NO180269B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk akive aminoketonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk akive aminoketonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO180269B NO180269B NO903430A NO903430A NO180269B NO 180269 B NO180269 B NO 180269B NO 903430 A NO903430 A NO 903430A NO 903430 A NO903430 A NO 903430A NO 180269 B NO180269 B NO 180269B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- added
- phenyl
- hydrochloride
- acid
- Prior art date
Links
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- -1 Aminoketone derivative compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 94
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 18
- DTIYUFOKQFIQGB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN1C(C)CC(=O)C(ON=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 DTIYUFOKQFIQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 13
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGTFDJRCCBKLDM-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YGTFDJRCCBKLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000036453 micturition reflex Effects 0.000 description 5
- LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)C#C LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CITYOBPAADIHAD-UHFFFAOYSA-N (3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CITYOBPAADIHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 4
- DCEHUBFNABRDKB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)butan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DCEHUBFNABRDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZXMDUKWIYIKKS-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SZXMDUKWIYIKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUKUDJRCHPSDGC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=NOC=1 YUKUDJRCHPSDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXTMAMZLDDEXEB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzoxazol-3-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCC)=NOC2=C1 TXTMAMZLDDEXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXLBCKKIQFWHH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzoyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-methyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 DCXLBCKKIQFWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZYYBYKWEAZBGO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzoyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 TZYYBYKWEAZBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVWJCSCCPQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-methyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(CC=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 BVWJCSCCPQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWDCJUQUNGFOTR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-2-methyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(Br)=NOC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 OWDCJUQUNGFOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXSDUCRFTGTVMK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC(Br)=NO1 PXSDUCRFTGTVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMMYZDSNJRANLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(Br)=NO1 ZMMYZDSNJRANLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APUTYSYHLJJIEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-1,2-thiazol-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CSN=C1C APUTYSYHLJJIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHKOXROLZVZHBV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)but-2-en-1-one Chemical compound O1C(C(=O)C=CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 AHKOXROLZVZHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHGDLLUKLAYAJN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KHGDLLUKLAYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZCVIIKOUNSCTR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-thiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound S1C(C(O)CCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SZCVIIKOUNSCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFXJHDRRHDYQQW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-thiazol-5-yl)butan-1-one Chemical compound S1C(C(=O)CCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RFXJHDRRHDYQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSGZWDNBSGGNQG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-thiazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound S1C(C(=O)CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZSGZWDNBSGGNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDYGFHHMCQFREL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)CC)ON=1 XDYGFHHMCQFREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVHYABNJWVQTIE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 JVHYABNJWVQTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOGPDRRHIRIFAT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)propan-1-one Chemical compound O1N=C(C(=O)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 YOGPDRRHIRIFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCYXDZDIMLXCLM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2-oxazol-5-yl]propan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CC)=CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 DCYXDZDIMLXCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKJPFQFAQMUQET-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methylphenyl)-1,2-oxazol-5-yl]butan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CCC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 QKJPFQFAQMUQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNFQNMXZQVAFBW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound O1C(C(O)C(C)=CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BNFQNMXZQVAFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEAQIMYZELKZQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)but-2-en-1-one Chemical compound O1C(C(=O)C(C)=CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JEAQIMYZELKZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCRFFIYRFPEHLC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 XCRFFIYRFPEHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJYROMWEPNXQMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-(3-propyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1N=C(CCC)C=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 DJYROMWEPNXQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOTUFHIAKJCIPY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NSC=C1C(O)=O BOTUFHIAKJCIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQUKTANKXQSHIO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)butan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CC(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KQUKTANKXQSHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGXKTMWKFBNMMH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound O1C(C(=O)Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HGXKTMWKFBNMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- FVJHCISJJWXKPL-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yl-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C=1CCCCC=1C(=O)C(ON=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 FVJHCISJJWXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 3
- UVJQQYMWMAISMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 UVJQQYMWMAISMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSUXKYCDKKYGKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound O1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 DSUXKYCDKKYGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- DQKLNXNTMSKHBC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 DQKLNXNTMSKHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 3
- AIPBYECGTGBGCH-UHFFFAOYSA-N (3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C1CCCCC1N1CCCC1 AIPBYECGTGBGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXOSHPAYNZBSFO-RMKNXTFCSA-N (ne)-n-[(4-methoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(\C=N\O)C=C1 FXOSHPAYNZBSFO-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- SRNDYVBEUZSFEZ-RMKNXTFCSA-N (ne)-n-[(4-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(\C=N\O)C=C1 SRNDYVBEUZSFEZ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- KGGVGTQEGGOZRN-SNAWJCMRSA-N (ne)-n-butylidenehydroxylamine Chemical compound CCC\C=N\O KGGVGTQEGGOZRN-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- AVLPJMPGLFSCSG-WLHGVMLRSA-N 1-(2,1-benzoxazol-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1N=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C(CC)CN1CCCC1 AVLPJMPGLFSCSG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- YDWKYECLNLURGV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,1-benzoxazol-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)CC)ON=C21 YDWKYECLNLURGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMZZMPXJBAZTIE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)CC)=CC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 LMZZMPXJBAZTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTYJKWAQJDPKFI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CC)=CC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 CTYJKWAQJDPKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJFHPYWSYQKGOE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound O1C(C(=O)CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GJFHPYWSYQKGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZNVZJECQAMBV-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCCC1 KTZNVZJECQAMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJJVSSXEOQKOG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2-oxazol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)CC)=CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 DQJJVSSXEOQKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYSZCXJYVNFLQZ-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzothiazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)O)SN=C21 JYSZCXJYVNFLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCBZLZQCRSRBOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound O1C(C(=O)COC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WCBZLZQCRSRBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLAGPXADRBAZFX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-thiazol-5-yl)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NSC=1C(=O)C(C)CN1CCCC1 FLAGPXADRBAZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNMURRWSYIMUBH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(5-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 VNMURRWSYIMUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUCIUHTTQDWBO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NOC(C(Cl)=O)=C1 CDUCIUHTTQDWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHISGBCCUGZEEN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NOC(C(O)=O)=C1 QHISGBCCUGZEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTRJTMPLVIRDHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-thiazole Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QTRJTMPLVIRDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PENHKTNQUJMHIR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 PENHKTNQUJMHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000009881 Decerebrate State Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- FQLVVVLATWNWKR-UHFFFAOYSA-N n-chloro-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCl)C=C1 FQLVVVLATWNWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSQJZHVGMMPQT-UHFFFAOYSA-N n-chlorobenzamide Chemical compound ClNC(=O)C1=CC=CC=C1 WMSQJZHVGMMPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical class O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- UILZQFGKPHAAOU-ARJAWSKDSA-N (z)-2-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C(\C)Br UILZQFGKPHAAOU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- VPYXATIIMHQAPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NOC2=C1 VPYXATIIMHQAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVYIDNWVOGETL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzoxazol-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one Chemical compound N=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(CC)CN1CCCC1 OCVYIDNWVOGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKVJPITZAKYJX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzoxazol-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(CC)CN1CCCC1 QDKVJPITZAKYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGHIGNSHGMXQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,1-benzoxazol-3-yl)-2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1N=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C(C)CN1CCCC1 PYGHIGNSHGMXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUASCDJSZHYNGR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(CC)CN1CCCC1 GUASCDJSZHYNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJPRBXSVZULQO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(CC)CN1CCCC1 DGJPRBXSVZULQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRVSAILHBKYLN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound C1CCCN1C(C)CC(=O)C(ON=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 RXRVSAILHBKYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHVRTPQGGXAQS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound O1C(C(=O)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SOHVRTPQGGXAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQWEDNZLAXPML-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-1,2-thiazol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NSC=1C(=O)C(CC)CN1CCCC1 NHQWEDNZLAXPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCMJUWCTYNNEK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propyl-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)CC)ON=1 YXCMJUWCTYNNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCDVCLQYVCNKO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2-oxazol-5-yl]-2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(C(=O)C(C)CN2CCCC2)=C1 CBCDVCLQYVCNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOOITZVEMYOBF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2-oxazol-5-yl]-2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(C(=O)C(C)CN2CCCC2)=C1 WUOOITZVEMYOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNLQJRBZHAGSO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCNCC1 STNLQJRBZHAGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJRVTFFZXVLRP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)propanedioic acid Chemical compound COCCC(C(O)=O)C(O)=O VPJRVTFFZXVLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRZWYDXIGCFKO-UHFFFAOYSA-N 2-butylpropanedioic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C(O)=O MCRZWYDXIGCFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYNCIPMSVNJBO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1CC1 YLYNCIPMSVNJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOQZJJWXJUJEB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-methyl-1,2-thiazol-4-yl)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SN=C(C)C=1C(=O)C(C)CN1CCCC1 NWOQZJJWXJUJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFLXLIHPZPCFM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 YOFLXLIHPZPCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYTZGMNMZMMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 DFYTZGMNMZMMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKKHNPUQHPBLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN1C(C)C(C)C(=O)C(ON=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 XZKKHNPUQHPBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTRBVNMNVIYDW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-phenyl-1,2-thiazol-5-yl)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NSC=1C(=O)C(C)CN1CCCC1 JDTRBVNMNVIYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBBNOAJYOLIKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(5-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 IQBBNOAJYOLIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDHLKZKPCHDMI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(C(C)C)CN1CCCC1 YTDHLKZKPCHDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXNFVBZKMXCFA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(C(C)C)CN1CCCC1 ZFXNFVBZKMXCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQEANDNFEGBP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-2h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)ONC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BUIQEANDNFEGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPBJKLQYUNQSU-UHFFFAOYSA-N [5-(1-hydroxypropyl)-1,2-oxazol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound O1C(C(O)CC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 CHPBJKLQYUNQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YOFTVRTVVDQNIH-UHFFFAOYSA-N bis(2h-pyran-2-yl) propanedioate;sodium Chemical compound [Na].O1C=CC=CC1OC(=O)CC(=O)OC1OC=CC=C1 YOFTVRTVVDQNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- MTFJSAGADRTKCI-VMPITWQZSA-N chembl77510 Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=N1 MTFJSAGADRTKCI-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003099 femoral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003552 inferior colliculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- XRUDLQMYHUIYOJ-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methylthiophen-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(C=NO)S1 XRUDLQMYHUIYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000003863 superior colliculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane hydroiodide Chemical compound C[SiH](C)C.I AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av aminoketonderivater og fysiologisk akseptable salter derav,
som har muskelavslappende virkning. Aminoketonderivatene og de fysiologisk akseptable saltene derav er nyttige som effektive bestanddeler av sentralt virkende muskelavslappende midler som anvendes for behandling av sykdommer som består i spastisk lammelse som et hovedsymptom, muskelsmertespastisitet forårsaket av sykdommer i de motoriske organer og lignende; og som effektive bestanddeler for forbedring av pollakisuri forårsaket av neurogen blære eller ustabil blære.
Noen aminoketonderivater som har sentralt virkende muskelavslappende virkning er allerede kjent, omfattende tolperison-hydroklorid og eperison-hydroklorid, begge for tiden anvendt klinisk, og i tillegg de forbindelser som er beskrevet f.eks. i utlagt japansk patentsøknad nr. 39816/1988
og europeisk patentsøknad nr. 163537. I likhet med tolperison-hydroklorid og eperison-hydroklorid har alle forbindelsene beskrevet i disse publikasjonene en aromatisk hydrokarbon-gruppe bundet til en aminoketongruppe. Europeisk patentsøknad nr. 273375 beskriver dessuten den virkning at aminoketonderivater som har en lignende struktur, er effektive til forbedring av pollakisuri.
Tolperison-hydroklorid og eperison-hydroklorid som
det er vist til ovenfor, er imidlertid ikke fullstendig til-fredsstillende som sentralt virkende muskelberoligende midler når det gjelder virkningens styrke, forlenget virkning og fri-het for bivirkninger (sentralt nedsettende virkninger), selv om de anvendes bredt ved sykdommer som består i spastisk paralyse som et hovedsymptom.
De nye aminoketonderivater og fysiologisk akseptable salter derav har utmerket muskelavslappende virkning, spinal-refleksundertrykkende virkning, antitremorvirkning, antiepileptisk virkning og lignende, og er derfor ekstremt anvendbare som terapeutiske midler for langvarig muskelsammentrek-ning forårsaket av sykdommer så som ryggsmerter, lumbago, skiveprolaps og det cervico-omobrachiale syndrom og spastisk paralyse forårsaket av cerebrovaskulære sykdommer, spastisk spinalparalyse og cerebral parese. Dessuten har de undertrykkende virkning på vannlatingsrefleksen slik at de også er nyttige som midler til helbredelse av pollakisuri.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoketonderivater representert ved følgende formel (I): hvori R<1>representerer
R<6>er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe, en benzoylgruppe, en furylgruppe eventuelt substituert med én eller flere lavere alkylgrupper, en fenyl-gruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller én eller flere lavere alkoksy-, lavere alkyl-, trifluormetyl-, cyano-, nitro-, amino-, dimetylamino, acetamido-, metansulfonylamido-, acetyl- og/eller lavere alkoksykarbonyl-grupper, eller en naftylgruppe; R7 og R<8>er uavhengig en fenyl-eller lavere alkylgruppe; og Z er et oksygen- eller svovel-atom;
R<2>representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl-, benzyl-, metoksy-, fenyl-, allyl-, trifluormetyl- eller lavere alkoksysubstituert lavere alkyl, eller syklopropylmetyl-gruppe, og R<3>representerer en lavere alkylgruppe; og
R<4>og R<5>representerer uavhengig mettede eller umet-tede lavere alkylgrupper, eller R4 og R<5>danner sammen med nitrogenatomet en pyrrolidin-, piperidin- eller heksametylen-imingruppe, idet nevnte sykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere metyl-, acetyl- og benzylgrupper, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Aminoketonderivatene representert ved formelen (I) og fysiologisk akseptable salter derav, som den foreliggende oppfinnelse vedrører, har utmerket sentralt virkende muskelavslappende virkning og høy sikkerhet, og er derfor ekstremt anvendbare som effektive bestanddeler av sentralt virkende muskelavslappende midler.
