JP2021501205A - ボロン酸エステル誘導体の合成およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月1日に出願された米国仮特許出願第62/580343号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、特定の化合物および化学および医学の分野で使用できる特定の化合物の調製方法に関する。より詳細には、本出願はボロン酸抗菌化合物の合成における中間体および方法に関する。
抗生物質は、過去半世紀の間、感染症の治療に有効な手段となってきた。抗生剤治療の開発から1980年代後半まで、先進国では細菌感染がほぼ完全に抑制された。しかし、抗生物質の使用の圧力に応じて、複数の耐性メカニズムが広がり、抗菌療法の臨床的な有用性を脅かしている。抗生物質耐性菌株の増加は、主な病院および介護センターで特に一般的に見られるようになった。耐性菌の増加の結果として、より高い罹患率および死亡率、患者の入院期間の長期化、および治療コストの増加が含まれる。
、または、その塩に関し、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R1aおよびR1bの各々は独立して、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R1aおよびR1bは、介在する原子とともに任意選択的に5〜7員ボロンエステル環を形成し、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される。
式(A)のケト−エステル化合物
のケトン基を還元して、式(B)の化合物
を形成する工程を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数である。
ボロン酸化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)を式(B−1)の化合物
と反応させて、式(C)の化合物
を形成する工程を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R4aおよびR4bは独立して、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R4aおよびR4bは、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成し、
R4cは、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される。
マグネシウムを式(C)の化合物
と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
第1の反応中間体を加水分解して、式(D)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R4aおよびR4bの各々は独立して、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R4aおよびR4bは、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成する。
式(A−1)のケト−エステル化合物
のケトン基を還元して、式(B−1)の化合物
を形成する工程と、
ボロン酸化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)を式(B)の化合物と反応させて、式(C)の化合物
を形成する工程と、
マグネシウムを式(C)の化合物と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
第1の反応中間体を加水分解して、式(D)の化合物
を形成する工程と、
式(D)の化合物を式(CL)の錯化剤
と反応させて、式(E)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
nは、0〜6の整数であり、
Y1は、OまたはN+R9R10であり、
Y2は、OまたはNR11であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各R5およびR6は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択され、またはR5およびR6は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R7およびR8は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択され、またはR5およびR7は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいはR7およびR8は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R9、R10、およびR11は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択される。
本明細書では、多くの文献が引用されている。本明細書で参照された文献、本明細書で参照された米国特許を含む文献はそれぞれ、それらのすべてが参照により援用されるものとみなす。
本明細書で使用される場合、配位子の略称は以下のように定義される。
(S)−BINA=(S)−ビフェニルインダノンA
(R)−BINAP=(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
(R)−H8−BINAP=(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5,5′,6,6′,7,7′,8,8′−オクタヒドロ−1,1′−ビナフチル
(R)−SegPhos=(R)−(+)−5,5′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4′−ビ−1,3−ベンゾジオキソール
(R)−DM−SegPhos=(R)−(+)−5,5′−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−4,4′−ビ−1,3−ベンゾジオキソール
(S)−SegPhos=(S)−(−)−5,5′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4′−ビ−1,3−ベンゾジオキソール
(R)−トリル−BINAP=(R)−(+)−2,2′−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
(R)−キシリル−BINAP=(R)−(+)−2,2′−ビス(ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
(S)−トリル−BINAP=(S)−(−)−2,2′−p−トリル−ホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
