之前藥部分反應以形成式If之前藥。前藥部分R^If之實例可為-C_1-9烷基、- CR¹R²OC(O)C_1-9烷基、-CR¹R²OC(O)OC_1-9烷基及

另一選擇為，亦可利用式VI之硼酸酯或相應四氟硼酸酯(Chem.Rev. 2008,108,288-325)來引入前藥並將其轉化成最終產物(反應圖2b)。該等羧酸(VI)可自式II化合物藉由對OR’實施選擇性去保護來製備。前藥基團亦可以較早順序引入式V化合物(其中R’係R)中。此順序(其中前藥係引入較早中間體中)僅當該酯在用以去除酚保護性基團及硼酸酯之最終去保護條件下穩定時可行。

經鄰-羧酸酯取代之化合物之合成

用以獲得式Ia化合物(其中M係CR₇)之式VII化合物可如反應圖3中所顯示製備。該等式VII中間體可自VIII(其中X’經取代為溴亞甲基或三氟甲磺酸酯基或溴或碘基官能基)合成。可在鈀催化之反應條件下利用期望鏡像異構純蒎烷二醇酯之二硼酸酯將式VIII化合物(其中X’經取代為-CH₂Br)轉變成VII(Tetrahedron Lett.,2003,44,233-235)。可藉由利用溴亞甲基硼酸酯雷福馬斯基試劑(Reformatsky reagent)(J. Org.Chem.,2013,78,8250-8266；Chem Lett., 1993,845-848.)或藉由與亞甲基二硼酸酯(Org.Lett. 2011,13,3368-3371)反應將式VIII中間體(X=Br,I,OTf)轉變成VII。可利用VIII衍生物(其中X’=-CHO且Z’=F)藉由置換相應F基團來引入含有OR或SR’之不同R7基團(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,1925-1944)。可經由還原及鹵化物形成經由一個(Tetrahedron Lett.,1984,25,1103-1104)或兩個步驟轉變將該等VIII之苯甲醛衍生物轉化成溴甲基中間體。X’經溴或碘基團取代之化合物可自市售經適當保護之2,5-羥基-苯甲酸衍生物獲得(J.Med.Chem.,2003,46,3437-3440)。亦可藉由較早闡述之方法(WO12106995)經由式IX衍生物(其中Z’係氟、OR'''或SR''')之羧化來製備VIII之中間體。

用於製備經鄰-羧酸酯取代之式VII化合物之一例示性但非限制性一般合成反應圖顯示於下文反應圖3a中。式VII-1之起始化合物可自經保護酚衍生物製備，其中X^3a可為C_1-4烷基、-OR¹或鹵素；且R^3a及R^3b可為適合羥基保護基團。式VII-2化合物可經由式VII-1之苯酚衍生物之羧化來製備。對式VII-2上之羧基實施保護。然後式VII-2化合物可與硼化劑在X^3a處反應以形成式VII-3之蒎烷二醇甲基硼酸酯化合物。然後對式VII-3之硼酸酯實施同系化反應以產生式VII-4化合物。然後各種類型硫醇、胺、醇及其他前體可與式VII-4化合物反應以取代鹵素並形成式VII-5化合物。然後對式VII-5化合物實施蒎烷酯及水楊酸保護性基團之去保護以提供式VII化合物。

在另一例示性合成反應圖3b中，式VII-2化合物(其中X^3a係-CH₂OH基團)可自式VII-6之水楊酸衍生物製備。式VII-6化合物在鹼性條件下經二烯丙基化隨後經熱克來森重排(thermal Claisen rearrangement)(Org.React. 1975,22,1-252)及酯水解後得到式VII-7化合物。該等化合物經歷雙鍵異構化以產生苯乙烯基衍生物，苯乙烯基雙鍵可經氧化以形成式VII-8之醛。式VII-8化合物中之鹵素基團X^3b可經不同R⁷基團取代以形成式VII-9化合物，然後對其實施還原以將醛基轉化成式VII-2之羥基。式VII-2化合物可進一步經歷上文反應圖3a中所列示之步驟以形成經鄰-羧酸酯取代之式VII化合物。

反應圖3b.

投與及醫藥組合物

該等化合物係以治療有效劑量投與。儘管已對本文所述化合物之人類劑量量進行最佳化，但通常，日劑量可為約0.25mg/kg體重至約120mg/kg體重或更多、約0.5mg/kg體重或更少至約70mg/kg體重、約1.0mg/kg體重至約50mg/kg體重或約1.5mg/kg體重至約10mg/kg體重。因此，對於投與70kg人而言，劑量範圍將為約17mg/天至約8000mg/天、約35mg/天或更少至約7000mg/天或更多、約70mg/天至約6000mg/天、約100mg/天至約5000mg/天或約200mg/天至約3000mg/天。當然，所投與活性化合物之量將取決於所治療個體及疾病狀態、患病嚴重程度、投與方式及方案及處方醫師之判斷。

本文所揭示化合物其醫藥上可接受之鹽之投與可經由提供類似效用之藥劑所接受之任一投與模式進行，包括(但不限於)經口、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。經口及非經腸投與常用於治療較佳實施例之標的適應症。

可將如上文所述可用化合物調配成用於治療該等病況之醫藥組合物。使用標準醫藥調配技術，例如彼等揭示於Remington’s The Science及Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者，該文章以全文引用方式併入。因此，一些實施例包括醫藥組合物，其包含：(a)安全且治療有效量之本文所述化合物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多晶型物及溶劑合物)或其醫藥上可接受之鹽；及(b)醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。

除所選如上文所述可用化合物以外，一些實施例包括含有醫藥上可接受之載劑之組合物。術語「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成份不相容之習用介質或藥劑以外，本發明亦涵蓋其於治療組合物中之用途。另外，可包括(例如)業內常用之各種佐劑。在醫藥組合物中包括各種組份之考慮因素闡述於(例如)Gilman等人(編輯)(1990)；Goodman and Gilman’s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press中，其以全文引用方式併入本文中。

可充當醫藥上可接受之載劑或其組份之物質一些實例係糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，例如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；芳香劑；製錠劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。

與標的化合物結合使用之醫藥上可接受之載劑之選擇基本上藉助擬投與之化合物來確定。

本文所述組合物較佳以單位劑型提供。本文所用「單位劑型」係符合良好醫學實踐之適於以單一劑量投與動物、較佳地哺乳動物個體之含有一定量化合物之組合物。然而，單一或單位劑型之製備並非暗示該劑型係每天1次或療法之每個過程1次投與。預計該等劑型係每天1次、2次、3次或更多次投與且可經一段時間(例如，約30分鐘至約2至6小時)以輸注形式投與，或以連續輸注形式投與，且可在療法過程期間給與一次以上，但未明確地排除單一投與。熟練技術人員將認識到，該調配物未明確地涵蓋療法之整個過程且熟習此項技術者保留對除調配物以外之治療之決策。

如上文所述可用組合物可呈用於多種投與途徑(例如，經口、經鼻、經直腸、局部(包括經皮)、經眼、大腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內或其他非經腸投與途徑)之多種適宜形式中之任一者。熟練技術人員應瞭解，經口及經鼻組合物包含藉由吸入投與且使用可用方法製備之組合物。端視期望具體投與途徑，可使用多種業內熟知之醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑包括(例如)固體或液體填充劑、稀釋劑、助溶劑、表面活性劑及囊封物質。可包括不會實質上干擾該化合物之抑制活性之可選醫藥活性材料。與該化合物結合使用之載劑之量足以提供用於投與每單位劑量該化合物之實際量之材料。用於製備可用於本文所述方法之劑型之技術及組合物闡述於以下參考文獻中，其全部以引用方式併入本文中：Modern Pharmaceutics，第4版，第9章及第10章(Banker及Rhodes編輯，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989)；及Ansel，引入tion to Pharmaceutical Dosage Forms，第8版(2004)。

可使用各種口服劑型，包括諸如錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉劑等固體形式。錠劑可經壓縮，經錠劑研磨、經腸溶包衣、經糖包衣、經膜包衣或經多次壓縮且含有適宜黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、流動誘導劑及熔融劑。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或自非泡騰顆粒重構之懸浮液、及自泡騰顆粒重構之泡騰製劑且含有適宜溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔融劑、著色劑及芳香劑。

適於製備用於經口投與之單位劑型之醫藥上可接受之載劑為業內所熟知。錠劑通常包含習用醫藥上相容之佐劑作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸及交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石粉。可使用諸如二氧化矽等助流劑來改良粉末混合物之流動特性。可添加著色劑(例如FD&C染料)以改良外觀。甜味劑及芳香劑(例如阿斯巴甜(aspartame)、糖精、薄荷腦、薄荷及水果味矯味劑)係可咀嚼錠劑之可用佐劑。膠囊通常包含一或多種上文所揭示之固體稀釋劑。載劑組份之選擇取決於如味道、成本及儲存穩定性等次要考慮因素，其並非至關重要且可由熟習此項技術者容易地製備。

