CN1040105C - 制备氨基酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

含有与一个氨基酮部分链连的杂环的氨基酮衍生化合物，它可用作中枢肌肉松弛剂和尿频治疗剂的有效成分。

Description

制备氨基酮衍生物的方法
本发明涉及氨基酮衍生物或其生理上可接受的盐的制备方法。
氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐可用作中枢肌肉松弛剂的有效成分治疗痉挛性麻痹为主要特征的疾病，由于运动肌器官疾病引起的疼痛性肌肉痉挛等；还可作为治疗由于神经性膀胱或易收缩膀胱引起的尿频的有效成份。
目前，已经知道一些氨基酮衍生物具有中枢肌肉松驰剂效果，包括tolperisone氢氯化物和eperisone氢氯化物，二者目前均临床使用；此外，在日本专利申请公开号39816/1988和欧洲专利公开号163537的实例中公开了一些化合物，它们与tolperisone氢氯化物和eperisone氢氯化物类似，均具有连接氨基酮部分的芳烃部分。进而，欧洲专利公开号273375公开了具有类似结构的氨基酮衍生物可有效地治疗尿频。
上述tolperisone氢氯化物和eperisone氢氯化物虽已广泛地用于治疗以痉挛性麻痹为主要特征的疾病，但是从作用强度，延时作用，无副作用(中枢镇静作用)的观点看，它们作为中枢肌肉松驰剂还不能完全令人满意。
本发明的目的是提供氨基酮衍生物或其生理上可接受的盐的制备方法。所述氨基酮衍生物在包括作用强度，延时作用以及低的副作用等方面是令人满意的。因此，可用来作为中枢肌肉松驰剂或尿频治剂的有效成分。
本发明的另一目的是提供中枢肌肉松驰剂和尿频治剂，它们在作用强度，延时作用和低副作用等各方面都是令人满意的。
本发明的进一步目的是提供治疗痉挛性麻痹为主要特征的疾病，由于运动肌器官疾病引起的疼痛性肌肉痉挛等疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供改善由于神经性膀胱或易收缩膀胱引起尿频的方法。
这些目的由在本文中定义的式(I)表示的氨基酮衍生物实现。
本发明新推出的氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐具有优良的肌肉松驰作用，脊柱反射抑制作用，抗震颤作用，抗癫痫作用等。可广泛用作由于背痛，腰痛，盘状疝和颈—肩—臂综合症等疾病引起的肌肉疼痛和由于脑血管疾病，痉挛性脊柱麻痹和脑中风引起的痉挛性麻痹的治剂。另外，还具有利尿反射抑制作用，因而可用作尿频治剂。
按照本发明的氨基酮衍生物为如下式(I)所示的化合物：
Figure C9010793900081
式(I)中，R1代表： 或
R6为卤素原子；低级烷基；苯甲基，苯甲酰基；吡啶基；由一个或多个低级烷基任意取代的呋喃基；由一个或多个低级烷基任意取代的噻吩基；由一个或多个卤素原子和/或一个或多个低级烷氧基，低级烷基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲基磺酰基氨基，乙酰基和/或低级烷氧基羰基任意取代的苯基；萘基。R7和R8为独立的苯基或低级烷基。Z为氧原子或硫原子。
R2代表氢原子，低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基，烯丙基，三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基。R3为氢原子或低级烷基，或R2和R3偶联成为五个或六个原子的脂环基团。
R4和R5表示饱和或不饱和的低级烃基(alkyl)，或者R4和R5偶联成一种环的形式以形成至少一种选自组成：吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，吗啉，和哌嗪的环状结构。环状结构可由一种或多种甲基，乙酰基和苯甲基任意取代。
最好用作R7和R8的低级烷基的C1～2的烷基，用作R6的低级烷基为C1～3的烷基，用作R6的在呋喃基和噻吩基上取代的烷基为C1～3烷基，用作R6的在苯基上取代的低级烷基为C1～2烷基，用作R6的在苯基上取代的烷氧基为C1～2烷氧基，用作R6的在苯基上取代的低级烷氧基羰基的烷氧基为C1～2烷氧基。同样，最好用作R2的低级烷基为C1～4烷基，用作R2的低级烷氧基取代的低级烷基为C1～2低级烷氧基取代的C1～2烷基。进而，最好是用作R3的低级烷基为C1～2烷基。用作R4和R5的饱和或不饱和低级烃基最好为C1～4的饱和或不饱和的烃基。
作为R4和R5的不饱和低级烃基的实例包括含有一双键的低级烷基，例如，2-丙烯基和2-丁烯基。
本发明推出的由式(I)表示的氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐具有优良的中枢肌肉松驰作用和高的安全性，因此可广泛地用作中枢肌肉松驰剂的有效成分。
由式(I)表示的氨基酮衍生物包括各种当分子包含不对称碳原子时的旋光异构体。需要指出，这些异构体均包括在本发明中。
本发明的氨基酮衍生物的生理上可接受的酸加成的盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸等形成的无机酸盐；与乙酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、乳酸等形成的有机酸盐。
通过包括下述的制备路径A或B的方法，或者通过下面描述中将要给出的实例中的方法可以制备本发明的氨基酮衍生物。制备路径A：
Figure C9010793900101
Figure C9010793900102
制备路径B：
Figure C9010793900112
Figure C9010793900121
在以上的制备路径上，R1～R6均按式(I)定义具有同样的意思，R表示酯基。
式(I)中R1表示Z为氧原子，R3为氢原子的氨基酮衍生物由下列A～C的过程制备：过程A：
过程A使用上述制备方法A的步骤(1)～(4)。
过程A的步骤(1)在-30℃～100℃的温度范围，存在卤化剂的溶剂中进行。
氯气，N-氯代琥珀酰亚胺等均可被用作卤化剂。
溶剂包括如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃；如二乙醚、二异丙醚等醚；如苯，甲苯等芳烃；二甲基甲酰胺；和乙酸乙酯。
通过添加如吡啶等碱可使反应易于进行。
用于环化的步骤(2)在-10℃～150℃的温度范围内在碱存在下在溶剂中进行。
碱包括如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等有机碱；如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。
溶剂包括如二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚等醚；如苯、甲苯、二甲苯等芳烃；如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃；二甲基甲酰胺；和二甲基亚砜。
步骤(3)在-20°～100℃的温度范围内在氧化剂存在下在溶剂中进行。
可以使用铬酸或氯铬酸吡啶鎓作氧化剂。铬酸可溶解于水或乙酸或硫酸的水溶液中来使用。
溶剂可包括水、乙酸、丙酸、丙酮、甲乙酮，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃。
步骤(4)在从-10℃～50℃的温度范围内在溶剂中进行。
溶剂包括如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、异戊醇等醇；如氯仿、二氯甲烷等卤代烃；二恶烷；四氢呋喃；和乙酸。
反应过程最好添加如乙酸、草酸、盐酸、磷酸、硫酸、P-甲苯磺酸等酸。
与酮衍生物反应的胺可以使用相应的氢氯化物。过程B
过程B采用上述的制备路径B的步骤(1)～(3)。
在该过程中，步骤(1)在-20°～100℃的温度范围内在溶剂中进行，其中R为吡喃基。
可用苯，甲苯和类似的芳香烃作溶剂。
通过添加氢化钠或金属钠可获得丙二酸酯的钠盐。
步骤(2)在30°～150℃的温度范围内在酸存在下在溶剂中进行。
可用苯、甲苯、二甲苯和类似的芳香烃作溶剂。
酸包括P-甲苯磺酸、乙酸、硫酸和类似的酸。
步骤(3)可按照过程A中步骤(4)的同样条件进行。过程C：
过程C包括下列步骤(1)～(3)：步骤(1)
Figure C9010793900141
在该步骤中，X代表氯、溴或碘原子。
步骤(1)在-78℃～50℃的温度范围内在溶剂中进行。
溶剂包括二乙醚、四氢呋喃、二恶烷和类似的醚；苯，甲苯和类似的芳烃。步骤(2)
该步骤可在过程A的步骤(3)相同的条件下进行。步骤(3)
Figure C9010793900152
该步骤可在如过程A的步骤(4)的同样条件下进行。R1为或R3为氢原子的式(I)的氨基酮衍生物可由包括下列步骤的过程进行：
Figure C9010793900161
该步骤可在如过程A的步骤(4)的相同的条件下进行。式(I)的氨基酮衍生物中R1为或
Figure C9010793900163
R3为低级烷基或R2和R3偶联形成5元或6元脂环基团时，该衍生物可以通过包括下列步骤的过程进行：
该步骤可在-20℃～50℃的温度范围内在溶剂中或没有溶剂的方式进行。
溶剂包括丙酮，甲乙酮等酮；二乙醚，四氢呋喃，二恶烷等醚；氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等卤代烃；苯，甲苯等芳烃；乙酸乙酯。
式(I)的氨基酮衍生物的酸加成盐可通过包括氨基酮衍生物与酸反应的步骤的过程来完成。
例如，可以通过氨基酮衍生物与氯化氢气体或含盐酸或富马酸的溶液反应而完成上述反应。
制备溶液的溶剂包括氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等卤代烃；甲醇，乙醇，异丙醇等醇；二乙醚，四氢呋喃，二恶烷等醚；乙酸乙酯；丙酮；甲乙酮；水；和二甲基甲酰胺。
反应温度范围为-20℃～50℃。
本发明的每一种氨基酮衍生物对具体一个患者的剂量取决于欲治疗的病症和用药的方式。然而其每日的一般剂量成人为5～1000mg，较好为50～300mg。
它们可通过口服制剂如胶囊，片剂，粒剂，糖浆或粉剂的形式口服用药，或者通过如注射液，栓剂或药膏以非肠道的形式进行用药。
添加剂包括用于可剂量成药的载体和稀释剂，如乳糖，玉米浆，糖，山梨醇和磷酸钙等赋形剂；糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素等粘合剂；硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇和硅石等润滑剂；马铃薯淀粉和羧甲基纤维素等分解剂；月桂基硫酸钠等湿润剂。添加剂的具体使用取决于每种制备方式。
实例1    5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)-3-苯基
         异恶唑氢氯化物(1)5-(1-羟丙基)-3-苯基异恶唑