(S)−BINAPHANE=(R,R)−1,2−ビス[(R)−4,5−ジヒドロ−3H−ビナフト(1,2−c:2′,1′−e)ホスフィノ]ベンゼン
(S)−PhanePhos=(S)−(+)−4,12−ビス(ジフェニルホスフィノ)−[2.2]−パラシクロファン
JosiPhos−2−1=(R)−1−[(SP)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン
(R)−SolPhos SL−A001−1=(R)−7,7′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3′,4,4′−テトラヒドロ−4,4′−ジメチル−8,8′−ビ(2H−1,4−ベンゾオキサジン)
(S)−MeOBiPhep=(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−6,6′−ジメトキシ−1,1′−ビフェニル,
(S)−P−Phos=(S)−(−)−2,2′,6,6′−テトラメトキシ−4,4′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3′−ビピリジン
(S)−(+)−DTBM−SEGPHOS=(S)−(+)−5,5′−ビス[ジ(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]−4,4′−ビ−1,3−ベンゾジオキソール
が存在し、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群から選択されるとして定義され、またはR1およびR2が、それらと結合された窒素ともにヘテロアリールを形成するとき、それは、R1およびR2が水素またはアルキルから選択されうる、または代替として、その部分構造が次の構造
を有していることを意味し、ここで、環Aは、図示された窒素を有するヘテロアリール環である。
が存在して、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義され、またはR1およびR2が、それらと結合された原子とともにアリールまたはカルボシクリルを形成するとき、R1およびR2は、水素またはアルキルから選択されうる、または代替として、その部分構造が次の構造
を有していることを意味し、ここで、Aは、図示された二重結合を有するアリール環またはカルボシクリルである。
として図示された置換基は、Aが分子の左端の結合点に結合されるように、Aが分子の右端の結合点に結合される場合も同様に配向されている置換基を含む。
状況によっては、化学反応が多官能化合物の1つの反応部位で選択的に行われる必要がある。そのような選択性を実現するために有用な1つの方法は、保護基によって、多官能化合物中の1つ以上の反応性部位を一時的にブロックすることである。そのような方法は、官能基の「保護」としばしば呼ばれる。多くの保護基は、当技術分野で既知である。例えば、次を参照のこと、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Ed.(John Wiley & Sons,Inc.1999)、その全体が参照により本明細書に援用される;Wutz et al.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Ed.(John Wiley&Sons,Inc.2007)、その全体が参照により本明細書に援用される。多官能化合物の複数の反応性部位に保護が必要な場合、または複数の保護された官能基を持つ化合物を調製する場合は、直交保護基を使用することが重要である。保護基が選択的除去を受けやすいとき、保護基は直交している。
アミン、カルボン酸、およびアルコールを保護するのに有用な試薬、溶媒および反応条件は、当該技術分野で既知である。同様に、アミン、カルボン酸、およびアルコールを脱保護するのに有用な試薬、溶媒および反応条件は、当該技術分野で既知である。例えば、次を参照のこと:Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Ed.(John Wiley & Sons,Inc.1999)(その全体が、参照により本明細書に援用される);Wutz et al.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Ed.(John Wiley&Sons,Inc.2007)(その全体が、参照により本明細書に援用される)。上に記載のスキームにおける特定の試薬、溶媒、および反応条件について言及してきたが、同等の試薬、溶媒、および反応条件を利用して、アミン、カルボン酸、およびアルコールを保護および脱保護することができることが容易に想定される。
本明細書に開示される一部の実施形態は、本明細書に記載の合成法における中間体を含み、本明細書に記載の式(I)または(II)の構造を有する化合物を含む。
一部の実施形態は、式(A)のケト−エステル化合物のケトン基を還元することにより、式(B)の化合物を製造する方法に関する。一部の実施形態では、ルテニウム系触媒の系を使用して還元を行う。一部の実施形態では、アルコール脱水素酵素の生体内還元系を用いて還元を行う。
R3Ru(X1)2 (III)
を有し、
式中、
X1は、ハロゲン、ベンゼン、シメン、またはアセチル(OAc)基であり、
R3は、配位子であり、(S)−BINA、(R)−BINAP、(R)−H8−BINAP、(R)−SegPhos、(R)−DM−SegPhos、(S)−SegPhos、(R)−トリル−BINAP、(R)−キシリル−BINAP、(S)−トリル−BINAP、(S)−BINAPHANE、(S)−PhanePhos、JosiPhos−2−1、(R)−SolPhos SL−A001−1、(S)−MeOBiPhep、(S)−P−Phosおよび(S)−(+)−DTBM−SEGPHOSからなる群から選択される。
を形成する工程と、
式(F)の化合物のヒドロキシ基をPG基で保護して、式(G)の化合物
を形成する工程と、
式(G)の化合物をn−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと反応させて、式(H)の化合物
を形成する工程と、
式(H)の化合物をLiN(SiR12)2と反応させて、式(J)の化合物
を形成する工程と、
式(J)の化合物をR13−COClと反応させて、式(K)の化合物
を形成する工程と、
式(K)の化合物のPG基を除去して、式(L)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
R12は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、
R13は、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC0〜4アルキル−C6〜10アリール、置換されていてもよいC0〜4アルキル−5〜10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC0〜4アルキル−C3〜10カルボシクリル、およびC0〜4アルキル−4〜10員ヘテロシクリルから選択される。
