FI96856B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96856B
FI96856B FI903833A FI903833A FI96856B FI 96856 B FI96856 B FI 96856B FI 903833 A FI903833 A FI 903833A FI 903833 A FI903833 A FI 903833A FI 96856 B FI96856 B FI 96856B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
mmol
added
group
Prior art date
Application number
FI903833A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI96856C (fi
FI903833A0 (fi
Inventor
Kazuya Sakai
Akira Matsubara
Hideki Tanada
Akira Mizuchi
Kazutoshi Horikomi
Hideshi Shimizu
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of FI903833A0 publication Critical patent/FI903833A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96856B publication Critical patent/FI96856B/fi
Publication of FI96856C publication Critical patent/FI96856C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

1 368F5 5 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketoniiohdan- naisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttö-io kelpoisten aminoketonijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kyseisillä yhdisteillä on lihaksia relaksoivia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää keskeisesti vaikuttavien lihasrelaksanttien vaikuttavina aineosina, joita käytetään sairauksien, 15 joille perusoireina on tunnusomaista spastinen paralyysi, liikuntaelinsairauksien aiheuttaman kivuliaan spastisuuden ja vastaavien hoitamiseksi, ja vaikuttavina aineina neurogeeni-sen rakon tai epästabiilin rakon aiheuttaman pollakisurian (tiheän virtsaamisen) parantamiseksi.
20 Tähän mennessä tunnetaan joitakin aminoketonijohdannaisia, joilla on keskeisesti vaikuttavia lihaksia relaksoivia vaikutuksia, kuten tolperisonihydrokloridi ja eperisonihydroklori-di, joita kumpaakin käytetään nykyisin kliinisesti, ja lisäk- • · : 25 si esimerkiksi japanilaisessa hakemusjulkaisussa n:o « · ! 39816/1988 ja eurooppalaisessa patenttijulkaisussa n:o 163537 • · • v esitetyt yhdisteet. Samoin kuin tolperisonihydrokloridissä ja :*·*: eperisonihydrokloridissa näissä julkaisuissa esitetyissä :***: yhdisteissä on kaikissa aromaattinen hiilivetyosa, joka on ·«· .*·*: 30 sitoutunut aminoketoniosaan. Edelleen eurooppalaisessa pa- tenttijulkaisussa n:o 273375 esitetään, että samankaltaisen : .·, rakenteen omaavat aminoketoni johdannaiset ovat tehokkaita ·* · · 'II.* pollakisurian parantamiseksi.
« · · « « 4 « 35 Yllä esitetyt tolperisonihydrokloridi ja eperisonihydroklori- ··.··' di eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä keskeisesti vai- '·. kuttavina lihasrelaksantteina, mitä tulee vaikutuksen voimak- « « ♦ kuuteen, pidentyneeseen vaikutukseen ja vapauteen sivuvaikutuksista (kekushermostoa depressoivia vaikutuksia), vaikkakin 2 96856 niitä käytetään laajalti sairauksissa, joille perusoireena on tunnusomaista spastinen paralyysi.
Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan aminoketonijohdan-5 nainen tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, joka on tyydyttävä kaikissa, suhteissa, myös mitä tulee vaikutuksen voimakkuuteen, pidentyneeseen vaikutukseen ja alhaisiin sivuvaikutuksiin, ja jota siten voidaan käyttää keskeisesti vaikuttavan lihasrelaksantin tai pollakisuriaa parantavan 10 aineen vaikuttavana aineosana.
Tämän keksinnön tehtävänä on edelleen saada aikaan sekä keskeisesti vaikuttava lihasrelaksantti että pollakisuriaa parantava aine, jotka ovat tyydyttäviä kaikissa suhteissa, 15 myös mitä tulee vaikutuksen voimakkuuteen, pidentyneeseen vaikutukseen ja alhaisiin sivuvaikutuksiin.
Tämän keksinnön tehtävänä on edelleen saada aikaan menetelmä sairauksien, joille on perusoireena tunnusomaista spastinen 20 paralyysi, liikuntaelinsairauksien aiheuttaman kivuliaan lihasspastisuuden ja vastaavien hoitamiseksi.
Tämän keksinnön tehtävänä on myös saada aikaan menetelmä neurogeenisen rakon tai epästabiilin rakon aiheuttaman polla- : .· 25 kisurian parantamiseksi.
• · • * .ί : Nämä tehtävät voidaan ratkaista tässä määriteltävän kaavan :*·’: (I) mukaisella aminoketonijohdannaisella.
• · • · · • · • · • · · 30 Tämän keksinnön mukaisilla uusilla aminoketonijohdannaisilla ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on erin- . ·_ omainen lihaksia relaksoiva vaikutus, selkäydinrefleksiä • · · *11.* depressoiva vaikutus, antitremoriinivaikutus, antiepileptinen • · · *·* ’ vaikutus ja vastaava ja siten niitä voidaan käyttää erittäin « · · • 35 hyvin sellaisten sairauksien, kuten selkäkivun, noidannuolen, : · ·: välilevyn luiskahduksen ja kaula-lapa-hartia-syndrooman aiheuttaman lihasjänteyden, aivoverisuonisairauksien aiheut- « · · ***. tämän spastisen paralyysin, spastisen selkäydinparalyysin ja aivohalvauksen terapeuttisina aineina. Lisäksi niillä on 3 96856 virtsaamisrefleksiä depressoiva vaikutus, niin että niitä voidaan käyttää myös pollakisuriaa parantavina aineina.
Tämän keksinnön mukaiset aminoketonijohdannaiset ovat yhdis-5 teitä, jotka voidaan esittää seuraavalla kaavalla (I): ° D4 10 R-C-C—C-Ν' (I) ä* l· * 15
Kaavassa (I) R1 on 2. < . R'W f\ f\ fy . ,φ ζΐ, tal v< • , N Z , : 25 ja R6 merkitsee halogeeniatomia, C.,_2-alkyyliryhmää, bentsyyli- • ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyyliryhmää, furyyliryhmää, jo- :: ka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C.,-alkyyliryhmällä, tienyyliryhmää, joka on valinnaisesti « · · ~ .***: substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyyliryhmällä, f e- • · · 30 nyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla ja/tai yhdellä tai useammalla . C^g-alkoksi-, alempialkyyli-, trifluorimetyyli-, syano-, nit- » · · ro-, amino-, dimetyyliamino-, asetamido-, metaanisulfonyyli- • · · ’) * amido-, asetyyli- ja/tai C^-alkoksikarbonyyliryhmällä, tai : 35 naftyyliryhmää, « · Z on happi- tai rikkiatomi, « · 4 96856 R2 merkitsee vetyatomia, C^-alkyyli-, bentsyyli-, metoksi-, fenyyli-, allyyli-, trifluorimetyyli- tai C^g-alkoksi-substi-tuoitua C^-alkyyli- tai syklopropyylimetyyliryhmää, edellyt-5 täen että R2 ei ole vetyatomi kun R3 on vetyatomi; R3 merkitsee vetyatomia tai C^-alkyyliryhmää, edellyttäen että R3 ei ole vetyatomi kun R2 on vetyatomi, tai R2 ja R3 ovat liittyneet yhteen 5- tai 6-jäsenisen alisyklisen ryhmän io muodostamiseksi, R4 ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta C1.4-alkyyliryhmiä tai R4 ja F? on liitetty yhteen sykliseen muotoon vähintään yhden syklisen rakenteen muodostamiseksi, joka on pyrrolidii-15 ni-, piperidiini-, heksametyleeni-imini, morfOliini- tai piperatsiini-rakenne, jolloin syklinen rakenne on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli,- asetyyli-ja bentsyyliryhmällä.
20 Tämän keksinnön mukaisilla kaavan (I) aminoketonijohdannaisilla ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on erinomainen keskeisesti vaikuttava lihaksia relaksoiva vaikutus ja suuri turvallisuus ja siten ne ovat erittäin käyttö-; 25 kelpoisia keskeisesti vaikuttavien lihasrelaksanttien vaikut- : · : tavina aineosina.
« · • · • · • · • * · • · · • · ,***. Kaavan (I) mukaiset aminoketoni johdannaiset käsittävät eri- • t · 30 laisia optisia isomeerejä, koska niissä voi esiintyä asymmet- · · rinen hiiliatomi. On huomattava, että nämä isomeerit kuuluvat . . kaikki tähän keksintöön.
• » * • · · • · · · • · · • · · • · · • 35 Esimerkkeinä keksinnön mukaisten aminoketoni johdannaisten ···· fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista mainittakoon epäor- ·, gaaniset tai orgaaniset suolat, jotka on muodostettu kloori- • · · '···’ vetyhapon, rikkihapon, fosforihapon ja vastaavien kanssa, ja orgaaniset happosuolat, jotka on muodostettu etikkahapon, 5 5 96856 sitruunahapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, maitohapon ja vastaavien kanssa.
Keksinnön mukaiset aminoketonijohdannaiset voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmillä, jotka käsittävät seuraavan valmistustavan A tai B, tai menetelmillä, joita on selitetty myöhemmin esitettävissä esimerkeissä.
10
Valmistustapa A: halogenointi Cl e H .1
(1) R-C=N-OH —► R-C=N—OH
Cl R* (2) R-C=N—OH + HC=C-C-CH—R2 —►
OH syklisointi %Q^CH—CHfR
OH
< R* <3> y~\ N-O^CH-CH,-R’ — n >c_ 2
πη hapetus II
i · : O
• e e ··· Re .
: v_ R
<4) n!>.c_ch.r, . hn^R‘ + eno f R.
.·: 0 fi CHjR * HNV ’ NOAg-C-CH-Nr s
··· O aminometylointi *· R
e · ^ • · 1 I * I I · 6 96856 5 Valmistustapa B: R* COOR Re 2 m f\ * R’-CH — V\ ? o C0C1 nCOor asylointi n'0^c-c-coor
10 O COOR
R8 Re V—v R2 1) hapan hydrolyyei \_ <2> n 'V i _ 'o S-<f C00R Ν-οΛ°—CHj-R2 O COOR 2) dekarboksylointi u II 2 R*x R® (3) R« V“A R2 '0>C-CHi-R1 * H< . CHjO — N V.L ^ 20 1! K U il ' x_5
O aminometylointi ^ R
25 • Yllä olevissa valmistustavoissa tähteillä R1 - R6 on yllä :/· kaavan (I) yhteydessä määritelty merkitys ja R merkitsee ·*·’: esteri-tähdettä.
i · « · · 1 · I · ··· .
30 Kaavan (I) mukaiset aminoketonijohdannaiset, joissa R1 mer- [ · « kitsee R» ΐ
35 Z
, I 4 < « I · * *·*. jossa Z on happiatomi, ja R3 merkitsee vetyatomia, voidaan | « * · · valmistaa seuraavilla menetelmillä A - C: <1 i löit li I II llil t i 7 96856
Menetelmä A: 5
Menetelmässä A käytetään yllä esitetyn valmistustavan A vaiheita (1) - (4).
Menetelmän A vaihe (1) voidaan suorittaa halogenointiaineen 10 läsnäollessa liuottimessa -30° - 100°C:n lämpötilassa.
Halogenointiaineena voidaan käyttää klooria, N-kloorisuk-kinimidiä tai vastaavaa.
15 Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon halogenoidut hiilive dyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat, eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyy-lieetteri ja vastaavat, aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni, tolueeni ja vastaavat, dimetyyliformamidi ja etyy-20 liasetaatti.
Reaktio voidaan suorittaa helposti lisäämällä emästä, kuten pyridiiniä tai vastaavaa.
• * : V 25 Syklisoinnin vaihe (2) voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa : * : liuottimessa -10° - 150°C:n lämpötilassa.
• · • · • · «
Esimerkkeinä emäksistä mainittakoon orgaaniset emäkset, kuten • · .···. trietyyliamiini, pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini ja vastaa- ·;·. 30 vat, ja epäorgaaniset emäkset, kuten natriumvetykarbonaatti, X · · kaliumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, . . natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat.
» · · • · · M· · • · · • · · V ' Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon eetterit, kuren die- 35 tyylieetteri, tetrahydrof uraani, di-isopropyylieetteri ja vastaavat, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, toluee- *. ni, ksyleeni ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, kuten « ♦ « ··' kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, dimetyyli formamidi ja dimetyylisulfoksidi.
8 96856
Vaihe (3) voidaan suorittaa hapetusaineen läsnäollessa liuot-5 timessa -20° - 100°C:n lämpötilassa.
Hapetusaineena voidaan käyttää kromihappoa tai pyridinium-kloorikromaattia. Kromihappo voidaan liuottaa käyttöä varten veteen tai etikkahapon tai rikkihapon vesiliuokseen.
10
Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon vesi, etikkahappo, propionihappo, asetoni, metyylietyyliketoni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani, 1,2-dikloo-rietaani ja vastaavat.
15
Vaihe (4) voidaan suorittaa liuottimessa -10° - 50°C:n lämpötilassa.
Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon alkoholit, kuten 20 metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi, amyylialkoholi, isoamyylialkoholi ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani ja vastaavat, dioksaani, tetrahydrofuraani ja etikkahappo.
; 25 Reaktio voidaan suorittaa edullisesti lisäämällä happoa, : 1 : kuten etikkahappoa, oksaalihappoa, kloorivetyhappoa, fosfori- Y: happoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai vastaavaa.
·· · • · · • · • · ,···. Amiini, joka saatetaan reagoimaan ketoni johdannaisen kanssa, 30 voidaan käyttää vastaavan hydrokloridin muodossa.
S · · • · • · · ··· · Menetelmä Bt • · · • · « « · 35 Menetelmässä B käytetään yllä esitetyn valmistustavan B ..··· vaiheita (1) - (3).
• · · '···* Tässä menetelmässä vaihe (1), jossa R on pyranyyliryhmä, voidaan suorittaa liuottimessa - 20 ° - 100°C:n lämpötilassa.
9 96856
Liuottimena voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia.
Muodostuvan malonihappoesterin natriumsuola voidaan saada 5 lisäämällä netriumhydridiä tai metallista natriumia.
Vaihe (2) voidaan suorittaa hapon läsnäollessa liuottimessa 30° - 150°C:n lämpötilassa.
10 Liuottimena voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia.
Esimerkkinä hapoista mainittakoon p-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, rikkihappo ja vastaavat.
15
Vaihe (3) voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin menetelmän A vaihe (4).
20
Menetelmä C:
Menetelmä C käsittää seuraavat vaiheet (1) - (3):
Vaihe (1) • · : 25 * ,· * : · : N—. Grignard-reaktio N—, >·": νΓ\ *r2ch2“9X — ""Xh-CH-R1
··♦ -- O CHO O I CH2 R
.... 30 I
V * OH
♦ · • · « ί·: * Tässä vaiheessa X merkitsee kloori-, bromi- tai jodi-atomia.
··· ♦ · · • « · 35 Vaihe (1) voidaan suorittaa liuottimessa -78° - 50°C:n lämpö- t I · tilassa.
t · « i · · a · # • · · 9 9 10 96856
Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon eetterit, kuten die-tyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat, ja aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja vastaa-5 vat.
Vaihe (2) 10 R® Re y~\ O^fH-CHfR2 ~" N'0^C—CH,-R’ OH hapetus £ 15 Tämä vaihe voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin menetelmän A vaihe (3).
20 Vaihe (3) < R1 ♦ ch2o —
:’· : O aminometylointi M R
i · O
« s • · • · Tämä vaihe voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin s · *··1· menetelmän A vaihe (4).
i : ' 7 tee ··· • · · • · · * 25
Kaavan (I) mukaiset aminoketonijohdannaiset, joissa R1 on • # · I · 1 • ·· · *·· • · · « « · «
t “.· K“ H
: : : ' . N Z
« . · t 1 5 n 96856 ja R3 on vetyatomi, voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää seuraavat vaiheet: O 4 g R4 R'-C-CH.-R1 1 1 CHjO —1· R-C-CH-CH^n' ^
^ aminometylointi R2 R
10 Tämä vaihe voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin menetelmän A vaihe (4).
Kaavan (I) mukaiset aminoketonijohdannaiset, joissa R1 on 15
Dft / V
A
//\i tai \ / li z ja R3 on C^alkyyliryhmä, tai F? ja I? on liitetty yhteen 5- .’·2. 25 tai 6-jäsenisen alisyklisen ryhmän muodostamiseksi, voidaan ·'· : valmistaa menetelmällä, joka käsittää seuraaavan vaiheen: « « • · • · • · · • · · • · a · .1·1. O 4 O D4
, Il ^R . Il H H
.... R1-C-C=CH + HN^ s -► R-C-C—C-Ns *·1 R2 R3 ^ additioreaktio p1 pi R5 .· · f · · I · · ra· · ♦ ·· » « » ( f « r 1 « « ·
IMI
t · t c « · » · I I I 1 « 2 i a 12 96856 Tämä vaihe voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa -20° - 50°C:n lämpötilassa.
5
Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni ja vastaavat, eetterit, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat, halo-io genoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja vastaavat, ja etyyliasetaatti.
15 Kaavan (I) mukaisten aminoketonijohdannaisten happoaddi-tiosuolat voidaan valmistaa menetelmällä, jossa aminoketoni johdannainen saatetaan reagoimaan hapon kanssa.
20 Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että aminoke- tonijohdannaisen liuos saatetaan reagoimaan kloorivetykaasun tai kloorivetykaasun tai kloorivetyhappoa tai fumaarihappoa sisältävän liuoksen kanssa.
*·*· 25 • « 4 · ·.·, , Esimerkkeinä liuottimista, jotka sopivat liuosten valmistami- i « V. seksi, mainittakoon hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorime- • · taani, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat, alkoholit, kuten \.* metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi ja vastaavat, eette- 30 rit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja • · ♦ '* * vastaavat, etyyliasetaatti, asetoni, metyylietyyliketoni, vesi ja dimetyyliformamidi.
« « » · · • · · ·»· · ··· ► f · « « 35 Reaktiolämpötila voi olla -20° - 50°C.
» i · 4*1· · « • I I » I f · • t · •
, . IM
β · 13 96856
Keksinnön mukaisen aminoketonijohdannaisen annostus potilaalle vaihtelee riippuen hoidettavasta symptomista ja antotavasta. Kuitenkin niiden päivittäinen annostus voi olla aikuiselle yleensä 5 - 1000 mg, etenkin 50 - 300 mg.
5
Niitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti oraalisen valmisteen, kuten kapseleiden, tablettien, hienojen rakeiden, siirappien tai jauheiden muodossa tai parenteraa-lisen valmisteen, kuten injektioiden, suppositorioiden tai 10 voiteen muodossa.
Lisäaineina, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita tai laimentimia annosteltavien valmisteiden muodostamiseksi, voidaan käyttää edullisesti riippuen kusta-15 kin valmistemuodosta täyteaineita, kuten laktoosia, maissi- tärkkelystä, sokeria, sorbiittia ja kalsiumfosfaattia, sideaineita, kuten siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbiittia, polyvinyylipyrrolidonia ja hydroksipropyyliselluloosaa, voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, talkkia, poly-20 etyleeniglykolia ja piihappoa, hajotusaineita, kuten peruna tärkkelystä ja karboksimetyyliselluloosaa, kostutusaineita, kuten natriumlauryylisulfaattia jne.
j· ·\ Esimerkki 1 \ !25 5-(2 —metyyli—3-piperidinopropionyyli)-3-fenyyli-isoksatsoli- .; ; hydrokloridi • « • · · • · *···* (1) 5-(l-hydroksipropyyli) -3-fenyyli-isoksatsoli • · ♦ 30 200 ml:aan bentseeniä liuotettiin 18,5 g (0,12 moolia) bent- seenihydroksaamihappokloridia, joka oli valmistettu tunnetun menetelmän mukaisesti [J. Org. Chem., 45, 3916 (1980)], ja 10,0 g (0,12 moolia) l-pentyn-3-olia ja sitten lisättiin ti- • · poittain 18 g (0,18 moolia) trietyyliamiinia jääjäähdytyk- • *35 sessä. Annettiin reagoida palautus jäähdyttäen 10 tunnin ajan : ja sitten reaktioseos pestiin vedellä ja orgaaninen kerros « · • t , · · 14 96856 kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväällä (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 5-(l-hydroksipropyyli)-3-fenyy-li-isoksatsoll värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 19,3 g (79,7 %).
Sulamispiste: 101 - 102eC.
NMR (δ pprn, CDCl3): 1,0 (3H, t, J = 8 Hz), 1,6 - 2,2 (2H, m), 3,1 (1H, lev. s), 4,9 (1H, t, J = 6 Hz), 6,5 (1H, s), 7,3 - 7,6 (3H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m).
(2) 5-propionyyli-3-fenyyli-isoksatsoli 130 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 19 g (93,6 mmoolia) 5-(l-hydroksipropyyli)-3-fenyyli-isoksatsolia. Sitten lisättiin tipoittain liuos, joka oli saatu liuottamalla 6,4 g (64 mmoolia) kromihappoa sekaliuokseen, jossa oli 50 ml etikka-happoa ja 10 ml vettä. Reaktioseosta kuumennettiin 60*C:ssa 3 tunnin ajan ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kaadettiin jääveteen. Saostuneet värittömät kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten kuiva-:v. tettiin alennetussa paineessa. Kiteet puhdistettiin kroma- - ’4 tografoimalla piihappogeelillä (eluentti: heksaanin ja klo roformin 2:8-seos), jolloin saatiin 5-propionyyli-3-fenyy-li-isoksatsoli värittöminä kiteinä.
« • · -
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: : Saanto: 17,5 g (93,2 %).
Sulamispiste: 111 - 112eC.
i'i'1 NMR (6 pprn, CDCl3): 1,3 (3H, t, J = 8 Hz), 3,1 (2H, q, J = 8
Hz), 7,2 (1H, S)7,5 - 8,0 (5H, m).
15 96856 (3) 5-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli)-3-fenyyli-isoksat-soli-hydrokloridi 7,5 ml:aan dioksaania lisättiin 5,0 g (24,9 mmoolia) 5-pro-5 pionyyli-3-fenyyli-isoksatsolia, 3,3 g (27,3 mmoolia) piperi- diinihydrokloridia ja 1,2 g (40 mmoolia) paraformaldehydiä. Saatuun seokseen lisättiin 12 N kloorivetyhappoa (0,105 ml) ja sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Näin 10 saatu seos jäähdytettiin jäällä ja saostunut valkoinen sakka kerättiin suodattamalla. Näin saatu valkoinen kiintoaine lisättiin 100 ml:aan natriumbikarbonaatin kyllästettyä liuosta, jolloin reaktiotuote muuttui vapaaksi emäkseksi. Vapaa emäs uutettiin sitten eetterillä. Eetterikerros kuivatettiin 15 vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, niin että saatiin 5-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli)-3-fenyyli-isoksatsoli valkoisina kiteinä.
20 Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 3,7 g (49,9 %).
Sulamispiste: 114 - 116 °C.
NMR (S ppm, CDC13) : 1,3 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,5 - 1,8 (6H, m), I.! 3,5 - 4,0 (1H, m), 7,2 (1H, s), 7,5 - 7,7 (3H, m), 7,7 - 8,0 25 (2H, m) .
: ·' Yllä esitetyt kiteet (3,7 g) liuotettiin 80 ml:aan eetteriä • · · ’...· ja liuokseen johdettiin HCl-kaasua. Saostunut valkoinen • · · · kiintoaine kerättiin suodattamalla ja sitten se kuivatettiin, 30 jolloin saatiin hydrokloridi.
Saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset: : Saanto: 3,9 g (93,9 %) .
Sulamispiste: 161 - 162 °C.
• 35 Alkuaineanalyysiarvot: esitetty taulukossa 1.
* · « * 4 « • « 16 96856
Esimerkit 2-6
Taulukossa 1 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 sillä erotuksella, että esimerkin l-(3) pipe-ridiinihydrokloridin sijasta käytettiin vastaavaa amiinihyd- R4 rokloridia vastaavan, taulukossa 1 esitetyn -N -tähteen R5 liittämiseksi. Näin saatujen yksittäisten yhdisteiden analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 1.
_ 17 _ 96856
H Ej a N 00 «Ό CO
H »o vo Ho\o\ ^ m r-· 2 °oo υ ο ο υ o o
H H i-( I—I H H
JS 3 a s J tn ' p- O' 00 vt CM in * z « z *o z η <*
^ CO CO CO CO 00 (S
-P
^ CS H CO CM CO O' m « a Ό a *Ί vo p~ p' vo so
'tO
1-1 § 0) 9 5 r~r-t-mo\cMvo ^ 2 mm cm cm vo cm 3 ii -i n mm O o
rH p5 VO VO VO VO VO VO
d 3 (0
Eh ----
QJ
;;; -p [/1 CM rH m
H VO CM VO
O. r-v ft rt rH
in υ · · · H * rH O' *0 p v-T vo rH vo ?3 rH rH rH ' hj· in d
« « R
n / " a------
CM
J£J r-C rH r-1 0 ^ o o o CM a 5 . * Ρί — U d cm cm m • 2 o o o
0=O -¾ CM CM CM
1 z z z
I T* CM CM O
I O CM CM CM
JL rt1 a a a
\ ·* « IN tV
O _v rH rH rH
y* I ° ^ 0 u o ' * I · , · cn co co cm a a a - ni o o o 1 · ' ω rH CM cn _ 13 96856
*H
, Ή Q.I
^33 ^SS
35 °SS w«-
+j _ d) 3 Μ -P
n ^ co <r co r- 2 0 C . O O M N >0 *-<σ ^ co 00 00 00 2 2
P
Q
?0 cm in 0 O cm co ••H g» cm «ί jj. vo «n .,. cm in r-' vo so i-»
3 S
3 3 ^ 2 4J C .h m m 10 h 00 ni 'd CO VO in O' o 3 υ - - υ - - υ · · π 3 mm co n m 4 vO VO VO VO VO vo
rH
O
Λ!
M
3 3
r-H yi CM rH
H .d m <t r» S ftG“ ? ? 1H *9 · rH Ον Λ g v/ in co co
5 H rH
IO rH
« « 3
V / W
a----
Cv)
K r-i f-H rH
0 o o o
CM ^ nj X X X
«-V CM CM CM
Λ Λ So o o 1 q a a a I rH O -4·
I S, CM CVI CM
Λ £ x x x \ F ov r< ov
\ O r 1 rH rH rH
\ / H O <-> O
Ö ΐΟορ
_ CO
X
CO co co cm a x x a υ υ υ I · · ω >J «λ vo 19 96856
Esimerkki 7 3- (4-metoksifenyyli)-5-{2-metyyli-3-(l-pyrrolidinyyli)pro-pionyylijisoksatsoli-hydrokloridi 5 (1) 4-metoksibentshydroksaamihappokloridi
Liuos, jossa oli 25 g (0,18 moolia) 4-metoksibentsaldehydiä 100 ml:ssa etanolia, lisättiin tipoittain jääjäähdytyksessä liuokseen, jossa oli 15,3 g (0,22 moolia) hydroksyyliamiini-10 hydrokloridia ja 11,0 g (0,28 moolia) natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä. Tipoittaisen lisäyksen päätyttyä saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja etanoli tislattiin pois alennetussa paineessa. Liukenematon kiintoaine kerättiin sitten suodattamalla. Kiintoaine pestiin vedellä 15 ja heksaanilla. Pesuliuokset yhdistettiin suodoksen kanssa.
Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin pois, jolloin 4- metoksibentsaldoksiimi saatiin värittömänä nesteenä. Sen saanto oli 23,7 g (85 %). Se käytettiin seuraavassa reaktios- 20 sa ilman lisäpuhdistusta.
65 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 6,5 g (43 mmoolia) 4-metoksibentsaldoksiimia ja sitten lisättiin vähitellen 6,3 • · g (47 mmoolia) N-kloorisukkinimidiä huoneen lämpötilassa.
*. |25 Saatua seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan ja sitten reak- • · * tioseokseen lisättiin 300 ml vettä. Näin muodostunut seos : ·’ uutettiin etyylieetterillä. Eetterikerros pestiin kylläste- • · · ·...* tyllä suolaliuoksella ja sitten se kuivatettiin vedettömän • * · •V · magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin pois, jolloin 30 saatiin 4-metoksibentshydroksaamihappokloridi.
Saadun yhdisteen analyyttiset tulokset: : Saanto: 7,98 g (100 %).
• · · NMR (5 ppm, CDC13) : 3,80 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz) , 35 7,74 (2H, d, J = 8 Hz) , 10,23 (1H, lev. s).
< · · · t · 20 96856 (2) 5-(1-hydroksipropyyli)-3-(4-metoksifenyyli)isoksatsoli
Liuokseen, jossa oli 79,8 g (43 mmoolia) 4-metoksibentshyd-roksaamihappokloridia ja 7,23 g (86 mmoolia) l-pentyn-3-olia 160 ml:ssa bentseeniä, lisättiin tipoittain säilyttämällä sisäinen lämpötila 3 - 5°C:ssa liuos, jossa oli 6,53 g (64,5 mmoolia) trietyyliamiinia 80 mltssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja sitten lisättiin vettä, niin että reaktiotuote uutettiin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja kerättiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Öljyinen jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluentti: kloroformin ja metyylialkoholin 30:l-seos), niin että saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä [saanto: 8,07 g (81 %)].
(3) 3-(4-metoksifenyyli)-5-propionyyli-isoksatsoli 160 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 8,07 g (34,6 mmoolia) 5-(1-hydroksipropyyli)-3-(4-metoksifenyyli)isoksatsolia, joka oli valmistettu yllä vaiheessa (2), 4,83 g (58,9 mmoolia) natriumasetaattia ja 12,7 g Florisiliä (tavaramerkki, Wako-junyaku Inc.). Sekoittaen voimakkaasti saatua seosta siihen lisättiin pieninä annoksina 12,7 g (58,9 mmoolia) pyridi-niumkloorikromaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten liukenematon materiaali suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Jäännös kiteytettiin uudelleen n-heksaanista, jolloin saatiin 3-(4-metoksi-fenyyli)-5-propionyyli-isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 5,73 g (72 %).
Sulamispiste: 135 - 136eC.
NMR (6 ppm, CDC13): 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, S), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, s), 77,3 (2H, d, J = 8,8 Hz).
21 96856 (4)3-(4-metoksifenyyli) -5-{2-metyyli-3-l-pyrrolidinyyli)pro-pionyyli}isoksatsoli
Sekaliuottimeen, jossa oli 22 ml etyylialkoholia ja 5 ml 5 dikloorimetaania, lisättiin 2,22 g (9,61 mmoolia) 3-(4-metok- sifenyyli)-5-propionyyli-isoksatsolia, 0,96 ml 37 %:ista formaldehydin vesiliuosta ja 1,37 g (19,2 mmoolia) pyrroli-diinia, ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tunnin ajan. Lisättiin vettä ja etyylieetteriä ja saatu seos tehtiin 10 happamaksi 2N kloorivetyhapolla. Vesikerros erotettiin ja kerättiin. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten lisättiin dikloorimetaania uuttamista varten. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 3-(4-metoksifenyyli) -5-{2-metyyli-3-(l-pyrrolidinyyli)propionyy-15 li}isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,73 g (57 %).
Sulamispiste: 75 - 77 °C.
20 NMR (<S ppm, CDC13) : 1,27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 - 2,04 (4H, m), 2,24 - 3,28 (6H, m), 3,33 - 4,00 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz) .
! 25 Yllä esitetyt kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten .! ' ne lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuokseen. Muodos- ♦ tunut hydrokloridi kerättiin suodattamalla.
• · • · φ · · ··» *.* : Näin saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset on esitetty 30 taulukossa 2.
Esimerkit 8-17 • · • · · • ·· • · .Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet saatiin esimerkissä 7 esite- 35 tyllä tavalla sillä erotuksella, että käytettiin taulukossa 2 esitettyjä tähteen R6 liittäviä bentsaldehydijohdannaisia (0,18 moolia) esimerkin 7-(l) 4-metoksibentsaldehydin sijas- 22 96856 p4 / ta ja yhdistettä HN (19,2 mmoolia), jota käytettiin tau- R5 r4 lukossa 2 esitetyn tähteen liittämiseksi, esimerkin R5 7-(4) pyrrolidiinin sijasta. Näin saatujen vastaavien yhdisteiden analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 2.
• » · • · • · « · « • · • · • « * · · • · · • t • · • · · • · • · ··· > : ··· • « · • · · • · · « • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · ·
« I
* * · « 4 « - 23 - 96856 'iS4 o im uio cm im cm σ>
c? g H 00 CM ^mvo ^ CM CM
r-.'d U OV o U CM CM U H H UNI<1
jj o* r-l H H H rl rl H
+J
m q X P ui it 1¾ it tj in
_ VO |m ΛΟ\ Ό VO »H
dp Z ^ » Z «· z Ä °) °.
s r« ts co oo oo r-~ σν
P
Q
q -i oo vo m σν o <r>ov h x ^ ^ a °1 a °i ° a <*.
Ϊ VO VO VO VO VO N VO Im 5
It CM §
r< 03 U~l 00 VO CM |m Γ- VO
n .3 fx ιλ oo οι cm cm vo im 2 3 ο··ο··ο··ο··
^ -3 OvOv OOOO CM CM 1—1 O
-Χ V mm m in vo vo vo vo
3 H •—I
3 ----- _ Q) P -3 m oo tt ^ Ο «ί- r-l
H r-l r-l r-l OV
DjO · · I < W· r-l r-l |M Ov •H v— <f Ο -ί 00 E t—I H r-l in jg ‘ : *n $ o o.
·.: U 2" " -i “i ,: k 5 ? °1 o Π υ . r-, ' aa o u r! ^
H g A S 2 i S
: ·· v=o 3 g J 2 ’ f · I H ro (v> * * ··· 1 H O O (5*:
··· N N n O
ϊ : · \ s, z ? cm • · \ ° J? 'Tm % Z z
H a°* X4 CM PJ
/ € 2 2 *-! *- : : : >--υ--υ--<?<--u ~ • m V0 9 “ r? q q u σ * · · «
'9 ¥~~ ~7 I
:=· I e- £ %0 · f &5 • · ___\£? o ^ J °~ 5 IM oo σ> o 96856
H
^ **Η H Q* Οι Ον νΟ νΟ £ 8 Η°;η * £ ο Μ >-Η υ 00 00 U Ον Ο Γί·· rj 00 ° 3 · £ ^ * * υ ο ο υ ^ ν q χ -ρ <#> Ζ 2 ™ Ζ . m m <52 w r-. r- r» *" μ r~ <f vo m
0 Z *Ί ^ Z
§ <t r» r-O «* flj jj- o\ o jjj vo — £ ^ m cm ΗΛ § 5 s0:0.
y Π3 K1 VO m u~l -p δ (0 $ .—, Ja o n oo m r--<o ·ί n
___ H I"- CO -J- r—i (M Oi VO H
'3 υ · · ο · · o · υ · · is <j vt r»r» oo» m vo cm n mm mm vom mm o a x ----- Λί a rj φ
3 )J
nj (/) (^- CM O CM
c_i h eo co m <t
n. c"v t—I H H H
(/) O I I I I
•Η · <ί Ο σν O
p — co co Ό <f
(3 f—( rM r—l H
^ m h ... OS (¾ :.: \/ ---^---- *·.i ? ö ö g ':ϊ S-S ? = 0~ v. -r *; *: 0=0 I θ' 551 £ I ä a" %. - v A δ "o, xs = fc2 ra I <? υ ° <? < f · · «
• ·« VO
:;·! κ ^ α ρ u σ ' t # ^rö Φ Φ υ y H CJ <Ό *ί y r-4 «—< ι—< -25- 96856 Ή rH D|
>1 g VO ON CO
<D OOCVi 1—4 On ΗΛ rI
rH ^ ^ ^ O O
P id o-!~J o co o o
jj CH C'J
| l «—4 rH
Φ 3 x -p en rö nj (0 o oo MW r~ r-( h n vo o
r~> ft! - · CM 00 O ON
dp «*1; r-t z - . z · ·
rl rl rl O r-l O
t—l f—I i—I t—I
U ro ON
Q 2 r- co b vo in oo <t m H χ ^ « X Ό. <*.
j* r-l On ^ a ή1 se *Ί °.
D <ti Ut VO
5 § d <u
(0 £ VO 00 00 O r-ι CM
•ΓΊ -H on -J r» on oo —- m O · · O · · O · ·
3 r-l r-l <f <J VO NO
^ 0 ui m in m mm O ^____
Ai
2 <U
^ -K .
" 2 « «MO
(ο ·Η CM -i O
pH Pi /v On t—I (M
tn o i t •d · O O in
S v-' ON «i ON
^ rH H
d· tn d : .·. « rt ö 1 .' --o--—--
• i « ^ 04 O
. 1 » I X ΓΊ 1 , · cg .x
. M H lT> rH
: . .· m u £ o £ kk jo 5 ? ? * · o-o > . - : * : i $ r-, cj o - · 0=0 S · * «
«·» I □ (N| · Z
* Ϊ H ° » -·
•. - I TV CM O CM
X e z r1 ä « · > X \ rv m z oo ’ f' O flj ** ON r-l \ / «H 2 ° >=Z § * *
/ A 00 rH
• / n U
... / y
f ·· VO
'* * L J [ ] O
w *-zJ
t#· II· ' 1 »' « I i · ’11 - 1 — 1 — —————— * VI - (sU" ^ (°ν°~ ' u o , . ss ^ u"* \© f"*
|V) «H rH r-H
26 96856
Esimerkki 18 3-bromi-5-(2-metyyli-3-piperdinopropionyyli)isoksatsoli-hydrokloridi 5 (1) 3-bromi-5-(l-hydroksipropyyli)isoksatsoli 800 ml:aan etyyliasetaattia lisättiin 8 ml vettä, 60,0 g (0,6 moolia) kaliumvetykarbonaattia ja 73,5 g (0,88 moolia) 1-10 pentyn-3-olia. Sekoittaen lisättiin 40,5 g (0,2 moolia) dibromiformaldoksiimia huoneen lämpötilassa 3 tunnin kuluessa. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan, sitten lisättiin vettä ja reaktiotuote uutettiin etyyliasetaatilla. Konsentroinnin jälkeen saatiin 3-bromi-5-15 (1-hydroksipropyyli) isoksatsoli öljynä. Se tislattiin frakti on keräämiseksi 97 - 102 °C:ssa/2 mmHg.
Saadun fraktion analyyttiset tulokset:
Saanto: 18 g (74 %).
20 NMR (ί ppm, CDC13): 1,0 (3H, t, J = 7 Hz), 1,7 - 2,2 (2H, m), 3,7 (1H, lev. s), 4,8 (1H, t, J = 7 Hz), 6,3 (1H, s).
; ·, (2) 3-bromi-5-propionyyli-isoksatsoli ;25 100 ml:aan etikkahappoa lisättiin 15 g (73 mmoolia) alkoholi- I;';’ johdannaista [3-bromi-5-(l-hydroksipropyyli) isoksatsoli], : ·* joka oli saatu yllä olevassa vaiheessa (1), ja sitten lisät- • · · *...: tiin tipoittain säilyttämällä sisäinen lämpötila 10° - 15 ··· : °C:ssa liuos, jossa oli 5,4 g (54 mmoolia) kromihappoa etik- 30 kahappo-vesi-liuoksessa (80 ml etikkahappoa ja 5,5 ml vettä).
Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan, sitten liuotin tislattiin pois alennetussa .·. : paineessa ja vettä ja natriumvetykarbonaattia lisättiin • ·· ,·;·* seoksen tekemiseksi alkaliseksi. Lisättiin etyylieetteriä I « * 35 reaktiotuotteen uuttamiseksi. Uute konsentroitiin, niin että « · : 3-bromi-5-propionyyli-isoksatsoli saatiin värittöminä kitei- nä.
