CZ272598A3

CZ272598A3 - Isoxazolové deriváty

Info

Publication number: CZ272598A3
Application number: CZ982725A
Authority: CZ
Inventors: Koichi Kojima; Junichi Sakai; Naozumi Samata; Masao Kozuka; Kenji Yoshimi; Tsugio Kaneko
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1996-02-27
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 1999-01-13
Also published as: US6005116A; RU2165415C2; AU711927B2; EP0885891A1; EP0885891A4; NO983920D0; CA2247439A1; CN1216986A; KR19990087339A; WO1997031906A1; NO983920L; HUP9900400A2; HUP9900400A3; AU1812297A

Description

Isoxažolové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká isoxazolových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají vynikající inhibičňí účinky proti monoaminoxidáze typu A.;

prostředků obsahujících tyto sloučeniny pro léčení nebo prevenci nervových ©nemocnění (zejména deprese), zahrnující depresi, Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovudemenci (kognitivní xhoroba^způsobená Alzheimerovou nemocí) nebo cerebrovaškurární' demenci (kognitivní choroba způsobená cerebróvaskulářní demenci);

použití sloučenin pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo prevenci shora uvedených nemocí; a způsobu léčeni nebo prevence shora uvedených nemocí podáním farmaceuticky účinného množství'sloůcenin ’ teplokrevným živočichům.

Dosavadní stav techniky

Deprese je nemoc, která vykazuje typické podmínky

—.-Sí:ísněné-náladyL-a^jedna,.;:,jejích_ příčin je považovánči za _ funkční poruchu v centrálním serotonergním a noradrenergním nervovém systému. Serotonin a noradrenalin se rozkládají '* a méťaboldzu ji monoaminoxidážami--(zejména-monoaminoxidáza. -. --------typu A) a dochází ke ztrátě jejich biologické aktivity.

Inhibitory monoaminoxidázy typu A jsou považované za užitečné jako antidepresanty á tyto inhibitory byly studovány a zkoumány intenzivně·. V poslední době byl klinicky podáván jako selektivní inhibitor mórioaminoxidázy typu A Moclobemid.

Vynálezci předkládaného vynálezu Studovali po řadu let Syntézu isoxazolových derivátů a jejich farmakologické účinky

444 44 s cílem nalezení vynikajících činidel proti depresi a zjistili, že isoxazolové deriváty mající určitou strukturu vykazují silné inhibiční účinky vůči monoaminoxidáze typu A a mají terapeutické nebo preventivní, účinky (zejména terapeutické účinkyj na· nervové nemocí -(-ze jména -depresí ) _rzahrnující depresi, Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu demenci (kognitivní choroba způsobená Alzheimerovou nemocí) nebo cerebrovaskulární demenci (kognitivní choroba způsobená cerebrovaskulární demenci).

Podstata vynálezu

Vynález se týká isoxazolovych derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí,. které mají vynikající inhibiění účinky proti monoaminoxidáze typu A;

prostředků· obsahujících tyto sloučeniny pro léčení nebo; prevenci nervových onemocnění (zejména deprese), zahrnující depresi, Parkinsonovu nemoc, Alzhéimeřdviídemenci''{kognitivní ’' choroba způsobená Alzheimerovou nemocí) nebo cerebrovaskulární demenci (kognitivní choroba, způsobená cerebrovaskulární demenci);

ponžit-í sloučenin pro přípravu, farmaceutických prostředků pro léčbu nebo prevenci shora uvedených nemocía ______způsobu..léčení.nebo.:, prevence^ s.hora uvedených nemocí podáním farmaceuticky účinného množství sloučenin teplokrevným živočichům,

Isoxazolové deriváty podle vynálezu mají obecný vzorec I:

(I) kde ·

• 9

99

9* ' ...... R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující l až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybraně z následujících substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou Heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 až 3 subštitíienty a mající jeden nebo dva ' ’ ^J heteřoátomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; C₄ - Cg alkyl,- C₁ Cg alkyl substituovaný halogenem nebo Cy - Cg álkoxy; C-j, - Cg alkoxy; C_g - C₁₄ aryl, C_? - C_lg aralkyl, Cg - C₁₄ aryloxy ___nebo. C.₇ - C₄g aralkyloxy, případně obsahující 1 až 3

- —“substituenty;—kfeeré-mohou-býi^-stejné-hebo-náv.záj.em_různé_a ____které jsou vybrány z následujících skupin {substituční skupina je halogen, C₄ - Cg alkyl nebo C₄ - Cg alkoxy).; kyanoSkupina; nitřoskupina; hydroxylové skupina; C₄ - C₇alkanoyl; C₄ - C_? aikanoyloxy; C₂ - C₇ alkoxykarbonyl; aminoskupina.,· karbamoyl; monolC^L - Cg alkyl)karbamoyl; di(C₄- Cg alkyl ) karbamoyl nebo mono C’₇ - C₁₅ arylkarbonylaminová ’ ' skupina, případně mající 1 až 3 substituenty (Substituční skupina je halogen,. - Cg alkyl nebo C₄ - Cg alkoxy)) ,

R² znamená atóm vodíku; atom halogenu; C-j, - Cg alkyl; :

C, - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C₇ - Cg alkoxy; C₂-Cg alkenyl;,C₂ - Cg alkinyl Cg - C₁₀ Cykloalkyl; Cg - C_1Q

...—,---------cykloalkenyl-;·--Cy—-C-g- alkoxy-;·-kyano;- karboxyl;—C-j--^-C_?---.-----_____----alkanoyl; C₂ - C₇ alkoxykarbonyl; karbamoyl; monojC-j - Cg alkyl) karbamoyl nebo diíC^ - Cg alkyl) karbamoyl ovou skupinu,

Ř² znamená ámino.r*moňo'C£ -'“Cg ‘ alkylamino7di (C₄’ -'Cg····.......* alkyl) amino, mono C₄ - C₇ alkanoyl,amino., mono C₂ - C₇ . alkoxykarbonylamino, mono C₇ - C₁₅ arylkarbonylamino, případně obsahující l áž 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující skupiny (substituční skupina je halogen, C₇ - Cg alkyl nebo C-j - Cg alkoxy skupina) nebo nebo z 5- nebo .6-členné nasycené heterocyklické skupiny (vázané přes kruhový atom dusíku)., která obsahuje jeden atom dusíku a může případně obsahovat další atom dusíku nebo atom. kyslíku,

• 4 * *· · · ·

X znamená átom kyslíku nebo.atom- síra, a n znamená celé číslo 2 až 6.

Dále, aktivní složka inhibitoru monoaminoxidázy podle vynálezu je isóxážolovy derivát obecného vzorce I.

V obecném vzorci I, atom halogenu v definici R av definici substitiíentu zahrnutém v může být například atom fluóru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru nebo atom chloru, výhodněji atom chloru.

-----—V-obeeněm^v-zors-i—I-,—tC-j——Cg—al kýl o.vá_s kup.i nalh_y___ definici R² a v definici substituentů zahrnutém <v R^{* 1} může být například přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, peňtyl, isopentyl,

2-methylbutyl, neopenty1, 1-e tbylpropyl, hexyl,

4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyi, l-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-diměthylbut.yl,

1, l - dimethylbutyl, 1,2 - dimethylbutyl, i., 3 -dimethylbutyl,

2.3- dimethylbutyl nebo 2-ethylbutylová skupina. Substituent zahrnutý v R¹ je výhodně Cý - C₄ alkylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina, nejvýhodněji methylová skupina-.-Dále·,- -R--j e -x^ýhodně-Gý -- · C₄-alkylo.vá_skupina, výhodněji ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl nebo terč.butylová skupina, nejvýhodněji isobutylová skupina.

V obecném vzorci 1, C₂ - C₆ alkenylová skupina v definici Ř² může být například alkenylová Skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, jako je vinyl,

1- propeny 1, allyl, 1 -methyl-1 -propeny!, 1 -methyl-2-propeny!.,

2- methyl-1-propeny1, isopropenyl, allenyl, 1-butenyl,

2-butenyl, 3-buteriyl, 2-pentenyl, isoprenyl, 5-hexenyl nebo

1.4- hexadienylová skupina, výhodně vinyl, 1-propenyl, allyl,

1-methyl-1-própenyl, isopropenyl, 2-butenyl nebo 3-buťenylóvá • · · »· • · · * · · * * · · «· ♦· • a *·· ·· skupina, výhodněji allyl, isopropenyl nebo 2-butenylová skupina, nejvýhodněji allylová skupina.

V obecném vzorci I, C₂ - C_g alkinylová skupina v definici R² může být například přímá nebo rozvětvená - alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethinyl,

1- propinyl, propargyl, 1-methyl-2 -propity1,

2- methy1-2-propinyl, 2-ethyl- 2-propinyl, 2-butinyl,

-methyl - 2 -butinyl, 2 - methyl - 2 -butinyl., 3 -but inyl,

2- pentinyl, 5-hexinyl, 2-methyl-4-pentinylová skupina, výhodně ethinyl, propargyl, 2-butinyl nebo 3-butinylová

-skupina^,—něg-výhodněgi_pr.opáEgyl.ová_skup_ina^_h_. . ,

V obecném vzorci I, C₃ - C₁₀ cykloalkylová skupina v definici R² může být například 3- až 1C-členná nasycená cyklická uhlovodíková skupina, která.může tvořit kondenzovaný kruh, jako je cyklopropyl, eyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norborňyí nebo adámántylóváskupina',' výhodně cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexylová skupina, výhodněji cyklopřopylová skupina.

V obecném vzorci I C₃ - C_1Q cykloalkenylová skupina v definici R² může být například 3- áž 10-členná nenasycená ——-cyklická-uhl ovodíková- skupina .-.-která, můžetvořit kondenzovaný kruh obsahující jednu dvojnou vazbu, jako je 2-cykloproperiyl, 2-cyklobutenyl, 1-e.yklopentenyl, 2-cyklopentenyl, ’3-čýklÓp'ěht.eri'yl, “Γ-cýklohexenyl, 2 -cyklohexenyl-, - - - --- .........3- cyklohexenyl, 2,-eyklóheptenyl, 3-notbornenyl nebo

3-adamentenylová skupina, výhodně 2 -cyklopentenyl,

3-cyklcpentenyl, 2-cyklohexenyl nebo 3-hexěnylová skupina, výhodněji 2 -cyklopentenylová skupina.

V obecném vzorci I, C^ - Cg alkylová skupina substituovaná halogenem nebo· - Cg alkoxy v definici R² a v definici substituentu zahrnutém v R¹ znamená skupinu., ve které je l až 5 atomů halogen uvedených shořa vázáno kě ·

- 6 »· « · · · ·· *« · • « 9 · · · • ·· *· ·· ·· shora uvedené - C-g alkylové skupině nebo skupinu v

- C₆ alkylové skupině. Skupina, ve které je halogen vázán k C₁ - Cg alkylové skupině může být například fluormethyl, difluormethyl, trífluormethyl, 2-fluorethýl, 2-chlorethyl, .2/2,2-trifluo'rethyl, 3-flúo'rpropýl, 3-chlorpropyl,.....

3-břompropýl., 4-fluorbut.yl nebo 6-jodhexylcvá skupina.

Skupina, ve které je C^ - Cg alkoxy vázána k C^ - Cg alkylové skupině může být například methoxymethyi, ethoxymethvl, propoxymethyl, butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxyethyl, přopoxypropyl, butoxybutvl nebo ___hexyloxyhexylová skupina. Substituent zahrnutý v R je ’ ——výhodně-Gj—Cg^aikylová-škupina-S.ubsbi.t.ůovaná—l až 3 atomy halogenu nebo - C₄ alkoxy, výhodněji fluormethyl, difluormethyl, trífluormethyl, 2 -fluoréthyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl nebo methoxyethylová skupina, ještě výhodněji trífluormethyl, .2,2,2-třifluoréthyl nebo methoxymethyiová Skupina, nejvýhodněji trifluormethylová skupina.. Dále, R² je výhodně fluormethyl, difluormethyl, trífluormethyl, 2-fluorethyl, 1-chlorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyi nebo methoxyethylová skupina, výhodněji trífluormethyl, 2-fluorethyl, 1-chlorethyl nebo 2-chlorethýlová skupina, nejvýhodněji l-chlorethylová skupina.

V Obecném vzorci I, Cj - Cg alkoxyskupina v definici Substituentu zahrnutém v R¹ a R² a v definici R²' znamená'skupinu,' ve které je“shora uvedená^-Cg alkyl ová -skupina vázána k atomu kyslíku a taková skupina může být například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, l-ethylpropoxy, hexyloxy,

4-methylpentylóxy, 3-methylpentyloxy, 2-methýlpentyloxy,

1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy,

1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-diměthylbutoxy,

2,3-dimethylbutoxy nebo 2-ethylbutoxylová skupina, výhodně C_Q- C₄ alkoxyskupina, výhodněji methoxy nebo ethoxyskupina, «9 9 9 · 9 9 9 9 9

9 · * 9 · 999 v *

- · 9 · 999 9 « 9

9« 9 «99 99 9« 9« nejvýhodněji methoxyskupina.

V obecném vzorci I, Cg - C₁₄ ar.ylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné’nebo-navzájem-různé a které jsou vybrány ·--......-............. ž následujících skupin (substituční, skupina je halogen,

- Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy) v definici substituentu zahrnutém v Ř¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíků, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohu být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány zé substituční skupiny a taková skupina _může_býtnapříklad fenyl, fluor fenyl, chlór fenyl, _..

dichlorf enyl, methyl fenyl, trimethylfenyl, methoxy fenyl., iňdenyl, methyl indenyl., naftyl, dichlornaftyl, fenantrenyl, hexylfénantrenyl, antracenyl, dimethylantracenyl nebo hexyloxyantracenylová skupina., výhodně fenylová skupina, případně obsahující jeden nebo dva substituenty, které mohou být stejně nebo 'navzájemrůzné á 'kteřejsou ’vybraný ze ' ' ..........

souboru, který zahrnuje fluor, chlor, methyl a methoxy, výhodněji fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl,

2,4-dichlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, hejvýhodněji fenylovou skupinu.

_____ V obecn ém .v z orc.i_.I, C_? - C-^ aralkyl ová skupina ___________ případně Obsahující i až 3 substituenty, které mohou být stejné nébo navzájem různě a které jsou vybrány -z následujících-skupin (substituční- skupina-je halogen,--‘G-j-------Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy) v definici substituentu zahrnutém v R¹ znamená skupinu, ve které jedna nebo dvě fenylové skupiny nebo jedna naftylová skupina případně obsahuje 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a vybrané, ze substituční skupiny vázané ke shora uvedenému C-^ - Cg alkylu a taková Skupina může být například benz.yl,. fl.uorbenzyl, d-if luorbenz.yl, trifluorbénzyl, chlorbenzyl, dichlorbenzyl, trichlerbénzyl, brombenzyl, methylbenzyl, diméthylbenzýltrimethylbénžyl, ’ ethylběnžyl, .........

9«

9 9 9 9 9 9

9 ·· ·· · · *

9 9 9 9 9

99« 99 ·· 99 propylbenzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, ethoxybenzyl, hexyloxybenzyl, dif enylmethyl, naf t.ylmethyl, fluornaftylmethyl, difluornaftylmethyl, ehlornaftylméthyl, dichlornaftylmethyl, methylnaf.tylmethyl-, dimethylnaftylmethyl,

.. et-hylnaf tylmethyl, fenethyl, fluorfenethyl,- dif luorf enethyl-,........

chlorfenethyl, dichlorfenethyl, methylfenethyl, trimethylfenethyl, naf.tylethyl, fluornaftylethyl, ehlornaftyiothyl, fenylpropyl, fluorfenylpropyl, chlorfenylpropyl, dichlorfenylpropyl, methylfenylpropyl, dimethylfenylpropyl, trimethylfenylpropyl, naftylpropyl, jodnaftylpropyl, hexylnaftylpropyl, methoxynaftylpropyl, ~~ hexylóxyna-ftylpropyl, fenylbutyl, fluoifenylbutyl,___,, difluorfenylbutyl, chlorfenylbutyl, dichlorfenylbutyl, trimethylfenylbutyl nebo naftylbutylová skupina, výhodně benzylová skupina .'nebo fenethylová skupina, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou byt stejné nebo navzájem rozdílné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje

.... . ]q-_ay_Og_en( - ·£''alkyl' a” C^''C₄áikóxýlvýhodněji!-běhžýibvbů...........

skupinu, případně obsahující jeden substituent vybraný že souboru, který zahrnuje fluor-, chlor, C_x - C₄ alkyl a C-, - C₄alkoxy, ještě výhodněji benzyl, -fluorbenzyl, chlorbenzyl, difluorbenzyl, dichlorbenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl nebo methóxybenzylovou skupinu, nejvýhodněji benzylová ___skupina. ______ , __________________ ______

V obecném vzorci (I), Cg - C₁₄ aryloxylová skupina —.........případně- obsahující —1-a-ž -3- substit-uěh-ty·, -které -mohou- být.......- — stejné nebo navzájem různé a které, jsou vybrány z následujících skupin {substituční skupina je halogen, C- Cg alkyl nebo Cj - Cg alkoxy). v definici šubstituentu zahrnutém v R¹ znamená skupinu, ve které je Cg - C₁₄ arylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina je halogen, C- Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy) vázána k atomu kyslíku a taková skupina může být například fenóxy, flúořfenoxy, chlorfenoxy, ·

9 · · · ·*

V · · 9 9 · · 9

9 · · · . ·

999 99 9· ·· ~ dichlorfenoxy, methylfenoxy, trimethylfenoxy, methoxyfenoxy, indenyloxy, methylindenyloxy, naftyloxy, dichlornaftyloxy, fenantrenyloxy, hexylfenantrenyloxy, antraeenylóxy, dimethylantraeenyloxy nebo hexyloxyantracenyloxylová skupina, výhodné f enoxy skupina'případně' obsahuj ící· jeden nebo- dva ......

substituenty, které mohou být stejné nebo· navzájem různé a které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje fluor,, chlor, methyl a methoxy, výhodněji fenoxy, 4-fluorfenoxy,

4“chlorfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 4-methylfenoxy nebo

4-methoxymethoxyskupina, nej výhodně j i fenoxyskupina.