化合物1の安定性を研究し、化合物1のケトエステルが水性環境下で非常に不安定であることを見出した。リン酸緩衝液(pH=7.5)中、28℃で24時間インキュベートすると、化合物1の元の量の10%未満が残った。同時に、分解生成物の著しい増加が観察された。
アルコール脱水素酵素生体内還元系を用いて、化合物1の還元を試験した。この実験は、化合物1を40mM(約1重量%)の濃度で用いる、250μLスケールで行った。生体内還元反応を、pH7.5およびpH6.5で試験した。
2つの異なる補因子再生系、すなわち、本来のGDH/グルコース系ならびに2−プロパノール(IPA)を試験した。pH=6.5、2mLのスケールで、実験を行った。実験データは、GDH/グルコース系のシステムでは、50−60mM以上の化合物2を生成することが困難であったことを示した。GDH/グルコース系を用いた反応の進行を図2に示す。反応は速かったが、約4時間後に横ばいとなった。これはpH効果と関連している可能性があり、つまり、補因子再生によってグルコン酸が生成され、酵素が不活性化するレベルまでpHを低下させた可能性がある。データは、また、基質の限られた安定性を反映しており、つまり、平均的に、化合物1の減少は、生成されていた化合物2の量よりも高かった。
還元に対するアセトンの影響を試験し、その結果を図4に示す。200mMの化合物1を出発物質として実験を行い、一方の実験では追加のアセトンを添加したが、他方の実験では添加しなかった。反応混合物に追加のアセトンを添加すると、80mMのみの化合物2が得られたのに対して、追加のアセトンの非存在下では120mMであった。化合物1の生体内還元は、補因子再生過程で生じたアセトンによって妨げられた。
アルコール脱水素酵素系を用いたpHスタット装置において、化合物1の還元を行った。出発試薬は、1mMのNADH、1mMのNADPH、20容量%のIPA、20容量%のCFE、緩衝液、および0.1mMのリン酸カリウム(pH6.5)を含み、出発試薬の最終容量は40mlであった。出発物質を、28℃の反応温度で撹拌した。化合物1を添加して反応を開始する前に、塩酸を用いてpHを6.0に設定した。反応中、1Mの水酸化ナトリウムを用いた滴定により、pHを一定に維持した。
メタノール、エタノール、IPA、酢酸エチル、DCM、C6H5Cl、DMFおよびTHFを含む溶媒の選択で、不斉水素化を25barのH2を用いて周囲温度で行った。最良の成績は、メタノール中で達成され、この場合に、所望の化合物2への高い転化が達成された。得られた生成物の鏡像体過剰率は88%であった。エタノール中では反応がより遅く、完全な転化は達成されなかった。また、化合物2の鏡像体過剰率はやや低かった(82%)。他の溶媒(実質的に)では、化合物1の転化は達成されなかった。
不斉水素化反応は、溶媒4.2ml中の2.8mmol(80重量%のアッセイで720mg)の化合物1を用いて、5barのH2下、25℃で、次に挙げる触媒を選択肢として行った:A:Ru(OAc)2((R)−BINAP)、B:Ru(OAc)2((R)−SegPhos)、C:Ru(OAc)2((R)−SegPhos)、D:Ru(OAc)2((R)−DM−SegPhos)、E:[NH2Me2][{RuCl((S)−SegPhos(登録商標))}2μ−Cl)3]、F:[NH2Me2][{RuCl((R)−DM−SegPhos(登録商標))}2μ−Cl)3]。反応の結果を、表2に示す。
より多くの触媒を、トリメチルアミンの存在下で試験した。その結果を、表5に示す。
[1]Ruに対する2当量、[2]水素取り込み曲線に基づく完全転化までの反応時間または最大実行時間。[3]内部標準が完全に溶解されていない、完全転化。[a]トリエチルアミンは無添加。
不斉水素化は、純度80%(1H NMR)の粗化合物1を用いて行った。粗化合物1(0.72g,2.8mmol)を5mLのバイアルに入れ、ヘキサデカン(48μL)を内部標準として添加した。HClを除去するために、バイアルを0.25時間、真空下に置いた。化合物1と内部標準液の混合物を、メタノール(4.2mL)に溶解し、10μLのトリエチルアミンを後で添加し、出発物質を形成した。
化合物3からアルキルボロン酸化合物4を製造する際に、亜鉛挿入法により、水性ワークアップ後、デスクロロ化合物が得られた。マグネシウム挿入で、1つの主要な生成物が得られた(GC−分析により73面積%)。添加剤の付加は、グリニャール反応において試験された。塩化リチウムおよび塩化マグネシウムを試験すると、それらの使用が、有意なレベルの脱塩素および副生成物をもたらした。しかし、2当量の塩化亜鉛の存在下では、化合物4へのあざやかな転化が得られた。
特に明記しない限り、すべての実験について、0.05〜0.1molスケール、基質濃度0.1M。[a]0.2M化合物3での実験。[b]0.5molスケールでの実験。
B(O−nBu)3(式量230.15、6.10g、26.5mmol)を含む加熱乾燥したシュレンクフラスコに、光学的に濃縮されたヒドロキシエステル化合物2(5.25g;アッセイ92%;鏡像体過剰率99.3%、23.1mmol)を添加した。混合物を、高真空(<0.2mbar)下、蒸発したn−ブタノールを液体窒素中で捕捉しながら、周囲温度で2時間撹拌した。
B(O−nBu)3(式量230.15、905mg、3.93mmol)を含む加熱乾燥したシュレンクフラスコに、ヒドロキシエステル化合物2(アッセイ96%、780mg、3.59mmol)を添加した。混合物を、高真空下(0.05mbar)、蒸発したn−ブタノールを液体窒素中で捕捉しながら、周囲温度で45分間撹拌した。
B(OnBu)3(式量230.15、2.42g、10.5mmol)を含む加熱乾燥したシュレンクフラスコに、ヒドロキシエステル化合物2(2.10g、10mmol)を添加した。混合物を、高真空下(0.05mbar)、蒸発したn−ブタノールを液体窒素中で捕捉しながら、周囲温度で75分間撹拌した。
式(A−1)のケト−エステル化合物
のケトン基を還元して、式(B−1)の化合物
を形成する工程と、
ボロン酸化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)を式(B)の化合物と反応させて、式(C)の化合物
を形成する工程と、
マグネシウムを式(C)の化合物と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
第1の反応中間体を加水分解して、式(D)の化合物
を形成する工程と、
式(D)の化合物を式(CL)の錯化剤
と反応させて、式(E)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
nは、0〜6の整数であり、
Y1は、OまたはN+R9R10であり、
Y2は、OまたはNR11であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各R5およびR6は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択され、またはR5およびR6は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R7およびR8は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択され、またはR5およびR7は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいはR7およびR8は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R9、R10、およびR11は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択される。
[本発明1001]
式(I)の構造を有する化合物
であって、
式中、Xは、ハロゲンであり、mは、2〜6の整数である、
化合物。
[本発明1002]
XがClである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
mが2である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
式(II)の構造を有する化合物
、または、その塩であって、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R 1a およびR 1b の各々は独立して、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R 1a およびR 1b は、介在する原子とともに任意選択的に5〜7員ボロンエステル環を形成し、
R 2 は、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
化合物またはその塩。
[本発明1005]
XがClである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R 1a およびR 1b の各々がブチル基である、本発明1004または1005の化合物。
[本発明1007]
R 1a およびR 1b がn−ブチル基である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 2 がt−ブチル基である、本発明1004〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
式(B)の化合物を製造する方法であって、
式(A)の化合物
のケトン基を還元して、式(B)の化合物
を形成する工程を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6である、
方法。
[本発明1010]
XがClである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
mが2である、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
前記式(A)の化合物中の前記ケトン基が、ルテニウム系触媒を使用して還元される、本発明1007〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記ルテニウム系触媒が式(III)の構造
R 3 Ru(X 1 ) 2 (III)
を有し、
式中、
X 1 は、ハロゲン、ベンゼン、シメン、またはアセチル(OAc)基であり、
R 3 は、(S)−BINA、(R)−BINAP、(R)−H 8 −BINAP、(R)−SegPhos、(R)−DM−SegPhos、(S)−SegPhos、(R)−トリル−BINAP、(R)−キシリル−BINAP、(S)−トリル−BINAP、(S)−BINAPHANE、(S)−PhanePhos、JosiPhos−2−1、(R)−SolPhos SL−A001−1、(S)−MeOBiPhep、(S)−P−Phos、および(S)−(+)−DTBM−SEGPHOSからなる群から選択される配位子である、
本発明1012の方法。
[本発明1014]
X 1 がClまたは−OAc基である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
R 3 が(R)−SegPhosである、本発明1013または1014の方法。
[本発明1016]
前記ルテニウム系触媒がRu(OAc) 2 ((R)−SegPhos)である、本発明1013〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記ルテニウム系触媒が[NH 2 Me 2 ][{RuCl((S)−SegPhos)} 2 (μ−Cl) 3 ]または[NH 2 Me 2 ][{RuCl((R)−DM−SegPhos)} 2 (μ−Cl) 3 ]である、本発明1012の方法。
[本発明1018]
前記式(A)の化合物中の前記ケトン基が、Ru(OAc) 2 ((R)−SegPhos)およびメタノールを使用して還元される、本発明1007〜1011のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記式(A)の化合物中の前記ケトン基を、アルコール脱水素酵素系で還元する工程を含む、本発明1007〜1011のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記アルコール脱水素酵素系が、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、およびアルコールを含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記アルコールがイソプロピルアルコールである、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記還元がpH6で行われる、本発明1019または1020の方法。
[本発明1023]
反応試薬を2つ以上の部分に分割して添加する工程を含む、本発明1019〜1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
反応試薬の新しい部分を添加する前に真空を適用する工程を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記得られた化合物(B)が、80%を超える鏡像体過剰率を有する、本発明1007〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記得られた化合物(B)が、90%を超える鏡像体過剰率を有する、本発明1007〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
式(C)の化合物を製造する方法であって、
ボロン酸化合物B(OR 4a )(OR 4b )(OR 4c )を式(B−1)の化合物
と反応させて、前記式(C)の化合物
を形成する工程を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R 2 は、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R 4a およびR 4b は独立して、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R 4a およびR 4b は、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成し、
R 4c は、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
方法。
[本発明1028]
XがClである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
R 2 、R 4a およびR 4b が各々独立してブチル基である、本発明1027または1028の方法。
[本発明1030]
R 2 がt−ブチル基であり、R 4a およびR 4b がn−ブチル基である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
mが2である、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
式(D)の化合物を製造する方法であって、
マグネシウムを式(C)の化合物
と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
前記第1の反応中間体を加水分解して、前記式(D)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R 2 は、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R 4a およびR 4b の各々は独立して、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R 4a およびR 4b は、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成する、
方法。
[本発明1033]
XがClである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
R 2 、R 4a およびR 4b が独立してブチル基である、本発明1032または1033の方法。
[本発明1035]
R 2 がt−ブチル基であり、R 4a およびR 4b が各々n−ブチル基である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
mが2である、本発明1032〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記式(D)の化合物が
である、本発明1032の方法。
[本発明1038]
ZnCl 2 をマグネシウムと混合する工程と、前記式(C)の化合物と反応させる工程とをさらに含む、本発明1032〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
酸を添加して前記第1の反応中間体を加水分解する工程をさらに含む、本発明1032〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記第1の反応中間体の前記加水分解後に、ジクロロメタンを反応混合物に添加する工程をさらに含む、本発明1032〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
式(E)の化合物を製造する方法であって、
式(A−1)のケト−エステル化合物
のケトン基を還元して、式(B−1)の化合物
を形成する工程と、
ボロン酸化合物B(OR 4a )(OR 4b )(OR 4c )を式(B)の化合物と反応させて、式(C)の化合物
を形成する工程と、
マグネシウムを前記式(C)の化合物と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
前記第1の反応中間体を加水分解して、式(D)の化合物
を形成する工程と、
前記式(D)の化合物を式(CL)の錯化剤
と反応させて、前記式(E)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
nは、0〜6の整数であり、
Y 1 は、OまたはN + R 9 R 10 であり、
Y 2 は、OまたはNR 11 であり、
R 2 は、置換されていてもよいC 1 〜C 12 アルキル、置換されていてもよいC 3 〜C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルケニル、置換されていてもよいC 2 〜C 12 アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各R 5 およびR 6 は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、からなる群から選択され、または、R 5 およびR 6 は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R 7 およびR 8 は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、からなる群から選択され、または、R 5 およびR 7 は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいは、R 7 およびR 8 は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R 9 、R 10 、およびR 11 は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、からなる群から選択される、
方法。
[本発明1042]
XがClである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
R 2 がブチル基である、本発明1041または1042の方法。
[本発明1044]
R 2 がt−ブチル基である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
mが2である、本発明1041〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
nが2である、本発明1041〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記式(CL)の錯化剤がNH 2 (CH 2 ) 2 OHである、本発明1041〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記式(E)の化合物が式(E−1)
の構造を有する、本発明1041〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記式(E−1)の化合物が
である、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
前記式(E)の化合物をピナンジオールと反応させて、式(F)の化合物
を形成する工程と、
前記式(F)の化合物のヒドロキシ基をPG基で保護して、式(G)の化合物
を形成する工程と、
前記式(G)の化合物をn−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと反応させて、式(H)の化合物
を形成する工程と、
前記式(H)の化合物をLiN(SiR 12 ) 2 と反応させて、式(J)の化合物
を形成する工程と、
前記式(J)の化合物をR 13 −COClと反応させて、式(K)の化合物
を形成する工程と、
前記式(K)の化合物上の前記PG基を除去して、式(L)の化合物
を形成する工程と
をさらに含み、
式中、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
R 12 は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいC 1〜8 アルキルであり、
R 13 は、置換されていてもよいC 1〜8 アルキル、置換されていてもよいC 0〜4 アルキル−C 6〜10 アリール、置換されていてもよいC 0〜4 アルキル−5〜10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC 0〜4 アルキル−C 3〜10 カルボシクリル、およびC 0〜4 アルキル−4〜10員ヘテロシクリルから選択される、
本発明1048の方法。
[本発明1051]
前記式(G)の化合物が前記n−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと−90℃未満の温度で反応して、前記式(H)の化合物を形成する、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記PG基がtert−ブチルジメチルシリル基である、本発明1050または1051の方法。
[本発明1053]
R 2 がt−ブチル基である、本発明1050〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
R 13 が
である、本発明1050〜1053のいずれかの方法。
Claims (54)
- XがClである、請求項1に記載の化合物。
- mが2である、請求項1または2に記載の化合物。
- 式(II)の構造を有する化合物
、または、その塩であって、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R1aおよびR1bの各々は独立して、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R1aおよびR1bは、介在する原子とともに任意選択的に5〜7員ボロンエステル環を形成し、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
化合物またはその塩。 - XがClである、請求項4に記載の化合物。
- R1aおよびR1bの各々がブチル基である、請求項4または5に記載の化合物。
- R1aおよびR1bがn−ブチル基である、請求項6に記載の化合物。
- R2がt−ブチル基である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- XがClである、請求項9に記載の方法。
- mが2である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記式(A)の化合物中の前記ケトン基が、ルテニウム系触媒を使用して還元される、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ルテニウム系触媒が式(III)の構造
R3Ru(X1)2 (III)
を有し、
式中、
X1は、ハロゲン、ベンゼン、シメン、またはアセチル(OAc)基であり、
R3は、(S)−BINA、(R)−BINAP、(R)−H8−BINAP、(R)−SegPhos、(R)−DM−SegPhos、(S)−SegPhos、(R)−トリル−BINAP、(R)−キシリル−BINAP、(S)−トリル−BINAP、(S)−BINAPHANE、(S)−PhanePhos、JosiPhos−2−1、(R)−SolPhos SL−A001−1、(S)−MeOBiPhep、(S)−P−Phos、および(S)−(+)−DTBM−SEGPHOSからなる群から選択される配位子である、
請求項12に記載の方法。 - X1がClまたは−OAc基である、請求項13に記載の方法。
- R3が(R)−SegPhosである、請求項13または14に記載の方法。
- 前記ルテニウム系触媒がRu(OAc)2((R)−SegPhos)である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ルテニウム系触媒が[NH2Me2][{RuCl((S)−SegPhos)}2(μ−Cl)3]または[NH2Me2][{RuCl((R)−DM−SegPhos)}2(μ−Cl)3]である、請求項12に記載の方法。
- 前記式(A)の化合物中の前記ケトン基が、Ru(OAc)2((R)−SegPhos)およびメタノールを使用して還元される、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(A)の化合物中の前記ケトン基を、アルコール脱水素酵素系で還元する工程を含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール脱水素酵素系が、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、およびアルコールを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記アルコールがイソプロピルアルコールである、請求項20に記載の方法。
- 前記還元がpH6で行われる、請求項19または20に記載の方法。
- 反応試薬を2つ以上の部分に分割して添加する工程を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 反応試薬の新しい部分を添加する前に真空を適用する工程を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記得られた化合物(B)が、80%を超える鏡像体過剰率を有する、請求項7〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記得られた化合物(B)が、90%を超える鏡像体過剰率を有する、請求項7〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 式(C)の化合物を製造する方法であって、
ボロン酸化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)を式(B−1)の化合物
と反応させて、前記式(C)の化合物
を形成する工程を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R4aおよびR4bは独立して、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R4aおよびR4bは、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成し、
R4cは、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
方法。 - XがClである、請求項27に記載の方法。
- R2、R4aおよびR4bが各々独立してブチル基である、請求項27または28に記載の方法。
- R2がt−ブチル基であり、R4aおよびR4bがn−ブチル基である、請求項29に記載の方法。
- mが2である、請求項27〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 式(D)の化合物を製造する方法であって、
マグネシウムを式(C)の化合物
と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
前記第1の反応中間体を加水分解して、前記式(D)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R4aおよびR4bの各々は独立して、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
R4aおよびR4bは、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成する、
方法。 - XがClである、請求項32に記載の方法。
- R2、R4aおよびR4bが独立してブチル基である、請求項32または33に記載の方法。
- R2がt−ブチル基であり、R4aおよびR4bが各々n−ブチル基である、請求項34に記載の方法。
- mが2である、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- ZnCl2をマグネシウムと混合する工程と、前記式(C)の化合物と反応させる工程とをさらに含む、請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 酸を添加して前記第1の反応中間体を加水分解する工程をさらに含む、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の反応中間体の前記加水分解後に、ジクロロメタンを反応混合物に添加する工程をさらに含む、請求項32〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 式(E)の化合物を製造する方法であって、
式(A−1)のケト−エステル化合物
のケトン基を還元して、式(B−1)の化合物
を形成する工程と、
ボロン酸化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)を式(B)の化合物と反応させて、式(C)の化合物
を形成する工程と、
マグネシウムを前記式(C)の化合物と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
前記第1の反応中間体を加水分解して、式(D)の化合物
を形成する工程と、
前記式(D)の化合物を式(CL)の錯化剤
と反応させて、前記式(E)の化合物
を形成する工程と
を含み、
式中、
Xは、ハロゲンであり、
mは、2〜6の整数であり、
nは、0〜6の整数であり、
Y1は、OまたはN+R9R10であり、
Y2は、OまたはNR11であり、
R2は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C12アルケニル、置換されていてもよいC2〜C12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各R5およびR6は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択され、または、R5およびR6は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R7およびR8は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択され、または、R5およびR7は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいは、R7およびR8は、それらが結合している原子とともに=Oを形成し、
各R9、R10、およびR11は独立して、H、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいC1〜4アルキル、からなる群から選択される、
方法。 - XがClである、請求項41に記載の方法。
- R2がブチル基である、請求項41または42に記載の方法。
- R2がt−ブチル基である、請求項43に記載の方法。
- mが2である、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- nが2である、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(CL)の錯化剤がNH2(CH2)2OHである、請求項41〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(E)の化合物をピナンジオールと反応させて、式(F)の化合物
を形成する工程と、
前記式(F)の化合物のヒドロキシ基をPG基で保護して、式(G)の化合物
を形成する工程と、
前記式(G)の化合物をn−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと反応させて、式(H)の化合物
を形成する工程と、
前記式(H)の化合物をLiN(SiR12)2と反応させて、式(J)の化合物
を形成する工程と、
前記式(J)の化合物をR13−COClと反応させて、式(K)の化合物
を形成する工程と、
前記式(K)の化合物上の前記PG基を除去して、式(L)の化合物
を形成する工程と
をさらに含み、
式中、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
R12は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、
R13は、置換されていてもよいC1〜8アルキル、置換されていてもよいC0〜4アルキル−C6〜10アリール、置換されていてもよいC0〜4アルキル−5〜10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC0〜4アルキル−C3〜10カルボシクリル、およびC0〜4アルキル−4〜10員ヘテロシクリルから選択される、
請求項48に記載の方法。 - 前記式(G)の化合物が前記n−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと−90℃未満の温度で反応して、前記式(H)の化合物を形成する、請求項50に記載の方法。
- 前記PG基がtert−ブチルジメチルシリル基である、請求項50または51に記載の方法。
- R2がt−ブチル基である、請求項50〜52のいずれか一項に記載の方法。
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