Aminoketonderivatene representert ved formelen (I), omfatter forskjellige optiske isomerer siden de har et asymmetrisk karbonatom. Det skal bemerkes at disse isomerer alle blir omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på fysiologisk akseptable syreaddisjons-salter av aminoketonderivatene ifølge oppfinnelsen, omfatter uorganiske syresalter som dannes med saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende; og organiske syresalter som dannes med eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vin-
syre, metansulfonsyre, melkesyre og lignende.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1>betegner
hvori R<6>og Z har de ovenfor angitte betydninger, 1) omsetning av en forbindelse representert ved generell formel (2):
hvori R<1>, R2 ogR<3>har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse representert ved formel (3):
hvori R4 ogR<5>har de ovenfor angitte betydninger, under dannelse av aminoketonderivatet; og 2) eventuell omsetning av aminoketonderivatet med en syre under dannelse av syreaddisjonssaltet derav, eller b) for fremstilling av forbindelser av formel (1') hvori R<1>betegner
hvoriR<1>, R2,R4,R5,R<6>,R<7>,R<8>og Z har de ovenfor angitte betydninger, 1) omsetning av en forbindelse representert ved formel (4):
hvoriR<1>og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med formaldehyd og en forbindelse representert ved formel (5):
hvoriR<4>og R<5>har de ovenfor angitte betydninger, under dannelse av aminoketonderivatet; 2) eventuell omsetning av aminoketonderivatet med en syre under dannelse av syreaddisjonssaltet derav.
Aminoketonderivatene oppnås ved fremgangsmåter som omfatter følgende fremstillingsvei A eller B, eller ved frem-gangsmåtene beskrevet i de eksempler som skal gis idet følg-ende.
I fremstillingsmåtene ovenfor harR<1>til R<6>de samme betydningene som definert ovenfor når det gjelder formelen (I), og R representerer en esterrest.
Aminoketonderivatene med formelen (I) hvori R<1>
representerer
hvor Z er et oksygenatom og R3 er
et hydrogenatom, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter
A-C:
Prosess A
Fremgangsmåten A anvender trinnene (1)-(4) i den ovenfor beskrevne fremstillingsvei A.
Trinnet (1) i fremgangsmåten A kan gjennomføres i nærvær av et halogeneringsmiddel i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -30 °C til 100 °C.
Som halogeneringsmiddel kan anvendes klor, N-klorsuccinimid eller lignende.
Eksempler på løsningsmidlet omfatter halogenerte hydrokarboner, så som kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan og lignende; etere så som dietyleter, diisopropyleter og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og lignende; dimetylformamid; og etylacetat.
Omsetningen kan foregå lett ved tilsetning av en base så som pyridin eller lignende.
Trinn (2) for syklisering kan gjennomføres i nærvær av en base i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra
-10 °C til 150 °C.
Eksempler på basene omfatter organiske baser så som trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin og lignende; og uorganiske baser så som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-hydroksid, kaliumhydroksid og lignende.
Eksempler på løsningsmidlet omfatter etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, diisopropyleter og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan; dimetylformamid; og dimetylsulfoksid.
Trinn (3) kan gjennomføres i nærvær av et oksidasjonsmiddel i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -20 °C til 100 °C.
Som oksidasjonsmiddel kan anvendes kromsyre eller pyridiniumklorkromat. Kromsyre kan løses i vann eller en vandig løsning av eddiksyre eller svovelsyre for anvendelse.
Eksempler på løsningsmidlet omfatter vann, eddiksyre, propionsyre, aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende.
Trinn (4) kan gjennomføres i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -10 °C til 50 °C.
Eksempler på løsningsmidlet omfatter alkoholer så som metanol, etanol, isopropylalkohol, amylalkohol, isoamylalkohol og lignende; halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan og lignende; dioksan; tetrahydrofuran; og eddiksyre.
Omsetningen kan fortrinnsvis foregå ved tilsetning av en syre så som eddiksyre, oksalsyre, saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Aminet, som er omsatt med ketonderivatet, kan anvendes i form av et tilsvarende hydroklorid.
Prosess B
Prosess B anvender trinnene (1) - (3) i den ovenfor beskrevne fremstillingsveien B.
I denne prosessen kan trinn (1), hvori R er en pyra-nylgruppe, gjennomføres i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -20 °C til 100 °C.
Som løsningsmiddel kan anvendes aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og lignende.
Et natriumsalt av den resulterende malonsyreester kan oppnås ved tilsetning av natriumhydrid eller metallisk natrium.
Trinn (2) kan gjennomføres i nærvær av en syre i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra 30 °C til 150 °C.
Som løsningsmiddel kan anvendes aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende.
Eksempler på syren omfatter p-toluensulfonsyre, eddiksyre, svovelsyre og lignende.
Trinn (3) kan gjennomføres under de samme betingelser som i trinn (4) i prosess A.
Prosess C
Prosess C omfatter følgende trinn (1) - (3):
Trinn (1)
I dette trinn er X et klor-, brom- eller jodatom.
Trinn (1) kan gjennomføres i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -78 °C til 50 °C.
Eksempler på løsningsmidlet omfatter etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; og aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og lignende.
Trinn (2)
Dette trinn kan gjennomføres under de samme betingelser som i trinn (3) i prosess A.
Trinn (3)
Dette trinn kan gjennomføres under de samme betingelser som i trinn (4) ifølge prosess A.
Aminoketonderivatene med formelen (I) hvori R<1>er
og R<3>er et hydrogenatom, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter følgende trinn:
Dette trinn kan gjennomføres under de samme betingelser som i trinn (4) ifølge prosess A.
Aminoketonderivatene med formelen (I), hvori R<1>er
og R<3>er en lavere alkylgruppe, eller R2 og R<3>er koblet sammen slik at de danner en fem- eller seks-leddet alisyklisk gruppe, kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende følgende trinn;
Dette trinn kan gjennomføres på en måte uten løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel ved en temperatur i området fra -20 °C til 50 °C.
Eksempler på løsningsmidlet omfatter ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner så som kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og lignende; og etylacetat.
Syreaddisjonssaltet av aminoketonderivatet med formelen (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende trinnet for omsetning av aminoketonderivatet med en syre.
Reaksjonen kan gjennomføres f.eks. ved omsetning av en løsning av aminoketonderivatet med hydrogenkloridgass eller en løsning som inneholder saltsyre eller fumarsyre.
Eksempler på løsningsmidlet til fremstilling av løsningene, omfatter halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholer så som metanol, etanol, isopropylalkohol og lignende; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; etylacetat; aceton; metyletylketon; vann; og dimetylformamid.
Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra -20 °C til 50 °C.
Doseringen av hvert aminoketonderivat til en pasient vil variere avhengig av det symptom som skal behandles og administrasjonsmåten. Den daglige dosen kan imidlertid generelt ligge i området fra 5-1 000 mg, fortrinnsvis 50-
300 mg pr. voksen person.
De kan administreres oralt eller parenteralt i form av et oralt preparat så som kapsler, tabletter, fine granuler, sirup eller pulvere, eller i form av et parenteralt preparat så som injeksjoner, stikkpiller eller salver.
Som tilsetninger omfattende farmasøytisk akseptable
bærere og fortynningsmidler for fremstilling av doserbare pre-parater, kan det passende anvendes bindemidler så som laktose, kornstivelse, sukker, sorbitol- og kalsium-fosfat, bindemidler som sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, polyvinylpyrro-lidon og hydroksypropylcellulose, smøremidler så som magne-siumstearat, talk, polyetylenglykol og silisiumdioksyd, des-integrasjonsmidler så som potetstivelse og karboksymetylcellu-lose, fuktemidler så som natriumlauryl-sulfat, osv., avhengig av preparatets form.
Eksempel 1
5-( 2- metyl- 3- piperidionopropionvl)- 3- fenylisoksazol- hvdro-klorid
(1) 5-( 1- hvdroksvpropyl)- 3- fenvlisoksazol
I 200 ml benzen ble løst 18,5 g (0,12 mol) av benzen- hydroksaminsyreklorid, syntetisert i samsvar med en kjent fremgangsmåte [J. Org. Chem., 45, 3916 (1980)] og 10,0 g (0,12 mol) av l-pentyn-3-ol, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 18 g (0,18 mol) trietylamin under isavkjøling. Etter at de var omsatt under tilbakeløp i 10 timer, ble reaksjonsblandingen vasket med vann og det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform), hvorved 5-(1-hydroksypropyl)-3-fenylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 19,3 g (79,7 %)
Smeltepunkt: 101-102 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 1,0 (3 H, t, J = 8 Hz), 1,6-2,2 (2 H,
m), 3,1 (1 H, bs), 4,9 (1 H, t, J = 6
Hz), 6,5 (1 H, s), 7,3-7,6 (3 H, m), 7,7-7,9 (2 H, m).
(2) 5- propionyl- 3- fenvlisoksazol
I 130 ml eddiksyre ble løst 19 g (93,6 mmol) av 5-(l-hydroksypropyl)-3-fenylisoksazol. En løsning som er blitt oppnådd ved å løse 6,4 g (64 mmol) kromtrioksyd i en blandet løsning av 50 ml eddiksyre og 10 ml vann, ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 3 timer, og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten som ble oppnådd på denne måten, ble helt over i isvann. De utfelte fargeløse krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og deretter tørket under redusert trykk. Krystallene ble renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 2:8 heksan/ kloroform), hvorved 5-propionyl-3-fenylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 17,5 g (93,2 %)
Smeltepunkt: 111-112 °C
NMR (6 ppm, CDCI3): 1,3 (3 H, t, J = 8 Hz), 3,1 (2 H, q, J = 8 Hz), 7,2 (1 H, s), 7,5-8,0 (5 H, m).
(3 ) 5-( 2- metvl- 3- piperidinopropionyl)- 3- fenvlisoksazol-hvdroklorid
Til 7,5 ml dioksan ble tilsatt 5,0 g (24,9 mmol) 5-propionyl-3-fenylisoksazol, 3,3 g (27,3 mmol) piperidin-hydroklorid og 1,2 g (40 mmol) paraformaldehyd. 12 N saltsyre (0,105 ml) ble tilsatt til den resulterende blanding, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullstendig omsetning ble det tilsatt 50 ml etylacetat. Blandingen oppnådd på denne måten ble isavkjølt, og et utfelt hvitt faststoff ble oppsamlet ved filtrering. Det således oppnådde hvite faststoffet ble tilsatt til 100 ml av en mettet løsning av
natriumhydrogenkarbonat, hvorved reaksjonsproduktet ble omdannet til den frie base. Den frie base ble deretter ekstrahert
med eter. Etersjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Under redusert trykk ble løsningsmidlet destillert av, slik at 5- ( 2-metyl-3-piperidinopropionyl)-3-fenylisoksazol ble oppnådd som hvite krystaller.
Analytisk resultat av de oppnådde krystaller: Utbytte: 3,7 g (49,9 %)
Smeltepunkt: 114-116 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 1,3 (3 H, d, J = 6 Hz), 1,5-1,8 (6 H,
m), 3,5-4,0 (1 H, m), 7,2 (1 H, s), 7,5-7,7 (3 H, m), 7,7-8,0 (2 H, m).
De hvite krystallene ovenfor (3,7 g) ble løst i 80 ml eter, og HCl-gass ble innført. Et utfelt hvitt faststoff ble oppsamlet ved filtrering, og deretter tørket, hvorved hydrokloridet ble oppnådd.
Analytiske resultater for de oppnådde hydroklorider: Utbytte: 3,9 g (93,9 %)
Smeltepunkt: 161-162 °C
Elementæranalysedata: Vist i tabell 1.
Eksemplene 2- 6
Forbindelsene vist i tabell 1 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 1, med unntak av at det istedenfor piperidin-hydrokloridet i eksempel l-(3), ble anvendt det tilsvarende amin-hydroklorid for innføring av de respektive
-restene som er vist i tabell 1. De analytiske resultater av de enkelte forbindelser som er oppnådd på denne måten, er vist i tabell 1.
Eksempel 7
3-( 4- metoksvfenyl)- 5-{ 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl ) propionyl"}-isoksazol- hydroklorid
(1) 4- metoksybenzhydroksaminsyreklorid
En løsning av 25 g (0,18 mol) av 4-metoksybenzaldehyd i 100 ml etanol ble tilsatt dråpevis under isavkjøling til en løsning av 15,3 g (0,22 mol) av hydroksylamin-hydroklorid og 11,0 g (0,28 mol) natriumhydroksyd i 100 ml vann. Etter full-føring av den dråpevise tilsetning ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og etanol ble destillert av under redusert trykk. Et uløselig faststoff ble deretter oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med vann og heksan. Vaskingene ble slått sammen med filtratet. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av, hvorved 4-metoksybenzaldoksim ble oppnådd som en fargeløs væske. Utbytte var 23,7 g (85 %). Den ble reservert for den neste omsetning uten ytterligere rensing.
I 65 ml dimetylformamid ble det løst 6,5 g (43 mmol) av 4-metoksybenzaldoksim, etterfulgt av gradvis tilsetning av 6,3 g (47 mmol) av N-klorsuccinimid ved romtemperatur. Etter at den resulterende blanding var omrørt i 3 timer, ble 300 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen laget på denne måte ble ekstrahert med etyleter. Etersjiktet ble vasket med mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av, hvorved det ble oppnådd 4-metoksybenzhydroksaminsyreklorid.
Analytiske resultater av den oppnådde forbindelse: Utbytte: 7,98 g (100 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 3,80 (3 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 8 Hz),
7,74 (2 H, d, J = 8 Hz), 10,23 (1 H, bs).