..._ ........V obecném vzorci (I) , C₇ - C_1S aralkylóxylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina je halogen, Cj

- Cg alkyl nebo - Cg alkoxy) '' v definici substituentu zahrnutém v R¹, znamená skupinu, ve které ^c7 ’ ^C18 aralkyiová skupina, případně obsahující 1 áž3^šubbťiťůéňty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a vybrané z následujících skupin .(substituční skupina -je halogen C^

- Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy) je vázána k atomu kyslíku .a taková skupina může být například benzyloxy, fluořbenzyloxy, difluořbenzyloxy, trifluorbenzyloxy, __chlorbenz.yloxy.,....dichlorbenzyloxy,...trichlorbenzyloxy,_________<_ brombenzyloxy, méthylbenzyloxy, dimethylbenzyloxy, trimethylbenzyloxy, ethylbertzyloxy, propylbenzyloxy, ’ met.hoxyb'enzyl'oxy',' 'dimethoxybenzyloxy, - ethoxyběnzyl-oxy,.......h exy1oxybenzy1oxy, dif enylme thoxy, naftylmet hóxy, fluornaftylmethoxy, difluornaftylmethoxy, chlornaftylmethoxy, dichlornaftylmethoxy, methylnaftylmethoxy, dimethylnaftylmethoxy, ethylnaftylmethoxy, fenylethoxy, fluorfenylethoxy, difluorfenylethoxy, chlorfenylethoxy, dichlorfenylethoxy, methylfenylethoxy, trimethylfenylethoxy, naftylethoxy, fluornaf tylethoxy, chlornaf tylethoxy, fenylpropoxy, fluorfenylpropoxy, chlorfenylpropoxy, dichlorfenylpropoxy, methylfenylpropoxy, • · ♦ · · · • * · « · · · » · · · · » ·» · ·»« ·· « * ··· dimethylfenylpropoxy, trimethylfenylpropoxy, naftylpropóxy, jodnaftylpropoxy, hexylnaftylpropoxy, methoxynaftylpropoxy, hexyloxynaftylpropoxy, fenylbutóxy, fluorfenylbutoxy, difluorfenylbutoxy, chlorf enylbutoxy., dichlorfenylbutoxy, trimethylfenylbutoxy nebo naftylbutoxylová skupina, výhodně benzyloxylo.vá skupina nebo fenylethoxylová skupina, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, -C^ - C₄..alkyl a C^ - C₄ ..alkoxy, výhodněji benzyloxy,

4-fluorbenzyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 2,4-difluorbenzyioxy,

2,4 -dichlorbehzyloxy, 4-methylbenzyloxy, ” 2 ýí^:diměthyΐΈεΈίγíoíy ”neb(ýύΰι^ί-ΤΊΟχγbenzy 1 oxy 1 ovou skupinu, nejvýhodněji benzyloxylováskupina.

V obecném vzorci I Cý - C₇ alkanoylová skupina v. definici Substituentu zahrnutém v R^'a v definici R² znamená skupinu, ve které je atom vodíku nebo shora uvedený C₁.- Cg alkyl vázanýke“karbony1ové skupině a taková'skupina'může' být například formyl, acetyl, ..propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl nebo heptanoylová skupina, výhodně formyl nebo acetylová skupina, nejvýhodněji acetylová skupina.

_____V obecném vzorci I C_n - C₇ alkanoylpxylová skupina v definici substituentu zahrnutém v R¹ znamená skupinu, ve které je shora uvedená C^ - C₇ alkanoylová skupina· vázána k atomu, kyslíku .a-taková skupina· může být například - ......

formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaioyloxy, hexánoyloxy nebo heptanoylcxylová skupina, výhodně formyloxy nebo acetoxylová skupina., nej výhodněji acetoxylová skupina..

V obecném vzorci I C₂ - C₇ alkoxykařbonylová skupina v definici substituentu zahrnutém v R¹ a v definici R znamena skupinu, ve které je shora uvedená C-j^ - Cg alkoxylová Skupina vázána ke kářbonylové skupině a' taková • 0

9* • ;· a ' 0 «09

9*** 909 V 9

9 0

99 skupina může být například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, ísobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terč..butoxykarbonyl, pentyloxykarbony1, isepentyloxykarbonyl,

2-methylbuboxykarbonyl, heopehtyiOxykárbonyl-,.............

1- éthyipropoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl,

-methv lpent.yloxykarbonyl, 3 -methylpentyloxykarbonyl,

2- methyIpentyloxykarbonyl, l-methylpentyloxykarbonyl,

3,3 -dímethylkarbonyl, 2 -inethylbutoxykarbonyl, neopentoxykarbonyl, 1-ethylpropoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, ___4-methylpentoxykarbonyl, 3-methylpentoxykarboňy1,

2- me thy-l-p e nfe ©xyka-rboň-yl-,—i-me. thyl pe nt oxy ka rbonyl.,.

3,3 -dimethylbutoxykarbonyl-, 2,2 -dimethylbutoxykarbonyl,

1,l-dimethylbutoxykarbonyl, 1,2-dimethylbutoxykarbonyl,

1,3-dimethylbutoxykarbonyl, 2,3-dimethylbutoxykarbonyl nebo 2-ethylbutoxykarbonylová skupina, výhodně C2 - C5 alkoxykarbonylcvá skupina, výhodněji methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylová skupina, nejvýhodněji methoxýkařBbnýlová ''' skupina.

V obecném vzorci I mono C-^ - Cg alkylaminová skupina v definici R³ znamená skupinu, ve které je shora uvedená C-j^ - Cg alkylová skupina vázáná k aminové skupině a —-.taková—škupi-na—může-i)ýt—například^, methy lamino. ,._ethylámino.,___ propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sek.butylamino, terč.butylamino, pentylamino nebo hexyiamiňbvá' skupina, výhodně' mono* C₁ - :C₄ -alkylaminová- - — skupina., výhodněji methyl aminová nebo ethylaminová skupina., nějvýhodněji methylaminová skupina.

V obecném vzorci T, ditC-L - Cg alkyl).aminová skupina v definici R³ může být například N,N-dimethylamino,

N-ethyl-N-methylamino, N-methy1-N-propylamino,

N-isopropy!-N-methylamino, N-butyl-N-methylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N-sek.butyl-N-methylamino,

N-terc.butyl-N-methylamino, N,.N-ďiethy-lamino,

0 0 0/ · · 0* 0* 000 « 0 » · 0 0·· 0 ·

-4 0 0 0 00 0*00 ·« 0 000 00 00 0*

N-ethyl-N-propylamino, N-ethyl-N-isobutylamino,

N,N-dipropylamino, N,N-dibutylamino, Ν,Ν-dipentylamino něbo N,N-dihexýlaminová skupina, výhodně - C₄ alkyl)aminová skupina, výhodněji N,N^dimethylamino nebo N,.N-diethylaminová skupina, nejvýhodňěji N,N-dimethylaminová skupina. · -·- —

V obecném vzorci I C^ - C_? alkanoylaminová skupina v definici znamená skupinu, ve které je shora uvedená C^

- C₇ alkanoylová skupina vázána k aminoskupině a taková skupina může být napřikla formylamino,' ačétylamino, _propionylamino, butyry .lamino, isobutyrylamino,

--l-sobufe-y-ry-lam-i-no>_f—val erylamino:.._isovalery lamino,___ pivaloylamino, hexanoylamino nebo heptanoylaminová skupina, výhodně formyl amino nebo ace tyl aminová skupina, zvlášť, výhodně aeetylaminová skupina.

V obecném vzorci I, C₂ - Č₇ alkoxykarbónylamihová skupina v definici znamená skupinu, ve> kteřé“je shora.....

uvedená C₂ - C₇ alkoxykarbonylová skupina vázána k aminoskupině a taková skupina může být například methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, propoxýkarbónylamino, isopropoxýkarbonylamino, butoxykarbonylamino, i sobutoxykarbohyl ami.no,

-------sek-b.utoxy-karbony lamino.,— teřc-butoxykařbony lamino,___· __________ 'pentyloxykarbonylamino, isopentyloxykarbonylamino,

2-methylbutoxykarbonylamino, neopentyloxykarbonylamino,

1-eťhýlpřopbxýkářbónýlámino, héxyloxykarbony lamino, -*- . 4-methylpentyloxykarbonylamino, 3-methylpentyloxýkarbonylaminp,

-methylpentyloxykarbonylamino, 1-methylpentyloxykarbonylamino,

3.3- dimethylbutoxykarbonylamino, 2,2-dimethylbutoxykarbonylamino 1,1-dimethylbutOxykarbonylámino, 1,2-dimethylbutoxykarbonylamino

1.3- dimethylbutoxykarbonylamino, 2,3-dimethylbutoxykarbonylamino nebo 2-ethylbutoxykarbonylaminová skupina, výhodně C₂ - C₅alkoxykarbohylaminová. skupina, výhodněji methoxykarbonylamino nebo ethoxykarbonylová skupina, nejvýhodněji methoxykarbonyiaminová skupina.

V obecném vzorci I, monoťC-^ - Cg alkyl)karbamóylová skupina v.definici substituentu zahrnutém v R¹ a v definici R může být například methylkarbamoyl, ethylkarbanioyl,

- propylkarbamoyl-, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoýl,...............

isobútylkarbamoyl, sek.butylkarbamóy1, terč.butylkarbamoyl, pentylkarbamóy1 nebo hexylkarbamóylová skupina, výhodně mono (·:?! - C₄ alkyl) karbamóy lová skupina, výhodněji methylkarbamóylová nebo ethylkarbamoylová skupina.

V obecném vzorci I, '.di (C-^ - Cg aíkylj-karbamoylová skupriŤa^y^ěŤiiri^i^šuE-šFi.tuentu^^^rTiutěm v R¹ a v definici^-

R² může být například N, Ň-dimethylkarbamoyl.,

N-ethyl-N-methylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamoyl,

N,N-dipropylkarbamoyl, N,N-diisopropylkarbamoyl,

N,N-dibutylkarbamoyl, N,N-diisobútylkarbamoyl,

N,N-di-sek.butylkarbamoyl, N,K-di-terč.butylkarbamoyl, n-N-dipentylkarbamoyl hebo~'N, N'-dihexyl'karbamoylová' skupina'; ' ' výhodně di(C^ - c₄ alkyl)karbamóylová skupina, výhodněji N,N-dimethylkarbamoylová skupina nebo N,N-diethylkarbamoylová skupina., nej výhodněji N, N-dimethylkarbamoylová skupina.

V obecném vzorci I, mono C₇- - C₁₅ _ atylkarbonylaminová skupina případně obsahující _l_až 3__ substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční . . skupina .je .halogen, C^ - Cg alkyl nebo-.Cj - Cg alkoxy)— v definici ..substituentu zahrnutém v R¹ a v definici R³znamená skupinu, ve které je Cg - C₁₄ arylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina je halogen., C₄- Cg alkyl nebo Č₄ - Cg alkoxy) vázána ke karbonylaminové skupině a taková skupina může být například benzoylamino, fiuorbenzoylamino, chlořbenzoylamino, dichlorbenzoyíamino, toluoylaminó, trimethýlbénzoylamino, ánisoylamino,

V 9 9 9 · ' » » « ·99 9 9 • 9 9 ·♦ ·

999 99 99 ·· indenoylamino, methylindenoylamino, naftolylamino, dichlornaftolylamino, fenantrenóylamino, hexylfenantrenoylamino, antracenoylámino, dimethylantračehoyl-amino nebo hexyioxyahtracenoylaminová skupina, výhodně benžoylaminová skupina případně obsahující- j^eden nebo dva substituenty, které mohou, být stéjné nebo navzájem různé a které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje fluor, chlor,· methyl a methoxy, výhodněji benzoylamino, 4-fluorbenžoylamino, 4-chíorbenzoylamino,

2,4-dichlorbenzoylamino, 4-t.oluoylámino nebo 4-anisoylaminová skupina, nejvýhodněji benzoylaminová -skup i na —---— . __ . ..· ..............

V obecném vzorci 1 5- nebo 6-členná nasycená heterocyklická skupina (s tím, že táto.skupina je vázána přes kruhový atom dusíku) obsahující jeden atom dusíku a případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku v definici R·^ může být například pyrrolidinyf, imidazóiidinyi., pýřážolidiriýl, piperidyl, piperazinyl nebo morfolinylová skupina, výhodně piperidylová nebo morfolinylová skupina.

V obecném vzorci I, Cg - C₁₄ arylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejně nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících -substitučních skupin v definici R¹ může být například fenyl, indenyl, haftyl, fenantrenyl nebo antra'c.ěnyi'ová 'skupina',' která může být substituována--- .......

následujícím substituentem; výhodně Cg - C₁₄. aryloxylová skupina případně obsahující 1 až 3 Substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících substitučních skupin [substituční skupina je halogen,- C₄ - Cg alkyl, C₄ - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C_T - Cg alkoxy; C-,^ - Cg alkoxy; Cg - C₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina je halogen, C₄ - Cg alkyl nebo Cg - Cg

915 ·« · t V ·< ··.

ť· ♦ * «

99« · ·

·. · ·' alkoxy); benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, difluorbenzyl, dichlorbenzyl., methylbenzyl, dimethylbenzyl, methoxybenzyl; fenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-chlorfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 4-methylfenoxy, 4-methoxyfenoxy, benzyloxy,

- 4--f luorbenzyl oxy,- 4 -chlorbenzyloxy, - -2,4 - dif lúo-rbenzylox-y, - - 2.4- dichlorbenzyloxy, 4-met.hylbenzylcxy,

2.4- dimethylbenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy; kyanoskupina,· nitroskupina; hydroxylóvá skupina.; acetoxy; C₂ - Č.₇alkoxykarbon.y lamino; amino; karbamoyl; mono (CJ - Cg .alkyl)karbamoyl; di(C^ - Cg alkyl)karbamoyl, benzOýlamino,

4-fluorbenzoylamino, 4-chlorbenzoylamino, '2',~4'-čii^:čhldřĎěňžoy lamino, 4 -ťoíuoylamino, 4 - anis^Taminová ~ ~~ skupina.] ,· výhodněji Cg - C₁₄ arylová skupina případně obsahující 1 áž 3 substituenty., které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících substitučních skupin [substituční skupina je. halogen;

- Cg alkyl; C₄ - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C- Cg -aikoxy;—C^-Cg 'alkoxy^:;' Cg' - 'C£₄'~aryl·, případně' ’......obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou- být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z následujících skupin {substituční skupina je halogen, C^ - Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy) ,- kyanoskupina, C₂ - C₇ alkoxykarbonyl; karbamoyl; mono-(C^ - Cg alkyl) karbamoyl,- nebo difC-^ - Cg alkyl) karbamoy.1. ová skupina] ; výhodněji Cg - C₁₄ aryl ová skupina, případně obsahující l až 3 substituenty, které mohou být stejně nebo navzájem různé a jsou vybrány z následujících .skupin -[„substituční.-skupina, je- halogen,- C₁---<C₄ alkyl,..... fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fiuorethyl,

2,2,2 -trifluoreťhyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C₄ - C₄alkoxy, fenyl, 4 -fluorfenyl, 4 -chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl,

4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, kyanoskupina, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamoylová skupina]; ještě výhodnější j.e fenylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné hěbo navzájem různé a-které jsou vybrány z'následujících substitučních skupin » *0 «: 0*0 · · 00·· *

-0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 000 00 00 0· [substituční skupina je halogen, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, fenyl, kyanoskupina, méthoxykarbonyl, karb.amoyl, methylkarbamóyl, ethylkarbamoyl nebo N,N-dmethylkarbamoylová skupina]; dále ještě výhodnější je fenylová skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různě a které jsou vybrány z následujících substitučních skupin [substituční skupina je fluor, chlor, methyl, ethyl, trifluormethyl a methoxylová skupina] ,- zvlášč výhodný je fenyl., fl-uorřěnýl, chlorfenyl, difluorfenyl, dichlorfenyl nebomethylfenyl; nejvyhodnější je fenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

2,4-difluorfenyl nebo 2,4 dichlorfenylová skupina.

Počet, substituentů na arylové skupině je 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2, nej výhodně ji 2..

V obecném vzorci I, 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina případně obsahující i až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heter.oatorny, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány zé souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry v definici R¹mohou být například pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothíazčlyl, pyridyl, pyrázinyl, pyrimidinyl nebo pyridazinylová skupina, která je případně substituována následujícím subst .i tuentem, výhodně 5- nebo 6-členná heteroc.yklická skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejně nebo navzáj,em a j'sóu vybrány z následujícího substituentu a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a sirý [substituční skupina je halogen;

- Cg alkyl, Cý - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo Cý - Cg aikoxy,· C-^ - Cg aikoxy; Cg - aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ž. následujících skupin (substituční skupina je halogen., C₁ - Cg alkyl nebo - Cg

• 9 • 9 ·

9*9 99

99* *”· , ·►· 9'

99 alkoxy); benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, dif luorbenz.yl, dichlorběnzyl, methylbenzyl, dimethyibenzyl, methoxybenzyl; fenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-chlorfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy,

4-methylfenoxy, 4-methoxyťenoxy, benzyloxy,

4-fluorbenzyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 2,4-difluorbenzyloxy,

2.4- dichlorběnzyloxy, 4-methylbenzyloxy,

2.4- dimethyibenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy; kyanoskupina; nitroskupina; hydroxylová skupina; acetoxy; C₂ - C^ aIkoxykarbonylamino; amino,· karbamoýl; mono (Cy-Cg.

alkyl)karbamoyl; ditC^ - Cg alkyl)karbamoýl, benzoylamino,

4-fluorbenzoylamino, 4-chlorbenzoy.lamino,

2.4- dichlořbenzoylamino, 4— toluoylamino, 4-anisoylamino.yá skupina]; výhodněji 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklické skupina případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou -vybrány z následujících substitučních skupin mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány ze souboru který zahrnuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; - Cg alkyl; - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo - Cg alkoxy; Cy - Cg alkoxy; Cg - C₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z následujících substitučních skupin, a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány že souborů, který zahrnuje atomy dusíků, kyslíku a síry (substituční skupina je halogen, Cy - Cg alkyl nebo C-^ - Cg alkoxy); kyanoskupina, C₂ ;.C₇ alkoxykarbonyl; karbamoyl; mono-(C^

- Cg alkyl)karbamoyl; nebo di(C^ - Cg alkyl)karbamoylová skupina] ; výhodněji 5- nebo. 6- členná aromatická heterocyklické skupina, případně obsahující i až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z následujících substitučních skupin [substituční skupina je halogen, C-^ - C₄. alkyl, fluormethy!, difluormethy!, trifluormethy!, 2-fluorethyl,

2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C-^ - C₄ • ♦ »1 · • to ♦ ·· «· ·· to · to' · «j ·· ·· alkoxy, fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlotfenyl,

4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, kyanosknpina, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbámoyl, ethylkarbamoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamoylová· skupina]·,ještě výhodnější je furyl, thienyl nebo pyridylová skupina ..případně obsahující jeden nebo dva substituenty, které mohou býx stejné nebo navzájen různé a které jsou vybrány z následujících substitučních skupin [substituční skupina je fluor, chlor, methyl, ethyl, trifluormethyl a methoxyákupina], zejména 2-furyl, 3-furyl nebo

2-thienylová skupina, nejvýhodněji 2-furyl nebo 2-thienylová skupina.

Počet substituentů na aromatické heterocyklické skupině- je 1. až 3, výhodněji jeden nebo dva, nej výhodněji j eden.

Navíc, s ohledem na. vazbu aromatické heterocyklické skupiny a thiazolový kruh, vazba je výhodně na atom Uhlíku . aromatického heterocyklu.

V obecném vzorci I je X výhodně atom kyslíku.

V obecném vzorci I je n celé číslo .od 2 do 4, výhodněj i 2.

Sloučenina I.podle vynálezu může být.převedena v kyselou adični sůl obvyklým,způsobem. Například sůl může být získána zpracováním sloučeniny (I) s odpovídající kyselinou v rozpouštědle (například etherech, esterech nebo alkoholu, zejmépa etherech) při teplotě místnosti po dobu 5 až 30 minut a chlazením vysrážených krystalů a odstraněním rozpouštědla odpařením. Tato sůl zahrnuje sůl s minerální kyselinou, jako je hydrofluorid, nydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, perchlorát, sulfát a fosfát; sůl kyseliny sulfonové, jako je. methansulfonát, trifluorméthansulfonát,

- 19 • ·' · ·ΐ( · · · · · · »:

• · ·'; · » ·. · ♦ ·· ·Ι· ·« *· · ethansulfonát, b.énzensulfonát a p-toluensulfonát; sůl s karboxylovou kyselinou, jako je fumarát, sukciná.t, citrát, tartarát, oxalát. a maleátů a sůl s aminokyselinou, jako je glutamát, aspařtát, výhodně sůl s minerální kyselinou {výhodněji hydróchlorid).

