KR20200076730A - 보로네이트 에스터 유도체의 합성 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20200076730A
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서지 헨리 보이어
스콧 제이. 헤커
제라르두스 케이.엠. 베르지즐
페트루스 제이. 헤름센
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멜린타 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 명세서에는 항균제 화합물의 합성에서 보로네이트 유도체의 제조 방법 및 이의 용도가 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 것은 화학식 (A)의 케토-에스터 화합물 중의 케톤기를 환원시킴으로써 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 환원은 루테늄계 촉매 시스템을 이용해서 또는 알코올 탈수소효소 바이오환원 시스템을 이용해서 수행될 수 있다.

Description

보로네이트 에스터 유도체의 합성 및 이의 용도
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 원용
본 출원은 2017년 11월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/580343호의 유익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
분야
본 출원은 화학 및 의약 분야에서 사용될 수 있는 소정의 화합물 및 소정의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 보론산 항균제 화합물의 합성에서의 중간체 및 방법에 관한 것이다.
항생제는 지난 반세기 동안 감염성 질환의 치료에서 효과적인 툴이었다. 항생제 요법의 개발에서부터 1980년대 말까지, 개발도상국에서 박테리아 감염에 비해 거의 완전한 통제가 있었다. 그러나, 항생제 용법의 압력에 반응하여, 다중 내성 기전이 광범위하게 되고 있고, 항박테리아 요법의 임상적 이용을 위협하고 있다. 항생제 내성 균주의 증가는 주된 병원 및 케어 센터에서 특히 공통적이었다. 내성 균주의 증가의 결과는 더 높은 이환율 및 치사율, 더 긴 환자 입원 및 치료 비용의 증가를 포함한다.
각종 박테리아는 각종 β-락탐 항생제의 효능에 대항하는 β-락탐 불활성화 효소, 즉, β-락타마제를 발달시켜 왔다. β-락타마제는 그의 아미노산 서열에 기초하여 4개의 부류, 즉, A, B, C 및 D 앰블러 부류(Ambler class)로 그룹화될 수 있다. A, C 및 D 부류의 효소는 활성-부위 세린 β-락타마제를 포함하고, 덜 빈번하게 조우하게 되는 B 부류의 효소는 Zn-의존적이다. 이들 효소는 β-락탐 항생제의 화학적 열화를 촉매하여 이들을 비활성화시킨다. 몇몇 β-락타마제는 각종 박테리아 균주와 종 간에 그리고 그 내로 전이될 수 있다. 박테리아 내성의 신속한 확산 및 다중-내성 균주의 발달은 이용 가능한 β-락탐 치료 옵션을 심하게 제한한다.
D 부류의 β-락타마제-발현 박테리아 균주, 예컨대, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 증가는 최근 생겨난 다제내성 위험으로 되어 왔다. 아시네토박터 바우마니 균주는 A, C 및 D 부류의 β-락타마제를 발현한다. D 부류의 β-락타마제, 예컨대, OXA 계열은 카바페넴 유형의 β-락탐 항생제, 예컨대, 이미페넴(imipenem), 머크의 Primaxin®의 활성 카바페넴(carbapenem) 성분을 파괴시키는데 있어서 특히 효과적이다(Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). 이것은 박테리아 감염을 치료하고 예방하는 그 범주에서 약물의 효과적인 이용에 압력을 가하는 위험을 부여해왔다. 실제로 다수의 범주화된 세린-기반 β-락타마제는 1970년대의 10개 미만에서 300개를 넘는 변이체로 폭발적으로 증가하였다. 이들 쟁점은 5 "세대"의 세팔로스포린의 발달을 조성하였다. 임상 실시에서 초기 방출될 경우, 광범위 세팔로스포린은 널리 퍼져 있는 A 부류의 β-락타마제인, TEM-1 및 SHV-1에 의한 가수분해에 저항한다. 그러나, TEM-1 및 SHV-1에서의 단일 아미노산 치환의 발달에 의해 내성 균주의 발달은 광범위 β-락타마제(extended-spectrum β-lactamase: ESBL) 표현형의 출현을 초래하였다.
이미페넴, 바이아페넴(biapenem), 도리페넴(doripenem), 메로페넴(meropenem) 및 에르타페넴(ertapenem)뿐만 아니라 기타 β-락탐 항생제를 포함하는 항균제의 카바페넴 부류를 가수분해시키는 새로운 β-락타마제가 최근 개발되었다. 이들 카바페네마제는 A, B 및 D 분자 부류에 속한다. 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae)에서 대개 KPC-유형의 A 부류의 카바페네마제는 이제는 또한 다른 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 바우마니에서 보고되었다. KPC 카바페네마제는 먼저 노쓰 캐롤라이나주에서 1996년에 기재되었지만, 그 이후로 미국에서 광범위하게 전파되었다. 이것은 뉴욕시 지역에서 특히 문제였으며, 여기서 주된 병원 내 확산 및 환자 이환율의 수개의 보고서가 보고되었다. 이들 효소는 또한 프랑스, 그리스, 스웨덴, 영국에서 최근 보고되었고, 독일에서의 발생이 최근 보고되었다. 카바페넴을 이용한 내성 균주의 치료는 불량한 성과와 연관될 수 있다.
카바페넴에 대한 β-락타마제 매개 내성의 다른 기전은 베타-락타마제의 과다 생산과 조합된 투과성 또는 유출 기전의 조합을 포함한다. 일례는 ampC 베타-락타마제의 과다 생산에 조합되는 포린의 소실이 슈도모나스 아에루기노사에서의 이미페넴에 대한 내성을 초래한다는 점이다. ampC β-락타마제의 과다생산과 조합된 유출 펌프 과발현은 또한 메로페넴 등과 같은 카바페넴에 대한 내성을 초래할 수 있다.
따라서, 개선된 β-락타마제 저해제 및 이러한 개선된 β-락타마제 저해제를 제조하는 효과적인 방법에 대한 요구가 있다.
몇몇 실시형태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중, X는 할로겐이고, m은 2 내지 6의 정수이다.
몇몇 실시형태는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
X는 할로겐이고,
m은 2 내지 6의 정수이고,
R1a 및 R1b의 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R1a과 R1b는 개재 원자(intervening atom)와 함께 선택적으로 5-7원 보론 에스터 고리를 형성하고,
R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태는 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
케토-에스터 화학식 (A)의 화합물
Figure pct00003
중의 케톤기를 환원시켜 화학식 (B)의 화합물
Figure pct00004
을 형성하는 단계를 포함한다:
여기서:
X는 할로겐이고,
m은 2 내지 6의 정수이다.
몇몇 실시형태는 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
보로네이트 화합물 B(OR4a)(OR4b)(OR4c)을 화학식 (B-1)의 화합물
Figure pct00005
과 반응시켜 화학식 (C)의 화합물
Figure pct00006
을 형성하는 단계를 포함한다:
여기서:
X는 할로겐이고,
m은 2 내지 6의 정수이고,
R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4a 및 R4b는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R4a와 R4b는 개재 원자와 함께 선택적으로 5-8원 보론 에스터 고리를 형성하고;
R4c는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태는 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
마그네슘을 화학식 (C)의 화합물
Figure pct00007
과 반응시켜 제1 반응 중간체를 형성하는 단계 및
제1 반응 중간체를 가수분해시켜 화학식 (D)의 화합물
Figure pct00008
을 형성하는 단계를 포함한다:
여기서:
X는 할로겐이고,
m은 2 내지 6의 정수이고,
R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4a 및 R4b의 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R4a와 R4b는 개재 원자와 함께 선택적으로 5-8원 보론 에스터 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 해당 방법은,
화학식 (A-1)의 케토-에스터 화합물
Figure pct00009
중 케톤기를 환원시켜, 화학식 (B-1)의 화합물
Figure pct00010
을 형성하는 단계,
보로네이트 화합물 B(OR4a)(OR4b)(OR4c)를 화학식 (B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (C)의 화합물
Figure pct00011
을 형성하는 단계,
마그네슘을 화학식 (C)의 화합물과 반응시켜 제1 반응 중간체를 형성하는 단계,
제1 반응 중간체를 가수분해시켜 화학식 (D)의 화합물
Figure pct00012
을 형성하는 단계, 및
화학식 (D)의 화합물을 화학식 (CL)의 착화제
Figure pct00013
와 반응시켜 화학식 (E)의 화합물
Figure pct00014
을 형성하는 단계를 포함한다:
여기서:
X는 할로겐이고,
m은 2 내지 6의 정수이고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
Y1은 O 또는 N+R9R10이고,
Y2는 O 또는 NR11이고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 =O를 형성하고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5와 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 =O를 형성하고;
각각의 R9, R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 pH 6.5 내지 pH 7.5에서 알코올 탈수소효소 시스템을 이용해서 화합물 1의 바이오환원(bioreduction)을 도시한 도면.
도 2는 GDH/글루코스 재생 시스템을 이용한 바이오환원 반응 진행을 도시한 도면.
도 3은 IPA 시스템을 이용한 바이오환원 반응 진행을 도시한 도면.
도 4는 화합물 1의 환원에 대한 아세톤의 효과를 도시한 도면.
도 5는 화합물 1의 환원 반응에 대한 아세톤 제거 효과를 도시한 도면.
많은 문헌이 본 명세서에 인용되어 있다. 본 명세서에 인용된 미국 특허를 비롯하여 본 명세서에 인용된 문헌은, 각각 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입된 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 실시형태는, 각종 화합물 및 중간체의 제조 방법, 및 화합물 및 중간체 자체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 치환체, 하나 이상의 화합물, 또는 화합물의 그룹은 이하에 더욱 완전히 기재된 바와 같은 방법 또는 화합물 중 어느 하나 이상에서 구체적으로 배제될 수도 있다.
