TW202106690A - 皮膚型紅斑狼瘡之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於皮膚型紅斑狼瘡之治療。本發明欲解決之問題係提供3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈之新穎醫藥用途。一種含有3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈作為活性成分之皮膚型紅斑狼瘡之治療劑或預防劑，及其醫藥調配物。

Description

皮膚型紅斑狼瘡之治療
本發明係關於德爾戈替尼(Delgocitinib)(即，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈)之新醫藥用途。在另一態樣中，本發明係關於治療皮膚型紅斑狼瘡。在仍另一態樣中，本發明係關於包含德爾戈替尼之新局部醫藥調配物。
紅斑狼瘡係發炎性自體免疫疾病，其可僅影響皮膚(皮膚型紅斑狼瘡，CLE)，但亦可涵蓋嚴重的全身性器官侵犯(全身性紅斑狼瘡，SLE)。CLE可為急性、亞急性或慢性。盤狀紅斑狼瘡(DLE)係慢性CLE之最常見形式，佔所有病例之80%。
盤狀紅斑狼瘡(DLE)係自體免疫疾病，其影響皮膚且伴有紅斑性、鱗屑狀、侷限性病灶。隨時間流逝，該等病灶可造成結瘢、萎縮、色素沉著異常及脫髮。DLE病灶之大小通常在直徑為幾毫米至15 cm之範圍內，且主要發現於UV暴露之區域，例如頭頸部，及在較小程度上之軀幹及四肢。身體外觀影響DLE患者之生活品質，且通常與增加之抑鬱風險及失業相關。
DLE分類為局部性(僅頸部上方之病灶)或廣泛性(頸部上方及下方之病灶)，其中局部性形式更為常見。
目前尚無治癒DLE之方法，且亦無治療方法批准用於此適應症。當前之標準照護治療係適應症外(off-label)使用且具有有限之效應。一線治療建議包括避免日曬、UV防護及有效的局部皮質類固醇。
多種JAK-抑制劑正在臨床開發中或已在市場上出售。魯索替尼(Ruxolitinib)(首個FDA批准之JAK1及JAK2抑制劑)係口服藥物，其在多個國家/地區經批准用於治療患有骨髓纖維化之患者。托法替尼(Tofacitinib)目前在美國批准用作治療類風濕性關節炎之口服藥物，且目前正開發用於牛皮癬及異位性皮膚炎之治療。
WO2011/013785闡述含氮螺環化合物及其醫藥用途。該等化合物被稱為JAK抑制劑，可用於預防或治療(例如)自體免疫疾病、過敏性疾病、牛皮癬、類風濕性關節炎及異位性皮膚炎。
EP 2813228 A1闡述JAK抑制劑及更特定地醫藥組合物用於治療皮膚病(例如老年性乾燥症、脂肪變性、濕疹及接觸性皮膚炎)之醫藥用途。
因此，業內對具有高效能與有吸引力之安全性概況之組合的皮膚型紅斑狼瘡的新治療存在尚未滿足的醫學需求。
當前，業內存在軟膏調配物，其係呈懸浮固體形式之含有德爾戈替尼之石蠟基調配物。
令人驚訝地，已獲得具有溶於水相之德爾戈替尼之穩定乳膏調配物。
本發明係關於皮膚型紅斑狼瘡之治療，其包含式(I)化合物
Figure 02_image003
即3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈，或其醫藥上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物用於治療皮膚型紅斑狼瘡之用途。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物用於治療盤狀紅斑狼瘡之用途。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療皮膚型紅斑狼瘡之式(I)化合物。在仍另一態樣中，本發明係關於用於治療盤狀紅斑狼瘡之式(I)化合物。在仍另一態樣中，本發明係關於用於局部治療皮膚型紅斑狼瘡(例如盤狀紅斑狼瘡)之式(I)化合物。在仍另一態樣中，局部調配物係乳膏。在仍另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之用途，其係每天一次或每天兩次投與。在仍另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之用途，其係每天兩次投與達6週。在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物，其係以20 mg/g之濃度投與。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之醫藥組合物。在仍另一態樣中，醫藥組合物係局部調配物。在仍另一態樣中，局部調配物係乳膏。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物
Figure 02_image005
即，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈，或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組合物用於治療皮膚型紅斑狼瘡。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療盤狀紅斑狼瘡之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於包含式(I)化合物之醫藥組合物，其中治療係局部的，例如利用乳膏治療。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其中式(I)化合物係以1 mg/g、3 mg/g、8 mg/g及20 mg/g濃度投與。在另一態樣中，式(I)化合物係以20 mg/g濃度投與。在另一態樣中，式(I)化合物係以每天一次或兩次施用來投與。在另一態樣中，式(I)化合物係以每天兩次施用來投與達6週。
在另一態樣中，本發明係關於治療有需要之個體之皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物之步驟。
在另一態樣中，本發明係關於治療有需要之個體之皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之方法，其中投與係局部的。
在另一態樣中，本發明係關於治療有需要之個體之皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之方法，其中局部調配物係乳膏。