Sloučenina T podle vynálezu někdy má v molekule asymetrický atom uhlíku a někdy se nachází ve formě stere.oisómerů R-konfigurace a S-korifigůrace. Každý z těchto stereói-somefů nebo směs obsahující ísoméry ve volitelném poměru jsou zahrnuty do předkládaného vynáleu.

Sloučenina I a její sůl příležitostně absorbují -vlhkost, když jsou ponechány stát v atmosféře a příležitostně tvoří hydráty, -když jsou- rekrystalizovány. Tyto produkty obsahující vodu jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Příklady vhodných sloučenin Obecného vzorce I záhrnuj i:

(1) sloučeniny, kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následujících substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 az 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy .dusíku, kyslíku a síry (substituční skupina je halogen; C^ - Cg alkyl; - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C^ - Cg alkoxy; C₄ - Cg alkoxy; Cg - C₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina je halogen, C^

- Cg alkyl nebo Č-j - Cg alkoxy) ; benzyl, fluorbenzyl, chlorbenžyl, difluorbenzyl, dichlorbenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, methoxybenzylfenoxy, 4-fluorfenoxy, > » • · ·

-4 · · ♦ 4 · »*·>· * - »»

4' · · 9 · 44« · · • · · · · ·' • •4 94 ·*' ♦*

4-chlorfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 4-methylferioxy, .4-methoxyf erioxy; benzyloxy, 4-fluorbenzyloxy;

4-chlorbeňzyloxy, 2,4-difluorbenzyloxy,

2., 4-dichlo-rbenzyloxy,. 4-methylbenzyloxy,

2,4-dimethylbenzyloxy, 4-methOxybenzyloxy; kyanoskupina; nitroskupina; hydroxylové skupina; aeetoxy; C₂ - C_?alkoxykarbonyl; aminoskupina; karbamoyl; monoCC^ - Cg alkyl) karbamoyl ,· di íC-^ - Cg alkyl)karbamoyl; benzoylamiňo.,

4-fluorbenzoylamino, 4-ehlorbenzoylamino,

2., 4-dičhlorbenzoylamino a 4-anisoylaminová skupina] .

(2) sloučeniny, kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou. skupinu., případně obsahující 1 až 3 substituenty, které- mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následujíeích substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou , heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatorny, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; C-, - Cg alkyl; C-j - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C^ - Cg alkoxy; - Cg alkoxy; Cg - C₁₄ aryl,. případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé*a které jsou vybrány z následujících skupin '(substituční skupina je halogen, C₁- Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy); C₂ - C_? alkoxykarbonyl; karbamoyl; moriofC-j^ - Cg alkyl) karbamoyl; dKC-j^ - Cg alkyl)karbamoylová skupina].

(3) sloučeniny, kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být Stejné nebo navzájem různé vybrané z následujících substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 substituenty a mající jeden nebo dva heteroaťomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a siry [substituční » ·

4 · 4 ♦ · · d^J» » • · 4 · • 4 4

4 44

444 4 I · I «4 skupina je halogen; - C₄ alkyl; fluormethyl, dif luormethyl, trif luormethyl, 2-f luorethyl.,

2,2,2-tri fluór ethyl, methoxymethyl, methóxyěthyl, C-^ - C₄alkoxy, fenyl, 4-fluórfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, kyano, methoxykarbonyl, ethoxykárbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoylová skupina], (4) sloučeniny, kde R¹ je fenylová skupina, případně mající 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující funkční skupiny nebo furylóvá, thienylová nebo pyridylová skupina, případně obsahující jeden nebo dva substituenty [substituční skupina je halogen, methyl, ethyl, trif luormethyl,, methoxy, fenyl, kyanoskupina, methoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl a N,N-dimethylkarbamoylová skupina], (5.) sloučeniny, kde R¹ je fenylová skupina, případně mající 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující funkční skupiny nebo furylóvá, thienylová nebo pyridylová skupina., případně obsahující jeden substituent [substituční skupina je flur, chlor, methyl, ethyl, trifluormethyl a methoxylová skupina), (6) sloučeniny, kde R¹ je fluorfenyl, chlorfenyl, dif luorfenyl., dichlorf enyl., methyl fenyl, 2-furyl., 3-f uryl, 2-thienyl nebo 3-thienylová skupina, (7) sloučeniny, kde R¹ je fenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-furyl něbo 2-thienylová skupina, (8) sloučeniny, kde Ř² je vodík, halogen, - Cg alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl,

0 • · “00 · · 0 * 0.0 00

0 0

000 00

1- chlorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C₂ - Cg alkenyl, C₂ - Cg alkinyl, cyklopřopyl, cyklopentyl·, cyklohexyl,

2- cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 2-cyklohěxenyl,

3- cyklohéxenyi, methoxy, ethoxy, kyanoskupina, karboxyl, formyl, acetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamóyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl nebo N,N-dimethylkarbamóylová skupina, (9) sloučeniny., kde R² jc vodík, halogen, - Cg alkyl, C₂ Cg alkenyl nebo c₂ - Cg alkinylová skupina, (1.0) sloučeniny., kde R² je vodík, halogen, C^ - C₄ alkyl, allyl., isoprenyl, 2-butenyl nebo propargylová skupina, (11) sloučeniny, kde R² je vodík, chlor, ethyl·, prop.yl, isopropyl, isobutyl nebo teřc.butylová skupina., (12) sloučeniny, kde R² je vodík nebo isopropylová skupina, (13) sloučeniny, kde R³ je amino, C-^ “ Cg alkylamino, di(C₁ Cg alkyl)amino nebo 5- nebo 6-členná nasycená heterocyklická skupina (s tím, že skupina je vázáná přis kruhový atom dusíku), mající jeden atom dusíku a dále případně mající jeden.atom .dusíku nebo jeden atom kyslíku, (14) sloučeniny, kde R³ -je amino, methylamino, ethyl.amino,

N,N-dimethylamino,.piperidyl nebo mo-rfol iny lová skupina, (15) sloučeniny, kde R³ je aminoskupina, (16) sloučeniny, kde X je atom kyslíku, a (17) sloučeniny, kde n je 2.

Pořadí preference R¹ se zvyšuje se stoupajícím pořadím • ·

(.1) až (7) , R² se zvyšuje se stoupajícím pořadím (8) až (12) a R³ se zvyšuje se stoupajícím pořadím (13) až (15).

Dále, sloučeniny obecného vzorce I zahrnují kombinace dvou až pěti vybraných ze skupin skládajících se z (1) až (7), (8) až (12), (13) až (15), (16) a (17) a výhodné příklady takových kombinací jsou uvedeny dále.

(18) sloučeniny, kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různě vybrané z následujících substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu připadne obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; C₁ - Cg alkyl; C.^ - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C^ - Cg alkoxy; C₄ - Cg alkoxy;

Cg - C₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina je halogen,

- Cg alkyl nebo C^ - Cg alkoxy) kýanoskupina; C₂ - C_?alkoxykarbonyl; karbamoyl; mono.íC^ - Cg alkyl)karbamoyl nebo di (C-l - Cg alkyl) karbamoylová skupina],

R² je vodík, halogen_} - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ Cg álkinylová skupina,

R³ je amino, mono C^ - Cg alkylamino, di(C^ - Cg alkyl)aminová skupina nebo 5-, nebo 6-členná nasycená heterocyklická skupina (s tím, že skupina je připojená přeš kruhový atom dusíku) obsahující jeden atom dusíku a dále jeden atom dusíku nebo atom kyslíku., (19) sloučeniny, kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3. substituenty, které .mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následujících substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou . 9 >

• · 9 9 99 heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 až. 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru., který obsahuje atómý dusíku, kyslíku á síry [substituční skupina je halogen; C^ - Cg alkyl; G-^ - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C-^ - Cg alkoxy; C-j^ - Cg alkoxy; C.g - C,₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následujících skupin (substituční skupina jé halogen, C- Cg alkyl nebo Cý Cg alkoxy) ; kyano skupina;. C₂ - C.₇alkoxykarbonyl ,· karbamoýl; mono{Gj - Cg alkyl)karbamoýl nebo di(Cj - Cg alkyl)karbamoýlóvá skupina],

R² je vodík, halogen, C^ - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂Cg alkinylová skupina.,

R je aminoskupina,'

X je atom kyslíku, a n je 2, (20) sloučeniny, kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, .případně obsahující i až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následujících substitučních skupin nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou hetérccyklickou skupinu případně obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen C-^ - C₄ alkyl, fluormethyl, difluormethyl, .trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, Cj - C₄ alkoxy, fenyl,

4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-methylfenyl,

-methoxy fenyl, ky anoskupir.a, methoxy karbony 1, ethoxykafbonyl, karbamoýl, methylkarbamoýl, ethylkarbamoyl,

N,K-dimethylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamyolová Skupina],

R² je vodík, Cj - C₄ alkyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl nebo propargylová skupina,

R² je aminoskupina, ♦ ·♦

9 9 ·

9 · ·· ··

X je’atom kyslíků, a n je 2 .

(21) sloučeniny, kde R¹ je fenylová skupina, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a vybrané z následujících substitučních skupin, nebo furyl, thienyl nebo pyridylová skupina., případně obsahující jeden nebo dva substituenty [substituční skupina je halogen, methyl, ethyl, trifluormethy1, methoxy, fenyl, kyanoskupiria, methoxykarbonyl, karbamoyl, rnethylkarbamoyl, ethylkarbambyl a N,.N-.dimethylkarbamoylóvá. skupina] ,

Ř² je vodík, halogen, - e₄ alkyl, allyl, isopropenyl,

2-butenyÍ nebo propargylová skupina, □

R je aminoskťiplha,

X je atom kyslíku', a - n je .2 .

(22) sloučeniny, kde R² je fenylová skupina, případně obsahující 1 neb,o 2 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a vybrané z následujících substitučních skupin, nebo furyl, thienyl nebo pyridylová skupina, případně obsahující jeden' substituent [substituční skupina je fluor, chlor, methyl, ethyl, trifluormethy1 a methoxylová skupina], R² je vodík, chlor, ethyl, propyl, isopropyi, isobutyl nebo terč.butýlová skupina,

R² je aminoskupina,

Xje atom kyslíku, a n je 2. .

(23) sloučeniny, kde R-¹ je fluor fenyl, chlorfényl, difluorfenyl, dichlorfenyl, methylfenyl, 2-furyl, 3-furyl,

2-thienyl nebo 3-thienylová skupina,

R² je vodík, chlór, ethyl, propyl, isopropyi, isobutyl nebo terč.butýlová skupina,

R² je aminoskupina,

X je atom kyslíku, a • · · * · · > · ·

9 99

9 9 9

9 9

9 99 n je 2, (24) sloučeniny, kde R¹ je fenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

2,4-dif luorf enyl, 2,4-dichlo-rf enyl, 2-furyl nebo 2-thienylová skupina,

9·

R je vodík nebo isopropylová skupina,

R³ je aminoskupina,

X je atom kyslíku., a n je 2 ·

Ac AU Bn -Bu.

Bu¹Bu^sBu^eBun(2)

Bz

Et

Fur (2)

Hex

Imid_;(2)' Inde.(l) Isothiaz(3) Isox(3)

Me Moc Mor(4)

Np(l)

Np(2)

Oxa. (2)

Pen^c(2)

Ph

Píp(1)

Piz(1)

Pn

S ohledem na sloučeniny popsané shora, pořadí preference sloučenin se zvyšuje se stoupajícím pořadím (18) až (24) .

Reprezentativní sloučeniny předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezuji rozsah vyriálezu.

V tabulce se používají následující zkratky.

Acetyl Allyl Benzyl Butyl Isobutyl sek.Butyl terč.Butyl 2-Butenyl Benzoyl Ethyl 2-Fúryl Hexyl

2- Imidazolyl 1-Indenyl ‘ 3-Isothiazolyl

3- Isoxazólyl Methyl

Met hoxyka rbony1

4- Morfolinyl

1- Nafty!

2- Naftyl 2-0xazoyl 2 -Cyklopentenyl Fenyl

1-Piperidyl 1-Piperazinyl Pentyl

9· • 9 · · •9 « · 9 · · · 9 • « · · 9 • 99* · · ··

Pn?

Pn¹

Pr

Pr^c p_ri

Pre¹Prg Pyní (2) Pyr(2) Pyr(3) Pyr(4) Pyrd(1) Pyrr(3) Pyz(2) Pyža(i) Pyžn(3) Thi(2) Thi(3) Thiz(2)

Cyklopentyl

Isopentyl

Propyl

Cyklopropyl

Isopropyl

Isopropenyl

Propargyl

2-Pyrimidinyl

2-Pyridyl

-Pyridyl

-1 - Pyrrolidinyl 3 - P.yrrolyl

2- Pyrazinyl

1- Pyrazolyl

3- Pyridazinyl

2- Thienyl

3- Thienyl

2-Thiazolyl

Tabulka I

SlouČ. e.	r1 r2	R3	X	n
1	Ph	H	NHý	0	2
2	Ph	H	NH.2	0	3
3	Ph	H	nh₂	0	4
4	Ph	F	nh₂	0	2
5	Ph	Cl	nh₂	0	2
6	Ph	Me	nh₂	0	2
7	Ph	Et	nh₂	0	2
8 '	Ph	Pr	nh₂	0	2
9	Ph	Pď	nh₂	.0	2

	- 28 -	99 · «9* 99	9· 99
10	Ph	Bu	nh₂	0	2
11	Ph	Bu·	nh₂	0	2
12	Ph	Bu^s	nh₂	0	2
•13	Ph	Bu¹	nh₂	0	2
14	Ph	CF₃	nh₂	0	2
15	Ph	H	nh₂	s	2
16	Ph	H	nh₂	s	3
17	Ph	H	nh₂	s	4
18	Ph	F	nh₂	s	2
19	Ph	Cl	nh₂	s	2
20	Ph	Me	nh₂	s	2
21	Ph	Ét	nh₂	s	2
22	Ph	Pr	nh₂	s	2
23	Ph	Pr-i	nh₂	s	2
'24	Ph	Bu	nh₂	s	2
25	Ph	H	NHMe	'0	2
26	Ph	H	NHEt	0	2
27	Ph	H	N(Mé)₂	0	2
28	Ph	H	Pip(l)	'0	2
29	Ph	H	Mor(4)	0	2
30	2-F-Ph	H	NH₂	.0	2
31	2-F-Ph	F	nh₂	ό	2
32	2-F-Ph	Cl	nh₂	0	2
33	2-F-Ph	Me	nh₂	0	2
34	2-F-Ph	Et	nh₂	0	2
35	2-F-Ph	Př	nh₂	0	2
36	2-F-Ph	Při	nh₂	Q	2
37	2-F-Ph	Bu	nh₂	0	2

• 9 9 9

	- 29 -	· · 9 9 · 9 99 9	9 9 9 9 9 9 9 99 9	99 9 • • ·
38	2-F-Ph	Bu’	nh₂	0	2
39	2-F-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
40	2-F-Ph	Bu^l	nh₂	ó	2
4ί	2-F-Ph	H	nh₂	s	2
42	2-F-Ph	F	wh₂	s	2
43	2₇F-Ph	Cl	nh₂	s	2
44	2-F-Ph	Me	nh₂	s	' 2
45	2-F-Ph	Et	nh₂	s	2
46	2-F-Ph	Pr	nh₂	s	2
47	2-F-Ph	Pr’	nh₂	s	2
48	3-F-Ph	H	nh₂	0	2
. 49 ... .	3-F-Ph	. F.	. , :NH₂	0	. 2
50	3-F-Ph	Cl	nh₂	0	2
51	3-F-Ph	Me	nh₂	0	2
52	3-F-Ph	. Et	nh₂	0	2
53	3-F-Ph	Pr	nh₂	0	2
54	3-F-Ph	Pr’	nh₂	0	2
55	3-F-Ph	Bu	nh₂	.0	2
56	3-F-Ph	Bui	nh₂	0	2
57	3-F-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
58	3-F-Ph	Bu*	nh₂	0	2
59	3-F-Ph	H	nh₂	s	2
60	3-F-Ph	F	nh₂	s	2
61	3-F-Ph	Cl	nh₂	s	2
62	3-F-Ph	Me	nh₂	s	.2
63	3-F-Ph	Et	nh₂	s	2
64	3-F-Ph	Pr	nh₂	s	2
65	3-F-Ph	Pr’	nh₂	s	2

• ·

	- 30 -	• · · · • · · * • · · ft ·* ♦	• 9 • 9 · • · • 9	9 9 v> · • 9 ·
66	4-F-Ph	H	nh₂	0	2
67	4-F-Ph	H	nh₂	0	3
68	4-F-Ph	H	nh₂	0	4
69	4-F-Ph	F	nh₂	0	2
70	4-F-Ph	Cl	nh₂	0	2
71	4-F-Ph	Me	nh₂	0	2
72	4-F-Ph	Et	nh₂	0	2
73	4-F-Ph	Pr	nh₂	0	2
74	4-F-Ph	Pr'	nh₂	0	2
75	4-F-Ph	Bu	nh₂	0	2
76	4-F-Ph	Bu'	NH₂	0	2
77-	4-F-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
78	4-F-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
79	4-F-Ph	H	nh₂	s	2
80	4-F-Ph	H	nh₂	. s	3
81	4-F-Ph	H	NH₂	s	4
82	4-F-Ph	F	nh₂	s	2
83	4-F-Ph	Cl	NH2	, S	2
84	4-F-Ph	Me	nh₂	s	2
85	4-F-Ph	Et	nh₂	s	2
86	4-F-Ph	Pr	nh₂	s	2
87	‘4-F-Ph	Pr'	nh₂	s	2
88	4-F-Ph	H	NHMe	0	2
89	4-F-Ph	H	•NHEt	0	2
90	4-F-Ph	H	N(Me)₂	0	2
91	4-F-Ph	H	Pip(l)	0	2
92	4-F-Ph	H	Mor(4)	0	2
93	2,4-diF-Ph	H	NH₂	0	2

- ii ’ V «« * « 9 » » « • ' · · « · · 9 · * • * 9 9 9 99 99 9« 9 • · 9 ' 9 9 9 · « ·♦ * «99 *9 99 »9

94	2,4-diF-Ph	F	nh₂	0	2
95	2,4-diF-Ph	Cl	nh₂	0	2
96	2,4-diF-Ph	Me	nh₂	G	2
97	2,4-diF-Ph	Et	nh₂	o	2
98	2,4-diF-Ph	Pr	nh₂	0	2
99	2,4-diF-Ph	Pri	ňh₂	0	2
100	2,4-diF-Ph	Bu	nh₂	0	2
101	2,4-diF-Ph	Bu’	nh₂	0	.2
102	2,4-diF-Ph	Bu^s	. nh₂	0	2
103	2,4-diF-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
104	2,4-diF-Ph	H	nh₂	s	2
105	2,4-diF-Ph	- . _F	w	s	2
106	2,4-diF-Ph	Cl	nh₂	s	2
107	2,4-diF-Ph	Me	NH-2	s	2
108	2,4-diF-Ph	Et	nh₂	s	2
109	2,4-diF-Ph	Pr	nh₂	s	2
110	2,4-diF-Ph	Pr«	nh₂	s	2
111	2-CkPh	H	nh₂	0	2
112	2-Cl-Ph	F	nh₂	0	2
113	2-ClPPh	Cl	nh₂	0	2
114	2-Cl-Ph	Me	NH₂	0	2
115	2-Cl-Ph	Et	nh₂’	0	2
116	2-Cl-Ph	Pr	nh₂	0	2
117	2-Cl-Ph	Pri	nh₂	0	2
118	2-Cl-Ph	H	nh₂	s	2
119	2-Cl-Ph	F	nh₂	s	2
120	2-Cl-Ph	Cl	nh₂	s	2
121	2-Cl-Ph	Me	nh₂	s	2

