PL186879B1 - Nowe pochodne oksadiazolu środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych oksadiazolu, nowe związki wyjściowe i sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu - Google Patents
Nowe pochodne oksadiazolu środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych oksadiazolu, nowe związki wyjściowe i sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazoluInfo
- Publication number
- PL186879B1 PL186879B1 PL97328633A PL32863397A PL186879B1 PL 186879 B1 PL186879 B1 PL 186879B1 PL 97328633 A PL97328633 A PL 97328633A PL 32863397 A PL32863397 A PL 32863397A PL 186879 B1 PL186879 B1 PL 186879B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- alkyl
- general formula
- thienyl
- Prior art date
Links
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 title description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 title description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- -1 aryl-(C1-C4 alkyl) Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005872 Diffuse Esophageal Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QRUDPBHCPMSJFN-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclobutane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]C1 QRUDPBHCPMSJFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- SFLBLCUHGJXVAR-UHFFFAOYSA-N diphenyl-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C(N=1)=NOC=1C1CCNCC1 SFLBLCUHGJXVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- JFNSDZPHKHLQLS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N=1)=NOC=1C1CCNCC1 JFNSDZPHKHLQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSMFHRISYNPDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]acetonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1CC#N ZSSMFHRISYNPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGQCBYRDMEIBP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylpiperidin-2-yl)-5H-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCCC1)N1C=NOC1 ILGQCBYRDMEIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCCC2=C1 JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ASQCOPJFYLJCGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 ASQCOPJFYLJCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GOQJMMHTSOQIEI-UHFFFAOYSA-N hex-5-yn-1-ol Chemical compound OCCCCC#C GOQJMMHTSOQIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical class [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 . N ow e pochodne oksadiazolu o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza C1 -C6 -alkil, chlorowco-(C1-C 6 -alkil), C3-C7-cykloalkil, C2-C6- alkinyl, hydroksy-(C2-C6-alkinyl), fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil; R 2 oznacza atom wodoru lub C 1-C4-alkil; R 3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 pod- stawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl i C1-C4- alkoksyl, benzofuranyl, tienyl, 2 ,3 -dihydrobenzofuranyl lub C4-C7-cykloalkil; a Y oznacza wiazanie bezposrednie, -CH2-, -(CH2)2- lub -CH2O-; a takze ich farmaceutycznie dopuszczal- ne sole. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne oksadiazolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych oksadiazolu, nowe związki wyjściowe i sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu.
Związki według wynalazku są antagonistami receptorów muskarynowych, selektywnie oddziaływującymi na miejsca występowania receptorów muskarynowych w mięśniach gładkich, a nie działającymi na miejsca występowania receptorów muskarynowych w mięśniu sercowym, a przy tym nie wykazującymi znaczącego działania przeciwhistaminowego. Tak więc te związki są użyteczne w leczeniu chorób związanych ze zmienioną ruchliwością i/lub napięciem mięśni gładkich, które znajdują się np. w jamie brzusznej, tchawicy i pęcherzu moczowym. Do takich chorób należą np. zespół drażliwej okrężnicy, uchyłkowatość, nietrzymanie moczu, skurcz przełyku i przewlekła choroba obturacyjna dróg oddechowych.
Te związki są także użyteczne jako środki polepszające funkcje poznawcze, a zatem w leczeniu chorób związanych z pogorszeniem pamięci, takich jak choroba Alzheimera i zaburzenia pamięci związane z wiekiem.
186 879
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych oksadiazolu o ogólnym wzorze I:
w którym R1 oznacza Cj-Cć-alkil, chlorowco-( Cj-Có-alkil), C3-C7-cykloalkil, C2-C6-alkinyl, hydroksy-(C2-C6-alkinyl), fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil; R2 oznacza atom wodoru lub Cj-C^alkil; R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl i Cj-Cb-alkoksyl, benzofuranyl, tienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl lub C4-C7-cykloalkil; a Y oznacza wiązanie bezpośrednie, -CH2-, (CH20- lub -CH2O-; a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl i etyl. Korzystnymi grupami alkoksylowymi są metoksyl i etoksyl. Korzystnymi atomami chlorowca są atomy chloru, bromu i fluoru. Korzystnymi grupami cykloalkilowymi są cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl, a zwłaszcza cyklobutyl. Korzystną grupą, alkinylową jest etynyl. Korzystnymi grupami hydroksy^C^-C),alkinylowymi) są HO-CIfC^C- i HO((CH2)4(CsC(. Korzystnymi grupami chlorowcoalkilowymi sątrifluorometyl i pentafluoroetyl.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Ri oznacza fenyl lub naftyl, a R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl i Cj^-alkoksyl, a zwłaszcza gdy Ri oznacza fenyl lub naftyl, a R3 oznacza fenyl, fluorofenyl, dichlorofenyl, hydroksyfenyl lub metoksyfenyl.
Korzystne są również związki o wzorze I, w którym Ri oznacza tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil, a r3 oznacza tienyl.
Korzystne są także związki o wzorze I, w którym Ri oznacza Cj-Ce-alkil, pentafluoroetyl, C4(C6(Cykloalkil, etynyl, (C=C(CH2OH, -CsC-(CH2)4OH, fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil.
Szczególnie korzystne są te związki o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub CH3.
Do innej korzystnej grupy związków należą związki o wzorze I, w którym R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony J lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl i Cj-CT-alkoksyl, 2,3(dihydrobenzofuranyl, C-rCfcyldoalkil lub tienyl.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym Y oznacza wiązanie bezpośrednie, -CH2- lub -CH2O-.
Konkretnymi szczególnie korzystnymi związkami są3((1(cyklobutylo-1(fenylo-1(hydro( ksymetylo)-5-[4-( 1 (benzylopiperydynylo)]-1,2,4-oksadiazol i (+)-3-( 1 -cyklobutylod-fenylo-1 (hydrokssynetylo--5-[4-(1(benzylopiperydynylo)](1,2,4(Oksadiazol.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), w którym R , R , R i Y mają wyżej podane znaczenie.
Nowe pochodne oksoksadiazolu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowane powyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przeznaczone do stosowania jako lek. Są one użyteczne zwłaszcza w leczeniu nietrzymania moczu i zespołu drażliwej okrężnicy.
Wynalazek dotyczy również zastosowania nowych pochodnych oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych powyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia zespołu drażliwej okrężnicy, uchyłkowatości, nietrzymania moczu, skurczu przełyku i przewlekłej choroby obturacyjnej dróg oddechowych.
186 879
Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków wyjściowych o ogólnym wzorze (II)
O
R (Π) w którym C(R2)YR3 oznacza atom wodoru lub fenylo-C1-C4-alkil.
Związki te stosuje się w sposobie wytwarzania związków o wzorze (I).
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), w którym R1 R2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związek o ogólnym wzorze (II), w którym r2, R3 i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda, odczynnikiem bioorganicznym lub odczynnikiem ceroorganicznym o ogólnym wzorze R]MgHal, R^.i lub R1CeCl2, gdzie Hal oznacza Cl lub Br, a R1 ma wyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym; po czym ewentualnie produkt o wzorze (I) przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie stosuje się reagent o wzorze R’MgBr lub R*Li, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie.
W szczególnym przypadku wytwarzania 3-(1-cyklobutylo-1-fenylo-1-hydroksymetylo)-5[4-(1-benzylopiperydynylo)]-1,2,4-oksadiazolu, bromek cyklobutylomagnezowy poddaje się reakcji z 3-benzoilo-5-[4-(1-benzylopiperydynylo)]-1,2,4-oksadiazolem, po czym powstały związek ewentualnie rozdziela się na jego enancjomery (+) i (-), przy czym korzystnie rozdzielanie prowadzi się metodą HPLC.
Gdy w reakcji ze związkiem o wzorze (II) stosuje się odczynnik litoorganiczny lub ceroorganiczny, reakcję prowadzi się zazwyczaj w niskiej temperaturze, to jest w 0°C lub niższej, a korzystnie w około -78°C.
Jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.
Korzystnymi odczynnikami Grignarda są bromki magnezu.
Odczynniki Grignarda można wytworzyć in situ, to jest drogą wkroplenia halogenku o wzorze R*Hal do zawiesiny wiórków magnezowych w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, z taką szybkością, aby utrzymać łagodne wrzenie w warunkach powrotu skroplin. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez około 30 minut otrzymany roztwór zawierający odczynnik Grignarda wkrapla się do roztworu ketonu (13) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, zazwyczaj w temperaturze od 0° do -20°C.
Produkt można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami.
Inny zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), w którym R1 R, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związek o ogólnym wzorze (III)
(Ul) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, lub jego sól z zasadą poddaje się reakcji, albo (a) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV)
Q-CH(R2)-Y-R3 (IV)
186 879
9 · w którym Q oznacza grupę odszczepiającą się, a R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, albo (b) z aldehydem lub ketonem o ogólnym wzorze (V)
R3-Y-C-R2
II
3 0 W w którym R , RJ i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego i w rozpuszczalniku organicznym, po czym ewentualnie produkt o wzorze (I) przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się tetrahydrofuran, a reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie w sposobie (a) stosuje się związek o wzorze (IV), w którym Q oznacza tosyloksyl, mesyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, Cl lub Br, a w sposobie (b) jako środek redukujący stosuje się triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu.
W przypadku gdy w sposobie (a) stosuje się związek o wzorze (III) w postaci wolnej zasady, reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności akceptora kwasu, przy czym jako akceptor kwasu korzystnie stosuje się wodorowęglan sodu lub etylodiizopropyloaminę.
Związki wyjściowe (II) można wytworzyć zgodnie ze znanymi sposobami, np. następująco:
CO2h
NH2CH2COPh, ->
karbonytodiimidazol
COCH3 azotyn sodu/HOAc azotyn sodu/HOAc
coch3
186 879
Alternatywna droga do związków pośrednich (IIA) to następująca synteza, w której TBDMS to t-butylodimetylosilil:
PhCH(OH)C =N
TBDMS-C1
->
Imidazol, nitryl kwasu migdałowego
OTBDMS I
Ph-CH-C =N
Chlorowodorek hydroksyloaminy, K2CO3
OTBDMS
Ph-CH-C- NH2
NOH
Związki o wzorze (III) można wytworzyć usunąwszy grupę benzylową ze związków o wzorze (I), w którym grupa -CH(R2)-Y-R3 oznacza benzyl, zazwyczaj drogą reakcji odpowiedniego chloromrówczanu, np. chloromrówczanu 1-chloroetylu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w dichlorometanie lub toluenie, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
186 879
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze (I) należą addycyjne sole z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fluorowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, besylan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, mesylan, bursztynian i winian. Obszerniejszą listę farmaceutycznie dopuszczalnych soli można znaleźć np. w the Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, nr 1, styczeń 1977, str. 1 - 19, Te sole można wytworzyć znanym sposobem, np. przez zmieszanie roztworu wolnej zasady i kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu, i wyodrębnienie tej addycyjnej soli drogą strącania lub drogą odparowania roztworu.
Związki (I) mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów optycznie czynnych i zakresem wynalazku są objęte zarówno postacie rozdzielone, jak i nierozdzielone. Postacie rozdzielone można otrzymać z zastosowaniem znanych środków, np. wysokosprawnej chromatografii cieczowej z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej lub drogą rozdzielania chemicznego przez wytworzenie odpowiednich soli lub pochodnych.
Selektywność związków o wzorze (I) jako antagonistów receptorów muskarynowych można mierzyć w następujący sposób.
Samce świnek morskich uśmiercono i po usunięciu jelita krętego, tchawicy, pęcherza moczowego i prawego przedsionka zawieszono je w roztworze soli fizjologicznej pod naprężeniem początkowym 1 g, w 32°C, przy czym kąpiel napowietrzano mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Skurcze jelita krętego, pęcherza moczowego i tchawicy rejestrowano z użyciem przetwornika izotonicznego (jelito kręte) lub izometrycznego (pęcherz i tchawica). Częstotliwość skurczów spontanicznie bijącego prawego przedsionka określano na podstawie skurczów rejestrowanych izometrycznie.
Krzywe dawka-reakcja w próbach z użyciem albo acetylocholiny (jelito kręte), albo karbacholu (tchawica, pęcherz moczowy i prawy przedsionek) wyznaczono zastosowawszy czas kontaktu 1-5 minut dla każdej dawki agonisty, aż do osiągnięcia reakcji maksymalnej. Naczynie z kąpielą opróżniano z kąpieli i ponownie napełniano roztworem soli fizjologicznej zawierającym najniższą możliwą dawkę badanego związku. Pozwalano by nastąpiło wyrównoważenie tkanki w obecności związku w ciągu 20 minut, po czym powtarzano wyznaczanie krzywej dawka agonisty-reakcja do uzyskania maksymalnej reakcji. Naczynie z kąpielą opróżniano z kąpieli i ponownie napełniano roztworem soli fizjologicznej zawierającym badany związek w innym stężeniu, po czym powtarzano powyższą procedurę. Na ogół w odniesieniu do każdej tkanki oceniano cztery stężenia badanego związku.
Określano stężenie badanego związku, przy którym trzeba było podwoić stężenie agonisty dla uzyskania oryginalnej reakcji (wartość pA2 - Arunlakshana i Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Z użyciem powyższej techniki analitycznej określono selektywność antagonistów receptorów muskarynowych względem tkanek.
Działanie przeciw skurczowi oskrzeli wywołanemu przez agonistę albo przeciw kurczliwości jelit i pęcherza moczowego w porównaniu ze zmianami częstości akcji serca określono u uśpionego psa. Działanie przy podawaniu doustnym oceniono u przytomnego psa, określając wpływ związków na np. częstość akcji serca, średnicę tęczówki i ruchliwość jelit.
Powinowactwo związku do miejsc występowania receptorów cholinergicznych oceniono u myszy po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym. Tak więc określono dawkę, przy której ulegała zdwojeniu średnica tęczówki, a także dawkę hamującą o 50% reakcję ślinienia się i drżenia po dożylnym podaniu oksotremoryny.
W przypadku podawania ludziom w celach terapii lub profilaktyki chorób związanych ze zmienioną ruchliwością i/lub napięciem mięśni gładkich, takich jak zespól drażliwej okrężnicy, uchyłkowatość, nietrzymanie moczu, skurcz przełyku i przewlekła choroba obturacyjna dróg oddechowych, doustna dawka związku będzie zwyle wynosić 3,5 - 350 mg dziennie u przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Talk więc przeznaczone dla typowego dorosłego pacjenta poszczególne tabletki lub kapsułki będą zazwyczaj zawierać 1 - 250 mg substancji czynnej, w odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu lub nośniku, przy czym będzie się stosować dawki pojedyncze lub wielokrotne, raz lub kilka razy dziennie. Pojedyncze dawki dożylne będą zwykle wynosić 0,35 - 35 mg. W praktyce lekarz określi rzeczywistą dawkę najodpowiedniejszą dla danego pacjenta, przy czym będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji danego pa10
186 879 cjenta. Powyższe dawki podano przykładowo dla przeciętnego przypadku i mogą one oczywiście w poszczególnych przypadkach być wyższe lub niższe, co jest objęte zakresem wynalazku.
Przy stosowaniu u ludzi związku o wzorze (I) według wynalazku można podawać same, lecz na ogół podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami dobranymi w zależności od przewidzianej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub gałkach, same lub w mieszaninie z zarobkami, względnie w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące. Można je także wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najlepiej stosuje się je w postaci wodnego roztworu, który może zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać roztworowi izotoniczność z krwią.
Syntezę związków o wzorze (I) i pewnych związków pośrednich w niej stosowalnych ilustrują następujące odpowiednio przykłady i przepisy.
Czystość związków monitorowano rutynowo metodą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem płytek powleczonych Merck Kieselgel 60 F254, Widma 'H NMR rejestrowano z użyciem spektrometrów Bruker AC-300 i Varian Unity 300, przy czym te widma w każdym przypadku były zgodne z założoną budową. Wartości przesunięcia chemicznego podano w częściach na milion (δ) względem tetrametylosilanu, z użyciem znanych przyjętych skrótów dla głównych pików, np. singlet (s), dublet (d), dublet dubletów (dd), tryplet (t), kwartet (q), multiplet (m) i szeroki (b). LRMS oznacza widmo masowe niskiej rozdzielczości. Temperatura pokojowa wynosiła 20 - 25°C.
Przepis 1
Kwas 1-Acetylopiperydyno-4-karboksylowy /OH /OH ‘N
Kwas piperydyno-4-karboksylowy (208 g, 1,63 mola) rozpuszczono w bezwodniku octowym i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w atmosferze azotu przez 48 godzin. Pozwolno by zawartość kolby ochłodziła się, a następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bladożółty olej, który zestalił się po odstawieniu. Po rekrystalizacji z propan-2-olu otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (160 g, 0,94 mola, 58%), t.t = 164-166°C (IPA-octan etylu), δι (300 MHz; CDCl 3) 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,85 (1H, m),
3,2 (1H, m), 3,8 (1H, m) i 4,4 (1H, m).
Przepis 2
1-Acetylopiperydyno-4-(2-okso-2-fenyloetylo)karboksyamid
186 879
W atmosferze azotu i w trakcie mieszania do zawiesiny kwasu 1-acetylopiperydyno-4karboksylowego (200,0 g, 1,17 mola) w bezwodnym dichlorometanie dodano porcjami w temperaturze pokojowej karbonylodiimidazolu (CDI) (212,0 g, 1,31 mola) [uwaga, wydzielanie się CO2]. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze azotu przez 2 godziny. Dodano chlorowodorku α-aminoacetofenonu (210 g, 1,22 mola), a następnie trietyloaminy (170 cm3, 1,20 mola), w wyniku czego zaszła słaba reakcja egzotermiczna. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze azotu przez noc. Zawartość kolby następnie przemyto wodnym roztworem kwasu solnego (2 litry, 2M) i zdejonizowaną wodą (2 x 1 litr), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej (300 g, 1,04 mola, 79%), Rf 0,15 (95:5 CH2Cl2:MeOH), t.t. 161-162°C; Óh (300 MHz; CDO3) 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,5 (1H, m), 2,7 (1H, t), 3,1 (1H, t), 3,9 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,8 (2H, d), 6,6 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, m) i 7,9 (2H, d).
Przepis 3
-Benzoilo-5 -[4-( 1 -acetylopiperydynylo)] -1,2,4-oksadiazol
W trakcie łagodnego ogrzewania l-acetylopiperydyno-4-(2-okso-2-fenyloetylo)karboksyamid (294 g, 1,02 mola) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (1,5 litra). Następnie wkroplono w ciągu 2 godzin w trakcie łagodnego chłodzenia na łaźni lód-woda roztwór wodorku sodu (100 g) w zdejonizowanej wodzie (120 cm3). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 144 godziny dodając co 48 godzin dalsze ilości wodorku sodu (100 g) w zdejonizowanej wodzie (120 cm3). Następnie zawartość kolby przepłukano azotem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano stalą pozostałość, którą rozpuszczono w dichlorometanie (2,5 litra) i przemyto kolejno zdejonizowaną wodą (500 cm3), wodnym roztworem wodorotlenku sodu (200 cm3, 10% wag./obj.) i zdejonizowaną wodą (500 cm ). Otrzymaną frakcję organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej. (231 g, 0,77 mola, 77%), Rf 0,26 (95:5 ChkChMeOH), t.t. - 97-100°C, Óh (300 MHz; CDCl3) 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,2 (2H, m), 2,9 (1H, t), 3,3 (2H, m), 3,9 (1H, d), 4,5 (1H,
d), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, t) i 8,2 (2H, d); m/z (LRMS) 322 (MNa4), 317 (MNH4+) i 300 (MH+).
Przepis 4
Chlorowodorek 3-benzoilo-5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazolu
186 879
3-Benzoilo-5-[4-(1-acetylopiperydynylo)]-i,2,4-oksadiazol (230 g, 0,77 mola) rozpuszczono w metanolu nasyconym HCl (2,5 litra) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Pozwolono by zawartość kolby ochłodziła się i dodano stężonego kwasu solnego (10 cm3). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 20 godzin i po tym okresie czasu analiza metodą TLC nie wykazała obecności materiału wyjściowego. Pozwolono by zawartość kolby ochłodziła się na łaźni lód-aceton, a wytrąconą białą substancję stałą odsączono i przemyto octanem etylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (175 g, 0,58 mola, 75%), t.t. = 224-227°C, δη (300 MHz; CDCty) 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,1 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,6 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,8 (1H, m) i 9,1 (1H, s); m/z (LRMS) 258 (MH+).
Przepis 5
3-Benzoilo-5-[4-(1-benzyiopiperydynylo)j-1,2,4-okssdiazoi
Do mieszaniny chlorowodorku 3-benzoilo-5-(4-piperydynylo)-1,2, 4-oksadiazolu (165 g, 0,56 mola) i węglanu potasu w postaci stałej (194 g, 1,40 mola) w butan-2-onie (1,6 litra) dodano bromku benzylu (67 cm3, 0,56 mola). W atmosferze azotu zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie dodano zdejonizowanej wody (1,3 litra) i mieszaninę mieszano intensywnie przez i godzinę. Zebrano warstwę organiczną, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (500 cm3). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano bladożółty olej. Po chromatografii rzutowej (i kg krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 8 % metanolem w dichlorometanie otrzymano bezbarwny olej, który poddano destylacji azeotropowej z toluenem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (177 g, 0,51 mola, 91 %), Rf 0,6 (95:5 C^Cty MeOH), t.t. = 67-69°C, δ,., (300 MHz; CDC-3) 2,1 (6H, m), 2,9 (2H, d), 3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, t), 7,7 (1H, t) i 8,3 (2H, d); m/z (LRMS) 348 (MH+).
Przepis 6
2-t-Butylodimetylosiloksyfenyloacetonitryl
Nitryl kwasu migdałowego (50 g, 0,38 mola) i imidazol (64 g, 0,94 mola) rozpuszczono w DMF (100 cm3), a potem otrzymany roztwór ochłodzono na łaźni lód-woda. Następnie dodano porcjami w ciągu 20 minut chlorku t-butylodimetylosililu (68 g, 0,45 mola). Zawartość kolby ogrzano do 35°C i mieszano w tej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie rozdzielono ją między octan etylu (3 x 100 cm ) i zdejonizowaną wodą (100 cm3). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (100 cm3), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci żółtego oleju. Po chromatografii rzutowej (600 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 20% dichlorometanem w pentanie otrzymano związek tytu186 879 łowy w postaci oleju (77 g, 0,31 mola, 82 %), Óh (300 MHz; CDCl3) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 5,5 (1H, s) 17,4 (5H, m).
Przepis 7 a-t-Butylodimetylosiloksybenzyloamidoksym
Do mieszaniny 2-t-butylodimetylosiloksyfenyloacetonitrylu (45 g, 0,18 mola) i chlorowodorku hydroksyloaminy (25 g, 0,36 mola) w etanolu (450 cm3) dodano węglanu potasu w postaci stałej (54 g, 0,39 mola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu i w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Pozwolono by zawartość kolby ochłodziła się i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdzielono między dichlorometan (3 x 150 cm3) i zdejonizowaną wodą (100 cm3). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (100 cm3), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (53,2 g, 0,18 mola, 100%), Óh (300 MHz; CDCl 3) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 4,8 (2H, bs), 5,3 (1H, bs), 7,3 (3H, m) i 7,5 (2H, m).
Przepis 8
3- (a-t-Butylodimetylosiloksybemylo)-5-[4-(1-benzylopiperyd;yiylo)]-1,2,4-oksadiazol
W THF (400 cm3) rozpuszczono a-t-butylodimetylosiloksybenzyloamidoksym (53,2 g, 0,18 mola) i dodano sproszkowane sita 4A (10 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu i w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Doano porcjami wodorku sodu (80 g, 60% dyspersja, 0,2 mola) i pozwolono by zawartość kolby ogrzała się powoli do temperatury pokojowej dla kontrolowania wydzielania się gazu. Gdy wydzielanie się wodoru ustało wkroplono roztwór N-benzylopiperydyno^-karboksylanu etylu (45 g, 0,18 mola) w THF (125 cm ). Zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie w atmosferze azotu całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5
Μ
J86 879 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (2 x 200 cm3) i zdejonizowaną wodą (200 cm3). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (W0 cm3), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci oleju zabarwionego na brązowo (62 g, 043 mola, 72%), δη (300 MHz; CDCl 3) 04 (3H, s), 0,2 (3H, s), 00 (9H, s), 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 6,0 0H, s), 7,3 (8H, m) 7,5 (2H, m).
Przepis 9
STa-Hydroksybenzyłoj-S-^T 1(benzylopiperydynylo)j-1,2,4(oksadiazol
W trakcie mieszania do roztworu 3([α(t-butylodimeeylosSloksybemηyo--5-[4-(J benzylopipeprydjyiyk>)]-02,4-oksadiazolu (62 g, 0,J3 mola) w THF (200 cm3) wkroplono w 0°C fluorek tetrabutyloamoniowy (237 cm3, JM w THF). Pozwolono by otrzymana mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Zawartość kolby rozdzielono między octan etylu (3 x 200 cm3) i zdejonizowaną wodą (200 cm3), a potem połączone frakcje organiczne przemyto solanką (100 cm3), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (45,0 g).
Stwierdzono dla C21H23N3O2 · J2 H2O C,70,5; H,6,5; N,H,8;
obliczono C, 70,4; H, 6,8; Ν, Π,7%;
δκ (300 MHz; CDCl3) 2,0 (6H, m), 2,9 (4H, m), 3,5 (2H, s), 5,9 QH, d) i 7,3 Q0H, m);
m/z (LRMS) 350 (MH+).
Przepis 10
3(BenzoilO(5([4(( 1(benzylopiperydynylo)](1,2,4(oksadiazol
W trakcie mechanicznego mieszania do roztworu 3((α(hydrcO^ί^^^^t^I^;^^z^llO^^^^('^^^1( benzylopiperydynylojj-J^U-oksadiazolu (45,0 g, 0,J9 mola) w bezwodnym THF (300 cm ) dodano porcjami w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin ditlenku manganu (206 g, 2,37 mola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, a następnie przesączono ją przez złoże „Arbocel” i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano lepką substancję stałą. Tę pozostałość rozpuszczono ponownie w minimalnej ilości gorącego eteru diizopropylowego i otrzymany roztwór przesączono, a następnie ochłodzono go na łaźni lód-woda, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci beżowej krystalicznej substancji stałej (26 g, 75 mmoli, 58%). Ten związek był identyczny pod wszystkimi względami ze związkiem wytworzonym zgodnie z przepisem 5.
186 879
Przepis 11
-(1,1 -Difenylo-1 -hydro ksymetylo)-5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazol
Podczas mieszania w atmosferze azotu do roztworu 3-(1, 1-difenylo-1-hydroksymetylo)5-[4-(1-benzylopiperydynylo)]-1,2,4-oksadiazolu (1,00 g, 2,30 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 cm3) wkroplono w 0°C chloromrówczan a-chloroetylu (0,27 cm3, 2,5 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w 0°C przez 40 minut, a następnie zatężono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu (20 cm3), a potem ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut. Pozwolono by zawartość kolby ochłodziła się, a potem zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono między dichlorometan (100 cm3) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 cm3). Frakcję orgamczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii rzutowej (25 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 5 do 15% metanolem w dichlorometanie otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany (0,68 g, 2,0 mmola, 80%), Rf 0,05 (90:10 C^CUMeOH), Óh (300 MHz; CDCl3) 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,8 (2H, t), 3,1 (1H, m), 3,3 (2H, m), 4,2 (1H, b) i 7,4 (10H, m); m/z (LRMS) 336 (MH+).
Przepis 12
3-(1-Cykłobutylo-i-fenyło-1 -hydr^l^:^;y^i^^l^o)-5-(4-pipe^d;^j^^o)-1,2,4-oksadiazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-(1-cyklobutylo-i-fenylo-i-hydrokssτnetylo)-5-[4-(ibtnzylopiperydynylo)]-i,2,4-oksadiazolu (852 g, 21,0 mmola) w bezwodnym toluenie (100 cm3) wkroplono chloromrówczan a-chloroetylu (3,30 g, 23,0 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu i temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Pozwolono by zawartość kolby ochłodziła się i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 cm3) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut. Pozwolono by zawartość kolby ochłodziła się, a potem zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono między dichlorometan (100 cm3) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 cm3). Frakcję organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii rzutowej (25 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 5 do 15% metanolem w dichlorometanie otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany (1,63 g, 5,2 mmola, 23%), óh (300 MHz; CDCI3) 1,1 (6H, m), 2,0 (4H, m), 2,1 (4H, m),
3,1 (1H, 20m), 3,2 (2H, m), 3,3 (tH, m), 7,3 (3H, m) i 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 315 (MH+).
186 879
Przykład 1
3-(1, 1 -Difenylo-1-dcdΓoksocnetySon-5-[4-(1-benzciopiperydynySo)]-1,2,4-oksadiazoi
W atmosferze azotu i w trakcie mieszania do roztworu 3-benzoilo-5-[4-(1-benzylopiperydynylo)] -1,2,4-okoadiazolu (3,0 g, 8,6 mmola) w bezwodnym tetradydrofuranie (40 cm3) wkroplono w -78°C fenylolit (5,0 cm3; 1,8M roztwór w hykiodeksanie, 9,0 mmola). Pozwolono by otrzymany roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie rozdzielono go między octan etylu (3 x 50 cm3) i solankę (20 cm3). Połączone frakcje organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po cdromatografii rzutowej (30 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją35% octanem etylu w deksanie otrzymano związek tytułowy (2,9 g, 6,8 mmola, 76%), Rf 0,8 (octan etylu),
Stwierdzono dla C27H27N3O2 · 1/4 H2O C, 75,45; Hf, 6,4; N, 9,8;
obliczono C, 75,4; Hi, 6,4-5; N, 9,8%, δπ (300 MHz; CDCb) 2,0 (6H, m), 2,9 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (1H, s) i 7,3 (15H, m);
m/z (LRMS) 426 (MH+).
Przykład 2
3-( 1 -n-Butylo-1-fenylo-1 - dydroksymety lo)-5-[4-( 1 -benzylopiperydynylo)]-1,2,4-okoadiazol
Ten związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1 drogą podstawienia butylolitu (2,5M roztwór w deksanie, 1,1 równoważnika molowego) zamiast fenylolitu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
Stwierdzono dla C25H31N3O2 C, 73,5; Η -7,8 - 9,-10,0;
obliczono C,74,4; H -7,7 - 19, 10,4%, δκ (300 MHz; CDCl3) 0,8 (3H, m), 1,3 (4H, m), 2,1 (8H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s),
3,5 (2H, m), 7,3 (8 H, m) i 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 406 (MH+).
Przykład 3
3-[1-(2-Tienylo-1-fenyio-1-dydrolksynetySo)-5-[4-(1-benzclopiperydynylo)]-1,2,4-okoadiazol
186 879
W atmosferze azotu i w trakcie mieszania do roztworu tiofenu (0,3 cm3, 3,0 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 cm3) wkroplono w -78°C n-butylolit (1,3 cm3; 2,5M roztwór w heksanie, 3,25 mmola) i otrzymany roztwór mieszano w -78°C przez 10 minut w celu otrzymania 2-tienylolitu. Dodano w jednej porcji roztworu 3-benzo.ilo-5-[4-(lbenzylopiperydynylo)]-1,2,4-oksadiazolu (1,0 g, 2,9 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 cm3) i otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono by zawartość kolby ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (3 x 50 cm3) i solankę (20 cm3). Połączone frakcje organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii rzutowej (30 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 40% octanem etylu w heksanie otrzymano związek tytułowy (0,83 g, 1,9 mmola, 66%).
Stwierdzono dla C25H25N3O2S · 1/4 H2O C, 68,6; H, 5,93 N, N,5;
obliczono C, 68,9; H , 5,9 , N, 9,6%;
Óh (300 MHz; CDCl3) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,95 (1H, s), 6,9 (2H, m),
7,3 (9H, m) i 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 432 (MH+).
Przykłady 4-9
Zestawione w tabeli przykładowe związki o poniższym wzorze ogólnym otrzymano drogą reakcji 3-benzoilo-5-[4-(1-benzylopiperydynylo)]-1.2,4-oksadiazolu z odpowiedmm środkiem litoorganicznym zastosowawszy sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 3.
| Przykład | Prekursor litoorganiczny | R1 | LRMS | Analiza/ÓH (300 MHz; CDCh) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 4 | 2-bromopirydyna | 0 | 427 (MH+) | Stwierdzono C, 72,2; H, 6,2; N, 12,9; C26H26N4O2 · 1/4 ©O obliczono C, 72,5; H, 6,2: N, 13,0%, óh (300 MHz; CDCh) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,3 (8H, m), 7,45 (3H, m), 7,7 (1H, t) i 8,6 (1H, d). | |
| 5 | 4-bromopirydyna | 427 (Mi 1) | Stwierdzono C, 73,3; H,6,1; N, 13,2; C26H 26N4O2 obliczono C, 73,2; H, 6,1; N, 13,1%; Óh (300 MHz; CDCI3) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,0 (1H, s), 7,3 (12H, m) i 8,5 (2H, d). | ||
| 6 | tiazol | '-N | 433 (MH+ | Stwierdzono C, 66,1; H, 5,5; N, 12,8; ©H^N^S · 14 H2O obliczono C, 66,0; H, 5,65; N, 12,8%; Óh (300 MHz; CDCh) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,8 (1H, s), 7,3 (9H, m), 7,6 (2H, d) i 7,8 (1H, d). |
186 879 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 7 | benzotiazol | 484 (MH+) | Stwierdzono C, 69,9; H, 5,8; N, 11,1; C28H26N4O2S obliczono C, 69,7; H, 5,4; N, 11,6%; δη (300 MHz; CDCh) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 5,0 (1H, s), 7,3 (10H, m), 7,7 (2H, d), 7,85 (1H, d) i 8,05 (1H, d). | |
| 8 | alkohol propargilowy | ΟΗχ/^^ | 404 (MH+) | Stwierdzono C 69,1; H, 6,2; N, 9,7; C24H25N3O3 · 3/4 H2O obliczono C, 69,1; H, 6,4; N, 10,1%; δ„ (300 MHz; CDCh) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,4 (2H, s), 7,3 (8H, m) i 7,7 (2H, d). |
| 9 | 5-heksyn-i-ol | 446 (MH+) | Stwierdzono C, 72,1; H, 7,0; N, 9,4; C2H3,N3Oj · 1/4 H2O obliczono C, 72,1; H, 7,05; N, 9,3%; δΜ (300 MHz; CDCh) 1,7 (6H, m), 2,0 (7H, m), 2,4 (2H, t), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t), 7,3 (8H, m) i 7,7 (2H, d). |
Przykład 10
3-(i-Cyklobuty)o-1-fenylo-i-hydroksymetylo)-5-[4-( 1 -benzylopiperydynylo)] -1,2,4oksadiazol
Do zawiesiny wiórków magnezowych (5,7 g, 0,23 mola) w bezwodnym eterze dietylowym (50 cm3) wkroplono bromek cyklobutylu (21,7 cm3, 0,23 mola) z taką szybkością, aby utrzymać łagodne wrzenie w warunkach powrotu skroplin. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a potem w atmosferze azotu i w -10°C wkroplono ją w trakcie mieszania do roztworu 3-benzoilo-5-[4-(1-benzylopiperydynylo)]-1,2,4oksadiazolu (40,0 g, 0,115 mola) w eterze dietylowym (400 cm3) i tetrahydrofuranie (100 cm3). Pozwolono by otrzymana mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie zawartość kolby ochłodzono i ostrożnie dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (30 cm3). Dodano zdejonizowanej wody (500 cm3), a następnie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 cm3). Połączone frakcje organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii rzutowej (500 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 40-70% octanem etylu w pentanie otrzymano związek tytułowy (31,5 g, 0,78 mola, 68 %).
Stwierdzono dla C25H29N3O2 · 1/4 H2O C, 73,0; H, 7,4; N, 10,1;
obliczono C, ,3,5; Hi, 7,3; N, 10,3%;
δ(, (300 MHz; CDCl3) 1,9 (12H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, s),
7,3 (8H, m) i 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 403 (MH+). Po HPLC (kolumna „Chiralpak AD”, 2,5 x 25 cm) z elucją 20% izopropanolem, 0,06% kwasem trifluorooctowym, 0,03% dietyloaminą
186 879 w heksanie przy 7 cm3/minutę otrzymano (-)-3-(1-cyklobutylo-1-fenylo-1-hydroksymetylo)-5-[4(1-b^nzylopip^r^<^;y^^]^o)]-1,2,4-oksadiazol. [α]ο - 48°, c 0,1, dichlorometan; i (+)-3-(1-cyklobutylo-1-fenykl-1-hydroks}TOetyto)-5-[4-(1-benzy-lopiperydynylo)]-02,4-oks.adiazol. [α]ο + 51°, c 0,1, dichlorometan.
Stwierdzono dla C25H29N3O2 C,74,3; H, 7,2; N, 10,4;
obliczono C, 74,4; H, 7,2; N, 10,4%.
Przykłady 11 -15
Zestawione w tabeli przykładowe związki o poniższym wzorze ogólnym otrzymano drogą reakcji 3-benzoilo-5-[4-(1-benzylopiperydynyto)]-1,2,4-oksadrazolu z odpowiednim odczynnikiem Gringarda zastosowawszy sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 10.
| Przykład | R1 | LRMS | Analiza/δ, (300 MHz; CDCl·,) |
| 11 | cyklopentyl | 418 (MH+) | Stwierdzono C, 74,9; H, 7,7; N, 10,0; C26H31N3O2 obliczono C, 74,8; H, 7,5; N, 10,1%; δ, (300 MHx; CDCh) 1,4 (2H, m), 1,6 (6H, m), 2,05 (6H, m), 2,9 (4H, m), 3,2 (1H, s), 3,5 (2H, s), 7,3 (8H, m) i 7,6 (2H, d). |
| 12 | cykloheksyl | 432 (MH+) | Stwierdzono C, 74,3; H, 7,5; N, 9,55; C27H33N3O2·· 1/4 H^O obliczono C, 74,4; H, 7,7; N, 9,6%; δ,(300 MHz; CDCl·,) 1,05 (3H, m), 1,15 (3H, m), 1,5 (3H, m), 1,7 (2H, m), 2,1 (6H, m), 2,0 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,5 (2H, s), 7,3 (8H, m) i 7,6 (2H, d). |
| 13 | 2 -naftyl | 475 (MH+) | Stwierdzono C, 77,7; H, 5,9; N, 8,8; C3,H24N^^2 obliczono C, 78,3; H, 6,2; N, 8,8%; δ, (300 MHz; CDCh) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,9 (1H, s), 7,3 (5H, m), 7,4 (3H, m) i 7,9 (4H, m). |
| 14 | pentaflu- -oroetyl | 468 (MH+) | Stwierdzono C, 59,1; H, 4,7; N, 9,0; C23H22N3O2F5 obliczono C, 59,1; H, 4,7; N, 8,9%; δ, (300 MHz; CDCh) 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,4 (1H, s), 7,3 (5H, m), 7,4 (3H, m) i 7,9 (2H, m). |
| 15 | etynyl | 374 (MH+) | Stwierdzono C, 73,2; H, 6,5; N, 10,9; C23H23N3O2 ·· 1/20 H2O obiiczono C, 73,3; H, 6,2; N, 11,1% δ, (300 MHz, CDCI3) 2,0 (6H, m), 2,9 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,9 (1H, b), 7,3 (8H, m) i 7,8 (2H, m) |
Przykład 16
3-(1, 1 -Difenylo-1 -hydroksymetylo)-5- {4-[1-(4-fluorofenylometylo)piperydynylo] 1 -1,2,4oksadiazol
OH
186 879
W trakcie mieszania do roztworu 3-(1,1-difenylo-1-hydroksymetylo)-5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazolu (0,20 g, 0,6 nmola) i chlorku 4-fluorofenylometylu (0,075 cm3, 0,6 mmola w bezwodnym dimetyloformamidzie (1 cm3) dodano stałego wodorowęglanu sodu (0,20 g). W atmosferze azotu otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie rozdzielono ją między octan etylu (3 x 20 cm3) i nasycony wodny roztwór węglanu sodu (20 cm3). Połączone frakcje organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii rzutowej (40 g krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 30-50% octanem etylu w heksanie otrzymano związek tytułowy (0,07 g, 0,16 mmola, 26%).
Stwierdzono dla C27H26N3O2F C, 72,6; Hi, 5,95; N, 9,4;
obliczono C,73,l; H, 5,9; N, 9,5%, óh (300 MHz; CDCl 3) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (1H, s), 6,95 (2H, d) i 7,4 (12H, m); m/z (LRMS) 444 (MH+).
Przykłady 17 i 18
Zestawione w tabeli przykładowe związki o poniższym wzorze ogólnym otrzymano drogą reakcji 3-(1,1-difenylo-1-hydroksymetylo)-5-(4-piperydynylo)-1,2,4-oksadiazolu z odpowiednim halogenkiem alkilu zastosowawszy sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 16.
| Przykład | Falogenek alkilu | R4 | LRMS | Analiza/ÓH (300 MHz; CDCl3) |
| 17 | chlorek 3,4-dichloro-benzylu | 494 (MH+), 496 (MH+) 498 (MH+) | Stwierdzono C, 65,5; H, 4,9; N, 8,6; C27H25NAO2 obliczono C, 65,6; H, 5,1; N, 8,7%; Óh (300 MHz; CDCb) 2,1 (6 H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (1H, s), 7,1 (1H,d) i 7,4 (12H,m). | |
| 18 | 5-(2-bromoetylo)-2,3- -dihydrobenzofuran | ęcr | 482 (MH+) | Stwierdzono C, 74,9; H, 6,5; N, 8,6; C30H31N3O3 obliczono C, 74,8; H, 6,6; N, 8,7%; Óh (300 MHz; CDCl 3) 2,1 (6H, m), 2.5 (2H, m), 2,7 (2H, m), 3,0 (3H, m), 3,2 (2H, t), 3,9 (1H, s), 4.5 (2H, t), 6,7 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, s) i 7,4 (10H, m). |
Przykład 19
3-(1-Cyklobutylo-1-fenylo-1 -hydrołkyynetylo)-5-{4-[1-(4-metoksybenzylo)piperydynylo]} 1,2,4-oksadiazol
J86 879
2J
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej do roztworu 3-(lcyklobutylO(1(fenylo-1(hydrok!symetylo)(5((4(piperydynylo)(1,2,4(OkSaLdiazolu (0,J6 g, 0,5 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (J5 cm3) dodano kwasu octowego (0,04 g, 0,6 mmola). Następnie dodano 4-metoksybenzaldehydu (0,082 g, 0,6 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,2J2 g, 00 mmola), a potem otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Zawartość kolby rozdzielono między dichlorometan (J00 cm3) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Frakcję organiczną wydzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano brązowy olej. Po chromatografii rzutowej (krzemionki „Kieselgel 60”) z elucją 30-50% octanem etylu w heksanie otrzymano związek tytułowy (0J25 g, 0,28 mmola, 56%),
Stwierdzono dla C26H31N3O3 · J/3 H2O C, C 14, H, '7225 ; N, 8,6;
obliczono C, C 07, H, 7,2; N, 9,6%, δκ (300 MHz; CDCl3) 06-2,2 (UH, m), 3,2 (H, s), 3,3 HH, t), 3,4 (2H, s), 3,8 (3H, s),
6,95 (3H, m), 7,3 (4H, m) i 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH+).
Przykłady 20-25
Zestawione w tabeli przykładowe związki o poniższym wzorze ogólnym otrzymano drogą reakcji 3((Jccyklobutylo(1(fenylO(1(hydroksymetylo)(5((4(piperydynylo)(1,2,4(Oksadiazolu z odpowiednim aldehydem zastosowawszy sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie J9.
| Przykład | Aldehyd | R4 | LRMS | Analiza/δκ (300 MHz; CDCh) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 20 | 4(hydroksy( -benzaldehyd | 420 (MH+) | Stwierdzono C, 70,0 H, 6,9; N, 9,8; C25H21N3O3 · J2 H2O obliczono C, 70,J; H, 7,J; N, 9,7%; δκ (300 MHz; CDCl3) 08-23 (J2H, m), 2,9 (3H, m) 3J 0H, s), 3,3 OH, t), 3,4 (2H, s), 6,7 (2H, d), 7J (2H, d), 7,2 (3H, m) i 7,5 (2H, d). | |
| 21 | cykloheksa -nokarboksy -aldehyd | cr | 409 (MH+) | Stwierdzono C, 7h3;H, 8,6; N, 9,8; C25H35N3O2 · 3/20 CH2Cl 2 obliczono C, 705; H, 8,4; N, 9,95%; δκ (300 MHz; CDCl3) 0,8 (2H, m), U (3H, m), (20H, m), 2,9 (3H, m), 34 OH, s), 3,3 OH, t), 74 (3H, m) i 7,5 (2H,d). |
| 22 | tiofenol- -karboksy- -aldehyd | 4J0 (MH+) | Stwierdzono C, 67,3; H, 6,7; N, J0,2; C23H27N 3O2S obliczono C, 67,5; H, 6,6; N, J0,3%; δκ (300 MHz; CDCl3) (UH, m), 2,9 (3H, m), 34 (JH, s), 3,3 (JH, t), 3,8 (2H, s), 6,9 (2H, m), 7,2 (4H, m) i 7,5 (2H, d). | |
| 23 | fenylo- -acetaldehyd | PT | 4J8 (MH+) | Stwierdzono C, 74,9; H, 7,5; N, 9,9; C26H31N3O2 obliczono C, 74,8; H, 7,4 ; N, WJ %; δκ (300 MHz; CDCl3) J^J 02H, m), 2,6 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,9 (3H, m), 3,J OH, s), 3,3 (JH, t), 7,2 (3H, m), 7,3 (5H, m) i 7,5 (2H, d). |
186 879 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 24 | 3,4-dichloro- -benzaldehyd | rX® | 472 (MH+) | Stwierdzono C, 60,6; H, 5,4; N, 7,2; C25H27N 3O2Cl2 obliczono C, 60,3; H, 5,5; N, 8,3 %; óh (300 MHz; CDCl3) 1,8-2,1 (12H, m), 2,9 (3H, m), 3,1 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,4 (2H, s), 7,0-7,6 (8H, m). |
| 25 | 2,3 -dihydro-benzolhlfurano-5-karbo-ksyaldehyd | 446 (MH+) | Stwierdzono C, 72,2; H, 7,0; N, 9,0; C27H31N3O3 · 1-4 H2O obliczono C, 72,1; H, 7,1; N, 9,4%; Óh (300 MHz; CDCb) I, 8-2,1 (10H, m), 2,9 (2H, m), 3,1 (2H, m), 3,3 (1H, m), 3,4 (2H, s), 4,5 (2H, t), 6,7 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,2 (1H, s), 7,3 (3H, m) i 7,5 (2H, d). | |
| OT |
Przykład 26
3-(i-Cyklobutylo-i-fenylo-i-hydroOsymetylo) -5-{4-[i-(2-fenoksyetylo)piperydynylo]}124-oksadiazol
W atmosferze azotu do roztworu 3-(i-cyklobutylo-i-fenylo-i-hydroksymety·lo)-5-(4pipemlynyloU^^-oksadiazolu (0,16 g, 0,5 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 cm3) dodano w temperaturze pokojowej 2-fenoksybromottanu (0,10 g, 0,5 mmola). Dodano etylodiizopropyloaminy (0,13 g, 1,0 mmola) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 dni. Zawartość kolby rozdzielono między octan etylu (3 x30 cm3) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (10 cm3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii rzutowej (krzemionka „Kieselgel 60”) z elucją 3% metanolem w dichlorometanie otrzymano związek tytułowy (0,022 g, 0,05 mmola, 10%), Óh (300 MHz; CDCl3) 1,6-2,2 (10H, m), 2,3 (2H, t), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, m), 3,0 (2H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, q), 4,1 (2H, t), 6,9 (3H, m), 7,3 (5H, m) i 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH+).
Przykład 27
3-( 1 -Cyklobutylod-f enylo-1 -hydroksymetylo)-5-{4-[i-(α-metylobtnzyΊo)piptrydynylo]} 1,2,4-oksadiazol
186 879
Powyższy związek otrzymano drogą reakcji 3-(1-cykiobuty-lo-1-fenyło-1-dydroksymetylo)-5-(4-piperydynylo)-1;2;4-oksadiazolu z bromkiem a-mety^enzy^ zastosowawszy sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 26.
Stwierdzono dla C26H31N3O2 · 1/3 H2O C, 7 3,8; H, 7,4; 94-^^^;
obliczono C,7 3,88 H, 7,5; N, 9,9%, δ, (300 MHz; CDO3) 1,3 (3H, s), 1,6-2,2 (12H, m), 2,8 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,2 (1H,
s), 3,3 (1H, t), 3,5 (1H, m), 7,2 (8H, m) i 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 419 (Mh+).
186 879
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne oksadiazolu o ogólnym wzorze (!) w którym R1 oznacza Ci-C-alkU, chloro wco-(Ci-C6-alkil), C3-C7-cykloalkil, C2-C6-alkinyl, hydroksy-(C2-Cć-alkinyl), fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil; R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl i Ci-C4-alkoksyl, benzofuranyl, tienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl lub C4-C7-cykloalkil; a Y oznacza wiązanie bezpośrednie, -CH2-, -(CH2)2- lub -CH2 O-; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza fenyl lub nafityl, a r3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl i C1-C4-alkoksyl.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym Ri oznacza fenyl lub naftyl, a R3 oznacza fenyl, fluorofenyl, dichlorofenyl, hydroksyfenyl lub metoksyfenyl.
- 4. Związek według i, w którym Ri oznacza tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil, a R3 oznacza tienyl.
- 5. Związek według zastrz. i, w którym Ri oznacza Ci-C6-alkil, pentafluoroetyl, C4-Cćcykloalkil, etynyl, -C=C-CH2OH, -CsC^C^^OH, fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil.
- 6. Związek według i albo 2, albo 4, albo 5, w którym R2 oznacza atom wodoru lub CH3.
- 7. Związek według zastrz. i, w którym r3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl i CiC4-alkoksyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, C4-C7-cykloalkil lub tienyl.
- 8. Związek według i albo 2, albo 4, albo 5, w którym Y oznacza wiązanie bezpośrednie, -CH2- lub -CH2 O-. .
- 9. Związek według zastrz. i, który stanowi 3-(i-cyklobutylo-i-fenylo-i-hydroksymetylo)-5- [4-( i -benzylopiperydynylo)] -1,2,4-oksadi^;o 1 lub (+)-3 -(i -cyklobutylo-i-fenylo-1 hydroksymetylo)-5-[4-(1 -benzyl opiperydynylotyl^G-oksadiiz/ol.
- 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowaną w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 11. Nowe pochodne oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), zdefiniowane w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
- 12. Zastosowanie nowych pochodnych o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. i, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia zespołu drażliwej okrężnicy, uchyłkowatości, nietrzymania moczu, skurczu przełyku i przewlekłej choroby obturacyjnej dróg oddechowych.186 879
- 13. Nowe związki wyjściowe o ogólnym wzorze (II) w którym C(R )YR3 oznacza atom wodoru lub fenylo-C1-C4-alkil.
- 14. Sposób pytwarzimia nowycn pochochiych oLscdiokolu o ogóio-on wn^ome (I), ze kló rym R - oznacza Ci-Ce-alkil, cdlorowco-(Ci-C6-alkil), C3-C7-cykloalkil, C2-C6-alkinyl, dydroksy-(C2-C6-alkinyl), fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil; R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; r3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom cdlorowca, dydrokoyl i C1-C4alkoksyl, benzofiranyl, tienyl, 2,3-didydrobenzofnranyl lub C4-C7-cykloalkil; a Y oznacza wiązanie bezpośrednie, -CH2-, -(CHh- lub -CH2O-; oraz icd farmaceutycznie dopuszczalnycd ooli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (II) kR (Π) w którym R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda, odczynnikiem litoorganicznym lub odczynnikiem ceroorgani.cznym o ogólnym wzorze RiMgHal, R*Li lub R2CeCl2, gdzie Hal oznacza Cl lub Br, a Rma wyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym; po czym ewentualnie produkt o wzorze (I) przeprowadza oię w farmaceutycznie dopuszczalną oól.
- 15. Sposób według zaotrz. 14, znamienny tym, że stosuje oię reagent o wzorze R*MgBr lub R*Li, gdzie R1 ma znaczenie podane w zastrz. 14.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-(1hyklobutyln-1-fenylo-1 -dydroksymetylo)-5-[4-(1 -tenzcllopipercdCmylo)]-l,2,4-oksadi^^nllUi bromek cyklobutylomagnezowy poddaje się reakcji z 3-benzoilo-5-[4-(1-benzylopiperydynylo)]-1,2,4oksadiazolem, po czym powstały'’ związek ewentualnie rozdziela się na jego enancjomery (+) i (-).
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że rozdzielanie prowadzi się metodą HPLC.
- 18. Sposób wytwarzania nowycd pocdodnycd oksadiazolu o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza CrCfr-alkii, hdlorowhO-(Cl-C6-alkii), C3-C7-cykloalkil, C2-C6-alkinyl, dydroksy-(C2-C6-alkinyl), fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, tiazolil lub benzotiazolil; R2 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil; R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom cdlorowca, dydro^l i C1-C4alkoksyl, benzofuranyl, tienyl, 2,3-didydrnbenzofuranyi lub Có-Có-cykloalkil; a Y oznacza wiązanie bezpośrednie, -CH2-, ((CH2L- lub -CH2O-; oraz icd farmaceutycznie dopuszczalnycd soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (III)186 879 , . <ΙΠ) w którym R ma wyżej podane znaczenie, lub jego sól z zasadą poddaje się reakcji, albo (a) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV)Q-CH(R2)-Y-R3 (IV) w którym Q oznacza grupę odszczepiającą się, a R2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, albo (b) z aldehydem lub ketonem o ogólnym wzorze (V) r3-y-c-r2II o(V) w którym R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego i w rozpuszczalniku organicznym, po czym ewentualnie produkt o wzorze (I) przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że w sposobie (a) stosuje się związek o wzorze (IV), w którym Q oznacza tosyloksyl, mesyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, Cl lub Br, a w sposobie (b) jako środek redukujący stosuje się triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu.
- 20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że w sposobie (a) stosuje się związek o wzorze (III) w postaci wolnej zasady, a reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu.
- 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się wodorowęglan sodu lub etylodiizopropyloaminę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9603755.1A GB9603755D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1997/000525 WO1997030994A1 (en) | 1996-02-22 | 1997-02-04 | Oxa- and thia-diazole muscarinic receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328633A1 PL328633A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL186879B1 true PL186879B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=10789217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328633A PL186879B1 (pl) | 1996-02-22 | 1997-02-04 | Nowe pochodne oksadiazolu środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych oksadiazolu, nowe związki wyjściowe i sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu |
Country Status (43)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| GB0510141D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
| GB0510139D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| WO2008017827A2 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Argenta Discovery Limited | Azole and thiazole derivatives and their uses |
| WO2008023157A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Argenta Discovery Limited | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as m3-receptor modulators |
| WO2008096093A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Argenta Discovery Ltd. | Oxazole and thiazole derivatives and their uses |
| GB0702416D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| GB0702382D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New salt |
| GB0702385D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| GB0702414D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2 |
| KR20090119757A (ko) * | 2007-02-07 | 2009-11-19 | 아젠터 디스커버리 리미티드 | 무스카린성 ｍ3 길항제의 나파디실레이트 염 |
| JP2010519193A (ja) * | 2007-02-15 | 2010-06-03 | アージェンタ ディスカバリー リミテッド | Ｍ３ムスカリン受容体としての複素環式誘導体 |
| WO2009098453A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| WO2010018352A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Argenta Discovery Limited | Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated |
| JP2014065387A (ja) * | 2012-09-25 | 2014-04-17 | Showa Corp | 自動二輪車の車高調整装置 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| JPH07502529A (ja) * | 1991-12-31 | 1995-03-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | アセチルコリンエステラーゼ阻害およびムスカリン様のアゴニスト活性を有するオキサジアゾール誘導体 |
| TW360653B (en) * | 1995-03-01 | 1999-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition |
-
1996
- 1996-02-22 GB GBGB9603755.1A patent/GB9603755D0/en active Pending
-
1997
- 1997-01-21 TW TW086100642A patent/TW492961B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 HN HN1997000020A patent/HN1997000020A/es unknown
- 1997-02-04 PL PL97328633A patent/PL186879B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 US US09/117,556 patent/US5977142A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 PT PT97902337T patent/PT885218E/pt unknown
- 1997-02-04 EP EP97902337A patent/EP0885218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 WO PCT/EP1997/000525 patent/WO1997030994A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-04 ES ES97902337T patent/ES2156357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 HU HU9900501A patent/HUP9900501A3/hu unknown
- 1997-02-04 BR BR9707733A patent/BR9707733A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-04 KR KR1019980706534A patent/KR100315934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 TR TR1998/01644T patent/TR199801644T2/xx unknown
- 1997-02-04 AU AU16014/97A patent/AU712230B2/en not_active Ceased
- 1997-02-04 CA CA002247164A patent/CA2247164C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 IL IL12541397A patent/IL125413A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 AT AT97902337T patent/ATE200899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 DE DE69704701T patent/DE69704701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 SK SK1123-98A patent/SK283461B6/sk unknown
- 1997-02-04 CZ CZ19982678A patent/CZ292650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 RU RU98117457/04A patent/RU2162848C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 CN CN97192486A patent/CN1089340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 NZ NZ331039A patent/NZ331039A/en unknown
- 1997-02-04 DK DK97902337T patent/DK0885218T3/da active
- 1997-02-04 JP JP52974197A patent/JP3148252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-13 CO CO97007550A patent/CO4650040A1/es unknown
- 1997-02-14 PE PE1997000104A patent/PE42798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 TN TNTNSN97039A patent/TNSN97039A1/fr unknown
- 1997-02-19 DZ DZ970027A patent/DZ2181A1/fr active
- 1997-02-20 HR HR970098A patent/HRP970098B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 AR ARP970100667A patent/AR005916A1/es unknown
- 1997-02-20 AP APAP/P/1997/000930A patent/AP751A/en active
- 1997-02-21 ZA ZA971513A patent/ZA971513B/xx unknown
- 1997-02-21 MY MYPI97000654A patent/MY129729A/en unknown
- 1997-02-21 ID IDP970521A patent/ID16642A/id unknown
- 1997-04-02 UA UA98094939A patent/UA61068C2/uk unknown
-
1998
- 1998-07-21 IS IS4803A patent/IS4803A/is unknown
- 1998-08-14 OA OA9800143A patent/OA10838A/en unknown
- 1998-08-19 BG BG102699A patent/BG102699A/xx unknown
- 1998-08-19 BG BG102699A patent/BG63971B1/bg unknown
- 1998-08-21 YU YU35698A patent/YU35698A/sh unknown
- 1998-08-21 NO NO19983871A patent/NO313414B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-05 HK HK99103379A patent/HK1018274A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400885T patent/GR3036032T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186879B1 (pl) | Nowe pochodne oksadiazolu środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych oksadiazolu, nowe związki wyjściowe i sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolu | |
| US6060469A (en) | Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists | |
| DE69634806T2 (de) | Substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP2462139B1 (en) | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists | |
| WO1991010650A1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| EP1963288A1 (de) | Substituierte oxazol-derivate mit analgetischer wirkung | |
| DE69007126T2 (de) | Muscarin-rezeptor-antagonisten. | |
| US5422358A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5486527A (en) | Anticholinergic agents | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| WO1991010651A1 (en) | Anticholinergic agents | |
| EP0505379B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5256672A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use | |
| MXPA98006839A (en) | Antagonists oxadiazol and tiadiazol of the muscarin receiver |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050204 |