본 명세서에 개시된 화합물이 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 이러한 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 형태는 임의의 다형체 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 올리고머 및 다른 고차 중합체를 형성할 수 있다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 일부 구조가 비록 동력학적일 때에도 기타 화학적 구조로 공정하게 나타낼 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있는 것을 인식할 것이고; 당업자라면 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 부분을 나타낼 수 있는 것을 인식한다. 이러한 화합물은, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체가 본 명세서에서 나타내지 않더라도 묘사된 구조의 범위 내인 것으로 간주된다.
동위원소는 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조에 표시된 바와 같은 각 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 명확하게 개시될 수 있거나 또는 상기 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은, 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 언급된 화합물은 달리 문맥이 명확하게 기술하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 리간드의 약어는 다음과 같이 정의된다.
(S)-BINA = (S)- 바이페닐인다논 A
(R)-BINAP = (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
(R)-H8-BINAP = (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-바이나프틸
(R)- SegPhos = (R)-(+)-5,5'-비스(다이페닐포스피노)-4,4'-바이-1,3-벤조다이옥솔
(R)-DM-SegPhos = (R)-(+)-5,5'-비스[다이(3,5-자일릴)포스피노]-4,4'-바이-1,3-벤조다이옥솔
(S)-SegPhos = (S)-(-)-5,5'-비스(다이페닐포스피노)-4,4'-바이-1,3-벤조다이옥솔
(R)-톨릴-BINAP = (R)-(+)-2,2'-비스(다이-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸
(R)-자일릴-BINAP = (R)-(+)-2,2'-비스(다이(3,5-자일릴)포스피노)-1,1'-바이나프틸
(S)-톨릴-BINAP = (S)-(-)-2,2'-p-톨릴-포스피노)-1,1'-바이나프틸
(S)-BINAPHANE = (R,R)-1,2-비스[(R)-4,5-다이하이드로-3H-바이나프토(1,2-c:2',1'-e)포스페피노]벤젠
(S)-PhanePhos = (S)-(+)-4,12-비스(다이페닐포스피노)-[2.2]-파라사이클로판
JosiPhos-2-1 = (R)-1-[(SP)-2-(다이페닐포스피노)페로세닐]에틸다이-tert-부틸포스핀
(R)-SolPhos SL-A001-1 = (R)-7,7'-비스(다이페닐포스피노)-3,3',4,4'-테트라하이드로-4,4'-다이메틸-8,8'-바이(2H-1,4-벤즈옥사진)
(S)-MeOBiPhep = (S)-(-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-6,6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐,
(S)-P-Phos = (S)-(-)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(다이페닐포스피노)-3,3'-바이피리딘
(S)-(+)-DTBM-SEGPHOS = (S)-(+)-5,5'-비스[다이(3,5-다이-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-바이-1,3-벤조다이옥솔
"용매화물"은 용매와 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 약제학에서 이용하기에 바람직하지 않거나 생물학적이지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 또한 무기 염기 및 유기 염기와 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특별히 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, WO 87/05297호(Johnston 등, 공개일: 1987년 9월 11일)(이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 특정 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 그 기는 "a" 내지 "b"개(둘 다 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 주기율표의 제7족의 방사능 안정한 원자들 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(여기서 이것이 출현할 때마다, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 20개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 하등 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 화학식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알킬티오" 등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-부틸머캅토, 아이소-부틸머캅토, sec-부틸머캅토, tert-부틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알켄일"의 경우를 포함한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있다. 화합물의 알켄일기는 "C2-4 알켄일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일"은 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2, -다이엔일, 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킨일"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킨일"의 경우를 포함한다. 알킨일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있다. 화합물의 알킨일기는 "C2-4 알킨일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알킨일"은 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일 및 2-부틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 및 헥신일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은, 사슬 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소를 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로알킬"의 경우를 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있다. 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 사슬의 골격 내에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 분지쇄 혹은 직쇄의 완전 포화된 다이-라디칼 화학적 기(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일렌"은, 단지 탄소와 수소를 함유하고 또한 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알켄일렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알켄일렌의 경우를 포함한다. 알켄일렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 "C2-4 알켄일렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일렌"은 알킬렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-다이일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에테닐렌, 뷰트-1-에닐렌, 뷰트-2-에닐렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 부텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-다이메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"방향족"이란 용어는 공액 파이 전자계를 지니는 고리 또는 고리계를 지칭하며 탄소환식 방향족(예컨대, 페닐)과 복소환식(즉, 헤테로사이클릭) 방향족 기(예컨대, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 이 용어는 전체 고리계가 방향족인 조건 하에 단환식 또는 축합고리 다환식(즉, 인접하는 원자들의 쌍을 공유하는 고리)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 고리 골격 내에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 두 인접하는 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6-10 아릴, " "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"란 RO- 및 RS-(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴)를 지칭하되, 예컨대, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이며, 예를 들어, 페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 아릴기, 예컨대, "C7-14 아르알킬" 등이고, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족고리 또는 고리계(즉, 두 이웃하는 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리원 또는 5 내지 7개 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴고리의 예는, 푸릴, 티엔일, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티엔일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 퓨릴메틸, 티엔일에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합되어 있을 수 있다. 카보사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 경우도 포함한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수도 있다. 카보사이클릴고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예컨대 "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내에 고리는 방향족이 아니다. 일례는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계 내에 비-방향족 또는 방향족 고리로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯하여 고리 골격을 구성하는 원자의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로사이클릴"의 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴고리의 예는, 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸린일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기는 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기는 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기는 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기는 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기는 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기는 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기는 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기는 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-설폰아미도"기는 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-카바밀"기는 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-카바밀"기는 "-N(RA)C(=O)ORB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-티오카바밀"기는 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-티오카바밀"기는 "-N(RA)C(=S)ORB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-아미도"기는 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-아미도"기는 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노"기는 "-NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"기는 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기는, "C2-8 알콕시알킬" 등과 같이, 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기에 대하여 하나 이상의 수소 원자의 교환이 행해진 미치환 모 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "치환된" 것으로 간주될 경우, 그 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설핀일, 설폰일, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 하나의 기가 "선택적으로 치환된"으로 기재될 경우에는 언제나, 그 기는 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
소정의 라디칼 명명 규칙은 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대해서 두 부착점을 요구할 경우, 그 치환기는 다이-라디칼임을 알 수 있다. 예를 들어, 두 부착점을 요구하는 알킬로서 식별되는 치환기는 다이-라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 기타 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알켄일렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명확하게 나타낸다.
2개의 R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리(예컨대, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다라고 할 경우, 그 원자 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 고리는 개별적으로 취해진 경우 각각의 R기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 하위 구조가 존재하고:
Figure pct00015
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 바와 같이 정의되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로아릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
Figure pct00016
여기서 고리 A는 묘사된 질소를 함유하는 헤테로아릴 고리이다.
마찬가지로, 2개의 "인접한" R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리를 형성한다라고 할 경우, 그 원자, 개재하는 결합, 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 예를 들어, 이하의 하위구조가 존재하고:
Figure pct00017
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
Figure pct00018
여기서 고리 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
치환기가 다이-라디칼로 묘사된(즉, 분자의 나머지에 대해서 2개의 부착점을 가질) 때는 언제든지, 그 치환기가 달리 표시되지 않는 한 임의의 방향성 형태로 부착될 수 있는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00019
로서 묘사된 치환기는 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향되는 치환기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "이탈기" 또는 "LG"는 화학 반응에서 또 다른 원자 또는 모이어티에 의해 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티를 지칭한다. 더욱 구체적으로, 몇몇 실시형태에 있어서, "이탈기"는 친핵성 치환 반응에서 대체되는 원자 또는 모이어티를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "이탈기"는 강산의 공액 염기인 임의의 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈기의 예는, 토실레이트 및 할로겐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이탈기의 비제한적인 특징 및 예는, 예를 들어, 문헌[Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; 및 Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408]에서 찾을 수 있고; 이들은 모두 이탈기의 특징 및 예를 개시할 제한된 목적을 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 실시형태가 속하는 당업계의 숙련가, 즉, 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질은 또한 실시형태의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 해당 간행물이 인용된 것과 함께 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
보호기
몇몇 상황에서, 화학적 반응은 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 필요가 있을 수 있다. 이러한 선택성을 달성하는데 유용한 이러한 하나의 방법은 다작용성 화합물 내 하나 이상의 반응성 부위를 보호기로 일시적으로 차단하는 것이다. 이러한 방법은 흔히 작용기를 "보호하는" 것이라 지칭된다. 많은 보호기가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999)](이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨); 문헌[Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007)](이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨) 참조. 다작용성 화합물 내 하나 초과의 반응성 부위가 보호를 필요로 할 경우 또는 하나 초과의 보호된 작용기를 가질 화합물이 제조될 경우, 직교(orthogonal) 보호기를 사용하는 것이 중요하다. 보호기는 이것이 선택적 제거에 민감하다면 직교하는 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 목적하는 반응에서 하나 이상의 작용기의 간섭을 방지하기 위하여 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 작용기, 예컨대, 아민, 카복실산 및/또는 하이드록실기를 보호하는 것이 필요할 수 있다.
아민을 보호하기 위한 적합한 보호기는, 카바메이트, 예컨대, 알킬 카바메이트, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 배위 이성질체; 9-플루레닐메틸; 9-(2-설포)플루레닐메틸; 9-(2,7-다이브로모)플루오레닐메틸; 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루레닐메틸; 2-클로로-3-인데닐메틸; 벤즈[f]인덴-3-일메틸; 2,7-다이-t-부틸[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸; 1,1-다이옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸; 치환된 에틸 카바메이트, 예컨대, 2,2,2-트라이클로로에틸; 2-트라이메틸실릴에틸; 2-페닐에틸; 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸; 2-클로로에틸; 1,1-다이메틸-2-할로에틸; 1,1-다이메틸,2,2-다이브로모에틸; 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸; 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸; 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸; 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸; N-(2-피발로일아미노)-1,1-다이메틸에틸; 2-[(2-나이트로페닐)다이티오]-1-페닐에틸; 2-(N,N,-다이사이클로헥실카복스아미도)에틸; t-부틸; 1-아다만틸; 2-아다만틸; 비닐; 알릴; 1-아이소프로필알릴; 신나밀; 4-나이트로신나밀; 3-(3'-피리디올)프로프-2-엔일; 8-퀴놀릴; N-하이드록시피페리딘일; 알킬다이티오; 벤질; p-메톡시벤질; p-나이트로벤질; p-브로모벤질; p-클로로벤질; 2,4-다이클로로벤질; 4-메틸설피닐벤질; 9-안트릴메틸; 다이페닐메틸; 2-메틸티오에틸; 2-메틸설포닐에틸; 2-(p-톨루엔설포닐)에틸; [2-(1,3-다이티안일)]메틸; 4-메틸티오페닐; 2,4-다이메틸티오페닐; 2-포스포니오에틸; 1-메틸-1-(트라이페닐포스포니오)에틸; 1,1-다이메틸-2-사이아노에틸; 2-단실에틸; 2-(4-나이트로페닐)에틸; 4-페닐아세톡시벤질; 4-아지도벤질; 4-아지도메톡시벤질; m-클로로-p-아실옥시벤질; p-(다이하이드록시보릴)벤질; 5-벤즈아이소옥사졸릴메틸; 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸; m-나이트로페닐; 3,5-다이메톡시벤질; 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸; α-메틸나이트로피페로닐; o-나이트로벤질; 3,4-다이메톡시-6-나이트로벤질; 페닐(o-나이트로페닐)메틸; 2-(2-나이트로페닐)에틸; 6-나이트로베라트릴; 4-메톡시페나실; 3',5'-다이메톡시벤조인; 페노티아진일-(10)-카보닐 유도체; N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐; N'-페닐아미노티오카보닐; t-아밀; S-벤질 티오카바메이트; 부티닐; p-사이아노벤질; 사이클로부틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸; 사이클로프로필메틸; p-다이실록시벤질; 다이아이소프로필메틸; 2,2-다이메톡시카보닐비닐; o-(N',N'-다이메틸카복스아미도)벤질; 1,1-다이메틸-3-(N',N'-다이메틸카복스아미도)프로필; 1,1-다이메틸프로핀일; 다이(2-피리딜)메틸; 2-퓨란일메틸; 2-아이오도에틸; 아이소보닐; 아이소부틸; 아이소니코티닐; p-(p'-메톡시페닐아조)벤질; 1-메틸사이클로부틸; 1-메틸사이클로헥실; 1-메틸-1-사이클로프로필메틸; 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸; 1-메틸-1-페닐에틸; 1-메틸-1-(4'-피리딜)에틸; 페닐; p-(페닐아조)벤질; 2,4,6-트라이-t-부틸페닐; 4-(트라이메틸암모늄)벤질; 2,4,6-트라이메틸벤질; 및 기타 유사한 카바메이트; 아마이드, 제한 없이, 예를 들어, 폼일, 아세틸, 클로로아세틸, 트라이클로로아세틸, 트라이플루오로아세틸, 페닐아세틸, 프로피오닐, 3-페닐프로피오닐, 4- 펜테노일, 피콜리노일, 3-피리딜카복스아마이드, 벤조일페닐알라닐, 벤조일, p-페닐벤조일, 절단이 나이트로기 환원에 의해 유도되는 아마이드, 예컨대, o-나이트로페닐아세틸, o-나이트로페녹시아세틸, 3-(o-나이트로페닐)프로피오닐, 2-메틸-2-(o-나이트로페녹시)프로피오닐, 3-메틸-3-나이트로부티릴, o-나이트로신나모일, o-나이트로벤조일, 및 3-(4-t-부틸-2,6-다이나이트로페닐)-2,2-다이메틸프로피오닐; 절단이 알코올의 유리에 유도되는 아마이드, 예컨대, o-(벤조일옥시메티올)벤조일, (2-아세톡시메틸)벤조일, 2-[(t-부틸다이페닐실록시)메틸]벤조일, 3-(3',6'-다이옥소-2',4',5'-트라이메틸사이클로헥사-1',4'-다이엔-3,3-다이메틸프로피오닐, 및 o-하이드록시-트랜스-신나모일; 절단이 기타 화학 반응에 의해 유도되는 아마이드, 예컨대, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, 4-클로로부티릴, 아세토아세틸, 3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, (N'-다이티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-아세틸메티오닌, 및 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온; 환식 이미드 유도체, 예컨대, N-프탈로일, N-테트라클로로프탈로일, N-4-나이트로프탈로일, N-다이티아석시노일, N-2,3-다이페닐말레오일, N-2,5-다이메틸피롤릴N-2,5-비스(트라이아이소프로필실록시)피롤릴, N-1,1,4,4,-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가물, N-1,1,3,3,-테트라메틸-1,3-다이실라아이소인돌릴, 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-다이벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이나이트로-4-피리도닐, 및 1,3,5-다이옥사진일; N-알킬 및 N-아릴 유도체, 예컨대, N-메틸, N-t-부틸, N-알릴, N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-사이아노메틸, N-(1-아이소프로필-4-나이트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), N-2,4-다이메톡시벤질, N-2-아자노보네닐, N-2,4-다이나이트로페닐, 4차 암모늄염, N-벤질, N-4-메톡시벤질, N-2,4-다이메톡시벤질, N-2-하이드록시벤질, N-다이페닐메틸, N-비스(4-메톡시페닐)메틸, N-5-다이벤조수베릴, N-트라이페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)다이페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-페로세닐메틸, 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드; 이민 유도체, 예컨대, N-1,1-다이메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리딘, N-다이페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌), N-(N',N'-다이벤질아미노메틸렌), N-(N'-t-부틸아미노메틸렌), N,N'-아이소프로필리덴, N-p-나이트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-사이클로헥실리덴, 및 N-t-부틸리덴; 엔아민 유도체, 예컨대, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥센일), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-2-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)에틸, N-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-1-부테닐, 및 N-1-아이소프로필-4-나이트로-2-옥소-3-피롤린-3-일; 및 N-헤테로원자 유도체, 예컨대, N-금속, N-보란, N-다이페닐보린산, N-다이에틸보린산, N-다이플루오로보린산, N,N'-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐보론산, N-[페닐(펜타카보닐크로뮴-또는-텅스텐)]카보닐, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, 및 18-크라운-6 유도체, N-N 유도체, 예컨대, N-나이트로, N-나이트로소, N-옥사이드, 및 트라이아젠 유도체, N-P 유도체, 예컨대, N-다이페닐포스피닐, N-다이메틸티오포스피닐, N-다이페닐티오포스피닐, N-다이알킬포스포릴, N-다이벤질포스포릴, N-다이페닐포스포릴, 및 이미노트라이페닐포스포란 유도체, N-Si 유도체, N-설페닐 유도체, 예컨대, N-벤젠설포닐, N-o-나이트로벤젠설페닐, N-2,4-다이나이트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-나이트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트라이페닐메틸설페닐, N-1-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이페닐)에틸설페닐, 및 N-3-나이트로-2-피리딘설페닐, 및/또는 N-설포닐 유도체, 예컨대, N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트라이메톡시벤젠설포닐, N-2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트라이메틸벤젠설포닐, N-2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-3-메톡시-4-t-부틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-2-나이트로벤젠설포닐, N-4-나이트로벤젠설포닐, N-2,4-다이나이트로벤젠설포닐, N-벤조티아졸-2-설포닐, N-메탄설포닐, N-2-(트라이메틸실릴)에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트라이플루오로메틸설포닐, N-페나실설포닐 및 N-t-부틸설포닐을 포함한다.