» B • * • B to _ · · · · • · · · · « to « <·> · • · · ··· »· ·· · ··· ·· ·*

	- 32 -
122	2-Cl-Ph	Et	nh₂	s	2
123	2-Cl-Ph	Pr	nh₂	s	.2
124	2-Cl-Ph	p_ri	nh₂	s	2
125	3-Cl-Ph	H	nh₂	0	2
126	3-Cl-Ph	F	nh₂	0	2
127	3-Cl-Ph	Cí	nh₂	0	2
128	3-Cl-Ph	Me	nh₂	0	2
129	3-GI-Ph	Et	nh₂	0	2
130	3-Cl-Ph	Pr	nh₂	0	2
13:1	3-Cl-Ph	Pr*	ňh₂	ó	2
132	3-Cl-Ph	Bu	nh₂	0	2
133	3-Cl-Ph	Bu*	nh₂	0	2
134	3-Cl-Ph	Bu^s	nh₂	o	2
13.5	3-CI-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
136	3-Cl-Ph	H	nh₂	s	2
137	3-Cl-Ph	F	nh₂	s	2
138	3-Cl-Ph	Cl	nh₂	s	2
139	3-Cl-Ph	Me	nh₂	s	2
140	3-Cl-Ph	Et	nh₂	s	2
141	3-Cl-Ph	Pr	nh₂	s	2
142	3<1-Ph	Pr’	nh₂	s	.2
143	4-Cl-Ph	H	nh₂	0	2
144	4-Cl-Ph	H	nh₂	0	3
145	4-CFPh	H	nh₂	0	4
146	4-Čl-Ph	F	nh₂	0	2
147	4-Cl-Ph	Cl	nh₂	0	2
148	4-Cl-Ph	Me	nh₂	0	2
149	4-Cl-Ph	Et	nh₂	0	2

·· • · *« » ·· · 9 9*9* ··* 9 9 9 9 * 99

9** * 9 9 · » ·♦· · · • · ·, 999 .*·· ··' 9 ··· «« ·♦ ·«

150	4-Cl-Ph	Pr	nh₂	0	2
151	4-Cl-Ph	Pr'	nh₂	0	2
152	4-Cl-Ph	Bu	nh₂	0	2
153	4-Cl-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1-54	4-Cl-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
155	4-Cl-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
156	4-Cl-Ph	H	nh₂	s	2
157	4-Čl-Ph	H	nh₂	s	3
.158	4-Cl-Ph	H	nh₂	s	4
159	4bCUPh	F	nh₂	s-	2
160	4-Cl-Ph	Cí	nh₂	s	2
161--	4-Cl-Ph-	Me	nh₂	δ-	2
162	4-Cl-Ph	Et	nh₂	ε	2
163	4-Cl-Ph	Pr	nh₂	s	2
.164	4-Cl-Ph	Při	NH₂	s	2
165	4-Cl-Ph	H	NHMe	0	2
166	4-Cl-Ph	H	NHEt	0	.2
167	4-Cl-Ph	H	N(Me)₂	0	2
168	4-Cl-Ph	H	Pip(l)	0	2
169	4-Cl-Ph	H	Mor(4)	0	2
170	2,4‘diCl-Ph	H	nh₂	0	2
¹⁷¹	2,4-diCl-Ph	F	nh₂	0	2
172	2,4-diCl-Ph	Cl	nh₂	0	2
173	2,4-diCFPh	Me	nh₂	0	2
174	2,4-diCl-Ph	Et	nh₂	0	2
175	2,4-diCl-Ph	Pr	nh₂	0	2
176	2,4-diCl-Ph	Pří	nh₂	0	2
177	2,4-diCl-Ph	Bu	NH₂	0	2

• 9 «

	- 34 -	·· · ··· ··	··
178	2,4-diCl-Ph	Bu’	nh₂	0	2
.179	2,4-diCl-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
180	2,4-diCl-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
181	2,4-diCl-Ph	H	nh₂	s	2
182	2,4-diGl-Ph	F	nh₂	s	2
183	2,4-diCl-Ph	Cl	NH:₂	s	2
184	2,4-diCl-Ph	Me	nh₂	s	2
185	2,4-diCl-Ph	Et	ňh₂	s	2
186	2,4-diCl-Ph	Pr	nh₂	s	2
187	2,4-diCl-Ph	Pr’	nh₂	s	2
188	2,6-diCJ-Ph	Ή	nh₂	0	2
189	2,6-diCl-Ph	F	nh₂	0	2
190	2,6-diGl-Ph	Cl	nh₂	0	2
191	2,6-diCl-Ph	Me	nh₂	0	2
192	2,6-diCl-Ph	Et	nh₂	0	2
193	2,6-diCFPh	Pr	nh₂	0	2
194	2,6-diCl-Ph	Pr’	nh₂	Θ	2
195	2,6-diCl-Ph	Bu	nh₂	0	2
196	2,6-diCl-Ph	Bu’	nh₂	0	2
197	2,6-diCl-Ph	Bu^s	nh₂	0	.2
198	2,6-diCl-Ph	Bu¹	nh₂	Θ	2
199	2;6-diCl-Ph	H	• ŇH₂	s	2
200	2,6-diCl-Ph	F	nh₂	s	2
'201	2,6-diCl-Ph	.či	nh₂	s	2
202	2,6-diCl-Ph	Me	NH2	s	2
203	2,6-diCl-Ph	Et	nh₂	s	2
204	2,6-diCl-Ph	Pr	nh₂	s	2
205	2,6-diCl-Ph	Pr’	nh₂	s	2

	- 35 -	• · · • 44 4 4 · 4 4« 4	ΊΙ: 4 4 444 4«	» • · 4 (	4 » 4 4 4 44'
206	3,5-diCl-Ph	H	nh₂		0	2
207	3,5-diCl-Ph	F	nh₂		0	2
208	3,5-diCl-Ph	Cl	nh₂		0	2
209	3,5-diCl-Ph	Me	nh₂		0	2
210	3,5-diCl-Ph	Et	nh₂		0	2
211	' 3,5-diCl-Ph	Pr	nh₂		0	2
212	3,5-diCl-Ph	p_rí	nh₂		0	.2
213	3,5-diCl-Ph	Bu	nh₂		0	2
214	3,5-diCl-Ph	Bui	nh₂		0	2
215	3,5-diCl-Ph	Bu^s	nh₂		0	2
216	3,5-diCÍ-Ph	BvJ	nh₂		0	2
217	3,5-diCl-Ph	H ..	. nh₂		S-	-2
218	3,5-diCl-Ph	F	nh₂		s	2
219	3,5-diCl-Ph	Cl	nh₂		s	2
220	3,5-diCl-Ph	Me	nh₂		s	2
221	3,5-diCl-Ph	Et	nh₂		s.	2
222	3,5-diCl-Ph	Pr	nh₂		š	2
223	3,5-diCl-Ph	_Pri	nh₂		s	2
224	2-Me-Ph	H	NH2		0	2
225	2-Me-Ph	F	nh₂		0	2
226	2-Me-Ph	Cl	nh₂		0	2
227	2-Me-Ph	Me	nh₂		0'	2
228	2-Me-Ph	Et	nh₂		0	2
229	2-Me-Ph	Pr	nh₂		0	2
230	2-Me-Ph	Pď	nh₂		0	2
231	2-Me-Ph	Bu	nh₂		0	2
232	2-Me-Ph	Bui	nh₂		0	•2
233	2-Me-Ph	Bú^s	nh₂		0	2

• ·'* 9 • β 9 ·· 9 ΐ « » · 9 9 9 « · 9 9 9«, ·· 9*9.· *

9 9 9 9 ·· 99 99

234	2-Me-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
235	2-Me-Ph	H	nh₂	s	2
236	2-Me-Ph	F	nh₂	s	2
237	2-Me-Ph	Cl	nh₂	s	2
238	2-Me-Ph	Me	nh₂	s	2
239	2-Me-Ph	Et	nh₂	s	2
240	2-Me-Ph	Pr	nh₂	s	2
241	2-Me-Ph	Pri	νή₂	s	2
242	3-Me-Ph	H	nh₂	0	2
243	3-Me-Ph	,.F	nh₂	0	2
244	3-Me-Ph	Cl	nh₂	0	2
245.	. . 3-Me-Ph.......	Me -	‘NH₂	o	2-
246	3-Me-Ph	Et	nh₂	0	2
247	3-Me-Ph	Pr	nh₂	0	2
248	3-Me-Ph	Př’	nh₂	0	2
249	3-Me-Ph	Bu	nh₂	0	2
250	. 3-Me-Ph	Bu’	nh₂	0	2
251	3rMe-Ph	Bu^s	nh₂	G	2
252	3-Me-Ph	Bu*	nh₂	0	2
253	' 3-Me-Ph	H	nh₂	s	2
254	3-Me-Ph	F	nh₂	s	2
255.	3-Me-Ph	Cl	nh₂	s	2
256	3-Me-Ph	Me	nh₂	s	2
257	3-Me-Ph	Et	nh₂	s	2
258	3-Me-Ph	Pr	nh₂	s	2
259	3-Me-Ph	Při	nh₂	s	2
260	4-Me-Ph	H	nh₂	0	2
261	4-Me-Ph	F	nh₂	0	2

0 0 01 « 0 0.01 • « « «

0' 0*

		- 37 -
262	4-Me-Ph	Cl	NH₂	0	2
263	4-Me-Ph	Me	NH₂	0	2
264	4-Me-Ph	Et	nh₂	0	2
265	4-Me-Ph	Pr	nh₂	0	2
266	4-Me-Ph	_Pri	nh₂	0	2
267	4-Me-Ph	Bu	nh₂	0	2
268	4-Me-Ph	Bu’	nh₂	0	2
269	4rMe-Ph	Éu^s	nh₂	0	2
270	4-Me-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
271	4-Me-Ph	H	nh₂	s	2
272	4-Me-Ph	F	nh₂	s	2
273 ..	. 4-Me-Ph -	Cl	nh₂	s	2
274	4-Me-Ph	Me	nh₂	s	2
275	4-Me-Ph	Et	nh₂	s	2
276	4-Me-Ph	Pr	nh₂	s	2
2?7	4-Me-Ph	Pri	nh₂	s	2
278	4-Et-Ph	H	nh₂	0	2
279	4-Et-Ph	F	nh₂	0	2
280	4-Et-Ph	Cl	nh₂	0	2
281	4-Et-Ph	Mé	nh₂	0	2
282	4-Et-Ph	Et	nh₂	0	2
283	4-Et-Ph	Pr	nh₂	G	2
284	4-Et-Ph	Pri	NH₂	0	2
285	4-Et-Ph	Bu	nh₂	0	2
286	4-Et-Ph	Bui	nh₂	0	2
287	4-Et-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
288	4-Et-Ph	Bu¹	nh₂	G	2
289	4-Et-Ph	H	nh₂	s	2

·· · » 9 *1.·' ·

9; 9 * · · 9,9;

·' 9. » 9 9' «9 9 9> 9

9 9 9 9 *

99 9 9 9 9> 9 9.

290	4-Et-Ph	F	nh₂	s	2
291	4-Et-Ph	Cl	nh₂	s	2
292	4-Et-Ph	Me	nh₂	s	2
293	4-Et-Ph	Et	nh₂	s	2
294	4-Et-Ph	Pr	nh₂	s	2
295	4-Et-Ph	Pr·	nh₂	s	2
296 .	2-CF₃-Ph	H	nh₂	0	2
297	2<F₃-Ph	F	nh₂	0	2
298	2-CF₃-Ph	ci	nh₂	0	2
299	2-CF₃-Ph	Me	nh₂	0	2
300	2-CF₃-Ph	Et	nh₂	0	2
301	. 2rCF₃-Ph	Pr -	nh₂	0	2'
302	2-CF₃-Ph	Pr·	nh₂	0	2
303	2-CF₃-Ph	Bu	nh₂	0	2
304	2-CF₃-Ph	Bu·	ňh₂	0	2
305	2-CF₃-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
306	2-CF₃-Ph	Bu*	nh₂	0	2
307	2-CF₃-Ph	H	nh₂	s	2
308	2-CF₃-Ph	F	nh₂	s	2
309	2-CF₃-Ph	Cl	nh₂	s	2
310	2-CF₃-Ph	Me	nh₂	s	2
31.1	2-CF₃-Ph	Et	NH₂	s	2
312	2-CF₃-Ph	Pr	nh₂	s	2
3.13	2-CF₃-Ph	Pr’	nh₂	s	2
314	3-CF₃-Ph	H	nh₂	0	2
315	3-CF₃-Ph	F	nh₂	0	2
316	3-CF₃-Ph	Cl	nh₂	0	2
317	3-CF₃-Ph	Me	nh₂	0	2

- 39 *·

318 319	3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph	Et Pr	nh₂ nh₂	0 2 0 2
320	3-CF₃-Ph	Pr’	nh₂	0	2
321	3<F₃-Ph	Bu	nh.₂	0	2
322	3-CF₃-Ph	Bu’	nh₂	0	2
323	3-CF₃-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
324	3-CF₃-Ph	Bu*	nh₂	0	2
325	3-CF₃-Ph	H	nh₂	s	2
326	3-CF₃-Ph	F	né₂	s	2
327	3-CF₃-Ph	Cl	nh₂	s	2
328	3-CF₃-Ph	Me	nh₂	s	2
329.,. ,	. . . 3;CF₃-Ph . ... .	Et ·.	nh₂-	s	2
330	3-CF₃-Ph	Pr	nh₂	s	2
331	3-CF₃-Ph	Pr¹	nh₂	s	2
332	4-CF₃-Ph	H	nh₂	0	2
3.33	4-.CF₃-Ph	F	nh₂	0	2
334	4-CF₃-Ph	Cl	nh₂	0	2
.335	4-CF₃-Ph	Me	nh₂	0	2
336	4-GF₃-Ph	Et	nh₂	0	2
337	4-CF₃-Ph	Pr	nh₂	0	2
338	4-CF₃-Ph	Pr’	nh₂	0	2
339	4-CF₃-Ph	Bu	nh₂	0	2
340	4 CF₃-Ph	Bu»	nh₂	0	2
341	4-CF₃-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
342	4-C.F₃-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
343	4-CF₃-Ph	H	nh₂	s	2
344	4-CF3-PI1	F	nh₂	s	2
345	4-CF₃-Ph	Cl	nh₂	š	2

• 4 • 4 ·

· 4 »♦· 99

	- 40 *
346	4-CF₃-Ph	Me	nh₂	s	2
347	4-CF₃-Ph	Et	nh₂	s	2
348	4-CF₃-Ph	Pr	nh₂	s	2
349	4-CF₃-Ph	Pr¹	nh₂	s	2
350	4-MeO-Ph	H	nh₂	0	2
351	4-MeO-Ph	F ·	nh₂	ó	2
352	4-MeO-Ph	Cl	nh₂	0	2
353	4-MeO-Ph	Me	NH'2	0	2
354	4-MeO-Ph	Et	nh₂	0	'2
355	4-MeO-Ph	Pr	nh₂ '	0	2
356	4-MeO-Ph	Pr»	nh₂	0	2
357	.... 2rMcO-Ph .	H......	:NH₂	0	-:2
358	2-MeO-Ph	F	nh₂	0	2
359	2-MeO-Ph	Cl	nh₂	0	2
360	2-MěO-Ph	Me	nh₂	0	2
361	2-McO-Ph	Et	nh₂	0	2
362	2-MeO-Ph	Při	nh₂	0	2
363	3-MeO-Ph	H	nh₂	0	2
364	3-MeO-Ph	Cl	nh₂	0	2
365	3-MeO-Ph	Me	NH.2	0	2
366	3-MeO-Ph	Et	nh₂	0	2
367	3-MeO-Ph	Pr>	nh₂	ó	2
368	4-Ph-Ph	H	nh₂	0	2
369	4-Ph-Ph	F	nh₂	G	2
370	4-Ph-Ph	Cl	nh₂	0	2
371	4-Ph-Ph	Me	nh₂	0	2
372	4-Ph-Ph	Et	nh₂	0	2
373	4-Ph-Ph	Pr	nh₂	0	2

» « · 4 4 ··

9· · 4 9 « · 4

49

• ·

374	4-Ph-Ph	Pr’	NH₂	0	2
375	4-Ph-Ph	' Bu	nh₂	0	2
376	4-Ph-Ph	Bui	nh₂	0	2
377	4-Ph,Ph	Bu^s	nh₂	0	2
378	4-Ph-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
379	2-Ph-Ph	H	nh₂	s	2
380	3-Ph-Ph	. F	nh₂	s	2
381	4-Ph-Ph	Cl	nh₂	s	2
382	. 2-Ph-Ph	Me	nh₂	š	2
383	2-Ph-Ph	Et	nh₂	s	.2
384	2-Ph-Ph	Pr	nh₂	s	2
385	3-Ph-Ph........	-- Pr’		s

386	4-CN-Ph	H	nh₂ .	0	2
387	4-CN-Ph	F	nh₂	0	2
388	4-CN-Ph	Cl	nh₂	0	2
389	4-CN-Ph	Me	nh₂	0	2
390	4-CN-Ph	Et	nh₂	0	2
391	4-CN-Ph	Pr	nh₂	0	2
392	4-CN-Ph	Pr*	nh₂	0	2
393	4-CN-Ph	Bu	nh₂	0	2
394	4-CN-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
395	4-CN-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
396	4-ČN-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
397	4-MeOGO-Ph	H	nh₂	0	2
398	4-MeOČO-Ph	F	nh₂	0	2
399	4-MeOCO-Ph	Cl	nh₂	Ό	2
400	4-MeOCO-Ph	Me	nh₂	o	2
401	4-MeOCO-Ph	Et	nh₂	0	2

	- 42 -	· · · ♦ t « · · · · * • 1 ·	··· · • · ·« 1
402	4-MeOCO-Ph	Pr	NH₂	0	2
403	4-MeOCO-Ph	Pr’	nh₂	0	2
404	4-MeOCO-Ph	Bu	NH₂	0	2
405	4-MeOCO-Ph	Bui	nh₂	0	2
406	4-MeOCO-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
407	4-McOCO-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
408	2-MeOCO-Ph	H	nh₂	s	2
409	3-MeOCO-Ph	F	nh₂	$	2
410	4-MeOCO-Ph	Cl	nh₂	s	2
411	2-McOCO-Ph	Me	nh₂	S	2
412	2-MeOCO-Ph	Et	nh₂	s	'2
413	- 2-MeOCO-Ph	Pr	nh₂ · -	s	2’
414	3-MeOCO-Ph	Pr’	nh₂	s	2
415	4-H₂NCO-Ph	H	nh₂	0	2
416	4-H₂NCO-Ph	F	nh₂	0	2
417	4-H₂NCO-Ph	Cl	nh₂	0	2
418	4-H₂NCO-Ph	Me	nh₂	0	2
419	4-H₂NCO-Ph	•Et	nh₂	0	2
420	4-H₂NCO-Ph	Pr	nh₂	0	2
421	4-H₂NCO-Ph	Pr’	nh₂	0	2
422	4-H₂NCO-Ph	Bu	nh₂	0	2
423	' 4-H₂NCO-Ph	Bu’	nh₂	0	' 2
424	4-H₂NCO-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
425	4-H₂NCO-Ph	Bul	nh₂	0	.2
426	2-H₂NCO-Ph	H	nh₂	s	2
427	3-H₂NCO-Ph	F	nh₂	s	2
428	4-H₂NCO-Ph	Cl	nh₂	s	2
429	2-H₂NCO-Ph	Me	nh₂	s	2

