KR20200066664A

KR20200066664A - 세균 감염증을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20200066664A
Application number: KR1020207012784A
Authority: KR
Inventors: 엘리자베스 알렉산더; 제프 루티트; 마이클 엔. 두들리
Original assignee: 멜린타 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2017-10-03
Filing date: 2018-10-01
Publication date: 2020-06-10
Also published as: JP2020536092A; SG11202003009QA; MX2020003670A; JOP20200075A1; WO2019070591A1; EP3691652A4; CL2020000892A1; BR112020006658A2; TW201922241A; US11376237B2; US20220288024A1; US20200297695A1; AU2018345317A1; CA3078238A1; PH12020550249A1; TW202400146A; EP3691652A1; CN111432821A

Abstract

하나 이상의 기저 악성 종양을 가진 면역 시스템이 손상된 대상체에서 세균 감염증을 치료하는 방법은 메로페넴 및 바보르박탐의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 적절한 대상체는 진행 중인 백혈병 또는 림프종의 병력이 있는 대상체, 장기 이식, 줄기 세포 이식, 골수 이식, 또는 비장절제술을 받은 적이 있는 대상체, 면역억제제를 투여받는 중인 대상체, 골수 , 면역 억제제를 받는 대상체, 골수 탈역 화학요법을 투여받는 중인 대상체, 호중구감소증에 걸린 대상체, 및 악성 종양을 앓고 있거나 앓은 적이 있는 대상체를 포함한다.

Description

세균 감염증을 치료하는 방법

연방 후원 연구 개발에 관한 진술

본 발명은 Rempex Pharmaceuticals, Inc.,와의 계약번호 제HHSO100201400002C호에 의거하여 보건복지부; 질병예방 대응본부; 및 생물의약품 첨단연구개발국(BARDA)의 연방 기금에 의해 이루어졌다.

기술분야

본 개시는 항균 화합물, 조성물, 치료제로서 이들의 용도와 제조 방법, 및 다양한 세균 감염증의 치료 방법에 관한 것이다.

관련 기술의 설명

세균 감염증은 전염성이 있으며, 중증이거나 생명을 위협하는 합병증을 초래할 수 있다. 지난 반세기 동안 세균 감염증과의 싸움에 있어서 항생제는 효과적인 도구가 되어왔다. 일부 세균 감염증은 특히 문제가 있으며 치료에 내성을 갖는다. 그람 음성균(Gram-negative bacteria)은 폐렴, 혈류 감염증 및 상처 감염증을 포함하는 감염증을 유발한다. 그러나, 많은 그람 음성균은 시판 중인 다수의 항생제에 내성이 있으며, 면역 시스템이 손상되고/되었거나 다른 기저 질환이 있는 환자를 포함하여, 환자들에게 상당한 위험이 된다.

카바페넴 내성 장내세균(CRE)은 이러한 감염증에 대한 마지막 수단의 약물로 간주되는 카파베넴 부류의 항생제에 내성이 있는 그람 음성균이다. CRE 감염증의 예후는 보통에서 나쁨까지의 범위에 있으며; 혈류 감염증 환자의 최대 절반이 세균으로 인해 사망할 수 있다.

면역 시스템이 손상된 대상체는 CRE로 인한 치명률의 위험이 높다. 모든 CRE 대상체 중 최대 33%는 면역 시스템 손상이라는 기저 질환을 가지고 있다. 면역 시스템이 손상된 대상체로서, CRE 병원균으로 인한 감염증에 걸린 대상체의 경우 치명률은 30% 내지 60%의 범위에 이른다. 또한, 혈액 악성종양 및 고형 종양을 포함하는 암을 가진 대상체는 CRE에 의해 야기된 감염증으로 인한 사망할 위험이 높다. CRE 감염증에 걸린 암 대상체들 가운데, 치명률은 고형 종양을 가진 대상체와 혈액 악성종양을 가진 대상체 모두에서 매우 높다. CRE 감염증으로 인한 사망 위험의 증가는 장기 입원, 광범위 항균제의 빈번한 사용, 기저 면역 시스템의 손상, 손상된 장벽 메커니즘(예: 점막염), 및 손상된 숙주 방어에 기인하는 것일 수 있다.

현재 가용한 최선의 치료제로 CRE와 같은 그람 음성 감염증을 치료하는 것은 항생제 내성으로 인해 어려울 수 있다. 따라서, 환자 치료 결과를 향상시키는 항생제로 세균 감염증을 치료하는 방법이 특히 필요하다.

본 발명의 일부 구현예는 다양한 세균 감염증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 일정량의 바보르박탐(vaborbactam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 일정량의 메로페넴(meropenem)의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:

(보바르박탐).

일부 구현예에서, 보바르박탐과 메르페넴의 조합은 면역 시스템이 손상된 대상체에게 투여된다. 다양한 구현예에서, 면역 시스템이 손상된 대상체는: 백혈병 또는 림프종을 앓고 있는 대상체; 면역 억제성 약물을 복용하는 (예를 들어, 고-투여량 전신 스테로이드를 복용하는) 대상체; 비장절제술을 받은 대상체; 및 호중구감소증(neutropenia)을 앓고 있는 (예를 들어, 절대 호중구 수치가 1000세포/mm³ 미만인) 대상체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 시스템이 손상된 대상체는 조직 이식(예: 장기 이식, 골수 이식, 또는 줄기 세포 이식)을 받은 적이 있다.

다른 구현예에서, 보바르박탐과 메르페넴의 조합은 하나 이상의 기저 악성 종양을 앓고 있거나 앓은 적이 있는 대상체에게 투여된다. 다양한 구현예에서, 기저 악성 종양은 혈액학적 악성 종양이거나 고형 종양일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 에이즈 관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물 및 세자리 증후군(Sezary syndrome)으로부터 선택된다.

도 1은 카바페넴 내성 장내세균(CRE)으로 인한 것으로 알려졌거나 이로 인한 것으로 의심되는 복합 요로기 감염증(cUTI), 급성 신우신염(acute pyelonephritis), 병원 감염성 및 인공호흡기 관련 세균성 폐렴(HABP/VABP), 세균혈증, 및 복합 복강 내 감염(cIAI)에 걸린 대상체에게 최적 치료요법(best available therapy, BAT)를 사용하는, 무작위 배정된 개방 표지형 비교 임상시험에 참여한 면역 시스템이 손상된 대상체를 대상으로 한 치료 결과를 연구하기 위한 연구 개요를 도시한다.
도 2는 임상시험에 참여한 면역 시스템이 손상된 대상체에서 베이스라인 이후 크레아티닌의 최대 증가를 보여준다.

정의

본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물(animal)"은 어류, 갑각류, 파충류 및, 특히 포유동물과 같은 냉혈 또는 온혈의 척추동물 및 무척추동물을 포함한다. "포유동물(mammal)"은 마우스; 랫트; 토끼; 기니피그; 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 원숭이, 침팬지 및 유인원과 같은 영장류; 및 특히 인간을 포함하되, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "환자(patient)"는 특정 질환이나 장애의 치료 또는 적어도 개선을 시도하거나 무엇보다도 질환이나 장애의 발생을 예방하는 의료진, 예컨대 의사(대증요법 의사 정골 의사) 또는 수의사에 의해 치료 중인 대상체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료(treat, treatment 또는 treating)"는 예방 및/또는 치료 목적으로 약학적 조성물을 투여하는 것을 의미한다. "예방적 치료(prophylactic treatment)"라는 용어는, 관련 질병이나 장애를 아직 가지지는 않았지만, 특정 질환 또는 장애에 걸리기 쉽거나 달리 이에 대한 위험이 있는 환자를 치료하는 것을 지칭하는데, 이에 따라 치료는 환자에게서 질환이나 장애가 발생할 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료적 치료(therapeutic treatment)"는 이미 질환이나 장애를 앓고 있는 환자에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "투여(administration 또는 administering)"는 약학적 활성 성분을 척추동물에게 제공하는 방법을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "투여량(dosage)"은 환자에게 투여되는 치료제의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "일 투여량(daily dosage)"은 환자에게 하루 동안 투여되는 치료제의 총량을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제(therapeutic agent)"는 질환이나 병태의 치료에 효과가 있는 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"은 치료 효과가 있는 치료제의 양을 의미한다. 치료에 유용한 약학적 활성 성분의 투여량이 치료적 유효량이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 연구에 의해 판단했을 때 원하는 치료 효과를 생성하는 치료제의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 효과(therapeutic effect)"는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화한다. 예를 들어, 치료 효과는 대상체에 의해 전달되는 주관적 불편함의 감소(예를 들어, 자체 투여 환자 설문지에서 불편함의 감소)로 관찰될 수 있다.

세균 감염증의 치료

일 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 세균 감염증을 앓고 있을 수 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 그람 음성균에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 대장균(Escherichia coli)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 폐렴 간균(Klebsiella pneumoniae)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체체는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 엔테로박터 클로아카에종 복합체(폐쇄근 클로나칸 종 복합체)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 엔테로코커스 패슘(Enterococcus faecium)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 적변 세균(Serratia marcescens)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 화농연쇄구균(Streptococcus pyogenes)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 인플루엔자균(Haemophilus influenzae)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 마이코플라즈마 폐렴(Mycoplasma pneumoniae)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 바르토넬라 바실리포르미스(Bartonella bacilliformis)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 부루셀라종(Brucella species)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 육아종피막성구균(Calymmatobacterium granulomatis)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 태아고균(Campylobacter fetus)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 야토병균(Francisella tularensis)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus influenzae)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 콜레라균(Vibrio cholerae)에 감염될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 페스트균(Yersinia pestis)에 감염될 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 면역시스템이 손상될 수 있다. 예를 들어, 면역 시스템이 손상된 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다: 지속적인 백혈병 또는 림프종 병력; 이전의 장기 이식 또는 비장절제술 이력; 고-투여량 스테로이드(> 20 mg/kg/일 프레드니손 또는 등가물)를 포함하는 면역억제제의 지속적 투여; 골수 탈역 화학요법(bone marrow ablative chemotherapy)의 지속적 투여; 및 호중구감소증(ANC < 1000세포/mm³).

일부 구현예에서, 대상체는 1500세포/mm³ 이하의 절대 호중구 수치(ANC)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1450세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1400세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1350세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1300세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1250세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1200세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1150세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1100세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1050세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1000세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 950세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 900세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 800세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 750세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 700세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 650세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 600세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 550세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 500세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 450세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 400세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 350세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 300세포/mm³ 이하의 ANC를 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 300 내지 500세포/mm³ 범위의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 500 내지 1000세포/mm³ 범위의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 1000 내지 1500세포/mm³ 범위의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 500 내지 1500세포/mm³ 범위의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 500 내지 750세포/mm³ 범위의 ANC를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 750 내지 1000세포/mm³ 범위의 ANC를 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 기저 악성 종양을 가지거나 이전에 가졌을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 혈액학적 악성 종양을 가질 수 있다. 예를 들어, 환자는 다음을 포함하되 이들로 한정되지는 않는 혈액학적 악성 종양을 가지거나 이전에 가졌을 수 있다: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 에이즈 관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물 및 세자리 증후군. 일부 구현예에서, 대상체는 고형 종양, 예를 들어 육종 또는 암종을 가지거나 가졌을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 혈액학적 악성 종양 또는 고형 종양을 가지거나 가졌을 수 있다.

약학적 조성물

또 다른 양태에서, 본 개시는 생리학적으로 허용 가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활화제, 현탁제, 막 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물; 및 본원에 개시된 화합물에 관한 것이다. 치료적 사용을 위한 허용 가능한 담체 또는 희석제는 제약 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 보존제, 안정화제, 염료, 감미료, 향료, 향미제 등이 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 아스코르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 첨가될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 알코올, 에스테르, 황산화 지방족 알코올 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 전분, 결정화된 셀룰로오스, 만니톨, 경질 무수 규산염, 마그네슘 알루미네이트, 만니톨, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 인산수소칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등이 부형제로서 사용될 수 있고; 스테아르산마그네슘, 탈크(talc), 경화유 등이 평활화제로서 사용될 수 있고; 야자유, 올리브유, 참기름, 땅콩유, 대두유가 현탁제 또는 윤활제로서 사용될 수 있고; 셀룰로오스 또는 설탕과 같은 탄수화물 유도체로서의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 유도체로서의 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로서 사용될 수 있으며; 에스테르 프탈레이트와 가소제 등이 현탁제로서 사용될 수 있다.

메로페넴 및/또는 바보르박탐은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여되도록 제형화될 수 있다. 메로페넴 및/또는 바보르박탐은 제약 분야에서 일상적인, 표준 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제(들)와 함께 의약으로서 제형화될 수 있다. 제형의 정확한 성질은 원하는 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 메로페넴 및/또는 바보르박탐은 경구, 흡입, 정맥 내, 장 내, 혈관 내 또는 복강 내 투여용으로 제형화된다.

용어 "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에 화합물(들)의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재하며, 이에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 약학적 조성물은 화합물(들)을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 무기 또는 유기산과 반응시켜 얻을 수도 있다.

용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물을 정의한다. 예를 들어, 다이메틸 설폭시드(DMSO)는 흔히 사용되는 담체인데, 이는 많은 유기 화합물이 유기체의 세포 또는 조직 내로 흡수되는 것을 용이하게 하기 때문이다.

용어 "희석제(diluent)"는 관심있는 화합물을 용해할 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 수 있는, 물에 희석된 화학적 화합물을 정의한다. 당업계에서는 완충액에 용해된 염이 희석제로서 사용된다. 흔히 사용되는 한 가지 완충액은 인산 완충 식염수인데, 이는 인간 혈액의 염 상태를 모방하기 때문이다. 완충염은 저농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다.

용어 "생리학적으로 허용 가능한(biologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제를 정의한다.

본원에 기술된 약학적 조성물은 그 자체로서 인간 환자에게 투여되거나, 이들이 (병용 요법에서와 같이) 다른 활성 성분, 또는 적절한 담체 또는 부형제(들)와 혼합되는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을 제형화하고 투여하기 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 edition, 1990에서 찾아볼 수 있다.

일부 구현예는 본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합을 정제, 필름 코팅된 정제, 캡슐, 당의정(caplet), 알약, 젤라틴 캡슐(gel caps), 펠릿, 비드, 또는 드래제이(dragιe) 투여 형태로 제공된다. 바람직하게는, 본원에 개시된 제형은, 예를 들어, 빠른 정제 가압 속도, 감소된 압축력, 감소된 배출력, 블렌드 균일성, 함량 균일성, 균일한 색 분산, 가속화된 붕해 시간, 신속한 용해, 낮은 견고성도(포장, 운송, 선별 포장(pick-and-pack) 등과 같은 하류 공정에 바람직함) 및 투여 형태의 물리적 특성(예를 들어, 중량, 경도, 두께, 견고성도)을 포함하는 유리한 약물 공정 품질을 거의 편차 없이 제공할 수 있다.

본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은, 예를 들어, 약물 물질을 아래에 제시된 것과 같은 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 충전제, 담체, 코팅제, 활택제(glidants), 향미제, 색상 첨가제 등과 같은 그러나 이들로 한정되지 않는 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)와 조합함으로써 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 조성물은 보관과 후속 공정에 맞게 제조될 수 있다.

부형제

치료적 사용을 위한 허용 가능한 부형제는 제약 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition(Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Sian C Owen, eds. 2005), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 통합된다. 본원에서의 용어 "담체" 물질 또는 "부형제(excipient)"는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(adjuvant), 또는 치료제를 대상체에게 전달하기 위한 비히클로서 사용되거나, 약학적 조성물에 첨가되어 조성물의 취급 또는 보관 특성을 개선하거나, 조성물의 투약 단위를 경구 투여에 적합한 단일 품목, 예컨대 캡슐, 정제, 필름 코팅정, 당의정, 제라틴 캡슐, 알약, 펠릿, 비드 등으로 형성하는 것을 용이하게 하는 임의의 물질을 의미할 수 있으며, 그 자체로는 치료제가 아니다. 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 활택제, 코팅제, 감미료, 용해제, 불쾌한 맛이나 냄새를 덮거나 이와 반대로 작용하도록 첨가되는 물질, 향미료, 착색제, 방향제, 및 조성물의 외관을 개선하도록 첨가되는 물질을 예시적으로 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

조성물 및 제형은 이동, 전달, 내성 등을 개선하는 임의의 다른 제제를 포함할 수 있다. 이들 조성물 및 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포체(예를 들어, 리포펙틴TM), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함할 수 있다.

전술한 혼합물 중 임의의 것은, 제형 내 활성 성분이 제형에 의해 불활성화되지 않고, 제형이 투여 경로와 생리학적으로 화합할 수 있고 이를 견딜 수 있다면, 본원의 개시에 따른 치료 및 요법에 적절할 수 있다. 또한, Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J. Pharm. Sci. 89(8):967-78 (2000) 및 그 안에 인용된 것들을 제약 화학자들에게 잘 알려진 제형, 부형제 및 담체와 관련된 추가 정보를 위해 참조한다.

일부 구현예에서, 열거된 부형제 중 하나 이상, 또는 이들의 임의의 조합은 본원에 개시된 제형 및/또는 방법에 구체적으로 포함되거나 배제될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제의 양은 약물 투여량 및 투여 형태의 크기에 의해 결정될 것이다.

윤활제

일부 구현예에서, 윤활제(lubricant)는 특정 투여량 형태를 제조하는 데 사용된다. 예를 들어, 정제를 생산할 때 윤활제가 종종 사용될 것이다. 일부 구현예에서, 윤활제는 정제화(tableting) 단계 직전에 첨가될 수 있고, 양호한 분산을 얻기 위해 최소한의 기간 동안 제형과 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 윤활제가 사용될 수 있다. 적합한 윤활제의 예는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 스테아르산, 탈크, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜에 대해서는 Carbowax^®라는 등록 상표로 구입 가능한 것, 및 폴리에틸렌 옥사이드에 대해서는 Polyox^®라는 등록 상표로 구입 가능한 것, 미시간주 미들랜드 소재 Dow Chemical Company), 소듐 라우릴 설페이트, 올레산 나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카, 및 당업계에 공지된 다른 것들을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 전형적인 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산염, 스테아린산 아연 및 스테아린산 마그네슘과 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물이다.

착색제

일부 구현예에서, 착색제(color additive)가 포함될 수도 있다. 착색제는 투여 형태의 강도를 구별하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 약물에 사용하도록 승인된 착색제(21 CFR 74, 그 전체가 참조로써 본원에 참조로 포함됨)를 상업적 제형에 첨가하여 정제의 강도를 차별화한다. 다른 약학적으로 허용 가능한 착색제 및 이의 조합을 사용하는 것은 본 개시에 포함된다.

결합제

결합제는, 예를 들어 제형에 응집력(cohesive quality)을 부여하도록 사용되어 생성되는 투여 형태가 압축(compaction) 후에도 온전하게 유지되도록 할 수 있다. 적절한 결합제 물질은 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 젤라틴, 당류(예를 들어, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 말토덱스트린을 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴화 전분, 포비돈, 셀룰로오스 중합체(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 등을 포함함), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 제형은 주요 부형제의 압축성을 향상시키는 적어도 하나의 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 결합제(들)는 용액으로부터 분무되어(예: 습식 과립화) 결합 활성을 증가시킨다.

붕해제

일부 구현예에서, 붕해제는, 예를 들어 투여 후 정제의 붕해를 용이하게 하기 위해 사용되며, 일반적으로 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴산, 검 또는 가교결합된 중합체이다. 적절한 붕해제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(PVP-XL), 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 메타크릴산 DYB, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 폴아크릴린 칼륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분, 전젤라틴화 전분, 크로스카멜로오스 나트륨 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 원하는 경우, 약학적 제형은 예컨대 습윤제나 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비-독성 보조 물질, 예를 들어 초산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 다이옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 함유할 수도 있다.

코팅제

일부 구현예에서, 제형은 코팅제, 예를 들어 필름 코팅제를 포함할 수 있다. 필름 코팅제가 포함되는 경우, 코팅 제제는 예를 들어, 필름-형성 중합체, 가소제 등을 포함할 수 있다. 또한, 코팅제는 안료 및/또는 불투명화제(opacifier)를 포함할 수 있다. 필름-형성 중합체의 비제한적인 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 및 전분을 포함한다. 가소제(plasticizer)의 비제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 다이부틸 세베케이트(dibutyl sebecate), 피마자유 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함한다. 또한, 안료 및 불투명화제의 비제한적인 예는 다양한 색상의 산화철, 다색상의 레이크 염료, 이산화티탄 등을 포함한다.

희석제

일부 구현예에서, 희석제가 사용되며, 이는 일반적으로 화합물 수크로오스, 프룩토오스, 글루코오스, 갈락토오스, 락토오스, 말토오스, 전화당(invert sugar), 탄산칼슘, 락토오스, 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 약학적으로 허용 가능한 폴리올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤), 폴리덱스트로오스, 전분 등 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.

계면활성제

일부 구현예에서, 계면활성제(surfactant)가 사용된다. 경구 약물 형태의 습윤제로서 계면활성제의 용도는 문헌[예를 들어, H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2nd edition, Thieme 1989, 260쪽]에 기술되어 있다. 무엇보다도, 약학적 활성 화합물의 투과성과 생체이용률을 개선하기 위한 다른 계면활성제를 사용하는 것도 가능하다는 것이 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, 163~183쪽]에서 공개된 것과 같이 다른 문헌에도 공지되어 있다. 계면활성제의 예는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 쌍성이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리(옥시에틸렌) 스테아레이트, 폴리(옥시에틸렌) 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리(옥시에틸렌) 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 지방산 염, 담즙염, 알킬 설페이트, 레시틴, 담즙염 및 레시틴의 혼합된 미셀(micelle),글루코스 에스테르 비타민 E TPGS(D-?-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신산), 소듐 라우릴 설페이트 등, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

활택제

일부 구현예에서, 활택제(glidant)가 사용된다. 사용할 수 있는 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말형 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 인산칼슘 등, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 점막 경유, 국소 또는 장 투여; 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 주입을 포함하는 비경구 전달을 비롯하여 척추강 내, 직접 심실 내, 복강 내, 비강 내 또는 안구 내 주입을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 서방형 또는 조절 방출형 투여 형태로 투여될 수도 있으며, 이는 장시간 투여 및/또는 소정 속도의 펄스화 투여를 위한 데포 주사, 삼투 펌프, 알약, 경피(전기 운반을 포함함) 패치 등을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드래제이 형성, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정에 의해, 알려진 그대로의 방식으로 제조될 수 있다.

따라서 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은, 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용해 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 달라진다. 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제 중 임의의 것은 적절히, 및 전술한 Remington's Pharmaceutical Sciences에서와 같이 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.

주사제(injectable)는 용액이나 현탁액, 주사 전에 액체로 용액화 또는 현탁화하기에 적합한 고형 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 만니톨, 락토오스, 레시틴, 알부민, 글루타메이트 나트륨, 시스테인 하이드로클로라이드 등이다. 또한, 필요한 경우, 주사 가능한 약학적 조성물은 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 생리학적으로 호환 가능한 완충제는 행크스 용액(Hanks' solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리학적 식염수 완충액을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 필요한 경우, 흡수 향상제(예를 들어, 리포좀)를 이용할 수 있다.

점막 투여의 경우, 투과할 장벽에 적합한 침투제(penetrant)가 제형에 사용될 수 있다.

예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유질의 주입 현탁액(oily injection suspension)으로 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 대두유, 자몽유 또는 아몬드유와 같은 유기 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도록 농축된 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플이나 다중 투여 용기에 제시될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 형태의 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 사용 전에 적절한 비히클(예를 들어, 발열원이 없는 무균수)과 섞기 위한 분말 형태일 수 있다.

경구 투여의 경우, 본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 활성 화합물을 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을, 치료 대상 환자에 의한 경구 섭취용 정제, 필름 코팅된 정제, 알약, 드래제이, 캡슐, 액체, 겔, 제라틴 캡슐, 펠릿, 비드, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 용도의 약학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 필요에 따라 정제 또는 드래제이 코어를 얻기 위한 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공함으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는, 특히, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제를 포함한다. 원하는 경우, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이들의 염(예: 알긴산나트륨)과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 드래제이 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위한 염료 또는 안료가 정제 또는 드래제이 코팅에 첨가될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위한 염료 또는 안료가 정제 또는 드래제이 코팅에 첨가될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 일부 구현예에서, 허용 가능한 즉시 방출형 용해 프로파일을 갖는 본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합, 및 견고하고 확장 가능한 제조 방법이 개시된다.

경구용으로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 압입형 캡슐(push-fit capsule)을 비롯하여, 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 만들어진 연성 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입형 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연성 캡슐의 경우, 활성 화합물은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.

구강 투여의 경우, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 다이클로로다이플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용해 가압 팩이나 분무기로부터 에어로졸 분무를 제공하는 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스나 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.

추가로, 안구 내, 비강 내, 및 이강 내(intraauricular) 전달을 포함하는 용도를 위한, 제약 분야에 잘 알려진 다양한 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 안구 내 전달을 위한 약학적 조성물은: 점안액, 또는 겔란 검(Shedden 등, Clin. Ther. 23(3):440-50 (2001)) 또는 하이드로겔(Mayer 등, Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996))과 같은, 수용성 형태인 활성 화합물의 수성 안과 용액; 안과 연고; 액체 담체 매질에 현탁된 극미립자, 약물 함유 소중합체 입자(Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994) 참조); 지용성 제형(Alm 등의 Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989) 참조); 및 미소구체(Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999) 참조)를 포함한다. 전술한 모든 참고 문헌은 그 전체가 참조로써 본원에 통합된다. 이러한 적절한 약학적 제형이 가장 흔하며, 바람직하게는 안정성 및 편안함을 위해 멸균되고, 등장화되고, 완충되도록 제형화된다. 비강 내 전달을 위한 약학적 조성물은 정상 섬모 작용이 유지되도록 하기 위해, 흔히 비강 분비물을 여러모로 시뮬레이션하도록 제조되는 점적액 및 스프레이를 포함할 수도 있다. 그 전체가 본원에 참조로써 통합된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990])에 개시되고, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적절한 제형은 가장 흔하게 및 바람직하게는 등장성이고, 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약간 완충되며, 가장 흔하게 및 바람직하게는 항균 보존제와 적절한 약물 안정화제를 포함한다. 이강 내 전달을 위한 약학적 제형은 귀 내에 국소 도포하기 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 이강 제형을 위한 일반적인 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.

본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 또한 좌제 또는 유지 관장과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있고, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 종래의 좌제 베이스를 함유한다.

전술한 제형 이외에, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 데포 제제로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육 내 이식)에 의하거나 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 적절한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 유화액으로) 제형화되거나, 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 난용성 유도체(sparingly soluble derivative), 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

소수성 화합물의 경우, 적절한 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성(water-miscible) 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템(cosolvent system)일 수 있다. 흔히 사용되는 공용매 시스템은 절대 에탄올 중 3%w/v의 벤질 알코올, 8%w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80? 및 65%w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300이 그 부피를 차지하는 용액인 VPD 공용매 시스템이다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않고도 상당히 달라질 수 있다. 또한, 공용매 성분의 동일성은 달라질 수 있는데: 예를 들어, POLYSORBATE 80? 대신에 다른 저-독성 비극성 계면활성제가 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기가 달라질 수 있고; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리비닐 피롤리돈)을 대체할 수 있으며; 다른 당류 또는 다당류가 덱스트로스 치환될 수 있다.

대안적으로, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜과 유화액은 소수성 약물용 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 다이메틸설폭시드와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 독성이 더 크다는 부담이 있다. 또한, 화합물은 치료제가 포함된 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용해 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질이 확립되어 왔으며, 이들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 그들의 화학적 성질에 따라 수 주 내지 최대 100일이 넘도록 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용될 수 있다.

세포 내 투여되도록 의도된 제제는 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 리포솜으로 캡슐화될 수 있다. 리포솜 형성 시점에 수용액에 존재하는 모든 분자는 수성의 내부로 혼입된다. 리포솜 함량은 리포솜은 세포막과 융합되기 때문에 외부 미세 환경으로부터 보호되고, 세포의 세포질 내로 효율적으로 전달된다. 리포솜은 조직 특이적 항체로 코팅될 수 있다. 리포좀은 원하는 기관에 의해 선택적으로 표적화되어 선택적으로 흡수되게 된다. 대안적으로, 작은 소수성 유기 분자가 세포 내에 직접 투여될 수 있다.

추가 치료제 또는 진단제가 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 약학적 조성물은 다른 치료제나 진단제가 포함된 다른 조성물과 조합될 수 있다.

투여 방법

본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합, 또는 약학적 조성물은 임의의 적절한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비한정적인 예는 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을 살아있는 조직과 접촉시키는 데 적절한 것으로 당업자에 의해 여겨지는: (a) 캡슐, 정제, 과립, 분무, 시럽 또는 기타 이러한 형태로 투여하는 것을 포함하여, 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 제제 등, 또는 점적액, 분무, 좌제, 연고(salve 또는 ointment) 등으로서 투여하는 것을 포함하여, 직장, 질, 요도 내, 안구 내, 비강 내 또는 이강 내와 같은 비경구 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하여, 피하 주사, 복강 내 주세, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피 내 주사, 안와 내 주사, 낭 내 주사, 척수 내 주사, 흉골 내 주사 등을 통한 투여; (d) 신장 또는 심장 부위 내에 직접 주입하는 것, 예를 들어, 데포 이식에 의한 국소 투여를 비롯하여; (e) 국소 투여 등을 특히 포함한다.

투여에 적합한 약학적 조성물은, 본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합이 이의 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 포함되는 조성물을 포함한다. 투여량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함하여 치료 중인 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 물리적 특성에 따라 달라지게 된다. 투여량은 원하는 효과를 달성하도록 맞춤화될 수 있지만, 의료 분야의 당업자가 인식하게 될 체중, 식단, 병용 의약 및 다른 인자와 같은 인자에 따라 달라지게 된다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료 중인 대상체의 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본원에서 제공된 상세한 개시에 비추어 당업자의 능력 내에 충분히 포함된다.

당업자에게 쉽게 자명해질 수 있듯이, 투여될 생체 내 투여량 및 특정 투여 모드는 치료되는 포유동물의 연령, 체중과 종, 및 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 바람직한 투여량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준을 결정하는 것은 일상적인 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 제품을 인간 임상에 적용하는 것은 낮은 투여량 수준에서 시작하며, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 대안적으로, 허용 가능한 시험관 내 연구는 확립된 약리학적 방법을 사용하는 본 방법에 의해 식별된 조성물의 유용한 투여량 및 투여 경로를 확립하는 데 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "투여량(dosage)"는 활성 약학적 성분(예를 들어, 메로페넴 및 바보르박탐)의 양을 지칭한다.

비인간 동물 실험에서, 잠재적 생성물을 적용하는 것은 높은 투여량 수준에서 시작하며, 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 이상 사례가 사라질 때까지 투여량 수준이 감소된다. 투여량은 원하는 효과 및 치료적 예후에 따라 넓은 범위일 수 있다. 통상적으로, 투여량은 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 1000 mg일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적을 기준으로 하여 계산될 수 있다.

치료될 병태의 중증도와 반응성에 따라, 투여는 서방형 조성물의 한 번 투여하는 것일 수도 있으며, 치료 과정은 수 일 내지 수 주 동안 이어지거나, 치료가 효과를 나타내거나 질환 상태가 감소가 달성될 때까지 이어진다. 투여될 조성물의 양은 치료 중인 대상체, 통증의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단을 포함하는 많은 인자에 따라 당연히 달라지게 된다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.1 mg 내지 4000 mg의 투여량으로 경구 투여되거나 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 투여량 범위는 일반적으로 100 mg/일 내지 100 g/일이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공 형태는 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합의 양을 편리하게 함유할 수 있는데, 이는 이러한 투여량에서 효과적이거나 여러 번 투여했을 때 효과적인 단위, 예를 들어, 100 mg 내지 50 g(예를 들어, 약 200 mg 내지 50 g, 약 400 mg 내지 20 g, 약 800 mg 내지 10 g, 또는 약 1 g 내지 5 g)을 함유하는 단위일 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임이다. 그러나, 사용된 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료 중인 정확한 장애, 및 이의 중증도를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 이의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

전형적인 메로페넴의 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료 중인 정확한 장애 및 이의 중증도를 포함하는 다수의 인자에 따라 체중 1 kg 당 1 mg 내지 50 mg, 예를 들어, 체중 1 kg 당 10 mg 내지 40 mg이다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 약 1 mg 내지 5000 mg, 예를 들어 10 mg 내지 3000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 1500 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg이거나, 상기 언급한 값들 중 임의의 값에 의해 정의된 범위 이내일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페템의 투여량은 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3250 mg, 3500 mg, 3750 mg, 또는 4000 mg이거나, 상기 언급한 값들 중 임의의 값에 의해 정의된 범위 이내일 수 있다. 바보르박탐의 일반적인 투여량은 환자의 연령 및 성별, 정확인 장애 및 이의 중증도를 포함하는 다수의 인자에 따라 체중 1 kg 당 1 mg 내지 50 mg, 예를 들어, 체중 1 kg당 10 mg 내지 40 mg이다. 일부 구현예에서, 바보르박탐의 투여량은 약 1 mg 내지 5000 mg, 예를 들어 10 mg 내지 3000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 1500 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg이거나, 상기 언급한 값들 중 임의의 값에 의해 정의된 범위 이내일 수 있다. 일부 구현예에서, 바보르박탐의 투여량은 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3250 mg, 3500 mg, 3750 mg, 또는 4000 mg이거나, 상기 언급한 값들 중 임의의 값에 의해 정의된 범위 이내일 수 있다.

일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 10:1 내지 1:10, 예를 들어, 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2, 또는 약 1:1의 중량비로 투여될 수 있다. 의사는 임의의 특정 대상체에 대해 메로페넴 및 바보르박탐의 요구 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 250 mg 내지 4000 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 250 mg 내지 4000 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 500 mg 내지 3000 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 500 mg 내지 3000 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 500 mg 내지 2000 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 500 mg 내지 2000 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 500 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 500 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 1000 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 1000 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 1500 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 1500 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 2000 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 2000 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량은 2500 mg일 수 있고, 바보르박탐의 투여량은 2500 mg일 수 있다.

일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 매 4시간 마다, 6시간마다, 8시간마다, 12시간마다, 또는 24시간마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 2000 mg 및 바보르박탐의 투여량 2000 mg이 매 8시간마다, 12시간마다, 또는 24시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 1500 mg 및 바보르박탐의 투여량 1500 mg이 매 8시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 1000 mg 및 바보르박탐의 투여량 1000 mg이 매 8시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 1000 mg 및 바보르박탐의 투여량 1000 mg이 매 12시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 1000 mg 및 바보르박탐의 투여량 1000 mg이 매 24시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 500 mg 및 바보르박탐의 투여량 500 mg이 매 8시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 500 mg 및 바보르박탐의 투여량 500 mg이 매 12시간마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴의 투여량 500 mg 및 바보르박탐의 투여량 500 mg이 매 24시간마다 투여될 수 있다.

본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합의 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 병태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, , Fingl 등의 1975 문헌["The Pharmacological Basis of Therapeutics"] 중 Ch 1을 특히 참조하며, 본 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다). 통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량 범위는 환자의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 4000 mg일 수 있다. 투여량은 환자에게 필요한대로, 하루 이상의 과정에서 1회 투여되거나 2회 이상 연속적으로 투여될 수 있다. 화합물의 인간 투여량이 적어도 일부 병태에 대해 확립된 경우, 본 개시는 이들 동일한 투여량을 사용하거나, 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 약 5000%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 약 1000%인 투여량을 사용할 것이다. 새롭게 발견된 약학적 화합물의 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되지 않은 경우의 적절한 인간 투여량은 동물에서의 독성 연구와 효능 연구에서 적격화된 바와 같은 ED₅₀ 또는 ID₅₀ 값, 또는 시험관 내 연구 또는 생체 내 연구에서 유래된 적절한 값으로부터 추론할 수 있다.

담당 의사는 독성 또는 장기의 기능 장애로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조정하는지 알아야 함에 주의한다. 역으로, 담당 의사는 임상 반응이 적절하지 않은 경우 더 높은 수준으로 치료를 조정하는 것도 알고 있을 것이다(독성 배제). 관심 장애를 관리함에 있어서 투여되는 투여량의 크기는 치료 대상 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 또한, 투여량 및 어쩌면 투여 빈도 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 필적하는 프로그램은 수의학에 사용될 수 있다.

정확한 투여량은 개별 약물을 기준으로 결정되지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 경우, 투여량은 유리 염기(free base)로서 계산될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여량은 1일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합으로 이루어진 조성물은 연속적인 정맥 내 주입에 의해, 바람직하게는 1일 최대 100 g의 각 활성 성분의 투여량으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서는, 특히 공격적인 질환이나 감염증을 효과적으로 그리고 적극적으로 치료하기 위해 위에서 언급된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 훨씬 더 초과하는 양으로 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상, 또는 수 개월 또는 수 년에 걸쳐 투여될 것이다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합의 투여 처방은 일정 기간 동안 투여되며, 그 기간은 예를 들어, 적어도 약 1일 내지 적어도 약 3일, 적어도 약 1일 내지 약 1주, 적어도 약 1일 내지 적어도 약 10일, 적어도 1일 내지 적어도 약 4주, 적어도 약 1주 내지 적어도 약 2주, 적어도 약 1주 내지 적어도 약 4주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 8주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 12주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 16주, 또는 그 이상이다. 본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합의 투여 처방은 하루에 3회, 하루에 2회, 매일, 2일에 1회, 1주에 3회, 2주에 1회, 1개월에 3회, 매월, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

본원에 기술된 일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 동시에 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메로페넴은 바보르박탐을 대상체에게 투여하기 전에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 메로페넴은 바보르박탐을 대상체에게 투여한 뒤에 연속하여 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 동일한 투여 경로를 사용해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 메르페넴 및 바보르박탐은 모두 경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메르페넴 및 바보르박탐은 모두 비경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 메르페넴 및 바보르박탐은 모두 정맥 내 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 메로페넴 및 바보르박탐은 상이한 투여 경로를 사용해 투여될 수 있다.

일부 구현예는 대상체에서 세균 감염증의 치료에 본원에 개시된 메르페넴 및 바보르박탐의 조합의 유효량을 사용하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합인 약물을 투여량당 약 0.1 g 내지 약 100 g 함유하는 메르페넴과 바보르박탐의 조합의 투여량을, 원하는 치료 지속기간 동안 월 3회, 매월 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 매일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 급성 신장 손상에 걸리기 쉬운 대상체에서 세균 감염증의 치료에 본원에 개시된 메르페넴 및 바보르박탐의 조합의 유효량을 사용하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 메르페넴과 바보르박탐의 투여량을, 원하는 치료 지속기간 동안 월 3회, 매월 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 매일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며, 메르페넴과 바보르박탐의 투여량은 메르페넴과 바보르박탐 각각을 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 약 4000 mg의 양으로 함유한다.

투여량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수치를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만 시험관 내 데이터로부터 추정할 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개체의 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 분석법 또는 생물검정을 사용해 혈장 농도를 결정할 수 있다.

투여 간격 또한 MEC 값을 사용해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 10~90%의 시간 동안, 예를 들어, 15~30%, 20~45%, 25~50%, 30~55%, 35~60%, 40~65%, 45~70%, 50~75%, 55~80%, 60~90%, 65~75%, 70~80%, 75~85%, 15~90%, 20~90%, 25~90%, 30~90%, 35~90%, 40~90%, 45~90%, 50~90%, 55~90%, 60~90%, 65~90%, 70~90%, 75~90%, 또는 80~90%의 시간 동안 혈장 수치를 MEC보다 높게 유지시키는 처방을 사용해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 20~90%의 시간 동안 혈장 수치를 MEC보다 높게 유지시키는 처방을 사용해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 30~90%, 40~90% 및 가장 일반적으로는 50~90%의 시간 동안 혈장 수치를 MEC보다 높게 유지시키는 처방을 사용해 투여될 수 있다.

국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.

투여되는 조성물의 양은 치료 중인 대상체, 대상체의 체중, 통증의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.

본원에 개시된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 공지된 방법을 사용해 효능과 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합물의 독성은 세포주, 예컨대, 포유동물 세포주 및 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관 내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 이러한 연구 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측할 수 있게 한다. 대안적으로, 마우스, 랫트, 토끼 또는 원숭이와 같은 동물 모델에 있어서, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합의 독성은 공지된 방법을 사용해 결정될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합의 효능은 여러 가지 인지된 방법, 예컨대, 시험관 내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용해 확립될 수 있다. 인지된 시험관 내 모델은 암, 심혈관 질환 및 다양한 면역 기능 장애를 포함하되 이들로 한정되지는 않는 거의 모든 부류의 병태에 대해 존재한다. 유사하게, 허용 가능한 동물 모델을 사용하여 이러한 병태를 치료하기 위한 화학 물질의 효능을 확립할 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 투여 경로, 및 처방을 선택하는 종래 기술(the state of the art)의 안내를 따를 수 있다. 물론, 인간에서 화합물의 효능을 결정하기 위해 인간 임상 시험이 사용될 수도 있다.

조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 담을 수 있는 팩 또는 분배 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치에는 투여 지침이 동봉될 수 있다. 팩 또는 분배기에는 용기와 관련하여 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지(notice)가 동봉될 수도 있는데, 통지는 인간 또는 동물에 투여하기 위한 약물의 형태로 기관에 의해 승인되었음을 반영한다. 예를 들어, 이러한 통지는 미국 식품의약국(FDA)에 의해 처방 약물로 승인된 것 또는 승인된 제품 삽입물이라는 표지일 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을 포함하고, 호환 가능한 약학적 담체에 제형화된 조성물은 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 표시된 병태의 치료에 대해 표지될 수도 있다.

본원에 개시된 메로페넴과 바보르박탐의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 투여량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성과 활성 기간, 대상체의 종(species), 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식단, 투여 방식과 시점, 배설 속도, 약물 혼합(drug combination), 및 특정 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 치료에 바람직한 대상체은 문맥고혈압(portal hypertension)에 걸린 대상체인 동물, 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유동물 종, 및 개, 고양이 등과 같은 가축을 포함한다.

본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐을 세균 감염증을 치료할 수 있는 유효량으로 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제가 또한 개시된다. 본 개시의 조성물은 후술하는 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 약학적 제형 업계에서 잘 알려진 것들과 같은 기술 또는 허용된 제약 관행에 의해 요구되는 기술에 따라, 통상의 고형 또는 액체 비히클이나 희석제를 비롯하여 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 약학적 첨가제(예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)을 사용해 제형화될 수 있다.

본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐의 투여량은 비독성의 약학적으로 허용 가능한 비히클이나 희석제를 함유하는 투여 단위 제형으로 임의의 적절한 수단에 의해, 예컨대, 정제, 캡슐, 과립이나 분말 형태로 경구 투여되거나; 예컨대, 피하, 정맥 내, 근육 내, 또는 흉골 내 주사나 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사식 수성 또는 비-수성 용액이나 현탁액으로서) 비경구 투여되거나; 예컨대, 흡입 분무에 의해 비강 내 투여되거나; 예컨대, 크림이나 연고 형태로 국소 투여되거나; 예컨대, 좌제의 형태로 직장 내 투여될 수 있다.

본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐은, 예를 들어 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 메로페넴 및 바보르박탐을 포함하는 적절한 약학적 조성물의 사용에 의해 달성되거나, 특히 연장 방출의 경우, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다.

본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐은 리포솜을 통해서도 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 본원에 기술된 메로페넴 및 바보르박탐의 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액과 같은 조성물에 사용되거나 상치 치유를 위한 국소 형태로 사용될 수 있다(본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐 0.01 내지 5% 포함, 1~5회/일 치료).

본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐은 생리학적으로 허용 가능한 비히클이나 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등과 함께 또는 국소 담체와 함께 종래의 방식으로 혼합될 수 있다.

본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐은 비경구 투여용 살균 용액 또는 현탁액과 같은 조성물로 제형화될 수도 있다. 본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐은 생리학적으로 허용 가능한 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제 등과 함께 혼합되거나, 허용된 제약 관행에 의해 요구되는 것과 같은 단위 투여 형태로 구성될 수 있다. 이들 조성물 또는 제제 중 활성 물질의 양은 바람직하게는 표시된 범위 내의 적절한 투여량이 수득되게 하는 양이다.

경구 투여용 예시적인 조성물은, 예를 들어, 현탁제로서의 벌크 알긴산 또는 알긴산나트륨을 첨가하기 위한 미정질 셀룰로오스, 점도 강화제로서의 메틸셀룰로오스, 및 당업계에 알려진 것들과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 스테아린산 마그네슘 및/또는 락토오스 및/또는 당업계에 알려진 것들과 같은 다른 부형제, 결합제, 연장제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출형 정제를 포함한다. 성형된 정제, 압축된 정제 또는 동결 건조된 정제는 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및/또는 시클로덱스트린과 같은 속용성 희석제(fast dissolving diluent)와 함께 제형화하는 것들을 포함한다. 이러한 제형에는 셀룰로오스(아비셀(avicel)) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 고분자량 부형제가 포함될 수도 있다. 이러한 제형은 또한 점막 부착을 돕는 부형제, 예컨대,히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC); 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC); 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스(SCMC); 말레산 무수물 공중합체(예, Gantrez); 및 폴리아크릴 공중합체(예를 들어, Carbopol 934)와 같은 방출 조절제를 포함할 수 있다. 제조와 사용을 용이하게 하기 위한 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 첨가될 수도 있다.

비강 에어로졸 또는 흡입 투여용 예시적인 조성물은 식염수 용액을 포함하는데, 이는 예를 들어, 벤질 알코올이나 다른 적절한 보존제, 생체이용 가능성을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 및/또는 당업계에 공지된 것들과 같은 기타 용해제나 분산제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 예시적인 조성물은 주사 가능한 용액 또는 현탁액을 포함하는데, 이는 예를 들어, 비경구적으로 허용 가능한 적절한 비독성 희석제 또는 용매, 예컨대, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 다른 적절한 분산제 또는 습윤 및 현탁제, 및 올레산을 포함하는 지방산을 함유할 수 있다.

직장 투여용 예시적인 조성물은 좌제를 포함하는데, 이는 예를 들어, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 비-자극성 부형제를 함유할 수 있으며, 일반적인 온도에서 고체이지만 직장 강 내에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출한다.

국소 투여용 예시적인 조성물은 플라스티베이트(폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소 담체를 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합은 말초 혈관 질환을 치료하기 위해 국소적으로 투여될 수 있고, 이와 같이 크림 또는 연고로서 제형화될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 0.1%(w/w), 0.2%(w/w), 0.3%(w/w), 0.4%(w/w), 0.5%(w/w), 0.6%(w/w), 0.7%(w/w), 0.8%(w/w), 0.9%(w/w), 1.0%(w/w), 1.1%(w/w), 또는 1.2%(w/w)의 보존제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 국소 조성물은 0.1%(w/w), 0.2%(w/w), 0.3%(w/w), 0.4%(w/w), 0.5%(w/w), 0.6%(w/w), 0.7%(w/w), 0.8%(w/w), 0.9%(w/w), 1.0%(w/w), 1.1%(w/w), 1.2%(w/w), 1.5%(w/w), 2%(w/w), 3%(w/w), 4%(w/w), 5%(w/w), 6%(w/w), 7%(w/w), 8%(w/w), 9%(w/w), 10%(w/w), 20%(w/w) 또는 30%(w/w)의 보존제, 또는 임의의 전술한 2가지 값에 의해 정의된 범위의 보존제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 보존제는 1가지 이상의 성분, 2가지 이상의 성분 또는 3가지 이상의 성분을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 페녹시에탄올, 프로필 파라벤 및 메틸 파라벤을 포함하는 적어도 0.1%(w/w), 0.2%(w/w), 0.3%(w/w), 0.4%(w/w), 0.5%(w/w), 0.6%(w/w), 0.7%(w/w), 0.8%(w/w), 0.9%(w/w), 1.0%(w/w), 1.1%(w/w), 또는 1.2%(w/w)의 보존제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 국소 조성물은 페녹시에탄올, 프로필 파라벤, 및 메틸 바라벤을 포함하는 0.1%(w/w), 0.2%(w/w), 0.3%(w/w), 0.4%(w/w), 0.5%(w/w), 0.6%(w/w), 0.7%(w/w), 0.8%(w/w), 0.9%(w/w), 1.0%(w/w), 1.1%(w/w), 1.2%(w/w), 1.5%(w/w), 2%(w/w), 3%(w/w), 4%(w/w), 5%(w/w), 6%(w/w), 7%(w/w), 8%(w/w), 9%(w/w), 10%(w/w), 20%(w/w) 또는 30%(w/w)의 보존제, 또는 임의의 전술한 2가지 값에 의해 정의된 범위의 보존제를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 착색제, 탈취제, 향료, 향수, 소포제, 윤활제, 천연 보습제, 피부 컨디셔닝제, 피부 보호제, 피부 유익제, 용매, 가용화제, 현탁제, 습윤 제제, 습윤제, 추진제, 염료, 안료 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 냄새, 질감 또는 색상을 향상시키도록 첨가되는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 향료가 첨가되어 냄새를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 유화제 또는 불활성 구체가 첨가되어 질감을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 착색제가 첨가되어 색상을 선명하게 할 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 신체 부위의 통증 및/또는 염증을 치료하기 위해 손, 발, 무릎, 팔꿈치 등과 같은 신체 부위에 도포될 수 있다. 조성물은 임의의 적절한 수단, 예컨대 문지르기, 분무, 롤링, 닦기 등에 의해 도포될 수 있고, 마사지에 의해 치료 대상 신체 부위 내에 도포될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 개시되고 기술된 바와 같은 메로페넴 및 바보르박탐 및/또는 이의 국소 조성물은 적어도 하나의 다른 제제와 병용 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 메로페넴 및 바보르박탐 및/또는 이의 국소 조성물은,본 발명의 화합물과 같은 국소 조성물 또는 상이한 조성물의 일부일 수 있는 또 다른 제제가 투여될 때 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 또 다른 제제가 투여되기 전 또는 후에 투여된다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 경피 약물 전달을 위한 패치 또는 필름에 혼입된다. 일부 구현예에서, 이러한 패치는 다공성 또는 재흡수성 필름(resorbable film), 활성 약제, 및 임의로 경피 담체 또는 침투 촉진제를 추가로 포함한다. 예시적인 경피 담체는 다이메틸설폭시드; 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 또는 라우로카프란; 다이메틸아세트아미드; 다이메틸포름아미드; 라우르산; 미리스트산; 카프르산; 카프릴산; 올레산; 다이에틸렌 글리콜; 테트라에틸렌 글리콜; 테르펜; 유칼립투스, 명아주 및 일랑-일랑(ylang-ylang)의 정유(essential oil); 다이메틸 에틸렌 글리콜; 다이메틸 이소소르비드; 4-데실옥사졸리딘-2-온과 같은 옥사졸리딘온; 2-피롤리돈; N-메틸-2-피롤리돈; 우레아; EDTA; 글리콜산나트륨; 폴리소르베이트; 데옥시콜린산나트륨; 폴리에틸렌 글리콜; PLA/PLGA 나노입자; 중합체 나노입자; 블록-공중합체 나노입체, 특히 Pluronic®-형 폴리에틸렌 옥사이드-블록-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체를 포함하는 것들; 다공성 실리카 나노입자; 금속 나노입자, 특히 금, 팔라듐, 및 철을 포함하는 것들; 금속 산화물 나노입자, 특히 TiO₂ 및 Al₂O₃을 포함하는 것들; 에탄올, 프로판올 및 부탄올과 같은 단쇄 알코올; 및 광유 및 야자유와 같은 오일을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 경피 패치용 접착제에 혼입된다. 일부 추가 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 재흡수성 필름에 혼입된다. 일부 구현예에서, 활성 약제는 별도의 저장조 층 내에 포함된다. 일부 구현예에서, 경피 패치는 하나의 층으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 경피 패치는 다수의 층으로 이루어진다.

키트

본 발명의 일부 구현예는 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합을 포함하는 키트를 포함한다. 일부 키트는, 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 혼합물을 포함하는 일회용 용기를 포함한다. 일회용 용기는 앰플, 바이알 등을 포함한다. 일회용 용기는 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합의 동결건조된 제형을 포함할 수 있다. 일부 키트는, 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합의 동결건조된 제형을 재구성하기 위한 희석제를 포함한다.

일부 구현예에서, 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합은 1회 투여량 용도로 제조될 수 있다. 본 구현예에서, 본 발명의 용액은 20-mL 바이알과 같은 개별 바이알에 동결 건조된다. 동결건조 시, 바이알은 임의의 허용 가능한 마개로 폐쇄된다. 그런 다음, 마개로 폐쇄된 바이알이 사용을 위해 운송한다. 필요 시, 바이알은 메로페넴 및/또는 바보르박탐의 원하는 농도를 달성하기 위해 충분한 희석제를 첨가함으로써 재구성될 수 있다. 재구성된 용액의 농도는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 임의의 약학적으로 허용 가능한 희석제가 사용될 수 있다. 이러한 희석제의 예로는 물, 0.9% 식염수, 젖산 첨가 링거 주사액, 및 5% 덱스트로스(5DW)가 포함된 덱스트로오스 용액을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

일부 구현예에서, 희석제는 약학적으로 허용 가능한 오일(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유), 피리딘 함유 화합물(예를 들어, 니코틴아미드), 글루콘산, 항산화제, 알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 같은 다가 알코올), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 피롤리돈 함유 화합물, 수혼화성 국소 마취제(예를 들어, 프로카인, 테트라카인), 우레아, 락토오스, 또는 탈수제(예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세트산 무수물, 절대 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 무수물, 및 이들의 혼합물)를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 희석제는 테트라사이클린-가용화 공용매를 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 희석제는 2가 또는 3가 양이온을 함유한다. 예를 들어, 일부 구현예는 키트를 포함하며, 키트는: 2가 또는 3가 양이온의 수용액을 포함하는 희석제를 포함하는 제1 용기; 및 희석제에 가용성인 고형 조성물을 포함하는 제2 용기를 포함하되, 고형 조성물은 메로페넴에 대한 2가 또는 3가 양이온의 몰비가 약 2:1을 초과하는 양으로 메로페넴을 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 HCl과 같은 산을 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 완충제는 초산나트륨이다.

추가의 구현예는 키트를 포함하며, 키트는: 2가 또는 3가 양이온의 수용액을 포함하는 희석제를 포함하는 제1 용기; 및 희석제에 가용성인 고형 조성물을 포함하는 제2 용기를 포함하되, 고형 조성물은 테트라사이클린 항생제에 대한 2가 또는 3가 양이온의 몰비가 약 3:1을 초과하게 되는 양으로 메로페넴, 보바르박탐 또는 이들의 조합을 포함한다.

추가의 구현예는 임의의 조성물을 포함하는 일회용 바이알을 포함하며, 여기서 바이알은 적어도 100 μg, 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 700 μg, 800 μg, 900 μg, 1000 μg인 양의 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이알은 적어도 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 및 130 mg인 양의 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이알은 적어도 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 및 500 mg인 양의 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이알은 약 1000 mg의 메로페넴, 바보르박탐 또는 이들의 조합을 포함한다.

실시예

본 출원의 구현예는 다음의 실시예들에서 더욱 상세히 개시되며, 이들은 어떤 식으로도 본 발명의 범주를 한정하도록 의도되지 않는다.

실시예 1

본 실시예는 CRE로 인한 것으로 알려졌거나 이로 인한 것으로 의심되는 복합 요로기 감염증(cUTI), 급성 신우신염(AP), 병원 감염성 및 인공호흡기 관련 세균성 폐렴(HABP/VABP), 세균혈증, 및 복합 복강 내 감염(cIAI)에 걸린 대상체에게 최적 치료요법(BAT)를 사용하는, 무작위 배정된 개방 표지형 비교 임상시험에 참여한 면역 시스템이 손상된 대상체를 대상으로 한 치료 결과를 기술한다. 새로운 항균제에 대한 다른 임상시험과는 달리, 본원에 기술된 임상시험에는, 면역 시스템이 손상된 대상체, 손상 대상물, 혈액암에 걸린 대상체, 및 골수 피이식자를 포함하여, 기저 및 활성인 악성 종양을 가진 대상체를 포함시켰다.

CRE 감염에 대한 현재 "최적 치료요법"은 제한된 항균제의 풀 중 하나 이상으로의 치료하는 것을 포함하는데, 이들 항균제는 높은 수준의 독성 및 면역억제제와의 상호 작용 가능성과 관련이 있다. 메로페넴-바보르박탐(M-V)은 CRE 포함하여, 심각한 그람 음성 감염증의 치료를 위해 개발된 신규한 환형 보론산 베타-락타마아제 억제제의 조합이다.

적격의 대상체를 2:1로 M-V(8시간마다 2g/2g) 또는 BAT에 7 내지 14일 동안 무작위 배정하였다(도 1). BAT에는 다음 중 어느 하나를 단독으로 또는 조합으로 포함시켰다: 카르바페넴, 아미노글리코시드, 폴리믹신 B, 바보르박탐, 티게사이클린, 또는 세프타지딤-아비박탐(단일요법에 한함). 임상적 치유는, 추가 항균 요법이 필요하지 않도록 징후/증상의 완전하게 해결된 것으로서 정의하였고, 이는 맹검 연구원(BI)과 일차 연구원(PI)에 의해 2개의 시점에 평가하였다: 치료 종료(EOT) 및 치유 시험(TOC). BI 및 PI에 의한 평가가 상이한 경우, 임상적 치유는 맹검 판정 위원회에서 판정하였다. 미생물학적 치유는 각 방문 시의 미생물 박멸 또는 추정 박멸의 복합 수치로서 정의하였다.

주요 포함 기준: 알려졌거나 의심되는 CRE 병원균(지난 90일 이내의 배양 또는 분자 시험에서 CRE로 증거함), 7일 이상 IV 치료가 요구됨, 확인된 cUTI/AP, HABP/VABP, 세균혈증 또는 cIAI. 주요 제외 기준: >24시간의 잠재적으로 효과적인 항균제 투여(임상적 실패가 없는 경우), 생명을 위협하는 긴급 질환, NDM, VIM, IMI 또는 OXA-암호화된 베타-락타마아제로 인한 감염. 편견을 줄이기 위한 노력으로 맹검 연구원, 맹검 판정 위원회, 및 소스 콘트롤 판정 위원회(source control adjudication committee)를 포함시켰다(cIAI의 경우). 면역 시스템의 손상은 다음 중 하나 이상을 갖는 임의의 대상체로서 선험적으로 정의하였다: 활성 백혈병/림프종 병력; 이전의 장기 이식 또는 비장절제술 이력; 고-투여량 스테로이드(>20 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가물을 >2주 동안 투여)를 포함하는 면역억제제의 적극적인 투여; 골수 탈역 화학요법의 적극적인 투여; 및/또는 연구 도중 절대 호중구 수가 < 1000세포/mm³인 호중구감소증.

베이스라인 병원균을 가진 50명의 대상체(m-MITT 모집단) 가운데, 19명(38.0%)은 면역시스템이 손상되었다(백혈병/림프종 4명(21%), 약물 5명(26.3%), 이식 10명(52.6%, 고형 장기 이식 7명, 골수/줄기 세포 이식 3명)). 베이스라인 CRE 병원균을 가진 43명의 대상체(mCRE-MITT) 가운데, 18명(41.9%)은 면역 시스템이 손상되었다. 면역 시스템이 손상된 대상체의 베이스라인 특성 및 베이스라인 병원균은 표 1에 표시되어 있다. 면역 시스템이 손상된 대상체(mCRE-MITT) 가운데 가장 흔한 감염병 유형은 세균혈증(61.1%), cUTI/AP(16.7%), HABP/VABP(11.1%) 및 cIAI(11.1%)이었다.

EOT와 TOC(EOT+7일)에 mCRE-MITT 면역 시스템이 손상된 대상체에 대한 임상 치유율은 BAT 아암과 비교했을 때 M-V 아암 대상체의 경우 더 높았다(절대 증가: 47.5%, EOT 및 70%, TOC) (표 2). TOC에서, BAT에 비해 M-V를 투여받는 면역 시스템 손상 대상체의 치유율 증가는 애드 혹(ad hoc) 분석에서 통계적 유의성(95% CI 41.6 ~ 98.4, P<.0001)을 달성하였다. mCRE-MITT 면역 시스템 손상된 대상체에 대한 미생물 치유율(미생물 박멸 또는 추정 박멸로 정의됨)은 BAT 아암에 비해 M-V 아암의 대상체에서 더 높았다(EOT 및 TOC에서 47.5%의 절대 증가). 28일차의 전-원인 치명율은 mCRE-MITT의 경우 M-V 아암의 대상체가 BAT 아암 보다 더 낮았다(20% 대 37.5%). 이는 17.5%의 절대 위험 감소(치명율) 및 46.7%의 상대 위험 감소와 관련이 있었다. 베이스라인 이후 크레아티닌의 최대 증가 <0.5 mg/dL 및 ≥0.5 mg/dL이 도 2에 표시되어 있다.

면역 시스템이 손상된 대상체 가운데, BAT와 비교했을 때, M-V는 더 적은 수의 이상 사례(AE; 84.6% 대 100%), 약물 관련 AE(30.8% 대 40.0%), 중대한 AE(38.5% 대 50.0%), AE로 인한 시험 약 또는 시험의 중단(15.4% 대 30.0%), 및 신장 관련 AE(7.7% 대 40.0%)와 관련이 있었다(표 3).

M-V를 사용해 면역 시스템이 손상된 CRE 대상체를 치료하는 것은 더 높은 임상 치유율(M-V 60% 대 BAT 12.5%, P = .01) 및 더 낮은 치명율(M-V 20% 대 BAT 37%)과 관련이 있었다. 면역 시스템이 손상된 대상체를 M-V로 치료하는 것은 SAE 및 신장 관련 AE를 포함하여, AE의 감소에 의해 입증된 바와 같이 BAT 보다 더 안전하였다. 이상 사례율은 전체 M-V 모집단에서 관찰된 것과 비슷하다.

실시예 2

본 실시예에서, 기저 악성 종양을 가진 대상체에 대한 M-V 치료의 효과에 대해 분석을 수행하였다. 임상시험은 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수행하였다.

기저 악성 종양을 가진 대상체에는 임상시험에서의 병력에 주요 용어 "암" 또는 "악성 종양"을 보고한 모든 대상체를 포함시켰다. 그런 다음, 모든 대상체와 적격 주요 용어를 일일이 검토함으로써 타당성을 제고하였고, 여기서 "악성 흑색종 제거"라는 주요 용어가 보고된 1명의 대상체를 모집단에서 제거하였다. 악성 종양은 일차 연구원에 의해 진행 중인 것 또는 진행 중이 아닌 것 중 어느 하나로 결정되었다.

용어 "기저 면역 시스템 손상"은 다음 중 하나 이상을 갖는 임의의 대상체로서 선험적으로 정의하였다: 진행 중인 백혈병 또는 림프종의 병력; 이전의 장기 이식 또는 비장절제술 이력; 고-투여량 스테로이드(> 20 mg/kg/일 프레드니손 또는 등가물)를 포함하는 면역억제제의 지속적 투여; 골수 탈역 화학요법의 지속적 투여; 및/또는 연구 도중의 호중구감소증(ANC < 1000세포/mm³).

본원에 제공된 차이 추정치, 95% 신뢰 구간 및 P 값을 동일성의 왈드 검증에 의해 얻었다.

임상시험은 실시예 1과 도 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 적격의 대상체를 2:1로 M-V(8시간마다 2g/2g) 또는 BAT에 7 내지 14일 동안 무작위 배정하였다. BAT에는 다음 중 어느 하나를 단독으로 또는 조합으로 포함시켰다: 카르바페넴, 아미노글리코시드, 폴리믹신 B, 바보르박탐, 티게사이클린, 또는 세프타지딤-아비박탐(단일요법에 한함). 임상적 치유는, 추가 항균 요법이 필요하지 않도록 징후/증상의 완전하게 해결된 것으로서 정의하였고, 이는 맹검 연구원(BI)과 일차 연구원(PI)에 의해 2개의 시점에 평가하였다: 치료 종료(EOT) 및 치유 시험(TOC). BI 및 PI에 의한 평가가 상이한 경우, 임상적 치유는 맹검 판정 위원회에서 판정하였다. 미생물학적 치유는 각 방문 시의 미생물 박멸 또는 추정 박멸의 복합 수치로서 정의된다.

주요 포함 기준: 알려졌거나 의심되는 CRE 병원균(지난 90일 이내의 배양 또는 분자 시험에서 CRE로 증거함), 7일 이상 IV 치료가 요구됨, 확인된 cUTI/AP, HABP/VABP, 세균혈증 또는 cIAI. 주요 제외 기준: >24시간의 잠재적으로 효과적인 항균제 투여(임상적 실패가 없는 경우), 생명을 위협하는 긴급 질환, NDM, VIM, IMI 또는 OXA-암호화된 베타-락타마아제로 인한 감염. 편견을 줄이기 위한 노력으로 맹검 연구원, 맹검 판정 위원회, 및 소스 콘트롤 판정 위원회를 포함시켰다(cIAI의 경우).

72명의 대상체를 무작위배정하였는데, 그 중 50명(69.4%)은 베이스라인 병원체를 가졌다. 22명(44.0%)는 종래 악성 종양 진단을 받았는데(활성 진단 14명, 비활성 과거 진단 8명), 이들 대상체 중 15명은 다음와 같은 감염증 유형을 갖는 CRE 병원균(mCRE-MITT)이 나타났다: 세균혈증(53.3%), cUTI/AP (20%), HABP/VABP(13.3%), cIAI(13.3%). mCRE-MITT 그룹의 대상체 중 10명도(66.7%) 면역 시스템이 손상되었다. 연구에 포함된 암을 가진 대상체의 베이스라인 특성은 표 4에 요약되어 있다.

최적 의료 요법으로 치료한 대상체(mCRE-MITT 모집단)와 비교했을 때 메로페넴-바보르박탐으로 치료한 암 한자에서 통계학적으로 유의한 임상적 치유율의 증가가 EOT와 TOC에서 관찰되었다. 메로페넴-바보르박탐으로 치료한 대상체의 경우, EOT에서 임상적 치유율의 절대 증가는 73.2%였고 TOC에서는 75.5%였다. 메로페넴-바보르박탐으로 치료한 암환자(mCRE-MITT 모집단)에서 통계학적으로 유의한 미생물학적 치유율의 증가가 관찰되었다. 메로페놈-바보르박탐의 투여는 28일차에 전-원인 치명율의 유의한 감소와 관련이 있었다. 결과가 아래 표 5에 요약되어 있다.

mCRE-MITT 모집단의 종양학 대상체에서의 임상적 치유, 미생물학적 치유, 및 치명율이 표 6에 도시되어 있다. M-V는 BAT 보다 더 적은 약물 관련 이상 사례(16.7% 대 33.3%), 중대한 이상 사례(25.0% 대 77.8%), 및 신장 이상 사례(8.3% 대 22.2%)와 관련이 있었다.

본 임상시험에서, 적격 베이스라인 CRE 병원체를 가진 대상체(mCRE-MITT 모집단) 중 대략 1/3이 이전 또는 진행 중인 악성 종양을 가졌다. 기저 악성 종양(고형 종양 및 백혈병/림프종 모두를 포함함)이 있는 대상체는 CRE 병원체로 인한 감염증과 치명율 둘 다에 대해 증가된 위험에 처해 있다. 면역 시스템이 손상된 암환자를 포함하는 암환자를 메로페넴-바보르박탐으로 치료하는 것은 BAT와 비교했을 때 유의하게 더 높은 임상적 및 미생물학적 치유율과 관련이 있었다. 면역 시스템이 손상된 암환자를 포함하는 암환자를 메로페넴-바보르박탐으로 치료하는 것은 28일차에 치명율의 절대 위험을 44.6% 감소시키는 것과 관련이 있었다. 메로페넴-바보르박탐으로 치료하는 것은 BAT이 비해, 암환자 중에서 중대한 이상 사례 및 신장 관련 이상 사례를 포함하는 이상 사례가 감소하는 것과 관련이 있었다. 임상시험 결과는 메로페넴-바보르박탐이 이처럼 취약한 환자 모집단에서 CRE 감염증에 대한 유망한 새로운 치료 옵션이라는 것을 나타낸다.

전술한 것들은 명료성과 이해를 목적으로 예시와 실시예를 통해 일부 상세하게 기술되었지만, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고도 다수의 그리고 다양한 변형이 만들어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 실제 범위 및 사상에 부속되는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

면역 시스템이 손상된 대상체에서 하나 이상의 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 메로페넴 및 바보르박탐의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 세균 감염증은 대장균, 폐렴 간균, 녹농균, 엔테로박터 클로아카에종 복합체, 엔테로코커스 패슘, 적변 세균, 화농연쇄구균, 폐렴연쇄구균, 인플루엔자균, 클라미디아 트라코마티스, 마이코플라즈마 폐렴, 및 레지오넬라 뉴모필라, 아시네토박터 바우마니, 바르토넬라 바실리포르미스, 브루셀라종, 육아종피막성구균, 태아고균, 야토병균, 헤모필루스 듀크레이, 콜레라균, 및 페스트균으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 진행 중인 백혈병 또는 림프종의 이력을 갖는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 장기 이식, 줄기 세포 이식, 골수 이식, 또는 비장절제술을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 면역억제제를 투여받고 있는 중인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 골수 탈역 화합요법을 투여받고 있는 중인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 호중구감소증을 갖는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 악성 종양을 앓고 있거나 앓은 적이 있는, 방법.
악성 종양을 앓고 있거나 앓은 적인 있는 대상체에서 하나 이상의 세균 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 메로페넴 및 바보르박탐의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 세균 감염증은 대장균, 폐렴 간균, 녹농균, 엔테로박터 클로아카에종 복합체, 엔테로코커스 패슘, 적변 세균, 화농연쇄구균, 폐렴연쇄구균, 인플루엔자균, 클라미디아 트라코마티스, 마이코플라즈마 폐렴, 및 레지오넬라 뉴모필라, 아시네토박터 바우마니, 바르토넬라 바실리포르미스, 브루셀라종, 육아종피막성구균, 태아고균, 야토병균, 헤모필루스 듀크레이, 콜레라균, 및 페스트균으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 종양은 혈액학적 악성 종양인, 방법.
제11항에 있어서, 혈액학적 악성 종양: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 에이즈 관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물 및 세자리 증후군(Sezary syndrome)으로부터 선택되는, 방법.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 고형 종양을 앓고 있거나 앓은 적이 있는, 방법.
제13항에 있어서, 고형 종양은 육종 또는 암종인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 1000세포/mm³ 미만의 절대 호중구 수치를 갖는, 방법.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내, 장 내, 또는 정맥 내 투여인, 방법.
제16항에 있어서, 투여는 정맥 내 투여인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 메로페넴의 투여량은 1 mg 내지 5000 mg인, 방법.
제18항에 있어서, 메로페넴의 투여량은 10 mg 내지 3000 mg인, 방법.
제18항에 있어서, 메로페넴의 투여량은 100 mg 내지 2000 mg인, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 바보르박탐의 투여량은 1 mg 내지 5000 mg인, 방법.
제21항에 있어서, 바보르박탐의 투여량은 10 mg 내지 3000 mg인, 방법.
제22항에 있어서, 바보르박탐의 투여량은 100 mg 내지 2000 mg인, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 메로페넴 및 바보르박탐은 2:1 내지 1:2의 중량비로 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 메로페넴 및 바보르박탐은 1:1의 중량비로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 메로페넴은 매일 1회 내지 4회 투여되는, 방법.
제26항에 있어서, 메로페넴의 투여량은 매일 3회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 바보르박탐은 매일 1회 내지 4회 투여되는, 방법.
제28항에 있어서, 바보르박탐의 투여량은 매일 3회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 메로페넴 및 바보르박탐은 동시에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 메로페넴 및 바보르박탐은 순차적으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 메로페넴 및 바보르박탐은 약 1일 내지 적어도 약 4주 투여되는, 방법.