KR20080004589A - 낭성 섬유증을 포함하는 중증 감염증의 치료 및 관리 - Google Patents

낭성 섬유증을 포함하는 중증 감염증의 치료 및 관리 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2종 이상의 상이한 항생제를 동시에 전달하기 위한 항생제 병용 제품을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 2종의 상이한 항생제는 농도 의존성 사멸 활성 및 기타 농도 독립성 사멸 활성 또는 시간 의존성 사멸 활성으로 이루어진 것을 포함한다. 본 발명은 약동학 및 약역학적 원리를 이용해서 작용되어, 항생제 요법을 최적화하고 임상 결과를 향상시키며 내성 발달을 잠재적으로 감소시킨다. 세프타지딤과 토브라마이신의 병용물은 본 발명을 구체적으로 나타내기 위해 방출된다.
토브라마이신, 세프타지딤, 항생제, 안정제, 희석제

Description

낭성 섬유증을 포함하는 중증 감염증의 치료 및 관리{TREATMENT AND CONTROL OF SEVERE INFECTIONS INCLUDING CYSTIC FIBROSIS}
본 발명은 일반적으로 항생제 병용 제품에 관한 것이다. 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물의 질병의 치료를 위해 2종 이상의 상이한 항생제를 전달하기 위한 항생제 병용 제품의 비경구 제형(dosage form) 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
낭성 섬유증과 같은 질환은 다수의 기관, 특히 폐 및 췌장에 영향을 미치는 유전병이다. 낭성 섬유증 환자의 외분비선은 비정상적으로 탁한 점액을 분비하여, 환자의 기관지를 차단한다. 그 결과, 많은 낭성 섬유증 환자는 만성 기관지염을 갖고 있고; 이들은 또한 폐렴 및 기타 폐감염에 민감하다. 특히, 낭성 섬유증 환자는 슈도모나스(Pseudomonas) 감염에 민감하다.
불행하게도, 많은 낭성 섬유증 환자의 감염증은 폐 감염증을 치료하는 데 전통적으로 이용되는 항생제에 반응하지 않는다. 이러한 상황에 있어서, 이 손상시키는 질환의 치료는 질환의 증상을 경감시키는 데 초점을 맞추고 있다.
많은 이러한 유사한 상황은 감염증이 급성, 만성, 가장 가능하게는 세균감염 내성을 일으키는 것이 명백해지고 있는 경우 실질적인 해결책을 필요로 하고, 단일 요법은 비효과적인 것으로 표시되어 있고, 환자에 대한 경감을 얻기 위한 가장 가능한 요법을 제공할 보다 양호한 경험적 대책을 필요로 하고 있다.
이러한 질환을 공격하기 위해, 제약계는 의약의 관례에 혁명을 초래한 다수의 상이한 항생제를 개발하였다. 이러한 항생제로는 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신 , 아목실린, 암포테리신 B, 암피실린, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 세파졸린, 세페파임, 세포탁심, 세포테탄, 세포독심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신, 클로람페니콜, 클로트리마졸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 다이클록사실린, 독시사이클린, 에리트로마이신 락토바이오네이트, 이미페넴, 이조니아지드, 메트로니다졸, 나프실린, 나이트로푸란토인, 니스타틴, 페니실린, 펜타미딘, 피페라실린, 리팜핀, 티카르실린, 트리메토프림, 반코마이신 등을 들 수 있다. 이러한 약제는 대부분의 세균에 대해 유효하므로, 이러한 세균의 존재와 관련된 질환 상태의 치료에 유용하지만, 세균의 임의의 균주가 공지의 1종 이상의 항생제에 대해 내성으로 되는 증거가 증가하고 있다. 약제 내성균의 출현은 항생제의 남용의 결과이고 따라서 항생제의 제어된 제한 용도가 필요하게 된 것으로 여겨지고 있다.
종래 기술
Helm 등(Ophthalmology. 1997 May; 104(5):838-43)은 정맥내 세프타지딤 및 아미노글라이코사이드에 의한 병용 요법이 국소 항생제 이외에 사용될 경우 단일-정맥내 약제보다 더욱 유효할 수 있고, 냉동요법, 외과적 적출술 또는 결막 퇴축(conjunctival recession) 등의 보조적인 외과적 절차를 위한 필요성을 제거할 수 있는 것으로 보고하고 있다.
Kikuchi 등(Jpn J Antibiot. 1992 Jul; 45(7):799-808)은 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 주로 초래되는 난치성 폐 감염증을 위한 세프타지딤과 토브라마이신의 병용 요법의 임상적 평가를 연구하였다. 개복 다심성 시험에 있어서, 이들은 상기 병용 요법의 유용성을 평가하였고, 폐렴의 원인으로 되는 미생물이 녹농균인 경우 총 유효율은 60.0%였지만, 중간 정도의 경우의 유효율은 100%였고, 중증 경우의 유효율은 45.5%였다. 원인이 되는 미생물이 그람 음성 간균인 경우, 전체적인 유효율은 72.2%인 반면, 중간 정도의 경우에서의 유효율은 100%이고 중증의 경우에서의 유효율은 68.8%이다. 녹농균에 의해 유발된 만성 기도관 감염증에 의한 경우, 유효율은 82.6%였고, 박멸률은 65.2%였다.
상기 결과는 세프타지딤과 토브라마이신의 병용 요법이 녹농균에 의해 유발된 난치성 폐 감염증에 유용하다는 것을 매우 명백하게 보이고 있다. 상기 임상적 시험에 있어서의 중증의 경우의 45.5% 이상 및 중간 정도의 경우의 72.2 내지 100%의 효능은 이들 두 항생제 간의 상승적 작용의 존재를 명확하게 나타내고 있다.
Jacobs 등(Infection. 1993 Jul-Aug; 21(4):223-8)은 암의 화학요법제에 부차적인 호중구감소증(neutropenia)을 가진 어린이(8개월 내지 18세)의 열병(febrile) 치료에 있어서 세프타지딤 대 세프타지딤 + 토브라마이신의 효능과 안전성을 연구하였다. 평가가능한 89명의 환자 중, 5 내지 10일간 45명에게는 세프타지딤을 투여하고, 44명에게는 세프타지딤 + 토브라마이신을 투여하였다. 요법의 말기에, 45명의 세프타지딤-치료된 환자 중 30명(67%)이 임상적으로 치유된 반면, 44명의 병용-치료된 환자 중 38명(86%)이 임상적으로 치유되었다. 이 결과는, 열성 호중구감소증 어린이의 난치 사례에 있어서 세프타지딤 + 토브라마이신의 병용 요법이 세프타지딤의 단일 요법에 대한 보다 양호한 대체법인 것을 나타낸다.
