KR100743256B1 - 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체 및그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 트라이메틸실릴메틸-알렌을 포함하는 하이드록시락탐을 출발물질로 사용하여 루이스산을 이용한 아실이미늄 고리화 반응을 수행하여 제조된 신규 구조 물질로서 다음 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006036010358-pat00001
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기를 나타내거나, R1와 R2가 결합하여 5 내지 10각형의 지방족 또는 방향족 탄화수소 고리를 형성한다.
6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온, 루이스산, 아실이미늄 고리화 반응, 트라이메틸실릴메틸-알렌

Description

6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체 및 그의 제조방법{6-Vinylidene-hexahydro-pyrrolizin-3-one derivatives and their preparation method}
본 발명은 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 트라이메틸실릴메틸-알렌을 포함하는 하이드록시락탐을 출발물질로 사용하여 루이스산을 이용한 아실이미늄 고리화 반응을 수행하여 제조된 신규 구조 물질로서 다음 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006036010358-pat00002
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기를 나타내거나, R1와 R2가 결합하여 5 내지 10각형의 지방족 또는 방향족 탄화 수소 고리를 형성한다.
C-6 위치에 다양한 치환체가 도입된 헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체가 생체활성을 갖고 있어, 의약품으로서 유효한 것으로 알려져 있다. 국제특허공개 WO0107411호에는 C-6 위치에 다양한 치환체가 도입된 헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체가 개시되어 있고, 이 화합물이 cdk4 또는 cdk6에 대한 억제활성을 나타내므로 항암제로서 유효함이 공지되어 있다. 또한, 유럽특허 제749966호에는 C-6 위치에 또다른 다양한 치환체가 도입된 헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체가 개시되어 있고, 이 화합물이 세레토닌 수용체중 5-HT4에 작용제로서 유효함이 공지되어 있기도 하다.
본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체는 현재까지 문헌에 공개되지 않은 신규 구조 물질이다. 상기 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체는 C-6 위치에 다양한 치환체가 도입된 헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체 또는 헥사하이드로-파이롤리진 유도체로 변형이 가능하며, 또한 이러한 유도체들은 다양한 천연물을 합성할 수 있는 중간체로 활용이 가능하며 의학적으로 활용이 가능하다.
따라서, 본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체는 다양한 천연물의 합성과 신약 개발 분야에서 아주 중요한 중간체로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 트라이메틸실릴메틸-알렌을 포함하는 하이드록시락탐을 출발물질로 사용하여 루이스산을 이용한 분자내 아실이미늄 고리화 반응을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006036010358-pat00003
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기를 나타내거나, R1와 R2가 결합하여 5 내지 10각형의 지방족 또는 방향족 탄화수소 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물에 있어 R1와 R2가 결합하여 형성될 수 있는 5 내지 10각형의 지방족 또는 방향족 탄화수소 고리는 예를 들면, 싸이클로펜탄, 싸이클로펜 텐, 싸이클로펜타다이엔 싸이클로헥산, 싸이클로헥센, 싸이클로헥사다이엔, 페닐, 싸이클로헵탄, 싸이클로헵텐, 싸이클로헵타다이엔, 싸이클로헵타트라이엔, 싸이클로옥탄, 싸이클로옥텐, 싸이클로옥타다이엔, 싸이클로옥타트라이엔, 싸이클로옥타테트라엔, 싸이클로노난, 싸이클로노넨, 싸이클로노나다이엔, 싸이클로노나트라이엔, 싸이클로노나테트라엔, 싸이클로데칸, 싸이클로데켄, 싸이클로데카다이엔, 싸이클로데카트라이엔, 싸이클로데카테트라엔, 싸이클로데카펜타엔 등이 포함될 수 있다. 그 중에서도 바람직하기로는 R1와 R2가 결합하여 싸이클로헥산, 싸이클로헥센, 싸이클로헥사다이엔, 페닐 고리를 형성하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같은 화합물이 포함될 수 있다 :
상기 R1 및 R2 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물,
상기 R1 와 R2 중 어느 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물,
상기 R1 및 R2 모두 C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물,
상기 R1 및 R2가 결합하여 싸이클로헥산, 싸이클로헥센, 싸이클로헥사다이엔, 또는 페닐 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 등이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 포함 하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 트라이메틸실릴메틸-알렌을 포함하는 하이드록시락탐을 루이스산 존재 하에서 분자내 아실이미늄 고리화 반응하여 제조할 수 있다.
Figure 112006036010358-pat00004
상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시락탐을 루이스산 존재하에서 아실이미늄 고리화반응을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기한 아실이미늄 고리화반응에 사용되어지는 루이스산(Lewis acid)은 바람직하기로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf), 보론트리플루오라이드 이서레이트 (BF3 EtO2), 인듐 할라이드 (InX3, X= 할로겐)를 사용하는 것이다. 특히 바람직하기로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)을 사용하는 것이 좋다. 루이스산은 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시락탐에 대하여 1.0 내지 3.0 당량 정도 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용하도록 하며, 구체적으로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이에틸이서 등이 포함될 수 있고, 특히 바람직하기로는 다이클로로메탄을 사용하는 것이다. 반응온도는 0 ℃ 내지 상온(25 ℃) 범위를 유지하도록 하며, 반응시간은 대략 1 내지 24시간이면 충분하다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하게 되는 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시락탐은 공지된 방법을 수행하여 쉽게 제조하여 사용할 수 있으며, 그 합성과정을 간략히 도시하면 다음 반응식 2와 같다.
Figure 112006036010358-pat00005
상기 반응식 2에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
즉, 상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 브로마이드 화합물을 통상의 염기 존재 하에서 -50 ℃ 내지 20 ℃ 온도 범위에서 바람직하기로는 0 ℃ 부근에서 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용한다.
그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 환원반응하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 환원반응은 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 등의 통상의 환원제를 사용하여 수행한다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 아실이미늄 고리화반응을 통해 신규 구조의 헤테로사이클 화합물을 비교적 간결하게 합성할 수 있을 뿐 아니라, 제조된 신규 화합물은 C-6 위치에 바이닐라이덴기가 치환되어 있어 다양한 치환체로 변형이 가능하므로 천연물이나 신약의 중간체로 의약 및 정밀화학 분야에서 활용 가능성이 아주 높다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 다음의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
다음의 제조예는 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시락탐 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.
제조예 1: 1-(2-((트라이메틸실릴)메틸)부타-2,3-다이에닐)파이롤리딘-2,5-다이온의 합성
4-브로모-3-[트라이메틸실릴)메틸]-1,2-부타다이엔 (248 mg, 1.13 mmol)를 DMF(2.0 mL)에 녹인 다음 석신이미드 (111 mg, 1.12 mmol)를 넣었다. 여기에 K2CO3 (155 mg, 1.12 mmol)를 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 물을 넣고 CH2Cl2로 추출, 물과 소금물으로 유기층을 씻어주고 MgSO4로 건조, 감압 여과하였다. 이를 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (hexane : EA = 2 : 1)로 분리, 정제하여 원하는 화합물 (208 mg, 78 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.76-4.73 (m, 2H), 3.98 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 4H), 1.32 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 0.10 (s, 9H).
제조예 2: 5-하이드록시-1-[2-(트라이메틸실릴메틸)부타-2,3-다이에닐]파이롤리딘-2-온의 합성
질소 존재 하에서 1-(2-((트라이메틸실릴)메틸)부타-2,3-다이에닐)파이롤리딘-2,5-다이온 (149 mg, 0.63 mmol)을 무수 메탄올 (4.0 mL)로 녹이고 0 ℃로 내린 후 NaBH4 (96 mg, 2.55 mmol)을 넣었다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 넣고 CH2Cl2로 추출, MgSO4로 건조, 감압 여과하였다. 이를 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (hexane : EA = 1 : 2)로 분리, 정제하여 원하는 화합물 (139 mg, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.25 (bs, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.09 (td, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.85 (bs, 1H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
[실시예]
다음의 실시예는 아실이미늄 고리화 반응을 수행하여 상기 화학식 1로 표시 되는 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.
실시예 1 : 헥사하이드로-6-바이닐라이덴 파이롤리진-3-온의 합성
질소 존재 하에서 5-하이드록시-1-[2-(트라이메틸실릴메틸)부타-2,3-다이에닐]파이롤리딘-2-온 (42 mg, 0.18 mmol)을 CH2Cl2 (1.0 mL)로 녹인 후 0 ℃로 내린 다음 TMSOTf (32 mL, 0.18 mmol)를 적가하였다. 이를 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 올렸다. 반응완결 후 포화 NaHCO3 용액을 가하고 CH2Cl2로 추출한 다음 물, 소금물로 한번씩 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조, 감압 여과하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (hexane : EA = 1 : 1)로 분리, 정제하여 원하는 화합물 (19 mg, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.89-4.78 (m, 2H), 4.31 (td, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 4.03 (dq, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H).
실시예 2: 2,3-다이하이드로-2-바이닐라이덴-1H-파이롤로[2,1-a]아이소인돌-5(9bH)-온의 합성
질소 존재 하에서 3-하이드록시-2-(2-((트라이메틸실릴)메틸)부타-2,3-다이 에닐)아이소인돌린-1-온 (49 mg, 0.17 mmol)을 CH2Cl2 (1.0 mL)로 녹인 후 0 ℃로 내린 다음 TMSOTf (31 mL, 0.17 mmol)를 적가하였다. 이를 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 올렸다. 반응완결 후 포화 NaHCO3 용액을 가하고 CH2Cl2로 추출한 다음 물, 소금물로 한번씩 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조, 감압 여과하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (hexane : EA = 3 : 1)로 분리, 정제하여 원하는 화합물 (14 mg, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 4.96-4.83 (m, 3H), 4.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.7, 1.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H).
실시예 3: 2,3,5a,6,9,9a-헥사하이드로-2-바이닐라이덴-1H-파이롤로[2,1-a]아이소인돌-5(9bH)-온의 합성
질소 존재 하에서 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-3-하이드록시-2-(2-((트라이메틸실릴)메틸)부타-2,3-다이에닐)아이소인돌-1-온 (45 mg, 0.16 mmol)을 CH2Cl2 (1.0 mL)로 녹인 후 0 ℃에서 다음 TMSOTf (28 mL, 0.16 mmol)를 적가하였다. 이를 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후 실온으로 올렸다. 반응완결 후 포화 NaHCO3 용액을 가하고 CH2Cl2로 추출한 다음 물, 소금물로 한번씩 씻어주었다. 이를 MgSO4로 건조, 감압 여과하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (hexane : EA = 1 : 1)로 분리, 정제하여 원하는 화합물 (12 mg, 39 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.93-5.84 (m, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.32-4.27 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.43-2.17 (m,4 H), 2.10-1.99 (br d, J = 14.1 Hz, 2H).
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 C-6 위치에 바이닐라이덴기를 포함하고 있으므로 천연물이나 신약의 중간체로 많이 사용되는 C-6 위치에 다양한 치환체를 가지는 헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체를 합성하는 중간체로 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 비교적 간결하여 산업적으로 대량 합성하는데도 유용하다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체 :
    [화학식 1]
    Figure 112006036010358-pat00006
    상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기를 나타내거나, R1와 R2가 결합하여 5 내지 10각형의 지방족 또는 방향족 탄화수소 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2 가 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 와 R2 중 어느 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2 가 모두 C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2가 결합하여 싸이클로헥산, 싸이클로헥센, 싸이클로헥사다이엔, 또는 페닐 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 트라이메틸실릴메틸-알렌을 포함하는 하이드록시락탐을 루이스산 존재 하에서 분자내 아실이미늄 고리화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 6-바이닐라이덴-헥사하이드로-파이롤리진-3-온 유도체의 제조방법 :
    Figure 112007045592118-pat00007
    상기 반응식에서, R1 및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 반응용매는 다이클로로메탄, 클로로포름 및 다이에틸이서 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 루이스산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf), 보론트리플루오라이드 이서레이트 (BF3 EtO2) 및 인듐 할라이드 (InX3, X=할로겐) 중에서 선택 사용하며, 상기 루이스산은 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시락탐에 대하여 1.0 내지 3.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 반응온도는 0 ℃ 내지 25 ℃ 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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