在另一態樣中，本發明係關於治療有需要之個體之皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之方法，其中式(I)化合物係以1 mg/g、3 mg/g、8 mg/g及20 mg/g之濃度投與。在另一態樣中，式(I)化合物係以20 mg/g之濃度投與。
本發明亦提供3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈在治療皮膚型紅斑狼瘡中之用途。
本發明進一步提供上述用途，其係以每天一次或每天兩次施用來投與。
本發明進一步提供上述用途，其係以1 mg/g、3 mg/g、8 mg/g及20 mg/g之濃度投與。本發明進一步提供上述用途，其係以20 mg/g之濃度投與。
先前已在WO2011/013785中闡述式(I)化合物
Figure 02_image007
(即，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈)，其作為JAK抑制劑用於治療(例如)自體免疫疾病、過敏性疾病、牛皮癬、類風濕性關節炎及異位性皮膚炎，且在EP 2813228 A1中闡述用於治療皮膚病，例如老年性乾燥症、脂肪變性、濕疹及接觸性皮膚炎。
式(I)化合物可根據WO2011/013785之製備6中所述之方法產生。
「醫藥上可接受之鹽」可為式(I)化合物之任何無毒鹽，且包括與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽及與胺基酸形成之鹽。
與無機酸形成之鹽包括與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等形成之鹽。與有機酸形成之鹽包括與以下形成之鹽：草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸一水合物、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等。與無機鹼形成之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。與有機鹼包括形成之鹽包括與以下形成之鹽：甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、參(羥基甲基)甲胺、二環己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲吡啶、膽鹼、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺等。與胺基酸形成之鹽包括與離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。
根據已知方法，每一鹽可藉由式(I)化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應獲得。
式(I)化合物可經同位素(例如3 H、14 C、35 S)標記。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係實質上純化之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之純度為80%或以上。
「醫藥組合物」包括口服製劑(例如錠劑、膠囊、顆粒、粉末、菱形錠劑、糖漿、乳液及懸浮液)或非經腸製劑(例如局部藥劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、鼻藥物及肺藥物)。在另一態樣中，醫藥組合物係局部調配物，例如軟膏劑及乳膏。在仍另一態樣中，醫藥組合物係乳膏。
本發明之醫藥組合物係藉由以下產生：根據醫藥製備技術領域中已知之方法以適當量適當混合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種類型之醫藥上可接受之賦形劑或載劑。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在醫藥組合物中之含量取決於其劑型、劑量量等，且係例如整體組合物之0.1重量%至100重量%。舉例而言，含量係整體組合物之0.10重量%、0.20重量%、0.25重量%、0.30重量%、0.50重量%、0.75重量%、1.0重量%、1.25重量%、1.50重量%、1.75重量%、2.00重量%、2.25重量%、2.50重量%、2.75重量%、3.00重量%、3.25重量%、3.50重量%、3.75重量%或4.00重量%。在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在醫藥組合物中之含量係整體組合物之2重量%。
如本文所用，術語化合物之「治療有效量」意指足以治癒、緩和或部分抑制給定疾病及其併發症之臨床表現的量。將足以實現此目的之量定義為「治療有效劑量」。用於各目的之有效量將取決於疾病或損傷之嚴重程度以及個體之體重及總體狀況。
「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」包括用於醫藥材料之各種習用有機或無機賦形劑或載劑物質，例如崩解劑、黏合劑、流化劑、潤滑劑、溶劑、增溶劑、懸浮劑、張力劑、緩衝劑、及用於液體製劑之安撫劑(soothing agent)、及基質、乳化劑、表面活性劑、保濕劑、穩定劑、穩定劑、分散劑、塑化劑、pH調節劑、吸收啟動子、膠凝劑、消毒劑、填充劑、溶劑。此外，若需要，可使用包括保藏劑、防腐劑、抗氧化劑及著色劑之添加劑。
崩解劑包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代之羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
黏合劑包括羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、結晶纖維素、綿白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠(gum arabic)等。
流化劑包括輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。
潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
溶劑包括純水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、中鏈甘油三酯等。
增溶劑包括丙二醇、D-甘露醇、 苯甲酸苄基酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑包括氯化苄烷銨、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。
張力劑包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。
緩衝劑或pH調節劑包括磷酸鹽或檸檬酸鹽、磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸一水合物、鹽酸、氫氧化鈉等。
基質包括水、動物或植物油(例如橄欖油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油、紅花油等)、低碳數醇(例如乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高碳數脂肪酸及其酯、蠟、高碳數醇、多元醇、烴(例如白軟石蠟、液體石蠟、石蠟、硬石蠟等)、親水石蠟脂、純化羊毛脂、吸收性軟膏劑、含水羊毛脂、親水軟膏劑、澱粉、聚三葡萄糖、聚二甲基矽氧烷、豆蔻酸異丙基酯、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚葡萄糖、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羧甲纖維素、羥基乙基(例如羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇200至600等)及該等中兩者或更多者之組合。在一個態樣中，基質係液體石蠟。
乳化劑或表面活性劑包括脂肪酸之混合物，尤其鯨蠟醇、硬脂醇、及鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚、山梨糖醇酯、蔗糖酯等。
穩定劑包括蔗糖酯、其他山梨糖醇酯及聚山梨醇酯、甘油、丙二醇、乙醇、鯨蠟硬脂醇等。
酸化劑包括選自例如鹽酸或檸檬酸之強酸。
螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二鈉(disodium edetate)、乙二醇四乙酸(EGTA)、乙二胺、磷酸等。
防腐劑包括對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、去氫乙酸鈉、山梨酸、氯甲酚、二氯苄醇、甘油、乙醇、丙二醇、苯甲酸/苯甲酸鈉、重氮烷基脲、氯化苄烷銨等。
抗氧化劑包括亞硫酸鈉、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、α生育酚、丁基羥基茴香醚等。
著色劑包括食品色素、β-胡蘿蔔素等。
本發明之醫藥組合物可投與哺乳動物，例如人類。劑量取決於個體、疾病、症狀、劑型、投與途徑等，且以作為活性成分之式(I)化合物之含量計，可在約0.01 mg至約1 g之範圍內，例如每天約0.01 mg至約600 mg。劑量可一次投與或以多個分開劑量投與。
局部藥劑可例如依劑型，等等而定，採用施用、塗擦或噴霧來施加。局部藥劑施用至患部區域之量可視活性成分之含量，等等來選擇，且局部藥劑可例如每天一次或以多個分開量施用。較佳係每天施用一次或每天施用兩次。
片語「JAK」係指屬於JAK家族之JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之一或多種酶。
片語「抑制JAK」係指抑制JAK之功能以使其活性消失或減弱，及抑制屬於JAK家族之一或多種酶。在一個態樣中，片語「抑制JAK」係指「抑制人類JAK」。在一個態樣中，在人類臨床應用之情形中執行抑制功能或使活性消失或減弱。
「JAK抑制劑」可為抑制JAK之任何物質，且可為(例如)低分子量化合物、核酸、多肽、蛋白質、抗體、疫苗等。在一個態樣中，「JAK抑制劑」係「人類JAK抑制劑」。在另一態樣中，JAK抑制劑係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。再另一態樣中，JAK抑制劑係式(I)化合物。
如本文所用，術語「治療」包括改善症狀、防止加劇、維持緩解、防止惡化及防止復發。術語「預防」係指抑制症狀之出現。
術語「治療」亦可包括延緩疾病、病症或病況之進展，改善、緩和或緩解症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或病況。
術語「治療」亦可指出於對抗疾病、病況或病症之目的對患者之管理及照護。
如本文所用，術語「疾病」、「病症」及「病況」可互換使用，以指定患者之狀態，該狀態並非人類之正常生理狀態。
術語「皮膚型紅斑狼瘡(CLE)」亦可包括急性皮膚型紅斑狼瘡，例如蝴蝶斑、光敏反應及黏膜紅斑狼瘡侵蝕。CLE亦可包括亞急性皮膚型紅斑狼瘡(SCLE)，例如丘疹鱗屑性SCLE (亦稱為乾癬樣)、SCLE之環形變化形式及Rowell氏症候群。此外，CLE亦可包括慢性皮膚型紅斑狼瘡(CCLE)，例如盤狀紅斑狼瘡(DLE)、腫脹性狼瘡、深部狼瘡、肥厚性及深部性狼瘡及凍瘡樣狼瘡。
本發明之實施例包括用於治療或預防皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之醫藥組合物，其包含3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
本發明之實施例包括3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈用於治療或預防皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之用途。
本發明之實施例包括用於治療或預防皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之方法，其特徵在於向哺乳動物投與治療有效量之3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈。
在一個態樣中，哺乳動物係人類。
在另一態樣中，人類係遭受疾病需要醫療照護的人。
在另一態樣中，疾病係皮膚型紅斑狼瘡。在另一態樣中，疾病係急性皮膚型紅斑狼瘡，例如蝴蝶斑、光敏反應及黏膜紅斑狼瘡侵蝕。在另一態樣中，疾病係亞急性皮膚型紅斑狼瘡(SCLE)，例如丘疹鱗屑性SCLE、SCLE之環形變化形式及Rowell氏症候群， 在另一態樣中，疾病係慢性皮膚型紅斑狼瘡，例如盤狀紅斑狼瘡(DLE)、腫脹性狼瘡、深部狼瘡、肥厚性及深部性狼瘡及凍瘡樣狼瘡。在另一態樣中，疾病係盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在另一態樣中，本發明係關於用於皮膚型紅斑狼瘡(例如，盤狀紅斑狼瘡)之治療或預防藥劑，其包含式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在另一態樣中，本發明係關於用於局部投與之醫藥調配物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明係關於為乳膏之醫藥調配物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，醫藥上可接受之賦形劑可為選自中鏈甘油三酯、紅花油、蓖麻油、液體石蠟或其混合物中之基質中的一或多者。舉例而言，基質可為液體石蠟。
基質可以約50 mg/g至約500 mg/g之液體石蠟(例如，約75 mg/g至約300 mg/g及例如100 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之表面活性劑、乳化劑或穩定劑可為選自鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇或其混合物中之一或多者。舉例而言，表面活性劑、乳化劑或穩定劑可為鯨蠟硬脂醇。
表面活性劑、乳化劑或穩定劑可以約20 mg/g至約100 mg/g之鯨蠟硬脂醇(例如，約40 mg/g至約80 mg/g及例如72 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之表面活性劑、乳化劑或穩定劑可選自山梨糖醇酯、蔗糖酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚或其混合物中之一或多者。舉例而言，表面活性劑或乳化劑可為聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚。
表面活性劑、乳化劑或穩定劑可以約9 mg/g至約25 mg/g之聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚(例如，約15 mg/g至約20 mg/g及例如18 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之緩衝劑或pH調節劑可為磷酸鹽或檸檬酸鹽、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、鹽酸或其混合物中之一或多者。舉例而言，緩衝劑或pH調節劑可為檸檬酸一水合物及檸檬酸鈉二水合物中之一或多者。
緩衝劑或pH調節劑可以約0.5 mg/g至約4 mg/g之檸檬酸一水合物(例如，約0.7 mg/g至約2 mg/g及例如1 mg/g)之各種量存在。
緩衝劑或pH調節劑可以0 mg/g至約1 mg/g之檸檬酸鈉二水合物(例如，0 mg/g至約0.5 mg/g及例如不存在)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之防腐劑可選自苄醇、去氫乙酸鈉、山梨酸/鹽或其混合物中之一或多者。舉例而言，防腐劑可為苄醇。
防腐劑可以約7 mg/g至約13 mg/g之苄醇(例如，約9 mg/g至約11 mg/g及例如10 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之抗氧化劑可選自亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、丁基羥基茴香醚或其混合物中之一或多者。舉例而言，抗氧化劑可為丁基羥基茴香醚。
抗氧化劑可以約0.05 mg/g至約0.3 mg/g之丁基羥基茴香醚(例如約0.1 mg/g至約0.25 mg/g及例如0.2 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之螯合劑可為EDTA、乙二胺四乙酸二鈉、EGTA或乙二胺中之一或多者。舉例而言，螯合劑可為乙二胺四乙酸二鈉。
螯合劑可以約0.05 mg/g至約1.5 mg/g之乙二胺四乙酸二鈉(例如，約0.5 mg/g至約1 mg/g及例如0.6 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之酸化劑可為強酸(例如鹽酸或檸檬酸)中之一或多者。舉例而言，酸化劑可為鹽酸。
酸化劑可以0 mg/g至約25 mg/g之鹽酸(例如，約10 mg/g至約20 mg/g及例如17.7 mg/g)之各種量存在。
在另一態樣中，醫藥上可接受之溶劑可為純水，其可以約500 mg/g至約900 mg/g及例如760 mg/g之各種量存在。
在另一態樣中，本發明係關於製備本發明醫藥調配物之方法，其中 水相： 將純水、pH調節劑、緩衝劑、酸化劑、防腐劑、螯合劑混合。 添加原料藥並在約15 - 25℃之溫度下溶於水相中。 將pH調整至4.0-4.4。 將水相加熱至約65 - 75℃。 油相： 將液體石蠟、表面活性劑、乳化劑、穩定劑、抗氧化劑混合。 將油相加熱至約65 - 75℃。
將油相添加至水相並混合。
將混合物均質化大約20 min.並隨後冷卻至大約30℃。隨後將乳膏填充於容器包封物中。