• « 27 96856
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 12,0 g (81 %).
Sulamispiste: 35 - 37 °C.
NMR (δ ppm, CDC13): 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 3,0 (2H, q, J = 7 5 Hz), 6,9 (1H, s).
(3) 3-bromi-5-(2-metyyli-3-piperdinopropionyyli)isoksatsoli-hydrokloridi 10 Käyttämällä 3,0 g (14,7 mmoolia) yllä kohdassa (2) valmistettu ketonijohdannaista (3-bromi-5-propionyyli-isoksatsoli), 1,98 g (16,4 mmoolia) piperidiinihydrokloridia ja 0,72 g (24 mmoolia) paraformaldehydiä saatiin Mannich-emäs öljynä esimerkin l-(3) mukaisesti. Emäs muunnettiin samalla tavalla 15 hydrokloridiksi, jolloin saatiin 3-bromi-5-(2-metyyli-3- piperidinopropionyyli)isoksatsoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä.
Saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset: 20 Saanto: 2,5 g (45 %).
Sen sulamispiste ja alkuaineanalyysiarvot on esitetty taulu- : kossa 3.
• · • » « ’ 25 Esimerkki 19 • * t • · • · · 3-propionyyli-5- (2-piperidinometyyli)propionyyli-isoksatsoli- • · hydrokloridi • · · • · · 30 (1) 3-propyyli-5-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli)isoksat- soli 50 ml:aan kloroformia liuotettiin 5,0 g (57,5 mmoolia) n- • · butyylialdoksiimia ja 0,3 ml pyridiiniä, johon sitten lisät-35 tiin 7,6 g (57,1 mmoolia) N-kloorisukkinimidiä pieninä annoksina säilyttämällä sisäinen lämpötila samalla alle 35 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen ·;·; lämpötilassa tunnin ajan. Liuokseen lisättiin : « I · t 28 96856 6.0 g (71,4 mmoolia) l-pentyn-3-olia ja 5,9 g (58,4 minoolia) trietyyliamiinia. Sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan 40° - 50 °C:ssa. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, sitten lisättiin vettä ja reaktiotuote uutettiin sitten 5 dietyylieetterillä. Konsentroinnin jälkeen jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluentti: kloroformi), niin että saatiin 3-propyyli-5-(l-hydroksipropyyli) isoksatso- li. Se liuotettiin asetoniin, hapetettiin Jonesin reagenssil-la jääjäähdytyksessä ja puhdistettiin piihappogeelikromato-10 grafialla (eluentti: kloroformi), niin että saatiin 3-propyy-li-5-propionyyli-isoksatsoni värittömänä öljynä.
Saadun öljyn analyyttiset tulokset:
Saanto: 6,9 g (72 %).
15 NMR (5 pprn, CDC13) : 0,9 - 1,3 (6H, m), 1,3 - 2,0 (2H, m), 2,5 -3,1 (4H, m), 6,8 (1H, s).
(2) 3-propyyli-5-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli)isoksat-soli-hydrokloridi 20 2.0 g:sta (12 mmoolia) yllä kohdassa (1) valmistettua 3-propyyli-5-propionyyli-isoksatsolia, 1,7 g:sta (14 mmoolia) piperidiinihydrokloridia ja 0,5 g:sta (16,7 mmoolia) parafor- ; maldehydiä saatiin 3-propyyli-5-(2-metyyli-3-piperidinopro- l · ‘ 25 pionyyli) isoksatsoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä esimer- ; kin l-(3) mukaisesti.
• « • 1 • · «
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: • · · ·.· · Saanto: 2,2 g (70 %) .
30
Sen sulamispiste ja alkuaineanalyysiarvot on esitetty taulukossa 3.
• · et» # · · • ·
»M
I t
i I
4 « 4 1 • t ♦ I I « «Il · II1 «li 1 Ϊ 1 I» · 29 96856
Esimerkki 20 3- (5-metyyli-2-furfuryyli)-5-{2-metyyli-3-(1-pyrrolidinyy-li)propionyyli>isoksatsoli-hydrokloridi 5 (1) 5-(1-hydroksipropyy1i)-3-(5-metyy1i-2-fur furyy1i)-i sok- satsoli
Noudattamalla tunnettua menetelmää [Tetrahedron, 40, 2985 (1984)] 2,9 g (21,5 mmoolia) N-kloorisukkinimidiä lisättiin 10 huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli 2,44 g (19,5 mmoolia) 5-metyyli-2-furfuraalialdoksiimia ja 0,8 ml pyridiiniä 50 ml:ssa kloroformia. Muodostunutta seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisättiin 3,3 g (39 mmoolia) l-pentyn-3-olia ja sitten tipoittain 3-5 °C:ssa 15 liuos, jossa oli 2,9 g (29 mmoolia) trietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia. Näin saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten lisättiin vettä. Reaktiotuote uutettiin kloroformilla. Liuos tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluent-20 ti: kloroformin ja metanolin 50:l-seos), jolloin saatiin 5- (1-hydroksipropyyli)-3-(5-metyyli-2-furfuryyli)isoksatsoli keltaisena öljynä.
Analyyttiset tulokset olivat seuraavat: : .25 Saanto: 3,7 g (91 %) .
I NMR (5 ppm, CDC13) : 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,92 (2H, d) , :V: 2,38 (3H, lev. s), 4,80 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,10 (1H, lev.
d, J = 3,0 Hz), 6,43 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,0 Hz) .
.·:·30 (2) 3-(5-metyyli-2-furfuryyli)-5-propionyyli-isoksatsoli
Liuokseen, jossa oli 3,67 g (17,7 mmoolia) vaiheessa (1) valmistettua alkoholijohdannaista [5-(l-hydroksipropyyli)-3-(5-metyyli-2-furfuryyli)isoksatsoli] 13 ml:ssa dikloorimetaa-35 nia, lisättiin 2,47 g (30 mmoolia) natriumasetaattia ja 6,5 g (30 mmoolia) pyridiniumkloorikromaattia. Muodostunutta 30 96856 seosta sekoitettiin voimakkaasti. Seosta sekoitettiin 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten liukenematon materiaali suodatettiin pois ja liuotin tislattiin sitten pois, jolloin saatiin 3-(5-metyyli-2-furfuryyli)-5-propionyy-5 li-isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,52 g (42 %).
Sulamispiste: 100 - 103 °C.
10 (3)3-(5-metyyli-2-furfuryyli)-5-{2-metyyli-3-(l-pyrrolidino-yyli)propionyyli}isoksatsoli-hydrokloridi 15 ml:aan etyylialkoholia lisättiin 1,52 g (7,4 mmoolia) yllä 15 kohdassa (2) valmistettua ketoni johdannaista [3-(5-metyyli-2-furfuryyli)-5-propionyyli-isoksatsoli], 0,75 ml 37 %:ista formaldehydin vesiliuosta ja 1,1 g (14,8 mmoolia) pyrrolidii-nia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 15 ml 2N kloorivetyhappoa ja 20 20 ml etyylieetteriä. Näin saatua seosta sekoitettiin, sitten vesikerros erotettiin ja kerättiin. Vesikerros tehtiin alka-liseksi kaliumhydroksidin liuoksella. Muodostunut liuos uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivatettiin .. . vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin tislattiin ; ·*25 sitten pois, jolloin saatiin otsikon mukainen Mannich-emäs, • ·' s.o. 3-(5-metyyli-2-furfuryyli)-5-{2-metyyli-3-l-pyrroli- dinyyli)propionyyli}isoksatsoli keltaisena öljynä.
·· · • * · • 0 • 0
Analyyttiset tulokset olivat seuraavat: • · · 30 Saanto: 1,3 g (61 %) - öljy.
NMR (S ppm, CDC13) : 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 - 2,17 (4H, m), 2,27 - 3,33 (6H, m), 2,40 (3H, s), 3,40 - 3,97 (1H, m), 6,12 (1H, lev. d, J = 3,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,07 (1H, s).
I I « « t 31 96856
Yllä esitetyllä tavalla saatu öljyinen aine (1,3 g) liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia ja sitten lisättiin 2 ml 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta. Muodostunut liuos konsentroitiin, jolloin saatiin 3-(5-metyyli-2-furfuryyli)-5-{2-5 metyyli-3-(l-pyrrolidinoyyli)propionyyli}isoksatsoli-hydro-kloridi värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,4 g (60 %).
10
Sen sulamispiste ja alkuaineanalyysiarvot on esitetty taulukossa 3.
Esimerkki 21 15 3-bentsyyli-5- (2-metyyli-3-piperidinopropionyyli) isoksatsoli-hydrokloridi (1) 3-bentsyyli-5-(1-hydroksipropyyli)isoksatsoli 20 Käyttämällä tunnetun menetelmän [Gazetta Chimica Italiana, 110. 341 (1980); J. Org. Chem., 33, 476 (1968)] mukaisesti valmistettua fenyyliasetohydroksamoyylikloridia otsikkoyhdis-te valmistettiin seuraavalla tavalla.
: ‘.25 : 10 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä liuotettiin 2 g (12 mmoo- :Y: lia) fenyyliasetohydroksamoyylikloridia ja 7 g (83 mmoolia) • · ·*·*; l-pentyn-3-olia. Samalla, kun muodostunut reaktioseos pidet- .·*·. tiin 2-5 °C:n sisäisessä lämpötilassa jää jäähdytyksessä, .*•*30 siihen lisättiin tipoittain 1,27 g (12 mmoolia) trietyy- liamiinia. Tipoittaisen lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin sitten veteen. Reaktiotuote uutettiin dietyylieetterillä. Konsentroinnin jälkeen reak-35 tiotuote puhdistettiin piihappogeelikromatograf iällä (eluent-ti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 5:l-seos), jolloin saatiin 3-bentsyyli-5-(l-hydroksipropyyli)isoksatsoli värittömänä [·'··[ öljynä.
« · 32 96856
Saadun öljyisen aineen analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,9 g (73 %).
NMR (S ppm, CDC13): 0,96 (3H, t, CH3, J = 8 Hz), 1,64 - 2,10 (2H, m, CH2), 3,92 (2H, s, CH2), 4,5 - 4,8 (1H, ro, CH), 5,92 5 (1H, s), 7,24 (5H, lev. s, aromaattisia protoneja).
(2) 3-bentsyyli-5-propionyyli-isoksatsoli 20 ml:aan asetonia liuotettiin 1,8 g (8,3 mmoolia) yllä 10 kohdassa (1) valmistettua alkoholijohdannaista [3-bentsyyli- 5-(l-hydroksipropyyli)isoksatsoli]. Sitten suoritettiin Jonesin hapetus pitämällä lämpötila samalla 4-5 °C:ssa jääjäähdytyksessä. Reaktion annettiin edetä, kunnes kromi (IV) oksidin vesipitoisen rikkihappoliuoksen vaaleanpunainen 15 väri säilyi heikosti. Sitten reaktioseokseen lisättiin iso-propyylialkoholia. Liukenemattoman materiaalin suodattamisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pii-happogeelikromatografiällä (eluentti: n-heksaanin ja etyy liasetaatin 9:l-seos), jolloin saatiin 3-bensyyli-5-pro-20 pionyyli-isoksatsoli värittömänä öljynä.
Saadun öljyisen aineen analyyttiset tulokset: IR (v cm'1, puhdas): 2970, 1690, 1460, 920.
; ;*25 (3)3-bentsyyli-5-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli)isoksat- * · · • ·’ soli-hydrokloridi • · ♦ · « • « · • · ·♦ · • V 1,5 g (7 mmoolia) yllä kohdan (2) mukaisesti valmistettua 3- bentsyyli-5-propionyyli-isoksatsolia, 0,93 g (7,7 mmoolia) :*·*: 30 piperidiinihydrokloridia, 0,25 g (8,3 mmoolia) paraformalde- hydiä ja kaksi tippaa 12N kloorivetyhappoa kuumennettiin 2 ml:ssa dioksaania palautusjäähdyttäen 60 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseos jätettiin kylmään paikkaan 3 päiväksi, jolloin se muuttui kiinteäksi. Kiintoaineeseen 35 lisättiin dietyylieetteriä. Kiintoaine kerättiin suodattamal la ja sitten se kuivatettiin, jolloin saatiin 3-bentsyyli-5- 1 I I I 1 « * 1 « i 33 96856 (2-metyyli-3-piperidinopropionyyli) isoksatsoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: 5 Saanto: 1,6 g (73,5 %) .
Sen sulamispiste ja alkuaineanalyysiarvot on esitetty taulukossa 3.
10 Esimerkki 22 3-bentsoyyli-5- (2-metyyli-3-piperidinopropionyyli) isoksatsoli-hydrokloridi 15 (1) 3-bentsoyyli-5-propionyyli-isoksatsoli 5,0 g (27,3 mmoolia) tunnetun menetelmän [J. Org. Chem., 409 (1942)] mukaisesti valmistettua bentsoyyliasetohydroksamoyy-likloridia ja 5,0 g (59,5 mmoolia) l-pentyn-3-olia saatettiin 20 reagoimaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajaksi. Reaktioseos lisättiin veteen ja sitten se uutettiin etyylieetterillä. Uute konsentroitiin ja sitten se puhdistettiin piihappogeeli-kromatografiällä (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin , , otsikkoyhdiste, nimittäin 3-bentsoyyli-5-(1-hydroksipropyy- • ·’ 25 li)isoksatsoli. Se liuotettiin asetoniin ja sitten lisättiin : Jonesin reagenssia tipoittain jääjäähdytyksessä, niin että se • · ·.·,· hapetettiin alkoholista ketonimuodon muodostamiseksi. Reak- • · · • *,! tioseokseen lisättiin isopropyylialkoholia. Liukenematon materiaali suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, 30 jolloin saatiin 3-bentsoyyli-5-propionyyli-isoksatsoli värit- töminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 4,9 g (77,6 %).
35 Sulamispiste: 70 - 71 °C.
: (2) 3-bentsoyyli-5- (2-metyyli-3-piperidinopropionyyli) isok- : ' satsoli-hydrokloridi I I > • a a • · a « a * · 34 96856 2,0 g (8,7 mmoolia) yllä kohdassa (1) valmistettua ketonijohdannaista (3-bentsoyyli-5-propionyyli-isoksatsoli), 1,1 g (9,1 mmoolia) piperidiinihydrokloridia, 0,32 g (10,7 mmoolia) paraformaldehydiä ja 2 tippaa 12N kloorivetyhappoa kuumennet-5 tiin palautusjäähdyttäen 3 ml:ssa dioksaania 60 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisättiin vettä ja sitten se uutettiin dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten reaktiotuote uutettiin etyylieetterillä. Uute kuivatettiin 10 vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin öljyinen aine (1,5 g). Öljyinen aine liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia ja sitten lisättiin 2 ml 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta jääjäähdytyksessä. Saostunut aine kerättiin suodattamalla ja pestiin n-hek-15 saanilla, jolloin saatiin 3-bentsoyyli-5-(2-metyyli-3-piperi- dinopropionyyli)isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,2 g (42 %).
20
Sen sulamispiste ja alkuaineanalyysiarvot on esitetty taulukossa 3.
Esimerkit 23 - 27 : V 25 : '.· Kuten taulukossa 3 on esitetty, esimerkin 23 yhdiste valmis- ·.·.· tettiin esimerkissä 19 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, :*·]: että asetoaldoksiimia käytettiin esimerkissä 19-(1) käytetyn n-butyylialdoksiimin sijasta. Toisaalta esimerkkien 24, 25, 30 26 ja 27 yhdisteet valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavlla sillä erotuksella, että tiofeenialdoksiimia, 5-metyy-li-tiofeeni-2-aldoksiimia, pyridiini-2-aldoksiimia ja 5-etyyli-2-furfuraalialdoksiimia käytettiin esimerkin 20-(1) 5-metyyli-2-furfuraalialdoksiimin sijasta. Näin saatujen yhdis-35 teiden analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 3.
; 96856 - 35 -
•H
P
'sLe' σν co cm m <j r·· cm r» r-f ^ r- <f ^, ·“< ·“· gd U * °. U r-i ^ °d0 « ^ ^ O ^ ^ n J3 ^ m <*3 r-I r-I rI pi r-li—I t—1
4J CM CM
Φ 2 X. -2 in nj Φ ,¾ o cm _ * «« r-ι o (O CM co r» CM o dP OO z co co 2°°; Z ^ °°.
W i-<r-( ΟΝΟΝ CO OO 00 r»- r» (J ο ΙΟ
0 z CO O
y 05 05 OO OO CM O CM OV O' O
H ffi(OCO gjCMCM JJ.COCO
i? 03 CO VO VO r» Γ-» Ό Ό ifi r-* o\ H1 as ·*! Ή is ^ Φ
-r> C O'.-» O'·-» Ό m H » O' CO
•3 ο Ό com I—» in 'ί'ΐ cor» m ο··υ··ο··ο··υ·· O p cm cm σ» σν σ' co m m cm O' ,χ χ »i»i «n m in m ιο o voin % 3 r~i I - — I " ' — ' -— - 1,1 — — ·™ 2 Φ H Φ ?l M co O ^ VO n
Si vo en m· m m y c-s «-» f—i ·-* cH ^ D-l o i I » · · W · rM «tf O m «tf •H vx io o ^ «n m
§ fH «-» r»· *"M *—I
•d* »n ,3 « « 3 : · : n /" u) . . z------ :*.·. 1 • · <M »—» • * EC υ «-» r-4 r-ι r-> .·.’. n υ Ä S ^ a ac ... ng JjJ X se 33 3i
. . O—U 5 o'* CM <n CM CO
: · : t A cm o o o o
: . u= O -rt -¾ CM CM CM CM
... | 2 U x z z Z
• · I 3 to -σ O Ό cm
·.,.· I H r» CM CM OJ CM
.·:·. A £ x ^ 2
(fas-TiToiT
/z J__!_____
.f *ΐ o o g o Q
IM , | I I * • · i 6
« lA · N -λ. Ä O
· n x υ V
^ (3J
• o__ J oo σ' O ·"-< cm
,3 r-l r-t CM CM CM
_ 36 _ 96856 h
'sL & O ro 1CH
® ,Oto o\r^ cm ui -i i'- rH υ * ' _ι O' _. CM CM u * "
3 (rt ro ro " . . ΓΓ O O
P —' e-1 ·-· ^ H rl ^ CN M r-tr-l 4J 1-4 H r-l r-l S3
a S
j co ^ . -ί rs h w
M Γ'· Γ-» _i lA A] (A Γ» OO __ lA
r- CM CM W1 . «o . °°. <t<M £ 2 ^ oo o\ o Ä ' · 55 , .
^ O O o O · r-l r-l rM ,3 « 00 4-> m o m ro Q 55 ** * 55 O ® y vo <f 00 « im CM <t <f •H u; ^ Λ χ «O «"_ & ^ ^ r- « <t ro ·* « ** 3 31 SS O'. * « « 3 j2 ia uo vo m ^ §
P <D
(0 G <i co im im Oi-< «tfro ίο N
.—, P CM |M O lA CM O « H CM CO
O <e o o o·· υ · · υ · · p N (O roro irt ^ O» ffi O O'
4¾ IA IA IA lA IA IA lAlA VO UI
" ^ o ------- *
V
3 h q
P -P O VO CM , CM
(rt w 00 Mt «A g CM
Fh 3 ;P> " r-l r-l 2 " " ΟιιΟ lii".
5 ♦ 00 IA r-t (L r-l H w rv ^ m g* cm S r-l r-l r-l O' r-l - -m· in JS __ « « 3 : .* \ / w______ • · · Ä - • I K r-l ri o O ^ g S S ? sg s
o-ö 5 Vm « ^ V
ύ-o § ^ o o ~ «g* • · I 3 55 a* 55 2, 55
• * I H O ^ O JP CM
··· j i—I OM 2 l£4 Q\ /S. >1 * x S r-l * S 3 a 3 * -3 \ , 3 W o 3 υ \— Z Ή o / s • · * / — -- » i » r
·*· VD
’··: w ^ o σ o σ σ ... ( Ζ τ · 1 · . · vi - *- ί <g* Λ.
. \-ίΡ '—f X ro
• * rt ov5C
<-> 'o y M ΐΛ VO h*
jJj CM CM CM CM CM
37 96856
Esimerkki 28 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}isoksatso- li-hydrikloridi 5 (1) 3-fenyyli-5-hydroksimetyyli-isoksatsoli 700 ml:aan kloroformia liuotettiin 100 g (0,72 mmoolia) esimerkissä 1-(1) valmistettua bentshydroksaamihappokloridia 10 ja 81 g (1,4 mmoolia) propargyylialkoholia ja sitten lisät tiin tipoittain 87 g (0,86 mmoolia) trietyyliamiinia jääjäähdytyksessä. Tipoittaisen lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 50 °C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktioseos pestiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivatettiin vedettömän mag-15 nesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin pois. Jäännös pestiin heksaanin ja etyyliasetaatin 10:1-sekaliuottimella, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-hydroksimetyyli-isoksatsoli kiteinä.
20 Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 100,6 g (80,0 %).
Sulamispiste: 48 - 50 °C.
NMR (<S ppm, CDC13) : 3,30 (1H, lev. s), 4,78 (2H, s), 6,52 i (1H, S), 7,16 - 7,57 (3H, m), 7,57 - 7,97 (2H, m).
! V>5 : (2) 3-fenyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihappo
• ·* · I
• · ·· · « • ·· · 1,5 l:aan vettä suspendoitiin 50 g (0,3 moolia) yllä kohdassa • M « .*:.*·.··. (1) syntetisoitua 3-fenyyli-5-hydroksimetyyli-isoksatsolia ja ,*••30 13,7 g (0,34 moolia) natriumhydroksidia. Muodostunut suspen- « · · sio pidettiin 30 °C:ssa lisäämällä samalla kolmena annoksena • · 1 72,2 g (0,46 moolia) kaliumpermanganaattia. Muodostunutta • · · *. seosta sekoitettiin sitten 50 °C:ssa 30 minuutin ajan. Muo- *** dostunut mangaanidioksidi suodatettiin pois ja suodos tehtiin 35 happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Muodostunut valkoinen kiintoaine kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivatettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-fenyyli-•. · isoksatsoli-5-karboksyylihappo.
38 96856
Saadun karboksyylihappojohdannaisen analyyttiset tulokset: Sulamispiste: > 250*C (hajaantui).
NMR (6 ppm, CDCl3 + DMSO-dg): 7,34 (1H, lev. s), 7,40 - 7,74 (3H, m), 7,80 - 8,00 (2H, m), 11,40 (1H, lev. s).
(3) 3-fenyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihappokloridi 500' g:aan (4,2 moolia) tionyylikloridia lisättiin 110 g (0,58 moolia) yllä kohdassa (2) valmistettua 3-fenyyli-isok-satsoli-5-karboksyylihappoa ja sitten lisättiin edelleen 2 ml dimetyyliformamidia. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä tio-nyylikloridi tislattiin pois alennetussa paineessa ja sitten lisättiin 500 ml bentseeniä. Kun näin saatu seos tislattiin alennetussa paineessa, saatiin otsikkoyhdiste, s.o. 3-fenyy-li-isoksatsoli-5-karboksyylihappokloridi kiintoaineena. Se käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
(4) 3-fenyyli-5-butyryyli-isoksatsoli 130 ml:aan bentseeniä lisättiin 12,9 g (97,7 mmoolia) etyy-limalonihappoa, 20,2 g (240,5 mmoolia) 3,4-dihydropyraania ja 2 tippaa väkevää rikkihappoa. Niiden annettiin reagoida 1 tunnin ajan jääjäähdytyksessä, jolloin valmistui dipyranyy- li-etyylimalonaatti. Reaktioseokseen lisättiin 4,7 g (117,5 mmoolia) 60%:ista natriumhydridiä ja sitten kuumennettiin *···* sekoittaen 50*C:ssa 5 tunnin ajan. Näin valmistettuun reak- : tioseokseen lisättiin jääjäähdytyksessä liuos, jossa oli 15,0 g (79,4 mmoolia) yllä kohdassa (3) valmistettua 3-fe-ϊ.;#ί nyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihappokloridia 70 ml:ssa tet- rahydrofuraania. Näin saadun seoksen annettiin reagoida huo-neen lämpötilassa 12 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml etikkahappoa ja sitten sitä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 8 tunnin ajan. Näin saatu reaktioseos kaadettiin veteen ja sitten se uutettiin bentseenillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaatin vesi- 39 96856 liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja sitten se kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Bentseenin poistislaamisen jälkeen jäännökseen lisättiin heksaania. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3-5 fenyyli-5-butyryyli-isoksatsoli.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 14,6 g (85,6 %).
Sulamispiste: 90 - 92 °C.
10 NMR (δ ppm, CDC13) : 0,8 - 1,2 (3H, m), 1,4 - 2,1 (2H, m), 3,0 (2H, t, J = 6 Hz), 7,1 (1H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,6 - 8,0 (2H, m).
(5) 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}isok-15 satsoli-hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti 14 g (85, 1 mmoolia) 3-fenyyli-5- butyryyli-isoksatsolia, 8,4 g (78,5 mmoolia) pyrrolidiinihyd-rokloridia, 2,6 g (86,7 mmoolia) paraformaldehydiä ja 20 20 tippaa väkevää kloorivetyhappoa saatettiin reagoimaan 20 ml:ssa dioksaania, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrroli-dinyy1imetyyli)butyryy1i> isoksatsoli.
• ·" Saadun yhdisteen analyyttiset tulokset: : · :25 Saanto: 13,4 g (69,1 %) .
Sulamispiste: 68 - 69 °C.
NMR (δ ppm, CDC13) : 0,9 (3H, t, J = 7 Hz), 1,3 - 2,0 (6H, m), 2,8 - 3,7 (7H, m), 7,2 (1H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,6 - 8,0 • 94 · :’··.··, (2H, m) .
’30 • · · . V ’ Yllä esitetyllä tavalla saatu yhdiste liuotettiin etyy- • · « IV. liasetaattiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla. Muodostunut • · · \ 1 liuos lisättiin tipoittain 4N kloorivety-dioksaani-liuokseen, *“ jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2- (1-pyrrolidinyylimetyyli) buty- 35 ryylijisoksatsoli-hydrokloridi kiteinä.
♦ ·' «' 1 • . I 1 1 « · • · 40 96856 Näin saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 4.
Esimerkit 29 - 35
Taulukossa 4 esitetyt yhdisteet saatiin esimerkissä 28 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että käytettiin taulukossa 4 esitettyjä hydroklorideja (78,5 mmoolia), jotka pystyi- R4 R4
vät muodostamaan yhdisteen HN vastaavan ryhmän -N
R5 R5 liittämiseksi, esimerkin 28-(5) pyrrolidiinihydrokloridin sijasta.
Näin saatujen vastaavien yhdisteiden analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 4.
« · • · • · · • » • · i : • ·· • ·« • · · I · « • · # • · » ·· · • · · • · · • · · «·· •« · · • I « i : 1 · • i _
• I
• · f - 41 - 96856 Τι (r oo m vo n or» m , ui » . r-< m , rl h .Lm Ö00 «Or^ ^OO- jjS r-l r-l r-l r-l r-t r-l ^ r-l
-P
ϋ 3 8 S
vP to _ r~ r- m m oo oo cm cm # z »o» z ov r- z ^ ® ^ 03 00 00 N P- 00
P
O
.5 CM r-l NH r-l VO O Ρ-
Α S Ov « j; N o ac VO OO ffi m CM
vo vo p» p» vo vo p- •5 r- o r-l uo cm o OV Ov
(rt m O vt 00 M3 -i r-ι CM
d ο··υ··ο··ο·· m” v <f uo mj r-ισ» vo vo
□ vO vo vo VO vo ID vo VO
o < * y ----- § 1 g £-1 θ' P- CM r-l
Hr-, in IA VO lA
Pl U r-l r-l r-l r-l t/3 · i I <
d v-' to vo r-l OV
s S «n vo j3 r-, rrt r-l r-l vu· in q rt rt w
Nzx-----:
CM
in K r-l r-l r-l r-l
K O O O O O
cm ® ie * z z *jf*
• . U-O jrt CM CM CO CM
• · I öOOOO
··· 0=0 (3 CM CM CM CM
t : I J2 z z z z
··· I LJ CM -i CM VO
·*· r-l CJ CM · CM CM
2 j : >L · >, z z z z
. /N C 00 OV 00 O
CV'O r-l - r-l r-l CM
\ , (ö o o o o \=Z ή / 9 • · · / vA| • · * I ' 1 < _ • · · / \
» · · ( I
\ // * V / • · · ro *?’ 1/ Φ o o o .·. : v i z • · J m OV O rrt
^ ® CM «n CA
. 42 - 96856
•H
° £ £ S 2 3 «n
— ® H° -I H r-t IM |M
3^ υο ^ υ o o «oio;
|jO HH H r-l r-l en ON
<P
iS 3 a s >-3 w _ n h OO com cm o <*> Ä ·"! ^. Z Ί °. Z °. °l Z ^ 2 σ> «o ό ό oo jm im
-P
o 2 I-I CO O' CO CM VO O 00 ω ä®!1'"! ^ m vo im im im >o im r>.
3 d
Ai S
4J S
(0 Φ ϋΓ H H VO <ί Crt iH VO O' co
(rt Ό m O oo ^ es iH VO
3 O·· o·· o·· o·· m* λ; cm cm eo n m -i vo m
3 vo VO vo vO vOOO vo VO
I f----
Ph W ιλ iH h"» *H vo o ^ m
& O CM f-l |H
W · « « | I
*d ^ o ον σν «n g vo vo en en
/u ΟΊ rM H
** in q ;·.·. « * 3 ;, : sr--:---- I · · | ; . · cm r-i
1 > ID »e Q ^ r-l H
: : : se a 2 S υ o CM W [0 cm . JC Ä
· U-O > - r-i O Vm CM
i l I $ OM ‘ O O
·..: y=° s ° <?£ 2* „? 3 % ί*0· zs % A fc o· M » ·.=: fä f a € s s W 3 u us u u • · · /" \ ~~~~~~~ ————— • « * / - \ !T! \J (o) (O) ..;;· i1 Y g" f i
o v* l -1 V-, V
n ö V
• · ^ Z ^ i
• * I
• · · 4i cm en «si tn ω m « « «
Esimerkki 36 43 96856 3- (4-metyylifenyyli)-5-{2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)butyryy-lijisoksatsoli-hydrokloridi 5 (1) 3-(4-metyylifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-isoksatsoli 100 mitään kloroformia lisättiin 10,0 g (74,1 mmoolia) 4-metyylibentsaldoksiimia, 9,9 g (74,4 mmoolia) N-kloorisuk-10 kinimidiä ja 0,4 ml pyridiiniä. Sen jälkeen, kun N-kloorisuk-kinimidi oli täysin liuennut, muodostunutta liuosta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan. Sitten lisättiin jääjäähdy-tyksessä 9,3 g (110,7 mmoolia) metyylipropionaattia ja 9,0 g (89,1 mmoolia) trietyyliamiinia. Muodostunutta seosta sekoi-15 tettiin huoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja sitten se uutettiin kloroformilla. Uute käsiteltiin alalla sinänsä tunnetulla tavalla. Puhdistus piihappogeelipylväällä (eluentti: kloroformi) tuotti 3-(4-metyylifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-isoksatsolin kiteinä.
20
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 8,0 g (49,8 %).
Sulamispiste: 106 - 108 °C.
• V NMR (5 ppm, CDC13) : 2,4 (3H, S), 4,0 (3H, S), 7,1 (1H, s), ί ‘.l 25 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,6 - 7,8 (2H, m).
I I
(2) 3-(4-metyylifenyyli)isoksatsoli-5-karboksyylihappo ;v\
Seoksessa, jossa oli 160 ml etanolia ja 80 ml vettä, hydro-30 lysoitiin 8,0 g (36,9 mmoolia) yllä kohdassa (1) valmistettua ♦ , metyyliesterijohdannaista[3-(4-metyylifenyyli) -5-metoksikar- * ♦ f bonyyli-isoksatsoli] 4,2 g:lla (75,0 mmoolia) kaliumhydroksi- « · ·
dia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happamaksi 12N
* kloorivetyhapolla, jolloin 3-(4-metyylifenyyli) isoksatsoli-5-35 karboksyylihappo saostui kiteinä. Kiteet kerättiin suodatta malla ja sitten ne kuivatettiin.
« · « * 44 96856
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 7,3 g (97,5 %).
Sulamispiste: 209 - 211“C.
(3) 3-(4-metyylifenyyli)isoksatsoli-5-karboksyylihappo-klo-ridi Käyttämällä 40 ml tionyylikloridia 7,3 g (35,9 mmoolia) yllä kohdassa saatua 3-(4-metyylifenyyli)isoksatsoli-5-karboksyy-lihappoa kuumennettiin palautusjäähdytettäen 4 tunnin ajan dimetyyliformamidin (0,1 ml) läsnäollessa. Tionyylikloridi tislattiin pois alennetussa paineessa ja sitten lisättiin 100 ml bentseeniä. Muodostunut seos tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-(4-metyylifenyyli)isoksatsoli- 5-karboksyylihappo-kloridi kiintoaineena. Kiintoaine käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
(4) 3-(4-metyylifenyyli)-5-butyryyli-isoksatsoli 2,6 g (57,5 mmoolia) 60%:ista natriumhydridiä 50 ml:ssa bentseeniä lisättiin dipyranyylietyylimalonaattiin, joka oli • » · • valmistettu 5,7 g:sta (43,2 mmoolia) etyylimalonihappoa, 9,0 • g:sta (107,1 mmoolia) 3,4-dihydropyraania ja 1 tipasta väke-:vää rikkihappoa. 40 - 50eC:ssa etyylimalonaatti muunnettiin natriumdipyranyylimalonaatiksi, johon lisättiin tipoittain • * j*·*. huoneen lämpötilassa edellä kohdassa (3) syntetisoidun 3-(4- • *« metyylifenyyli)isoksatsoli-5-karboksyylihappo-kloridin tet- • « · rahydrofuraani-liuosta. Annettiin reagoida 3 tunnin ajan.
. Reaktioseokseen lisättiin 10 ml etikkahappoa ja sitten kuu- • · » ;J;' mennettiin palautus jäähdyttäen 6 tunnin ajan. Näin saatu • · · seos lisättiin veteen ja sitten se uutettiin bentseenillä. i ’j* Bentseeniuute pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin vesi- r": liuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivatettiin vedet- - I i . tömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin tislattiin pois.
‘Jäännökseen lisättiin heksaania-ja kiteinä saostunut 3-(4- • i '· * metyylifenyyli)-5-butyryyli-isoksatsoli kerättiin suodatta malla.
45 96856
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 6,3 g (76,5 %).
Sulamispiste: 86 - 87 °C.
5 (5) 3-(4-metyylifenyyli)-5-{2-(l-pyrrolidinyylimetyyli)buty- ryyli}isoksatsoli-hydrokloridi 2,0 g (8,7 mmoolia) yllä kohdassa (4) valmistettua ketonijohdannaista [3-(4-metyylifenyyli)-5-butyryyli-isoksatsoli] kuulo mennettiin 2 ml:ssa dioksaania palautusjäähdyttäen tunnin ajan yhdessä pyrrolidiinihydrokloridin (0,94 g, 8,8 mmoolia) , paraformaldehydin (0,28 g, 9,3 mmoolia) ja 12N kloorivetyha-pon (2 tippaa) kanssa. Lisättäessä etyylieetteriä saostui valkoinen sakka, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin 15 etyylieetterillä. Kiintoaine liuotettiin veteen. Muodostunut liuos tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja sitten se uutettiin etyylieetterillä. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, s.o. aminoketonijohdannainen [3-(4-metyylifenyyli) -5-{2- (1-pyrrolidinyylimetyyli) butyryyli}isok-20 satsoli kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,2 g (44,0 %).
Sulamispiste: 79 - 81 °C.
i '.25 NMR (6 ppm, CDC13) : 0,8 - 1,1 (3H, m), 1,3 - 2,1 (6H, m), 2,3 • V (3H, S), 2,2 - 3,8 (7H, m), 7,1 (1H, s) , 7,1 - 7,3 (2H, m), :V: 7,6 - 7,8 (2H, m).
• · · • · • · :***· Esimerkin 22 mukaisesti aminoketoni johdannainen muunnettiin «·< ;·:·30 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuoksella sen hydrokloridiksi etyyliasetaatissa.
Saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset:
Sulamispiste: 158 - 160 °C.
35 Alkuaineanalyysiarvot: esitetty taulukossa 5.
* 1 1
I I 1 1 · f I
> I *
♦ I
Esimerkit 37 - 41 46 96856
Vastaavat, taulukossa 5 esitetyt yhdisteet saatiin esimerkin 36 mukaisesti sillä erotuksella, että käytettiin taulukossa 5 esitettyjä R6-ryhmän liittäviä bentsaldoksiimi-johdannaisia (74,1 mmoolia) esimerkin 36-(1) 4-metyylibentsaldoksii-min sijasta.
-47 - 96856 Ή 8u
r3-rH
<d ά
>i H VO m O H
---¾ , rH O _ Λ Ml i dj ϋ o O «O O ^ o o -Pw H H ^ * * r-i »—t
_jj CO ON
m q
SS
3« 2S
_ rt M 1X4 - · l"~ Ό * Z°. ° 3 2 Ä co oo oo oo
-P
§ vo rt
m gj On ON
H CM CO Ό Ό CO
in cm r·' oo vn S * · · 35 · · jd r- vo Λ ^ rt K 'Ί S inm
m O
c 0 "d r-v o mj m o tn ^ rt Irt VO rl CM 00 "5 3 o · · o · · o · · " -5 m <j vo vo o o\ p vo vo mm vo tn rH ^ rt rt----
B
ffi -P _ * ,
U) O -O" rH
-rt r-v VO VO Mt
O. U H H H
U) · > > · .j s/ eo en ov S m vo m
_ W r-l rH rH
0 1___:__
M rH
in X rH O rH
K α υ x υ CM X 35 CM * CJ-O rt CM O <o
1 > O CM O
U^O rt CM Z CM
i rt a co z -¾ <r tn cm
I -H CM rH OM
>L Β X CM Ä >i ov X pv
<s O td Ή ov rH
w I u - ° / s VO---- cc; ^ (o) φ cf oi ijd X, m
Ci Ci hH
S tn ö o υ w Ö 3 « - 48 - 96856 "s, §* 'P 2 oo vo
S ·-< ’""J oo <f H <N N
r-j ° O O tv, °"> i-l U * ’ S «0 hh · · 00 00 4J m m
-P
Φ 3 x -y xn nj ia m >n M vO I'' CM <f • a °. υ o ^ B » » ^ 00 N <3v <T>
-P
0 b Ä 5 <M n ^ ^ CM 00 M s *Ί *Ί a -! <*.
^ OOH ° ^
r-i _ CM
3 nj * · ·
5 S CO vO
>ί Φ "irt .5 .h m r- r- hi vo Z. 3 <f Ό CM r-l rtO> •n 3 O · · o · · o · ·
'— ri ιΛ «ί i-H «-I HI CM
□ vo vo vo vo m m m <] 0 ----! 3 0)
«Η *P
3 W cn cs ^ Ξ r-ι ^ m o m (5 CX O r-l rH r-l fc-» y} · · I · •H ^ fH «Η P ΙΛ *D ΙΛ
_ H H H
0 -----
CN
m a ^ U U
a o y k a <N x (0 * · · 0-0 > · CM <ί I s O4 o ° r° I I e S> A a Xs s a f> I 3 3 3
iO
Pi
HI
v A i .
K OV <3 w h> ^
Esimerkit 42 - 45 49 96856
Vastaavat, taulukossa 6 esitetyt yhdisteet saatiin esimerkin 28 mukaisesti sillä erotuksella, että esimerkissä 28-(4) 5 käytetyn etyylimalonihapon sijasta käytettiin butyylima-lonihappoa, bentsyylimalonihappoa, metoksietyylimalonihappoa ja vastaavasti syklopropyylimalonihappoa (kulloinkin 43,2 mmoolia) . Näin saatujen yksittäisten yhdisteiden analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 6.
10
Esimerkki 46 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolidinyylimetyyli-3-metyyli)butyryy-lijisoksatsoli-hydrokloridi 15 (1) 3-fenyyli-isoksatsoli-5-aldehydi 500 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 29 g (165,7 mmoolia) esimerkissä 28 valmistettua 3-fenyyli-5-hydroksimetyyli-20 isoksatsolia ja 80 g Florisiliä (tavaramerkki) ja sitten lisättiin 74 g (342,6 mmoolia) pyridiniumkloorikromaattia. Annettiin reagoida 7 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liukenematon materiaali suodatettiin pois, suodos lisättiin veteen ja sitten se uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin • .25 tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikroma- tografialla (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 3-fenyy-li-isoksatsoli-5-aldehydi kiteinä.
• · • · · .···. Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: .‘"30 Saanto: 26,0 g (90,7 %).
Sulamispiste: 67 - 69 °C.
(2) 3-fenyyli-5-(3-metyylibutyryyli)isoksatsoli 35 Liuokseen, jossa oli 5,0 g (28,9 mmoolia) yllä kohdassa (1) valmistettua aldehydijohdannaista (3-fenyyli-isoksatsoli-5-: .·. aldehydi) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 50 96856 -50° - -30 °C:ssa liuos, jossa oli isobutyylimagnesiumbromi-dia, joka oli valmistettu 1,4 g:sta metallista magnesiumia ja 7,9 g:sta (57,7 mmoolia) isobutyylibromidia, 80 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Tipoittaisen lisäyksen päätyttyä annettiin 5 reagoida tunnin ajan samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Reak-tioseos lisättiin veteen ja sitten se uutettiin dietyylieet-terillä. Liuotin tislattiin pois. Näin saatu öljyinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja sitten se hapetettiin 10 Jonesin reagenssilla jääjäähdytyksessä. Lisättiin isopropyy-lialkoholia sen saattamiseksi reagoimaan saman Jonesin rea-genssin kanssa ja liukenematon materiaali tislattiin sitten pois. Asetoni poistettiin olennaisesti tislaamalla, jäännös lisättiin veteen ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. 15 Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluentti: klorofomi), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-(3-metyylibutyryyli)isoksatsoli kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: 20 Saanto: 1,5 g (22,7 %).
Sulamispiste: 62 - 64 °C.
(3) 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolid inyy1imetyy1i)-3-metyylibuty-ryyli}isoksatsoli-hydrokloridi : .’25 • .· 1,5 g:sta (6,6 mmoolia) yllä kohdassa (2) valmistettua 3- :Y: fenyyli-5-(3-metyylibutyryyli)isoksatsolia, 0,84 g:sta (7,9 :*·*: mmoolia) piperidiinihydrokloridia ja 0,26 g:sta (8,7 mmoolia) ;**·. paraformaldehydiä saatiin 3-fenyyli-5-{2- (1-pyrrolidinyylime- « · · .*:\30 tyyli) -3-metyylibutyryyli} isoksatsolin vapaa emäs kiteinä • « esimerkissä 28 esitetyllä tavalla.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 0,7 g (34,3 %).
35 Sulamispiste: 77 - 79 °C.
51 96856 NMR (δ ppm, CDC13): 0,9 - 1,1 (6H, m), 1,2 - 2,8 (10H, m), 3,0 - 3,6 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,3 - 7,8 (3H, m), 7,6 - 8,0 (2H, m).
5 Vapaa emäs (6,7 g) liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia, sitten lisättiin 2 ml 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta. Muodostunut seos konsentroitiin, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolidinyylimetyyli) -3-metyylibutyryyli}isoksatsoli-hydrokloridi kiteinä.
10
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 0,6 g (76,7 %).
Sulamispiste: 167 - 168 °C.
Alkuaineanalyysiarvot: esitetty taulukossa 6.
15
Esimerkit 47 - 49
Vastaavat, taulukossa 6 esitetyt yhdisteet saatiin esimerkissä 46 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että esimerkissä 20 46-(2) käytetyn isobutyylibromidin sijasta käytettiin n- butyylibromidia, l-bromi-3-buteenia ja vastaavasti l-bromi-2-trifluorimetyylietaania (kulloinkin 57,5 mmoolia). Näin saatujen yksittäisten yhdisteiden analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 6.
: 25 • ’,: Esimerkki 50 • · · • · :*·*: 3-fenyyli-5-(2-metoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)propionyyli}isok- satsoli-hydrokloridi 30 • · · (1) 3-fenyyli-5-(a-trimetyylisilyylioksivinyyli)isoksatsoli 50 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 5,8 g (31,0 mmoolia) 3-fenyyli-5-asetyyli-isoksatsolia ja 4,7 g (46,5 mmoolia) 35 trietyyliamiinia ja sitten lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 8,7 g (43,5 mmoolia) trimetyylisilaanijodidia. Annettiin reagoida 24 tunnin ajan, sitten reaktioseos lisät- 52 96856 tiin jääveteen ja sitten se uutettiin n-heksaanilla. Otsikko-yhdiste saatiin öljynä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: 5 Saanto: 6,5 g (80,9 %) .
NMR (6 ppm, CDC13) : 0,2 (9H, s), 4,8 (1H, m), 5,2 (1H, m), 6,7 (1H, m), 7,3 - 7,6 (3H, m), 7,6 - 8,0 (2H, m).
(2) 3-fenyyli-5-(2-metoksiasetyyli)isoksatsoli 10 120 ml:aan metyylialkoholia lisättiin 7,5 g (34,1 mmoolia) jodosobentseeniä ja 8,8 g (62,0 mmoolia) booritrifluoridiete-raattia. Muodostunut liuos jäähdytettiin -70 °C:seen ja sitten siihen lisättiin yllä kohdassa (1) valmistettua vinyy-15 li johdannaista. Annettiin reagoida tunnin ajan samassa lämpö tilassa ja sitten sisäisen lämpötilan annettiin palautua huoneen lämpötilaan. Annettiin reagoida edelleen 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Metyylialkoholi tislattiin pois alennetussa paineessa, sitten lisättiin 100 ml vettä ja 20 sitten edelleen natriumvetykarbonaatin 5 %:ista vesiliuosta.
Näin valmistettu seos uutettiin etyylieetterillä. Liuotin tislattiin pois ja sitten jäännös puhdistettiin piihappogee-likromatografiällä (eluentti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 20:l-seos), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä.
: .25 : V Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: :.v Saanto: 2,0 g (36,7 %) .
:*Λ· NMR (6 ppm, CDCI3) : 3,5 (3H, S), 4,6 (2H, s) , 7,2 (1H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,6 - 8,0 (2H, m).
.·?· 30 • « · (3) 3 - f enyy 1 i- 5 - { 2 -metoks i - 3 - (1-py r r o 1 id inyy 1 i) pr op i onyy-lijisoksatsoli-hydrokloridi 2,0 g:aan (9,2 mmoolia) yllä kohdassa (2) valmistettua 3-35 fenyyli-5(2-metoksiasetyyli)isoksatsolia lisättiin 1,2 g ] ' (11/2 mmoolia) pyrrolidiinihydrokloridia, 0,33 g (11,0 mmoo- I {
• I
<11 1 « « · • 1 53 96856 lia) paraformaldehydiä, 3 ml dioksaania ja 2 tippaa 12N kloorivetyhappoa. Annettiin reagoida palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä lisättiin vettä ja etyyli-eetteriä. Näin muodostunut vesikerros eristettiin ja tehtiin sitten alkaliseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Muodostunut seos uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros kerättiin ja konsentroitiin, jolloin otsikkoyhdisteenä saatiin Mannich-emäs öljynä.
Analyyttiset tulokset:
Saanto: 0,32 g (11,5 %).
NMR (6 ppm, CDC13): 1,5 - 2,0 (4H, m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,5 (3H, S), 4,6 (1H, t, J = 5 Hz), 7,2 (1H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,7 - 8,0 (2H, m).
Yllä esitetty öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja muunnettiin sitten 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuoksella hydro-kloridiksi. Sen fysikaaliset arvot ja alkuaineanalyysiarvot on esitetty taulukossa 6.
96856 Ή Ή Ö4
!>1 C Ρ--4» _, CM Ο Λ. Λ VO I—I
m n τ ^ > fs. cm ^ o _j fs.
Jj H CO HlAOJ rH ^ ^ H GO CO r-l ^ ^ 3¾ υ υ σ> o υ · · υ o' o’ 11 *·—*> 0\ O' O' O' ^ O' O' ^ ^
-P
m 3 X -p 03 id ?d id
J W
_ n σι h m oo « ό -o· co ό oo z Is; i'; z^O z 'O vo Ä in. 2θ°ο ^ ι-ν in in in in in in in oo n
-P
0
fu CN IN U"> CN r-0 »—I CO O' ON CO
|jj tj« r~ <o r>. cm m O' O' O' oo on o
gN In |n Ό Ό VO VO Ό VO In N
"id § g h o oo <f γν λ η γν ό γ-ιό Ό ‘2 CN ΟΟ Ό ΟΝ ΙΠ ΙΛ ιΛ C0 ΌΓν g υ · ο·· ο·· υ · υ · · ο Η Ό ΙΛ ΝΟι CN r-ι Όνο ΙΛ «Ο 'jN Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό <3 3 ______ ι—I ————— ' 3 <d ϊ? Η 0] y) r- 00 CM 00
<rJ \0 VO ΟΊ 00 VO
O. U Η Η Η Η Η C0 · 1 · 1 · · ι μ/ Ό Ο νΟ Γ*·> H V0 Ν0 ΙΛ 00 V0 _ m H H H C-4 Η Ο -?------ ι ΟΝ S H rl rl H I—ι Ο o o o o o οί k SÄKÄÄ
£ν~ V — ON CN OO CN CN
ι £d o o o o o
0=0 ·> ON CN CN CN ON
I $ Z Z Z Z Z
I 3 Ό Ό Ό Ό Ό
I X CN CN CN CN ON
Λ Jääkää yy \ τ' ο «-ι ον o ov
O r'CN ON r—I ON rN
\ / ο ο ο υ o / r—t ______
'-' CO
Ä OO
O r^N. S ___ δ Φ 8 V ~
CM CN CN Ä CN Π CO
(2 K Ä O Ä S Ä ου cn ο Λ—n <N · ä V υ ä υ o - · ι x* «n *2 -3 *Q 3 ^ ^ ^ _ 55 _ 96856 ί~ I—H Qj sL, £ sOr-ί CM iΛ ΟηΛ -5 r-.-!'0. r-l™ 5 CM VO n 3¾ υ o o υ o o rt1-104 55 £j W r-l r-l r-l^l ° ^ ^ 1-1 tu 3
Λί +J
S 5
<3 flj vO O
M CO vO CO
Ä ΓΟ CM 00 O fr*·· CMCM
* a o o aoH <r 2 5 “!
' oo CO 0003 1-1 00 CO
-M o m 8 » « Ί q CM ιΛ cniM r^f'' 00 00
•H JJ. CM O 5 5 sb "O
>1 ^ ^ ΌΌ oo ov ° ^
9 H xHO
3 J3 in m
Ai m -μ di <d d «h <n oi oi O cm<7s .(—s -r-l <+ o r·* co vo co ό os O d o · · υ · · o · · o · p mm m m m m o os V so so so so m m so m
vo H
0 _____
Ai
Ai 3 i>. *-* Pj 3 oo O σι «" rtj .j ^ m r» cm «n
Ph h O >—( s—( s—( »"”( ^ m * iiii 2 >vc so oo oo in p m Ό cm m
__ S H H H H
O jl---- (M r-l SU r-l r-l O *-l 0 y υ κ o MK 7 ? CM *
O Π3 CM CM O
1 > o O CM O
0 = 0 rd cm cm Z M
1 f8 Z 2 ,<*1 z I ,V CM ft, o
I -r-l CM CM Ov CM
A rH Ä K jH Ä
yy ' o\ o» K
\' O >- r-l r-l 00 r-l \ / v υ υ r-ι υ \_ ' aJ o >-2 r-l o -—---
» CO M
X»M
o CO
Vi, I fe co
M Z O S
CM Cl υ CM υ 05 n· 3- υ , S v «
J - 00 O' O
W S <f * 10 56 96856
Esimerkki 51 3-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli) -5-fenyyli-isoksatsoli-hydrokloridi 5 (1) Etyylibentsoyylipyruvaatti 80 ml:aan kuivaa etyylialkoholia liuotettiin 12 g (0,3 moolia) 60 %:ista natriumhydridiä ja sitten lisättiin tipoittain 10 jääjäähdytyksessä (sisäinen lämpötila: 8-10 °C) nesteseos, joka sisälsi 36 g (0,3 moolia) asetofenonia ja 44 g (0,3 moolia) dietyylioksalaattia. Tipoittaisen lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten sen annettiin seistä yön yli. Sitten lisättiin n-15 heksaania. Sakka kerättiin suodattamalla ja sitten se liuo tettiin veteen. Vesiliuokseen lisättiin etikkahappoa, niin että liuos tuli hieman happamaksi. Liuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännöksen annettiin seistä kylmässä paikassa. Muodostuneet kiteet 20 kerättiin suodattamalla ja kuivatettiin, jolloin etyylibentsoyylipyruvaatti saatiin värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 54 g (82 %).
•’•'?5 Sulamispiste: 37,5 - 39 °C.
• · « · · • · 4 • · (2) 3-etoksikarbonyyli-5-fenyyli-isoksatsoli • · « • · • * · • · « • «
Otsikkoyhdiste valmistettiin tunnetun menetelmän mukaisesti *·**30 [J. Heterocyclic Chem., 19, 557 (1982)] seuraavalla tavalla.
• · · » r « « 600 ml:aan etyylialkoholia lisättiin 54 g (0,245 moolia) yllä kohdassa (1) valmistettua etyylibentsoyylipyryvaattia ja 60 g (0,84 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia. Niitä kuumen-35 nettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja sitten liuotin tislattiin pois, niin että reaktioseos konsentroitui suunnilleen puoleen määrään. Konsentraatti lisättiin 300 57 96856 ml:aan vettä. Sakka kerättiin suodattamalla ja liuotettiin etyyliasetaattiin. Muodostunut etyyliasetaatti pestiin nat-riumvetykarbonaatin laimealla vesiliuoksella.
Orgaaninen kerros kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Sitten liuotin tislattiin pois. Jäähdytettyä n-hek-saania lisättiin kiinteytyneisiin kiteisiin. Kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3-etoksikarbonyyli-5-fe-nyyli-isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 43,5 g (82 %).
Sulamispiste: 48 - 49,5eC.
(3) 3-propionyyli-5-fenyyli-isoksatsoli
Otsikkoyhdiste valmistettiin tunnetun menetelmän mukaisesti [Synthesis, 877 (1984)] seuraavalla tavalla.
20 ml:aan tolueeni-liuosta, joka sisälsi 28,8 g (0,4 moolia) tetrahydrofuraania, 4,8 g (0,2 moolia) magnesiumia ja katalyyttisen määrän jodia, lisättiin tipoittain 20 - 30eC:ssa liuos, jossa oli 24 g (0,22 moolia) etyylibromidia 70 ml:ssa tolueenia. Muodostunutta seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan samoissa olosuhteissa ja sitten lisättiin 60,8 g (0,6 moolia) trietyyliamiinia. Lisäksi lisättiin tipoittain tunnin kuluessa pitämällä lämpötila samalla 5 - 10°C:ssa liuos, jossa oli 21,6 g (0,1 moolia) yllä kohdassa (2) valmistettua esterijohdannaista, s.o 3-etoksikarbonyyli-5-fenyyli-isok-satsolia 200 ml:ssa tolueenia. Muodostunutta seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan samassa lämpötilassa ja sitten reak-tioseokseen lisättiin 140 ml 4N kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaatin 5%:isella vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros tislattiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan metanolia ja sitten lisättiin 6 ml kaliumhydroksidin 58 96856 20 %:ista vesiliuosta. Annettiin reagoida 30 minuutin ajan 40 °C:ssa. Reaktion päätyttyä lisättiin 12N kloorivetyhappoa pH-arvon säätämiseksi arvoon 2. Metanoli tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin tolueenia ja vettä. 5 Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin 5 %:isella vesiliuoksella ja vedellä ja kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin raaka öljyinen aine. Öljyinen aine puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä, jolloin saatiin 3-pro-10 pionyyli-5-fenyyli-isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 8 g (40 %).
Sulamispiste: 88 - 89 °C (88 °C kirjallisuudessa).
15 (4) 3-(2-metyyli-3-piperidinopropionyyli)-5-fenyyli-isoksat-soli-hydrokloridi
Seokseen, jossa oli 1,5 g (7,5 mmoolia) yllä kohdassa (3) 20 valmistettua ketonijohdannaista, s.o. 3-propionyyli-5-fenyy- li-isoksatsolia, 0,99 g (8,2 mmoolia) piperidiinihydroklori- dia, 0,36 g paraformaldehydiä ja 3 ml dioksaania, lisättiin 0,03 ml 12N kloorivetyhappoa. Muodostunutta seosta kuumennet- . tiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä • · ♦ j 25 lisättiin etyylieetteriä. Näin muodostuneet värittömät kiteet : kerättiin suodattamalla ja lisättiin natriumvetykarbonaatin • · V.: kyllästettyyn vesiliuokseen. Liuos uutettiin etyylieetteril- • lä. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 3-(2-metyyli-3- :***: piperidinopropionyyli) -5-fenyyli-isoksatsoli värittöminä ki- • « · :*♦*; 30 teinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,2 g (48,1 %).
Sulamispiste: 87 - 89 °C.
35 NMR (S ppm, CDC13): 1,2 (3H, d, J = 7 Hz), 1,1 - 1,7 (6H, i · 59 96856 m), 2,0 - 3,1 (6H, m), 3,9 (1H, m), 6,9 (1H, m), 7,5 - 8,0 (5H, m).
Nämä kiteet liuotettiin etyylieetteriin, johon johdettiin kloorivetyhappokaasua jääjäähdytyksessä. Näin saostunut valkoinen kiintoaine kerättiin suodattamalla ja sitten se kuivatettiin, jolloin saatiin hydrokloridi.
Näin saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 7.
Esimerkki 52
Taulukossa 7 esitetty yhdiste saatiin esimerkissä 51 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että propyylbromidia käytettiin esimerkin 51-(3) etyylibromidin sijasta ja pyrroli-diinihydrokloridia (8,2 mmoolia) käytettiin esimerkin 51-(4) piperidiinihydrokloridin sijasta. Yhdisteen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 7.
