JP7245289B2

JP7245289B2 - 細菌感染症の処置方法

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Publication number: JP7245289B2
Application number: JP2021101472A
Authority: JP
Inventors: グリフィス、デイビッド、シー．; ダドリー、マイケル、エヌ．; ルーティット、ジェフリー、エス．; ロモフスカヤ、オルガ
Original assignee: レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 2015-04-24
Filing date: 2021-06-18
Publication date: 2023-03-23
Anticipated expiration: 2036-04-20
Also published as: WO2016172208A1; CN107530364A; US20190105337A1; EP3285776B1; CN112755039A; JP2018513188A; AU2016252555A1; HK1249432A1; EP3285776A4; JP6945452B2; ES2942329T3; EP3285776A1; CA2982911C; CA2982911A1; US20160339045A1; JP2021143196A

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は米国仮特許出願第６２／１５２，６６８号（２０１５年４月２４日出願；これは本書によりその全体が参照によって組み込まれる）の優先権の利益を主張する。

本出願の実施形態は、治療剤としての抗菌剤化合物、抗菌剤組成物、それらの使用および調製に関する。

抗生物質が、過去半世紀の間、様々な感染性疾患の処置における効果的な手段となっている。抗生物質治療が開発されてから１９８０年代後半までに、様々な細菌感染症に対するほほ完全な抑制が先進国ではもたらされた。しかしながら、抗生物質使用の圧力に対応して、様々な多剤耐性機構が現在では広範囲に及んでおり、抗細菌剤治療の臨床有用性を脅かしている。抗生物質耐性菌株における増大が、主要な病院およびケアセンターでは特に日常的になってきている。耐性菌株における増大の結果として、より高い羅病率および死亡率、より長い患者入院、ならびに、処置費用における増加が挙げられる。

様々な細菌が、様々なβ－ラクタム系薬剤の効力を無効にするβ－ラクタム不活性化酵素（すなわち、β－ラクタマーゼ）を進化させてきた。β－ラクタマーゼは、そのアミノ酸配列に基づいて４つのクラスに、すなわち、ＡｍｂｌｅｒのクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよびクラスＤに分類することができる。クラスＡ、クラスＣおよびクラスＤにおける酵素には、活性部位がセリンであるβ－ラクタマーゼが含まれ、一方、クラスＢの酵素は、それほど頻繁には遭遇しない酵素であり、Ｚｎ依存性である。これらの酵素はβ－ラクタム系抗生物質の化学的分解を触媒し、これによりそれらを不活性にする。いくつかのβ－ラクタマーゼは様々な細菌株および細菌種の中およびそれらの間で伝達することができる。細菌耐性の急速な拡大および多剤耐性菌株の進化のために、利用可能となるβ－ラクタム処置選択肢が厳しく限定される。

クラスＤのβ－ラクタマーゼを発現する細菌株（例えば、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）など）の増大は、新たな多剤耐性の脅威になっている。Ａ．バウマンニイの菌株は、Ａ、ＣおよびＤのクラスのβ－ラクタマーゼを発現する。クラスＤのβ－ラクタマーゼ（例えば、ＯＸＡファミリーなど）は、カルバペネム型β－ラクタム系抗生物質（例えば、イミペネム、すなわち、Ｍｅｒｃｋ社のＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の活性カルバペネム成分）を破壊することにおいて特に効果的である（Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，Ｋ．他、Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＮｕｒｓｅ、２００８、２８、１５；Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．他、ＥｘｐｅｒｔＲｅｖ．ＡｎｔｉＩｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．、２００８、６、２６９；Ｂｏｕ，Ｇ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｂｅｌｔｒａｎ、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０００、４０、４２８．２００６、５０、２２８０；Ｂｏｕ，Ｇ．他、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０００、４４、１５５６）。このことは、細菌感染症を処置するための、また、防止するためのそのようなカテゴリーにおける薬物の効果的な使用に対する差し迫った脅威となっている。実際、分類されたセリン型β－ラクタマーゼの数が、１９７０年代における１０未満から、３００を超える変異体にまで爆発的に増大している。これらの問題は五つの「世代」のセファロスポリン系薬剤の開発を促進させた。最初に臨床診療に許可されたとき、広域スペクトルのセファロスポリン系薬剤により、広く見出されるクラスＡのβ－ラクタマーゼ（ＴＥＭ－１およびＳＨＶ－１）による加水分解が阻止された。しかしながら、ＴＥＭ－１およびＳＨＶ－１における単一アミノ酸置換の進化による耐性菌株の発生は、基質特異性拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型の出現をもたらした。

カルバペネム系部類の抗微生物剤（これには、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムが含まれる）、同様にまた、他のβ－ラクタム系抗生物質を加水分解する様々な新しいβ－ラクタマーゼが近年では進化してきている。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。主に肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）で報告され、しかし、今では他の腸内細菌科、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびアシネトバクター・バウマンニイでもまた報告されるＫＰＣタイプのクラスＡカルバペネマーゼ。ＫＰＣカルバペネマーゼは、１９９６年にノースカロライナ州で最初に記載されたが、それ以降、米国では広く広まっている。これは、主要な病院の内部での拡大および患者罹患率のいくつかの報告が報告されているニューヨーク市域では特に問題となっている。これらの酵素はまた、近年にはフランス、ギリシア、スウェーデン、英国でも報告されており、ドイツにおける大発生が最近になって報告されている。カルバペネム系薬剤による耐性菌株の処置は転帰不良を伴う可能性がある。

カルバペネム系薬剤に対するβ－ラクタマーゼ媒介耐性の別の機構には、ベータ－ラクタマーゼの過剰産生と一緒になった透過性機構または排出機構の組合せが伴う。一例が、ａｍｐＣ型ベータ－ラクタマーゼの過剰産生と一緒になったポーリンの喪失が緑膿菌におけるイミペネムに対する耐性をもたらすというものである。ａｍｐＣ型β－ラクタマーゼの過剰産生と一緒になった排出ポンプ過剰発現もまた、カルバペネム系薬剤（例えば、メロペネムなど）に対する耐性をもたらす可能性がある。

３つの主要な分子クラスのセリン型β－ラクタマーゼが存在し、これらのクラスのそれぞれがかなりの数のβ－ラクタマーゼ変異体を含むので、１つまたは少数のβ－ラクタマーゼの阻害が治療的価値を有するとは考えられない。従来からのβ－ラクタマーゼ阻害剤は大部分が、少なくともクラスＡのカルバペネマーゼに対して、染色体媒介およびプラスミド媒介のクラスＣのセファロスポリナーゼに対して、また、クラスＤのオキサシリナーゼの多くに対して効果がない。したがって、改善されたβ－ラクタマーゼ阻害剤組合せ療法が求められている。

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、細菌感染症を処置するための方法であって、効果的な量の化合物Ｉ：

（化合物Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩およびメロペネムをその必要性のある対象に投与することを含み、前記化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の前記量が約１．０ｇ～約３．０ｇであり、かつ、メロペネムの前記量が約１．０ｇ～約３．０ｇである方法に関する。

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、細菌感染症を処置するための方法であって、低下した腎機能を患っている、細菌感染症の処置を必要としている対象を処置のために選択すること、効果的な量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩およびメロペネムを前記対象に投与することを含む方法に関する。

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、下気道感染症を処置または改善する方法であって、効果的な量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩およびメロペネムをその必要性のある対象に投与することを含む方法に関する。

いくつかの実施形態において、本方法はさらに、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択されるさらなる医薬品を投与することを含む。

いくつかの実施形態において、上記で記載される方法によって処置される対象は哺乳動物である。いくつかのさらなる実施形態において、前記対象はヒトである。

様々な用量の化合物Ｉの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例１に開示される研究における健康な対象での単回ＩＶ注入後の時間の関数として示すグラフである。

実施例１に開示される研究における健康な対象での単回服用または複数回服用の後における化合物Ｉ用量対ＡＵＣ（ｈｒ^＊ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。

単独およびメロペネムとの組合せでの化合物Ｉの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例２に開示される研究における健康な成人対象での３時間注入の後において示すグラフである。

単独および化合物Ｉとの組合せでのメロペネムの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例２に開示される研究における健康な成人対象での３時間注入の後において示すグラフである。

単独およびメロペネムとの組合せでの化合物Ｉの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例３に開示される研究における健康な成人対象での３時間注入による単回服用および７日間のＴＩＤ（すなわち、１日３回）服用の後において示すグラフである。

単独および化合物Ｉとの組合せでのメロペネムの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例３に開示される研究における健康な成人対象での３時間注入による単回服用および７日間のＴＩＤ（すなわち、１日３回）服用の後において示すグラフである。

単独および２ｇのメロペネムとの組合せでの２ｇの化合物Ｉの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での３時間注入による単回服用および複数回服用の後において示すグラフである。

単独および２ｇのメロペネムとの組合せでの２ｇの化合物Ｉの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での１時間注入による単回服用および複数回服用の後において示すグラフである。

化合物Ｉの平均血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での２ｇのメロペネムとの組合せでの２ｇの化合物Ｉの１時間注入または３時間注入の後において示すグラフである。

単独および２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネムの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での３時間注入による単回服用および複数回服用の後において示すグラフである。

単独および２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネムの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での１時間注入による単回服用および複数回服用の後において示すグラフである。

メロペネムＩの平均血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での２ｇのメロペネムとの組合せでの２ｇの化合物Ｉの１時間注入または３時間注入の後において示すグラフである。

メロペネム開環ラクタムの血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での単独および２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネムの１時間注入の後において示すグラフである。

メロペネム開環ラクタムの平均血漿濃度プロファイル（ｍｇ／Ｌ）を実施例４に開示される研究における健康な対象での２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネムの１時間注入または３時間注入の後において示すグラフである。

１ｇの化合物Ｉと１ｇのメロペネムとの組合せのクリアランスを実施例５に開示される研究における様々な程度の腎機能障害を有する対象でのクレアチニンクリアランスに応じて示すグラフである。

メロペネムの平均血漿濃度プロファイル（μｇ／ｍＬ）を実施例６に開示される研究における３時間にわたる３回目のメロペネムの２ｇ注入の開始前および開始後において示すグラフである。

化合物Ｉの平均血漿濃度プロファイル（μｇ／ｍＬ）を実施例６に開示される研究における３時間にわたる３回目の化合物Ｉの２ｇ注入の開始前および開始後において示すグラフである。

実施例６に開示される研究における（メロペネムの２ｇ用量が３時間にわたって注入された）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を伴う気管支鏡検査のときのメロペネムの平均血漿濃度および平均上皮内層液（ＥＬＦ）濃度のプロファイル（μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

実施例６に開示される研究における（化合物Ｉの２ｇ用量が３時間にわたって注入された）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を伴う気管支鏡検査のときの化合物Ｉの平均血漿濃度および平均上皮内層液（ＥＬＦ）濃度のプロファイル（μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