9 · 99 9 · · · « ·

9 9 9»· 9999

99 9 9» 99 9999 9 «99 999 999

9 99999 99 99 * 43 -

430	2-H₂NC0-Ph	Et	NH2	s	2
431	2-H₂NCO-Ph	Pr	nh₂	s	2
432	3-H₂NCO-Ph	Pr»	nh₂	s	2
433	4-MeNHCO-Ph	H	nh₂	0	2
434	4-MeNHCO-Ph	F	nh₂	0	2
435	4-MeNHCO-Ph	Cl	nh₂	0	2
436	4-MeNHCO-Ph	Me	nh₂	0	2
437	4-MeNHCO-Ph	Ét	nh₂	0	2
438	4-MeNHCO-Ph	Pr	nh₂	0	2
439	4-MeNHCO-Ph	Pr*	nh₂	0	2
440	4-MeNHCO-Ph	Bu	nh₂	0	2
441	.....4-MeNHCO-Ph --	’ Bu» '	nh₂	0	2
442	4-MeNHCO-Ph	Bu^s	nh₂	0	2
443	4-MeNHCO-Ph	Bu⁽	nh₂	0	2
444	2-MeNHCO-Ph	H	nh₂	s	2
445	3-MeNHCO-Ph	F	nh₂	s	2
446	4-MeNHCO-Ph	Cl	nh₂	s	2
447	2-MeNHCO-Ph	Me	nh₂	s	.2
448	2-MeNHCO-Ph	Et	nh₂	s	2
449	2-MeNHCO-Ph	Pr	nh₂	s	2
450	3-MeNHCO-Ph	Pr»	nh₂	s	2
451	' 4-(Me)₂NCO-Ph	H	nh₂	0	2
452	4-(Me)₂NCO-Ph	F	nh₂	0	2
453	4-(Me)₂NCO-Ph	Cl	nh₂	0	2
454	4-(Me)₂NCO-Ph	Me	nh₂	0	2
455	4-(Me)₂NCO-Ph	Et	nh₂	0	2
456	4-(Me)₂NČO-Ph	Pr	nh₂	0	2
457	4-(Me)₂NCO-Ph	Pr»	nh₂	0	2

• * · 9 99 » · · • · ·

9 9 ·· ·

458	4-(Me)₂NCO-Ph	Bu	nh₂
459	4-(Me)₂NCO-Ph	Bu’	nh₂
460	4-(Me)₂NCO-Ph	Bu^s	nh₂
461	4-(Me)₂NCO-Ph	Bu¹	nh₂
462	2-(Me)₂NCO-Ph	H	nh₂
463	3-(Mé)₂NCO-Ph	F	nh₂
464	4-(Me)₂NCO-Ph	Cl	nh₂
465	2-(Me)₂NCO-Ph	Me	nh₂
466	2-(Me)₂NCO-Ph	Et	nh₂
467	. 2-(Me)₂N'CO-Ph	Pr	nh₂
468	3-(Me)₂NCO-Ph	Pri	nh₂
469	Inde(l)	PI-	- nh₂
470	lnde(l)	CÍ	nh₂
471	Inde(l)	Me	nh₂
472	Inde(T)	Et	nh₂
473	Inde(l)	Pr	nh₂
474	Inde(l)	Pri	nh₂
475	Np(l)	H	NH₂
476	Np(l.)	Cl	nh₂
477	Np(l)	Me	nh₂
478	Np(l)	Et	nh₂
479	Np(l)	Pr	nh₂
480	Np(l)	Pr’	nh₂
481	<Np(2)	H	nh₂
482	Np(2)	Cl	nh₂
483	Np(2)	Me	nh₂
484	Np(2)	Et	nh₂
485	Np(2)	Pr	nh₂

• · · * 9 9 9 9 9

G 2

2

O 2

S 2

Š 2

S 2

Ó 2

O 2

O 2 '

O 2

2

O 2 τ - - *« V 9 * · 9 · • · · · 9 9 9 « 9 · 9 9 · 9 ·9 9999 «99 9 * · · 9 9

Νρ(2)	Př»	nh₂	2
Pyrr(3)	H	nh₂	2
Pyrr(3)	Cl	nh₂	2
Pyrr(3)	Me	nh₂	2
Pyrr(3)	Et	nh₂	2
Pyrr(3)	Pr	nh₂	2
Pyrr(3)	Pr’	nh₂	2
Iniid(2j	H	nh₂	2
Imid(2)	ČI	nh₂	2
Intid(2)	Me	nh₂	2
Imid(2)	Et	nh₂	2
Imid(2) ......	-----Pr - -	nh₂	2
Imid(2)	Pr’	nh₂	2
Pyza(I)	H	nh₂	.2
Pyza(l)	Cl	nh₂	2
Pyza(í)	Me	nh₂	2
Pyza( 1)	Et	NH?	2
Pyza(l)	Pr	nh₂	2
Pyzá(l)	Pr’	nh₂	2
Fur(2)	H	nh₂	2
Fur(2)	Cl	nh₂	2
Fur(2)	Me	nh₂	2
Fur(2)	Et	nh₂	2
Fur(2)	Pr	nh₂	2
Fur(2)	Pr’	nh₂	2
Qxa(2)	H	NH^;2	2
Oxa(2)	Cl	nh₂	2
Oxa(2)	Me	NH₂	2

• · 4 4 • 4 *4

44«4 ·

4 «

44 ·♦ · « ♦· ·

514	Oxá(2)	Et	nh₂	0	2
515	Oxa(2)	Pr	nh₂	0	2
516	Oxa(2)	Pr>	NH₂	0	2
517	ísox(3)	H	NH-2	0	2
518	Išox(3)	Cl	nh₂	0	2
519	lsox(3)	Me	nh₂	0	2
520	Išox(3)	Et	nh₂	0	2
521	Isox(3)	Pr	NH-2	0	2
522	Isox(3)	Pr‘	nh₂	•0	2
'523	Thiz(2)	Ή	nh₂	0	2
524	Thiz(2)	Cl	nh₂	0	2
'525··'	•Th.iz(2) · · ··	Me '	- _NH₂	0	2 ’ ^Λ
526	Thiz(2)	,Ét	nh₂	0	2
527	Thiz(2)	Pr	NH-2	0	2
528	Thiz(2)	Pr’	nh₂	0	2
.529	ísothiz(3)	H	nh₂	0	2
530	Isothiz(3)	Cl	nh₂	0	2
531	Isothiz(3)	Me	nh₂	0	2
532	Isothiz(3)	Et	nh₂	0	2
533	Isothiz(3)	Pr	nh₂	0	2
534	lsothiz(3)	Při	nh₂	0	2
535.	ThÍ(2)	H	nh₂	0	2
536	Thi(2)	H	nh₂	0	3
537	Thi(2)	H	nh₂	0	4
538	Thi(2)	F	nh₂	0	2
539	Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
540	Thi(2)	Me	nh₂	0	2
541	Thi(2)	Et	nh₂	0	2

* *

0 0 ♦ · V · • 0 0

542	Thí(2)	Pr	NH₂	0	2
543	Thi(2)	Pr*	nh₂	0	2
544	Thí(2)	Bu	nh₂	0	2
545	Thi(2)	Bu*	nh₂	0	2
546	Thi(2)	Bu^s	nh₂	0	2
547	Thi(2)	Bu¹	nh₂	0	2
548	Thi(2)	H	nh₂	s	2
549	Thi(2)	H	, NH ₂	s	3
550	Thi(2)	H	nh₂	s	4
551	' Tlú(2)	F	nh₂	s	2
552	Thi(2)	ci	nh₂	s	2
553	Thi(2)	Me -	nh₂	s	-₂·
554	Thi(2)	El	nh₂	š	2
555	Thi(2)	Pr	nh₂	s	2
556	Thi(2.)	Pr*	nh₂	s	2
557	Thi(2)	H	NHMe	0	2
558	Thi(2)	H	NHEt	0	2
559	Thi(2)	H	N(Me)₂	’ 0	2
560	Thi(2)	H	Pip(l)	0	2
561	Thi(2)	H	Mor(4)	0	2
562	3-F-Thi(2)	H	nh₂	0	2
563	3-F-Thi(2.)	Cl	, nh₂	0	2
564	3-F-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
565	3-F-Thi(2)	El	nh₂	0	2
566	3-F-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
567	3-F-Thi(2)	Pr’	nh₂	0	2
568	4-F-Thi(2)	H	nh₂	0	2
569	4-F-Thi(2)	Cl	nh₂	0	. 2

9» ’ ·· * · · · 9 · **· 9 9 · 9*99

9 9 9 * 9 «9 «99« 9 *99 99« · 9

9 999 99- «9 »9

570	4-F-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
571	4-F-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
572	4-F-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
573	4-F-Thi(2)	Pr'	nh₂	0	2
574	5-F-Thi(2)	H	nh₂	0	2
575	5-F-Thi(2)	Cl	NH₂	0	2
576	5-F-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
577	5-F-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
578	5-F-Thi(2)	Pr	nh₂	o	2
579	5-F-Thi(2)	Pr'	nh₂	0	2
580	3-CEThi(2)	H	nh₂	0	2
581.	3-Cl-Thi(2)	-Cl	- -nh₂ ·	Q	2
582	3-Cl-Tlii(2)	Mě	nh₂	0	2
583	3-Cl-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
584	3-Cl-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
585	3-Cl-Thi(2)	Pr'	ňh₂	0	2
586	. 4-Cl-Thi(2)	H	nh₂	0	2
587	4-Cl-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
588	4-Cl-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
589	4-Cl-Thi(2)	Et	nh₂	ó	2
590	4-Cl-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
591	4-Cl-Thi(2)	Pr'	nh₂	0	2
592	5-Cl-Thi(2)	H	νή₂	0	2
593	5-Cl-Thi(2)	Cl	nh₂	ó	2
594	5-Cl-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
595	5-Cl-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
596	5-Cl-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
597	5-Cl-Thi'(2)	Pr'	nh₂	0	2

to to to toto • 9 to 99

9 9999 · 9 · » 4 · · to · · ·

9 9

598	3-Br-Thi(2)	H	nh₂
599	3-Br-Thi(2)	Cl	nh₂
600	3-Br-Thi(2)	Me	nh₂
601	3-Br-Thi(2)	Et	nh₂
602	3-Br-Ťhi(2)	Pr	nh₂
603	3-Br-Thi(2)	Pr’	nh₂
604	3-Me-Thi(2)	H	nh₂
605	. 3-Me-Thi(2)	Cl	nh₂
606	3-Me-Thi(2)	Me	nh₂
607	3-Me-Thi(2)	Et	nh₂
608	3-Me-Thi(2)	Pr	nh₂
609	3-Mc-Tbi(2).....	p_ťl	.....nh₂
610	4-Me-Thi(2)	H	nh₂
611	4-Me-Thi(2)	Cl	nh₂
612	4-Me-Thi(2)	Me	ŇH2
613	4-Me-Thi(2)	Et	mh₂
614	4-Me-Thi(2)	Pr	nh₂
615	4-Me-Thi(2)	Pr’	nh₂
616	4-Et-Thi(2)	H	nh₂
617	4-Et-Thi(2)	Cl	nh₂
618	4-Et-Thi(2)	Me	nh₂
619	4-Et-Thi(2)	Et	nh₂
620	4-Et-Thi(2)	Pr	nh₂
621	4-Et-Thi(2)	Pr'	nh₂
622	4-CF₃-Thi(2)	H	nh₂
623	4-CF₃-Thi(2)	Cl	. ňh₂
624	4-CF₃-Thi(2)	Me	nh₂
625	. 4-CF₃-Thi(2)	Et	nh₂

O 2

Ó 2

O 2

O ²

O 2

O 20 2

Ó 2

O 2

O ,2

O 2

2

O 2

O 2 to t · »« «to · · to to toto · to · · «««· to to* * « · ««to* · to·· »·· to · · ·· to ··· ·· ·· ··

626	4-CF₃-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
627	4-CF₃*Thí(2)	Pr* .	nh₂	0	2
628	4-MeO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
629	4-MeO-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
630	4-MeO-Thi(2)	Me	NH₂	0	2
631	4-MeO-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
632	4-MeO-Thi(2)	Pr	nh₂	⁰	2
633	4-MeO-Thi(2)	Pr*	nh₂	0	2
634	3-Ph-Thi(2)	H	nh₂	0	2
.635	3-Ph-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
636	3-Ph-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
637”	3-Ph-Thi(2)	Et.....	.....nh₂	.... ₀	.2
638	3-Ph-Thi(2)	'Pr	nh₂	0	2
639	3-Ph-Thi(2)	Pr*	nh₂	0	2
640	4-Ph-Thi(2)	H	nh₂	0	2
641	4-Ph-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
642	4-Ph-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
643	4-Ph-Thi(2)	Et	ňh₂	0	2
644	4-Ph-Thi(2)	Pr	nh₂	.0	2
645	4-Ph-Thi(2)	Pr’	nh₂	0	2
646	5-Ph-Thi(2)	H	nh₂	0	2
647	5-Ph-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
648	5 Ph-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
649	5-Ph-Thi(2)	Et	-nh₂	G	2
650	5-Ph-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
651	5-Ph-Thi(2)	Pr’	nh₂	0	2
652	3-MeOCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
653	3-MeOCO-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2

• ·

-- 51 -

654	3-MeOCO-Thi(2)	Me	NH₂
655	3-MeOCO-Thi(2)	Ét	nh₂
656	3‘MeOCO-Thi(2)	Pr	nh₂
.657	3-McOCO-Thi(2)	Pr’	nh₂
658	4-MeOCO-Thi(2)	H	nh₂
659	4-MeOCO-Thi(2)	Cl	nh₂
660	4-MeOCO-Thi(2)	Me	nh₂
661	4-MeOCO-Thi(2)	Ét	nh₂
662	4-MeOCO-Thi(2)	Pr	nh₂
663	4-MeOCO-Thi(2)	Pr’	nh₂
664	5-MeOCO-Thi(2)	H	nh₂
.665	' 5-MéOC0-Thi(2)	Cl	nh₂
666	5-MeOCO-Thi(2)	Me	nh₂
667	5-MeOCO-Thi(2)	Et	nh₂
668	5-MeOCO-Thi(2)	Pr	ΝΉ2
669	5-McOCO-Thi(2)	Pr’	nh₂
670	3-H₂NCÓ-Thi(2)	H	nh₂
671	3-H₂NCO-Thi(2)	Cl	nh₂
672	3^H₂NCO-Thi(2)	Me	nh₂
673	3-H₂NCO-Thi(2)	Et	nh₂
674	3-H₂NCO-Thi(2)	Pr	nh₂
675	3-H₂NCO-Thi(2)	Pr’	nh₂
676	4-H₂NCO-Thi(2)	H	NH₂
677	4-H₂NCÓ-Thi(2)	Cl	nh₂
678	4-H₂NCO-Thi(2)	Me	nh₂
679	4-H₂NCO-Thi(2)	Et	nh₂
680	4-H₂NCO-Thi(2)	Pr	nh₂
681	4-H₂NCO-Thi(2)	Pr’	nh₂

O 2

	- 52 -	·« · «9« *9 99
682	5-H₂NCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
683	5-H₂NCO-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
684	5-H₂NCO-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
685	5-H₂NČO-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
686	5₇H₂NCO-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
687	5-H₂NCO-Thi(2)	Pr»	mh₂	0	2
688	3-MeNHCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
689	3-MeNHCO-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
690	3-MeNHCO-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
691	3-MeNHCO-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
692	3-MeNHCO-Thi(2)	Pr	nii₂	0	2
693 .	... . 3-MeNHCO-Thi(2)	Pr’	·. ......nh₂- -	o	-2
694	4-MeNHCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
695	4-MeNHCO-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
696	4-MeNHCO-THi(2)	Me	nh₂	0	2
697	4-MeNHCO-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
698	4-MeNHČO-Ttíi(2)	Pr	nh₂	0	2
699	4-MeNHCO-Thi(2)	Pr’	nh₂	0	2
700	5-MeNHCO-Thi(2)	H	nh₂	.0	2
701 .	5-MeNHCO-Thi(2)	Cl	nh₂	.0	2
702	5-MeNHCO-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
703	5-MeNHCO-Thi(2)	'Et	nh₂	ó	2
704	5-MeNHCO-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
7.05	5-MeNHCÓ-Thi(2)	Pr’	nh₂	0	2
706	3-(Me)₂NCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
707	3-(.Me)₂NCO-Thi(2)	Cl	nh₂	0	2
708	3-(Me)₂NCO-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
709	3-(Me)₂NCO-Thi(2)	Et	nb₂	0	2

· *

*

• Μ »

000 0 ·

0 0

00

710 711	3-(Me)₂NCO-Thi(2) 3-(Me)₂NCO-Thi(2)	Pr Pr¹	NH-2 nh₂	0 0	2 2
712	4-(Me)₂NCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
7.13	4-(Me)₂NCO-ThÍ(2)	Cl	. nh₂	•0	2
714	4-(Me)₂NCO-Thi(2)	Me	nh₂	0	2
715	4-(Me)₂NCO-Thi(2)	Et	nh₂	0	2
716	4-(Mě)₂NCO-Thi(2)	Pr	nh.₂	0	2
717	4-(Me)₂NCO-Thi(2)	Pri	nh₂	0	2
718	5-(Me)₂NCO-Thi(2)	H	nh₂	0	2
719	5-(Me)₂NCO-Thi(2)	Cl	NH₂	0	2
720	5-(Mc)₂NCO-Tiii(2)	Me	nh₂	0	2
721 -	5-(Me)₂NCO-Tlii(2)'	’ Et	...... _NH2	0	' 2
722	5-(Me)₂NCO-Thi(2)	Pr	nh₂	0	2
723	5-(Me)₂NCO-Thi(2)	Pr’	nh₂	0	2
724	Thi(3)	H	nh₂	0	2
725	Thi(3)	H	nh₂	0	3
726	Thi(3)	H	nh₂	0	4
727	Thi(3)	H	nh₂	,0	5
728	Thi(3)	F	nh₂	0	.2
729	Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
730	Thi(3)	Me	nh₂	0	2
731	Thi(3)	' Et	nh₂	ó	2
732	Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
733	Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2
734	Thi(3)	Bu	nh₂	0	2
735	Thi(3)	Bu’	NH2	0	2
736	Thi(3)	Bu^s	nh₂	0	2
737	Ťhi(3)	Bu¹	nh₂	0	2