經口組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液及諸如此類。適於製備該等組合物之醫藥上可接受之載劑為業內熟知。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑之典型組份包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。對於懸浮液而言，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠及海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組合物亦可含有一或多種上文所揭示之組份，例如甜味劑、芳香劑及著色劑。

該等組合物亦可藉由習用方法、通常利用pH或時間依賴性包衣材料包衣，以使得標的化合物在胃腸道內、在期望局部施用附近或在延長期望作用之各時間釋放。該等劑型通常包括(但不限於)下列中之一或多者：鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣材料、蠟及蟲膠。

本文所述組合物可視情況包括其他藥物活性劑。

可用於達成標的化合物之全身性遞送之其他組合物包括舌下、經頰及經鼻劑型。該等組合物通常包含下列中之一或多者：可溶性填充物質，例如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙甲基纖維素。亦可包括上文所揭示之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及芳香劑。

調配液體組合物(其經調配用於局部眼部使用)以使得其可局部投與眼睛。舒適度應儘可能最大化，但有時調配考慮因素(例如藥物穩定性)可能迫使小於最佳舒適度。在舒適度無法最大化之情形下，應調配該液體以使得該液體可容許患者用於局部眼部使用。另外，眼科上可接受之液體應經封裝用於單次使用或應含有防腐劑以預防經多次使用之污染。

對於眼部應用而言，溶液或藥劑通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備。較佳應用適當緩衝系統將眼部溶液維持在舒適pH下。調配物亦可含有習用醫藥上可接受之防腐劑、穩定劑及表面活性劑。

可用於本文所揭示醫藥組合物之防腐劑包括(但不限於)氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、PHMB、氯丁醇(chlorobutanol)、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)及硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)。可用表面活性劑係(例如)Tween 80。同樣，可在本文所揭示眼部製劑中使用各種可用媒劑。該等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、羥丙甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。

若需要或方便，可添加張力調節劑。其包括(但不限於)鹽，尤其氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油，或任何其他適宜眼科上可接受之張力調節劑。

可使用各種用於調節pH之緩衝液及方式，只要所得製劑係眼科可接受。對於許多組合物而言，pH將介於4與9之間。因此，緩衝液包括乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。可視需要使用酸或鹼來調節該等調配物之pH。

同樣地，眼科可接受之抗氧化劑包括(但不限於)偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基羥基甲氧苯及二丁基羥基甲苯。

眼用製劑中可包括之其他賦形劑組份係螫合劑。可用之螫合劑係乙二胺四乙酸二鈉，但亦可使用其他螫合劑替代其或與其連合。

對於局部使用而言，可使用含有本文所揭示化合物之乳霜、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部用調配物通常可包括醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑系統及軟化劑。

對於靜脈內投與而言，可將本文所述化合物及組合物溶解或分散於醫藥上可接受之稀釋劑(例如鹽水或右旋糖溶液)中。可包括適宜賦形劑以達成期望pH，包括(但不限於)NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。在各實施例中，最終組合物之pH範圍介於2至8之間或較佳介於4至7之間。抗氧化賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、硫脲及EDTA。於最終經靜脈內組合物中發現之適宜賦形劑之其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇及聚葡萄糖)。其他可接受之賦形劑闡述於Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311及Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products：Current Usage and Future Directions,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，二者均以全文引用方式併入本文中。亦可包括抗微生物劑以達成抑制細菌或抑制真菌之溶液，包括(但不限於)硝酸苯汞、乙汞硫柳酸鈉、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化苄烷銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。

用於靜脈內投與之組合物可以一或多種在即將投與之前用適宜稀釋劑(例如無菌水、鹽水或右旋糖)重構於水中之固體形式提供給照顧者。在其他實施例中，該等組合物係以易於非經腸投與之溶液提供。在另一些實施例中，該等組合物係以在投與前進一步稀釋之溶液提供。在包括投與本文所述化合物與另一藥劑之組合之實施例中，該組合可作為混合物提供給照顧者，或照顧者可在投與前將該兩種藥劑混合，或該兩種藥劑可單獨投與。

本文所述活性化合物之實際劑量取決於特定化合物及擬治療之病況；適當劑量之選擇完全在熟練技術人員之知識範圍內。

本文所述一些硼酸衍生物可形成寡聚物，例如二聚體、三聚體或四聚體。為防止硼酸衍生物形成該等寡聚物，一些實施例包括其中包括防止或限制寡聚物形成之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中，賦形劑可為單糖或單糖衍生物。在一實施例中，賦形劑係葡甲胺。其他賦形劑包括(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、叁(羥基甲基)胺基甲烷(Tris)、L-離胺酸及吡啶-2-甲醇。

本文所述一些實施例係關於單糖或單糖衍生物與本文所述式(I)化合物之間形成之化學複合物。在一些實施例中，該兩種組份間之相互作用有助於增加式(I)化合物之穩定性及/或溶解度。

更通常，在一些實施例中，單糖或單糖衍生物可與任一含有硼酸酯部分之化合物形成化學複合物。在一些實施例中，含有硼酸酯部分之化合物可為本文所述硼酸衍生物，例如本文所述式(I)化合物。在其他實施例中，含有硼酸酯部分之化合物可為任一其他含有硼酸酯之化合物，例如，已知含有硼酸酯之藥劑。在一些其他實施例中，用於形成穩定複合物之單糖或單糖衍生物可為葡甲胺。

在一些實施例中，醫藥組合物中包括葡甲胺防止或減少在醫藥投與期望之pH範圍下寡聚物之形成。在一些實施例中，該組合物之pH可在約5至約9、約6至8、約6至約7.5、約7.1至約7.3或約7.1至約7.2範圍內。在一些實施例中，該組合物之pH可在約7.0至7.3範圍內。在一些實施例中，該組合物之pH可為約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7及7.8。在一些實施例中，該組合物之pH可為約7.1。在一些實施例中，該組合物之pH可為約7.2。

以單體形式存在之硼酸衍生物之量可端視溶液之pH、所包括之預防寡聚物之賦形劑及組合物中賦形劑之量而變化。在一些實施例中，單體形式之百分比以組合物中硼酸衍生物之總量計可為超過85%、超過88%、超過90%、超過92%、超過95%、超過97重量%。在一些實施例中，單體形式之百分比以組合物中硼酸衍生物之總量計可超過96重量%。在一些實施例中，單體形式之百分比以組合物中硼酸衍生物之總量計可超過97重量%。

治療方法

本發明之一些實施例包括用本文所述化合物及包含該等化合物之組合物治療細菌感染之方法。一些方法包括向有需要的個體投與本文所述化合物、組合物、醫藥組合物。在一些實施例中，個體可為動物，例如，哺乳動物(包括人類)。在一些實施例中，細菌感染包含本文所述細菌。自上述應瞭解，治療細菌感染之方法包括預防處於細菌感染風險之個體之細菌感染之方法。

在一些實施例中，個體係人類。

其他實施例包括向有需要的個體投與化合物之組合。組合可包括本文所述化合物、組合物、醫藥組合物與其他藥劑。

一些實施例包括共投與本文所述化合物、組合物及/或醫藥組合物與其他藥劑。「共投與」意味著可於患者血流同時發現該兩種或更多種藥劑，不論其實際何時或如何投與。在一實施例中，該等藥劑係同時投與。在一該實施例中，組合投與係藉由將該等藥劑以單一劑型組合來達成。在另一實施例中，該等藥劑係依序投與。在一實施例中，該等藥劑係藉助相同途徑(例如經口)投與。在另一實施例中，該等藥劑係藉助不同途徑投與，例如一者經口投與且另一者經靜脈內投與。

其他藥劑之實例包括抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗發炎劑及抗過敏劑。

較佳實施例包括本文所述化合物、組合物或醫藥組合物與抗細菌劑(例如β-內醯胺)之組合。該等β-內醯胺之實例包括阿莫西林(Amoxicillin)、胺苄青黴素(Ampicillin)(例如，匹胺西林(Pivampicillin)、海他西林(Hetacillin)、巴胺西林(Bacampicillin)、美坦西林(Metampicillin)、酞胺西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡本西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿洛西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(匹美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)(Benzylpenicillin(G))、氯甲西林(Clometocillin)、苄星苄青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、培那西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)(Phenoxymethylpenicillin(V))、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素(Benzathine phenoxymethylpenicillin)、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(例如，雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、扼煞西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、比阿培南、多尼培南、伊特培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南(Panipenem)、頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cefacetrile)、頭孢卓西(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cefaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cefradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑南(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、氯碳頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢他定(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢達肟(Cefdaloxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地嗪(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氧頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹肟(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢維星(Cefovecin)、氨曲南(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)及卡蘆莫南(Carumonam)。

較佳實施例包括諸如頭孢他定、比阿培南、多尼培南、伊特培南、亞胺培南、美羅培南及帕尼培南等β-內醯胺。

其他較佳實施例包括諸如氨曲南、替吉莫南及卡蘆莫南等β-內醯胺。

一些實施例包括本文所述化合物、組合物及/或醫藥組合物與其他藥劑之組合，其中該其他藥劑包含單內醯胺。單內醯胺之實例包括氨曲南、替吉莫南、諾卡菌素A(nocardicin A)、卡蘆莫南及菸毒素(tabtoxin)。在一些該等實施例中，該化合物、組合物及/或醫藥組合物包含A類、C類或D類β-內醯胺酶抑制劑。一些實施例包括共投與本文所述化合物、組合物或醫藥組合物與一或多種其他藥劑。