化合物Ｉおよびメロペネムの平均血漿濃度プロファイル（μｇ／ｍＬ）を実施例６に開示される研究における３時間にわたる３回目のメロペネムの２ｇ／化合物Ｉの２ｇの注入の開始前および開始後において示すグラフである。

実施例６に開示される研究における（メロペネムの２ｇ用量が３時間にわたって注入された）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を伴う気管支鏡検査のときの化合物Ｉおよびメロペネムの平均上皮内層液（ＥＬＦ）濃度プロファイル（μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

３時間注入によって８時間毎に投与される１ｇのメロペネム／１ｇの化合物Ｉの、カルバペネム耐性肺炎桿菌のいくつかの菌株に対する活性をインビトロ中空繊維モデルにおいて示すグラフである。

３時間注入によって８時間毎に投与される２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉの、カルバペネム耐性肺炎桿菌のいくつかの菌株に対する活性をインビトロ中空繊維モデルにおいて示すグラフである。

３時間注入によって８時間毎に投与される１ｇのメロペネム／１ｇの化合物Ｉの、いくつかの緑膿菌株に対する活性をインビトロ中空繊維モデルにおいて示すグラフである。

８時間毎に３時間注入によって投与される２ｇのメロペネムおよび２ｇの化合物Ｉの代表的な薬物動態プロファイルをインビトロ中空繊維モデルにおいて示すグラフである。

８時間毎に３時間注入によって投与される２ｇのメロペネムの、いくつかの緑膿菌株に対する活性をインビトロ中空繊維モデルにおいて示すグラフである。

３時間注入によって８時間毎に投与される２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉの、いくつかの緑膿菌株に対する活性をインビトロ中空繊維モデルにおいて示すグラフである。

（定義）
用語「薬剤」または用語「試験薬剤」には、どのような物質、分子、構成要素、化合物、実体またはそれらの組合せであっても含まれる。これには、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣体、小さい有機分子、多糖類およびポリヌクレオチドなどが含まれるが、これらに限定されない。天然産物、合成化合物または化学化合物、あるいは、２つ以上の物質の組合せであることが可能である。別途規定される場合を除き、「薬剤」、「物質」および「化合物」の用語は本明細書中では交換可能に使用される。

用語「哺乳動物」はその通常の生物学的意味で使用される。したがって、用語「哺乳動物」には具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスが含まれ、しかし、多くの他の種もまた含まれる。

用語「微生物感染（症）」は、生物が、脊椎動物、無脊椎動物、魚類、植物、鳥類または哺乳動物であろうと、病原性微生物による宿主生物への侵入を示す。これには、哺乳動物または他の生物の体内または体表に通常の場合には存在する微生物の過度の成長が含まれる。より一般的には、微生物感染（症）は、微生物集団（１つまたは複数）の存在が宿主哺乳動物にとって有害であるどのような状況であってもあり得る。したがって、過度な数の微生物集団が哺乳動物の体内または体表に存在するとき、あるいは、微生物集団（１つまたは複数）の存在の影響が哺乳動物の細胞または他の組織に障害を与えているとき、哺乳動物は微生物感染（症）に「罹患している」。具体的には、この記述は細菌感染症に当てはまる。なお、好ましい実施形態の化合物はまた、細胞培養物または他の媒体の微生物成長または微生物混入を処置することにおいて、また、無生物表面または無生物物体を処置することにおいて有用であり、したがって、本明細書中のいかなるものも、請求項において明示的にそのように規定される場合を除いて、当該好ましい実施形態を高等生物の処置だけに限定してはならないことに留意されたい。

用語「医薬的に許容され得るキャリア」または用語「医薬的に許容され得る賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。医薬的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。どのような媒体または薬剤であれ、従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合性である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な有効成分もまた、組成物に組み込むことができる。加えて、様々な補助剤（例えば、この技術分野で一般に使用されるようなもの）も含まれる場合がある。これらおよび他のそのような化合物が参考文献には記載されており、例えば、ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）に記載されている。様々な成分が医薬組成物に含まれることについての検討が、例えば、Ｇｉｌｍａｎ他（編）（１９９０）；ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓ：ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第８版、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）に記載される。

用語「医薬的に許容され得る塩」は、好ましい実施形態の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩で、生物学的に、または他の点で望ましくない塩を示す。多くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれらに類似する基の存在により酸および／または塩基の塩を形成することができる。医薬的に許容され得る酸付加塩を無機酸および有機酸により形成させることができる。塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などが含まれる。塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸などが含まれる。医薬的に許容され得る塩基付加塩を無機塩基および有機塩基により形成させることができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムなどが含まれる；特に好ましいものが、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが含まれる。多くのそのような塩が、ＷＯ８７／０５２９７（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ他、１９８７年９月１１日公開、これは参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されるようにこの技術分野では知られている。

「溶媒和物」は、溶媒とＥＰＩとの相互作用によって形成される化合物、その代謝産物または塩を示す。好適な溶媒和物が、水和物を含む医薬的に許容され得る溶媒和物である。

「対象」は、本明細書中で使用される場合、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ヒト以外の霊長類、あるいは鳥（例えば、ニワトリ）、同様にまた、どのような他の脊椎動物または無脊椎動物をも意味する。

治療効果は感染の症状の１つまたは複数をある程度軽減させ、また、治療効果には、感染症を治癒させることが含まれる。「治癒させる」は、能動的感染の症状が除かれること
（これには、当該感染に関与する微生物の生存可能な微生物の過度な一部分を除くことが含まれる）を意味する。しかしながら、感染のある特定の長期的影響または永続的影響が、治癒が得られた後でさえ存在する場合がある（例えば、広範な組織障害など）。

「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書中で使用される場合、医薬組成物を予防目的および／または治療目的のために投与することを示す。用語「予防的処置」は、まだ感染していないが、ある特定の感染症にかかりやすい患者、または、他の場合にはその危険性がある患者を処置し、それによって、当該処置により、当該患者が感染症を発症する可能性が低減されることを示す。用語「治療的処置」は、感染症に既に罹患している患者に処置を施すことを示す。

処置方法
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、細菌感染症を処置するための方法であって、効果的な量の化合物Ｉ：

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の量が約２．０ｇである。いくつかの実施形態において、メロペネムの量が約２．０ｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとの両方の量が約２．０ｇである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとが１日あたり少なくとも１回で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとが１日あたり３回で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約６．０ｇであり、メロペネムの１日用量が約６．０ｇである。

いくつかの実施形態において、投与は静脈内注入による。いくつかのそのような実施形態において、静脈内注入は約１時間～約５時間で完了する。いくつかのさらなる実施形態において、静脈内注入は約３時間で完了する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が、メロペネムに先立って、またはメロペネムに続いて投与される。いくつかの他の実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとは単一投薬形態になっている。いくつかの実施形態において、単一投薬形態はさらに、医薬的に許容され得る賦形剤、希釈剤またはキャリアを含む。

腎機能が低下した対象
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、細菌感染症を処置するための方法であって、低下した腎機能を患っている、細菌感染症の処置を必要としている対象を処置のために選択すること、効果的な量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩およびメロペネムを前記対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、前記対象は、クレアチニンクリアランスが３０ｍｌ／分以上で、５０ｍｌ／分未満である。いくつかの実施形態において、前記対象は、クレアチニンクリアランスが２０ｍｌ／分以上で、３０ｍｌ／分未満である。いくつかの実施形態において、前記対象は、クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分以上で、２０ｍｌ／分未満である。いくつかの実施形態において、前記対象は、クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分未満である。いくつかの実施形態において、細菌感染は下気道感染である。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が約２５０ｍｇ～約２．０ｇの用量範囲で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が約５００ｍｇ～約１．０ｇの用量で投与される。いくつかのそのような実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が約１．０ｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、メロペネムが約２５０ｍｇ～約２．０ｇの用量範囲で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、メロペネムが約５００ｍｇ～約１．０ｇの用量で投与される。いくつかのそのような実施形態において、メロペネムが約１．０ｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態において、メロペネムが約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとの両方が約１．０ｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとの両方が約５００ｍｇの用量で投与される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとが１日あたり少なくとも１回で（２４時間毎に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとが１日あたり２回で
（１２時間毎に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとが１日あたり３回で（８時間毎に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約３．０ｇであり、メロペネムの１日用量が約３．０ｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約２．０ｇであり、メロペネムの１日用量が約２．０ｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約１．０ｇであり、メロペネムの１日用量が約１．０ｇである。いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約５００ｍｇであり、メロペネムの１日用量が約５００ｍｇである。

下気道感染を有する対象
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、下気道感染症を処置または改善する方法であって、効果的な量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩およびメロペネムをその必要性のある対象に投与することを含む方法に関する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が約２５０ｍｇ～約５．０ｇの用量範囲で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が約１．０ｇ～約３．０ｇの用量範囲で投与される。さらにいくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉの量が約２．０ｇである。いくつかの実施形態において、メロペネムが約２５０ｍｇ～約５．０ｇの用量範囲で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、メロペネムが約１．０ｇ～約３．０ｇの用量範囲で投与される。さらにいくつかのさらなる実施形態において、メロペネムの量が約２．０ｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩とメロペネムとの両方が約２．０ｇの用量で投与される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩と、メロペネムとが、１日あたり少なくとも１回で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩と、メロペネムとが、１日あたり３回で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約３．０ｇ～約６．０ｇであり、メロペネムの１日用量が約３．０ｇ～約６．０ｇである。いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩の１日用量が約６．０ｇであり、メロペネムの１日用量が約６．０ｇである。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩が、メロペネムに先立って、またはメロペネムに続いて投与される。いくつかの他の実施形態において、化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩と、メロペネムとは、単一投薬形態である。いくつかの実施形態において、単一投薬形態はさらに、医薬的に許容され得る賦形剤、希釈剤またはキャリアを含む。

本明細書中に記載される方法の任意の実施形態において、上記方法はさらに、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択されるさらなる医薬品を投与することを含む場合がある。

本明細書中に記載される方法の任意の実施形態において、処置は、カルバペネム耐性腸内細菌科によって引き起こされる感染についてである。

適応症
本明細書中に記載される化合物Ｉおよびカルバペネム系化合物のメロペネムを含む組成物は、様々な細菌感染症を処置するために使用することができる。化合物Ｉおよびメロペネムの組合せにより処置することができる細菌感染症は、広範囲の細菌を含むことができる。例となる生物には、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性細菌および嫌気性細菌が含まれ、例えば、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、乳酸桿菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、サルシナ属（Ｓａｒｃｉｎａ）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア属（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）、バチルス属（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ペプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）および他の生物などが含まれる。

細菌感染症のより多くの例には、緑膿菌、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、アエロモナス・ヒドロフィリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｐａｒａｔｙｐｈｉ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スツアルチイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニイ、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ
ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａｐｅｓｔｉｓ）、偽結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インテルメジア（Ｙｅｒｓｉｎｉａｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラ・カタルハリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フェツス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｃｏｌｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ属（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガルドネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ジスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａ相同性群、バクテロイデス・ブルガツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニホルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エッゲルチイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランクニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｅｐｒａｅ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インテルメジウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｙｉｃｕｓｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｏｍｉｎｉｓ）またはスタフィロコッカス・サッカロリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、感染症は、緑膿菌、シュードモナス・フルオレセンス、ステノトロホモナス・マルトフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、シゲラ・フレクスネリ、シゲラ・ソンネイ、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・エアロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリチカス、エルシニア・エンテロコリチカ、ペスト菌、偽結核菌、エルシニア・インテルメジア、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ピロリ菌、カンピロバクター・フェツス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、コレラ菌、ビブリオ・パラヘモリチカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ属、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ブルガツス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニホルミス、バクテロイデス・エッゲルチイまたはバクテロイデス・スプランクニカスから選択される細菌によって引き起こされる。

いくつかの実施形態において、細菌感染はグラム陰性感染である。いくつかの実施形態において、細菌感染は下気道感染である。いくつかの実施形態において、細菌感染は緑膿菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、細菌感染は肺炎桿菌によって引き起こされる。

抗菌性化合物
化合物Ｉは、下記のように示される構造を有する：

いくつかの実施形態において、ホウ素エステルの容易な交換のために、化合物Ｉは様々な代替形態に変わる場合があり、または、様々な代替形態との平衡状態で存在する場合がある。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、これらの形態の１つまたは複数との組合せで存在する場合がある。例えば、化合物Ｉは、１つまたは複数の開鎖形態（式Ｉａ）、二量体形態（式Ｉｂ）、環状二量体形態（式Ｉｃ）、三量体形態（式Ｉｄ）および環状三量体形態（式Ｉｅ）などとの組合せで存在する場合がある。化合物Ｉおよびそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体または医薬的に許容され得る塩が、米国特許第８，６８０，１３６号に記載される（これは参照によってその全体が組み込まれる）。

メロペネムは、広範囲の様々な感染症を処置するために使用される超広域スペクトルの注射可能な抗生物質である。メロペネムはβ－ラクタム系薬剤であり、カルバペネムのサブグループに属する。メロペネムは、下記のように示される構造を有する：

いくつかの実施形態には、細菌感染症を治療または防止するための方法であって、効果的な量の化合物Ｉおよびメロペネムをその必要性のある対象に投与することを含み、化合物Ｉが、上記で記載される形態のいずれか１つの形態またはその組合せであり得る、方法が含まれる。

いくつかの実施形態はさらに、さらなる医薬品を別個の組成物において、または同じ組成物においていずれかで投与することを含む。いくつかの実施形態において、さらなる医薬品には、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤が含まれる。いくつかの実施形態において、さらなる医薬品は抗菌剤（例えば、さらなるβ－ラクタム系薬剤など）を含む。

いくつかの実施形態において、さらなるβ－ラクタム系薬剤には、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、パニペネム、トモペネム（Ｔｏｍｏｐｅｎｅｍ）、ラズペネム（Ｒａｚｕｐｅｎｅｍ）、テビペネム、スロペネム（Ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ）、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール（Ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム（Ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ）、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン（Ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム（Ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン（Ｃｅｆｔｏｌｏｚａｎｅ）、ＣＸＡ－１０１、ＲＷＪ－５４４２８、ＭＣ－０４，５４６、ＭＥ１０３６、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン（Ｃｅｆｏｖｅｃｉｎ）、アズトレオナム、チゲモナム（Ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）、カルモナム、ＲＷＪ－４４２８３１、ＲＷＪ－３３３４４１、ＲＷＪ－３３３４４２、Ｓ６４９２６６、ＧＳＫ３３４２８３０およびＡＩＣ４９９が含まれる。

いくつかの実施形態において、さらなるβ－ラクタム系薬剤には、セフタジジム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネムまたはパニペネムが含まれる。

いくつかの実施形態には、前述の化合物のいずれか１つの治療効果的な量と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物が含まれる。

投与および医薬組成物
いくつかの実施形態には、（ａ）安全かつ治療効果的な量の化合物Ｉまたはその対応するエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、あるいは医薬的に許容され得る塩と、（ｂ）メロペネムと、（ｃ）医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物が含まれる。

化合物Ｉおよびメロペネムが、治療効果的な投薬量で投与され、例えば、これまでに記載された疾患状態のための処置を提供するために十分である投薬量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉおよびメロペネムの単回用量が、約２５０ｍｇから約５０００ｍｇまでの、または約１０００ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲である場合がある。いくつかの実施形態において、化合物Ｉおよびメロペネムを１日あたり少なくとも１回で投与することができ、例えば、１日あたり１回～５回で投与することができる。

化合物Ｉまたはその対応するエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、あるいはその医薬的に許容され得る塩と、メロペネムとを含む組合せを投与することが、経口的、皮下的、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、膣的、直腸的または眼内（これらに限定されない）を含めて、類似する有用性を果たす薬剤のための受け入れられている投与様式のいずれかによることが可能である。静脈内投与、経口投与および非経口投与が、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて慣例となっている。

化合物Ｉと、メロペネムとは、これらの状態を処置する際に使用されるための医薬組成物に配合することができる。標準的な製剤配合技術が使用され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（第２１版、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、これはその全体が参照により組み込まれる）に開示される技術などが使用される。

化合物Ｉおよびメロペネムに加えて、いくつかの実施形態には、医薬的に許容され得るキャリアを含有する組成物が含まれる。用語「医薬的に許容され得るキャリア」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物への投与のために好適である１つまたは複数の適合し得る固体または液体のフィラー希釈剤または封入用物質を意味する。用語「適合し得る」は、本明細書中で使用される場合、組成物の成分が、組成物の薬学的効力を通常の使用状況のもとで実質的に減少させるかもしれない相互作用が何ら生じないような様式で、対象化合物と混合され、かつ、相互に混合され得ることを意味する。医薬的に許容され得るキャリアは当然のことながら、投与、好ましくは、処置される動物（好ましくは哺乳動物）への投与に当該キャリアが好適であるために十分に高純度かつ十分に低毒性でなければならない。

医薬的に許容され得るキャリアまたはその成分として役立ち得る物質のいくつかの例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなど）、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固体滑剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）、アルギン酸、乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮＳなど）、湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香味矯臭剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤、保存剤、発熱物質非含有水、等張性生理食塩水およびリン酸塩緩衝剤溶液が挙げられる。

上記組合せと併せて使用されるための医薬的に許容され得るキャリアの選択は基本的には、当該組合せが投与されることになる方法によって決定される。

本明細書中に記載される組成物は好ましくは、単位投薬形態で提供される。本明細書中で使用される場合、「単位投薬形態」は、動物に、好ましくは哺乳動物対象に、正しい医療行為に従って単回用量で投与するために好適である量の化合物を含有する組成物である。しかしながら、単回投薬形態または単位投薬形態の調製は、当該投薬形態が１日あたり１回で、または１クールの治療あたり１回で投与されることを暗示しない。そのような投薬形態は、１日あたり１回、２回、３回またはそれ以上で投与されることが意図され、また、一定の期間（例えば、約３０分から、約２時間～６時間までの期間）にわたって注入として投与される場合があり、または、持続的注入として投与される場合があり、また、１クールの治療の期間中に１回よりも多く与えられる場合がある。だが、単回投与は特に除外されない。当業者は、配合物が治療の全過程を特に意図しておらず、そのような決定は、配合物ではなく、むしろ、処置の当業者に委ねられることを認識する。

上記で記載されるように有用である組成物は、様々な投与経路のための、例えば、経口投与経路、鼻腔投与経路、直腸投与経路、（経皮投与経路を含む）局所投与経路、眼投与経路、脳内投与経路、頭蓋内投与経路、クモ膜下腔内投与経路、動脈内投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路または他の非経口投与経路のための様々な好適な形態のいずれかであり得る。当業者は、経口組成物および鼻腔組成物が、吸入によって投与される組成物で、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを理解する。所望される特定の投与経路に依存して、当該技術分野において周知である様々な医薬的に許容され得るキャリアが使用される場合がある。医薬的に許容され得るキャリアには、例えば、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロピー剤、表面活性剤および封入用物質が含まれる。必要に応じて使用される医薬活性物質が含まれることがあり、この場合、この物質は化合物の阻害活性を実質的に妨げない。化合物と併せて用いられるキャリアの量は、投与のための実用的な物質量を当該化合物の単位用量あたり提供するために十分である。本明細書中に記載される方法において有用である投薬形態を作製するための様々な技術および組成物が下記の参考文献に記載されており、これらのすべてが参照によって本明細書中に組み込まれる：ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、９章および１０章
（編者：Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ、２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）、および、Ａｎｓｅｌ、ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、第８版（２００４）。いくつかの実施形態において、医薬組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与される。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物は腹腔内投与される。

様々な経口投薬形態を使用することができ、これらには、錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルク粉末剤のような固体形態物が含まれる。これらの経口形態物は、安全かつ効果的な量の、通常の場合には少なくとも約５％の、最大では約９０％の化合物を含む。錠剤は、圧縮錠、すりこみ錠、腸溶性被覆錠、糖衣錠、フィルム被覆錠または多重圧縮錠とすることができ、これらは、好適な結合剤、滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味矯臭剤、流動誘発剤および融解剤を含有する。液体の経口投薬形態には、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、ならびに、発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、これらは、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤および香味矯臭剤を含有する。

経口投与のための単位投薬形態を調製するために好適である医薬的に許容され得るキャリアは、当該技術分野において周知である。錠剤は典型的には、従来の医薬的に適合し得る補助剤で、不活性な希釈剤としてのもの（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど）、結合剤としてのもの（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなど）、崩壊剤としてのもの（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）、滑剤としてのもの（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）を含む。流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素など）を、粉末混合物の流動特性を改善するために使用することができる。着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素など）を外観のために加えることができる。甘味剤および香味矯臭剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実フレーバーなど）は、咀嚼錠のための有用な補助剤である。カプセルは典型的には、上記で開示される１つまたは複数の固体希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、味覚、コストおよび貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、しかし、そのような二次的検討は重要ではなく、当業者によって容易に行うことができる。

経口組成物にはまた、液体溶液、エマルションおよび懸濁剤などが含まれる。そのような組成物を調製するために好適である医薬的に許容され得るキャリアは当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルションおよび懸濁物のためのキャリアの典型的な成分として、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液について、典型的な懸濁化剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬＲＣ－５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤化剤として、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、典型的な保存剤として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用の液体組成物はまた、上記で開示される１つまたは複数の成分（例えば、甘味剤、香味矯臭剤および着色剤など）を含有する場合がある。

そのような組成物はまた、対象化合物が胃腸管において、所望の局所的適用の近傍で、または所望の作用を伸ばすための様々な時点で放出されるように、従来の方法によって、典型的にはｐＨ依存的または時間依存的な被覆により被覆される場合がある。そのような投薬形態は典型的には、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ被覆、ワックスおよびシェラックの１つまたは複数（これらに限定されない）を含む。