열성 과립구결함암(febrile granulocytopenic cancer) 환자에 대한 실험적 항생제 요법으로서의 아미노글라이코사이드/베타-락탐 요법에 비해서 이중 베타-락탐 요법은 Joshi 등(Support Care Cancer. 1993 Jul; 1(4):186-94)에 의해 연구되었다. 상기 두 요법은 균혈증을 초래하는 그람 양성 병원체가 아닌 그람 음성 병원체에 대해서(1:7; 1:4 각각) 우수한 혈청 살균제 레벨(C +/- T 기하학적 평균 피크 1:170; C + P 피크 1:137)을 제시하였다. 요법 동안 내성이 있는 유의한 응고병증 및/또는 출혈의 발병은 일어나지 않았다. 심한(< 100/㎕) 지속적인 과립구결함증 환자에서의 부차적인 감염증의 발생은 C +/- T 군에서 낮았다(P = 0.04).
암환자에서 감염 치료를 위한 세프타지딤 및 토브라마이신에 비해서 세프타지딤의 랜덤화 연구는 Fainstein V 등(J Antimicrob Chemother. 1983 Jul; 12 Suppl A:101-10)에 의해 수행되었다. 이들은 호중구감소성 환자에서 그람 양성 병원체에 대해서 활성인 제제와 병용된 것이 각광받고 있다. 세프타지딤 단독으로 치료된 감염증 중 83명의 발작의 총 반응률은 병용물이 투여된 자들에 있어서 60% 및 73%였다. 패혈증에서의 총 반응률은 세프타지딤 단독에서 75%, 병용물에서 85%였다. 호중구감소성 환자에서의 폐렴은 상당히 동등하게 반응되었다. 그러나, 적절한 호중구 개수를 가진 환자는 단일 약제 요법에 대한 것보다 병용물에 대해서 더욱 양호하게 반응되었다. 중복감염률 및 독성률은 매우 낮았다.
Balke 등(Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Jan; 25(l):25-30)은 항균 약물 병용의 상승적 작용의 결정은 다내성 녹농균 분리주에 만성적으로 감염된 낭성 섬유증 환자의 항생제 치료에 있어서 향상된 치료적 옵션을 초래할 수 있는 것으로 보고한 바 있다. 상승작용률은 메로페넴과 토브라마이신의 병용물에 대한 것보다 세프타지딤과 토브라마이신의 항생제 병용물에 대해서 높았다(낭성 섬유증 균주의 28.8%).
Canton 등(Clinical Microbiology & Infection, Volume 11, Number 9, September 2005, pp. 690-703(14))은, 급성 감염증 환자에서 발견되고 낭성 섬유증 환자에서의 녹농균에 의한 폐 병원균 집락화 및 감염증에 대한 항균 요법이 정맥내 치료 동안 또는 말기에 흡입치료와 함께 또는 흡입 치료 없이, 높은 투여량의 2종의 정맥내 항균제로 14 내지 21일간 처치될 필요가 있음을 연구하였다. 안정한 환자(6살 초과)에서의 만성 녹농균 감염증/집락화(병원체 집락화)의 발병 후의 유지 치료는 28-일 주기(온-오프)에서 흡입 토브라마이신(300 ㎎을 1일 2회), 또는 대체품으로서 콜리스틴(1 내지 3 밀리온 유닛을 1일 2회)에 의한 것일 필요가 있다. 중간 및 중증 악화는 정맥내 세프타지딤(50 내지 70 ㎎/㎏을 1일 3회) 또는 세페파임(50 ㎎/㎏을 1일 3회) + 토브라마이신(5 내지 10 ㎎/㎏을 24시간마다) 또는 아미카신(20 내지 30 ㎎/㎏을 24시간마다)에 의해 2 내지 3주간 치료될 수 있다.
Hollander 등(Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jan; 41(l):95-100.)은 "Synergism between tobramycin and ceftazidime against a resistant Psuedomonas aeruginosa strain, tested in an in-vitro pharmacokinetic model"에서 MIC 이하 의 감소하는 항생제 농도에서 토브라마이신과 세프타지딤 간에 상승작용이 있고, 그 결과 슈도모나스속(Pseudomonas) 균주의 현저한 사멸을 가져오는 것을 보고한 바 있다. 슈도모나스속 균주에 의한 감염증은 이들 약물의 상승작용적 병용에 의해 치료될 가능성이 있을 수 있었다.
Chen & Zabransky(Diagn Microbiol Infect Dis. 1987 Feb; 6(2):157-64.)는 그들의 연구에 있어서 녹농균 및 슈도모나스 말토필리아(P. maltophilia)의 토브라마이신 내성 균주에 대해서 토브라마이신-세프타지딤 병용물에 있어서, 그리고 체커판 수법(checkerboard technique)을 이용한 녹농균의 토브라마이신-감수성 균주에 대한 모든 토브라마이신 병용물에 의해서 상승작용적 혹은 부가적인 효과를 보고한 바 있다.
Zelenitsky 등(Diagn Microbiol Infect Dis. 2004 May; 49(l):67-70.)은 그들의 연구에 있어서 항생제 서열이 항균 반응에 대한 유의하고 부류 의존적 효과를 가지는 것을 나타내고 있다.
Hollander 등(Antimicrob Agents Chemother. 1998 Apr; 42(4):744-8.)은 그들의 연구에 있어서 토브라마이신 및 세프타지딤에 의한 병용 요법에 대해서, T>FICi는 효능의 가장 전조가 되는 파라미터이고, 병용 요법의 감수성 시험에 대한 E-테스트는 기대되는 결과를 부여하는 것으로 결론짓고 있었다. 병용 요법에 대한 이들 새로운 약동학적 파라미터는 병용 요법 배후의 이론적 근거로 더욱 양호한 식견을 제공할 가망성이 있다.
시험관내 연구와 조합해서 생체내 연구에서의 두 항생제를 이용한 전술한 종 래의 방법은 약물 내성 감염증의 치료를 위한 병용 항생제의 이용 전망을 나타내고 있다. 그러나, 병용 치료를 위한 하나 이상의 항생제의 투여는 수개의 제한과 단점 및 결함을 지니고 있다. 전술한 문헌들의 하나의 특징은 여기서 사용된 병용물의 각 약물이 특정 혹은 소정의 비율 없이 개별적으로 하나가 투여된 후 나머지 다른 것이 투여되는 점이다. 이러한 투여 및 상기 문헌의 일부의 경우에 있어서 언급된 바와 같은 공투여는 많은 단점을 가진다. 종래 기술에 기재된 약물중 세프타지딤 성분과 토브라마이신 성분의 개별적인 투여는 이하의 이유때문에 치료 문제를 만족스럽게 해결하는 데 실패하였다:
1. 다수의 약물 치료에서 사용되는 병용물로서 언급된 약물은 본 발명과는 다른 최적 투여량이 아닌 투여량으로 개별적으로 하나의 투여 후 나머지 다른 것이 투여되었다.