一些實施例包括本文所述化合物、組合物及/或醫藥組合物與其他藥劑之組合，其中該其他藥劑包含B類β內醯胺酶抑制劑。B類β內醯胺酶抑制劑之實例包括MElO7l(Yoshikazu Ishii等人，「InVitroPotentiation of Carbapenems with ME1071,a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor,against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.」Antimicrob.Agents Chemother.doi：10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些實施例包括共投與本文所述化合物、組合物或醫藥組合物與一或多種其他藥劑。

一些實施例包括本文所述化合物、組合物及/或醫藥組合物與其他藥劑之組合，其中該其他藥劑包含一或多種包括A類、B類、C類或D類β內醯胺酶抑制劑之藥劑。一些實施例包括共投與本文所述化合物、組合物或醫藥組合物與該一或多種其他藥劑。

適應症

本文所述化合物及包含該等化合物之組合物可用於治療細菌感染。可用本文所述化合物、組合物及方法治療之細菌感染可包含寬範圍之細菌。實例有機體包括革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)、革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)、好氧性及厭氧性細菌，例如葡萄球菌屬(Staphylococcus)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、八疊球菌屬(Sarcina)、艾氏菌屬(Escherichia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、克雷白氏菌屬(Klebsiella)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、不動桿菌屬(Acinetobacter)、分枝桿菌屬(Mycobacterium)、變形桿菌屬(Proteus)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)、奈瑟菌屬(Nisseria)、芽孢桿菌屬(Baccillus)、擬桿菌屬(Bacteroides)、消化球菌屬(Peptococcus)、芽胞梭菌屬(Clostridium)、沙氏桿菌屬(Salmonella)、志賀菌屬(Shigella)、沙雷氏菌屬(Serratia)、嗜血菌屬(Haemophilus)、布氏桿菌屬(Brucella)及其他有機體。

細菌感染之更多實例包括綠膿桿菌、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產鹼假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)、親水性產氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、佛氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙氏桿菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙氏桿菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae)、副痢疾桿菌(Shigella flexneri)、宋內氏志賀桿菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、克雷白氏肺炎桿菌、產酸克雷白氏菌(Klebsiella oxytoca)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土倫法蘭西氏桿菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、鮑氏不動桿菌、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血性不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、假性結核病耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德氏桿菌(Bordetella parapertussis)、支氣管敗血性博德氏桿菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血桿菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血桿菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏桿菌(Pasteurella haemolytica)、黏膜炎布蘭漢球菌(Branhamella catarrhalis)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、結腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、腸炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、金氏桿菌屬(Kingella)、莫拉菌屬(Moraxella)、陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌3452A同源群、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)、內臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)、難養芽胞梭菌(Clostridium difficile)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、痲瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。

以下實例將進一步闡述本發明且僅出於說明之目的使用，且不應視為限制性。

實例 實例1：(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯(oxaborinine)-8-甲酸(1)

步驟1：化合物1B之合成

向化合物1A(100g,0.657mol)於THF(400mL)中之溶液中添加Boc₂O(573g,2.63mol)、DMAP(24g,0.197mol)及^tBuOH(800mL)。在60℃下將所得溶液攪拌6小時，隨後在真空中將其濃縮。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物形式之標題化合物1B(85.9g，產率42.5%)。

步驟2：化合物1C之合成

向化合物1B(44.3g,144mmol)及NBS(28.1g,158mmol)於CCl₄(400mL)中之溶液中添加BPO(3.5g,14.4mmol)。在80℃下將所得混合物回流15小時。濾除固體並在真空中濃縮濾液。用己烷使殘餘物重結晶，提供呈白色固體形式之標題化合物1C(32.0g，產率57.6%)。

步驟3：化合物1D之合成

將化合物1C(47.5g,123mmol)、雙(蒎烷二醛基)二硼(39.9g,112mmol)、KOAc(32.9g,336mmol)及PdCl₂(dppf)(4.5g,5.6mmol)於二噁烷(500mL)中之混合物脫氣3次並用氮氣沖刷。在95℃下將混合物攪拌8小時。在濃縮至乾燥後，藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物1D(40g，產率59%)。

步驟4：化合物1E之合成

在氮氣下向CH₂Cl₂(4.2mL,65.8mmol)於THF(160mL)中之-100℃溶液中緩慢地添加存於己烷中之2.5M正丁基鋰(18.4mL,46.0mmol)並使其沿燒瓶內壁流下，維持溫度低於-90℃。在-100℃下將反應混合物再攪拌30分鐘，隨後在-90℃下添加存於THF(30mL)中之來自步驟3之化合物1D(16.0g,32.9mmol)且然後使反應升溫至室溫，其中將其攪拌16h。在真空中將反應物直接濃縮至乾燥且然後實施層析(100%己烷至20% EtOAc-己烷)，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物1E(15.0g，產率85%)。

步驟5：1F之合成

在室溫下向化合物1E(113mg,0.21mmol)及2-巰基-1,3,4-噻二唑(32mg,0.27mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加三乙胺(42mg,0.42mmol)。在攪拌2小時後，用DCM稀釋反應並用稀HCl水溶液及水洗滌。濃縮後，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物1F(132mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟6：(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(1)之合成

向TFA(6mL)及三乙基矽烷(1mL)之混合物中添加化合物1F(127mg，粗製物)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時，隨後將其濃縮至乾燥。藉由反相製備型HPLC來純化殘餘物，提供呈白色固體形式之1(43.2mg)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.28(s,1H),7.76(d,1 H,J=8.0Hz),7.35(d,1 H,J=7.6Hz),6.94(dd,1 H,J=8.0,8.0Hz),3.80-3.90(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.08(dd,1H,J=2.8,16Hz)。

針對(C₁₁H₉BN₂O₄S₂)計算之MS：308

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：309

MS(ESI，負模式)實驗值：(M+H₂O-1)：325

實例2：(R)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(2)

(R)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(2)係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.61(bs,1H),7.73(d,1 H,J=7.6Hz),7.31(d,1 H,J=7.6Hz),6.91(dd,1 H,J=7.6,7.6Hz),3.82(s,1H),3.22(dd,1 H,J=5.2,15.6Hz),2.98(dd,1H,J=2.8,15.6Hz)。

針對(C₁₁H₁₀BN₃O₄S)計算之MS：291

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：292

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：290

實例3：(R)-3-(2-胺基-2-側氧基乙硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(3)

(R)-3-(2-胺基-2-側氧基乙硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(3)係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用2-巰基乙醯胺替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.82(dd,1 H,J=1.6,8.0Hz),7.30(m,1 H),6.90(dd,1 H,J=7.6,8.0Hz),3.35(d,1H,J=13.6Hz),3.35(d,1H,J=14.0Hz),3.07(dd,1H,J=5.2,15.6Hz),2.75(dd,1H,J=7.6,15.6Hz),2.53(dd,1H,J=5.2,7.6Hz)。

針對(C₁₁H₁₂BNO₅S)計算之MS：281

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：282

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：280

實例4：(R)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(4)

(R)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(4)係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.80(d,1 H,J=8.0Hz),7.34(d,1 H,J=7.6Hz),6.96(dd,1 H,J=7.6,7.6Hz),3.69(S,1H),3.23(dd,1H,J=5.6,16Hz),3.02(d,1H,J=16Hz)。

針對(C₁₁H₁₀BN₃O₄S₂)計算之MS：323

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：324

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：322

實例5：(R)-2-羥基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(5)

化合物5係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用1-甲基-1H-四唑-5-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.70-7.78(m,1 H),7.22-7.33(m,1 H),6.78-6.90(m,1 H),3.82-3.88(m,4H),3.08-3.20(m,2H)。

針對(C₁₁H₁₁BN₄O₄S)計算之MS：306

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：307

MS(ESI，負模式)實驗值：(M+H₂O-1)：323

實例6：(R)-2-羥基-3-(苯硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環 己二烯-8-甲酸(6)

化合物6係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用苯硫酚替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.70-7.81(m,1 H),7.07-7.42(m,4 H),6.75-6.95(m,2 H),2.72-3.24(m,3H)。

針對(C₁₅H₁₃BO₄S)計算之MS：300

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：301

MS(ESI，負模式)實驗值：(M+H₂O-1)：317

實例7：(R)-3-(5-乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(7)

化合物7係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用N-(5-巰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.77(d,1 H,J=7.6Hz),7.34(d,1 H,J=7.6Hz),6.94(dd,1 H,J=7.6,7.6Hz),3.76(s,1H),3.03-3.30(m,2H),2.20(s,3H)。

針對(C₁₃H₁₂BN₃O₅S₂)計算之MS：365

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：366

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：364

實例8：(R)-2-羥基-3-(吡啶-3-基硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜 硼雜環己二烯-8-甲酸(8)

化合物8係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用吡啶-3-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.80-8.80(m,3 H),7.55-7.70(m,2 H),7.19-7.32(m,1 H),6.74-6.85(m,1H),2.48-3.16(m,3H)。

針對(C₁₄H₁₂BNO₄S)計算之MS：301

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：302

MS(ESI，負模式)實驗值：(M+H₂O-1)：318

實例9：(R)-3-(3-胺基-3-側氧基丙硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(9)

化合物9係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用3-巰基丙醯胺替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.69-7.74(m,1 H),7.30-7.35(m,1 H),6.77-6.83(m,1 H),2.40-3.10(m,7H)。

針對(C₁₂H₁₄BNO₅S)計算之MS：295

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：296

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：294

實例10：(R)-2-羥基-3-(1-亞胺基乙硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(10)

化合物10係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用硫乙醯胺替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 11.0(bs,1H),7.81(d,1 H,J=8.0Hz),7.31(d,1 H,J=7.6Hz),6.94(dd,1 H,J=8.0,8.0Hz),3.30(s,1H),2.90-3.12(m,2H),2.30(s,3H)。

針對(C₁₁H₁₂BNO₄S)計算之MS：265

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：266

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：264

實例11：(R)-2-羥基-3-(噻唑-2-基硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(11)

化合物11係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用噻唑-2-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.78(d,0.5 H,J=4.0Hz),7.60-7.65(m,1.5H),4.78-7.50(m,1H),7.23(d,1 H,J=7.6Hz),6.84(dd,1 H,J=8.0,16.0Hz),3.79-3.90(m,1H),3.15-3.36(m,1H),2.89-2.95(m,1H)。

針對(C₁₂H₁₀BNO₄S₂)計算之MS：307

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：308

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-H₂O-1)：290

實例12：(R)-3-(1H-1,2.3-三唑-4-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(12)

化合物12係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用1H-1,2,3-三唑-4-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.79(s,1H),7.78(dd,1 H,J=0.8,8.0Hz),7.33(d,1 H,J=7.6Hz),6.92(dd,1 H,J=8.0,8.0Hz),3.67(t,1H,J=4.4Hz),3.23(dd,1 H,J=5.2,15.2Hz),2.95(dd,1 H,J=3.6,15.2Hz)。

針對(C₁₁H₁₀BN₃O₄S)計算之MS：291

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：292

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：290

實例13：(R)-3-(苄氧基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(13)

(R)-3-(苄氧基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(13)係按照實例1(步驟1至5)中所述類似程序用苄醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備，以利用如EP1550657中所述程序獲得苄基化產物。

按照實例19步驟7中所述程序藉由異丁基硼酸來實施最終去保護(步驟6)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.74(d,1 H,J=8.0Hz),7.05- 7.37(m,6H),6.84(dd,1 H,J=4.0,4.0Hz),4.26-4.60(m,2H),3.55(t,1H,J=6.4Hz),2.94-3.05(m,2H)。

針對(C₁₆H₁₅BO₅)計算之MS：298

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：299

實例14：(R)-3-(4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(14)

化合物14係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.45(s,1H),7.78(dd,1 H,J=0.8,8.0Hz),7.33(d,1 H,J=7.6Hz),6.92(dd,1 H,J=8.0,8.0Hz),3.77(t,1H,J=4.4Hz),3.23(dd,1 H,J=5.2,15.2Hz)。

針對(C₁₁H₁₁BN₄O₄S)計算之MS：306

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：307

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：305

實例15：(R)-2-羥基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(15)

化合物15係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41(s,1H),7.76(d,1H),7.33(d, 1H),6.92(t,1H),3.92(dd,1H),3.52(s,3H),3.25(dd,1H),3.05(dd,1H)。

針對(C₁₂H₁₂BN₃O₄S)計算之MS：305

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：306

實例16：(R)-2-羥基-3-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(16)

化合物16係按照實例1(步驟1至6)中所述類似程序用甲硫醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.73(d,1H),7.33(d,1H),6.82(t,1H),2.85-3.00(m,2H),2.49(m,1H),2.06(s,3H)。

針對(C₁₀H₁₁BO₄S)計算之MS：238

MS(ESI，負模式)實驗值：(2M-1)：475

實例17：(R)-2-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(17)

化合物17係按照實例1中所述類似程序用甲醇替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備，如在實例19步驟6中。按照實例19步驟7中所述程序藉由異丁基硼酸來實施去保護。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.74(d,1H),7.34(d,1H),6.82(t,1H),3.38(s,1H),3.33(s,3H),2.95-3.20(m,2H)。

針對(C₁₀H₁₁BO₅)計算之MS：222

MS(ESI，負模式)實驗值：(2M-1)：443

實例18：(R)-3-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(18)

化合物18係按照實例1中所述類似程序用N-Boc-3-羥基-氮雜環丁烷替代步驟5中之2-巰基-1,3,4-噻二唑來製備，如在實例19步驟6中。按照實例19步驟7中所述程序藉由異丁基硼酸來實施去保護。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.73-7.78(m,1H),7.32-7.34(m,1H),6.77-6.89(m,1H),3.70-4.70(m,6H),2.90-3.20(m,2H)。

針對(C₁₂H₁₄BNO₅)計算之MS：263

MS(ESI，負模式)實驗值：(2M-1)：525

實例19：(R)-7-氟-2-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(19)

步驟1：19B之合成

在室溫下向2-溴-5-氟苯酚(19A)(13.5g,71mmol)及Boc₂O(18.5 g,85mmol)於DCM(300mL)中之溶液中添加DMAP(439mg,3.6mmol)，在室溫下將混合物攪拌0.5h，濃縮至乾燥，並藉由矽膠層析來純化，提供化合物19B(20.1g,97%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54(m,1 H),6.98(m,1 H),6.89(m,1 H),1.56(s,9H)。

步驟2：19C之合成

向化合物19B(21.7g,74.6mmol)於THF(150mL)中之-78℃溶液中添加剛剛製備之LDA溶液(140mL,82.1mmol)，在-78℃下將混合物攪拌1h，然後緩慢地升溫室溫，用1N HCl(水溶液，200mL)淬滅，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並將濾液蒸發至乾燥，提供化合物19C(17.9g,83%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 12.23(s,1 H),7.59(m,1 H),6.53(m,1 H),1.61(s,9H)。

步驟3：19D之合成

在室溫下向化合物19C(17.99g,62mmol)及Boc₂O(20.2g,92.7mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加DMAP(400mg,3.1mmol)，在室溫下將混合物攪拌過夜，蒸發至乾燥，藉由矽膠層析來純化，提供化合物19D(19.1g,79%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.59(m,1 H),6.93(m,1 H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H)。

步驟4：19F之合成

在室溫下向Zn粉(10.8g,166mmol)及化合物19E(WO2013/56163)(362mg,1.3mmol)於無水THF(60mL)中之混合物中添加DIBAL-H(2mL,3mmol，1.5M存於甲苯中)，在室溫下將混合物攪拌5min，然後經20min將更多的存於無水THF(60mL)中之化合物19E(17.7g,65mmol)逐滴添加至混合物中，將反應混合物升溫至50℃並在此溫度下攪拌1h，然後上層上面透明溶液轉移至化合物19D(17.3g,44mmol)及Pd(t-Bu₃P)₂(558mg,1.1mmol)於THF(60mL)中之混合物中，在室溫及N₂下將混合物攪拌1h，濃縮並直接藉由矽膠層析來純化，提供標題化合物19F(18.5g,83%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.27-7.39(m,1 H),6.88-6.92(m,1 H),4.25-4.27(m,1 H),2.26-2.32(m,1 H),2.20(m,3 H),2.00-2.03(m,1 H),1.81-1.88(m,2 H),1.56(s,9 H),1.54(s,9 H),1.38(s,3 H),1.27(s,3 H),1.16-1.19(d,1 H),0.82(s,3 H)。

步驟5：19G之合成

經1h向DCM(4.73mL,73.4mmol)於無水THF(400mL)中之-100℃溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M存於己烷中，21mL,51.2mmol)，在此溫度下將混合物攪拌30min，然後在-100℃下經30min將化合物19F(18.5g,36.7mmol)於無水THF(100mL)中之溶液逐滴添加至此混合物中，將混合物緩慢地升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜，蒸發至乾燥，並藉由矽膠層析來純化，提供標題化合物19G(16.3g,80%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.35-7.39(m,1 H),6.92-6.96(m,1 H),4.35-4.37(m,1 H),3.61-3.65(m,1 H),3.13-3.19(m,1 H),2.94-3.00(m,1 H),2.33-2.36(m,1 H),2.30-2.31(m,1 H),2.18-2.20(m,1 H),1.89-1.93(m,2 H),1.56(s,9 H),1.54(s,9 H),1.38(s,3 H),1.28(s,3 H),1.08(d,1H),0.82(s,3 H)。

步驟6：19H之合成

向化合物19G(490mg,0.89mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加MeOH(43mg,1.33mmol)，隨後添加K₂CO₃(490mg,3.55mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌1小時，隨後將其用EtOAc/己烷稀釋並用飽和NH₄Cl及水洗滌。將有機層濃縮至乾燥並藉由管柱層析(100%己烷至20% EtOAc-己烷)來純化，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物19H(250mg，產率51%)。

針對(C₂₉H₄₂BFO₈)計算之MS：548

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：549

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：547

步驟7：19之合成

向化合物19H(240mg,0.44mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加異丁基硼酸(89mg,0.88mmol)，隨後添加濃HCl(2mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時，隨後將其濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(C18，乙腈及水作為流動相，0.1%甲酸)來純化殘餘物，獲得呈白色固體形式之標題化合物19(50mg)。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.24(dd,1H),6.56(dd,1H),3.36(s,3H),3.05(m,1H),2.92(m,2H)。

針對(C₁₀H₁₀BFO₅)計算之MS：240

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：241

實例20：(R)-3-(4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(20)

化合物(20)係自19G(實例19)按照實例1步驟5及6中所述方法利用4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇來製備。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.34(s,1H),7.14(dd,1H),6.57(dd,1H),3.70(s,1H),3.17(dd,1H),2.94(dd,1H)。

針對(C₁₁H₁₀BFN₄O₄S)計算之MS：324

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：323

實例21：(R)-2-羥基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(異丙氧基羰基氧基)甲基酯(21)

向酸15(0.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸氯甲基酯異丙酯(1mmol)，隨後添加K₂CO₃(0.75mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌18小時並使其達到室溫並濃縮。藉由製備型HPLC(C18，乙腈及水作為流動相，0.1%甲酸)來純化殘餘物，獲得標題化合物。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.33(s,1H),7.47(d,1H),7.22(d,1H),6.78(t,1H),5.89(dd,2H),3.70(m,1H),3.52(s,3H),3.17(dd,1H),2.93(dd,1H),1.28(d,6H)。

針對(C₁₇H₂₀BN₃O₇S)計算之MS 421

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+Na)：444

實例22：3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(22)

步驟1：化合物22B之合成

在-10℃下向TFAA(225mL)及TFA(370mL)之混合物中緩慢地添加化合物22A(45g,292mmol)，隨後經1h添加存於TFA(77mL)中之丙酮(60g,1.03mmol)。在-4℃下攪拌3h後，將溶液升溫直至室溫並攪拌2天，隨後在真空中將其濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO₃溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥。管柱層析(己烷/乙酸乙酯/DCM，v/v/v,20/1/20)得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物22B(28g，產率49%)。

步驟2：化合物22C之合成

向化合物22B(28g,144.2mmol)及三乙胺(73g,721mmol)於二氯甲烷(300mL)中之-78℃溶液中添加Tf₂O(81.3g,288.4mmol，2當量)。將所得混合物緩慢地升溫直至0℃並在0℃下攪拌1小時，隨後將其用水淬滅。用DCM萃取混合物並經Na₂SO₄乾燥。在濃縮至乾燥後，藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/40)來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物22C(44g,94%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.99(d,1H),7.50(d,1H),7.17(t,1H),1.78(s,6H)。

步驟3：化合物22D之合成

使化合物22C(6.55g,20mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(3.22g,24mmol)、三乙胺(5.6mL,40mmol)及PdCl₂(dppf)(820mg,1mmol)於2-丙醇(150mL)中之混合物脫氣並用氮氣填充(3次)並回流15小時。將反應混合物冷卻並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/6至1/3)來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體形式之標題化合物22D(4.1g,75%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.18(t,1H),6.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.39(d,1H),1.77(s,6H)。

步驟4：化合物22E之合成

在85℃下向t-BuOH(160mL)中添加PdCl₂(MeCN)₂(130mg,0.5mmol)及1,4-苯醌(2.5g,23mmol)，隨後添加水(0.36mL,20mmol)及化合物22D(4.1g,20mmol)。在85℃下將反應混合物攪拌約30分鐘直至TLC顯示22D消失。將反應混合物冷卻並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/3至1/2)來純化殘餘物，得到呈黃色固體形式之標題化合物22E(3.15g,70%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.75(s,1H),7.92(d,1H),7.42(d,1H),7.11(t,1H),3.73(s,1H),1.72(s,6H)。

步驟5：化合物22F之合成

向化合物22E(2.51g,11.4mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加(第三丁氧基羰基亞甲基)三苯基磷烷(5.15g,13.7mmol)。將反應混合物回流1.5小時，隨後將其冷卻並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)來純化殘餘物，得到呈黃色固體形式之標題化合物22F(2.73g,75%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.88(d,1H),7.39(d,1H),7.08(t,1H),6.92(m,1H),5.70(d,1H),3.47(dd,2H),1.73(s,6H),1.45(s,9H)。

步驟6：化合物22G之合成

向化合物22F(2.0g,6.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(2.4g,9.4mmol)、4-甲基吡啶(58.7mg,0.63mmol)，隨後添加存於水(19mL)中之CuSO₄(16mg,0.063mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，隨後將其濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)來純化殘餘物，得到呈黃色固體形式之標題化合物22G(0.94g,33%)。

針對(C₂₄H₃₅BO₇)計算之MS：446

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：447

步驟7：化合物22H之合成

在室溫下將化合物22G(720mg,1.6mmol)及(+)-蒎烷二醇(412mg,2.4mmol)於THF(15mL)中之溶液攪拌過夜，隨後將其濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)來純化殘餘物，得到呈黃色固體形式之標題化合物22H(756mg,95%)。

針對(C₂₈H₃₉BO₇)計算之MS：498

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：499

步驟8：化合物22I之合成

向化合物22H(756mg,1.5mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(10mL，90%水溶液)。在室溫下將溶液攪拌1小時，隨後將其濃縮至乾燥。殘餘物係呈黃色油狀物形式之粗製標題化合物22I(749mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

針對(C₂₄H₃₁BO₇)計算之MS：442

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：443

步驟9：化合物22J之合成

向化合物22I(100mg,0.23mmol)於DMF(4.5mL)中之溶液中添加CDI(48mg,0.30mmol)。在36℃下將溶液攪拌1小時且然後冷卻至室溫。鼓入氨氣。在室溫下保持2小時後，濃縮反應混合物並藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/10至1/1)來純化，得到呈黃色固體形式之標題化合物22J(81mg,81%)。

針對(C₂₄H₃₂BNO₆)計算之MS：441

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：442

步驟10：化合物22之合成

向化合物22J(81mg,0.18mmol)及三乙基矽烷(0.7mL)之混合物中添加TFA(6.5mL，90%水溶液)。在50℃下將溶液攪拌1.5小時且然後冷卻至室溫。將反應混合物濃縮至乾燥並藉由製備型HPLC(C18，乙腈及水作為流動相，0.1%甲酸)來純化，獲得呈白色固體形式之標題化合物22(8.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.82(d,1H),7.33(d,1H),6.93(t,1H),2.86-2.99(m,2H),2.53-2.58(m,1H),2.22-2.28(m,1H),1.61-1.65(m,1H)。

針對(C₁₁H₁₂BNO₅)計算之MS：249

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：250

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：248

實例23：(R)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(23)

化合物23係自化合物19G(實例19)按照實例1步驟5及6中所述方法利用2-胺基-5-巰基-1,3,4-噻二唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.15(dd,1 H),6.61(dd,1H),3.56(s,1H),3.16(dd,1 H),2.94(dd,1H)。

針對(C₁₁H₉BFN₃O₄S₂)計算之MS：341

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：342

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：340

實例24：(R)-7-氟-2-羥基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(24)

化合物24係自化合物19G(實例19)按照實例1步驟5及6中所述方法利用4-甲基-3-巰基-1,2,4-三唑來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.13(dd,1 H),6.57(dd,1H),3.78(s,1H),3.57(s,3H),3.16(dd,1 H),2.94(dd,1H)。

針對(C₁₂H₁₁BFN₃O₄S)計算之MS：323

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：324

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：322

實例25. (R)-3-(4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-羥基-7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-甲酸(25)

步驟1：化合物25B之合成

向化合物25A(100g,0.64mol)及烯丙基溴(232g,1.92mol)於DMF(500mL)中之混合物中添加K₂CO₃(265g,1.92mol)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，隨後在真空中將其濃縮。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物形式之標題化合物25B(162g)。

步驟2：化合物25C之合成

在氮氣下將化合物25B(162g,0.64mol)加熱直至200℃，保持8小時。管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)得到呈黃色油狀物形式之標題化合物25C(153g)。

步驟3：化合物25D之合成

向25C(153g,0.64mol)於THF(1.2L)中之溶液中添加Pd(PPh₃)₄(22g,19.2mmol)及嗎啉(557g,6.4mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2天。將反應混合物濃縮至乾燥並藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20至1/8)來純化，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25D。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 11.50(bs,1H),7.45-7.70(m,1H),7.25-7.31(m,1H),6.55-6.62(m,1H),5.93-6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H)。

步驟4：化合物25E之合成

向化合物25D(95g,0.48mol)於THF(1.0L)中之溶液中添加Boc₂O(418g,1.92mol)、DMAP(2.9g,24mmol)及^tBuOH(1.0L)。在60℃下將所得溶液攪拌過夜，隨後在真空中將其濃縮。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25E。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.20-7.26(m,1H),6.92-6.97(m,1H),5.85-5.90(m,1H),5.05-5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。

步驟5：化合物25F之合成

在100℃下將25E(109g,0.31mol)及PdCl₂(MeCN)₂(4.0g,15.5mmol)於甲苯(500mL)中之溶液加熱3小時。濃縮後，藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物形式之標題化合物25F，其含有一些缺少Boc之副產物。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.44-7.49(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.34-6.39(m,1H),6.16-6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。

步驟6：化合物25G之合成

在-78℃下向25F(27g,77mmol，含有一些缺乏Boc之副產物)於MeOH(100mL)及DCM(500mL)中之溶液中鼓吹臭氧氣體(自氧原位產生)直至顯現淺藍色。鼓入氮氣以去除藍色且然後向其中添加Me₂S(50mL)。將所得溶液緩慢地升溫至室溫，過夜。在濃縮後，藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/50至1/20)來純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25G(含有一些缺少Boc之副產物)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H)。

步驟7：化合物25H之合成

向25G(19g,56mmol，含有一些缺少Boc之副產物)於DMF(150mL)中之溶液中添加NaSMe(11.8g,168mmol)。在80℃下將所得溶液攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮至較小體積，並用1N HCl溶液將pH調節至5，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，蒸發至乾燥，藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20至1/10)來純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25H。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 12.03(s,1H),10.14(s,1H),7.67(d,1H),6.79(d,1H),2.48(s,3H),1.65(s,9H)。

步驟8：化合物25I之合成

向化合物25H(9.0g,34mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加Boc₂O(7.4g,34mol)、DMAP(210mg,1.7mmol)及^tBuOH(50mL)。在60℃下將所得溶液攪拌過夜，隨後在真空中將其濃縮。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25I。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。

步驟9：化合物25J之合成

向化合物25I(2.95g,8.0mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加NaBH₄(240mg,6.4mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌40分鐘，隨後將其用飽和NH₄Cl溶液淬滅。將反應混合物用EtOAc萃取3次，在真空中濃縮後，藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20至1/5)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物形式之標題化合物25J(1.5g，產率51%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。

步驟10：化合物25K之合成

向化合物25J(1.5g,4.0mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加CBr₄(1.99g,6.0mmol)，隨後添加PPh₃(1.57g,6.0mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌1小時，隨後在真空中將其濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈黃色固體形式之標題化合物25K。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。

步驟11：化合物25L之合成

將化合物25K(1.4g,3.2mmol)、雙(蒎烷二醛基)二硼(1.03g,2.88mmol)、PdCl₂(dppf)(130mg,0.16mmol)及KOAc(940mg,9.6mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物用氮氣沖刷(3次)且然後在100℃下攪拌10小時，隨後在真空中將其濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200至1/100)來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25L。

針對(C₂₈H₄₁BO₇S)計算之MS：532

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：533

步驟12：化合物25M之合成

在氮氣下向CH₂Cl₂(0.18mL,2.9mmol)於THF(20mL)中之-100℃溶液中緩慢地添加存於己烷中之2.5M正丁基鋰(0.8mL,2.03mmol)並使其沿燒瓶內壁流下，維持溫度低於-90℃。在-100℃下將反應混合物再攪拌30分鐘，隨後在-90℃下添加存於THF(10mL)中之化合物25L(0.77g,1.45mmol)且然後使反應升溫至室溫，其中將其攪拌16h。在真空中將反應物直接濃縮至乾燥並藉由管柱層析(100%己烷至20% EtOAc-己烷)來純化，獲得呈淺黃色油狀物形式之標題化合物25M。

針對(C₂₉H₄₂BClO₇S)計算之MS：580

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：581

化合物(25)係自化合物25M按照實例1步驟5及6中所述方法利用4-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇來製備。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.33(s,1H),7.15(d,1 H),6.81(d,1H),3.74,(s,1H),3.18(dd,1 H),2.94(dd,1H),2.35(s,3H)。

針對(C₁₂H₁₃BN₄O₄S₂)計算之MS：352

MS(ESI，正模式)實驗值：(M+1)：353

MS(ESI，負模式)實驗值：(M-1)：351

實例26：對NDM-1碳青黴烯酶之活性之抑制

藉由分光光度法使用三種不同碳青黴烯亞胺培南、替比培南(tebipenem)及比阿培南來測定抑制NDM-1之K_i值。將NDM-1製劑以1/512、1/256及1/64比率(分別針對亞胺培南、替比培南及比阿培南而言)稀釋並與不同濃度之β-內醯胺酶抑制劑(BLI)混合於反應緩衝液(50mM磷酸鈉pH 7.0、0.1mg/ml牛血清白蛋白)中並在37℃下培育10min。添加100μM受質並在37℃下每1min在294nm下記錄吸光度曲線達1h。藉由Waley SG之方法來計算K_i值(Biochem J.，1982年9月1日；205(3)：631-3)。使用EDTA作為陽性對照。該等實驗之結果展示於表1中。該等實驗證實，若干所述化合物係NDM-1之高效抑制劑。

實例27：對VIM-1之活性之抑制

藉由分光光度法使用頭孢硝噻(nitrocefin,NCF)作為報告受質來測定抑制VIM-1之IC₅₀值。在37℃下使攜帶pUCP24-VIM-1質粒之ECM6711菌株生長以達到OD600=0.6至0.8。將細胞懸浮液以4000g離心10min，收集上清液，以1/64比率稀釋，與不同濃度之BLI混合於反應緩衝液中並在37℃下培育10min。添加200μM NCF並在37℃下每30秒在490nm下記錄吸光度曲線達30min。IC₅₀值計算為使VIM-1上清液對NCF之降解速率下降50%之BLI濃度。使用EDTA作為陽性對照。該等實驗之結果展示於表2中。該等實驗證實，若干所述化合物係VIM-1之高效抑制劑。

實例28：對A類、B類及D類碳青黴烯酶之碳青黴烯酶活性之抑制

藉由分光光度法使用亞胺培南(對於NDM-1而言)或比阿培南(對於KPC-2及OXA-48而言)作為受質來測定抑制經純化A類(KPC-2)、B類(NDM-1)及D類(OXA-48)碳青黴烯酶之K_i值。將經純化酶(KPC-2及OXA-48分別為6nM及145nM，1/512NDM-1酶製劑)與不同濃度之抑制劑混合於反應緩衝液中並在室溫下培育10min。在37℃下添加100μM受質並每1min在294nm下記錄吸光度曲線達1小時。藉由Waley SG之方法來計算K_i值(Biochem J.，1982年9月1日；205(3)：631-3)。該等實驗之結果展示於表3中。該等實驗證實，所述化合物係對不同類別碳青黴烯酶具有活性之抑制劑。

表3. BLI抑制經純化A類、B類及D類碳青黴烯酶解離碳青黴烯之活性(Ki,μM)

實例29：對不同β-內醯胺酶之活性之抑制

使用頭孢硝噻作為報告受質藉由分光光度法來測定抑制多種經純化A類、C類及D類酶之K_i值。將純酶與多種濃度之抑制劑混合於反應緩衝液中並在室溫下培育10min。添加頭孢硝噻並每10sec在490nm下記錄受質解離曲線達10min。該等實驗之結果展示於表4中。該等實驗證實，所述化合物係對各種β-內醯胺酶具有廣效活性之抑制劑。

實例30：化合物1對抗表現選殖NDM-1及VIM-1之大腸桿菌菌株之亞胺培南增強

首先將化合物1之碳青黴烯製劑活性評估為其降低含有攜帶NDM-1或VIM-1基因之質粒之大腸桿菌之經改造菌株之亞胺培南MIC之能力。與僅含媒劑質粒之菌株相比，表現NDM-1及VIM-1二者之菌株均具有增加之亞胺培南MIC(表5)。在固定4μg/ml或8μg/ml化合物1存在下，使產生NDM-1及VIM-1之菌株之亞胺培南MIC降低至含有空白媒劑之菌株之程度(表5)。

表5.化合物1對抗表現選殖NDM-1或VIM-1金屬-β-內醯胺之大腸桿菌酶菌株之亞胺培南增強活性

實例31：化合物1對抗表現不同A類、B類及D類碳青黴烯酶之菌株臨床分離株之碳青黴烯增強

使用表現單獨或與其他β-內醯胺酶組合之A類、B類及D類碳青黴烯酶之一組臨床分離株來評價化合物1之碳青黴烯增強活性。單獨在生長培養基中或在固定5μg/ml化合物1存在下測定該等菌株關於比阿培南、多尼培南、亞胺培南及美羅培南之MIC。結果展示於表6中。化合物1顯著降低表現不同碳青黴烯酶之所有菌株之碳青黴烯MIC。

實例32：對抗表現不同A類、B類及D類碳青黴烯酶之臨床分離株菌株之比阿培南增強

使用相同臨床菌株小組來評價另兩種化合物化合物3及化合物4之比阿培南增強活性。結果展示於表7中。該等結果指示，若干化合物能夠增強比阿培南對抗表現不同碳青黴烯酶之臨床菌株。

實例33.化合物14對抗過表現不同碳青黴烯酶之腸桿菌科菌株之美羅 培南及亞胺培南增強

使用表現單獨或與其他β-內醯胺酶組合之A類及B類碳青黴烯酶之較大臨床分離株小組來評價化合物14之碳青黴烯增強活性。若干同時表現A類及B類碳青黴烯酶二者之菌株(其係使用接合構造而成)亦包括在該小組中。單獨在生長培養基中或在化合物14存在下以4μg/ml之固定濃度測定該等菌株關於亞胺培南及美羅培南之MIC。結果展示於下文表8中。如表中所顯示，化合物14顯著降低表現不同碳青黴烯酶之菌株(包括彼等同時表現A類及B類酶之菌株)之碳青黴烯MIC。

儘管已參照實施例及實例闡述本發明，但應理解，可在不背離本發明精神之情況下作出諸多及各種修改。因此，本發明僅受以下申請專利範圍限制。

Claims

一種具有式(I)之結構之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中：A係選自由C_3-10碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基組成之群；X^a係-C(R^eR^f)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-NR¹-；R^a係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基、視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基及羧酸電子等排體；R^b係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基、視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基及羧酸電子等排體(isoster)，及R^c係選自由-OH、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²及-N(OR³)R²組成之群，或R^b及R^c連同插入之原子一起形成5至8員硼酯環，其視情況包含另外1至3個選自氧(O)、硫(S)或氮(N)之雜原子；R^d係選自由-OH、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²及-N(OR³)R²組成之群，或當R^b及R^c未一起形成5至8員硼酯環時，則視情況R^c及R^d連同插入之原子一起形成5至15員硼酯或醯胺環，其視情況包含另外1至3個選自O、S及N之雜原子；Y係選自由-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-CH₂-及-NR²-組成之群；G係選自由下列組成之群：-NR¹R²、-N₃、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-SR³、-OR³、-CH₂NR¹C(O)R⁵、-C(=NOR³)-X、C(=NOR³)-Z、-C(O)OR³、-S(O)₂R³、-C(O)NR¹(OR³)、-NR¹(OR³)、-NR¹C(O)R⁵、-NR¹C(O)NR²R^1a、-NR¹C(O)OR³、-NR¹S(O)₂R³、-NR¹S(O)₂NR²R^1a、-NR¹NR²R^1a、-C(O)NR¹NR²R^1a、-S(O)₂NR¹NR²R^1a、-C(=NR¹)R⁵、-C(=NR¹)NR²R^1a、-NR¹CR⁵(=NR²)、-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a、視情況經取代之C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7碳環基、視情況經取代之5至10員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；R^e及R^f各獨立地選自由下列組成之群：-H、C_1-6烷基、-OH、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-NR¹C(O)R⁵、-NR¹S(O)₂R³、-C(O)R⁵、-C(O)OR³、烷基芳基、視情況經取代之C_6-10芳基、視情況經取代之-O-C_6-10芳基、-CN、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視情況經取代之3至10員雜環基、-S(O)R³、-S(O)₂R³、-R¹-O-C(O)OR³，或R^e及R^f連同其所連接之碳一起形成C_3-8環烷基或4至8員雜環基；R⁷出現1至5次且各R⁷獨立地選自由下列組成之群：-H、-OH、鹵素、-CF₃、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆雜烷基、C₃-C₇碳環基、5至10員雜環基、芳基、5至10員雜芳基、氰基、C₁-C₆烷氧基(C₁-C₆)烷基、芳氧基、硫氫基(巰基)及-(CH₂)_m-Y’-(CH₂)_pM’；m及p獨立地係0至3；Y’係選自由-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-CR⁵R⁶-及-NR¹-組成之群；M’係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^1a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；-NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)R⁵；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR²)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_1-4烷基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_3-10環烷基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_6-10芳基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之5至10員雜芳基；及視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之4至10員雜環基；X係氫或視情況經取代之C_1-9烷基；Z係選自視情況經取代之C_3-8環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R係選自由-H、-C_1-9烷基、-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基、- CR⁵R⁶OC(O)OC_1-9烷基及組成之群；各R¹、R²、R^1a及R^2a獨立地選自由下列組成之群：-H、視情況經取代之-C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；R³係氫、視情況經取代之C_1-10烷基、視情況經取代之C_1-10烷基-COOH、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；各R⁵、R⁶、R⁸及R⁹獨立地選自由下列組成之群：-H、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之-C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；各n獨立地係0至3。
如請求項1之化合物，其中Y係-CH₂-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-或-S-。
如請求項1之化合物，其中R^d係-OH。
如請求項1之化合物，其中X^a係-CH₂-。
如請求項1之化合物，其中R^a係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基及視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基。
如請求項1之化合物，其中R^b係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基及視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基。
如請求項1之化合物，其中R^b係-OH。
如請求項1之化合物，其中R^c係-OH。
如請求項1之化合物，其具有式(I’)之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有式(I-1)或式(I-2)之結構：或其醫藥上可接受之鹽，其中：J、L及M各獨立地選自由CR⁷及N組成之群。
如請求項1之化合物，其中R⁸係H且R⁹係H。
如請求項3之化合物，其中：Y係選自由-S-、-O-、-CH₂-及-NH-組成之群；G係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^2a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；-NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)R⁵；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR⁵)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之芳基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜芳基；及視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜環基； R係選自由-H、-C_1-9烷基、-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基及組成之群；各R¹、R²、R^1a、R^2a、R³、R⁵及R⁶獨立地選自-H及-C_1-4烷基；及R⁷係選自由-H、-C_1-4烷基、-OH、-OC_1-4烷基及鹵素組成之群。
如請求項10之化合物，其具有式(Ia)之結構或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項10之化合物，其具有(Ib)之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項10之化合物，其具有式(Ic)之結構或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項10之化合物，其具有(Id)之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中Y係-CH₂-、-O-或-S-。
如請求項1之化合物，其中Y係-O-或-S-。
如請求項10之化合物，其中：Y係-O-或-S-；G係選自由下列組成之群：苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、氮雜環丁烷及吡嗪，各視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代，其中G中之R¹、R²及R⁵獨立地選自-H及-C_1-4烷基；及J、L及M係CR⁷。
如請求項1之化合物，其中n係0或1。
如請求項1之化合物，其中n係0。
如請求項1之此合物，其中該式(I)化合物具有式(Ie)之結構：或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0；R⁷係選自H、F、Cl、-CH₃、-CF₃及-Y’-(CH₂)_pM’；及p係0或1。
如請求項1之化合物，其中G係噻二唑。
如請求項1之化合物，其中G係視情況經-NR¹R²或-NR¹C(O)R⁵取代之噻二唑，其中G中之R¹、R²及R⁵獨立地係-H或-C_1-4烷基。
如請求項1之化合物，其中G係視情況經-NR¹R²取代之三唑，其中G中之R¹及R²獨立地係-H或-C_1-4烷基。
如請求項1之化合物，其中G係視情況經C_1-4烷基取代之三唑。
如請求項1之化合物，其中G係視情況經甲基取代之四唑。
如請求項1之化合物，其中G係吡啶。
如請求項1之化合物，其中G係噻唑。
如請求項1之化合物，其中G係苯基。
如請求項1之化合物，其中G係氮雜環丁烷。
如請求項10之化合物，其中： Y係-S-；n係1或2；G係-C(O)NR¹R²；且J、L及M係CR⁷。
如請求項10之化合物，其中：Y係-CH₂-；n係0至2；G係-C(O)NR¹R²；且J、L及M係CR⁷。
如請求項1之化合物，其中R⁷係選自由-H、-OH、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-S-C_1-4烷基、鹵素、-CF₃及氰基組成之群。
如請求項1之化合物，其中R⁷係選自由F、Cl、Me、-CF₃、SMe及-OMe組成之群。
如請求項1之化合物，其中R⁷係H。
如請求項1之化合物，其中R⁷係F。
如請求項1之化合物，其中R⁷係-OMe。
如請求項1之化合物，其中R⁷係-SMe。
如請求項1之化合物，其中R係-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基或-CR⁵R⁶OC(O)OC_1-9烷基。
如請求項1之化合物，其中M’係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^1a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；-NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR²)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之芳基；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜芳基；及視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之雜環基。
如請求項1之化合物，其中R¹係H且R²係H。
如請求項1之化合物，其具有選自由下列組成之群之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有選自由下列組成之群之結構：，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有選自由下列組成之群之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至45中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項46之組合物，其中該賦形劑係單糖或單糖衍生物。
如請求項47之組合物，其中該單糖或單糖衍生物係葡甲胺。
如請求項46之醫藥組合物，其進一步包含其他藥劑。
如請求項49之組合物，其中該其他藥劑係選自抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗發炎劑或抗過敏劑。
如請求項50之組合物，其中該其他藥劑係β-內醯胺抗細菌劑。
如請求項51之組合物，其中該β-內醯胺抗細菌劑係選自阿莫西林(Amoxicillin)、胺苄青黴素(Ampicillin)(匹胺西林(Pivampicillin)、海他西林(Hetacillin)、巴胺西林 (Bacampicillin)、美坦西林(Metampicillin)、酞胺西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、卡本西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替卡西林(Ticarcillin)、替莫西林(Temocillin)、阿洛西林(Azlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、美西林(Mecillinam)(匹美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、苄青黴素(G)(Benzylpenicillin(G))、氯甲西林(Clometocillin)、苄星苄青黴素(Benzathine benzylpenicillin)、普羅卡因苄青黴素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、培那西林(Penamecillin)、苯氧甲基青黴素(V)(Phenoxymethylpenicillin(V))、丙匹西林(Propicillin)、苄星苯氧甲基青黴素(Benzathine phenoxymethylpenicillin)、非奈西林(Pheneticillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin))、扼煞西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、法羅培南(Faropenem)、頭茂培南(Tomopenem)、阿祖培南(Razupenem)、頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢乙腈(Cefacetrile)、頭孢卓西(Cefadroxil)、頭孢氨苄(Cefalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin)、頭孢洛寧(Cefalonium)、頭孢噻啶(Cefaloridine)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢匹林(Cefapirin)、頭孢曲秦(Cefatrizine)、頭孢西酮(Cefazedone)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢拉定(Cefradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢米諾(Cefminox)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢雷特(Ceforanide)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢拉宗(Cefbuperazone)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑南(Cefuzonam)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢美唑(Cefmetazole)、氯碳頭孢(Loracarbef)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢達肟(Cefdaloxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地嗪(Cefodizime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、氟氧頭孢(Flomoxef)、拉氧頭孢(Latamoxef)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹肟(Cefquinome)、頭孢吡普(Ceftobiprole)、頭孢洛林(Ceftaroline)、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢維星(Cefovecin)、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
如請求項51之組合物，其中該β-內醯胺抗細菌劑係選自頭孢他定(Ceftazidime)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、伊特培南(Ertapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem)或帕尼培南(Panipenem)。
如請求項51之組合物，其中該β-內醯胺抗細菌劑係選自氨曲南(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、BAL30072、SYN 2416或卡蘆莫南(Carumonam)。
一種如請求項1至45中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防細菌感染之藥劑。
如請求項55之用途，其用於與其他藥劑組合使用。
如請求項56之用途，其中該其他藥劑係選自抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗發炎劑或抗過敏劑。
如請求項56之用途，其中該其他藥劑係β-內醯胺抗細菌劑。
如請求項58之用途，其中該β-內醯胺抗細菌劑係選自阿莫西林、胺苄青黴素(匹胺西林、海他西林、巴胺西林、美坦西林、酞胺西林)、依匹西林、卡本西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青黴素(G)、氯甲西林、苄星苄青黴素、普羅卡因苄青黴素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青黴素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、扼煞西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、頭茂培南、阿祖培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢卓西、頭孢氨苄、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、頭孢噻呋、頭孢維星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
如請求項58之用途，其中該β-內醯胺抗細菌劑係選自頭孢他定、比阿培南、多尼培南、伊特培南、亞胺培南、美羅培南或帕尼培南。
如請求項58之用途，其中該β-內醯胺抗細菌劑係選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416或卡蘆莫南。
如請求項55之用途，其中該藥劑係用於個體中且該個體係哺乳動物。
如請求項62之用途，其中該哺乳動物係人類。
如請求項55之用途，其中該感染包含選自下列之細菌：食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產鹼假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)、親水性產氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、土倫法蘭西氏桿菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德氏桿菌(Bordetella para pertussis)、支氣管敗血性博德氏桿菌(Bordetella bronchiseptica)、杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏桿菌(Pasteurella haemolytica)、黏膜炎布蘭漢球菌(Branhamella catarrhalis)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、金氏桿菌屬(Kingella)、陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌3452A同源群、難養芽胞梭菌(Clostridium difficile)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、痲瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
如請求項55之用途，其中該感染包含選自下列之細菌：綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、螢光性假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、佛氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙氏桿菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙氏桿菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀桿菌(Shigella flexneri)、宋內氏志賀桿菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、克雷白氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、產酸克雷白氏菌(Klebsiella oxytoca)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血性不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、假性結核病耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血桿菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血桿菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、結腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、腸炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉菌屬(Moraxella)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)或內臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)。
一種化學複合物，其包含以下之間之複合物：單糖或單糖衍生物與具有式(I)之結構之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中：A係選自由C_3-10碳環基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10 員雜環基組成之群；X^a係-C(R^eR^f)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-NR¹-；R^a係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基、視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基及羧酸電子等排體；R^b係選自由下列組成之群：-H、鹵素、視情況經取代之-C_1-6烷基、-OH、-C(O)OR、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²、-N(OR³)R²、視情況經取代之-S-C_1-6烷基、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-CN、視情況經取代之-S(O)-C_1-6烷基、視情況經取代之-S(O)₂-C_1-6烷基及羧酸電子等排體，及R^c係選自由-OH、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²及-N(OR³)R²組成之群，或R^b及R^c連同插入之原子一起形成5至8員硼酯環，其視情況包含另外1至3個選自氧(O)、硫(S)或氮(N)之雜原子；R^d係選自由-OH、視情況經取代之-O-C_1-6烷基、-NR¹R²及-N(OR³)R²組成之群，或當R^b及R^c未一起形成5至8員硼酯環時，則視情況R^c及R^d連同插入之原子一起形成5至15員硼酯或醯胺環，其視情況包含另外1至3個選自O、S及N之雜原子；Y係選自由-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-CH₂-及-NR²-組成之群；G係選自由下列組成之群：-NR¹R²、-N₃、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂NR¹R²、-SR³、-OR³、-CH₂NR¹C(O)R⁵、-C(=NOR³)-X、C(=NOR³)-Z、-C(O)OR³、-S(O)₂R³、-C(O)NR¹(OR³)、- NR¹(OR³)、-NR¹C(O)R⁵、-NR¹C(O)NR²R^1a、-NR¹C(O)OR³、-NR¹S(O)₂R³、-NR¹S(O)₂NR²R^1a、-NR¹NR²R^1a、-C(O)NR¹NR²R^1a、-S(O)₂NR¹NR²R^1a、-C(=NR¹)R⁵、-C(=NR¹)NR²R^1a、-NR¹CR⁵(=NR²)、-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a、視情況經取代之C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7碳環基、視情況經取代之5至10員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；R^e及R^f各獨立地選自由下列組成之群：-H、C_1-6烷基、-OH、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-NR¹C(O)R⁵、-NR¹S(O)₂R³、-C(O)R⁵、-C(O)OR³、烷基芳基、視情況經取代之C_6-10芳基、視情況經取代之-O-C_6-10芳基、-CN、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視情況經取代之3至10員雜環基、-S(O)R³、-S(O)₂R³、-R¹-O-C(O)OR³，或R^e及R^f連同其所連接之碳一起形成C_3-8環烷基或4至8員雜環基；R⁷出現1至5次且各R⁷獨立地選自由下列組成之群：-H、-OH、鹵素、-CF₃、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₁-C₆雜烷基、C₃-C₇碳環基、5至10員雜環基、芳基、5至10員雜芳基、氰基、C₁-C₆烷氧基(C₁-C₆)烷基、芳氧基、硫氫基(巰基)及-(CH₂)_m-Y’-(CH₂)_pM’；m及p獨立地係0至3；Y’係選自由-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-O-、-CR⁵R⁶-及-NR¹-組成之群；M’係選自由下列組成之群：-C(O)NR¹R²；-C(O)NR¹OR³；-NR¹C(O)R⁵；-NR¹C(O)NR²R^1a；-NR¹C(O)OR³；-NR¹S(O)₂R³；- NR¹S(O)₂NR²R^1a；-C(=NR¹)R⁵；-C(=NR¹)NR²R^1a；-NR¹CR⁵(=NR²)；-NR¹C(=NR²)NR^1aR^2a；視情況經0至2個選自由-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_1-4烷基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_3-10環烷基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之C_6-10芳基；視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之5至10員雜芳基；及視情況經0至2個選自由C_1-4烷基、-OR³、-NR¹R²、鹵素、-C(O)NR¹R²及-NR¹C(O)R⁵組成之群之取代基取代之4至10員雜環基；X係氫或視情況經取代之C_1-9烷基；Z係選自視情況經取代之C_3-8環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R係選自由-H、-C_1-9烷基、-CR⁵R⁶OC(O)C_1-9烷基、- CR⁵R⁶OC(O)OC_1-9烷基及組成之群；各R¹、R²、R^1a及R^2a獨立地選自由下列組成之群：-H、視情況經取代之-C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；R³係氫、視情況經取代之C_1-10烷基、視情況經取代之C_1-10烷基-COOH、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；各R⁵、R⁶、R⁸及R⁹獨立地選自由下列組成之群：-H、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之-C_1-10烷基、視情況經取代之C_2-10烯基、視情況經取代之C_2-10炔基、視情況經取代之C_3-7環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之C_6-10芳基及視情況經取代之5至10員雜芳基；各n獨立地係0至3。
如請求項66之化學複合物，其中該單糖或單糖衍生物係葡甲胺。