本明細書中に記載される組成物は他の薬物活性物質を必要に応じて含む場合がある。

対象化合物の全身送達を達成するために有用である他の組成物には、舌下投薬形態、口腔投薬形態および鼻腔投薬形態が含まれる。そのような組成物は典型的には、可溶性フィラー物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど）および結合剤（例えば、アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）の１つまたは複数を含む。上記で開示される流動促進剤、滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および香味矯臭剤もまた含まれる場合がある。

局所的な眼用使用のために配合される液体組成物が、当該組成物が眼に局所投与され得るように配合される。快適さができる限り最大化されなければならず、だが、ときには、配合での様々な検討事項（例えば、薬物安定性）により、最適ではない快適さが余儀なくされる場合がある。快適さを最大限にすることができない場合、液体組成物は、当該液体が局所的な眼用使用のために患者にとって許容可能であるように配合されなければならない。加えて、眼に許容され得る液体は単回使用のために包装されなければならず、または、多数回の使用にわたって混入を防止するために保存剤を含有しなければならない。

眼適用のために、様々な溶液または医薬品が多くの場合、生理学的な生理食塩水溶液を主たるビヒクルとして使用して調製される。眼用溶液は好ましくは、適切な緩衝剤系により、快適なｐＨで維持されなければならない。配合物はまた、従来の医薬的に許容され得る保存剤、安定剤および界面活性剤を含有する場合がある。

本明細書中に開示される医薬組成物において使用され得る保存剤には、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀，酢酸塩、および硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤が、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルが、本明細書中に開示される眼用調製物において使用される場合がある。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれるが、これらに限定されない。

張性調節剤が必要に応じて、または便宜上、加えられる場合がある。張性調節剤には、塩（特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、マンニトールおよびグリセリン、または、どのような他の好適な眼用に許容され得る張性調節剤であっても含まれるが、これらに限定されない。

ｐＨを調節するための様々な緩衝剤および手段が、得られた調製物が眼に許容され得る限り使用される場合がある。多くの組成物について、ｐＨは４～９の間であろう。したがって、緩衝剤には、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤が含まれる。酸または塩基が、これらの配合物のｐＨを必要に応じて調節するために使用される場合がある。

同じように、眼に許容され得る抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。

眼用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分がキレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤が、その代わりに、またはそれと併せて使用されてもよい。

局所使用のために、本明細書中に開示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが用いられる。局所用配合物は一般に、医薬用キャリア、共溶媒、乳化剤、浸透強化剤、保存剤システムおよび皮膚軟化剤から構成される場合がある。

静脈内投与のために、本明細書中に記載される化合物および組成物は、医薬的に許容され得る希釈剤（例えば、生理食塩水またはデキストロース溶液など）に溶解または分散される場合がある。好適な賦形剤が、所望のｐＨを達成するために含まれる場合があり、これには、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨは２から８までの範囲であり、好ましくは４から７までの範囲である。抗酸化性賦形剤には、重亜硫酸ナトリウム、アセトン－重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシラート、チオウレアおよびＥＤＴＡが含まれる場合がある。最終的な静脈内組成物において見出される好適な賦形剤の他の限定されない例には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンおよび炭水化物（例えば、デキストロース、マンニトールおよびデキストランなど）が含まれる場合がある。さらなる許容され得る賦形剤が、Ｐｏｗｅｌｌ他、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓｆｏｒＰａｒｅｎｔｅｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡＪＰｈａｒｍＳｃｉａｎｄ
Ｔｅｃｈ、１９９８、５２、２３８－３１１、および、Ｎｅｍａ他、ＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＴｈｅｉｒＲｏｌｅｉｎＡｐｐｒｏｖｅｄＩｎｊｅｃｔａｂｌｅ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ＣｕｒｒｅｎｔＵｓａｇｅａｎｄＦｕｔｕｒｅＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡＪＰｈａｒｍＳｃｉａｎｄＴｅｃｈ、２０１１、６５、２８７－３３２に記載される（これらはともに、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。抗微生物剤がまた、静菌性または静真菌性の溶液を達成するために含まれる場合があり、これには、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールが含まれるが、これらに限定されない。

得られた組成物は所定の期間にわたって患者に注入される場合がある。様々な実施形態において、注入時間は、５分から持続的注入までの範囲、１０分から８時間までの範囲、３０分から４時間までの範囲、および、１時間から３時間までの範囲である。１つの実施形態において、薬物は３時間の期間にわたって注入される。注入は所望の服用間隔で繰り返される場合があり、この場合、服用間隔には、例えば、６時間、８時間、１２時間または２４時間が含まれる場合がある。

静脈内投与のための組成物は、好適な希釈剤（例えば、滅菌水、生理食塩水またはデキストロース水溶液など）により投与直前に再構成される１つまたは複数の固体物の形態で介護者に提供される場合がある。再構成された高濃度溶液はさらに、体積が約２５ｍｌ～約１０００ｍｌである非経口用溶液に、または約３０ｍｌ～約５００ｍｌである非経口用溶液に、または約５０ｍｌ～約２５０ｍｌである非経口用溶液に希釈される場合がある。他の実施形態において、組成物は、すぐに非経口投与できる溶液で提供される。さらに他の実施形態において、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書中に記載される化合物と、別の薬剤との組合せを投与することを含む実施形態では、当該組合せが混合物として介護者に提供される場合があり、または、介護者がこれら２つの薬剤を投与前に混合する場合があり、または、これら２つの薬剤が別々に投与される場合がある。

本明細書中に記載される活性な化合物の実際の用量は、その具体的な化合物および治療すべき状態に依存する；適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。

静脈内投与用のキット
いくつかの実施形態には、化合物Ｉと、カルバペネム系抗菌剤のメロペネムとを含むキットが含まれる。いくつかの実施形態において、キットは静脈内投与のために使用される。

１つの実施形態において、両方の成分が、ただ１つの無菌容器で供給される。再構成用の固体物の場合、これらの薬剤は事前に混合され、容器に同時に加えられる場合があり、または、２つの別個の工程で容器に乾燥粉末充填される場合がある。いくつかの実施形態において、固体物は無菌の結晶性生成物である。他の実施形態において、固体物は凍結乾燥物である。１つの実施形態において、両方の成分が一緒に凍結乾燥される。凍結乾燥を助けるための薬剤の限定されない例には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンおよび炭水化物（例えば、デキストロース、マンニトールおよびデキストランなど）が含まれる。１つの実施形態には、容器への導入前または導入後のどちらかで放射線照射される非無菌の固体物が含まれる。

液体の場合、薬剤は、投与の用意ができた希釈剤に溶解または分散される場合がある。別の実施形態において、溶液または分散液は投与前にさらに希釈される場合がある。いくつかの実施形態には、前記液体をＩＶバッグで提供することが含まれる。液体は、安定性を改善するために凍結される場合がある。

１つの実施形態において、容器は、他の成分、例えば、ｐＨ調節剤、可溶化剤または分散化剤などを含む。ｐＨ調節剤の限定されない例には、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸が含まれる。

代替となる実施形態において、上記２つの成分が別々の容器で提供される場合がある。それぞれの容器が、固体物、溶液または分散液を含む場合がある。そのような実施形態において、これら２つの容器がただ１つの包装物で提供される場合があり、または別々に提供される場合がある。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は溶液として提供され、一方で、さらなる薬剤（例えば、抗菌剤）が、再構成の用意ができた固体物として提供される。１つのそのような実施形態において、本明細書中に記載される化合物の溶液は、他方の薬剤を再構成するための希釈剤として使用される。

いくつかの実施形態において、キットは、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される１つまたは複数のさらなる医薬品を含む場合がある。さらなる医薬品は、上記で記載されるのと同じ方法で調製することができる。

下記の実施例は、実験および達成される結果を含めて、例示目的のためだけに提供され、本出願を限定するものとして解釈してはならない。

実施例１
実施例１では、ベータ－ラクタマーゼ阻害剤である化合物Ｉの安全性、忍容性および薬物動態の、健康な成人対象における臨床研究のまとめが提供される。

方法：５６名の健康な対象が、単回漸増用量段階（２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇ）における、それぞれが８名の対象からなる７つのコホートの１つに登録された。３２名のさらなる対象がその後、多数回用量段階（２５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇ、これが７日間にわたってｑ８ｈで与えられる）における４つのコホートの１つに登録された。それぞれのコホートの中では、対象を化合物Ｉ（ｎ＝６）または通常の生理食塩水プラセボ（ｎ＝２）にランダムに割り当てた。すべての注入を３時間にわたって施した。血漿および尿のサンプルを単回服用または複数回服用の後で得て、検証されたＨＰＬＣ／ＭＳ法を使用して化合物Ｉの含有量についてアッセイした。

結果：表１には、異なる用量での化合物Ｉの平均薬物動態がまとめられる。単回ＩＶ注入後の時間の関数としての化合物Ｉの濃度プロファイルと、用量の関数としての化合物ＩのＡＵＣプロファイルとが、図１および図２にそれぞれ例示される。

化合物Ｉについての最大濃度が３時間注入の終了時に達成された。化合物Ｉの曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が、単回服用および複数回服用の後、用量比例様式で増大した（図１および図２を参照のこと）。複数回服用による蓄積の証拠は何ら認められず、これは、観察された終末相半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）（２時間未満）と一致していた。分布容積および血漿クリアランスの両方が用量に依存していなかった。図１および図２の高い濃度が尿において測定された。尿中回収率が、すべての用量群にわたり４８時間にわたって８０％以上であった。

どの対象も有害事象（ＡＥ）のために研究を中断せず、また、重篤な有害事象（ＳＡＥ）が何ら認められなかった。ＡＥは、化合物Ｉ処置対象と、プラセボ処置対象との間で類似しており、ＡＥの発生率または重篤度が用量の増大とともに増大する証拠は何ら認められず、すべてのＡＥが軽度または中程度であった。

結論：化合物Ｉは、試験されたすべての用量において安全であり、十分に許容された。ＡＵＣおよびＣｍａｘが、用量とは無関係に比例して増大した。

実施例２
実施例２では、ベータ－ラクタマーゼ阻害剤である化合物Ｉの単独、メロペネムの単独、および、両者の組合せの安全性、忍容性および薬物動態の、健康な成人対象における臨床研究のまとめが提供される。

方法：８０名の健康な対象が、単回漸増用量段階（１ｇまたは２ｇのメロペネムとの組合せでの２５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇの化合物Ｉ）における５つのコホートの１つに登録された。それぞれのコホートの中で、対象には、化合物Ｉまたはメロペネムのどちらかの単回用量を１日目に投与し、そして、化合物Ｉまたはメロペネムを３日目に投与した。両方の薬物の組合せを７日目に投与した。すべての薬物を３時間にわたって注入した。血漿および尿のサンプルを得て、検証されたＨＰＬＣ／ＭＳ法を使用してアッセイした。健康な成人対象での３時間注入の後における化合物Ｉの単独およびメロペネムとの組合せでの薬物動態と、健康な成人対象での３時間注入の後におけるメロペネムの単独および化合物Ｉとの組合せでの薬物動態とが、図３および図４にそれぞれ例示される。

結果：単独、ならびに、化合物Ｉおよびメロペネムの組合せでのそれぞれの薬剤についての、非コンパートメンタル（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）法を使用して導かれる薬物動態パラメーターが、下記において表２および表３に示される。表２には、健康な志願者に対して３時間注入として単独またはメロペネムとの組合せで投与される化合物Ｉの単回服用後における化合物Ｉの薬物動態パラメーターがまとめられる（データは平均±標準偏差である）。表３には、健康な志願者に対して３時間注入として単独または化合物Ｉとの組合せで投与されるメロペネムの単回服用後におけるメロペネムの薬物動態パラメーターがまとめられる（データは平均±標準偏差である）。

化合物Ｉおよびメロペネムの最大濃度が３時間注入の終了時に達成された。化合物Ｉおよびメロペネムの曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が、用量とともに比例して増大した。単独または組合せでの単回服用の後における化合物ＩおよびメロペネムのＰＫパラメーターは、大きな変化をどちらかの薬物のＰＫ特性において何ら示していない（表２および表３）。本研究において認められる単独および化合物Ｉとの組合せでのメロペネムのＰＫは、発表された文献と一致している。例えば、ＬｏｄｉｓｅＴ．Ｐ．他、“Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｏｆｍｅｒｏｐｅｎｅｍｉｎｔｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｉｎｉｎｇ
ｆｌｕｉｄｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ”、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１、５５（４）：１６０６－１０、および、ＫｕｔｉＪ．Ｌ．他、“ＵｓｅｏｆＭｏｎｔｅＣａｒｌｏｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｔｏｄｅｓｉｇｎ
ａｎｏｐｔｉｍｉｚｅｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｄｏｓｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｍｅｒｏｐｅｎｅｍ”、ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、４３（１０）：１１１６－２３を参照のこと。

表４には、化合物Ｉおよびメロペネムの組合せを受ける３名以上の対象において認められる処置中発生有害事象（ＡＥ）がまとめられる。どの対象も有害事象（ＡＥ）のために中断とならず、また、ＳＡＥが何ら認められなかった。ＡＥの数または重篤度が単独または組合せでのどちらかの薬物の用量の増大とともに増大する証拠は何ら認められず、すべてのＡＥが重篤度において軽度または中等度であった。

結論：単独および１ｇまたは２ｇのメロペネムとの組合せでの化合物Ｉは、試験されたすべての用量において安全であり、十分に忍容性があった。ＡＵＣおよびＣｍａｘが用量とともに比例して増大した一方で、化合物Ｉおよびメロペネムの薬物動態パラメーターは類似している。メロペネムまたは化合物Ｉの、他方の薬剤のＰＫに対する影響は何ら認められなかった。

実施例３
実施例３では、７日間のＴＩＤ（１日あたり３回）の後における、ベータ－ラクタマーゼ阻害剤である化合物Ｉの単独、メロペネムの単独、および、両者の組合せの安全性、忍容性および薬物動態の、健康な成人対象における臨床研究のまとめが提供される。

方法：８０名の健康な対象が、単回漸増用量段階（１ｇまたは２ｇのメロペネムとの組合せでの２５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇの化合物Ｉ）における５つのコホートの１つに登録された。それぞれのコホートの中で、対象には、化合物Ｉまたはメロペネムのどちらかを１日目に投与し、その後、対象を３日目に化合物Ｉまたはメロペネムに入れ替え、その後、対象には、組合せでの化合物Ｉおよびメロペネムの両方を７日目に投与し、続いて、７日間のＴＩＤ服用を施した。すべての注入を３時間にわたって施した。血漿および尿の集約的なＰＫサンプリングを服用後に得て、検証されたＨＰＬＣ／ＭＳ法を使用してアッセイした。健康な対象での３時間注入による単回服用および７日間のＴＩＤ服用の後における化合物Ｉの単独およびメロペネムとの組合せでの血漿中薬物動態と、健康な対象での３時間注入による単回服用および７日間のＴＩＤ服用の後におけるメロペネムの単独および化合物Ｉとの組合せでの血漿中薬物動態とが、図５および図６にそれぞれ例示される。

結果：化合物Ｉ／メロペネムの１ｇ／１ｇコホートおよび２ｇ／２ｇコホートにおける単独および組合せでのそれぞれの薬剤についての、非コンパートメンタル法を使用して導かれる薬物動態パラメーターが、下記の表５および表６に示される。表５には、健康な対象に対して３時間注入としてメロペネムとの組合せで投与される化合物Ｉの単独での単回服用の後（単回）、および、１日だけのＴＩＤ服用の後（最初）、その後での７日間のＴＩＤ服用の後（最後）における化合物Ｉの薬物動態パラメーター（平均±標準偏差）がまとめられる。表６には、健康な対象に対して３時間注入として化合物Ｉとの組合せで投与されるメロペネムの単独での単回服用の後（単回）、および、１日だけのＴＩＤ服用の後
（最初）、その後での７日間のＴＩＤ服用の後（最後）におけるメロペネムの薬物動態パラメーター（平均±標準偏差）がまとめられる。

化合物Ｉおよびメロペネムの最大濃度が３時間注入の終了時に達成された。化合物Ｉおよびメロペネムの曝露（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）が、用量とともに比例して増大した。単独または組合せでの化合物ＩおよびメロペネムのＰＫパラメーターは、大きな変化をどちらかの薬物のＰＫ特性において何ら示していない（表５および表６を参照のこと）。化合物Ｉまたはメロペネムのどちらかの蓄積が７日間のＴＩＤ服用の後において何ら認められなかった。本研究において認められる単独および化合物Ｉとの組合せでのメロペネムのＰＫは、発表された文献と一致している。

表７には、少なくとも１つの処置中発生ＡＥを有する対象の数（％）と、多数回用量段階の期間中における有害事象の数がまとめられる。メロペネムの１ｇ／化合物Ｉの２ｇを受けた１名の対象が血栓性静脈炎のＡＥのために早期の中断となった。２を除いて、すべてのＡＥが重篤度において軽度または中程度であった。軽度の悪心が、単独または組合せでのどちらでもメロペネムの２ｇを受けた対象においてだけ認められた。化合物Ｉの添加がメロペネムのＡＥプロファイルを変化させたという証拠は何ら認められない。

結論：化合物Ｉは単独および１ｇまたは２ｇのメロペネムとの組合せで、試験されたすべての用量において安全であり、十分に忍容性があり、メロペネムの安全性プロファイルが化合物Ｉの添加によって変化したという証拠は何ら認められなかった。化合物Ｉまたはメロペネムのどちらかの蓄積は７日間のＴＩＤ服用の後において何ら認められなかった。化合物Ｉの薬物動態に対するメロペネムの影響、または、逆に、メロペネムの薬物動態に対する化合物Ｉの影響は何ら認められなかった。

実施例４
実施例４では、１時間注入または３時間注入による健康な成人対象における化合物Ｉ（２ｇ）およびメロペネム（２ｇ）の組合せの薬物動態の予備的研究のまとめが提供される。

結果：健康な対象における３時間注入または１時間注入の後における化合物Ｉ（単独および２ｇのメロペネムとの組合せでの２ｇの化合物Ｉ）の薬物動態が、図７および図８にそれぞれ例示される。健康な対象における２ｇのメロペネムとの組合せでの２ｇの化合物Ｉの１時間注入または３時間注入の後における化合物Ｉの平均薬物動態が図９にまとめられる。化合物Ｉに関して、化合物Ｉの薬物動態に対するメロペネムの影響はどちらの注入速度を用いても何ら認められなかった。加えて、化合物Ｉの曝露に対する注入速度の有意な影響は何ら認められない（ｐ＝０．１８）。

健康な対象における３時間注入または１時間注入の後におけるメロペネム（単独および２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネム）の薬物動態が、図１０および図１１にそれぞれ例示される。健康な対象における２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネムの１時間注入または３時間注入の後におけるメロペネムの平均薬物動態が図１２にまとめられる。単独および２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇの１時間注入の後におけるメロペネム開環ラクタムの薬物動態と、２ｇの化合物Ｉとの組合せでの２ｇのメロペネムの１時間注入または３時間注入の後におけるメロペネム開環ラクタムの平均薬物動態とが、図１３および図１４に例示される。

メロペネムについて、メロペネムの薬物動態に対する化合物Ｉの影響は、どちらの注入速度を用いても何ら認められなかった。２ｇのメロペネムの３時間注入の後におけるメロペネム曝露（ＡＵＣ）が、発表された文献と一致している。３時間注入と比較して、１時間注入によるメロペネム曝露（ＡＵＣ）における増大が認められた。２ｇのメロペネムの１時間注入の後におけるメロペネム曝露（ＡＵＣ）が、２ｇのメロペネムの３時間注入の後で認められるメロペネム曝露（ＡＵＣ）よりも約４８％大きい（２１１ｍｇ^＊ｈ／Ｌ対１４２ｍｇ^＊ｈ／Ｌ）。２ｇのメロペネムの１時間注入の後におけるメロペネムの体重調節クリアランス（ＣＩ）が、３時間注入の後で認められるメロペネムの体重調節クリアランス（ＣＩ）よりも約２５％遅い（０．１４ｌ／ｈ／ｋｇ対０．１９ｌ／ｈ／ｋｇ；ｐ＝０．０１５）。メロペネムの体重調節クリアランスにおいて認められる違いについての考えられる理由は、大きいＣｍａｘまたはより長い注入に起因する２ｇの用量での飽和し得る腎クリアランスが「用量」を分解のために低下させるためであるかもしれない（β－ラクタム環が開環することにより、メロペネム開環ラクタムの形成が生じる）。

実施例５
実施例５では、標準的な血液透析を伴う患者を含めて、低下した腎機能を有する対象における化合物Ｉおよびメロペネムの組合せの安全性および薬物動態の非盲検研究のまとめが提供される。

３時間にわたって注入された１ｇのメロペネムおよび１ｇの化合物Ｉの単回ＩＶ用量の安全性および薬物動態を評価した。４１名の対象が、腎機能不全のその程度に基づいて５つの群に登録された。５つのコホートには、以下の患者が含まれた：正常な腎機能（ＣｒＣｌが９０ｍｌ／分以上）を有する患者、軽度の腎機能障害（ＣｒＣｌが６０ｍｌ／分～８９ｍｌ／分）を有する患者、中度の腎機能障害（ＣｒＣｌが３０ｍｌ／分～６０ｍｌ／分未満）を有する患者、重度の腎機能障害（ＣｒＣｌが３０ｍｌ／分未満）を有する患者、および、血液透析を必要とする末期腎疾患の患者。（持続的静脈－静脈血液ろ過、持続的静脈－静脈血液透析および持続的腎代替療法を含む）標準的な血液透析とは異なる腎代替療法を受けている患者は調べられなかった。

図１５には、推定ＧＦＲと、メロペネムまたは化合物Ｉの血漿クリアランスとの関係が示される。両方の薬物の血漿クリアランスが、腎機能の低下に伴う値のクラスター形成およびクリアランスにおける直線的低下によって証明されるように、腎機能範囲全体にわたって類似したままであった。

血液透析期間中におけるメロペネムおよび化合物Ｉの除去を、長期血液透析を受けている９名の重度腎機能不全の患者において調べた。患者はメロペネムの１ｇ／化合物Ｉの１ｇの単回用量を受け、その後、血液透析が実施された。メロペネムおよび化合物Ｉはともに、血液透析によって血漿から除かれた。これらのデータは、（根底にある内因性腎機能の程度について調節される）それぞれの薬物の維持量が透析後に投与されなければならないことを示している。

腎機能障害の患者における化合物Ｉ／メロペネムの組合せの投薬量の決定
腎機能障害の程度に応じた投薬量調節を、それぞれの対象の薬物動態の推定値を分析し、曝露をメロペネムまたは化合物Ｉの可能な投薬計画に従って決定することによって決定した。この目的は、（ＡＵＣとしての）曝露を、腎機能の幅広い範囲の全体にわたって可能な限り一致しているように腎機能範囲の全体にわたって維持することであった。ＡＵＣが化合物Ｉについての効力に関連づけられることを示す非臨床モデルにおけるＰＫ－ＰＤ分析を考慮すると、ＡＵＣが、この薬剤についての効力を適切に制御するものであった。Ｔ＞ＭＩＣであることがメロペネムの重要なＰＫ－ＰＤ指標であるので、種々の服用間隔を、Ｔ＞ＭＩＣ_分岐点が効力のための閾値を超えていたこと（Ｔ＞ＭＩＣ＞４０％）を保証するために評価した。この分析の目的のために、２グラムの用量および３時間の注入に基づいたメロペネムについての予測された感受性分岐点が８μｇ／ｍｌであった。遊離薬物をメロペネムおよび化合物Ｉの両方について考慮した（６％および３３％の血漿タンパク質結合、それぞれ）。

メロペネム
表Ａは、ぞれぞれの患者で測定されるメロペネムのＡＵＣと、それぞれの患者における３つの可能性のある投薬計画のためのＰＫ－ＰＤ指標とを、それぞれの対象における測定されたメロペネムのＰＫに応じて示す。メロペネムの投薬計画を、目標曝露（少なくとも４０％のＭＩＣを超えるＴ）をすべての被験体において満たすであろう、または達成するであろう腎機能階層のそれぞれについて特定した（影付きセルを参照のこと）。

表Ａには、個々の対象による異なるメロペネム服用計画の分析がまとめられる。メロペネムについてのＰＫ－ＰＤ目標が、ＭＩＣが８μｇ／ｍＬである投薬間隔の少なくとも４０％のＭＩＣをＴが超えていることである。異なるクレアチニンクリアランス群における網掛けは、推奨されるメロペネム服用計画を表す。

化合物Ｉ
表Ｂは、それぞれの患者で測定される化合物ＩのＡＵＣと、３つの可能性のある投薬計画のための２４時間ＡＵＣと、それぞれの対象における測定された化合物Ｉのクリアランスに応じて示す。ＡＵＣは目標ＰＫ測定基準であり、かつ、化合物Ｉのクリアランスはメロペネムのクリアランスに近いままであったので、単位用量および２４時間用量は腎機能範囲全体にわたって１：１の比率のままであった。

クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分未満である対象のための検討
図１５に示されるように、クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分未満になると、メロペネムの非腎臓クリアランスが総クリアランスのより大きい割合を担っている。対照的に、化合物Ｉには、測定可能な非腎臓クリアランスがない。したがって、１：１の用量比を維持して、それぞれの成分の治療的曝露を提供するために、かつ、化合物Ｉの蓄積を避けるために、クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分未満である患者は、血液透析を約３日毎に（すなわち、週に２回）受けなければならない。

表Ｂには、研究に登録された個々の対象による異なる化合物Ｉ服用計画の分析のまとめが提供される。異なるクレアチニンクリアランス群における網掛けは、推奨されるメロペネム服用計画を表す。

上記分析に基づいて、表Ｃにおける化合物Ｉ／メロペネム組合せ投薬計画を、腎機能が損なわれた対象のために使用することができる。

両方の薬物が、腎機能が低下するにつれ同様に影響を受けるので、腎機能についての用量調節はメロペネムまたは化合物Ｉのどちらにも基づくことができると結論される。クレアチニンクリアランスが５０ｍｌ／分以上である対象については、用量調節の必要性はない。ＴＩＤ（８時間毎）による２ｇの化合物Ｉ／２ｇのメロペネムの標準的な投薬量を使用することができる。クレアチニンクリアランスが３０ｍｌ／分以上で、５０ｍｌ／分未満である対象については、ＴＩＤ（８時間毎）による１ｇの化合物Ｉ／１ｇのメロペネムの削減された投薬量を使用することができ、このメロペネム削減投薬量により、所望の効果を依然として達成することができる。クレアチニンクリアランスが２０ｍｌ／分以上で、３０ｍｌ／分未満である対象については、１２時間毎に投与される１ｇの化合物Ｉ／１ｇのメロペネムの削減された投薬量を使用することができる。クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分以上で、２０ｍｌ／分未満である対象については、１２時間毎に投与される５００ｍｇの化合物Ｉ／５００ｍｇのメロペネムの削減された投薬量を使用することができる。クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分未満である対象については、２４時間毎に投与される５００ｍｇの化合物Ｉ／５００ｍｇのメロペネムの削減された投薬量を使用することができる。

実施例６
実施例６では、２ｇの化合物Ｉ／２ｇのメロペネムの組合せ（「組合せ」）の血漿中の濃度、上皮内層液（ＥＬＦ）での濃度および肺胞マクロファージ（ＡＭ）での濃度を健康な成人対象において評価する無作為化非盲検臨床研究のまとめが提供される。

下気道感染症について、上皮内層液（ＥＬＦ）および肺胞マクロファージ（ＡＭ）が、ありふれた細胞外病原体および細胞内病原体のための重要な感染部位としてそれぞれ主張されている。気管支鏡検査および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）ではＥＬＦおよびＡＭの中への抗生物質の肺内浸透を確実に評価することができるので、気管支鏡検査および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）による研究が必要である。この薬物動態研究の主たる目的が、健康な男性および女性の成人対象において多数回の静脈内服用の後で投与される化合物Ｉおよびメロペネム（３回の服用についてｑ８ｈで投与される２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉ）の血漿濃度、ＥＬＦ濃度およびＡＭ濃度を求め、比較することである。この研究の二次的な目的の１つが、この組合せの静脈内投与の安全性および忍容性を健康な成人対象において評価することであった。

薬物動態分析のための方法
研究設計および対象。研究参加基準を満たし、薬物動態研究のすべての段階を完了した合計で２５名（ｎ＝２５）の男性対象および女性対象がこの薬物動態分析に含まれた。それぞれの対象が、研究現場での直接の観察のもと、合計で３回の服用について８時間毎に投与される組合せ（２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉ）を受けた。血液サンプルを、血漿中の薬物濃度を測定するために、３回目の組合せ用量の３時間静脈内注入の開始前（時間０）ならびに開始後の１．５時間、２．９５時間、３．０８３時間、３．２５時間、３．５時間、４時間、６時間および８時間において集めた。それぞれの対象が、下記の表に示されるような、組合せの最後の服用の後における一定の時間間隔で予定されるＢＡＬを伴う１回だけの標準化された気管支鏡検査を受けた。

尿素が、ＥＬＦの見かけの体積を推定するための内因性マーカーとして一般に使用されている。血漿中の尿素濃度を求めるための血液サンプルを、予定された気管支鏡検査の直前に得た。ＢＡＬのアリコートを、ＢＡＬにおける尿素濃度を求めるために、また、血球分画算定を行うために得た。肺内サンプルを採取するための、ＢＡＬを伴う標準化された気管支鏡検査手順はこれまでに、下記に列挙される参考文献に記載されている。

薬物および尿素のアッセイ。血漿、ＥＬＦおよびＡＭにおけるメロペネム濃度、化合物Ｉ濃度およびメロペネム開環ラクタム濃度のためのサンプル調製手順およびアッセイを、ＭｉｃｒｏＣｏｎｓｔａｎｔｓ，Ｉｎｃ．（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）において、質量分析検出を備えた高速液体クロマトグラフィーにより行った（レポートＭＣ１４Ｂ－００１３、ＭＣ１４Ｂ－００１５、ＭＣ１４Ｉ－０１１およびＭＣ１４Ｉ－００１２）。血漿およびＢＡＬにおける尿素濃度を、ＭｉｃｒｏＣｏｎｓｔａｎｔｓ，Ｉｎｃ．（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）において、Ｏ－フタルアルデヒド発色液を用いたマイクロプレート型方法により行った。

血漿濃度の薬物動態計算。非コンパートメンタル法を使用して、血漿におけるメロペネム、化合物Ｉおよびメロペネム開環ラクタムについての薬物動態パラメーターを得た。ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびＣ_ｍａｘまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）を３回目の組合せ用量の静脈内注入の開始後における観測された血漿濃度－時間プロファイルから読み取った。３回目の服用の後における８時間にわたる血漿濃度－時間曲線の下側の面積（ＡＵＣ_０－８）を、線形対数台形公式（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）、バージョン６．３、ＰｈａｒｓｉｇｈｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｙ、ＮｏｒｔｈＣａｒｏｌｉｎａ）を用いて計算した。排出速度定数（β）を非線形最小二乗回帰によって求めた。排出半減期（ｔ_１／２）を、βを２の自然対数に分割することによって計算した。メロペネムおよび化合物Ｉについて、見掛けのクリアランス（ＣＬ）および分布容積（Ｖ_ｓｓ）の項を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プログラムに埋め込まれた標準的な非コンパートメンタル式により計算した。

ＥＬＦ体積ならびにＥＬＦおよびＡＭにおける抗生物質濃度の計算。ＥＬＦ体積ならびにＥＬＦおよびＡＭにおける薬物濃度の計算を、２回目、３回目および４回目の滴下から回収される吸引物（ＢＡＬ２）から得られるＢＡＬ上清および肺（肺胞）の細胞（「細胞ペレット」）を用いて行った。上皮内層液（ＥＬＦ）における薬物の濃度（ＡＢＸ_ＥＬＦ）を下記のように求めた：ＡＢＸ_ＥＬＦ＝ＡＢＸ_ＢＡＬ×（Ｖ_ＢＡＬ／Ｖ_ＥＬＦ）式中、ＡＢＸ_ＢＡＬは、ＢＡＬ液におけるメロペネム、化合物Ｉまたはメロペネム開環ラクタムの測定された濃度であり、Ｖ_ＢＡＬは吸引ＢＡＬ液の体積であり、Ｖ_ＥＬＦは、ＢＡＬによってサンプリングされたＥＬＦの体積である。Ｖ_ＥＬＦが下記の式から得られる：Ｖ_ＥＬＦ＝Ｖ_ＢＡＬ×尿素_ＢＡＬ／尿素_ｐ式中、尿素_ＢＡＬはＢＡＬ液における尿素の濃度であり、尿素_ｐは血漿における尿素の濃度である。

肺胞細胞（ＡＣ）における薬物の濃度（ＡＢＸ_ＡＭ）を下記のように求めた：ＡＢＸ_ＡＭ＝ＡＢＸ_Ｍ／Ｖ_ＡＣ式中、ＡＢＸ_Ｍは、１ｍｌの細胞懸濁物におけるメロペネム、化合物Ｉまたはメロペネム開環ラクタムの測定された濃度であり、Ｖ_ＡＣは、１ｍｌの細胞懸濁物における肺胞細胞の体積である。血球分画算定を、存在するマクロファージの数を求めるために行った。２．４２μｌ／１０６細胞の平均マクロファージ細胞体積を、ペレット懸濁物における肺胞細胞の体積のための計算において使用した。

同時血漿濃度に対するＥＬＦおよびＡＭの濃度比をそれぞれの対象について計算し、それぞれのサンプリング時間においてそれぞれの群についてまとめた。気管支肺サンプリング時間（例えば、１．５時間、３．２５時間、４時間、６時間および８時間）から得られるメロペネムおよび化合物Ｉの平均濃度およびメジアン濃度を使用して、血漿、ＥＬＦおよびＡＭのＡＵＣ_０－８を推定した。８時間のサンプリング時間はまた、血漿、ＥＬＦおよびＡＭの面積項を求めるための時間ゼロにおける値として使用した。それぞれの行列のためのＡＵＣ_０－８を線形台形法により求めた。ＥＬＦ対血漿およびＡＭ対血漿のＡＵＣ_０－８の比を計算した。

結果
２６名の健康な成人対象がこの研究に登録された。１名の対象が有害事象のために研究からの中断となり、薬物動態段階（例えば、血漿における薬物濃度を測定するための血液サンプル採取、および、予定されたサンプリング時間［４時間］でのＢＡＬを伴う気管支鏡検査）が行われなかった。組合せを３回の服用にわたって受け、薬物動態研究の全段階を完了する２５名の研究対象の特徴が表８に報告される。

３回目の組合せ用量の静脈内注入の開始前および開始後におけるメロペネムの平均（±ＳＤ）血漿濃度が図１６に示される。血漿中のメロペネム濃度についての平均（±ＳＤ）Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－８がそれぞれ、５８．２±１０．８μｇ／ｍＬおよび１８５．５±３３．６μｇ・ｈ／ｍＬであった。血漿におけるメロペネムの平均（±ＳＤ）薬物動態パラメーターが表９にまとめられる。３回目の組合せ用量の静脈内注入の開始前および開始後における化合物Ｉの平均（±ＳＤ）血漿濃度が図１７に示される。血漿中の化合物Ｉ濃度についての平均（±ＳＤ）Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－８がそれぞれ、５９．０±８．４μｇ／ｍＬおよび２０４．２±３４．６μｇ・ｈ／ｍＬであった。血漿における化合物Ｉの平均（±ＳＤ）薬物動態パラメーターが表１０にまとめられる。

気管支肺サンプリング時間での血漿およびＥＬＦにおけるメロペネムの平均（±ＳＤ）濃度が図１８に例示される。血漿およびＥＬＦにおけるメロペネムの平均濃度がそれぞれ、１．３６μｇ／ｍＬ～４１．２μｇ／ｍＬおよび２．５１μｇ／ｍＬ～２８．３μｇ／ｍＬの範囲であった。５つの気管支肺サンプリング時間での血漿、ＥＬＦおよびＡＭにおける最後の服用の後におけるメロペネムの平均（±ＳＤ）濃度が表１１に報告される。肺胞細胞におけるメロペネムの濃度がすべてのサンプルについて定量可能限界未満であった。

気管支肺サンプリング時間での血漿、ＥＬＦおよびＡＭにおける化合物Ｉの平均（±ＳＤ）濃度が図１９に例示される。血漿およびＥＬＦにおける化合物Ｉの平均濃度がそれぞれ、２．７４μｇ／ｍＬ～５１．１μｇ／ｍＬおよび２．６１μｇ／ｍＬ～２６．１μｇ／ｍＬの範囲であった。図２０および図２１は、血漿およびＥＬＦにおけるメロペネムおよび化合物Ｉについての濃度の類似する大きさおよび経時的経過を例示する。５つの気管支肺サンプリング時間での血漿、ＥＬＦおよびＡＭにおける最後の服用の後における化合物Ｉの平均（±ＳＤ）濃度が表１２に報告される。化合物Ｉの肺胞マクロファージ濃度がすべてのサンプルについて測定可能であり、１．２６μｇ／ｍＬ～９３．９μｇ／ｍＬの範囲であった。

メロペネムについてのＥＬＦ濃度対同時血漿濃度の平均（±ＳＤ）比率が表１３に報告される。薬物投与後８時間の期間の期間中におけるメロペネムについてのＥＬＦ濃度対同時血漿濃度の平均比率が０．５２５～２．１３の範囲であった。平均ＥＬＦ濃度およびメジアンＥＬＦ濃度に基づくＡＵＣ_０－８値がそれぞれ、１１１．７μｇ・ｈ／ｍＬおよび１０２．４μｇ・ｈ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ_０－８値およびメジアンＡＵＣ_０－８値に基づくＥＬＦメロペネム濃度対総血漿メロペネム濃度の比率がそれぞれ、０．６３および０．５８であった。平均ＡＵＣ_０－８値およびメジアンＡＵＣ_０－８値に基づくＥＬＦメロペネム濃度対非結合型血漿メロペネム濃度（タンパク質結合＝２％）の比がそれぞれ、０．６５および０．５９であった。

化合物ＩについてのＥＬＦ濃度およびＡＭ濃度の同時血漿濃度に対する平均（±ＳＤ）比率が表１４に報告される。薬物投与後８時間の期間中における化合物ＩについてのＥＬＦ濃度およびＡＭ濃度の同時血漿濃度に対する平均比率がそれぞれ、０．４５～１．０１および０．０６２～２．５８の範囲であった。平均ＥＬＦ濃度およびメジアンＥＬＦ濃度に基づくＡＵＣ_０－８値がそれぞれ、１０５．１μｇ・ｈｒ／ｍＬおよび９６．７μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ_０－８値およびメジアンＡＵＣ_０－８値に基づくＥＬＦ化合物Ｉ濃度対総血漿化合物Ｉ濃度の比率がそれぞれ、０．５３および０．４８であった。平均ＡＵＣ_０－８値およびメジアンＡＵＣ_０－８値に基づくＥＬＦ化合物Ｉ濃度対非結合型血漿化合物Ｉ濃度（タンパク質結合＝３３％）の比率がそれぞれ、０．７９および０．７２であった。

まとめ
８時間毎に３時間ＩＶ注入として投与される組合せ（２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉ）により、血漿およびＥＬＦにおけるメロペネム濃度および化合物Ｉ濃度の類似する時間的経過および大きさが達成された。ＥＬＦ濃度および総血漿濃度のＡＵＣ_０－８値に基づくメロペネムおよび化合物Ｉの肺内浸透がそれぞれ、およそ６３％および５３％であった。非結合型の血漿濃度を考慮したとき、浸透がメロペネムおよび化合物Ｉについてそれぞれ、６５％および７９％であった。本研究から得られる結果は、メロペネムの２ｇ／化合物Ｉの２ｇの組合せを、感受性病原体によって引き起こされる下気道の細菌感染症を処置するための潜在的な抗菌剤として詳しく調べることを支持している。

肺胞細胞におけるメロペネムの濃度がすべてのサンプルについて定量可能限界未満であった。対照的に、化合物Ｉの濃度がすべての肺胞細胞サンプルについて測定可能であり、ＡＭ濃度が１．２６μｇ／ｍＬ～９３．９μｇ／ｍＬの範囲であった。６時間のサンプリング時間の２名の対象がＡＭにおける化合物Ｉの最も高い報告された濃度（３５．４μｇ／ｍＬおよび９３．９μｇ／ｍＬ）を有し、これにより、結果的にはＡＭ濃度対血漿濃度の平均比率が増大したこと（２．５８±３．５７、表１４）に注目することは価値がある。これらの対象の両方が、ＡＭ濃度のそのような高い測定値に寄与していたかもしれないそのＢＡＬ液における赤血球のきわめて高い濃度（１７６，０００細胞／ｍｍ^３および２２６，２５０細胞／ｍｍ^３）を有した。

メロペネム開環ラクタム対メロペネムの全身曝露の比率が、最大血漿濃度およびＡＵＣ_０－８の値に基づいてそれぞれ、およそ１１％および１５％であった。メロペネム開環ラクタムの平均ＥＬＦ濃度がメロペネム投与後の最初の６時間の期間中においてほんの１．８１μｇ／ｍＬから２．６９μｇ／ｍＬまでの範囲であり、メロペネム開環ラクタムのすべてのＥＬＦ濃度が８時間のサンプリング時間において定量可能限界未満であった。メロペネム開環ラクタムの３つだけのＡＭ濃度が測定可能であり、１．９１μｇ／ｍＬから８．４６μｇ／ｍＬまでの範囲であった。

Ｃｏｎｔｅ他は、メロペネムを合計で４回の服用について、３０分ＩＶ注入として、８時間毎に５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇの用量で投与した。１時間、２時間、３時間、５時間および８時間における平均メロペネムＥＬＦ濃度が、５００ｍｇの用量については５．３μｇ／ｍＬ、２．７μｇ／ｍＬ、１．９μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬおよび０．２μｇ／ｍＬであり、１グラムの用量については７．７μｇ／ｍＬ、４．０μｇ／ｍＬ、１．７μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬおよび０．０３μｇ／ｍＬであった。これらのサンプリング時間におけるＥＬＦ濃度対総血漿濃度の比率が、５００ｍｇの用量については０．４９から２．３までの範囲であり、１グラムの用量については０．３２から０．５３までの範囲であった。ＥＬＦ濃度および総血漿濃度のＡＵＣ_０－８値に基づくメロペネムの肺内浸透が、５００ｍｇおよび１ｇの用量についてそれぞれ、およそ４３％および２８％であった。２グラムの用量については、１時間および３時間のサンプリング時間における平均メロペネムＥＬＦ濃度および浸透比率がそれぞれ、２．９μｇ／ｍＬおよび２．８μｇ／ｍＬであり、０．０５および０．２２であった。２グラムの用量については、観測の数が限られ（ｎ＝８）、ＥＬＦについてのＡＵＣ_０－８値の計算ができなかった。

本研究におけるメロペネムの所見は、研究設計における相違のために、Ｃｏｎｔｅ他の所見と直接には比較できない。本研究では、３時間の長期注入として、また、化合物Ｉとの組合せで投与される２ｇ用量のメロペネムが評価された。加えて、本研究では、ＡＵＣ_０－８値の正確な推定を可能にした８時間の服用間隔の期間中におけるＥＬＦ濃度のより広範な収集（ｎ＝３０）が含まれた。長期注入による２グラム投与の後での血漿およびＥＬＦにおけるメロペネムのより大きい平均濃度（範囲：１．３６μｇ／ｍＬ～４１．２μｇ／ｍＬおよび２．５１μｇ／ｍＬ～２８．３μｇ／ｍＬ、それぞれ）が認められた。カルバペネム系薬剤のより多くの長期注入が、ビアペネムについて以前に報告されているように（Ｋｉｋｕｃｈｉ他）、ＥＬＦ内へのより大きい浸透をもたらし得ることもまた可能である。８時間の期間中におけるメロペネムについてのＥＬＦ濃度対同時血漿濃度の平均比率が０．５２５から２．１３までの範囲であった。平均ＥＬＦ濃度およびメジアンＥＬＦ濃度に基づくＡＵＣ_０－８値がそれぞれ、１１１．７μｇ・ｈ／ｍＬおよび１０２．４μｇ・ｈ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ_０－８値およびメジアンＡＵＣ_０－８値に基づくＥＬＦメロペネム濃度対総血漿メロペネム濃度の比率がそれぞれ、０．６３および０．５８であった。これらのデータはさらに、肺感染症を治療するための化合物Ｉ／メロペネム組合せのさらなる研究を裏付けている。

実施例７
実施例７では、８時間毎に３時間注入によって与えられる２つの異なる服用計画における化合物Ｉおよびメロペネムの組合せ（２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉ、および、１ｇのメロペネム／１ｇの化合物Ｉ）の薬物動態プロファイルの中空繊維モデル研究のまとめが提供される。本組合せは、ＫＰＣ産生で、カルバペネム耐性である腸内細菌科の肺炎桿菌、そして緑膿菌を含めて、グラム陰性病原体に対して非常に活性である。本研究の目的は、緑膿菌の臨床単離体に対する化合物Ｉとの組合せでのメロペネムの効力を、インビトロ中空繊維モデルにおける模擬されたヒト曝露を使用して明らかにすることであった。この薬物動態模擬実験は、実施例２に開示される臨床研究からのデータに基づいた。

方法：３つの緑膿菌株を試験した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＣＬＳＩ参照方法に合わせて使用する微量液体希釈アッセイによって求めた。最小発育阻止濃度が表Ｄに示される。

インビトロＰＫ－ＰＤモデル：６つの中程度の大きさの中空繊維カートリッジ（ＦｉｂｅｒＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ）を実験あたり使用した。二連で調べられる３つの菌株をそれぞれの実験のために使用した。対数期の細胞を接種し、処置開始前に２時間インキュベーションして、約１０^８ＣＦＵ／ｍＬを達成した。目標ＰＫパラメーターが表Ｅおよび表Ｆに列挙される。曝露は、実施例２に開示される発表された文献に基づいた。サンプルを、薬物濃度を３２時間の期間にわたって求めるために中央区画から集め、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。

腸内細菌科の肺炎桿菌カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生菌株（メロペネム単独のＭＩＣが８μｇ／ｍｌから５１２μｇ／ｍｌまでの範囲にあり、メロペネム／化合物Ｉの場合（この場合、化合物Ｉが８μｇ／ｍｌの固定された濃度で、メロペネムと一緒に投与され、メロペネムのＭＩＣが０．０６μｇ／ｍｌ以下から８μｇ／ｍｌまでの範囲にある））、同様にまた、メロペネムおよびメロペネム／化合物ＩのＭＩＣが２μｇ／ｍｌ～８μｇ／ｍｌである緑膿菌株を使用した。

結果：
１ｇのメロペネムと１ｇの化合物Ｉとの組合せの服用計画からの曝露には、肺炎桿菌のＫＰＣ産生菌株の３２時間での効果的な死滅と、再成長が生じないこととが、メロペネム単独の場合（ＭＩＣが８μｇ／ｍｌから６４μｇ／ｍｌまでの範囲にあった）、および、メロペネムと化合物Ｉとの組合せの場合（この場合、化合物Ｉが４μｇ／ｍｌの固定された濃度で、メロペネムと一緒に投与され、メロペネムのＭＩＣが０．０６μｇ／ｍｌ以下から２μｇ／ｍｌまでの範囲にある）に伴っていた（図２２および図２３を参照のこと）。３２時間で生存していたＫＰ１０６１株、ＫＰ１０８７株、ＫＰ１００４株およびＫＰ１０７４株のいくつかのクローンを、メロペネムおよびメロペネム／化合物Ｉの組合せに対する感受性について試験し、これらは、事前に曝露された菌株と識別できないことが見出された。

一方で、それほどではない死滅が、ＫＰ１０９９株について、メロペネム単独（ＭＩＣが１２８μｇ／ｍｌである）により、また、メロペネムと化合物Ｉとの組合せにより認められた（化合物Ｉが４μｇ／ｍｌの固定された濃度で投与されたとき、メロペネムのＭＩＣが４μｇ／ｍｌに低下した）。図２３を参照のこと。再成長が処置開始から１６時間後に認められた。１ｇのメロペネム／１ｇの化合物Ｉの３回の用量に対する曝露に耐えたＫＰ１０９９のコロニーをいくつか調べたとき、メロペネム／化合物Ｉに対するそれらの感受性が１／１６～１／３２に低下した。このことは、不十分な曝露の条件のもとでは耐性が選択されることを示している。

重要なことに、２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉの服用計画からの曝露には、効率的な死滅と、再成長／耐性発達が生じないこととが、様々な菌株をメロペネム単独およびメロペネム／化合物Ｉとともに使用した場合には伴っていた。ＫＰ１０９４株については、メロペネム単独についてのＭＩＣが５１２μｇ／ｍｌもの大きさであった。しかしながら、化合物Ｉが８μｇ／ｍｌの固定された濃度で、メロペネムと一緒に投与されたとき、メロペネムの観測されたＭＩＣが８μｇ／ｍｌに低下した（図２４を参照のこと）。

１ｇのメロペネム／１ｇの化合物Ｉの服用計画からの曝露では、効果的な死滅と、再成長がないこととが、緑膿菌の菌株ＰＡＭ３２１０についてはメロペネムおよびメロペネム／化合物Ｉによる耐性発達のために３２時間で生じた（化合物Ｉが４μｇ／ｍｌまたは８μｇ／ｍｌの固定された濃度で投与されたとき、メロペネムのＭＩＣは２μｇ／ｍｌのままである）。しかしながら、再成長および耐性発達がＰＡＭ３３５３株およびＰＡＭ３３７７株では生じ、ＭＩＣがメロペネムについて８μｇ／ｍｌであった（図２５を参照のこと）。

インビトロ中空繊維モデルにおける緑膿菌に対する化合物Ｉの２ｇ／メロペネムの２ｇの組合せと比較されるメロペネムの模擬されたヒト曝露の効力について、このモデルはメロペネムおよび化合物Ｉの両方のヒト曝露を効果的に模擬することが認められた。（図２６を参照のこと）。このモデルにおけるメロペネムの抗菌活性が図２７に示される。３時間注入によるｑ８ｈでのメロペネムの２ｇは、４ｌｏｇを超える細菌死滅を、ＭＩＣが２ｍｇ／Ｌである菌株に対してもたらし、また、ほぼ４ｌｏｇの死滅を、ＭＩＣが４ｍｇ／Ｌ～８ｍｇ／Ｌである菌株に対してもたらした。耐性が、ＭＩＣが８ｍｇ／Ｌである菌株において発達した。このモデルにおける２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉの組合せの抗菌活性が図２８に示される。この組合せは、４ｌｏｇを超える細菌死滅を、試験されたすべての菌株に対してもたらし、再成長または耐性発達が３２時間の試験期間にわたって全く生じなかった。２ｇのメロペネム／２ｇの化合物Ｉの服用計画は、３つすべての菌株に対して有効であった。耐性変異体が、生存する細菌の中に全く確認されなかった（図２８を参照のこと）。これらの結果が下記の表Ｇにまとめられる。

まとめると、感染症のインビトロモデルにおけるＰＫ／ＰＤ研究により、メロペネム／化合物Ｉの２ｇ／２ｇの組合せからのヒト曝露には、標的病原体の広範な死滅と、耐性の阻止とが、固定された８μｇ／ｍｌでの化合物Ｉを用いて、メロペネムのＭＩＣが８μｇ／ｍｌ以下である場合の菌株については伴うことが明らかにされる。加えて、２ｇ／２ｇの用量組合せは、耐性発生が伴う曝露を低下させた。

加えて、８時間毎に３時間注入によって投与される化合物Ｉの２ｇ／メロペネムの２ｇの組合せは、ＭＩＣが８ｍｇ／Ｌもの大きさである緑膿菌に対してこのインビトロモデルにおいて非常に有効であり、再成長および耐性発生が３２時間の研究の過程にわたっていずれも認められなかった。３時間注入によりｑ８ｈでのメロペネムの２ｇは３つの菌株のうちの２つに対して効果的であり、しかし、耐性が、８ｍｇ／ＬのＭＩＣを有する第３の菌株において発生した。

Claims

細菌感染症を処置または改善するための組み合わせ医薬であって、
クレアチニンクリアランスが１０ｍｌ／分未満である、低下した腎機能を患っている、細菌感染症の処置を必要としている対象を処置するためのものであり、
効果的な量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩およびメロペネムを透析後に投与し、インビボにおける化合物Ｉ２４ｈＡＵＣとして、約２８４ｍｇ＊ｈ／Ｌから約４７０ｍｇ＊ｈ／Ｌを達成する為のものであり、
化合物Ｉまたはその医薬的に許容され得る塩及びメロペネムをそれぞれ該対象に２４時間毎に５００ｍｇずつ投与する為のものであり、
ここで、化合物Ｉは下記構造を有する：

（化合物Ｉ）
組み合わせ医薬。
前記投与が、３時間にわたる注入によってなされる、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
前記投与が静脈内注入による、請求項１又は２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
前記細菌感染症が、下気道感染症である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
前記細菌感染が、腸内細菌科の細菌によって引き起こされる、請求項４に記載の組み合わせ医薬。
さらに、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤から選択される追加の医薬を投与する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、メロペネムより前又は後に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及びメロペネムが単一の剤形である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
前記単一の剤形が、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む、請求項８に記載の組み合わせ医薬。