将18.5g(0.12mol)的按照已知方法〔J.Org·Chem.45，3916(1980)〕合成的苯异羟肟酸氯化物(benzene hydroxamic acid chloride)和10.0g(0.12mol)的1-戊炔-3-醇溶解于200ml苯中，然后在冰冷却下滴加入18g(0.18mol)三乙胺。它们在回流中反应10小时后，用水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机层。溶剂被减压蒸馏出。剩余的残留物在硅胶柱上(洗脱剂：氯仿)通过色谱纯化，从而获得无色的5-(1-羟丙基)-3-苯基异恶唑的晶体。所获得的晶体的分析结果：收率19.3g(79.7％)熔点：101～102℃。NMR(δppm，CDCl3)：1.0(3H，t，J＝8
               Hz)，1.6-2.2(2
               H，m)，3.1(1H，
               bs)，4.9(1H，t，
               J＝6Hz)，6.5(1H，
               s)，7.3-7.6(3H，
               m)，7.7-7.9(2H，
               m)。(2)5-丙酰-3-苯基异恶唑
19g(93.6mmol)的5-(1-羟丙基)-3-苯基异恶唑溶解于130ml乙酸中。向其中滴加由6.4g(64mmol)的铬酸溶解于50ml乙酸和10ml水组成的溶液。反应混合剂在60℃加热3小时，减压蒸馏出溶剂，获得的残留物被倒入冰水中。通过过滤收集无色的沉淀结晶，并在减压下干燥。结晶通过硅胶色谱纯化(洗脱液：2∶8的己烷/氯仿)，从而获得5-丙酰-3-苯基异恶唑的无色晶体。获得的晶体的分析结果；收率：17.5g(93.2％)。熔点：111～112℃。NMR(δppm，CDCl3)：1.3(3H，t，J＝8Hz)，3.1(2H，q，J＝8Hz)，7.2(1H，S)，7.5-8.0(5H，m)。(3)5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)-3-苯基异恶唑氢氯化物5.0g(24.9mmol)的5-丙酰-3-苯基异恶唑，3.3g(27.3mmol)的哌啶氢氯化物和1.2g(40mmol)的仲甲醛加入7.5ml的二恶烷中。将12N的盐酸(0.105ml)加入反应混合物中，然后在回流中加热2小时。反应完成后，加入50ml的乙酸乙酯。获得的混合物用冰冷却，过滤收集白色的固体沉淀。制得的白色固体加入到100ml的饱和碳酸氢钠溶液中，反应产物被转换成游离碱。然后用乙醚萃取该游离碱。乙醚层用无水硫酸钠干燥。减压下，干燥出溶剂，从而获得5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)-3-苯基异恶唑的白色晶体。获得的结晶分析结果：收率：3.7g(49.9％)熔点：114-116℃。NMR(δppm，CDCl3)：1.3(3H，d，J＝6Hz)，
               1.5-1.8(6H，m)，
               3.5～4.0(1H，m)，
               7.2(1H，s)，7.5
               -7.7(3H，m)，
               7.7-8.0(2H，m)。
上述的白色结晶(3.7g)被溶于80ml乙醚中，通HCl气，过滤，干燥收集沉淀的白色固体，获得该氢氯化物。获得的氢氯化物的分析结果：收率：3.9g(93.9％)熔点：161-162℃元素分析数据：如表1所示。
实例2-6
除了代替实例(1)-(3)中的哌啶氢氯化物，按实例1的相同方法可得到表1所示的化合物；为引入表1所示的各自的
Figure C9010793900201
残基，使用相应的胺氢氯化物。获得的每个化合物的分析结果见表1。
                          表1
                 表1(续)
Figure C9010793900221
实例7  3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷
   基)丙酰)异恶唑氢氯化物(1)4-甲氧基苯氧肟酸氯化物
在冰冷却下，将25g(0.18mol)的4-甲氧基苯甲醛溶在100ml乙醇中的溶液滴加入15.3g(0.22mol)盐酸胲和11.0g(0.28mol)的氢氧化钠溶在100ml水中的溶液中。完全滴完后，在室温下搅拌此混合物30分钟。减压蒸出乙醇，过滤收集不溶固体。用水和己烷洗涤固体，洗涤液和滤液结合起来。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂后，获得4-甲氧基苯甲醛肟的无色液体。其收率为23.7g(85％)。它无需提纯即可进行下一步的反应。
将6.5g(43mol)的4-甲氧基苯甲醛肟溶于65ml二甲基甲酰胺中，然后在室温下逐渐加入6.3g(47mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺。在反应物被搅拌3小时后，加入300ml冰。用乙醚萃取混合物。再用饱和盐水洗涤乙醚层，然后用无水硫酸镁干燥乙醚层。蒸馏出溶剂，获得4-甲氧基苯氧肟酸氯化物。获得的化合物的分析结果：收率：7.98g(100％)NMR(δppm，CDCl3)：3.80(3H，s)，
               6.85(2H，d，J＝8
               Hz)，7.74(2H，d，
               J＝8Hz)，10.23
               (1H，bs)。(2)5-(1-羟丙基)-3-(4-甲氧基苯基)异恶唑
在内部温度维持在3～5℃，将6.35g(64.5mmol)的三乙胺溶在80ml的苯中的溶液滴加到79.8g(43mmol)的4-甲氧基-苯氧肟酸氯化物和7.23g(86mmol)的1-戊炔-3-醇溶在160ml苯中的溶液中。搅拌混合物两个小时后，加入水使反应产物萃入有机层。分离并收集有机层，蒸去溶剂，获得残留的油状剩余物。用硅胶色谱纯化该油状剩余物(洗脱液：30∶1氯仿/甲醇)，从而获得了标题化合物的黄色油(收率：8.07g(81％)〕。
(3)3-(4-甲氧基苯基)-5-丙酰异恶唑
8.07g(34.6mmol)的5-(1-羟丙基)-3-(4-甲氧基苯基)异恶唑(过程(2)制备的)，4.83g(58.9mmol)的乙酸钠，和12.7的“Florisil”(商标，Wakojunyaku Inc.)被加到160ml的二氯甲烷中。反应物被强烈搅拌下，将12.7g(58.9mmol)的氯铬酸吡啶鎓分批量加入。在室温下搅拌混合物4小时后，滤去不溶物，蒸去溶剂。残留物用n-己烷重结晶。得到了3-(4-甲氧基苯基)-5-丙酰异恶唑的无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：5.73g(72％)
熔点：135～136℃
NMR(δppm，CDCl3)：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，)s)，77.3(2H，d，J＝8.8Hz)。(4)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷基)丙酰〕异恶唑
2.22g(9.61mmol)的3-(4-甲氧基苯基)-5-丙酰-异恶唑，0.96ml的37％的甲醛水溶液和1.37g(19.2mmol)的吡咯烷加到22ml乙醇和5ml二氯甲烷混合溶剂中，室温下搅拌8小时。再加入水和乙醚，生成的混合物用2N的盐酸酸化。分离并收集水层。在水层用氢氧化钾的水溶液碱化后，加入二氯甲烷进行萃取。蒸馏出溶剂，制得3-(4-甲氧基苯基)-5-〔2-甲基-3-(1-吡咯烷基)丙酰〕异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.73g(57％)。
熔点：75～77℃。
NMR(δppm，CDCl3)：1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45-2.04(4H，m)，2.24-3.28(6H，m)，3.33～4.00(1H，m)，3.88(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)。
上述晶体溶解于乙酸乙酯，然后加到4N的盐酸-二恶烷溶液中。通过过滤收集形成的氢氯化物。
获得的氢氯化物的分析结果见表2。
实例8～17
除了用R6引入苯甲醛衍生物(0.18mol)代替例7-(1)的4-甲氧基苯甲醛和用
Figure C9010793900251
(19.2mol)代替吡咯烷(实例7-(4)中)，示于表2的化合物可用与实例7相同的方法获得。相应的化合物的分析结果示于表2。
            表2
Figure C9010793900272
                     表2(续)
Figure C9010793900281
Figure C9010793900282
                      表2(续)
Figure C9010793900291
Figure C9010793900292
实例18  3-溴-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物(1)3-溴-5-(1-羟丙基)异恶唑
将8ml水，60.0g(0.6mol)的碳酸氢钾和73.5g(0.88mol)的1-戊炔-3-醇加到800ml的乙酸乙酯中。搅拌下，在室温中用3个小时加入40.5g(0.2mol)的二溴甲醛肟。在室温下，混合物被搅拌16小时后，加水并用乙酸乙酯萃取反应产物。进而浓缩，获得3-溴-5-(1-羟丙基)异恶唑油。蒸馏收集97～102℃/2mmHg的馏分。
获得的馏分的分析结果：
收率：18g(74％)
NMR：(δppm，CDCl3)：1.0(3H，t，J＝7Hz)，1.7-2.2(2H，m)，3.7(1H，bs)4.8(1H，t，J＝7Hz)，6.3(1H，s)。
(2)3-溴-5-丙酰异恶唑
15g(73mmol)的上述步骤(1)获得的醇衍生物3-溴-5-(1-羟丙基)异恶唑〕加到100ml乙酸中，接着滴入含5.4g(54mmol)的铬酸的乙酸-水溶液(80ml乙酸，5.5ml水)，此间内部温度维持在10～15℃。室温下搅拌混合物6小时。之后，减压蒸出溶剂，再加入水和碳酸氢钠以碱化该混合物。加入乙醚萃取反应产物。浓缩萃取物获得3-溴-5-丙酰异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：12.0g(81％)
熔点：35～37℃。
NMR(δppm，CDCl3)：1.2(3H，t，J＝7Hz)，3.0(2H，q，J＝7Hz)，6.9(1H，s)。(3)3-溴-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物
用上述步骤(2)制得的3.0g(14.7mmol)酮衍生物(3-溴-5-丙酰异恶唑)，1.98g(16.4mmol)哌啶氢氯化物和0.72g(24mmol)的仲甲醛。以与实例1-(3)类似的过程，可以获得Mannich碱油。该碱类似地转化为氢氯化物，得到3-溴-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物无色晶体。
获得的氢氯化物的分析结果：
收率：2.5g(45％)。
其熔点和元素分析数据见表3。
实例19  3-丙基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢
        氯化物(1)3-丙基-5-丙酰异恶唑
