JPS58201770A - α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 - Google Patents
α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類Info
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- JPS58201770A JPS58201770A JP8450182A JP8450182A JPS58201770A JP S58201770 A JPS58201770 A JP S58201770A JP 8450182 A JP8450182 A JP 8450182A JP 8450182 A JP8450182 A JP 8450182A JP S58201770 A JPS58201770 A JP S58201770A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮痙作用等を有する、新規で有用なα−！換
−１．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸エステル類
に関する。更に詳しくは、一般式（り ′ｇつ 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ２はヒドロキン基、ヒドロキシメ
チル基、シクロヘキシル基。
−１．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸エステル類
に関する。更に詳しくは、一般式（り ′ｇつ 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ２はヒドロキン基、ヒドロキシメ
チル基、シクロヘキシル基。
フェノキシ基、フェニルチオ基又はベンジル基を意味し
、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ５及
びＲ６は同−又は異なって低級アルキル基を意味するか
、あるいは隣接する窒素原子とともに複素環基を形成し
、Ｒ７は低級アルキル基を意味し、ｍ及びｎはそれぞれ
０〜３の整数を意味するが、その和は１〜４の整数を意
味し、ｑ及びｒはそれぞれ１〜３の整数を意味するが、
その和は３〜５の釉数を意味すΣ。〕で表される化合物
並びにその生理的に許容される酸付加塩類及び第４級ア
ンモニウム塩類に関する。
、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ５及
びＲ６は同−又は異なって低級アルキル基を意味するか
、あるいは隣接する窒素原子とともに複素環基を形成し
、Ｒ７は低級アルキル基を意味し、ｍ及びｎはそれぞれ
０〜３の整数を意味するが、その和は１〜４の整数を意
味し、ｑ及びｒはそれぞれ１〜３の整数を意味するが、
その和は３〜５の釉数を意味すΣ。〕で表される化合物
並びにその生理的に許容される酸付加塩類及び第４級ア
ンモニウム塩類に関する。
式（１）の化合物の生理的に許容される第４級アンモ−
ラム塩類は、一般式（白 ２ ル基を意味し、Ｘ−は生理的に許容されるアニオで表さ
れる。
ラム塩類は、一般式（白 ２ ル基を意味し、Ｘ−は生理的に許容されるアニオで表さ
れる。
式（＋）の化合物、その酸付加塩蚤及び第４級アンモニ
ウム塩は、場合によっては１個以上の不斉炭素原子を有
し、また幾何異性を生ずる場合もあるので、数種の立体
異性体が存在する場合がある。
ウム塩は、場合によっては１個以上の不斉炭素原子を有
し、また幾何異性を生ずる場合もあるので、数種の立体
異性体が存在する場合がある。
本発明にはこれらの立体異性体、それらの混合物及びラ
セミ体が包含される。
セミ体が包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。ハロゲン原７
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。低級ア
ルキル基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状
のものを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルが挙げられるが、メチル、エチルが好ましい
。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又
は分枝鎖状のものを意味し、例えばメトキシ、エトキシ
。
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。低級ア
ルキル基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状
のものを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルが挙げられるが、メチル、エチルが好ましい
。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又
は分枝鎖状のものを意味し、例えばメトキシ、エトキシ
。
３−
プロポキシ、インプロポキシが挙げられるが、メトキシ
が好ましい。Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子とともに
形成する複素環基とは、更に１個の酸素原子又はイオウ
原子を有していてもよい５〜７員の複素環基を意味し、
例えば１−ピロリジニル。
が好ましい。Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子とともに
形成する複素環基とは、更に１個の酸素原子又はイオウ
原子を有していてもよい５〜７員の複素環基を意味し、
例えば１−ピロリジニル。
ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ。
って形成されるアニオンを意味し、例えばハロゲニド（
例 クロリド、プロミド、ヨーシト）、低級アルキルス
ルフェート（例 メチルスルフェート、エチルスルフ
ェート）、低級アルキルスルホネート（例 メタンスル
ホネート）、置換又は非置換ヘンセンスルホネート（例
ベンゼンスルホネ−）、ｐ−トルエンスルホネート
）、ニドラードが挙げられるが、特にプロミド、ヨーシ
トが好ましい。
例 クロリド、プロミド、ヨーシト）、低級アルキルス
ルフェート（例 メチルスルフェート、エチルスルフ
ェート）、低級アルキルスルホネート（例 メタンスル
ホネート）、置換又は非置換ヘンセンスルホネート（例
ベンゼンスルホネ−）、ｐ−トルエンスルホネート
）、ニドラードが挙げられるが、特にプロミド、ヨーシ
トが好ましい。
式（１）の化合物は、例えば、一般式（「）９
４−
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前掲に同じものを意味す
る。） で表されるカルボン酸類又はその反応性誘導体と一般式
（１，） Ｚ−Ｙ （ＩＩＩ）（式中、Ｚはヒ
ドロキシ基又はアルコールの反応性エステル残基を意味
し、Ｙは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。
る。） で表されるカルボン酸類又はその反応性誘導体と一般式
（１，） Ｚ−Ｙ （ＩＩＩ）（式中、Ｚはヒ
ドロキシ基又はアルコールの反応性エステル残基を意味
し、Ｙは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。
カルボン酸類（ＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば
金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルボン酸ハライド、混合酸無水物、活性エ
ステルが挙げられる。またＺで示されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素
のようなハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシｊ７
）−）ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シのような有機スルホニルオキシ基が挙げられる。
金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルボン酸ハライド、混合酸無水物、活性エ
ステルが挙げられる。またＺで示されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素
のようなハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシｊ７
）−）ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シのような有機スルホニルオキシ基が挙げられる。
式（１）においてＲ２がヒドロキシ基又はヒドロキジメ
チル基の化合物を製造する場合には、式（Ｉｔ）のカル
ボン酸又はその金属塩と式（［１）においてＺがアルコ
ールの反応性エステル残基の化合物とを反応させる方法
（以下、方法Ａと記す）が有利である。式（１）におい
てＲ２がヒドロキシ基及びヒドロキシメチル基以外・の
基で、Ｒ３が水素原子の化合物を製造する場合には、カ
ルボン酸（Ｉｔ）の混合酸無水物又は活性エステルと式
（１）においてＺがヒドロキシ基の化合物とを反応させ
る方法（以下、方法Ｂと記す）が有利である。式（＋）
においてＲ２がヒドロキシ基及びヒドロキシメチル基以
外の基で、Ｒ３がベンジル基の化合物を製造する場合に
は、カルボン酸（Ｉｔ）の酸ハライドと式（１）におい
てＺがヒドロキシ基の化合物とを反応させる方法（以下
、方法Ｃと記す）が有利である。
チル基の化合物を製造する場合には、式（Ｉｔ）のカル
ボン酸又はその金属塩と式（［１）においてＺがアルコ
ールの反応性エステル残基の化合物とを反応させる方法
（以下、方法Ａと記す）が有利である。式（１）におい
てＲ２がヒドロキシ基及びヒドロキシメチル基以外・の
基で、Ｒ３が水素原子の化合物を製造する場合には、カ
ルボン酸（Ｉｔ）の混合酸無水物又は活性エステルと式
（１）においてＺがヒドロキシ基の化合物とを反応させ
る方法（以下、方法Ｂと記す）が有利である。式（＋）
においてＲ２がヒドロキシ基及びヒドロキシメチル基以
外の基で、Ｒ３がベンジル基の化合物を製造する場合に
は、カルボン酸（Ｉｔ）の酸ハライドと式（１）におい
てＺがヒドロキシ基の化合物とを反応させる方法（以下
、方法Ｃと記す）が有利である。
以下に方法Ａ、Ｂ及びＣについて説明する。
方法Ａは、通常溶媒中で行われるが、溶媒量はできるだ
け少なくするのが望ましい。溶媒の具体例としては、イ
ソプロピルアルコール、 ５ｅｅ−ブチルアルコールの
ような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が挙げられるが、イソプロピル
アルコールが好ましい。反応温度及び反応時間は、原料
化合物の種類等によシ異なるが、通常室温ないし約１０
θ℃で約１〜２４時間反応させればよい。
け少なくするのが望ましい。溶媒の具体例としては、イ
ソプロピルアルコール、 ５ｅｅ−ブチルアルコールの
ような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が挙げられるが、イソプロピル
アルコールが好ましい。反応温度及び反応時間は、原料
化合物の種類等によシ異なるが、通常室温ないし約１０
θ℃で約１〜２４時間反応させればよい。
方法Ｂは、カルボン酸（Ｉｔ）を常法にょシ混合酸無水
物又は活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）におい
てＺがヒドロキシ基の化合物と反応させることによシ行
われる。本反応は通常溶媒中、必要に応じて塩基（例
第゛３アミン、炭酸アルカリ）の存在下に行われる。溶
媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルメタンの
ようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、□ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等が挙げられる。反応温度
は通常約−２０℃〜１５０℃、反応時間は通常約１〜２
４時間である。゛ 方法Ｃは、カルボン酸（■）′を常法により酸ハライド
に変え、次いで式（ＩＩ）においてＺがヒドロキ７− シ基の化合物と反応させることにより行われる。
物又は活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）におい
てＺがヒドロキシ基の化合物と反応させることによシ行
われる。本反応は通常溶媒中、必要に応じて塩基（例
第゛３アミン、炭酸アルカリ）の存在下に行われる。溶
媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルメタンの
ようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、□ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等が挙げられる。反応温度
は通常約−２０℃〜１５０℃、反応時間は通常約１〜２
４時間である。゛ 方法Ｃは、カルボン酸（■）′を常法により酸ハライド
に変え、次いで式（ＩＩ）においてＺがヒドロキ７− シ基の化合物と反応させることにより行われる。
本反応は無溶媒下又は溶媒中、必要に応じて塩基（例
第３アミン、炭酸アルカリ）の存□在下に行われる。溶
媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル
類、ジクロルメタン、クロロホルム、シクロルエタンノ
ヨウナハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。°反応温
度は通常約−２０℃〜１５０℃、反応時間は通常約１〜
２４時間である。
第３アミン、炭酸アルカリ）の存□在下に行われる。溶
媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル
類、ジクロルメタン、クロロホルム、シクロルエタンノ
ヨウナハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。°反応温
度は通常約−２０℃〜１５０℃、反応時間は通常約１〜
２４時間である。
式（１）の化合物は常法により単離、精製される。
化合物（１）は、原料化合物の種類９反応及び処理条件
により遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、
常法、例えば炭酸アルカリ、アンモニアのような塩基で
処理することにより、遊離の状態に変えることができる
。一方、遊離の塩基は、常法により生理的に許容される
各種の無機酸又は有機酸と処理することによシ酸付加塩
に導くことができる。塩形成に用いられる無機酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸。
により遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、
常法、例えば炭酸アルカリ、アンモニアのような塩基で
処理することにより、遊離の状態に変えることができる
。一方、遊離の塩基は、常法により生理的に許容される
各種の無機酸又は有機酸と処理することによシ酸付加塩
に導くことができる。塩形成に用いられる無機酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸。
硝酸、硫酸が、また有機酸としては、例えばクエ８−
ン酸、シュウ酸、フマ〜ル酸、マレイン酸、 乳酸。
コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸が挙げ
られる。
られる。
式（１）の化合物は、場合により１個以上のネ斉炭素原
子を有するので、ラセミ体又は立体異性体の混合物の形
で得られることがある。これらのラセミ体及び立体異性
体の混合物は、常法によ如各立体異性体に分離すること
ができる。
子を有するので、ラセミ体又は立体異性体の混合物の形
で得られることがある。これらのラセミ体及び立体異性
体の混合物は、常法によ如各立体異性体に分離すること
ができる。
式（■′）で表される第４級アンモニウム塩は、式（１
）の化合物と一般式（ＩＶ） Ｒ８−Ｘ （［Ｖ）（式中、Ｒ８は
前掲に同じものを意味し、Ｘはアニオン成分を意味する
。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。
）の化合物と一般式（ＩＶ） Ｒ８−Ｘ （［Ｖ）（式中、Ｒ８は
前掲に同じものを意味し、Ｘはアニオン成分を意味する
。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。
本反応は、第４級アンモニウム塩製造における常法に従
って実施することができ、両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、メタノ
ール、エタノール、インプロぐルアルコールのような低
級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド又はこれらの混合物等が挙げられる。
って実施することができ、両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、メタノ
ール、エタノール、インプロぐルアルコールのような低
級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド又はこれらの混合物等が挙げられる。
反応温度は、化合物（１）、化合物（■）１反応溶媒の
種類により異なるが、通常約ｌθ〜１３０℃であり、反
応時間は通常約１０分〜７２時間である。
種類により異なるが、通常約ｌθ〜１３０℃であり、反
応時間は通常約１０分〜７２時間である。
ａｌＶ）においてＲ８がＲ７とは異なる基である化合物
とを反応させる場合には、２種の第４級アンモニウム塩
が約１：１の割合で生成する。
とを反応させる場合には、２種の第４級アンモニウム塩
が約１：１の割合で生成する。
式（Ｉｔ）で表される原料化合物のうちＲ２がフェニル
チオ基以外の基の化合物は新規物質で、例えば後記参考
例に記載の方法によシ製造することができる。
チオ基以外の基の化合物は新規物質で、例えば後記参考
例に記載の方法によシ製造することができる。
式（１）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類及び第４級アンモニウム塩類は１．抗アセチルコリ
ン性及び白筋性の鎮痙作用を有し、医薬として有用であ
る。
塩類及び第４級アンモニウム塩類は１．抗アセチルコリ
ン性及び白筋性の鎮痙作用を有し、医薬として有用であ
る。
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験の結
果を示す。
果を示す。
鎮痙作用
モルモットより摘出した回腸片を用い、Ｗ、Ｄ、Ｍ。
Ｐａｔｏｎの方法（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
１２．１１９ （１９５７） ）に準じて試験した。経
壁刺激（０，１ｍ５ｅｃ、 ２０Ｖ、 ５Ｈｚ１２ｓｅ
ｃ ）による収縮を５０％抑制する試験化合物の濃度（
ＩＤ５ｏ ）を算出した。試験結果を表１に示す。
１２．１１９ （１９５７） ）に準じて試験した。経
壁刺激（０，１ｍ５ｅｃ、 ２０Ｖ、 ５Ｈｚ１２ｓｅ
ｃ ）による収縮を５０％抑制する試験化合物の濃度（
ＩＤ５ｏ ）を算出した。試験結果を表１に示す。
表１ 鎮痙作用
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に１１−
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、
マススペクトル、 ＩＲスペクトル。
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、
マススペクトル、 ＩＲスペクトル。
ＮＭＲスペク１トル等により行った。融点の後のカッコ
内の溶媒は再結晶溶媒を表す。
内の溶媒は再結晶溶媒を表す。
参考例１
■、２−ペンズイソキサソ；−ルー３−酢酸９メチルエ
ステル２０ｙをジメチルホルムアミド６０ｍｅに溶解し
、水冷下に５０チ水素化ナトリウム４．６ｙを少量率 ずつ加えたのち室温３０分間攪拌し、次いでヨウ化シク
ロヘキシル２４ｙを加え、室温で３０分間攪拌する。反
応液にトルエン５００ ｍｅ 、水２００ｒｎｅ及び濃
塩酸１０ｒｎｅを加え、よく振とりする。トルエン層を
分取し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減
圧濃縮す５る。残渣をシリカゲル１００ｙのカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで展開する。最初
に流出する着色物質を除き、次いで流出する画分よシ油
状物質１４．７Ｐを得た。こ１２− れを再びシリカゲル８０９−のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、トルエンで展開する。最初に流出する画分を
集め、減圧下にトルエンを留去して油状のα−シクロヘ
キシル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチ
ルエステル６．４２を得た。
ステル２０ｙをジメチルホルムアミド６０ｍｅに溶解し
、水冷下に５０チ水素化ナトリウム４．６ｙを少量率 ずつ加えたのち室温３０分間攪拌し、次いでヨウ化シク
ロヘキシル２４ｙを加え、室温で３０分間攪拌する。反
応液にトルエン５００ ｍｅ 、水２００ｒｎｅ及び濃
塩酸１０ｒｎｅを加え、よく振とりする。トルエン層を
分取し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減
圧濃縮す５る。残渣をシリカゲル１００ｙのカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで展開する。最初
に流出する着色物質を除き、次いで流出する画分よシ油
状物質１４．７Ｐを得た。こ１２− れを再びシリカゲル８０９−のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、トルエンで展開する。最初に流出する画分を
集め、減圧下にトルエンを留去して油状のα−シクロヘ
キシル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチ
ルエステル６．４２を得た。
メチルエステル体６．３ｙにエタノール７０ｍｅ、水酸
化ナトリウム１．４ｙ及び水８ ｍｅを加え、６０℃で
３０分間加熱する。減圧下にエタノールを留去し、残漬
に水とトルエンを加えて振とうする。水層を分取し、塩
酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して固
形の目的物５ｙを得た。一部を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、融点１３５〜１３７℃の無色結晶を得た
。
化ナトリウム１．４ｙ及び水８ ｍｅを加え、６０℃で
３０分間加熱する。減圧下にエタノールを留去し、残漬
に水とトルエンを加えて振とうする。水層を分取し、塩
酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して固
形の目的物５ｙを得た。一部を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、融点１３５〜１３７℃の無色結晶を得た
。
参考例２
５−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸
メチルエステルｌｉｙ、ジメチルホルムアミ）” １１
０ ｙｎｅ 、 ５０％水素化ナトリウム２．４ｙ及び
ヨウ化シクロヘキシル２１ｙを用い、参考例１と同様に
反応・処理して油状のα−シクロヘキシル−５−りｏｏ
−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエス
テル２．８ｙを得た。メチルエステル体２．４４ｙを参
考例１と同様に反応・処理して結晶状の目的物１．９５
Ｐを得た。一部をジエチルエーテル／ヘキサンから再
結晶して、融点１５０〜１５２°Ｃの無色結晶を得た。
メチルエステルｌｉｙ、ジメチルホルムアミ）” １１
０ ｙｎｅ 、 ５０％水素化ナトリウム２．４ｙ及び
ヨウ化シクロヘキシル２１ｙを用い、参考例１と同様に
反応・処理して油状のα−シクロヘキシル−５−りｏｏ
−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエス
テル２．８ｙを得た。メチルエステル体２．４４ｙを参
考例１と同様に反応・処理して結晶状の目的物１．９５
Ｐを得た。一部をジエチルエーテル／ヘキサンから再
結晶して、融点１５０〜１５２°Ｃの無色結晶を得た。
参考例３
α−ベンジル−１，２−ペンジイソキサソール−３−酢
酸 ｌ、２−挾ンズイソキサゾールー３−酢酸メチルエステ
ル１０ｐをジメチルスルホキシド１００ｍ１’に溶解し
、水冷下に６０チ水素化ナトリウム２．３ｙを加えたの
ち室温で３０分間攪拌し、次いで臭化ベンジル９．８５
１？を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を水で希釈
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し
、無水値・酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。油状残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム／ヘキサン（１：１）流出部よ
す、α−ベンジル−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸メチルエステル９．６ｙを油状物質として得た。
酸 ｌ、２−挾ンズイソキサゾールー３−酢酸メチルエステ
ル１０ｐをジメチルスルホキシド１００ｍ１’に溶解し
、水冷下に６０チ水素化ナトリウム２．３ｙを加えたの
ち室温で３０分間攪拌し、次いで臭化ベンジル９．８５
１？を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を水で希釈
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し
、無水値・酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。油状残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム／ヘキサン（１：１）流出部よ
す、α−ベンジル−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸メチルエステル９．６ｙを油状物質として得た。
メチルエステル体７６ｙをジオキサン１２０ＷＴｌに溶
解シ、１０％塩酸４０ｍｅを加え、６時間還流する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にジクロルメタンと１
％水酸化ナトリウム水溶液を加えて振とうする。
解シ、１０％塩酸４０ｍｅを加え、６時間還流する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にジクロルメタンと１
％水酸化ナトリウム水溶液を加えて振とうする。
水層を分取し、塩酸酸性としジクロルメタンで抽出する
。ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶して目的物５．５ｙを得た。 融点８４〜８５
℃ 参考例４ １．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステ
ル１５ｙをジメチルスルホキシド１０’Ｏｍｅに溶解し
、水冷下に６０係水素化ナトリウム６．９ｙを加えたの
ち室温で３０分間攪拌し、次いで臭化ベンジル２９．６
ｐを加え、室温で４時間攪拌する。反応１５− 液を水で希釈し、クロ・ロホルムで抽出するみクロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去して油状物質３７ｙを得た。これをシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／ヘ
キサン（３：１）流出部より、α、α−ジベンジルー１
，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステル
１５．５ｙを得た。
。ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶して目的物５．５ｙを得た。 融点８４〜８５
℃ 参考例４ １．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステ
ル１５ｙをジメチルスルホキシド１０’Ｏｍｅに溶解し
、水冷下に６０係水素化ナトリウム６．９ｙを加えたの
ち室温で３０分間攪拌し、次いで臭化ベンジル２９．６
ｐを加え、室温で４時間攪拌する。反応１５− 液を水で希釈し、クロ・ロホルムで抽出するみクロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去して油状物質３７ｙを得た。これをシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／ヘ
キサン（３：１）流出部より、α、α−ジベンジルー１
，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステル
１５．５ｙを得た。
一部をエタノールから再結晶して融点８２〜８４℃の無
色結晶を得た。
色結晶を得た。
メチルエステル体１３ｙを参考例１と同様に反応・処理
して、固形の目的物１０．５ｙを得た。一部をジエチル
エーテル／ヘキサンから再結晶して、融点１９５〜１９
６５℃の無色結晶を得た。 □参考例５ フェノール２．２５７をエタノール２ｏｒｎｅｔｔ溶解
し、５０％水素化ナトリウム２，０６９、次いでα−ブ
ロモ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸５．０
ｙを加え、６時間還流する。反応液から溶媒を減圧１６
− 下に留去し、残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄す
る。水層を塩酸酸性としクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を無水硫酸矢トリウムで乾燥したのち濃縮し
、残漬をトルエンから再結晶して目的物３．６９を得た
。 融点１４８〜１４９℃（分解） 参考例６ １８−クラウン−６１ｙをアセトニトリル３５０ｍｅに
溶解し、酢酸カリウム３４ｙを加えて室温で２時間攪拌
した後、α−ブロモ−１，２−ベンズイソキサゾール−
３−酢酸メチルエステル４９．５ｙを加える。室温で１
６時間攪拌したのち反応液をデ過し、沈澱をトルエンで
洗浄する。Ｐ液と洗液を合し減圧下に濃縮し、得られる
油状残漬をシリカケル１００ｙのカラムクロマトグラフ
ィーに付す。
して、固形の目的物１０．５ｙを得た。一部をジエチル
エーテル／ヘキサンから再結晶して、融点１９５〜１９
６５℃の無色結晶を得た。 □参考例５ フェノール２．２５７をエタノール２ｏｒｎｅｔｔ溶解
し、５０％水素化ナトリウム２，０６９、次いでα−ブ
ロモ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸５．０
ｙを加え、６時間還流する。反応液から溶媒を減圧１６
− 下に留去し、残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄す
る。水層を塩酸酸性としクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を無水硫酸矢トリウムで乾燥したのち濃縮し
、残漬をトルエンから再結晶して目的物３．６９を得た
。 融点１４８〜１４９℃（分解） 参考例６ １８−クラウン−６１ｙをアセトニトリル３５０ｍｅに
溶解し、酢酸カリウム３４ｙを加えて室温で２時間攪拌
した後、α−ブロモ−１，２−ベンズイソキサゾール−
３−酢酸メチルエステル４９．５ｙを加える。室温で１
６時間攪拌したのち反応液をデ過し、沈澱をトルエンで
洗浄する。Ｐ液と洗液を合し減圧下に濃縮し、得られる
油状残漬をシリカケル１００ｙのカラムクロマトグラフ
ィーに付す。
トルエン、１ル主ン／クロロホルム（１：１）、次いで
クロロボルムで流出する蕪゛色の画分を集め、ｉ線番留
去して油状のα−アセトキシ−１，□２−ベンズイソキ
サゾール−３−酢酸メチルエステル４５ｙを得た。これ
を５％炭酸ナトリウム水溶液２６０−とメタノール２０
０ｑｅの混液に溶解し、６５℃で１時間加熱後メタノー
ルを留去し、残液をトルエンで洗浄する。水層を塩酸酸
性とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残漬をヘキサンで洗
浄して目的物の結晶３４ｙを得た。一部をジエチルエー
テル／ヘキサンから再結晶して、融点１１９〜１２２℃
の無色結晶を得た。
クロロボルムで流出する蕪゛色の画分を集め、ｉ線番留
去して油状のα−アセトキシ−１，□２−ベンズイソキ
サゾール−３−酢酸メチルエステル４５ｙを得た。これ
を５％炭酸ナトリウム水溶液２６０−とメタノール２０
０ｑｅの混液に溶解し、６５℃で１時間加熱後メタノー
ルを留去し、残液をトルエンで洗浄する。水層を塩酸酸
性とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残漬をヘキサンで洗
浄して目的物の結晶３４ｙを得た。一部をジエチルエー
テル／ヘキサンから再結晶して、融点１１９〜１２２℃
の無色結晶を得た。
参考例７
α−ヒドロキシ−１，２−ベンズインキサシ−ルー３−
酢酸３４ｙをメタノール１ｓｏｍｅに溶解し、濃硫酸０
．５ｍｔ’を加え、６時間還流後メタノールを留去する
。残渣に５％炭酸ナトリウム水溶液とトルエンを加え振
とうする□トル千ン層を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して固形のα−ヒドロキシ−１
，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステル
３４ｐを得た。一部をトルエンから再結晶して融点６４
〜６５℃の無色結晶を得た。
酢酸３４ｙをメタノール１ｓｏｍｅに溶解し、濃硫酸０
．５ｍｔ’を加え、６時間還流後メタノールを留去する
。残渣に５％炭酸ナトリウム水溶液とトルエンを加え振
とうする□トル千ン層を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して固形のα−ヒドロキシ−１
，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸メチルエステル
３４ｐを得た。一部をトルエンから再結晶して融点６４
〜６５℃の無色結晶を得た。
乾燥窒素ガス気流中で無水条件下に、ジイソプロピルア
ミン４．４ｙと１５％ブチルリチウム／ヘキサン２５．
６ｍｅから常法により製した、リチウムジイソプロピル
アミドのテトラヒドロフラン３０ｍｅ溶液に、−６０℃
で攪拌下、上記メチルエステル体４．２ｙのテトラヒド
ロフラン３０ｍｅ溶液を２時間にわたり滴下する。−６
５℃で更に１時間攪拌した後、臭化ベンジル３．８２の
テトラヒドロフラン３０ｍｅ溶液を加え、次いで徐々に
温度を上げ１８℃で一夜放置する。反応液に水冷下トル
エンと希塩酸を加え酸性とする。
ミン４．４ｙと１５％ブチルリチウム／ヘキサン２５．
６ｍｅから常法により製した、リチウムジイソプロピル
アミドのテトラヒドロフラン３０ｍｅ溶液に、−６０℃
で攪拌下、上記メチルエステル体４．２ｙのテトラヒド
ロフラン３０ｍｅ溶液を２時間にわたり滴下する。−６
５℃で更に１時間攪拌した後、臭化ベンジル３．８２の
テトラヒドロフラン３０ｍｅ溶液を加え、次いで徐々に
温度を上げ１８℃で一夜放置する。反応液に水冷下トル
エンと希塩酸を加え酸性とする。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去して油状物質６．５ｙを得た。これをシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエン、クロロホ
ルムの順ニ展開シ、クロロホルムで最初に流出する画分
よシα−ベンジルーα−ヒドロキシ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−酢酸メチルエステル４ｙを得た。一
部をジエチル１９− エーテル／ヘキサンから再結晶して融点９１〜９３℃の
無色結晶を得た。
留去して油状物質６．５ｙを得た。これをシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエン、クロロホ
ルムの順ニ展開シ、クロロホルムで最初に流出する画分
よシα−ベンジルーα−ヒドロキシ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−酢酸メチルエステル４ｙを得た。一
部をジエチル１９− エーテル／ヘキサンから再結晶して融点９１〜９３℃の
無色結晶を得た。
メチルエステル体２．８２を参考例１と同様に反応・処
理して、固形の目的物２．７２を得た。一部を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して、融点１０３〜１０５℃の
無色結晶を得た。
理して、固形の目的物２．７２を得た。一部を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して、融点１０３〜１０５℃の
無色結晶を得た。
参考例８
１．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸１０．５ノ、
炭酸ナトリウム１２．６ｙ、水１２０ ｒＩｆ、及び３
７チホルマリン３０ｍｅから成る混合物を９０℃で８時
間加熱する。放冷後、反応液を塩酸酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち減圧下に濃縮し、残漬をシリカゲル６０２のカタク
ロマトグラフイーに付す。６チメタノール／クロロホル
ムで展開し、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒１０％酢酸／クロロホルム）でＲｆ値０．１５を
示す画分を集め、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再
結晶して目的物４．３２０− ｙを得た。 融点１２８〜１３０’Ｃ 実施例１ α〜シクロへキシル−１，２−ベンズイソキサゾール−
３−酢酸１ｙをトルエン２ｏ−に溶解し、トシルクロリ
ド０．８ｙを加え、９０℃で２時間攪拌した後、トリエ
チルアミン１ｍｅ、次いで３−ジェチルアミノグロパノ
ール０．８ｙを加え、室温で一夜攪拌する。反応液をト
ルエンで希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液、次いで水
で洗浄する。トルエン層を５％塩酸で抽出し、水層をア
ンモニアアルカリ性とした後トルエンで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後トルエンを減圧下に留
去し、得られる残渣を常法により臭化水素酸塩に変える
。この塩をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶し
て目的物１．５３ｙを得た。融点１２８〜１３０ ℃ 実施例２ α−シクロへキシル−５−１０ロー１．・２−ベンズイ
ソキサゾール−３−酢酸１．２７ヲ）ルエン２０ｍｅに
溶解し、トシルクロリド０．９ｙとトリエチルアミン０
．６ｍｅを加え、室温で１時間攪拌した後１−メチル−
４−ヒドロキシピペリジン１．８ｍｅヲ加工、７０℃で
３時間加熱する。反応液を実施例１と同様に処理し、ト
ルエンを減圧下に留去して油状の残渣１．４５ Ｐを得
た。これをエタノール１０ｍｅに溶解し、シュウ酸２水
和物０．４７ｙを加えて溶解させた後エタノールを減圧
下に留去する。残渣をエタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶して目的物１．５２を得た。 融点２００〜２
０３℃ 実施例３〜１６ 対応するα−置換−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸類とアミノアルコール類を用い、実施例１，２と
同様に反応・処理し、必要に応じて常法により酸付加塩
を生成させて表２に示す化合物を得た。
炭酸ナトリウム１２．６ｙ、水１２０ ｒＩｆ、及び３
７チホルマリン３０ｍｅから成る混合物を９０℃で８時
間加熱する。放冷後、反応液を塩酸酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち減圧下に濃縮し、残漬をシリカゲル６０２のカタク
ロマトグラフイーに付す。６チメタノール／クロロホル
ムで展開し、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒１０％酢酸／クロロホルム）でＲｆ値０．１５を
示す画分を集め、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再
結晶して目的物４．３２０− ｙを得た。 融点１２８〜１３０’Ｃ 実施例１ α〜シクロへキシル−１，２−ベンズイソキサゾール−
３−酢酸１ｙをトルエン２ｏ−に溶解し、トシルクロリ
ド０．８ｙを加え、９０℃で２時間攪拌した後、トリエ
チルアミン１ｍｅ、次いで３−ジェチルアミノグロパノ
ール０．８ｙを加え、室温で一夜攪拌する。反応液をト
ルエンで希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液、次いで水
で洗浄する。トルエン層を５％塩酸で抽出し、水層をア
ンモニアアルカリ性とした後トルエンで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後トルエンを減圧下に留
去し、得られる残渣を常法により臭化水素酸塩に変える
。この塩をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶し
て目的物１．５３ｙを得た。融点１２８〜１３０ ℃ 実施例２ α−シクロへキシル−５−１０ロー１．・２−ベンズイ
ソキサゾール−３−酢酸１．２７ヲ）ルエン２０ｍｅに
溶解し、トシルクロリド０．９ｙとトリエチルアミン０
．６ｍｅを加え、室温で１時間攪拌した後１−メチル−
４−ヒドロキシピペリジン１．８ｍｅヲ加工、７０℃で
３時間加熱する。反応液を実施例１と同様に処理し、ト
ルエンを減圧下に留去して油状の残渣１．４５ Ｐを得
た。これをエタノール１０ｍｅに溶解し、シュウ酸２水
和物０．４７ｙを加えて溶解させた後エタノールを減圧
下に留去する。残渣をエタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶して目的物１．５２を得た。 融点２００〜２
０３℃ 実施例３〜１６ 対応するα−置換−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸類とアミノアルコール類を用い、実施例１，２と
同様に反応・処理し、必要に応じて常法により酸付加塩
を生成させて表２に示す化合物を得た。
Ｐｈ ： ０６Ｈｓ
＊Ａ：エタノール、Ｅニジエチルエーテル、Ｈ：ヘキサ
ン実施例１７ マル酸塩 α−ベンジル−１，２−ベンズインキサシ−ルー３−酢
酸１ｙをピリジン２０ｍ１’に溶解し、氷冷下トシルク
ロリド１．４３ｐを加えてしばらく攪拌した後、ジエチ
ルアミノエタノール０．４４ｙを加え室温で１時間攪拌
する。反応液を水で希釈し、ジクロルメタンで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮する。
ン実施例１７ マル酸塩 α−ベンジル−１，２−ベンズインキサシ−ルー３−酢
酸１ｙをピリジン２０ｍ１’に溶解し、氷冷下トシルク
ロリド１．４３ｐを加えてしばらく攪拌した後、ジエチ
ルアミノエタノール０．４４ｙを加え室温で１時間攪拌
する。反応液を水で希釈し、ジクロルメタンで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮する。
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに−付し
、５チメタノール／クロロホルムで展開して油状物０．
５８ｙを得た。
、５チメタノール／クロロホルムで展開して油状物０．
５８ｙを得た。
これを常法によりフマル酸塩とし、エタノール／ヘキサ
ンから再結晶して目的物０５０ノを得た。
ンから再結晶して目的物０５０ノを得た。
融点１２３〜１２７℃
実施例１８
実施例１７におけるジエチルアミンエタノールの代わり
に１−エチル−３−ヒドロキシピペリジンを用い、実施
例１７と同様に反応・処理し、エタノール／ヘキサンか
ら再結晶して目的物を得た。
に１−エチル−３−ヒドロキシピペリジンを用い、実施
例１７と同様に反応・処理し、エタノール／ヘキサンか
ら再結晶して目的物を得た。
融点１２４〜１３６°Ｃ（分解）
実施例１９
一α−ヒドロキシー１，２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸２．４５ｐと３−ジエチルアミンプロピルクロリ
ド１．９ｙをイソプロピルアルコール１５ｍｅに溶解し
、加熱下に攪拌し々がらイソプロピルアルコール１０ｍ
１’を留去した後、残留物を９０℃で６時間加熱する。
−酢酸２．４５ｐと３−ジエチルアミンプロピルクロリ
ド１．９ｙをイソプロピルアルコール１５ｍｅに溶解し
、加熱下に攪拌し々がらイソプロピルアルコール１０ｍ
１’を留去した後、残留物を９０℃で６時間加熱する。
今後、反応液にトルエンと５％塩酸を加えて振とりする
。水層なアンモニアアルアリ性とし、トルエンで抽出し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下に
濃縮して、油状の３−ジエチルアミノプロビル α−ヒ
ドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アセテ
ート２．５２を得た。一部を常法によりシュウ酸塩に変
え、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して目的
物を得た。 融点９４〜９６°Ｃ 実施例２０〜２６ 対応するα−置換−１ｊ２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸類とアミノアルキルクロリド類ヲ用い、実施例゛
１９と同様に反応・処理し、必要に応じて常法によシ酸
付加塩を生成させて表３に示す化合物を得た。
。水層なアンモニアアルアリ性とし、トルエンで抽出し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下に
濃縮して、油状の３−ジエチルアミノプロビル α−ヒ
ドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アセテ
ート２．５２を得た。一部を常法によりシュウ酸塩に変
え、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して目的
物を得た。 融点９４〜９６°Ｃ 実施例２０〜２６ 対応するα−置換−１ｊ２−ベンズイソキサゾール−３
−酢酸類とアミノアルキルクロリド類ヲ用い、実施例゛
１９と同様に反応・処理し、必要に応じて常法によシ酸
付加塩を生成させて表３に示す化合物を得た。
＊ＩＰ：イソブロビルアルコール、ＥＡ ： 酢酸エチ
ル実施例２７ α、α−ジベンジルー１，２−ベンズイソキサゾール−
３＝酢酸１．０２に塩化チオニル１０−を加え、２時間
還流したのち減圧下に濃縮乾固する。残漬に２−ジエチ
ルアミノエタノール０．４９ｙのクロロホルム２０ｍｅ
溶液を加え、室温で２時間攪拌したのち５時間還流する
。反応液を希塩酸、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥したのち溶媒
を留去する。残漬をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、３チメタノール／クロロホルムで展開し、
油状の２−ジエチルアミンエチル α、α−ジベンジル
ー１゜２−ベンズイソキサゾール−３−アセテート０．
７３２を得た。これを常法によシシュウ酸塩とし、エタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶して目的物０，６
ｙを得た。 融点１０２〜１０８℃実施例２８〜３０ α、α−ジベンジルー１，２−ベンズイソキサゾール−
３−酢酸と対応するアミノアルコール類を用い、実施例
２７と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
ル実施例２７ α、α−ジベンジルー１，２−ベンズイソキサゾール−
３＝酢酸１．０２に塩化チオニル１０−を加え、２時間
還流したのち減圧下に濃縮乾固する。残漬に２−ジエチ
ルアミノエタノール０．４９ｙのクロロホルム２０ｍｅ
溶液を加え、室温で２時間攪拌したのち５時間還流する
。反応液を希塩酸、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥したのち溶媒
を留去する。残漬をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、３チメタノール／クロロホルムで展開し、
油状の２−ジエチルアミンエチル α、α−ジベンジル
ー１゜２−ベンズイソキサゾール−３−アセテート０．
７３２を得た。これを常法によシシュウ酸塩とし、エタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶して目的物０，６
ｙを得た。 融点１０２〜１０８℃実施例２８〜３０ α、α−ジベンジルー１，２−ベンズイソキサゾール−
３−酢酸と対応するアミノアルコール類を用い、実施例
２７と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
実施例３１
１−メチル−４−ピペリジル α−シクロヘキシル−１
，２−ベンズイソキサシーツ５レー３−アセテート１１
２をアセトン１０ｆｎｌに溶解し、臭化エチル１６ｙを
加えて室温で２日間放置する。析出しだ結晶をｒ取し、
エタノール／ジエチルエーテルカラ再結晶して目的物０
．５ｙを得た。 融点１７６〜１８０°Ｃ実施例３２〜
３５ 対応スルα−シクロヘキシル−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−酢酸エステル類とヨウ化メチルを用い、実
施例３１と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得
た。
，２−ベンズイソキサシーツ５レー３−アセテート１１
２をアセトン１０ｆｎｌに溶解し、臭化エチル１６ｙを
加えて室温で２日間放置する。析出しだ結晶をｒ取し、
エタノール／ジエチルエーテルカラ再結晶して目的物０
．５ｙを得た。 融点１７６〜１８０°Ｃ実施例３２〜
３５ 対応スルα−シクロヘキシル−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−酢酸エステル類とヨウ化メチルを用い、実
施例３１と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基又は低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ２はヒドロキシ基、ヒドロキシメ
チル基、シクロヘキシル基。 フェノキシ基、フェニルチオ基又ハヘンジル基を意味し
、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ５及
びＲ６は同−又は異なって低級アルキル基を意味するか
、あるいは隣接する窒素原子とともに複素環基を形成し
、Ｒ７は低級アルキル基を意味し、ｍ及びｎはそれぞれ
θ〜３の整数を意味するが、その和は１〜４の整数を意
味し、ｑ及びｒはそれぞれ１〜３の整数を意味するが、
その和は３〜５の整数を意味する。〕で表される化合物
並びにその生理的に許容される酸付加塩類及び第４級ア
ンモニウム塩類。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8450182A JPS58201770A (ja) | 1982-05-18 | 1982-05-18 | α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 |
| EP83302789A EP0094833A3 (en) | 1982-05-18 | 1983-05-17 | Novel 1,2-benzisoxazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8450182A JPS58201770A (ja) | 1982-05-18 | 1982-05-18 | α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58201770A true JPS58201770A (ja) | 1983-11-24 |
Family
ID=13832385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8450182A Pending JPS58201770A (ja) | 1982-05-18 | 1982-05-18 | α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0094833A3 (ja) |
| JP (1) | JPS58201770A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0625178B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1994-04-06 | 三井東圧化学株式会社 | アミノケトン誘導体及びその用途 |
| US5338857A (en) * | 1989-08-04 | 1994-08-16 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof |
| WO2008142134A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Neurosearch A/S | Benzisoxazole derivatives as potassium channel modulators for the treatment of e.g. respiratory diseases, epilepsy and convulsions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3948928A (en) * | 1972-03-17 | 1976-04-06 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| JPS6033114B2 (ja) * | 1976-12-16 | 1985-08-01 | 大日本製薬株式会社 | １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 |
| JPS5835177A (ja) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類 |
-
1982
- 1982-05-18 JP JP8450182A patent/JPS58201770A/ja active Pending
-
1983
- 1983-05-17 EP EP83302789A patent/EP0094833A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0094833A3 (en) | 1985-05-29 |
| EP0094833A2 (en) | 1983-11-23 |
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