카복실산에 대한 적합한 보호기는 에스터, 예컨대, 촉매에 의해 절단 가능한 에스터, 예를 들어, 헵틸, 2-N-(모폴리노)에틸, 콜린, (메톡시에톡시)에틸, 메톡시에틸; 알킬 에스터, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 입체형태 이성질체; 치환된 메틸 에스터, 예컨대, 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 메톡시에톡시메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 페닐아세톡시메틸, 트라이아이소프로필실릴메틸, 사이아노메틸, 아세톨, 페노아실, p-브로모페나실, α-메틸페나실, p-메톡시페나실, 데실, 카보아미도메틸, p-아조벤젠카복스아미도메틸, N-프탈리디미도메틸; 2-치환된 에틸 에스터, 예컨대, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디아티안일-2-메틸, 2-(p-나이트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(p-메톡시페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 2-(4-아세틸-2-나이트로페닐)에틸, 2-사이아노에틸, 3-메틸-3-펜틸, 다이사이클로프로필메틸, 2,4-다이메틸-3-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, meth알릴, 2-메틸부트-e-엔-2-일, 3-메틸부트-2-(프레닐), 3-부텐-1-일, 4-(트라이메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 프로프-2-이닐, 페닐; 2,6-다이알킬페닐 에스터, 예컨대, 2,6-다이메틸페닐, 2,6-다이아이소프로필페닐, 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페닐, 2,6-다이-t-부틸-4-메톡시페닐, p-(메틸티오)페닐, 펜타플루오로페닐, 벤질; 치환된 벤질 에스터, 예컨대, 트라이페닐메틸, 다이페닐메틸, 비스(o-미트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-다이옥소)안트릴메틸, 5-다이벤조수베릴, 1-피레네일메틸, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸, 2,4,6-트라이메틸벤질, p-브로모벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-다이메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 4-아지도메톡시벤질, 4-{N-[1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노}벤질, 피페로닐, 4-피콜릴, 중합체 지지된 p-벤질; 실릴 에스터, 예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, i-프로필다이메틸실릴, 페닐다이메틸실릴, 다이-t-부틸메틸실릴, 트라이아이소프로필실릴; 활성화 에스터, 예컨대, 티올 에스터; 옥사졸; 2-알킬-1,3-옥사졸린; 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘; 2,2-비스트라이플루오로메틸-4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘; 5-알킬-4-옥소-1,3-다이옥솔란; 다이옥사논; 오쏘 에스터; 펜타아미노코발트(III) 착물; 및 스타닐 에스터, 예컨대, 트라이에틸스타닐 및 트라이-n-부틸스타닐; 아마이드, 예컨대, N,N-다이메틸, 피롤리딘일, 피페리딘일, 5,6-다이하이드로페난트리딘일, o-나이트로아닐라이드, N-7-나이트로인돌릴, N-8-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 2-(2-아미노페닐)아세트알데하이드 다이메틸 아세탈 아마이드, 및 중합체 지지된 p-벤젠설폰아마이드; 하이드라자이드, 예컨대, N-페닐, N,N'다이아이소프로필; 및 테트라알킬암모늄염, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 배위 이성질체를 포함한다.
하이드록실기에 대한 적합한 보호기는 실릴 에터, 예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 다이메틸아이소프로필실릴, 다이에틸아이소프로필실릴, 다이메틸헥실실릴, 2-노보닐다이메틸실릴, t-부틸-다이메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴, 트라이벤질실릴, 트라이-p-자일릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴, 다이-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트라이메틸실릴)실릴: 시실(sisyl); (2-하이드록시스타이릴)다이메틸실릴; (2-하이드록시스타이릴)다이아이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시다이페닐실릴, 1,1,3,3-테트라아이소프로필-3-[2-(트라이페닐메톡시)에톡시]다이실록산-1-일, 플루오러스 실릴; C1-10알킬 에터, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 배위 이성질체; 치환된 메틸 에터, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, [(3,4-다이메톡시벤질)옥시]메틸, p-나이트로벤질옥시메틸, o-나이트로벤질옥시메틸, [(R)-1-(2-나이트로페닐)에톡시]메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-사이아노에톡시메틸, 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸, O-비스(2-아세톡시에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 플루오러스 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 및 2,3,2a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일; 치환된 에틸 에터, 예컨대, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-하이드록시에틸, 2-브로모에틸, 1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,1-다이아니실-2,2,2-트라이클로로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐아이소프로필, 1-(2-사이아노에톡시)에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(벤질티오)에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, 프레닐, 신나밀, 2-펜알릴, 프로파길, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 2,4-다이나이트로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐; 벤질; 치환된 벤질 에터, 예컨대, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, 펜타다이엔일나이트로벤질, 펜타다이엔일나이트로피페로닐, 할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, 2,4-다이클로로벤질, p-사이아노벤질, p-페닐벤질, 2,6-다이플루오로벤질, 플루오러스 벤질, 4-플루오러스alk옥시벤질, 트라이메틸실릴자일릴, 2-페닐-2-프로필(큐밀), p-아실아미노벤질, p-아지도벤질, 4-아지도-3-클로로벤질, 2-트라이플루오로메틸벤질, 4-트라이플루오로메틸벤질, p-(메틸설피닐)벤질, p-실레타닐벤질, 4-아세톡시벤질, 4-(2-트라이메틸실릴)에톡시메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 2-퀴놀린일메틸, 6-메톡시-2-(4-메틸페닐)-4-퀴놀린메틸, 1-피레닐메틸, 다이페닐메틸, 4-메톡시다이페닐메틸, 4-페닐다이페닐메틸, p,p'-다이나이트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모ph엔아실옥시)페닐다이페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 4,4'-다이메톡시-3"-[N-이미드아졸릴메틸)]트라이틸, 4,4'-다이메톡시-3"-[N-이미드아졸릴에틸)카바모일]트라이틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4-(17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸)-4,4"-다이메톡시트라이틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-페닐티오잔틸, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 4,5-비스(에톡시카보닐)-[1,3]-다이옥솔란-2-일, 벤즈아이소티아졸릴 S,S-다이옥시도; C1-10알킬 에스터, 예컨대, 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 아이소프로피오닐, 부티릴, tert-부티릴, sec-부티릴, 펜타노일, 네오펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 노나노일, 데카노일, 및 이들의 배위 이성질체, 에스터, 예컨대, 벤조일폼에이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 페닐아세테이트, 중합체 지지된 p-페닐아세테이트, 다이페닐아세테이트, 비스플루오러스 사슬형 프로파노일, 니코티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-펜테노에이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트, 5-[3-비스(4-메톡시페닐)하이드록시메틸페녹시]레불리네이트, 피발로에이트, 1-아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트라이메틸벤조에이트, 피콜리네이트, 니코티네이트, 4-브로모벤조에이트, 2,5-다이플루오로벤조에이트, p-나이트로벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 아이소부티레이트, 모노석시네이트, 2-메틸-2-부테노에이트, (E)- 2-메틸-2-부테노에이트, (Z)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, 중합체 지지된 p-벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, 2-클로로벤조에이트, 3',5'-다이메톡시벤조인, N-페닐카바메이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 2,4-다이나이트로페닐설페네이트, 및 광불안정성 에스터; 카보네이트, 예를 들어, 메틸, 메톡시메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이페닐설포닐)에틸, 2-(트라이페닐포스포니아)에틸, 아이소부틸, 비닐, 알릴, p-나이트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,3-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, 및 실릴 에스터; β-제거에 의해 절단된 카보네이트, 예컨대, 2-단실에틸, 2-(4-나이트로페닐)에틸, 2-(2,4-다이나이트로페닐)에틸, 2-사이아노-1-페닐에틸, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-맙틸, 및 메틸 다이티오카보네이트, 보조 절단으로 절단된 카보네이트, 예컨대, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-나이트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-폼일벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메틸옥시)에틸, 4-(메틸티오메톡시메틸)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2-(클로로아세톡시메틸)벤조에이트, 2-[(2-클로로아세톡시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(벤질옥시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(4-메톡시벤질옥시)에틸]벤조에이트; 및 설포네이트, 예컨대, 설페이트, 알릴설페이트, C1-10알킬 설포네이트, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데카닐, 및 이들의 배위 이성질체, 벤질설포네이트, 토실레이트, 및 2-[(4-나이트로페닐)에틸]설포네이트를 포함한다.
보호 및 탈보호 반응
아민, 카복실산 및 알코올을 보호하는데 유용한 시약, 용매 및 반응 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 아민, 카복실산 및 알코올을 탈보호하는데 유용한 시약, 용매 및 반응 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999)(이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨); Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007)(이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨)] 참조. 위에서 기재된 반응식에서 특정 시약, 용매 및 반응 조건을 언급하였지만, 등가의 시약, 용매 및 반응 조건이 아민, 카복실산 및 알코올을 보호 및 탈보호하는데 사용될 수 있는 것이 용이하게 상정된다.
중간체 화합물
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 구조를 갖는 화합물을 비롯한, 본 명세서에 기재된 합성 방법에서의 중간체를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, m은 2이다.
화학식 (II)의 화합물에 대한 몇몇 실시형태에 있어서, X는 할로겐이고, R1a 및 R1b의 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1a과 R1b는 선택적으로 개재 원자와 함께 5-7원 보론 에스터 고리를 형성하고, R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 Cl이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1a 및 R1b의 각각은 부틸기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1a과 R1b는 둘 다 n-부틸기이다.
제조 방법
몇몇 실시형태는 케토-에스터 화학식 (A)의 화합물 중의 케톤기를 환원시킴으로써 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 루테늄계 촉매 시스템을 이용해서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 알코올 탈수소효소 바이오환원 시스템을 이용해서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A) 내지 (C), (A-1) 및 (B-1)의 화합물에 대해서, X는 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, m은 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (A)의 화합물 중의 케톤기는 루테늄계 촉매를 이용해서 환원된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 루테늄계 촉매는 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는다:
Figure pct00020
여기서:
X1은 할로겐, 벤젠, 시멘 또는 아세틸(OAc)기이고;
R3은 (S)-BINA, (R)-BINAP, (R)-H8-BINAP, (R)- SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (S)-SegPhos, (R)-톨릴-BINAP, (R)-자일릴-BINAP, (S)-톨릴-BINAP, (S)-BINAPHANE, (S)-PhanePhos, JosiPhos-2-1, (R)-SolPhos SL-A001-1, (S)-MeOBiPhep, (S)-P-Phos 및 (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS로 이루어진 군으로부터 선택된 리간드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1은 Cl 또는 -OAc기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 (R)-SegPhos이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 루테늄계 촉매는 Ru(OAc)2((R)-SegPhos)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 루테늄계 촉매는 [NH2Me2][{RuCl((S)-SegPhos)}2(μ-Cl)3] 또는 [NH2Me2][{RuCl((R)-DM-SegPhos)}2(μ-Cl)3]이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 케톤기는 화학식 (A)의 화합물 내의 케톤기는 Ru(OAc)2((R)-SegPhos) 및 메탄올을 이용해서 환원된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 (A)의 화합물 내의 케톤기를 알코올 탈수소효소 시스템으로 환원시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 알코올 탈수소효소 시스템은 환원된 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NADH), 환원된 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH) 및 알코올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 알코올은 아이소프로필 알코올이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 약 8 미만의 pH에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 약 7.5 미만의 pH에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 약 7 미만의 pH에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 약 5 내지 8, 약 5.5 내지 7.5, 약 6 내지 6.5의 범위의 pH에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 약 6의 범위의 pH에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 반응 시약을 하나 이상의 부분으로 나누어서 첨가하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 (A)의 화합물을 둘 이상의 부분으로 나누어서 첨가하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 반응 시약의 새로운 부분을 첨가하기 전에 진공을 적용하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 (A)의 화합물의 새로운 부분을 첨가하기 전에 진공을 적용하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 얻어진 화합물 (B)는 80% 초과의 거울상이성질체과잉률(enantiomeric excess: e.e.)을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 얻어진 화합물 (B)는 90% 초과의 거울상이성질체과잉률을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 얻어진 화합물 (B)는 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과의 거울상이성질체과잉률을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 부틸기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 t-부틸기이고, R4a 및 R4b는 n-부틸기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다.
몇몇 실시형태는 화학식 (C)의 화합물에 보로네이트를 첨가함으로써 화학식 (B-1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시형태는 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 이용해서 화학식 (C)의 화합물로부터 화학식 (D)의 화합물을 제조하는 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 그리냐르 시약은 마그네슘이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2, R4a 및 R4b는 독립적으로 부틸기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 t-부틸기이고,R4a 및 R4b는 n-부틸기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (D)의 화합물은
Figure pct00021
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 ZnCl2를 마그네슘과 혼합하여 화학식 (C)의 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 산을 첨가하여 제1 반응 중간체를 가수분해시키는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 제1 반응 중간체의 가수분해 후에 반응 혼합물에 다이클로로메탄을 첨가하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태는 화학식 (D)의 화합물을 화학식 (CL)의 착화제로 환원시킴으로써 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (D) 및 (E)의 화합물에 대해서, R2는 부틸기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 t-부틸기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (D) 및 (E)의 화합물에 대해서, m은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (CL) 및 (E)의 화합물에 대해서, n은 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (E)의 화합물은
Figure pct00022
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (CL)의 착화제는 NH2(CH2)2OH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (E)의 화합물은 화학식 (E-1)
Figure pct00023
의 구조를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 화학식 (E)의 화합물을 피난다이올과 반응시켜 화학식 (F)의 화합물
Figure pct00024
을 형성하는 단계,
화학식 (F)의 화합물 중의 하이드록시기를 PG기로 보호시켜 화학식 (G)의 화합물
Figure pct00025
을 형성하는 단계,
화학식 (G)의 화합물을 n-부틸리튬 및 다이클로로메탄과 반응시켜 화학식 (H)의 화합물
Figure pct00026
을 형성하는 단계,
화학식 (H)의 화합물을 LiN(SiR12)2와 반응시켜 화학식 (J)의 화합물
Figure pct00027
을 형성하는 단계,
화학식 (J)의 화합물을 R13-COCl과 반응시켜 화학식 (K)의 화합물
Figure pct00028
을 형성하는 단계 및
화학식 (K)의 화합물 상의 PG기를 제거하여 화학식 (L)의 화합물
Figure pct00029
을 형성하는 단계를 더 포함하되,
여기서:
PG는 하이드록시 보호기이고,
R12는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이고,
R13은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C0-4 알킬-C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C0-4 알킬-5-10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C0-4 알킬-C3-10 카보사이클릴 및 C0-4 알킬-4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (G)의 화합물은 n-부틸리튬 및 다이클로로메탄과 -90℃ 미만의 온도에서 반응하여 화학식 (H)의 화합물을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, PG기는 tert-부틸다이메틸실릴기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 t-부틸기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R13은
Figure pct00030
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (L)의 화합물은
Figure pct00031
이다.
본 명세서에 개시된 화합물은 이하에 기재된 방법에 의해 또는 이러한 방법의 변혀에 의해 합성될 수 있다. 방법을 변경하는 방식은, 특히, 당업자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 제조 과정 중 어느 하나 동안, 관련된 분자 중 어느 하나 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하하는 것이 필요 및/또는 요망될 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); 및 P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)](이들 문헌은 둘 다 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들과 같은 통상의 보호기에 의해서 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 통상의 후속의 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995](이들 문헌은 둘 다 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들을 포함한다. 본 명세서에 도시되고 기재된 경로들은 단지 예시적인 것이며 의도된 것도 아니고, 이들은 어떤 것도 어떠한 방식으로 청구항의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서도 안된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인지하거나 본 명세서의 개시내용에 기초한 대안적인 경로를 고안할 수 있을 것이며; 이러한 모든 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내이다. 달리 표시되지 않는 한, 이하의 반응식에서의 치환체 변수는 본 명세서에서의 어느 곳인가에서와 동일한 정의를 갖는다.
화학식의 중간체 화합물을 제조하는 예시적이지만 비제한적인 일반적 합성 반응식
실시예
실시예 1 - 화합물 1의 안정성
화합물 1의 안정성이 연구되었고, 이것은 화합물 1의 케토 에스터가 수성 환경에서 매우 불안정하다는 것을 발견하였다. 인산염 완충액(pH=7.5)에서 24시간 동안 28℃에서 인큐베이션 시에, 원래량의 10% 미만의 화합물 1이 남았다. 동시에, 분해 생성물의 상당한 증가가 관찰되었다.
Figure pct00032
화합물 1의 안정성이 또한 바이오환원 효소 시스템으로 시험되었다. 이 시험은 pH 6.5 및 7.5에서 인산염 완충액 및 보조인자/보조인자 재생 시스템(NADH, NADPH, 글루코스/GDH 용액) 중 28℃에서 40mM의 화합물 1의 인큐베이션에 의해 수행되었다. 이 시험 결과는 화합물 1이 더 낮은 pH에서 더욱 안정적인 것을 나타내었다. 그러나, 분해가 여전히 pH 6.5에서 상대적으로 빠르게 일어났다.
실시예 2 - 상이한 pH에서의 화합물 1의 바이오환원
화합물 1의 환원은 알코올 탈수소효소 바이오환원 시스템을 이용해서 시험디었다. 이 실험은 40mM(약 1 중량%)의 농도에서 화합물 1을 사용해서 250㎕ 규모로 수행되었다. 바이오환원 반응은 pH 7.5 및 pH 6.5에서 시험되었다.
반응이 pH 6.5에서 수행된 경우, 2시간 이내에 대략 85% 전환율이 달성되었다. pH 7.5에서, 효소의 성능은 pH 6.5에서와 같이 양호하지 않았으며, 즉, 상당히 낮은 수준의 전환율이 달성되었다. 도 1은 pH 6.5 및 pH 7.5의 반응 비교를 나타내고, 전환율은 나머지 양의 화합물 2(생성물)에 기초하여 계산되었다.
pH 7.5에서의 실험으로부터의 샘플을 냉동 건조시켰다. 화합물 2(생성물)는 대응하는 트라이플루오로아세테이트로 전환된 후에 카이럴 GC에 의해 분석되었다. 이 분석에 기초하여, 화합물의 거울상이성질체과잉률은 적어도 99%인 것으로 결정되었다.
실시예 3 - 상이한 보조인자 재생 시스템에 의한 화합물 1의 바이오환원
2가지 상이한 보조인자 재생 시스템, 즉, 원래의 GDH/글루코스 시스템뿐만 아니라 2-프로판올(IPA)이 시험되었다. 실험은 pH = 6.5에서 2㎖ 규모에 대해 수행되었다. 실험 데이터는 GDH/글루코스 기반 시스템이 50 내지 60mM 초과의 화합물 2를 생성함에 있어서 곤란성을 지닌 것을 나타내었다. GDH/글루코스 시스템에 의한 반응 진행이 도 2에 도시되어 있다. 반응은 신속했지만 대략 4시간 후에 레벨 오프되었다. 이것은 pH 효과와 관련될 수 있고, 즉, 보조인자 재생은 효소가 비활성화되는 수준으로 pH를 저감시킬 수 있는 글루콘산의 형성을 초래한다. 데이터는 또한 기질의 제한된 안정성을 반영하였고, 즉, 화합물 1의 평균 감소는 형성 중인 화합물 2의 양보다 더 높았다.
IPA-시스템의 성능은 더 양호했고, 즉, 더 높은 농도의 화합물 2가 달성될 수 있었다. IPA 시스템의 반응 진행은 도 3에 도시되어 있다. 이 경우에, 반응은 다소 4시간 후에 정지되었다. 화합물 1의 불완전한 전환은 아세톤의 존재로 인한 것일 수 있고, 이는 보조인자 재생 동안 발생되었다.
실시예 4. 바이오환원 반응에 대한 아세톤의 효과
환원에 대한 아세톤의 효과가 시험되었고, 그 결과는 도 4에 도시되어 있다. 실험은 출발 물질로서 200mM의 화합물 1로 수행되었고, 하나의 실험은 추가의 아세톤이 첨가되었고, 다른 실험은 그렇지 않았다. 반응 혼합물에 추가의 아세톤이 첨가된 경우에, 추가의 아세톤의 부재하의 120mM에 비해서 단지 80mM의 화합물 2가 얻어졌다. 화합물 1의 바이오환원은 보조인자 재생 과정 동안 생성된 아세톤에 의해 방해되었다.
두 가지 실험이 200mM의 화합물 1을 사용해서 병렬로 수행되었다. 제1 실험은 어떠한 진공도 적용하지 않고 수행된 반면 제2 실험에서는 진공이 적용되었다(처음 4시간의 반응 동안 매 20분마다 100 mbar 2분). 반응물을 샘플링하고, 형성된 화합물 2의 농도 및 화합물 1의 잔량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 이 데이터에 기초한 전환율 곡선이 도 5에 도시되어 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 아세톤의 제거는 이 바이오환원 반응의 전환율을 증가시켰다.
실시예 5 - 화합물 1 제조 규모의 바이오환원
화합물 1의 환원은 알코올 탈수소효소 시스템을 이용해서 pH-안정 장비(pH-stat equipment)에서 수행되었다. 출발 시약은 1mM NADH, 1mM NADPH, 20 % v/v IPA, 20 % v/v CFE, 완충액, 및 0.1mM KPi pH 6.5를 포함하였고, 최종 용적의 출발 시약은 40㎖였다. 출발 물질은 28℃의 반응온도에서 교반기 속도였다. 반응을 개시하기 위하여 화합물 1을 첨가하기 전에, pH는 HCl을 이용해서 6.0으로 설정하였다. 반응 동안, pH는 1M NaOH에 의한 혼화에 의해 일정하게 유지되었다.
Figure pct00033
반응은 200㎕의 화합물 1을 첨가함으로써 시작되었다. 새로운 부분의 200㎕의 화합물 1이 총 투여 시간 200분 및 총 투여량 2.1g으로 매 20분마다 첨가되었다. 각각 새로운 부분의 화합물 1을 첨가하기 전에, 진공(약 160 mbar)을 1분 동안 적용하여 반응 혼합물 중 아세톤을 제거하였다. 총량의 화합물 1이 첨가된 후에, 진공을 20분 간격으로 3시간 적용하였다. 이어서, 진공은 더욱 4시간 동안 시간당 1회 적용되었다.
하룻밤 인큐베이션 후에, 환원 생성물은 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)의 추출에 의해 단리되었다. 우선, 이 반응 혼합물을 약 100㎖ MTBE와 혼합하고; 이 혼합물에 약 4g의 디칼라이트(Dicalite)를 첨가하였다. 여과는 디칼라이트로 코팅된 유리 필터를 이용해서 수행하였다. 여과액은 상-분리되었고, 두 상(수상 및 유기상)뿐만 아니라 필터 케이크가 분석되었다. 물 및 유기상은 아세토나이트릴로 1:5 희석시킨 후에 분석되었다. 여과 케이크를 아세토나이트릴과 혼합하고, 원심분리하고, 상청액을 분석하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다. 시험 A는 어떠한 샘플도 취하지 않고 수행된 반면에, 시험 B는 매 20분마다 취한 샘플로 수행하였다. 단리된 알코올의 거울상이성질체과잉률은 99% 초과였다.
Figure pct00034
실시예 6 - 비대칭 수소화 용매 선별
비대칭 수소화가 메탄올, 에탄올, IPA, 에틸 아세테이트, DCM, C6H5Cl, DMF 및 THF를 포함하는 용매의 선택에서 25 bar H2로 주위 온도에서 수행되었다. 최상의 성능이 메탄올에서 달성되었는데, 이 경우에 목적하는 화합물 2로의 높은 전환율이 달성되었다. 얻어진 생성물의 거울상이성질체과잉률은 88%인 것으로 발견되었다. 에탄올에서, 반응이 더욱 느렸고 완전한 전환율이 달성되지 않았다. 또한, 화합물 2의 거울상이성질체과잉률은 다소 낮았다(82%). 다른 용매에서 (사실상) 화합물 1의 전환이 달성될 수 없었다.
실시예 7 -비대칭 수소화 촉매 선별
비대칭 수소화 반응은 A:Ru(OAc)2((R)-BINAP); B: Ru(OAc)2((R)-SegPhos), C: Ru(OAc)2((R)-SegPhos), D: Ru(OAc)2((R)-DM-SegPhos); E: [NH2Me2][{RuCl((S)-SegPhos®)}2μ-Cl)3]; F: [NH2Me2][{RuCl((R)-DM-SegPhos®)}2μ-Cl)3]를 포함하는 촉매의 선택으로 5 bar H2 및 25℃에서 4.2㎖의 용매 중 2.8 m㏖(80 중량%의 검정으로 720㎎)의 화합물 1로 수행되었다. 이 반응 결과는 표 2에 표시되어 있다.
Figure pct00035
표 2에 나타낸 바와 같이, Ru(OAc)2((R)-BINAP)는 화합물 1의 비대칭 수소화에서 최상의 성능을 나타내었다. 이것은 현저한데, 그 이유는 노요리(Noyori)가 β-케토 에스터의 수소화에 완전히 효과적이지 않도록 BINAP-Ru카복시레이트 착물을 보고하였다(JACS 1987, 109, 5856). 대응하는 할로겐 착물은 훨씬 더 많이 활성인 것으로 확인되었다.
따라서, 화합물 1의 비대칭 수소화에서의 실제 촉매 종이 고, 오히려 염화물 착물이 Ru(OAc)2((R)-BINAP) 및 HCl(화합물 1로부터 해리됨)로부터 동소에서 형성될 수 있는 염화물 착물이라기보다 오히려 카복실레이트 착물이 아닌 것이 추측되었다. 대안적으로, HCl은 화합물 1의 에놀화를 촉진시킬 수 있는데, 이 경우에 화합물 1의 환원이 케톤(C=O 수소화)을 통해서가 아니라 에놀의 수소화(C=C 수소화)를 통해서 실제로 일어난다. 이것은 Ru(OAc)2((R)-BINAP)가 올레핀의 수소화에 대해서 적합한 촉매인 것으로 알려져 있다는 사실과 정합할 것이다.
표 2에서 나열된 촉매에 부가해서, 10가지의 추가의 촉매 RuBr2(리간드)가 합성되었고 25℃ 및 5 bar H2에서 메탄올 중 화합물 1의 수소화로 합성되고 시험되었다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.
Figure pct00036
표 3에 나타낸 바와 같이, BINAP 및 SegPhos® 유형의 리간드(표 6)는 화합물 1의 수소화 시 가장 선택적인 리간드이다.
더욱 Ru계 촉매가 소정 범위의 용매에서 시험되었고, 그 결과는 표 4에 나타낸다. 염기(트라이에틸아민)를 첨가제로서 하나의 반응 혼합물에 첨가하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
표 4에 나타낸 바와 같이, 그 결과는 트라이에틸아민의 존재가 화합물 2의 Ru(BINAP)Cl2 촉매화된 수소화의 거울상이성질체선택성(염기의 부재하의 87%와 비교해서 98% e.e.)을 상당히 개선시킨 것을 명확하게 나타낸다.
실시예 8 -비대칭 수소화 촉매 선별 첨가제 효과
촉매는 트라이메틸아민의 존재하에 시험되었다. 그 결과는 표 5에 표시되어 있다.
Figure pct00039
Figure pct00040
표 5에 나열된 결과는, 트라이에틸아민에 의해 나타난 긍정적인 효과가 BINAP계 촉매로 제한되지 않는 것을 나타낸다. 수소화 반응의 선택성은 또한 SegPhos® 리간드 패밀리에서 이 염기의 존재하에 개선되었다. 트라이에틸아민과 조합한 Ru(OAc)2((R)-SegPhos)의 적용은 화합물 2를 96% 수율 및 99.5% 거울상이성질체과잉률로 제공하였다. 동일 촉매(S/C=200)의 대립점(antipode)에 의해, 목적하는 생성물 1이 93% 수율 및 99.3% 거울상이성질체과잉률로 얻어졌다.
낮은 촉매 로딩(catalyst loading)에서의 비대칭 수소화(S/C=500)는 15시간 이내에 완전한 전환율 및 미미한 낮은 선택성(99% ee)을 초래하였다. S/C=1000에서, 반응은 20시간 후에 여전히 완전하지 않았고, 선택성은 98% ee로 떨어졌다. 이것은 낮은 촉매 로딩의 적용이 화합물 1의 정제를 필요로 할 수 있는 것을 시사한다.
광학적으로 순수한 화합물 2가 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 제조하는데 사용될 경우, 그 이후의 단계들 동안에 거울상이성질체과잉률의 붕괴가 일어나지 않았다. 따라서, Ru(OAc)2((R)-SegPhos)를 촉매로서 사용하는 화합물 1의 비대칭 수소화는 목적하는 하이드록시 에스터 화합물 2를 우수한 수율 및 거울상이성질체과잉률로 제공하였다.
실시예 9 - 화합물 1의 비대칭 수소화
비대칭 수소화는 80%의 순도(1H NMR)를 갖는 조질의 화합물 1로 수행되었다. 조질의 화합물 1(0.72g, 2.8 m㏖)을 5㎖ 바이알에 배치하고, 헥사데칸(48㎕)을 내부 표준으로서 첨가하였다. HCl을 제거하기 위하여, 바이알을 진공하에 0.25시간 동안 배치하였다. 화합물 1과 내부 표준품의 혼합물을 메탄올(4.2㎖)에 용해시키고, 10㎕의 트라이에틸아민을 나중에 첨가하여 출발 물질을 형성하였다.
Ru(OAc)2((S)-SegPhos)(11.6㎎; S/C=200)를 인데버(Endeavor) 유리관에 배치하고, 이어서 출발 물질을 첨가하였다. 유리관을 인데버 병렬 반응기에 배치하고 이 반응기를 질소가스의 흐름하에 폐쇄하고 나서, N2(3 bar)를 5회 사이클로 삽입하였다. 질소 헤드 스페이스는 수소를 5사이클의 H2(25 bar)로 대체하였다. 수소화는 25℃에서 H2 압력 5bar를 이용해서 수행하였다.
IPC: 샘플(50㎕)을 DCM(1㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HP 5 칼럼이 장착된 GC에 의해 분석하였다. 오븐: 80℃ 3분, 10℃/분 --> 300℃, 300℃ 5분.
거울상이성질체과잉률: 샘플(10㎕)을 1.5㎖ 바이알에 배치하고, 주위 온도에서 진공 오븐에 샘플을 배치함으로써 용매를 제거하였다. 잔사를 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA)(100㎕)에 용해시키고, 이 혼합물을 DCM(1㎖)으로 희석시켰다. 용액은 카이럴 GC에 의해 분석하였다.
워크업(work-up): 이들 반응의 수가지 중의 반응 혼합물은 250㎖ 쉬렝크 용기(Schlenk vessel)에 풀링시켰다(pooled). 이어서, 에스터교환을 회피하기 위하여, 메탄올을 20℃에서 진공중 제거하고, 메탄올을 액체 질소로 채워진 냉-트랩에 수집하였다. 잔사는 90℃의 오일욕 온도에서 시작하여 120℃로 서서히 증가시켜 0.2 mbar 미만에서의 증류에 적용하여, 5.52g의 무색 액체를 제공하였다. 환원된 생성물의 순도는 약 92.4 중량%였고, 그의 순도를 위하여 보정된 단리 수율은 87%였으며, e.e.는 99.3%였다.
실시예 10 - 분자내 그리냐르 반응
Figure pct00041
화합물 3으로부터 알킬보로네이트 화합물 4를 제조할 때, 아연-삽입 방법에 의해 수성 워크업 후에 데스-클로로 화합물을 얻었다. 마그네슘 삽입에 의해 하나의 주생성물(GC-분석에 의해 73 면적%)을 얻었다. 첨가제의 첨가는 그리냐르 반응에서 시험되었다. LiCl과 MgCl2가 시험될 경우, 이들의 사용은 상당한 수준의 데스클로리네이션(deschlorination) 및 부산물을 초래하였다. 그러나, 2당량의 ZnCl2의 존재하에, 화합물 4로의 순수한 전환이 달성되었다.
첨가제의 효과를 시험하기 위하여, 1.5㎖ 바이알을 글러브박스에 배치하고, 첨가제 및 맑은 DMF Zn-부가물 용액(0.1㎖), 및 이 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다(첨가제제가 용매인 경우에, 80℃에서의 전처리는 수행하지 않았다). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 후 (Pin)BOMe(33㎕, 0.2 m㏖)를 첨가하였다. 보레이트 에스터의 첨가 후에, 이 혼합물을 하룻밤 상승된 온도에서 가열하였다. 완전한 반응 혼합물을 물(0.5㎖)로 처리하고, 이어서 DCM(1㎖)으로 추출하였다. 유기 상의 일부(0.5㎖)를 DCM(0.5㎖)으로 희석시키고, Na2SO4로 건조시켰다. DCM을 GC에 의해 분석하였다. 임의의 남아 있는 Zn-부가물은 데스클로로 화합물 6으로서 검출되었다.
Figure pct00042
ZnCl2의 효과는 상이한 당량의 출발 물질 화합물 3에서 시험되었고, 그 결가는 표 6에 표시된다.
Figure pct00043
첨가제로서의 ZnCl2의 효과는 반응에 사용된 상이한 양의 마그네슘으로 수 등가량 비에서 더욱 시험되었고, 그 결과는 표 7에 모아서 나타낸다.
Figure pct00044
표 7에 나타낸 바와 같이, 이 반응은 비활성화된 마그네슘 더스트를 이용해서 주위 온도에서 원활하게 진행되었다. 사실상, 상승된 온도에서 반응 수율이 떨어졌다. 기질의 완전 전환율을 달성하기 위하여 과잉의 마그네슘이 필요로 되었다. 하나의 반응에서, 화합물 4는 대략 80% 수율에서 얻어졌다(화합물 5의 GC-분석에 기초함; 0.5 m㏖ 규모 및 0.5M 기질 농도에서 실험).
실시예 11 - 화합물 5 제조 규모의 합성
Figure pct00045
B(O-nBu)3(Fw 230.15, 6.10g, 26.5 m㏖)를 함유하는 화염 건조 쉬렝크 플라스크에 광학적으로 풍부한 하이드록시 에스터 화합물 2(5.25g; 검정 92%; e.e. 99.3%, 23.1 m㏖)를 첨가하였다. 액체 질소에서 증발된 n-부탄올을 포획하면서 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 고진공(0.2 mbar 미만)하에 교반하였다.
잔사를 건조 THF(40㎖)에 용해시키고, 이어서 Mg(Fw 24.3, 2.13g, 88 m㏖) 및 ZnCl2(Fw 136.30, 1.81g, 13.3 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 24℃에서 24시간 동안 교반하였다(GC-분석은 출발 물질의 완전한 전환율을 나타내었다).
이 혼합물을 빙욕에서 5℃로 냉각시키고, 이어서 1N HCl(150㎖)로 반응 중지시켰다. 잔류 마그네슘을 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 여과액을 MTBE(80㎖)로 추출하였다. 상 분리 후에 수층을 MTBE(2×33㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 60℃에서 진공하에 농축시켰다. 잔류량의 1-부탄올을 N2의 스트림에 의해 제거하여 5.82g의 조질의 화합물 4를 제공하였다.
에탄올아민(Fw 61.08, d 1.012)과의 착화를 위하여, 잔사를 CH3CN(3.2㎖)에 용해시켰다. 이어서 에탄올아민(1.52g; 25 m㏖)을 첨가하였다. MTBE(19㎖)의 느린 첨가는 일부 유성 물질에 의해 수반된 고체 물질의 석출을 초래하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하고, 이어서 헵탄(19㎖)으로 희석시켰다. 석출된 화합물 5는 백색 고체(2.73g; 11.2 m㏖; 49% 수율; ee 99.5%)로서 여과에 의해 단리시켰다.
실시예 12 - rac -화합물 5의 합성(분자내 접근법, 0.8g 규모)
B(O-nBu)3(Fw 230.15, 905㎎, 3.93 m㏖)를 함유하는 화염 건조 쉬렝크 플라스크에 하이드록시 에스터 화합물 2(검정 96%, 780㎎, 3.59 m㏖)를 첨가하였다. 액체 질소 중 증발된 n-부탄올을 포획하면서 이 혼합물을 고진공(0.05 mbar)하에 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다.
제2 화염 건조 플라스크에서, 마그네슘(298㎎; 12.3 m㏖) 및 ZnCl2(254㎎; 1.869 m㏖)를 7.5㎖의 건조 THF에서 교반하였다. 이어서, 제1 플라스크의 내용물을 제2 플라스크에 옮기고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. GC-분석에 따르면, 이 혼합물은 여전히 소량(2 면적%)의 화합물 2를 함유하였다.
이 반응 혼합물을 100㎖ 원추형 플라스크에 옮기고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 15㎖의 1N 수성 HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가온시키면서 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류량의 DCM을 N2의 스트림에 의해 제거하였다. 0.73g의 화합물 4가 제조되었다. 조질의 화합물 4(2.24㎎)의 샘플을 DCM(1㎖)에 용해시켰다. 이어서 헥사데칸(2.03㎎) 및 피난다이올(8.59㎎)을 첨가하고 이 용액을 GC에 의해 분석하였다. 생성물의 피난다이올 보로네이트 부가물의 분석에 기초하여, 조질의 화합물 4의 검정은 81 중량%인 것으로 결정되었고, 이것은 82%의 수율에 대응한다.
조질의 화합물 4를 건조 1,4-다이옥산(3.6㎖)에 용해시키고, 이어서, 에탄올아민(d: 1.012, Fw: 61.08, 220㎎, 3.6 m㏖)을 첨가하였다. 화합물 5의 석출을 가속시키기 위하여, 이 혼합물에 화합물 5(2㎎)로 파종하였다. 2.5시간의 교반 후에, 화합물 5가 석출되기 시작하였다. 헵탄(1.8㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 그 결과, 이 혼합물은 겔 유사 물질로 변하였는데, 이것은 더 이상 교반 가능하지 않았다.
따라서, 화합물 5의 여과는 어려웠다. 혼합물을 몇 ㎖의 헵탄으로 희석시키고, 필터로 옮겼다. 이 혼합물을 여과시키고 1,4-다이옥산(2×2.5㎖)으로 세척하였다. 물질이 점착성이었으므로, 세척은 용이하지 않았다. 공기 중 건조 후에, 화합물 5가 회백색 고체(416㎎, 1.71 m㏖, 48% 수율)로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼은 참조 샘플과 일치한다. 전체적인 수율은 샘플링으로 인한 손실 및 기술적 손실에 대해서 보정되지 않는다.
실시예 13. rac -화합물 5의 합성(분자내 접근법, 2.1g 규모)
B(OnBu)3(Fw 230.15, 2.42g, 10.5 m㏖)를 함유하는 화염 건조 쉬렝크 플라스크에 하이드록시 에스터 화합물 2(2.10g, 10 m㏖)를 첨가하였다. 액체 질소에 증발된 n-부탄올을 트래핑하면서 이 혼합물을 주위 온도에서 75분 동안 고진공(0.05 mbar)하에 교반하였다.
잔사를 건조 THF(20㎖)에 용해시키고, 이어서, Mg(Fw 24.3, 802㎎, 33 m㏖) 및 ZnCl2(Fw 136.30, 682㎎, 5 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 24℃에서 27시간 동안 교반하였다(GC-분석은 출발 물질의 완전한 전환율을 나타내었다).
반응 혼합물을 300㎖ 원추형 플라스크에 옮겼다. THF를 헹굼으로써 잔류량의 반응 혼합물을 옮겼다. 이 혼합물을 빙욕에서 5℃로 냉각시키고, 이어서 1N HCl(60㎖)로 반응 중지시켰다. Mg는 완전히 용해되지 않았다. 이어서, 이 혼합물을 MTBE(32㎖)로 추출하였다. 상 분리 후에, 수층을 MTBE(2×13㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 진공중 60℃에서 농축시켰다. 잔류량의 1-부탄올을 N2의 스트림에 의해 제거하여 2.05g의 조질의 화합물 4를 제공하였다.
에탄올아민(Fw 61.08, d 1.012)에 의한 착화를 위하여, 잔사를 CH3CN(1.3㎖) 및 MTBE(7.5㎖)에 용해시키고 나서 에탄올아민(610㎎, 10 m㏖)을 첨가하였다. 에탄올아민의 첨가에 의해 회백색 고체의 즉각적인 석출이 수반되었다. 이 혼합물을 주말에 걸쳐서 교반하였다. 화합물 5를 여과 제거하고, MTBE(7.5㎖)로 세척하고, 건조시켜, 화합물 5를 1450㎎(6.0 m㏖, 60%)의 단리된 수율로 제공하였다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00046

    식 중, X는 할로겐이고, m은 2 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 Cl인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m은 2인, 화합물.
  4. 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00047

    식 중,
    X는 할로겐이고,
    m은 2 내지 6의 정수이고,
    R1a 및 R1b의 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R1a과 R1b는 개재 원자(intervening atom)와 함께 선택적으로 5-7원 보론 에스터 고리를 형성하고,
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, X는 Cl이다.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1a 및 R1b의 각각은 부틸기인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1a 및 R1b는 n-부틸기인, 화합물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 t-부틸기인, 화합물.
  9. 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 (A)의 화합물
    Figure pct00048
    중의 케톤기를 환원시켜, 화학식 (B)의 화합물
    Figure pct00049
    을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중,
    X는 할로겐이고,
    m은 2 내지 6인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, X는 Cl인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, m은 2인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물 중의 상기 케톤기는 루테늄계 촉매를 이용해서 환원되는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 루테늄계 촉매는 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00050

    식 중,
    X1은 할로겐, 벤젠, 시멘 또는 아세틸(OAc)기이고;
    R3은 (S)-BINA, (R)-BINAP, (R)-H8-BINAP, (R)-SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (S)-SegPhos, (R)-톨릴-BINAP, (R)-자일릴-BINAP, (S)-톨릴-BINAP, (S)-BINAPHANE, (S)-PhanePhos, JosiPhos-2-1, (R)-SolPhos SL-A001-1, (S)-MeOBiPhep, (S)-P-Phos 및 (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS로 이루어진 군으로부터 선택된 리간드이다.
  14. 제13항에 있어서, X1은 Cl 또는 -OAc기인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R3은 (R)-SegPhos인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테늄계 촉매는 Ru(OAc)2((R)-SegPhos)인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 루테늄계 촉매는 [NH2Me2][{RuCl((S)-SegPhos)}2(μ-Cl)3] 또는 [NH2Me2][{RuCl((R)-DM-SegPhos)}2(μ-Cl)3]인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  18. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물 중의 상기 케톤기는 Ru(OAc)2((R)-SegPhos) 및 메탄올을 이용해서 환원되는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  19. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물 중의 상기 케톤기를 알코올 탈수소효소 시스템으로 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 알코올 탈수소효소 시스템은 환원된 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NADH), 환원된 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH) 및 알코올을 포함하는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 알코올은 아이소프로필 알코올인, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 환원은 pH 6에서 수행되는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시약을 두 부분 이상으로 나누어서 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 반응 시약의 새로운 부분을 첨가하기 전에 진공을 적용하는 단계를 포함하는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  25. 제7항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 화합물 (B)는 80% 초과의 거울상이성질체과잉률을 갖는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  26. 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 화합물 (B)는 90% 초과의 거울상이성질체과잉률을 갖는, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
  27. 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법으로서,
    보로네이트 화합물 B(OR4a)(OR4b)(OR4c)를 화학식 (B-1)의 화합물
    Figure pct00051
    과 반응시켜 화학식 (C)의 화합물
    Figure pct00052
    을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중,
    X는 할로겐이고;
    m은 2 내지 6의 정수이고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R4a와 R4b는 개재 원자와 함께 선택적으로 5-8원 보론 에스터 고리를 형성하고;
    R4c는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, X는 Cl인, 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R2, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 부틸기인, 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, R2는 t-부틸기이고, R4a 및 R4b는 n-부틸기인, 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법.
  32. 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법에 있어서,
    마그네슘을 화학식 (C)의 화합물
    Figure pct00053
    과 반응시켜 제1 반응 중간체를 형성하는 단계, 및
    상기 제1 반응 중간체를 가수분해시켜 화학식 (D)의 화합물
    Figure pct00054
    을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중,
    X는 할로겐이고,
    m은 2 내지 6의 정수이고,
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4a 및 R4b의 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R4a와 R4b는 개재 원자와 함께 선택적으로 5-8원 보론 에스터 고리를 형성하는, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, X는 Cl인, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, R2, R4a 및 R4b는 독립적으로 부틸기인, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, R2는 t-부틸기이고, R4a 및 R4b는 각각 n-부틸기인, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 화학식 (D)의 화합물은
    Figure pct00055
    인, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, ZnCl2를 마그네슘과 혼합하고, 상기 화학식 (C)의 화합물과 반응하는 단계를 더 포함하는, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 산을 첨가하여 상기 제1 반응 중간체를 가수분해시키는 단계를 더 포함하는, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 반응 중간체의 가수분해 후에 다이클로로메탄을 상기 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 더 포함하는, 화학식 (D)의 화합물의 제조 방법.
  41. 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 (A-1)의 케토-에스터 화합물
    Figure pct00056
    중 케톤기를 환원시켜 화학식 (B-1)의 화합물
    Figure pct00057
    을 형성하는 단계,
    보로네이트 화합물 B(OR4a) (OR4b)(OR4c)를 화학식 (B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (C)의 화합물
    Figure pct00058
    을 형성하는 단계,
    마그네슘을 상기 화학식 (C)의 화합물과 반응시켜 제1 반응 중간체를 형성하는 단계,
    상기 제1 반응 중간체를 가수분해시켜 화학식 (D)의 화합물
    Figure pct00059
    을 형성하는 단계,
    상기 화학식 (D)의 화합물을 화학식 (CL)의 착화제
    Figure pct00060
    와 반응시켜 화학식 (E)의 화합물
    Figure pct00061
    을 형성하는 단계를 포함하되,
    식 중,
    X는 할로겐이고,
    m은 2 내지 6의 정수이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    Y1은 O 또는 N+R9R10이고,
    Y2는 O 또는 NR11이고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C12 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6은 이들이 부착되는 원자와 함께 =O를 형성하고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5와 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 =O를 형성하고;
    각각의 R9, R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  42. 제41항에 있어서, X는 Cl인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, R2는 부틸기인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, R2는 t-부틸기인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (CL)의 착화제는 NH2(CH2)2OH인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (E)의 화합물은 화학식 (E-1)의 구조
    Figure pct00062
    를 갖는, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 화학식 (E-1)의 화합물은
    Figure pct00063
    인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 화학식 (E)의 화합물을 피난다이올과 반응시켜 화학식 (F)의 화합물
    Figure pct00064
    을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (F)의 화합물 중의 하이드록시기를 PG기로 보호하여 화학식 (G)의 화합물
    Figure pct00065
    을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (G)의 화합물을 n-부틸리튬 및 다이클로로메탄과 반응시켜 화학식 (H)의 화합물
    Figure pct00066
    을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (H)의 화합물을 LiN(SiR12)2와 반응시켜 화학식 (J)의 화합물
    Figure pct00067
    을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (J)의 화합물을 R13-COCl과 반응시켜 화학식 (K)의 화합물
    Figure pct00068
    을 형성하는 단계;
    상기 화학식 (K)의 화합물 상의 상기 PG기를 제거하여 화학식 (L)의 화합물
    Figure pct00069
    을 형성하는 단계를 포함하되;
    식 중,
    PG는 하이드록시 보호기이고,
    R12는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이고,
    R13은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C0-4 알킬-C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C0-4 알킬-5-10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C0-4 알킬-C3-10 카보사이클릴, 및 C0-4 알킬-4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화학식 (G)의 화합물은 n-부틸리튬과 다이클로로메탄을 -90℃ 미만의 온도에서 반응하여 상기 화학식 (H)의 화합물을 형성하는, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 PG기는 tert-부틸다이메틸실릴기인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 t-부틸기인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R13은
    Figure pct00070
    인, 화학식 (E)의 화합물의 제조 방법.
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