( 2) 5-( 1- hydroksypropyl)- 3-( 4- metoksyfenyl) isoksazol
Til en løsning av 79,8 g (43 mmol) av 4-metoksybenzhydroksaminsyreklorid og 7,23 g (86 mmol) av l-pentyn-3-ol i 160 ml benzen, ble tilsatt dråpevis en løsning av 6,53 g (64,5 mmol) av trietylamin i 80 ml benzen, mens den indre temperatur ble holdt på 3-5 °C. Etter at blandingen var omrørt i 2 timer, ble vann tilsatt slik at reaksjonsproduktet ble ekstrahert i det organiske sjikt. Det organiske sjikt ble fraskilt og oppsamlet og løsningsmidlet ble destillert av, hvorved en oljeaktig rest ble oppnådd. Den oljeaktige rest ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 30:1 kloroform/metylalkohol), slik at tittelforbindelsen ble oppnådd som gul olje [utbytte: 8,07 g (81 %)].
(3) 3-( 4- metoksyfenyl)- 5- propionylisoksazol
Til 160 ml diklormetan ble tilsatt 8,07 g (34,6 mmol) av 5-(1-hydroksypropyl)-3-(4-metoksyfenyl)-isoksazol fremstilt i fremgangsmåten ovenfor (2), 4,83 g (58,9 mmol) natriumacetat og 12,7 g "Florisil" (varemerke, Wakojunyaku Inc.). Mens den resulterende blanding ble omrørt kraftig, ble det tilsatt 12,7 g (58,9 mmol) pyridiniumklorkromat i små porsjoner. Etter at blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, ble et uløselig materiale filtrert fra, og løsningsmidlet ble destillert av. Resten ble omkrystallisert fra n-heksan, hvor 3-(4-metoksyfenyl)-5-propionylisoksazol var fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 5,73 g (72 %)
Smeltepunkt: 135-136 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 1,23 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2 H, q,
J = 7,2 Hz), 3,83 (3 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1 H, s), 77,3 (2
H, d, J = 8,8 Hz).
(4) 3-( 4- metoksyfenyl)- 5- f 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl)-propionyllisoksazol
Til et blandet løsningsmiddel av 22 ml etylalkohol og 5 ml diklormetan ble det tilsatt 2,22 g (9,61 mmol) av 3-(4-metoksyfenyl)-5-propionylisoksazol, 0,96 ml av en 37 % vandig formaldehydløsning og 1,37 g (19,2 mmol) pyrrolidin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 8 timer. Vann og etyleter ble tilsatt, og den resulterende blanding ble surgjort med 2 N saltsyre. Vannsjiktet ble fraskilt og oppsamlet. Etter at vannsjiktet var gjort basisk med en vandig løsning av kaliumhydroksyd, ble diklormetan tilsatt for ekstraksjon. Løsningsmidlet ble destillert av, hvorved 3-(4-metoksyfenyl)- 5-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)propionyl}isoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,73 g (57 %)
Smeltepunkt: 75-77 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 1,27 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,45-2,04 (4
H, m), 2,24-3,28 (6 H, m), 3,33-4,00 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,80 (2 H, d,
J = 8,8 Hz).
Krystallene ovenfor ble løst i etylacetat og deretter tilsatt til en 4 N saltsyre-dioksanløsning. Det resulterende hydroklorid ble oppsamlet ved filtrering.
De analytiske resultater av hydrokloridet oppnådd på denne måten, er vist i tabell 2.
Eksemplene 8- 17
Forbindelsene vist i tabell 2 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 7, unntatt anvendelsen av R<6->innførende benzaldehydderivater (0,18 mol) vist i tabell 2 istedenfor
4-metoksybenzaldehyd i eksempel
(19,2 mmol), som var for innføring av gitt i tabell 2, istedenfor pyrrolidin i eksempel 7-(4). De analytiske resultater for de respektive forbindelser oppnådd på denne måten, er vist i tabell 2.
Eksempel 18
3-brom-5-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl) isoksazol- hydroklorid (1) 3-brom-5-( 1- hydroksvpropyl) isoksazol
Til 800 ml etylacetat ble det tilsatt 8 ml vann, 60,0 g (0,6 mol) kaliumhydrogenkarbonat og 73,5 g (0,88 mol)
l-pentyn-3-ol. Under omrøring ble det tilsatt 40,5 g (0,2 mol) dibromformaldoksim ved romtemperatur i løpet av 3 timer. Etter at den resulterende blanding var omrørt ved romtemperatur i 16 timer, ble vann tilsatt og reaksjonsproduktet ble ekstrahert
med etylacetat. Etter konsentrering ble det oppnådd 3-brom-5-(1-hydroksypropyl)isoksazol som olje. Den ble destillert for å samle opp en fraksjon ved 97-102 °C/2 mm Hg.
Analytiske resultater av den oppnådde fraksjon: Utbytte: 18 g (74 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 1,0 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,7-2,2 (2 H,
m), 3,7 (1 H, bs), 4,8 (1 H, t, J = 7
Hz), 6,3 (1 H, s).
( 2 ) 3- brom- 5- propionylisoksazol
Til 100 ml eddiksyre ble det tilsatt 15 g (73 mmol) av alkoholderivatet [3-brom-5-(1-hydroksypropyl)isoksazol] oppnådd i fremgangsmåten ovenfor (1), etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 5,4 g (54 mmol) kromtrioksyd i eddiksyre-vannløsning (80 ml eddiksyre og 5,5 ml vann) mens den indre temperatur ble holdt ved 10-15 °C. Etter at den resulterende blanding var omrørt ved romtemperatur i 6 timer, ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk, og vann og natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å gjøre blandingen alkalisk. Etyleter ble tilsatt for å ekstrahere reaksjonsproduktet. Ekstraktet ble konsentrert slik at 3-brom-5-propionylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 12,0 g (81 %)
Smeltepunkt: 35-37 °C
NMR (6 ppm, CDCI3): 1,2 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,0 (2 H, q,
J=7 Hz), 6,9 (1 H, s)
(3 ) 3- brom- 5-( 2- metvl- 3- piperidinopropionvl) isoksazol-hydroklorid
Ved anvendelse av 3,0 g (14,7 mmol) av ketonderivatet (3-brom-5-propionylisoksazol) fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (2), 1,98 g (16,4 mmol) piperidin-hydroklorid og 0,72 g (24 mmol) paraformaldehyd, ble det oppnådd en Mannich-base som olje på lignende måte som i eksempel 1 - (3). Basen ble på lignende måte omdannet til hydrokloridet, hvorved 3-brom-5-(2-metyl-3-piperidinopropionyl)isoksazol-hydroklorid ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av det oppnådde hydroklorid: Utbytte: 2,5 g (45 %).
Dets smeltepunkt og elementæranalysedata er vist i tabell 3.
Eksempel 19
3- propyl- 5-( 2- metyl- 3- piperidinopropionvl) isoksazol- hvdro-klorid
(1) 3- propvl- 5- propionylisoksazol
I 50 ml kloroform ble det løst 5,0 g (57,5 mmol) n-butylaldoksim og 0,3 ml pyridin, hvortil ble tilsatt 7,6 g (57,1 mmol) av N-klorsuccinimid i små porsjoner mens den indre temperatur ble kontrollert til ikke å overskride 35 "C. Etter tilsetningen ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne løsning ble tilsatt 6,0 g (71,4 mmol) av l-pentyn-3-ol og 5,9 g (58,4 mmol) trietylamin. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved 40-50 °C. Etter at løsningsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble vann tilsatt og reaksjonsproduktet ble deretter ekstrahert med dietyleter. Etter oppkonsentrering ble resten renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: kloroform) slik at 3-propyl-5-( 1-hydroksypropyl)isoksazol ble oppnådd. Dette ble løst i aceton, oksydert med Jones' reagens under isavkjøling, og renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: kloroform), slik at 3-propyl-5-propionylisoksazol ble oppnådd som fargeløs olje.
Analytiske resultater av den oppnådde olje:
Utbytte: 6,9 g (72 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 0,9-1,3 (6 H, m), 1,3-2,0 (2 H, m), 2,5-3,1 (4 H, m), 6,8 (1 H, s)
(2) 3- propyl- 5-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl) isoksazol-hvdroklorid
Fra 2,0 g (12 mmol) av 3-propyl-5-propionylisoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (1), 1,7 g (14 mmol) piperidin-hydroklorid og 0,5 g (16,7 mmol) paraformaldehyd, ble det oppnådd 3-propyl-5-(2-metyl-3-piperidinopropionyl)-isoksazol-hydroklorid som fargeløse krystaller på lignende måte som i eksempel 1 - (3).
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 2,2 g (70 %)
Dets smeltepunkt og elementæranalysedata er vist i tabell 3.
Eksempel 20
3-( 5- metvl- 2- furfuryl- 5- f2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionvll-isoksazol- hydroklorid
(1) 5-( 1- hvdroksypropvl)- 3-( 5- metyl- 2- furfuryl) isoksazol
Ifølge en kjent fremgangsmåte [Tetrahedron, 40, 2985
(1984)], ble det tilsatt 2,9 g (21,5 mmol) av N-klorsuccinimid ved romtemperatur til en løsning av 2,44 g (19,5 mmol) av 5-metyl-2-furfuralaldoksim og 0,8 ml pyridin i 50 ml kloroform. Etter at den resulterende blanding var omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble det tilsatt 3,3 g (39 mmol) av l-pentyn-3-ol, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 2,9 g (29 mmol) av trietylamin i 25 ml kloroform ved 3-5 °C. Den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning av vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble resten renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 50:1 kloroform/metanol) slik at 5-(l-hydroksypropyl)-3-(5-metyl-2-furfuryl)isoksazol ble oppnådd som gul olje.
Analytiske resultater var som følger:
Utbytte: 3,7 g (91 %)
NMR (6 ppm, CDCI3): 1,00 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,92 (2 H, d), 2,38 (3 H, bs), 4,80 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 6,10 (1 H, bd, J = 3,0 Hz),
6,43 (1 H, s), 6,75 (1 H, d, J = 3,0
Hz).
(2) 3-( 5- metyl- 2- furfuryl)- 5- propionylisoksazol
Til en løsning av 3,67 g (17,7 mmol) av alkoholderivatet [5-(1-hydroksypropyl)-3-(5-(metyl-2-furfuryl)isoksazol] fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (1) i 13 ml diklormetan, ble det tilsatt 2,47 g (30 mmol) natriumacetat og 6,5 g (30 mmol) pyridiniumklorkromat. Den resulterende blanding ble omrørt kraftig. Etter at blandingen var omrørt i 6 timer ved romtemperatur, ble et uløselig materiale filtrert fra, og løsningsmidlet ble deretter destillert av slik at 3-(5-metyl-2-furfuryl)-5-propionylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,52 g (42 %)
Smeltepunkt: 100-103 °C
(3) 3-( 5- metyl- 2- furfuryl)- 5- f2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl1isoksazol- hydroklorid
Til 15 ml etylalkohol ble det tilsatt 1,52 g (7,4 mmol) av ketonderivatet [3-(5-metyl-2-furfuryl)-5-propionylisoksazol] fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (2), 0,75 ml av en 37 % vandig løsning av formaldehyd og 1,1 g (14,8 mmol) pyrrolidin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 15 ml 2 N saltsyre og 20 ml etyleter. Etter at den således oppnådde blanding var omrørt, ble vannsjiktet fraskilt og oppsamlet. Vannsjiktet ble gjort alkalisk med en løsning av kaliumhydroksyd. Den resulterende løsning ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter destillert av, hvorved den ønskede Mannich-base, dvs. 3-(5-metyl-2-furfuryl)-5-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)propionyl}isoksazol ble oppnådd som gul olje.
Analytiske resultater var som følger:
Utbytte: 1,3 g (61 %) - olje
NMR (6 ppm, CDCI3): 1,27 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 - 2,17
(4 H, m), 2,27 - 3,33 (6 H, m), 2,40 (3 H, s), 3,40 - 3,97 (1 H, m), 6,12 (1 H, bd, J = 3,2 Hz), 6,83 (1 H, d, J=3,2
Hz), 7,07 (1 H, s)
Det oljeaktige stoffet (1,3 g) oppnådd som beskrevet ovenfor, ble løst i 5 ml etylacetat, etterfulgt av tilsetning av 2 ml av en 4 N saltsyre-dioksanløsning. Den resulterende løsning ble konsentrert, slik at 3-(5-metyl-2-furfuryl)-5-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)propionyl}isoksazol-hydroklorid ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,4 g (60 %)
Dets smeltepunkt og elementæranalysedata er vist i tabell 3.
Eksempel 21
3- benzvl- 5-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl ) isoksazol- hydroklorid
(1) 3- benzyl- 5-( 1- hydroksypropyl) isoksazol
Ved anvendelse av fenylacetohydroksamoylklorid fremstilt i samsvar med en kjent fremgangsmåte (Gazetta Chimica Italiana, 110, 341 (1980); J. Org. Chem., 33, 476 (1968), ble tittelforbindelsen fremstilt på følgende måte.
I 10 ml tørr dietyleter ble løst 2 g (12 mmol) fenylacetohydroksamoylklorid og 7 g (83 mmol) l-pentyn-3-ol. Mens den resulterende blanding ble holdt ved en indre temperatur på 2-5 °C under isavkjøling, ble tilsatt dråpevis 1,27 g (12 mmol) trietylamin. Etter den dråpevise tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og deretter helt over i vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med dietyleter. Etter oppkonsentrering ble reaksjonsproduktet renset ved silikagel-kromatograf i (elueringsmiddel: 5:1 n-heksan/etylacetat) slik at 3-benzyl-5-( 1-hydroksypropyl)isoksazol ble oppnådd som fargeløs olje.
Analytiske resultater av det oppnådde oljeaktige stoff:
Utbytte: 1,9 g (73 %)
NMR (6 ppm, CDCI3): 0,96 (3 H, t, CH3, J = 8 Hz), 1,64-2,10
(2 H, m, CH2), 3,92 (2 H, s, CH2), 4,5-4,8 (1 H, m, CH), 5,92 (1 H, s), 7,24 (5 H, bs, aromatiske protoner).
(2) 3- benzyl- 5- propionyli soksazol
I 20 ml aceton ble løst 1,8 g (8,3 mmol) av alkoholderivatet [3-benzyl-5-(1-hydroksypropyl)isoksazol] fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (1). Jones' oksydasjon ble deretter gjennomført mens den indre temperatur ble holdt ved 4-5 °C under isavkjøling. Reaksjonen fikk gå inntil den lyserøde fargen av en vandig svovelsyreløsning av krom( IV)-oksyd så vidt holdt seg.
Isopropylalkohol ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter at et uløselig materiale var filtrert fra, ble løsnings-midlet destillert av. Resten ble renset ved silikagelkromato-graf i (elueringsmiddel: 9:1 n-heksan/etylacetat), hvorved 3-benzyl-5-propionylisoksazol ble oppnådd som fargeløs olje.
Analytiske resultater av det oppnådde oljeaktige stoff: IR (v cm'<1>, ren): 2970, 1690, 1460, 920
(3) 3- benzyl- 5-( 2- metvl- 3- piperidinopropionyl ) isoksazol-hydroklorid
I 2 ml dioksan ble 1,5 g (7 mmol) av 3-benzyl-5-propionylisoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (2), 0,93 g (7,7 mmol) piperidin-hydroklorid, 0,25 g (8,3 mmol) paraformaldehyd og to dråper 12 N saltsyre oppvarmet under tilbakeløp i 60 minutter. Etter henstand på et kjølig sted i 3 døgn etter at reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen et faststoff. Dietyleter ble tilsatt til faststoffet. Et faststoff ble oppsamlet ved filtrering, og deretter tørket, hvorved 3-benzyl-5-( 2-metyl-3-piperidinopropionyl )isoksazol-hydroklorid ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,6 g (73,5 %)
Dets smeltepunkt og elementæranalysedata er vist i tabell 3.
Eksempel 22
3- benzoy1- 5-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl) isoksazol- hydroklorid
(1) 3- benzoyl- 5- propionylisoksazol
Under tilbakeløp i 2 timer ble det omsatt 5,0 g (27,3 mmol) av benzoylacetohydroksamoylklorid fremstilt ved en kjent fremgangsmåte [J. Org. Chem., 409 (1942)] og 5,0 g (59,5 mmol) av l-pentyn-3-ol. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann, etterfulgt av ekstraksjon med etyleter. Ekstraktet ble oppkonsentrert og deretter renset ved silikagelkromato-graf i (elueringsmiddel: kloroform), hvorved tittelforbindelsen, nemlig 3-benzoyl-5-(1-hydroksypropyl)-isoksazol, ble oppnådd. Den ble løst i aceton, hvortil Jones' reagens ble tilsatt dråpevis under isavkjøling, slik at den ble oksydert fra alkoholformen til en ketonform. Isopropylalkohol ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter at et uløselig materiale var frafiltrert, ble løsningsmidlet destillert av slik at 3-benzoyl-5-propionylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 4,9 g (77,6 %)
Smeltepunkt: 70-71 °C.
( 2) 3- benzoyl- 5-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl ) isoksazol-hydroklorid
I 3 ml dioksan ble 2,0 g (8,7 mmol) av ketonderivatet (3-benzoyl-5-propionylisoksazol) fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (1), 1,1 g (9,1 mmol) av piperidin-hydroklorid, 0,32 g (10,7 mmol) paraformaldehyd og to dråper 12 N saltsyre, oppvarmet under tilbakeløp i 60 minutter. Etter at omsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og deretter ekstrahert med dietyleter. Vannsjiktet ble gjort alkalisk med en vandig løsning av natriumkarbonat, etterfulgt av ekstraksjon av reaksjonsproduktet med etyleter. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av for å oppnå et oljeaktig stoff (1,5 g). Det oljeaktige stoffet ble løst i 5 ml etylacetat, etterfulgt av tilsetning av 2 ml av en 4 N saltsyre-dioksanløsning under isavkjøling. Et utfelt stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med n-heksan, slik at 3-benzoyl-5-(2-metyl-3-piperidinopropionyl)isoksazol-hydroklorid ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,2 g (42 %)
Dets smeltepunkt og elementæranalysedata er vist i tabell 3.
Eksemplene 23- 27
Som vist i tabell 3 ble forbindelsen i eksempel 23 fremstilt på lignende måte som i eksempel 19, unntatt at acet-aldoksim ble anvendt istedenfor n-butylaldoksim anvendt i eksempel 19-(1). På den annen side ble forbindelsene i eksemplene 24, 25, 26 og 27 fremstilt på lignende måte som i eksempel 20, unntatt at henholdsvis tiofenaldoksim, 5-metyl-tiofen-2-aldoksim, pyridin-2-aldoksim og 5-etyl-2-furfural-aldoksim ble anvendt, istedenfor 5-metyl-2-furfuralaldoksim anvendt i eksempel 20-(l). De analytiske resultater av de således oppnådde forbindelser er vist i tabell 3. Eksempel 28 3 - f enyl- 5-{ 2 -( 1- pyrrolidinylmety1) butyryl1i soksazol- hydroklorid
(1) 3- fenyl- 5- hydroksymetylisoksazol
I 700 ml kloroform ble løst 100 g (0,72 mol) benz-hydroksaminsyreklorid fremstilt i eksempel 1-(1) og 81 g (1,4 mol) propargylalkohol, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 87 g (0,86 mol) av trietylamin under isavkjøling. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 50 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av.
Resten ble vasket med et 10:1 blandet løsningsmiddel av heksan og etylacetat, hvorved 3-fenyl-5-hydroksymetylisoksazol ble oppnådd som krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 100,6 g (80,0 %)
Smeltepunkt: 48-50 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 3,30 (1 H, bs), 4,78 (2 H, s), 6,52
(1 H, s), 7,16-7,57 (3 H, m), 7,57-7,97
(2 H, m).
(2) 3- fenylisoksazol- 5- karboksylsyre
I 1,5 1 vann ble oppslemmet 50 g (0,3 mol) 3-fenyl-5-hydroksymetylisoksazol syntetisert ovenfor i fremgangsmåten (1) og 13,7 g (0,34 mol) natriumhydroksyd. Mens den resulterende oppslemming ble holdt ved 30 °C ble det tilsatt 72,2 g (0,46 mol) kaliumpermanganat i tre porsjoner. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved 50 °C i 30 minutter. Dannet mangandioksyd ble filtrert fra, og filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre. Et dannet hvitt faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk, hvorved 3-fenylisoksazol-5-karboksylsyre ble oppnådd.
Analytiske resultater av det oppnådde karboksylsyre-derivat:
Smeltepunkt:<>>250 °C (dekomponerte)
NMR (6 ppm, CDCI3+ DMS0-d6): 7,34 (1 H, bs), 7,40-7,74 (3
H, m), 7,80-8,00 (2 H, m), 11,40 (1 H, bs)
(3) 3- fenylisoksazol- 5- karboksylsyreklorid
Til 500 g (4,2 mol) tionylklorid ble det tilsatt
110 g (0,58 mol) 3-fenylisoksazol-5-karboksylsyre fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (2), etterfulgt av ytterligere tilsetning av 2 ml dimetylformamid. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble tionylklorid destillert av under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 500 ml benzen. Når den således oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk, ble tittelforbindelsen, dvs. 3-fenylisoksazol-5-karboksylsyreklorid, oppnådd som et faststoff. Det ble reservert for det neste trinn uten rensing.
(4) 3- fenyl- 5- butyryli soksazol
Til 130 ml benzen ble det tilsatt 12,9 g (97,7 mmol) etylmalonsyre, 20,2 g (240,5 mmol) av 3,4-dihydropyran og 2 dråper konsentrert svovelsyre. De ble omsatt i 1 time under isavkjøling, hvorved dipyranyletylmalonat ble fremstilt. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 4,7 g (117,5 mmol) 60 % natriumhydrid, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 50 °C i 5 timer. En løsning av 15,0 g (79,4 mmol) av 3-fenylisoksazol-5-karboksylsyreklorid, som var blitt syntetisert ovenfor i fremgangsmåte (3), i 70 ml tetrahydrofuran ble tilsatt under iskjøling til den ovenfor fremstilte reaksjons-blanding. Den således oppnådde blanding ble deretter underkastet en omsetning ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml eddiksyre, og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Den således oppnådde reaksjons-blanding ble helt over i vann, og deretter ekstrahert med benzen. Det organiske sjikt ble vasket i rekkefølge med vann, en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet salt-løsning, og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at benzen var destillert av, ble heksan tilsatt til resten. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, slik at 3-fenyl-5-butyrylisoksazol ble oppnådd.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 14,6 g (85,6 %)
Smeltepunkt: 90-92 °C
NMR (6 ppm, CDCI3): 0,8-1,2 (3 H, m), 1,4-2,1 (2 H, m), 3,0.
(2 H, t, J = 6 Hz), 7,1 (1 H, s), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (2 H, m).
( 5 ) 3 - f enyl - 5 - { 2 - ( 1 - pyrrolidinylmetyl) butyryl 1 isoksazol -
hvdroklorid
På lignende måte som i eksempel 1, ble 14 g
(85,1 mmol) av 3-fenyl-5-butyrylisoksazol, 8,4 g (78,5 mmol) pyrrolidin-hydroklorid, 2,6 g (86,7 mmol) paraformaldehyd og 20 dråper konsentrert saltsyre, omsatt i 20 ml dioksan slik at 3-fenyl-5-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)butyryl}isoksazol ble oppnådd.
Analytiske resultater av den oppnådde forbindelse: Utbytte: 13,4 g (69,1 %)
Smeltepunkt: 68-69 °C
NMR (6 ppm, CDCI3): 0,9 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,3-2,0 (6 H,
m), 2,8-3,7 (7 H, m), 7,2 (1 H, s), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (2 H, m) Forbindelsen oppnådd som beskrevet ovenfor, ble løst i etylacetat på lignende måte som i eksempel 22. Den resulterende løsning ble tilsatt dråpevis til en 4 N saltsyre-dioksanløsning, slik at 3-fenyl-5-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)-butyryl}isoksazol-hydroklorid ble oppnådd som krystaller.
De analytiske resultater av det således oppnådde hydroklorid er vist i tabell 4.
Eksemplene 29- 35
Forbindelsene vist i tabell 4 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 28, unntatt de respektive hydroklorider
(78,5 mmol) som er i stand til å danne
innføring av de respektive
vist i tabell 4 ble anvendt, istedenfor
pyrrolidin-hydrokloridet i eksemplene 28-(5).
De analytiske resultater av de således oppnådde respektive forbindelser er vist i tabell 4.
Eksempel 36
3- ( 4- metvlfenyl)- 5- f2-( 1- pyrrolidinylmetyl) butyryllisoksazol-hydroklorid
(1) 3-( 4- metylfenyl)- 5- metoksykarbonylisoksazol
Til 100 ml kloroform ble tilsatt 10,0 g (74,1 mmol) 4- metylbenzaldoksim, 9,9 g (74,4 mmol) N-klorsuccinimid og 0,4 ml pyridin. Etter at N-klorsuccinimidet var fullstendig løst, ble den resulterende løsning omrørt i ytterligere 30 minutter. Under isavkjøling ble det tilsatt 9,3 g (110,7 mmol) metylpropionat og 9,0 g (89,1 mmol) trietylamin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble behandlet ved en i og for seg kjent fremgangsmåte i teknologien. Påfølgende rensing på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform) gav 3-(4-metylfenyl)-5-metoksykarbonylisoksazol som krystaller.
Analytisk resultat av de oppnådde krystaller: Utbytte: 8,0 g (49,8 %)
Smeltepunkt: 106-108 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 2,4 (3 H, s), 4,0 (3 H, s), 7,1 (1 H,
s), 7,2-7,3 (2 H, m), 7,6-7,8 (2 H, m)
(2) 3-( 4- metylfenyl) i soksazol- 5- karboksylsyre
I en blanding bestående av 160 ml etanol og 80 ml vann ble 8,0 g (36,9 mmol) av metylesterderivatet [3-(4-metylfenyl)-5-metoksykarbonylisoksazol] fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (1) hydrolysert med 4,2 g (75,0 mmol) kaliumhydroksyd ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 12 N saltsyre, slik at 3(4-metylfenyl)isoksazol-5-karboksylsyre falt ut som krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 7,3 g (97,5 %)
Smeltepunkt: 209-211 °C
(3) 3-( 4- metylfenyl) isoksazol- 5- karboksylsvreklorid
Ved anvendelse av 40 ml tionylklorid ble 7,3 g
(35,9 mmol) av 3-(4-metylfenyl)isoksazol-5-karboksylsyre oppnådd ovenfor i fremgangsmåten (2), oppvarmet under tilbakeløp
i 4 timer i nærvær av 0,1 ml dimetylformamid. Tionylklorid ble destillert av under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 100 ml benzen. Den resulterende blanding ble destillert under redusert trykk, slik at 3-(4-metylfenyl)isoksazol-5-karboksylsyreklorid ble oppnådd som et faststoff. Faststoffet ble reservert for neste trinn uten rensing.
(4) 3-( 4- metylfenyl)- 5- butyrylisoksazol
I 50 ml benzen ble 2,6 g (57,5 mmol) 60 % natriumhydrid tilsatt til dipyranyletylmalonat som var blitt fremstilt fra 5,7 g (43,2 mmol) etylmalonsyre, 9,0 g (107,1 mmol) av 3,4-dihydropyran og 1 dråpe konsentrert svovelsyre. Ved 40-50 °C ble etylmalonatet omdannet til natriumdipyranylmalonat, til hvilken en tetrahydrofuranløsning av 3-(4-metylfenyl)-isoksazol-5-karboksylsyreklorid syntetisert ovenfor i fremgangsmåte (3), ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. De ble omsatt i 3 timer, reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml eddiksyre, og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Den således oppnådde blanding ble tilsatt til vann, og deretter ekstrahert med benzen. Benzenekstraktet ble vasket i rekke-følge med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Heksan ble tilsatt til resten, og 3-(4-metylfenyl)-5-butyrylisoksazol utfelt som krystaller, ble oppsamlet ved filtrering.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 6,3 g (76,5 %)
Smeltepunkt: 86-87 °C
( 5) 3 - ( 4 - metyl f enyl) - 5 - { 2 - ( 1 - pyrr ol idinylme tyl) butyryl 1 -
isoksazol- hydroklorid
I 2 ml dioksan ble 2,0 g (8,7 mmol) av ketonderivatet [3-(4-metylfenyl)-5-butyrylisoksazol] fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (4) oppvarmet under tilbakeløp i 1 time sammen med 0,94 g (8,8 mmol) pyrrolidin-hydroklorid, 0,28 g (9,3 mmol) paraformaldehyd og to dråper 12 N saltsyre. Etter at et hvitt faststoff deretter ble utfelt ved tilsetning av etyleter, ble faststoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med etyleter. Faststoffet ble løst i vann. Den resulterende løsning ble gjort alkalisk med natriumkarbonat, og deretter ekstrahert med etyleter. Løsningsmidlet ble destillert av, hvorved tittelforbindelsen, dvs. aminoketonderivatet [3-(4-metylfenyl)-5-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)butyryl}isoksazol] ble oppnådd som krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,2 g (44,0 %)
Smeltepunkt: 79-81 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 0,8-1,1 (3 H, m), 1,3-2,1 (6 H, m), 2,3
(3 H, s), 2,2-3,8 (7 H, m), 7,1 (1 H, s), 7,1-7,3 (2 H, m), 7,6-7,8 (2 H, m).
På lignende måte som i eksempel 22 ble aminoketonderivatet omdannet med 4 N saltsyre-dioksanløsning til sitt hydroklorid i etylacetat.
Analytiske resultater av det oppnådde hydroklorid: Smeltepunkt: 158-160 °C
Elementæranalysedata: Vist i tabell 5.
Eksemplene 37- 41
De respektive forbindelser vist i tabell 5 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 36, unntatt at de R<6->inn-førende benzaldoksimderivatene (74,1 mmol) vist i tabell 5, ble anvendt istedenfor 4-metylbenzaldoksim anvendt i eksempel 36-(l).
Eksemplene 42- 45
De respektive forbindelser vist i tabell 6 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 28, unntatt at henholdsvis butylmalonsyre, benzylmalonsyre, metoksyetylmalonsyre og syklopropylmalonsyre (hver 43,2 mmol), ble anvendt istedenfor etylmalonsyre anvendt i eksempel 28-(4). De analytiske resultater av de således oppnådde individuelle forbindelser er vist i tabell 6.
Eksempel 46
3- fenvl- 5- f 2-( 1- pyrrolidinylmetyl)- 3- metylbutyryl} isoksazol-hydroklorid
(1) 3- fenylisoksazol- 5- aldehyd
I 500 ml diklormetan ble løst 29 g (165,7 mmol) 3-fenyl-5-hydroksymetylisoksazol fremstilt i eksempel 28, og 80 g "Florisil" (varemerke), etterfulgt av tilsetning av 74 g (342,6 mmol) pyridiniumklorkromat. De ble omsatt i 7 timer ved romtemperatur. Etter at et uløselig materiale var filtrert fra, ble filtratet tilsatt til vann og deretter ekstrahert med diklormetan. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble resten renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: kloroform) slik at 3-fenylisoksazol-5-aldehyd ble oppnådd som krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde resultater: Utbytte: 26,0 g (90,7 %)
Smeltepunkt: 67-69 °C
(2) 3- fenyl- 5-( 3- metylbutyryl) isoksazol
Til en løsning av 5,0 g (28,9 mmol) av aldehydderi-vatet, (3-fenylisoksazol-5-aldehyd), som var blitt fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (1), i 40 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis ved -50 °C til -30 °C en løsning av iso-butylmagnesiumbromid, som var blitt fremstilt av 1,4 g metallisk magnesium og 7,9 g (57,7 mmol) isobutylbromid, i 80 ml tetrahydrofuran. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning, ble de omsatt i 1 time ved samme temperatur. Deretter ble tilsatt en mettet vandig løsning av ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann, og deretter ekstrahert med dietyleter. Løsningsmidlet ble destillert av. Den således opp nådde oljeaktige rest ble løst i 50 ml aceton, etterfulgt av oksydasjon med Jones' reagens under isavkjøling. Isopropylalkohol ble tilsatt for å omsette samme med Jones' reagens, og et uløselig materiale ble deretter filtrert fra. Etter betyde-lig fjerning av aceton ved destillasjon, ble resten tilsatt til vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Etter påfølg-ende fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon, ble resten renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: kloroform) slik at 3-fenyl-5-(3-metylbutyryl)isoksazol ble oppnådd som krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,5 g (22,7 %)
Smeltepunkt: 62-64 °C
(3) 3- fenyl- 5- f 2-( 1- pyrrolidinylmetyl)- 3- metylbutyryl}-isoksazol- hydroklorid
Av 1,5 g (6,6 mmol) av 3-fenyl-5-(3-metylbutyryl)-isoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (2), 0,84 g (7,9 mmol) piperidin-hydroklorid, og 0,26 g (8,7 mmol) paraformaldehyd, ble oppnådd den frie base av 3-fenyl-5-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)-3-metylbutyryl}isoksazol som krystaller på lignende måte som i eksempel 28.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 0,7 g (34,3 %)
Smeltepunkt: 77-79 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 0,9-1,1 (6 H, m), 1,2-2,8 (10 H, m),
3,0-3,6 (2 H, m), 7,2 (1 H, s), 7,3-7,8 (3 H, m), 7,6-8,0 (2 H, m)
Den frie base (6,7 g) ble løst i 20 ml etylacetat, etterfulgt av tilsetning av 2 ml av en 4 N saltsyre-dioksan-løsning. Den resulterende blanding ble konsentrert, slik at 3-f enyl-5-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)-3-metylbutyryl}isoksazol-hydroklorid ble oppnådd som krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 0,6 g (76,7 %)
Smeltepunkt: 167-168 °C
Elementæranalysedata: Vist i tabell 6.
Eksemplene 47- 49
De respektive forbindelser vist i tabell 6 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 46, med unntak av at henholdsvis n-butylbromid, l-brom-3-buten og l-brom-2-tri-fluormetyletan (57,7 mmol av hver), ble anvendt istedenfor isobutylbromid anvendt i eksempel 46-(2). De analytiske resultater av de således oppnådde enkeltforbindelser er vist i tabell 6.
Eksempel 50
3- fenyl- 5- f2- metoksv- 3-( 1- pvrrolidinyl) propionyl) isoksazol-hydroklorid
(1) 3- fenyl- 5-( g- trimetylsilyloksyvinyl) isoksazol
Til 50 ml acetonitril ble det tilsatt 5,8 g (31,0 mmol) 3-fenyl-5-acetylisoksazol og 4,7 g (46,5 mmol) trietylamin, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 8,7 g (43,5 mmol) trimetylsilanjodid ved romtemperatur. Etter at de var omsatt i 24 timer, ble reaksjonsblandingen helt over i isvann og deretter ekstrahert med n-heksan. Tittelforbindelsen ble oppnådd som olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 6,5 g (80,9 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 0,2 (9 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,2 (1 H,
m), 6,7 (1 H, m), 7,3-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (2 H, m)
(2) 3- fenyl- 5-( 2- metoksyacetyl) isoksazol
Til 120 ml metylalkohol ble tilsatt 7,5 g (34,1 mmol) jodosobenzen og 8,8 g (62,0 mmol) bortrifluorideterat. Den resulterende løsning ble avkjølt til -70 °C, etterfulgt av tilsetning av vinylderivatet fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1). Etter at de var omsatt i 1 time ved samme temperatur, ble denne returnert til romtemperatur. Omsetningen fikk foregå i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Metylalkohol ble avdestillert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 100 ml vann og ytterligere tilsetning av en 5 % vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den således fremstilte blanding ble ekstrahert med etyleter. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble resten renset ved silikagelkromatografi
(elueringsmiddel: 20:1 n-heksan/etylacetat) slik at tittelforbindelsen ble oppnådd som olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 2,0 g (36,7 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 3,5 (3 H, s), 4,6 (2 H, s), 7,2 (1 H,
s), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (2 H, m)
(3) 3 - f enyl - 5 - f 2 - metoksv- 3 - ( 1 - pyr roi idinvl) propionyl 1 - isoksazol- hydroklorid
Til 2,0 g (9,2 mmol) av 3-fenyl-5-(2-metoksyacetyl)-isoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (2) ble tilsatt 1,2 g (11,2 mmol) pyrrolidin-hydroklorid, 0,33 g (11,0 mmol)
paraformaldehyd, 3 ml dioksan og 2 dråper 12 N saltsyre. Disse ble omsatt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter fullføring av omsetningen, ble tilsatt vann og etyleter. Et vannsjikt dannet på denne måten ble isolert, og deretter gjort alkalisk med en vandig løsning av natriumkarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etyleter. Det organiske sjiktet ble oppsamlet og konsentrert, slik at en Mannich-base som tittel-forbindelse, ble oppnådd som olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 0,32 g (11,5 %)
NMR (6 ppm, CDCI3): 1,5-2,0 (4 H, m), 2,5-2,9 (4 H, m),
3,0-3,2 (2 H, m), 3,5 (3 H, s), 4,6 (1 H, t, J = 5 Hz), 7,2 (1 H, s), 7,2-7,6
(3 H, m), 7,7-8,0 (2 H, m)
Oljen ovenfor ble løst i etylacetat og deretter omdannet med en 4 N saltsyre-dioksanløsning til sitt hydroklorid. Dets fysiske data og elementæranalysedata er vist i tabell 6.
Eksempel 51
3-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl)- 5- fenylisoksazol- hydroklorid
(1) Etylbenzoylpiruvat
I 80 ml tørr etylalkohol ble løst 12 g (0,3 mol) av 60 % natriumhydrid, hvortil ble tilsatt dråpevis en flytende blanding bestående av 36 g (0,3 mol) acetofenon og 44 g (0,3 mol) dietyloksalat under isavkjøling (indre temperatur: 8-10 °C). Etter fullføring av den dråpevise tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og fikk deretter stå over natten. Videre ble tilsatt n-heksan. Et bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og deretter løst i vann. Eddiksyre ble tilsatt til den vandige løsningen, slik at løsningen ble svakt surgjort. Løsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Løsningsmidlet ble destillert av, og resten ble hensatt på et kjølig sted. Dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved etylbenzoylpiruvat ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 54 g (82 %)
Smeltepunkt: 37,5-39 °C
(2) 3- etoksykarbonyl- 5- fenylisoksazol
Ifølge en kjent fremgangsmåte [J. Heterocyclic Chem., 19. 557 (1982)] ble tittelforbindelsen fremstilt på følgende måte.
Til 600 ml etylalkohol ble det tilsatt 54 g
(0,245 mol) etylbenzoylpiruvat fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1) og 60 g (0,84 mol) hydroksylamin-hydroklorid. Etter at de ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, ble løsnings-midlet destillert av slik at omsetningsblandingen ble konsentrert til ca. halvparten. Konsentratet ble tilsatt til 300 ml vann. Et bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og løst i etyl-acetatløsning. Den resulterende etylacetatløsning ble vasket med en fortynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat.
Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av. Avkjølt n-heksan ble tilsatt slik at krystallene falt ut. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, slik at 3-etoksy karbonyl-5-fenylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 43,5 g (82 %)
Smeltepunkt: 48-49,5 °C
(3) 3- propionyl- 5- fenylisoksazol
Ifølge en kjent fremgangsmåte [Synthesis, 877 (1984)] ble tittelforbindelsen fremstilt på følgende måte.
Til 20 ml av en toluenløsning inneholdende 28,8 g (0,4 mol) tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis 4,8 g (0,2 mol) magnesium og en katalytiske mengde jod, en løsning av 24 g (0,22 mol) etylbromid i 70 ml toluen i et temperatur-område på 20 til 30 °C. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer under de samme betingelser, etterfulgt av tilsetning av 60,8 g (0,6 mol) trietylamin. Dessuten ble tilsatt dråpevis en løsning av 21,6 g (0,1 mol) av esterderivatet fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (2), dvs. (3-etoksykarbonyl-5-fenylisoksazol) i 200 ml toluen i løpet av 1 time, mens temperaturen ble holdt i et område på 5 - 10 °C. Etter at den resulterende blandingen var blitt omrørt i 2 timer ved samme temperatur, ble reaksjonsblandingen tilsatt 140 ml 4 N saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket i rekkefølge med vann, en 5 % vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann. Det organiske sjikt ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble løst i 400 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 6 ml av en 20 % vandig løsning av kaliumhydroksyd. Disse ble omsatt ved 40 °C i 30 minutter. Etter fullføring av omsetningen ble 12 N saltsyre tilsatt for å kontrollere pH til 2. Under redusert trykk ble metanol destillert av. Resten ble tilsatt toluen og vann. Det organiske sjiktet ble vasket i rekkefølge med en 5 % vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av, hvorved det ble oppnådd en rå oljeaktig substans. Den oljeaktige substans ble renset ved silikagel-kromatograf i, slik at 3-propionyl-5-fenylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller:
Utbytte: 8 g (40 %)
Smeltepunkt: 88-89 °C (88 °C i litteraturen)
(4) 3-( 2- metvl- 3- piperidinopropionyl)- 5- fenylisoksazol-hydroklorid
Til en blanding bestående av 1,5 g (7,5 mmol) av ketonderivatet, dvs. (3-propionyl-5-fenylisoksazol) fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (3), 0,99 g (8,2 mmol) piperidin-hydroklorid, 0,36 g paraformaldehyd og 3 ml dioksan, ble tilsatt 0,03 ml 12 N saltsyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullføring av omsetningen ble tilsatt etyleter. Fargeløse krystaller dannet på denne måten ble oppsamlet ved filtrering, og tilsatt til en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Løsningen ble ekstrahert med etyleter. Løsningsmidlet ble destillert av slik at 3-(2-metyl-3-piperidinopropionyl)-5-fenylisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,2 g (48,1 %)
Smeltepunkt: 87-89 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 1,2 (3 H, d, J = 7 Hz), 1,1-1,7 (6 H,
m), 2,0-3,1 (6 H, m), 3,9 (1 H, m), 6,9 (1 H, m), 7,5-8,0 (5 H, m)
Disse krystaller ble løst i etyleter, hvori saltsyre-gass var innført under isavkjøling. Et hvitt faststoff utfelt på denne måten, ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket, slik at hydrokloridet ble oppnådd.
De analytiske resultater av hydrokloridet oppnådd på denne måten, er vist i tabell 7.
Eksempel 52
Forbindelsen vist i tabell 7 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 51, unntatt at propylbromid ble anvendt istedenfor etylbromid anvendt i eksempel 51-(3) og pyrrolidin-hydroklorid (8,2 mmol) ble anvendt istedenfor piperidinhydro-klorid anvendt i eksempel 51-(4). Dens analytiske resultater er vist i tabell 7.
Eksempel 53
3- fenyl- 5-{ 3-( 1- pyrrolidinyl) butyryl} isoksazol- hydroklorid (1) 3- fenyl- 5-( 2- butenoyl) isoksazol
Til 60 ml etylacetat ble det tilsatt 3,03 g
(14,1 mmol) 3-fenyl-5-butyrylisoksazol fremstilt ovenfor i eksempel 28-(4), 3,24 g (16,9 mmol) fenylselenylklorid og 2 dråper konsentrert saltsyre. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 20 ml metanol og 60 ml tetrahydrof uran. Mens den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur, ble det løst 6,03 g (28,2 mmol) natriumperj odat.
Et blandet løsningsmiddel som bestod av 20 ml metanol, 20 ml tetrahydrof uran og 9 ml vann, ble tilsatt dråpevis. Etter at den resulterende blanding var blitt omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble løsningsmidlet destillert av. Vann og etylacetat ble tilsatt, hvorved reaksjonsproduktet ble ekstrahert i et organisk sjikt. Det organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av. Resten ble renset ved silikagelkromato-graf! (elueringsmiddel: 10:1 n-heksan/etylacetat) slik at 3-fenyl-5-(2-butenoyl)isoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,1 g (37 %)
Smeltepunkt: 105-106 °C
(2) 3- fenyl- 5-{" 3-( 1- pyrrolidinyl) butyryl} isoksazol
Pyrrolidin (5 ml) ble tilsatt til 1,1 g (5,2 mmol) 3-fenyl-5-(2-butenoyl)isoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til omsetningsblandingen, slik at det dannede produkt ble ekstrahert i et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter konsentrert, hvorved det ble oppnådd 3-fenyl-5-{3-(1-pyrrolidinyl)butyryl}-isoksazol som fargeløs olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller:
Utbytte: 1,35 g (92 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 1,20 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,40-2,18 (4
H, m), 2,40-3,73 (7 H, m), 7,17 (1 H, s), 7,28-7,62 (3 H, m), 7,65-8,00 (2 H, m)
Oljen ovenfor ble løst i etylacetat, etterfulgt av tilsetning av 4 N saltsyre-dioksanløsning. Det resulterende hydroklorid ble oppsamlet ved filtrering slik at det ble oppnådd 3-fenyl-5-{3-(1-pyrrolidinyl)butyryl}isoksazol-hydroklorid.
Dets analytiske resultater er vist i tabell 8.
Eksempel 54
3- fenvl- 5- f2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) butyryl>isoksazol- hydroklorid
(1) 3-fenyl-5-( l- hydroksy- 2- metyl- 2- butenyl) isoksazol
Til en løsning av 5,0 g (28,9 mmol) av 3-fenylisoksazol-5-aldehyd i 40 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis ved -30 'C en løsning av 1,5 g metallisk magnesium og 10,1 g (74,8 mmol) av 2-brom-2-buten i 80 ml tetrahydrofuran. Etter at de var blitt omsatt ved den samme temperatur i 30 minutter, fikk temperaturen i omsetningsblandingen stige til romtemperatur, og en mettet vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt for å avslutte omsetningen. Vann ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etyleter. Det organiske sjiktet ble i rekke-følge vasket med vann og mettet saltløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at etyleter var destillert av, ble resten renset ved kromatografi på silikagelkolonne (elueringsmiddel: 9:1 heksan/etylacetat) slik at det ble oppnådd 3-fenyl-5-(l-hydroksy-2-metyl-2-butenyl)isoksazol som olje.
Utbytte var 5,4 g (78,6 %).
(2) 3- fenyl- 5( 2- metyl- 2- butenoyl) isoksazol
I 100 ml benzen ble løst 5,4 g (23,6 mmol) av 3-fenyl-5-(l-hydroksy-2-metyl-2-butenyl)isoksazol, etterfulgt av tilsetning av 21,0 g (0,24 mol) mangandioksyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Et uløselig materiale ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble destillert av under redu sert trykk. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 30:1 n-heksan/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 3-fenyl-5-(2-metyl-2-butenoyl)isoksazol som fargeløs olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystallene: Utbytte: 3,6 g (67 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 1,66 (3 H, dq, J = 7,42, 1,48 Hz), 2,01
(3 H, kvintett, J = 1,48 Hz), 5,99 (1 H, qq, J = 7,42, 1,48 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,32-7,42 (3 H, m), 7,68-7,78 (2 H, m)
(3) 3- fenyl- 5- f 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl ) butvrvl" yisoksazol
På lignende måte som i eksempel 53, ble oppnådd 3-fenyl-5-(2-metyl-3-pyrrolidino)butyrylisoksazol som en gul olje fra 3,6 g (15,9 mmol) av 3-fenyl-5-(2-metyl-2-butenoyl)-isoksazol oppnådd ovenfor i fremgangsmåte (2) og 1,1 g (15,9 mmol) pyrrolidin.
Utbytte: 1,32 g (28 %)
Oljen ovenfor ble løst i etylacetat, etterfulgt av tilsetning av en 4 N saltsyre-dioksanløsning. Hydrokloridet dannet på denne måten ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 3-fenyl-5-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)butyryl}-isoksazol-hydroklorid.
Dets analytiske resultater er vist i tabell 8.
Eksempel 55
3- fenyl- 5-{ 2-( 1- pyrrolidinyl ) sykloheksanoyl" yisoksazol- hydroklorid
(1) 3- fenyl- 5-( 1- sykloheksenoyl) isoksazol
Til 30 ml tionylklorid ble tilsatt 3,1 g (16,4 mmol) av 3-fenylisoksazol-5-karboksylsyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time og deretter konsentrert, hvorved syrekloridet med en blek, gul farge ble oppnådd. Til 50 ml kloroform, ble tilsatt 2,48 g (16,4 mmol) av 1-(1-pyrrolidinyl)-l-sykloheksen og 1,7 g (16,4 mmol) trietylamin. Under isavkjøling ble tilsatt dråpevis en kloroformløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor. Etter den dråpevise tilsetning ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 70 ml metanol. Mens løs-ningen dannet på denne måten ble omrørt ved romtemperatur, ble tilsatt 0,8 g (13,1 mmol) natriumcyanborhydrid og en 10 % saltsyre-metanolløsning for å surgjøre løsningen. Etter at løsningen var omrørt i 2 timer, ble tilsatt vann og diklormetan, slik at omsetningsproduktet ble ekstrahert over i et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 10:1 n-heksan/etylacetat), hvorved 3-fenyl-5-(1-sykloheksenoyl)isoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 0,98 g (24 %)
Smeltepunkt: 70-71 °C
(2) 3- fenyl- 5- f 2-( 1- pyrrolidinyl ) svkloheksanovl> isoksazol
Pyrrolidin (5 ml) ble tilsatt til 0,98 g (3,9 mmol) av 3-fenyl-5-( 1-sykloheksenoyl)isoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Til konsentratet ble tilsatt dietyleter og deretter 10 % saltsyre, hvorved omsetningsproduktet ble ekstrahert i et vannsjikt. Vannsjiktet ble oppsamlet, gjort alkalisk med en 10 % vandig løsning av natriumhydroksyd, og deretter ekstrahert med diklormetan. Løsningsmidlet ble destillert av, slik at 3-fenyl-5-{2-( 1-pyrrolidinyl )sykloheksanoyl}isoksazol ble oppnådd som gule krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 0,44 g (35 %)
Smeltepunkt: 109-111 °C
NMR (6 ppm, CDC13): 1,20-2,20 (12 H, m), 2,38-2,59 (2 H, m),
2,60-2,85 (2 H, m), 3,17 (1 H, dt, J = 3,2, 11,3 Hz), 3,45 (1 H, dt, J = 3,5, 11,3 Hz), 7,17 (1 H, s), 7,35-7,56 (3 H, m), 7,74-7,90 (2 H, m)
Krystallene ovenfor ble løst i etylacetat og deretter behandlet på lignende måte som i eksempel 53, hvorved det ble oppnådd 3-fenyl-5-{2-( 1-pyrrolidinyl)sykloheksanoyl}isoksazol-
hydroklorid.
Dets analytiske resultater er vist i tabell 8.
Eksempel 56
Forbindelsen vist i tabell 8 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 55, unntatt at l-(1-pyrrolidinyl)-l-syklo-penten (16,4 mmol) ble anvendt istedenfor l-(1-pyrrolidinyl)-1-sykloheksen anvendt i eksempel 55-(l). Dens analytiske resultater er vist i tabell 8.
Eksempel 57
Forbindelsen vist i tabell 8 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 55, med unntak av at 2,l-benzisotiazol-3-karboksylsyre (16,4 mmol) ble anvendt istedenfor 3-fenylisoksazol-5-karboksylsyre anvendt i eksempel 55-(l).
Dens analytiske resultater er vist i tabell 8.
Eksempel 58 3- f2-( 1- pyrrolidinylmetyl) butyryl}- l. 2- benzisoksazol- hydroklorid
(1) 3- butyryl- l, 2- benzisoksazol
Ved anvendelse av 3,7 g (23 mmol) av 3-karboksy-l,2-benzisoksazol fremstilt ifølge en kjent fremgangsmåte [J.
Amer. Chem. Soc, 97, 7305 (1975)], 3,34 g (25 mmol) etylmalonsyre og 6,4 g av 3,4-dihydropyran, ble oppnådd 3-butyryl-1,2-benzisoksazol som fargeløse krystaller ved behandling i likhet med behandlingen i eksempel 28-(4).
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 3,5 g (85 %)
Smeltepunkt: 33-35 °C
IR (v KBR, cm"<1>): 2950, 1700, 1480, 900, 760
(2) 3-{ 2-( 1- pyrrolidinylmetyl) butyryl>- 1, 2- benz i soksazol-hydroklorid
Til 10 ml etanol ble tilsatt 1,55 g (8,2 mmol) av 3-butyryl-1,2-benzisoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1), 0,52 ml (9,9 mmol) av en 37 % vandig løsning av formaldehyd og 0,82 ml (9,8 mmol) pyrrolidin. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert av. Resten oppnådd på denne måten, ble tilsatt til 50 ml etylacetat, etterfulgt av ekstraksjon med 50 ml fortynnet saltsyre. Et vannsjikt oppnådd på denne måten ble gjort alkalisk med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med 50 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter destillert av, hvorved 3-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)butyryl}-l,2-benzisoksazol ble oppnådd som olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 1,65 g (74 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 0,95 (3 H, t, J=7 Hz), 1,50-1,96 (6 H,
m), 2,40-2,45 (2 H, m), 2,52-2,60 (3 H,
m), 3,14 (1 H, q, J = 10 Hz), 3,86-3,96
(1 H, m), 7,38-7,45 (1 H, m), 7,56-7,66
(2 H, m), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz)
I 60 ml eddiksyre ble løst 1,65 g (6,1 mmol) av oljen ovenfor. En 4 N saltsyre-dioksanløsning (10 ml) ble tilsatt under isavkjøling til den resulterende løsning, slik at løs-ningen ble surgjort. Løsningsmidlet ble destillert av, og 40 ml etylacetat ble tilsatt til resten. Et bunnfall dannet på denne måten ble oppsamlet ved filtrering slik at 3-{2-(l-pyrrolidinylmetyl)butyryl}-l,2-benzisoksazol-hydroklorid ble oppnådd som fargeløse krystaller. Utbytte var 1,7 g (91 %). De analytiske resultater er vist i tabell 9.
Eksempel 59
3- f 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl1- 2, 1- benzisoksazol-h<y>droklorid
(1) 2. l- benzisoksazol- 3- karboksylsyre
Ifølge en kjent fremgangsmåte [J. Chem. Soc, (C), 2660, (1970)] ble tittelforbindelsen fremstilt på følgende måte.
Til 1 1 konsentrert svovelsyre ble tilsatt 40 g (0,22 mol) ortonitrofenyleddiksyre etterfulgt av omrøring ved 105-110 °C i 90 minutter. Etter avkjøling ble tilsatt 2,5 1 isvann i begrensede mengder til omsetningsblandingen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 1 1 etyleter. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble destillert av, slik at 18,1 g (utbytte: 50,2 %) av 2,l-benzisoksazol-3-karboksylsyre ble oppnådd som krystaller.
(2) 3- propionyl- 2. 1- benzisoksazol
Til 75 ml tørr benzen ble tilsatt 5,3 g (45 mmol) metylmalonsyre og 11,4 g (0,135 mmol) av 3,4-dihydropyran, etterfulgt av tilsetning av 1 dråpe konsentrert svovelsyre under omrøring over vannbad. Etter én time ble tilsatt 6 g natriumhydroksyd. Etter at den resulterende blanding var blitt omrørt i 5 minutter, ble det uløselige materialet filtrert fra. Deretter ble tilsatt 1,8 g av 60 % natriumhydrid i små porsjoner til filtratet. Etter at utviklingen av hydrogengass hadde stoppet, ble en løsning av syrekloridet, som var blitt fremstilt av 6,5 g (0,04 mol) av 2,l-benzisoksazol-3-karboksylsyre fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1) og 30 ml tionyl klorid i benzen, tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter at den resulterende løsningen var blitt omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble tilsatt 6 ml eddiksyre, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 8 timer. Etter isavkjøling ble vann tilsatt, og omsetningsproduktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 30:1 n-heksan/etylacetat), slik at 3-propionyl-2,1-benzisoksazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 5,6 g (80 %)
Smeltepunkt: 51-53 °C
(3) 3- f2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl}- 2, 1- benzisoksazol- hydroklorid
Til 2 ml dioksan ble tilsatt 2,0 g (11,4 mmol) av ketonderivatet, dvs. 3-propionyl-2,1-benzisoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (2), 1,3 g (12,1 mmol) pyrrolidin-hydroklorid, 0,45 g (15,0 mmol) paraformaldehyd og 2 dråper 12 N saltsyre. Disse ble omsatt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter fullføring av omsetningen, ble vann og etyleter tilsatt, og et vannsjikt ble oppsamlet. Vannsjiktet ble gjort alkalisk med en vandig løsning av natriumkarbonat, og deretter ekstrahert med etyleter. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert av, slik at en oljeaktig rest ble oppnådd, ben oljeaktige rest ble løst i etylacetat, etterfulgt av tilsetning av 4 N saltsyre-dioksanløsning under isavkjøling. Blandingen oppnådd på denne måten ble konsentrert ved romtemperatur under redusert trykk. Utfelte krystaller av 3-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)propionyl}-2,1-benzisoksazol-hydroklorid dannet på denne måten, ble oppsamlet ved filtrering, slik at tittelforbindelsen ble oppnådd. Utbytte av denne var 0,9 g (30,5 %).
De analytiske resultater av hydrokloridet oppnådd på denne måten, er vist i tabell 9.
Eksempel 60
3-{ 2-( 1- pyrrolidinylmetyl) butyryl}- 2, 1- benzisoksazolfumarat
En Mannic-base ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 59, med unntak av anvendelse av etylmalonsyre istedenfor metylmalonsyre anvendt i eksempel 59-(2). Ved anvendelse av en løsning av fumarsyre i aceton, ble det oppnådd 3-{2-(1-pyrrolidinylmetyl)butyryl}-2,1-benzisoksazolfumarat.
Utbytte av dette var 0,28 g (13 %).
De analytiske resultater av fumaratet oppnådd på denne måten, er vist i tabell 9.
Eksemplene 61 og 62
Forbindelsene vist i tabell 9 ble oppnådd på lignende måte som i henholdsvis eksemplene 58 og 59, med unntak av at 2, l-benzisotiazol-3-karboksylsyre fremstilt ifølge en kjent fremgangsmåte [J. Chem. Soc. Perkin I., 2057 (1973)] ble anvendt istedenfor 2,l-benzisoksazol-3-karboksylsyre. De analytiske resultater av de således oppnådde forbindelser er vist i tabell 9.
Eksempel 63
Forbindelsen vist i tabell 9 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 62, med unntak av at 4-acetyl-piperidin
ble anvendt istedenfor pyrrolidinet for innføring av
De analytiske resultater av den således oppnådde forbindelse er vist i tabell 9.
Eksempel 64
Forbindelsen vist i tabell 9 ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 62, med unntak av at morfolin ble anvendt
istedenfor pyrrolidinet for innføring av
De analytiske resultater av den således oppnådde forbindelse er vist i tabell 9.
Eksempel 65
3- fenyl- 5- f2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl} isotiazol-hvdroklorid
(1) 3- fenyl- 5- propionylisotiazol
I 30 ml tørr tetrahydrofuran ble løst 3,1 g
(19,1 mmol) 3-fenylisotiazol. Under nitrogengass-strøm ble løsningen avkjølt til -78 °C over et bad av tørris og aceton, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 14,6 ml av n-butyllitium (1,57 mol/l). Etter at den resulterende blanding var omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, ble tilsatt 3,24 g (25 mmol) propionsyreanhydrid. Den således oppnådde blanding ble omrørt i 30 minutter, hvoretter den ble tilsatt en mettet vandig løsning av ammoniumklorid og diklormetan ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble således ekstrahert over i et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, tørket og deretter konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel: 20:1 n-heksan/etylacetat), slik at 3-fenyl-5-propionylisotiazol ble oppnådd som fargeløs olje.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 2,12 g (51 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 1,22 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (2 H, q,
J = 6,8 Hz), 7,17-7,60 (3 H, m), 7,67-8,07 (2 H, m)
( 2 ) 3- fenyl- 5-{ 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl} isotiazol
Til 20 ml etylalkohol ble tilsatt 2,1 g (9,8 mmol) av 3-fenyl-5-propionylisotiazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1), 1 ml av en 37 % vandig løsning av formaldehyd og 1,6 ml pyrrolidin, etterfulgt av omrøring ved 60 °C i 1 time. Løs-ningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluering: 20:1 kloroform/ metanol), slik at 3-fenyl-5-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)-propionyl}isotiazol ble oppnådd som gul olje.
Analytiske resultater av den oppnådde oljeaktige substans: NMR (6 ppm, CDCI3): 1,27 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,3-2,1 (4 H,
m), 2,23-3,10 (6 H, m), 3,20-3,63 (1 H, m), 7,27-7,57 (3 H, m), 7,8-8,1 (2 H,
m), 7,95 (1 H, s)
Oljen ble løst i etylacetat, etterfulgt av tilsetning av en 4 N saltsyre-dioksanløsning. Det utfelte hydroklorid ble oppsamlet ved filtrering, slik at 3-fenyl-5-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)propionyl}isotiazol-hydroklorid ble oppnådd.
Dets analytiske resultater er vist i tabell 9.
Eksempel 66
3- fenyl- 5- f 2-( 1- pyrrolidinylmetyl) butyryl lisotiazol- hydroklorid
(1) 3- fenyl- 5-( 1- hydroksybutyl) isotiazol
I 60 ml vannfri tetrahydrofuran ble løst 3,1 g
(19,1 mmol) 3-fenylisotiazol, etterfulgt av tilsetning av 18,2 ml av en n-butyllitium-heksanløsning (1,57 mol/l) under en nitrogengass-strøm ved -78 °C over et bad av tørris og aceton. Etter at den resulterende blanding var blitt omrørt i 1 time, ble 1,51 g (21 mmol) butylaldehyd tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur, hvorved omsetningen var fullstendig. Vann og kloroform ble tilsatt. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert over i et organisk sjikt. Det organiske sjikt ble konsentrert, og konsentratet ble renset ved silikagelkromatografi (eluering: 20:1 n-heksan/ etylacetat), slik at 3-fenyl-5-(1-hydroksybutyl)isotiazol ble oppnådd som gul olje.
Utbytte var 1,73 g (39 %).
(2) 3- fenyl- 5- butyrylisotiazol
Til 35 ml diklormetan ble tilsatt 1,73 g (7,42 mmol) av 3-fenyl-5-(1-hydroksybutyl)isotiazol, 1,1 g (13,4 mmol) natriumacetat og 2,88 g "Frolisil" (varemerke). Mens den resulterende blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur, ble tilsatt 2,88 g (13,4 mmol) pyridiniumklorkromat på én gang. Etter at omsetningsblandingen var blitt omrørt i 2 timer, ble et uløselig materiale filtrert fra, og løsnings-midlet ble deretter destillert av. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluering: 20:1 n-heksan/etylacetat), hvorved 3-fenyl-5-butyrylisotiazol ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Utbytte: 1,2 g (69 %)
Smeltepunkt: 70-71 "C
(3) 3 - f enyl - 5 - f 2 - ( 1- pyrrolidinylmetyl) butyryl"} i sot iazol - hydroklorid
På lignende måte som i eksempel 62-(2), ble 1,18 g (5,11 mmol) av 3-fenyl-5-butyrylisotiazol, 0,51 ml av en 37 % vandig løsning av formaldehyd og 0,73 g (10,2 mmol) pyrrolidin, behandlet i 35 ml etylalkohol. Reaksjonsblandingen ble behandlet på lignende måte, slik at 3-fenyl-5-{2-(1-pyrrolidinylmetyl )butyryl}isotiazol-hydroklorid ble oppnådd som fargeløse krystaller.
Utbyttet var 1,1 g (61 %).
De analytiske data er vist i tabell 9.
Eksempel 67
3- metyl- 4-{" 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl} isotiazol-hydroklorid
(1) 3- metyl- isotiazol- 4- karboksylsyre
Ved en kjent fremgangsmåte (nederlandsk patent
6 607 796; Chemical Abstracts, 67, 100136a) ble det oppnådd 3-metyl-isotiazol-4-karboksylsyre som fargeløse krystaller fra 20 g (0,174 mol) metyl-6-aminokrotonat, 44 g (0,43 mol) trietylamin og 20 g (0,174 mol) tiofosgen.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 7,3 g (29 %)
Smeltepunkt: 227-229 °C
(2) 3- metyl- 4- propionylisotiazol
På lignende måte som i eksempel 58, ble det oppnådd 3-metyl-4-propionylisotiazol som fargeløse krystaller fra 7,3 g (51 mmol) av 3-metyl-isotiazol-4-karboksylsyre fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (1), 6,5 g (55 mmol) metylmalonsyre og 14 g (165 mmol) av 2,3-dihydropyran.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Smeltepunkt: 46-48 °C
IR (vKBr, cm"<1>): 1670, 1500, 1410, 795
(3) 3- metyl- 4- f 2- metyl- 3-( 1- pyrrolidinyl) propionyl1-isotiazol- hydroklorid
På lignende måte som i eksempel 59-(3) ble det oppnådd 3-metyl-4-{2-metyl-3-(1-pyrrolidinyl)propionyl}isotiazol-hydroklorid som fargeløse krystaller fra 2 g (13 mmol) av ketonderivatet, dvs. 3-metyl-4-propionylisotiazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåten (2), 0,51 g (17 mmol) paraformaldehyd og 1,7 g (16 mmol) pyrrolidin-hydroklorid.
Utbyttet var 1,9 g (53 %).
De analytiske resultater av hydrokloridet fremstilt på denne måten, er vist i tabell 9.
Eksempel 68
3- fenyl- 5- metyl- 4-( 2- metyl- 3- piperidinopropionyl) isoksazol-hydroklorid
(1) 3- fenyl- 5- metylisoksazol- 4- karboksylsyre
Til 100 ml etylalkohol ble det tilsatt 8,5 g
(65,4 mmol) etylacetoacetat, hvortil 2,8 g av 60 % natriumhydrid ble tilsatt i små porsjoner for å løse det samme. Mens den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur, ble det tilsatt dråpevis en løsning av 10,0 g (64,5 mmol) benzen-hydroksamoylklorid i 15 ml etyleter. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, og løsningsmidlet ble destillert av. Vann og etyleter ble tilsatt, slik at omsetningsproduktet ble ekstrahert over i et organisk sjikt. Det organiske sjikt ble vasket med fortynnet vandig løsning av natriumhydroksyd. Løsningsmidlet ble destillert av, hvorved en oljeaktig rest ble oppnådd. Den oljeaktige resten ble løst i metylalkohol, etterfulgt av tilsetning av en 10N vandig løsning av natriumhydroksyd, slik at omsetningsproduktet ble hydrolysert. Vann og etyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen, slik at omsetningsproduktet ble ekstrahert over i et vannsjikt. Vannsjiktet ble oppsamlet, og til dette ble tilsatt 12 N saltsyre for å surgjøre det samme. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket, hvorved 3-fenyl-5-metylisoksazol-4-karboksylsyre ble oppnådd.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 5,12 g (39 %)
Smeltepunkt: 189-190 °C
( 2 ) . 3- fenyl- 4- propionvl- 5- metvlisoksazol
På lignende måte som i eksempel 58, ble det oppnådd 3-fenyl-4-propionyl-5-metylisoksazol som fargeløs olje fra syrekloridet, som var blitt fremstilt av 5,1 g (25,1 mmol) av 3-fenyl-5-metylisoksazol-5-karboksylsyre, og 3,6 g (30,0 mmol) metylmalonsyre, 6,4 g (76,2 mmol) av 3,4-dihydropyran og 2 dråper konsentrert svovelsyre.
Analytiske resultater av de oppnådde krystaller: Utbytte: 3,2 g (59,2 %)
NMR (6 ppm, CDC13): 1,0 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,4 (2 H, q, J = 7 Hz), 2,7 (3 H, s), 7,5 (5 H, s) (3) 3- fenyl- 5- metyl- 4-( 2- metyl- 3- piperidinopropionvl) - isoksazol- hydroklorid
Til 3 ml dioksan ble tilsatt 2,0 g (9,3 mmol) av 3-fenyl-4-propionyl-5-metylisoksazol fremstilt ovenfor i fremgangsmåte (2), 1,4 g (11,6 mmol) piperidin-hydroklorid, 0,4 g (13,3 mmol) paraformaldehyd og 3 dråper 12 N saltsyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter fullføring av omsetningen, ble det tilsatt vann og etyleter, etterfulgt av fraskilling av et vannsjikt. En vandig løsning av natriumkarbonat ble tilsatt til vannsjiktet for å gjøre det samme alkalisk, etterfulgt av ekstraksjon med etyleter. Det organiske sjiktet ble tørket, og løsningsmidlet ble destillert av, hvorved en Mannich-base, nemlig 3-fenyl-5-metyl-4-(2-metyl-3-piperidinopropiony 1) - isoksazol, ble oppnådd som olje.
Analytiske resultater var som følger:
Utbytte: 2,1 g (72,4 %)
NMR (6 ppm, CDCI3): 1,0 (3 H, d, J = 6 Hz), 1,1-1,7 (6 H,
m), 1,9-2,2 (5 H, m), 2,3-3,2 (2 H, m), 2,7 (3 H, s), 7,2-7,7 (5 H, m)
Oljen ble løst i etylacetat, etterfulgt av tilsetning av en 4 N saltsyre-dioksanløsning. Et bunnfall ble oppsamlet, slik at 3-fenyl-5-metyl-4-(2-metyl-3-piperidinopropionyl)-isoksazol-hydroklorid ble oppnådd.
