BRPI0612447A2

BRPI0612447A2 - composição antibiótica de dose fixa, processo para a preparação de um produto de combinação antibiótica de dose fixa, processo para a preparação de uma injeção lìquida e usos de pó seco para injeção e injeção lìquida

Info

Publication number: BRPI0612447A2
Application number: BRPI0612447-0A
Authority: BR
Inventors: Manu Chaudhary
Original assignee: Venus Remedies Ltd
Priority date: 2005-05-13
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-11-23
Also published as: JP2008540515A; CN101080230A; EP1879589A2; MX2007014191A; WO2006120705A3; WO2006120705B1; KR20080004589A; ZA200704391B; WO2006120705A2; US20080227732A1; AU2006245302A1

Abstract

COMPOSIçãO ANTIBIóTICA DE DOSE FIXA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM PRODUTO DE COMBINAçãO ANTIBIóTICA DE DOSE FIXA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UMA INJEçãO LIQUIDA e USOS DE Pó SECO PARA INJEçãO E INJEçãO LìQUIDA. A presente invenção fornece composição farmacêutica que compreende produtos de combinação de antibióticos para fornecer dois ou mais antibióticos diferentes simultaneamente, em que os dois antibióticos diferentes compreendem um que consiste de atividade mortal dependente de concentração e o outro de atividade mortal dependente do tempo ou mortal independente de concentração. A presente invenção foi elaborada utilizando princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos para otimizar regime antibiótico, para melhorar resultados clínicos e potencialmente reduzir o desenvolvimento de resistência. Combinação de ceftazidima e tobramicina evoluiu para ilustrar especificamente a presente invenção.

Description

"COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA DE DOSE FIXA, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE UM PRODUTO DE COMBINAÇÃO ANTIBIÓTICA DEDOSE FIXA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA INJEÇÃOLÍQUIDA e USOS DE PÓ SECO PARA INJEÇÃO E INJEÇÃO LÍQUIDA"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a produtos de combinação deantibióticos em geral. A presente invenção também se refere a formas dedosagem parenteral de produtos de combinação de antibióticos e processo desua produção para o fornecimento de dois ou mais antibióticos diferentes parao tratamento de doenças em mamíferos, incluindo seres humanos.

Antecedentes da Invenção

Doença como fibrose cística é doença hereditária que afeta umasérie de órgãos, particularmente os pulmões e o pâncreas. As glândulasexócrinas de paciente com fibrose cística secretam muco anormalmenteespesso, que bloqueia os brônquios do paciente. Como resultado, muitospacientes com fibrose cística possuem bronquite crônica; eles também sãosuscetíveis a pneumonia e outras infecções pulmonares. Particularmente,pacientes com fibrose cística são suscetíveis a infecções por Pseudomonas.

Infelizmente, as infecções de muitos pacientes com fibrose císticanão reagem aos antibióticos tradicionalmente utilizados para o tratamento deinfecções pulmonares. Nesta situação, os tratamentos para esta doençadesabilitadora concentram-se no alívio dos sintomas da doença.

Muitas dessas situações similares necessitam de solução práticaquando se torna claro que a infecção é aguda, crônica, mais provavelmentedecorrente de infecções bacterianas resistentes, monoterapia é indicada comosendo ineficaz e melhor alternativa empírica é necessária para fornecer oremédio mais provável para obtenção de alívio para paciente.

Para combater estas doenças, a comunidade farmacêuticadesenvolveu uma série de agentes antibióticos diferentes, que revolucionarama prática da medicina. Estes agentes incluem: amicacina, gentamicina,tobramicina, amoxicilina, anfotericina B, ampicilina, atovaquona, azitromicina,cefazolina, cefepima, cefotaxima, cefotetan, cefpodoxima, ceftazidima,ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina, cloranfenicol, clotrimazol,ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, dicloxacilina, doxiciclina,lactobionato de ertromicina, imipenem, izoniazid, metronidazol, nafcilina,nitrofurantoína, nistatina, penicilina, pentamidina, piperacilina, rifampina,ticarcilina, trimetoprim, vancomicina e similares. Embora estes agentes sejameficazes contra a maior parte das bactérias e, portanto, úteis no tratamento decondições de doenças associadas à presença dessas bactérias, existemcrescentes evidências de que certas linhagens de bactérias estão se tornandoresistentes a um ou mais dos agentes antibióticos conhecidos. Muitosacreditam que o surgimento de bactérias resistentes a drogas seja o resultadode abuso de antibióticos e, portanto, convocou-se o uso controlado e limitadode agentes antibióticos.

Helm et al (Ophthalmology, 1997, maio; 104 (5): 838-43)relataram que a terapia de combinação com aminoglicosídeo e ceftazidimaintravenosa pode ser mais eficaz que agentes intravenosos isolados quandoutilizada adicionalmente a antibióticos locais e pode eliminar a necessidade deprocedimentos cirúrgicos adjuntos, tais como crioterapia, extirpação cirúrgicaou recessão conjuntiva.

Kikuchi et al (Jpn. J. Antibiot. 1992 julho; 45 (7): 799-808)estudaram Clinicai Evaluation of Combined Therapy of Ceftazidime andTobramycin for Intractable Pulmonary Infection Mainly Caused byPseudomonas aeruginosa. Em teste aberto de múltiplos centros, eles avaliarama utilidade da terapia de combinação e concluíram que a taxa de eficácia geralem casos em que o organismo causador da pneumonia era P. aeruginosa foide 60,0%; mas a taxa de eficácia em casos moderados foi de 100% e emcasos severos foi de 45,5%. Em casos em que o organismo causador erambacilos grama negativos, a taxa de eficácia geral foi de 72,2% com taxa deeficácia de 100% entre casos moderados e de 68,8% entre casos severos. Noscasos com infecções do trato respiratório crônico causadas por P. aeruginosa,a taxa de eficácia foi de 82,6% e a taxa de erradicação foi de 65,2%.

Os resultados acima demonstram muito claramente que a terapiade combinação de ceftazidima e tobramicina é útil para infecções pulmonaresintratáveis causadas por P. aeruginosa. A eficiência de cura de 45,5% ou mais decasos severos e de 72,2 a 100% de casos moderados nos testes clínicos acimaindicam claramente a existência de ação sinérgica entre esses dois antibióticos.

Jacobs et al (Infection, 1993, julho/agosto; 21(4):223-8) estudarama eficácia e a segurança de ceftazidima contra ceftazidima mais tobramicina notratamento de crianças febris (faixa de oito meses a dezoito anos) comneutropenia secundária a agentes quimioterápicos do câncer. Dos 89 pacientesavaliados, 45 receberam ceftazidima e 44 receberam ceftazidima maistobramicina por cinco a dez dias. Ao final da terapia, trinta (67%) dos 45pacientes tratados com ceftazidima foram curados clinicamente emcomparação com 38 (86%) dentre 44 pacientes tratados com a combinação.

Os resultados demonstram que, em casos difíceis de crianças neuropênicasfebris, terapia de combinação de ceftazidima mais tobramicina é melhoralternativa para a monoterapia de ceftazidima.

Regime de beta-lactama dupla comparado com regime deaminoglicosídeo e beta-lactama como terapia com antibióticos empírica parapacientes com câncer granulocitopênico febril foi estudado por Joshi et al(Support Care Câncer, 1993, julho; 1 (4): 186-94). Os dois regimes produziramexcelentes níveis bactericidas em soro (pico médio geométrico C +/- T 1: 170;pico C + P 1: 137) contra patógenos grama negativos mas não grama positivos(1:4, 1:7, respectivamente) que causaram bacteremia. O surgimento deresistência e coagulopatia e/ou sangramento significativo não ocorreu durantea terapia. A incidência de infecções secundárias em pacientes comgranulocitopenia prolongada profunda (< 100/microlitros) foi mais baixo nogrupo C +/- T (P = 0,04).

Estudo aleatorizado de ceftazidima em comparação comceftazidima e tobramicina para o tratamento de infecções em pacientes comcâncer foi realizado por Fainstein, V. et al (J. Antimicrob. Chemother. 1983,julho; 12 Supl. A: 101-10). Eles salientaram que ceftazidima deverá sercombinada com agente ativo contra patógenos grama positivos em pacientesneutropênicos. A taxa de reação geral em 83 episódios de infecção tratada comceftazidima isolada foi de 60% e 73% nos que receberam a combinação. A taxade reação geral em septicemia foi de 75% com ceftazidima isolada e 85% coma combinação. Pneumonias em pacientes neutropênicos reagiram igualmentebem. Entretanto, pacientes com contagens de neutrófilos adequadas reagirammelhor à combinação que à terapia com agente único. As taxas desuperinfecção e toxicidade foram muito baixas.

Balke et al (Eur: J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2006, janeiro; 25 (1):25-30) relataram que a determinação de efeitos sinérgicos de combinações dedrogas antimicrobianas pode gerar opções terapêuticos aprimoradas notratamento com antibióticos de pacientes com fibrose cística que são infectadoscronicamente com isolados de Pseudomonas aeruginosa multi-resistentes. Ataxa de sinergia era mais alta para a combinação de antibióticos de ceftazidimae tobramicina (28,8% das linhagens de fibrose cística) que para a combinaçãode meropenem e tobramicina.

Cantón et al (Clinicai Microbiology & Infection, Volume 11,Número 9, setembro de 2005, págs. 690-703 (14)) estudaram terapiaantimicrobiana para colonização patogênica pulmonar e infecções porPseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cística e concluíram quepacientes com infecção aguda deveriam ser tratados por 14 a 21 dias comaltas doses de dois agentes antimicrobianos intravenosos, com ou semtratamento inalado durante ou ao final do tratamento intravenoso. Tratamentode manutenção após o desenvolvimento de infecção/colonização com P.aeruginosa crônica (colonização patogênica) em pacientes estáveis (mais deseis anos de idade) deverá ser com tobramicina inalada (300 mg duas vezespor dia) em ciclos de 28 dias (liga/desliga) ou, alternativamente, colistina (um atrês milhões de unidades duas vezes por dia). Exacerbações moderadas esérias podem ser tratadas com ceftazidima intravenosa (50 a 70 mg/kg trêsvezes por dia) ou cefepima (50 mg/kg três vezes por dia) mais tobramicina (5 a10 mg/kg a cada 24 horas) ou amicacina (20 a 30 mg/kg a cada 24 horas) porduas a três semanas.

Hollander et al (Antimicrob. Agents Chemother. 1997, janeiro; 41(1): 95-100) em Synergism between Tobramycin and Ceftazidime against aResistant Pseudomonas aeruginosa strain, tested in a in vitro PharmacokineticModel) relataram que existe sinergia entre tobramicina e ceftazidima emconcentrações de antibióticos decrescentes abaixo da MIC, o que resulta emmorte pronunciada de linhagem de Pseudomonas resistente. Infecções devidoa linhagens de Pseudomonas resistentes poderão possivelmente ser tratadaspor combinação sinérgica destas drogas.

Chen e Zabransky (Diagn. Microbioi. infect. Dis. 1987, fevereiro;6(2): 157-64) no seu estudo relataram efeitos aditivos ou sinérgicos nacombinação de tobramicina e ceftazidima contra linhagens resistentes atobramicina de P. aeruginosa e P. maltophiiia e com todas as combinações detobramicina contra linhagens suscetíveis a tobramicina de P. aeruginosautilizando a técnica de quadro de verificação.

Zelenitsky et al (Diagn. Microbioi. Infect. Dis. 2004, maio; 49 (1):67-70) nos seus estudos demonstraram que seqüência antibiótica apresentouefeito significativo e dependente de classe sobre a reação antibacteriana.

Hollander et al (Antimicrob. Agents Chemother. 1998, abril; 42 (4):744-8) nos seus estudos concluíram que, para a terapia de combinação comtobramicina e ceftazidima, T>FICi é o parâmetro que melhor prevê a eficácia eque o teste E de suscetibilidade de terapia de combinação proporcionaresultados promissores. Estes novos parâmetros farmacodinâmicos paraterapia de combinação prometem fornecer melhor compreensão do raciocínioatrás da terapia de combinação.

Os métodos do estado da técnica mencionados acima de uso dedois antibióticos em estudos in vivo em combinação com os estudos in vitroexibem a promessa de uso de antibióticos de combinação para o tratamento deinfecções resistentes a drogas. Entretanto, a administração de mais de umantibiótico para tratamento de combinação possui diversas limitações,desvantagens e defeitos. Uma característica das referências indicadas acima éque cada droga da combinação ali utilizada foi administrada individualmenteuma após a outra sem razão específica ou previamente determinada. Estaadministração e também a coadministração conforme mencionado no caso dealgumas das referências acima possuem uma série de desvantagens. Aadministração individual dos componentes ceftazidima e tobramicina de drogasdescritas no estado da técnica deixou de solucionar o problema de tratamentosatisfatoriamente pelas razões a seguir:

1. Drogas mencionadas como as combinações utilizadas notratamento com múltiplas drogas foram administradas uma após a outraindividualmente em doses que não eram doses ideais diferentes da presenteinvenção.

2. Estas drogas não eram disponíveis em composiçõespreviamente misturadas como uma única droga.3. Complexidade adicional é envolvida na administração dadroga, pois é necessário maior número de picadas e o tempo de administraçãotambém é longo.

4. O tempo de tratamento é prolongado para cerca de 14 a 21dias no caso da administração individual dessas drogas.

5. O custo para o paciente é mais alto devido ao maior tempode hospitalização.

6. A taxa de falha é mais alta devido à inconsistência dadosagem. Os componentes são administrados em proporções iguais ou arazão é indefinida e não é fixa. Cantón et al, por exemplo, utilizaramtobramicina inalada (300 mg duas vezes por dia), Blumer et al, em Chest, 2005,utilizaram ceftazidima (5 mg/kg a 2 g q8h), que foi administrada comtobramicina IV (em pico de soro >= 8 microgramas/ml e tina de < 2microgramas/ml); o que significa que não havia doses fixas disponíveis para otratamento deste tipo de infecções.

7. O uso de outra via como o uso de tobramicina comoinalador com via parenteral é adotado em alguns casos.

8. Devido à indisponibilidade de composição de dose fixafarmaceuticamente eficaz em intervalos fixos, as possibilidades dedesenvolvimento de resistência são muito altas no caso dos métodos do estadoda técnica descritos. Na ausência de cronograma de dosagem previamentedeterminado de eficácia conhecida, existe escopo de escolha arbitrária dedosagem que gera variação de tratamento de caso a caso, que poderá muitoprovavelmente ser apenas abaixo da ideal.

9. A co-administração necessita ser realizada muitocuidadosamente, pois dois componentes individuais não são quimicamentecompatíveis entre si e existem várias precauções que necessitam ser seguidasno caso de estado da técnica tal como o uso de diferentes seringas paracomponente individual, controle do tempo de administração de duas drogas esimilares.

Estas limitações, desvantagens e defeitos são removidos/evitadosna presente invenção.

As vantagens da terapia de combinação na presente invençãoincluem variedade mais ampla de modos de ação, maior eficácia dacomposição por conta do efeito aditivo, sinergia e redução de organismosresistentes/taxa de super-infecção.

É geralmente aceito que besouro morto não pode sofrer mutaçãoe transmitir resistência. As duas medidas disso são a Concentração BacterianaMáxima (MBC) conforme o necessário para matar a bactéria e MPC que é aConcentração de Prevenção contra Mutantes (cf. Tulkins, Moulton ISAPConference at ECCMID, abril de 2001). O MPC pode ser observado comoconcentração de antibiótico que matará rapidamente todas as bactérias ematará as bactérias com redução da suscetibilidade. Os parâmetros da drogaincluem, sem limitação, parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos e asconcentrações de MBC ou MPC derivadas. As concentrações de MBC ou MPCsão calculadas ou medidas.

A presente invenção é baseada, ao menos em parte, naverificação de que dados farmacocinéticos para droga antibiótica específicapodem ser utilizados para derivar características de infusão para aquela drogaque podem ser programadas em sistema de fornecimento para aquela drogaespecífica. Antecipamos que o uso do sistema significará menos necessidadede antibiótico por tratamento terapêutico e que os tempos de tratamento serãomais curtos.

É realização da presente invenção em que diferentes antibióticosselecionados com base na sua melhor eficácia combinada comprovada emtestes clínicos publicados tornam-se mais eficazes e de administração maisconveniente por meio de invenção da combinação mais eficaz com base emexperimentação in vitro e inventando combinações de doses fixas comcronograma de dosagem definido, que são compatíveis entre si em forma dedosagem injetável que pode ser administrada por via intramuscular ouintravenosa na forma de tratamento por via parenteral. Desta forma, muitascombinações de antibióticos são possíveis e todas elas são incluídas napresente invenção. Ilustração da presente invenção é fornecida porcombinação de dose fixa de ceftizidima e tobramicina, combinação que já sedemonstrou por testes clínicos relatados até aqui ser sinergicamente eficazcontra variedade muito ampla de patógenos.

O tratamento instituído antes de conhecer-se a etiologia e assensibilidades antimicrobianas é empírico. Portanto, a presente invençãofornece a terapia empírica desejada para controle da faixa mais amplaconhecida de todas as infecções bacterianas. Estas combinações de acordocom a presente invenção exibiram eficácia aprimorada da combinação, mesmoem testes de sensibilidade in vitro e testes clínicos estão em andamento.

Observou-se em testes in vitro, por exemplo, que enterococos quesão resistentes a ampla variedade de drogas antimicrobianas, incluindoagentes ativos nas paredes celulares, aminoglicosídeos, penicilina, ampicilina evancomicina, são melhor controlados pela combinação sinérgica detobramicina combinada com ceftazidima de acordo com a presente invenção,em concentrações críticas de acordo com a presente invenção.

A abordagem da presente invenção, conforme aplicado àcombinação de ceftidizima e tobramicina, pode ser potencialmente útil paracombinações similares de dois ou mais antibióticos exibidos por testes clínicospublicados como sendo sinergicamente úteis quando administrados na formade doses separadas. Para possibilitar a administração de diversos agentesantibacterianos na forma de uma composição farmacêutica injetável,entretanto, e também como método de tratamento e prevenção para condiçõesinfecciosas, é necessário garantir que:

elas sejam seguras e quimicamente compatíveis entre si;elas possam ser administradas facilmente sem apresentarnenhum risco médico;

elas forneçam tratamento eficaz do paciente hospitalizadopara o tratamento de infecções bacterianas para otimizar o regime comantibióticos, melhorar a condição clínica e reduzir potencialmente odesenvolvimento de resistência;

- elas forneçam eficácia contra ampla variedade deorganismos infecciosos;

elas possuam potencial de administração de dose maisbaixa de agente terapêutico, ainda fornecendo eficácia ao mesmo tempo;

elas possuam potencial de administração de dose mais altade agente antibacteriano sem aumento dos efeitos colaterais;

elas garantam a melhoria do índice terapêutico de agenteativo, reduzindo ao mesmo tempo a sua toxicidade geral e minimizando o riscode efeitos sistêmicos; e

elas reduzam as chances de super infecções.

Atender às exigências acima não é possível por simples abordagemde mistura de ingredientes, mas é necessário inventar composição dos agentesantibacterianos alvo que deverão satisfazer a todos os critérios acima.

A inventividade da presente patente repousa no seguinte:

1. As duas drogas foram combinadas como uma droga pelaprimeira vez na forma de pó seco para injeção e solução líquida para injeçãona forma de combinação de dose fixa.

2. Embora, de forma geral, as cefalosporinas e osaminoglicosídeos sejam incompatíveis entre si, é descoberta da presenteinvenção que eles sejam compatíveis na presença apenas de concentraçãoespecífica de agentes estabilizantes e outros componentes.

3. A dose decisiva foi a etapa mais inovadora envolvida, poistobramicina, se fornecida em doses mais altas, pode ser nefrotóxica e resultarser fatal. A dose que se concluiu ser segura foi de 60 mg de tobramicina com500 mg de ceftazidima; 120 mg de tobramicina com 1,0 g de ceftazidima e 180mg de tobramicina com 2,0 g de ceftazidima.

4. A combinação comprovou ser sinérgica e é mais eficaz quequalquer das drogas isoladamente.

5. Os dois ingredientes selecionados possuemcompatibilidade farmacocinética e farmacodinâmica em razões identificadas napresente invenção e cronogramas de dosagem especificados.

6. O tempo de tratamento é reduzido e o custo para opaciente é muito menor.

7. O tempo de tratamento é reduzido em 25% a 30% emcomparação com o estado da técnica.

Conseqüentemente, os objetos da presente invenção sãodescritos a seguir.

Conseqüentemente, um objeto da presente invenção é ofornecimento de composições farmacêuticas que sejam seguras, que possuameficácia contra ampla variedade de organismos infecciosos e forneçamcomposição que seja útil no fornecimento de tratamento eficaz contracondições infecciosas não oculares de bactéria resistente a múltiplas drogas.

Ainda outro objeto da presente invenção é o fornecimento de métodode tratamento de condições infecciosas não oculares que garanta o rápidofornecimento terapêutico de agente(s) terapêutico(s) ao local da condição infecciosa.

Objeto adicional da presente invenção é o fornecimento de dosefarmaceuticamente eficaz para administração parenteral para pacienteshospitalizados com infecções não oculares sérias ou agudas.

Ainda outro objeto da presente invenção é o fornecimento decronogramas de dosagem que possuam potencial de fornecimento detratamento eficaz sem aumento dos efeitos colaterais como nefrotoxicidade.

Objetivo adicional da presente invenção é o fornecimento deprocesso de fabricação de composições farmacêuticas de acordo com apresente invenção.

Ainda outro objetivo da presente invenção é o fornecimento deformulação estável e quimicamente compatível, que é de fácil administração.

Ainda outro objetivo da presente invenção é o fornecimento deperíodo de tratamento menor para cura dos pacientes.

Ainda outro objetivo da presente invenção é o fornecimento detratamento eficaz para o custo com redução do período de hospitalização.

Ainda outro objetivo da presente invenção é o fornecimento detratamento oportuno e adequado para pacientes de ICU criticamente doentes,em que o médico não pode aguardar a chegada de relatórios de cultura.

Ainda outro objetivo da presente invenção é a administração dedose mais alta a pacientes cronicamente doentes com menor probabilidade deaumento dos efeitos colaterais.

Ainda outro objetivo da presente invenção é a administração dedose mais baixa de combinação com melhor eficácia que qualquer das duasdrogas administradas individualmente contra bactéria especificada.

Ainda outro objetivo da presente invenção é garantir a melhoria doíndice terapêutico de agente ativo, reduzindo ao mesmo tempo a suatoxicidade geral e minimizando o risco de efeitos sistêmicos.

Ainda outro objetivo da presente invenção é garantir um produtode combinação de dose fixa com melhor compatibilidade farmacocinética efarmacodinâmica.A seguir, é fornecido breve resumo da invenção, detalhes dapresente invenção e exemplos que ilustram o funcionamento da presenteinvenção. Deve-se compreender que a presente invenção não se limita àsrealizações específicas da presente invenção descritas abaixo, que se destinama fins limitados de ilustração da operação da presente invenção, pois variaçõesdas realizações específicas óbvias para os técnicos no assunto podem serelaboradas e ainda se enquadram dentro do escopo das reivindicações anexas.

Também se deve compreender que a terminologia empregada destina-se aopropósito de descrição de realizações específicas e não se destina a serlimitadora. Ao contrário, o escopo da presente invenção será estabelecido pelasreivindicações anexas. Além disso, no presente relatório descritivo e nasreivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referênciatambém às suas formas plurais, a menos que o contexto indique claramente emcontrário. Desta forma, por exemplo, "antibiótico beta-lactama" também inclui umou mais antibióticos beta-lactama; "estabilizante" inclui todos os estabilizantesconhecidos e inclui o uso de somente um ou mais de um estabilizante na mesmacomposição; menção de "doença" inclui menção de uma ou mais doenças esimilares. Além disso, a menos que definido em contrário, todos os termostécnicos e científicos utilizados no presente possuem o mesmo significadoconforme comumente compreendido pelos técnicos comuns no assunto ao qualpertence a presente invenção.

Descrição Resumida da Invenção

A presente invenção descreve processo de produção decomposição farmacêutica e os ingredientes da própria composição que éapropriada para injeção parenteral para uso como antimicrobiano em sereshumanos, que compreende forma de dosagem líquida e pó seco, decombinação sinérgica ou mais eficaz de antibióticos, pelo menos um dos quaisage de maneira dependente de concentração, que compreendepreferencialmente antibiótico aminoglicosídeo ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, que é compatível com pelo menos outro antibiótico que age de formadependente do tempo, que compreende preferencialmente antibiótico beta-lactama ou seu sal farmaceuticamente aceitável adicionado em forma econcentração que deverá reagir após a injeção de Cmax em soro quasesimultaneamente com meia vida em plasma de cerca de duas horas; com ousem a adição de um ou mais dentre agente estabilizante, agente suavizante,agente tampão, adjuvante, agente anti-séptico, agente quelante, agenteanestésico e/ou aditivo que contribui com melhoria no desempenho dacomposição.

Combinação de ceftídizima e tobramicina foi pesquisada epadronizada em detalhes que compreende tobramicina ou seu salfarmaceuticamente aceitável, 20 a 220 mg na forma de ácido livre e ceftazidimaou seu sal farmaceuticamente aceitável, 250 mg a 2 g na forma de ácido livre,tomados em proporção peso/peso entre tobramicina e ceftazidima na faixa de1: 8,33 a 1: 11,2. A composição é vedada sob condições estéreis em recipientevedado, que possui preferencialmente espaço superior pequeno preenchidocom nitrogênio. Infusão intramuscular ou intravenosa da composição de acordocom a presente invenção fornece método de tratamento de várias condições dedoenças que envolvem infecção bacteriana aguda e resistente decorrente dediversas doenças que incluem, mas sem limitar-se a compreenderexacerbações pulmonares agudas (APEs), neutropenia febril, fibrose cística,outras infecções bacterianas pulmonares e infecções do trato respiratórioinferior, incluindo pneumonia.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a composição antibiótica que utilizaprincípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos e suas utilizações. Acomposição fornece dois antibióticos, um dos quais é antibiótico mortaldependente da concentração e o outro é antibiótico mortal independente daconcentração ou antibiótico mortal dependente do tempo. Maisespecificamente, a presente invenção refere-se a composição para ofornecimento parenteral de dois antibióticos diferentes, seu cronograma dedosagem e suas utilizações.

A terminologia "antibiótico mortal dependente de concentração"indica agente que exibe a atividade bactericida dependente de concentração invitro; quanto mais alta a concentração de antibiótico, maior a extensão daatividade.

A terminologia "antibiótico mortal independente de concentração"indica antibióticos cuja atividade bactericida depende do tempo pelo qual sãodisponíveis no local de injeção para ação contra a bactéria e não sobre aconcentração.

Em muitos casos, é desejável empregar dois antibióticosdiferentes no tratamento de infecções bacterianas, pelo fato de que essesantibióticos podem possuir mecanismos complementares de ação que facilitamcobertura de amplo espectro, atividade bactericida e potenciais efeitossinérgicos e para minimizar o desenvolvimento de resistência durante otratamento das infecções bacterianas severas ou agudas.

Como exemplos representativos não limitadores de "antibióticobeta-lactama mortal independente de concentração" que podem ser utilizadosno trabalho de acordo com a presente invenção incluem-se, mas semlimitações, os antibióticos a seguir ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis eeficazes de benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, feneticilina, propicilina,ampicilina, meticilina, oxacilina, cloxacilina, flucloxacilina, dicloxacilina,hetacilina, talampicilina, bacampicilina, lenampicilina, amoxicilina, ciclacilina,carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, carindacilina, carfecilina, piperacilina,mezlocilina, aspoxicilina, cefaloridina, cefazolina, cefapirina, cefacetril, ceftezol,cefaloglicina, cefalexina, cefatrizina, cefaclor, cefroxadina, cefadroxil,cefamandol, cefotiam, cefalotina, cefradina, cefuroxima, cefoxitina, cefotaxima,ceftizoxima, cefinenoxima, cefodizima, ceftriaxona, cefuzonam, ceftazidima,cefepim, cefpiroma, cefozopran, cefoselis, ceflurenam, cefoperazona,cefpimizol, cefpiramida, cefixima, cefteram pivoxil, cefpodoxima proxetil,ceftibuten, cefetamet pivoxil, cefdinir, cefditoren pivoxil, cefcapeno pivoxil,cefsulodin, cefoxitina, cefinetazol, latamoxef, cefotetan, cefbuperazona,cefminox, flomoxef, aztreonam, ertapenem, carumonam, imipenem,panipenem, meropenem, viapenem, faropenem, ritipenem acoxil ou suasmisturas, que não são inibidores da síntese de proteínas.

Como exemplos representativos não limitadores de "antibióticoaminoglicosídeo mortal dependente de concentração" ou seu salfarmaceuticamente aceito que podem ser utilizados no trabalho de acordo coma presente invenção, incluem-se um ou mais dentre gentamicina, amicacina,tobramicina; eritromicina, estreptomicina, lincomicina; tetraciclina, doxiciclina,clortetraciclina, minociclina; linezolida; ácido fusídico; canamicina, netilmicina,cloranfenicol e outros antibióticos inibidores da síntese de proteínas e seu salfarmaceuticamente aceitável que são inibidores da síntese de proteínas.

Em realização preferida, esses dois antibióticos são fornecidossimultaneamente.

A presente invenção refere-se particularmente a novo produtoaprimorado que fornece tobramicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável eceftazidima ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em dose específica para otratamento de infecções bacterianas causadas por bactérias suscetíveis aotratamento de infecções severas e agudas.

Na formulação da composição de antibiótico de acordo com apresente invenção, que contém diferentes potências de forma de dosagemparenteral em líquido/pó seco para reconstituição antes da injeção, conformedescrito acima, o primeiro antibiótico, antibiótico mortal dependente deconcentração, tal como tobramicina, geralmente forma cerca de 9 a 12% deantibiótico mortal independente da concentração tal como ceftazidima em peso.

Na formulação da composição de antibiótico de acordo com apresente invenção, que contém diferentes potências de forma de dosagemparenteral em líquido/pó seco para reconstituição antes da injeção, conformedescrito acima, mais adequadamente, o segundo antibiótico, ou seja antibióticomortal independente da concentração ou antibiótico mortal dependente do tempotal como ceftazidima, geralmente forma cerca de 800% a cerca de 1200% deantibiótico mortal dependente de concentração tal como tobramicina em peso.

Na formulação da composição de antibiótico de acordo com apresente invenção, que contém diferentes potências de forma de dosagemparenteral em líquido/pó seco para reconstituição antes da injeção, conformedescrito acima, mais adequadamente, o segundo antibiótico, antibiótico mortalindependente da concentração ou antibiótico mortal dependente do tempo talcomo ceftazidima, geralmente forma cerca de 89 a 91% do produto decombinação em peso; enquanto antibiótico mortal dependente de concentraçãotal como tobramicina geralmente forma cerca de 11 a 9% do produto decombinação em peso.

Os antibióticos podem apresentar-se na forma de salfarmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis designam saisque podem ser utilizados geralmente na forma de sais de antibiótico naindústria farmacêutica, incluindo, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio esimilares, e sais de amina de procaína, dibenzilamina, etilenodiamina,etanolamina, metilglucamina, taurina e similares, bem como sais de adição deácidos tais como cloridratos, sulfatos, aminoácidos básicos e similares.

A presente invenção é realizada na composição de antibiótico deacordo com a presente invenção em um ou mais dos aspectos a seguir:1. na determinação das proporções fixas de tobramicina eceftazidima na composição, de forma a minimizar os efeitos tóxicos de altasdoses de componentes individuais; e

2. no uso de um ou mais agentes estabilizantes ou outros emgeral e no uso de L-arginina e/ou carbonato de sódio em particular.

Em realização da presente invenção, a combinação detobramicina, ceftazidima, arginina e/ou carbonato de sódio encontra-se emrazão de 1:7:1.

Em outra realização, a combinação de tobramicina, ceftazidima earginina encontra-se em razão de 1:8:1 a 1:10:1.

Em ainda outra realização, a combinação de tobramicina,ceftazidima e arginina encontra-se em razão de 1:9,8:1,3.

A presente invenção também inclui processo de fabricação decomposição líquida/em pó seco misturada estéril. Em uma realização, apresente invenção fornece processo de fabricação de composição farmacêuticaque pode ser reconstituída por meio da adição de diluente de reconstituiçãocompatível antes da administração parenteral e, se desejado, diluída comdiluente compatível antes da administração parenteral; que compreendequantidades eficazes de (a) tobramicina ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, preferencialmente sal de sulfato; (b) ceftazidima ou seu salfarmaceuticamente aceitável, preferencialmente sal de pentaidrato, e agenteestabilizante na forma de l-arginina e/ou carbonato de sódio. Neste caso, osolvente apropriado normalmente é adicionado a composição misturada estéril,que é preferencialmente água destilada para injeção, mas não é limitada a elade acordo com a presente invenção.

Em outra realização de forma de dosagem líquida, os doisingredientes ativos são dissolvidos em meio apropriado e a solução resultanteé esterilizada e filtrada, seguida por enchimento em ampola ou frascoapropriado e vedação. A injeção de líquido pode conter aditivos tais comoagentes suavizantes que possuem efeito anestésico local, como cloridrato deprocaína, cloridrato de xilocaína, álcool benzílico e fenol, agentes anti-sépticostais como álcool benzílico, fenol, metil ou propil parabeno e clorobutanol,agentes tampões tais como sal de sódio de ácido cítrico, ácido fosfórico, ácidoacético, adjuvantes de solução tais como cloridrato de arginina, metabissuIfitode sódio, agentes estabilizantes tais como L-cisteína, L-metionina, L-histidina eagentes quelante, se necessário.

Em forma de dosagem parenteral de realização preferida, os doisantibióticos possuem quase a mesma cinética.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao tratamento deinfecções bacterianas por meio da administração a hospedeiropreferencialmente mamífero, de maior preferência seres humanos delenecessitados, de produto antibiótico conforme descrito acima e a seguir.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao tratamento deinfecções bacterianas causadas por Aerobes, Gram-negativo; Citrobacter spp.,incluindo Citmbacter freundii e Citrobacter diversus; Enterobacter spp., incluindoEnterobactercioaeae e Enterobacter a erogenes] Eseheriehia e olr, Haemophilusinfluenzae, incluindo linhagens resistentes à ampicilina; KiebsieIIa spp. (incluindoKlebsiella pneumoniae)·, Neisseria meningitidis-, Proteus mirabilis; Proteus vulgaris;Pseudomonas spp. (incluindo Pseudomonas aemginosa)·, e Serratia spp., Aerobes,grama positivo; Staphyloeoeeus aureus, incluindo linhagens produtoras e nãoprodutoras de penicilinase; Streptoeoceus agalaetiae (estreptococos do grupo B);Streptoeoeeus pneumoniae; e Streptoeoceus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos do grupo A), Anaerobes] Baeteroides spp., Aeinetobaeter spp.,Clostridium spp. (sem incluir Clostridium diffieile), Haemophilus parainfluenzae,Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii), Neisseria gonorrtioea,Peptoeoceus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp. (incluindo Providenciarettgeri, anteriormente Proteus rettgeri), Salmonella spp., Shigella spp.,Staphylococcus epidermidis e Yersinia enterocolitica, estafilococos resistentes ameticilina, Streptococcus faecalis e vários outros enterococos, Listeriamonoeytogenes, Campylobaeter spp. ou Clostridium diffieile.

Desta forma, de acordo com aspecto da presente invenção, éfornecido produto de combinação de antibióticos de dose fixa nele contidos naforma de dosagem parenteral, que inicia a liberação de antibiótico ao mesmotempo e em que inclui pelo menos um antibiótico mortal dependente deconcentração, tal como sulfato de tobramicina, antibiótico mortal independentede concentração ou antibiótico mortal dependente do tempo, tal comopentaidrato de ceftazidima, junto com l-arginina e/ou carbonato de sódio.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a produto quefornece tobramicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, junto comceftazidima ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em dose específica para otratamento de infecções bacterianas tais como fibrose cística, infecções dotrato respiratório inferior, incluindo pneumonia, infecções da pele e da estruturadérmica, infecções do trato urinário, com e sem complicações, septicemiabacteriana, infecções das juntas e dos ossos, infecções ginecológicas,incluindo endometrite, celulite pélvica e outras infecções do trato genitalfeminino, infecções intra-abdominais, incluindo peritonite e infecçõespolimicrobianas, infecções do sistema nervoso central incluindo meningite etc.

Segundo realização preferida, eliminação de tobramicina eceftazidima ocorre principalmente por meio de excreção renal com meia vidamédia (± desvio padrão) de 2,0 (± 0,3) horas, liberação renal média de cerca de100,0 (± 10,0) ml/min e a liberação de plasma calculada é de cerca de 115,0ml/min em voluntários saudáveis.

Segundo realização preferida da presente invenção, o períodomédio de tratamento com tobramicina e ceftazidima é igual a sete dias (5 a 10).Geralmente, a presente invenção é disponível na forma demistura estéril de dois ou mais pós secos em razões fixas a seremreconstituídos antes da injeção com solvente apropriado. Ela pode, entretanto,também ser formulada e vedada na forma de composição líquida.

Em realização preferida, a administração do produto antibiótico éconcentrado que é diluído antes da administração em infusões apropriadas; taiscomo Água Estéril para Injeção, 0,9% cloreto de sódio, 5% injeção de dextrose.

Em realização da presente invenção, a composição de acordocom a presente invenção é embalada estéril em recipiente vedado que possuiinterior que compreende volume de enchimento ocupado pelo solventeapropriado e volume de espaço superior ocupado por microatmosfera quepossui pressão de nitrogênio de não mais de cerca de 5%, em que a razãoentre volume de enchimento reconstituído e volume de espaço superior é denão menos de cerca de 1:1.

Em outra realização da presente invenção, em que doseunitária/múltipla farmaceuticamente eficaz da mencionada combinação é fornecidaem recipiente hermético vedado que é selecionado a partir do grupo que consiste deampola, monoampola, frasco, seringa, pacote, bolsa e auto-injetor, em que ditorecipiente possui volume de espaço superior suficiente para introdução de volumeapropriado de solvente aquoso suficiente para formar dose unitária/múltipla na formade solução reconstituída apropriada da mencionada combinação.

Em ainda outra realização da presente invenção, em que amencionada composição farmacêutica é embalada em recipiente vedado emque dito recipiente possui espaço superior suficiente para introdução de volumede solvente aquoso suficiente para formar solução concentrada da mencionadacomposição farmacêutica.

A composição de antibiótico de acordo com a presente invençãopode ser administrada por meio das vias de administração a seguir: parenteral,por meio de administração intramuscular ou intravenosa e o regime preferido éque o produto seja administrado por duas a três vezes para injeçãointramuscular e infusão intravenosa ao longo de período de 24 horas.

Exemplos que ilustram várias realizações da presente invençãosão fornecidos a seguir, sem limitar o escopo da presente invenção.

Exemplo 1

Teste de Suscetibilidade Bacteriana

Este teste foi realizado por meio de difusão de disco para ceftazidima etobramicina em meio Mueller-Hinton Agar adquirido da Hi Media. O meio foipreparado e utilizado de acordo com instruções do fabricante. Foram tomadasceftazidima isolada, tobramicina isolada e a combinação de ceftazidima e tobramicinasobre diferentes microorganismos. Diferentes concentrações dos antibióticos ou suascombinações foram selecionadas e mencionadas como as mais altas (10 mg/ml deceftazidima, 1,2 mg/ml de tobramicina e 10 mg/ml + 1,2 mg/ml como combinação dasduas), altas (1 mg/ml de ceftazidima, 0,12 mg/ml de tobramicina e 1 mg/ml + 0,12mg/ml como combinação das duas), baixas (0,1 mg/ml de ceftazidima, 0,012 mg/mlde tobramicina e 0,1 mg/ml + 0,012 mg/ml como combinação das duas) e as maisbaixas (0,01 mg/ml de ceftazidima, 0,001 mg/ml de tobramicina e 0,01 mg/ml + 0,001mg/ml como combinação das duas) nos dados e discos. O tamanho da zona foideterminado em mm. A atividade de ceftazidima e tobramicina é melhor observadaem P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus (MSSA), C.albicanus, MSRA. As três potências testadas foram de 560 mg (500 mg deceftazidima e 60 mg de tobramicina), 1120 mg (1000 mg de ceftazidima e 120 mg detobramicina) e 2180 mg (2000 mg de ceftazidima e 180 mg de tobramicina). Paracada concentração, as três zonas foram observadas, ou seja para combinação,ceftazidima isolada e tobramicina isolada, e testadas para determinar a eficácia contravários tipos de microorganismos.

Os resultados são fornecidos na Tabela 1 a seguir.<table>table see original document page 24</column></row><table>Em que: C = ceftizidima; T = tobramicina; I = invenção.O tempo médio de hospitalização de tratamento convencionalutilizando ceftazidima antes ou depois de tobramicina foi de quatorze a 21 dias.

Em tratamento convencional, tobramicina foi fornecida a 40 mg até 80 mg bd eceftazidima 1 g a 2 g bd por 14 a 21 dias.

O tempo médio de hospitalização para o tratamento de acordocom a presente invenção é reduzido para 25%. Devido à redução dahospitalização e do tratamento, o custo para o paciente/tratamento é reduzido.

É óbvio que, com menos tempo de tratamento e redução do tempo dehospitalização, o custo do tratamento foi menor e o alívio do paciente foisignificativamente aprimorado com o tratamento de acordo com a presente invenção.

Exemplo 2

A composição de acordo com a presente invenção foi submetida ateste de estabilidade acelerada. Todos os procedimentos foram conduzidos deacordo com Procedimentos de Teste Padrão. Os resultados demonstram queas composições de acordo com a presente invenção de tobramicina eceftazidima são estáveis.

Tabela 2

Dados de Estabilidade Acelerada

Nome do produto: ceftazidima e tobramicina para injeção 1,120 g

Potência: cada ampola contém:

Ceftazidima (presente como ceftazidima estéril): 1,000 gTobramicina (presente como tobramicina estéril): 0,120 gLote n° CFTB/T/08

Data de fabricação: julho de 2005

Data de vencimento: junho de 2007Data de início: 03 de julho de 2005Embalagem: ampola de vidro de 20 ml<table>table see original document page 26</column></row><table>

Obs.: 1. Todos os procedimentos conduzidos de acordo com STP.

2. Todos os resultados demonstram que o produto éestável a 40°C, umidade relativa de 75% por seis meses.

Folha de Relatório de Dados de Estabilidade Acelerada

Nome do produto: ceftazidima e tobramicina para injeção 2,180 gPotência: cada ampola contém:

- Ceftazidima (presente na forma de ceftazidima estéril): 2,000 g

- Tobramicina (presente na forma de tobramicina estéril): 0,180 gLote n°: CFTB/T/07

Data de fabricação: julho de 2005

Data de vencimento: junho de 2007

Data de início: 2 de julho de 2005

Embalagem: ampola de vidro de 30 ml<table>table see original document page 27</column></row><table>

Obs.: 1. Todos os procedimentos conduzidos de acordo com STP.

2. Os resultados acima demonstram que o produto éestável a 40°C por seis meses.

Folha de Relatório de Dados de Estabilidade Acelerada

Nome do produto: ceftazidima e tobramicina para injeção 560 mgPotência: cada ampola contém:

- Ceftazidima (presente na forma de ceftazidima estéril): 500,00 mg

- Tobramicina (presente na forma de tobramicina estéril): 60,00 mgLote n°: CFTB/T/09

Data de fabricação: julho de 2005Data de vencimento: junho de 2007Data de início: quatro de julho de 2005Embalagem: ampola de vidro de 10 ml<table>table see original document page 28</column></row><table>

Obs.: 1. Todos os procedimentos conduzidos de acordo comSTP.

2. Os resultados acima demonstram que o produto éestável a 40°C, umidade relativa de 75% por seis meses.

Exemplo 3

Método de Fabricação de Composição Líquida

EDTA foi dissolvido em água para injeção. Metabissulfito de sódiofoi adicionado a esta solução com agitação contínua e purga com nitrogênio(solução 1).

Tampão de 0,017 M citrato de sódio e 0,01 M ácido cítrico com pH5,8 foi adicionado à solução -1 para fabricar a solução -2.

Tobramicina e ceftazidima foram adicionadas uma a uma àsolução -2 com agitação contínua abaixo de 25°C.Adicionou-se fenol com agitação contínua e purga com nitrogênio.O volume foi completado com água para injeção e o pH foi novamente ajustadosempre que necessário.

Tratamento com carvão durante a filtragem com 0,2 mícron énecessário para obter a solução incolor.

Claims

1. COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA DE DOSE FIXA, caracterizadapelo fato de que compreende um pó seco para injeção e um líquido para injeção emque dois componentes individuais não são compatíveis entre si, em que:(a) um dos antibióticos atua em uma concentração de maneiradependente e é preferencialmente um aminoglicosídeo ou seu salfarmaceuticamente aceitável;(b) o outro antibiótico atua de maneira dependente e épreferencialmente um beta-lactâmico ou seu sal farmaceuticamente aceitável;(c) a razão em peso de antibióticos aminoglicosídeo paraantibióticos beta-lactâmico está na faixa de 1:8,33 a 1:11,2 em conjunto comum ou mais dentre agente estabilizante/agente suavizante/agentetampão/adjuvante/agente anti-séptico/agente quelante, agente anestésico e/ouagente aditivo;(d) para fornecer uma formulação estável, quimicamentecompatível e de eficácia aprimorada, que seja farmaceuticamente eficaz,de toxicidade reduzida e que minimize o risco de efeitos sistêmicos.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é disponível como um pó seco para injeção paraser reconstituído com solvente apropriado em que:(a) dito antibiótico aminoglicosídeo é a tobramicina na forma desulfato ou seu sal farmaceuticamente aceitável, presente na faixa de 20 mg a-220 mg na forma de ácido livre;(b) dito antibiótico beta-lactâmico é ceftazimidina na forma depentaidrato ou seu sal farmaceuticamente aceitável, presente na faixa de 250mg a 2 g na forma de ácido livre;(c) dito agente estabilizante compreende um ou mais dentre L-arginina, L-histidina, L-cisteína e similares;(d) a razão entre tobramicina e ceftazimidina para o agenteestabilizanteé 1:7:1 ou 1:8:1 a 1:10:1 ou 1:9,8:1,3.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é para injeção líquida em que:(a) dito antibiótico aminoglicosídeo é a tobramicina na forma desulfato ou seu sal farmaceuticamente aceitável, presente na faixa de 20 mg a 220 mg na forma de ácido livre;(b) dito antibiótico beta-lactâmico é ceftazimidina na forma depentaidrato ou seu sal farmaceuticamente aceitável, presente na faixa de 250mg a 2 g na forma de ácido livre;(c) dito agente estabilizante compreende um ou mais dentre L-arginina, L-histidina, L-cisteína e similares e a razão de tobramicina paraceftazimidina para o agente estabilizante é de 1:7:1 ou 1:8:1 a 1:10:1 ou 1:9,8:1,3.(d) dito agente suavizante e agente anestésico adicionados nafaixa de cerca de 1 mg/ml a 4 mg/ml que compreende cloridrato de procaína,cloridrato de xilocaína, álcool benzílico, fenol e similares;(e) dito agente tampão adicionado na faixa de cerca de 1 mg/ml a 8 mg/ml, que compreende ácido cítrico e citrato de sódio e similares;(f) dito adjuvante adicionado na faixa de cerca de 1 mg/ml a 5mg/ml, que compreende um ou mais dentre cloridrato de arginina,metabissulfito de sódio e similares;(g) dito agente conservante adicionado na faixa de cerca de 0,1mg/ml a 4 mg/ml, que compreende um ou mais dentre álcool benzílico, fenol,metil ou propil parabeno, clorobutanol e similares;(h) dito agente quelante adicionado na f aixa de cerca de 0,5mg/ml a 0,2 mg/ml, que compreende preferencialmente ácido etileno diaminotetra acético e seu sal de sódio e similares;(i) dito líquido para injeção adicionado na faixa de cerca de 2 ml a 20 ml compreende um ou mais dentre água para injeção, propileno glicol,polietileno glicol, álcool etílico, Tween 80 e similares.

4. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PRODUTODE COMBINAÇÃO ANTIBIÓTICA DE DOSE FIXA da composição conformedescrita em uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:(a) enchimento/mistura de forma estéril de dois ou mais agentesantibacterianos, em que o primeiro ingrediente ativo antibacteriano étobramicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como sulfato detobramicina; e o segundo ingrediente ativo antibacteriano é ceftazidima ou seusal farmaceuticamente aceitável, tal como pentaidrato de ceftazidima;(b) adição de um ou mais agentes estabilizantes na forma devetor químico;(c) continuação da dita operação de mistura/enchimento por umperíodo de cerca de 1 hora a cerca de 8 horas;(d) repartição da mistura/enchimento estéril para obter a dosefarmaceuticamente eficaz desejada em uma razão em peso entre o ditoprimeiro agente antibacteriano e o dito segundo agente antibacteriano na faixade cerca de 1:8,33 a 1:11,2, respectivamente;(e) a proporção entre o primeiro ingrediente antibiótico para osegundo ingrediente antibiótico para o dito vetor químico encontrando-se nafaixa de cerca de 1:7:1 ou 1:8:1 a 1:10:1, ou 1:9,8:1,3;(f) a faixa de um ou mais ingredientes diferentes que compreendeagente suavizante, adjuvante, agente anti-séptico, agente quelante e similaresvaria de uma resistência de dosagem para outra em forma líquida da injeção; e(g) seguido por vedações assépticas antes/depois da formação degases inertes.

5. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA INJEÇÃOLÍQUIDA, conforme descrita na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:(a) dissolução de EDTA em água para injeção;(b) dissolução de metabissuIfito de sódio nesta soluçãopreferencialmente com agitação contínua e adicionalmente acompanhada porpurga de nitrogênio, seguida pela adição de citrato de sódio a 0,017 M paratampão ácido cítrico a 0,01 M em um pH de cerca 5,8;(c) adição uma por uma de tobramicina e ceftazidima comagitação contínua a cerca de 25°C;(d) adição de fenol preferencialmente com agitação contínua ecom purga de nitrogênio;(e) composição do volume com água para injeção, pH reajustado,se necessário; e preferencialmente filtrado através de filtro de cerca de 0,2 pm,de preferência adicional acompanhado por tratamento com carvão.

6. USO DE PÓ SECO PARA INJEÇÃO E INJEÇÃO LÍQUIDA,conforme descritos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um produto antibiótico de dose fixa para o tratamento dedoenças, excluindo infecções oculares.

7. USO DE PÓ SECO PARA INJEÇÃO E INJEÇÃO LÍQUIDA,conforme descritos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o tratamento de doenças, excluindoinfecções oculares.

8. USO, de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que ditas doenças compreendem exacerbaçõespulmonares agudas (APEs) devido a neutropenia febril, fibrose cística,infecções bacterianas como infecções do trato respiratório inferior que incluempneumonia, infecções da pele, infecções da estrutura dérmica, infecções dotrato urinário em estágio precoce bem como complicações, septicemiabacteriana, infecções dos ossos e das juntas, infecções ginecológicas queincluem endometrite bem como celulite pélvica, outras infecções do tratogenital feminino, infecções intra abdominais incluindo peritonite e infecçõespolimicrobianas, infecções do sistema nervoso central que incluem meningite,infecções bacterianas causadas por Aerobes, bactérias Gram-negativas,Citrobacter spp., incluindo Citrobacter freundii e Citrobacter diversus;Enterobacter spp., incluindo Enterobaeter eloaeae e Enterobaeter aerogenes,decorrentes de linhagens resistentes a drogas de Pseudomonas aeruginosa P 12 ou Enteroeoeeal spp.; Eseheriehia eoli; Haemophilus influenzae, incluindolinhagens resistentes à ampicilina; Klebsiella spp., incluindo Klebsiellapneumoniae; Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris;Pseudomonas spp., incluindo Pseudomonas aeruginosa; e Serratia spp.,Aerobes, Staphyloeoeeus aureus grama positivo, incluindo linhagensprodutoras e não produtoras de penicilinase; Streptoeoceus agalaetiae grupo Bestreptococcis; Streptoeoceus pneumoniae; e Streptoeoceus pyogenes grupo Abeta-hemolíticos estreptococis, Anaerobes; Bacteroides spp., Aeinetobaeterspp., Clostridium spp., excluindo Clostridium diffieile, Haemophilusparainfluenzae, spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae,Peptoeoeeus spp., Peptostreptoeoeeus spp., Providencia spp., incluindoProvidencia rettgeri, anteriormente Proteus rettgeri, Salmonella spp., Shigellaspp., Staphyloeoeeus epidermidis, Yersinia enteroeolitica, estafilococosresistentes a meticilina, Streptoeoceus faecalis e vários outros enterococos,Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. e Clostridium diffieile.

9. USO, de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que ditas doenças são exacerbações pulmonaresagudas (APEs) devido à fibrose cística.