将5.0g(57.5mmol)的正-丁醛肟(n-butylaldoxime)和0.3ml吡啶溶解于50ml的氯仿中，在内部温度控制不超过35℃下，将7.6g(57.1mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺以少量分批加入。之后，在室温下搅拌此混合物1小时。再向其中加入6.0g(71.4mmol)的1-戊炔-3-醇和5.9g(58.4mmol)的三乙胺。在40℃～50℃连续搅拌2小时。减压蒸馏出溶剂之后，加水，用二乙醚萃取反应生成物，浓缩后，用硅胶色谱法(洗脱剂：氯仿)提纯剩余物，得到3-丙基-5-(1-羟丙基)异恶唑。将其溶入丙酮，用Jone′s试剂在冰冷却下氧化，用硅胶色谱(洗脱剂：氯仿)，从而获得3-丙基-5-丙酰异恶唑无色油。
获得的油的分析结果：
收率：6.9g(72％)
NMR(δppm，CDCl3)：0.9～1.3(6H，m)，1.3～2.0(2H，m)，2.5～3.1(4H，m)，6.8(1H，s)。(2)3-丙基-5-(2-甲基啶子哌啶子基丙酰异恶唑氢氯化物
按照实例1-(3)相同的方法，由上述步骤(1)制得的2.0g(12mmol)3-丙基-5-丙酰异恶唑，1.7g(14mmol)的哌啶氢氯化物和0.5g(16.7mmol)的仲甲醛可制得3-丙基-5-(2-甲基啶子哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物的无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：2.2g(70％)。
它的熔点和元素分析数据见表3。
实例20  3-(5-甲基-2-糠基-5-(2-甲基-3-
(1-吡咯烷基)丙酰)异恶唑氢氯化物(1)5-(1-羟丙基)-3-(5-甲基-2-糠基)异恶唑
按公知的方法〔Tetrahedron，40，2985(1984)〕，在室温下，将2.9g(21.5mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺加到2.44g(19.5mmol)的5-甲基-2-糠醛肟(furfural aldoxime)和0.8ml吡啶在50ml氯仿的溶液中。室温下在反应混合物搅拌1小时后，加入3.3g(39mmol)的1-戊炔-3-醇，随后在3～5℃滴加2.9g(29mmol)的三乙胺在25ml氯仿中的溶液。该混合物在室温下搅拌1小时，随后再加水。反应产物用氯仿萃取。溶剂被蒸馏出去后，剩余物用硅胶色谱纯化(洗脱液：50∶1氯仿/甲醇)，从而获得5-(1-羟丙基)-3-(5-甲基-2-糠基)异恶唑黄色油。
分析结果如下：
收率：3.7g(91％)
NMR(δppm，CDCl3)：1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.92(2H，d)，2.38(3H，bs)，4.80(1H，t，J＝6.2Hz)，6.10(1H，bd，J＝3.0Hz)，6.43(1H，s)，6.75(1H，d，J＝3.0Hz)。(2)3-(5-甲基-2-糠基)-5-丙酰异恶唑
将2.47g(30mmol)的乙酸钠和6.5g(30mmol)的氯铬酸吡啶鎓盐加到由上述步骤(1)制得的3.67g(17.7mmol)的醇衍生物〔5-(1-羟丙基)-3-(5-甲基-2-糠基)异恶唑〕在13ml二氯甲烷的溶液中。激烈搅拌生成的混合物。室温下搅拌6小时后，滤掉不溶材料，再蒸馏出溶剂，获得3-(5-甲基-2-糠基)-5-丙酰异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.52g(42％)
熔点：100～103℃。(3)3-(5-甲基-2-糠基)-5-(2-甲基-3(1-吡咯烷基丙酰)异恶唑氢氯化物
将上述步骤(2)制得的1.52g(7.4mmol)的酮衍生物〔3-(5-甲基-2-糠基)-5-丙酰异恶唑〕，0.75ml 37％的甲醛水溶液和1.1g(14.8mmol)的吡咯烷加到15ml乙醇中。接着在室温下搅拌20小时，再向其中加入2N盐酸15ml，乙醚20ml。搅拌此混合物后，分离并收集水层。再用氢氧化钾溶液碱化该水层。生成的溶液用二氯甲烷萃取。有机萃取剂被无水硫酸镁干燥，溶剂被蒸出，得到标题的Mannich碱，即3-(5-甲基-2-糠基)-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷基丙酰)异恶唑的黄色油。
分析结果如下：
收率：1.3g(61％)-油。
NMR(δppm，CDCl3)：1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.43-2.17(4H，m)，2.27-3.33(6H，m)，2.40(3H，s)，3.40-3.97(1H，m)，6.12(1H，bd，J＝3.2Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，7.07(1H，s)。
上述的油状物(1.3g)溶解于5ml乙酸乙酯中，再加入2ml 4N-盐酸-二恶烷溶液。浓缩生成的溶液，从而获得3-(5-甲基-2-糠基)-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷基丙酰)异恶唑氢氯化物无色晶体。
获得的晶体分析结果：
收率：1.4g(60％)。
其熔点和元素分析数据示于表3。
实例21  3-苯甲基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异
        恶唑氢氯化物(1)3-苯甲基-5-(1-羟丙基)异恶唑
用按照已知的方法〔Gazetta Chimica Italiana，110，341(1980)；J.Org.Chem.，33，476(1968)〕制得的苯乙酰异羟肟酰氯(phen ylacetohydroxamoyl chloride)可以下列方式制备标题化合物。
在10ml的干二乙醚中，溶解2g(12mmol)的苯乙酰异羟肟酰氯和7g(83mmol)的1-戊炔-3-醇。当生成混合物用冰冷却维持其内部温度在2～5℃时，滴加1.27g(12mmol)的三乙胺。滴加完后，在回流中加热反应混合物1小时。冷却混合物，然后倒入水中。反应产物用二乙醚萃取浓缩后，反应产物用硅胶色谱(洗脱剂：5∶1正-己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得了3-苯甲基-5-(1-羟丙基)异恶唑无色油。
获得的油物质分析结果：
收率：1.9g(73％)
NMR(δppm，CDCl3)：0.96(3H，t，CH3，J＝8Hz)，1.64～2.10(2H，m，CH2)，3.92(2H，s，CH2)，4.5-4.8(1H，m，CH)，5.92(1H，s)，7.24(5H，bs，芳族化合物质子(aromatic protons))。(2)3-苯甲基-5-丙酰异恶唑
将上述步骤(1)制得的1.8g(8.3mmol)的醇衍生物〔3-苯甲基-5-(1-羟丙基)异恶唑〕溶解于20ml丙酮中。然而进行Jone′s  氧化作用，其间用冰维持内部温度为4～5℃。容许反应进行直至稍出现铬(IV)氧化物的硫酸水溶液的淡红色。向反应混合物中加入异丙醇。滤去不溶物后，蒸馏出溶剂。剩余物用硅胶色谱(洗脱液：9∶1正己烷/乙酸乙酯)纯化，从而获得了3-苯甲基-5-丙酰异恶唑的无色油。
获得的油物质的分析结果：
IR(υcm-1，neat)：2970，1690，
                  1460，920。(3)3-苯甲基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物
上述步骤(2)制备的1.5g(7mmol)的3-苯甲基-5-丙酰异恶唑，0.93g(7.7mmol)哌啶氢氯化物，0.25g(8.3mmol)的仲甲醛和两滴12N的盐酸置于2ml的二恶烷中，回流下加热60分钟。反应完成后放置在冷的地方3天，反应混合物成为固体。将二乙醚加入该固体。通过过滤收集该固体并干燥之，获得3-苯甲基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物的无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.6g(73.5％)
其熔点和元素分析数据如表3所示。
实例22  3-苯甲基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异噁唑氢氯化物(1)3-苯甲酰-5-丙酰异噁唑
由已知方法〔J.Org.Chem.，409(1942)〕制得的5.0g(27.3mmol)的苯甲酰基乙酰异羟肟酰氯(benzoylaceto hydroxamoyl chloride)和5.0g(59.5mmol)的1-戊炔-3-醇回流下反应2小时。将反应混合物加到水中，然后用乙醚萃取。浓缩并用硅胶色谱纯化该萃取物(洗脱剂：氯仿)，得到了标题化合物即3-苯甲酰基-5-(1-羟丙基)异恶唑。将其溶于丙酮，在冰冷却下滴加入Jone′s试剂，从而将其从醇的形式氧化为酮的形式。在反应混合物中加入异丙醇。滤去不溶物后，将溶剂蒸馏出去，获得了3-苯甲酰基-5-丙酰-异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：4.9g(77.6％)
熔点：70～71℃。(2)3-苯甲酰基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物
由上述步骤(1)制得的酮衍生物(3-苯甲酰基-5-丙酰异恶唑)2.0g(8.7mmol)，1.1g(9.1mmol)的哌啶氢氯化物，0.32g(10.7mmol)的仲甲醛和两滴12N的盐酸置于3ml的二恶烷中，在回流下加热60分钟。反应完成后，加入水，再用二乙醚萃取。水层用碳酸钠水溶液碱化，随后反应产物用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，蒸馏出溶剂，获得油物质(1.5g)。该油物质溶解于5ml乙酸乙酯中，在冰冷却下加入2ml 4N的盐酸-二恶烷溶液。过滤收集沉淀物质，再用正-己烷洗涤，获得3-苯甲酰基-5-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.2g(42％)
其熔点和元素分析数据见表3。
实例23～27
见表3，实例23的化合物类似于实例19的制备方法制备，除了采用乙酰乙醛肟代替例19-(1)中的正-丁醛肟。另外，实例24～27的化合物类似于20的制备方法制备，除了分别采用噻吩乙醛肟，5-甲基-噻吩-2-醛肟，吡啶-2-醛肟，和5-乙基-2-糠醛肟代替例20-(1)中使用的5-甲基-2-糠醛肟。
获得的化合物的分析结果如表3所示。
                  表3
Figure C9010793900391
Figure C9010793900392
                     表3(续)
Figure C9010793900401
实例28  3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)
        丁酰)异恶唑氢氯化物(1)3-苯基-5-羟甲基异恶唑
按实例1-(1)制备的100g(0.72mol)的苯氧肟酸氯化物和81g(1.4mol)的炔丙醇溶于700ml的氯仿中，然后在冰冷却下滴加87g(0.86mol)的三乙胺。滴加完后，在50℃搅拌反应混合物30分钟。然后用水洗涤反应混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂。剩余物用10∶1的己烷与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，获得了3-苯基-5-羟甲基异恶唑晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：100.6g(80.0％)。
熔点：48～50℃。
NMR(δppm，CDCl3)：3.30(1H，bs)，4.78(2H，s)，6.52(1H，s)，7.16～7.57(3H，m)，7.57～7.97(2H，m)。(2)3-苯基异恶唑-5-羧酸
由上述步骤(1)合成的3-苯基-5-羟甲基异恶唑50g(0.3mol)和氢氧化钠13.7g(0.34mol)悬浮于1.5升水中。将悬浮液维持在30℃，分3次加入72.2g(0.46mol)的高锰酸钾。生成的混合物在50℃搅拌30分钟。滤去形成的二氧化锰，滤液用浓盐酸酸化。过滤收集所形成的白色固体，用水洗涤，然后在减压下干燥，获得了3-苯基异恶唑-5-羧酸。
获得的羧酸衍生物的分析结果：
熔点；≥250℃(分解)
NMR(δppm，CDCl3+DMSO-d6)：7.34(1H，bs)7.40～7.74(3H，m)，7.80～8.00(2H，m)，11.40(1H，bs)。(3)3-苯基异恶唑-5-羧酸氯化物
将上述步骤(2)制得的110g(0.58mol)的3-苯基异恶唑-5-羧酸加到500g(4.2mol)的亚硫酰(二)氯中，随后再加入2ml的二甲基甲酰胺。反应混合物在回流下加热3小时。反应完成后，减压蒸馏出亚硫酰(二)氯，接着加入500ml苯。获得的混合物减压蒸馏，得到标题的化合物，即3-苯基异恶唑-5-羧酸氯化物油。无需纯化即可进行下一步骤。(4)3-苯基-5-丁酰异恶唑
将12.9g(97.7mmol)的乙基丙二酸，20.2g(240.5mmol)的3，4-二氢吡喃和两滴浓硫酸加到130ml苯中。在冰冷却下反应一小时，制得乙基丙二酸二吡喃酯。反应混合物中加入4.7g(117.5mmol)的60％的氢化钠，然后在50℃搅拌下加热5小时。然后在冰冷却下向上面制得的反应混合中加入在步骤(3)中合成的15.0g(79.4mmol)的3-苯基异恶唑-5-羧酸氯化物在70ml的四氢呋喃中的溶液。获得的混合物在室温下反应12小时。然后加入20ml的乙酸，再在回流下加热8小时。获得的反应混合物倒入水中，然后用苯萃取。有机相依次连续用水，碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出苯后，加己烷到剩余物中。通过过滤收集沉淀出的结晶，因而获得3-苯基-5-丁酰异恶唑。
获得的结晶的分析结果：
收率：14.6g(85.6％)
熔点：90～92℃。
NMR(δppm，CDCl3)：0.8～1.2(3H，m)，1.4～2.1(2H，m)，3.0(2H，t，J＝6Hz)，7.1(1H，s)，7.2～7.6(3H，m)，7.6～8.0(2H，m)。(5)3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基丁酰)异恶唑氢氯化物
类似于例1，14g(85.1mmol)的3-苯基-5-丁酰异恶唑，8.4g(78.5mmol)的吡咯烷氢氯化物，2.6g(86.7mmol)的仲甲醛和20滴浓盐酸在20ml的二恶烷中反应，制得3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基丁酰)异恶唑。
获得的化合物分析结果：
收率：13.4g(69.1％)
熔点：68～69℃。
NMR(δppm，CDCl3)：0.9(3H，t，J＝7Hz)，1.3～2.0(6H，m)，2.8～3.7(7H，m)，7.2(1H，s)，7.2～7.6(3H，m)，7.6～8.0(2H，m)。
溶解上述获得的化合物于乙酸乙酯中(类似例22)。产生的溶液中滴加4N盐酸-二恶烷溶液，从而获得3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)异恶唑氢氯化物晶体。
获得的氢氯化物的分析结果如表4所示。
实例29～35表4所示的化合物类似例28的方法获得，除了能形成的氢氯化物引入如表4所示的各自的
Figure C9010793900442
而代替例28-(5)中的吡咯烷氢氯化物。
分别获得的化合物的分析结果如表4所示。
                    表4
Figure C9010793900451
                    表4(续)
Figure C9010793900461
Figure C9010793900462
实例36  3-(4-甲基苯基)-5-(2-(1-吡咯烷甲基)
        丁酰)异恶唑氢氯化物(1)3-(4-甲基苯基)-5-甲氧基羰基异恶唑
10.0g(74.1mmol)的4-甲基苯甲醛肟，9.9g(74.4mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺和0.4ml的吡啶加到100ml的氯仿中。在N-氯代琥珀酰亚胺完全溶解后，产生的溶液继续搅拌30分钟。冰冷却下加入9.3g(110.7mmol)的丙酸甲酯和9.0g(89.1mmol)的三乙胺。产生的混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物中加水，然后用氯仿萃取。蒸取物用现有技术中已知的方法萃取。在硅胶柱(洗脱剂：氯仿)上进行纯化得到3-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-羰基异恶唑晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：8.0g(49.8％)。
熔点：106～108℃。
NMR(δppm，CDCl3)：2.4(3H，s)，4.0(3H，s)，7.1(1H，s)，7.2～7.3(2H，m)，7.6～7.8(2H，m)。(2)3-(4-甲基苯基)异恶唑-5-羧酸
在由160ml的乙醇和80ml水组成的混合物中，由上述步骤(1)制备的甲基酯衍生物〔3-(4-甲基苯基)-5-甲氧基羰基异恶唑〕8.0g(36.9mmol)用4.2g(75.0mmol)的氢氧化钾在室温下水解。反应混合物用12N盐酸酸化，从而获得沉淀的3-(4-甲基苯基)异恶唑-5-羧酸晶体。过滤收集晶体并干燥之。
获得的晶体的分析结果：
收率：7.3g(97.5％)。
熔点：209～211℃。(3)3-(4-甲基苯基)异恶唑-5-羧酸氯化物
使用40ml的亚硫酰(二)氯，7.3g(35.9mmol)的由上步骤(2)获得的3-(4-甲基苯基)异恶唑-5-羧酸在0.1ml的二甲基甲酰胺存在下回流4小时。减压下蒸馏出亚硫酰(二)氯，然后加入100ml的苯。生成的混合物减压下蒸馏，获得3-(4-甲基苯基)异恶唑-5-羧酸氯化物的固体。该固体无需提纯即可进行下一步骤。(4)3-(4-甲基苯基)-5-丁酰异恶唑
在50ml的苯中的2.6g(57.5mmol)的60％氢化钠加到乙基丙二酸二吡喃酯中。该酯是由5.7g(43.2mmol)的乙基丙二酸，9.0g(107.1mmol)的3，4-二氢吡喃和1滴浓硫酸制备的。在40～50℃，乙基丙二酸酯被转化成丙二酸二吡喃酯钠，在室温下向其中滴加上述步骤(3)合成的3-(4-甲基苯基)异恶唑-5-羧酸氯化物的四氢呋喃溶液，它们反应3小时。再加入10ml乙酸，回流下加热6小时。获得的混合物加入水中，然后用苯萃取。苯萃取物依次连续用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸馏出溶剂。剩余物中加己烷，过滤收集作为沉淀的3-(4-甲基苯基)-5-丁酰异恶唑晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：6.3g(76.5％)
熔点：86～87℃(5)3-(4-甲基苯基)-5-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)异恶唑氢氯化物
上述步骤(4)制得的酮衍生物2.0g(8.7mmol)〔3-(4-甲基苯基)-5-丁酰-异恶唑〕与0.94g(8.8mmol)的吡咯烷氢氯化物，0.28g(9.3mmol)的仲甲醛和两滴12N盐酸在2ml二恶烷中回流下加热1小时。添加乙醚而沉淀出白色固体，过滤收集该固体并用乙醚洗涤。将该固体溶于水中。制得的溶液用碳酸钠碱化，然后用乙醚萃取。蒸馏出溶剂，因而获得了标题化合物，即氨基酮衍生物〔3-(4-甲基苯基)-5-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)异恶唑〕的晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.2g(44.0％)
熔点：79～81℃。
NMR(δppm，CDCl3)：0.8～1.1(3H，m)，1.3～2.1(6H，m)，2.3(3H，s)，2.2-3.8(7H，m)，7.1(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.8(2H，m)。
类似于例22，用4N盐酸-二恶烷溶液在乙酸乙酯中将该氨基酮衍生物转换成其氢氯化物。
获得的氢氯化物分析结果：
熔点：158～160℃。
元素分析数据见表5。
实例37-41
除了用表5所示的引入R6的苯甲醛肟衍生物(74.1mmol)代替实例36-(1)中使用的4-甲基-苯甲醛肟以外，可用实例36类似的方法得到表5所示的各化合物。
                        表5
Figure C9010793900511
                          表5(续)
Figure C9010793900521
Figure C9010793900522
实例42～45
除了用丁基丙二酰，苯甲基丙二酸，甲氧基乙基丙二酸和环丙基丙二酸(每个均43.2mmol)分别代替实例28-(4)中的乙基丙二酸外，可用实例28中类似的方法制得表6所示的各化合物。每个化合物的分析结果示于表6。
实例46  3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)-3-甲基)丁酰)异恶唑氢氯化物。(1)3-苯基异恶唑-5-醛
29g(165.7mmol)的实例28制得的3-苯基-5-羟甲基异恶唑和80g的“Florisil”(商标)溶解于500ml的二氯甲烷中，然后再加入74g(342.6mmol)的氯铬酸吡啶嗡盐。在室温下它们反应7小时。滤出不溶物后，将滤液加入水中，然后用二氯甲烷萃取。蒸馏出溶剂后，剩余物用硅胶色谱(洗脱剂：氯仿)纯化，从而得到3-苯基异恶唑-5-醛晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：26.0g(90.7％)
熔点：67～69℃。(2)3-苯基-5-(3-甲基丁酰)异恶唑
由1.4g金属镁和7.9g(57.7mmol)的异丁基溴制成的异丁基镁溴化物(isobutylmagnesium bromide)在80ml四氢呋喃中的溶液在-50～-30℃滴加到上述步骤(1)制备的醛衍生物(3-苯基异恶唑-5-醛)5.0g(28.9mmol)在40ml的四氢呋喃中的溶液中。滴加完成后，在同样温度反应一小时，然后加入饱和氯化铵水溶液。反应混合物加到水中，再用乙醚萃取。蒸出溶剂。获得的油剩余物溶解于50ml丙酮中，然后在冰冷却下用Jone′s试剂进行氧化作用。加入异丙醇同Jone′s试剂反应，滤去不溶杂质。通过蒸馏基本除去丙酮后，剩余物加入水中，再用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂，剩余物用硅胶色谱(洗脱液：氯仿)纯化，从而制得3-苯基-5-(3-甲基丁酰)异恶唑晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.5g(22.7％)
熔点：62-64℃。(3)3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)-3-甲基丁酰)异恶唑氢
  氯化物
由类似实例28的方法可以从上述步骤(2)制备的1.5g(6.6mmol)的3-苯基-5-(3-甲基丁酰)异恶唑，0.84g(7.9mmol)的哌啶氢氯化物和0.26g(8.7mmol)的仲甲醛可以制得3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)-3-甲基丁酰)异恶唑的游离碱的晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：0.7g(34.3％)。
熔点：77～79℃。
NMR(δppm，CDCl3)：0.9～1.1(6H，m)，1.2-1.8(10H，m)，3.0-3.6(2H，m)，7.2(1H，S)，7.3-7.8(3H，m)，7.6-8.0(2H，m)。
游离碱(6.7g)溶于20ml的乙酸乙酯中，再加入2ml的4N盐酸-二恶烷溶液。浓缩生成的混合物，获得3-苯基-5-(2-吡吡咯烷甲基-3-甲基丁酰)异恶唑晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：0.6g(76.7％)
熔点：167-168℃。
元素分析数据：见表6。
实例47～49
除了用正-丁基溴，1-溴-3-丁烯和1-溴-2-三氟甲基乙烷(每个57.7mmol)分别代替实例46-(2)中采用的异丁基溴外，可按实例46的同样方法制得表6中的各化合物。获得的各化合物的分析结果示于表6。
实例50
3-苯基-5-(2-甲氧基-3-(1-吡咯烷基丙酰基)异恶唑氢氯化物(1)3-苯基-5-(α-三甲基甲硅烷基氧乙烯基)(trimethylsilyloxyvinyl)异恶唑
将5.8g(31.0mmol)的3-苯基-5-乙酰基异恶唑和4.7g(46.5mmol)的三乙胺加到50ml的乙腈中，然后在室温下滴加8.7g(43.5mmol)的碘代三甲基硅烷。它们反应24小时后，反应混合物被加入冰水中，然后用正-己烷萃取。获得了标题化合物油。
获得的油的分析结果：
收率：6.5g(80.9％)
NMR(δppm，CDCl3)：0.2(9H，S)，4.8(1H，m)，5.2(1H，m)，6.7(1H，m)，7.3-7.6(3H.m)，7.6-8.0(2H，m)。(2)3-苯基-5-(2-甲氧基乙酰基)异恶唑
7.5g(34.1mmol)的亚碘酰苯和8.8g(62.0mmol)的醚合三氟化硼加入120ml的甲醇中。生成的溶液冷却至-70℃，向其中加入步骤(1)制得的乙烯基衍生物。在同样温度反应一小时后，使其内部温度升到室温。在室温下再反应30分钟。减压蒸出甲醇后，加入100ml水，再加入5％的碳酸氢钠溶液。制得的混合物用乙醚萃取。蒸馏出溶剂后，剩余物用硅胶色谱纯化(洗脱液；20∶1正-己烷/乙酸乙酯)从而获得标题化合物油。
获得的晶体的分析结果：
收率：2.0g(36.7％)。
NMR(δppm，CDCl3)：3.5(3H，S)4.6(2H，S)，7.2(1H，S)，7.2-7.6(3H，m)，7.6-8.0(2H，m)。(3)3-苯基-5-(2-甲氧基-3-(1-吡咯烷基丙酰基)-异恶唑氢氯化物
1.2g(11.2mmol)的吡咯烷氢氯化物，0.33g(11.0mmol)的仲甲醛，3ml二恶烷和2滴12N的盐酸加到上步骤(2)制得的2.0g(9.2mmol)的3-苯基-5-(2-甲氧基乙酰基)异恶唑中。回流下反应30分钟。反应完成后，加入水和乙醚。分离形成的水层，再用碳酸钠水溶液碱化。生成的混合物用乙醚萃取。收集并浓缩有机层，获得了标题化合物的Mannich碱的油。
获得的晶体的分析结果：
收率：0.32g(11.5％)
NMR(δppm，CDCl3)：1.5～2.0(4H，m)，2.5～2.9(4H，m)，3.0～3.2(2H，m)，8.5(3H，S)，4.6(1H，t，J＝5Hz)，7.2(1H，S)，7.2-7.6(3H，m)，7.7-8.0(2H，m)
上述油被溶于乙酸乙酯，用4N盐酸-二恶烷溶液将其转化为氢氯化物。其物理数据和元素分析数据见表6。
               表6
Figure C9010793900581
                   表6(续)
Ex. R2 分子式 熔点(℃)                            计算(上)无素分析数据(％)测定(下)
47 -CH2CH2CH3 C19H24N2O2·HCl 156-158       C          H          N           Cl65.41       7.22       8.03       10.1665.03       7.05       8.02       10.61
48 -CH2CH-CH2 C19H22N2O2·HCl 168-170       C          H          N           Cl65.79       6.63       8.08       10.2265.39       6.67       8.10       10.65
49 -CH2CF3 C18H19F3N2O2·HCl 128-129       C       H       N        F      Cl55.60    5.18    7.20    14.66   9.1255.37    5.09    7.15    14.39   9.26
50 -OCH3 C17H20N2O3·HCl 135-137       C            H          N         Cl60.62         6.28       8.32     10.5959.99         6.38       8.12     10.95
实例51  3-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)-5-苯基异恶
        唑氢氯化物(1)乙基苯甲酰基piruvate
60％的氢氧化钠12g(0.3mol)溶解到80ml的无水乙醇中，将由36g(0.3mol)苯乙酮和44g(0.3mol)的草酸二乙酯组成的液体混合物在冰冷却的条件下(内部温度为8～10℃)滴加到上述溶液中。滴加完后，在室温下搅拌反应混合物2小时，然后静置过夜。再加入正己烷。用过滤法收集沉淀物，然后将其溶解在水中。将乙酸加到此溶液中，以使溶液轻度酸化。然后用乙酸乙酯萃取此溶液。蒸馏出溶剂，将剩余物置于阴冷处。用过滤法收集形成的晶体并干燥之，从而得到乙基苯甲酰基piruvate无色晶体。
获得的晶体的分析结果；
收率：54g(82％)
熔点：37.5～39℃。(2)3-乙酯基-5-苯基异恶唑
按照已知的方法〔J.Heterocyclic.Chem.，19，557(1982)〕，用下列方法制备标题化合物。
将54g(0.245mol)用上述步骤(1)制得的乙基苯甲酰基piruvate和60g(0.84mol)的盐酸胲加入到600ml乙醇中。将它们回流加热3小时后，蒸馏出溶剂，使反应混合物浓缩至一半。将此浓缩物加到300ml水中。用过滤法收集沉淀物，且将其溶解于乙酸乙酯中。得到的乙酸乙酯溶液用稀的碳酸氢钠水溶液洗涤。
用无水硫酸镁干燥有机层，然后蒸馏出溶剂。将冷的正己烷加入到固化的晶体中。用过滤法收集晶体，就得到了3-乙酯基-5-苯基异恶唑无色晶体。
获得的具体的分析结果：
收率：43.5g(82％)。
熔点：48～49.5℃。(3)3-丙酰-5-苯基异恶唑
按照已知方法〔Synthesis，877(1984)〕，用下列方法制备标题化合物。
在温度范围为20～30℃下，将70ml甲苯和24g(0.22mol)的乙基溴所组成的溶液滴加到含有28.8g(0.4mol)四氢呋喃，4.8g(0.2mol)镁和催化剂量的碘的20ml甲苯溶液中。在相同的条件下搅拌得到的混合物2小时，然后加入60.8g(0.6mol)三乙胺。将用上述步骤(2)制备的酯衍生物(3-乙酯基-5-苯基异恶唑)21.6g(0.1mol)和200ml甲苯组成的溶液在1小时内滴加到前面所得到的溶液中，其间温度保持在5～10℃。在相同的温度下搅拌所得到的混合物2小时后，将140ml的4N-盐酸加入到反应混合物中。用水、5％的碳酸氨钠水溶液和水连续洗涤有机层。有机层被减压蒸馏。剩余物溶解在400ml甲醇中，然后加入6ml 20％的氢氧化钾水溶液。它们在40℃下反应30分钟。反应完成后，加入12N盐酸将pH调至2。在减压下甲醇被蒸馏出去。剩余物中加入甲苯和水。用5％的碳酸氢钠水溶液和水连续洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥之。然后蒸掉溶剂，从而得到了一种粗油状物质。用硅胶色谱法纯化这种油状物质，得到了3-丙酰-5-苯基异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果；
收率：8g(40％)
熔点：88～89℃(文献中为88℃)。(4)3-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)-5-苯基异恶唑氢氯化物
将0.03ml 12N盐酸，0.99g(8.2mmol)的哌啶氢氯化物，0.36g仲甲醛和3ml二恶烷组成的混合物加入到1.5g(7.5mmol)的上述步骤(3)制得的酮衍生物(即3-丙酰-5-苯基异恶唑)中。回流加热所得到的混合物2小时，反应完成后，加入乙醚。用过滤法收集形成的无色晶体，并将其加入到饱和的碳酸氢钠水溶液中。用乙醚萃取此溶液。蒸馏掉溶剂就得到3-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)-5-苯基异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.2g(48.1％)。
熔点：87～89℃。
NMR(δppm，CDCl3)：1.2(3H，d，J＝7Hz)，1.1-1.7(6H，m)，2.0-3.1(6H，m)，3.9(1H，m)，6.9(1H，m)，7.5-8.0(5H，m)。
将这些晶体溶解到乙醚中，在冰冷却条件下，向其中通入盐酸气。用过滤法收集沉淀出的白色固体，并将其干燥，得到氢氯化物。
这样制得的氢氯化物的分析结果见表7。
实例52
表7中给出的化合物是用与实例51类似的方法得到的，除了用丙基溴代替实例51-(3)中的乙基溴；用吡咯烷的氢氯化物(8.2mmol)代替实例51-(4)中的哌啶氢氯化物。其分析结果见表7。
                        表7
实例53
3-苯基-5-(3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑氢氯化物(1)3-苯基-5-(2-丁烯酰)异恶唑
将上面实例28-(4)制备的3.03g(14.1mmol)的3-苯基-5-丁酰异恶唑，3.24g(16.9mmol)的苯基氧硒基氯化物(Phenyl Selenyl Chloride)和两滴浓盐酸加到60ml的乙酸乙酯中。在室温下搅拌生成的混合物36小时。减压下浓缩反应混合物，然后加入20ml甲醇和60ml四氢呋喃。在室温下搅拌生成的混合物的同时，溶解入6.03g(28.2mmol)的高碘酸钠。
由20ml甲醇，20ml四氢呋喃和9ml水组成的混合溶剂滴加到上述溶液中。在室温下搅拌生成的混合物1小时后，蒸馏出溶剂。加入水和乙酸乙酯，反应产物被萃取到有机层中。收集有机层并且用无水硫酸镁干燥之。然后蒸馏出溶剂。用硅胶色谱法纯化剩余物(洗脱液：10∶1正-己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-(2-丁烯酰)-异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：1.1g(37％)。
熔点：105～106℃。(2)3-苯基-5-(3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑
将吡咯烷(5ml)加入到上述步骤(1)制备的1.1g(5.2mmol)的3-苯基-5-(2-丁烯酰)异恶唑中。在室温下搅拌所得到的混合物3小时。反应混合物中加入水和乙酸乙酯，使生成的一种产物被萃取到有机层中。收集有机层，并用无水的硫酸镁干燥，然后浓缩，得到3-苯基-5-(3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑无色油。
获得的油的分析结果：
收率：1.35g(92％)
NMR(δppm，CDCl3)：1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.40～2.18(4H，m)，2.40～3.73(7H，m)，7.17(1H，S)，7.28-7.62(3H，m)，7.65-8.00(2H，m)。
将上面的油溶解于乙酸乙酯中，然后加入4N-盐酸二恶烷溶液。用过滤法收集生成的氢氯化物，得到3-苯基-5-(3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑氢氯化物。
它的分析结果在表8中给出。
实例54
3-苯基-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑氢氯化物(1)3-苯基-5-(1-羟基-2-甲基-2-丁烯基)异恶唑
在-30℃下将由1.5g金属镁和10.1g(74.8mmol)2-溴基-2-丁烯在80ml四氢呋喃中的溶液滴加到-由5.0g(28.9mmol)3-苯基-异恶唑-5-醛和40ml四氢呋喃所组成的溶液中。在相同的温度下反应30分钟后，允许反应混合物的温度升至室温，并且加入饱和的氯化铵水溶液来终止反应。加入水，然后用乙醚萃取。用水和饱合的盐水连续地洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出乙醚后，用硅胶色谱柱纯化剩余物(洗脱液；9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-(1-羟基-2-甲基-2-丁烯基)异恶唑油。
其收率为5.4g(78.6％)。(2)3-苯基-5-(2-甲基-2-丁烯酰)异恶唑
将5.4g(23.6mmol)3-苯基-5-(1-羟基-2-甲基-2-丁烯基)异恶唑溶于100ml苯中，然后加入21.0g(0.24mmol)的二氧化锰。在室温下搅拌此混合物24小时。滤去不溶物质，用减压蒸馏出溶剂。用硅胶色谱法纯化剩余物(洗脱液：30∶1正己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-(2-甲基-2-丁烯酰)异恶唑无色油。
获得的油的分析结果；
收率：3.6g(67％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.66(3H，dq，J＝7.42，1.48Hz)，2.01(3H，五重峰，J＝1.48Hz)，5.99(1H，qq，J＝7.42，1.48Hz)，7.13(1H，S)，7.32-7.42(3H，m)，7.68-7.78(2H，m)。(3)3-苯基-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑
使用与实例53相似的方法，由上述步骤(2)制得的3.6g(15.9mmol)3-苯基-5-(2-甲基-2-丁烯酰)异恶唑和1.1g(15.9mmol)吡咯烷，制得3-苯基-5-(2-甲基-3-吡咯烷)丁酰异恶唑黄色油。
收率：1.32g(28％)。
将上面的油溶于乙酸乙酯中，然后加入4N-盐酸二恶烷溶液。用过滤法收集生成的氢氯化物，得到3-苯基-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷丁酰)异恶唑氢氯化物。
它的分析结果在表8中给出。
实例55
3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷)环己酰)异恶唑氢氯化物(1)3-苯基-5-(1-环己酰)异恶唑
将3.1g(16.4mmol)的3-苯基异恶唑-5-羧酸加入到30ml亚硫酰(二)氯中。生成的混合物被回流加热1小时，然后被浓缩，得到浅黄色的酰基氯。将2.48g(16.4mmol)1-(1-吡咯烷)-1-环己烯和1.7g(16.4mmol)三乙胺加入到50ml氯仿中，在冰冷却条件下，向其中滴加上面制备的酰基氯的氯仿溶液。滴加后，生成的混合物在室温下被搅拌2小时。用减压蒸馏出溶剂，然后加入70ml甲醇。在室温下搅拌得到的溶液的同时，加入0.8g(13.1mmol)氰基氢硼化钠和10％的盐酸甲醇溶液来酸化上述溶液。搅拌此溶液2小时后，加入水和二氯甲烷，使反应产物被萃取到有机层中。收集有机层，并用无水硫酸镁干燥之，然后浓缩至于。用硅胶色谱法纯化剩余物(洗脱液：10∶1正己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-(1-环己酰)异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：0.98g(24％)
熔点：70～71℃。(2)3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷)环己酰)异恶唑
将吡咯烷(5ml)加入到上面步骤(1)制备的0.98g(3.9mmol)3-苯基-5-(1-环己酰)异恶唑中。在室温下搅拌生成的混合物1小时，然后在减压下将其浓缩。将二乙醚加到浓缩物中，然后再加入10％的盐酸，使反应产物被萃取到水层中。收集水层，用10％的氢氧化钠水溶液碱化之，然后用二氯甲烷萃取。将溶剂蒸馏出，得到3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷)环己酰)异恶唑黄色晶体。
收率：0.44g(35％)。
熔点：109～111℃。
NMR(δppm，CDCl3)：1.20-2.20(12H，m)，2.38-2.59(2H，m)，2.60-2.85(2H，m)，3.17(1H，dt，J＝3.2，11.3Hz)3.45(1H，dt，J＝3.5，11.3Hz)，7.17(1H，S)，7.35-7.36(3H，m)，7.74-7.90(2H，m)。
将上述晶体溶解到乙酸乙酯中，然后用与与实例53相似的方法处理。得到3-苯基-5-(2-(1-(吡咯烷)环己酰)异恶唑氢氯化物。
它的分析结果在表8中给出。
实例56
用与实例55相似的方法得到表8中给出的化合物，只是用1-吡咯烷-1-环戊烯(16.4mmol)代替实例55-(1)中用的1-(1-吡咯烷)-1-环己烯。
它的分析结果在表8中给出。
实例57
用与实例55相似的方法得到表8中给出的化合物，只是用2，1-苯并异噻唑-3-羧酸(16.4mmol)代替实例55-(1)中用的3-苯基异恶唑-5-羧酸。
它的分析结果在表8中给出。
                     表8
实例58
3-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)-1，2-苯并异恶唑氢氯化物(1)3-丁酰-1，2-苯并异恶唑
利用3.7g(23mmol)按照已知的方法〔J.Amer.Chem.Soc.，97，7305(1975)〕制备的3-羧基-1，2-苯并异恶唑，3.34g(25mmol)乙基丙二酸和6.4g3，4-二氢吡喃，通过与实例28-(4)相似的处理方法得到3-丁酰-1，2-苯并异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：3.5g(85％)。
熔点：33～35℃。
IR(υKBR，Cm-1)：2950，1700，
                 1480，900，760。(2)3-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)-1，2-苯并异恶唑氢氯化物
将1.55g(8.2mmol)上面步骤(1)制备的3-丁酰-1，2-苯并异恶唑，0.52ml(9.9mmol)的37％的甲醛水溶液和0.82ml(9.8mmol)的吡咯烷加入到10ml乙醇中。回流加热生成的混合物3小时。冷却后，蒸馏掉溶剂。加入50ml乙酸乙酯到所得到的残留物中，然后用50ml稀盐酸萃取。用碳酸氢钠水溶液碱化所得到的水层，然后用50ml乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后蒸掉溶剂，得到3-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)-1，2-苯并异恶唑油。
获得的油的分析结果：
收率：1.65g(74％)。
NMR(δppm，CDCl3)；0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.50～1.96(6H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.52-2.60(3H，m)，3.14(1H，q，J＝10Hz)，3.86-3.96(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.56-7.66(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8Hz)。
将1.65g(6.1mmol)上面的油溶于60ml乙酸中。在冰冷却的条件下将4N-盐酸二恶烷溶液(10ml)加到生成的溶液中，以使溶液酸化。蒸馏掉溶剂，将40ml乙酸乙酯加入到残留物中。用过滤法收集生成的沉淀物，得到3-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)-1，2-苯并异恶唑氢氯化物无色晶体。它的收率为1.7g(91％)。分析结果在表9中给出。
实例59
3-(2-(1-吡咯烷甲基)丙酰)-2，1-苯并异恶唑氢氯化物(1)2，1-苯并异恶唑-3-羧酸
按照一种已知的方法〔J.Chem.Soc.(c)，2660，(1970)〕，标题化合物以下述方式制备。
将40g(0.22mol)邻硝基苯乙酸加入到1l浓硫酸中，在105～110℃下搅拌90分钟。冷却后，将2.5l的冰水限量地加入到反应混合物中。用1l乙醚萃取生成的混合物。用无水硫酸钠干燥萃取液，蒸掉溶剂，得到18.1g(收率：50.2％)2，1-苯并异恶唑-3-羧酸晶体。(2)3-丙酰-2，1-苯并异恶唑
将5.3g(45mmol)甲基丙二酸和11.4g(0.135mmol)3，4-二氢吡喃加入到75ml干苯中，然后在水浴上搅拌加入1滴浓硫酸。1小时后，加入6g氢氧化钠。搅拌生成的混合物5分钟后，用过滤法将不溶物除掉。然后，将1.8g 60％的氢化钠以小量方式加到滤液中。氢气释放平息后，在冰冷却下滴加入由6.5g(0.04mol)上面步骤(1)制备的2，1-苯并异恶唑-3-羧酸和30ml亚硫酰(二)氯和苯组成的溶液制备的酰基氯溶液。在室温下搅拌生成的溶液2小时后，加入6ml乙酸，然后回流加热8小时。冰冷却后，加入水并且用乙酸乙酯萃取反应产物。用硅胶色谱法纯化萃取液(洗脱洗：30/1正己烷/乙酸乙酯)得到3-丙酰-2，1-苯并异恶唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：5.6g(80％)。
熔点；51～53℃。(3)3-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)-2，1-苯并异恶唑氢氯化物
将2.0g(11.4mmol)上面步骤(2)制备的酮的衍生物，即3-丙酰-2，1-苯并异恶唑，1，3g(12.1mmol)吡咯烷氢氯化物，0.45g(15.0mmol)仲甲醛和2滴12N-盐酸加入到2ml二恶烷中。在回流加热下反应30分钟。反应完成后，加入水和乙醚，并且收集水层。然后用碳酸钠水溶液碱化水层，并且用乙醚蒸取。用无水硫酸镁干燥萃取液。然后蒸馏掉溶剂，得到油状残留物。将其溶解于乙酸乙酯中，然后在冰冷却下加入4N-盐酸-二恶烷溶液。在室温下减压浓缩所得到的混合物。用过滤法收集生成沉淀出的3-{2-甲基-3-(1-吡咯烷基)丙酰}2，1-苯并异恶唑氢氯化物晶体。这样得到了标题化合物。其收率为0.9g(30.5％)。
所得到的氢氯化物的分析结果在表9中给出。
实例60
3-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)-2，1-苯并异恶唑富马酸
用与实例59相似的方法制备Mannic碱，只是用乙基丙二酸代替实例59-(2)中所用的甲基丙二酸。用由富马酸在丙酮中的溶液，得到3-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)-2，1-苯并异恶唑富马酸。
它的收率为0.28g(13％)。
所得到的富马酸的分析结果在表9中给出。
实例61和62
用与实例58和59相似的方式得到表9中给出的化合物，只是用按照一种已知的方法〔J.Chem.Soc.Perkin I.2057(1973)〕制备的2，1-苯并异噻唑-3-羧酸代替2，1-苯并异恶唑-3-羧酸。获得的化合物的分析结果在表9中给出。
实例63
用与实例62相似的方式得到表9中的化合物，只是为引入而采用4-乙酰-哌啶代替吡咯烷。这样得到的化合物的分析结果在表9中给出。
实例64
用与实例62相似的方式得到表9中给出的化合物，只是为引入
Figure C9010793900751
而采用吗啉代替吡咯烷。
这样得到的化合物的分析结果在表9中给出。
实例65
3-苯基-5-(2-甲基-3-(-吡咯烷)丙酰)异噻唑氢氯化物。(1)3-苯基-5-丙酰异噻唑
将3.1g(19.1mmol)3-苯基异噻唑溶于30ml干四氢呋喃中。在氮气流下，用干冰-丙酮浴将溶液冷却至-78℃，然后滴加14.6ml的正丁基锂(1.57mol/L)。在室温下搅拌生成的混合物15分钟后，加入3.24g(25mmol)丙酸酐。搅拌此混合物30分钟。在室温下加入氯化铵的饱和水溶液和二氯甲烷。然后反应产物被萃入有机层。收集、干燥并浓缩有机层。用硅胶色谱法纯化浓缩物(洗脱液：20∶1正己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-丙酰异噻唑无色油。
获得的油的分析结果：
收率：2.12g(51％)。
NMR(δppm，CDCl3：1.22(3H，t，J＝6.8Hz)，2.92(2H，q，J＝6.8Hz)，7.17-7.60(3H，m)，7.67-8.07(2H，m)。(2)3-苯基-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)异噻唑
将2.1g(9.8mmol)上面步骤(1)制备的3-苯基-5-丙酰异噻唑，1ml 37％的甲醛水溶液和1.6ml吡咯烷加入到20ml乙醇中，然后在60℃下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶色谱法纯化残留物(洗脱液：20∶1氯仿/甲醇)，得到3-苯基-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)异噻唑黄色油。
所得到的油的分析结果：
NMR(δppm，CDCl3)：1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.3-2.1(4H，m)，2.23～3.10(6H，m)，3.20～3.63(1H，m)，7.27-7.57(3H，m)，7.8～8.1(2H，m)，7.95(1H，S)。
将此油溶于乙酸乙酯中，然后加入4N-盐酸二恶烷溶液。用过滤法收集沉淀出的氢氯化物，得到3-苯基-5-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)异噻唑氢氯化物。
它的分析结果在表9中给出。
实例66
3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)异噻唑氢氯化物(1)3-苯基-5-(1-羟基丁基)异噻唑
将3.1g(19.1mmol)3-苯基异噻唑溶于60ml无水四氢呋喃中，然后在氮气流，-78℃的干冰丙酮浴下加入18.2ml正丁基锂己烷溶液(1.57mol/l)。搅拌生成的混合物1小时后，滴加入1.51g(21mmol)丁醛。在相同的温度下搅拌此溶液1小时，反应完成。加入水和氯仿。反应产物被萃取到有机层中。浓缩有机层并且用硅胶色谱法纯化浓缩物(洗脱液：20∶1正己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-(1-羟基丁基)异噻唑黄色油。
收率为1.73g(39％)。(2)3-苯基-5-丁酰异噻唑
将1.73g(7.42mmol)3-苯基-5-(1-羟基丁基)异噻唑，1.1g(13.4mmol)乙酸钠和2.88g“Frolisil”(商标)加入到35ml二氯甲烷中。在室温中强烈地搅拌生成的混合物，同时立刻加入2.88g(13.4mmol)氯铬酸吡啶鎓盐。搅拌反应混合物2小时后，滤掉不溶物质，然后蒸馏出溶剂。用硅胶色谱法纯化残留物(洗脱液：20∶1正己烷/乙酸乙酯)，得到3-苯基-5-丁酰异噻唑无色晶体。
收率为1.2g(69％)
熔点：70～71℃。(3)3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)异噻唑氢氯化物
以与实例62-(2)相似的方法，将1.18g(5.11mmol)3-苯基-5-丁酰异噻唑，0.51ml 37％的甲醛水溶液和0.73g(10.2mmol)的吡咯烷在35ml乙醇中处理。相似地处理反应混合物，得到3-苯基-5-(2-(1-吡咯烷甲基)丁酰)异噻唑氢氯化物无色晶体。
收率为1.1g(61％)
其分析数据在表9中给出。
实例67
3-甲基-4-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)异噻唑氢氯化物(1)3-甲基-异噻唑-4-羧酸
用一种已知的方法〔荷兰专利6607796；化学文摘，67，100136a)，由20g(0.174mol)β-氨基巴豆酸甲酯，44g(0.43mol)三乙胺和20g(0.174mol)二氯硫化碳得到了3-甲基-异噻唑-4-羧酸无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
收率：7.3g(29％)。
熔点：227-229℃。(2)3-甲基-4-丙酰异噻唑
用与实例58相似的方法，由7.3g(51mmol)上述步骤(1)制得的3-甲基-异噻唑-4-羧酸，6.5g(55mmol)甲基丙二酸和14g(165mmol)2，3-二氢吡喃得到3-甲基-4-丙酰异噻唑无色晶体。
获得的晶体的分析结果：
熔点：46～48℃。IR(υKBr，Cm-1)：1670，1500，1410，
             795(3)3-甲基-4-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)异噻唑氢氯化物
用与实施例59-(3)相似的方法，由2g(13mmol)上面步骤(2)制备的酮的衍生物，即3-甲基-4-丙酰异噻唑，0.51g(17mmol)仲甲醛和1.7g(16mmol)吡咯烷氢氯化物得到3-甲基-4-(2-甲基-3-(1-吡咯烷)丙酰)异噻唑氢氯化物晶体。
它的收率为1.9g(53％)。
这样得到的氢氯化物的分析结果在表9中给出。
实例68
3-苯基-5-甲基-4-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物(1)3-苯基-5-甲基异恶唑-4-羧酸
将8.5g(65.4mmol)乙酰乙酸乙酯加入到100ml乙醇中，再以小量方式溶入2.8g60％的氢化钠。在室温下搅拌生成的混合物，与此同时，滴加入由10.0g(64.5mmol)苯异羟肟酰氯(benzenehydroxamoylChloride)在15ml乙醚中的溶液。在室温下搅拌此混合物24小时，然后蒸馏出溶剂。加入水和乙醚使反应产物被萃取到有机层中。用稀氢氧化钠水溶液洗涤有机层。蒸馏出溶剂，得到油状残留物。将此油状物溶于甲醇中，然后加入10N氢氧化钠水溶液使反应产物被水解。将水和乙醚加入到反应混合物中，使反应产物被萃取到水层中。收集水层，加入12N盐酸使之酸化。用过滤法收集沉淀出的晶体。用水洗涤然后干燥，得到了3-苯基-5-甲基异恶唑-4-羧酸。
获得的晶体的分析结果：
收率：5.12g(39％)。
熔点：189～190℃。(2)3-苯基-4-丙酰-5-甲基异恶唑
用与实例58相似的方法，由5.1g(25.1mmol)3-苯基-5-甲基异恶唑-5-羧酸和3.6g(30.0mmol)甲基丙二酸制得的酰基氯，6.4g(76.2mmol)的3，4-二氢吡喃和两滴浓硫酸，可得到3-苯基-4-丙酰-5-甲基异恶唑无色油。
获得的油的分析结果：
收率：3.2g(59.2％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.0(3H，t，J＝7Hz)，2.4(2H，q，J＝7Hz)，2.7(5H，S)，7.5(5H，S)。(3)3-苯基-5-甲基-4-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰)异恶唑氢氯化物
将2.0g(9.3mmol)上面步骤(2)制备的3-苯基-4-丙酰-5-甲基异恶唑，1.4g(11.6mmol)哌啶氢氯化物，0.4g(13.3mmol)仲甲醛和3滴12N-盐酸加入到3ml二恶烷中。回流加热生成的混合物30分钟。反应完成后，加入水和乙醚，然后分离出水层。将碳酸钠水溶液加到水层中使之碱化，然后用乙醚萃取。干燥有机层，蒸馏出溶剂，得到Mannich碱，即为3-苯基-5-甲基-4-(2-甲基-3-吡咯烷甲基)丙酰异恶唑油。
分析结果如下：
收率：2.1g(72.4％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.0(3H，d，J＝6Hz)，1.1-1.7(6H，m)，1.9-2.2(5H，m)，2.3-3.2(2H，m)，2.7(3H，S)，7.2-7.7(5H，m)。
将此油溶于乙酸乙酯中，然后加入4N-盐酸-二恶烷溶液。收集沉淀物，得到3-苯基-5-甲基-4-(2-甲基-3-哌啶子基丙酰异恶唑氢氯化物。
它的分析结果在表9中给出。
                   表9
Figure C9010793900811
Figure C9010793900812
                        表9(续)
Figure C9010793900821
实例69
通过下列动物实验进一步证实按照本发明特定的氨基酮衍生物的中枢生肌肉松驰作用和排尿反射抑制作用。1.去大脑强直缓解作用
利用由Ono等提出的方法〔H.Ono et al，Gen.Pharmacol.，18，57(1987)〕，研究本发明的氨基酮衍生物对无线电频率损害引起的鼠脑去大脑强直的强直缓解作用。(步骤)
将每个Wistar雄鼠(体重300～400g)用乙醚麻醉，然后将其固定在立体定体的设备上。按照Pellegrino的立体定位的脑图谱，损害发生器的电极(由Radionics Company制造)被标记为AP：0，L：±1.5，V：-3。电极被保持在80℃的上限温度时，施加约25mA的高频电流持续180秒以使对应于上丘和下丘之间的脑干切口的左右部位被损坏。被强直的鼠在腹部位置被固定，并且将一只后脚向头部推4-5mm，每分钟重复一次。记录后肢伸肌每次伸展反射的张力。假设在给药前的张力为100％，以百分数表示的强直抑制率为；
Figure C9010793900831
静脉内给药的测试化合物用量为3mg/kg。表10给出了结果。
                    表10
    实验号     强直抑制，％
    1     40
    5     40
    8     38
    20     49
    21     44
    22     41
    28     62
    29     53
    34     60
    46     51
    52     61
    Eperisone氢氯化物     52
2.对猫的脊柱反射的抑制作用
〔步骤〕
将两只体重为2.5～4.0kg的猫(一雄一雌)用乙醚麻醉，且将其仰卧固定住。按照Shimamoto等提出的方法〔Yakurigaku Jisshu(PharmacologicalPractice)”，Nanzando CO.，Ltd.(1960)〕，准备将深的腓骨神经一前面腓骨神经样品用于测试屈肌反射。右前胫骨的屈肌反射由同侧的骨神经的中枢末稍的电刺激引起。在25g静张力下，对应于前腓骨神经的收缩被记录在一个波动描记器上。假设在给药前收缩力为100％，以百分数表示的屈肌反射性抑制率为：
Figure C9010793900851
静脉给药所用的测试化合物用量为3mg/kg。结果汇总于表11中。
              表11
实验号 20 28 29 38 46 47 58 61 62 68    Eperisone氢氯化物
反射抑制％ 54 79 70 38 66 45 45 85 90 56 50
3.抗癫痫作用
所用的ddy雄鼠体重为25-30g。测试化合物在腹膜内给药。30分钟后，将戊四唑(PTZ)以170mg/kg用量在腹膜内给药。观测后肢的强直伸展。抗癲痫作用(％)计算抗癫痫作用为50％时的有效剂量ED50(mg/kg)。结果汇总于表12中。
                   表12
实验号 1 5 22 28 29 61 62 68 Eperisone氢氯化物
抗癫痛作用ED50(mg/kg) 17 20 18 5 3 11 23 17 30
4.排尿反射抑制作用
将体重为300g的Wistar雄鼠均以1.5g/kg的剂量的尿烷麻醉；并且将其仰卧固定。将下腹正中切口以使膀胱暴露出来。在膀胱的顶部形成一浅的切口，将一具有内部体积约1ml的气球通过切口插入。用一装有三通旋塞的导管与气球相连。将一传感器(“Statham P-50”，商标)与一流动通道相连以测量膀胱的内部压力，将注射器与三通旋塞的另一个流动通道相连。
在手术后，将鼠保留至少30分钟后，用注射器将0.25～0.5ml蒸馏水注入气球中。由于此时膀胱本能的运动引起的膀胱内部压力的变化通过传感器通路被记录在一波动描记器上(“RM-600”，商标名，由Nihon Koden K.K.制造)。
将每种测试化合物溶于生理盐水中并且被注入颈动脉的静脉(carotid vein)。每种测试化合物的效果以由排尿反射引起的膀胱收缩的消失所需的时间来表示。
如表13所示，与对照化合物，如Perisone，相比，测试化合物表现出较强的排尿反射抑制作用。
              表13排尿反射抑制作用
  实验号   剂量(mg/kg)   测试鼠数   消失所需时间(分)
  对照   -   3   0.3±0.1
28   24   33   5.6±1.2*10.1±2.1**
29   24   33   4.9±1.2*8.6±2.1**
  EPerisone氢氯化物   24   33   2.4±1.25.8±2.1**
Mean±S.E   *P＜0.05
       **P＜0.015.中枢镇静作用
使用旋转的轮子抗本能的镇静作用用作中枢镇静作用的一个指标。
使用ddy雄鼠(体重25-30g)。将每种测试化合物腹膜内给药后，立即将鼠放入一旋转的轮子中。在将鼠被入轮内后立即计算在20分钟时间内轮子的总旋转圈数。
测定减少旋转圈数50％所需的剂量ED50(mg/kg)。结果在表14中给出。
                    表14
实验号 1 5 20 21 22 28 29 61 62   Eperisone氢氯化物
中枢镇静作用ED50(mg/kg) 54 44 49 52 43 44 38 37 50 33
6.急性毒性
使用ddy雄鼠(体重25-30g)。每种化合物都为腹膜内给药。一天后，观察鼠的死活情况。
计算50％的致命剂量LD50(mg/kg)。
结果汇总于表15中。
表15
实验号 1 5 20 28 29 Eperisone氢氯化物
LD50(mg/kg)     170-300   100-170  170-300  100-170  300-500   100-170

Claims (6)

1.一种制备式(1)所示氨基酮衍生物或其生理适用酸加成盐的方法，(a)如果R1代表
Figure C9010793900022
或
Figure C9010793900023
R6为卤素原子；低级烷基；苯甲基；苯甲酰基；吡啶基；由一个或多个低级烷基任意取代的呋喃基；由一个或多个低级烷基任意取代的噻吩基；由一个或多个卤素原子和/或一个或多个低级烷氧基，低级烷基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰基和/或低级烷氧基羰基任意取代的苯基；萘基；
Z为氧或硫原子；
R2代表氢原子，低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基，烯丙基，三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基，和R3代表低级烷基，或R2和R3偶联成为五个或六个原子的脂环基；和R4和R5单独地代表低级烷基，或者R4和R5偶联成一种环的形式以形成至少一种选自吡咯烷、哌啶、六亚甲基酰亚胺、吗啉和哌嗪的环状结构，该环状结构可由一个或多个甲基、乙酰基和苯甲基任意取代，
该方法包括将式(2)化合物与式(3)化合物进行反应，得到该氨基酮衍生物，式(2)、(3)中R1、R2、R3、R4、R5的定义如上述；(b)如果R1为或
Figure C9010793900033
R6为卤素原子；低级烷基；苯甲基；苯甲酰基；吡啶基；由一个或多个低级烷基任意取代的呋喃基；由一个或多个低级烷基任意取代的噻吩基；由一个或多个卤素原子和/或一个或多个低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰基和/或低级烷氧基羰基任意取代的苯基；萘基；
R7和R8各自为苯基或低级烷基；
Z为氧或硫原子；
R2代表低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基，烯丙基，三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基，R3代表氢和R4和R5单独地代表低级烷基，或者R4和R5偶联成一种环的形式以形成至少一种选自吡咯烷，哌啶、六亚甲基酰亚胺、吗啉和哌嗪的环状结构，该环状结构可由一个或多个甲基、乙酰基和苯甲基任意取代，
该方法包括将式(4)化合物与甲醛以及式(5)化合物进行反应得至该氨基酮衍生物、
Figure C9010793900041
式(4)、(5)中的R1、R2和R4、R5的定义如上述，如果需要可将该氨基酮衍生物与一种酸反应，得至其酸加成盐。
2.权利要求1的方法，其中R1是R6的定义同权利要求1。
3.权利要求1的方法，其中式(4)化合物由以下步骤制备：
(a)在卤化剂存在下将式(6)化合物卤化，得到式(7)的卤化产物，
Figure C9010793900043
Figure C9010793900044
其中，R6的定义同权利要求1；
(b)将此卤化产物用式(8)化合物环化，得到式(9)的杂环化合物， 式中R6和R2的定义同权利要求1；
(c)将式(9)化合物氧化，得到式(4)化合物。
4.权利要求3的方法，其中该卤化产物是在碱存在下与该环化化合物反应。
5.权利要求1的方法，其中式(4)化合物由以下步骤制得：
(a)将式(10)化合物与式(11)的酰化剂反应，
Figure C9010793900051
得到式(12)的酰化产物
Figure C9010793900052
式中R为酯残基，R6、R2的定义同权利要求1；
(b)将所得酰化产物与一种酸进行酸性水解和脱羧，得到式(4)化合物。
6.权利要求1的方法，其中式(4)化合物由以下步骤制备：
(a)将式(13)化合物与式(14)的格利雅试剂反应，得到式(9)化合物R2CH2MgX                   (14)
Figure C9010793900054
式中R6和R2的定义同权利要求1，X代表氯、溴或碘；(b)将式(9)化合物在氧化剂存在下进行氧化，得到式(4)化合物。
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