9 9* 9 9 9 9 9 * >9 9 99« 9 · 9· *9 · 9« 99 9·9ι9 ·

9 9 9 9 9 9 · · ·· 9 ·9· *· ·· ·«

- 54 r

738	Thi(3)	H	nh₂	S 2
739	Thi(3)	H	NH2	s	3
740	Thi(3)	H	nh₂	s	4
. . 741	Thi(3)	F	nh₂	s	'2
742	Thi(3)	Cl	nh₂	s	2
743	Thi(3)	Me	nh₂	s	2
744	Thi(3)	Et	nh₂	s	2
745	Thi(3)	Pr	nh₂	•s	2
746	Thi(3)	Pr¹	nh₂	s	2
747	Thi(3.)	H	NHMe	0	2
748	Thi(3)	H	NHEt	0	2
.. 749	.. Thi(3j.........	.....H. .	N(Me)₂ .	0.	,2
750	Thi(3)	H	Pip(l)	0	2
751	Thi(3)	H	Mor(4)	0	2
752	2-F-Thi(3)	H	ŇH₂	0	2
753	2-F-Thi(3)	Cl	nh₂	.0	2
754	2-F-Thi(3)	Me	ňh₂	0	2
755	2-F-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
756	2-F-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
757	2-F-Thi(3)	Pr'	nh₂	0	2
758	2-F-Thi(3)	H	nh₂	s	2
759	2-F-Thi(3)	Cl	nh₂	s-	2
760	2-F-Thi(3)	Me	nh₂	s	2
761	2-F-Thi(3)	Et	nh₂	s	2
762	2-F-Thi(3)	Pr	nh₂	s	2
763	2-F-Thi(3)	Pr*	nh₂	s	2
764	4-F-Thi(3)	H	nh₂	0	2
765	4-F-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2

9« 9 99 * · * 9 W 9

99« · · · 9 · »·

9 9 · ♦ » 9 · 9···9 ·

9 9 9 9 9 9 9' · ·« 9 ··· *· ·· ··

766	4-F-Thí(3)	Me	nh₂	0	2
767	4-F-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
768	4-F-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
769	4-F-Thi(3)	Pr¹	nh₂	0	2
770	4-F-Thi(3)	H	nh₂	s	2
771	4-F-Thi(3)	Cl	nh₂	s	2
772	4-F-Thi(3)	Me	nh₂	s	2
773	4-F-Thi(3)	Et	nh₂	s	2
774	4-F-Thi(3)	Pr	nh₂	s	2
775	4-F-Thi(3)	Ppi	nh₂	s	2
776	5-F-Thi(3)	H	nh₂	0	2
777	5-F-Thi(3) -	...... __C1	nh₂	0	' 2
778	5-F-Ťhi(3)	Me	nh₂	0	2
779	5-F-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
780	5-F-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
781	5-F-Thi(3)	ppi.	nh₂	0	2
782	5-F-Tln(3)	H	nh₂	s	2
783	5-F-Thi(3)	Cl	nh₂	s	2
784	5-F-Thi(3)	Me	nh₂	s	2
785	5-F-Thi(3)	Et	nh₂	s	.2
786	5-F-thi(3)	Pr	nh₂	s	2
787	5-F-Thi(3)	Pr’	nh₂	s	2
788	2-Cl-Thi(3)	H	nh₂	0	2
789	2-Cl-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
790	2-Cl-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
.791	2-Cl-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
792	2-Cl-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
793	2-Cl-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2

A * * A A * * * *·

A · · · · A 9 A >·♦ * · • A A ♦ A * ·»· ·· · ··, »· ··

4-CÍ-Thi(3)	H	nh₂	0 2
4-Cl-Thi(3)	Cl	nh₂	0 2
4-Cl-Thi(3)	Me	nh₂	0 2
4-Cl-Thi(3)	Et	nh₂	0 2
4-CI-Thi(3)	Pr	nh₂	Ó 2
4-Cl-Thi(3)	Pr»	nh₂	0 2
5-Cl-Thi(3)	H	nh₂ '	0 2
5-Cl-Thi(3)	Cl	nh₂	0 2
5-Cl-Thi(3)	Me	nh₂	0 2
5-Cl-Thi(3)	Et	nh₂	0 2
5-Cl-Thí(3)	Pr	nh₂	0 2
5-Cl-Tlti(3) -	- _Pri -	nh₂	0 2
4-Me-Thi(3)	H	nh₂	0 2
4-Me-Thi(3)	ci	nh₂	0 2
4-Mě-ThÍ(3)	Me	nh₂	0 2
4-Me-Thi(3)	Et	nh₂	0 2
4-Me,Thi(3)	Pr	nh₂	0 2
4-Me-Thi(3)	Pr»	nh₂	0 2
4-Et-Thi(3)	H	nh₂	0 2
4-Et-Thi(3)	Cl	nh₂	0 2
4-Et-Thi(3)	Me	nh₂	0 2
4-Et-Thi(3)	Et	nh₂	0 2
4-Et-Thi(3)	Pr	nh₂	0 2
4-Et-Thi(3)	Pr»	nh₂	0 2
4-CF₃-Thi(3)	H	nh₂	0 2
4-CFyThi(3)	Cl	nh₂	0 2
4-CF₃-Thi(3)	Me	nh₂	0 2
4-CF₃-Thi(3)	Et	nh₂	0 2

* » « · · ·,»··« ·« • · · » ·'· · · *·· » » • · · ·! · · · * · ·* · ··· ·* »« ··

822 823	4-CF₃-Thi(3) 4-ČF₃-Thi(3)	Pr Pr'	nh₂ nh₂	0 0	2 2
824	4-MeO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
825	4-MeO-Thí(3)	Cl	nh₂	0.	2
826	4-MeO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
827	4-MeO_:Thi(3)	Et	nh₂	0	2
828	4-MeO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
829	4-MeO-Thi(3)	Pr»	nh₂	0	2
830	2-Ph-Thi(3)	H	nh₂	0	2
831	2-Ph-Thi{3)	Cl	nh₂	Θ	2
832	2-Ph-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
833.....	2-Ph-Thi(3)-	- Ef ·	' nh₂ '	0	2
834	2-Ph-Thi(3)	Pr	nh₂ '	0	2
835	2-Ph-Thi(3)	Pr»	nh₂	0	2
836	4-Ph-Thi(3)	H	nh₂	0	2
837	4-Ph-Thi(3)	cí	nh₂	0	2
838	4<Ph-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
839	4-Ph-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
840	4-Ph-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2.
841	4-Ph-Thi(3)	Pr'	nh₂	0	2
842	5-Ph-Thi(3)	H	nh₂	0	2
843	5-Ph-Thi(3)	Cl	nh₂ “x,	0	2
844	5-Ph-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
845	5-Ph-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
846	5-Ph-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
847	•5-Ph-Thi(3)	Pr»	nh₂	0	2
848	2-MeOCÓ-Thi(3)	H	nh₂	0	2
849	2-MeOCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2

• 9 9 9«Í «9 9 9 9 9 • 9 9 β| * · 9 9 99 · · 9 9E 9 · · *99 9 9

9 9. 9lt « · 9 9 9.

9* · 999 99 99 99

850	2-MeOCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
851	2-MeQCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
852	2-MeOCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
853	2-MeOCO-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2
854	4-MeOCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
855	4-MeOCO-Thi(3)	Cl	nh₂	ό	2
856	4-MeOCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
857	4-MeOCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
858	4-MeOCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
859	4-MeOCO-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2
860	5-MeOCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
861 -	5-MeOCO,Thi(3)	cr	nh₂	0”	2
862	5-MeOCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
.863	5-MeOGO-Thi(3)	Et	nh₂	.0	2
864	5-MeOCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
865	5-McOGO-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2
866	2-H₂NCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
867	2-H₂NCO-Thi(3)	Cl	ňh₂	0	2
868	2-H₂NCÓ-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
869	2-H₂NCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
870	2-H₂NCO-Thi(3)	Pr	νή₂	0	2
871	2-H₂NCÓ-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2
872	4-H₂NCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
873	4-H₂NCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
874	4-H₂NCO-Thi(3)	Me	ňh₂	0	2
875	4-H₂NCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
876	4-H₂NCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
87.7	4-H₂NCO-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2

» » »· HVi » i ♦·· » • · · ·! · * · * · · « ·* * · · · ·· ·*· · « • · · ·/’ · · ♦.-· · ·· · ··· ·· «· ·«

878	5-H₂NCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
879	5-H₂NCO-Thi(3)	ei	nh₂	0	2
880	5-H₂NCO-Thi(3)	Me	NH₂	0	2
881	5-H₂NCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
882	5-lI₂NCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
883	5-H₂NCO-Thi(3)	Pr¹	nh₂	0	2
884	2-MeNHCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
885	2-MeNHCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
886	2-MeNHCO-Thi(3)	Me	nh₂	.0	2
887	2-MeNHCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
888	2-MeNHCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
889	2-MeNHC0-Thi(3)	' Pr¹......	-- nh₂- -	Ό	•2
890	4-MeNIiCO-Thi(3)	H	nh₂	0	.2
891	4-McNHČO-Thi(3)	ČI	nh₂	0	2
892	4-MeNHCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
893	4-MeNHCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
894	4-MeNHCO-Thi(3)	Pr	ňh₂	0	2
895	4-MeNHCQ-Thi(3)	_Pťi	nh₂	0	2
896	5-MeNHCO-Thi(3)	H	NH₂	o	2
897	5-MeNHCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
898	5-MeNHCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
899	5-MeNHCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
900	5-MeNHCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
901	5-MeNHCO THi(3)	Pr>	nh₂	0	2
902	2-(Me)₂NCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
903	2-(Me)₂NCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
904	2-(Me)₂NCO-Thi(3)	Me	NH-2	0	2
905	2-(Me)₂NCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2

» *

4 ·

. 4 • ·ι 4

4. , ,

944 ,4

4 4

4. 4 49 ··· 9 4( ¢,

44 '9

9Ó6	2-(Me)₂NCO-Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
907	2-(Me)₂NCO-Thi(3)	Při	nh₂	0	2
908	4-(Me)₂NCO-Thi(3)	H	nh₂	0	2
909	4-(Me)₂NCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
910	4-(Me)₂NCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
911	4-(Me)₂NCO-Thi(3)	Et	nh₂	0	2
912	4<Me)₂NCO-Thi(3)	Pr	nh₂	Q	2
913	4-(Me)₂NCO-Thi(3)	Pr’	nh₂	0	2
914	-5-(Me)₂NCO-Thi(3)	H	nh₂	0 .	2
915	5-(Me)₂NCO-Thi(3)	Cl	nh₂	0	2
916	5-(Me)₂NCO-Thi(3)	Me	nh₂	0	2
91:7	- - - 5-(Me)₂NCO^jThi(.3) ’	Et	nií₂	0'	'2
918	5-(Me)₂NCO Thi(3)	Pr	nh₂	0	2
919	5-(Me)₂NCO-Thi(3f	Pr¹	nh₂	0	2
920	Pyr(2)	H	nh₂	0	2
921	Pyr(2)	H	nh₂	0	2
.922	Pyr(2)	H	nh₂	0	3
923	Pyr(2)	H	nh₂	0	4
924	Pyr(2)	F	:NH₂	0	2
925	Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
926	Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
' 92.7	Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
928	Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
929	Pyr(2)	Pr¹	nh₂	0	2
930	P.yr(2)	Bu	nh₂	0	2
931	Pyr(2)	Bu¹	nh₂	Q	2
932	Pyr(2)	Bu^s	nh₂	0	2
933	Pyi(2)	Bii¹	nh₂	0	2

«I • 4 • · · • L·· ·· ·.. · »· • 4 · ·. 9·' v * ' ·»· 4 ♦

4 4 4 · ·; 4 4.

44. 4 444 44 »4 ··

	- 61 -
934	Pyr(2)	H	nh₂	s	2
935	Pyr(2)	H	nh₂	s	3
936	Pyr(2)	H	ňh₂	s	4
937	Pyr(2)	F	nh₂	s	2
938	Pyr(2)	Cl	nh₂	s	2
939	Pyr(2)	Me	nh₂	s	2
940	Pyr(2)	Et	nh₂	s	2
941	Pyr(2)	Pr	nh₂	s	2
942	Pyr(2)	Pd	nh₂	s	2
943	Pyr(2)	H	NHMe	0	2
944	Pyr(2)	H	NHEt	0	2
945	... Pyr(2).......	H.....	. N(Me)₂.	. 0.	. 2
946	Pyr(2)	H	Pip(l)	0	2
04 7		u.			Π
iZ í f · - ·		A A		vz	X
948	3-F-Pyr(2)	H	NH₂	0	2
949	3-F-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
950	3-F-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
951	3-F-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
952	3-F-Pyr(2)	Pr	NH₂	0	2.
953	3-F-Pyr(2)	Pr'	nh₂	0	2
954	4-F-Pyr(2)	Ή	nh₂	0	2
955	4-F-Pyr(2)	Cl	NH2	0	2
956	4-F-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
957	4-F-Pyr(2)	Ét	nh₂	0	2
958	4-F-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
959	4-F-Pyr(2)	Pr’	νή₂	0	2
960	3-Cl-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
961	3-Cl-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2

·» 9

9 9 9 9 • 9 9 9 ¹ ί 9-999 • 99 9; 9,· · · 99« 9 9

9 9 9 * 9 ·.·-· 9

962	- 62 -	··, · *«· »·	t * ·. 2
3-Cl-Pyr(2)	Me	nh₂	0
963	3-Čl-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
964	3-Cl-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
965	3-Cl-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2
966	4-Cl-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
967	4-Cl-Pyr(2).	Cl	nh₂	0	2
968	4-Cl-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
969	4-Cl-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
970	4-Cl-P.yr(2)	Pr	nh₂	0	2
971	4-Cl-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2
972	4-Me-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
973	..... 4-Me-Eyr(2)........	. Cl .	.......nh₂. ,.	.. 0	2 -
974	4-Me-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
975	4-Me-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
976	4-Me-Pyr{2)	Pr	nh₂	0	2
977	4-Me-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2
978	4-Et-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
979	4-Et-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
980	4-Et-Pyr(2)	Me	nh₂	•0	2
981	4-Et-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
982	4-Et-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
983	4-Et-Pyr{2)	Pr’	nh₂	0	2
984	4-CF₃-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
985	4-CF₃-Pyr(2)	Cl	•nh₂	0	2
986	4-CF₃-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
987	4-CF₃-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
988	4-CF₃-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
989	4-CF₃-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2

« φ * · • ' φ φ φ φ φ φ · · • » . · »·· » • φ φ. φ.

		- 63 -	*· »»	«·	• Φ
990	4-MeO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
991	4-MeO-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
992	4-Me0-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
993	4-MeO-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
994	4-Me0-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
995	4-MeO-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2
996	3-Ph-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
.997	3-Ph-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
998	3-Ph-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
999	3-Ph-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
1000	3-Ph-Pyr(2)	Pr	NH?	0	2
1001	3-Ph-Pyr(2) -	Pr’	nh₂ -	- 0	-2
1002	4-Ph-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
1003	4-Ph-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
1004	4-Ph-Pyr(2)	Me	NH?	0	2
1005	4-Ph-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
1006	4-Ph-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
1007	4-Ph-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2
1008	3-MeOCO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
1009	3-Me0C0-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	.2
1010	3-MeOCO-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
1011	3-MeOCO-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
1012	3-MeOCO-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
1013	3-MeOCO-Pyr(2.)	Pr’	nh₂	0	2
1014	4-MeOCO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
1015	4-MeOCO-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
1016	4-MeOCO-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
1017	4-MeOCO-Pyr(2)	Et	nh?	0	2

• * • · • «· · · · · · · • · ♦ · · ·

	- 64 -	·« · ··· i	* *'9
1018	4MeOCO-Pyr(2)	Pr	NH₂	G	2
1019	4-MeOCO-Pyr(2)	Pr*	nh₂	0	2
1020	3-H₂NCO-Pyř(2)	H	nh₂	0	2
1021	3-H₂NCO-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
1022	3-H₂NCO-Pyr(2)	Me	nh₂	0	2
1023	3-H₂NCO-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
1024	3-H₂NCO4>yr(2)	Pr	nh₂	0	2
1.025	3-H₂NCO-Pyr(2)	Pr*	nh₂	0	2
1026	4-H₂NCO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
'1027	4-H₂NCO-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
1028	4-H₂NČO-Pyr(2)	Me	nh₂	G	2
-1029	4-H₂NCG-Pyr(2).......	Et- -	nh₂	0-	2 -
1030	4-H₂NCÓ-Pyr(2)	Pr	nh₂	0	2
ΪΟ3Ί	’4-H₂NCO-Pyr(2) ’	Pr*	nh₂	0	2
1032	3-MeNHCO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
1033	3-McNHCO-Pyr(2)	Cl	ňh₂	0	2
1034	3-McNHCO-Pyr(2)	Me	nh₂	G	2
1035	3-MeNHCO-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
1036	3-MeNHCO-Pyr(2)	Pr	νή₂	0	2
1.037	3-MeNHGO-Pyr(2)	Pr’	nh₂	0	2
1038	4-MeNHCO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
1039	4-MeNHCO-Pyr(2)	Cl	nh₂	0	2
1040	4-McNHCO-Pyr(2)	Me	νή₂	0	2
1041	4-MeNHCO-Pyr(2)	Et	nh₂	0	2
1042	4-MeNHCO-Pyr(2)	Pr	ňh₂	0	2
1043	4-MeNHCO-Pyr(2)	Pr*	nh₂	0	2
1044	3-(Me)₂NCO-Pyr(2)	H	nh₂	0	2
1045	3-(Me)₂NCO-Pyr(2)	Cl	NH-2	0	2

1046	3-(Me)₂NCO-Pyr(2)
1047	3-(Me)₂NCO-Pyr(2)
1048	3-(Me)₂NČO-Pyr(2)
1049	3-(Me)₂NCO-Pyr(2)
1050 1051	4-(Me)2ŇCO-Pyr(2) 4-(Me)₂NC0-Pyr(2)
1052	4-(Me)₂NCO-Pyr(2)
1053 1054	4-(Me)₂NČO-Pyr(2.) 4-(Mc)₂NCO-Pyr(2)
1055	4-(Me)₂NCO-Pyr(2)
1056	Pyr(3)
1057	.. Pyr(3)..... .
1058	Pyr(3)
. ,Ι·ΛΓΛ ...	-Pyr(3) ’ ~
1060	Pyr(3)
1061	Pyr(3)
1062	Pyr(3)
1063	Pyr(3)
1064	Pyr(3)
1065	Pyr(3)
1066	Pyr(3)
1067 '	P.yr(3)
1068	Pyr(3)
1069	Pyr(3)
.1070	Pyr(3)
1071	Pyr(3)
1072	Pyr(3)
1073	Pyr(3)

65 -	» · * W 9*9 • 9 · 9 «49 9· 9 9	9 9 9 9*9 9 9 9 9 9 9 «9	9 9 • 9 999 « 9 « 99 9
Me	NH₂	0	2
Eí	nh₂	•0	2
Pr	nh₂	0	2
Pr»	nh₂	0	2
H	nh₂	0	2
Cl	nh₂	0	2
Me	nh₂	0	2
Et	nh₂	0	2
Pr	nh₂	0	'2
Pr’	nh₂	0	2
H	nh₂	0	2
H. .	.......nh₂ ..	. 0	-2--'
H	nh₂	0	3
Ή' '	nh₂	0	4
F	nh₂	0	2
Cl	nh₂	0	2
Me	nh₂	0	2
Et·	nh₂	0	2
Pr	nh.₂	0	2
Pr’	nh₂	0	2
Bu	nh₂	0	2
Bu*	nh₂	‘0	2
Bu^s	nh₂	0	2
But	nh₂	0	2
H	nh₂	s	2
H	nh₂	s	. 3
H	nh₂	s	4
F	nh₂	s	2