De analytiske resultater er vist i tabell 9.
Eksempel 69
Sentralt virkende muskelberoligende effekter og micturisjonsrefleksundertrykkende virkninger av visse aminoketonderivater ifølge den foreliggende oppfinnelse, ble be-kreftet ved følgende dyreksperimenter.
1. Remis- jons virkning ved decerebrat rigiditet.
Ved anvendelse av fremgangsmåten foreslått av Ono et al. [H. Ono et al, Gen. Pharmacol., 18, 57 (1987)], ble det undersøkt rigiditetsremisjonsvirkningen av aminoketonderivatene ifølge oppfinnelsen for decerebratrigiditeten fremkalt ved radiofrekvenslesjoner av rottehjerner.
[Fremgangsmåte]
Alle Wistar-hannrottene (kroppsvekt: 300-400 g) ble anestetisert med eter og deretter fiksert på stereotaksisk apparat. Ifølge Pellegrino's stereotaksiske hjerneatlas, ble elektrodene på en lesjonsgenerator (fremstilt av Radionics Company) punktert til AP: 0, L: ±1,5, V: -3. Mens elektrodene ble holdt ved en tipptemperatur på 80 °C, ble det påtrykt en høyfrekvensstrøm på ca. 25 mA i 180 sekunder, slik at både venstre- og høyre-setene tilsvarende hjernestammesnittene mellom colliculus superior og colliculus inferior ble ødelagt. Den rigidiserte rotte ble fiksert i abdominalposisjonen og ett av bakbein ble skjøvet 4-5 mm mot hodet gjentatte ganger én gang i minuttet. Strammingen i hver ekstensjonsrefleks av bak-beinets ekstensor ble registrert. Antas det at strammingen før administrasjonen var 100 %, var graden av rigiditetsinhibering uttrykt som prosent:
Testforbindelsene ble administrert intravenøst i 3 mg/kg.
Resultatene er sammensatt i tabell 10.
2. Undertrykkende virkning for spinalrefleksen hos
katter
[Fremgangsmåte]
Både hann- og hunnkatter med en kroppsvekt på 2,5-4,0 kg ble anestetisert med eter og deretter fiksert i utover-posisjon. Ifølge metoden foreslått av Shimamoto et al.
["Yakurigaku Jisshu (Pharmacological Practice)", Nanzando Co., Ltd. (1960)], ble det fremstilt grundige peronealnerve-fremre-peronealnerveprøver for testing av fleksorrefleksen. Fleksorrefleksen av høyre fremre tibialis ble fremkalt ved elektrisk stimulering (0,2 Hz, 1 ms, supramaksimal spenning) av den sentrale ende av den ipsilaterale femorale nerve. Under en statisk stramming på 25 g, ble kontraksjoner av den tilsvarende fremre peronealnerve registrert på en polygraf. Antas det at kontraksjonskraften før administrasjonen var 100 %, ble graden av fleksorrefleksinhibering uttrykt som prosent:
Testforbindelsene ble administrert intravenøst i 3 mg/kg.
Resultatene er sammensatt i tabell 11.
3. Antiepileptisk virkning
Det ble anvendt ddy-hannmus (kroppsvekt: 25-30 g). Testforbindelsene ble administrert intraperitonealt. 30 minutter senere ble pentetrazol (PTZ) administrert intraperitonealt i 170 mg/kg.
Langvarig ekstensjon av bakbein ble observert. Antiepileptisk virkning (%)
Effektiv dose for 50 % antiepileptisk virkning, ED50(mg/kg) ble beregnet. Resultatene er sammensatt i tabell 12.
4. Undertr<y>kkende virkning på micturisionsrefleksen
Wistar-hannrotter med en kroppsvekt på 300 g ble alle anestetisert s.c. med 1,5 g/kg uretan og fiksert i supinposi-sjonen. Hypogastrium ble deretter underkastet medianincisjon slik at blæren ble eksponert. Et kort snitt ble utført i en øvre del av blæren, hvor igjennom ble ført en ballong med et indre volum på ca. 1 ml. Et kateter utstyrt med en treveis hane ble forbundet med ballongen. En sprøyte ble forbundet med en annen av strømningspassasjene i treveis-hanen, mens en transduser ("Statham P-50", varemerke) ble forbundet med den gjenværende strømningspassasjen for å tillate måling av blærens indre trykk.
Etter at rotten var blitt etterlatt i minst 30 minutter etter operasjonen, ble det injisert 0,25-0,5 ml destillert vann i ballongen ved hjelp av sprøyten. Variasjonene i blærens indre trykk, som ble utviklet i løpet av denne tiden pga. blærens spontane bevegelse, ble registrert på en polygraf ("RM-6000", varemerke; fremstilt av Nihon Koden K.K.) ved hjelp av transduseren.
Hver testforbindelse ble løst i fysiologisk saltløs-ning og injisert gjennom den vanlige karotidvene. Virkningene av hver enkelt testforbindelse ble uttrykt i form av den tid som er nødvendig inntil forsvinningen av en kontraksjon av blæren forårsaket av en micturisjonsrefleks.
Som det fremgår av tabell 13, viste testforbindelsene sterkere undertrykkende virkning av micturisjonsrefleksen enn kontrollforbindelsen, dvs. eperison.
5.Sentral undertrykkende virkning
Undertrykkende virkning mot spontan oppførsel ved anvendelse av en tredemølle ble anvendt som indeks for sentralt undertrykkende virkning.
Det ble anvendt ddy-hannmus (kroppsvekter: 25-30 g). Etter intraperitoneal administrasjon av hver enkelt testforbindelse, ble musen umiddelbart plassert i en tredemølle. Det totale antall omdreininger av møllen under en 20 minutters periode umiddelbart etter plassering av musen inne i tredemøl-len, ble telt.
De doser som var nødvendige for å redusere antall omdreininger med 50 %, ED50(mg/kg) ble bestemt.
Resultatene er vist i tabell 14.
4. Akutt toksisitet
Det ble anvendt ddy-hannmus (kroppsvekter: 25-30 g). Hver enkelt testforbindelse ble administrert intraperitonealt. Ett døgn senere ble musene observert hvorvidt de var levende eller døde. 50 % letal dose, LD50(mg/kg) ble beregnet. Resultatene er sammensatt i tabell 15.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoketonderivater representert ved følgende formel (I):
hvori R<1>representerer
R6 er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe, en benzoylgruppe, en furylgruppe eventuelt substituert med én eller flere lavere alkylgrupper, en fenyl-gruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller én eller flere lavere alkoksy-, lavere alkyl-, trifluormetyl-, cyano-, nitro-, amino-, dimetylamino, acetamido-, metansulfonylamido-, acetyl- og/eller lavere alkoksykarbonyl-grupper, eller en naftylgruppe; R<7>og R<8>er uavhengig en fenyl-eller lavere alkylgruppe; og Z er et oksygen- eller svovel-atom;
R2 representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl-, benzyl-, metoksy-, fenyl-, allyl-, trifluormetyl- eller lavere alkoksysubstituert lavere alkyl, eller syklopropylmetyl-gruppe, og R<3>representerer en lavere alkylgruppe; og
R4 og R<5>representerer uavhengig mettede eller umet-tede lavere alkylgrupper, eller R<4>og R<5>danner sammen med nitrogenatomet en pyrrolidin-, piperidin- eller heksametylen-imingruppe, idet nevnte sykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere metyl-, acetyl- og benzylgrupper, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,karakterisert vedat a) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori
R<1>betegner
hvori R6 og Z har de ovenfor angitte betydninger, 1) omsetning av en forbindelse representert ved generell formel (2):
hvoriR<1>, R2 ogR<3>har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse representert ved formel (3):
hvori R4 og R<5>har de ovenfor angitte betydninger, under dannelse av aminoketonderivatet; og 2) eventuell omsetning av aminoketonderivatet med en syre under dannelse av syreaddisjonssaltet derav, eller b) for fremstilling av forbindelser av formel (1') hvori R<1>betegner hvori R<1>,R<2>,R<4>,R<5>,R<6>,R7,R<8>og Z har de ovenfor angitte betydninger, 1) omsetning av en forbindelse representert ved formel (4):
hvoriR<1>og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, med formaldehyd og en forbindelse representert ved formel (5):
hvoriR<4>og R<5>har de ovenfor angitte betydninger, under dannelse av aminoketonderivatet; 2) eventuell omsetning av aminoketonderivatet med en syre under dannelse av syreaddisjonssaltet derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av for
bindelser hvoriR<1>er
hvor R<6>har de ovenfor
angitte betydnigner,
karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20141089 | 1989-08-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO903430D0 NO903430D0 (no) | 1990-08-03 |
NO903430L NO903430L (no) | 1991-02-05 |
NO180269B true NO180269B (no) | 1996-12-09 |
NO180269C NO180269C (no) | 1997-03-19 |
Family
ID=16440623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO903430A NO180269C (no) | 1989-08-04 | 1990-08-03 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk akive aminoketonderivater |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0414391B1 (no) |
JP (1) | JPH0625178B2 (no) |
KR (1) | KR920009062B1 (no) |
CN (1) | CN1040105C (no) |
AT (1) | ATE119890T1 (no) |
CA (1) | CA2022462A1 (no) |
DE (1) | DE69017794T2 (no) |
DK (1) | DK0414391T3 (no) |
FI (1) | FI96856C (no) |
NO (1) | NO180269C (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338857A (en) * | 1989-08-04 | 1994-08-16 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof |
US5055585A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-08 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of aminoketones |
US5194606A (en) * | 1990-02-08 | 1993-03-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of aminoketones |
JP3164631B2 (ja) * | 1991-02-26 | 2001-05-08 | 三井化学株式会社 | 光学活性アミノケトン誘導体及びその製造法 |
WO1996010567A1 (fr) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Maruho Co., Ltd. | Derive d'aminocetone et sel physiologiquement acceptable de celle-ci et leur utilisation |
US5693804A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Molecular Geriatrics Corporation | Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones |
US6214994B1 (en) | 1997-04-21 | 2001-04-10 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones |
DE10240026A1 (de) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen |
JP3789465B1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-06-21 | 学校法人立教学院 | イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE307581B (no) * | 1963-07-31 | 1969-01-13 | Shionogi & Co | |
JPS5862169A (ja) * | 1981-10-09 | 1983-04-13 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規な5−アミノイソオキサゾ−ル誘導体 |
JPS58201770A (ja) * | 1982-05-18 | 1983-11-24 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | α−置換−1,2−ベンズイソキサゾ−ル−3−酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第4級アンモニウム塩類 |
JPS59181267A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規な5−メチルアミノ−3−置換フエニルイソオキサゾ−ル誘導体 |
AU4261285A (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | 1-propanone derivatives |
JPH0637389B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-05-18 | 北陸製薬株式会社 | 頻尿治療剤 |
US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
IE62276B1 (en) * | 1988-03-30 | 1995-01-25 | Sankyo Co | "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants" |
-
1990
- 1990-08-01 DE DE69017794T patent/DE69017794T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 DK DK90308475.4T patent/DK0414391T3/da active
- 1990-08-01 EP EP90308475A patent/EP0414391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 JP JP2202528A patent/JPH0625178B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 AT AT90308475T patent/ATE119890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 CA CA002022462A patent/CA2022462A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-01 FI FI903833A patent/FI96856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 NO NO903430A patent/NO180269C/no unknown
- 1990-08-04 KR KR1019900011987A patent/KR920009062B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-04 CN CN90107939A patent/CN1040105C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1040105C (zh) | 1998-10-07 |
CN1049660A (zh) | 1991-03-06 |
DE69017794T2 (de) | 1995-08-03 |
DK0414391T3 (da) | 1995-04-03 |
AU615621B2 (en) | 1991-10-03 |
JPH0625178B2 (ja) | 1994-04-06 |
KR920009062B1 (ko) | 1992-10-13 |
ATE119890T1 (de) | 1995-04-15 |
KR910004609A (ko) | 1991-03-29 |
EP0414391A2 (en) | 1991-02-27 |
JPH03157375A (ja) | 1991-07-05 |
FI903833A0 (fi) | 1990-08-01 |
EP0414391B1 (en) | 1995-03-15 |
EP0414391A3 (en) | 1991-07-17 |
NO180269C (no) | 1997-03-19 |
CA2022462A1 (en) | 1991-02-05 |
NO903430D0 (no) | 1990-08-03 |
FI96856C (fi) | 1996-09-10 |
AU5998790A (en) | 1991-02-07 |
NO903430L (no) | 1991-02-05 |
FI96856B (fi) | 1996-05-31 |
DE69017794D1 (de) | 1995-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101344989B1 (ko) | Ppar 작용제 활성을 갖는 유도체 | |
EP1226131B1 (en) | Isoxazolecarboxamide derivatives | |
DK2800748T3 (en) | CYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND APPLICATIONS THEREOF | |
FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
CZ285799B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
AU7976398A (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
CZ281763B6 (cs) | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy | |
NZ209209A (en) | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
WO1997014672A1 (fr) | Composes tricycliques | |
US20190031665A1 (en) | Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer | |
NO180269B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk akive aminoketonderivater | |
PL186879B1 (pl) | Nowe pochodne oksadiazolu środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych oksadiazolu, nowe związki wyjściowe i sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu | |
US6365591B1 (en) | Isoxazolecarboxamide derivatives | |
US20230002366A1 (en) | Indene derivatives useful in treating pain and inflammation | |
US5338857A (en) | Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof | |
CZ272598A3 (cs) | Isoxazolové deriváty | |
DE69016528T2 (de) | Oxadiazolyl-Phenoxyalkyl-Isoxazole und ihre Verwendung als antivirale Mittel. | |
US20220213026A1 (en) | Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators | |
EP1200445B1 (en) | Thienopyranecarboxamide derivatives | |
NO166125B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner. | |
EP0420464B1 (en) | 3-Isoxazolone derivatives, their preparation and their therapeutic uses | |
WO1999043656A1 (fr) | Derives de propylamine et utilisation | |
NZ626745B2 (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof |