JP6324409B2 - ボロン酸誘導体及びその治療的使用 - Google Patents
ボロン酸誘導体及びその治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6324409B2 JP6324409B2 JP2015551762A JP2015551762A JP6324409B2 JP 6324409 B2 JP6324409 B2 JP 6324409B2 JP 2015551762 A JP2015551762 A JP 2015551762A JP 2015551762 A JP2015551762 A JP 2015551762A JP 6324409 B2 JP6324409 B2 JP 6324409B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- group
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1=C*C(*)C1=C Chemical compound CC1=C*C(*)C1=C 0.000 description 12
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N C1CC=CCC1 Chemical compound C1CC=CCC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBADHWINQQLFJB-UHFFFAOYSA-N CC(Nc([s]1)nnc1/S=C1/Cc2cccc(CO)c2OB1O)=O Chemical compound CC(Nc([s]1)nnc1/S=C1/Cc2cccc(CO)c2OB1O)=O LBADHWINQQLFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZUZHXCNGYRED-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CNC)OC(O)O1 Chemical compound CC1=C(CNC)OC(O)O1 SVZUZHXCNGYRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIAITKXVJWRKM-VIFPVBQESA-N CCN/C(/S[C@H]1Cc2cccc(C(O)=O)c2OB1O)=N\N Chemical compound CCN/C(/S[C@H]1Cc2cccc(C(O)=O)c2OB1O)=N\N LNIAITKXVJWRKM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XSQJSGURQRNYDW-ZETCQYMHSA-N CO[C@H](B(O)Oc1c2C(O)=O)Cc1ccc2F Chemical compound CO[C@H](B(O)Oc1c2C(O)=O)Cc1ccc2F XSQJSGURQRNYDW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PQXJMRITGXZMKX-UHFFFAOYSA-O C[n]1c(SCC2Cc3cccc(C(O)=O)c3OB2[OH2+])nnc1 Chemical compound C[n]1c(SCC2Cc3cccc(C(O)=O)c3OB2[OH2+])nnc1 PQXJMRITGXZMKX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LWXVHWIOCARWGF-UHFFFAOYSA-N NC(CC/S=C1/Cc2cccc(C(O)=O)c2OB1O)=O Chemical compound NC(CC/S=C1/Cc2cccc(C(O)=O)c2OB1O)=O LWXVHWIOCARWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEOSCYOZBXQDQH-UHFFFAOYSA-N N[n]1c(SCC2Cc3cccc(C(O)=O)c3OB2O)nnc1 Chemical compound N[n]1c(SCC2Cc3cccc(C(O)=O)c3OB2O)nnc1 VEOSCYOZBXQDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZDOPBMJMOQJE-SSDOTTSWSA-N N[n]1c(SC[C@H](B(O)Oc2c3C(O)=O)Cc2ccc3F)nnc1 Chemical compound N[n]1c(SC[C@H](B(O)Oc2c3C(O)=O)Cc2ccc3F)nnc1 FTZDOPBMJMOQJE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NUTWRGPZDMLOHO-UHFFFAOYSA-N OB1OC(C(CO)=CCC2)=C2CC1Sc1ccccc1 Chemical compound OB1OC(C(CO)=CCC2)=C2CC1Sc1ccccc1 NUTWRGPZDMLOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWFRCSNKMPYDK-UHFFFAOYSA-O OC(c(cccc1C2)c1OBC2SC1=CN[NH2+]N1)=O Chemical compound OC(c(cccc1C2)c1OBC2SC1=CN[NH2+]N1)=O ROWFRCSNKMPYDK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
(式中:
Aは、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Xaは、-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-NR1-であり;
Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、-N(OR3)R2、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され;
Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、-N(OR3)R2、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され;
Rcは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R2からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成し;
Rdは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R2からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcが5〜8員ボロンエステル環を一緒に形成しないときは、場合によりRc及びRdは介在原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜15員ボロンエステル若しくはアミド環を形成し;
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-及び-NR2-からなる群から選択され;
Gは、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Re及びRfは、-H、C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、アルキルアリール、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された-O-C6〜10アリール、-CN、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、場合により置換された-O-ヘテロアリール、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はRe及びRfはそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル若しくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し;
R7は、1から5回存在し、且つ各R7は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され;
m及びpは、独立に0から3であり;
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され;
M'は、-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール;並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり;
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールから選択され;
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、-場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり;
各R5、R6、R8及びR9は、-H、-OH、-場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
各nは、独立に0〜3である)。
(式中:
Yは、-S-、-O-、-CH2-、及び-NH-からなる群から選択され:
nは、0〜3であり;
Gは、-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R2a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR5);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール;並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され;
J、L、及びMは、CR7及びNからなる群からそれぞれ独立に選択され;
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、-H及び-C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され;
R7は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される)
を包含する。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。親薬物はそうではないが、プロドラッグが、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であることもある。プロドラッグはまた、親薬物を上回る、医薬組成物中の改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの例は、限定することなしに、水溶解度が移動度に悪影響をもたらす細胞膜を横切る透過を促進するエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、これは、水溶解度が有利である細胞内に入ると直ぐに、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)であってもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用の手順は、例えば、Design of Prodrugs、(H.Bundgaard編、Elsevier、1985年)に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
フェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。
本明細書で開示される化合物は、以下に記載される方法、又はこれらの方法の変法によって合成してもよい。この方法を変更する手段としては、なかでも、当業者に公知の温度、溶媒、試薬等が挙げられる。一般に、本明細書で開示される化合物の調製のための過程のいずれかの間に、関係している分子であればどれの上でも感受性又は反応性基を保護することが必要で及び/又は望ましくあり得る。これは、慣用の保護基、例えば、Protecitive Groups in Organic Chemisty(J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973年);及びP.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York(1999年)(これらは、両方ともこれによってそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当技術分野から知られた方法を用いて都合のよいその後の段階で除去してもよい。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は、当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers、1989年、又はL. Paquette編、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley and Sons、1995年(これらは、両方ともこれによってそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたもの等がある。本明細書で示され、及び記載される経路は、一例に過ぎず、何であれいかなる仕方でも特許請求の範囲の範囲を限定するように意図されないし、それらはそのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の変更を理解し、本明細書での開示に基づいて代わりの経路を考案することができ;このような変更及び代わりの経路のすべては、特許請求の範囲の範囲内にある。
以下の実施例スキームは、読者の指針のために提供され、本明細書で包含される化合物を製造するための実施例方法を集合的に表す。更に、本明細書で記載される化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると当業者に容易に明らかである。特に断りのない限り、すべての変動要素は上で定義されたとおりである。
Rがプロドラッグ部分である、式Iの化合物は、種々のカルボン酸プロドラッグの様々な公知の方法によって合成してもよい(Prodrugs:Challenges and Rewards、V.J. Stella等編、Springer、New York、2007年)。これらのプロドラッグとしては、限定されないが、置換又は非置換のアルキルエステル、(アシルオキシ)アルキル (Synthesis 2012年、44、207頁)、[(アルコキシカルボニル)オキシ]メチルエステル(WO10097675)、又は(オキソジオキソリル)メチルエステル(J. Med. Chem. 1996年、39、323〜338頁)が挙げられる。このようなプロドラッグは、アルコール(ROH)の存在下で酸性若しくは中性条件(例えば、カルボジイミド結合)による処理によって、又は適当な塩基の存在下でRX(ここで、Xは脱離基である)による塩基促進エステル化を介して、R=Hである式Iの化合物から作製することができる。
MがCR7である、式Iaの化合物を得るための式VIIの化合物は、スキーム3に示されるとおりに調製されてもよい。このような式VIIの中間体は、X'がブロモメチレン若しくはトリフレート又はブロモ若しくはヨード官能基として置換されている、VIIIから合成することができる。X'が-CH2Brとして置換されている、式VIIIの化合物は、所望のエナンチオマー的に純粋なピナンジオールエステルのジボロネートエステルを用いてパラジウム触媒反応条件下でVIIに変換されてもよい(Tetrahedron Lett.、2003年、44、233〜235頁)。X=Br、I、OTfである、式VIIIの中間体は、ブロモメチレンボロネートエステルのレフォルマトスキー試薬を用いることによって(J. Org. Chem.、2013年、78、8250〜8266頁;Chem Lett.、1993年、845〜848頁)又はメチレンジボロネートエステルの反応によって(Org. Lett. 2011年、13、3368〜3371頁)、VIIに変換することができる。X'=-CHOであり、Z'=Fである、VIIIの誘導体は、対応するF基の置換(displacement)によって、OR又はSR'を有するR7の多様な基を導入するために用いてもよい(Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51、1925〜1944頁)。このようなVIIIのベンズアルデヒド誘導体は、還元及びハライド形成によって1ステップ(Tetrahedron Lett.、1984年、25、1103〜1104頁)又2ステップの変換を介してブロモメチル中間体に変換することができる。X'がブロモ又はヨード基で置換されている化合物は、適当に保護された市販の2,5-ヒドロキシ-安息香酸誘導体から得ることができる(J. Med. Chem.、2003年、46、3437〜3440頁)。VIIIの中間体も、前に記載した方法(国際公開第12106995号)によって、Z'がフルオロ、OR'''、又はSR'''である、式IXの誘導体のカルボキシル化を介して調製することができる。
化合物は、治療有効投与量で投与される。ヒト投与量レベルは本明細書で記載される化合物についていまだ最適化されていないが、一般に、日用量は、約0.25mg/kg体重から約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg体重以下から約70mg/kg体重、約1.0mg/kg体重から約50mg/kg体重、又は約1.5mg/kg体重から約10mg/kg体重であってもよい。したがって、70kgの人への投与の場合、投与量範囲は、1日当たり約17mgから1日当たり約8000mg、1日当たり約35mg以下から1日当たり約7000mg以上、1日当たり約70mgから1日当たり約6000mg、1日当たり約100mgから1日当たり約5000mg、又は1日当たり約200mgから1日当たり約3000mgである。投与される活性化合物の量は、当然に、処置される対象及び疾患の状態、苦痛の重症度、投与の方式及びスケジュール、並びに処方医師の判断に依存する。
本発明の一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物及び該化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を包含する。一部の方法は、本明細書で記載される化合物、組成物、医薬組成物を、それらを必要としている対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、対象は、動物、例えば、哺乳動物(ヒトを含む)であり得る。一部の実施形態において、細菌感染は、本明細書で記載される細菌を含む。上述から理解されるように、細菌感染を処置する方法は、その危険にある対象における細菌感染を予防するための方法を含む。
本明細書で記載される化合物及び該化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用され得る。本明細書で記載される化合物、組成物及び方法によって処置され得る細菌感染は、広範なスペクトルの細菌を含み得る。微生物の例としては、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性及び嫌気性細菌、例えば、ブドウ球菌(Staphylococcus)、乳酸菌(Lactobacillus)、連鎖球菌(Streptococcus)、サルシナ属(Sarcina)、大腸菌属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、クレブシエラ属(Klebsiella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター(Acinetobacter)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、プロテウス属(Proteus)、カンピロバクター(Campylobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、ナイセリア属(Nisseria)、バシラス属(Baccillus)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、クロストリジウム属(Clostridium)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、セラチア属(Serratia)、ヘモフィラス属(Haemophilus)、ブルセラ属(Brucella)及び他の微生物が挙げられる。
ス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452Aホモロジー群、バクテロイデス・ブルガータス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメジウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)又はスタフィロコッカス・サッカロリティカス(Staphylococcus saccharolyticus)が挙げられる。
化合物1A(100g、0.657mol)のTHF(400mL)中溶液に、Boc2O(573g、2.63mol)、DMAP(24g、0.197mol)及び1BuOH(800mL)を添加した。得られた溶液を60℃で6時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、無色の油として表題化合物1B(85.9g、42.5%収率)を得た。
化合物1B(44.3g、144mmol)及びNBS(28.1g、158mmol)のCCl4(400mL)中溶液に、BPO(3.5g、14.4mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で15時間還流した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶させて、白色の固体として表題化合物1C(32.0g、57.6%収率)を得た。
化合物1C(47.5g、123mmol)、ビス(ピナンジオラト)ジボロン(39.9g、112mmol)、KOAc(32.9g、336mmol)及びPdCl2(dppf)(4.5g、5.6mmol)のジオキサン(500mL)中混合物を3回脱気し、窒素でフラッシュした。混合物を95℃で8時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物1D(40g、59%収率)を得た。
CH2Cl2(4.2mL、65.8mmol)のTHF(160mL)中溶液に-100℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(18.4mL、46.0mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加し、温度を-90℃未満に維持した。この反応混合物を-100℃で更に30分間撹拌し、その後、THF(30mL)中ステップ3からの化合物1D(16.0g、32.9mmol)を-90℃で添加し、次いで、この反応物を室温で加温させ、16時間撹拌した。反応物を真空中で直接濃縮して、乾燥させ、次いで、クロマトグラフ(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)にかけて、淡黄色の油として表題化合物1E(15.0g、85%収率)を得た。
化合物1E(113mg、0.21mmol)及び2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール(32mg、0.27mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、トリエチルアミン(42mg、0.42mmol)を室温で添加した。2時間撹拌後、反応物をDCMで希釈し、希HCl水溶液及び水で洗浄した。濃縮後、表題化合物1F(132mg)を淡黄色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
TFA(6mL)及びトリエチルシラン(1mL)の混合物に、化合物1F(127mg、粗)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、白色の固体として1(43.2mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H)、7.76 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.35 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.80〜3.90 (m, 1H)、3.25〜3.30 (m, 1H)、3.08 (dd, 1H, J = 2.8, 16Hz)。
(C11H9BN2O4S2)について計算したMS:308
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):309
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M+H2O-1):325
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (bs, 1H)、7.73 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.31 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.91 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz)、3.82 (s, 1H)、3.22 (dd, 1H, J = 5.2, 15.6Hz)、2.98 (dd, 1H, J = 2.8, 15.6Hz)。
(C11H10BN3O4S)について計算したMS:291
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):292
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):290
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0Hz)、7.30 (m, 1H)、6.90 (dd, 1H, J = 7.6, 8.0Hz)、3.35 (d, 1H, J = 13.6Hz)、3.35 (d, 1H, J = 14.0Hz)、3.07 (dd, 1H, J = 5.2, 15.6Hz)、2.75 (dd, 1H, J = 7.6, 15.6Hz)、2.53 (dd, 1H, J = 5.2, 7.6Hz)。
(C11H12BNO5S)について計算したMS:281
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):282
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):280
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.34 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.96 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz)、3.69 (S, 1H)、3.23 (dd, 1H, J = 5.6, 16Hz)、3.02 (d, 1H, J = 16Hz)。
(C11H10BN3O4S2)について計算したMS:323
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):324
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):322
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70〜7.78 (m, 1H)、7.22〜7.33 (m, 1H)、6.78〜6.90 (m, 1H)、3.82〜3.88 (m, 4H)、3.08〜3.20 (m, 2H)。
(C11H11BN4O4S)について計算したMS:306
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):307
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M+H2O-1):323
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70〜7.81 (m, 1H)、7.07〜7.42 (m, 4H)、6.75〜6.95 (m, 2H)、2.72〜3.24 (m, 3H)。
(C15H13BO4S)について計算したMS:300
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):301
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M+H2O-1):317
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.34 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz)、3.76 (s, 1H)、3.03〜3.30 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)。
(C13H12BN3O5S2)について計算したMS:365
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):366
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):364
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80〜8.80 (m, 3H)、7.55〜7.70 (m, 2H)、7.19〜7.32 (m, 1H)、6.74〜6.85 (m, 1H)、2.48〜3.16 (m, 3H)。
(C14H12BNO4S)について計算したMS:301
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):302
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M+H2O-1):318
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.69〜7.74 (m, 1H)、7.30〜7.35 (m, 1H)、6.77〜6.83 (m, 1H)、2.40〜3.10 (m, 7H)。
(C12H14BNO5S)について計算したMS:295
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):296
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):294
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 11.0 (bs, 1H)、7.81 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.31 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.30 (s, 1H)、2.90〜3.12 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)。
(C11H12BNO4S)について計算したMS:265
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):266
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):264
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 0.5H, J = 4.0Hz)、7.60〜7.65 (m, 1.5H)、4.78〜7.50 (m, 1H)、7.23 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.84 (dd, 1H, J = 8.0, 16.0Hz)、3.79〜3.90 (m, 1H)、3.15〜3.36 (m, 1H)、2.89〜2. 95 (m, 1H)。
(C12H10BNO4S2)について計算したMS:307
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):308
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-H2O-1):290
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H)、7.78 (dd, 1H, J = 0.8, 8.0Hz)、7.33 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.92 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.67 (t, 1H, J = 4.4Hz)、3.23 (dd, 1H, J = 5.2, 15.2Hz)、2.95 (dd, 1H, J = 3.6, 15.2Hz)。
(C11H10BN3O4S)について計算したMS:291
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):292
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):290
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.05〜7.37 (m, 6H)、6.84 (dd, 1H, J = 4.0, 4.0Hz)、4.26〜4.60 (m, 2H)、3.55 (t, 1H, J = 6.4Hz)、2.94〜3.05 (m, 2H)。
(C16H15BO5)について計算したMS:298
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):299
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H)、7.78 (dd, 1H, J = 0.8, 8.0Hz)、7.33 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.92 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.77 (t, 1H, J = 4.4Hz)、3.23 (dd, 1H, J = 5.2, 15.2Hz)。
(C11H11BN4O4S)について計算したMS:306
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):307
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):305
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H)、7.76 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.92 (t, 1H)、3.92 (dd, 1H)、3.52 (s, 3H)、3.25 (dd, 1H)、3.05 (dd, 1H)。
(C12H12BN3O4S)について計算したMS:305
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):306
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.82 (t, 1H)、2.85〜3.00 (m, 2H)、2.49 (m, 1H)、2.06 (s, 3H)。
(C10H11BO4S)について計算したMS:238
実測したMS(ESI、ネガティブ):(2M-1):475
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、6.82 (t, 1H)、3.38 (s, 1H)、3.33 (s, 3H)、2.95〜3.20 (m, 2H)。
(C10H11BO5)について計算したMS:222
実測したMS(ESI、ネガティブ):(2M-1):443
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.73〜7.78 (m, 1H)、7.32〜7.34 (m, 1H)、6.77〜6.89 (m, 1H)、3.70〜4.70 (m, 6H)、2.90〜3.20 (m, 2H)。
(C12H14BNO5)について計算したMS:263
実測したMS(ESI、ネガティブ):(2M-1):525
2-ブロモ-5-フルオロフェノール(19A)(13.5g、71mmmol)及びBoc2O(18.5g、85mmol)のDCM(300mL)中溶液に室温で、DMAP(439mg、3.6mmol)を添加し、この混合物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物19B(20.1g、97%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1H)、6.98 (m, 1H)、6.89 (m, 1H)、1.56 (s, 9H)。
化合物19B(21.7g、74.6mmol)のTHF(150mL)中溶液に-78℃で、新たに調製したLDA溶液(140mL、82.1mmol)を添加し、この混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温にゆっくりと加温し、1N HCl(水性、200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させて、化合物19C(17.9g、83%)を得、これを更に精製することなく次のステップに直接用いた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.23 (s, 1H)、7.59 (m, 1H)、6.53 (m, 1H)、1.61 (s, 9H)。
化合物19C(17.99g、62mmol)及びBoc2O(20.2g、92.7mmol)のDCM(200mL)中溶液に室温で、DMAP(400mg、3.1mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物19D(19.1g、79%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H)、6.93 (m, 1H)、1.56 (s, 9H)、9、1.52 (s, 9H)。
Zn粉末(10.8g、166mmol)及び化合物19E(国際公開第2013/56163号)(362mg、1.3mmol)の無水THF(60mL)中混合物に、DIBAL-H(2mL、3mmmol、トルエン中1.5M)を室温で添加し、この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、無水THF(60mL)中より多くの化合物19E(17.7g、65mmol)を混合物中に20分かけて滴下し、この反応混合物を50℃まで加温し、この温度で1時間撹拌し、次いで、上層上の透明溶液を化合物19D(17.3g、44mmol)及びPd(t-Bu3P)2(558mg、1.1mmol)のTHF(60mL)中混合物中に移し、この混合物を窒素下室温で1時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物19F(18.5g、83%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27〜7.39 (m, 1H)、6.88〜6.92 (m, 1H)、4.25〜4.27 (m, 1H)、2.26〜2.32 (m, 1H)、2.20 (m, 3H)、2.00〜2.03 (m, 1H)、1.81〜1.88 (m, 2H)、1.56 (s, 9H)、1.54 (s, 9H)、1.38 (s, 3H)、1.27 (s, 3H)、1.16〜1.19 (d, 1H)、0.82 (s, 3H)。
DCM(4.73mL、73.4mmol)の無水THF(400mL)中溶液に-100℃で、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、21mL、51.2mmol)を1時間かけて滴下し、この混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、化合物19F(18.5g、36.7mmol)の無水THF(100mL)中溶液をこの混合物中に-100℃で30分かけて滴下し、この混合物を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物19G(16.3g、80%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35〜7.39 (m, 1H)、6.92〜6.96 (m, 1H)、4.35〜4.37 (m, 1H)、3.61〜3.65 (m, 1H)、3.13〜3.19 (m, 1H)、2.94〜3.00 (m, 1H)、2.33〜2.36 (m, 1H)、2.30〜2.31 (m, 1H)、2.18〜2.20 (m, 1H)、1.89〜1.93 (m, 2H)、1.56 (s, 9H)、1.54 (s, 9H)、1.38 (s, 3H)、1.28 (s, 3H)、1.08 (d, 1H)、0.82 (s, 3H)。
化合物19G(490mg、0.89mmol)のDMF(6mL)中溶液に、MeOH(43mg、1.33mmol)、続いて、K2CO3(490mg、3.55mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、EtOAc/ヘキサンで希釈し、飽和NH4Cl及び水で洗浄した。有機層を濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)により精製して、淡黄色の油として表題化合物19H(250mg、51%収率)を得た。
(C29H42BFO8)について計算したMS:548
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):549
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):547
化合物19H(240mg、0.44mmol)のTHF(2mL)中溶液に、イソブチルボロン酸(89mg、0.88mmol)、続いて、濃HCl(2mL)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を分取HPLC(C18、移動相としてアセトニトリル及び水、0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体として表題化合物19(50mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, 1H)、6.56 (dd, 1H)、3.36 (s, 3H)、3.05 (m, 1H)、2.92 (m, 2H)。
(C10H10BFO5)について計算したMS:240
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):241
4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、19G(実施例19)から化合物(20)を調製した。
(C11H10BFN4O4S)について計算したMS:324
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):323
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、6.78 (t, 1H)、5.89 (dd, 2H)、3.70 (m, 1H)、3.52 (s, 3H)、3.17 (dd, 1H)、2.93 (dd, 1H)、1.28 (d, 6H)。
(C17H20BN3O7S)について計算したMS:421
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+Na):444
TFAA(225mL)及びTFA(370mL)の混合物に、化合物22A(45g、292mmol)を-10℃でゆっくりと添加し、続いて、TFA(77mL)中アセトン(60g、1.03mmol)を1時間にわたって添加した。-4℃で3時間撹拌後、この溶液を室温まで加温し、2日間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をEtOAcに溶解させ、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/DCM、v/v/v、20/1/20)により、淡黄色の油として表題化合物22B(28g、49%収率)を得た。
化合物22B(28g、144.2mmol)及びトリエチルアミン(73g、721mmol)のジクロロメタン(300mL)中溶液に-78℃で、Tf2O(81.3g、288.4mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を0℃までゆっくりと加温し、0℃で1時間撹拌し、その後、水でクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40)により精製して、淡黄色の油として表題化合物22C(44g、94%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.17 (t, 1H)、1.78 (s, 6H)。
化合物22C(6.55g、20mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(3.22g、24mmol)、トリエチルアミン(5.6mL、40mmol)及びPdCl2(dppf)(820mg、1mmol)の2-プロパノール(150mL)中混合物を脱気し、窒素で充填し(3回)、15時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/6から1/3)により精製して、淡黄色の固体として表題化合物22D(4.1g、75%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.18 (t, 1H)、6.86 (dd, 1H)、5.82 (d, 1H)、5.39 (d, 1H)、1.77 (s, 6H)。
t-BuOH(160mL)に、PdCl2(MeCN)2(130mg、0.5mmol)及び1,4-ベンゾキノン(2.5g、23mmol)を85℃で、続いて、水(0.36mL、20mmol)及び化合物22D(4.1g、20mmol)を添加した。TLCが22Dの消失を示すまで、この反応混合物を85℃で約30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/3から1/2)により精製して、黄色の固体として表題化合物22E(3.15g、70%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H)、7.92 (d, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.11 (t, 1H)、3.73 (s, 1H)、1.72 (s, 6H)。
化合物22E(2.51g、11.4mmol)のTHF(40mL)中溶液に、(tert-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(5.15g、13.7mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間還流し、その後、冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40から1/20)により精製して、黄色の固体として表題化合物22F(2.73g、75%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、6.92 (m, 1H)、5.70 (d, 1H)、3.47 (dd, 2H)、1.73 (s, 6H)、1.45 (s, 9H)。
化合物22F(2.0g、6.3mmol)のTHF(10mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.4g、9.4mmol)、4-ピコリン(58.7mg、0.63mmol)、続いて、水(19mL)中CuSO4(16mg、0.063mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40から1/20)により精製して、黄色の固体として表題化合物22G(0.94g、33%)を得た。
(C24H35BO7)について計算したMS:446
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):447
化合物22G(720mg、1.6mmol)及び(+)-ピナンジオール(412mg、2.4mmol)のTHF(15mL)中溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40から1/20)により精製して、黄色の固体として表題化合物22H(756mg、95%)を得た。
(C28H39BO7)について計算したMS:498
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):499
化合物22H(756mg、1.5mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(10mL、90%水性)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣は、黄色の油として粗表題化合物22I(749mg)であり、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
(C24H31BO7)について計算したMS:442
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):443
化合物22I(100mg、0.23mmol)のDMF(4.5mL)中溶液に、CDI(48mg、0.30mmol)を添加した。この溶液を36℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。アンモニアガスを泡立て入れた。室温で2時間後、この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/1)により精製して、黄色の固体として表題化合物22J(81mg、81%)を得た。
(C24H32BNO6)について計算したMS:441
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):442
化合物22J(81mg、0.18mmol)及びトリエチルシラン(0.7mL)の混合物に、TFA(6.5mL、90%水性)を添加した。この溶液を50℃で1.5時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、分取HPLC(C18、移動相としてアセトニトリル及び水、0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体として表題化合物22(8.8mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.93 (t, 1H)、2.86〜2.99 (m, 2H)、2.53〜2.58 (m, 1H)、2.22〜2.28 (m, 1H)、1.61〜1.65 (m, 1H)。
(C11H12BNO5)について計算したMS:249
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):250
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):248
2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、化合物19G(実施例19)から化合物23を調製した。
(C11H9BFN3O4S2)について計算したMS:341
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):342
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):340
4-メチル-3-メルカプト-1,2,4-トリアゾールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、化合物19G(実施例19)から化合物24を調製した。
(C12H11BFN3O4S)について計算したMS:323
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):324
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):322
化合物25A(100g、0.64mol)及びアリルブロミド(232g、1.92mol)のDMF(500mL)中混合物に、K2CO3(265g、1.92mol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、黄色の油として表題化合物25B(162g)を得た。
化合物25B(162g、0.64mol)を、窒素下で200℃まで8時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により、黄色の油として表題化合物25C(153g)を得た。
25C(153g、0.64mol)のTHF(1.2L)中溶液に、Pd(PPh3)4(22g、19.2mmol)及びモルホリン(557g、6.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20〜1/8)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Dを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.50 (bs, 1H)、7.45〜7.70 (m, 1H)、7.25〜7.31 (m, 1H)、6.55〜6.62 (m, 1H)、5.93〜6.01 (m, 1H)、5.08 (d, 1H)、3.38 (s, 2H)。
化合物25D(95g、0.48mol)のTHF(1.0L)中溶液に、Boc2O(418g、1.92mol)、DMAP(2.9g、24mmol)及びtBuOH(1.0L)を添加した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Eを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20〜7.26 (m, 1H)、6.92〜6.97 (m, 1H)、5.85〜5.90 (m, 1H)、5.05〜5.11 (m, 2H)、3.30 (d, 2H)、1.57 (s, 9H)、1.53 (s, 9H)。
25E(109g、0.31mol)及びPdCl2(MeCN)2(4.0g、15.5mmol)のトルエン(500mL)中溶液を100℃で3時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、無色の油として表題化合物25Fを得、これはいくらかのBoc劣化副生成物(Boc-depleted side-product)を含む。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44〜7.49 (m, 1H)、6.92〜6.97 (m, 1H)、6.34〜6.39 (m, 1H)、6.16〜6.20 (m, 1H)、1.87 (d, 3H)、3.30 (d, 2H)、1.57 (s, 9H)、1.53 (s, 9H)。
25F(27g、77mmol、いくらかのBoc劣化副生成物を含む)のMeOH(100mL)及びDCM(500mL)中溶液に、薄青色が現れるまで-78℃でオゾンガス(酸素からその場で発生させた)を泡立てた。窒素ガスを泡立て入れて、青色を除去し、次いで、Me2S(50mL)を追加した。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと加温した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/50〜1/20)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25G(いくらかのBoc劣化副生成物を含む)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H)、7.95 (dd, 1H)、7.14 (dd, 1H)、1.59 (s, 9H)、1.57 (s, 9H)。
25G(19g、56mmol、いくらかのBoc劣化副生成物を含む)のDMF(150mL)中溶液に、NaSMe(11.8g、168mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、小体積まで濃縮し、pHを1N HCl溶液で5に調整し、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20〜1/10)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Hを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.03 (s, 1H)、10.14 (s, 1H)、7.67 (d, 1H)、6.79 (d, 1H)、2.48 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)。
化合物25H(9.0g、34mmol)のTHF(50mL)中溶液に、Boc2O(7.4g、34mol)、DMAP(210mg、1.7mmol)及びtBuOH(50mL)を添加した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Iを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H)、7.82 (d, 1H)、7.21 (d, 1H)、2.52 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)、1.61 (s, 9H)。
化合物25I(2.95g、8.0mmol)の無水THF(30mL)中溶液に、NaBH4(240mg、6.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で40分間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。この反応混合物をEtOAcで3回抽出し、真空中で濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20〜1/5)により精製して、無色の油として表題化合物25J(1.5g、51%収率)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H)、7.20 (d, 1H)、4.55 (s, 2H)、2.47 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)、1.61 (s, 9H)。
化合物25J(1.5g、4.0mmol)のDCM(15mL)中溶液に、CBr4(1.99g、6.0mmol)、続いて、PPh3(1.57g、6.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、黄色の固体として表題化合物25Kを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H)、7.13 (d, 1H)、4.41 (s, 2H)、2.46 (s, 3H)、1.60 (s, 9H)、1.55 (s, 9H)。
化合物25K(1.4g、3.2mmol)、ビス(ピナンジオラト)ジボロン(1.03g、2.88mmol)、PdCl2(dppf)(130mg、0.16mmol)及びKOAc(940mg、9.6mmol)のジオキサン(10mL)中混合物を窒素でフラッシュし(3回)、次いで、100℃で10時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Lを得た。
(C28H41BO7S)について計算したMS:532
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):533
CH2Cl2(0.18mL、2.9mmol)のTHF(20mL)中溶液に-100℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(0.8mL、2.03mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加し、温度を-90℃未満で維持した。この反応混合物を-100℃で更に30分間撹拌し、その後、THF(10mL)中化合物25L(0.77g、1.45mmol)を-90℃で添加し、次いで、反応物を室温に加温させ、そこで16時間撹拌した。反応物を真空中で直接濃縮して、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Mを得た。
(C29H42BClO7S)について計算したMS:580
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):581
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H)、7.15 (d, 1H)、6.81 (d, 1H)、3.74, (s, 1H)、3.18 (dd, 1H)、2.94 (dd, 1H)、2.35 (s, 3H)。
(C12H13BN4O4S2)について計算したMS:352
実測したMS(ESI、ポジティブ):(M+1):353
実測したMS(ESI、ネガティブ):(M-1):351
イミペネム、テビペネム及びビアペネムである、3つの異なるカルバペネムを用いて、NDM-1の阻害のKi値を分光光度法で決定した。NDM-1調製物を、1/512、1/256及び1/64の比率で希釈し(それぞれ、イミペネム、テビペネム及びビアペネムに対して)、反応緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、0.1mg/mlウシ血清アルブミン)中様々な濃度のベータ-ラクタマーゼ阻害剤(BLI)と混合し、37℃で10分間インキュベートした。100μMの基質を添加し、吸光度プロファイルを294nmにて37℃で1分ごとに1時間記録した。Ki値は、Waley SGの方法(Biochem J. 1982年9月1日;205(3):631〜3頁)により計算した。EDTAを正の対照として用いた。これらの実験の結果をTable 1(表1)に示す。これらの実験により、いくつかの記載した化合物がNDM-1の強力な阻害剤であることが実証された。
レポーター基質としてニトロセフィン(NCF)を用いて、VIM-1の阻害のIC50値を分光光度法で決定した。pUCP24-VIM-1プラスミドを保有するECM6711株を37℃で成長させて、OD600=0.6〜0.8に到達させた。細胞懸濁液を4000gで10分間遠心分離し、上清を収集し、1/64比率で希釈し、反応緩衝液中様々な濃度のBLIと混合し、37℃で10分間インキュベートした。200μMのNCFを添加し、吸光度プロファイルを490nmにて37℃で30秒ごとに30分間記録した。VIM-1上清によるNCF分解の速度を50%だけ低下させるBLIの濃度として、IC50値を計算した。EDTAを正の対照として用いた。これらの実験の結果をTable 2(表2)に示す。これらの実験により、いくつかの記載した化合物がVIM-1の強力な阻害剤であることが実証された。
基質としてイミペネム(NDM-1に対して)又はビアペネム(KPC-2及びOXA-48に対して)のいずれかを用いて、精製クラスA(KPC-2)、B(NDM-1)及びD(OXA-48)のカルバペネマーゼ阻害のKi値を分光光度法で決定した。精製酵素(それぞれ、KPC-2及びOXA-48について6nM及び145nM、1/512のNDM-1酵素調製物)を反応緩衝液中様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で10分間インキュベートした。100μMの基質を添加し、吸光度プロファイルを294nmにて37℃で1分ごとに1時間記録した。Ki値は、Waley SGの方法(Biochem J. 1982年9月1日;205(3):631〜3頁)により計算した。これらの実験の結果をTable 3(表3)に示す。これらの実験により、記載された化合物が種々のクラスからのカルバペネマーゼに対して活性を有する阻害剤であることが実証された。
レポーター基質としてニトロセフィンを用いて、多くの精製したクラスA、C及びDの酵素の阻害のKi値を分光光度法で決定した。精製した酵素を反応緩衝液中で様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で10分間インキュベートした。ニトロセフィンを添加し、基質開裂プロファイルを490nmで10秒ごとに10分間記録した。これらの実験の結果をTable 4(表4)に示す。これらの実験により、記載化合物は、種々のβ-ラクタマーゼに対して広範囲スペクトルの活性を有する阻害剤であることが確認された。
化合物1のカルバペネム増強活性を、NDM-1又はVIM-1遺伝子のいずれかを保有するプラスミドを含む大腸菌の操作株のイミペネムのMICを減少させるその能力として最初に評価した。NDM-1及びVIM-1発現株の両方ともは、ベクターブラスミドだけを含む株と比較して、イミペネムについてのMIC増加を示した[Table 5(表5)]。固定の4μg/ml又は8μg/mlでの化合物1の存在下で、NDM-1及びVIM-1産生株のイミペネムMICは、空ベクターを含む株のレベルに低下した[Table 5(表5)]。
単独で又は他のベータ-ラクタマーゼと組み合わせてクラスA、B及びDのカルバペネマーゼを発現する臨床分離株のパネルを用いて、化合物1のカルバペネム増強活性を評価した。これらの株のビアペネム、ドリペネム、イミペネム及びメロペネムについてのMICは、成長培地中単独、又は固定の5μg/mlでの化合物1の存在下のいずれかで決定した。結果をTable 6(表6)に示す。化合物1は、種々のカルバペネマーゼを発現する株のすべてのカルバペネムMICを著しく減少させた。
臨床株の同じパネルを用いて、化合物3及び化合物4である、2つの他の化合物のビアペネム増強活性を評価した。結果をTable 7(表7)に示す。結果は、いくつかの化合物が、種々のカルバペネマーゼを発現する臨床株に対してビアペネムを増強することができることを示す。
単独で又は他のベータ-ラクタマーゼと組み合わせてクラスA及びBのカルバペネマーゼを発現する臨床分離株のより大きなパネルを用いて、化合物14のカルバペネム増強活性を評価した。接合を用いて構築した、クラスA及びクラスBの両方とものカルバペネマーゼを同時に発現するいくつかの株も、パネルに含めた。これらの株のイミペネム及びメロペネムについてのMICは、成長培地中単独、又は4μg/mlの固定濃度での化合物14の存在下のいずれかで決定した。結果を、以下のTable 8(表8)に示す。表に示されるように、化合物14は、クラスA及びクラスBの酵素を同時に発現した株を含めた、種々のカルバペネマーゼを発現する株のカルバペネムMICを著しく減少させた。
Claims (26)
- 式(I-1)若しくは式(I-2):
(式中:
J、L、及びMは、CR 7 及びNからなる群からそれぞれ独立に選択され;
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、及び-CH2-からなる群から選択され;
Gは、-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R 7は、1から5回存在し、且つ各R7は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され;
m及びpは、独立に0から3であり;
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され;
M'は、-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール;並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり;
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールから選択され;
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり;
各R5、R6、R8及びR9は、-H、-OH、場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
各nは、独立に0〜3である)。 - Yが、-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-又は-S-である、請求項1に記載の化合物。
- R8がHであり、R9がHである、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、-S-、-O-、及び-CH2-からなる群から選択され;
Gが、-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R2a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR5);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール;C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール;並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され;
Rが、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、及び
各R1、R2、R1a、R2a、R3、R5及びR6が、-H及び-C1〜4アルキルから独立に選択され;
R7が、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - Yが、-CH2-、-O-又は-S-である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、-O-又は-S-であり;
Gが、C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基でそれぞれ場合により置換された、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼチジン及びピラジンからなる群から選択され、GにおけるR1、R2及びR5が、-H及び-C1〜4アルキルから独立に選択され;
J、L及びMが、CR7である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - nが、0又は1である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、チアジアゾール;-NR1R2又は-NR1C(O)R5で場合により置換されたチアジアゾール;-NR1R2又はC1〜4アルキルで場合により置換されたトリアゾール;メチルで場合により置換されたテトラゾール、ピリジン、チアゾール、フェニル、又はアゼチジンであり、GにおけるR1、R2及びR5が、独立にH又は-C1〜4アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが-S-であり;
nが、1又は2であり;
Gが-C(O)NR1R2であり;
J、L及びMが、CR7である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。 - Yが-CH2-であり;
nが、0から2であり;
Gが-C(O)NR1R2であり;
J、L及びMが、CR7である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R7が、-H、-OH、-C1〜4アルキル、-O-C1〜4アルキル、-S-C1〜4アルキル、ハロゲン、-CF3、及びシアノからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル又は-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- M'が、-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール;-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール;並びに-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 前記添加剤が、メグルミンである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される追加の薬剤を更に含む、請求項17又は18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 細菌感染の処置又は予防に使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- 細菌感染の処置又は予防に使用するため、かつ、追加の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項21に記載の化合物であって、前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、化合物。
- 前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項22に記載の化合物。
- 細菌感染の処置又は予防に使用するための、請求項17から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細菌感染の処置又は予防に使用するため、かつ、追加の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項24に記載の医薬組成物であって、前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項25に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361749204P | 2013-01-04 | 2013-01-04 | |
US61/749,204 | 2013-01-04 | ||
US201361780855P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US61/780,855 | 2013-03-13 | ||
PCT/US2014/010107 WO2014107536A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-01-02 | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016505619A JP2016505619A (ja) | 2016-02-25 |
JP2016505619A5 JP2016505619A5 (ja) | 2017-02-09 |
JP6324409B2 true JP6324409B2 (ja) | 2018-05-16 |
Family
ID=51061420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015551762A Expired - Fee Related JP6324409B2 (ja) | 2013-01-04 | 2014-01-02 | ボロン酸誘導体及びその治療的使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9132140B2 (ja) |
EP (1) | EP2941247A4 (ja) |
JP (1) | JP6324409B2 (ja) |
KR (1) | KR20150103270A (ja) |
CN (1) | CN104981239B (ja) |
AU (1) | AU2014204046B2 (ja) |
BR (1) | BR112015016002A2 (ja) |
CA (1) | CA2894892A1 (ja) |
EA (1) | EA201591004A1 (ja) |
MX (1) | MX2015008627A (ja) |
TW (1) | TW201431865A (ja) |
WO (1) | WO2014107536A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017526636A (ja) * | 2014-07-01 | 2017-09-14 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2603514T (pt) | 2010-08-10 | 2018-11-09 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados cíclicos de éster de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas |
EP2928898B1 (en) | 2012-12-07 | 2021-04-14 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US9642869B2 (en) | 2013-01-04 | 2017-05-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
EP2943204B1 (en) | 2013-01-10 | 2019-03-13 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Beta-lactamase inhibitors |
US9944658B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
EP4356736A2 (en) | 2014-05-05 | 2024-04-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Synthesis of boronate salts |
US9687497B1 (en) | 2014-05-05 | 2017-06-27 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
AU2015264418A1 (en) * | 2014-05-19 | 2016-11-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
JP6622721B2 (ja) | 2014-06-11 | 2019-12-18 | ベナトルクス ファーマシューティカルズ,インク. | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤 |
WO2016081297A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
EP3233869B1 (en) | 2014-12-19 | 2019-09-25 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivatives |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10399996B2 (en) | 2015-09-11 | 2019-09-03 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
CN105116076B (zh) * | 2015-09-28 | 2017-06-30 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种头孢地嗪钠有关物质的检测方法 |
WO2017100537A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
JP7060245B2 (ja) | 2016-06-30 | 2022-04-26 | キューペックス バイオファーマ, インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
EP3494121B1 (en) | 2016-08-04 | 2021-10-06 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
SG11201908181XA (en) | 2017-03-06 | 2019-10-30 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof |
EP3621615B1 (en) | 2017-05-12 | 2023-11-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
EP3630783A4 (en) | 2017-05-26 | 2021-03-03 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS |
CN110959008A (zh) | 2017-05-26 | 2020-04-03 | 维纳拓尔斯制药公司 | 青霉素结合蛋白抑制剂 |
TW201906616A (zh) * | 2017-07-06 | 2019-02-16 | 日商大日本住友製藥股份有限公司 | 醯胺衍生物 |
WO2019009369A1 (ja) * | 2017-07-06 | 2019-01-10 | 大日本住友製薬株式会社 | イミン誘導体 |
JP7377545B2 (ja) | 2017-10-11 | 2023-11-10 | キューペックス バイオファーマ, インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその合成 |
CN109696429A (zh) * | 2018-01-30 | 2019-04-30 | 湖南师范大学 | AO-CoOOH纳米荧光探针及其制备方法和应用 |
WO2019204419A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | The Medicines Company (San Diego), Llc | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CA3098433A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Oxo-substituted compound |
EP3787621A4 (en) * | 2018-05-02 | 2022-01-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | APOPTOSIS SIGNAL REGULATING KINASE 1 INHIBITORS CONTAINING TETRAZOLES AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2020041417A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
WO2020106707A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof |
US11466033B2 (en) | 2019-03-25 | 2022-10-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
EP4049680A4 (en) | 2019-10-25 | 2024-01-10 | Sumitomo Pharma Co Ltd | NEW SUBSTITUTED CONDENSED RING CONNECTION |
KR20230169189A (ko) * | 2021-04-13 | 2023-12-15 | 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | β-락타마제 억제제로서 작용하는 붕산 유도체 |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
US4409214A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US4822786A (en) | 1986-07-01 | 1989-04-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin compounds, and antibacterial agents |
ZA893284B (en) | 1988-05-04 | 1990-03-28 | Igen Inc | Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies |
US5888998A (en) | 1997-04-24 | 1999-03-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors |
JP2002504122A (ja) | 1997-06-13 | 2002-02-05 | ノースウエスタン ユニバーシティー | ベータラクタマーゼ阻害剤及びその使用方法 |
US6184363B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-02-06 | Northwestern University | Inhibitors of β-lactamases and uses therefor |
AU2190400A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Northwestern University | Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor |
WO2000035904A1 (en) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Northwestern University | INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR |
TR200200795T2 (tr) | 1999-09-25 | 2002-07-22 | Smithkline Beecham P. L. C. | 5-HT1B antagonistleri olarak piperazin türevleri |
JP2003513890A (ja) | 1999-10-28 | 2003-04-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規なコハク酸系メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬およびそれの細菌感染治療での使用 |
WO2002022137A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Shoichet Brian K | β-LACTAM ANALOGS AND USES THEREFOR |
AU2002212614B2 (en) | 2000-09-14 | 2006-12-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents |
AU2002243508A1 (en) | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company Patent Department | Alpha-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods |
DE10118698A1 (de) | 2001-04-17 | 2002-11-07 | Jerini Ag | Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche |
FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
JP2003229277A (ja) | 2002-02-04 | 2003-08-15 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置 |
AUPS065102A0 (en) | 2002-02-20 | 2002-03-14 | Unisearch Limited | Fluorous acetalation |
WO2004024697A1 (ja) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Kureha Chemical Industry Company, Limited | アミン化合物及びその用途 |
US8012603B2 (en) | 2002-10-30 | 2011-09-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polymer compound and polymer light-emitting device using the same |
US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
US7271186B1 (en) | 2002-12-09 | 2007-09-18 | Northwestern University | Nanomolar β-lactamase inhibitors |
CA2511178A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
TW200418791A (en) | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
JP4233365B2 (ja) | 2003-03-25 | 2009-03-04 | 三井化学株式会社 | アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体 |
WO2005033090A1 (ja) | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 芳香族化合物 |
MXPA06004043A (es) | 2003-10-10 | 2006-06-28 | Pfizer Prod Inc | 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la glucogeno sintetasa cinasa 3. |
TW200600494A (en) | 2004-03-08 | 2006-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists |
US20060019116A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Eastman Kodak Company | White electroluminescent device with anthracene derivative host |
US20060178357A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-10 | Buynak John D | Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases |
DK2987796T3 (en) | 2005-02-16 | 2018-09-17 | Anacor Pharmaceuticals Inc | HALOGEN-SUBSTITUTED BORONOPHTHALIDES FOR TREATING INFECTIONS |
EP1737829A2 (en) | 2005-02-22 | 2007-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of rosuvastatin |
US9184428B2 (en) | 2005-03-15 | 2015-11-10 | Uchicago Argonne Llc | Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries |
TW200734311A (en) | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
MX338505B (es) | 2005-12-07 | 2016-04-20 | Basilea Pharmaceutica Ag | Combinaciones utiles de antibioticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa. |
KR101819869B1 (ko) | 2006-02-16 | 2018-01-17 | 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항염증제로서 보론함유 소분자 |
JP2010504967A (ja) | 2006-09-27 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤 |
CN101641095B (zh) | 2007-03-23 | 2012-10-31 | 巴斯利尔药物股份公司 | 用于治疗细菌感染的组合药物 |
GB0719366D0 (en) | 2007-10-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
US20100120715A1 (en) | 2007-11-13 | 2010-05-13 | Burns Christopher J | Beta-lactamase inhibitors |
EA201000775A1 (ru) | 2007-11-13 | 2010-12-30 | Новартис Интернэшнл Фармасьютикл Лтд. | Ингибиторы бета-лактамазы |
KR101800610B1 (ko) | 2008-01-18 | 2017-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 베타락타마제 억제제 |
US8129398B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
US20100256092A1 (en) | 2008-05-12 | 2010-10-07 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
CN102098918A (zh) | 2008-05-13 | 2011-06-15 | 帕纳德制药公司 | 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物 |
WO2010075286A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | University Of Washington | MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY |
WO2010097675A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved preparation process for cefpodoxime proxetil |
AR076667A1 (es) * | 2009-05-12 | 2011-06-29 | Novartis Int Pharm Ltd | Inhibidores de beta-lactamasa |
JP2012529511A (ja) | 2009-06-08 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
WO2011017125A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted boron-containing molecules |
US20120329770A1 (en) | 2010-02-26 | 2012-12-27 | Gary Igor Dmitrienko | Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
US20110288063A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
PT2603514T (pt) | 2010-08-10 | 2018-11-09 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados cíclicos de éster de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas |
WO2012067664A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Glaxo Group Limited | Compounds |
EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
EP2508506A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of sitagliptin intermediates |
WO2013033461A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2013053372A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Therabor Pharmaceuticals | Boronic acid inhibitors of beta-lactamases |
WO2013056163A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
WO2013092979A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Ares Trading S.A. | Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors |
US20150018311A1 (en) | 2012-01-09 | 2015-01-15 | University of Tromsø | Therapeutic boron-containing compounds |
WO2013122888A2 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
EP2928898B1 (en) | 2012-12-07 | 2021-04-14 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
US9642869B2 (en) | 2013-01-04 | 2017-05-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
EP2943204B1 (en) | 2013-01-10 | 2019-03-13 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Beta-lactamase inhibitors |
US9944658B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
-
2014
- 2014-01-02 CA CA2894892A patent/CA2894892A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-02 US US14/146,643 patent/US9132140B2/en active Active
- 2014-01-02 EP EP14735389.0A patent/EP2941247A4/en not_active Withdrawn
- 2014-01-02 EA EA201591004A patent/EA201591004A1/ru unknown
- 2014-01-02 CN CN201480003994.0A patent/CN104981239B/zh active Active
- 2014-01-02 WO PCT/US2014/010107 patent/WO2014107536A1/en active Application Filing
- 2014-01-02 BR BR112015016002A patent/BR112015016002A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-01-02 JP JP2015551762A patent/JP6324409B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-02 KR KR1020157021054A patent/KR20150103270A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-02 AU AU2014204046A patent/AU2014204046B2/en not_active Ceased
- 2014-01-02 MX MX2015008627A patent/MX2015008627A/es unknown
- 2014-01-03 TW TW103100230A patent/TW201431865A/zh unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017526636A (ja) * | 2014-07-01 | 2017-09-14 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104981239A (zh) | 2015-10-14 |
US9132140B2 (en) | 2015-09-15 |
JP2016505619A (ja) | 2016-02-25 |
KR20150103270A (ko) | 2015-09-09 |
WO2014107536A1 (en) | 2014-07-10 |
AU2014204046A1 (en) | 2015-07-16 |
BR112015016002A2 (pt) | 2017-07-11 |
MX2015008627A (es) | 2015-09-23 |
CN104981239B (zh) | 2019-01-04 |
CA2894892A1 (en) | 2014-07-10 |
EP2941247A1 (en) | 2015-11-11 |
EP2941247A4 (en) | 2017-02-08 |
TW201431865A (zh) | 2014-08-16 |
US20140194384A1 (en) | 2014-07-10 |
AU2014204046B2 (en) | 2017-02-23 |
EA201591004A1 (ru) | 2016-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6324409B2 (ja) | ボロン酸誘導体及びその治療的使用 | |
JP6700203B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
JP6672176B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
US10618918B2 (en) | Substituted boronic acids as antimicrobials | |
JP2016509594A (ja) | ボロン酸誘導体及びその治療的使用 | |
US9101638B2 (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
US9241947B2 (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
JP2019527196A (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
JP7329260B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171120 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180312 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180410 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6324409 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |