BR112020008498A2 - síntese de derivados de éster boronato e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

São divulgados aqui métodos para a preparação de derivados boronato na síntese de compostos antimicrobianos e usos dos mesmos. O aqui divulgado inclui método de fazer um composto de Fórmula (B) reduzindo o grupo cetona do composto ceto-éster de Fórmula (A) e a redução pode ser realizada usando um sistema catalisador à base de Rutênio ou usando um sistema de biorredução de álcool desidrogenase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÍNTE- SE DE DERIVADOS DE ÉSTER BORONATO E USOS DOS MES- MOS".

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA A QUAISQUER PEDIDOS DE PRIORIDADE

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 62/580343, depositado em 1 de novembro de 2017, cuja descrição é incorporada aqui por referência na sua totalidade.

FUNDAMENTOS Campo

[002] O presente pedido refere-se a certos compostos e a méto- dos para a preparação de certos compostos que podem ser utilizados nos campos da química e da medicina. Mais especificamente, o pre- sente pedido refere-se a intermediários e métodos na síntese de com- postos antimicrobianos do ácido borônico. Descrição da Técnica Relacionada

[003] Os antibióticos têm sido ferramentas eficazes no tratamento de doenças infecciosas durante o último meio século. Desde o desen- volvimento da antibioticoterapia até o final dos anos 80, havia um con- trole quase completo sobre infecções bacterianas nos países desen- volvidos. No entanto, em resposta à pressão do uso de antibióticos, múltiplos mecanismos de resistência se espalharam e estão amea- çando a utilidade clínica da terapia antibacteriana. O aumento de ce- pas resistentes a antibióticos tem sido particularmente comum nos principais hospitais e centros de atendimento. As consequências do aumento de cepas resistentes incluem maior morbidade e mortalidade, maior hospitalização do paciente e aumento dos custos do tratamento.

[004] Várias bactérias desenvolveram enzimas desativadoras da B-lactama, a saber, B-lactamases, que contrariam a eficácia dos vários antibióticos da B-lactama. As B-lactamases podem ser agrupadas em 4 classes com base em suas sequências de aminoácidos, a saber, clas- ses Ambler A, B, C e D. As enzimas nas classes A, C e D incluem se- rina B-lactamases no sítio ativo e enzimas classe B, que são encontra- das com menos frequência, são dependentes de Zn. Essas enzimas catalisam a degradação química dos antibióticos B-lactâmicos, tornan- do-os inativos. Algumas B-lactamases podem ser transferidas dentro e entre várias cepas e espécies bacterianas. A rápida disseminação da resistência bacteriana e a evolução de cepas multirresistentes limitam severamente as opções de tratamento com B-lactama disponíveis.

[005] O aumento de cepas de bactérias que expressam B- lactamase de classe D, como Acinetobacter baumannii tornou-se uma ameaça emergente multirresistente. As cepas deA. baumannii ex- pressam B-lactamases das classes A, Ce D. As B-lactamases da classe D, como as famílias OXA, são particularmente eficazes na des- truição de antibióticos B-lactâmicos do tipo carbapenemo, por exemplo, imipenemo, o componente ativo de carbapenemos da PrimaxinO da Merck (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez- Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Isso impôs uma ameaça premente ao uso eficaz de medicamentos nessa categoria para tratar e prevenir infecções bacterianas. De fato, o número de B-lactamases catalogadas à base de serina explodiu de menos de dez na década de 1970 para mais de 300 variantes. Essas questões promoveram o desenvolvimento de cinco "gerações" de cefa- losporinas. Quando inicialmente liberadas na prática clínica, as cefa- losporinas de amplo espectro resistiram à hidrólise pelas B-lactamases classe A prevalentes, TEM-1 e SHV-1. No entanto, o desenvolvimento de cepas resistentes pela evolução de substituições de aminoácidos únicos em TEM-1 e SHV-1 resultou no surgimento do fenótipo de B-

lactamase de espectro estendido (ESBL).

[006] Novas B-lactamases evoluíram recentemente que hidroli- sam a classe de carbapenemo de antimicrobianos, incluindo imipene- mo, biapenemo, doripenemo, meropenemo e ertapenemo, bem como outros antibióticos B-lactâmicos. Essas carbapenemases pertencem às classes moleculares A, B e D. As carbapenemases classe A do tipo KPC predominantemente em Klebsiella pneumoniae, mas agora tam- bém relatadas em outras Enterobacteriaceae, Pseudomonas aerugi- nosa e Acinetobacter baumannii. A KPC carbapenemase foi descrita pela primeira vez em 1996 na Carolina do Norte, mas desde então se disseminou amplamente nos EUA. Tem sido particularmente proble- mático na área da cidade de Nova York, onde foram relatados vários relatos de disseminação nos principais hospitais e morbidade de paci- entes. Essas enzimas também foram relatadas recentemente na Fran- ça, Grécia, Suécia, Reino Unido e um surto na Alemanha foi relatado recentemente. O tratamento de cepas resistentes com carbapenemos pode estar associado a maus resultados.

[007] Outro mecanismo de resistência mediada por B-lactamase a carbapenemos envolve combinar mecanismos de permeabilidade ou efluxo combinados com hiper produção de beta-lactamases. Um exemplo é a perda de um poro combinado na hiperprodução de ampC beta-lactamase, resultando em resistência ao imipenemo em Pseudo- monas aeruginosa. A expressão excessiva da bomba de efluxo com- binada com a hiperprodução da ampC B-lactamase também pode re- sultar em resistência a um carbapenemo como o meropenemo.

[008] Assim, é necessário melhorar os inibidores da B-lactamase e métodos eficientes para produzir esses inibidores melhorados da B- lactamase.

SUMÁRIO

[009] Algumas modalidades se referem a um composto tendo a estrutura da Fórmula (1): -(CHa)Mm O.

CURE (1) ou um sal do mesmo, em que X é um halogêneo e m é um número in- teiro entre 2e 6.

[0010] Algumas modalidades se referem a um composto tendo a estrutura da Fórmula (Il): x Re Riao- nº O OR"» (11)

[0011] ou um sal do mesmo; em que:

[0012] X é halogênio,

[0013] m é um número inteiro entre 2e 6,

[0014] cada um de R'º e R'” é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, Ca-Cg cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou

[0015] R'º e R'? juntamente com átomos intervenientes formam opcionalmente um anel éster de boro de 5-7 membros, e

[0016] R? é selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cg cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída.

[0017] Algumas modalidades se referem a um método de fabrica- ção de um composto de Fórmula (B), compreendendo as etapas de:

[0018] reduzir o grupo cetona do composto ceto-éster de Fórmula

(A), X-(CHo)m o Te

[0019] para formar um composto de Fórmula (B): X-(CHo)m Oo. ES Te

[0020] em que:

[0021] X é um halogênio, e

[0022] m é um número inteiro entre 2e 6.

[0023] Algumas modalidades se referem a um método de fabrica- ção de um composto de Fórmula (C), compreendendo:

[0024] reagir um composto boronato B(ORºº)(ORº?)(OR*º) com um composto de Fórmula (B-1) X(CHo)m OR? (B-1)

[0025] para formar o composto de Fórmula (C) X(CHo)m OR? ROB nao (C)

[0026] em que:

[0027] X é um halogênio,

[0028] m é um número inteiro entre 2 e 6,

[0029] R? é selecionado do grupo consistindo em C1-Ci2 alquila opcionalmente substituída, C3-Cg cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída, e

[0030] R*º e R*? são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cs cicloal- quila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente subs- tituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou

[0031] R*º e R*º junto com átomos intervenientes formam opcio- nalmente um anel éster de boro de 5-8 membros; e

[0032] R*º é selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída.

[0033] Algumas modalidades se referem a um método de fabrica- ção de um composto de Fórmula (D), compreendendo:

[0034] reagir magnésio com um composto de Fórmula (C): X(CHo)m OR? RO Fogo (C)

[0035] para formar um primeiro intermediário de reação, e

[0036] hidrolisar o primeiro intermediário de reação para formar o composto de Fórmula (D): o ros dor (D)

[0037] em que:

[0038] X é um halogênio,

[0039] m é um número inteiro entre 2e 6, e

[0040] Rº? é selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cg cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio-

nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída, e

[0041] cada um de R*º e R*” é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Csg cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou

[0042] R*º e R* junto com átomos intervenientes formam opcio- nalmente um anel éster de boro de 5-8 membros.

[0043] Algumas modalidades referem-se a um método de fabrica- ção de um composto de Fórmula (E), compreendendo

[0044] reduzir o grupo cetona de um composto ceto-éster de fór- mula (A-1), X(CH2)m OR? Ts (A-1)

[0045] para formar um composto de Fórmula (B-1): X(CHo)m OR? (B-1)

[0046] reagir um composto boronato B(OR*º)(OR*º)(OR*º) com o composto de Fórmula (B) para formar um composto de Fórmula (C), X(CHo)m OR? Ro Age (C)

[0047] reagir magnésio com o composto de Fórmula (C) para for- mar um primeiro intermediário de reação,

[0048] hidrolisar o primeiro intermediário de reação para formar o composto de Fórmula (D),

o HO dor (D)

[0049] reagir o composto de Fórmula (D) com um agente de com- plexação de Fórmula (CL) R5 Rô bo (CL)

[0050] para formar o composto de Fórmula (E): RANA o eh SAD Rº n (E)

[0051] em que:

[0052] X é um halogênio,

[0053] m é um número inteiro entre 2e 6,

[0054] n é um número inteiro entre 0 e 6,

[0055] Y1é O ou N'*RºR"º,

[0056] Y?é O ou NR;

[0057] R? é selecionado do grupo consistindo em C1-Ci12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída, e

[0058] cada Rº e R$ é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, fenila opcionalmente substituída e C1-1 alquila op- cionalmente substituída ou Rº e R$ junto com o átomo ao qual eles es- tão fixados, forma =O;

[0059] cada R' e Rº é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, fenila opcionalmente substituída e C1-4 alquila opcio- nalmente substituída ou Rº e R' junto com o átomo ao qual eles estão fixados forma um anel arila ou heteroarila; ou R' e Rº junto com o áto- mo ao qual eles estão fixados forma =O; e

[0060] cada Rº, R'º, e R1º são independentemente selecionados do grjupo consistindo em H, fenila opcionalmente substituída e C14 al- quila opcionalmente substituída.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0061] A FIG. 1 mostra a biorredução do Composto 1 usando um sistema de álcool desidrogenase a pH 6,5 e pH 7,5.

[0062] A FIG. 2 mostra o progresso da reação de biorredução com um sistema de regeneração de GDH/glicose.

[0063] A FIG. 3 mostra o progresso da reação de biorredução com um sistema IPA.

[0064] A FIG. 4 mostra o efeito da acetona na redução do compos- to 1.

[0065] A FIG. 5 mostra o efeito da remoção de acetona na reação de redução do composto 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA

[0066] Numerosas referências são citadas aqui. As referências aqui citadas, incluindo as patentes U.S. aqui citadas, devem ser consi- deradas incorporadas por referência em sua totalidade a este relatório descritivo.

[0067] Modalidades da invenção incluem, mas não estão limitadas a, métodos para a preparação de vários compostos e intermediários, e os próprios compostos e intermediários. Em algumas modalidades, um ou mais substituintes, um ou mais compostos ou grupos de compostos podem ser especificamente excluídos em qualquer um ou mais dos métodos ou compostos, conforme descrito mais detalhadamente abai- xo.

[0068] Quando os compostos aqui divulgados têm pelo menos um centro quiral, eles podem existir como enantiômeros e diastereômeros individuais ou como misturas desses isômeros, incluindo racematos. A separação dos isômeros individuais ou a síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos dos profissionais da área. Salvo indicação em contrário, todos esses isômeros e suas misturas são incluídos no escopo dos compostos aqui divulgados. Além disso, os compostos aqui divulga- dos podem existir em uma ou mais formas cristalinas ou amorfas. Sal- vo indicação em contrário, todas essas formas são incluídas no esco- po dos compostos aqui divulgados, incluindo quaisquer formas poli- mórficas. Além disso, alguns dos compostos aqui divulgados podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Salvo indicação em contrário, esses solvatos são incluídos no escopo dos compostos aqui divulgados. Além disso, em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados podem formar oligômeros e outros polímeros de ordem superior.

[0069] O versado na técnica reconhecerá que algumas estruturas aqui descritas podem ser formas de ressonância ou tautômeros de compostos que podem ser representados de maneira justa por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente; o versado reco- nhece que essas estruturas podem representar apenas uma porção muito pequena de uma amostra de tais compostos. Tais compostos são considerados dentro do escopo das estruturas representadas, embora essas formas de ressonância ou tautômeros não estejam aqui representados.

[0070] Os isótopos podem estar presentes nos compostos descri- tos. Cada elemento químico como representado em uma estrutura composta pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, em uma estrutura de composto, um átomo de hidrogênio po-

de ser explicitamente divulgado ou entendido como estando presente no composto. Em qualquer posição do composto em que um átomo de hidrogênio possa estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, mas não limitado a, hidro- gênio-1 (protium) e hidrogênio-2 (deutério). Assim, aqui a referência a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Definições

[0071] Como utilizado neste documento, as abreviações do ligan- do são definidas da seguinte forma. (S)-BINA = (S)- Bifenilindanona À (R)-BINAP = (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (R)-Has-BINAP = (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa- hidro-1,1"-binaftila (R)- SegPhos = (R)-(+)-5,5'-Bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol (R)-DM-SegPhos == —(R)-(+)-5,5'-Bis[di(3,5-xili)fosfino]-4,4'-bi-1,3- benzodioxol (S)-SegPhos = (S)-(-)-5,5'-Bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxo! (R)-tolil-BINAP = (R)-(+)-2,2'-Bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila (R)-xili-BINAP = (R)-(+)-2,2'-bis(di(3,5-xili)fosfino)-1,1'-binaftila (S)-toli-BINAP = (S)-(-)-2,2'-p-tolil-fosfino)-1,1'-binaftila (S)-BINAFANO=" (R,R)-1,2-Bis[(R)-4,5-di-hidro-3H-binafto(1,2-c:2',1"- e)fosfopino]benzeno (S)-PhanePhos = (S)-(+)-4,12-Bis(difenilfosfino)-[2.2]-paraciclofano JosiPhos-2-1 = (R)-1-[(SP)-2-(Difenilfosfino)ferrocenil]Jetildi-terc- butilfosfina (R)-SolPhos SL-AO001-1= (R)-7,7'-Bis(difenilfosfino)-3,3',4,4'-tetra-hidro- 4 4'-dimetil-8,8'-bi(2H-1,4-benzoxazina) (S)-MeOBiPhep = (S)-(-)- 2,2-Bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetóxi-1,1"- bifenila,

(S)-P-Fos = (S)-(-)2,2',6,6'-Tetrametóxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3"- bipiridina (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS = (S)-(+)-5,5'-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4- metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol

[0072] "Solvato" refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e um composto aqui descrito ou sal do mesmo. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hi- dratos.

[0073] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades de um composto e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis para utilização num produto farmacêutico. Em muitos casos, os compostos aqui di- vulgados são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos semelhantes aos mesmos. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Áci- dos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítri- co, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Os sais de adição de base farmaceutica- mente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgâà- nicas. Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados in- cluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes; particularmen- te preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magné-

sio. Bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, ami- nas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e semelhantes, especi- ficamente, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietila- mina, tripropilamina e etanolamina. Muitos desses sais são conhecidos na técnica, como descrito em WO 87/05297, Johnston et al., publicado em 11 de setembro de 1987 (aqui incorporado por referência na sua totalidade).

[0074] Como utilizado neste documento, "Ca to Cy" or "Cay" no qual "a" e "b" são números inteiros, referem-se ao número de átomos de carbono no grupo especificado. Ou seja, o grupo pode conter de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Assim, por exemplo, um grupo "C1 a Ca alquila" ou "C14 alquila" refere-se a todos os grupos alquila com 1 a 4 carbonos, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2C0H2-, (CH3)2CH-, CHaCH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-.

[0075] O termo "halogêneo" ou "halo", como utilizado neste docu- mento, significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor e cloro sendo preferidos.

[0076] Como utilizado neste documento, "alquil" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que é totalmente satu- rada (isto é, não contém ligações duplas ou triplas). O grupo alquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparece aqui, um in- tervalo numérico como "1 a 20" refere-se a cada número inteiro no in- tervalo fornecido; por exemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "alquila" onde nenhum intervalo numérico é designado). O gru-

po alquila também pode ser uma alquila de tamanho médio com 1a9 átomos de carbono. O grupo alquila também pode ser um alquila infe- rior com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser designa- do como "C1-4 alquila" ou designações semelhantes. Apenas a título de exemplo, "C1- alquila" indica que existem de um a quatro átomos de carbono na cadeia alquila, ou seja, a cadeia alquila é selecionada do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, n- butila, iso- butila, sec-butila e t-butila. Grupos alquila típicos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, buti- la terciária, pentila, hexila e semelhantes.

[0077] Como utilizado neste documento, "alcoxi" refere-se à fórmu- la -OR, em que R é uma alquila como definido acima, como "C1-9 alcó- xi", incluindo, mas não limitado a metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, e seme- lhantes.

[0078] Como utilizado neste documento, "alquiltio" refere-se à fór- mula -SR em que R é uma alquila como definido acima, como "C1-9 alquiltio" e similares, incluindo, entre outros, metilmercapto, etilmercap- to, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n- butilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, terc-butilmercapto e semelhantes.

[0079] Como usado neste documento, "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramíificada contendo uma ou mais ligações duplas. O grupo alquenila pode ter 2 a 20 átomos de carbo- no, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "alquenila", em que nenhum intervalo numérico é designado. O grupo alquenila também pode ser uma alquenila de tamanho médio com 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenila também pode ser uma al- quenila inferior com 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquenila pode ser designado como "C>241 alquenila" ou designações semelhantes.

Apenas a título de exemplo, "C2.4 alquenila" indica que existem dois a quatro átomos de carbono na cadeia alquenila, isto é, a cadeia alque- nila é selecionada do grupo que consiste em etenila, propen-1-ila, pro- pen-2- ila, propen-3-ila, buten-1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, buten-4-ila, 1I-metil-propen-Í1-ila, 2-metil-propen-1- ila, 1-etil-eten-1-ila, 2-metil- propen-3-ila, buta-1,3-dienila, buta-1,2, -dienil e buta-1,2-dien-4- il. Grupos alquenila típicos incluem, mas não estão limitados a, etenila, propenila, butenila, pentenila e hexenila, e semelhantes.

[0080] Como utilizado neste documento, "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas. O grupo alquinila pode ter 2 a 20 átomos de car- bono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do ter- mo "alquinila", em que nenhum intervalo numérico é designado. O grupo alquinila também pode ser um alquinila de tamanho médio com 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquinila também pode ser uma alquinila inferior com 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquinila pode ser designado como "C2.4 alquinila" ou designações semelhantes. Apenas a título de exemplo, "C2.4 alquinila" indica que existem dois a quatro átomos de carbono na cadeia alquinila, ou seja, a cadeia al- quinila é selecionada do grupo que consiste em etinila, propin-1-ila, propin-2- ila, butin-1-ila, butin-3-ila, butin-4-ila e 2-butinila. Grupos al- quinila típicos incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila, e semelhantes.

[0081] Como utilizado neste documento, "heteroalquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento que não seja carbono, inclu- indo, mas não limitado a nitrogênio, oxigênio e enxofre, na espinha dorsal da cadeia. O grupo heteroalquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "heteroalquila", em que nenhum intervalo numérico é designado.

O grupo heteroalquila também pode ser uma heteroalquila de tamanho médio com 1 a 9 átomos de carbono. O grupo heteroalquila também pode ser uma heteroalquila inferior com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo heteroalquila pode ser designado como "C1-4 heteroalquila" ou designações semelhantes. O grupo heteroalquila pode conter um ou mais heteroátomos. Apenas a título de exemplo, "C14 heteroalquila"; indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia heteroalquila e, adicionalmente, um ou mais heteroátomos na espinha dorsal da ca- deia.

[0082] Como usado neste documento, "alquileno" significa um grupo químico dirradical totalmente saturado de cadeia linear ou rami- ficada, contendo apenas carbono e hidrogênio que é anexado ao res- tante da molécula por meio de dois pontos de ligação (isto é, uma al- canodi-ila). O grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo al- quileno, onde nenhum intervalo numérico é designado. O grupo alqui- leno também pode ser um alquileno de tamanho médio com 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alquileno também pode ser um alquileno inferior com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser de- signado como "C14 alquileno" ou designações semelhantes. Apenas a título de exemplo "C14 alquileno" indica que existem de um a quatro átomos de carbono na cadeia alquileno, ou seja, a cadeia alquileno é selecionada do grupo que consiste em metileno, etileno, etan-1,1-di- ila, propileno, propan-1,1-di-ila, propan-2,2-di-ila, 1-metil-etileno, buti- leno, butan-1,1-di-ila, butan-2,2-di-ila, 2-metil-propan-1, 1-diila, 1- metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno e 1-etil-etileno.

[0083] Como usado neste documento, "alquenileno" significa um grupo químico dirradical de cadeia linear ou ramificada contendo ape- nas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono que é anexada ao restante da molécula por meio de dois pontos de fixação. O grupo alquenileno pode ter de 2 a 20 áto- mos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocor- rência do termo alquenileno, onde nenhum intervalo numérico é desig- nado. O grupo alquenileno também pode ser um alquenileno de ta- manho médio com 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenileno também pode ser um alquenileno inferior com 2 a 4 átomos de carbo- no. O grupo alquenileno pode ser designado como "Cz.1 alquenileno" ou designações semelhantes. Apenas a título de exemplo,"C2.4 alque- nileno" indica que existem dois a quatro átomos de carbono na cadeia alquenileno, ou seja, a cadeia alquenileno é selecionada do grupo que consiste em etenileno, eteno-1,1-di-ila, propenileno, propen-1,1-di-ila, prop-2-en-1,1-di-ila, 1-metil-etenileno, but-1-enileno, but-2-enileno, but- 1,3-dienileno, buten-1, 1-di-ila, but-1,3-dien-1,1-di-ila, but-2-en-1,1-di- ila, but-3-en-1,1-di-ila, 1-metil-prop-2- en-1,1-di-ila, 2-metil-prop-2-en- 1,1-di-ila, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil-etenileno, 1-metil-propenileno, 2- metil-propenileno, 3-metil-propenileno, 2-metil-propen-1,1-di-ila e 2,2- dimetil-eten-1,1-di-ila.

[0084] O termo "aromático" refere-se a um anel ou sistema de anéis com um sistema pi eletrônico conjugado e inclui grupos aromáti- cos carbocíclicos (por exemplo, fenil) e grupos aromáticos heterocícli- cos (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou po- licíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adja- centes de átomos), desde que todo o sistema de anéis seja aromático.

[0085] Como utilizado neste documento, "arila" refere-se a um anel ou sistema de anéis aromáticos (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos de carbono adjacentes) contendo ape- nas carbono na espinha dorsal do anel. Quando a arila é um sistema de anéis, todos os anéis no sistema são aromáticos. O grupo arila po- de ter 6 a 18 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "arila", em que nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas modalidades, o grupo arila tem 6 a 10 áto- mos de carbono. O grupo arila pode ser designado como "Cçe-10 arila," "Cs ou Cio arila,y" ou designações semelhantes. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, azulenila e an- tracenila.

[0086] Como utilizado neste documento, "arilóxi" e "ariltio" refere- se a RO- e RS-, em que R é uma arila como definido acima, como "Cse- arilóxi" ou "Ce-10 ariltio" e semelhantes, incluindo mas não limitado a fenilóxi.

[0087] Um "aralquila" ou "arilalquila" é um grupo arila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno, como "Cr7-14 aralquila" e semelhantes, incluindo mas não limitado a benzila, 2- feniletila, 3 -fenilpropila e naftilalquila. Em alguns casos, o grupo alqui- leno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C14 alquileno).

[0088] Como utilizado neste documento, "heteroarila" refere-se a um anel aromático ou sistema de anéis (isto é, dois ou mais anéis fun- didos que compartilham dois átomos adjacentes) que contêm um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento que não seja carbono, inclu- indo, sem limitação, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na espinha dorsal do anel. Quando a heteroarila é um sistema de anéis, todos os anéis no sistema são aromáticos. O grupo heteroarila pode ter 5-18 mem- bros no anel (isto é, o número de átomos que compõem a espinha dorsal do anel, incluindo átomos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "heteroarila" onde nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas modalida- des, o grupo heteroarila tem 5 a 10 membros no anel ou 5 a 7 mem- bros no anel. O grupo heteroarila pode ser designado como "hetero- arila de 5-7 membros", "heteroarila de 5 a 10 membros" ou designa- ções semelhantes. Exemplos de anéis heteroaril incluem, mas não estão limitados a, furila, tienila, ftalazinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piri- dinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, quinolinila, isoquinli- nila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indolila, isoindolila e benzotienila.

[0089] Uma "heteroaralquila" ou "heteroarilalquila" é um grupo he- teroarila conectado, como um substituinte, através de um grupo alqui- leno. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazoli- lalquila e imidazolilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C14 alquileno).

[0090] Como utilizado neste documento, "carbociclila" significa um anel ou sistema de anéis cíclicos não aromáticos contendo apenas átomos de carbono na espinha dorsal do sistema de anéis. Quando a carbociclila é um sistema de anéis, dois ou mais anéis podem ser uni- dos de maneira fundida, em ponte ou conectada a espiro. Os carboci- clilas podem ter qualquer grau de saturação, desde que pelo menos um anel em um sistema de anéis não seja aromático. Assim, os car- bociclilas incluem cicloalquilas, cicloalquenilas e cicloalquinilas. O grupo carbocicila pode ter 3 a 20 átomos de carbono, embora a pre- sente definição também cubra a ocorrência do termo "carbociclila", em que nenhum intervalo numérico é designado. O grupo carbociclila também pode ser um carbociclila de tamanho médio com 3 a 10 áto- mos de carbono. O grupo carbociclila também pode ser uma carboci- clila com 3 a 6 átomos de carbono. O grupo carbociclila pode ser de- signado como "C36 carbociclla" ou designações semelhantes. Exemplos de anéis de carbociclil incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 2,3-di-hidro-indeno, bicicleta[2.2.2]octanila, adamantila e espiro[4.4]nonanila.

[0091] Uma "(carbociclil)alquila" é um grupo carbociclila conecta-

do, como um substituinte, através de um grupo alquileno, como "Ca-10 (carbociclil)alquila" e semelhantes, incluindo, sem limitação, ciclopropi- Imetila, ciclobutilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilbutila, ciclobutiletila, ciclopropilisopropila, ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclo-hexilmetila, ciclo-hexiletila, ciclo-heptilmetila e semelhantes. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior.

[0092] Como utilizado neste documento, "cicloalquila" significa um anel ou sistema de anéis carbociclila totalmente saturado. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0093] Como utilizado neste documento, "cicloalquenila" significa um anel ou sistema de anéis de carbociclila tendo pelo menos uma ligação dupla, em que nenhum anel no sistema de anéis é aromático. Um exemplo é ciclo-hexenila.

[0094] Como utilizado neste documento, "heterociclila" significa um anel cíclico não aromático ou sistema de anéis contendo pelo menos um heteroátomo na espinha dorsal do anel. Os heterociíclilos podem ser unidos de maneira fundida, em ponte ou conectada a espiro. Os heterociclilas podem ter qualquer grau de saturação, desde que pelo menos um anel no sistema de anéis não seja aromático. O(s) heteroá- tomo(s) podem estar presentes em um anel não aromático ou aromáti- co no sistema de anéis. O grupo heterociclila pode ter 3 a 20 mem- bros no anel (isto é, o número de átomos que compõem a espinha dorsal do anel, incluindo átomos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "heterocicli- la" onde nenhum intervalo numérico é designado. O grupo heterocicli- la também pode ser uma heterociclila de tamanho médio com 3 a 10 membros no anel. O grupo heterociclila também pode ser uma hete- rocíclila com 3 a 6 membros no anel. O grupo heterociclila pode ser designado como "heterociclila de 3-6 membros" ou designações seme- lhantes. Nos heterociclilas monocíclicos preferidos de seis membros,

o(s) heteroátomo(s) é(são) selecionado(s) de um até três de O, N ou S, e nos heterociíclis monocíclicos preferidos de cinco membros, o(s) heteroátomo(s) é selecionado(s) de um ou dois heteroátomos selecio- nados de O, N ou S. Exemplos de anéis heterociclila incluem, mas não estão limitados a, azepinila, acridinila, carbazolila, cinolinila, dioxolani- la, imidazolinila, imidazolidinila, morfolinila, oxiranila, oxepanila, tiepa- nila, piperidinila, piperazinila, dioxopiperazinila, piropolidinila, pirrolido- nila, pirrolidionila, 4-piperidonila, pirazolinila, pirazolidinila, 1,3-dioxinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxinila, 1,4-dioxanila, 1,3-oxatianila, 1,4-oxati-inila, 1,4-oxatianila, 2H-1,2-oxazinila, trioxanila, hexa-hidro-1,3,5-triazinila, 1,3-dioxolila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolila, 1,3-ditiolanila, isoxazolinila, isoxazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolinila, ti- azolidinila, 1,3-oxatiolanila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidro- 1,4-tiazinila, tiamorfolinila, di-hidrobenzofuranila, benzimidazolidinil e tetra-hidroquinolina.

[0095] Uma "(heterociclil) alquila" é um grupo heterociclila conec- tado, como um substituinte, através de um grupo alquileno. Os exem- plos incluem, mas não estão limitados a, imidazolinilmetila e indolinile- tila.

[0096] Como utilizado neste documento, "oxo" refere-se a = O.

[0097] Como utilizado neste documento, "acila" refere-se a — C(=O)R, em que R é hidrogênio, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C3.7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido. Exemplos não limitativos incluem formila, acetila, propanoila, benzoíla e acrila.

[0098] Um grupo "O-carbóxi" refere-se a um grupo "-OC(=O)R" no qual R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C3.7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociíclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[0099] Um grupo "C-carbóxi" refere-se a um grupo "-C(=0)OR" no qual R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3-7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociíclila com 5 a 10 membros, como aqui definido. Um exemplo não limitativo inclui carboxila (isto é, -C(=0)OH).

[00100] Um grupo "ciano" refere-se a um grupo "-CN".

[00101] Um grupo "cianato" refere-se a um grupo "-OCN".

[00102] “Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo "-NCO".

[00103] “Um grupo "tiocianato" refere-se a um grupo "-SCN",

[00104] Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo "-NCS".

[00105] Um grupo "sulfinila" refere-se a um grupo "-S(=O)R" no qual R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquini- la, Ca-7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00106] Um grupo "sulfonila" refere-se a um grupo "-SO2R" no qual R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquini- la, Ca-7 carbociclila, Ce-106 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00107] Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo "- SO2NRAaRg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente selecio- nado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-.6 alquinila, Ca-7 car- bociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00108] Um grupo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo "- N(Ra)SO2Rg" no qual Ra e Rv são cada um independentemente seleci- onado de hidrogênio, C1.e alquila, Ca. alquenila, C2-.6 alquinila, Ca7 carbociclila, Ce-105 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00109] Um grupo "O-carbamila" referese a um grupo *- OC(=O)NRARBg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente se-

lecionado de hidrogênio, C1-e alquila, C>.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3a-7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00110] Um grupo "N-carbamila" referesse a um grupo *"- N(RaA)C(=O)OR8g" no qual Ra e Rg são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alqguenila, C2.6 alquinila, C3. 7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicli- la com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00111] Um grupo "O-tiocarbamila" refere-se a um grupo "- OC(=S)NRAaRg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente se- lecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00112] Um grupo "N-tiocarbamila" referesse a um grupo "- N(Ra)C(=S)ORg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2.6 alguenila, C2.6 alquinila, C3. 7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicli- la com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00113] Um grupo "C-amido" refere-se a um grupo "-C(=O)NRaARg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente selecionado de hi- drogênio, C1-6 alquila, Ca2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C3-7 carbociclila, Ce- arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociíclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00114] Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo "-N(Ra)C(=O)Rg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente selecionado de hi- drogênio, C1-6 alquila, Ca2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C3-7 carbociclila, Ce- 10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocíclila com 5 a 10 membros, como aqui definido.

[00115] Um grupo "amino" refere-se a um grupo "-NRaARg" no qual Ra e Rg são cada um independentemente selecionado de hidrogênio,

C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C3a-7 carbociclila, Ce-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclila com 5 a 10 membros, como aqui definido. Um exemplo não limitativo inclui amino livre (isto é, -NH>2).

[00116] Um grupo "aminoalquila" refere-se a um grupo amino co- nectado via um grupo alquileno.

[00117] Um grupo "alcoxialquila" refere-se a um grupo alcóxi conec- tado via um grupo alquileno, como um "Ca. alcoxialquila" e semelhan- tes.

[00118] Como utilizado neste documento, um grupo substituído é derivado do grupo parental não substituído no qual houve uma troca de um ou mais átomos de hidrogênio por outro átomo ou grupo. Salvo indicação em contrário, quando um grupo é considerado "substituído", significa que o grupo é substituído por um ou mais substitutos selecio- nados independentemente de C1-Cs alquila, C1-C6 alquenila, C1-Cs al- quinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opcionalmente substitu- ído por halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-Cs ha- loalcóóxi), Ca-C7-carbociclil-C1-Ce-alquil (opcionalmente substituído por halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóó- xi), heterocíclila de 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-Cs6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloalquila, e C1-C6 haloalcóó- xi), heterociclla de 5 a 10 membros-C1-Cs-alquila (opcionalmente substituído por halo, C1-Cs alquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloalquila, e C1-C6 haloalcóóxi), arila (opcionalmente substituído por halo, C1-Ce alquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóóxi), aril(C1- Cs)alquila (opcionalmente substituído por halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalquila, e C1-C6 haloalcóóxi), heteroarila de 5 a 10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalquila, e C1-C6 haloalcóóxi), heteroarila de 5 a 10 membros (C1-Cs) alquila (opcionalmente substituído por halo, C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-Cs alcóxi, C1-C6 alcóxi(C1-Cs)alquila (i.e., éter), arilóxi, sulfi- dril (mercapto), halo(C1:-Cs)alquila (por exemplo, —CF3), halo(C1- Cs)alcóxi (por exemplo, -OCF3), C1-Cs6 alquiltio, ariltio, amino, ami- no(C1-Cs)alquila, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N- tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C- carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila e o0xo (= O). Onde quer que um grupo seja descrito como "opcionalmente substituído", esse grupo poderá ser substituído pelos substituintes acima.

[00119] Deve-se entender que certas convenções de nomenclatura radical podem incluir um monorradical ou um dirradical, dependendo do contexto. Por exemplo, onde um substituinte requer dois pontos de ligação ao resto da molécula, entende-se que o substituinte é um dir- radical. Por exemplo, um substituinte identificado como alquila que requer dois pontos de ligação inclui dirradicais como —-CH2>, — CH2CH2, -CH2CH(CH3)CH2, e semelhantes. Outras convenções de nomenclatura de radicais indicam claramente que o radical é um dirra- dical como "alquileno" ou "alquenileno".

[00120] Quando se diz que dois grupos R formam um anel (por exemplo, um anel carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila) "jun- tamente com o átomo ao qual estão ligados", significa que a unidade coletiva do átomo e os dois grupos R são o anel recitado. Caso con- trário, o anel não é limitado pela definição de cada grupo R quando considerado individualmente. Por exemplo, quando a seguinte subes- trutura está presente: Ri x R2? e R' e R? são definidos como selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, ou R' e R? juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um heteroarila, significa que R' e R? pode ser selecionado de hidrogênio ou alquila ou, alternativamente, a subestru- tura possui estrutura: O) onde o anel A é um anel heteroarila contendo o nitrogênio representa- do.

[00121] Da mesma forma, quando se diz que dois grupos R "adja- centes" formam um anel "junto com os átomos aos quais estão liga- dos", significa-se que a unidade coletiva dos átomos, as ligações in- termediárias e os dois grupos R são o anel recitado. Por exemplo, quando a seguinte subestrutura está presente: R' R2? e R' e R? são definidos como selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, ou R' e R? juntamente com os átomos ao qual es- tão ligados formam uma arila ou carbociclila, significa que R' e R? po- de ser selecionado de hidrogênio ou alquila ou, alternativamente, a subestrutura possui estrutura: onde A é um anel arila ou um carbociclila contendo a ligação dupla re- presentada.

[00122] Sempre que um substituinte é representado como um dirra- dical (isto é, tem dois pontos de ligação ao restante da molécula), de- ve-se entender que o substituinte pode ser conectado em qualquer configuração direcional, a menos que seja indicado de outra forma. Assim, por exemplo, um substituinte representado como —AE— ou NA inclui o substituinte sendo orientado de modo que A seja anexado no ponto de fixação mais à esquerda da molécula, bem como no caso em que A é fixado no ponto de fixação mais à direita da molé- cula.

[00123] "Grupo de saída", ou "LG", como utilizado neste documento refere-se a qualquer átomo ou fração que é capaz de ser deslocado por outro átomo ou fração em uma reação química. Mais especifica- mente, em algumas modalidades, "grupo de saída" refere-se ao átomo ou fração que é deslocada em uma reação de substituição nucleofílica. Em algumas modalidades, "grupos de saída" são quaisquer átomos ou frações que são bases conjugadas de ácidos fortes. Exemplos de grupos de saída adequados incluem, mas não estão limitados a, tosila- tos e halogêneos. Características não limitativas e exemplos de gru- pos de saída podem ser encontrados, por exemplo, em Organic Che- mistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton He- athcock (1981), pages 169-171; e Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), páginas 398 e 408; todos os quais são incorporados aqui por referência com a finalidade limitada de divulgar características e exemplos de grupos de saída.

[00124] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é co- mumente entendido por um versado na técnica ao qual as modalida- des pertencem. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam também ser usados na prática ou teste das modalidades, os métodos e materiais preferenciais são agora descritos. Todas as publicações aqui mencio- nadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em ligação com as publicações que são citadas. Grupos de proteção

[00125] Em algumas circunstâncias, uma reação química pode pre- cisar ser realizada seletivamente em um local reativo em um composto multifuncional. Um desses métodos que é útil para alcançar essa sele- tividade é bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos no composto multifuncional com um grupo protetor. Esse método costu- ma ser chamado de "proteção" do grupo funcional. Muitos grupos de proteção são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999), aqui incorporado por referência na sua totalidade; Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007), aqui incorporado por referência na sua tota- lidade. Quando mais de um local reativo em um composto multifunci- onal requer proteção, ou quando é preparado um composto que pos- suirá mais de um grupo funcional protegido, é importante usar grupos de proteção ortogonais. Os grupos de proteção são ortogonais se fo- rem suscetíveis à remoção seletiva.

[00126] Em algumas modalidades, pode ser necessário proteger um ou mais grupos funcionais, de modo a impedir sua interferência na reação desejada. Por exemplo, pode ser necessário proteger um ou mais grupos funcionais, como aminas, ácidos carboxílicos e/ou grupos hidroxila.

[00127] Grupos protetores adequados para proteger aminas inclu- em: carbamatos, como alquil carbamatos, incluindo metila, etila, propi- la, isopropila, butila, terc-butila, sec-butila, pentila, neopentila, hexila, heptila, nonila, decanila e isômeros configuracionais dos mesmos; 9- flurenilmetila; 9-(2-sulfo)flurenilmetila; 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila; 17-tetrabenzo[a,c,9,ilflurenilmetila; 2-cloro-3-indenilmetila;

benz[flinden-3-ilmetila; — 2,7-di-t-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra- hidrotioxantil)]Jmetila; 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetila; etila carba- matos substituídos, tal como 2,2,2-tricloroetila; 2-trimetilsililetila; 2- feniletila; — 1-(1-adamantil)-1-metiletila; — 2-cloroetila; — 1,1-dimetil-2- haloetila; 1,1-dimetila, 2,2-dibromoetila; 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila; 1- metil-1-(4-bifenilil)etila; 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletila; 2-(2' e 4- pridil)Jetila; N-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletila; 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1- feniletila; 2-(N,N, -diciclo-hexilcarboxamido)etila; t-butila; 1-adamantila; 2-adamantila; vinila; alila; 1-isopropilalila; cinamila; 4-nitrocinamila; 3- (3'-piridiol)prop-2-enila; 8-quinolila; N-hidroxipiperidinila; alquiditio; benzila; — p-metoxibenzila; — p-nitrobenzila; — p-bromobenzila; p- clorobenzila; 2,4-diclorobenzila; 4-metilsulfinilbenzila; 9-antrilmetila; difenilmetila; 2-metiltioetila; 2-metilsulfoniletila; 2-(p- toluenossulfonil)etila; — [2-(1,3-ditianil)]Jmetila; — 4-metiltiofenila; 2,4- dimetiltiofenila; 2-fosfonioetila; 1-metil-1-(trifenilfosfônio)etila; 1,1- dimetil-2-cianoetila; 2-dansiletila; 2-(4-nitrofenil)etila; 4 fenilacetoxibenzila; 4-azidobenzila; 4-azidometoxibenzila; m-cloro-p- aciloxibenzila; p-(di-hidroxibutil)benzila; S5-benzisoxazolilmetila; 2- (trifluorometil)-6-cromonilmetila; m-nitrofenila; 3,5-dimetoxibenzila; 1- metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etila; a-metilnitropiperonila; o-nitrobenzila; 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila; fenil(o-nitrofenil)metila; 2-(2-nitrofenil)etila; 6-nitroveratrila; 4-metoxifenacila; 3',5'-dimetoxibenzoína; derivados de fenotiazinil-(10)-carbonila; — N'-p-toluenossulfonilaminocarbonila; N'- fenilaminotiocarbonila; tamila; S-benzil tiocarbamato; butinila; p- cianobenzila; ciclobutila; ciclo-hexila; ciclopentila; ciclopropilmetila; p- diciloxibenzila; di-isopropilmetila; 2,2-dimetoxicarbonilvinila; o- (N'N'- dimetilcarboxamido)benzila; 1,1-dimetil-3-(N',N'- dimetilcarboxamido)propila; 1,1-dimetilpropinila; di(2-piridil)]metila; 2- furanilmetila; 2-iodoetila; isobornila; isobutila; isonicotinila; p-(p- metoxifenilazo)benzila; 1-metilciclobutila; 1-metilciclo-hexila; 1-metil-1-

ciclopropilmetila; 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila; 1-metil-1-feniletila; 1- metil-1-(4'-piridil)etila; fenila; p-(fenilazo)benzila; 2,4,6-tri-t-butilfenila; 4- (trimetilamônio)benzila; 2,4,6-trimetilbenzila; e outros carbamatos se- melhantes; amidas, incluindo, mas não limitadas a, formila, acetila, clo- roacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, fenilacetila, propionila, 3- fenilpropionila, 4-pentenoíla, picolinol, 3-piridilcarboxamida, benzoilfe- nilalanila, benzoila,p-fenilbenzoíla, amidas cuja clivagem é induzida por redução do grupo nitro, como o-nitrofenilacetila, o- nitrofenoxiacetila, 3-(o-nitrofenil) propionila, 2-metil-2-(o- nitrofenóxi)propionila, — 3-metil-3-nitrobutirila, — o-nitrocinamoíla, — o- nitrobenzoil e 3-(4-t-butil-2,6-dinitrofenil)-2,2-dimetilpropionila; amidas cuja clivagem é induzida por liberação de um álcool, como o- (benzoiloximetilo!)benzoíla, (2-acetoximetil)benzoíla, 2-I(t- butildifenilsilóxi)metillbenzoíla, — 3-(3',6'-dioxo-2' 4',5'-trimetilciclohexa- 1' 4'-dieno-3,3-dimetilpropionila, e o-hidróxi-trans-cinnamoíla; amidas cuja clivagem é induzida por outras reações químicas, como 2-metil-2- (o-fenilazofenóxi)propionila, 4-clorobutirila, acetoacetila, 3-(p- hidroxifenil)propionila, (N'-ditiobenziloxicarbonilamino)acetila, N- acetilmetionina, e 4,5-difenil-3-0xazolin-2-0na; derivados de imida cí- clica, como N-ftaloila N-tetracloroftaloila “N-4-nitroftaloila, N- ditiassuccinoila, N-2,3-difenilmaleoila, N-2,5-dimetilpirrolilN-2,5-bis(tri- isopropilsilóxi)pirrolila, aduto de N-1,1,4,4,- tetrametildissililazaciclopentano, N-1,1,3,3,-tetrametil-1,3- dissilaisoindolila, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 5- substituída, — 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-o0na — 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridonil 1-substituído e 1,3,5-dioxazinila; derivados de N- alguila e N-arila, como N-metila N-t-butilay N-alilay N-[2- (trimetilsili)etoxilmetila, — N-3-acetoxipropila, — N-cianometila, — N-(1- isopropil-4-nitro-2-0x0-3-pirrolin-3-il), N-2 4-dimetoxibenzila, N-2- azanorbornenila, N-2,4-dinitrofenila, sais de amônio quaternário, N-

benzila, N-4-metoxibenzila, N-2,4-dimetoxibenzila, N-2-hidroxibenzila, N-difenilmetila, N-bis(4-metoxifenil)metila, N-5-dibenzossuberila, N- trifenilmetila, = N-(4-metoxifenil)duifenilmetila, = N-9-fenilfluorenila, N- ferrocenilmetila, e N-2-picolilamina N'-óxido; derivados de imina, como N-1,1-dimetiltiometileno, N-benzilideno, N-p-metoxibenzilidina, N- difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil|metileno, N-(N' N'- dimetilaminometileno), N-(N' N'-dibenzilaminometileno), N-(N'-t- butilaminometileno), - N,N'-isopropilideno, = N-p-nitrobenzilideno, N- salicilideno, N-5-clorossalicilideno, N-(5-cloro-2- hidroxifenil)fenilmetileno, N-ciclo-hexilideno e N-t-butilideno; derivados de enamina, como N-(5,5-dimetil-3-0x0-1-ciclo-hexenil), N-2,7-dicloro- 9-fluorenilmetileno, N-2-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclo-hexilideno)etila, N- 4,4 4-trifluoro-3-0x0-1-butenila e N-1-isopropil-4-nitro-2-0x0-3-pirrolin- 3-ila; e derivados de N-heteroátomo, tal como N-metal, N-borano, áci- do N-difenilborínico, ácido N-dietilborínico, ácido N-difloroborínico, áci- do N,N'-3,5-bis(trifluorometil)fenilborônico, N-[fenil (pentacarbonilcro- mo-ou-tungstênio)]carbonila, quelatos de N-cobre, quelatos de N-zinco e derivados de 18-coroa-6, derivados de N-N, como N-nitro, N-nitroso, N-óxido, e derivados de triazeno, derivados de N-P, tal como deriva- dos de N-difenilfosfinila, N-dimetilfosfinila, N-difeniltiofosfinila, N- dialquilfosforila, N-dibenzilfosforila, N-difenilfosforila, e derivados de iminotrifenilfosforano, derivados de N-Si, derivados de N-sulfenila, tal como N-benzenossulfonila, N-o-nitrobenzenossulfenila, — N-2,4- dinitrobenzenossulfenila, N-pentaclorobenzenossulfenila, N-2-nitro-4- metoxibenzenossulfenila, N-trifenilmetilsulfenila, = N-1-(2,2,2-trifluoro- 1,1-difenil)etilsulfenila e derivados de N-3-nitro-2-piridinossulfenil e/ou N-sulfonila, como N-p-toluenossulfonila, N-benzenossulfonila, N-2,3,6- trimetil-4-metoxibenzenossulfonila, N-2,4,6-trimetoxibenzenossulfonila, N-2,6-dimetil-4-metoxibenzenossulfonila, N- pentametilbenzenossulfonila, N-2,3,5,6-tetrametil-4-

metoxibenzenossulfonila, N-4-metoxibenzenossulfonila, N-2,4,6- trimetilbenzenossulfonila, N-2,6-dimetóxi-4-metilbenzenossulfonila, N- 3-metóxi-4-t-butilbenzenossulfonila, — N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6- sulfonila, N-2-nitrobenzenossulfonila, N-4-nitrobenzenossulfonila, N- 2 4-dinitrobenzenossulfonila, N-benzotiazol-2-sulfonila, N- metanossulfonila, N-2-(trimetilsilil)etanossulfonila, N-9- antracenossulfonila, N-4-(4',8'-dimetoxinonaftilmetil)benzenossulfonila, N-benzilssulfonila, N-trifluorometilsulfonila, N-fenacilsulfonila e N-t butilssulfonila.

[00128] Grupos protetores adequados para ácidos carboxílicos in- cluem: ésteres, como ésteres cliváveis enzimaticamente, incluindo heptila, 2-N- (morfolino) etila, colina, (metoxietóxi) etila, metoxietila; ésteres alquílicos tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc- butila, sec-butila, pentila, neopentila, hexila, heptila, nonila, decanila e isômeros configuracionais dos mesmos; ésteres metílicos substituídos, como 9-fluroenilmetila, metoximetila, metiltiometila, tetra-hidropiranila, teatra-hidrofuranila, metoxietóxi-metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benzi- loximetila, pivaloiloximetila, fenilacetoximetila, tri-isopropilsililmetila, cianometila, acetol, fencacila, p-bromofenaila, a-metilfenacila, p- metoxifenacila, desila, carboamidometila, p- azobenzenocarboxamidometila, N-ftalidimdometila; ésteres etílicos 2- substituídos, como 2,2,2-tricloroetila, 2-haloetila, w-cloroalquila, 2- (trimetilsilil) etila, 2-metiltioetila, 1,3-ditianil-2-metila, 2-(p- nitrofenilsulfenil ) etila, 2-(p-toluenossulfonil) etila, 2-(2'-piridil) etila, 2- (p-metoxifenil) etila, 2-(difenilfosfino) etila, 1-metil-1-feniletila, 2-(4- acetil-2-nitrofenil) etila, 2-cianoetila, 3-metil-3-pentila, diciclopropilmeti- la, 2,4-dimetil-3-pentila, ciclopentila, ciclo-hexila, alila, metilila, 2- metilbut-e-en-2-ila, 3-metilbut-2-(prenil), 3-buten-1-ila, 4-(trimetilsilil)-2- buten-1-ila, cinamila, a-metilcinamila, prop-2-inila, fenila; ésteres 2,6- dialquilfenílicos tais como 2,6-dimetilfenila, 2,6-di-isopropilfenila, 2,6-di-

t-butil-4-metilfenila, 2,6-di-t-butil-4-metoxifenila, p-(metiltio)fenila, penta- fluorofenila, benzila; ésteres benzílicos substituídos, tais como trifenil- metila, difenilmetila, bis (o-mitrofenil) metila, 9-antrilmetila, 2-(9,10- dioxo)antrilmetila, 5-dibenzosuberila, 1-pirenilmetila, 2- (trifluorometil)- 6-cromonilmetila, 2,4,6-trimetilbenzila, p-bromobentzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-metoxibenzila, 2,6-dimetoxibenzila, 4- (metilsulfinil) benzila, 4-sulfobenzila, 4-azidometoxibenzila, 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclo-hexilideno)-3-metilbutilJamino)benzila, piperonila, 4-picolila, p-benzil suportado por polímeros; ésteres silílicos, tais como trimetilsili- la, trietilsilila, t-butildimetilsílila, i-propildimetilsilila, fenildimetilsílila, di-t- butilmetilsilila, triilsopropilsilila; ésteres ativados tais como ésteres tiol; oxazóis; 2-alquil-1,3-axazolina; 4-alquil-5-0x0-1,3-0xazolidina; 2,2- bistrifluorometil-4-alquil-5-0x0-1,3-oxazolidina; 5-alquil-4-0x0-1,3- dioxolano; dioxanonas; orto ésteres; complexos de pentaaminocobalto (III); e ésteres de estanila como trietilestanila e tri-n-butilestanila; ami- das como N, N-dimetila,y pirrolidinila, piperidinila, 5,6-di- hidrofenantridinila, o-nitroanilida, N-7-nitroindolila, N-8-nitro-1,2,3,4- tetra-hidroquinolila, 2-(2-aminofenil) acetaldeído dimetil acetal amida e p-benzenossulfonamida suportada por polímeros; hidrazidas como N- fenila, N, N'di-isopropila; e sais de tetra-alquilamônio, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, sec-butila, pentila, neopenti- la, hexila, heptila, nonila, decanila e isômeros configuracionais dos mesmos.

[00129] Grupos protetores adequados para grupos hidroxil incluem: éteres silílicos, tais como trimetilsilila, trietilsilila, tri-isopropilsilila, dime- tilisopropilsílila, dietilisopropilsilila, dimetil-hexilenilila, 2- norbornildimetilsilila, t-butil-dimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-xililsílila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di-t-butilmetilsilila, bis(t-butil)- 1-pirenilmetoxisilila, tris(trimetilsilil)silil: sisila; (2-hidroxiestiril) dimetilsili- la; (2-hidroxiestiril)di-isopropilsilila, t-butilmetoxifenilsilila, t butoxidifenilsilila, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetóxi)etoxildisiloxano-1-ila, silil fluoroso; C1-10alquil éteres, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, sec-butila, pen- tila, neopentila, hexila, heptila, nonila, decanil e isômeros configuracio- nais dos mesmos; éteres metílicos substituídos, como metoximetila, metiltiometila, (fenildimetilsili) metoximetila, “benziloximetila, p- metoxibenziloximetila, [(3,4-dimetoxibenzil) oxi] metila, p- nitrobenziloximetila, o-nitrobenziloximetila, [(R)-1-(2- nitrofenil)etoxilmetila, — (4-metoxifenóxi)metila, — guaiacolmetila, = t butoximetila, 4-penteniloximetila, siloximetila, 2-metoxietoximetila, 2- cianoetoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, 2- (trimetilsil)etoximetila, metometila, O-Bis (2-acetoxietóxi) metila, tetra- hidropiranila, tetra-hidropiranil fluoroso, 3-bromotetra-hidropiranila, te- tra-hidrotiopiranila, 1-metoxiciclo-hexila, 4-metoxitetra-hidropiranila, 4- metoxitetra-hidrotiopiranila, S,S-dióxido de 4-metoxitetra- hidrotiopiranila, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila, 1-(2- fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ila, 1-(4-clorofenil)-4-metoxipiperidin-4- ila, 1,4-dioxan-2-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranil e2,3,2a, 4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila; éteres de etil substituídos, como 1-etoxietila, 1-(2-cloroetóxi)etila, 2- hidroxietila, — 2-bromoetila, — 1-[2-(trimetilsili)etoxiletila, — 1-metil-1- metoxietila, 1-metil-1benziloxietila, 1-metil-1-benzilóxi-2-fluoroetila, 1- metil-1-fenoxietila, — 2,2,2-tricloroetila, — 1,1-dianisil-2,2,2-tricloroetila, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropila, 1-(2-cianoetóxi)etila, 2- trimetilsililetila, 2-(benziltio)etila, 2-(fenilselenil)etila, t-butila, alila, preni- la, cinamila, 2-fenalila, propargi, p-clorofenila, p-metoxifenila, p- nitrofenila, 2,4-dinitrofenila, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenila; benzila; éteres benzílicos substituídos, tal como p-metoxibenzila, 3,4- dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, pentadienilnitrobenzila, pentadienilnitropiperonila, halobenzila, 2,6-diclorobenzila, 2,4-

diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2,6-difluorobenzila, benzi- lo fluoroso, 4-fluorousalcoxibenzila, trimetilsililxíilila, 2-fenil-2-propil (Cumil), p-acilaminobenzila, p-azidobenzila, 4- azido-3-clorobenzila, 2- trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, p-(metilsulfinil)benzila, p- siletanilbenzila, 4-acetoxibenzila, 4-(2-trimetilsilil) etoximetoxibenzila, 2- naftimetila, —2-picolila, 4-picolila, —3-metil-2-picolil “N-oxido, 2- quinolinilmetila, — 6-metóxi-2-(4-metilfenil) — -4-quinolinometila, — 1- pirenilmetila, difenilmetila, 4-metoxidifenilmetila, 4-fenildifenilmetila, p,p'-dinitrobenzidrila, 5-dibenzosuberila, trifenilmetila, a- naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri)jp-metoxifenil)metila, 4-(4'-bromofenacilóxi)fenildifenilmetila, 4,4',4"- tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, — 4,4' 4"-tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4' 4"-tris(benzoiloxifenil)metila, 4 ,4'-dimetóxi-3"-[N- imidazolilmeti]tritila, 4,4'-dimetóxi-3"-[N-imidazoliletil)carbamoil]tritila, 1,1-bis(4-metoxifenil) -1'-pirenilmetila, 4-(17- tetrabenzo[a,c,g9,ilfluorenilmetil)-4,4"-dimetoxitritila, —9-antrilila, —9-(9- fenil)xantenila, 9-feniltioxantila, 9-(9-fenil-10-ox0)antrila, 1,3- benzoditiolan-2-ila, 4,5-bis (etoxicarbonil)-[1,3]-dioxolan-2-ila, S,S- dióxido de benzisotiazolila; C1-,0alquil ésteres, tais como formila, aceti- la, propionila, isopropionila, butirila, terc-butirila, sec-butirila, pentanoi- la, neopentanoila, hexanoila, heptanoila, nonanoila, decanoil e isôme- ros configuracionais dos mesmos, ésteres como benzoilformato, cloro- acetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluorocetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, fenilacetato, p-fenilacetato suportado por polímero, difenilacetato, propanoil do tipo cadeia bifluorosa, nicotinato, 3-fenilpropionato, 4-pentenoato, 4- oxopentanoato, 4 4-(etilenoditio)pentanoato, 5-[3-bis(4- metoxifenil)hidroximetilfenoxillevulinato, pivaloato, 1-adamantoato, cro- tonato, — 4-metoxicrotonato, —“benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6- trimetilbenzoato, —picolinato, nicotinato, 4-bromobenzoato, 2,5-

difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1- dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossuc- cinoato, 2-metil-2-butenoato, (E)-2-metil-2-butenoato, (2)-2-metil-2- butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, p-benzoato suportado por po- límero, a-naftoato, nitrato, alquil N,N,N' N'-tetrametilfosforodiamidato, 2-clorobenzoato, 3',5'-dimetoxibenzoína, N-fenilcarbamato, borato, di- metilfosfinotioila, 2,4-dinitrofenilsulfenato e ésteres fotolábeis; carbona- tos, incluindo metila, metoximetila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2- tricloroetila, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2- (trife- nilsulfonil)etila, —2-(trifenilfosfonia)etila, = isobutila, vinila, alla, p- nitrofenila, benzila, p-metoxibenzila, ésteres de 3,3-dimetoxibenzila, o- nitrobenzila, p-nitrobenzil e silila; carbonatos clivados por B-eliminação, tais como 2-dansiletila, 2-(4-nitrofenil)etila, 2-(2,4-dinitrofenil)etila, 2- ciano-1-feniletila, tiocarbonato de S-benzila, 4-etóxi-1-maptil e ditiocar- bonato de metila, carbonatos clivados com clivagem assistida, como 2- iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2- (metiltiometilóxi)etila, 4-(metiltiometoximetil)butirato, 2- (metiltiometo- ximetil)benzoato, 2- (cloroacetoximetil)benzoato, 2-[(cloroacetóxi)etil] benzoato, 2-[2-(benzilóxi)etil]lbenzoato, 2-[2-(4- metoxibenzilóxi)etillbenzoato; e sulfonatos como sulfato, alilssulfato, C1-10alquil sulfonatos, como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc- butila, sec-butila, pentila, neopentila, hexila, heptila, nonila, decanil e isômeros configuracionais dos mesmos, benzilsulfonato, tosilato e 2- [(4-nitrofenil)etil]lsulfonato.

Reações de proteção e desproteção

[00130] Reagentes, solventes e condições de reação úteis para pro- teger aminas, ácidos carboxílicos e álcoois são bem conhecidos na técnica. Da mesma forma, os reagentes, solventes e condições de reação úteis para desproteger aminas, ácidos carboxílicos e álcoois são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Greene et al., Pro- tective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 1999), aqui incorporado por referência na sua totalidade; Wutz et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. (John Wiley & Sons, Inc. 2007), aqui incorporado por referência na sua tota- lidade. Embora tenham sido feitas referências a reagentes, solventes e condições de reação específicos nos esquemas descritos acima, é facilmente previsto que reagentes, solventes e condições de reação equivalentes possam ser utilizados para proteger e desproteger ami- nas, ácidos carboxílicos e álcoois. Compostos Intermediários

[00131] Algumas modalidades divulgadas neste documento incluem intermediários nos métodos sintéticos aqui descritos, incluindo um composto tendo a estrutura da Fórmula (1) ou (Il), como aqui descrito.

[00132] Em algumas modalidades, X é Cl. Em algumas modalida- des, mé 2.

[00133] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (II), X é um halogêneo e cada um de R'º e R'º é selecionado independente- mente do grupo que consiste em um C1-C12 alguila opcionalmente substituída, C3-Csg cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 al- quenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmen- te substituída, ou R'º e R'*? opcionalmente formam um anel éster de boro de 5-7 membros com átomos intervenientes e R? é selecionado do grupo que consiste em um C1-C12 alquila opcionalmente substituí- da, C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila op- cionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituí- da.

[00134] Em algumas modalidades, X é CI.

[00135] Em algumas modalidades, cada um de R'?º e R'º é um gru- po butila. Em algumas modalidades, R'º e R!"* são ambos grupos n- butila. Métodos de preparação

[00136] Algumas modalidades referem-se a um método de produ- ção de um composto de Fórmula (B), reduzindo o grupo cetona do composto ceto-éster de Fórmula (A). Em algumas modalidades, a re- dução é realizada usando um sistema catalisador à base de rutênio. Em algumas modalidades, a redução é realizada usando um sistema de biorredução de álcool desidrogenase.

[00137] Em algumas modalidades, para o composto de Fórmula (A)-(C), (A-1) e (B-1), Xé Cl. Em algumas modalidades, m é 2.

[00138] Em algumas modalidades, o grupo cetona no composto de Fórmula (A) é reduzido usando um catalisador à base de rutênio.

[00139] Em algumas modalidades, o catalisador à base de rutênio tem a estrutura da Fórmula (Ill): RºRu(X') (11),

[00140] em que:

[00141] X' é um grupo halogênio, benzeno, cimeno ou um acetil (OAc); e

[00142] Ré um ligante selecionado do grupo consistindo em (S)- BINA, (R)-BINAP, (R)-Hs5-BINAP, (R)-SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (S)- SegPhos, (R)-toli-BINAP, (R)-xylyl-BINAP, (S)-toli-BINAP, (S)- BINAPHANE, (S)-PhanePhos, JosiPhos-2-1, (R)-SolPhos SL-AO001-1, (S)-MeOBiPhep, (S)-P-Phos e (S)-(+)- DTBM-SEGPHOS.

[00143] Em algumas modalidades, X* é um grupo CI ou -OAc.

[00144] Em algumas modalidades, R? é (R)-SegPhos.

[00145] Em algumas modalidades, o catalisador à base de rutênio é Ru(OAc)2((R)-SegPhos).

[00146] Em algumas modalidades, o catalisador à base de rutênio é [NH2Me2][[RUCI((S)-SegPhos))2(U-Cl)]] ou [NH2Me>2][(RUCI((R)-DM- SegPhos))2(u-Cl)3].

[00147] Em algumas modalidades, o grupo cetona no composto de Fórmula (A) é reduzido usando Ru(OAc)2((R)-SegPhos) e metanol.

[00148] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui a redução do grupo cetona no composto de Fórmula (A) com um siste- ma de álcool desidrogenase.

[00149] Em algumas modalidades, o sistema de álcool desidroge- nase compreende um nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzido (NADH), um nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzido (NADPH) e um álcool.

[00150] Em algumas modalidades, o álcool! é álcool isopropílico.

[00151] Em algumas modalidades, a redução é realizada a um pH menor que cerca de 8. Em algumas modalidades, a redução é realiza- da a um pH menor que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a re- dução é realizada a um pH menor que cerca de 7. Em algumas moda- lidades, a redução é realizada a um pH na faixa de cerca de 5 a8, cerca de 5,5 a 7,5, cerca de 6 a 6,5. Em algumas modalidades, a re- dução é realizada a pH a cerca de 6.

[00152] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui di- vidir e adicionar reagentes de reação em duas ou mais porções. Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui dividir e adicionar o composto de Fórmula (A) em duas ou mais porções.

[00153] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui aplicar vácuo antes da adição de uma nova porção de reagentes de reação. Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui apli- car vácuo antes da adição de uma nova porção do composto de Fór- mula (A).

[00154] Em algumas modalidades, o composto resultante (B) tem um excesso enantiomérico de mais que 80%. Em algumas modalida- des, o composto resultante (B) tem um excesso enantiomérico de mais que 90%. Em algumas modalidades, o composto resultante (B) tem um excesso enantiomérico de mais que 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.

[00155] Em algumas modalidades, R?, R*º e Rº*º são cada um inde- pendentemente um grupo butila. Em algumas modalidades, R?º é um grupo t-butila e R*º e Rº*º grupo n-butila. Em algumas modalidades, R?, R*º e R*? são cada um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente.

[00156] Algumas modalidades se referem a um método de produ- ção do composto de Fórmula (B-1) adicionando um boronato ao com- posto de fórmula (C).

[00157] Algumas modalidades referem-se a um composto de fabri- cação do composto de fórmula (D) a partir do composto de fórmula (C) usando um reagente de Grignard. Em algumas modalidades, o rea- gente de Grignard é magnésio.

[00158] Em algumas modalidades, Rº, Rºº e R** são um indepen- dentemente um grupo butila. Em algumas modalidades, R? é um grupo t-butila e R*º e Rº? são grupo n-butila.

[00159] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (D) é o

AI

[00160] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui ainda misturar ZnCl]z com magnésio para reagir com o composto de Fórmula (C).

[00161] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui ainda adicionar ácido para hidrolisar o primeiro intermediário de rea- ção.

[00162] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui ainda adicionar diclorometano à mistura de reação após a hidrólise do primeiro intermediário de reação.

[00163] Algumas modalidades referem-se a um método de produ- ção do composto da Fórmula (E) fazendo reagir o composto da Fórmu- la (D) com o agente complexante da Fórmula (CL).

[00164] Em algumas modalidades, para o composto de Fórmula (D) e (E), R2 é um grupo butila. Em algumas modalidades, R? é um grupo t-butila.

[00165] Em algumas modalidades, para o composto de Fórmula (D) e (E),Mm é 2. Em algumas modalidades, para o composto de Fórmula (CL) e (E), né 2.

[00166] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (E) é H o dé | O . Em algumas modalidades, o agente complexante da Fórmula (CL) é NH2(CH2)2OH.

[00167] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (E) tem a estrutura da Fórmula (E-1): Ha 9 o .

[00168] Em algumas modalidades, o método aqui descrito inclui ainda reagir o composto de Fórmula (E) com pinanodiol para formar um composto de Fórmula (F) o | De AÍ o-Rº

B OH o (F)

[00169] proteger o grupo hidróxi do composto de Fórmula (F) com um grupo PG para formar um composto de Fórmula (G),

o B O-PG o (S)

[00170] reagir o composto de Fórmula (G) com n-butil-lítio e diclo- rometano para formar um composto de Fórmula (H), e ( D o O-PG

B O * Cor (H) o

[00171] reagir o composto da Fórmula (H) com um LiN(SiR'?), para formar um composto de Fórmula (J) o. N(R')2

B Õ O-PG O. &2 o ()

[00172] reagir o composto da Fórmula (J) com R'$-COCI para for- mar um composto de Fórmula (K) x RI? o. HN

B Ó O-PG O. n2 o (K)

[00173] remover o grupo PG no composto de fórmula (K) para for- mar um composto de fórmula (L): o ge 2 Ho Po o? (L)

[00174] emque:

[00175] PGéum grupo de proteção hidróxi,

[00176] Ré fenila opcionalmente substituída ou C1-8 alquila opcio- nalmente substituída, e

[00177] Ré selecionado de C1.8 alquila opcionalmente substituí- da, Cos alquil-Ce-10 arila opcionalmente substituída, Cos alquil- heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituída, Co-s alquil-Ca- Carbociclila opcionalmente substituída e Co alquil-heterociclila de 4- 10 membros.

[00178] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (G) rea- ge com o n-butil-lítio e diclorometano a uma temperatura inferior a - 90 C para formar o composto de Fórmula (H).

[00179] Em algumas modalidades, o grupo PG é um grupo terc- butildimetilsilila.

[00180] Em algumas modalidades, R? é um grupo t-butila.

SN

[00181] Em algumas modalidades, R*? é O.

[00182] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (L) é

A Ss no Po OH,

[00183] Os compostos aqui divulgados podem ser sintetizados por métodos descritos abaixo ou por modificação desses métodos. As formas de modificar a metodologia incluem, entre outras, temperatura, solvente, reagentes, etc., conhecidas dos versados na técnica. Em geral, durante qualquer um dos processos de preparação dos compos- tos aqui divulgados, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru- pos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); e P.G.M. Green, T.W. Wutts,

Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999), que são aqui incorporados aqui por referência na sua totalida- de. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subse- quente conveniente usando métodos conhecidos da técnica. As trans- formações químicas sintéticas úteis na síntese de compostos aplicá- veis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publis- hers, 1989, ou L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, os quais são aqui incorpora- dos aqui por referência na sua totalidade. As rotas mostradas e des- critas neste documento são apenas ilustrativas e não pretendem, nem devem ser interpretadas, para limitar o escopo das reivindicações de qualquer maneira que seja. Os versados na técnica serão capazes de reconhecer modificações das sínteses divulgadas e conceber rotas alternativas com base nas divulgações deste documento; todas essas modificações e rotas alternativas estão dentro do escopo das reivindi- cações. Salvo indicação em contrário, as variáveis substituintes nos esquemas a seguir têm as mesmas definições que em outras partes deste pedido.

[00184] Um esquema sintético geral exemplificativo, mas não limita- tivo, para a preparação do composto intermediário de Fórmula

EXEMPLOS Exemplo 1 - estabilidade do Composto 1

[00185] A estabilidade do Composto 1 foi estudada e verificou-se que o ceto éster do Composto 1 é muito instável em ambiente aquoso. Após incubação em tampão fosfato (pH = 7,5) durante 24 horas a 28ºC, permaneceu menos que 10% da quantidade original do Com- posto 1. Ao mesmo tempo, foi observado um aumento significativo do produto de degradação.

CRIA EA Ss a FRANK

O O OH O Composto 1 Composto 2 (produto)

[00186] A estabilidade do Composto 1 também foi testada com o sistema de enzima de biorredução. Este teste foi realizado por incuba- ção do composto 1 40 mM a 28ºC em tampão fosfato e sistema de re- generação de cofatores/cofator (solução de NADH, NADPH, glico- se/GDH) a pH 6,5 e 7,5. Os resultados do teste mostraram que o Composto 1 era mais estável a pH mais baixo. No entanto, a decom- posição ainda ocorreu relativamente rápido a pH 6,5. Exemplo 2 - Biorredução do Composto 1 em pH diferente

[00187] A redução do Composto 1 foi testada usando um sistema de biorredução com álcool desidrogenase. Esta experiência foi reali- zada em escala de 250 ul usando o composto 1 a uma concentração de 40 mM (cerca de 1% em peso). A reação de biorredução foi testada em pH 7,5 e pH 6,5.

[00188] “Quando a reação foi realizada em pH 6,5, aproximadamen- te 85% de conversão foi alcançada dentro de 2 horas. A pH 7,5, o de- sempenho da enzima não foi tão bom quanto a pH 6,5, isto é, foram alcançados níveis significativamente mais baixos de conversão. A Fi- gura 1 mostra a comparação da reação de pH 6,5 e pH 7,5, e a taxa de conversão foi calculada com base na quantidade restante de Com- posto 2 (produto).

[00189] Uma amostra da experiência em pH 7,5 foi liofiizada. O Composto 2 (produto) foi analisado por GC quiral após ser convertido em um trifluoroacetato correspondente. Com base nesta análise, o ex- cesso enantiomérico de Composto foi determinado como sendo pelo menos 99%. Exemplo 3 - Biorredução do Composto 1 com sistema de regeneração de cofator diferente

[00190] Dois sistemas diferentes de regeneração por cofator foram testados, isto é o sistema original de GDH/glicose e 2-propanol (IPA). As experiências foram realizadas em escala de 2 mL a pH = 6,5. Os dados experimentais mostraram que o sistema baseado em GDH/glicose tinha dificuldades em produzir mais que 50-60 mM de Composto 2. O progresso da reação com o sistema GDH/glicose é mostrado na Figura 2. A reação foi rápida, mas nivelou-se após apro- ximadamente 4 horas. Isso pode estar relacionado a um efeito de pH, isto é, a regeneração de cofator resulta na formação de ácido glucôni- co, que pode reduzir o pH a um nível em que a enzima fica desativada. Os dados também refletiram a estabilidade limitada do substrato, isto é, a diminuição do Composto 1 em média foi maior que a quantidade de Composto 2 que estava sendo formado.

[00191] O desempenho do sistema IPA foi melhor, isto é, maiores concentrações de Composto 2 poderiam ser alcançadas. O progresso da reação do sistema IPA é mostrado na Figura 3. Nesse caso, a rea- ção parou mais ou menos após 4 horas. A conversão incompleta do Composto 1 pode devido à presença de acetona, que foi gerada du- rante a regeneração do cofator. Exemplo 4. Efeito da acetona na reação de biorredução

[00192] O efeito da acetona na redução foi testado e o resultado é mostrado na Figura 4. As experiências foram realizadas com 200 mM de Composto 1 como materiais de partida, e uma experiência teve adi- ção de acetona adicional enquanto a outra experiência não. Quando foi adicionada acetona adicional à mistura de reação apenas 80 mM de Composto 2 foram obtidos em comparação com 120 mM na ausên- cia de acetona adicional. A biorredução do Composto 1 foi dificultada pela acetona que foi gerada durante o processo de regeneração do cofator.

[00193] Duas experiências foram realizadas em paralelo usando

200 mM de Composto 1. A primeira experiência foi realizada sem qualquer vácuo aplicado, enquanto na segunda experiência foi aplica- do vácuo (2 minutos 100 mbar a cada 20 minutos durante as primeiras 4 horas da reação). As reações foram amostradas e a concentração do Composto 2 formada e a quantidade restante do Composto 1 foram determinadas por análise por HPLC. As curvas de conversão com ba- se nesses dados são mostradas na Figura 5. Como mostrado na Figu- ra 5, a remoção de acetona aumentou a taxa de conversão dessa rea- ção de biorredução. Exemplo 5 - Biorredução da escala de preparação do Composto 1

[00194] A redução do Composto 1 foi realizada em um equipamento de pH-stat usando um sistema de álcool desidrogenase. Os reagentes de partida incluíam NADH 1 mM, NADPH 1 mM, IPA 20% v/v, CFE 20% vlv, Tampão e KPi 0,1 mM pH 6,5, e o volume final dos reagentes iniciais foi de 40 ml. Os materiais de partida foram a velocidade do agi- tador a uma temperatura de reação de 28ºC. Antes de adicionar o Composto 1 para iniciar a reação, o pH foi ajustado para 6,0 usando HCl. Durante a reação, o pH foi mantido constante por titulação com NaOH 1M. 17 (CH2)2 O. Redução —(CH2)? O. TE AA a 1 2

[00195] A reação foi iniciada adicionando 200 ul de Composto 1. Uma nova porção de 200 ul de Composto 1 foi adicionada a cada 20 minutos, com um tempo de dosagem total de 200 min e uma quantida- de de dosagem total de 2,1 g. Antes de adicionar cada nova porção do Composto 1, foi aplicado vácuo (cerca de 160 mbar) por 1 min para remover a acetona na mistura de reação. Depois da quantidade total do Composto 1 ter sido adicionada, o vácuo foi aplicado 3 vezes com um intervalo de 20 minutos. Posteriormente, o vácuo foi aplicado uma vez por hora por mais 4 horas.

[00196] Após uma incubação durante a noite, o produto de redução foi isolado por extração com éter metil terc-butílico (MTBE). Primeiro, a mistura de reação foi misturada com cerca de 100 ml de MTBE; e cer- ca de 4 g de Dicalite foram então adicionados à mistura. A filtração foi realizada usando um filtro de vidro revestido com Dicalite. O filtrado foi separado por fase e foram analisadas as duas fases (fase aquosa e orgânica) e a torta de filtração. As fases aquosa e orgânica foram ana- lisadas após serem diluídas 1:5 com acetonitrila. A torta de filtração foi misturada com acetonitrila, centrifugada e o sobrenadante foi analisa- do, e os resultados são mostrados na Tabela 1. O Teste A foi realizado sem colher amostras, enquanto o Teste B foi realizado com amostras a cada 20 minutos. O excesso enantiomérico do álcool isolado foi su- perior a 99%. Tabela 1. Biorredução do Composto 1 para formar o Composto 2 obti- do em dois testes LEOA TTesteB | *com base no limite de detecção de 0,1 mg/ml Exemplo 6 -Triagem de solvente de hidrogenação assimétrica

[00197] A hidrogenação assimétrica foi realizada à temperatura ambiente com 25 bar de H2 em uma seleção de solventes, incluindo metanol, etanol, IPA, acetato de etila, DCM, C;HsCl, DMF, e THF. O melhor desempenho foi alcançado em metanol, caso em que foi alcan- çada uma alta conversão no Composto 2 desejado . O excesso enan- tiomérico do produto obtido foi de 88%. No etanol, a reação foi mais lenta e nenhuma conversão total foi alcançada. Além disso, o excesso enantiomérico do Composto 2 foi um pouco menor (82%). Nos outros solventes (virtualmente) não foi possível obter conversão do Composto

1. Exemplo 7 -Triagem assimétrica de catalisador de hidrogenação

[00198] As reações de hidrogenação assimétricas foram realizadas com 2,8 mmol (720 mg com um teste de 80% em peso) Composto 1 em 4,2 ml de solvente a 5 bar de H> e 25 Cem uma seleção de catali- sadores, incluindo —A:Ru(OAc)2((R)-BINAP); B: Ru(OAc)2((R)- SegPhos), C: Ru(OAc)2((R)-SegPhos), D: Ru(OAc)2((R)-DM-SegPhos); E: [NH2Me2][[RUCI((S)-SegPhosO))2u-Cl)a]l; F: [NH2Me2][(RUCI((R)-DM- SegPhosº))2u-Cl)3]. Os resultados de reação são apresentados na Ta- bela 2. Tabela 2. Resultados da triagem de catalisador de catalisador (h) |do ensaio (%) Ba o ea | A as TA Tr = e as A ir Ee LB os TA Tri Rr) FO 25 TT mor Tm | 6 1) E 2 Tm ir = = AR as TR re Ee [| A | os | aPA jaz] = | a. Na presença de 6% em mol de HCI; b. na presença de 6% em mol de HCl e 1% de LiCI

[00199] “Como mostrado na Tabela 2, Ru(OAc)2((R)-BINAP) mos-

trou o melhor desempenho na hidrogenação assimétrica do Composto

1. Isso é notável, pois Noyori relatou que os complexos BINAP- Rucarboxilato são completamente ineficazes na hidrogenação de éste- res de B-ceto (JACS 1987, 109, 5856). Os complexos de halogêneo correspondentes foram considerados muito mais ativos.

[00200] Foi, portanto, especulado que as espécies catalíticas reais na hidrogenação assimétrica do Composto 1 não são o complexo car- boxilato, mas sim o complexo cloreto que pode ser formado in situ a partir de RU(OAc)2((R)-BINAP) e HCI (libertado do Composto 1). AlI- ternativamente, o HCI pode promover a enolisação de Composto 1 nesse caso, a redução de Composto 1 realmente ocorre via hidroge- nação do enol (hidrogenação C = C) e não da cetona (hidrogenação C = O). Isto corresponderia ao fato de que Ru(OAc)2((R)-BINAP) é co- nhecido por ser um catalisador adequado para a hidrogenação de ole- finas.

[00201] Além do catalisador listado na Tabela 2, 10 catalisadores adicionais RuBr2(Ligando) foram sintetizados e testados na hidrogena- ção do composto 1in metanol a 25ºC e 5 bar de H2, Os resultados são apresentados na Tabela 3. Tabela 3. Resultados da triagem de catalisador [O sesiprosat [o

[00202] “Como mostrado na Tabela 3, os ligandos do tipo BINAP e SegPhosQ& (tabela 6) são os ligandos mais seletivos na hidrogenação do Composto 1.

[00203] Mais catalisadores à base de Ru foram testados em uma variedade de solventes, e os resultados foram mostrados na Tabela 4. A base (trietilamina) foi adicionada a uma mistura de reação como um aditivo. Tabela 4. A triagem do catalisador resulta em diferentes solventes Catalisador Solvente H2 ) Aditivo | Rendi- | e.e (bar) mento (%)| (%) [RuCl2(benzeno)]2/(S)-| DMF/MeOH 5 | nenhu- 2 97 BINAP em DMF (1,5:1) ma [RuCl2(benzeno)]2/(S)-| DMF/MeOH 5 | nenhu- 14 97 BINAP em DMF (1,5:1) ma [RuCl2(cinemo)]2/(S)- | DMF/MeOH 5 | nenhu- 2 76 BINAP em DMF (1,5:1) ma RuBr2((S)-BINAP) AcOH 5 | nenhu- -- -- ma Ru(OAc)2((R)-Hs- MeOH 5 | nenhu- 91 91 BINAP) ma Ru(OAc)2((R)- MeOH 5 | nenhu- 91 93 SegPhos) ma Ru(OAc)2((R)-DM- MeOH 5 | nenhu- 68 84 SegPhos) ma [NH2Me2][[RUCI((S)- AcOH 5 | nenhu- -- -—— SegPhos&))2(u-Cl)3] ma (IRUCI2(benzeno)]2/(R)| MeOH 5 | nenhu- 88 BINAP)dmf ma (IRuUCI2(cimeno)]2/(R)- MeOH 5 | nenhu- 94 88 BINAP)dmf ma RuCl2((S)-BINAP) em | DMF/MeOH 5 nenhu- 2 DMF (1,4:1) ma 26 RuCl((S)-BINAP) em | DMF/MeOH | 25 | nenhu- 26 DMF (1,4:1) ma

Catalisador Solvente H2 ) Aditivo | Rendi- | e.e (bar) mento (%) | (%) RuCl2((R)-BINAP) MeOH 5 | nenhu- 92 87 ma RUCL(R)BINAP) s eN| o fe) RuCl2((R)-BINAP) MeOH 5 | nenhu- 92 87 ma RuCl2((R)-BINAP) TFE 5 | nenhu- 2 -- ma RuCl2((S)-BINAP) em MeOH 5 | nenhu- 91 87 DMF ma RuCl((S)-BINAP) em MeOH 5 | nenhu- 1 DMF ma RuCl2((R)-BINAP) | DCM/MeOH | 5 | nenhu- 94 87 (1:3) ma RuCl2((R)-BINAP) |DCM/MeOH| 5 | nenhu- 94 82 (1:1) ma

[00204] “Como mostrado na Tabela 4, os resultados mostram clara- mente que a presença de trietilamina melhorou significativamente a enantioseletividade da hidrogenação catalisada por Ru(BINAP)CI2 do Composto 2 (98% e.e. em comparação com 87% na ausência de ba- se). Exemplo 8 -Efeito aditivo de triagem de catalisador de hidrogenação assimétrica

[00205] Mais catalisadores foram testados na presença de trimeti- lamina. Os resultados são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. A triagem de catalisador resulta na presença de Et;N Catalisador Solvente | Aditi- Tempo Rendi- Je.e (%) vol! | (h) | mento (%) RuBr2((S)-BINAP) 8 | es2 |oro [NH2Me2][[RUCI((S)- MeOH 16 94 93,3 SegPhosO))2(u-Cl)s]

vol! | (h) | mento (%) (2,5:1,7) (2,5:1,7) [RSCE(RIBINAPIS | MeoH j2nck| 2 | ox [66] SegPhos&)L(u-Cl)3] v.v H2O) [RMCADKIRIBINAP) | Meor | | 15 | o [oss| (1:1) (1:1) SegPhos) BINAP) | PAOAPAANE RE | Ps 11 mAmAata mae so 11 1 2 equiv.

Em relação a Ru; À! Tempo de reação até a conversão total ou tempo máximo de execução de acordo com as curvas de captação de hidrogênio. [3] Padrão interno não completamente dissolvido; con- versão completa. [a] nenhum Et3N foi adicionado.

[00206] Os resultados listados na Tabela 5 mostram que o efeito positivo exibido pela trietilamina não se limita aos catalisadores à base de BINAP. A seletividade da reação de hidrogenação também foi aprimorada na presença desta base na família SegPhos&-ligando. À aplicação de Ru(OAc)2((R)-SegPhos) em combinação com trietilamina proporcionou Composto 2 em 96% de rendimento e 99,5% de excesso enantiomérico. Com o antípoda do mesmo catalisador (S/C = 200), o produto desejado 1 foi obtido com 93% de rendimento e 99,3% de ex- cesso enantiomérico.

[00207] A hidrogenação assimétrica com carga mais baixa do cata- lisador (S/C = 500) resultou em conversão completa dentro de 15 ho- ras e uma seletividade marginalmente mais baixa (99% ee). A S/C = 1000 a reação ainda não estava completa após 20 horas e a seletivi- dade caiu para 98% ee. Isto sugere que a aplicação de uma baixa car- ga de catalisador pode exigir a purificação do Composto 1.

[00208] “Quando o Composto 2 opticamente puro foi utilizado para produzir o Composto 3, Composto 4 e Composto 5, não ocorreu ero- são do excesso enantiomérico durante as etapas posteriores. Portan- to, a hidrogenação assimétrica do Composto 1 usando Ru(OAc)2((R)- SegPhos) como catalisador forneceu o hidróxi éster desejado Com- posto 2 com excelente rendimento e excesso enantiomérico. Exemplo 9 - Hidrogenação assimétrica do Composto 1

[00209] A hidrogenação assimétrica foi conduzida com o Composto 1 bruto com com uma pureza de 80% (*H RMN). O Composto 1 bruto (0,72 g, 2,8 mmol) foi colocado em um frasco de 5 mL e foi adicionado hexadecano (48 ul) como padrão interno. Para remover o HCI, o fras- co foi colocado sob vácuo durante 0,25 horas. A mistura do Composto 1 e do padrão interno foi dissolvida em metanol (4,2 mL) e depois fo-

ram adicionados 10 uL de trietilamina para formar um material de par- tida.

[00210] — Ru(OAc)2((S)-SegPhos) (11,6 mg; S/C = 200) foi colocado em um tubo de vidro Endeavor e subsequentemente o material de par- tida foi adicionado. O tubo de vidro foi colocado no reator paralelo En- deavor e o reator foi fechado sob um fluxo de gás nitrogênio seguido de inertização com 5 ciclos de N> (3 bar). O espaço livre de nitrogênio foi substituído por hidrogênio por 5 ciclos de H2 (25 bar). As hidroge- nações foram realizadas usando 5bar de pressão de H2 a 25ºC.

[00211] IPC: Uma amostra (50 uL) foi dissolvida em DCM (1 mL). À solução foi analisada por GC equipado com uma coluna HP 5. Forno: 80ºC 3 min., 10º C/min --> 300ºC, 300ºC 5 min.

[00212] Excesso enantiomérico: Uma amostra (10 uL) foi colocada em um frasco de 1,5 mL e o solvente foi removido colocando a amos- tra em um forno a vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi dissol- vido em anidrido trifluoroacético (TFAA) (100 uL) e a mistura foi diluída com DCM (1 mL). A solução foi analisada por GC quiral.

[00213] Tratamento: As misturas de reação de várias dessas rea- ções foram reunidas em um recipiente Schlenk de 250 mL. A fim de evitar a transesterificação, o metanol foi subsequentemente removido in vacuo a 20ºC e o metanol foi coletado em uma armadilha a frio cheia com nitrogênio líquido. O resíduo foi sujeito a destilação a < 0,2 mbar, começando a uma temperatura de banho de óleo de 90ºC, que foi lentamente aumentada para 120ºC, proporcionando 5,52 g de líqui- do incolor. A pureza do produto reduzido foi de cerca de 92,4% em pe- so, o rendimento isolado corrigido por sua pureza foi de 87% e o e.e. foi de 99,3%. Exemplo 10 - Reação intramolecular de Grignard o MAAÁXK —— QI Buo-gº O HO o j OBu 3 4

[00214] Ao produzir o composto alquilboronato 4 do Composto 3, o método de inserção de zinco resultou no composto des-cloro após tra- tamento aquoso. A inserção de magnésio resultou em um produto principal (73% da área por meio da análise por GC). A adição de aditi- vos foi testada na reação de Grignard. Quando LiCI e MgCl> foram tes- tados, seu uso resultou em níveis significativos de descloração e pro- dutos secundários. No entanto, na presença de dois equivalentes de ZnCl2 , foi alcançada uma conversão limpa no Composto 4 .

[00215] Para testar o efeito do aditivo, um frasco de 1,5 mL foi colo- cado no porta-luvas, o aditivo e a solução clara de DMF-aduto de Zn (0,1 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos a 800C (no caso o adi- tivo era um solvente, não foi realizado pré-tratamento a 80ºC). A mistu- ra foi resfriada à temperatura ambiente após a qual o (Pin)BOMe (33 uL, 0,2 mmol) foi adicionado. Após a adição do éster borato, a mistura foi aquecida durante a noite à temperatura elevada. A mistura de rea- ção completa foi tratada com água (0,5 mL) e subsequentemente ex- traída com DCM (1 mL). Parte da fase orgânica (0,5 mL) foi diluída com DCM (0,5 mL) e seca sobre Na2SOs. O DCM foi analisado por GC. Qualquer restante do aduto de Zn foi detectado como composto 6descloro.

1.Mg, ZnClz PDAIXK 3 nanedio E Buo-gº o SEO Composto 5 “+ 1112+ do O OBu 3 13

[00216] O efeito do ZnCl2 foi testado em diferentes equivalências do material de partida Composto 3, e os resultados são mostrados na Ta-

bela 6. Tabela 6: Efeito do ZnCl, na reação de Grignard ZnCl2 [equiv] t[h] 13/%da 11/12/%da Composto 4 área] área] [% da área] 11 1,5 12 <1 75 1 1,5 12 <1 76 0,5 1,5 20 <1 70 0,1 1,5 32 18 29 16) 2 5 <1 86 substrato 0,1 M, salvo indicação em contrário. [a] experimento no Composto 0,2 M 3. [b] experimento na escala de 0,5 mol

[00217] O efeito do ZnClz como aditivo foi ainda testado em várias proporções de equivalência com quantidade diferente de magnésio usada para a reação, e os resultados são coletados na tabela 7. Tabela 7: Efeito do ZnCl? na reação de Grignard Mg ZnCl T t Composto 4 13 [equiv] [equiv] ro] [h] [%] [% área] 1,6 0,5 80 1,25 54 3,9 1,6 0,5 25 40 65 3,8 1,6 0,5 25 19 63 4,2 40 +2 64 4,7 60 +2 69 3,9 80 +11 45 5,4 80 +17 1 -— 1,6 1,0 25 21 37 -- 3,2 0,5 25 22 82 - problemas à temperatura ambiente usando poeira de magnésio não ativada. De fato, à temperatura elevada, o rendimento da reação caiu. Foi necessário um excesso de magnésio para alcançar a conversão completa do substrato. Numa reação, o Composto 4 foi obtido com um rendimento de aproximadamente 80% (com base na análise por GC do Composto 5; experiência à escala de 0,5 mmol e concentração de substrato 0,5M. Exemplo 11 - Síntese da escala preparativa do Composto 5

1. Mg, ZnClz, THF OH O -BuoH mo gê O Ho Boy 2 2º 4 MN ee ES É

[00219] A um frasco Schlenk seco à chama, contendo B(O-nBu)3 (Fw 230,15, 6,10 g, 26,5 mmol) foi adicionado o Composto 2 hidróxi- éster opticamente enriquecido (5,25 g; ensaio 92%; e.e. 99,3%, 23,1 mmol). Deixou-se a mistura agitar sob alto vácuo (< 0,2 mbar) durante 2 horas à temperatura ambiente, enquanto retinha o n-butanol evapo- rado em nitrogênio líquido.

[00220] O resíduo foi dissolvido em THF seco (40 mL) e, subse- quentemente, foram adicionados Mg (Fw 24,3, 2,13 g, 88 mmol) e ZnCl2 (Fw 136,30, 1,81 g, 13,3 mmol). A mistura foi agitada a 24ºC por 24 horas (a análise por GC mostrou conversão completa do material de partida).

[00221] A mistura foi resfriada a 5ºC com um banho de gelo e sub- sequentemente extinta com HCI 1 N (150 mL). O magnésio residual foi removido por filtração. Subsequentemente, o filtrado foi extraído com MTBE (80 mL). Após a separação de fases, a camada aquosa foi ex- traída com MTBE (2 x 33 mL). A fase orgânica combinada foi concen- trada in vacuo a 60ºC. As quantidades residuais de 1-butanol foram removidas por uma corrente de N> fornecendo 5,82 g do Composto 4 bruto.

[00222] Para complexação com etanolamina (Fw 61,08, d 1,012), o resíduo foi dissolvido em CH3CN (3,2 mL). Subsequentemente, foi adi- cionada etanolamina (1,52 g; 25 mmol). A adição lenta de MTBE (19 mL) resultou na precipitação de material sólido acompanhado por al- gum material oleoso. A mistura foi agitada durante a noite e subse- quentemente diluída com heptano (19 mL). O Composto 5 precipitado foi isolado por filtração como um sólido branco (2,73 g; 11,2 mmol; 49% de rendimento; ee 99,5%). Exemplo 12 - Síntese do rac-Composto 5 (abordagem intramolecular, escala de 0,8 q)

[00223] A um frasco Schlenk seco à chama contendo B(O-nBu); (Fw 230,15, 905 mg, 3,93 mmol) foi adicionado hidróxi-éster Composto 2 (ensaio 96%, 780 mg, 3,59 mmol). Deixou-se a mistura agitar sob alto vácuo (0,05 mbar) durante 45 minutos hora à temperatura ambien- te, enquanto retinha o n-butanol evaporado em nitrogênio líquido.

[00224] Em um segundo frasco de magnésio seco à chama (298 mg; 12,3 mmol) e ZnCl2 (254 mg; 1,869 mmol) foi agitado em 7,5 ml de THF seco. Subsequentemente, o conteúdo do primeiro frasco foi trans- ferido para o segundo frasco e a mistura de reação obtida foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. De acordo com a análise por GC, esta mistura ainda continha uma pequena quantidade (2% de área) do Composto 2.

[00225] A mistura de reação foi transferida para um frasco cônico de 100 mL, resfriada a 0ºC e subsequentemente 15 mL de HCI aquoso 1 N foram adicionados lentamente. A agitação continuou enquanto a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Esta mistura foi extraída com

[00226] DCM (3x50 ml), as fases orgânicas combinadas foram se- cas sobre Na2SO4 e subsequentemente concentradas in vacuo. Quantidades residuais de DCM foram removidas por uma corrente de N>2. Foram feitos 0,73 g do Composto 4. Uma amostra do Composto 4 em bruto (2,24 mg) foi dissolvida em DCM (1 mL). Subsequentemente, foram adicionados hexadecano (2,03 mg) e pinanodiol (8,59 mg) e a solução foi analisada por GC. Com base na análise do aducto de bo- ranato de pinanodiol do produto, determinou-se que o ensaio do Com- posto 4 em bruto era de 81% em peso, o que corresponde a um ren- dimento de 82%.

[00227] O Composto 4 em bruto foi dissolvido em 1,4-dioxano seco (3,6 ml) e subsequentemente etanolamina (d:1,012, Fw: 61,08, 220 mg, 3,6 mmol) foi adicionada. De modo a acelerar a precipitação do Composto 5, a mistura foi semeada com o Composto 5 (2 mg). Após 2,5 horas de agitação, o Composto 5 começou a precipitar. Foi adicio- nado heptano (1,8 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante a noite. Como resultado, a mistura se transformou em uma substância seme- lhante a gel que não era mais mexível.

[00228] A filtração do composto 5 foi, portanto, difícil. A mistura foi diluída com um par de mL de heptano e transferida para um filtro. À mistura foi filtrada e lavada com 1,4-dioxano (2 x 2,5 mL). A lavagem não foi fácil, pois o material era pegajoso. Após secagem ao ar, obte- ve-se o Composto 5 como um sólido esbranquiçado (416 mg, 1,71 mmol, 48% de rendimento). O espectro de *H-RMN está de acordo com a amostra de referência. O rendimento global não é corrigido para perdas devido à amostragem e perdas técnicas. Exemplo 13. Síntese do rac-Composto 5 (abordagem intramolecular, escala de 2,1 g)

[00229] Aum frasco Schlenk seco à chama contendo B(OnBu)3 (Fw 230,15, 2,42 g, 10,5 mmol) foi adicionado o composto hidróxi-éster Composto 2 (2,10 g, 10 mmol). Deixou-se a mistura agitar sob alto vá- cuo (0,05 mbar) durante 75 minutos hora à temperatura ambiente, en- quanto retinha o n-butanol evaporado em nitrogênio líquido.

[00230] O resíduo foi dissolvido em THF seco (20 mL) e subse-

quentemente Mg (Fw 24,3, 802 mg, 33 mmol) e ZnCl2 (Fw 136,30, 682 mg, 5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 24ºC por 27 horas (a análise por GC mostrou conversão completa do material de partida).

[00231] A mistura de reação foi transferida para um frasco cônico de 300 mL. Quantidades residuais de mistura de reação foram transfe- ridas por lavagem com THF. A mistura foi resfriada a 5ºC com um ba- nho de gelo e subsequentemente extinta com HCI 1 N (60 mL). O Mg não se dissolveu completamente. Subsequentemente, a mistura foi extraída com MTBE (32 mL). Após a separação de fases, a camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 13 mL). A fase orgânica combina- da foi concentrada in vacuo a 60ºC. As quantidades residuais de 1- butanol foram removidas por uma corrente de N2 fornecendo 2,05 g do Composto 4 bruto.

[00232] Para complexação com etanolamina (Fw 61.08, d 1.012), o resíduo foi dissolvido em CH3CN (1,3 mL) e MTBE (7,5 mL) seguido pela adição de etanolamina (610 mg, 10 mmol). A adição de etanola- mina foi acompanhada por precipitação imediata de um sólido esbran- quiçado. A mistura foi deixada agitar no fim de semana. O Composto 5 foi separado por filtração, lavado com MTBE (7,5 mL) e seco, dando origem ao Composto 5 em 1450 mg (6,0 mmol, 60%) de rendimento isolado.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutu- ra de Fórmula (l): -(CHa)m Oo.

REY (1) em que X é um halogêneo e m é um número inteiro entre 2 e 6.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X é CI.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que m é 2.

4. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutu- ra de Fórmula (Il): x Ra 120 0 O R E) (11) ou um sal do mesmo; em que: X é um halogêneo, m é um número inteiro entre 2e 6, cada um de R'º e R'” é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Csg cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R'º e R!? juntamente com átomos intervenientes formam opcionalmente um anel éster de boro de 5-7 membros, e R? é selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio-

nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- zado pelo fato de que X é CI.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, carac- terizado pelo fato de cada um de R'º e R'º são um grupo butila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo fato de que R'º e R'!º são grupo n-butila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 4 a 7, caracterizado pelo fato de que R? é um grupo t-butila.

9. Método para fabricar um composto de Fórmula (B), ca- racterizado pelo fato de que compreende as etapas de: reduzir o grupo cetona de um composto de Fórmula (A): X(CHo)m o Ts (A) para formar um composto de Fórmula (B): X-(CHo)m o.

EST (B) em que: X é um halogênio, e méde2a&.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que X é CI.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, carac- terizado pelo fato de que m é de 2.

12. Método, de acordo com a reivindicação 7 a 11, caracte- rizado pelo fato de que o grupo cetona no composto de Fórmula (A) é reduzido usando um catalisador à base de Rutênio.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que o catalisador à base de Rutênio tem a estrutura de Fórmula (Ill): RºRu(X')2 (11), em que: X' é um grupo halogênio, benzeno, cimeno ou um acetil (OAc); e Rº? é um ligante selecionado do grupo consistindo em (S)- BINA, (R)-BINAP, (R)-Hs-BINAP, (R)-SegPhos, (R)-DM-SegPhos, (S)- SegPhos, (R)-toli-BINAP, (R)-xili-BINAP, (S)-toli-BINAP, (S)- BINAPHANE, (S)-PhanePhos, JosiPhos-2-1, (R)-SolPhos SL-AO001-1, (S)-MeOBiPhep, (S)-P-Phos e (S)-(+)- DTBM-SEGPHOS.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que X'? é um CI ou um grupo -OAc.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, carac- terizado pelo fato de que R? é (R)-SegPhos.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o catalisador à base de Rutênio é Ru(OAc)2((R)-SegPhos).

17. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que o catalisador à base de Rutênio é [NH2Me2][[RUCI((S)-SegPhos))2(U-Cl)]] ou [NH2Me>2][RUCI((R)-DM- SegPhos))2(u-Cl)3].

18. Método, de acordo com as reivindicações 7 a 11, carac- terizado pelo fato de que o grupo cetona no composto de Fórmula (A) é reduzido usando Ru(OAc)2((R)-SegPhos) e metanol.

19. Método, de acordo com as reivindicações 7 a 11, carac- terizado pelo fato de que compreende reduzir o grupo cetona no com- posto de Fórmula (A) com um sistema de álcool desidrogenase.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o sistema de álcool desidrogenase compreende uma adenina dinucleotídeo reduzida em nicotinamida (NADH), uma adenina dinucleotídeo fosfato reduzida em nicotinamida (NADPH) e um álcool.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que o álcool é álcool isopropílico.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, carac- terizado pelo fato de que a redução é realizada em pH 6.

23. Método, de acordo com as reivindicações 19 a 21, ca- racterizado pelo fato de que compreende dividir e adicionar reagentes de reação em duas ou mais porções.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que compreende aplicar vácuo antes da adição de uma nova porção de reagentes de reação.

25. Método, de acordo com as reivindicações 7 a 24, carac- terizado pelo fato de que o composto (B) resultante tem um excesso enantiomérico de mais de 80%.

26. Método, de acordo com as reivindicações 7 a 25, carac- terizado pelo fato de que o composto (B) resultante tem um excesso enantiomérico de mais de 90%.

27. Método para fazer um composto de Fórmula (C), carac- terizado pelo fato de que compreende: reagir um composto boronato B(ORºº)(ORº”)(OR*º) com um composot de Fórmula (B-1) X(CHo)m OR? (B-1) para formar o composto de Fórmula (C)

X-(CH2)m OR? ROB xe (C) em que: X é um halogêneo; m é um inteiro entre 2 e 6; R? é selecionado do grupo consistindo em uma C1-C12 al- quila opcionalmente substituída, C3-Cg cicloalguila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquini- la opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e hetero- arila opcionalmente substituída; R*º e R*º são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cs cicloal- quila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente subs- tituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R*º e R*º? junto com átomos intervenientes formam opcio- nalmente um anel éster de boro de 5-8 membros; e R*º é selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cg cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que XK é CI.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, carac- terizado pelo fato de que R?, R*º e R** são cada qual independente- mente um grupo butila.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que R? é um grupo t-butila e R*º e Rºº são grupos n- butila.

31. Método, de acordo com as reivindicações 27 a 30, ca- racterizado pelo fato de que m é de 2.

32. Método para fazer um composto de Fórmula (D), carac- terizado pelo fato de que compreende: reagir magnésio com um composto de Fórmula (C): X(CHo)m OR? ROB neo (C) para formar um primeiro intermediário de reação, e hidrolisar o primeiro intermediário de reação para formar o composto de Fórmula (D): o ros dor (D) em que: X é um halogêneo, m é um inteiro entre 2e 6, e R? é selecionado do grupo consistindo em C1-Ci2 alquila opcionalmente substituída, C3a-Cg cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída, e cada um de R*º e R*” é independentemente selecionado do grupo consistindo emC1-C12 alquila opcionalmente substituída, Ca-Cg cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R*º e R* junto com átomos intervenientes formam opcio- nalmente um anel éster de boro de 5-8 membros.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que X é CI.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, carac- terizado pelo fato de que R?, R*º e R*º são independentemente um grupo butila.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- do pelo fato de que R? é um grupo t-butila e R*º e R*º são cada qual grupos n-butila.

36. Método, de acordo com as reivindicações 32 a 35, ca- racterizado pelo fato de que m é de 2.

37. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (D) é o

EIS

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 32 a 37, caracterizado pelo fato de que compreende ainda mistu- rar ZnCl2 com magnésio e reagir com o composto de Fórmula (C).

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 32 a 38, caracterizado pelo fato de que compreende ainda adici- onar ácido para hidrolisar o primeiro intermediário de reação.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 32 a 39, caracterizado pelo fato de que compreende ainda adici- onar diclorometano à mistura de reação após a hidrólise do primeiro intermediário de reação.

41. Método para fazer um composto de Fórmula (E), carac- terizado pelo fato de que compreende:

reduzir o grupo cetona de um composto ceto-éster de fór- mula (A-1), X(CH2)m OR? Ts (A-1) para formar um composto de Fórmula (B-1): X-(CHo)m OR? (B-1) reagir um composto boronato B(ORº*?) (OR*”)(OR*º) com o composto de Fórmula (B) para formar um composto de Fórmula (C), X(CHo)m OR? RO By ga (C) reagir magnésio com o composto de Fórmula (C) para for- mar um primeiro intermediário de reação, hidrolisar o primeiro intermediário de reação para formar o composto de Fórmula (D), o Ho dor (D) reagir o composto de Fórmula (D) com um agente de com- plexação de Fórmula (CL) Ró Rº eram R' Rê (CL) para formar o composto de Fórmula (E):

(E) em que: X é um halogêneo, m é um número inteiro entre 2 e 6, n é um número inteiro entre 0 e 6, Y'é O ou N'RºR'º Y?é O ou NR''; R? é selecionado do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C3-Cs cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2>-C12 alquenila opcionalmente substituída, C2-C12 alquinila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila op- cionalmente substituída, e cada Rº e R$ é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, fenila opcionalmente substituída e C1-1 alquila op- cionalmente substituída ou Rº e Rô junto com o átomo ao qual eles es- tão fixados, forma =O; cada R' e Rº é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, fenila opcionalmente substituída e C1-4 alquila opcio- nalmente substituída ou Rº e R' junto com o átomo ao qual eles estão fixados forma um anel arila ou heteroarila; ou R? e Rô junto com o áto- mo ao qual eles estão fixados forma =O; e cada Rº, R'º, e R1º são independentemente selecionados do grjupo consistindo em H, fenila opcionalmente substituída e C1-4 al- quila opcionalmente substituída.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracteriza- do pelo fato de que XK é CI.

43. Método, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, carac- terizado pelo fato de que R? é um grupo butila.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracteriza- do pelo fato de que R? é um grupo t-butila.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 44, caracterizado pelo fato de que m é de 2.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 45, caracterizado pelo fato de que n é de 2.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 46, caracterizado pelo fato de que o agente de complexação de Fórmula (CL) é NH2(CH2)2OH.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 47, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (E) tem a estrutura de Fórmula (E-1): Ho O O .

49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracteri- zado pelo fato de que o composto de Fórmula (E-1) é H o Er

50. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda reagir o composto de Fórmula (E) com pinanodiol para formar um composto de Fórmula (F) o | TS AÍ o-R

B OH (o (F) proteger o grupo hidróxi do composto de Fórmula (F) com um grupo PG para formar um composto de Fórmula (G),

o B O-PG o (G) reagir o composto de Fórmula (G) com n-butil-lítio e diclo- rometano para formar um composto de Fórmula (H), e D s oO-PG

B Oo * Vo, (H) o reagir o composto da Fórmula (H) com um LiN(SiR'2), para formar um composto de Fórmula (J) o. N(R'?)2

B o O-PG O. 2 o (O) reagir o composto da Fórmula (J) com R'$-COCI para for- mar um composto de Fórmula (K) x RR? o. HN

B o O-PG O- 2 o (K) remover o grupo PG no composto de fórmula (K) para for- mar um composto de fórmula (L): o Re 2 no Po o? (L) em que:

PG é um grupo de proteção hidróxi, R'? é fenila opcionalmente substituída ou C1-8 alquila opcio- nalmente substituída, e R'? é selecionado de C1-8 alquila opcionalmente substituída, Co-s alquil-Ce-10 arila opcionalmente substituída, Cos alquila de 5-10 membros opcionalmente substituído heteroarila, Cos alquil-C3-10º car- bociclila opcionalmente substituída e Cos alquil4-10 membros hetero- ciclila.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (G) reage com o n-butil- lítio e diclorometano a uma temperatura inferior a -90ºC para formar o composto de Fórmula (H).

52. Método, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, carac- terizado pelo fato de que o grupo PG é um grupo terc-Butildimetilsílila.

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 52, caracterizado pelo fato de que R? é um grupo t-butila.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- “a ções 50 a 53, caracterizado pelo fato de que R'* é a

16.0 — 14.0

S NO O 100 ATA oi Timm É 80 bh gar g 404

2.0 AAA

0.0 o 5 10 15 20 25 Tempo [hrs] —--E-- ADH.006, pH 7.5 —-+— ADH.006, pH 6.5 -—*- Produto pH 7.5 —*— Produto pH 6.5

70.0

60.0

50.0 AB AM n————>—>—>—— s "= E 40.0 PMPO -——— 3 2001, e — 8 à 20.0 |

10.0 +

0.0 o 10 20 30 Tempo (h) —+— 40mM Composto 1 --N-- 100MM Composto 1 —a— 200mMM Composto 1

140.0

120.0 — 100.0 = E 80.0 ——— Mr] 8 60.0 1 vv 1 & 40.0 |R . ' rt

20.0

0.0 o 10 20 30 Tempo (h) —N-- 100mMM Composto 1 —a— 200 mM Composto 1

= 3 8 AE TIA OO ODDIDIDODTOTIEDTO o F- e 60 p = 40 f! MAE " E fa o o 5 10 15 20 25 Tempo [hrs] —= — 40 mM — + — 100 mM —e— 200 mM —+— 400 MM -—E-- 200 mM + acetona