• ·

	- 66 -	« ·99 9 9	• » 9 9
1074	Pyr(3)	Cl	nh₂	s	2
1075	Pyr(3)	Me	nh₂	s	2
1076	Pyr(3)	Et	nh₂	s	2
1077	Pyr(3.)	Pr	nh₂	s	2
1078	Pyr(3)	Pr’	nh₂	s	2
1.079	Pyr(3)	H	NHMe	0	2
1080	Pyr(3)	H	NHEt	0	2
1081	Pyr(3)	H	N(Me)₂	0	2
1082	Pyr(3)	H	Pipd)	0	2
1.083	Pyr(3)	H <	Mor(4)	θ	2
1084	2-F-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1085	2-F-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1086	2-F-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1087 _	2-F-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1088	2-F-Pyr(3)	Pr	NH₂	0	2
1089	2-F-Pyr(3)	Pr*	nh₂	ó	2
1090	4-F-Pyr(3,)	H	nh₂	0	2
1091	4-F-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1Ό92	4-F-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1093	. 4-F-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1094	4-F-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1095	4-F-Pyr(3)	Pr*,	nh₂	Ό	2
1,096	2-Cl-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1097	2-Cl-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1098	2-Cl-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1099	2-Cl-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1100	2-Cl-Pyr(3)	Pr	nh₂	Ó	.2
1101	2-CbPyr(3)	Pr'	nh₂	0	2

• 9 ··· 9 9 9

	- 67 -	·· * 999*9 99
4-Cl-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
4-Cl-Pýr(3)	Cl	nh₂	0	2
4-CI-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
4-Cl-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
4-Cl-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
4-Cl-P.yr(3)	Pr'	nh₂	0	2
4-Me-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
4-Me-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
4-Me-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
4-Mc-Pyr(3)	Et	níi₂	0	2
4-Me-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
4-Me-Pyr(3)	.. . Pr¹	nh₂. .	.....Ό	.2
4-Et-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
4=ÉěPyr(3)		x re r iVM₂	0	2
4-Et-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
4-Et-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
4-Et-Pyr(3)	Pr	. NH₂	0	2
4-Et-Pyr(3)	Pr'	nh₂	0	2
4-CF₃-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
4-CF₃-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
4-CF₃-Pyr(3)	Me	NH₂	0	2
4-CF₃-Pyi(3)	Et '	nh₂	0	2
4-CF₃-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
4-eF₃-Pyr(3)	Př'	nh₂	0	2
4-MeO-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
4-MeO-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
4-MeO-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
. 4-MeO-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2

9 * »·

0 0 0 0 0 0 0 00 0 00 00 000 0 · 000 0 · · 000

1130	4-MeO-Pyr(3)	- 68 - Pr	• 0 4 00 0 00 nh₂	0 0 0	0 0 2
1131	4-MeO-Pyr(3)	Pr’	nh₂	0	2
1132	2-Ph-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1133	2-Ph-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1134	2-Ph-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1135	2-Ph-Pyr(3)	Et	•nh₂	0	2
1136	2-Ph-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1137	2-Ph-P.yr(3)	Pr’	nh₂	0	2
1138	4-Ph-Pyř(3)	H	nh₂	0	2
1139	4-Ph-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
3140	4-Ph-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
'1.141 ... .	4-Ph-Pyr(3)	^Et	NH₂ ..	0	2
1142	4-Ph-Pyr(3)	Er	nh₂	0	2
ν ».« ..	..A· ΤΊΤ.		ΧΤΧΙ_Λ	n	9
1 Τ'» J -	H-riHrýip)	” Pr*			'X.
1144	2-MeÓCO-Pyr(3)	H	ňh₂	0	2
1145	2-MeOCO-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1146	2-MeOCO-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1147	2-MeOCO-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1148	2-MeOCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1149	2-MeOCO-Pyr(3)	Pr’	nh₂	0	2
1150.	4-MeOCO-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1151	4-MéOCO-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1152	4-MeOGO-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1153	4-MeOCO-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1154	4-MeOCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1155	4-MeOCO-Pyr(3)	p_ťi	nh₂	0	2
1156	2-H₂NCO-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1157	2-H₂NCO-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2

• to • · « • · · • · « , - _ ·· · «*· ·· ·· *·

1158	2-H₂NCO-Pyr(3)	Me	NH₂	0	2
1159	2-H₂NCG-Pyr(3)	Et	nh₂	0	.2
1160	2-H₂NCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1161	2-H₂NCO-Pyr(3)	Pří	nh₂	G	2
1162	4-H₂NCG-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1163	4-H₂NÚO-Pyr(3)	Cl	nh₂	G	2
1164.	4-H₂NCO-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1165	4-H₂NCO-Pyr(3)	Et	nh₂	G	.2
1166	4-H₂NCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1167	4-H₂NCO-Pyr(3)	Pr’	nh₂	0	2
1168	2-McNHCO-Pyr(3)	H	νή₂	0	2
1169	2-MeNHCO-Pyr(3)·. -	.Cl .	- NH2	0	2
1170	2-MeNHCO-Pyr(3.)	Me	nh₂	ó	2
1171'	2-MeNHCO-Pyr(3)	B	nh₂	VJ	X
1172	2-MeNHCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1173	2-MeNBCO-Pyr(3)	Pr’	NM-2	0	2
1174	4-MeNHCO-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1175	4-MeNHCO-Pyr(3)	Cl	nh.₂	0	2
1176	4-MeNHCO-Pyr(3)	Me	nh₂	G	2
1177	4-MeNHCO-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1178	4-MeNHCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1179	4-MeŇHCO-Pyr(3)	Pr’	nh₂	0	2
1180	2-(Me)₂NCO-Pyr(3)	H	nh₂	0	2
1181	2-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1.182	2-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Me	nh₂	0	2
1183	2-(Mc)₂NCG-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1184	2-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1185	2-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Pr’	nh₂	0	2

» ·

1186	4-(Me)₂NCO-Pyř(3j	H	nh₂	0	2
1187	4-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Cl	nh₂	0	2
1188	4-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Me	. nh₂	0	2
1189	4-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Et	nh₂	0	2
1190	4-(Me)₂NCO-Pyr(3)	Pr	nh₂	0	2
1191	4-(Mé)₂NCO-Pyr(3)	Pr’	nh₂	0	2
1192	Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1193	Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1194	Pyr(4)	H	nh₂	0	3
1195	Pyr(4)	H	nh₂	0	4
1196	Pyi(4)	F	nh₂	0	2
1197	- Pyr(4j............	Cl	- NH₂-- . -	0 -	- 2.
1198	Pyr(4.)	Me	NH₂	0	2
1199	Pyr(4)	‘ Ét	nh.₂	0	,2
1200	Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
1201	Pyr(4)	Pr’	nh₂	0	2
1202	Pyr(4)	Bu	nh₂	0	2
1203	Pyr(4)	Bu’	nh₂	G	2
1204	Pýr(4)	Bu^s	NH-2	0	2
1206	Pyr(4)	Bu^ř	nh₂	0	2
1207	Pyr(4)	H	nh₂	s	2
1208	Pyr(4)	H	NH2	s	3
1209	Pyr(4)	H	nh₂	s	4
1210	Pyr(4)	F	nh₂	S	2
1211	Pyr(4)	Cl	nh₂	s	2
1212	Pyr(4)	Me	nh₂	s	2
1213	Pyr(4)	Et	NH2	s	2
1214	Pyr(4)	Pr	nh₂	s	2

	- 71 -	* 9 · 9 9 · « · · · · · · • · 9 · · • · 9 99···	• ♦ · • 9 · 9 · • · • · <
1215	Pyr(4,)	Pr'	nh₂	s	2
1216	Pyr(4)	H	NHMe	0	2
1217	Pyr{4)	H	NHEt	0	2
.1218	Pyr(4)	H	N(Me)₂	0	2
1219	Pyr(4)	H	Pip(l)	0	2
1220	Pyr{4)	H	Mor(4)	0	2
1221	2-F-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1222	2-F-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	2
1223	2-F-Pvr(4)	Me	nh₂	0	2
1224	2-F-Pyr(4)	Et	ňh₂	0	2
1225	2-FrPyr(4)	Pr	nh₂	0	2
1226	2-F-Pyr(4)	Pr'	nh₂	0	2
1227	3-F-Pyr(4)	H	nh₂	G	2
1228,	, 3-F-Pyr(4)	. ...ci	nh₂	0	2
1229	3-F-Pyr(4)	Me	nh₂	G	2
1230	3-F-Pyr(4)	Et	nh₂	o	2
1231	3-F-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
1232	3-F-Pyr(4)	Pr'	nh₂	0	2
1233	2-Cl-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1234	2-Cl-Pyr(4)	Cl	NH₂	0	2
1235	2-CI-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1236	2-Cl«Pyr(4)	Et	,nh₂	0	•2
1237	2-Cl-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
123,8	2-Cl-Pyr(4)	Pr'	nh₂	0	2
1239	3-Cl-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1240	3-Cl-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	2
1241	3-Cl-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1242	3-Cl-Pyr(4)	Et	nh₂	0	2

9 9 999 «««« • 99 9 9 « 9 · ··«9 9

1243	- 72 -	« 9 · 9 9 9 nh₂	9« 0	• 9 2
3-Cl-Pyr(4)	Pr
1244	3-Cl-Pyr(4)	Pd	nh₂	0	2
1245	3-Me-Pyr(4)	H	nh₂	ó	2
1246	3-Me-Pyr(4.)	Cl	nh₂	0	,2
1-247	3-Me-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1248	3-Me-Pyr(4)	Et	nh₂	0	2
1249	3-Me-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
1250	. 3-Me-Pyr(4)	Pr’	nh₂	0	2
1251	3-Ét-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1252	3-EťPyr(:4)	Cl	nh₂	0	2
1253	3-Et-Pyr(4)	Me	νή₂	0	2
1254 ..	. 3-Et-Pyr(4).......	Et	nh₂	0	2 .
1255	3-Et-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
1256	² 3-Et-Pyr(4)	Př’	XTTJ- -1ΥΛ1._Ζ	n • vy	2 .
1257	3-CF₃-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1258	3-CF₃-Pyr(4)	Cl	nh₂	Θ	2
1259	3-CF₃-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1260	3-'CF₃-Pyr(4)	Et	nh₂	0	2
1261	3-CF₃-Pyr(4)	Pr	νή₂	0	2
1262	3-CF₃-Pyr(4)	Pr’	nh₂	0	2
1263	3-MeO-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1264	3-MeO-Pyř(4) ’	Cl	nh₂	0	2
1265	3-MeO-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1266	3-MeO-Pyr(4)	Et	nh₂	G	.2
1267	3-MeO-Pyr(4)	Př	nh₂	0	2
1268	3-MeO-Pyr(4)	Pr’	nh₂	G	2
1269	2-Ph-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1270	2-Ph-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	2

« · · · * * » *· * · · · · · · * ···· · • · · · · · · · ·

1271	2-Ph-Pyr(4)	Me	nh₂
1272	2-Ph-Pyr(4)	Et	nh₂
1273	2~Ph-Pyr(4)	Pr	nh₂
1274	2-Ph-Pyr(4)	_Pri	nh₂
1275	3-Ph-Pyr(4)	H	nh₂
1276	3-Ph-Pyr(4)	Cl	nh₂
1277	3-Ph-Pyr(4)	Me	nh₂
1278	3-Ph-Pyi(4)	Et	nh₂
1279	3-Ph-Pyr(4)	Pr	nh₂
1280	3-Ph Pyr(4)	ρ_Γί	nh₂
1281	2-MeOCO-Pyr(4.)	H	nh₂
1-282 -	2-MeOCO-Pyr(4) -	- Cl.....	nh₂
1283	2-MeOCO-Pyr(4)	Me	nh₂
1284'	^L 2-MeOCO-Pyr(4)	“Et ,	nh₂
1285	2-MeOCO-Pyr(4)	Pr	nh₂
1286	2-MeQCO-Pyr(4)	Pr’	nh₂
1287	3-MeOCO-Pyr(4)	H	nh₂
1288	3-MeOCO-Pyr(4)	Cl	ΝΉ2
1289	3-MeOCO-Pyr(4)	Me	nh₂
1290	3-MeOCO-Pyr(4)	Et	nh₂
1291	3-McOCO-Pyr(4)	Pr	nh₂
1292	3-MeOCO-Pyr(4)	Pr’	nh₂
1293	2-H₂NCO-Pyr(4)	H	nh₂
1294	2-H₂NCO-Pyr(4)	Cl	nh₂
1295	2-H₂NČO-Pyr(4)	Me	nh₂
1296	2-H₂NCO-Pýr(4)	Et	nh₂
1.297	2-H₂NCO-Pyr(4)	Pr	nh₂
1298	2-H₂NCO-Pyr(4)	Pr’	nh₂

O 2

Ó 2

O 2

0.....2

O 2

O

O 2

2

O 2

Ó 2

O 2 • · 4 ·«· 4 4 «4 • «4 · 4« 44 4444 • 44 44« 44 · 4 4 4 4 «4 44 4 4

1299	3-H₂NCO-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1300	3-H₂NCÓ-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	2
13Q1	3-H₂NCO-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1302	3-H.₂NCO,Pyr(4)	Et	nh₂	0	2
1303	3-H₂NCO-Pyr(4)	Pr	nh.₂	0	2
13.04	3-H₂NCO-Pyr(4)	Pr'	nh₂	0	2
1305	2-MeNHCO-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1306	2-MéNHCO-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	2
1307	2-MeNHCO-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1308	2^MeNHCO-Pyr(4)	Et	^: nh₂	0	2
1309	2-MeNHCO-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
-1310 -	. 2-MeNHCO-Pyr(4)	- Pr'-.....-	,W2...	0	2
1311	3-MeNHCO-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1312	' 3-MeNHCO-Pyr(4)	....... z-ií . - Cl	\ TT T_ 1ΝΓΙ2	r\ uz	o
1313	3-MeNHCO-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1314	3-MeNHCO-Pvr(4)	Et	nh₂	0	2
1315	3-MeNHCO-Pyr(4)	Pr	nh₂	-0	2
1316	3-MeNHCO-Pyr(4)	Pr'	nh₂	.0	2
'1317	2-(Me)₂NCO-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1318	2-(Me)₂NCO-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	2
1319	2-(Mc)₂NCO-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1320	2-(Me)₂NCO-Pyr(4)	Et	nh₂	0	2
1321	2-(Me)₂NGO-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
1322	2-(Me)₂NCO-Pyr(4)	Pr'	nh₂	0	2
1323	3-(Me)₂NCO-Pyr(4)	H	nh₂	0	2
1324	3-(Me)₂NCO-Pyr(4)	Cl	nh₂	0	.2
1325	3-(Me)₂NCO-Pyr(4)	Me	nh₂	0	2
1326	3-(Me)₂NCO-Pyr(4)	Et	nh₂	0	2

* 9 1» 9 9. 99 • · * · A · · · ··· · ·

-	75 -	9 9 9 ·♦ 9 9 9	• 9	9 1
3<Me)₂NČO-Pyr(4)	Pr	nh₂	0	2
3-(Me)₂NCO-Pyr{4)	Pr»	nh₂	0	2
Pyrazinyl(2)	H	nh₂	0	2
Pyrazinyl(2)	Cl	nh₂	0	2
Pyrazinyl(2)	Me	nh₂	0	.2
Pyrázinyl(2)	Et	nh₂	0	2
P.yrazinyl(2)	Pr	nh₂	0	2
Pyrazínyl(2)	Pr'	nh₂	0	2
Pyrimidinyl(2)	H	nh₂	0	2
Pyrimidinyl(2)	Cl	nh₂	0	2
Pyrimidinyl(2)	Me	nh₂	0	2
Pyrimidinyl(2)	Et	nh₂	0	2
Pyrimidinyl(2)	Pr	ňh₂	0	2
' t~»_ .1Z.ON		MTT-i	0	2
*ryniiiiuiiiyivy Pyridazinyl(3)	Pr’ H	... .. * nh₂	0	2
Pyridazinyl(3)	ČI	nh₂	0	2
Pyridazinyl(3)	Me	nh₂	0	2
Pyridazinyl(3)	Et	nh₂	0	2
Pyridazinyl(3)	Pr	nh₂	0	2
Pyridazinyl(3)	Pr’	nh₂	0	2
Ph	H	NHAc	0	2
Ph	H	NHMoc	0	2
Ph	H	NHBz	0	2
Ph	H	Pyrd(l)	0	2
Ph	H	Piž(l)	0	2
Ph	Cl	NHAc	0	2
Ph	Cl	NHMoc	0	2
Ph	Cl	ŇHBz	0	2
Ph	Cl	Pyrd(i)	0	2

• · *

9 9

V

9 · » 99

9 99 9999 9 · 9 »0.9'

9 9 9 9 9'9

1356 1357	Ph Ph	Cl Br	Piz(l.) nh₂	0 0	2 2
1358	Ph	Br	nh₂	S	2
1359	Ph	I	nh₂	0	2
1360	Ph	I	NH₂	S	2
1361	Ph	Et	NHAc	0	2
1362	Ph	Et	NHMoc	0	2
1363	Ph	Et	NHBz	0	2
1364	Ph	Ét	Pyrd(l)	0	2
1365	Ph	Et	PiZ(l)	0	'2
1366	Ph	Pr	NHAc	0	2
.1367	Ph	Pr	NHMoc	0	2
1368	• _Ph . ......	.......Pr- -	- NHBz.....	0 -	2.
1369	Ph	Pr	Pyrd(l)	0	2
i «η *τλ ..	m.	.......D-	ρ;,πλ	n	7
i J / υ	rn	11·
1371	Ph	Pr'	NHAc	0	2
1372	Ph	Pr’	NHMoc	0	2
1373	Ph	Pr¹	NHBZ	0	2
1374	Ph	Pr'	Pyrd(l)	0	2
1375	Ph	Při	Piz(l)	0	2
1376	Ph	Bti'	NHAc	0	2
1377 '	Ph	Bu*	NHMoc	0	2
1378 ·	Ph	Bu*	NHBz	Ό	2
1379	Ph	Bu*	Pyrd(l)	0	2
1380	Ph	Bu¹	Piz(l)	0	2
1381	Ph	Bu*	NHAc	0	2
1382	Ph	Bu¹	NHMoc	0	2
'1383	Ph	Bu¹	NHBz	0	2
1384	Ph	Bu¹	Pýrd(l)	0	2