本發明之實例性醫藥調配物： 組分量(mg/g)：德爾戈替尼 1；液體石蠟 100；鯨蠟硬脂醇 72；聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚 18；苄醇 10；檸檬酸一水合物 0.78；丁基羥基茴香醚 0.2；乙二胺四乙酸二鈉 0.6；檸檬酸鈉二水合物 0.31，及純水 797。 組分量(mg/g)：德爾戈替尼 3；液體石蠟 100；鯨蠟硬脂醇 72；聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚 18；苄醇 10；檸檬酸一水合物 1.0；丁基羥基茴香醚 0.2；乙二胺四乙酸二鈉 0.6；3M鹽酸 1.08，及純水 794。 組分量(mg/g)：德爾戈替尼 8；液體石蠟 100；鯨蠟硬脂醇 72；聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚 18；苄醇 10；檸檬酸一水合物 1.0；丁基羥基茴香醚 0.2；乙二胺四乙酸二鈉 0.6；3M鹽酸 6.43，及純水 784。 組分量(mg/g)：德爾戈替尼 20；液體石蠟 100；鯨蠟硬脂醇 72；聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚 18；苄醇 10；檸檬酸一水合物 1.0；丁基羥基茴香醚 0.2；乙二胺四乙酸二鈉 0.6；3M鹽酸 17.7，及純水 760。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物及賦形劑，如在研究用藥(IP-1)中所揭示。
在另一態樣中，本發明係關於用於局部投與之醫藥調配物，其包含式(I)化合物及賦形劑，如在研究用藥(IP-2) 中所揭示。
本發明闡述其在局部治療皮膚型紅斑狼瘡中之作用。在另一態樣中，本發明闡述其在局部治療盤狀紅斑狼瘡中之作用。
本發明提供臨床試驗，以比較在患有皮膚型紅斑狼瘡、更具體地盤狀紅斑狼瘡之成年個體中每天兩次局部乳膏施用20 mg/g式(I)化合物以及乳膏媒劑達6週之效能及安全性。所有個體均在一個DLE靶標病灶上利用活性劑治療且在另一DLE靶標病灶上利用媒劑治療來治療。
作為效能及安全性之量度，定義如下：
效能評價係每一靶標病灶之嚴重程度之研究者總體評價(IGA) (在第6週之評分為0 (清除)或1 (幾乎清除))及每一靶標病灶之皮膚病灶活動性及損害評分(紅斑、脫屑/過度角化、水腫/浸潤、色素沉著異常、結瘢/萎縮(基於修訂之皮膚型紅斑狼瘡病變面積及嚴重程度指數(RCLASI))。關於IGA及RCLASI之細節，參見下文。
效能及健康相關之生活品質之個體評價係基於每一靶標病灶之嚴重程度之患者總體評價(PaGA)及皮膚病生活品質指數(DLQI)。
實例臨床試驗 臨床試驗係針對患有DLE之成人個體之多中心、雙盲、隨機化、媒劑對照2a期試驗，其中每天兩次局部施用調配成乳膏之式(I)化合物(20 mg/g)及媒劑乳膏達6週。每一個體必須具有至少2個活動性疾病之DLE靶標病灶。該2個靶標病灶將1:1隨機化至活性劑及媒劑治療。
治療期 基線時(第1天)。2個靶標病灶之治療分配將(1:1)隨機化至藥物乳膏(20 mg/g)及媒劑。治療將每天兩次實施達6週。在實施所有基線評價時之第1天，將在試驗場所首次施用試驗用藥(investigational medicinal product, IMP)。隨後IMP施用將在家中由個體實施。
在6週治療期期間，個體將在第2、4和6週返回試驗場所進行排定訪視。IMP之最後一次施用將在個體參加第6週之排定訪視之前的晚上進行。
主要納入準則： -  年齡18-70歲。 - 組織病理學發現(當前或先前)與DLE之臨床診斷一致。 - 2個＜6個月且適於臨床評估之活動性DLE靶標病灶之明確臨床診斷。若位於頭皮上之病灶滿足所有病灶特異性合格準則，則此包括該等病灶。 - 在篩選及基線時，靶標病灶IGA評分至少中等(IGA ≥3)。 - 在篩選及基線時，2個靶標病灶之間之IGA評分相差≤1分。 -  在篩選及基線時，靶標病灶紅斑評分 ≥2。
主要排除準則： -  在篩選及基線時，靶標病灶色素沉著異常評分為2。 - 在篩選及基線時，靶標病灶結瘢/萎縮評分為2。 - 在篩選及基線時，頭皮病灶中之靶標病灶結瘢脫髪評分＞0。 - 具有臨床上重要器官侵犯(包括SLE相關之胸膜炎或心包炎)及神經、腎臟及/或其他主要SLE相關器官系統侵犯之SLE病史。SLE關節侵犯係可接受的。 - 基於研究者之經驗，個體具有不穩定或顯著SLE疾病活動。 - 其他在篩選或基線時可能干擾DLE評估之皮膚狀況。 - 在基線前4週內接受免疫抑制/免疫調節療法，例如胺甲喋呤(methotrexate)、環孢素、硫唑嘌呤、類視色素、二胺苯碸(dapsone)。 - 全身性潑尼松龍(prednisolone) ＞7.5 mg/天或在基線前4週內改變劑量(容許經鼻及吸入皮質類固醇)。 - 接受以下藥物治療： - 利用羥基氯喹(hydroxychloroquine) ＞6.5mg/kg體重/天或氯喹(chloroquine)＞ 4mg/kg體重/天進行口服抗瘧疾藥治療，或在基線前12週內改變劑量。 -   在基線前12週內之奎納克林(Quinacrine)與羥基氯喹或氯喹之組合。 -   在基線前12週內之已知會與抗瘧疾藥相互作用之藥物(例如長葉毛地黃苷(digoxin)、希美替定(cimetidine))。 - 在基線前2週內接受局部皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑及磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制劑治療。 - 在基線前2週內使用全身性抗生素或在靶標病灶上經皮施用抗生素。 - 在基線前2週內之UV療法。 - 在基線前4週內，距任何靶標病灶邊界2 cm內有任何損害皮膚屏障之手術(例如切口)。 - 在基線前4週內接受活(經減毒)疫苗。 - 在基線前4週內接受含有貫葉連翹(Hypericum perforatum)(聖約翰草(St John’s Wort))之產品。 - 使用任何市售生物療法或研究性生物藥劑進行治療： - 任何細胞消耗劑，包括(但不限於)利妥昔單抗(rituximab)：基線前6個月內，或直至淋巴球計數恢復正常，以時間較長者為准。 - 其他生物劑：在基線前3個月或5個半衰期內，以時間較長者為准。 - 在基線前1週內任何活動性皮膚感染之歷史。 - 在基線前4週內發生臨床顯著感染，研究者認為其可危及個體在試驗中之安全性。 - 在篩選前12個月內需要治療之結核病及/或在篩選時結核病之血液測試呈陽性之個體。
盤狀紅斑狼瘡 (DLE) 之研究者總體評價 (IGA) 使用IGA來評定個體總體疾病之嚴重程度且係基於自0 (清除)至4 (嚴重)之5分量表。研究者將使用IGA作為病灶特異性評價以單獨評定2個靶標病灶中每一者之DLE的嚴重程度。 盤狀紅斑狼瘡(DLE)之研究者總體評價(IGA)
評分 疾病嚴重程度 形態描述
0 清除 無DLE之活動體徵(無紅斑、無脫屑/過度角化、無水腫/浸潤)。可存在損害體徵(色素沉著異常及/或結瘢/萎縮)。
1 幾乎清除 僅粉紅色或微弱紅斑。無脫屑/過度角化，無水腫/浸潤.
2 輕度 粉紅色或微弱紅斑. 輕微脫屑(大多數為細鱗屑)及/或輕微皮膚水腫。
3 中度 顯著紅斑. 輕微脫屑(大多數鱗屑至侷限性附著性鱗屑)及/或輕微至確定的皮膚水腫。
4 重度 顯著的紅色、深紅色、紫色或紫羅蘭色. 可存在結痂。嚴重脫屑以及毛囊堵塞及/或皮膚水腫伴皮膚硬結。
修訂之皮膚型紅斑狼瘡病變面積及嚴重程度指數 (RCLASI) RCLASI係經驗證之評分系統，用於評價患CLE患者之疾病活動及損害，同時考慮解剖區及形態態樣。
RCLASI皮膚病灶活動及損害體徵評分僅適用於靶標病灶。個別體徵評分及綜合將給出治療效果之定量評價。高RCLASI評分指示較嚴重之疾病。另外，在基線時將進行全面RCLASI評價，以闡述試驗群體之總體CLE疾病負擔。
皮膚病活動總評分定義為紅斑、脫屑/過度角化及水腫/浸潤之評分的總和： 紅斑：0=不存在；1=粉紅色，微弱；2=紅色；3=深紅色、紫色/紫羅蘭色/結痂/出血. 脫屑/過度角化：0=不存在；1=侷限性附著性脫屑/毛囊堵塞；2 =疣狀過度角化. 水腫/浸潤：0=不存在；1=輕微，僅可觸知；2=可觸知且可見.
皮膚病損害總評分定義為色素沉著異常及結瘢/萎縮之評分總和： 色素沉著異常：0=不存在；1a=色素沉著不足；1b=色素沉著過度；2=色素沉著不足及過度. 結瘢/萎縮：0=不存在；1=初始結瘢；2=嚴重的堅硬/萎縮性/蠕蟲狀瘢痕.
疾病嚴重程度之患者總體評價 (PaGA) PaGA係疾病嚴重程度之個體感知的自我評價。
個體將使用PaGA評價每一靶標病灶之疾病嚴重程度。評價將使用以下5分量表進行： 0 = 清除；1 = 幾乎清除；2 = 輕度；3 = 中度；4 = 重度。
皮膚病生活品質指數 (DLQI) DLQI係經驗證問卷，其內容特定針對具有皮膚病況之患者。＞其由10個項目組成，涉及個體在過去一周內對其皮膚病對其生活品質之不同態樣之影響的感知，例如與皮膚病相關之症狀及感覺、日常活動、休閒、工作或學習、人際關係及治療。每一項目均以4點李克特量表(4-point Likert scale)進行評分(0 =「完全不相關⁄不相關」；1 =「有點」；2 =「許多」，3 =「很多」)。總評分係10個項目之總和(0至30)；高評分係差的生活品質之指示。研究用藥 (IP-1)
成分 藥物產品(mg/g) 媒劑 (mg/g)
原料藥      
式(I)化合物 20 -
賦形劑      
液體石蠟 100 100
鯨蠟硬脂醇 72 72
聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚 18 18
苄醇 10 10
檸檬酸一水合物 1 0.59
檸檬酸鈉 1 0.57
乙二胺四乙酸二鈉 1.3 1.3
鹽酸 4.99 -
丁基羥基茴香醚 0.2 0.2
純水 最多1 g 最多1 g
研究用藥 (IP-2)
成分 藥物產品(mg/g) 媒劑 (mg/g)
原料藥      
式(I)化合物 20 -
賦形劑      
液體石蠟 100 100
鯨蠟硬脂醇 72 72
聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚 18 18
苄醇 10 10
檸檬酸一水合物 1 0.59
檸檬酸鈉二水合物 - 0.57
乙二胺四乙酸二鈉 0.6 0.6
3M鹽酸 17.7 -
丁基羥基茴香醚 0.2 0.2
純水 最多1 g 最多1 g
條款 鑒於闡述，本發明具體而言提供以下條款： 1.一種通式(I)之化合物，
Figure 02_image009
即，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療皮膚型紅斑狼瘡。 2.根據條款1使用之化合物，其中該治療係用於盤狀紅斑狼瘡。 3.根據條款1或2使用之化合物，其中該治療係局部治療。 4.根據前述條款中任一者使用之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係於乳膏中投與。 5.根據前述條款中任一者使用之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以20 mg/g之濃度投與。 6.根據前述條款中任一者使用之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天兩次施用來投與。 7.一種用於治療皮膚型紅斑狼瘡之醫藥組合物，其包含式(I)化合物
Figure 02_image011
(即，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 8.根據條款7使用之醫藥組合物，其中該治療係盤狀紅斑狼瘡。 9.根據條款7或8之在治療中使用之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係局部的。 10.根據條款7至9中之任一者在治療中使用之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係乳膏。 11.根據條款7至10中任一者在治療中使用之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以20 mg/g之濃度投與。 12.根據條款7至11中任一者在治療中使用之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天兩次施用來投與。 13.一種用於治療有需要之個體中之皮膚型紅斑狼瘡之方法，該方法包含以下步驟：向該個體投與治療有效量之式(I)化合物
Figure 02_image013
即3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈，或其醫藥上可接受之鹽。 14.根據條款13使用之方法，其中該治療係盤狀紅斑狼瘡。 15.根據13或14在治療中使用之方法，其中該投與係局部的。 16.根據前述條款13至15中任一者在治療中使用之方法，其中該局部投與係乳膏。 17.根據前述條款13至16中任一者在治療中使用之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以20 mg/g之濃度投與。 18.一種用於皮膚型紅斑狼瘡之治療或預防藥劑，其包含式(I)化合物
Figure 02_image015
(即，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 19.根據條款18之治療或預防藥劑，其用於治療或預防盤狀紅斑狼瘡。 20.根據條款18或19之治療或預防藥劑，其中用於盤狀紅斑狼瘡之該治療或預防藥劑係局部藥劑。 21.根據前述條款18至20中任一者之治療或預防藥劑，其中該治療或預防藥劑係乳膏。 22.根據前述條款18至21中任一者之治療或預防藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以20 mg/g之濃度投與。 23.根據前述條款18至22中任一者之治療或預防藥劑，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天兩次施用來投與。 24.一種用於局部投與之醫藥調配物，其包含 -式(I)化合物，及 選自以下之醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者： -基質，例如液體石蠟， - 表面活性劑、乳化劑、穩定劑，例如鯨蠟硬脂醇及聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚， - pH調節劑、緩衝劑，例如磷酸鹽或檸檬酸鹽及鹽酸， - 防腐劑， - 抗氧化劑， - 螯合劑， - 酸化劑，及 - 純水。 25.根據條款24之醫藥調配物，其中該基質係液體石蠟，其係以約50 mg/g至約500 mg/g之量存在。 26.根據條款25之醫藥調配物，其中該液體石蠟係以約75 mg/g至約300 mg/g、且尤其100 mg/g之量存在。 27.根據條款24至26中任一者之醫藥調配物，其中該等表面活性劑、乳化劑、穩定劑係鯨蠟硬脂醇及聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚中之一或多者。 28.根據條款27之醫藥調配物，其中該鯨蠟硬脂醇係以約20 mg/g至約100 mg/g之量存在。 29.根據條款28之醫藥調配物，其中該鯨蠟硬脂醇係以約40 mg/g至約80 mg/g且尤其72 mg/g之量存在。 30.根據條款27之醫藥調配物，其中該聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚係以約9 mg/g至約25 mg/g之量存在。 31.根據條款30之醫藥調配物，其中該聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚係以約15mg/g至約20 mg/g且尤其18 mg/g之量存在。 32.根據前述條款24至31中任一者之醫藥調配物，其中該緩衝劑、pH調節劑係選自磷酸鹽或檸檬酸鹽。 33.根據條款32之醫藥調配物，其中該緩衝劑、pH調節劑係檸檬酸一水合物，其係以約0.5 mg/g至約4 mg/g之量存在。 34.根據條款33之醫藥調配物，其中該檸檬酸一水合物係以約0.7 mg/g至約2 mg/g且尤其1 mg/g之量存在。 35.根據條款32之醫藥調配物，其中該緩衝劑、pH調節劑係檸檬酸鈉二水合物，其係以0 mg/g至約1 mg/g之量存在。 36.根據條款35之醫藥調配物，其中該檸檬酸鈉二水合物不存在。 37.根據條款24至36中任一者之醫藥調配物，其中該防腐劑係苄醇。 38.根據條款37之醫藥調配物，其中該苄醇係以約7 mg/g至約13 mg/g之量存在。 39.根據條款38之醫藥調配物，其中該苄醇係以約9 mg/g至約11 mg/g且尤其10 mg/g之量存在。 40.根據條款24至39中任一者之醫藥調配物，其中該抗氧化劑係丁基羥基茴香醚。 41.根據條款40之醫藥調配物，其中該丁基羥基茴香醚係以約0.05 mg/g至約0.3 mg/g之量存在。 42.根據條款41之醫藥調配物，其中該丁基羥基茴香醚係以約0.1 mg/g至約0.25 mg/g且尤其0.2 mg/g之量存在。 43.根據條款24至42中任一者之醫藥調配物，其中該螯合劑係EDTA。 44.根據條款43之醫藥調配物，其中該螯合劑係乙二胺四乙酸二鈉。 45.根據條款44之醫藥調配物，其中該乙二胺四乙酸二鈉係以約0.05 mg/g至約1.5 mg/g之量存在。 46.根據條款45之醫藥調配物，其中該乙二胺四乙酸二鈉係以0.5 mg/g至約1 mg/g且尤其0.6 mg/g之量存在。 47.根據條款24至46中任一者之醫藥調配物，其中該酸化劑係鹽酸。 48.根據條款47之醫藥調配物，其中該鹽酸係以0 mg/g至約25 mg/g之量存在。 49.根據條款48之醫藥調配物，其中該鹽酸係以約10 mg/g至約20 mg/g且尤其17.7 mg/g之量存在。 50.根據條款24至49中任一者之醫藥調配物，其中該純水係以約500 mg/g至約900 mg/g之量存在。 51.根據條款50之醫藥調配物，其中該純水係以760 mg/g之量存在。 52.根據條款24至51中任一者之醫藥調配物，其中該式(I)化合物係以1 mg/g、3 mg/g、8 mg/g或20 mg/g之量存在。 53.一種用於局部投與之醫藥調配物，其包含 式(I)化合物，1 mg/g 液體石蠟，100 mg/g 鯨蠟硬脂醇，72 mg/g 聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，18 mg/g 苄醇，10 mg/g， 檸檬酸一水合物，0.78 mg/g 丁基羥基茴香醚，0.2 mg/g 乙二胺四乙酸二鈉，0.6 mg/g 檸檬酸鈉二水合物，0.31 mg/g，及 純水，797 mg/g。 54.一種用於局部投與之醫藥調配物，其包含 式(I)化合物，3 mg/g 液體石蠟，100 mg/g 鯨蠟硬脂醇，72 mg/g 聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，18 mg/g 苄醇，10 mg/g 檸檬酸一水合物，1.0 mg/g 丁基羥基茴香醚，0.2 mg/g 乙二胺四乙酸二鈉，0.6 mg/g 3M鹽酸，1.08 mg/g，及 純水，794 mg/g。 55.一種用於局部投與之醫藥調配物，其包含 式(I)化合物，8 mg/g 液體石蠟，100 mg/g 鯨蠟硬脂醇，72 mg/g 聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，18 mg/g 苄醇，10 mg/g 檸檬酸一水合物，1.0 mg/g 丁基羥基茴香醚，0.2 mg/g 乙二胺四乙酸二鈉，0.6 mg/g 3M鹽酸，6.43 mg/g，及 純水，784 mg/g。 56.一種用於局部投與之醫藥調配物，其包含 式(I)化合物，20 mg/g 液體石蠟，100 mg/g 鯨蠟硬脂醇，72 mg/g 聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，18 mg/g 苄醇，10 mg/g 檸檬酸一水合物，1 mg/g 丁基羥基茴香醚，0.2 mg/g 乙二胺四乙酸二鈉，0.6 mg/g 3M鹽酸，17.7 mg/g，及 純水，760 mg/g。 57.根據條款24至56中任一者之醫藥調配物，其中該調配物係乳膏。
Figure 109116313-A0101-11-0002-1

Claims (21)

  1. 一種通式(I)之化合物，
    Figure 03_image017
    3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療皮膚型紅斑狼瘡。
  2. 如請求項1使用之化合物，其中該治療係用於盤狀紅斑狼瘡。
  3. 如前述請求項中任一項使用之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係作為乳膏投與。
  4. 如前述請求項中任一項使用之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以20 mg/g之濃度投與。
  5. 一種用於治療皮膚型紅斑狼瘡之醫藥組合物，其包含式(I)化合物
    Figure 03_image019
    3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈，或其醫藥上可接受之鹽，作為活性成分。
  6. 如請求項5使用之醫藥組合物，其中該治療係盤狀紅斑狼瘡。
  7. 如前述請求項5至6中任一項在治療中使用之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係乳膏。
  8. 如前述請求項5至7中任一項在治療中使用之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以20 mg/g之濃度投與。
  9. 一種用於局部投與之醫藥調配物，其包含 式(I)化合物，及 選自以下之醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者： 基質，例如液體石蠟， 表面活性劑、乳化劑、穩定劑，例如鯨蠟硬脂醇及聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚， pH調節劑、緩衝劑，例如磷酸鹽或檸檬酸鹽、鹽酸， 防腐劑， 抗氧化劑， 螯合劑， 酸化劑，及 純水。
  10. 如請求項9之醫藥調配物，其中該基質係約50 mg/g至約500 mg/g之量之液體石蠟。
  11. 如請求項9或10之醫藥調配物，其中鯨蠟硬脂醇係以約20 mg/g至約100 mg/g之量存在。
  12. 如請求項9至11中任一項之醫藥調配物，其中聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚係以約9 mg/g至約25 mg/g之量存在。
  13. 如請求項9至12中任一項之醫藥調配物，其中該磷酸鹽或檸檬酸鹽係約0.5 mg/g至約4 mg/g之量之檸檬酸一水合物。
  14. 如請求項9至12中任一項之醫藥調配物，其中該磷酸鹽或檸檬酸鹽係0 mg/g至約1 mg/g之量之檸檬酸鈉二水合物。
  15. 如請求項9至14中任一項之醫藥調配物，其中該防腐劑係約7 mg/g至約13 mg/g之量之苄醇。
  16. 如請求項9至15中任一項之醫藥調配物，其中該抗氧化劑係約0.05 mg/g至約0.3 mg/g之量之丁基羥基茴香醚。
  17. 如請求項9至16中任一項之醫藥調配物，其中該螯合劑係約0.05 mg/g至約1.5 mg/g之量之乙二胺四乙酸二鈉(disodium edetate)。
  18. 如請求項9至17中任一項之醫藥調配物，其中該酸化劑係0 mg/g至約25 mg/g之量之鹽酸。
  19. 如請求項9至18中任一項之醫藥調配物，其中該純水係以約500 mg/g至約900 mg/g之量存在。
  20. 如請求項9至19中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)化合物係以1 mg/g、3 mg/g、8 mg/g或20 mg/g之量存在。
  21. 如請求項9至20中任一項之醫藥調配物，其包含式(I)化合物，20 mg/g；液體石蠟，100 mg/g；鯨蠟硬脂醇，72 mg/g；聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，18 mg/g；苄醇，10 mg/g；檸檬酸一水合物，1 mg/g；丁基羥基茴香醚，0.2 mg/g；乙二胺四乙酸二鈉，0.6 mg/g；3M鹽酸，17.7 mg/g；及純水，760 mg/g。
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