2. 이들 약물은 하나의 약물로서 프레믹스된 조성물에 이용될 수 없었다.
3. 약물의 투여에 있어서 보다 많은 수의 주사 바늘에 의한 찌름이 필요하고 투여 시간도 길어지는 바와 같은 추가의 복잡성을 내포한다.
4. 이들 약물의 개별적인 투여의 경우 약 14 내지 21일까지 치료 시간이 길어진다.
5. 증가된 입원 시간으로 인해 환자에 대한 비용이 높아진다.
6. 실패율이 투여량의 불일치성으로 인해 더욱 높아진다. 성분은 예를 들어 흡입된 토브라마이신(300 ㎎, 1일 2회)을 사용한 Canton 등; IV 토브라마이신(혈청 피크 ≥ 8 ㎎/㎖ 및 최저치 < 2 ㎎/㎖에서)과 함께 투여되는 세프타지딤(5 ㎎/㎏ 내지 2 g q8h)이 사용된 Blumer 등(Chest, 2005) 등과 같이 각각의 비율이나 비가 규정되어 있지 않고 고정되어 있지 않으며, 따라서, 이러한 종류의 감염증의 치료에 이용가능한 일정 투여량이 없는 것을 의미한다.
7. 일부의 경우에는 비경구 경로에 의한 흡입기로서 토브라마이신의 사용과 마찬가지의 다른 경로의 사용이 채용된다.
8. 일정 간격으로 약제학적으로 유효한 일정 용량의 조성물의 비이용가능성으로 인해, 내성 발달의 기회가 전술한 종래 방법의 경우 매우 높다. 공지의 효능의 소정의 용량 스케쥴의 부재에 있어서, 사례마다 치료 편차를 초래하는 용량을 임의적으로 선택하는 데 여지가 있고, 이것은 가장 가능하게는 차선책에 불과할 수 있다.
9. 두 개별적인 성분이 서로 화학적으로 경쟁하지 않고 개별적인 성분에 대한 상이한 주사기의 이용, 두 약물의 투여 시간에 대한 제어 등의 종래 기술의 경우에 수반되는 몇몇 사전 대책이 있으므로, 공투여는 매우 주의깊게 행할 필요가 있다.
이들 제한, 단점 및 결함은 본 발명에 있어서 제거/우회되고 있다.
본 발명에서의 병용 요법의 이점은 보다 넓은 범위의 작용 모드, 부가적 효과를 고려한 조성물의 향상된 효능, 내성 미생물/중복 감염율의 상승작용 및 감소를 포함한다.
일반적으로 데드버그(dead bug)는 돌연변이될 수 없고 내성에 대해 통과할 수 없는 것을 인정되고 있다. 이 두 가지 대책은 세균을 사멸시키는 데 요구되는 바와 같은 MBC(Maximal Bacterial Concentration) 및 MPC(Mutant Prevention Concentration)이다(문헌[Tulkins, Mouton ISAP Conference at ECCMID, April 2001] 참조). MPC는 모든 세균을 신속하게 사멸시키고 감소된 감수성을 가진 세균을 사멸시키는 항생제 농도로서 나타낼 수 있다. 약물의 파라미터는 제한없이 약동학적 파라미터와 약리학적 파라미터, 그리고 유래된 MBC 또는 MPC 농도를 포함한다. MBC 또는 MPC 농도는 계산되거나 계측된다.
본 발명은 특정 항생제에 대한 약동학 데이터가 그 특정 약물을 위한 전달 시스템 속에 프로그래밍되어 있을 수 있는 그 약물의 주입 특성을 유도하는 데 이용될 수 있는 실현성에 적어도 부분적으로 기초하고 있다. 본 발명자는 상기 시스템의 사용이 치료마다 항생제가 보다 적게 요구되는 것을 의미할 것이고 또한 치료 시간도 짧아질 것으로 예상하고 있다.
본 발명의 일 실시형태에서는, 시험관내 실험에 의거해서 가장 효과적인 병용물을 발명하고 규정된 용량 스케쥴에 의한 일정 용량 병용물을 발명함으로써, 공표된 임상 시험에서 그들의 입증된 보다 양호한 병용 효능에 의거해서 선택된 상이한 항생제가 더욱 효과적이고 더욱 간편하게 투여되며, 이들 병용물은 비경구 경로 치료로서 근육내 혹은 정맥내 부여될 수 있는 주사 제형에서 서로 상용된다. 이 방식에 있어서, 항생제의 많은 병용이 가능하고, 이들 모두는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 예시는 세프티지딤과 토브라마이신의 일정 용량 병용물에 의해 제공되고, 임상적 시험에 의해 이미 입증된 병용은 지금까지 매우 광범위한 병원균에 대해 상승작용적으로 유효한 것으로 보고되어 있다.
병인 및 항균 감수성을 알기 전에 실시된 치료는 경험적이다. 따라서, 본 발명은 모든 세균 감염증의 가장 널리 알려진 범위의 관리를 위해 바람직한 경험적 요법을 제공한다. 본 발명의 이러한 병용은 시험관내 감수성 테스트에서도 병용의 증강된 효능을 나타내고, 임상 시험은 진행중이다.
예를 들어, 세포벽 활성제, 아미노글라이코사이드, 페니실린, 암피실린 및 반코마이신을 비롯한 항균약물의 광대한 배열에 대한 내성이 있는 엔테로코시(enterococci)는 시험관내 테스트에 있어서 본 발명의 임계 농도에서 세프타지딤과 배합된 토브라마이신의 본 발명의 상승작용적 병용물에 의해 더욱 제어되는 것으로 관찰되었다.
세프티디짐과 토브라마이신 병용물에 적용되는 바와 같은 본 발명의 접근법은 개별 용량으로서 투여된 경우 상승작용적으로 유용하게 되는 것으로 공표된 임상 시험에 의해 나타난 2종 이상의 항생제의 마찬가지 병용에 대해서 잠재적으로 유용할 수 있다. 그러나, 하나의 주사용 약제학적 조성물로서 그리고 또한 전염 병증에 대한 치료 및 예방 방법으로서 가능한 다수의 항균제를 투여하기 위해서는, 다음과 같은 것을 확실하게 할 필요가 있다:
이들은 안전하고 서로 화학적으로 상용성이다;
이들은 임의의 약물 독성이 없어 용이하게 투여될 수 있다;
이들은 항생제 요법을 최적화하고, 임상 조건을 향상시키며 내성 발달을 잠재적으로 감소시키기 위해 세균 감염증 치료를 위한 입원 환자의 효과적인 치료를 제공한다;
이들은 광범위한 감염 미생물에 대해 효능을 제공한다;
이들은 효능을 제공하면서 저용량의 치료제를 투여할 가능성을 지닌다;
이들은 증가된 부작용 없이 보다 고용량의 항균제를 투여할 가능성을 지닌다;
이들은 활성제의 치료지수의 향상을 증강시키면서, 그의 일반적인 독성을 감소시키고 또한 전신 효과의 위험을 최소화한다;
이들은 중복 감염의 기회를 감소시킨다.
상기 요건을 충족시키는 것은 성분을 단순히 혼합하는 것에 의해 가능하지 않고, 상기 기준을 모두 만족시키는 표적 항균제의 조성물을 발명할 필요가 있다.
본 특허에 대한 진보성은 다음과 같다:
1. 2가지 약물이 일정 용량 병용물로서 주사용 액체 용액과 주사용 건조 분말로서 제 1 시기용의 하나의 약물로서 병용되어 있다.
2. 일반적으로 세팔로스포린과 아미노글라이코사이드는 서로 비상용성이지만, 이들이 단지 특정 농도의 안정제 및 기타 성분의 존재 중에서 상용성인 점은 본 발명에서 발견한 것이다.
3. 용량 결정은 보다 고용량으로 부여된 경우 토브라마이신이 콩팥 독성을 일으킬 수 있어 치명적인 것으로 입증되어 있으므로 그에 내포된 가장 혁신적인 단계이다. 안전한 것으로 발견된 용량은 토브라마이신 60 ㎎과 세프타지딤 500 ㎎; 토브라마이신 120 ㎎과 세프타지딤 1.0g; 토브라마이신 180 ㎎과 세프타지딤 2.0g이었다.
4. 상기 병용물은 상승작용적인 것으로 입증되었고 약물 단독보다도 더욱 효과적이다.
5. 선택된 성분은 모두 특정 투약 스케쥴과 본 발명에 있어서 인정된 비율에서 약동학적 및 약역학적 양립성을 지닌다.
6. 치료 시간은 감소되고, 환자에 대한 비용은 매우 낮다.
7. 치료 시간은 종래 기술에 비해서 25% 내지 30%만큼 감소된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 다음과 같다:
따라서, 본 발명의 목적은 광범위한 감염 미생물에 대해서 효능을 가지는 안전한 약제학적 조성물을 제공하는 데 있고, 또한, 다제 내성균의 안구 이외의 감염 병증에 대해서 유효한 치료를 제공하는 데 유용한 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 감염 병증의 부위에 치료제(들)의 신속한 치료적 전달을 확실하게 하는 안구 이외의 감염 병증의 치료 방법을 제공하는 데 있다
본 발명의 또 다른 목적은 급성 또는 중증 안구 이외의 감염증을 가진 입원 환자에 대해 비경구 투여를 위해 약제학적 유효 용량을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 콩팥독성과 같은 부작용의 증가 없이 유효한 치료를 제공하는 가능성을 가진 투약 스케쥴을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 투여하기 용이한 화학적으로 상용성이고 안정한 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자에서 치유를 위한 더 적은 치료기간을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 입원 기간이 감소된 비용상 유효한 치료를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 의사가 배양 보고서가 오기를 기다릴 수 없는 위독한 ICU 환자에 대해서 적시에 적절한 치료를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 적어도 부작용이 증가될 가능성이 있는 만성 환자에게 보다 고용량을 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 특정 세균에 대해서 2종의 개별적으로 투여된 약물보다도 양호한 효능으로 보다 저용량의 병용물을 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성제의 치료 지수의 개량을 확실하게 하면서 그의 일반적인 독성을 감소하여 전신 효과의 위험성을 최소화하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 더욱 양호한 약동학적 및 약역학적 양립성을 가진 일정 용량의 병용 제품을 보증하기 위한 것이다.
이하, 본 발명의 개요, 본 발명의 상세 및 본 발명의 작용을 예시하는 실시예에 대해서 설명한다. 본 발명은 본 발명의 작용을 예시하는 제한적인 목적을 위해서 이하에 기재된 본 발명의 특정 실시형태로 한정되지 않고, 당업자에게 명백한 특정 실시형태의 변경이 이루어질 수 있고 이것은 첨부된 청구범위의 범주 내에 들어가는 것임을 이해할 필요가 있다. 또한, 이용된 용어는 특정 실시형태를 설명할 목적을 위한 것이고, 제한하기 위해 의도된 것이 아님을 이해할 필요가 있다. 대신에, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 확립될 것이다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 있어서, 단수 형태의 표현은 본 명세서의 문맥에서 달리 명백하게 기술하지 않는 한 그들의 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들어, "베타-락탐 항생제"는 또한 모든 베타-락탐 항생제의 1종 또는 그 이상을 포함하고; "안정제"는 공지의 안정제를 모두 포함하고 또한 동일 조성물 중 단지 하나 또는 하나 이상의 안정제를 사용하는 것을 포함하며; "질환"(질병)은 하나 이상의 질환 등의 언급을 포함한다. 또한, 달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에서 사용하는 기술적 및 과학적 용어는 모두 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 가진다.
발명의 개요
본 발명은 인간의 항균제로서 사용하기 위한 비경구 주사용으로 적합한 약제학적 조성물 및 해당 조성물 자체의 성분을 제조하는 방법을 개시하고 있고, 이 조성물은 적어도 하나가 농도 의존 방식으로 작용하는 상승작용적 혹은 더욱 효과적인 항생제의 병용물의 건조 분말/액체 제형을 포함하고, 바람직하게는 시간 의존 방식으로 작용하는 적어도 다른 항생제와 상용성인 아미노글라이코사이드 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 바람직하게는 약 2시간의 혈장 반감기에 의해 거의 동시에 주사 후 혈청 내의 cmax에 도달하는 소정의 농도 및 소정의 형태로 첨가된 베타-락탐 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되; 안정제, 진정제(soothing agent), 완충제, 보조제(adjuvant), 방부제, 킬레이트제, 마취제 및/또는 조성물의 성능 향상에 기여하는 첨가제의 1종 이상을 첨가하거나 또는 첨가하지 않을 수 있다.
유리산으로서 20 내지 220 ㎎의 토브라마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유리산으로서 250 ㎎ 내지 2 g의 세프타지딤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 1:8.33 내지 1:11.2 범위의 토브라마이신:세프타지딤의 중량/중량비로 포함하는 세프티디짐과 토브라마이신의 이러한 하나의 병용물은 연구되어 있고 그 상세가 표준화되어 있다. 상기 조성물은, 바람직하게는 질소로 충전된 작은 상부 공간을 가진 밀봉 용기 내에 멸균 조건하에 밀봉되어 있다. 본 발명의 조성물의 근육내 혹은 정맥내 주입은 예를 들어 이들로 제한되지는 않지만 급성 폐 악화(APE: acute pulmonary exacerbation), 열성 호중구감소증, 낭성 섬유증, 기타 폐 세균 감염증, 폐렴을 비롯한 하기도 감염증을 포함하는 몇몇 질환으로부터 유발되는 급성 및 내성 세균 감염증을 포함하는 몇몇 질환 병증을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 약동학 및 약역학 원리를 활용하는 항생제 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 농도 의존성 사멸 항생제 및 농도 독립성 사멸 항생제 혹은 시간 의존성 사멸 항생제의 2종의 항생제를 전달한다. 특히, 본 발명은 2종의 상이한 항생제의 비경구 전달용의 조성물, 그들의 투약 스케쥴 및 그의 용도에 관한 것이다.
