JPH0625178B2 - アミノケトン誘導体及びその用途 - Google Patents
アミノケトン誘導体及びその用途Info
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- JPH0625178B2 JPH0625178B2 JP2202528A JP20252890A JPH0625178B2 JP H0625178 B2 JPH0625178 B2 JP H0625178B2 JP 2202528 A JP2202528 A JP 2202528A JP 20252890 A JP20252890 A JP 20252890A JP H0625178 B2 JPH0625178 B2 JP H0625178B2
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- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は筋弛緩作用を有するアミノケトン誘導体または
その生理的に許容される塩、及びそれらを有効成分とす
る治療剤に関する。
その生理的に許容される塩、及びそれらを有効成分とす
る治療剤に関する。
本発明のアミノケトン誘導体及びその生理学的に許容さ
れる塩は、痙性麻痺を主症状とする疾患、運動器疾患に
伴う有痛性筋痙縮等の治療に用いる中枢性筋弛緩剤の有
効成分として、更に、神経因性膀胱や不安定膀胱などに
よる頻尿症状の改善に有効な頻尿治療剤の有効成分とし
て有用である。
れる塩は、痙性麻痺を主症状とする疾患、運動器疾患に
伴う有痛性筋痙縮等の治療に用いる中枢性筋弛緩剤の有
効成分として、更に、神経因性膀胱や不安定膀胱などに
よる頻尿症状の改善に有効な頻尿治療剤の有効成分とし
て有用である。
（従来の技術） 従来、中枢性筋弛緩作用を有するアミノケトン誘導体が
いくつか知られている。現在臨床に用いられている塩酸
トルペリゾン、塩酸エペリゾンの他、例えば特開昭60-2
55767号公報、61-207379号公報、63-39816号公報に記載
の化合物は塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン同様、ア
ミノケトン部分構造が、いずれも芳香族炭化水素に結合
したものである。
いくつか知られている。現在臨床に用いられている塩酸
トルペリゾン、塩酸エペリゾンの他、例えば特開昭60-2
55767号公報、61-207379号公報、63-39816号公報に記載
の化合物は塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン同様、ア
ミノケトン部分構造が、いずれも芳香族炭化水素に結合
したものである。
また、特開昭63-162621号公報には、同様の構造を有す
るアミノケトン誘導体が頻尿症状の改善に有効であると
の記載がある。
るアミノケトン誘導体が頻尿症状の改善に有効であると
の記載がある。
（発明が解決しようとする課題） 現在、中枢性筋弛緩剤として塩酸トルペリゾン、塩酸エ
ペリゾンが痙性麻痺を主症状とする疾患に広く用いられ
ている。しかしこれらは作用の強さ、持続性、および副
作用（中枢抑制作用）の低さの点で中枢性筋弛緩剤とし
て必ずしも満足できるものではない。
ペリゾンが痙性麻痺を主症状とする疾患に広く用いられ
ている。しかしこれらは作用の強さ、持続性、および副
作用（中枢抑制作用）の低さの点で中枢性筋弛緩剤とし
て必ずしも満足できるものではない。
本発明の目的は、作用の強さ、持続性及び副作用の低さ
等を含む総合的な面において満足できる中枢性筋弛緩
剤、および頻尿治療剤の有効成分として有用なアミノケ
トン誘導体及びその生理学的に許容される塩を提供する
ことにある。
等を含む総合的な面において満足できる中枢性筋弛緩
剤、および頻尿治療剤の有効成分として有用なアミノケ
トン誘導体及びその生理学的に許容される塩を提供する
ことにある。
本発明の他の目的は、該アミノケトン誘導体またはその
生理学的に許容される塩を有効成分として含む中枢性筋
弛緩剤及び頻尿治療剤を提供することにある。
生理学的に許容される塩を有効成分として含む中枢性筋
弛緩剤及び頻尿治療剤を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明のアミノケトン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表
わされる化合物である。
わされる化合物である。
［上記一般式（Ｉ）中、 Ｒ1は を表わす。ただしＲ6はハロゲン；低級アルキル基；ベ
ンジル基；ベンゾイル基；ピリジル基；低級アルキル基
で置換されていても良いフリル基；低級アルキル基で置
換されていても良いチエニル基；ハロゲン、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフロロメチル基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトア
ミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基または
低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良いフ
ェニル基；またはナフチル基を表わす。また、Ｒ7及び
Ｒ8はそれぞれ独立してフェニル基または低級アルキル
基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子をそれぞれ表わ
す。
ンジル基；ベンゾイル基；ピリジル基；低級アルキル基
で置換されていても良いフリル基；低級アルキル基で置
換されていても良いチエニル基；ハロゲン、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフロロメチル基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトア
ミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基または
低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良いフ
ェニル基；またはナフチル基を表わす。また、Ｒ7及び
Ｒ8はそれぞれ独立してフェニル基または低級アルキル
基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子をそれぞれ表わ
す。
Ｒ2は水素原子；低級アルキル基；ベンジル基；メトキ
シ基；フェニル基；アリル基；トリフロロメチル基もし
くは低級アルコキシ基で置換した低級アルキル基；また
はシクロプロピルメチル基を表わす。
シ基；フェニル基；アリル基；トリフロロメチル基もし
くは低級アルコキシ基で置換した低級アルキル基；また
はシクロプロピルメチル基を表わす。
Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。ただ
し、Ｒ2とＲ3の両方が同時に水素原子とはならず、一方
が水素原子の時には、他方は水素原子以外の上述の置換
基を表わす。あるいは、Ｒ2とＲ3が連結して脂環式五員
環もしくは六員環を形成しているものであっても良い。
し、Ｒ2とＲ3の両方が同時に水素原子とはならず、一方
が水素原子の時には、他方は水素原子以外の上述の置換
基を表わす。あるいは、Ｒ2とＲ3が連結して脂環式五員
環もしくは六員環を形成しているものであっても良い。
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和の低
級アルキル基を表わすか、Ｒ4とＲ5が環状に結合してピ
ロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホ
リン及びピペラジンからなる群より選択された一種の環
状構造を形成しているものであり、該環状構造はメチル
基，アセチル基またはベンジル基で置換されていても良
い。
級アルキル基を表わすか、Ｒ4とＲ5が環状に結合してピ
ロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホ
リン及びピペラジンからなる群より選択された一種の環
状構造を形成しているものであり、該環状構造はメチル
基，アセチル基またはベンジル基で置換されていても良
い。
なお、Ｒ7及びＲ8としての低級アルキル基としては炭素
数１または２のアルキル基が、Ｒ6としての低級アルキ
ル基としては炭素数１〜３のアルキル基が、Ｒ6として
のフリル基もしくはチエニル基に置換される低級アルキ
ル基としては炭素数１〜３のアルキル基が、Ｒ6として
のフェニル基に置換される低級アルコキシ基、低級アル
キル基及び低級アルコキシカルボニル基のアルコキシ基
としては炭素数１または２のものが好ましい。
数１または２のアルキル基が、Ｒ6としての低級アルキ
ル基としては炭素数１〜３のアルキル基が、Ｒ6として
のフリル基もしくはチエニル基に置換される低級アルキ
ル基としては炭素数１〜３のアルキル基が、Ｒ6として
のフェニル基に置換される低級アルコキシ基、低級アル
キル基及び低級アルコキシカルボニル基のアルコキシ基
としては炭素数１または２のものが好ましい。
また、Ｒ2としての低級アルキル基としては炭素数１〜
４のアルキル基が、Ｒ2としての低級アルコキシ基で置
換した低級アルキル基としては、炭素数１または２のア
ルコキシ基で置換した炭素数１または２の低級アルキル
基が好ましい。
４のアルキル基が、Ｒ2としての低級アルコキシ基で置
換した低級アルキル基としては、炭素数１または２のア
ルコキシ基で置換した炭素数１または２の低級アルキル
基が好ましい。
また、Ｒ3としての低級アルキル基としては炭素数１ま
たは２のアルキル基が好ましい。
たは２のアルキル基が好ましい。
更に、Ｒ4、Ｒ5としての飽和もしくは不飽和の低級アル
キル基としては、炭素数１〜４のものが好ましい。
キル基としては、炭素数１〜４のものが好ましい。
また、Ｒ4、Ｒ5としての不飽和低級アルキル基には、例
えば２−プロペニル基，２−ブテニル基等の２重結合を
１個有する低級アルキル基などを挙げることができる。
えば２−プロペニル基，２−ブテニル基等の２重結合を
１個有する低級アルキル基などを挙げることができる。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明のアミノケトン誘導
体またはその生理的に許容される塩は優れた中枢性筋弛
緩作用及び排尿反射抑制作用と、高い安全性を有し、中
枢性筋弛緩剤及び頻尿治療剤の有効成分として極めて有
用である。
体またはその生理的に許容される塩は優れた中枢性筋弛
緩作用及び排尿反射抑制作用と、高い安全性を有し、中
枢性筋弛緩剤及び頻尿治療剤の有効成分として極めて有
用である。
前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノケトン誘導体は、
不斉炭素原子を有するので種々の光学異性体が存在する
が、これら異性体はいずれも本発明に含まれるものであ
る。
不斉炭素原子を有するので種々の光学異性体が存在する
が、これら異性体はいずれも本発明に含まれるものであ
る。
本発明アミノケトン誘導体の生理的に許容される酸付加
塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などから形成される無
機酸塩及び酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸などから形
成される有機酸塩類を挙げることができる。
塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などから形成される無
機酸塩及び酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸などから形
成される有機酸塩類を挙げることができる。
本発明のアミノケトン誘導体は、以下に示す製造経路Ａ
またはＢを含む方法、後述の実施例に示す方法等により
得ることができる。
またはＢを含む方法、後述の実施例に示す方法等により
得ることができる。
製造経路Ａ 製造経路Ｂ なお、上記Ｒ1〜Ｒ6は前記一般式（Ｉ）と同様に定義さ
れ、Ｒはエステル残基を表わす。
れ、Ｒはエステル残基を表わす。
本発明のアミノケトン誘導体の治療患者への投与量は、
治療すべき症状及び投与方法により左右されるが、通常
成人に１日５〜1000mg、好ましくは５０〜３００mgとす
ることができる。
治療すべき症状及び投与方法により左右されるが、通常
成人に１日５〜1000mg、好ましくは５０〜３００mgとす
ることができる。
投与形態は、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロップ
剤、散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、座剤、塗薬
などにより経口的、非経口的に投与できる。
剤、散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、座剤、塗薬
などにより経口的、非経口的に投与できる。
製剤用添加剤としては、賦形剤（ラクトース、コーンス
ターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カルシウム
等）、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤
（ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロース等）、
湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）などを剤型に従っ
て適宜使用する。
ターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カルシウム
等）、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤
（ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロース等）、
湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）などを剤型に従っ
て適宜使用する。
（発明の効果） 本発明の新規アミノケトン誘導体およびその生理的に許
容される塩は、優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗トレモ
リン、抗けいれん作用等を有しており、腰背痛症、椎間
板ヘルニア、頸肩腕症候群等の疾患による筋緊張状態お
よび脳血管障害、痙性脊髄麻痺、脳性麻痺等の疾患によ
る痙性麻痺の治療剤の有効成分として極めて有用であ
る。
容される塩は、優れた筋弛緩、脊髄反射抑制、抗トレモ
リン、抗けいれん作用等を有しており、腰背痛症、椎間
板ヘルニア、頸肩腕症候群等の疾患による筋緊張状態お
よび脳血管障害、痙性脊髄麻痺、脳性麻痺等の疾患によ
る痙性麻痺の治療剤の有効成分として極めて有用であ
る。
更に、本発明の新規アミノケトン誘導体およびその生理
的に許容される塩は、排尿反射抑制作用を有しており、
頻尿治療剤の有効成分として有用である。
的に許容される塩は、排尿反射抑制作用を有しており、
頻尿治療剤の有効成分として有用である。
（実施例） 以下に実施例により本発明について詳細に説明する。
実施例１ 5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニル）−３−フ
ェニルイソオキサゾール塩酸塩 (1)5-(1-ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキ
サゾール 公知の方法（J.Org.Chem.,1980年，４５巻，3916頁）に
従って合成したベンゼンヒドロキサム酸クロリド18.5ｇ
（0.12モル）およびペンチン−３−オール10.0ｇ（0.12
モル）をベンゼン２００mlに溶解し、この溶液に氷冷下
トリエチルアミン１８ｇ（0.18モル）を滴下した。還流
下、１０時間反応させた後、反応液を水洗し、有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム）にて精製して5-(1-ヒドロキ
シプロピル）−３−フェニルイソオキサゾールを無色結
晶として得た。
ェニルイソオキサゾール塩酸塩 (1)5-(1-ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキ
サゾール 公知の方法（J.Org.Chem.,1980年，４５巻，3916頁）に
従って合成したベンゼンヒドロキサム酸クロリド18.5ｇ
（0.12モル）およびペンチン−３−オール10.0ｇ（0.12
モル）をベンゼン２００mlに溶解し、この溶液に氷冷下
トリエチルアミン１８ｇ（0.18モル）を滴下した。還流
下、１０時間反応させた後、反応液を水洗し、有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム）にて精製して5-(1-ヒドロキ
シプロピル）−３−フェニルイソオキサゾールを無色結
晶として得た。
得られた結果の分析結果 収量 19.3ｇ（収率79.7％） 融点 １０１〜１０２℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.0(3H,t,J＝8Hz),1.6-2.2(2H,
m),3.1(1H,bs),4.9(1H,t,J＝6Hz),6.5(1H,s),7.3-7.6(3
H,m),7.7-7.9(2H,m) (2)５−プロピオニル−３−フェニルイソオキサゾール 酢酸１３０mlに5-(1-ヒドロキシプロピル）−３−フェ
ニルイソオキサゾール１９ｇ（93.6ミリモル）を溶解
し、クロム酸6.4ｇ（６４ミリモル）を酢酸５０mlと水
１０mlの混液に溶解させた溶液を滴下した。この反応液
を６０℃で３時間加熱した後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を氷水中にあけ、析出した無色結晶を濾取
し、減圧下乾燥させた。この結晶を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン：クロロホルム＝
2.8）を用いて精製し、５−プロピオニル−３−フェニ
ルイソオキサゾールの無色結晶を得た。
m),3.1(1H,bs),4.9(1H,t,J＝6Hz),6.5(1H,s),7.3-7.6(3
H,m),7.7-7.9(2H,m) (2)５−プロピオニル−３−フェニルイソオキサゾール 酢酸１３０mlに5-(1-ヒドロキシプロピル）−３−フェ
ニルイソオキサゾール１９ｇ（93.6ミリモル）を溶解
し、クロム酸6.4ｇ（６４ミリモル）を酢酸５０mlと水
１０mlの混液に溶解させた溶液を滴下した。この反応液
を６０℃で３時間加熱した後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を氷水中にあけ、析出した無色結晶を濾取
し、減圧下乾燥させた。この結晶を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン：クロロホルム＝
2.8）を用いて精製し、５−プロピオニル−３−フェニ
ルイソオキサゾールの無色結晶を得た。
得られた結晶の分析結果 収量 17.5ｇ（収率93.2％） 融点 １１１〜１１２℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.3(3H,t,J＝8Hz),3.1(2H,q,J＝8
Hz),7.2(1H,s),7.5-8.0(5H,m) (3)5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニル）−３−
フェニルイソオキサゾール塩酸塩 ５−プロピオニル−３−フェニルイソオキサゾール5.0
ｇ（24.9ミリモル）、ピペリジン塩酸塩3.3ｇ（27.3ミ
リモル）およびパラホルムアルデヒド1.2ｇ（４０ミリ
モル）をジオキサン7.5mlに加え、この混合液に１２Ｎ
−塩酸0.105mlを加えて、２時間加熱還流した。反応終
了後、酢酸エチル５０mlを加え、氷冷し、析出した白色
固体を濾取した。得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム
１００mlに加え遊離塩基とした後エーテル抽出した。エ
ーテル層を無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧下、溶媒を留
去して、5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニル）
−３−フェニルイソオキサゾールの白色結晶を得た。
Hz),7.2(1H,s),7.5-8.0(5H,m) (3)5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニル）−３−
フェニルイソオキサゾール塩酸塩 ５−プロピオニル−３−フェニルイソオキサゾール5.0
ｇ（24.9ミリモル）、ピペリジン塩酸塩3.3ｇ（27.3ミ
リモル）およびパラホルムアルデヒド1.2ｇ（４０ミリ
モル）をジオキサン7.5mlに加え、この混合液に１２Ｎ
−塩酸0.105mlを加えて、２時間加熱還流した。反応終
了後、酢酸エチル５０mlを加え、氷冷し、析出した白色
固体を濾取した。得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム
１００mlに加え遊離塩基とした後エーテル抽出した。エ
ーテル層を無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧下、溶媒を留
去して、5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニル）
−３−フェニルイソオキサゾールの白色結晶を得た。
得られた結晶の分析結果 収量 3.7ｇ（収率49.9％） 融点 １１４〜１１６℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.3(3H,d,J＝6Hz),1.5-1.8(6H,
m),3.5-4.0(1H,m),7.2(1H,s),7.5-7.7(3H,m),7.7-8.0(2
H,m) 上記白色結晶3.7ｇをエーテル８０mlに溶解し、塩酸ガ
スを導入した。析出白色固体を濾取し乾燥して、塩酸塩
を得た。
m),3.5-4.0(1H,m),7.2(1H,s),7.5-7.7(3H,m),7.7-8.0(2
H,m) 上記白色結晶3.7ｇをエーテル８０mlに溶解し、塩酸ガ
スを導入した。析出白色固体を濾取し乾燥して、塩酸塩
を得た。
得られた塩酸塩の分析結果 収量 3.9ｇ（収率93.9％） 融点 １６１〜１６２℃ 元素分析値（表１に示す。） 実施例２〜６ 実施例１−(3)におけるピペリジン塩酸塩を表１に示す
各 導入用の は表１に示すものを表わす）を形成し得る塩酸塩（27.3
ミリモル）にそれぞれ代える以外は、実施例１と同様に
して表１に示す各化合物を得た。得られた各化合物の分
析結果を表１に示す。
各 導入用の は表１に示すものを表わす）を形成し得る塩酸塩（27.3
ミリモル）にそれぞれ代える以外は、実施例１と同様に
して表１に示す各化合物を得た。得られた各化合物の分
析結果を表１に示す。
実施例７ 3-(4-メトキシフェニル）-5-{2-メチル−３−（1-ピロ
リジニル）プロピオニル｝イソキサゾール塩酸塩 (1)4-メトキシベンツヒドロキサム酸クロリド４−メト
キシベンツアルデヒド２５ｇ（0.18モル）のエタノール
１００ml溶液を、氷冷下、ヒドロキシルアミン塩酸塩1
5.3ｇ（0.22モル）および水酸化ナトリウム11.0ｇ（0.2
8モル）の水１００ml溶液に滴下した。滴下終了後室温
で３０分間攪拌した後、エタノールを減圧下留去し、不
溶固体を濾別した。固体を水およびヘキサンで洗い、濾
液と合せ有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥した。溶媒を留去し、無色液体として、４−メトキ
シベンツアルドキシムを得た。その収量は23.7ｇ（収率
８５％）であった。これはさらに精製することなく次の
反応に用いた。
リジニル）プロピオニル｝イソキサゾール塩酸塩 (1)4-メトキシベンツヒドロキサム酸クロリド４−メト
キシベンツアルデヒド２５ｇ（0.18モル）のエタノール
１００ml溶液を、氷冷下、ヒドロキシルアミン塩酸塩1
5.3ｇ（0.22モル）および水酸化ナトリウム11.0ｇ（0.2
8モル）の水１００ml溶液に滴下した。滴下終了後室温
で３０分間攪拌した後、エタノールを減圧下留去し、不
溶固体を濾別した。固体を水およびヘキサンで洗い、濾
液と合せ有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥した。溶媒を留去し、無色液体として、４−メトキ
シベンツアルドキシムを得た。その収量は23.7ｇ（収率
８５％）であった。これはさらに精製することなく次の
反応に用いた。
４−メトキシベンツアルドキシム6.5ｇ（４３ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド６５mlに溶解し、室温下Ｎ
−クロルスクシンイミド6.3ｇ（４７ミリモル）を徐々
に加えた。さらに３時間攪拌した後、反応液に水３００
mlを加え、エチルエーテルにより抽出した。エーテル層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥した。溶媒を留去して、４−メトキシベンツヒ
ドロキサム酸クロリドを得た。
ル）をジメチルホルムアミド６５mlに溶解し、室温下Ｎ
−クロルスクシンイミド6.3ｇ（４７ミリモル）を徐々
に加えた。さらに３時間攪拌した後、反応液に水３００
mlを加え、エチルエーテルにより抽出した。エーテル層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥した。溶媒を留去して、４−メトキシベンツヒ
ドロキサム酸クロリドを得た。
得られた化合物の分析結果 収量 7.98ｇ（収率１００％） NMR（δppm,CDCl3）：3.80(3H,s),6.85(2H,d,J＝8Hz),
7.74(2H,d,J＝8Hz),10.23(1H,bs) (2)5-(1-ヒドロキシプロピル）-3(4-メトキシフェニ
ル）イソオキサゾール ４−メトキシベンツヒドロキサム酸クロリド79.8ｇ（４
３ミリモル）および１−ペンチン−３−オール7.23ｇ
（８６ミリモル）のベンゼン１６０mlの溶液に内温を３
〜５℃に保ちながらトリエチルアミン6.53ｇ（64.5ミリ
モル）のベンゼン８０ml溶液を滴下した。室温で２時間
かきまぜた後、水を加え生成物を有機層に抽出した。有
機層を分取し、溶媒を留去し、油状物を得た。シリカゲ
ルクロマト（溶媒：クロロホルム／メチルアルコール＝
３０／１）により精製し、黄色油状物として目的物を得
た［収量8.07ｇ（収率８１％）］。
7.74(2H,d,J＝8Hz),10.23(1H,bs) (2)5-(1-ヒドロキシプロピル）-3(4-メトキシフェニ
ル）イソオキサゾール ４−メトキシベンツヒドロキサム酸クロリド79.8ｇ（４
３ミリモル）および１−ペンチン−３−オール7.23ｇ
（８６ミリモル）のベンゼン１６０mlの溶液に内温を３
〜５℃に保ちながらトリエチルアミン6.53ｇ（64.5ミリ
モル）のベンゼン８０ml溶液を滴下した。室温で２時間
かきまぜた後、水を加え生成物を有機層に抽出した。有
機層を分取し、溶媒を留去し、油状物を得た。シリカゲ
ルクロマト（溶媒：クロロホルム／メチルアルコール＝
３０／１）により精製し、黄色油状物として目的物を得
た［収量8.07ｇ（収率８１％）］。
(3)3-(4-メトキシフェニル）−５−プロピオニルイソオ
キサゾール ジクロルメタン１６０mlに上記(2)で製造した5-(1-ヒド
ロキシプロピル）-3-(4-メトキシフェニル）イソオキサ
ゾール8.07ｇ（34.6ミリモル）、酢酸ナトリウム4.83ｇ
（58.9ミリモル）およびフロリジル12.7ｇを加え、室温
で激しくかきまぜながら、ピリジニウムクロロクロメー
ト12.7ｇ（58.9ミリモル）を少しづつ加えた。室温で４
時間かきまぜた後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。
これにｎ−ヘキサンを加え冷所に放置すると結晶が析出
し、無色結晶としての3-(4-メトキシフェニル）−５−
プロピオニルイソオキサゾールを得た。
キサゾール ジクロルメタン１６０mlに上記(2)で製造した5-(1-ヒド
ロキシプロピル）-3-(4-メトキシフェニル）イソオキサ
ゾール8.07ｇ（34.6ミリモル）、酢酸ナトリウム4.83ｇ
（58.9ミリモル）およびフロリジル12.7ｇを加え、室温
で激しくかきまぜながら、ピリジニウムクロロクロメー
ト12.7ｇ（58.9ミリモル）を少しづつ加えた。室温で４
時間かきまぜた後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。
これにｎ−ヘキサンを加え冷所に放置すると結晶が析出
し、無色結晶としての3-(4-メトキシフェニル）−５−
プロピオニルイソオキサゾールを得た。
得られた結晶の分析結果 収量 5.73ｇ（収率７２％） 融点 １３５〜１３６℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.23(3H,t,J＝7.2Hz),3.00(2H,q,
J＝7.2Hz),3.83(3H,s),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),7.08(1H,
s),77.3(2H,d,J＝8.8Hz) (4)3-(4-メトキシフェニル）-5-{2-メチル-3-(1-ピロリ
ジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール エチルアルコール２２mlおよびジクロルメタン５mlの混
合溶媒に、3-(4-メトキシフェニル−５−プロピオニル
イソオキサゾール2.22ｇ（9.61ミリモル）、３７％ホル
マリン水溶液0.96ml、およびピロリジン1.37ｇ（19.2ミ
リモル）を加え、室温で８時間かきまぜた。水およびエ
チルエーテルを加え、２Ｎ塩酸を用いて酸性とした。水
層を分取し、水酸化カリウム水溶液を用いてアルカリ性
とした後、ジクロルメタンを加えて抽出した。溶媒を留
去し、3-(4-メトキシフェニル）-5-{2-メチル-3-(1-ピ
ロリジニル）プロピオニル｝イソオキサゾールを無色結
晶として得た。
J＝7.2Hz),3.83(3H,s),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),7.08(1H,
s),77.3(2H,d,J＝8.8Hz) (4)3-(4-メトキシフェニル）-5-{2-メチル-3-(1-ピロリ
ジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール エチルアルコール２２mlおよびジクロルメタン５mlの混
合溶媒に、3-(4-メトキシフェニル−５−プロピオニル
イソオキサゾール2.22ｇ（9.61ミリモル）、３７％ホル
マリン水溶液0.96ml、およびピロリジン1.37ｇ（19.2ミ
リモル）を加え、室温で８時間かきまぜた。水およびエ
チルエーテルを加え、２Ｎ塩酸を用いて酸性とした。水
層を分取し、水酸化カリウム水溶液を用いてアルカリ性
とした後、ジクロルメタンを加えて抽出した。溶媒を留
去し、3-(4-メトキシフェニル）-5-{2-メチル-3-(1-ピ
ロリジニル）プロピオニル｝イソオキサゾールを無色結
晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.73ｇ（収率５７％） 融点 ７５〜７７℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.27(3H,d,J＝6.8Hz),1.45-2.04
(4H,m),2.24-3.28(6H,m),3.33-4.00(1H,m),3.88(3H,s),
7.00(2H,d,J＝8.8Hz),7,19(1H,s),7.80(2H,d,J＝8.8Hz) 上記結晶を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液を滴下し、生成した塩酸塩を濾取した。
(4H,m),2.24-3.28(6H,m),3.33-4.00(1H,m),3.88(3H,s),
7.00(2H,d,J＝8.8Hz),7,19(1H,s),7.80(2H,d,J＝8.8Hz) 上記結晶を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液を滴下し、生成した塩酸塩を濾取した。
得られた塩酸塩の分析結果を表２に示す。
実施例８〜１７ 実施例７−(1)項における４−メトキシベンツアルデヒ
ドの代りに表２に示すＲ6導入用のベンツアルデヒド誘
導体（0.18モル）を用い、実施例７−(4)項におけるピ
ロリジンの代りに表２に示す 導入用の は表２に示すものに対応する、19.2ミリモル）を用いる
以外は実施例７と同様にして表２に示す各化合物を得
た。得られた各化合物の分析結果を表２に示す。
ドの代りに表２に示すＲ6導入用のベンツアルデヒド誘
導体（0.18モル）を用い、実施例７−(4)項におけるピ
ロリジンの代りに表２に示す 導入用の は表２に示すものに対応する、19.2ミリモル）を用いる
以外は実施例７と同様にして表２に示す各化合物を得
た。得られた各化合物の分析結果を表２に示す。
実施例１８ ３−ブロモ-5-(2-ピペリジノメチル）プロピオニルイソ
オキサゾール塩酸塩 (1)３−ブロモ-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサ
ゾール 酢酸エチル８００mlに水８ml、炭酸水素カリウム60.0ｇ
（0.6モル）および１−ペンチン−３−オール73.5ｇ
（0.88モル）を加えた。かきまぜながら室温でジブロモ
ホルムアルドキシム40.5ｇ（0.2モル）を３時間を要し
て加えた。室温で１６時間かきまぜた後、水を加え酢酸
エチルを用いて生成物を抽出し、濃縮後３−ブロモ-5-
(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサゾールを油状物と
して得た。これを蒸留し、９７−１０２℃／２mmHgの留
分を得た。
オキサゾール塩酸塩 (1)３−ブロモ-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサ
ゾール 酢酸エチル８００mlに水８ml、炭酸水素カリウム60.0ｇ
（0.6モル）および１−ペンチン−３−オール73.5ｇ
（0.88モル）を加えた。かきまぜながら室温でジブロモ
ホルムアルドキシム40.5ｇ（0.2モル）を３時間を要し
て加えた。室温で１６時間かきまぜた後、水を加え酢酸
エチルを用いて生成物を抽出し、濃縮後３−ブロモ-5-
(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサゾールを油状物と
して得た。これを蒸留し、９７−１０２℃／２mmHgの留
分を得た。
得られた留分の分析結果 収量 １８ｇ（収率７４％） NMR（δppm,CDCl3）：1.0(3H,t,J＝7Hz),1.7-2.2(2H,
m),3.7(1H,bs),4.8(1H,t,J＝7Hz),6.3(1H,s) (2)３−ブロモ−５−プロピオニルイソオキサゾール 上記(1)で製造したアルコール体［３−ブロモ−５−
（１−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール］１５ｇ
（７３ミリモル）を酢酸１００mlに加え、クロム酸5.4
ｇ（５４ミリモル）の酢酸−水混合溶液（酢酸８０ml、
水5.5ml）を内温１０°〜１５℃に保ちながら滴下し
た。室温で６時間かきまぜた後、減圧下溶媒を留去し、
水および炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性とした。
エチルエーテルを加えて、生成物を抽出、濃縮すること
により３−ブロモ−５−プロピオニルイソオキサゾール
を無色結晶として得た。
m),3.7(1H,bs),4.8(1H,t,J＝7Hz),6.3(1H,s) (2)３−ブロモ−５−プロピオニルイソオキサゾール 上記(1)で製造したアルコール体［３−ブロモ−５−
（１−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール］１５ｇ
（７３ミリモル）を酢酸１００mlに加え、クロム酸5.4
ｇ（５４ミリモル）の酢酸−水混合溶液（酢酸８０ml、
水5.5ml）を内温１０°〜１５℃に保ちながら滴下し
た。室温で６時間かきまぜた後、減圧下溶媒を留去し、
水および炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性とした。
エチルエーテルを加えて、生成物を抽出、濃縮すること
により３−ブロモ−５−プロピオニルイソオキサゾール
を無色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 12.0ｇ（収率８１％） 融点 ３５〜３７℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.2(3H,t,J＝7Hz),3.0(2H,q,J＝7
Hz),6.9(1H,s) (3)３−ブロモ-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオ
ニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造したケトン体（３−ブロモ−５−プロピ
オニルイソオキサゾール）3.0ｇ（14.7ミリモル）、ピ
ペリジン塩酸塩1.98ｇ（16.4ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド0.72ｇ（２４ミリモル）を用いて実施例１の
(3)と同様の方法でマンニッヒ塩基を油状物として得
た。これを同様に塩酸塩とし、無色結晶の３−ブロモ-5
-(2-ピペリジノメチル）プロピオニルイソオキサゾール
塩酸塩を得た。
Hz),6.9(1H,s) (3)３−ブロモ-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオ
ニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造したケトン体（３−ブロモ−５−プロピ
オニルイソオキサゾール）3.0ｇ（14.7ミリモル）、ピ
ペリジン塩酸塩1.98ｇ（16.4ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド0.72ｇ（２４ミリモル）を用いて実施例１の
(3)と同様の方法でマンニッヒ塩基を油状物として得
た。これを同様に塩酸塩とし、無色結晶の３−ブロモ-5
-(2-ピペリジノメチル）プロピオニルイソオキサゾール
塩酸塩を得た。
得られた塩酸塩の分析結果 収量 2.5ｇ（収率４５％） 融点及び元素分析値は表３に示す。
実施例１９ ３−プロピル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニ
ル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−プロピル−５−プロピオニルイソオキサゾール ｎ−ブチルアルドキシム5.0ｇ（57.5ミリモル）および
ピリジン0.3mlをクロロホルム５０ml中に溶解した。こ
れにＮ−クロルスクシンイミド7.6ｇ（57.1ミリモル）
を内温が３５℃を越えないようにしながら少しづつ加え
た。添加後室温で１時間かきまぜた。この溶液に１−ペ
ンチン−３−オール6.0ｇ（71.4ミリモル）およびトリ
エチルアミン5.9ｇ（58.4ミリモル）を加え、４０〜５
０℃で２時間反応した。減圧下溶媒を留去後水を加え、
エチルエーテルを用いて生成物を抽出した。濃縮後、シ
リカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム）により精製
し、３−プロピル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキ
サゾールを得た。これをアセトンに溶解し、氷冷下ジョ
ーンズ試薬を用いて酸化した後シリカゲルクロマト（溶
媒：クロロホルム）により精製し、３−プロピル−５−
プロピオニルイソオキサゾールを無色油状物として得
た。
ル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−プロピル−５−プロピオニルイソオキサゾール ｎ−ブチルアルドキシム5.0ｇ（57.5ミリモル）および
ピリジン0.3mlをクロロホルム５０ml中に溶解した。こ
れにＮ−クロルスクシンイミド7.6ｇ（57.1ミリモル）
を内温が３５℃を越えないようにしながら少しづつ加え
た。添加後室温で１時間かきまぜた。この溶液に１−ペ
ンチン−３−オール6.0ｇ（71.4ミリモル）およびトリ
エチルアミン5.9ｇ（58.4ミリモル）を加え、４０〜５
０℃で２時間反応した。減圧下溶媒を留去後水を加え、
エチルエーテルを用いて生成物を抽出した。濃縮後、シ
リカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム）により精製
し、３−プロピル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキ
サゾールを得た。これをアセトンに溶解し、氷冷下ジョ
ーンズ試薬を用いて酸化した後シリカゲルクロマト（溶
媒：クロロホルム）により精製し、３−プロピル−５−
プロピオニルイソオキサゾールを無色油状物として得
た。
得られた油状分の分析結果 収量 6.9ｇ（収率７２％） NMR（δppm,CDCl3）：0.9-1.3(6H,m),1.3-2.0(2H,m),2.
5-3.1(4H,m),6.8(1H,s) (2)３−プロピル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピ
オニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(1)で製造した３−プロピル−５−プロピオニルイ
ソオキサゾール2.0ｇ（１２ミリモル）ピペリジン塩酸
塩1.7ｇ（１４ミリモル）、パラホルムアルデヒド0.5ｇ
（16.7ミリモル）より実施例１の(3)と同様の方法によ
り、３−プロピル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピ
オニル）イソオキサゾール塩酸塩を無色結晶として得
た。
5-3.1(4H,m),6.8(1H,s) (2)３−プロピル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピ
オニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(1)で製造した３−プロピル−５−プロピオニルイ
ソオキサゾール2.0ｇ（１２ミリモル）ピペリジン塩酸
塩1.7ｇ（１４ミリモル）、パラホルムアルデヒド0.5ｇ
（16.7ミリモル）より実施例１の(3)と同様の方法によ
り、３−プロピル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピ
オニル）イソオキサゾール塩酸塩を無色結晶として得
た。
得られた結晶の分析結果 収量 2.2ｇ（収率７０％） 融点及び元素分析値は表３に示す。
実施例２０ 3-(5-メチル-2-フルフリル）-5{2-メチル-3-(1-ピロリ
ジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)5-(1-ヒドロキシプロピル）-3-(5-メチル−２−フル
フリル）イソオキサゾール 公知の方法（Tetrahedron.,４０巻，2985頁，1984年）
に従って５−メチル−２−フルフラールアルドキシム2.
44ｇ（19.5ミリモル）およびピリジン0.8mlを溶解した
クロロホルム５０ml溶液にＮ−クロルスクシンイミド2.
9ｇ（21.5ミリモル）を室温で加えた。１時間室温でか
きまぜた後、１−ペンチン−３−オール3.3ｇ（３９ミ
リモル）を加えた後３〜５℃でトリエチルアミン2.9ｇ
（２９ミリモル）のクロロホルム溶液２５mlを滴下し
た。室温で１時間かきまぜた後水を加え、クロロホルム
により生成物を抽出し、溶媒を留去後シリカゲルクロマ
ト（溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１）によ
り精製し、5-(1-ヒドロキシプロピル）-3-(5−メチル−
２−フルフリル）イソオキサゾールを黄色油状物として
得た。
ジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)5-(1-ヒドロキシプロピル）-3-(5-メチル−２−フル
フリル）イソオキサゾール 公知の方法（Tetrahedron.,４０巻，2985頁，1984年）
に従って５−メチル−２−フルフラールアルドキシム2.
44ｇ（19.5ミリモル）およびピリジン0.8mlを溶解した
クロロホルム５０ml溶液にＮ−クロルスクシンイミド2.
9ｇ（21.5ミリモル）を室温で加えた。１時間室温でか
きまぜた後、１−ペンチン−３−オール3.3ｇ（３９ミ
リモル）を加えた後３〜５℃でトリエチルアミン2.9ｇ
（２９ミリモル）のクロロホルム溶液２５mlを滴下し
た。室温で１時間かきまぜた後水を加え、クロロホルム
により生成物を抽出し、溶媒を留去後シリカゲルクロマ
ト（溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１）によ
り精製し、5-(1-ヒドロキシプロピル）-3-(5−メチル−
２−フルフリル）イソオキサゾールを黄色油状物として
得た。
得られた油状物の分析結果 収量 3.7ｇ（収率９１％） NMR（δppm,CDCl3）：1.00(3H,t,J＝7.6Hz),1.92(2H,
d),2.38(3H,bs),4.80(1H,t,J＝6.2Hz),6.10(1H,bd,J＝
3.0Hz),6.43(1H,s),6.75(1H,d,J＝3.0Hz) (2)3-(5−メチル−２−フルフリル）-5-プロピオニルイ
ソオキサゾール 上記(1)で製造したアルコール体［5-(1-ヒドロキシプロ
ピル）-3-(5−メチル-2-フルフリル）イソオキサゾー
ル］3.67ｇ（17.7ミリモル）のジクロルメタン１３ml溶
液に酢酸ナトリウム2.47ｇ（３０ミリモル）およびピリ
ジニウムクロロクロメート6.5ｇ（３０ミリモル）を加
え激しくかきまぜた。６時間室温でかきまぜた後、不溶
物を濾去、溶媒を留去し、3-(5-メチル−２−フルフリ
ル）−５−プロピオニルイソオキサゾールを無色結晶と
して得た。
d),2.38(3H,bs),4.80(1H,t,J＝6.2Hz),6.10(1H,bd,J＝
3.0Hz),6.43(1H,s),6.75(1H,d,J＝3.0Hz) (2)3-(5−メチル−２−フルフリル）-5-プロピオニルイ
ソオキサゾール 上記(1)で製造したアルコール体［5-(1-ヒドロキシプロ
ピル）-3-(5−メチル-2-フルフリル）イソオキサゾー
ル］3.67ｇ（17.7ミリモル）のジクロルメタン１３ml溶
液に酢酸ナトリウム2.47ｇ（３０ミリモル）およびピリ
ジニウムクロロクロメート6.5ｇ（３０ミリモル）を加
え激しくかきまぜた。６時間室温でかきまぜた後、不溶
物を濾去、溶媒を留去し、3-(5-メチル−２−フルフリ
ル）−５−プロピオニルイソオキサゾールを無色結晶と
して得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.52ｇ（収率４２％） 融点 １００〜１０３℃ (3)3-(5−メチル−２−フルフリル）-5-{2-メチル-3-(1
-ピロリジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸
塩 上記(2)で製造したケトン体［3-(5-メチル-2-フルフリ
ル）-5-プロピオニルイソオキサゾール］1.52ｇ（7.4ミ
リモル）、３７％ホルマリン水溶液0.75mlおよびピロリ
ジン1.1ｇ（14.8ミリモル）をエチルアルコール１５ml
に加え、室温で２０時間かきまぜた。反応溶液に２Ｎ塩
酸１５mlおよびエチルエーテル２０mlを加えかきまぜた
後、水層を分取し、水酸化カリウム溶液を用いてアルカ
リ性とした。ジクロルメタンを用いて抽出し、無水硫酸
マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去し、目的のマン
ニッヒ塩基である3-(5-メチル−２−フルフリル）-5-{2
-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝イソオキ
サゾールを黄色油状物として得た。
-ピロリジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸
塩 上記(2)で製造したケトン体［3-(5-メチル-2-フルフリ
ル）-5-プロピオニルイソオキサゾール］1.52ｇ（7.4ミ
リモル）、３７％ホルマリン水溶液0.75mlおよびピロリ
ジン1.1ｇ（14.8ミリモル）をエチルアルコール１５ml
に加え、室温で２０時間かきまぜた。反応溶液に２Ｎ塩
酸１５mlおよびエチルエーテル２０mlを加えかきまぜた
後、水層を分取し、水酸化カリウム溶液を用いてアルカ
リ性とした。ジクロルメタンを用いて抽出し、無水硫酸
マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去し、目的のマン
ニッヒ塩基である3-(5-メチル−２−フルフリル）-5-{2
-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝イソオキ
サゾールを黄色油状物として得た。
得られた油状物の分析結果 収量 1.3ｇ（６１％）油状物 NMR（δppm,CDCl3）：1.27(3H,d,J＝7.2Hz),1.43-2.17
(4H,m),2.27-3.33(6H,m),2.40(3H,s),3.40-3.97(1H,m),
6.12(1H,bd,J＝3.2Hz),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.07(1H,
s) 上述のようにして得た油状物1.3ｇを酢酸エチル５mlに
溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２mlを加えた後濃縮
し、3-(5-メチル−２−フルフリル）-5-{2-メチル-3-(1
-ピロリジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸
塩を無色結晶として得た。
(4H,m),2.27-3.33(6H,m),2.40(3H,s),3.40-3.97(1H,m),
6.12(1H,bd,J＝3.2Hz),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.07(1H,
s) 上述のようにして得た油状物1.3ｇを酢酸エチル５mlに
溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２mlを加えた後濃縮
し、3-(5-メチル−２−フルフリル）-5-{2-メチル-3-(1
-ピロリジニル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸
塩を無色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.4ｇ（収率６０％） 融点及び元素分析値は表３に示す。
実施例２１ ３−ベンジル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニ
ル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−ベンジル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキ
サゾール 公知の方法（Gazzetta Chimica Italiana.,１１０巻，
３４１頁，1980年，J.Org.Chem.,３３巻、４７６頁，19
68年）に従って製造したフェニルアセトヒドロキサモイ
ルクロリドを用いて以下の方法で目的物を製造した。
ル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−ベンジル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキ
サゾール 公知の方法（Gazzetta Chimica Italiana.,１１０巻，
３４１頁，1980年，J.Org.Chem.,３３巻、４７６頁，19
68年）に従って製造したフェニルアセトヒドロキサモイ
ルクロリドを用いて以下の方法で目的物を製造した。
乾燥エチルエーテル１０mlにフェニルアセトヒドロキサ
モイルクロリド２ｇ（１２ミリモル）および３−ヒドロ
キシ−１−ペンチン７ｇ（８３ミリモル）を溶解し、氷
冷下内温２〜５℃に保ちながら、トリエチルアミン1.27
ｇ（１２ミリモル）を滴下した。滴下後１時間加熱還流
し、冷却後水に注ぎ、エチルエーテルを用いて生成物を
抽出した。濃縮後シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、無色油状物
として３−ベンジル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオ
キサゾールを得た。
モイルクロリド２ｇ（１２ミリモル）および３−ヒドロ
キシ−１−ペンチン７ｇ（８３ミリモル）を溶解し、氷
冷下内温２〜５℃に保ちながら、トリエチルアミン1.27
ｇ（１２ミリモル）を滴下した。滴下後１時間加熱還流
し、冷却後水に注ぎ、エチルエーテルを用いて生成物を
抽出した。濃縮後シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、無色油状物
として３−ベンジル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオ
キサゾールを得た。
得られた油状物の分析結果 収量 1.9ｇ（収率７３％） NMR（δppm,CDCl3）：0.96(3H,t,CH3,J＝8Hz),1.64-2.1
0(2H,m,CH2),3.92(2H,s,CH2),4.5-4.8(1H,m,CH),5.92(1
H,s),7.24(5H,bs,芳香族プロトン） (2)３−ベンジル−５−プロピオニル−イソオササゾー
ル アセトン２０mlに上記(1)で製造したアルコール体［３
−ベンジル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサゾー
ル］1.8ｇ（8.3ミリモル）を溶解し、氷冷下内温４〜５
℃に保ちながら、ジョーンズ酸化を行なった。反応の終
点は酸化クロム（IV）の硫酸水溶液のうすい赤色がわず
かに残るまでに行なった。反応溶液にイソプロピルアル
コールを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。シリ
カゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９
／１）により精製し、無色油状物として３−ベンジル−
５−プロピオニル−イソオキサゾールを得た。
0(2H,m,CH2),3.92(2H,s,CH2),4.5-4.8(1H,m,CH),5.92(1
H,s),7.24(5H,bs,芳香族プロトン） (2)３−ベンジル−５−プロピオニル−イソオササゾー
ル アセトン２０mlに上記(1)で製造したアルコール体［３
−ベンジル-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサゾー
ル］1.8ｇ（8.3ミリモル）を溶解し、氷冷下内温４〜５
℃に保ちながら、ジョーンズ酸化を行なった。反応の終
点は酸化クロム（IV）の硫酸水溶液のうすい赤色がわず
かに残るまでに行なった。反応溶液にイソプロピルアル
コールを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。シリ
カゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９
／１）により精製し、無色油状物として３−ベンジル−
５−プロピオニル−イソオキサゾールを得た。
得られた油状物の分析結果 IR（νcm-1,neat）：2970,1690,1460,920 (3)３−ベンジル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピ
オニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造した３−ベンジル−５−プロピオニル−
イソオキサゾール1.5ｇ（７ミリモル）、ピペリジン塩
酸塩0.93ｇ（7.7ミリモル）、パラホルムアルデヒド0.2
5ｇ（8.3ミリモル）、１２Ｎ塩酸塩２滴をジオキサン２
ml中で６０分加熱還流した。反応終了後、冷所に３日放
置すると固化した。これにエチルエーテルを加え、固体
を濾取、乾燥し、無色結晶として３−ベンジル-5-(2-メ
チル−３−ピペリジノプロピオニル）イソオキサゾール
塩酸塩を得た。
オニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造した３−ベンジル−５−プロピオニル−
イソオキサゾール1.5ｇ（７ミリモル）、ピペリジン塩
酸塩0.93ｇ（7.7ミリモル）、パラホルムアルデヒド0.2
5ｇ（8.3ミリモル）、１２Ｎ塩酸塩２滴をジオキサン２
ml中で６０分加熱還流した。反応終了後、冷所に３日放
置すると固化した。これにエチルエーテルを加え、固体
を濾取、乾燥し、無色結晶として３−ベンジル-5-(2-メ
チル−３−ピペリジノプロピオニル）イソオキサゾール
塩酸塩を得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.6ｇ（収率73.5％） 融点及び元素分析値は表３に示す。
実施例２２ ３−ベンゾイル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオ
ニル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−ベンゾイル−５−プロピオニルイソオキサゾー
ル 公知の方法（J.Org.Chem.,409頁，1942年）より製造し
たベンゾイルアセトヒドロキサモイルクロライド5.0ｇ
（27.3ミリモル）と１−ペンチン−３−オール5.0ｇ（5
9.5ミリモル）を還流下２時間反応した。水を加えエチ
ルエーテル抽出し、濃縮後シリカゲルクロマト（溶媒：
クロロホルム）により精製し、目的物の３−ベンゾイル
-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサゾールを得た。
これをアセトンに溶解し、氷冷下ジョーンズ試薬を滴下
し、アルコールをケトンに酸化した。反応液にイソプロ
ピルアルコールを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去
し、３−ベンゾイル−５−プロピオニルイソオキサゾー
ルを無色結晶として得た。
ニル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−ベンゾイル−５−プロピオニルイソオキサゾー
ル 公知の方法（J.Org.Chem.,409頁，1942年）より製造し
たベンゾイルアセトヒドロキサモイルクロライド5.0ｇ
（27.3ミリモル）と１−ペンチン−３−オール5.0ｇ（5
9.5ミリモル）を還流下２時間反応した。水を加えエチ
ルエーテル抽出し、濃縮後シリカゲルクロマト（溶媒：
クロロホルム）により精製し、目的物の３−ベンゾイル
-5-(1-ヒドロキシプロピル）イソオキサゾールを得た。
これをアセトンに溶解し、氷冷下ジョーンズ試薬を滴下
し、アルコールをケトンに酸化した。反応液にイソプロ
ピルアルコールを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去
し、３−ベンゾイル−５−プロピオニルイソオキサゾー
ルを無色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 4.9ｇ（収率77.6％） 融点 ７０〜７１℃ (2)３−ベンゾイル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロ
ピオニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(1)で製造したケトン体（３−ベンゾイル−５−プ
ロピオニルイソオキサゾール）2.0ｇ（8.7ミリモル）、
ピペリジン塩酸塩1.1ｇ（9.1ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド0.32ｇ（10.7ミリモル）および１２Ｎ塩酸２滴
をジオキサン３ml中で６０分加熱還流した。反応終了後
水を加えてエチルエーテルで抽出した。水層を炭酸ナト
リウムによりアルカリ性としエチルエーテルを用いて生
成物を抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後溶
媒を留去し、油状物（1.5ｇ）を得た。これを酢酸エチ
ル５mlに溶解後氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２ml
を加えた。析出物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、３
−ベンゾイル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニ
ル）イソオキサゾール塩酸塩の無色結晶を得た。
ピオニル）イソオキサゾール塩酸塩 上記(1)で製造したケトン体（３−ベンゾイル−５−プ
ロピオニルイソオキサゾール）2.0ｇ（8.7ミリモル）、
ピペリジン塩酸塩1.1ｇ（9.1ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド0.32ｇ（10.7ミリモル）および１２Ｎ塩酸２滴
をジオキサン３ml中で６０分加熱還流した。反応終了後
水を加えてエチルエーテルで抽出した。水層を炭酸ナト
リウムによりアルカリ性としエチルエーテルを用いて生
成物を抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後溶
媒を留去し、油状物（1.5ｇ）を得た。これを酢酸エチ
ル５mlに溶解後氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２ml
を加えた。析出物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、３
−ベンゾイル-5-(2-メチル−３−ピペリジノプロピオニ
ル）イソオキサゾール塩酸塩の無色結晶を得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.2ｇ（収率４２％） 融点及び元素分析値は表３に示す。
実施例２３〜２７ 表３に示したように、実施例23の化合物は実施例19の
(1)において用いたn-ブチルアルドキシムの代わりにア
セトアルドキシムを用いる以外は実施例19と同様にして
製造した。また実施例24，25，26，27の化合物は、実施
例20の(1)で用いた5-メチル-2-フルフラールアルドキシ
ムの代わりにそれぞれ、チオフェンアルドキシム，5-メ
チル−チオフェン-2-アルドキシム，ピリジン-2-アルド
キシム、5-エチル-2-フルフラールアルドキシムを用い
る以外は実施例20と同様にして製造した。得られた各化
合物の分析結果を表３に示す。
(1)において用いたn-ブチルアルドキシムの代わりにア
セトアルドキシムを用いる以外は実施例19と同様にして
製造した。また実施例24，25，26，27の化合物は、実施
例20の(1)で用いた5-メチル-2-フルフラールアルドキシ
ムの代わりにそれぞれ、チオフェンアルドキシム，5-メ
チル−チオフェン-2-アルドキシム，ピリジン-2-アルド
キシム、5-エチル-2-フルフラールアルドキシムを用い
る以外は実施例20と同様にして製造した。得られた各化
合物の分析結果を表３に示す。
実施例２８ ３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾ
ール 実施例１−(1)で製造したベンツヒドロキサム酸クロリ
ド１００ｇ（0.72モル）およびプロパルギルアルコール
８１ｇ（1.4モル）をクロロホルム７００mlに溶解し、
氷冷下トリエチルアミン８７ｇ（0.86モル）を滴下し
た。滴下終了後５０℃でさらに３０分間攪拌した後、反
応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１溶
液で残渣を洗浄し結晶として３−フェニル−５−ヒドロ
キシメチルイソオキサゾールを得た。
ル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾ
ール 実施例１−(1)で製造したベンツヒドロキサム酸クロリ
ド１００ｇ（0.72モル）およびプロパルギルアルコール
８１ｇ（1.4モル）をクロロホルム７００mlに溶解し、
氷冷下トリエチルアミン８７ｇ（0.86モル）を滴下し
た。滴下終了後５０℃でさらに３０分間攪拌した後、反
応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１溶
液で残渣を洗浄し結晶として３−フェニル−５−ヒドロ
キシメチルイソオキサゾールを得た。
得られた結晶の分析結果 収量 100.6ｇ（収率80.0％） 融点 ４８〜５０℃ NMR（δppm,CDCl3）：3,30(1H,bs),4.78(2H,s),6.52(1
H,s),7.16-7.57(3H,m),7.57-7.97(2H,m) (2)３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸 上記(1)で合成した３−フェニル−５−ヒドロキシメチ
ルイソオキサゾール５０ｇ（0.3モル）を水酸化ナトリ
ウム13.7ｇ（0.34モル）の水1.5溶液にケン濁させ３
０℃に反応温度を保ちながら過マンガン酸カリウム72.2
ｇ（0.46モル）を３回に分けて添加した。その後５０℃
にて３０分間攪拌し、生じた二酸化マンガンを濾去して
得られた濾液を濃塩酸で酸性にした。生じた白色固体を
濾取し、水洗したあと減圧下で乾燥して、３−フェニル
イソオキサゾール−５−カルボン酸が得られた。
H,s),7.16-7.57(3H,m),7.57-7.97(2H,m) (2)３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸 上記(1)で合成した３−フェニル−５−ヒドロキシメチ
ルイソオキサゾール５０ｇ（0.3モル）を水酸化ナトリ
ウム13.7ｇ（0.34モル）の水1.5溶液にケン濁させ３
０℃に反応温度を保ちながら過マンガン酸カリウム72.2
ｇ（0.46モル）を３回に分けて添加した。その後５０℃
にて３０分間攪拌し、生じた二酸化マンガンを濾去して
得られた濾液を濃塩酸で酸性にした。生じた白色固体を
濾取し、水洗したあと減圧下で乾燥して、３−フェニル
イソオキサゾール−５−カルボン酸が得られた。
得られたカルボン酸誘導体の分析結果 融点 ２５０℃以上（分解） NMR（δppm,CDCl3+DMSO-d6）：7,34(1H,bs),7.40-7.74
(3H,m),7.80-8.00(2H,m),11.40(1H,bs) (3)３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸ク
ロリド 上記(2)で製造した３−フェニルイソオキサゾール−５
−カルボン酸１１０ｇ（0.58モル）を塩化チオニル５０
０ｇ（4.2モル）に加えさらにジメチルホルムアミド２m
lを加え、３時間加熱還流した。反応終了後減圧下塩化
チオニルを留去し、さらにベンゼン５００mlを加え減圧
下留去すると目的物である３−フェニルイソオキサゾー
ル−５−カルボン酸クロリドが固体として得られた。こ
のものは精製することなく次の工程に用いた。
(3H,m),7.80-8.00(2H,m),11.40(1H,bs) (3)３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸ク
ロリド 上記(2)で製造した３−フェニルイソオキサゾール−５
−カルボン酸１１０ｇ（0.58モル）を塩化チオニル５０
０ｇ（4.2モル）に加えさらにジメチルホルムアミド２m
lを加え、３時間加熱還流した。反応終了後減圧下塩化
チオニルを留去し、さらにベンゼン５００mlを加え減圧
下留去すると目的物である３−フェニルイソオキサゾー
ル−５−カルボン酸クロリドが固体として得られた。こ
のものは精製することなく次の工程に用いた。
(4)３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール ベンゼン１３０ml中、エチルマロン酸12.9g(97.7ミリモ
ル）、3,4-ジヒドロピラン20.2g(240.5ミリモル）、濃
硫酸２滴を加え氷冷下１時間反応しエチルマロン酸ジピ
ラニルエステルを調製した。この溶液に６０％水素化ナ
トリウム4.7g(117.5ミリモル）を加え、５０℃で５時間
加温攪拌した。これに上記(3)で合成した３−フェニル
イソオキサゾール−５−カルボン酸クロリド150ｇ（79.
4ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液７０mlを氷冷下
滴下し、その後室温にて１２時間反応した。これに酢酸
２０mlを加え８時間加熱還流した。水を加えベンゼン抽
出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベ
ンゼン留去後、残渣にヘキサンを加え析出結晶を濾取し
て、３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールを得
た。
ル）、3,4-ジヒドロピラン20.2g(240.5ミリモル）、濃
硫酸２滴を加え氷冷下１時間反応しエチルマロン酸ジピ
ラニルエステルを調製した。この溶液に６０％水素化ナ
トリウム4.7g(117.5ミリモル）を加え、５０℃で５時間
加温攪拌した。これに上記(3)で合成した３−フェニル
イソオキサゾール−５−カルボン酸クロリド150ｇ（79.
4ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液７０mlを氷冷下
滴下し、その後室温にて１２時間反応した。これに酢酸
２０mlを加え８時間加熱還流した。水を加えベンゼン抽
出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベ
ンゼン留去後、残渣にヘキサンを加え析出結晶を濾取し
て、３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールを得
た。
得られた結晶の分析結果 収量14.6ｇ（収率85.6％） 融点９０〜９２℃ NMR（δppm,CDCl3）：0,8-1.2(3H,m),1.4-2.1(2H,m),3.
0(2H,t,J＝6Hz),7.1(1H,s),7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,
m) (5)３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール塩酸塩 実施例１と同様の方法で３−フェニル−５−ブチリルイ
ソオキサゾール１４ｇ（85.1ミリモル）、ピロリジン塩
酸塩8.4ｇ（78.5ミリモル）、パラホルムアルデヒド2.6
ｇ（86.7ミリモル）および濃塩酸２０滴をジオキサン２
０ml中にて反応させ、３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを得た。
0(2H,t,J＝6Hz),7.1(1H,s),7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,
m) (5)３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール塩酸塩 実施例１と同様の方法で３−フェニル−５−ブチリルイ
ソオキサゾール１４ｇ（85.1ミリモル）、ピロリジン塩
酸塩8.4ｇ（78.5ミリモル）、パラホルムアルデヒド2.6
ｇ（86.7ミリモル）および濃塩酸２０滴をジオキサン２
０ml中にて反応させ、３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを得た。
得られた化合物の分析結果 収量 13.4ｇ（収率69.1％） 融点 ６８〜６９℃ NMR（δppm,CDCl3）：0,9(3H,t,J＝7Hz),1.3-2.0(6H,
m),2.8-3.7(7H,m),7.2(1H,s),7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2
H,m) 上述のようにして得た化合物を実施例２２と同様に酢酸
エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を滴下して
３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール塩酸塩を結晶として得た。
m),2.8-3.7(7H,m),7.2(1H,s),7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2
H,m) 上述のようにして得た化合物を実施例２２と同様に酢酸
エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を滴下して
３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール塩酸塩を結晶として得た。
得られた塩酸塩の分析結果を表４に示す。
実施例２９〜３５ 実施例２８−(5)におけるピロリジン塩酸塩の代りに、
表４に示す 導入用の は表４に示すものに対応する）を形成し得る塩酸塩（7
8.5ミリモル）を用いる以外は実施例２８と同様にして
表４に示す各化合物を得た。
表４に示す 導入用の は表４に示すものに対応する）を形成し得る塩酸塩（7
8.5ミリモル）を用いる以外は実施例２８と同様にして
表４に示す各化合物を得た。
得られた各化合物の分析結果を表４に示す。
実施例３６ 3-(4-メチルフェニル）-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)3-(4−メチルフェニル）-5-メトキシカルボニルイソ
オキサゾール ４−メチルベンズアルドキシム10.0ｇ（74.1ミリモ
ル）、Ｎ−クロロスクシイミド9.9ｇ（74.4ミリモル）
およびピリジン0.4mlをクロロホルム１００ml中に加
え、Ｎ−クロロスクシイミドが完全に溶解した後、さら
に３０分攪拌を続けた。氷冷下メチルプロピオレート9.
3ｇ（110.7ミリモル）さらにトリエチルアミン9.0ｇ（8
9.1ミリモル）を加えた。室温下さらに１２時間反応
し、水を加えクロロホルム抽出した。常法処理後シリカ
ゲルカラム精製（溶媒：クロロホルム）すると3-(4−メ
チルフェニル）-5-メトキシカルボニルイソオキサゾー
ルが結晶として得られた。
ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)3-(4−メチルフェニル）-5-メトキシカルボニルイソ
オキサゾール ４−メチルベンズアルドキシム10.0ｇ（74.1ミリモ
ル）、Ｎ−クロロスクシイミド9.9ｇ（74.4ミリモル）
およびピリジン0.4mlをクロロホルム１００ml中に加
え、Ｎ−クロロスクシイミドが完全に溶解した後、さら
に３０分攪拌を続けた。氷冷下メチルプロピオレート9.
3ｇ（110.7ミリモル）さらにトリエチルアミン9.0ｇ（8
9.1ミリモル）を加えた。室温下さらに１２時間反応
し、水を加えクロロホルム抽出した。常法処理後シリカ
ゲルカラム精製（溶媒：クロロホルム）すると3-(4−メ
チルフェニル）-5-メトキシカルボニルイソオキサゾー
ルが結晶として得られた。
得られた結晶の分析結果 収量 8.0ｇ（収率49.8％） 融点 １０６〜１０８℃ NMR（δppm,CDCl3）：2.4(3H,s),4.0(3H,s),7.1(1H,s),
7.2-7.3(2H,m),7.6-7.8(2H,m) (2)3-(4-メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カル
ボン酸 上記(1)で製造したメチルエステル体［3-(4-メチルフェ
ニル）−５−メトキシカルボニルイソオキサゾール］8.
0ｇ（36.9ミリモル）をエタノール１６０mlおよび水８
０mlで水酸化カリウム4.2ｇ（75.0ミリモル）にて室温
下加水分解した。１２Ｎ−塩酸を加え酸性としたのち3-
(4−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン
酸の析出結晶を瀘取水洗し、乾燥した。
7.2-7.3(2H,m),7.6-7.8(2H,m) (2)3-(4-メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カル
ボン酸 上記(1)で製造したメチルエステル体［3-(4-メチルフェ
ニル）−５−メトキシカルボニルイソオキサゾール］8.
0ｇ（36.9ミリモル）をエタノール１６０mlおよび水８
０mlで水酸化カリウム4.2ｇ（75.0ミリモル）にて室温
下加水分解した。１２Ｎ−塩酸を加え酸性としたのち3-
(4−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン
酸の析出結晶を瀘取水洗し、乾燥した。
得られた結晶の分析結果 収量 7.3ｇ（収率97.5％） 融点 ２０９〜２１１℃ (3)3-(4−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カ
ルボン酸クロリド 上記(2)で得られた3-(4−メチルフェニル）イソオキサ
ゾール−５−カルボン酸7.3ｇ（35.9ミリモル）をジメ
チルホルムアミド0.1ml存在下塩化チオニル４０mlを用
いて４時間還流した。減圧下塩化チオニルを留去し、さ
らにベンゼン１００mlを加えて減圧留去すると3-(4−メ
チルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸クロ
リドが固体として得られた。このものはさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。
ルボン酸クロリド 上記(2)で得られた3-(4−メチルフェニル）イソオキサ
ゾール−５−カルボン酸7.3ｇ（35.9ミリモル）をジメ
チルホルムアミド0.1ml存在下塩化チオニル４０mlを用
いて４時間還流した。減圧下塩化チオニルを留去し、さ
らにベンゼン１００mlを加えて減圧留去すると3-(4−メ
チルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸クロ
リドが固体として得られた。このものはさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。
(4)3-(4−メチルフェニル）−５−ブチリルイソオキサ
ゾール ベンゼン５０ml中、エチルマロン酸5.7ｇ（43.2ミリモ
ル）、3,4-ジヒドロピラン9.0ｇ（107.1ミリモル）、濃
硫酸１滴より調製したエチルマロン酸ジピラニルエステ
ルに６０％水素化ナトリウム2.6ｇ（57.5ミリモル）を
加え４０〜５０℃においてマロン酸ジピラニルエステル
ナトリウム塩とした。これに上記(3)で合成した3-(4−
メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸ク
ロリドのテトラヒドロフラン溶液を室温下滴下し３時間
反応した。これに酢酸１０mlを加え６時間加熱還流し
た。その後水を加えベンゼン抽出後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ム乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え3-(4
−メチルフェニル）−５−ブチリルイソオキサゾールの
析出結晶を瀘取した。
ゾール ベンゼン５０ml中、エチルマロン酸5.7ｇ（43.2ミリモ
ル）、3,4-ジヒドロピラン9.0ｇ（107.1ミリモル）、濃
硫酸１滴より調製したエチルマロン酸ジピラニルエステ
ルに６０％水素化ナトリウム2.6ｇ（57.5ミリモル）を
加え４０〜５０℃においてマロン酸ジピラニルエステル
ナトリウム塩とした。これに上記(3)で合成した3-(4−
メチルフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸ク
ロリドのテトラヒドロフラン溶液を室温下滴下し３時間
反応した。これに酢酸１０mlを加え６時間加熱還流し
た。その後水を加えベンゼン抽出後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ム乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え3-(4
−メチルフェニル）−５−ブチリルイソオキサゾールの
析出結晶を瀘取した。
得られた結晶の分析結果 収量 6.3ｇ（収率76.5％） 融点 ８６〜８７℃ (5)3-(4−メチルフェニル）-5-{2-(1-ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 上記(4)で製造したケトン体［3-(4−メチルフェニル）
−５−ブチリルイソオキサゾール］2.0ｇ（8.7ミリモ
ル）をピロリジン塩酸塩0.94ｇ（8.8ミリモル）、パラ
ホルムアルデヒド0.28ｇ（9.3ミリモル）および１２Ｎ
−塩酸２滴を用い、ジオキサン２ml中にて１時間加熱還
流した。その後、エチルエーテルを加えると白色固体が
析出したので瀘取、エチルエーテル洗浄した。これを水
に溶解し、炭酸ナトリウムにてアルカリ性にしてエチル
エーテル抽出し、溶媒を留去すると目的物であるアミノ
ケトン体［3-(4−メチルフェニル）-5-{2-(1-ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール］が結晶とし
て得られた。
ル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 上記(4)で製造したケトン体［3-(4−メチルフェニル）
−５−ブチリルイソオキサゾール］2.0ｇ（8.7ミリモ
ル）をピロリジン塩酸塩0.94ｇ（8.8ミリモル）、パラ
ホルムアルデヒド0.28ｇ（9.3ミリモル）および１２Ｎ
−塩酸２滴を用い、ジオキサン２ml中にて１時間加熱還
流した。その後、エチルエーテルを加えると白色固体が
析出したので瀘取、エチルエーテル洗浄した。これを水
に溶解し、炭酸ナトリウムにてアルカリ性にしてエチル
エーテル抽出し、溶媒を留去すると目的物であるアミノ
ケトン体［3-(4−メチルフェニル）-5-{2-(1-ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール］が結晶とし
て得られた。
得られた結晶の分析結果 収量 1.2ｇ（収率44.0％） 融点 ７９〜８１℃ NMR（δppm,CDCl3）：0.8-1.1(3H,m),1.3-2.1(6H,m),2.
3(3H,s),2.2-3.8(7H,m),7.1(1H,s),7.1-7.3(2H,m),7.6-
7.8(2H,m) このアミノケトン体を酢酸エチル中、４Ｎ−塩酸ジオキ
サン溶液を用いて実施例２２と同様の方法で塩酸塩とし
た。
3(3H,s),2.2-3.8(7H,m),7.1(1H,s),7.1-7.3(2H,m),7.6-
7.8(2H,m) このアミノケトン体を酢酸エチル中、４Ｎ−塩酸ジオキ
サン溶液を用いて実施例２２と同様の方法で塩酸塩とし
た。
得られた塩酸塩の分析結果 融点 １５８〜１６０℃ 元素分析値（表５に示す） 実施例３７〜４１ 実施例３６−(1)における４−メチルベンズアルドキシ
ムの代りに、表５に示すＲ6導入用のベンズアルドキシ
ム誘導体（74.1ミリモル）を用いる以外は実施例３６と
同様にして表５に示す各化合物を得た。得られた各化合
物の分析結果を表５に示す。
ムの代りに、表５に示すＲ6導入用のベンズアルドキシ
ム誘導体（74.1ミリモル）を用いる以外は実施例３６と
同様にして表５に示す各化合物を得た。得られた各化合
物の分析結果を表５に示す。
実施例４２〜４５ 実施例２８−(4)におけるエチルマロン酸のかわりにそ
れぞれブチルマロン酸、ベンジルマロン酸、メトキシエ
チルマロン酸及びシクロプロピルマロン酸（43.2ミリモ
ル）を用いる以外は実施例２８と同様にして表６に示す
各化合物を得た。得られた各化合物の分析結果を表６に
示す。
れぞれブチルマロン酸、ベンジルマロン酸、メトキシエ
チルマロン酸及びシクロプロピルマロン酸（43.2ミリモ
ル）を用いる以外は実施例２８と同様にして表６に示す
各化合物を得た。得られた各化合物の分析結果を表６に
示す。
実施例４６ ３−フェニル−５−｛2-(1-ピロリジニルメチル）-3-メ
チルブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニルイソオキサゾール−５−アルデヒド 実施例２８で製造した３−フェニル−５−ヒドロキシメ
チルイソオキサゾール２９ｇ（165.7ミリモル）、フロ
リジル８０ｇをジクロロメタン５００mlに溶解し、ピリ
ジニウムクロロクロメート７４ｇ（342.6ミリモル）を
加えて７時間室温にて反応した。不溶物を濾去後、水を
加えてジクロロメタン抽出した。溶媒を留去後、シリカ
ゲルクロマト（溶媒：クロロホルム）により精製すると
３−フェニルイソオキサゾール−５−アルデヒドが結晶
として得られた。
チルブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニルイソオキサゾール−５−アルデヒド 実施例２８で製造した３−フェニル−５−ヒドロキシメ
チルイソオキサゾール２９ｇ（165.7ミリモル）、フロ
リジル８０ｇをジクロロメタン５００mlに溶解し、ピリ
ジニウムクロロクロメート７４ｇ（342.6ミリモル）を
加えて７時間室温にて反応した。不溶物を濾去後、水を
加えてジクロロメタン抽出した。溶媒を留去後、シリカ
ゲルクロマト（溶媒：クロロホルム）により精製すると
３−フェニルイソオキサゾール−５−アルデヒドが結晶
として得られた。
得られた結晶の分析結果 収量 ２６ｇ（収率90.7％） 融点 ６７〜６９℃ (2)３−フェニル-5-(3−メチルブチリル）イソオキサゾ
ール 上記(1)で製造したアルデヒド体（３−フェニルイソオ
キサゾール−５−アルデヒド）5.0ｇ（28.9ミリモル）
をテトラヒドロフラン４０ml溶液としてこれに金属マグ
ネシウム1.4ｇとイソブチルブロミド7.9ｇ（57.7ミリモ
ル）より調製したイソブチルマグネシウムブロミドのテ
トラヒドロフラン８０ml溶液を−５０℃〜−３０℃にて
滴下した。滴下終了後同温度にて１時間反応後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた。水を加えジエチルエー
テル抽出後溶媒を留去した。得られた油状物をアセトン
５０mlに溶解し、氷冷下ジョーンズ試薬を用いて酸化し
た。イソプロピルアルコールを加え過剰のジョーズ試薬
を反応させたあと不溶物を濾去した。アセトンをあらか
た留去したあと水を加え酢酸エチルにて抽出した。溶媒
を留去後、シリカゲルクロマト（溶媒クロロホルム）に
より精製すると３−フェニル-5-(3−メチルブチリル）
イソオキサゾールが結晶として得られた。
ール 上記(1)で製造したアルデヒド体（３−フェニルイソオ
キサゾール−５−アルデヒド）5.0ｇ（28.9ミリモル）
をテトラヒドロフラン４０ml溶液としてこれに金属マグ
ネシウム1.4ｇとイソブチルブロミド7.9ｇ（57.7ミリモ
ル）より調製したイソブチルマグネシウムブロミドのテ
トラヒドロフラン８０ml溶液を−５０℃〜−３０℃にて
滴下した。滴下終了後同温度にて１時間反応後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えた。水を加えジエチルエー
テル抽出後溶媒を留去した。得られた油状物をアセトン
５０mlに溶解し、氷冷下ジョーンズ試薬を用いて酸化し
た。イソプロピルアルコールを加え過剰のジョーズ試薬
を反応させたあと不溶物を濾去した。アセトンをあらか
た留去したあと水を加え酢酸エチルにて抽出した。溶媒
を留去後、シリカゲルクロマト（溶媒クロロホルム）に
より精製すると３−フェニル-5-(3−メチルブチリル）
イソオキサゾールが結晶として得られた。
得られた結晶の分析結果 収量 1.5ｇ（収率22.7％） 融点 ６２〜６４℃ (3)３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）-3-メ
チルブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造した３−フェニル-5-(3−メチルブチリ
ル）イソオキサゾール1.5ｇ（6.6ミリモル）、ピペリジ
ン塩酸塩0.84ｇ（7.9ミリモル）、パラホルムアルデヒ
ド0.26ｇ（8.7ミリモル）より実施例２８と同様の方法
で３−フェニル−５−｛2-(1-ピロリジニルメチル）-3-
メチルブチリル｝イソオキサゾールの遊離塩基を結晶と
して得た。
チルブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造した３−フェニル-5-(3−メチルブチリ
ル）イソオキサゾール1.5ｇ（6.6ミリモル）、ピペリジ
ン塩酸塩0.84ｇ（7.9ミリモル）、パラホルムアルデヒ
ド0.26ｇ（8.7ミリモル）より実施例２８と同様の方法
で３−フェニル−５−｛2-(1-ピロリジニルメチル）-3-
メチルブチリル｝イソオキサゾールの遊離塩基を結晶と
して得た。
得られた結晶の分析結果 収量 0.7ｇ（収率34.3％） 融点 ７７〜７９℃ NMR（δppm,CDCl3）：0.9-1.1(6H,m),1.2-2.8(10H,m),
3.0-3.6(2H,m),7.2(1H,s),7.3-7.8(3H,m),7.6-8.0(2H,
m) この遊離塩基（6.7ｇ）を酢酸エチル２０mlに溶解し、
４Ｎ塩酸ジオキサン溶液２mlを加えた後濃縮し、３−フ
ェニル−５−｛2-(1-ピロリジニルメチル）-3-メチルブ
チリル｝イソオキサゾール塩酸塩を結晶として得た。
3.0-3.6(2H,m),7.2(1H,s),7.3-7.8(3H,m),7.6-8.0(2H,
m) この遊離塩基（6.7ｇ）を酢酸エチル２０mlに溶解し、
４Ｎ塩酸ジオキサン溶液２mlを加えた後濃縮し、３−フ
ェニル−５−｛2-(1-ピロリジニルメチル）-3-メチルブ
チリル｝イソオキサゾール塩酸塩を結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 0.6ｇ（収率76.7％） 融点 １６７〜１６８℃ 元素分析（表６に示す） 実施例４７〜４９ 実施例４６−(2)のイソブチルブロミドの代りに、ｎ−
ブチルブロミド、１−ブロモ−３−ブテン、１−ブロモ
−２−トリフロロメチルエタン（57.7ミリモル）をそれ
ぞれ用いる以外は実施例４６と同様にして表６に示す各
化合物を得た。得られた各化合物の分析結果を表６に示
す。
ブチルブロミド、１−ブロモ−３−ブテン、１−ブロモ
−２−トリフロロメチルエタン（57.7ミリモル）をそれ
ぞれ用いる以外は実施例４６と同様にして表６に示す各
化合物を得た。得られた各化合物の分析結果を表６に示
す。
実施例５０ ３−フェニル−５−｛2-メトキシ-3-(1-ピロリジニル）
プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル−５−（α−トリメチルシリルオキシ
ビニル）イソオキサゾール ３−フェニル−５−アセチルイソオキサゾール5.8g(31.
0ミリモル）およびトリエチルアミン4.7g(46.5ミリモ
ル）をアセトニトリル５０mlに加え、この溶液にヨウ化
トリメチルシラン8.7g(43.5gミリモル）を室温下に滴下
した。一昼夜反応を続けた後、氷水を加えｎ−ヘキサン
抽出し、目的物を油状物として得た。
プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル−５−（α−トリメチルシリルオキシ
ビニル）イソオキサゾール ３−フェニル−５−アセチルイソオキサゾール5.8g(31.
0ミリモル）およびトリエチルアミン4.7g(46.5ミリモ
ル）をアセトニトリル５０mlに加え、この溶液にヨウ化
トリメチルシラン8.7g(43.5gミリモル）を室温下に滴下
した。一昼夜反応を続けた後、氷水を加えｎ−ヘキサン
抽出し、目的物を油状物として得た。
収量 6.5ｇ（収率80.9％） NMR（δppm,CDCl3）：0.2(9H,s),4.8(1H,m),5.2(1H,m),
6.7(1H,m),7.3-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m) (2)３−フェニル−５−（２−メトキシアセチル）イソ
オキサゾール メチルアルコール１２０mlにヨードソベンゼン7.5g(34.
1ミリモル）および三弗化ホウ素エーテラート8.8g(62.0
ミリモル）を加えた。この溶液を−７０℃に冷却し、
(1)で製造したビニル体を加えた。前記温度で１時間反
応した後、室温にもどし、室温でさらに３０分反応させ
た。減圧下メチルアルコールを留去した後、水１００ml
を加え、さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた
後、エチルエーテルを用いて生成物を抽出した。溶媒を
留去後シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝20/1）により精製し、目的物を油状物として得
た。
6.7(1H,m),7.3-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m) (2)３−フェニル−５−（２−メトキシアセチル）イソ
オキサゾール メチルアルコール１２０mlにヨードソベンゼン7.5g(34.
1ミリモル）および三弗化ホウ素エーテラート8.8g(62.0
ミリモル）を加えた。この溶液を−７０℃に冷却し、
(1)で製造したビニル体を加えた。前記温度で１時間反
応した後、室温にもどし、室温でさらに３０分反応させ
た。減圧下メチルアルコールを留去した後、水１００ml
を加え、さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた
後、エチルエーテルを用いて生成物を抽出した。溶媒を
留去後シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝20/1）により精製し、目的物を油状物として得
た。
収量 2.0ｇ（収率36.7％） NMR（δppm,CDCl3）：3.5(3H,s),4.6(2H,s),7.2(1H,s),
7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m) (3)３−フェニル−５−｛2-メトキシ-3-(1-ピロリジニ
ル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸塩 (2)で製造した３−フェニル−５−（２−メトキシアセ
チル）イソオキサゾール2.0g(9.2ミリモル）にピロリジ
ン塩酸塩1.2g(11.2ミリモル）、パラホルムアルデヒド
0.33g(11.0ミリモル）、ジオキサン３mlおよび12Ｎ塩酸
を２滴を加え、還流下３０分反応した。反応終了後水お
よびエチルエーテルを加え水層を分散した。水層を炭酸
ナトリウム水溶液にてアルカリ性として後、エチルエー
テルを用いて抽出し、有機層を分取、濃縮すると目的物
であるマンニッヒ塩基を油状物として得た。
7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m) (3)３−フェニル−５−｛2-メトキシ-3-(1-ピロリジニ
ル）プロピオニル｝イソオキサゾール塩酸塩 (2)で製造した３−フェニル−５−（２−メトキシアセ
チル）イソオキサゾール2.0g(9.2ミリモル）にピロリジ
ン塩酸塩1.2g(11.2ミリモル）、パラホルムアルデヒド
0.33g(11.0ミリモル）、ジオキサン３mlおよび12Ｎ塩酸
を２滴を加え、還流下３０分反応した。反応終了後水お
よびエチルエーテルを加え水層を分散した。水層を炭酸
ナトリウム水溶液にてアルカリ性として後、エチルエー
テルを用いて抽出し、有機層を分取、濃縮すると目的物
であるマンニッヒ塩基を油状物として得た。
収量 0.32ｇ（収率11.5％） NMR（δppm,CDCl3）：1.5-2.0(4H,m),2.5-2.9(4H,m),3.
0-3.2(2H,m),3.5(3H,s),4.6(1H,t,J＝5Hz),7.2(1H,s),
7.2-7.6(3H,m),7.7-8.0(2H,m) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を用いて塩酸塩とした。物性値、元素分析値は表
６に示した。
0-3.2(2H,m),3.5(3H,s),4.6(1H,t,J＝5Hz),7.2(1H,s),
7.2-7.6(3H,m),7.7-8.0(2H,m) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を用いて塩酸塩とした。物性値、元素分析値は表
６に示した。
実施例５１ 3-(2−メチル−３−ピペリジノプロピオニル−５−フェ
ニルイソオキサゾール塩酸塩 (1)ベンゾイルピルビン酸エチルエステル 無水エチルアルコール８０mlに６０％水素化ナトリウム
１２ｇ（0.3モル）を溶解し、氷冷下（内温８〜１０
℃）アセトフェノン３６ｇ（0.3モル）、シュウ酸ジエ
チル４４ｇ（0.3モル）の混液を滴下した。滴下後室温
で２時間かきまぜ、一夜放置した。ｎ−ヘキサンを加
え、析出物を瀘取し、これを水に溶解し、酢酸を加えて
弱酸性とした後、酢酸エチルにより抽出した。溶媒を留
去し、冷所に放置後、固化した結晶を瀘取し、乾燥し
て、ベンゾイルピルビン酸エチルエステルを無色結晶と
して得た。
ニルイソオキサゾール塩酸塩 (1)ベンゾイルピルビン酸エチルエステル 無水エチルアルコール８０mlに６０％水素化ナトリウム
１２ｇ（0.3モル）を溶解し、氷冷下（内温８〜１０
℃）アセトフェノン３６ｇ（0.3モル）、シュウ酸ジエ
チル４４ｇ（0.3モル）の混液を滴下した。滴下後室温
で２時間かきまぜ、一夜放置した。ｎ−ヘキサンを加
え、析出物を瀘取し、これを水に溶解し、酢酸を加えて
弱酸性とした後、酢酸エチルにより抽出した。溶媒を留
去し、冷所に放置後、固化した結晶を瀘取し、乾燥し
て、ベンゾイルピルビン酸エチルエステルを無色結晶と
して得た。
得られた結晶の分析結果 収量 ５４ｇ（収率８２％） 融点 37.5〜３９℃ (2)３−エトキシカルボニル−５−フェニルイソオキサ
ゾール 公知の方法（J.Heterocyclic chem,19巻，557頁，1982
年）に従って以下の方法で目的物を製造した。
ゾール 公知の方法（J.Heterocyclic chem,19巻，557頁，1982
年）に従って以下の方法で目的物を製造した。
エチルアルコール６００mlに上記(1)で製造したベンゾ
イルピルビン酸エチルエステル５４ｇ（0.245モル）お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩６０ｇ（0.84モル）を加
え、３時間加熱還流後、溶媒を留去し、約半分に濃縮し
た。水３００mlを加え、析出物を瀘取し、これを酢酸エ
チルに溶解後、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。
イルピルビン酸エチルエステル５４ｇ（0.245モル）お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩６０ｇ（0.84モル）を加
え、３時間加熱還流後、溶媒を留去し、約半分に濃縮し
た。水３００mlを加え、析出物を瀘取し、これを酢酸エ
チルに溶解後、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を
留去し、固化した結晶の冷ｎ−ヘキサンを加えて瀘取
し、３−エトキシカルボニル−５−フェニルイソオキサ
ゾールを無色結晶として得た。
留去し、固化した結晶の冷ｎ−ヘキサンを加えて瀘取
し、３−エトキシカルボニル−５−フェニルイソオキサ
ゾールを無色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 43.5ｇ（収率８２％） 融点 ４８〜49.5℃ (3)３−プロピオニル−５−フェニルイソオキサゾール 公知の方法（Synthesis,877頁，1984年）に従って以下
の方法により目的物を製造した。
の方法により目的物を製造した。
テトラヒドロフラン28.8ｇ（0.4モル）、マグネシウム
4.8ｇ（0.2モル）および触媒量のヨードのトルエン溶液
に、臭化エチル２４ｇ（0.22モル）のトルエン７０ml溶
液を温度２０°〜３０℃の範囲内で滴下し、このまま２
時間攪拌後トリエチルアミン60.8ｇ（0.6モル）を加え
た。さらにこの溶液に上記(2)で製造したエステル体
（３−エトキシカルボニル−５−フェニルイソオキサゾ
ール）21.6ｇ（0.1モル）のトルエン２００ml溶液を５
〜１０℃の範囲に保ちながら１時間を要して滴下した。
前記温度で２時間かきまぜた後、４Ｎ塩酸１４０mlを加
えて有機層を水洗し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄した。有機層を減圧下溶媒を留去し、メタ
ノール４００mlに溶解し、２０％水酸化カリウム水溶液
６mlを加え、４５℃で３０分間反応させた。反応終了
後、１２Ｎ塩酸を加えpHを２に調節し、減圧下メタノー
ルを留去した。残渣にトルエンと水を加え有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去し、粗油状物
を得た。シリカゲルクロマトにより精製し、３−プロピ
オニル−５−フェニルイソオキサゾールを無色結晶とし
て得た。
4.8ｇ（0.2モル）および触媒量のヨードのトルエン溶液
に、臭化エチル２４ｇ（0.22モル）のトルエン７０ml溶
液を温度２０°〜３０℃の範囲内で滴下し、このまま２
時間攪拌後トリエチルアミン60.8ｇ（0.6モル）を加え
た。さらにこの溶液に上記(2)で製造したエステル体
（３−エトキシカルボニル−５−フェニルイソオキサゾ
ール）21.6ｇ（0.1モル）のトルエン２００ml溶液を５
〜１０℃の範囲に保ちながら１時間を要して滴下した。
前記温度で２時間かきまぜた後、４Ｎ塩酸１４０mlを加
えて有機層を水洗し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄した。有機層を減圧下溶媒を留去し、メタ
ノール４００mlに溶解し、２０％水酸化カリウム水溶液
６mlを加え、４５℃で３０分間反応させた。反応終了
後、１２Ｎ塩酸を加えpHを２に調節し、減圧下メタノー
ルを留去した。残渣にトルエンと水を加え有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去し、粗油状物
を得た。シリカゲルクロマトにより精製し、３−プロピ
オニル−５−フェニルイソオキサゾールを無色結晶とし
て得た。
得られた結晶の分析結果 収量 ８ｇ（収率４０％） 融点 ８８〜８９℃（文献値８８℃） (4)3-(2-メチル−３−ピペリジノメチルプロピオニル）
−５−フェニルイソオキサゾール塩酸塩 上記(3)で製造したケトン体（３−プロピオニル−５−
フェニルイソオキサゾール）1.5ｇ（7.5ミリモル）、ピ
ペリジン塩酸塩0.99ｇ（8.2ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド0.36ｇおよびジオキサン３mlの混合液に１２Ｎ
塩酸0.03mlを加え２時間加熱還流した。反応終了後、エ
チルエーテルを加え、生成した無色結晶を瀘取し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、エチルエーテルを用
いて抽出した。溶媒を留去し、3-(2-メチル−３−ピペ
リジノプロピオニル）−５−フェニルイソオキサゾール
を無色結晶として得た。
−５−フェニルイソオキサゾール塩酸塩 上記(3)で製造したケトン体（３−プロピオニル−５−
フェニルイソオキサゾール）1.5ｇ（7.5ミリモル）、ピ
ペリジン塩酸塩0.99ｇ（8.2ミリモル）、パラホルムア
ルデヒド0.36ｇおよびジオキサン３mlの混合液に１２Ｎ
塩酸0.03mlを加え２時間加熱還流した。反応終了後、エ
チルエーテルを加え、生成した無色結晶を瀘取し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、エチルエーテルを用
いて抽出した。溶媒を留去し、3-(2-メチル−３−ピペ
リジノプロピオニル）−５−フェニルイソオキサゾール
を無色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.2ｇ（収率48.1％） 融点 ８７〜８９℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.2(3H,d,J＝7Hz),1.1-1.7(6H,
m),2.0-3.1(6H,m),3.9(1H,m),6.9(1H,m),7.5-8.0(5H,m) この結晶をエチルエーテルに溶解し、それに氷冷下塩酸
ガスを吹きこみ、析出した白色固体を瀘取し、乾燥して
塩酸塩を得た。
m),2.0-3.1(6H,m),3.9(1H,m),6.9(1H,m),7.5-8.0(5H,m) この結晶をエチルエーテルに溶解し、それに氷冷下塩酸
ガスを吹きこみ、析出した白色固体を瀘取し、乾燥して
塩酸塩を得た。
得られた塩酸塩の分析結果を表７に示す。
実施例５２ 実施例５１−(3)の臭化エチルに代えて臭化プロピルを
用い、実施例５１−(4)のピペリジン塩酸塩に代えてピ
ロリジン塩酸塩（8.2ミリモル）を用いる以外は実施例
５１と同様にして表７に示す化合物を得た。その分析結
果を表７に示す。
用い、実施例５１−(4)のピペリジン塩酸塩に代えてピ
ロリジン塩酸塩（8.2ミリモル）を用いる以外は実施例
５１と同様にして表７に示す化合物を得た。その分析結
果を表７に示す。
実施例５３ ３−フェニル-5-{3-(1-ピロリジニル）ブチリル｝イソ
オキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル-5-(2−ブテノイル）イソオキサゾール 酢酸エチル６０mlに実施例２８の(4)で製造した３−フ
ェニル−５−ブチリルイソオキサゾール3.03ｇ（14.1ミ
リモル）、フェニルセレニルクロリド3.24ｇ（16.9ミリ
モル）および濃塩酸２滴を加えて、室温で３６時間かき
まぜた。減圧下濃縮した後、メタノール２０mlおよびテ
トラヒドロフラン６０mlを加え、室温でかきまぜなが
ら、過沃素酸ナトリウム6.03ｇ（28.2ミリモル）を溶解
した。
オキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル-5-(2−ブテノイル）イソオキサゾール 酢酸エチル６０mlに実施例２８の(4)で製造した３−フ
ェニル−５−ブチリルイソオキサゾール3.03ｇ（14.1ミ
リモル）、フェニルセレニルクロリド3.24ｇ（16.9ミリ
モル）および濃塩酸２滴を加えて、室温で３６時間かき
まぜた。減圧下濃縮した後、メタノール２０mlおよびテ
トラヒドロフラン６０mlを加え、室温でかきまぜなが
ら、過沃素酸ナトリウム6.03ｇ（28.2ミリモル）を溶解
した。
溶液（メタノール２０ml、テトラヒドロフラン２０ml、
水９ｍの混合溶媒）を滴下した。滴下後室温で１時間か
きまぜた後、溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加
え、生成物を有機層に抽出した。有機層を分取、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した。シリ
カゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１）により精製し、無色結晶として３−フェニル-5
-(2−ブテノイル）イソオキサゾールを得た。
水９ｍの混合溶媒）を滴下した。滴下後室温で１時間か
きまぜた後、溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加
え、生成物を有機層に抽出した。有機層を分取、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した。シリ
カゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１）により精製し、無色結晶として３−フェニル-5
-(2−ブテノイル）イソオキサゾールを得た。
得られた結晶の分析結果 収量 1.1ｇ（収率３７％） 融点 １０５〜１０６℃ (2)３−フェニル-5-{3-(1-ピロリジニル）ブチリル｝イ
ソオキサゾール 上記(1)で製造した３−フェニル-5-(2−ブテノイル）イ
ソオキサゾール1.1ｇ（5.2ミリモル）にピロリジン５ml
を加え、室温で３時間かきまぜた。反応液に水および酢
酸エチルを加え、生成物を有機層に抽出した。有機層を
分取し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃
縮し、無色油状物として３−フェニル-5-{3-(1-ピロリ
ジニル）ブチリル｝イソオキサゾールを得た。
ソオキサゾール 上記(1)で製造した３−フェニル-5-(2−ブテノイル）イ
ソオキサゾール1.1ｇ（5.2ミリモル）にピロリジン５ml
を加え、室温で３時間かきまぜた。反応液に水および酢
酸エチルを加え、生成物を有機層に抽出した。有機層を
分取し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃
縮し、無色油状物として３−フェニル-5-{3-(1-ピロリ
ジニル）ブチリル｝イソオキサゾールを得た。
得られた油状物の分析結果 収量 1.35ｇ（収率９２％） NMR（δppm,CDCl3）：1.20(3H,d,J＝6.2Hz),1.40-2.18
(4H,m),2.40-3.73(7H,m),7.17(1H,s),7.28-7.62(3H,m),
7.65-8.00(2H,m) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、生成した塩酸塩を瀘取し、３−フェニル
-5-{3-(1-ピロリジニル）ブチリル｝イソオキサゾール
塩酸塩を得た。
(4H,m),2.40-3.73(7H,m),7.17(1H,s),7.28-7.62(3H,m),
7.65-8.00(2H,m) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、生成した塩酸塩を瀘取し、３−フェニル
-5-{3-(1-ピロリジニル）ブチリル｝イソオキサゾール
塩酸塩を得た。
その分析結果を表８に示す。
実施例５４ ３−フェニル-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル
−２−ブテニル）イソオキサゾール ３−フェニルイソオキサゾール−５−アルデヒド5.0ｇ
（28.9ミリモル）のテトラヒドロフラン４０ml溶液に金
属マグネシウム1.5ｇと２−ブロム−２−ブテン10.1ｇ
（74.8ミリモル）より調節したテトラヒドロフラン８０
ml溶液を−３０℃にて滴下した。同温度にて３０分間反
応後室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反
応を終了させた。水を加えエチルエーテル抽出し、有機
層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。エチルエーテルを留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９
／１）で精製すると３−フェニル-5-(1−ヒドロキシ−
２−メチル−２−ブテニル）イソオキサゾールの油状物
を得た。
ル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル
−２−ブテニル）イソオキサゾール ３−フェニルイソオキサゾール−５−アルデヒド5.0ｇ
（28.9ミリモル）のテトラヒドロフラン４０ml溶液に金
属マグネシウム1.5ｇと２−ブロム−２−ブテン10.1ｇ
（74.8ミリモル）より調節したテトラヒドロフラン８０
ml溶液を−３０℃にて滴下した。同温度にて３０分間反
応後室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反
応を終了させた。水を加えエチルエーテル抽出し、有機
層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。エチルエーテルを留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９
／１）で精製すると３−フェニル-5-(1−ヒドロキシ−
２−メチル−２−ブテニル）イソオキサゾールの油状物
を得た。
その収量は、5.4ｇ（収率78.6％）であった。
(2)３−フェニル-5-(2−メチル−２−ブテノイル）イソ
オキサゾール ベンゼン１００mlに３−フェニル-5-(1−ヒドロキシ−
２−メチル−２−ブテニル）イソオキサゾール5.4ｇ（2
3.6ミリモル）を溶解し、二酸化マンガン21.0ｇ（0.24
モル）を加え室温で２４時間かきまぜた。不溶物を瀘去
後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマト（溶媒：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、
無色油状物として３−フェニル-5-(2−メチル−２−ブ
テノイル）イソオキサゾールを得た。
オキサゾール ベンゼン１００mlに３−フェニル-5-(1−ヒドロキシ−
２−メチル−２−ブテニル）イソオキサゾール5.4ｇ（2
3.6ミリモル）を溶解し、二酸化マンガン21.0ｇ（0.24
モル）を加え室温で２４時間かきまぜた。不溶物を瀘去
後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマト（溶媒：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、
無色油状物として３−フェニル-5-(2−メチル−２−ブ
テノイル）イソオキサゾールを得た。
得られた油状物の分析結果 収量 3.6ｇ（収率６７％） NMR（δppm,CDCl3）：1.66(3H,dq,J＝7.42,1.48Hz),2.0
1(3H,quintet,J＝1.48),5.99(1H,qq,J＝7.42,1.48Hz),
7.13(1H,s),7.32-7.42(3H,m),7.68-7.78(2H,m) (3)３−フェニル-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）ブ
チリル｝イソオキサゾール 実施例５３と同様にして、上記(2)で得た３−フェニル-
5-(2−メチル−２−ブテノイル）イソオキサゾール3.6
ｇ（15.9ミリモル）およびピロリジン1.1ｇ（15.9ミリ
モル）より黄色油状物として３−フェニル-5-(2−メチ
ル−３−ピロリジノ）ブチリルイソオキサゾールを得
た。
1(3H,quintet,J＝1.48),5.99(1H,qq,J＝7.42,1.48Hz),
7.13(1H,s),7.32-7.42(3H,m),7.68-7.78(2H,m) (3)３−フェニル-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）ブ
チリル｝イソオキサゾール 実施例５３と同様にして、上記(2)で得た３−フェニル-
5-(2−メチル−２−ブテノイル）イソオキサゾール3.6
ｇ（15.9ミリモル）およびピロリジン1.1ｇ（15.9ミリ
モル）より黄色油状物として３−フェニル-5-(2−メチ
ル−３−ピロリジノ）ブチリルイソオキサゾールを得
た。
収量1.32ｇ（収率２８％） 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、生成した塩酸塩を瀘取し、３−フェニル
-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）ブチリル｝イソオキ
サゾール塩酸塩を得た。
ン溶液を加え、生成した塩酸塩を瀘取し、３−フェニル
-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）ブチリル｝イソオキ
サゾール塩酸塩を得た。
その分析結果を表８に示す。
実施例５５ ３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニル）シクロヘキサノ
イル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル-5-(1−シクロヘキセノイル）イソオキ
サゾール ３−フェニル−イソオキサゾール５−カルボン酸3.1ｇ
（16.4ミリモル）を塩化チオニル３０mlに加え、１時間
還流した後、濃縮し淡黄色の酸クロリドを得た。クロロ
ホルム５０mlに1-(1-ピロリジニル）-1-シクロヘキセン
2.48ｇ（16.4ミリモル）およびトリエチルアミン1.7ｇ
（16.4ミリモル）を加え、氷冷下先に製造した酸クロリ
ドのクロロホルム溶液を滴した。滴下後、室温で２時間
かきまぜた。減圧下溶媒を留去後、メタノール７０mlを
加えた。室温でかきまぜながら、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド0.8ｇ（13.1ミリモル）および１０％塩酸
−メタノール溶液を加えて酸性とした。２時間かきまぜ
た後、水およびジクロルメタンを加え、生成物を有機層
に抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥後、濃縮乾固した。シリカゲルクロマト（溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製
し、３−フェニル−5-(1−シクロヘキセノイル）イソオ
キサゾールを無色結晶として得た。
イル｝イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−フェニル-5-(1−シクロヘキセノイル）イソオキ
サゾール ３−フェニル−イソオキサゾール５−カルボン酸3.1ｇ
（16.4ミリモル）を塩化チオニル３０mlに加え、１時間
還流した後、濃縮し淡黄色の酸クロリドを得た。クロロ
ホルム５０mlに1-(1-ピロリジニル）-1-シクロヘキセン
2.48ｇ（16.4ミリモル）およびトリエチルアミン1.7ｇ
（16.4ミリモル）を加え、氷冷下先に製造した酸クロリ
ドのクロロホルム溶液を滴した。滴下後、室温で２時間
かきまぜた。減圧下溶媒を留去後、メタノール７０mlを
加えた。室温でかきまぜながら、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド0.8ｇ（13.1ミリモル）および１０％塩酸
−メタノール溶液を加えて酸性とした。２時間かきまぜ
た後、水およびジクロルメタンを加え、生成物を有機層
に抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥後、濃縮乾固した。シリカゲルクロマト（溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製
し、３−フェニル−5-(1−シクロヘキセノイル）イソオ
キサゾールを無色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 0.98ｇ（収率２４％） 融点 ７０〜７１℃ (2)３−フェニル−5-{2-(1-ピロリジニル）シクロヘキ
サノイル｝イソオキサゾール 上記(1)で製造した３−フェニル−5-(1-シクロヘキセノ
イル）イソオキサゾール0.98ｇ（3.9ミリモル）にピロ
リジン５mlを加え、室温で１時間かきまぜた。減圧下濃
縮し、エチルエーテルを加えた後、１０％塩酸水溶液を
加え、生成物を水層に抽出した。水層を分取し、１０％
水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした後、
ジクロルメタンで抽出し、溶媒を留去後３−フェニル−
5-{2-(1-ピロリジニル）シクロヘキサノイル｝イソオキ
サゾールを黄色結晶として得た。
サノイル｝イソオキサゾール 上記(1)で製造した３−フェニル−5-(1-シクロヘキセノ
イル）イソオキサゾール0.98ｇ（3.9ミリモル）にピロ
リジン５mlを加え、室温で１時間かきまぜた。減圧下濃
縮し、エチルエーテルを加えた後、１０％塩酸水溶液を
加え、生成物を水層に抽出した。水層を分取し、１０％
水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした後、
ジクロルメタンで抽出し、溶媒を留去後３−フェニル−
5-{2-(1-ピロリジニル）シクロヘキサノイル｝イソオキ
サゾールを黄色結晶として得た。
得られた結晶の分析結果 収量 0.44ｇ（収率３５％） 融点 １０９〜１１１℃ NMR（δppm,CDCl3）：1.20-2.20(12H,m),2.38-2.59(2H,
m),2.60-2.85(2H,m),3.17(1H,dt,J＝3.2,11.3Hz),3.45
(1H,dt,J＝3.5,11.3Hz),7.17(1H,s),7.35-7.56(3H,m),
7.74-7.90(2H,m) 上記結晶を酢酸エチルに溶解し、実施例５３と同様に処
理し、３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニル）シクロヘ
キサノイル｝イソオキサゾール塩酸塩を得た。
m),2.60-2.85(2H,m),3.17(1H,dt,J＝3.2,11.3Hz),3.45
(1H,dt,J＝3.5,11.3Hz),7.17(1H,s),7.35-7.56(3H,m),
7.74-7.90(2H,m) 上記結晶を酢酸エチルに溶解し、実施例５３と同様に処
理し、３−フェニル-5-{2-(1-ピロリジニル）シクロヘ
キサノイル｝イソオキサゾール塩酸塩を得た。
その分析結果を表８に示す。
実施例５６ 実施例５５−(1)における１−ピロリジニル−１−シク
ロヘキセンの代りに1-(1-ピロリジニル）−１−シクロ
ペンテン（16.4ミリモル）を用いる以外は実施例５５と
同様にして表８に示す化合物を得た。その分析結果を表
８に示す。
ロヘキセンの代りに1-(1-ピロリジニル）−１−シクロ
ペンテン（16.4ミリモル）を用いる以外は実施例５５と
同様にして表８に示す化合物を得た。その分析結果を表
８に示す。
実施例５７ 実施例５５−(1)における３−フェニル−イソオキサゾ
ール−５−カルボン酸の代りに、2,1−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボン酸（16.4ミリモル）を用いる以外
は実施例５５と同様にして表８に示す化合物を得た。そ
の分析結果を表８に示す。
ール−５−カルボン酸の代りに、2,1−ベンズイソチア
ゾール−３−カルボン酸（16.4ミリモル）を用いる以外
は実施例５５と同様にして表８に示す化合物を得た。そ
の分析結果を表８に示す。
実施例５８ 3-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリル｝-1,2−ベンズ
イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−ブチリル-1,2-ベンズイソオキサゾール 公知の方法（J,Amer Chem Soc,97巻，7305頁，1975年）
に従って製造した３−カルボキシ-1,2−ベンズイソオキ
サゾール3.7ｇ（２３ミリモル）、エチルマロン酸3.34
ｇ（２５ミリモル）および3,4−ジヒドロピラン6.4ｇを
用いて実施例２８の(4)と同様の処理、操作により３−
ブチリル-1,2−ベンズイソオキサゾールを無色結晶とし
て得た。
イソオキサゾール塩酸塩 (1)３−ブチリル-1,2-ベンズイソオキサゾール 公知の方法（J,Amer Chem Soc,97巻，7305頁，1975年）
に従って製造した３−カルボキシ-1,2−ベンズイソオキ
サゾール3.7ｇ（２３ミリモル）、エチルマロン酸3.34
ｇ（２５ミリモル）および3,4−ジヒドロピラン6.4ｇを
用いて実施例２８の(4)と同様の処理、操作により３−
ブチリル-1,2−ベンズイソオキサゾールを無色結晶とし
て得た。
得られた結晶の分析結果 収量 3.5ｇ（収率８５％） 融点 ３３〜３５℃ IR（νKBr、cm-1）：2950,1700,1480,900,760 (2)3-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリル｝-1,2−ベ
ンズイソオキサゾール塩酸塩 上記(1)で製造した３−ブチリル1,2−ベンズイソオキサ
ゾール1.55ｇ（8.2ミリモル）、３７％ホルマリン0.52m
l(9.9ミリモル）、ピロリジン0.82ml(9.8ミリモル）を
エタノール１０mlに加え、３時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル５０mlを
加え溶解し、希塩酸５０mlで抽出した。得られた水層を
炭酸水素ナトリウムを用いて、アルカリ性とした後、酢
酸エチル５０mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した後、溶媒を留去して３−{2-(1-ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝-1,2-ベンズイソオキサゾ
ールを油状物として得た。
ンズイソオキサゾール塩酸塩 上記(1)で製造した３−ブチリル1,2−ベンズイソオキサ
ゾール1.55ｇ（8.2ミリモル）、３７％ホルマリン0.52m
l(9.9ミリモル）、ピロリジン0.82ml(9.8ミリモル）を
エタノール１０mlに加え、３時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル５０mlを
加え溶解し、希塩酸５０mlで抽出した。得られた水層を
炭酸水素ナトリウムを用いて、アルカリ性とした後、酢
酸エチル５０mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した後、溶媒を留去して３−{2-(1-ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝-1,2-ベンズイソオキサゾ
ールを油状物として得た。
得られた油状物の分析結果 収量 1.65ｇ（収率74％） NMR（δppm,CDCl3）：0.95(3H,t,J＝7Hz),1.50-1.96(6
H,m),2.40-2.45(2H,m),2.52-2.60(3H,m),3.14(1H,q,J＝
10Hz),3.86-3.96(1H,m),7.38-7.45(1H,m),7.56-7.66(2
H,m),7.25(1H,d,J＝8Hz), 上記油状物1.65ｇ（6.1ミリモル）を酢酸６０mlに溶解
し、氷冷下４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液１０mlを加え酸性
とした後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル
４０mlを加え、生じた沈殿を濾取し、3-{2-(1-ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝-1,2-ベンズイソオキサゾール
塩酸塩の無色結晶を得た。その収量は1.7ｇ（収率９１
％）であった。
H,m),2.40-2.45(2H,m),2.52-2.60(3H,m),3.14(1H,q,J＝
10Hz),3.86-3.96(1H,m),7.38-7.45(1H,m),7.56-7.66(2
H,m),7.25(1H,d,J＝8Hz), 上記油状物1.65ｇ（6.1ミリモル）を酢酸６０mlに溶解
し、氷冷下４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液１０mlを加え酸性
とした後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル
４０mlを加え、生じた沈殿を濾取し、3-{2-(1-ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝-1,2-ベンズイソオキサゾール
塩酸塩の無色結晶を得た。その収量は1.7ｇ（収率９１
％）であった。
その分析結果を表９に示す。
実施例５９ 3-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝-2,1-
ベンズイソオキサゾール塩酸塩 (1)2,1-ベンズイソオキサゾール-3-カルボン酸 公知の方法（J.Chem.Soc.(C),1970年，2660頁）に従い
以下の方法で製造した。
ベンズイソオキサゾール塩酸塩 (1)2,1-ベンズイソオキサゾール-3-カルボン酸 公知の方法（J.Chem.Soc.(C),1970年，2660頁）に従い
以下の方法で製造した。
濃硫酸１にオルトニトロフェニル酢酸４０ｇ（0.22モ
ル）を加え、105〜110℃で９０分かきまぜた。冷却後、
氷水2.5に少しづつ加えた。エチルエーテル１を用
いて抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を
留去し、2,1-ベンズイソオキサゾール-3-カルボン酸の
析出晶18.1ｇ（収率50.2％）を得た。
ル）を加え、105〜110℃で９０分かきまぜた。冷却後、
氷水2.5に少しづつ加えた。エチルエーテル１を用
いて抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を
留去し、2,1-ベンズイソオキサゾール-3-カルボン酸の
析出晶18.1ｇ（収率50.2％）を得た。
(2)3-プロピオニル-2,1-ベンズイソオキサゾール 乾燥ベンゼン７５mlにメチルマロン酸5.3ｇ（４５ミリ
モル）、3,4-ジヒドロピラン11.4ｇ（0.135モル）を加
え、水浴上でかきまぜながら濃硫酸１滴を加えた。１時
間後水酸化ナトリウム６ｇを加え、５分かきまぜた後、
不溶物を濾過した。ついで母液に６０％水素化ナトリウ
ム1.8ｇを少しづつ加え、水素の発生がやんだ後、氷冷
下、上記(1)で製造した2,1-ベンズイソオキサゾール−
３−カルボン酸6.5ｇ（0.04モル）および塩化チオニル
３０mlより製造した酸クロリドのベンゼン溶液を適下し
た。室温で２時間かきまぜた後、酢酸６mlを加え、８時
間加熱還流した。氷冷後水を加え、酢酸エチルを用いて
生成物を抽出した。シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、3-プロ
ピオニル-2,1-ベンズイソオキサゾールの無色結晶を得
た。
モル）、3,4-ジヒドロピラン11.4ｇ（0.135モル）を加
え、水浴上でかきまぜながら濃硫酸１滴を加えた。１時
間後水酸化ナトリウム６ｇを加え、５分かきまぜた後、
不溶物を濾過した。ついで母液に６０％水素化ナトリウ
ム1.8ｇを少しづつ加え、水素の発生がやんだ後、氷冷
下、上記(1)で製造した2,1-ベンズイソオキサゾール−
３−カルボン酸6.5ｇ（0.04モル）および塩化チオニル
３０mlより製造した酸クロリドのベンゼン溶液を適下し
た。室温で２時間かきまぜた後、酢酸６mlを加え、８時
間加熱還流した。氷冷後水を加え、酢酸エチルを用いて
生成物を抽出した。シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、3-プロ
ピオニル-2,1-ベンズイソオキサゾールの無色結晶を得
た。
得られた結晶の分析結果 収量 5.6ｇ（収率８０％） 融点 ５１〜５３℃ (3)3-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝-
2,1-ベンズイソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造したケトン体（3-プロピオニル-2,1-ベン
ズイソオキサゾール）2.0ｇ（11.4ミリモル）、ピロリ
ジン塩酸塩1.3ｇ（12.1ミリモル），パラホルムアルデ
ヒド0.45ｇ（15.0ミリモル），１２Ｎ塩酸２滴をジオキ
サン２mlに加え、還流下３０分反応させた。反応終了
後、水およびエチルエーテルを加え水層を分取した。水
層を炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とした後、エチ
ルエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
後、溶媒を留去し油状物を得た。これを酢酸エチルに溶
解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、室
温で減圧下濃縮し、生成した3-{2-メチル-3-(1-ピロリ
ジニル）プロピオニル｝-2,1-ベンズイソオキサゾール
塩酸塩の析出晶を濾取し、目的物を得た。その収量は0.
9ｇ（収率30.5％）であった。
2,1-ベンズイソオキサゾール塩酸塩 上記(2)で製造したケトン体（3-プロピオニル-2,1-ベン
ズイソオキサゾール）2.0ｇ（11.4ミリモル）、ピロリ
ジン塩酸塩1.3ｇ（12.1ミリモル），パラホルムアルデ
ヒド0.45ｇ（15.0ミリモル），１２Ｎ塩酸２滴をジオキ
サン２mlに加え、還流下３０分反応させた。反応終了
後、水およびエチルエーテルを加え水層を分取した。水
層を炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とした後、エチ
ルエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
後、溶媒を留去し油状物を得た。これを酢酸エチルに溶
解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、室
温で減圧下濃縮し、生成した3-{2-メチル-3-(1-ピロリ
ジニル）プロピオニル｝-2,1-ベンズイソオキサゾール
塩酸塩の析出晶を濾取し、目的物を得た。その収量は0.
9ｇ（収率30.5％）であった。
得られた塩酸塩の分析結果を表９に示す。
実施例６０ 3-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリル｝-2,1-ベンズ
イソオキサゾールフマル酸塩 実施例５９−(2)におけるメチルマロン酸のかわりにエ
チルマロン酸を用いて、実施例５９と同様にしてマンニ
ツヒ塩基を製造し、フマル酸を溶解したアセトン溶液に
より3-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリル｝-2,1-ベ
ンズイソオキサゾールフマル酸塩を得た。
イソオキサゾールフマル酸塩 実施例５９−(2)におけるメチルマロン酸のかわりにエ
チルマロン酸を用いて、実施例５９と同様にしてマンニ
ツヒ塩基を製造し、フマル酸を溶解したアセトン溶液に
より3-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリル｝-2,1-ベ
ンズイソオキサゾールフマル酸塩を得た。
その収量は0.28ｇ（収率１３％）であった。
得られたフマル塩酸の分析結果を表９に示す。
実施例６１，６２ 2,1-ベンズイソオキサゾール-3-カルボン酸の代りに、
公知の方法（J.Chem.Soc.Perkin I.,1973年2057頁）に
従って製造した2,1-ベンズイソチアゾール-3-カルボン
酸を用いる以外は、実施例５８および５９と同様にして
表９に示す化合物を得た。得られた化合物の分析結果を
表９に示す。
公知の方法（J.Chem.Soc.Perkin I.,1973年2057頁）に
従って製造した2,1-ベンズイソチアゾール-3-カルボン
酸を用いる以外は、実施例５８および５９と同様にして
表９に示す化合物を得た。得られた化合物の分析結果を
表９に示す。
実施例６３ 導入用のピロリジンの代りに４−メチルカルボニルピペ
リジンを用いる以外は実施例６２と同様にして表９に示
す化合物を得た。
リジンを用いる以外は実施例６２と同様にして表９に示
す化合物を得た。
得られた化合物の分析結果を表９に示す。
実施例６４ 導入用のピロリジンの代りにモルホリンを用いる以外は
実施例６２と同様にして表９に示す化合物を得た。
実施例６２と同様にして表９に示す化合物を得た。
得られた化合物の分析結果を表９に示す。
実施例６５ ３−フェニル-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピ
オニル｝イソチアゾール塩酸塩 (1)3-フェニル-5-プロピオニルイソチアゾール無水テト
ラヒドロフラン３０mlに3-フェニル−イソチアゾール3.
1ｇ（19.1ミリモル）を溶解し、窒素気流下、ドライア
イス−アセトン浴により−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（1.57モル／）14.6mlを滴下した。１５分間
室温でかきまぜた後、無水プロピオン酸3.24ｇ（２５ミ
リモル）を加えた。３０分間かきまぜた後、室温で飽和
塩化アンモニウム水溶液およびジクロルメタンを加え、
生成物を有機層に抽出した。有機層を分取、乾燥後濃縮
し、シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝２０／１）により精製し、無色油状物として、3-
フェニル-5-プロピオニルイソチアゾールを得た。
オニル｝イソチアゾール塩酸塩 (1)3-フェニル-5-プロピオニルイソチアゾール無水テト
ラヒドロフラン３０mlに3-フェニル−イソチアゾール3.
1ｇ（19.1ミリモル）を溶解し、窒素気流下、ドライア
イス−アセトン浴により−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（1.57モル／）14.6mlを滴下した。１５分間
室温でかきまぜた後、無水プロピオン酸3.24ｇ（２５ミ
リモル）を加えた。３０分間かきまぜた後、室温で飽和
塩化アンモニウム水溶液およびジクロルメタンを加え、
生成物を有機層に抽出した。有機層を分取、乾燥後濃縮
し、シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝２０／１）により精製し、無色油状物として、3-
フェニル-5-プロピオニルイソチアゾールを得た。
得られた油状物の分析結果 収量2.12ｇ（収率５１％） NMR（δppm、CDCl3）：1.22(3H,t,J＝6.8Hz),2.92(2H,q,
J＝6.8Hz),7.17-7.60(3H,m),7.67-8.07(2H,m) (2)3-フェニル-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロ
ピオニル｝イソチアゾール エチルアルコール２０mlに上記(1)で製造した3-フェニ
ル-5-プロピオニルイソチアゾール2.1ｇ（9.3ミリモ
ル）、３７％ホルマリン水溶液１mlおよびピロリジン1.
6mlを加え、６０℃で１時間かきまぜた。減圧下溶媒を
留去し、シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝２０／１）により精製し、３−フェニル−５
−{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝イソ
チアゾールを黄色油状物として得た。
J＝6.8Hz),7.17-7.60(3H,m),7.67-8.07(2H,m) (2)3-フェニル-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロ
ピオニル｝イソチアゾール エチルアルコール２０mlに上記(1)で製造した3-フェニ
ル-5-プロピオニルイソチアゾール2.1ｇ（9.3ミリモ
ル）、３７％ホルマリン水溶液１mlおよびピロリジン1.
6mlを加え、６０℃で１時間かきまぜた。減圧下溶媒を
留去し、シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝２０／１）により精製し、３−フェニル−５
−{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝イソ
チアゾールを黄色油状物として得た。
得られた油状物の分析結果 NMR（δppm、CDCl3）：1.27(3H,d,J＝6.6Hz),1.3-2.1(4
H,m),2.23-3.10(6H,m),3.20-3.63(1H,m),7.27-7.57(3H,
m),7.8-8.1(2H,m),7.95(1H,s) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、析出した塩酸塩を濾取し、３−フェニル
-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝イソ
チアゾール塩酸塩を得た。
H,m),2.23-3.10(6H,m),3.20-3.63(1H,m),7.27-7.57(3H,
m),7.8-8.1(2H,m),7.95(1H,s) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、析出した塩酸塩を濾取し、３−フェニル
-5-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニル｝イソ
チアゾール塩酸塩を得た。
その分析結果を表９に示す。
実施例６６ 3-フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリル｝
イソチアゾール塩酸塩 (1)3-フェニル-5-(1-ヒドロキシブチル）イソチアゾー
ル 無水テトラヒドロフラン６０mlに3-フェニルイソチアゾ
ール3.1ｇ（19.1ミリモル）を溶解し、ドライアイス−
アセトン浴中−７８℃で窒素気流下、ｎ−ブチルリチウ
ム−ヘキサン溶液（1.57モル／）18.2mlを滴下した。
上記温度で１時間かきまぜた後、ブチルアルデヒド1.51
ｇ（２１ミリモル）を滴下し、上記温度で１時間きま
ぜ、反応を終了した。水およびクロロホルムを加え、有
機層に抽出、有機層を濃縮後、シリカゲルクロマト（溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製
し、3-フェニル-5-(1-ヒドロキシブチル）イソチアゾー
ルを黄色油状物として得た。
イソチアゾール塩酸塩 (1)3-フェニル-5-(1-ヒドロキシブチル）イソチアゾー
ル 無水テトラヒドロフラン６０mlに3-フェニルイソチアゾ
ール3.1ｇ（19.1ミリモル）を溶解し、ドライアイス−
アセトン浴中−７８℃で窒素気流下、ｎ−ブチルリチウ
ム−ヘキサン溶液（1.57モル／）18.2mlを滴下した。
上記温度で１時間かきまぜた後、ブチルアルデヒド1.51
ｇ（２１ミリモル）を滴下し、上記温度で１時間きま
ぜ、反応を終了した。水およびクロロホルムを加え、有
機層に抽出、有機層を濃縮後、シリカゲルクロマト（溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製
し、3-フェニル-5-(1-ヒドロキシブチル）イソチアゾー
ルを黄色油状物として得た。
その収量は1.73ｇ（収率３９％）であった。
(2)3-フェニル-5-ブチリルイソチアゾール ジクロルメタン３５mlに3-フェニル-5-(1-ヒドロキシブ
チル）イソチアゾール1.73ｇ（7.42ミリモル）、酢酸ナ
トリウム1.1ｇ（13.4ミリモル）およびフロリジル2.88
ｇを加え、室温で激しくかきまぜながらピリジニウムク
ロロクロメート2.88ｇ（13.4ミリモル）を一度に加え
た。２時間かきまぜた後、不溶物を濾取し、溶媒を留去
した。シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝２０／１）により精製し、3-フェニル-5-ブチ
リルイソチアゾールを無色結晶として得た。
チル）イソチアゾール1.73ｇ（7.42ミリモル）、酢酸ナ
トリウム1.1ｇ（13.4ミリモル）およびフロリジル2.88
ｇを加え、室温で激しくかきまぜながらピリジニウムク
ロロクロメート2.88ｇ（13.4ミリモル）を一度に加え
た。２時間かきまぜた後、不溶物を濾取し、溶媒を留去
した。シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝２０／１）により精製し、3-フェニル-5-ブチ
リルイソチアゾールを無色結晶として得た。
その収量は1.2ｇ（収率６９％）であった。
融点 ７０〜７１℃ (3)3-フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソチアゾール塩酸塩 実施例６２の上記(2)と同様にして、3-フェニル−５−
ブチリルイソチアゾール1.18ｇ（5.11ミリモル）、３７
％ホルマリン水溶液0.51ml、ピロリジン0.73ｇ（10.2ミ
リモル）をエチルアルコール３５ml中で反応し、同様の
後処理を行ない、3-フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメ
チル）ブチリル｝イソチアゾールを無色結晶として得
た。
ル｝イソチアゾール塩酸塩 実施例６２の上記(2)と同様にして、3-フェニル−５−
ブチリルイソチアゾール1.18ｇ（5.11ミリモル）、３７
％ホルマリン水溶液0.51ml、ピロリジン0.73ｇ（10.2ミ
リモル）をエチルアルコール３５ml中で反応し、同様の
後処理を行ない、3-フェニル-5-{2-(1-ピロリジニルメ
チル）ブチリル｝イソチアゾールを無色結晶として得
た。
その収量は1.1ｇ（収率６１％）であった。
その分析値を表９に示す。
実施例６７ 3-メチル-4-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プロピオニ
ル｝イソチアゾール塩酸塩 (1)3-メチル−イソチアゾール-4-カルボン酸 公知の方法（オランダ特許6607796ケミカルアブストラ
クト６７巻100136a）により、ベータアミノクロトン酸
メチル２０ｇ（0.174モル）、トリエチルアミン４４ｇ
（0.43モル）およびチオホスゲン２０ｇ（0.174モル）
を用いて3-メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸と
しての無色結晶を得た。
ル｝イソチアゾール塩酸塩 (1)3-メチル−イソチアゾール-4-カルボン酸 公知の方法（オランダ特許6607796ケミカルアブストラ
クト６７巻100136a）により、ベータアミノクロトン酸
メチル２０ｇ（0.174モル）、トリエチルアミン４４ｇ
（0.43モル）およびチオホスゲン２０ｇ（0.174モル）
を用いて3-メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸と
しての無色結晶を得た。
得られた結晶の分析結果 収量 7.3ｇ（収率２９％） 融点 227〜229℃ (2)３−メチル−４−プロピオニルイソチアゾール 上記(1)で製造した3-メチル−イソチアゾール−４−カ
ルボン酸7.3ｇ（５１ミリモル）、メチルマロン酸6.5ｇ
（５５ミリモル）および2,3-ジヒドロピラン１４ｇ（16
5ミリモル）を用いて実施例５８と同様の方法で3-メチ
ル-4-プロピオニルイソチアゾールを無色結晶として得
た。
ルボン酸7.3ｇ（５１ミリモル）、メチルマロン酸6.5ｇ
（５５ミリモル）および2,3-ジヒドロピラン１４ｇ（16
5ミリモル）を用いて実施例５８と同様の方法で3-メチ
ル-4-プロピオニルイソチアゾールを無色結晶として得
た。
得られた結晶の分析結果 融点 ４６〜４８℃ ＩＲ（νKBr、cm-1）：1670,1500,1410,795 (3)３−メチル−４−｛2-メチル-3-(1-ピロリジニル）
プロピオニル｝イソチアゾール塩酸塩 上記(2)で製造したケトン体（３−メチル−４−プロピ
オニルイソチアゾール）２ｇ（１３ミリモル）、パラホ
ルムアルデヒド0.51ｇ（１７ミリモル）、ピロリジン塩
酸塩1.7ｇ（１６ミリモル）より実施例５９の(3)と同様
の方法で3-メチル-4-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プ
ロピオニル｝イソチアゾール塩酸塩の無色の結晶を得
た。
プロピオニル｝イソチアゾール塩酸塩 上記(2)で製造したケトン体（３−メチル−４−プロピ
オニルイソチアゾール）２ｇ（１３ミリモル）、パラホ
ルムアルデヒド0.51ｇ（１７ミリモル）、ピロリジン塩
酸塩1.7ｇ（１６ミリモル）より実施例５９の(3)と同様
の方法で3-メチル-4-{2-メチル-3-(1-ピロリジニル）プ
ロピオニル｝イソチアゾール塩酸塩の無色の結晶を得
た。
その収量は1.9ｇ（収率５３％）であった。
得られた塩酸塩の分析結果を表９に示す。
実施例６８ 3-フェニル-5-メチル-4-(2-メチル-3-ピペリジノプロピ
オニル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)3-フェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボン
酸 エチルアルコール100mlにアセト酢酸エチルエステル8.5
ｇ（65.4ミリモル）を加え、これに６０％水素化ナトリ
ウム2.8ｇを少量づつ加え溶解した。室温でかきまぜな
がら、ベンゼンヒドロキサモイルクロリド10.0ｇ（64.5
ミリモル）のエチルアルコール１５ml溶液を滴下した。
２４時間室温でかきまぜた後、溶媒を留去し、水および
エチルエーテルを加え生成物を有機層に抽出した。有機
層を希水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄後、溶媒を
留去し、油状物を得た。これをメチルアルコールに溶解
し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解し
た。この反応溶液に水、エチルエーテルを加えて生成物
を水層に抽出、分取後、水層に１２Ｎ塩酸を加え酸性と
した。析出晶を濾取、水洗、乾燥し、３−フェニル−５
−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を得た。
オニル）イソオキサゾール塩酸塩 (1)3-フェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボン
酸 エチルアルコール100mlにアセト酢酸エチルエステル8.5
ｇ（65.4ミリモル）を加え、これに６０％水素化ナトリ
ウム2.8ｇを少量づつ加え溶解した。室温でかきまぜな
がら、ベンゼンヒドロキサモイルクロリド10.0ｇ（64.5
ミリモル）のエチルアルコール１５ml溶液を滴下した。
２４時間室温でかきまぜた後、溶媒を留去し、水および
エチルエーテルを加え生成物を有機層に抽出した。有機
層を希水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄後、溶媒を
留去し、油状物を得た。これをメチルアルコールに溶解
し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解し
た。この反応溶液に水、エチルエーテルを加えて生成物
を水層に抽出、分取後、水層に１２Ｎ塩酸を加え酸性と
した。析出晶を濾取、水洗、乾燥し、３−フェニル−５
−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を得た。
得られた結晶の分析値 収量 5.12ｇ（収率３９％） 融点 189〜190℃ (2)3-フェニル-4-プロピオニル-5-メチルイソオキサゾ
ール 実施例５８と同様に3-フェニル-5-メチルイソオキサゾ
ール−５−カルボン酸5.1ｇ（25.1ミリモル）より製造
した酸クロリドおよびメチルマロン酸3.6ｇ（30.0ミリ
モル）、3,4-ジヒドロピラン6.4ｇ（76.2ミリモル）、
濃硫酸２滴より同様の処理を行ない、3-フェニル-4-プ
ロピオニル-5-メチルイソオキサゾールを無色油状物と
して得た。
ール 実施例５８と同様に3-フェニル-5-メチルイソオキサゾ
ール−５−カルボン酸5.1ｇ（25.1ミリモル）より製造
した酸クロリドおよびメチルマロン酸3.6ｇ（30.0ミリ
モル）、3,4-ジヒドロピラン6.4ｇ（76.2ミリモル）、
濃硫酸２滴より同様の処理を行ない、3-フェニル-4-プ
ロピオニル-5-メチルイソオキサゾールを無色油状物と
して得た。
得られた油状物の分析結果 収量 3.2ｇ（収率59.2％） NMR（δppm、CDCl3）：1.0(3H,t,J＝7Hz),2.4(2H,q,J＝7
Hz),2.7(3H,s),7.5(5H,s) (3)３−フェニル−５−メチル-4-(2-メチル-3-ピペリジ
ノプロピオニル）イソオキサゾール塩酸塩 ジオキサン３mlに上記(2)で製造した３−フェニル−４
−プロピオニル−５−メチルイソオキサゾール2.0ｇ
（9.3ミリモル）、ピペリジン塩酸塩1.4ｇ（11.6ミリモ
ル）、パラホルムアルデヒド0.4ｇ（13.3ミリモル）お
よび１２Ｎ塩酸３滴を加え、３０分間加熱還流した。反
応終了後水およびエチルエーテルを加え、水層を分取し
た。水層に炭酸ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性と
してエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を乾燥
後、溶媒を留去し、マンニッヒ塩基［3-フェニル-5-メ
チル-4-(2-メチル-3-ピペリジノプロピオニル）イソオ
キサゾール］を油状物として得た。
Hz),2.7(3H,s),7.5(5H,s) (3)３−フェニル−５−メチル-4-(2-メチル-3-ピペリジ
ノプロピオニル）イソオキサゾール塩酸塩 ジオキサン３mlに上記(2)で製造した３−フェニル−４
−プロピオニル−５−メチルイソオキサゾール2.0ｇ
（9.3ミリモル）、ピペリジン塩酸塩1.4ｇ（11.6ミリモ
ル）、パラホルムアルデヒド0.4ｇ（13.3ミリモル）お
よび１２Ｎ塩酸３滴を加え、３０分間加熱還流した。反
応終了後水およびエチルエーテルを加え、水層を分取し
た。水層に炭酸ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性と
してエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を乾燥
後、溶媒を留去し、マンニッヒ塩基［3-フェニル-5-メ
チル-4-(2-メチル-3-ピペリジノプロピオニル）イソオ
キサゾール］を油状物として得た。
得られた油状物の分析結果 収量 2.1ｇ（収率72.4％） NMR（δppm、CDCl3）：1.0(3H,d,J＝6Hz),1.1-1.7(6H,
m),1.9-2.2(5H,m),2.3-3.2(2H,m),2.7(3H,s),7.2-7.7(2
H,m) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、析出物を濾取し、３−フェニル−５−メ
チル-4-(2-メチル-3-ピペリジノプロピオニル）イソオ
キサゾール塩酸塩を得た。
m),1.9-2.2(5H,m),2.3-3.2(2H,m),2.7(3H,s),7.2-7.7(2
H,m) 上記油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン溶液を加え、析出物を濾取し、３−フェニル−５−メ
チル-4-(2-メチル-3-ピペリジノプロピオニル）イソオ
キサゾール塩酸塩を得た。
その分析結果を表９に示した。
実施例６９ 本発明のアミノケトン誘導体の中枢性筋弛緩作用を以下
の動物実験によって確認した。
の動物実験によって確認した。
１．除脳固縮緩解作用 小野らの方法（H.Ono et al、Gen Pharmacol.,18：57(19
87))を用い、ラット脳を高周波破壊することによって生
じる除脳固縮に対する本発明のアミノケトン誘導体の固
縮緩解作用を検討した。
87))を用い、ラット脳を高周波破壊することによって生
じる除脳固縮に対する本発明のアミノケトン誘導体の固
縮緩解作用を検討した。
［方法］ Wistar系雄性ラット（体重300〜400g）をエーテル麻酔
し、脳定位固定装置に固定した。リージョンジェネレー
タ（ラジオニクス社）の電極をPellegrinoの脳図譜にし
たがってAP：O,L：±1.5，Ｖ：−3.0へ刺入し、電極先
端温度を８０℃に保ちながら180秒間約２５mAの高周波
電流を与え、上丘−下丘間の脳幹切断に相当する左右の
部位を破壊した。固縮ラットを腹位に固定し、後肢部分
を頭方向へ４〜５mm反復的（１分間に１回）に押し、後
肢下腿部伸筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の張
力を100％として、固縮の抑制率を百分率 で表わした。
し、脳定位固定装置に固定した。リージョンジェネレー
タ（ラジオニクス社）の電極をPellegrinoの脳図譜にし
たがってAP：O,L：±1.5，Ｖ：−3.0へ刺入し、電極先
端温度を８０℃に保ちながら180秒間約２５mAの高周波
電流を与え、上丘−下丘間の脳幹切断に相当する左右の
部位を破壊した。固縮ラットを腹位に固定し、後肢部分
を頭方向へ４〜５mm反復的（１分間に１回）に押し、後
肢下腿部伸筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の張
力を100％として、固縮の抑制率を百分率 で表わした。
試験化合物は、３mg/kgを静脈内投与した。結果を表１
０に示した。
０に示した。
２．ネコの脊髄反射抑制作用 ［方法］ 体重2.5〜4.0kgの雌雄のネコをウレタン−α−クロラロ
ースで麻酔し、背位に固定後、島本らの方法［薬理学実
習、南山堂（1960年）］に従って、深腓骨神経−前脛骨
筋標本（屈曲反射）を作製した。深腓骨神経は、電気刺
激装置を用いて１msec,supra max,voltageの矩形波で５
秒間に１回電気刺激を行った。前脛骨筋の収縮は静止張
力２５ｇ下で、ポリグラフに記録した。投与前の収縮力
を１００％として、屈曲反射の抑制率を百分率 で表わした。
ースで麻酔し、背位に固定後、島本らの方法［薬理学実
習、南山堂（1960年）］に従って、深腓骨神経−前脛骨
筋標本（屈曲反射）を作製した。深腓骨神経は、電気刺
激装置を用いて１msec,supra max,voltageの矩形波で５
秒間に１回電気刺激を行った。前脛骨筋の収縮は静止張
力２５ｇ下で、ポリグラフに記録した。投与前の収縮力
を１００％として、屈曲反射の抑制率を百分率 で表わした。
試験化合物は、３mg/kgを静脈内に投与した。
結果を表１１に示した。
３．抗けいれん作用 ddy系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用した。試
験化合物を腹腔内投与し、３０分後にペンテトラゾール
（PTZ）を170mg/kg腹腔内投与した。
験化合物を腹腔内投与し、３０分後にペンテトラゾール
（PTZ）を170mg/kg腹腔内投与した。
PTZによって惹起される後肢の強直性けいれんの有無を
観察した。
観察した。
５０％有効量ED50(mg/kg)を算出した。
結果を表１２に示した。
４．排尿反射抑制作用 体重300ｇのウイスター系雄性ラットをウレタン1.5ｇ／
kg s.c.で麻酔し、背位に固定した。次に、下腹部を正
中切開により膀胱を露出し、膀胱頂部に小切開を施し
て、内容積約１ｍのバルーンを挿入した。バルーンに
はカテーテル（三方活栓付き）を連結し、さらにその三
方活栓の一方にシリンジ、他方に膀胱内圧測定用のトラ
ンスジューサー（Statham、P-50）を連結した。
kg s.c.で麻酔し、背位に固定した。次に、下腹部を正
中切開により膀胱を露出し、膀胱頂部に小切開を施し
て、内容積約１ｍのバルーンを挿入した。バルーンに
はカテーテル（三方活栓付き）を連結し、さらにその三
方活栓の一方にシリンジ、他方に膀胱内圧測定用のトラ
ンスジューサー（Statham、P-50）を連結した。
上述の手術の後、標本を少なくとも３０分間放置した
後、シリンジを用いて０．２５〜０．５ｍの蒸留水を
バルーン内に注入し、この時発現する膀胱の自発運動に
よる膀胱内圧変化をトランスジューサーを介してポリグ
ラフ（日本光電、ＲＭ−６０００）に記録した。
後、シリンジを用いて０．２５〜０．５ｍの蒸留水を
バルーン内に注入し、この時発現する膀胱の自発運動に
よる膀胱内圧変化をトランスジューサーを介してポリグ
ラフ（日本光電、ＲＭ−６０００）に記録した。
試験化合物は、生理食塩水に溶解し、総頸静脈より注入
した。
した。
薬物の効果は排尿反射によって生じる膀胱収縮の消失時
間で表わした。その結果を表１３に平均値±S.E.で示し
た。
間で表わした。その結果を表１３に平均値±S.E.で示し
た。
表１３で結果を示したように試験化合物は、対照薬のエ
ペリゾンよりも強い排尿反射抑制作用を示した。
ペリゾンよりも強い排尿反射抑制作用を示した。
５．中枢抑制作用 回転かごを用いる自発運動に対する抑制作用を中枢抑制
作用の指標とした。
作用の指標とした。
ddy系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用した。試
験化合物を腹腔内投与後、直ちにマウスを回転可能なか
ごの中に入れ、その直後から２０分間にわたってマウス
が回転させたかごの回転数を計測した。
験化合物を腹腔内投与後、直ちにマウスを回転可能なか
ごの中に入れ、その直後から２０分間にわたってマウス
が回転させたかごの回転数を計測した。
回転数を50％抑制する量ED50(mg/kg)を求めた。
結果を表１４に示した。
６．急性毒性 ddy系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用した。試
験化合物を腹腔内投与し、１日後の死亡の有無を観察し
た。
験化合物を腹腔内投与し、１日後の死亡の有無を観察し
た。
５０％致死量LD50(mg/kg)を算出した。
結果を表１５に示した。
なお、上記表１０〜表１５おける各実施例番号は、試験
化合物が、対応する実施例で得られたアミノケトン誘導
体（またはその塩）であることを示す。
化合物が、対応する実施例で得られたアミノケトン誘導
体（またはその塩）であることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 9360−4Ｃ 31/535 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 261/10 261/20 275/03 275/04 413/06 ２１３ 8829−4Ｃ ３０７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ 417/04 ２１３ 9051−4Ｃ ３０７ 9051−4Ｃ ３３３ 9051−4Ｃ (72)発明者 清水 秀史 神奈川県横浜市旭区笹野台10―５
Claims (4)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： ［この式中、Ｒ1は を表わし（Ｒ6はハロゲン；低級アルキル基；ベンジル
基；ベンゾイル基；ピリジル基；低級アルキル基で置換
されていても良いフリル基；低級アルキル基で置換され
ていても良いチエニル基；ハロゲン、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、トリフロロメチル基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド
基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基または低級
アルコキシカルボニル基で置換されていても良いフェニ
ル基；またはナフチル基を、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立
してフェニル基または低級アルキル基を、Ｚは酸素原子
またはイオウ原子をそれぞれ表わす）、Ｒ2は水素原
子；低級アルキル基；ベンジル基；メトキシ基；フェニ
ル基；アリル基；トリフロロメチル基もしくは低級アル
コキシ基で置換した低級アルキル基；またはシクロプロ
ピルメチル基を、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基
をそれぞれ表わす（但しＲ2とＲ3の両方が同時に水素原
子とはならない）か、またはＲ2とＲ3が連結して脂環式
五員環もしくは六員環を形成しているものであっても良
く、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表わすか、Ｒ4とＲ5が環状に結合し
てピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モ
ルホリン及びピペラジンからなる群より選択された一種
の環状構造を形成しているものであっても良く、該環状
構造はメチル基、アセチル基またはベンジル基で置換さ
れていても良い］で表わされるアミノケトン誘導体。 - 【請求項２】請求項１に記載のアミノケトン誘導体の生
理学的に許容される塩。 - 【請求項３】請求項１に記載のアミノケトン誘導体また
はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む中
枢性筋弛緩剤。 - 【請求項４】請求項１に記載のアミノケトン誘導体また
はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む頻
尿治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-201410 | 1989-08-04 | ||
| JP20141089 | 1989-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03157375A JPH03157375A (ja) | 1991-07-05 |
| JPH0625178B2 true JPH0625178B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=16440623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2202528A Expired - Lifetime JPH0625178B2 (ja) | 1989-08-04 | 1990-08-01 | アミノケトン誘導体及びその用途 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0414391B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625178B2 (ja) |
| KR (1) | KR920009062B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040105C (ja) |
| AT (1) | ATE119890T1 (ja) |
| CA (1) | CA2022462A1 (ja) |
| DE (1) | DE69017794T2 (ja) |
| DK (1) | DK0414391T3 (ja) |
| FI (1) | FI96856C (ja) |
| NO (1) | NO180269C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5194606A (en) * | 1990-02-08 | 1993-03-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of aminoketones |
| US5055585A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-08 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of aminoketones |
| JP3164631B2 (ja) * | 1991-02-26 | 2001-05-08 | 三井化学株式会社 | 光学活性アミノケトン誘導体及びその製造法 |
| WO1996010567A1 (fr) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Maruho Co., Ltd. | Derive d'aminocetone et sel physiologiquement acceptable de celle-ci et leur utilisation |
| US6214994B1 (en) | 1997-04-21 | 2001-04-10 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones |
| US5693804A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Molecular Geriatrics Corporation | Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones |
| DE10240026A1 (de) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen |
| JP3789465B1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-06-21 | 学校法人立教学院 | イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| SE307581B (ja) * | 1963-07-31 | 1969-01-13 | Shionogi & Co | |
| JPS5862169A (ja) * | 1981-10-09 | 1983-04-13 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規な５−アミノイソオキサゾ−ル誘導体 |
| JPS58201770A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-24 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 |
| JPS59181267A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規な５−メチルアミノ−３−置換フエニルイソオキサゾ−ル誘導体 |
| AU4261285A (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | 1-propanone derivatives |
| JPH0637389B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-05-18 | 北陸製薬株式会社 | 頻尿治療剤 |
| US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
| IE62276B1 (en) * | 1988-03-30 | 1995-01-25 | Sankyo Co | "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants" |
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- 1990-08-01 DK DK90308475.4T patent/DK0414391T3/da active
- 1990-08-01 EP EP90308475A patent/EP0414391B1/en not_active Expired - Lifetime
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