ES2691468T3 - Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents

Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es un enlazador alquileno C2-4 o alquenileno C2-4; R1 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR9R10 , -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, -CH(OH)alquil C1-9R9, -CH(OH)alquenil C2-9R9, -CH(OH)alquinil C2-9R9, -CH(OH)carbociclil-R9, -C(>=O)R9, -C(>=O)alquil C1-9R9, -C(>=O)alquenil C2-9R9, -C(>=O)alquinil C2-9R9, - C(>=O)carbociclil C2-9-R9, -C(>=O)NR9R10, -N(R9)C(>=O)R9, -N(R9)C(>=O)NR9R10, -N(R9)C(>=O)OR9, - N(R9)C(>=O)C(>=NR10)R9, -N(R9)C(>=O)C(>=CR9R10)R9, -N(R9)C(>=O)alquil C1-4N(R9)C(>=O)R9, -N(R9)C(>=NR10)R9, - C(>=NR10)NR9R10, -N>=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N>=CHR915 , arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; R6 es H; R7 es H; R8 es H; cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(>=NH), - C(>=O)OR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; cada R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; X se selecciona del grupo que consiste en -CO2R12, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, - P(O)(R9)(OR12'), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros, en donde el carbociclo o el heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o del heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9; R12' se selecciona del grupo que consiste en H, R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, -C(R13)2OC(O)R11, - C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-9 y -C(R13)2OC(O)OR11; R12 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo C1-9, -(CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-9 y - C(R13)2OC(O)OR11; cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y m es 1; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-9 y alquinilo C2-9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, guanidino, amidino, mercapto, carboxi, sulfoniloxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo; en donde cada arilo y heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo C1-9, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo o heteroarilo; en donde cada carbociclilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 61/372.296, presentada el 10 de agosto de 2010, y 61/488.655, presentado el 20 de mayo de 2011
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos, composiciones, su uso y preparación como agentes terapéuticos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de éster del ácido borónico cíclicos.
Antecedentes de la invención
Los antibióticos han sido herramientas eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante el último medio siglo. Desde el desarrollo de la terapia con antibióticos hasta finales de los años 80, hubo un control casi completo sobre las infecciones bacterianas en los países desarrollados. Sin embargo, en respuesta a la presión del uso de antibióticos, los mecanismos de resistencia múltiple se han generalizado y amenazan la utilidad clínica de la terapia antibacteriana. El aumento de cepas resistentes a los antibióticos ha sido particularmente común en los principales hospitales y centros de atención. Las consecuencias del aumento en las cepas resistentes incluyen una mayor morbilidad y mortalidad, una mayor hospitalización del paciente y un aumento en los costes de tratamiento.
Diversas bacterias han desarrollado enzimas desactivadoras de p-lactama, concretamente, p-lactamasas, que contrarrestan la eficacia de las diversas p-lactamas. Las p-lactamasas se pueden agrupar en 4 clases según sus secuencias de aminoácidos, concretamente, clases de Ambler A, B, C, y D. Las enzimas en las clases A, C y D incluyen la serina p-lactamasas de sitio activo, y las enzimas de clase B, que se presentan con menos frecuencia, son Zn-dependientes. Estas enzimas catalizan la degradación química de los antibióticos p-lactámicos, haciéndolos inactivos. Algunas lactamasas p pueden transferirse dentro y entre diversas cepas y especies bacterianas. La rápida propagación de la resistencia bacteriana y la evolución de cepas multirresistentes limitan gravemente las opciones de tratamiento con p-lactama disponibles.
El aumento de cepas de bacterias que expresan p-lactamasa de clase D, tal como Acinetobacter baumannii, se ha convertido en una amenaza emergente multirresistente. Las cepas de A. baumannii expresan p-lactamasas de clase A, C y D. Las p-lactamasas de clase D, tales como las familias OXA, son particularmente eficaces para destruir los antibióticos p-lactámicos tipo carbapenem, por ejemplo, imipenem, el componente activo de carbapenems de Primaxin® de Merck (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Esto ha impuesto una amenaza apremiante al uso eficaz de fármacos en esa categoría para tratar y prevenir infecciones bacterianas. De hecho, el número de p-lactamasas a base de serina catalogadas ha aumentado de menos de diez en la década de 1970 a más de 300 variantes. Estos problemas fomentaron el desarrollo de cinco "generaciones" de cefalosporinas. Cuando se liberaron inicialmente en la práctica clínica, las cefalosporinas de espectro extendido resistieron la hidrólisis mediante las p-lactamasas de clase A prevalentes, TEM-1 y SHV-1. Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes por la evolución de sustituciones de aminoácidos individuales en TEM-1 y SHV-1 dio lugar a la aparición del fenotipo p-lactamasa de espectro extendido (ESBL).
Recientemente han evolucionado nuevas p-lactamasas que hidrolizan la clase de antimicrobianos carbapenem, incluyendo imipenem, biapenem, doripenem, meropenem, y ertapenem, así como otros antibióticos p-lactámicos. Estas carbapenemasas pertenecen a las clases moleculares A, B y D. Las carbapenemasas de clase A del tipo KPC predominan en Klebsiella pneumoniae, pero ahora también se informan en otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. La carbapenemasa KPC se describió por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, pero desde entonces se ha difundido ampliamente en Estados Unidos. Ha sido particularmente problemático en el área de la ciudad de Nueva York, donde se han notificado varios informes de diseminación dentro de los principales hospitales y la morbilidad de los pacientes. Estas enzimas también se informaron recientemente en Francia, Grecia, Suecia, Reino Unido y recientemente se informó un brote en Alemania. El tratamiento de cepas resistentes con carbapenems puede asociarse con resultados deficientes.
Otro mecanismo de la resistencia mediada por p-lactamasa a los carbapenems implica la combinación de mecanismos de permeabilidad o eflujo combinados con la hiperproducción de betalactamasas. Un ejemplo es la pérdida de una porina combinada en la hiperproducción de los resultados de la beta-lactamasa de ampC en la resistencia al imipenem en Pseudomonas aeruginosa. La sobreexpresión de la bomba de flujo de salida combinada con la hiperproducción de la p-lactamasa de ampC también puede dar como resultado resistencia a un carbapenem tal como el meropenem.
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Debido a que existen tres clases moleculares principales de p-lactamasas basadas en serina, y cada una de estas clases contiene números significativos de variantes de p-lactamasa, es poco probable que la inhibición de una o una pequeña cantidad de p-lactamasas tenga valor terapéutico. Los inhibidores de la p-lactamasa heredados son en gran medida ineficaces contra al menos las carbapenemasas de Clase A, contra las cefalosporinasas de Clase C mediadas por plásmidos y cromosómicas y contra muchas de las oxacilinasas de Clase D. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de la p-lactamasa mejorados.
El documento WO 2010130708 divulga ácidos a-aminoborónicos y derivados de los mismos como inhibidores de p- lactamasas. Esta referencia enseña que los ácidos a-aminoborónicos pueden existir como ácidos borónicos libres o como ésteres de ácido borónico cíclicos, en cuyo caso los ésteres borónicos de ácido cíclico comprenden una estructura central formada por dos anillos de 6 miembros fusionados en los que un anillo corresponde al éster del ácido borónico cíclico, mientras que el otro anillo es un anillo de fenilo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a agentes antimicrobianos y potenciadores de los mismos. Algunas realizaciones incluyen compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, uso y preparación de los mismos. En particular, algunas realizaciones se refieren a derivados de éster del ácido borónico cíclicos.
La presente invención es como se define en las reivindicaciones principales 1, 23, 31, 42 y 54 del conjunto de reivindicaciones adjuntas; las realizaciones particulares son como se definen en las reivindicaciones dependientes 222, 24-30, 32-41 y 55 del conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Algunas realizaciones incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula I:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y es un enlazador alquileno C2-4 o alquenileno C2-4;
1 11 910
R se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR R , -alquil C1-9R
11
-CH(OH)alquenil C2-9R
9
-CH(OH)alquinil
9
-alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, -CH(OH)alquil C1-9R9,
C2-9R9, -CH(OH)carbociclil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)alquil C1-9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil C2-9R9, - C(=O)carbociclil C2-9-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -
N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, - C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
R6 es H R7 es H R8 es H
cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo
alquil C1-9R1
-alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11,
-carbociclil-R , arilo, heteroarilo, carbociclilo y
C2-9, carbociclilo, heterociclilo;
cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(=NH), - C(=O)OR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
cada R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
X se selecciona
del
12
9
-P(O)(OR12')2,
grupo que consiste en-CO2R , -P(O)(OR )2, -P(O)(R9)(OR9),
P(O)(R9)(OR12'), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9, y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros, en la que el carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
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imagen2
y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9;
R12 se selecciona del grupo que consiste en H, R, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, -C(R13)2OC(O)R11, - C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-9 y -C(R13)2OC(O)OR11; R12 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo C1-9, - (CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1.9, -C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1.9 y -C(R13)2OC(O)OR'H; cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y m es 1;
en la que cada alquilo C1-9, alquenilo C2-9, y alquinilo C2-9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, guanidino, amidino, mercapto, carboxi, sulfoniloxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo;
en la que cada arilo, y heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo C1-9, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, o heteroarilo; en la que cada carbociclilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula II:
imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el enlace representado por una línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace con la condición de que la línea discontinua y continua pueda ser solamente un doble enlace cuando n sea 1;
R2 y R4 son H;
R y R son H, con la condición de que si el enlace representado por una línea discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 estén ausentes; y n es independientemente cero o un número entero de 1 a 2.
imagen4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
5 el enlace representado por la línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R2 y R4 son H;
3 J 5
cada R y R son H, con la condición de que si el enlace representado por la línea discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 estén ausentes.
10
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula IVa, IVb, o IVc:
imagen5
15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el enlace representado por la línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace;
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60
65
cada R2 y cada R4 son H;
cada R y cada R son H, con la condición de que si el enlace representado por la línea discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 unidos a los átomos de carbono unidos a ese enlace estén ausentes.
Algunas realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquier de los compuestos anteriores y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones incluyen uno cualquiera de los compuestos o composiciones anteriores para su uso en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana.
Algunas realizaciones incluyen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos o composiciones anteriores.
Algunas realizaciones incluyen el uso de uno cualquiera de los compuestos o composiciones anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana.
Algunas realizaciones comprenden además la administración de un medicamento adicional, ya sea una composición separada o en la misma composición.
En algunas realizaciones, el medicamento adicional incluye un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.
En algunas realizaciones, el medicamento adicional comprende un agente antibacteriano tal como una p-lactama.
En algunas realizaciones, la p-lactama incluye Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetilpenicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina,
Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol,
Foracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet,
Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Fatamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAF30072, BAF19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
En algunas realizaciones, la p-lactama incluye Ceftazidima, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem,
Meropenem, o Panipenem.
En algunas realizaciones, la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764, o Carumonam.
En algunas realizaciones, la p-lactama Tigemonam, la composición es adecuada para administración oral, X es - CO2R12, y R12 se selecciona de un grupo que consiste en alquilo C1-9, -(CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1.9 y - C(R13)2OC(O)OR11.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hidrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemoophilus influenzae, Haemoophilus parainfluenzae, Haemoophilus haemolyticus, Haemoophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homología de Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium
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tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, o Staphylococcus saccharolyticus.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, o Bacteroides splanchnicus.
Algunas realizaciones incluyen un recipiente estéril, que comprende uno cualquiera de los compuestos anteriores en forma sólida y un agente antibacteriano de forma sólida. En algunas realizaciones, el agente antimicrobiano es uno de los medicamentos adicionales descritos anteriormente. Algunas realizaciones incluyen un método para preparar una composición farmacéutica para su administración, que comprende reconstituir el contenido del recipiente estéril usando un diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la solución reconstituida se administra por vía intravenosa a un paciente.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 es un gráfico que representa el perfil de concentración en plasma de un derivado de éster de ácido borónico cíclico en función del tiempo después de la administración a ratas Sprague Dawley.
La FIGURA 2 es un gráfico que representa el perfil de concentración en plasma de un profármaco del derivado de éster de ácido borónico cíclico de la Figura 1 en función del tiempo después de la administración a ratas Sprague Dawley.
La FIGURA 3 es una difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina de un derivado de éster de ácido borónico cíclico.
La FIGURA 4 es un gráfico que muestra una superposición de la calorimetría diferencial de barrido y los resultados termogravimétricos para la forma cristalina de la FIGURA 3.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a agentes antimicrobianos y potenciadores de los mismos. Algunas realizaciones incluyen compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, usos de los mismos, incluyendo métodos de preparación. En particular, la presente invención se refiere a derivados de éster del ácido borónico cíclicos. En algunas realizaciones, los derivados de éster del ácido borónico cíclicos tienen la estructura de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, o IVc como se ha descrito anteriormente.
Algunas realizaciones del compuesto de fórmula II tienen la estereoquímica 3,6-cis definida mostrada en la fórmula IIa:
imagen6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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fórmula Ilb:
imagen7
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización del compuesto de fórmula II:
R1 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR9R10, -alquil C1.9R
-alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R", -CH(OH)alquil C1_9R;
C(=O)R9, -C(=O)alquil C1-9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9
11
CH(OH)alquenil C2-9R9, -CH(OH)alquinil C2-9R -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9
9
C2-9R9
N(R9)C(=O)alquil -N(R9)SO2NR9R10,
C1-4N(R9)C(=O)R
9
arilo sustituido o sin carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin
sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, sustituir;
R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente en el presente documento;
cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R1arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -(CH2)0-3carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir; cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C^alquilo, -OR9, -CH(=NH), arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir; y
X se selecciona de un grupo que consiste en-CO2H, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, - P(O)(R9)(OR12'), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9, y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros,
5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
y un
en la que el carbociclo o heterociclo de
11
imagen8
y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9.
En algunas realizaciones de compuestos de las fórmulas II, IIa, o IIb, n es 1.
En algunas realizaciones de compuestos de las fórmulas II, lia, o Ilb, n es 2.
Algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Illa o IIlb tienen la estereoquímica 3,7-cis mostrada en la fórmula lllc e llld:
5
imagen9
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 Algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Illa o lllb tienen la estereoquímica 3,7-trans mostrada en la fórmula Ille e lllf:
imagen10
15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb, o IVc tienen la estereoquímica 3,8-cis mostrada en la fórmula IVd, IVe, e IVf:
imagen11
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5 Algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb, o IVc tienen la estereoquímica 3,8-trans mostrada en la fórmula IVg, IVh, e IVi:
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imagen13
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, cada R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, el enlace representado por la línea discontinua y continua es un enlace sencillo. En otras realizaciones, el enlace representado por la línea discontinua y continua es un doble enlace.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)alquil C1-9R11. En algunas de dichas realizaciones, R11 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas de dichas realizaciones, R11 es tien-2-ilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg,
IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)C(=NOR9)R9', en la que R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, arilo
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)alquil C1-9R11. En algunas de dichas realizaciones, R11 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg,
IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)R9', en la que R9 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
carbociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -NR9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -alquil C1-9R".
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -CH(OH)alquil C1.9R9.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -C(=O)alquil C1-9R9.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -C(=O)NR9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=O)N R9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=O)0 R9.
5
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25
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O) R9.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=NR10) R9
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -C(=NR10)N R9R10
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N=C(R9)N R9R10
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)SO2 R9
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)SO2N R9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, X es -CO2H.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, X es un isóstero de ácido carboxílico.
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
imagen14

Claims (55)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula I:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    Y es un enlazador alquileno C2-4 o alquenileno C2-4;
    1 1 1 91011
    R se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR R , -alquil C1-9R , -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, -CH(OH)alquil C1.9R9, -CH(OH)alquenil C2-9R9, -CH(OH)alquinil C2-9R9, -CH(OH)carbociclil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)alquil C1.9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil C2-9R9, -
    C(=O)carbociclil C2-9-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9
    N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R; heterociclilo;
    10 9
    9
    F
    10 9
    N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R
    N(R9)SO2NR9R10
    -N=CHR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y
    R6 es H;
    R7 es H;
    R8 es H;
    cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -alquil C1.9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
    cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(=NH), - C(=O)OR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; cada R11 se selecciona independientemente de un grupo heterociclilo; X se selecciona del grupo que consiste en
    P(O)(R9)(OR12')
    que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclilo y CO2R12, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, - CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 y un isóstero de ácido
    carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros, en donde el carbociclo o el heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
    N \ // HN-N
    SH ¿~|Fn N=N HN— H N—N X O 1 Z f— NH HS
    L y—NH F
    O—N S-N HN—^ S OH ¥¿n N v^° OH
    OH
    O O O
    imagen2
    y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o del heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R12 se selecciona del grupo que consiste en H, R11, -C(R13)2OC(O)alquilo Ci.g, -C(R13)2OC(O)R11, - C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-g y -C(R13)2OC(O)OR11;
    R12 se selecciona de un grupo que consiste en H alquilo C1-9, -(CH2)o-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-g, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-g y - C(R13)2OC(O)OR11;
    cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y m es 1; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-g y alquinilo C2-9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, guanidino, amidino, mercapto, carboxi, sulfoniloxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo;
    en donde cada arilo y heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo C1-g, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo o heteroarilo; en donde cada carbociclilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula II:
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    el enlace representado por una línea discontinua y una continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace con la condición de que las líneas discontinua y continua puedan ser solamente un doble enlace cuando n sea 1;
    R2 y R4 son H;
    R y R son H; con la condición de que si el enlace representado por una línea discontinua y una continua es un doble enlace entonces R3 y R5 estén ausentes; y n es independientemente cero o un número entero de 1 a 2.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la estereoquímica 3,6-cis definida mostrada en la fórmula lia:
    imagen4
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que:
    R1 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR9R10, -alquil C1-9R
    -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R", -CH(OH)alquil C1.9R9, -CH(OH)alquenil C2-9R: C(=O)R9, -C(=O)alquil C1-9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil C2-9R N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9,
    — md1^id^10 M—f'/D^ID^10 m/d9
    11
    9
    9
    9
    CH(OH)alquinil C2-9R -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9 N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O)R9,
    9 9 9 10
    N(R9)C(=NR)R9, -C(=NRI0)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, arilo, heteroarilo
    11
    carbociclilo y heterociclilo;
    cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2.9, -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, arilo, heteroarilo, -(CH2)0-3carbociclilo y heterociclilo; cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(=NH), arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y
    X se selecciona del grupo que consiste en-CO2H, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, -P(O)(R9)(OR12'), - CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2r9, -COHNSO2R9 y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o un heterociclo de 5-7 miembros, en donde el carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen6
    y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o del heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9.
  5. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que n es 1.
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen7
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
    el enlace representado por las líneas discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R2 y R4 son H;
    3 J 5
    cada R y R son H; con la condición de que si el enlace representado por las líneas discontinua y continua es un doble enlace
    entonces R3 y R5 estén ausentes.
  6. 8. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la estereoquímica 3,7-cis mostrada en las fórmulas IIIc y llld:
    imagen8
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 9. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la estereoquímica 3,7-trans mostrada en las fórmulas IIle y lllf:
    imagen9
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    imagen10
    imagen11
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
    el enlace representado por las líneas discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R2 y cada R4 son H;
    10 cada R y cada R son H; con la condición de que si el enlace representado por las lineas discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 unidos a los átomos de carbono unidos a ese enlace estén ausentes.
  8. 11. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la estereoquímica 3,8-cis mostrada en las fórmulas IVd, IVe y IVf:
    imagen12
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 12. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la estereoquímica 3,8-trans mostrada en las fórmulas IVg, IVh y IVi:
    imagen13
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que el enlace representado por las líneas discontinua y continua es un enlace sencillo.
  11. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que el enlace representado por las líneas discontinua y continua es un doble enlace.
  12. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R1 es -NHC(=O)alquil C1-9R11.
  13. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R11 es arilo o heteroarilo.
  14. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R11 es tien-2-ilo.
  15. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R1 es -NHC(=O)C(=NOR9)R9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo.
  16. 19. El compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que X es -CO2H.
  17. 20. El compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que X es un isóstero de ácido carboxílico.
  18. 21. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    OI
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen20
  19. 22. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura:
    imagen21
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  21. 24. La composición de la reivindicación 23, que comprende además un medicamento adicional.
  22. 25. La composición de la reivindicación 24, en la que el medicamento adicional se selecciona de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.
  23. 26. La composición de la reivindicación 25, en la que el medicamento adicional es un agente antibacteriano de p- lactama.
  24. 27. La composición de la reivindicación 26, en la que la p-lactama se selecciona de Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetil- penicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida,
    5
    10
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    20
    25
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    35
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    55
    60
    65
    Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BAL19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
  25. 28. La composición de la reivindicación 27, en la que la p-lactama se selecciona de Ceftazidima, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem o Panipenem.
  26. 29. La composición de la reivindicación 27, en la que la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764 o Carumonam.
  27. 30. La composición de la reivindicación 29, en la que: la p-lactama es Tigemonam;
    la composición es adecuada para administración oral;
    X es -CO2R12; y
    12^ 1113
    R se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1.g, -(CH2)o_3-R , -C(R )2OC(O)alquilo C1.g, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1.9 y - C(R13)2OC(O)OR11.
  28. 31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un sujeto.
  29. 32. El uso de la reivindicación 31, para su uso junto con un medicamento adicional.
  30. 33. El uso de la reivindicación 32, en el que el medicamento adicional se selecciona de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.
  31. 34. El uso de la reivindicación 32, en el que el medicamento adicional comprende un agente antibacteriano de p- lactama.
  32. 35. El uso de la reivindicación 34, en la que la p-lactama se selecciona de Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetil-penicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BAL19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
  33. 36. El uso de la reivindicación 34, en la que la p-lactama se selecciona de Ceftazidima, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem o Panipenem.
  34. 37. El uso de la reivindicación 34, en la que la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764 o Carumonam.
  35. 38. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31-37, en el que el sujeto es un mamífero.
  36. 39. El uso de la reivindicación 38, en el que el mamífero es un ser humano.
  37. 40. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31-39, en donde la infección comprende una bacteria seleccionada de Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hidrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus,
    5
    10
    15
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    65
    Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homología de Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus. Staphylococcus epidermidis. Staphylococcus saprophyticus. Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis o Staphylococcus saccharolyticus.
  38. 41. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31-39, en el que la infección comprende una bacteria seleccionada de Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii o Bacteroides splanchnicus.
  39. 42. Un recipiente estéril, que comprende:
    un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en forma sólida; y un agente antibacteriano en forma sólida.
  40. 43. El recipiente de la reivindicación 42, en el que el agente antibacteriano es una p-lactama.
  41. 44. El recipiente de la reivindicación 43, en la que la p-lactama se selecciona de Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetil- penicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BAL19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
  42. 45. El recipiente de la reivindicación 43, en la que la p-lactama se selecciona de Ceftazidima, Biapenem, Tomopenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem o Panipenem.
  43. 46. El recipiente de la reivindicación 43, en la que la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764 o Carumonam.
  44. 47. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-46, en el que el compuesto y el agente antibacteriano están mezclados.
  45. 48. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-46, en el que el compuesto y el agente antibacteriano no están mezclados.
  46. 49. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-48, en el que el compuesto está en forma cristalina; y opcionalmente, en el que el agente antibacteriano está en forma cristalina.
  47. 50. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-48, en el que el compuesto y el agente antimicrobiano son lipófilos.
  48. 51. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-50, en el que la relación molar del compuesto con
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    respecto al agente antibacteriano es de 1:8 a 8:1, preferiblemente de 1:2 a 2:1, o más preferiblemente es 1:1.
  49. 52. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-51, que comprende además un ajustador de pH.
  50. 53. El recipiente de la reivindicación 52, en el que el ajustador de pH se selecciona del grupo que consiste en NaOH y ácido cítrico.
  51. 54. Un método para preparar una composición farmacéutica para su administración, que comprende reconstituir el contenido del recipiente estéril de la reivindicación 44 usando un diluyente farmacéuticamente aceptable.
  52. 55. El procedimiento de la reivindicación 54, en el que el diluyente se selecciona del grupo que consiste en una solución salina y una solución de dextrosa.
  53. 56. La composición de la reivindicación 27, en la que la p-lactama es Meropenem y el compuesto es:
    imagen22
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  54. 57. El uso de la reivindicación 35, en el que la p-lactama es Meropenem y el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable
    imagen23
  55. 58. El recipiente de la reivindicación 44, en el que la p-lactama es Meropenem y el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable
    imagen24
    Concentración (mg/l)
    0,01
    imagen25
    0
    0,5
    1,5
    ~~r~ 2
    2,5
    Tiempo (h)
    FIG. 1
    Concentración (mg/l)
    imagen26
    FIG. 2
    -XRPD-
    imagen27
    - Superposición de DSC y TGA -
    co co
    0
    O)
    I -2
    co
    o
    ■o -4
    O
    3"
    -8-
    -10
    imagen28
    ~i--------1--------r~
    0 50
    Exo ascendente
    105
    -100
    -95
    -90
    “i------1------r~
    ------1------1-
    ~i------1------r~
    ~i-----1-----1-
    ~i--------1--------r~
    85
    100 150
    Temperatura (°C)
    200
    250 300
    Universal V4.5A TA Instruments
    FIG. 4
    Peso (%)
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