96856
*H
H Dj ON H on O
>? § r-t ^ °°
H υ o ^ u o o ^ (0 »-“4 H H H
Ö — -P _ ϋ3 as ^ Γ' co dP Ä ^ Ä ^ ^ ^ · · · CO co co 00
P
H CM <t CM H
(0 ^ CT> O' ȣ O'
tO VO VO vO O
S
g jS f*** o r** cm h m 00 m co
•H O · · O
_ 2 co »3· m P** g vO Ό vO \θ s _H___
3 jB
<0 Tn cm n ^ Ή Λ 1 «
U) U < I
•H» -· OJ
d v-' VO Ό S ·“· ^ vi· in .n « « 3 \ / to Z--- :v: in
K Ή rH
·· ·, ϋ - O O
: o, a 5 as k
* · ci—y JO CM CM
\V 0=0 ^ ^ :·.·. J H 15g ^ A >1 x a .··1. /N> Ä 00 00 * · · \\ / h o o :;··: )-°' & V/ 1Λ Π n 55 I .
f I
I 1 ——^— • 1. m
' ' X
: ;': <1> υ
• CM X CM
OS O X
. , I O
* J · « < I f
' X cH <N
···«.' »mm
• I
61 96856
Esimerkki 53 3-fenyyli-5-{3-(1-pyrrolidinyylibutyryyli}isoksatsoli-hydro-kloridi 5 (1) 3-fenyyli-5-(2-butenoyyli)isoksatsoli 60 ml:aan etyyliasetaattia lisättiin 3,03 g (14,1 mmoolia) yllä esimerkissä 28-(4) valmistettua 3-fenyyli-5-butyryyli-10 isoksatsolia, 3,24 g (16,9 mmoolia) fenyyliselenyylikloridia ja 2 tippaa väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 36 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja sitten siihen lisättiin 20 ml metanolia ja 60 ml tetrahydrofuraania. Muodos-15 tunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja samalla siihen liuotettiin 6,03 g (28,2 mmoolia) natriumperjodaattia.
Lisättiin tipoittain sekaliuotintä, joka koostui 20 ml:sta metanolia, 20 ml:sta tetrahydrofuraania ja 9 ml:sta vettä. 20 Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten liuotin tislattiin pois. Lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, jolloin reaktiotuote uutettiin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros kerättiin ja kuivatettin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin tämän » a · ' .25 jälkeen pois. Jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatogra- il · i '.· fialla (eluentti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 10:l-seos),
• I
*.v jolloin saatiin 3-fenyyli-5-(2-butenoyyli)isoksatsoli värit- töminä kiteinä.
• · • · · • · • * 4 •'"30 Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,1 g (37 %).
Sulamispiste: 105 - 106 °C.
I t III
I I t
f I
4 I I i « f I l i i » ·
Mil 62 96856 (2) 3-fenyyli-5-{3-(l-pyrrolidinyylibutyryyli>isoksatsoli 5 ml pyrrolidiinia lisättiin 1,1 g:aan (5,2 mmoolia) kohdassa (1) valmistettu 3-fenyyli-5-(2-butenoyyli)isoksatsolia. Muo-5 dostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, niin että muodostunut tuote uutettiin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros kerättiin, kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja sitten se konsentroitiin, 10 jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{3(l-pyrrolidinyyli)butyryyli}- isoksatsoli värittömänä öljynä.
Analyyttiset tulokset:
Saanto: 1,35 g (92 %).
15 NMR (δ ppm, CDC13) : 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,40 - 2,18 (4H, m), 2,40 - 3,73 (7H, m), 7,17 (1H, s), 7,28 - 7,62 (3H, m), 7,65 - 8,00 (2H, m).
Yllä esitetty öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten 20 lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta. Muodostunut hydrokloridi kerättiin suodattamalla, niin että saatiin 3-f enyyli-5-{3 - (1-pyrrolidinyyli) butyryylijisoksatsoli-hydro-kloridi.
25 Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 8.
; Esimerkki 54 • · · • · · ’ · · · ’ 3 -f enyy 1 i-5- { 2 -metyy li-3- (1-pyrrol idinyy li) butyryyli } isoksat- • · · V * 30 soli-hydrokloridi (l)3-fenyyli-5-(l-hydroksi-2-metyyli-2-butenyyli)isoksatsoli :* * Liuokseen, jossa oli 5,0 g (28,9 mmoolia) 3-fenyyli-isoksat- 35 soli-5-aldehydiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin ti- poittain -30 °C:ssa liuos, jossa oli 1,5 g metallista magnesiumia ja 10,1 g (74,8 mmoolia) 2-bromi-2-buteenia 80 ml:ssa 1 1 1 1 1 63 96856 tetrahydrofuraania. Annettiin reagoida samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, sitten reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan ja sitten lisättiin ammoniumklo-ridin kyllästettyä vesiliuosta reaktion päättämiseksi. Lisättiin vettä ja uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja sitten kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Etyylieetteri tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväällä (eluentti: heksaanin ja etyyliasetaatin 9:l-seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-(l-hydroksi-2-metyyli-2-butenyyli)isoksatsoli öljynä.
Sen saanto oli 5,4 g (78,6 %).
(2) 3-fenyyli-5-(2-metyyli-2-butenoyyli)isoksatsoli 100 ml:aan bentseeniä liuotettiin 5,4 g (23,6 mmoolia) 3-fe-nyyli-5-(l-hydroksi-2-metyyli-2-butenyyli)isoksatsolia ja sitten lisättiin 21,0 g (0,24 moolia) mangaanidioksidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Liukenematon materiaali suodatettiin pois ja liuotin tislattiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin piihappo-geelikromatografiällä (eluentti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 30:l-seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-(2-metyyli-2-butenoyyli)isoksatsoli värittömänä öljynä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 3,6 g (67 %).
NMR (6 ppm, CDC13): 1,66 (3H, dq, J = 7,42, 1,48 Hz), 2,01 (3H, kvintetti, J = 1,48 Hz), 5,99 (1H, qq, J = 7,42, 1,48 Hz), 7,13 (1H, S), 7,32 - 7,42 (3H, m), 7,68 - 7,78 (2H, m).
64 96856 (3) 3-fenyyli-5-{2-metyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)butyryy-li}isoksatsoli
Esimerkissä 53 esitetyllä tavalla 3-fenyyli-5-(2-metyyli-3-5 pyrrolidino)butyryyli-isoksatsoli saatiin keltaisena öljynä 3,6 g:sta (15,9 mmoolia) yllä kohdassa (2) valmistettua 3-fenyyli-5-(2-metyyli-2-butenoyyli)isoksatsolia ja 1,1 g:sta (15,9 mmoolia) pyrrolidiinia.
10 Saanto: 1,32 g (28 %).
Yllä esitetty öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta. Näin muodostunut hydrokloridi kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 15 3-fenyyli-5-{2-metyyli-3-( 1-pyrrolidinyyli) butyryylijisoksat- soli-hydrokloridi.
Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 8.
20 Esimerkki 55 3-fenyyli-5-{2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksanoyyli}isoksatso-li-hydrokloridi \ ! 25 (1) 3-fenyyli-5-(l-sykloheksenoyyli)isoksatsoli • · · [·'·'’ 30 ml:aan tionyylikloridia lisättiin 3,1 g (16,4 mmoolia) 3- : ·' fenyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihappoa. Muodostunutta seosta • · · *...· kuumennettiin palautus jäähdyttäen tunnin ajan ja sitten se • · · V r3° konsentroitiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen happoklori- di. 50 ml:aan kloroformia lisättiin 2,48 g (16,4 mmoolia) 1-(1-pyrrolidinyyli)-1-syklohekseeniä ja 1,7 g (16,4 mmoolia) trietyyliamiinia. Lisättiin tipoittain jää jäähdytyksessä yllä valmistetun happokloridin kloroformiliuos. Tipoittaisen 35 lisäyksen jälkeen muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja sitten lisättiin 70 ml metanolia. Samal- 65 96856 la, kun näin muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin 0,8 g (13,1 mmoolia) natrium-syanoboorihydridiä ja 10 %:ista kloorivetyhappo-metanoli-liuosta liuoksen tekemiseksi happamaksi. Liuosta sekoitettiin 5 2 tunnin ajan ja sitten lisättiin vettä ja dikloorimetaania, niin että reaktiotuote uutettiin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros kerättiin, kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitiin sitten kuiviin. Jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluent-10 ti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 10:l-seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-(1-sykloheksenoyyli)isoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: 15 Saanto: 0,98 g (24 %).
Sulamispiste: 70 - 71 °C.
(2) 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolidinyyli)sykloheksanoyyli}isoksatsoli 20 5 ml pyrrolidiniia lisättiin 0,98 g:aan (3,9 mmoolia) yllä kohdassa (1) valmistettua 3-fenyyli-5-(l-sykloheksenoyy- li)isoksatsolia. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten se konsentroitiin alenne- : -25 tussa paineessa. Konsentraattiin lisättiin dietyylieetteriä : .* ja sitten 10 %:ista kloorivetyhappoa, jolloin reaktiotuote :.v uutettiin vesikerrokseen. Vesikerros kerättiin, tehtiin : alkaliseksi natriumhydroksidin 10 %:isella vesiliuoksella ja :***: sitten se uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin tislattiin • « · ;*:·β0 pois, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-(l-pyrrolidinyyli) sykloheksanoyyli} isoksatsoli keltaisina kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 0,44 g (35 %).
35 Sulamispiste: 109 - 111 °C.
NMR (5 ppm, CDC13) : 1,20 - 2,20 (12H, m), 2,38 - 2,59 (2H, m), 2,60 - 2,85 (2H, m), 3,17 (1H, dt, J = 3,2, 11,3 Hz), 3,45 (1H, dt, J = 3,5, 11,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,35 - 7,56 (3H, m), 7,74 - 7,90 (2H, m).
• · « • · 66 96856
Yllä esitetyt kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin esimerkissä 53 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-(1-pyrrolidinyyli) sykloheksanoyylijisoksatsoli-hydrokloridi.
5
Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 8.
Esimerkki 56 10 Taulukossa 8 esitetty yhdiste saatiin esimerkissä 55 esite tyllä tavalla sillä erotuksella, että 1-(1-pyrrolidinyyli)-1-syklopenteeniä (16,4 mmoolia) käytettiin esimerkissä 55-(1) käytetyn l-(1-pyrrolidinyyli)-1-syklohekseenin sijasta. Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 8.
15
Esimerkki 57
Taulukossa 8 esitetty yhdiste saatiin esimerkissä 55 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että käytettiin 2,1-bent-20 sisotiatsoli-3-karboksyylihappoa (16,4 mmoolia) esimerkissä 55-(1) käytetyn 3-fenyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihapon sijasta. Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 8.
• » t a * 1 • 1 • · • · φ · · • · « • · ·· · ta1 • » • ·
• M
« · » 1 • · · ··· a « · • « ♦ « • · t « I ' • « I i I < i a | • · • 1 · «856
-H
Ή &
Se H 00 Η (Λ O CM CMin ω N
^ (D H n oo ^ r^· ro ^ cm h H « en
3 °pi(Ö ° o o υ O O υ O O Ur(H
4J --- 1—I r-1 r-H rH r-· rH H H rH «-H
-P _ JS 3 a s t-ä tn
_ OS CM m N 00 00 00 st Csl O
& Zon 25 OS z m» ^ Z °. °. » » w oooo oo r» rs oooo rs oo 8
fö rs m CO CM -i rH CO SO CO OO
H jjjvoo Ä o co . κ ό n jj.inin >i so r-s rs r» so rs όό so so oo §j
Cj o\ CO oooo O O O' rH SO O
O d ON rl 00 en O' CO NOi Π SO
V (Ö o·· o·· o*· o·· o·· 'Π D oooo n M m ιλ mm © os "2 rX mm so vo so so so so so m I—H <£ 3 _______ ITS--- Η <ϋ : in m m cm <ί -H <-t O m «M m O r-s rH so rH t-H *—* W U 1 1 * ' ’
.Ij · CO rs si fH CO
3 -s-» r-t m co cm m
fg rH H rH H
,-- H
Q1------
O H rH rH rH rH
-I ϋ o o o o pj £ sc x x x ä
n « § 'cm cm cm cm O
0=0 rö o O o o to
I i2 CM CM CM CM CM
<J\ H 55 X X. 55 Z
O» H o CM si CM CM
5** >1 CM CM CM CM CM
S SC X X x X
Λ, r» oo O os oo
<U H rH CM rH H
rH υ u cj υ υ
• CO m CO
X X ö X , Λ s- r r - α α α __·_______ Η0 Ο Ο Ο _ ρ a 4J Η-> Λ\ // °L. W 4J ·Κ Υ_ff -rl H sH ~ / \ _®__’__’__o J CO si m *o £ m m m m m 68 96856
Esimerkki 58 3-(2-(1-pyrrolidinyylimetyyli) butyryyli}l,2-bentsisoksatsoli-hydrokloridi 5 (1) 3-butyryyli-l,2-bentsisoksatsoli Käyttämällä 3,7 g (23 mmoolia) 3-karboksi-l,2-bentsisoksatso-lia, joka oli valmistettu tunnetun menetelmän mukaisesti [J. 10 Amer. Chem. Soc., 92, 7305 (1975)], 3,34 g (25 mmoolia) etyylimalonihappoa ja 6,4 g 3,4-dihydropyraania saatiin 3-butyryyli-1,2-bentsisoksatsoli värittöminä kiteinä käsittelemällä esimerkissä 28-(4) esitetyllä tavalla.
15 Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 3,5 g (85 %).
Sulamispiste: 33 - 35 °C.
IR (v KBr, cm-1): 2950, 1700, 1480, 1480, 900, 760.
20 (2)3-(2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}1,2-bentsisoksat- soli-hydrokloridi 10 ml:aan etanolia lisättiin 1,55 g (8,2 mmoolia) yllä kohdassa (1) valmistettua 3-butyryyli-l,2-bentsisoksatsolia, : -'25 0,52 ml (9,9 mmoolia) formaldehydin 37 %:ista vesiliuosta ja : V 0,82 ml (9,8 mmoolia) pyrroldiinia. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan. Jäähdyttämi-: ·[: sen jälkeen liuotin tislattiin pois. Näin saatu jäännös lisättiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja sitten uutettiin 50
• · I
;**;';30 ml: 11a laimeaa kloorivetyhappoa. Näin saatu vesikerros teh-tiin alkaliseksi natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 3-(2-(1-/35 pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}1,2-bentsisoksatsoli öljynä.
« I
• Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: • ·« ·
Saanto: 1,65 g (74 %) .
69 96856 NMR (5 ppm, CDC13) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,50 - 1,96 (6H, m), 2,40 - 2,45 (2H, m), 2,52 - 2,60 (3H, m), 3,14 (1H, q, J = 10 Hz), 3,86 - 3,96 (1H, m) , 7,38 - 7,45 (1H, m) , 7,56 -7,66 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz).
5 60 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 1,65 g (6,1 mmoolia) yllä esitettyä öljyä. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta (10 ml) , niin että liuos muuttui happamaksi. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen 10 lisättiin 40 ml etyyliasetaattia. Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3-{2-(1-pyrroli-dinyylimetyyli)butyryylijl,2-bentsisoksatsoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä. Sen saanto oli 1,7 g (91 %) . Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
15
Esimerkki 59 3-{2-metyyli-3-(l-pyrrolidinyyli)propionyyli}-2,1-bentsisok-satsoli-hydrokloridi 20 (1) 2,l-bentsisoksatsoli-3-karboksyylihappo
Noudattamalla tunnettua menetelmää [J. Chem. Soc., XC1, 2660 .. . (1970)] valmistettiin otsikkoyhdiste seuraavalla tavalla.
i.: 25 • 1 l:aan väkevää rikkihappoa lisättiin 40 g (0,22 moolia) ortonitrofenyylietikkahappoa ja sitten sekoitettiin 105 - 110 • · · : 1.· °C:ssa 90 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseok- •.,,J seen lisättiin 2,5 1 jäävettä rajoitettuina määrinä. Muodos- :T: 30 tunut seos uutettiin 1 1:11a etyylieetteriä. Uute kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin tislattiin pois, niin että saatiin 18,1 g (saanto: 50,2 %) 2,1-bent- sisoksatsoli-3-karboksyy1ihappoa kiteinä.
• t * 1 ( • · I · · « • a • « 70 96856 (2) 3-propionyyli-2,1-bentsisoksatsoli 75 ml:aan kuivaa bentseeniä lisättiin 5,3 g (45 mmoolia) metyylimalonihappoa ja 11,4 g (0,135 mmoolia) 3,4-dihydropy-5 raania ja sitten lisättiin 1 tippa väkevää kloorivetyhappoa sekoittaen vesihauteen päällä. Tunnin kuluttua lisättiin 6 g natriumhydroksidia. Muodostunutta seosta sekoitettiin 5 minuutin ajan ja sitten liukenematon materiaali suodatettiin pois. Sitten suodokseen lisättiin pieninä annoksina 1,8 g 60 10 %:ista natriumhydridiä. Vetykaasun kehittymisen päätyttyä lisättiin tipoittain jääjäähdytyksessä happokloridin liuos, joka oli valmistettu 6,5 g:sta (0,04 moolia) yllä kohdassa (1) valmistettua 2,l-bentsisoksatsoli-3-karboksyylihappoa ja 30 ml:sta tionyylikloridia bentseenissä. Muodostunutta liuos-15 ta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin 6 ml etikkahappoa ja sitten kuumennettiin palautus jäähdyttäen 8 tunnin ajan. Jääjäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja reaktiotuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute puhdistettiin piihappogeelikromatografilla (eluentti: n-heksaanin ja etyy-20 liasetaatin 30:l-seos), jolloin saatiin 3-propionyyli-2,1- bentsisoksatsoli värittöminä kiteinä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: .. . Saanto: 5,6 g (80 %).
I
I, ‘ 25 Sulamispiste: 51 - 53 °C.
'» * (3) 3-*{2-metyyli-3-(l-pyrrolidinyyli)propionyyli}-2,l-bent- M » : *.· sisoksatsoli-hydrokloridi • * · • · • · • · « : 30 2 ml:aan dioksaania lisättiin 2,0 g (11,4 mmoolia) yllä kohdassa (2) valmistettua ketonijohdannaista, s.o. 3-pro-pionyyli-2,1-bentsisoksatsolia, 1,3 g (12,1 mmoolia) pyrrol-diini-hydrokloridia, 0,45 g (15,0 mmoolia) paraformaldehydiä ; ja 2 tippaa 12N kloorivetyhappoa. Annettiin reagoida palau-
4 · I
!.. 35 tus jäähdyttäen 30 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä lisättiin . vettä ja etyylieetteriä ja vesikerros kerättiin. Vesikerros 4 I «Il tai • ♦ • · 71 96856 tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten se uutettiin etyylieetterillä. Uute kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislattiin sitten pois, niin että saatiin öljyinen jäännös. Öljyinen 5 jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta jääjäähdytyksessä. Näin saatu seos konsentroitiin alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa. Näin muodostuneet 3-{2-metyyli-3-(l-pyrroli-dinyyli) propionyyli}-2,1-bentsisoksatsoli-hydrokloridin 10 saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste. Sen saanto oli 0,9 g (30,5 %).
Näin saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
15
Esimerkki 60 3-{2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}-2,1-bentsisoksat-soli-fumaraatti 20
Mannich-emäs valmistettiin esimerkissä 59 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että käytettiin etyylimalonihappoa esimerkin 59-(2) metyylimalonihapon sijasta. Käyttämällä fumaariha-pon liuosta asetonissa saatiin 3-{2-(1-pyrrolidinyylimetyy-'25 li)butyryyli}-2,1-bentsisoksatsoli-fumaraatti.
i#iti Sen saanto oli 0,28 g (13 %) . Näin saadun fumaraatin analyyt- tiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
• · · • « < .·: 30 Esimerkit 61 & 62 • · «
Taulukossa 9 esitetyt yhdisteet saatiin esimerkeissä 58 ja vast. 59 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että 2,1-bentsisoksatsoli-3-karboksyylihapon sijasta käytettiin 2,1-
• t I
' ‘ · 35 bentsisotiatsoli-3-karboksyylihappoa, joka oli valmistettu · tunnetun menetelmän mukaisesti [J. Chem. Soc. Perkin I., 2057 | (1973)]. Näin saatujen yhdisteiden analyyttiset tulokset on
«Il I
.···. esitetty taulukossa 9.
• I
• ·
Esimerkki 63 72 96856
Taulukossa 9 esitetty yhdiste saatiin esimerkissä 62 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että pyrrolidiinin sijasta 5 käytettiin 4-asetyyli-piperidiiniä ryhmän
-N
V
liittämiseksi.
10 Näin saadun yhdisteen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
Esimerkki 64 15
Taulukossa 9 esitetty yhdiste saatiin esimerkissä 62 esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että pyrrolidiinin sijasta käytettiin morfoliinia ryhmän ^4
-N
20 '"rS
liittämiseksi.
Näin saadun yhdisteen analyyttiset tulokset on esitetty • t · 25 taulukossa 9.
• I
< I
• I I
* 3-fenyyli-5-{2-metyyli-3- (1-pyrrolidinyyli)propionyyli) isok- • · * :t<·* satsoli-hydrokloridi • · • « • ·· • « · V * 30 (1) 3-fenyyli-5-propionyyli-isotiatsoli 30 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 3,1 g (19,1 mmoolia) 3-fenyyli-isotiatsolla. Typpikaasuvirrassa liuos ;*.ϊ jäähdytettiin -78 °C:seen kuivajää-asetoni-hauteen päällä ja > ( . 35 sitten lisättiin tipoittain 14,6 ml n-butyylilitiumia (1,57 / mmoolia/1). Muodostunutta seosta sekoitettiin 15 minuutin « * ·.
: : ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lisättiin 3,24 g (25 mmoolia) propionihappohydridiä. Näin saatua seosta sekoitet- a a tiin 30 minuutin ajan ja sitten lisättiin ammoniumkloridin < M I I ♦ 73 96856 kyllästettyä vesiliuosta ja dikloorimetaania huoneen lämpötilassa. Reaktiotuote uutettiin näin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros kerättiin, kuivatettin ja sitten sen konsentroitiin. Konsentraatti puhdistettiin piihappogeelikroma-5 tografiällä (eluentti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 20:1- seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-propionyyli-isotiatsoli värittömänä öljynä.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: 10 Saanto: 2,12 g (51 %).
NMR (6 ppm, CDC13): 1,22 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,17 - 7,60 (3H, m), 7,67 - 8,07 (2H, m).
(2) 3-fenyy1i-5-{2-metyy1i-3-(1-pyrro1idinyy1i)propionyy- 15 li}isotiatsoli 20 ml:aan etyylialkoholia lisättiin 2,1 g (9,8 mmoolia) kohdassa (1) valmistettua 3-fenyyli-5-propionyyli-isotiatso-lia, 1 ml formaldehydin 37 %:ista vesiliuosta ja 1,6 ml 20 pyrrolidiinia ja sitten sekoitettiin 60 °C:ssa tunnin ajan.
Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluentti: kloroformin ja metanolin 20:l-seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-metyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)propionyyli}isotiatsolikeltaise-• ".25 na öljynä.
Saadun öljyisen aineen analyttiset tulokset: • · :·.♦. NMR (6 ppm, CDCI3) : 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,3 - 2,1 (4H, !···. m), 2,23 - 3,10 (6H, m), 3,20 - 3,63 (1H, m), 7,27 - 7,57 .:::.30 (3H, m), 7,8 - 8,1 (2H, m), 7,95 (1H, s).
Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta. Saostunut hydrokloridi kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-35 metyyli-3- (1-pyrrolidinyyli) propionyyli} isoksatsoli-hydroklo- ridi.
Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
i ·
Esimerkki 66 74 96856 3—fenyyli-5-{2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}iso-tiatsoli-hydrokloridi 5 (1) 3-fenyyli-5-(l-hydroksibutyyli)isotiatsoli 60 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotettiin 3,1 g (19,1 mmoolia) 3-fenyyli-isotiatsolia ja sitten lisättiin 10 18,2 ml n-butyylilitium-heksaani-liuosta (1,57 mmoolia/1) typpikaasuvirrassa -78 °C:ssa kuivajää-asetoni-hauteen päällä. Muodostunutta seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sitten lisättiin tipoittain 1,51 g (21 mmoolia) butyylialdehydiä. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan samassa lämpötilassa, jolloin 15 reaktio päätettiin. Lisättiin vettä ja kloroformia. Reak tiotuote uutettiin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros konsentroitiin ja konsentraatti puhdistettiin piihappogeeli-kromatografiällä (eluentti: n-heksaanin ja etyyliasetaatin 20:l-seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5-(l-hydroksibutyy-20 li)isotiatsoli keltaisena öljynä.
Sen saanto oli 1,73 g (39 %) .
(3) 3-fenyyli-5-butyryyli-isotiatsoli : ’25 35 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 1,73 g (7,42 mmoolia) 3-:V: fenyyli-5-(l-hydroksibutyyli)isotiatsolia, 1,1 g (13,4 mmoo- :1·1: lia) natriumasetaattia ja 2,88 g Florisiliä (tavaramerkki).
Samalla, kun muodostunutta seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin kerralla 2,88 g (13,4 mmoolia) pyridiniumkloorikromaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, liukenematon materiaali suodatettin pois ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä (eluentti: n-heksaanin ja
« I
'•'35 etyyliasetaatin 20:l-seos), jolloin saatiin 3-fenyyli-5- ·.· butyryyli-isotiatsoli värittöminä kiteinä.
« « • · « « · · 75 96856
Sen saanto oli 1,2 g (69 %) .
Sulamispiste: 70 - 71 °C.
(3) 3-fenyy1i-5-{2-(1-pyrrolidinyy1imetyy1i)butyryy1i > i so- 5 tiatsoli-hydrokloridi
Esimerkissä 62-(2) esitetyllä tavalla 1,18 g (5,11 mmoolia) 3-fenyyli-5-butyryyli-isotiatsolia, 0,51 ml formaldehydin 37 %:ista vesiliuosta ja 0,73 g (10,2 mmoolia) pyrrolidiinia 10 käsiteltiin 35 ml:ssa etyylialkoholia. Reaktioseos käsitel tiin samalla tavalla, jolloin saatiin 3-fenyyli-5-{2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)butyryyli}isotiatsoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä.
15 Sen saanto oli 1,1 g (61 %). Sen analyyttiset arvot on esi tetty taulukossa 9.
Esimerkki 67 20 3-metyyli-4-{2-metyyli-3-(l-pyrrolidinyyli)propionyyli} iso tiatsoli-hydrokloridi (1) 3-metyyli-isotiatsoli-4-karboksyylihappo : ·' 25 Tunnetun menetelmän mukaisesti (hollantilainen patentti : 6607796; Chemical Abstracts, 67, 100136a) saatiin 3-metyyli- ·.·.· isotiatsoli-4-karboksyylihappo värittöminä kiteinä 20 g:sta :***: (0,174 moolia) metyyli-p-aminokrotonaattia, 44 g:sta (0,43 :***: moolia) trietyyliamiinia ja 20 g:sta (0,174 moolia) tiofos- ♦ * 4 30 geeniä.
«
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 7,3 g (29 %).
Sulamispiste: 227 - 229 °C.
4 4 4 4 4 4 * 4 > · 76 96856 (2) 3-metyyli-4-propionyyli-isotiatsoli
Esimerkissä 58 esitetyllä tavalla saatiin 3-metyyli-4-pro-pionyyli-isotiatsoli värittöminä kiteinä 7,3 g:sta (51 mmoo-5 lia) yllä kohdassa (1) valmistettua 3-metyyli-isotiatsoli-4- karboksyylihappoa, 6,5 g:sta (55 mmoolia) metyylimalonihappoa ja 14 g:sta (165 mmoolia) 2,3-dihydropyraania.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset: 10 Sulamispiste: 46 - 48 °C.
IR (V KBr, cm"1): 1670, 1500, 1410, 795.
(3) 3-metyyli-4-{2-metyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)propionyy-li}isotiatsoli-hydrokloridi 15
Esimerkissä 59-(3) esitetyllä tavalla saatiin 3-metyyli-4-{2-metyyli-3- (1-pyrrolidinoyyli) propionyyli} isotiatsoli-hydroklor idi värittöminä kiteinä 2 g:sta (13 mmoolia) yllä kohdassa (2) valmistettua ketonijohdannaista, s.o. 3-metyyli-4-20 propionyyli-isotiatsolia, 0,51g:sta (17 mmoolia) paraformal- dehydiä ja 1,7 g:sta (16 mmoolia) pyrrolidiinihydrokloridia.
Sen saanto oli 1,9 g (53 %). Näin saadun hydrokloridin analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
i .*25 \ Esimerkki 68 • • · · ♦ ♦ ·*·*; 3-fenyyli-5—metyyli-4- (2-metyyli-3-piperdinopropionyyli) isok- • ♦ .···. satsoli-hydrokloridi • · · .-:-.30
« · I
(1) 3-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo 100 ml:aan etyylialkoholia lisättiin 8,5 g (65,4 mmoolia) etyyliasetoasetaattia, johon lisättiin 2,8 g 60 %:ista nat- « 35 riumhydridiä pieninä annoksina sen liuottamiseksi. Samalla, kun muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 10,0 g (64,5 mmoolia) 77 96856 bentseenihydroksamoyylikloridia 15 mlrssa etyylieetteriä. Seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja liuotin tislattiin pois. Lisättiin vettä ja etyylieetteriä, niin että reaktiotuote uutettiin orgaaniseen kerrokseen. Orgaaninen kerros pestiin natriumhydroksidin laimealla vesi-liuoksella. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Öljyinen jäännös liuotettiin metyylialkoholiin ja sitten lisättiin natriumhydroksidin 10N vesiliuosta, niin että reaktiotuote hydrolysoitui. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyylieetteriä, niin että reaktiotuote uutettiin vesikerrokseen. Vesikerros kerättiin ja siihen lisättiin 12N kloorivetyhappoa sen tekemiseksi happamaksi. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten ne kuivatettiin, jolloin saatiin 3-fenyyli~5-metyyli-isoksat-soli-4-karboksyylihappo.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 5,12 g (39 %).
Sulamispiste: 189 - 190eC.
(2) 3-fenyyli-4-propionyyli-5-metyyli-isoksatsoli
Esimerkissä 58 esitetyllä tavalla saatiin 3-fenyyli-4-pro-pionyyli-5-metyyli-isoksatsoli värittömänä öljynä happoklo-ridista, joka oli valmistettu 5,1 g:sta (25,1 mmoolia) 3-fe-nyyli-5-metyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihappoa, 3,6 g:sta (30,0 mmoolia) metyylimalonihappoa, 6,4 g:sta (76,2 mmoolia) 3,4-dihydropyraania ja 2 tipasta väkevää rikkihappoa.
Saatujen kiteiden analyyttiset tulokset:
Saanto: 3,2 g (59,2 %).
NMR (6 ppm, CDCl3): 1,0 (3H, t, J = 7 Hz), 2,4 (2H, q, J = 7 Hz), 2,7 (3H, s), 7,5 (5H, s).
78 96856 (3) 3-fenyyli-5-metyyli-4-(2-metyyli-3-piperlidinopropionyy-li)isoksatsoli-hydrokloridi 3 ml:aan dioksaania lisättiin 2,0 g (9,3 mmoolia) yllä koh-5 dassa (2) valmistettua 3-fenyyli-4-propionyyli-5-metyyli- isoksatsolia, 1,4 g (11,6 mmoolia) piperidiinihydrokloridia, 0,4 g (13,3 mmoolia) paraformaldehydiä ja 3 tippaa 12N kloo-rivetyhappoa. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 30 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä lisättiin 10 vettä ja etyylieetteriä ja sitten erotettiin vesikerros.
Vesikerrokseen lisättiin natriumkarbonaatin vesiliuosta sen tekemiseksi alkaliseksi ja sitten uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivatettiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin Mannich-emäs, nimittäin 3-fenyyli-5-metyyli-15 4-(2-metyyli-3-piperlidinopropionyyli)-isoksatsoli öljynä.
Analyyttiset tulokset olivat seuraavat:
Saanto: 2,1 g (72,4 %).
NMR (i pprn, CDC13): 1,0 (3H, d, J = 6 Hz), 1,1 - 1,7 (6H, m), 20 1,9 - 2,2 (5H, m), 2,3 - 3,2 (2H, m), 2,7 (3H, s), 7,2 - 7,7 (5H, m).
Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten lisättiin 4N kloorivetyhappo-dioksaani-liuosta. Sakka kerättiin, jolloin • · · i 1.125 saatiiiö-fenyyli-5-metyyli-4- (2-metyylipiperlidinopropionyy- • · · • li)-isoksatsoli-hydrokloridi.
• · • a · • · ♦ • · ·1·1» Sen analyyttiset tulokset on esitetty taulukossa 9.
• ·
• M
• · • · • · a » · · • t< • · · 7? 96856
I.H
rH Qj ε _ n on S oo tn co cnj o cn cm λ ^ rH ^ <f· vo ^ vo H m oo w . .
55 υ ^ ^ 0 w* ^ o ^ u 0 0' ® 00
I I rH H H H H H rH H
m 3
Μ -P
CO fU «—t f-*.
/3 m H cn CM
fM CO 000 r-l «Ν r-l CO WO ° J
λ ^ o O' z m <i z w oi g O to z cn tnu> ^ os oo os os r>»vo os 00 00 00 m
-P
5 1-- ΙΝ P moo ο O' -o r-ι r- cn O cn 3 jjjoorv ^.ιηιη -j- cm cm j. h h g m m
•H KO Ό Ό Ό ΙΟ OvO VO VO
>1 r-l <f >1 — VO m ,H * . .
ig ό ό 5 cn -o cn m cn m mm 0 O' Ώ cm cn r-ι m 00 cn cr> vo vo 0 Φ u · · ο · · υ · · o · · u · · __ H CM CM i—l O i—( f—I Γ-- Γ- O O . -j <jv *3 vovo vo vo vovo mm vo vo ovoo - 3 υ · · O J2 σν ov mm 3------- Ή r-v 3 υ _ (¾ I · CO H OS f^* O "i c. rn cn vo O vo cn Ό ^ .f_i i—4 i—I r-l —I ,—( .—( d m i 1 1 1 · > SJ3r-( o « vo O' <n - r-j’Tncn vo O vo <t ό 3 -Hr-l r-l r-( r-l r-l r-l CO Qc __ M· O r-l
V _ m rl I—I -T rH 1 I U
.".·. CKPS (0 ο υ x ο υ *
\ / > X X rr X X
' v crt · υ · cm
S [fj CM CM . CO CO _ O
I i? o O cm O O (0
CM -d CM CM O CM CM CM
X H Ä 2 ΓΜ 2 Z Z
CJ >, O 00 2 CO o -r
V ζ, CM id o 1—I CM (N
' „ I? X X CM X X X
X CM q3 ό m x m ό σ\ O — Pi ,—1 t—4 r-l Ό r-l r-l i-l *· 1 n u o -i o υ υ .*··. o = o S υ *...· i_______ j cn rL x : : : « Λ Λ Λ _ υ
• Ο Ο Ο Ο Λ - Q
-ί n I-1 o u ·ρ «-> u , X X LJ u o ρ ρ Λ \ / C— «r-l »rl -rl *rl [ |
Z « Ό Ό Ό [ J
; ·*· ' Z^ ·.:.· _______L_ • · * *.· · cn cn cn cn
, x — X _ X X
ö JP 0 jp υ O
♦·· CM CM S CM S CM CM
·'· - * 5 ? 5 ? /S S
, ' I 1 I · -
:2 Lo -O -00 -C/5 O
\ I \ 1 \ I X I \ J-* J 00 O' O r-l cm cn j3 m m vo vo ό ό - 30 - 96856 Ή Ci 5-vO «o CM Ο 00 Ό Ο 5 W Λ . Η Ο (Ο Μ . 5 ΟΝ 00 HrlOt 5 5 <* <* υ ^ Chov υ ^ ο 0· 0· [ 1 r—( Η ι—I ·—( Η 0) 3 X -Ρ tn ra o tn ο „
5 Λ rH * S H^S
° O o n <f ° o ' 5 n nn H rl ^ θ' 'ί H ^ J2J O On — f" oo ^ ov co r-
cn r*· σι O
P g N ^ z <* ° o · · · - S oooo * . r- oo „ _ Λ
r 4 »y CO O CS O
□ jjjfOvO jjjOnONjjjC^CO
‘jj vO vD \0 VO
>1 H NO ι-t CM
_ ^ ΚΝ.Η. X S °L
3 (0 vo ό vo m 3 S «-(n s} in ι—i oo v; S oo m <f to Γ" S ä! o · · U · · υ · TL 5 r* r» _, _ cm r—i ir> -4 Ό ‘d SS λ m rdS uiin vo vo •i—, rq cio vo oo Z? ? υ . · o · ·
rX VO VO 1—I 1—I
ι—I uo m vo vo (Ti <rr 1 «
Λί ι · CM CM r-t Ov CM
3 th—«n -tf <n m vo
r-( -H v-H « ( » i w—< «—I
<-) E Φ ' 1 * 1 · 2 a4Jr-tOOr^r-t <o _Jj Tn uq -ΐ ui m vo H ^ -r-j I—I *—i 1—I l—j i—i
CO P-I
M* tO d λ H H H
:',·. « « s . SL, o υ o : .· \ s 3 * o x ® * * f a ^ ^ S O co ovi <N SLi^TCM cm cm
w Ph z4 S r-ι z » X
V j. s =?- s s s s 8-¾ I s “ Π 3 a s * ι iH Γν υ υ υ .**·. ο=υ Ώ • · ι ϋ ··· _____ 1 f I 1
• · a (V
*.* · o o o -¾¾ (l n s s Π
w Kz z **h ri (zJ
Z ι ι Ό Ό i
• I
• · · * · · — ————— ————— —— - - - • « « • · ·
*.· · ro CO
• S co f? ro co .:. CM CM S CM g g
* ' ' ι I
; ; -------γλ K [=< g >=Λ W° ^ M >a * & h' * * O * ss
J (Λ VO Γ" CO
jg vo vO vo vo vo 81 96856
Esimerkki 69 Määrättyjen tämän keksinnön mukaisten aminoketonijohdannais-ten keskeisesti vaikuttavat lihaksia relaksoivat vaikutukset ja virtsaamisrefleksiä depressoivat vaikutukset vahvistettiin seuraavilla eläinkokeilla.
1. Jäykkyyden remissiovaikutus (decerebrate rigidity remission action) Käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Ono et ai. [H. Ono et ai, Gen. Pharmacol., 1_8, 57 (1987)] keksinnön mukaisten aminoketonijohdannaisten jäykkyyden remissiovaikutusta tutkittiin rotan aivojen radiotaajuudella tuotettujen vaurioiden aiheuttaman jäykkyyden suhteen.
Menetelmä
Jokainen koiraspuolinen Wistar-rotta (paino: 300 - 400 g) anestesoitiin eetterillä ja sitten ne kiinnitettiin stereotaktiseen laitteeseen. Pellegrinon stereotaktisen aivoatlak-• · · _ : *.· sen mukaisesti vauriogeneraattorin (valmistaja Radionics • V Company) elektrodit punktoitiin kohtiin AP: 0, L:±l,5, V: -3. Samalla, kun elektrodit pidettiin 80eC:n kärkilämpöti-lassa, n. 25 mA:n suurtaajuusvirtaa käytettiin 180 sekunnin - .*··. ajan, niin että colliculus superiorin ja colliculus inferio- • · · rin välistä aivorunkoleikkausta vastaava vasen ja oikea puo- • · · li vaurioituivat. Jäykistynyt rotta kiinnitettiin vatsalleen . ja toista takajaloista työnnettiin 4 - 5 mm päähän päin *;;;* toistuvasti minuutin ajan. Takaraajojen ojentajalihaksen jo- • « · *·] ’ kaisen ojennusrefleksin jännitys rekisteröitiin. Oletetaan, •I* että jännitys oli ennen johdannaisten antamista 100 %, jäyk- kyyden eston määrä on prosentteina ilmaistuna: • <
* t I • I
82 96856 (100 - j3nnitys antamisen -jälkeen χ 1QOj jännitys ennen antamista
Testiyhdisteet annettiin intravenoosisesti annoksen ollessa 3 mg/kg.
Testitulokset on esitetty taulukossa 10.
Taulukko 10
Esim, n:o__jäykkyyden esto % 1 40 5 40 8 38 20 49 21 44 22 41 28 62 29 53 34 60 46 51 52 61 eperisonihyd- rokloridi 52 • · • · · • · t - I ----- - - ..... _______ • · • ·♦ • ·· • · ♦ • · · * 2. Kissan selkäydirefleksiä depressoiva vaikutus *·«1 Menetelmä • · · “—^™ • · · • · · ♦·· Sekä koiras- että naarapuoliset kissat, jotka painoivat 2,5 • ttr - 4,0 kg, anestesoitiin eetterillä ja sitten ne kiinnitettiin selinmakuuasentoon. Menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Shimamoto et ai ["Yakurigaku Jisshu (Pharmacolo-*· gical Practice)", Nanzando Co., Ltd. (I960)], syvän pohje- 83 96856 hermon ja etupohjehermon näytteitä preparoitiin koukistaja-lihaksen refleksin testaamiseksi. Oikean etusääriluunpuolei-sen koukistajalihaksen refleksi tuotiin esiin sähköstimu-loimalla (0,2 Hz, 1 ms, supramaksimaalinen jännite) saman-puoleisen reisihermon keskeistä päätä. Vastaavan etupohje-hermon supistukset rekisteröitiin 25 g:n staattisessa jännityksessä polygrafilla. Olettaen, että supistumisvoima ennen yhdisteen antamista oli 100 %, koukistajalihaksen refleksin esto ilmaistiin prosentteina: (100 - suPlstusv°lma antamisen jälkeen χ j^O) supistusvoima ennen antamista
Testiyhdisteet annettiin intravenoosisesti annoksen ollessa 3 mg/kg.
Testitulokset on esitetty taulukossa 11.
I » i • · « • i • i « · ·
I i I
• I
• · - • I » · • · · • · • · • · · • · · : : : • · · • · ·
«M
• · · • · · • · · • · · • · t · • · 1
1 I
* I
• I I
I « t • < 84 96856
Taulukko 11
Esim, n:o__Refleksin esto % 20 54 28 79 29 70 38 38 46 66 47 45 58 45 61 85 62 90 68 56 eperisonihyd- rokloridi 50 3. Antiepileptinen vaikutus Käytettiin koiraspuolisia ddy-hiiriä (paino: 25 - 30 g).
; Testiyhdisteet annettiin iritraperitoneaalisesti. 30 minuutin kuluttua annettiin pentetratsolia (PTZ) intraperitoneaali-sesti 170 mg/kg.
.···. Tarkkailtiin takaraajojen toonista (yhtämittaista) ojennus- ta.
: : : . Antiepileptinen vaikutus (%) • · » • · ·
• M
•V : _ hiirien määrä ilman toonista ojennusta χ 100 testattujen hiirien määrä • · · · • * « • , .· , Laskettiin antiepileptisen vaikutuksen 50 %:n vaikuttava an- t * < nos (ED^q, mg/kg[. Tulokset on esitetty taulukossa 12.
I « <
• · I
• «
Taulukko 12 85 96856
Esim. n:o Antiepileptinen vaikutus __ed5Q (mg/kg)_ 1 17 5 20 22 18 28 5 29 3 61 11 62 23 68 17 eperisonihyd- rokloridi 30 4. Virtsaamisrefleksiä depressoiva vaikutus
Koiraspuollset Wistar-rotat, joiden paino oli 300 g, aneste-soitiin s.c. 1,5 g/kg:lla uretaania ja kiinnitettiin selin-makuuasentoon. Alavatsa leikattiin seuraavaksi keskeltä rakon paljastamiseksi. Lyhyt leikkaus muodostettiin rakon yläosaan, jonka kautta sovitettiin pallo, jonka sisätilavuus » · ···. oli n. 1 ml. Kolmitiehanalla varustettu katetri liitettiin • · •j·, palloon. Ruisku liitettiin kolmitiehanan toiseen virtausväy- 2 · « lään, kun taas muunnin ("Statham P-50", tavaramerkki) kyt- . kettiin toiseen virtausväylään pallon sisäisen paineen mit- • · « *·:·' taamiseksi.
• · · • · « • · · ··· Rotan annettiin olla vähintään 30 minuutin ajan leikkauksen • · » t jälkeen ja sitten 0,25 - 0,5 ml tislattua vettä injektoitiin palloon ruiskun avulla. Rakon sisäisen paineen vaihtelut, « joita kehittyi tänä aikana rakon spontaanin liikkeen johdosta, rekisteröitiin polygrafilla ("RM-6000", tavaramerkki, valmistaja Nihon Koden K.K.) muuntimen avulla.
86 96856
Jokainen testiyhdiste liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen ja injektoitiin yhteisen päänvaltimon kautta. Jokaisen testiyhdisteen vaikutukset ilmaistiin aikana, joka vaaditaan, kunnes virtsaamisrefleksin aiheuttama rakon supistuminen häviää.
Kuten taulukosta 13 nähdään, testiyhdisteillä oli voimakkaampi virtsaamistarefleksiä depressoiva vaikutus kuin kont-rolliyhdisteellä, s.o. eperisonilla.
Taulukko 13 virtsaamisrefleksiä depressoiva vaikutus
Esim. n:o Annos Testattujen rot- Häviämiseen tarvit-__(mq/kq) tien määrä__tava aika (min.) kontrolli - 3 0,3 ± 0,1 28 2 3 5,6 ± 1,2* 4 3 10,1 ± 2,1** 29 2 3 4,9 ± 1,2* 4 3 8,6 ± 2,1** j eperisoni- 2 3 2,4 ± 1,2 hydroklor. 4 3 5,8 ± 2,1* keskiarvo ± vakiovirhe * p < 0,05 !···, ** p < 0,01 I · • · · • ·« : : : ‘ 5. Keskeisesti depressoiva vaikutus • · « *·|·* Keskeisesti depressoivan vaikutuksen indeksinä käytettiin : depressoivaa vaikutusta spontaania käyttäytymistä vastaan käyttämällä pyörivää pyörää.
« · · r 4 ' _ Käytettiin koiraspuolisia ddy-hiiriä (paino: 25 - 30 g). Jo- * · ’· kaista testiyhdistettä annettiin intraperitoneaalisesti ja V*! sen jälkeen hiiret laitettiin välittömäsit pyörivään pyö- 87 96856 rään. Laskettiin pyörän kierrosten koko määrä 20 minuutin jakson aikana välittömästi sen jälkeen, kun hiiret oli sijoitettu pyörän sisäpuolelle.
Määritettiin annos, joka tarvittiin vähentämään kierrosten määrää 50 %:illa (ED5q, mg/kg).
Tulokset on esitetty taulukossa 14.
Taulukko 14
Esim. n:o Keskeisesti depressoiva vaikutus ED5q (mg/kg) 1 54 5 44 20 49 21 52 22 43 28 44 29 38 ! ',' 61 ’ 37 I V 62 _ 50 eperisonihyd- rokloridi 33 • » * : __ » · · • t* * · » 4. Akuutti toksisuus « • · · Käytettiin koiraspuolisia ddy-hiiriä (paino: 25 - 30 g). Jo- • · « kainen testiyhdiste annettiin intraperitoneaalisesti. Päivää myöhemmin hiiriä tarkkailtiin, olivatko ne elossa vai kuolleita.
Laskettiin 50 %:n letaaliset annokset (LD50/ mg/kg). Tulok- * « '· ' set on esitetty taulukossa 15.
Taulukko 15 88 96856
Esim. n:o__LD50 (mq/kq)_ 1 170 - 300 5 100 - 170 20 170 - 300 28 100 - 170 29 300 - 500 eperisonihyd- rokloridi 100 - 170
I t I I I I E
i i l » ft t : • • · « • · · « · · • · t «·· *· * • · · « · · 9 ··« «f»· 9 » ·
• I
* » “ • I # 1 il lit I lii» liitti « I > I « • | —
• I I

Claims (11)

  1. 96856
  2. 1. Menetelmä kaavan (1)
  3. 0 D4 ! II H H ,R
  4. 5 R-C-C—C-N (1) *2 U Y R2 R3 R mukaisen lääkeaineena käytettävän aminoketonijohdannaisen tai 10 sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on Re /ΓΛ J5 ν~λ tai YY n h \\ / ja R6 merkitsee halogeeniatomia, C^-alkyyliryhmää, bentsyyli-20 ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyyliryhmää, furyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^j-alkyyliryhmällä, tienyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^j-alkyyliryhmällä, fe-.·,·. nyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai 25 useammalla halogeeniatomilla ja/tai yhdellä tai useammalla C^-alkoksi-, alempialkyyli-, trifluorimetyyli-, syano-, nit- \ ro-, amino-, dimetyyliamino-, asetamido-, metaanisulfonyyli- ♦ · · :>#·* amido-, asetyyli- ja/tai C^-alkoksikarbonyyliryhmällä, tai *···* na f tyy liryhmää, • · · f · · V * 30 Z on happi- tai rikkiatomi, • · • · · • · · • · · · R2 merkitsee vetyatomia, C^-alkyyli-, bentsyyli-, metoksi-, *. fenyyli-, allyyli-, trifluorimetyyli- tai C^-alkoksi-substi- 35 tuoitua G,_2-alkyyli- tai syklopropyylimetyyliryhmää, edellyt-·;· täen että R2 ei ole vetyatomi kun R3 on vetyatomi; ja « · 4 4 · ♦ • « t f 96856 R3 merkitsee vetyatomia tai C^-alkyyliryhmää, edellyttäen että R3 ei ole vetyatomi kun R2 on vetyatomi, tai R2 ja R3 ovat liittyneet yhteen 5- tai 6-jäsenisen alisyklisen ryhmän muodostamiseksi, 5 R4 ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta C^-alkyyliryhmiä tai R4 ja F? on liitetty yhteen sykliseen muotoon vähintään yhden syklisen rakenteen muodostamiseksi, joka on pyrrolidii-ni-, piperidiini-, heksametyleeni-imini, morfOliini- tai 10 piperatsiini-rakenne, jolloin syklinen rakenne on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli,- asetyyli-ja bentsyyliryhmällä, tunnettu siitä, että - annetaan kaavan (2) o 15. il R-C-C=CH '2 »3 R R mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (3) 20 O) R • I · 25 mukaisen yhdisteen kanssa aminoketonijohdannaisen valmista- miseksi, ja .. 1 - haluttaessa annetaan aminoketoni johdannaisen reagoida hapon • · · *..· kanssa happoadditiosuolan muodostamiseksi. i : • · * *·* * 30 2. Menetelmä kaavan (1') • · • · · : 04 ! H H xR V* R-C-C-CHrN (1·) : r2 r ::: 35 96856 mukaisen lääkeaineena käytettävän aminoke töni johdannaisen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on
  5. 5 R‘ Rw & . & , "9ν , ζί “ φ _ 10 ja R6 merkitsee halogeeniatomia, C^-alkyyliryhmää, bentsyyli-ryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyyliryhmää, furyyliryhmää, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^j-alkyyliryhmällä, tienyyliryhmää, joka on valinnaisesti 15 substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyyliryhmällä, fe- nyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla ja/tai yhdellä tai useammalla C^-alkoksi-, alempialkyyli-, trifluorimetyyli-, syano-, nitro-, amino-, dimetyyliamino-, asetamido-, metaanisulfonyyli-20 amido-, asetyyli- ja/tai C.,.2-alkoksikarbonyyliryhmällä, tai naftyyliryhmää, R7 ja R8 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia, fenyy-liryhmää tai C^-alkyyliryhmää, 25 ! Z on happi- tai rikkiatomi, •« « ♦ ♦ ♦ R2 merkitsee CV4-alkyyli-, bentsyyli-, metoksi-, fenyyli-, ai- | · ···1 lyyli-, trif luorimetyyli- tai C^j-alkoksi-substituoitua * 30 C^-alkyyli- tai syklopropyylimetyyliryhmää, · . - ·.· · R1 ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta C^-alkyyliryhmiä :T: tai R4 ja R5 on liitetty yhteen eräänlaiseen sykliseen muotoon \ vähintään yhden syIkisen rakenteen muodostamiseksi, joka on 11! 35 pyrrolidiini-, piperidiini-, heksa-metyleeni-imini, morfo- liini- tai piperatsiini-rakenne, jolloin syklinen rakenne on '•l'· valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli,- asetyyli- ja bentsyyliryhmällä, tunnettu siitä, että - annetaan kaavan (4) mukaisen yhdisteen 96856 O 1 11 2 R-C-CH-R (4) 5 reagoida formaldehydin ja kaavan (5) mukaisen yhdisteen kans sa ^R4 ™Sr5 (5) 10 aminoketonijohdannaisen valmistamiseksi, ja - haluttaessa annetaan aminoketoni johdannaisen reagoida hapon kanssa happoadditiosuolan valmistamiseksi. 15
  6. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on R* 20 /T~\ N. > O
  7. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu sii-tä, että kaavan (4) mukainen yhdiste on saatu seuraavilla ] · .·. 25 vaiheilla: I · '. ! - halogenoimalla kaavan (6) mukainen yhdiste «♦ · • · · • · • · • · · *···* H T: 30 R6-C=H-0H (6) • · • · · • · · ··· · halogenointiaineen läsnäollessa kaavan (7) mukaisen halo- *. genoidun yhdisteen saamiseksi • · * 35 1 : *:· ci 1,0 R-C=M-OH (7) • · • · · • · · 93 96856 - antamalla näin saadun halogenoidun yhdisteen reagoida syklisointia varten kaavan (8) mukaisen yhdisteen kanssa HC^C-C-CH—R2 (8) OH kaavan (9) mukaisen heterosyklisen yhdisteen saamiseksi 10 Re H N'C/ C-CH—R2 (9) OH 15. hapettamalla näin saatu heterosyklinen yhdiste hapettimen läsnäollessa kaavan (4) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
  8. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että halogenointiyhdisteen annetaan reagoida emäksen 20 läsnäollessa.
  9. 6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavan (4) mukainen yhdiste on saatu seuraavilla vaiheilla: 25. antamalla kaavan (10) mukaisen yhdisteen ... R • · · v "vN»ci ,10) • · · *.· 1 30 • reagoida kaavan (11) mukaisen aineen kanssa asylointia varten • · · · · · • · · COOR :::1 35 r-ch (11) I \ COOR « · · ;\j (missä R merkitsee esteritähdettä) kaavan (12) mukaisen asyloidun yhdisteen saamiseksi, 96856 R# 2 N'0^C-C—coor υ II I
  10. 5. COOR - antamalla näin saadun asyloidun yhdisteen reagoida hapon kanssa happohydrolyysin ja dekarboksylaation suorittamiseksi ja kaavan (4) mukaisen yhdisteen saamiseksi. 10
  11. 7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavan (4) mukainen yhdiste on saatu seuraavilla vaiheilla: - antamalla kaavan (13) mukaisen yhdisteen 15 R1 N'oXcho <13) 20 reagoida kaavan (14) mukaisen Grignard-reagenssin kanssa R2CH2MgX (14) kaavan (9) mukaisen yhdisteen saamiseksi ‘v. 25 D· R !"·** "'/c-CHpR' (9> iOH ··· • ·· V : 30 - hapettamalla näin saatu kaavan (9) mukainen yhdiste ha- pettimen läsnäollessa kaavan (4) mukaisen yhdisteen saamisek- : si. • · · · • · · • · · • » « « · · « · · t • ♦ « • · · · · 96856
FI903833A 1989-08-04 1990-08-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketonijohdannaisten valmistamiseksi FI96856C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20141089 1989-08-04
JP20141089 1989-08-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903833A0 FI903833A0 (fi) 1990-08-01
FI96856B true FI96856B (fi) 1996-05-31
FI96856C FI96856C (fi) 1996-09-10

Family

ID=16440623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903833A FI96856C (fi) 1989-08-04 1990-08-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketonijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0414391B1 (fi)
JP (1) JPH0625178B2 (fi)
KR (1) KR920009062B1 (fi)
CN (1) CN1040105C (fi)
AT (1) ATE119890T1 (fi)
CA (1) CA2022462A1 (fi)
DE (1) DE69017794T2 (fi)
DK (1) DK0414391T3 (fi)
FI (1) FI96856C (fi)
NO (1) NO180269C (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338857A (en) * 1989-08-04 1994-08-16 Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof
US5055585A (en) * 1990-02-08 1991-10-08 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
US5194606A (en) * 1990-02-08 1993-03-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
JP3164631B2 (ja) * 1991-02-26 2001-05-08 三井化学株式会社 光学活性アミノケトン誘導体及びその製造法
WO1996010567A1 (fr) * 1994-09-30 1996-04-11 Maruho Co., Ltd. Derive d'aminocetone et sel physiologiquement acceptable de celle-ci et leur utilisation
US5693804A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Molecular Geriatrics Corporation Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
JP3789465B1 (ja) 2005-04-28 2006-06-21 学校法人立教学院 イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE307581B (fi) * 1963-07-31 1969-01-13 Shionogi & Co
JPS5862169A (ja) * 1981-10-09 1983-04-13 Nippon Kayaku Co Ltd 新規な５−アミノイソオキサゾ−ル誘導体
JPS58201770A (ja) * 1982-05-18 1983-11-24 Dainippon Pharmaceut Co Ltd α−置換−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類
JPS59181267A (ja) * 1983-03-30 1984-10-15 Nippon Kayaku Co Ltd 新規な５−メチルアミノ−３−置換フエニルイソオキサゾ−ル誘導体
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
JPH0637389B2 (ja) * 1986-12-26 1994-05-18 北陸製薬株式会社 頻尿治療剤
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
IE62276B1 (en) * 1988-03-30 1995-01-25 Sankyo Co "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants"

Also Published As

Publication number Publication date
KR910004609A (ko) 1991-03-29
ATE119890T1 (de) 1995-04-15
AU5998790A (en) 1991-02-07
AU615621B2 (en) 1991-10-03
EP0414391A3 (en) 1991-07-17
CN1049660A (zh) 1991-03-06
CA2022462A1 (en) 1991-02-05
JPH0625178B2 (ja) 1994-04-06
EP0414391A2 (en) 1991-02-27
KR920009062B1 (ko) 1992-10-13
DK0414391T3 (da) 1995-04-03
JPH03157375A (ja) 1991-07-05
NO903430D0 (no) 1990-08-03
FI96856C (fi) 1996-09-10
DE69017794D1 (de) 1995-04-20
DE69017794T2 (de) 1995-08-03
FI903833A0 (fi) 1990-08-01
NO180269B (no) 1996-12-09
NO903430L (no) 1991-02-05
CN1040105C (zh) 1998-10-07
EP0414391B1 (en) 1995-03-15
NO180269C (no) 1997-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7696238B2 (en) Substituted benzo[d]isoxazol-3-yl amine compounds as analgesics
CA2683557C (en) Inhibitors of histone deacetylase
US8148537B2 (en) Substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors
FI96856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoketonijohdannaisten valmistamiseksi
NZ226999A (en) 3-(4(1-substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinones;a process for their preparation and their use as medicaments
NZ517884A (en) Isoxazolecarboxamide derivatives
NZ209209A (en) Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL269119B2 (en) Dual inhibitors of magl and faah
EP0716656A1 (en) Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
IL91377A (en) Derivatives of botinylamine glycolate
US6365591B1 (en) Isoxazolecarboxamide derivatives
US5338857A (en) Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof
JP2004514708A (ja) シクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
AU759085B2 (en) Thienopyranecarboxamide derivatives
JP3190588B2 (ja) ヒドロキサム酸化合物
JPS6163642A (ja) 薬理活性置換ベンザミド
IE69020B1 (en) 3-isoxazolone derivatives their preparation and their therapeutic uses
AU2012203892A1 (en) Substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC.

MM Patent lapsed

Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC.