CN101080221A - 抗药性细菌感染疾病的肠胃外综合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对抗耐多药性细菌引起的非眼部感染疾病的药物复合物。复合物中含有糖肽，优选万古霉素，和头孢菌素，优选头孢曲松。这些被发现的复合物可供感染严重的住院病人肠胃外给药。本发明也特别地公开了一种含有如CVMC剂类赋形剂，注射前需使用适宜的溶剂溶解的干燥粉末状的药物复合物。已经发现本发明所述的药物复合物通常在肠胃外给药时，溶液更难生成沉淀。本发明也详述了在使用前被溶解的存储在密封容器中的剂型。本发明还提供了制备所述复合物的过程及治疗患有耐多药性细菌引起的非眼部感染疾病的病人的方法。

Description

抗药性细菌感染疾病的肠胃外综合治疗
技术领域
本发明涉及一种作为用于对抗多重抗药性细菌的治疗非眼部感染疾病的方法的药物复合物。本发明的细节公开一种结合了至少一种增溶/稳定剂、含有糖肽类和头孢菌素类两种不同抗生素的药物复合物，并且以干粉末状存在。本发明公开的治疗方法按照使用适宜溶剂溶解后的肠胃外给药进入。
背景技术
Sharma Rashml等人在Indian J Med Sci上发表的题为“耐抗菌药：当前的问题及可能的解决办法”中详述了过去的几年里，抗菌药剂的使用快速增长，因而具有对使用这些药剂的菌株的抗性。进化出了一系列新的多重抗药性的菌株。
青霉素-第一个被公开的抗生素，对葡萄球菌非常有效。然而目前，出现降低了青霉素的药效的耐青霉素性细菌。耐青霉素酶性青霉素(PRP)，如新青霉素及头孢类抗生素的研发在临床方面提供了解决众多抗青霉素细菌引起的问题的方法。
然而，近年来，由于第三代头孢类抗生素的滥用及过度使用，减弱了对葡萄球菌抗菌效能，并且对这些抗生素产生抗药性，已经有选择性地激增。这些细菌已经扩散到了医院，增加了院内感染病例数量。具体地说，通常称作MRSA的耐新青霉素性金黄色葡萄球菌已经出现，所有β-内酰胺类药剂对其均无效。MRSA是一个多重抗药性细菌的实例，它们不仅能广泛地耐受青霉素类抗生素，也能分别耐受头孢类抗生素及氨基糖苷类抗生素。目前常用的治疗MRSA感染的抗生素包括含有糖肽、如万古霉素(VCM)等的配方。然而，VCM涉及对细菌、如MRSA的抗性，如在Assadullah S等人2003年发表的“MRSA中能耐低浓度的万古霉素的显现”中所述。
此外，在Barry Kreiswirth等人的论文“再次出现葡萄球菌感染”中，常规地研究了多抗生素组合，针对提高抗菌效能。因此，开发对抗菌有效并有着如本发明所示的增加药效作用的新的抗菌复合药物，成为目前急切的需要。
对抗广谱革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌的尝试已经有过多次。这其中也包括多抗菌药试剂的使用，如万古霉素和头孢曲松。头孢曲松的抗革兰氏阳性球菌的活性低于第一代普通头孢菌素。然而，它对革兰氏阴性细菌，包括β-内酰胺酶变异和耐青霉素变异的肠杆菌，如嗜血杆菌、淋病和N脑膜炎，具有显著活性。它对金黄色葡萄球菌，包括青霉素酶的变异，也非常有效，但不包括耐新青霉素的金黄色葡萄球菌。虽然万古霉素对包括耐青霉素性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在内的革兰氏阳性菌均有效，但是，万古霉素对有质粒介导的肠杆菌具有高度的转移固有耐药性。
使用多抗菌药剂预防及治疗许多感染疾病在生物体外具有增效作用。Ribes S等人2005年在J Antimicrob Chemother在他们的论文中说明，在低抑制浓度下研究头孢曲松与万古霉素组合时，观察到相加效果。
耐多药性的肺炎双球菌和最近的耐万古霉素的肺炎双球菌的出现对全球的公众健康具有十分重大的影响。(Henriques Normark等人，Clin.Infect.Dis.2001；Novak，R，Nature 1999；R.M.Atkinson等人，40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，2000；A.Marchese等人，40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，2000).
许多早先进行的研究表明，对抗常规的脑膜炎细菌病原体，万古霉素和头孢曲松的复合物比它们各自的单一药物具有更强的抗菌活性。Violeta Rodriguez-Cerrato，Antimicrob Agents Chemother.2003；他们的研究目的是评估这些药剂对耐万古霉素肺炎双球菌引起的实验性脑膜炎的抗菌效果，并对传统疗法与万古霉素、头孢曲松复合物分别获得的结果进行比较。
Suntur BM等人2005年在Int J Antimicrob Agents上发表的“比较利福平+头孢曲松与万古霉素+头孢曲松对治疗兔子实验模型中由耐青霉素和头孢菌素类肺炎双球菌引起的脑膜炎的效果”中，发现头孢曲松+利福平与头孢曲松+万古霉素同样有效。
Kaplan SL(2002)发现头孢曲松和万古霉素在治疗及控制肺炎双球菌脑膜炎相当有效。Kaplan认为，在治疗婴儿及大于一个月的儿童的可疑细菌性脑膜炎，通常的经验疗法是使用头孢噻肟或头孢曲松与万古霉素的复合物。疗法是在药敏测试有效后改进的。
Jaing，TH等人在他们2002年的发表中报道了一种治疗白血病儿童所患脑膜炎的方法，该脑膜炎是由耐高水平青霉素葡萄球菌引发的。其文章中报道了一个治疗成功的案例，治疗方法是使用万古霉素、头孢曲松、及粒细胞集落刺激因子的复合物。
Cottangnoud P等人在2002年发现在实验性兔子脑膜炎中，以100mg/kg的剂量给药的头孢吡肟与5.3-10mg/L之间的脑脊髓液体和-0.61+/-0.24Δlog(10)cfu/mL×h的杀菌活性的浓度相关，与治疗由耐青霉素类及耐喹诺酮类肺炎双球菌突变异种引起的脑膜炎的疗法中综合了万古霉素(-0.58+/-0.14Δlog(10)cfu/mL×h)的头孢曲松的标准摄入量相似。
Banon等人(2001)在西班牙研究了评估致死时间。在该项研究中，综合使用万古霉素或磷霉素和青霉素或头孢曲松的死亡动力学研究方法，决定了四种抗菌药物摄入量的抗十种S.肺炎(五种耐青霉素的中抗水平和五种高抗水平)临床分离菌的杀菌活性。
Desbiolles等人(2001)研究出体外协同使用阿莫西林和头孢曲松，以及协同使用万古霉素和头孢曲松，以对抗粪肠球菌和耐青霉素的肺炎链球菌的分数次极大效果的方法。他们报道了一种使用新的体外测试方法的评估及其结果的图形表示，以研究综合使用阿莫西林(AMZ)和头孢曲松(CRO)，及综合使用CRO和万古霉素(VAN)对抗高水平耐青霉素及头孢菌素的肺炎链球菌变异的潜在药效。因此，使用复合药物的任一种被建议用于PRP感染的治疗。
Huebner等人(2002)报道了在脑膜炎的治疗过程中，综合使用头孢曲松或头孢噻肟与万古霉素，直至耐头孢菌素类肺炎双球菌的原因被排除。
Roos(1999)研究综合使用第三代头孢菌素和万古霉素治疗细菌性脑膜炎。他提议最开始的获得性群落细菌性脑膜炎的经验疗法应该基于耐青霉素肺炎双球菌的病源生物体并且因此应该包括第三代头孢菌素(头孢噻肟或头孢曲松)与万古霉素的综合使用的可能性。
Climo等人1999年发现万古霉素和β-内酰胺的综合使用能增加对葡萄双球菌的药效，减少葡萄球菌对万古霉素的感药性。收录了如万古霉素和头孢菌素综合使用以对抗耐新青霉素的葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和血溶性葡萄球菌)的59种隔离菌等复合抗菌药剂的使用结果。他们认为具有抗葡萄球菌活性的万古霉素和β-内酰胺的复合药剂能有效控制治疗葡萄球菌的临床变异引起的感染，并被证明能降低葡萄球菌对糖肽的感药性。
1993-1995年间Cizman等人(1997)在斯洛文尼亚所做的一项耐抗微生物的入侵性肺炎链球菌的研究中，发现所有的耐青霉素类隔离菌(中级耐受水平)对头孢噻肟、头孢曲松和万古霉素均敏感。
现有技术的缺陷
上述所涉及的一个特点是在此报道的多种抗菌药剂疗法所使用的复合物中每一种药物都是相继独自使用，没有特定或预定的比率。这样给药以及上述涉及到的一些情况中所述的共同给药都有许多缺点。具体如下：
1、所述的在多种药物疗法中综合使用的药物是相继使用。
2、这些药物不能像单一药物一样用于预混复合物。
3、相关药物使用复杂，从而需要更多次数针刺，给药时间也比较长。
4、这些药物单独使用时，治疗时间延长至约14天，而综合使用本发明所述的复合物，被延长至约7天。
5、需要病人为增加的住院治疗时间花费更高的费用。
6、剂量不一致引起的更高的失败率。Kazragis等人(1996)每12小时给药一次，头孢曲松的剂量为体重的23mg/kg，万古霉素的剂量为30mg/kg；Ulla-Stina Salminen等人(1999)48小时内每6小时给药一次，头孢曲松的剂量为2g，万古霉素的剂量为500mg。
7、由于不能确定给药的间隔时间，在现有技术中耐药性的产生机率非常高。
先有技术中所述的药物的各成分单独使用的头孢曲松和万古霉素复合物不能圆满解决治疗问题的原因如下：
(a)各成分相继使用，并且相互之间的剂量各不相同。
(b)各成分使用时的比例均不相同或比例不明确、不确定。
(c)这些疗法的成功率不能达到所要求的比例水平。
(d)在某些情况下同时采取肠胃外进入及口服进入。
(e)共同给药必须非常小心地进行，因为两个独立成分在化学上彼此不相容。
(f)由于独立成分互不相容，使用时需要更加慎重，例如对各个成分使用不同注射器以及要求两种药物有不同的使用时间。
本发明的优点
成功的抗菌药物疗法的一个本质的要求是药物必须在浓度接近或高于最小抑制浓度时到达感染点。此外，当发明的药物到达后，浓度必须在某段最小时间里保持不变，如本发明的成分所实现那样。各种抗菌药剂到达感染点的能力的差异有时比药剂固有抗药活性的差异对确定治疗药剂具有更大影响。
在突发情况下肠胃外给药通常是首选的给药方式，在治疗患有消化道疾病或是吞咽困难的对象时也是有效的，同样也包括诸如那些不配合、没有知觉、或其它不能或不愿接受口服药物的对象。
此外，相对口服给药，给药的肠胃外进入对于大部分的药物，在许多情况下都具有大量的优点。相比其它给药途径，肠胃外给药的一个优点是能够在一个较短时间内达到药物治疗的有效血液浓度。相比如口服、皮肤、粘膜、直肠及阴道途径，这个就能达到更快发挥药效，并更快的达到感染点的结果。对于药物直接进入血液的静脉注射，尤其如此。因此，本发明是肠胃外给药形式的一个发展。
相比口服给药，肠胃外给药还能够更好地预测药物的血液浓度。这是因为排除了新陈代谢、药物的部分或所有的分解，食物粘连、及其它原因引起的在胃肠道里的损失。此外，一些抗菌药剂的有效使用要求连续不断、可控给药以达到所需要的效果。
至今考虑的肠胃外给药理论的另一方面是肠胃外药物产品应该在给药前在可能的情况下视觉检查颗粒物/沉淀及污点。尽管若按照制造商的用法说明书中的推荐的配法，现有的单独制剂均具有令人满意的澄明度，但是如先有技术的做法一样，药物复合物在综合使用时还是被强制地被要求进一步的减小，并使颗粒物/沉淀最小化。
上述先有技术中公开了一些可用的复合物。然而，在药物复合物的医疗领域，使用多抗菌药剂的需要仍然存在，同时也需要治疗及预防感染疾病的方法，使用这些合成物能：
(a)确保治疗试剂能快速地到达感染点，
(b)安全并且彼此化学相容
(c)能够易于给药，而不会引起医疗风险，
(d)为治疗细菌感染以及与非眼部感染病症相关的其它并发症的住院病人提供有效地治疗，
(e)提供对抗大量感染有机体的功效，
(f)具有低剂量使用治疗药剂，同时仍能提供效用的潜力。
(g)具有高剂量使用抗菌药剂时，不会增加副作用的潜力。
(h)确保改进活性制剂的治疗指数的同时，也能够降低总体毒性，并使全身效应风险最小化。
发明目的：
因此，本发明的目的如下：本发明的一个目的是提供安全，具有抗大量感染有机体的药物复合物，并提供一种在有效治疗非眼部的耐多药物性细菌感染中使用的复合物。
本发明的另一个目的是提供一种非眼部感染疾病的治疗方法，该方法能确保治疗药剂快速地达到感染点。
本发明的再一个目的是为急性或严重非眼部感染的住院病人提供一种肠胃外给药的药物有效剂量。
本发明还有一个目的是提供一种具有不增加副作用又能进行有效治疗潜力的剂型。
本发明的更进一步的目的是提供一种制备本发明的药物复合物的过程。
本发明还有的更进一步的目的是提供一种易于给药的化学相容的稳定配方。
发明的概述
本发明描述了一种对抗非眼部感染疾病的耐多药性细菌的药物复合物。公开了该复合物中含有糖肽，具体为万古霉素，及头孢菌素，具体为头孢曲松。这些复合物被发现对严重感染的住院病人的肠胃外给药均有效。具体来说，本发明也公开了一种还含有如CVMC等赋形剂的药物复合物，为干粉末，注射前需使用适宜的溶剂溶解。
本发明的药物复合物被发现通常在肠胃外给药时会减少溶液中的沉淀。
本发明也详述了溶解使用前存储在密封窗口中的剂型。本发明还提供了一种制造这些复合物的过程，及治疗患有因耐多药性细菌引起的非眼部感染疾病的对象的方法。
定义：
本发明的描述中的一些术语的定义如下：
这里的“非眼部感染疾病”是一种非眼睛或其它眼睛部分的身体组织、器官或系统的非肿瘤疾病、紊乱或患病，它可以通过致病细菌介导，或由对于使用如糖肽及头孢菌素等抗菌药剂治疗作出反应。
术语“剂量浓度”是涉及一种药物复合物溶液。通过向药物复合物加入适宜的溶剂溶解或稀释剂，在容器中就可以保持剂量浓度。用于哺乳动物时，剂量浓度通常还被稀释成一个单位剂量浓度。剂量浓度的全部或部分的量可用于准备本发明的治疗方法中的单位剂量。
术语“抗菌药的有效剂量“在这里被用于涉及当使用本发明的方法给药时，用于减少、减轻、阻止或延迟一个或多个被治疗的感染疾病的症状的发作，或是减轻原因有机体数量和/或活性的足够的抗菌药剂的剂量。
术语“治疗“在这里包括对具有非眼部感染疾病的临床病征或者有产生这种感染疾病的对象肠胃外给药。
术语“肠胃外给药”在这里含有将复合物仅以静脉方式注射或输入至静脉内的意思。例如，能够给药可能通过长期输入。可用于肠胃外注入药物的任何已知装置可用来实现这种给药。肠胃外给药在这里不包括仅通过皮肤表面的给药，如局部或贯穿真皮的给药。本发明所述的方法中两种抗菌药剂均为肠胃外给药。优选肠胃外给药进入只是通过静脉的。
发明的详述：
本发明提供了含有用作活性成分的两种抗菌药剂的药物复合物，使用相应的单一单/多剂量来抗非眼部感染疾病。本发明也公开了一种使用这些复合物治疗非眼部感染疾病的方法。本发明所述的复合物和治疗方法用于抗如MRSA等耐多药性细菌。本发明也提供了制备这些复合物的方法。
本发明还提供了存储于密封容器中的剂型。
本发明不同的实施例如下所述：
本发明优选的实施例主要是提供一种肠胃外给药以便抗耐多药性细菌的复合物，含有：
a.第一抗菌药剂如糖肽的有效抗菌剂量，其中糖肽选自万古霉素或其可用于药物形式盐，如盐酸万古霉素。
b.第二抗菌药剂如头孢菌素的有效抗菌剂量，其中头孢菌素选自头孢曲松或其可用于药物形式盐，如头孢曲松钠。
适用于根据本发明使用的优选的抗菌药剂为β-内酰胺和糖肽，但不仅限于β-内酰胺类抗菌药，如原生及人工合成的青霉素类药剂包括青霉烷青霉素类(如苄基青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、新青霉素III、新青霉素、苯甲异噁唑青霉素、阿莫西林、替莫西林、替卡西林及其类似物)，青霉素酶稳定的青霉素、酰氨基及羟基化青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羟苄西林、替莫西林、替卡西林及其类似物)、及广谱青霉素(如链霉素、新霉素、新霉素B、庆大霉素、阿泊拉霉素、氨基羟丁基卡那霉素，奇霉素、羟氨苄青霉素、氨比西林及其类似物)，头孢菌素(如头孢曲松、头孢吡肟、头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢克洛)及糖肽(如万古霉素、阿伏霉素、雷莫拉宁、替考拉宁、达托霉素及其类似物)。
抗菌药剂可同时或以任何顺序依次给药。如本发明优选的实施例所述的药物复合物采取无菌粉末状，其中所述的第一抗菌药剂与第二抗菌药剂各自预定重量比约为1∶4-4∶1，优选1∶3-3∶1，更加优选1∶2-2∶1，相应的单独的单/多剂量肠胃外给药前添加相容的稀释液稀释。
本发明所述的复合物中，万古霉素最优选盐酸万古霉素。万古霉素来源优选万古霉素自由酸；通过东方拟无枝酸菌的某种变异的生长(东方诺卡氏菌、东方链霉菌)或其它任何方法来制备；用于制备本发明所述的复合物。自由酸可以在配方过程中转化为盐酸盐。盐酸万古霉素是(Sa)-(3S，6R，7R，22R，23S，26S，36R，38aR)-44-{[2-O-(3-氨基-2，3，6-三脱氧基-3-C-甲基-D-粘-己吡喃糖基)-D-/>吡喃型葡萄糖基]氧基}-3-(2-乙酰胺)-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氢-7，22，28，30，32-五氢氧基-6-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺基]-2，5，24，38，39-五氧基-22H-8，11：18，21-二乙烯基-23，36-(亚甲基甲烷基)-13，16：31，35-二美替诺-1H，16H-[1，6，9]环己氧代双氮decino[4，5-m][10，2，16]-benzoxadiazacyclotetracosine-26-羧酸，氢氯化物的分子式为C66H75C12N9O24，HCI，分子质量为1485.7。
本发明所述的合成物中，其中头孢曲松最优选头孢曲松钠。用于制备本发明所述的合成物的头孢曲松的来源优选头孢曲松自由酸。所述的自由酸可在配方过程中转化为钠盐。头孢曲松钠是(Z)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(2，5-二氢-6-羧基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三吖嗪基-3-yl)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羟酸，磷酸氢二钠盐，Sesquaterhydrate的化学分子式是C18H16N8Na2O7S3，3.5H2O，分子质量为661.6。
已经发现向本发明所述的干粉末复合物中加入化学载体剂及其适宜的盐会使复合物在溶解之后具有稳定性。作为本发明更进一步的实施例，在更优选的实施例中，复合物中还含有一种如重碳酸钠或L-精氨酸等稳定剂，其中稳定剂的重量是所述的第一种抗菌药剂和第二种抗菌药剂复合物重量的大约35％-75％。
本发明所述的药物复合物也可以用含有或不含有赋形剂或中和剂的无菌溶剂溶解形成的溶液形式存在。
本发明所述的复合物的剂型为肠胃外的。所述的总使用剂量根据病人的情况及感染严重程度，优选每个病人每天给药二次，每12个小时给药一次。
复合物中的抗菌药剂可以是药物冻干微粒、冻干粉末、冻干粒剂、冻干纳米粒子、冻干微粒、冻干微球及其类似物。
本发明涉及的适宜溶剂优选为水形成的溶液。当通过肠胃外给药注射这里要求的量的复合物的某种成分时，本发明涉及的可用于药物形式的携带剂或媒介对于治疗对象是无害且无毒的。本发明所使用的携带剂或媒介的赋形剂成分均以有毒方式与另一种赋形剂或复合物中抗菌剂发生反应。
本发明优选的实施例中所公开的抗生素产品复合物是一天两次的产品，因而抗生素产品的给药是与单/多剂量对应的剂量浓度，并且在以适当注入给药前稀释；如无菌的适宜溶剂，0.9％氯化钠，5％注射用葡萄糖。优选的摄入量是每十二小时给药一次。
本发明的颗粒物/沉淀抑制剂尤其包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，一种稳定剂如重碳酸钠，一种中和剂，一种缓冲液或一种化学载体。优选地，在此所述的药物复合物有效的颗粒物/沉淀抑制量约是化学载体形式的复合物总重量的10％ to 40％之间
本发明的另一个实施例中，所述的复合物中含有有效治疗量的万古霉素或其可用于药物形式盐，如盐酸万古霉素，其中所述的第一种抗菌药剂(盐酸万古霉素)在所述的复合物中的浓度约为1mg/ml-100mg/ml，优选5mg/ml-75mg/ml，更加优选10mg/ml-50mg/ml，及头孢菌素或其可用于药物形式盐，如头孢曲松钠，其中第二抗菌剂(头孢曲松钠)在所述的复合物中的浓度约为：1mg/ml-200mg/ml，优选5mg/ml-150mg/ml，更加优选10mg/ml-100mg/ml，根据加入无菌的适宜溶剂溶解的适宜化学载体形式的颗粒物/沉淀抑制剂的有效量。本实施例中，pH值可以大约维持在7.0-9.0之间。
发明人发现这种复合物有利地克服了先有技术中单一疗法遭遇的细菌耐药性。他们还发现了本发明复合物中糖肽成分能提供抗多种革兰氏阳性菌的活性，而头孢菌素成分在革兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌的β-内酰胺酶存在下显示了高度稳定性。
本发明也提供了一种治疗非眼部感染疾病的新方法。所述的方法包括在采用适当溶剂载体的综合治疗中通过肠胃外给药给予对象优选实施例中所述的复合物。所述的综合疗法对具有临床非眼部感染特征的对象给药。肠胃外给药方法对于治疗药剂特别是口服不易吸收且在胃肠道发挥耐细菌性的万古霉素类药物的输送是一个重要的选择。头孢曲松也有效地通过静脉进入给药。
组合疗法表示一种治疗方式，其中的两种抗菌药剂通过所述的方法一起给药，以便通过这些治疗药剂的综合作用提供有益的效果。这些有益的效果包括，但不仅限于，所述的治疗药剂的药品动力的或药效的综合作用。综合疗法，如，降低了现有技术中所述的普通单一疗法常规使用的一种或多种药剂的用量，从而减少了高剂量所带来的不利效果的风险和影响。综合疗法也选择地增加了单一疗法中每一种药剂在普通剂量下的治疗效果。此外，综合治疗将治疗效果最大化。
本发明所涉及的综合疗法不包括作为单一疗法中连续或同时使用的附带及随意治疗的两种或两种以上治疗药剂的给药。
他们也已经发现，在静脉给药时，与任一种抗菌药剂的给药相比，本发明所述的综合治疗提供了更加强大的治疗选择。根据本发明的综合治疗提供了有效的治疗感染疾病的方法，减少了细菌感染，尤其是MRSA和金黄色葡萄球菌等耐多药物性细菌感染的治疗时间。发明人发现本发明所公开的疗法也可以降低产生这些感染疾病的风险。因此这里所述的综合治疗能够在手术或入院之前和之后给药，以便防止或降低对象产生主要由MRSA及金黄色葡萄球菌引起的感染的风险。
在本发明的另一个实施例中，适用的抗菌药剂包括任何能有效治疗及/或防治感染疾病及其并发症的药剂。本发明所述的复合物中所使用的活性成分包括任何前述的抗菌药剂或其可用于药物形式的异构体、立体异构体、对映体、盐、氢氧化物、二水合物、及药物前，但不限于任何一种形式的药物。
发明人已经发现，在此描述的综合治疗提供了安全、有效的治疗非眼部感染疾病的感染成分的方法，如脑膜炎；脓毒症；伤寒症；腹部感染(腹膜炎、胆及胃肠道的感染)；骨骼、关节、软组织、及伤口感染；免疫缺失病人的感染；肾脏及尿路感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、及耳、鼻和喉感染；生殖器感染，包括淋病；下低呼吸道感染；皮肤及皮肤组织感染；葡萄球菌性心内膜炎。发明人也已经发现在这些综合治疗中，所有的活性成分均能够通过化学载体相互协作增加治疗上述情况并发症的效果。
本发明包括两种抗菌药剂的无菌混合剂型复合物，当两种抗菌药剂的剂量浓度达到有效抗菌总量时，可用于治疗哺乳动物的非眼部细菌感染，当按常规方法溶解后，能减少颗粒物/沉淀的产生，具有化学相容性及稳定性。
当制备适宜的溶剂，一种中和剂，如氨基羧基酸蝥合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羟乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)，可选择性地混合预定质量用于注射的水并使用重碳酸钠或L-精氨酸或其它适宜剂进行中和，生成的溶液浓度优选10-100mg/ml，更优选20-90mg/ml，最优选40-80mg/ml，或任何形式综合或这里所述范围的次综合。
在本发明另一个实施例中，所述的抗菌药物复合物的药物有效单/多剂量，在剂量浓度形式下，由一个密封容器提供，该容器可选用小瓶、安瓿瓶、注射器、小包、小袋和自动注射器，其中所述的容器有足够的顶部间隔量，在所述的抗菌素合成物的适宜注解溶液的单/多剂量形式下，有一个适宜的引入量。
顶部间隔量是通过无菌的引入限制性的微量惰性气体，其尤其含有一种或多种选自稀有气体和氮气的惰性气体；优选氮气、所述的氮气的量不大于顶部间隔量的5％，其中所述的饱合量与所述的顶部间隔量之比小于1∶1。
本发明中，抗菌素复合物选择地储存在一个如用适宜卤化物塞子密封的透明玻璃瓶等密封容器中，溶解之后用于静脉给药治疗耐多药性细菌引起的非眼部感染。
如本发明所述，制备密封在容器中，作为在给药前能够被溶解的粉末状的剂量浓缩物的药物复合物的过程，包括以下步骤：
(a)无菌地加入/混合两种活性成分，第一种活性成分万古霉素或其可用于药物形式盐和第二种活性成分头孢曲松或其可用于药物形式盐，在化学载体形式中加入一种颗粒物/沉淀抑制剂；持续1小时-8小时，无菌地加入/混合，
(b)按比例如步骤(a)无菌地加入/混合，无菌地达到所述的第一种活性成分与所述的第二种活性成分的重量比约为4∶1-1∶4，优选3∶1-1∶3，更优选2∶1-1∶2，混合/加入复合物总重量10％-40％的所述的化学载体和
(c)无菌地使用惰性气体提前或快速地封口。
本发明的液体溶剂的灭菌能够通过任何传统方法完成，以保存复合物的生物活性，如通过过滤灭菌、湿度加热或蒸汽加热灭菌。
本发明的方法能够治疗及/或防治的情况包括，但不仅限于，革兰氏阳性菌如葡萄球菌、球状细菌、链球菌、肠球菌、念珠藻属、小球菌、口腔球菌、棒状杆菌、李斯特氏菌、丹毒丝菌属、库特氏菌、杆状细菌、诺卡氏菌、引起的红球菌、戈登菌、马拉杜放线菌、分支杆菌、梭菌、消化链球菌、丙酸杆菌、乳酸菌、放线菌及其类似物；革兰氏阴性细菌如肠杆菌、埃希氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、耶尔森氏菌、弧菌、气单胞菌、邻单胞菌、假单胞菌、伯克霍尔德氏菌、寡养单胞菌、罗尔斯通氏菌、短波单胞菌、丛毛单胞菌、嗜酸菌、不动杆菌、无色菌、产碱杆菌、莫拉菌、甲基杆菌、放线杆菌、二氧化碳噬纤维菌、艾肯菌、金氏菌、军团菌、奈瑟菌、布兰汉氏球菌、嗜血杆菌、博尔代氏菌、布鲁氏菌、巴斯德氏菌、巴尔通氏体菌、阿菲比亚杆菌、弗朗西斯菌、拟杆菌、卟啉单胞菌、普氏菌、梭菌、弯曲杆菌、弓形杆菌、螺杆菌、螺旋菌、细丝体、衣原体、立克次氏体、柯克斯体、埃立克体及其类似物；以及其它感染生物体包括密螺旋体、螺旋菌、包柔氏螺旋体菌、支原体、脲原体、专性胞间细菌及压氧性生物体：拟杆菌属(胆敏感)*、梭菌属(除艰难梭菌)、具核梭菌属、梭菌属(其它)、厌氧性戈菲柯菌(以前的消化球菌属)、消化链球菌属及其类似物。
本发明所述的方法的有效使用情况包括但不限于，细菌性脑膜炎、软组织感染、包括下呼吸道在内的呼吸系统感染、窦炎、耳鼻喉感染、胃肠道感染(如肠胃炎、幽门螺杆菌、细菌性腹泻、杆状细菌性腹泻、肠外感染、肠道外耶希尼菌疾病、肠炎、末端回肠炎、消化性溃疡、胃溃疡、萎缩性胃炎、肠系膜淋巴腺炎、假阑尾炎及其类似物；涉及腹部外伤的感染；肾盂肾炎；诺卡氏菌肺部感染(如胸膜腔积液、心包炎、纵隔腔炎、上腔静脉阻塞及其类似；皮肤诺卡菌病(如足分支菌病、淋巴皮肤病感染及其类似)，皮肤感染(如脓疱病、丹毒、蜂窝织炎皮肤溃疡、播散型次皮肤病及类似、皮肤烫伤综合症)；麻疯病、分支杆菌的淋巴腺炎、肾脏感染、软化斑症、产后脓血症、血液感染(如伤寒症及其类似)、炭疽热、鼠疫(如腹股沟淋巴结鼠疫、肺鼠疫、主要及次要的败血性鼠疫及其类似)、猩红热、风湿性发热、霍乱、流行性关节红斑、波多马克热、普鲁氏菌病、腐肉症、五日热、杆菌性上皮血管瘤病、细螺旋体病、莱姆关节炎、立克次体病、Q热、人类单核细胞热带埃希氏病(如疔疮、不同位置的术后创口感染及其类似)、类丹毒、osteomyehtis、前列腺炎、腹膜炎、脑炎、脑脊髓感染、脑脊液流量感染、脑膜炎、关节感染、人工关节感染、化脓性关节炎、骨疽、坏疽性脓疱病、胆囊炎、类鼻疽、乳般突起炎、附睾炎、粘液囊炎、睾丸酮丛毛单胞菌感染、乳腺炎、大脑炎、砂眼(肌肉的、泌尿管、中枢神经系统、腹腔内、颅骨内及其类似)、生殖道感染(如阴道感染、子宫颈淋巴腺炎、淋病、尿道炎、子宫内膜炎、产生子宫内膜炎、肝周炎、沙眼衣原体感染、骨盘炎性疾病、子宫颈感染、输卵管炎、盆腔腹膜炎、卵巢脓肿、软性下疳、羊膜炎、绒毛膜羊膜炎、密螺旋体病及其类似)、在病人缺失免疫系统的情况下感染。
实验数据：
用于支持发明所述的复合物及治疗方法的实验数据如下。它包含了最小抑制浓度的数据，细菌敏感性的测试数据，稳定性及成本比较的数据。结果在表1、2和3中。
最小抑制浓度数据
本发明中各种不同浓度的头孢曲松与万古霉素复合物、单独的头孢曲松和单独的万古霉素，对如下细菌，如MSSA、肠球菌、S.肺炎、耐青霉素肺炎链球菌、MRSA，的平均最小抑制浓度数据的增长详细情况。相比单独的盐，头孢曲松与万古霉素合成物能成功抑制细菌的更小浓度的观测，细菌范围如下表所示。
细菌敏感性测试
分别对头孢曲松与万古霉素复合物、单独的头孢曲松和单独的万古霉素进行不同微生物的细菌敏感性测试。选择所述的，如最高、高、低和最低等不同浓度。单位尺寸定为毫米。头孢曲松和万古霉素的活性对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎链球菌、及对粪肠球菌。观测到的合成物的活性高于单独的盐的活性。
稳定性数据
本发明所述的头孢曲松与万古霉素合成物经过了六个月的稳定性研究。
所有的方法都是按照标准测试方法执行的。结果显示产品在六个月的加速状态下保持稳定。
表1
平均最小抑制浓度数据
  混合比例(μg/ml) 药物   金黄色葡萄球菌(MRSA) 肠球菌 S.肺炎 肺炎链球菌   金黄色葡萄球菌
  128   头孢曲松   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  万古霉素   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  64   头孢曲松   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  万古霉素   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  32   头孢曲松   生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  万古霉素   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  16   头孢曲松   生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  万古霉素   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  8   头孢曲松   生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  万古霉素   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  4   头孢曲松   生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  万古霉素   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  2   头孢曲松   生长   不生长   不生长   生长   不生长
  万古霉素   生长   不生长   不生长   不生长   生长
  复合物   不生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  1   头孢曲松   生长   不生长   不生长   生长   不生长
  万古霉素   生长   不生长   不生长   不生长   生长
  复合物   生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  0.5   头孢曲松   生长   生长   不生长   生长   生长
  万古霉素   生长   不生长   不生长   生长   生长
  复合物   生长   不生长   不生长   不生长   不生长
  0.25   头孢曲松   生长   生长   生长   生长   生长
  万古霉素   生长   生长   生长   生长   生长
  复合物   生长   不生长   不生长   生长   生长
  0.125   头孢曲松   生长   生长   生长   生长   生长
  万古霉素   生长   生长   生长   生长   生长
  复合物   生长   生长   生长   生长   生长
表2
稳定性的研究
产品名称：头孢曲松&万古霉素的注射量为1.5g
时间(月) 贮存条件 描述 鉴定效果 颗粒物 BET 无菌状态 PH(7.0-10/0)   分析
  头孢曲松标示数量的90-110％   万古霉素标示数量的90-110％
初始   均为白色粉末 通过测试 通过测试 通过测试 通过测试 8.85 100.3 99.7
1 40℃/75％RH   均为奶色粉末 同上 同上 同上 同上 8.80 99.8 99.1
2 40℃/75％RH   均为奶色粉末 同上 同上 同上 同上 8.76 99.1 98.3
3 40℃/75％RH   均为奶色粉末 同上 同上 同上 同上 8.70 98.4 97.5
6 40℃/75％RH   均为奶色粉末 同上 同上 同上 同上 8.62 97.4 96.6
包装：玻璃小瓶
表3
  先有技术   本发明   节省的费用
  平均住院时间：14天@Rs-1000/天＝Rs-1400/-   平均住院时间：7天@Rs-1000/天＝Rs-700/-   Rs-7000/-每次住院治疗
  万古霉素的平均费用1g@Rs-750/-bd 14天，头孢曲松2g@Rs-750/-bd 14天＝750×2×14＝Rs-21000/-+115×2×14＝Rs-3220/-总费用＝Rs-24，220/- 万古霉素头孢曲松的平均费用@Rs-700/-bd 7天＝700×2×7＝Rs-9800/-总费用＝Rs-9800/- Rs-14，420/-每次治疗费用
  病人每次治疗净节省Rs-21，420/-
虽然上述描述包含了许多具体要求，这些和本发明的实施例一样，不应该被解释为本发明的限制范围。还有许多其它种变化的可能。因此，本发明的范围应该不被具体实施例所确定，而是被权利要求及其等同替换所确定。
 权利要求书
(按照条约第19条的修改)
根据条约第19条第(1)款修改时的声明
以下声明详细解释了申请中的权利要求所做的修改。
权利要求的修改
修改原因：修改是基于国际检索单位(欧洲专利局)出具的检索报告中指出的：“由于认为描述具有新颖性，创造性或工业实用性，因此需要引述并解释以支持这些描述”
修改：由目前修改后的权利要求1-9代替了原始申请中的权利要求1-26。
解释：从引证文件可以非常清楚地看出从1996年至本专利申请日的较长时期里，公开的实践中是单独选取这些抗生素总是单独地使用，主要地由于不清楚安全剂量及如何确定这些预混物中各成分的兼容性及稳定性，因此没有独立地交通兼容性地预混物被单独选取以注射使用的独立报告。
这些没有显示的知识成为了发明的一个目的。发明人通过使用一种新的方法加入稳定剂/兼容剂以增强复合物的兼容性及稳定性，从而使非兼容性的抗生素复合物具有稳定性。本发明中的抗菌剂即头孢曲松(对革兰氏阳性菌及阴性菌具有广谱抗菌效果)及万古霉素(对革兰氏阳性菌有效)对抗耐单一抗生素的细菌显示了增效的作用。
以下我们也进一步地突出我们的发明与引证文献的不同之处：
(1)ISR中引用的相关文献D1，没有公开两种非兼容性抗生素的复合物，如本发明中所述的一种预混合的稳定的干燥粉末产品。
(2)D2和D3公开了头孢曲松和万古霉素作为单一产品相继使用，而并没有作为一种独立的预混合的复合物。D3所公开的剂量也比本发明所公开的更高。
(3)D4公开了加入了两种兼容性抗生素的克拉维酸。本发明公开了两种非兼容性抗生素，在它们预混合之前通过加入一种兼容剂的新方法使它们具有兼容性。
修改的作用：在本发明中，第一次公开了两种非兼容性的抗生素。描述了早期复合物疗法中的相似抗生素，但在现有技术中它们不作为一种独立的预混物，并且不能明确它对人体无致死性，从而不能在商业上实用以便为病人减少治疗时间、剂量和费用，并带来更好效果的实际益处。
由于上述对原始PCT申请的权利要求的修改，现在修改后的权利要求符合新颖性及创造性的规定。
1.一种适于肠胃外注射用的复合增效的抗菌素药物复合物，用于对包括人类在内的哺乳动物的抗菌素混合的综合治疗，含有一种干燥粉末，与一种肠胃外可用于药物形式的稀释液预混溶解后即可注射用，它还含有：
a.至少两种抗菌药剂，每种单独成分混合时的重量比约为1∶5-5∶1，优选1∶4-4∶1，更优选1∶3-3∶1
b.一种相容/稳定剂。
c.含有稳定剂和颗粒物形成抑制剂的水溶液。
2.如权利要求1所述的复合物、其特征在于；
a.第一抗菌药剂选自原生或人工合成的青霉素类抗菌素、大环内酯物、林可霉素、截短侧耳素、多肽、多粘菌素、磺胺类药物、氯霉素、甲砜氯霉素、氟甲砜霉素、四环霉素类抗生素、喹诺酮类、氟喹酮类、泰妙菌素、结肠杆菌素、domeclocycline、磺胺米隆、甲烯土霉素、氧氟沙星、乙嘧啶、磺胺嘧啶银、乙酰磺胺、磺胺异噁唑、托普霉素、恶唑烷酮类、糖肽、氨基糖肽和氨基环醇、酰胺醇、螺环哌啶利福霉素、炭苯、头霉素、万古霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、系统抗菌素、硝基呋喃砜、麻保沙星、及其互变异构体、立体异构体、对映体、盐、氢氧化物及其前药。
b.第二抗菌药剂选自头孢克肟、头孢氨苄、头孢拉定、头隐喹咪、头孢氰甲、头孢洛丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢哌酮、头孢烯酸羧酸钠、头孢烯酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、cefiximine、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢匹罗、头孢吡肟、邻甲酰基头孢羟唑、3-醋酸基甲基-7-(亚氨基鲸氨基)-头孢烷酸衍生物，7-(D-.α-氨基-α.-(p-对羟基苯)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯酸，盐酸盐of syn-7-((2-氨基-1-噻唑基)(meth-异丙氧亚氨基)乙酰基)氨基)-3-甲酯-头孢烯酸，(特戊酰羟甲氧基)膦酰甲氧基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(N，N-二甲胺基)-1H-四乙酸-5-甲基)硫代)甲基)-3-头孢烯-4-羟酸-，头孢氨苄，7-(D-2-氨基甘氨酰萘)-3-甲基-3-头孢烯-4-羟酸，及其互变异构体，对映体、盐、氢氧化物及其前药。
c.含有氨基酸的适宜的相容剂，选自L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。
d.包括颗粒物抑制剂和中和剂的水作溶剂的肠胃外可用形式的稀释液。
3.如权利要求2所述的复合物，其特征在于：
a.第一抗菌剂优选一种糖肽，选自阿伏霉素、雷莫拉宁、万古霉素、替考拉宁、达托霉素；更优选万古霉素或其可用于药物形式盐，如盐酸万古霉素，其中万古霉素来源优选万古霉素自由酸；通过东方拟无枝酸菌的某种变异的生长(东方诺卡氏菌、东方链霉菌)或其它任何方法来制备；用于制备本发明所述的复合物。自由酸可以通过化学过程生成盐酸盐。盐酸万古霉素是(Sa)-(3S，6R，7R，22R，23S，26S，36R，38aR)-44-{[2-O-(3-氨基-2，3，6-三脱氧-3-C-甲基-D-粘-己吡喃糖基)-D-/>吡喃型葡萄糖基]氧基}-3-(2-乙酰胺)-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氢-7，22，28，30，32-五氢氧基-6-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺基]-2，5，24，38，39-五氧基-22H-8，11：18，21-二乙烯基-23，36-(亚甲基甲烷基)-13，16：31，35-二美替诺-1H，16H-[1，6，9]环己氧代双氮decino[4，5-m][10，2，16]-benzoxadiazacyclotetracosine-26-羧酸，氢氯化物的分子式为C66H75C12N9O24，HCI，分子质量为1485.7。
b.第二抗菌药剂优选头孢菌素，选自头孢唑啉、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢吡啰、头孢吡肟、头孢曲松、头孢他啶和头孢哌酮；更优选头孢曲松及其可用于药物形式盐，如头孢曲松钠。用于制备本发明所述的合成物的头孢曲松的来源优选头孢曲松自由酸。所述的自由酸可以通过化学过程生成钠盐。头孢曲松钠是(Z)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(2，5-二氢-6-羧基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三吖嗪基-3-yl)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羟酸，磷酸氢二钠盐，Sesquaterhydrate的化学分子式是C18H16N8Na2O7S3，3.5H2O，分子质量为661.6。
c.稳定/相容剂优选含有氨基酸的，如L-精氨酸。
d.包括如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羟乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)等氨基羧基酸蝥合剂的颗粒物抑制剂和如碳酸钠等中和剂的水作溶剂的肠胃外可用形式的稀释液。
4.如权利要求3所述的单剂量复合物，其特征在于：
a.万古霉素或其可用于药物形式盐的总量为1-100mg/ml，以万古霉素晶体自由酸计；
b.头孢曲松或其可用于药物形式盐的总量为1-100mg/ml，以头孢曲松晶体自由酸计；
c.优选L-精氨酸的相容剂的重量为混合物总重量的10％-45％；
d.EDTA和重碳酸钠的含量为10-100mg/ml，溶液PH值为7-9。
5.如权利要求3所述的单剂量复合物，其特征在于：
a.万古霉素或其可用于药物形式盐的总量为5-75mg/ml，以万古霉素晶体自由酸计；
b.头孢曲松或其可用于药物形式盐的总量为25-100mg/ml，以头孢曲松晶体自由酸计；
c.优选L-精氨酸的相容剂的重量为混合物总重量的15％-35％；
d.EDTA和重碳酸钠的含量为20-90mg/ml，溶液PH值为7-9。
6.如权利要求3所述的单剂量复合物，其特征在于：
a.万古霉素或其可用于药物形式盐的总量为10-50mg/ml，以万古霉素晶体自由酸计；
b.头孢曲松或其可用于药物形式盐的总量为50-100mg/ml，以头孢曲松晶体自由酸计；
c.优选L-精氨酸的相容剂的重量为混合物总重量的20％-30％；
d.EDTA和重碳酸钠的含量为40-80mg/ml，溶液PH值为7-9。
7.如权利要求1-6中任意一个所述的复合物，存储密封在无菌容器中，用惰性气体封口，所述的容器选自小瓶、安瓿、注射器、小包、小袋、自动注射器中的一种或多种，其中所述的容器中有一个内部间隔，包括一个充满大量所述复合物的溶液和一个被限制性惰性气体充满的顶部间隔，主要含有一种或多种选自稀有气体和氮气的惰性气体，优选氮气，所述的顶部间隔中氮气的量不大于5％，其中所述的顶部间隔的充满量不小于1∶1。
8.制备如权利要求1-6中任意一个所述的预混抗菌素复合物的过程，包括以下步骤：
a.向稳定/相容剂中无菌地加入/混合抗菌素成分或其可用于药物形式盐
b.继续所述的无菌加入/混合操作并持续1-4小时；
c.按比例无菌加入/混合，并
d.无菌地使用惰性气体提前/快速地封口。
9.一种制备适宜如权利要求1-6中任意一个所述的复合物的溶剂的过程，包括以下步骤：
a.按比例加入可用于药物形式的注射用水并混入如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羟乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)等蝥合剂
b.用重碳酸钠或其它适宜试剂中和溶液，使PH值在7-9之间
c.溶剂的灭菌通过适宜静脉给药的复合物的任何传统方法完成，如末端湿度加热或蒸汽加热灭菌。

Claims (26)

1.一种肠胃外综合疗法，用于治疗耐药性细菌引起的非眼部感染疾病，含有一种药物复合物，包括：
a.第一抗菌剂的有效抗菌剂量，优选为糖肽，用作第一活性成分作用，和
b.第二抗菌剂的有效抗菌剂量，优选为头孢菌素，用作第二活性成分作用，
其中所述的第一和所述的第二抗菌剂是按预定的重量比出现。
2.如权利要求1所述的药物复合物，其特征在于，还包括：
a.一种用作化学载体的适当可用于药物形式的赋形剂，调和所述第一抗菌剂和所述的第二抗菌剂的相容性，使所述的复合物呈现稳定性，
b.一种适宜的可用于药物形式的无菌溶剂，可以含有或不含有一种附加的赋形剂或一种中和剂，所述的溶剂能够使其中的所述的第一和第二抗菌剂在有效抗菌剂量范围内溶解并保持稳定，所述的溶解溶剂优选为水溶液，以及
c.从稀释液、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、增稠剂、悬浮剂、分散剂、溶解剂、等压剂、缓冲剂、加湿剂、滑润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、着色剂、酒精、其它表面活性剂和常规的制药添加剂中至少选择一种作为赋形剂。
3.如权利要求1和2中任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第一抗菌剂选自如万古霉素、阿伏霉素、雷莫拉宁、替考拉宁、达托霉素及其类似物等糖肽。
4.如权利要求1-3任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第二抗菌剂选自β-内酰胺类抗菌药，如原生及人工合成的青霉素类药剂包括青霉烷青霉素类(如苄基青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、新青霉素III、新青霉素、苯甲异噁唑青霉素、阿莫西林、替莫西林、替卡西林及其类似物)，青霉素酶稳定的青霉素、酰氨基及羟基化青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羟苄西林、替莫西林、替卡西林及其类似物)、及广谱青霉素(如链霉素、新霉素、新霉素B、庆大霉素、阿泊拉霉素、氨基羟丁基卡那霉素，奇霉素、羟氨苄青霉素、氨比西林及其类似物)，头孢菌素(如头孢曲松、头孢吡肟、头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢克洛)。
5.如权利要求1-4任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第一抗菌剂是一种糖肽，选自阿伏霉素、雷莫拉宁、万古霉素、替考拉宁、达托霉素、及优选万古霉素或其可用于药物形式盐。
6.如权利要求1-5任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的万古霉素的可用于药物形式盐是盐酸万古霉素。
7.如权利要求1、2、3、5和6中任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第一抗菌剂在所述的复合物中的浓度范围约是1mg/ml-100mg/ml，优选5mg/ml-75mg/ml，更加优选10mg/ml-50mg/ml。
8.如权利要求1、2和4任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第二抗菌剂是一种头孢菌素，选自头孢唑啉、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢吡啰、头孢吡肟、头孢曲松、头孢他啶和头孢哌酮。
9.如权利要求1、2、4和8任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第二抗菌剂是头孢曲松或其可用于药物形式盐。
10.如权利要求9所述的药物复合物，其特征在于，所述的头孢曲松的可用于药物形式盐是头孢曲松钠。
11.如权利要求1、2、4、8、9和10中任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第二抗菌剂在所述的复合物中的浓度范围约为1mg/ml-200mg/ml，优选5mg/ml-150mg/ml，较优选10-100mg/ml。
12.如权利要求1-11任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第一抗菌剂与所述的第二抗菌剂的各自预定重量比约为1∶4-4∶1，优选1∶3-3∶1，较优选1∶2-2∶1。
13.如权利要求2所述的药物复合物，其特征在于，当制备所述的适宜溶剂媒介时，可选择一种中和剂混合预定质量用于注射的水及如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羟乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)等氨基羧基酸蝥合剂，并被重碳酸盐溶剂或L一精氨酸或其它适宜剂的中和，生成的溶液浓度优选10-100mg/ml，更优选20-90mg/ml，最优选40-80mg/ml，或任何形式的综合或这里所述范围的次综合。
14.如权利要求1-13任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的复合物是一种无菌粉末，肠胃外给药前用相容补充稀释添加剂溶解。
15.如权利要求1-14任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的复合物在肠胃外前添加相容补充稀释剂溶解，并添加化学载体化学地调和相容性。
16.如权利要求1-15任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第一和第二抗菌剂在所述的复合物中是以任何形式存在的，包括冻干微粒、冻干粉末、冻干粒剂、冻干纳米粒子、冻干微粒、冻干微球及其类似物。
17.如权利要求1-16任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的复合物的药物有效单/多剂量，在剂量浓度形式下，由一个密封容器提供，该容器可选用小瓶、安瓿瓶、注射器、小包、小袋和自动注射器，其中所述的容器有足够的顶部间隔量，在所述的抗菌素合成物的适宜注解溶液的单/多剂量形式下，有一个适宜的引入量。
18.如权利要求1-17任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的复合物是干燥无菌粉末，在使用肌肉或静脉治疗耐药性细菌的非眼部感染之前，在所述的密封容器中按可用于药物形式的要求混合剂量复合物用以溶解，其中加入补充物后复合物剂型是一种无菌溶液，其pH的范围约为7-9。
19.如权利要求1-18任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的复合物储存在一个如用适宜卤化物塞子密封的透明玻璃瓶等密封容器中，加入补充剂后用于肌肉或静脉给药治疗哺乳动物中耐多药性细菌引起的非眼部感染疾病。
20.如权利要求1-19中任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的复合物以溶液的形式储存在密封容器中，容器选自所述的小瓶、所述的单瓶、所述的安瓿、所述的注射器、所述的小包、所述的小袋、及所述的自动注射器，其中所述的容器中有一个内部间隔，包括一个充满大量所述复合物的溶液和一个被限制性惰性气体充满的顶部间隔，主要含有一种或多种选自稀有气体和氮气的惰性气体，优选氮气，所述的顶部间隔中氮气的量不大于5％，其中所述的顶部间隔的充满量不小于1∶1。
21.如权利要求1-20任意一个所述的药物复合物，其特征在于，所述的第一抗菌剂和所述的第二抗菌剂在所述的密封容器中，在相应于单独的单或多剂量的总药物有效剂量下，被充满了的惰性气体无菌地覆盖。
22.制备适宜于肠胃外综合疗法治疗耐药性细菌的非眼部感染疾病的药物复合物的过程，包括以下步骤：
(a)无菌地加入/混合所述的第一和第二抗菌药剂，其中所述的第一抗菌药剂，第一的抗菌活性成分如万古霉素或其第一的可用于药物形式盐，如盐酸万古霉素；其中所述的第二抗菌抗菌药剂，第二抗菌活性成分如头孢曲松或其第二的可用于药物形式盐，如头孢曲松钠；
(b)以化学载体的形式加入一种特定的颗粒物/沉淀抑制剂；
(c)继续所述的无菌加入/混合操作并持续1-8小时；
(d)按比例如步骤(a)无菌地加入/混合以达到要求的药物有效剂量，所述的第一抗菌剂与所述的第二抗菌剂的重量比约为4∶1-1∶4，优选3∶1-1∶3，更优选2∶1-1∶2，混合/加入复合物总重量10％-40％的所述的化学载体和
(e)无菌地使用惰性气体提前/快速地封口。
23.一种治疗和/或防治耐药性细菌引起的非眼部感染疾病的方法，所述的方法包括使用权利要求1所述的药物复合物的有效抗菌剂量进行肠胃外给药的步骤。
24.一种这里所描述和图示的适宜耐药性细菌引起的非眼部感染疾病的肠胃外综合疗法的药物复合药。
25.一种制备这里所描述和图示的适宜耐药性细菌引起的非眼部感染疾病的注射综合疗法的药物复合药的过程。
26.一种这里所描述和图示的治疗和/或防治耐药性细菌引起的非眼部感染疾病的方法。
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