"농도 의존성 사멸 항생제"란 용어는 시험관내 농도 의존성 살균 활성을 나타내는 약제를 의미하며; 항생제 농도가 높아질수록, 활성 정도는 커진다.
"농도 독립성 사멸 항생제"란 용어는 살균 활성이 세균에 대해서 작용하기 위한 주입용 부위에서 이용가능한 시간에 의존하지만 농도에는 의존하지 않는 항생제를 의미한다.
많은 경우에, 광범위한 적용범위, 살균 활성 및 잠재적인 상승적용적 효과를 촉진하여 중증 혹은 급성 세균 감염증의 치료 동안 내성의 발달을 최소화하는 작용의 상보적 기전을 가질 수 있도록 세균 감염증 치료에서 두 상이한 항생제를 채용하는 것이 바람직하다.
"농도 독립성 사멸" 항생제의 비제한적인 대표적인 예로서, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 베타-락탐은, 이하의 항생제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유효염, 즉, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 프로피실린, 암피실린, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 플루클록사실린, 다이클록사실린, 헥타실린, 탈암피실린, 박암피실린, 렌암피실린, 아목실린, 시클라실린, 카베니실린, 설베니실린, 티카르실린, 카린다실린, 카페실린, 피페라실린, 메즐로실린, 아스폭시실린(aspoxicillin), 세팔로리딘, 세파졸린, 세파피린, 세파세트릴, 세프테졸, 세팔로글라이신, 세팔렉신, 세팔렉신, 세파트리진, 세파클로르, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포티암, 세팔로틴, 세프라딘, 세푸록심, 세폭시틴, 세포탁심, 세프티족심, 세프네녹심, 세포디짐, 세프트리악손, 세푸조남, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 세포조프란, 세포셀리스, 세플루레남, 세포페라존, 세프피미졸, 세프피라미드, 세픽심, 세프테람 피복실, 세프포독심 프록세틸, 세프트리부텐, 세페타메트 피복실, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세프카펜 피복실, 세프술로딘, 세폭시틴, 세피네타졸, 락타목세프, 세포테탄, 세프부페라존, 세프미녹스, 플로목세프, 아즈트레오남, 에타페넴(ertapenem), 카루모남, 이미페넴, 파니페넴, 메로페넴, 비아페넴, 파로페넴, 리티페넴 아콕실 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 비단백질(nonprotein) 합성을 저해한다.
"농도 의존성 사멸" 항생제의 비제한적인 대표적인 예로서, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 아미노글라이코사이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 단백질 합성을 억제하는 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신; 에리트로마이신, 스트렙토마이신, 리노코마이신; 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로르테트라사이클린, 미노사이클린; 리네졸리드; 푸시딘산; 카나마이신, 네틸마이신 및 클로람페니콜 및 기타 단백질 합성 억제용 항생제 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 1종 이상 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 이러한 두 항생제는 동시에 전달된다.
본 발명은 특히 토브라마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 세프타지딤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 중증 및 급성 감염증의 치료용의 감수성 세균에 의해 기인하는 세균 감염증의 치료를 위한 특정 용량으로 전달하는 신규의 개량된 제품에 관한 것이다.
주사 전의 재구성용의 액체/건조 분말의 상이한 강도의 비경구 제형을 함유하는 본 발명의 항생제 조성물의 조제에 있어서, 전술한 바와 같이, 제 1항생제, 예컨대 토브라마이신과 같은 농도 의존성 사멸 항생제는 일반적으로 예컨대 세프타지딤과 같은 농도 독립성 사멸 항생제의 약 9 내지 12 중량%를 형성한다.
주사 전 재구성용의 액체/건조 분말의 상이한 강도의 비경구 제형을 함유하는 본 발명의 항생제 조성물의 조제에 있어서, 전술한 바와 같이, 더욱 적합하게는 제 2항생제, 즉 세프타지딤과 같은 농도 독립성 사멸 항생제 혹은 시간 의존성 사멸 항생제는 일반적으로 예컨대 토브라마이신과 같은 농도 의존성 사멸 항생제의 약 800 중량% 내지 약 1200 중량%를 형성한다.
주사 전 재구성용의 액체/건조 분말의 상이한 강도의 비경구 제형을 함유하는 본 발명의 항생제 조성물의 조제에 있어서, 전술한 바와 같이, 가장 적합하게는 제 2 항생제, 예컨대 세프타지딤과 같은 농도 독립성 사멸 항생제 혹은 시간 의존성 사멸 항생제는 일반적으로 예컨대 병용 제품의 약 89 내지 91 중량%를 형성하는 한편; 예컨대 토브라마이신과 같은 농도 의존성 사멸 항생제는 일반적으로 병용 제품의 약 11 내지 9 중량%를 형성한다.
상기 항생제는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염이란 약제 산업에 있어서의 항생제의 염으로서 일반적으로 사용될 수 있는 염을 의미하며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 염, 프로카인, 다이벤질아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 메틸글루카민, 타우린 등의 아민염, 그외 염산염, 황산염 및 염기성 아미노산염 등의 산부가염 등을 들 수 있다.
본 발명은 이하의 하나 또는 그 이상의 측면의 항생제 조성물로 구현된다:
1. 개별 성분의 고용량의 독성 효과를 최소화하도록 조성물 중의 토브라마이신 및 세프타지딤의 일정 비율의 결정;
2. 일반적으로 1종/이상의 안정제/기타 약제의 사용 및 특히 L-아르기닌 및/또는 탄산 나트륨의 사용.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 토브라마이신:세프타지딤:아르기닌 및/또는 탄산 나트륨의 병용비는 1:7:1이다.
다른 실시형태에 있어서, 토브라마이신:세프타지딤:아르기닌의 병용비는 1:8:1 내지 1:10:1이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 토브라마이신:세프타지딤:아르기닌의 병용의 비는 1:9.8:1.3이다.
본 발명은 또한 멸균 배합된 액체/건조 분말 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 비경구 투여 전에 상용성의 재구성 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있고, 필요한 경우, 비경구 투여 전에 상용성 희석제에 의해서 희석될 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 이때 약제학적 조성물은 유효량의 (a) 토브라마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 황산염, (b) 세프타지딤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 오수화염 및 안정제를 1-아르기닌 및/또는 탄산 나트륨의 형태로 포함한다. 이 경우, 적절한 용매는 통상 멸균 배합 조성물에 첨가되고, 이것은 바람직하게는 주사용의 증류수이지만, 본 발명에 따르면 이것으로 제한되지 않는다.
액체 제형의 다른 실시형태에 있어서, 활성 성분은 모두 적절한 매질 내에 용해되고, 얻어진 용액은 멸균 및 여과된 후, 적절한 앰플이나 바이알에 충전되고 나서 밀봉된다. 액체 주사제는 국부 마취 효과를 가진 진정제, 예컨대, 프로카인 염산염, 자일로카인 염산염, 벤질 알코올 및 페놀; 방부제, 예컨대, 벤질 알코올, 페놀, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 클로로부탄올; 완충제, 예컨대, 시트르산, 인산, 아세트산의 나트륨염; 용액 보조제, 예컨대 아르기닌 염산염, 메타이아황산 나트륨; 안정제, 예컨대 L-시스테인, L-메티오닌, L-히스티딘; 및 필요한 경우 킬레이트제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 두 항생제의 비경구 제형은 거의 동일한 반응속도(kinetics)를 가진다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 필요에 따라 상기 및 이후에 기재된 항생제 제품을 숙주, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여함으로써 세균 감염증을 치료하기 위한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 그람 음성 호기성균(Aerobes), 그람 양성 호기성균 및 혐기성균 등에 의해 기인된 세균 감염증을 치료하는 데 있다. 즉, 그람 음성 호기성균: 시트로박터 푸룬디(Citrobacter freundii) 및 시트로박터 디버서스(Citrobacter diversus)를 포함하는 시트로박터 종(Citrobacter spp.); 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) 및 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes)를 포함하는 엔터로박터 종(Enterobacter spp.); 대장균(Escherichia coli); 암피실린-내성 균주를 포함하는 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae); 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.)(폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)을 포함함); 수막염균(Neisseria meningitidis); 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis); 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris); 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.)(녹농균을 포함함); 및 세라티아 종(Serratia spp.). 그람 양성 호기성균: 페니실리나제- 및 비-페니실리나제-생성 균주를 포함하는 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus); 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae)(B군 연쇄구균); 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae); 및 화농성 연쇄구균(Streptococcus pyogenes)(A군 베타-용혈성 연쇄구균). 혐기성균: 박테로이데스 종(Bacteroides spp.) 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.)(클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)는 포함하지 않음), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii)(구명칭: 프로테우스 모르가니이(Proteus morganii)), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 펩토코커스 종(Peptococcus spp.), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp.), 프로비덴시아종(Providencia spp.)(프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 구명칭: 프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri)를 포함), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 시겔라 종(Shigella spp.), 표피포도상 구균(Staphylococcus epidermidis) 및 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 메티실린-내성 포도상구균(methicillin-resistant staphylococci), 대변 연쇄구균(Streptococcus faecalis; 스트렙토코커스 파이칼리스) 및 기타 많은 엔테로코시(enterococci), 단구성 리스테리아(Listeria monocytogenes), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.) 또는 클로스트리듐 디피실리에(Clostridium difficile).
따라서, 본 발명의 일 측면에 따르면, 항생제의 방출을 동시에 개시시키는 비경구 제형으로서 그 내부에 함유되어 있고, 여기서, 예컨대 토브라마이신 황산염과 같은 농도 의존성 사멸 항생제, 예컨대 세프타지딤 오수화물과 같은 농도 독립성 사멸 항생제 혹은 시간 의존성 사멸 항생제를 1-아르기닌 및/또는 탄산 나트륨과 함께 포함하는 일정 용량의 항생제 병용 제품을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 세프타지딤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 토브라마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 낭성 섬유증, 폐렴을 포함한 하기도 감염증, 피부 및 피부 구조 감염증, 단순 및 복합 요로 감염증, 세균성 패혈증(Bacterial Septicemia), 골 및 관절 감염증, 자궁 내막염, 골반봉소염 및 기타 여성 생식관의 감염증을 포함한 부인과 감염증, 복막염 및 복수미생물 감염증을 포함한 복강내 감염증, 수막염 등을 포함한 중추신경계 감염증과 같은 세균 감염증의 치료를 위한 특정 용량으로 전달하는 제품에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에 따르면, 토브라마이신과 세프타지딤의 제거는 주로 2.0(± 0.3)시간의 평균(± SD) 반감기 및 대략 100.0(± 10.0) ㎖/min의 콩팥 제거율로 콩팥 배설을 통해 이루어지고, 계산된 혈장 제거율은 건강한 지원자에 있어서 대략 115.0 ㎖/min이다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시형태에 따르면, 토브라마이신과 세프타지딤에 의한 치료의 평균 기간은 7일(5 내지 10일)이었다.
일반적으로, 본 발명은 적절한 용매에 의해 주사 전에 재구성되도록 일정 비율의 2종 이상의 분말의 멸균 블렌드로서 이용될 수 있다. 그러나, 이것은 액체 조성물로서 조제되어 밀봉될 수도 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 항생제 제품의 투여는 적절한 주입물로서; 즉, 예컨대 주사용 멸균수, 0.9% 염화 나트륨, 5% 덱스트로스 주사제를 투여하기 전에 희석되는 농축물이다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 5% 이하의 질소 압력을 가진 마이크로 분위기가 점유하는 상부 공간 체적(head space volume) 및 적절한 용매가 점유하는 충전 체적을 포함하는 내부를 가진 밀봉 용기 속에 멸균 포장되어 있고, 여기서, 상기 상부 공간 체적에 대한 재구성된 충전 체적의 비는 약 1:1 이상이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물의 약제학적으로 유효한 단위/다수 용량은 바이알(vial), 모노 바이알, 앰플, 주사기, 패킷(packet), 파우치 및 자동혈관주입기(auto-injector)로 이루어진 군으로부터 선택된 밀봉된 기밀 용기 내에 비치되고, 상기 용기는 상기 병용물의 적절한 재구성된 용액의 형태로 단위/다회 용량을 형성하는 데 충분한 적절한 체적의 수성 용제를 도입하기 위해 충분한 상부 공간 체적을 가진다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 해당 약제학적 조성물의 농축용액을 형성하는 데 충분한 체적의 수성 용제를 도입하기 위해 충분한 상부 공간을 가진 기밀 용기 내에 포장된다.
본 발명의 항생제 조성물은 이하의 투여 경로, 즉, 근육내 혹은 정맥내 투여에 의한 비경구 방식으로 투여될 수 있고, 바람직한 요법은 24시간에 걸쳐 근육내 주사 및 정맥내 주입을 위해 2 내지 3회 투여된다.
이하, 발명의 각종 실시형태를 예시한 실시예에 대해 이하에 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:
세균 감수성 시험
이 시험은 하이 미디어사(Hi Media)로부터 구입한 뮐러-힌톤 한천 배지 상에서 세프타지딤 및 토브라마이신에 대한 원반 확산 시험에 의해 수행되었다. 이 배지는 제조사의 지시 그대로 제조하여 사용하였다. 상이한 미생물에 대해 세프타지딤 단독, 토브라마이신 단독 및 세프타지딤과 토브라마이신의 병용물을 취하였다. 상기 항생제 혹은 그들의 병용물의 상이한 농도는 데이터 및 원반에 있어서 최고(10 ㎎/㎖ 세프타지딤, 1.2 ㎎/㎖ 토브라마이신 및 이들 두 종의 병용물로서 10 ㎎/㎖ + 1.2 ㎎/㎖), 높음(1 ㎎/㎖ 세프타지딤, 0.12 ㎎/㎖ 토브라마이신 및 이들 두 종의 병용물로서 1 ㎎/㎖ + 0.12 ㎎/㎖), 낮음(0.1 ㎎/㎖ 세프타지딤, 0.012 ㎎/㎖ 토브라마이신 및 이들 두 종의 병용물로서 0.1 ㎎/㎖ + 0.012 ㎎/㎖) 및 최저(0.01 ㎎/㎖ 세프타지딤, 0.001 ㎎/㎖ 토브라마이신 및 이들 두 종의 병용물로서 0.01 ㎎/㎖ + 0.001 ㎎/㎖)로서 선택되었다. 영역(zone) 크기는 ㎜로 결정되었다. 세프타지딤 및 토브라마이신의 활성은 녹농균(P. auerignosa), 대장균(E. coli), 폐렴막대균, 포도상구균(MSSA), 칸디다 알비카누스(C. albicanus), MRSA에서 최상으로 나타났다. 시험된 3개의 강도는 560 ㎎(500 ㎎ 세프타지딤 및 60 ㎎ 토브라마이신) , 1120 ㎎(1000 ㎎ 세프타지딤 및 120 ㎎ 토브라마이신) 및 2180 ㎎(2000 ㎎ 세프타지딤 및 토브라마이신 180 ㎎)이었다. 각 농도에 대해서, 구체적으로 병용, 세프타지딤 단독 및 토브라마이신 단독에 대한 3개의 영역이 관찰되었고, 각종 미생물에 대한 효능이 시험되었다.
결과는 이하의 표 1에 부여되어 있다:
세프타지딤 및 토브라마이신에 대한 세균 감수성 데이터
시료 번호 미생물 농도 1.12g
최고 (㎎/㎖) 높음 (㎎/㎖) 낮음 (㎎/㎖) 최저 (㎎/㎖)
C 10.0 T 1.2 I 11.2 C 1.0 T 0.12 I 1.12 C 0.1 T 0.01 I 0.112 C 0.01 T 0.001 I 0.011
1 MRSA 22.39 33.22 33,42 12.53 22.45 26.48 0 10.24 15.54 0 9.89 13.68
2 대장균 47.34 30.30 50.26 42.10 25.02 44.46 35.49 22.16 41.06 33.34 14.35 34.30
3 녹농균 48.34 30.31 56.26 44.10 23.02 49.46 32.48 19.16 40.06 29.34 11.35 34.82
농도 560 ㎎
C 5.0 T 0.6 I 5.6 C 0.5 T 0.06 I 0.56 C 0.05 T 0.006 I 0.056 C 0.005 T 0.0006 I 0.0056
1 MRSA 21.19 32.39 33.29 12.88 23.89 24.89 0 11.73 15.71 0 9.46 14.89
2 대장균 47.34 30.30 50.26 42.10 25.02 44.46 35.49 22.16 41.06 33.34 14.35 34.30
3 녹농균 41.84 32.08 46.17 35.99 21.16 40.28 24.47 16.74 31.13 14.42 10.90 21.93
농도 2.18g
C 20.0 T 1.8 I 21.8 C 2.0 T 0.18 I 2.18 C 0.2 T 0.018 I 0.218 C 0.02 T 0.0018 I 0.0218
1 클레브시엘라 51.22 38.71 51.42 47.47 32.07 50.20 46.30 31.50 47.64 -- -- --
2 칸디다 알비카누스 37.55 35.47 40.46 31.25 26.45 34.47 18.37 15.65 25.22 12.90 0 14.09
3 포도상 구균 50.93 36.96 54.27 35.76 27.49 37.38 22.45 16.68 25.57 -- -- --
4 MRSA 44.93 17.13 45.97 27.32 14.61 28.03 -- -- -- -- -- --
주: C = 세프티지딤; T = 토브라마이신; I = 본 발명
토브라마이신 전 또는 후에 세프타지딤을 이용하는 종래의 치료의 평균 입원 기간은 14 내지 21일이었다. 종래의 치료에 있어서, 토브라마이신은 40 ㎎ 내지 80 ㎎(1일 2회)으로, 세프타지딤은 1g 내지 2g(1일 2회)으로 14 내지 21일간 부여되었다.
본 발명의 치료를 위한 평균 입원 기간은 25%까지 감소되었다. 입원 및 치료 시간의 감소로 인해, 환자/치료에 대한 비용은 감소되었다.
보다 적은 치료 시간과 감소된 입원 시간에 의해, 치료 비용은 감소되었고, 환자에 대한 완화가 본 발명의 치료에 의해 유의하게 향상된 것은 명백하다.
실시예 2
본 발명의 조성물에 대해 가속된 안정성 시험을 수행하였다. 모든 절차는 표준시험절차(Standard Testing Procedures: STP)에 따라 수행하였다. 결과는 본 발명 토브라마이신과 세프타지딤의 조성물이 안정한 것을 나타내고 있다.
가속된 안정성 데이터:
제품명: 주사용 세프타지딤 & 토브라마이신 1.12Og 강도: 각 바이알은 이하를 함유한다: 세프타지딤(멸균 세프타지딤으로서 존재함) .......1.OOOg 토브라마이신(멸균 토브라마이신으로서 존재함) ...0.120g
배취 번호(Batch NO.): CFTB/T/08 제조일: 2005년 7월 유효기간: 2007년 6월 개시일: 2005년 7월 3일 포장: 20 ㎖ 유리 바이알
기간 (개월) 보존 조건 설명 확인 입 상 물 pH (5.0- 8.0) BET NMT 0.10 EU/㎎ 멸 균 성 분석(표지된 것의 90.0 110.0%)
세프타지딤 토브라마이신
초기 -- 백색 결정성 분말 승인 승인 6.65 승인 승인 100.3 99.8
1 40℃, RH 75% 거의 백색 결정성 분말 승인 승인 6.60 승인 승인 99.7 98.0
2 40℃, RH 75% 거의 백색 결정성 분말 승인 승인 6.52 승인 승인 98.9 97.5
3 40℃, RH 75% 옅은 담황색 결정성 분말 승인 승인 6.48 승인 승인 98.1 96.5
4 40℃, RH 75% 담황색 결정성 분말 승인 승인 6.41 승인 승인 97.3 96.1
주석: 1. 모든 절차는 STP에서 수행되었다. 2. 상기 결과는 제품이 40℃, RH 75%에서 6개월간 안정적인 것을 나타낸다.
가속된 안정성 데이터 보고서
제품명: 주사용 세프타지딤 & 토브라마이신 2.180g 강도: 각 바이알은 이하를 함유한다: 세프타지딤(멸균 세프타지딤으로서 존재함) .......2.OOOg 토브라마이신(멸균 토브라마이신으로서 존재함) ...0.180g
배취 번호(Batch NO.): CFTB/T/07 제조일: 2005년 7월 유효기간: 2007년 6월 개시일: 2005년 7월 2일 포장: 30 ㎖ 유리 바이알
기간 (개월) 보존 조건 설명 확인 입 상 물 pH (5.0- 8.0) BET NMT 0.10 EU/㎎ 멸 균 성 분석(표지된 것의 90.0 110.0%)
세프타지딤 토브라마이신
초기 -- 백색 결정성 분말 승인 승인 6.59 승인 승인 100.1 99.6
1 40℃, RH 75% 거의 백색 결정성 분말 승인 승인 6.47 승인 승인 99.6 98.8
2 40℃, RH 75% 거의 백색 결정성 분말 승인 승인 6.40 승인 승인 98.7 97.9
3 40℃, RH 75% 옅은 담황색 결정성 분말 승인 승인 6.29 승인 승인 98.0 97.1
6 40℃, RH 75% 담황색 결정성 분말 승인 승인 6.08 승인 승인 97.1 97.0
주석: 1. 모든 절차는 STP에서 수행되었다. 2. 상기 결과는 제품이 40℃에서 6개월간 안정적인 것을 나타낸다.
가속된 안정성 데이터 보고서
제품명: 주사용 세프타지딤 & 토브라마이신 560㎎ 강도: 각 바이알은 이하를 함유한다: 세프타지딤(멸균 세프타지딤으로서 존재함) .......5OO.00㎎ 토브라마이신(멸균 토브라마이신으로서 존재함) ...060.00㎎
배취 번호(Batch NO.): CFTB/T/09 제조일: 2005년 7월 유효기간: 2007년 6월 개시일: 2005년 7월 4일 포장: 10 ㎖ 유리 바이알
기간 (개월) 보존 조건 설명 확인 입 상 물 pH (5.0- 8.0) BET NMT 0.10 EU/㎎ 멸 균 성 분석(표지된 것의 90.0 110.0%)
세프타지딤 토브라마이신
초기 -- 백색 결정성 분말 승인 승인 6.62 승인 승인 100.0 99.9
1 40℃, RH 75% 거의 백색 결정성 분말 승인 승인 6.59 승인 승인 99.6 98.6
2 40℃, RH 75% 거의 백색 결정성 분말 승인 승인 6.53 승인 승인 98.5 97.9
3 40℃, RH 75% 옅은 담황색 결정성 분말 승인 승인 6.45 승인 승인 98.0 97.1
6 40℃, RH 75% 담황색 결정성 분말 승인 승인 6.39 승인 승인 97.0 96.6
주석: 1. 모든 절차는 STP에서 수행되었다. 2. 상기 결과는 제품이 40℃, RH 75%에서 6개월간 안정적인 것을 나타낸다.
실시예 3
액체 조성물의 제조 방법
EDTA는 주사용수에 용해시켰다. 이 용액에 연속 교반 및 질소 퍼지(purging)와 함께 메타이아황산 나트륨을 첨가하였다(용액-1).
pH 5.8의 0.017M 시트르산 나트륨과 0.01 M 시트르산의 완충액을 상기 용액-1에 첨가해서 용액-2를 제조하였다.
토브라마이신과 세프타지딤은 25℃ 이하에서 연속 교반하에 상기 용액-2에 하나씩 첨가하였다.
또, 연속 교반 및 질소 퍼지 하에 페놀을 첨가하였다. 체적은 주사용수로 이루어졌고, pH는 필요시마다 재조정되었다.
0.2 미크론에 의한 여과 동안의 숯 처리는 무색 용액을 얻는 데 필요하다.

Claims (10)

  1. 화학적으로 안정된 안전하고 유효한 약제학적 조성물로서 항생제 토브라마이신과 세프타지딤의 상승작용적 병용물인 단일 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 생체내 용도에 이용하기 위한 비경구적으로 허용가능한 희석제와의 재구성용으로 적절한 안정제와 함께 항생제의 건조 분말 프레믹스로 이루어진 단일 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 생체내 용도에 이용하기 위한 액체 주사액으로 이루어진 단일 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 토브라마이신 및 세프타지딤 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 적절한 안정제와 함께 1:8 내지 1:11의 중량비로 존재하는 단일 제제.
  5. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 적절한 안정제는 탄산 나트륨, L-아르기닌, L-메티오닌, L- 히스티딘, L-시스테인 등을 포함하는 1종 이상의 약제인 단일 제제.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 비경구적으로 허용가능한 희석제는 EDTA 또는 그의 염과 같은 킬레이트제를 함유하는 물인 단일 제제.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    a. 주사용의 상기 건조 분말 프레믹스는 토브라마이신:세프타지딤의 중량/중량비로 1:8 내지 1:11, 더욱 구체적으로는 1:8.33 내지 1:11.2의 범위로, 유리산 형태로서 20 내지 220 ㎎의 토브라마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유리산 형태로서 250 ㎎ 내지 2 g의 세프타지딤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 2종의 약물 병용물을 포함하고,
    b. 화학적 안정제는 토브라마이신:세프타지딤:L-아르기닌 또는 탄산 나트륨의 비가 1:7:1, 또는 1:8:1 내지 1:10:1 내지 1:9.8:1.3이 되는 비율로 L-아르기닌, 탄산 나트륨, L-시스테인, L-메티오닌, L-히스티딘, 바람직하게는 L-아르기닌 또는 탄산 나트륨 등을 1종 이상 포함하는 단일 제제.
  8. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 주사용 액체는 약 2 ㎖ 내지 20 ㎖ 범위로 첨가되고, 단독으로 또는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 에틸 알코올과 함께 주사용수를 포함하는 단일 제제.
  9. 항생작용상 유효량의 제 1항에 따른 약제학적 제제를 숙주에 투여하는 것을 포함하는 숙주에서의 감염증의 치료 방법.
  10. 실시예를 참조하여 본 명세서에 설명된 바와 같은 약제학적 제제.
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