• * · «·» · « t* φ · · · · #«· ·φ· · « • · · ♦ · · · « · ·« · ·«· ·« ·· ·*

1385	Ph	Bu^l	Piz(l)	0	2
1386	Ph	Pn	nh₂	0	2
1387	Ph	Pn	nh₂	s	2
1388	Ph	Hex	nh₂	0	2
1389	Ph	Hěx	nh₂	s	2
1390	Ph	1-Cl-Et	nh₂	0	2
1391	Ph	1-CUEt	nh₂	s	2
1392	Ph	All .	nh₂	0	2
1393	Ph	All	nh₂	s	2
1394	Ph	Pre’	nh₂	0	2
1395	Ph	Pre’	nh₂	s	2
1396	. . _ph... ....	-........Bun(-2) -	•nh₂.......	0	2·
1397	Ph	Bun(2)	nh₂	s	2
1398	Ph	Prg	NH₂ '	0	2
1399	Ph	Pfg	nh₂	s	2
1400	Ph	Pí*⁵	nh₂	0	2
1401	Ph	._Prc	nh₂	s	2
1402	Ph	Pn^c	nh₂	0	2
1403	Ph	Pn^G	nh₂	s	2
1404	Ph	Pen^c(2)	nh₂	0	2
1405	Ph	Pen^c(2)	nh₂	s	2
1406	Ph	* CN	nh₂	0	2
1407	Ph	CN	nh₂	s	2
1408	Ph	COOH	nh₂	0	2
1409	Ph	COOH	nh₂	s	2
1410	Ph	Ac	nh₂	0	2
1411	Ph	Ac	nh₂	s	2
1412	Ph	COOMe	nh₂	0	2

• · ·. · · · «·»· « · · · ···· ···· « • · · · · · *« * ·· * ··· · ··

1413	Ph	COOMe	NH₂	s	2
1414	Ph	CONH₂	NH2	0	2
1415	Ph	CONH₂	nh₂	s	2
1416	Ph	CONHMe	nh₂	0	2
1417	Ph	CONHMe	nh₂	s	2
1418	2,4-diF-Ph	Br	nh₂	0	2
1419	2,4-diF-Ph	I	nh₂	0	'2
1420	2,4-diF-Ph	Pn	nh₂	0	2
1421	2,4-diF-Ph	Hex	nh₂	0	2
1422	2,4-diF-Ph	1-Cl-Et	nh₂	0	2
1423	2,4₇diF-Ph	AU	nh₂	0	2
1424 -	2;4-diF-Ph.....	Pře’	nh₂.	. .. 0	2.
1425	2,4-di.F-Ph	Bun(2)	nh₂	0	2
1426	2,4-diF-Ph		nh₂	0	2
1427	2,4-diF-Ph	_Prc	nh₂	0	2
1428	2,4-diF-Ph	Pn^c	nh₂	0	2
1429	2,4-diF-Ph	Pen^c(2)	nh₂	0	2
M30	2,4-diF-Ph	CN	nh₂	0	2
1431	2,4-diF-Ph	COOH	nh₂	0	2
1432	2,4-diF-Ph	Ac	nh₂	0	2
1433	2,4-diF-Ph	COOMe	nh₂	0	2
1434	2,4-diF-Ph	CÓNH2	nh₂	ó	'2
1435	2,4-diF-Ph	CONHMe	nh₂	0	2
1436	2,4-diF-Ph	Br	nh₂	s	2
1437	2,4-diF-Ph	I	nh₂	s	2
1438	2,4-diF-Ph	Pn	nh₂	s	2
1439	2,4-diF-Ph	Hex	nh₂	s	2
1440	2,4-diF-Ph	1-Cl-Et	nh₂	s	2

V v • 9• · 9 • · »9

W V V.

9- 9 .9 9:

999 · ·

9 · • 9 9·

1441	2,4-diF-Ph	AH	nh₂	s	2
1442	2,4-diF-Ph	Pře’	nh₂	s	2
1443	2,4-diF-Ph	Bun(2)	nh₂	s	2
1444	2,4-diF-Ph	Prg	nh₂	s	2
1445	2,4-diF-Ph	Pi-c	nh₂	s	2
1446	2,4-diF-Ph	Pn^c	nh₂	s	2
1447	2,4-diF-Ph	Pen^c(2)	nh₂	s	2
1448	2,4-diF-Ph	ČN	nh₂	s	2
1449	2,4-diF-Ph	COOH	nh₂	s	2
1450	2,4-diF-Ph	Ac	nh₂	s	2
1451	2,4-diF-Ph	COOMe	nh₂	s	2
1452 -	- 2,4-diF-Ph-	-C0NH₂	nh₂-.	s	-2-
1453	2,4-diF-Ph	CONHMe	nh₂	s	2
1454	2-Cl-Ph	Br	nh₂	0	2
1455	2-Cl-Ph	I	nh₂	0	2
1456	2-Cl-Ph	Pn	nh₂	0	2
1457	2-Cl-Ph	Hex	nh₂	0	2
1458	2-Cl-Ph	1-Cl-Et	nh₂	0	2
1459	2-Cl-Ph	All	nh₂	0	2
1460	2-Cl-Ph	Bun(2)	nh₂	0	2
1461	2-Cl-Ph	Pre’	nh₂	0	2
1462	‘ 2-Cl-Ph	Prg	nh₂	0	2
1463	2-Cl-Ph	_Prc	nh₂	0	2
1464	2-Cl-Ph	Pn^e	nh₂	0	2
1465	2-Cl-Ph	Pen^c(2)	nh₂	0	2
1466	2-Cl-Ph	CN	nh₂	0	2
1467	2-Cl-Ph	COOH	nh₂	0	2
1468	2-Cl-Ph	Ac	nh₂	0	2

• · · • · · » » » »· ·' • · · · * ·» • · · ·) ··* ·Ι 4 4 4 4> 4 4. 4

4441 44 4· 44

1469	2-Cl-Ph	COOMe	nh₂	0	2
1470	2-Cl-Ph	CONH₂	nh₂	0	2
1471	2-CI-Ph	CONHMe	nh₂	0	2
1472	2-Cl-Ph	Br	. nh₂	s	2
1473	2-ci-Ph	I	nh₂	s	2
1474	2-Cl-Ph	Pn	nh₂	s	2
1475	2-Cl-Ph	Hex	nh.₂	s	2
1476	2-Cl-Ph	1-Cl-Ét	nh₂	s	2
1477	2-Gl-Ph	All	nh₂	s	2
1478	2-Cl-Ph	Bun(2)	nh₂	s	2
1479	2-Cl-Ph	Préi	nh₂	s	2
1480	2-ei-Ph	....... -Prg......	nh₂ -	s	2
1481	2-Cl-Ph	_Pre	NH2	s	2
1482	2-Cl-Ph	Pn^c	nh₂	s	2
1483	2-CEPh	Pen^c(2)	nh₂	s	2
1484	2-Cl-Ph	CN	NH₂	s	2
1485	2-Cl-Ph	COOH	nh₂	s	2
1486	2-Cl-Ph	Ac	nh₂	s	2
1487	2-Cl-Ph	COOMe	nh₂	s	2
1488	2-Cl-Ph	conh₂	nh₂	s	2
1489	2-cm	CONHMe	nh₂	s	2
1490	4-Cl-Ph	Br	nh₂	0	2
1491	4-Cl-Ph	I	nh₂	0	2
1492	4-Cl-Ph	Pn	nh₂	0	2
1493	4-Cl-Ph	Hex	nh₂	0	2
1.494	4-Cl-Ph	1-Cl-Et	nh₂	0	2
1495	4-Čl-Ph	All	nh₂	0	2
1496	4-Cl-Ph	Bun(2)	nh₂	0	.2

Θ1 • · «· ··'«*·« • · * 9/ · · ·’·,*·** · • 99 9. · 9 9 9. » • · 9 999 ·· ♦ · ·«

1497	4-Cl-Ph		Pre’	nh₂	0	2
1498	4-Cl-Ph		Prg	nh₂	0	2
1499	4-Cl-Ph		Př	nh₂	0	2
1500	4-Cl-Ph		Pn^c	nh₂	0	2
1501	4-CÍ-Ph		Peri^c(2)	nh₂	0	2
1502	4-Cl-Ph		CN	nh₂	0	2
1503	4-Cl-Ph		COOH	nh₂	0	2
15.04	4-CÍ-Ph		Ac	nh₂	0	2
.1505	4-CÍ-Ph		COOMe	nh₂	0	2
1506	4-Cl-Ph		conh₂	nh₂	0	2
1507	4-Cl-Ph		CONHMe	nh₂	0	2
-1508	4-CÍ-Ph ......		- Br < -	- nh ₂ -	S··	-2
1509	4-Cl-Ph		i	nh₂	s	2
1510	4-Cl-Ph	...... ·-	Pn	nh₂	s	2
1511	4-Cl-Ph		Hex	nh₂	s	2
1512	4-Cl-Ph		1-Cl-Et	nh₂	s	2
1513	4-CPPh		All	nh₂	s	2
1514	4-Cl-Ph		Bun{2)	nh₂	s	2
1515	4-Cl-Ph		Pře’	nh₂	s	2
1516	4-Cl-Ph		Prg	NH-2	s	2
1517	4-Cl-Ph		Př	nh₂	s	2
1518	4-Cl-Ph		Pn^c	nh₂	s	2
1519	4-Cl-Ph		Pen^c(2)	nh₂	s	2
1520	4-Cl-Ph		CN	nh₂	s	2
1521	4-Cl-Ph		ČOÓH	nh₂	s	2
1522	4-Cl-Ph		Ac	nh₂	s	2
1523	4-Cl-Ph		COOMe	nh₂	s	2
1524	4-Cl-Ph		CONH₂	nh₂	s	2

• φ

ΦΙ φ « φ · φ · φ

φ

Φ φ ·ι·ι *··ι · Φ ' Φ' 1. Φ

		- 8.2 - ·* *	«·>	·♦ Φ·
1525	4-Cl-Ph	CONHMe	nh₂	s	?
1526	2,3-diCl-Ph	H	nh₂	0	2
1527	2,3-diCl-Ph	Cl	nh₂	0	2
1528	2,3-diCl-Ph	Et	nh₂	0	2
1529	2,3-diCl-Ph	Pr	nh₂	0	2
1530	2,3-diCl-Ph	Pr’	nh₂	0	•2
1531	2,3-diCl-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1532	2,3-diCl-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1533	. 2,3-čiCl-Ph	H	nh₂	s	2
1534	2,3-diCl-Ph	Cl	nh₂	s	2
1535	2,3-diGl-Ph	Et	nh₂	s	2
1536	2,3-diCl-Ph	Pí.......	nh₂ .	... s .	2
1537	2,3-diCl-Ph	Pr’	nh₂	s	2
ι ςίβ 1 _» Ο '	o.T.ziíri· nu U	Bu’	ΛΓΓΤ l\n₂	0	2
1539	2,3-diCl-Ph	Bu’	nh₂	S	2
1540	2,4-diCl-Ph	Br	nh₂	0	2
1541	2,4-diCl-Ph	I	nh ₂	0	2
1542	2,4-diCbPh	Pn	nh₂	0	2
1543	2,4-diCl-Ph	Hex	nh₂	0	2
1544	2,4-diCl-Ph	1-Cl-Et	nh₂	0	2
1545	2,4-diCl-Ph	All	nh₂	0	2
1546	•2,4-diCUPB	Buií(2)	nh?	0	2
1547	2,4-diČbPh	Pře’	nh₂	0	2
1548	2,4-diCl-Ph	Prg	NH?	0	2
1549	2,4-diCl-Ph	Pr⁰	nh₂	0	2
1550	2,4-diCUPh	Pn^c	nh₂	0	2
1551	2,4-diCl-Ph	Pen^c(2)	nh₂	0	2
1552	2,4-diCl-Ph	CN	NH?	0	2

• · · · » · · • · · «i ·«· * * • · · . · · * »·· ·· ·· *·

1553	2,4-diCl-Ph	COOH	NH₂	0	2
1554	2,4-diCl-Ph	Ac	nh₂	0	2
1555	2,4-diCl-Ph	•COOMe	nh₂	0	2
1556	2,4-diCl-Ph	CONH₂	nh₂	0	2
1557	2,4-diCl-Ph	CONHMe	nh₂	0	2
1558	2,4-diCl-Ph	Br	nh₂	s	2
1559	2,4-diCl-Ph	I	nh₂	S	2
1560	2,4-diCl-Ph	Pn	nh₂	s	2
1561	2,4-diCl-Ph	Hex	nh₂	s	2
1562	2,4-diCÍPli	1-Cl-Et	nh₂	s	2
1563	2,4-diCl-Ph	All	nh₂	s	2
1564	. 2,4-diCl-Ph.......	.... Bun(2)	..W..	S .	. .2
1565	2,4-diCl-Ph	Prě’	nh₂	s	2
i rrr. .	. ________ <Ί A Ji ΓΜ m.	... 'Tfc___	ΊΓΤ.Τ
1 JUU	------	.... - _r,g...	ινπ₂	d	z
1567	2,4-diČl-Ph	_Prc	nh₂	s	2
1568	2,4-diCl-Ph	Pn^c	nh₂ 1	s	2
1569	2,4-diCl-Ph	Pen^c(2)	nh₂	s	2
1570	2,4-diCl-Ph	CN	nh₂	s	2
1571	2,4-diCl-Ph	COOH	NH?	s .	2
1572	2,4^diCl-Ph	. Ac	nh₂	s	2
1573	2,4-diCl-Ph	COOMe	nh₂	s	2
1574	2,4-diCl-Ph	CONH₂	• nh₂	s	2
1575	2,4-diCl-Ph	CONHMe	nh₂	s	2
1576	2,4-diCl-3-Me-Ph	H	nh₂	0	2
1577	2,4-diCl-3-Me-Ph	Cl	nh₂	0	2
1578	2,4-diCl-3-Me-Ph	Et	nh₂	0	2
1579	2,4-diCl-3-Me-Ph	Pr	nh₂	0	2
1580	2;4-diCi-3-Me-Ph	Pr’	nh₂	0	2

· · 99 *99 9 • · t 9 9 • 99 • 9 9 * • » * * 9 *

	- 84 -	«· 9 99999	9 9 9
1581	2,4-diCl-3-Me-Ph	Bu·	nh₂	0	2
1582	2,4-diCl-3-Me-Ph	Bu·	nh₂	0	2
1583	2,4-diCl-3-Me-Ph	H	NH?	s	2
. 1584	2,4-diC!-3-Me-Ph	ei	nh₂	s	2
1585	2,4-diCl-3-Me-Ph	Et	nh₂	s	2
1586	2,4-diCl-3-Mé-Ph	Pr	nh₂	s	2
1587	2,4-diCl-3-Me-Ph	Pr’	nh₂	s	2
1588	2,4-diCI-3-Me-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1589	2,4-diCl-3-Me-Ph	Bu·	nh₂	s	2
1590	2,4-diCl-3-Et-Ph	H	nh₂	0	2
1591	2,4-diCl-3-Et-Ph	Cl	nh₂	0 .	2
- 1592-	2,4-diCl-3-Et-Ph...	.. - Et .	. . .. ...nh₂ .	-0	2
1593	2,4-diCl-3.-Et-Ph	Pr	ňh₂	0	2
V594	” 2,4-diCl-3-Et-Ph	Pr’	nh₂ '	0	2
1595	2,4-diCl-3-Et-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1596	2,4-diCl-3-Et-Ph	Bu·	nh₂	0	2
1597	2,4-diCl-3-Et-Ph	H	nh₂	š	2
1598	2,4-diCl-3-Et-Ph	Cl	nh₂	S	2
1599	2,4-diCI-3-Et-Ph	Et	nh₂	s	2
Í600	2,4-diCl-3-Et-Ph	Pr	nh₂	s	2
1601	2,4-ďiCl-3-Et-Ph	Pr’	nh.2	s	2
1602	2,4 diCl-3-Et-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1603	2,4-diCl-3-Et-Ph	Bu·	nh₂	s	2
1604	3,4-diCl-Ph	H	nh₂	0	2
1605	3,4-diCl-Ph	Cl	nh₂	0	2
1606	3,4-diCl-Ph	Et	nh₂	0	2
1607	3,4-diCl-Ph	Pr	nh₂	0	2
1608	3_;4-diCl-Ph	Pr'	nh₂	0	2

• · • φ • ’ ·· · φ · ο' • · · · φ φ φφφ φ β φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ

1609	3,4-diCl-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1610	3,4-diCl-Ph	Bu*	nh₂	0	2
1611	3,4-diCl-Ph	H	nh₂	s	-2
1612	3,4-diCl-Ph	Cl	nh₂	s	2
1613	3,4-diCl-Ph	Et	nh₂	s	2
1614	3,4-diCl-Ph	Pr	nh₂	s	2
1615	3,4-diCl-Ph	Pr’	nh₂	s	2
1616	3,4-diCl-Ph	Bu’	ňh₂	s	2
1617	3,4-diCl-Ph	Bu¹	nh₂	s	2
1618	4-Pri-Ph	H	nh₂	0	2
1619	4-Pri-Ph	Cl	nh₂	0	2
1620	4-Pri-Ph.....	.....Et	nh₂ -	0	- 2-
1621	4-Pr'-Ph	Pr	nh₂	o	2
1622	4-Pr’-Ph	Pr’	nh₂	0	2
1623	4-Pr’-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1624	4-Pr’-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1625	4-Pr’-Ph	H	nh₂	s	2
1626	4-Pri-Ph	Cl	nh₂	s	2
1627	4-Pr’-Ph	Et	NH_?	s	2
1628	. 4-Prí-Ph	Pr	NH2	š	2
1629	4-Pr’-Ph	Pr’	nh₂	s	2
.1630	4-Pri-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1631	4-Pri-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1632	4-PhO-Ph	H	nh₂	0	.2
1633	4-PhÓ-Ph	Cl	nh₂	0	2
1634	4-PhO-Ph	Et	nh₂	0	2
1635	4-PhO-Ph	Pr	nm₂	0	2
1636	4-PhO-Ph	p_ri	nh₂	Ό	2

· 4 4 · • · 4 4 4 4 • · 4 · · 4 4

	- 86 -
1637	4-PhO-Ph	Bu’	NH₂	0	2
1638	4-PhO-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
1639	4-PhO-Ph	H	nh₂	s	2
1640	4-PhO-Ph	Cl	nh₂	s	2
1641	4-PhO-Ph	Et	nh₂	s	2
1642	4-PhO-Ph	Pr	nh₂	s	2
1643	4-PhO-Ph	Pr’	nh₂	s	2
1.644	4-PhO-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1645	4-PhO-Ph	Bu¹	nh₂	s	2
1:646	4-BnO-Ph	H	nh₂	0	2
1647	4-BňO-Ph	Cl	ni-i₂	0	2
.1648..	4-BriO-Ph-	- Et.....	- NH₂ ... ..·	0	2
1649	4-BnO-Ph	Pr	nh₂	0	2
1650	4-BnO-Ph	Pr’	nh₂	G	2
1.651	4-BnO-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1652	4-BnO-Ph	Bu¹	ňh₂	0	2
1653	4-BnO-Ph	H	nh₂	s	2
1654	4-BnO-Ph	Cl	nh₂	s	2
1655	4-BnO-Ph	Et	nh₂	s	2
1656	4-BnO-Ph	Pr	nh₂	s	2
1657	4-BnO-Ph	Pr’	NH2	s	2
1658	4-BnO-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1659	4-BnO-Pb	Bu¹	nh₂	s	2
1660	4-NO₂-Ph	H	NH₂	0	2
1661	4-NO₂-Ph	Cl	nh₂	0	2
1662	4-NO₂-Ph	Et	nh₂	0	2
1663	4-NO₂-Ph	Pr	nh₂	0	2
1664	4-NO₂-Ph	Pr’	nh₂	0	2

• · · ·· • 9 « · · · ·· * · · · · ··· * · · · · · · ··· ·· ·· ·«

- 87 -
1665	4-NO₂-Ph	Bu'	NH₂	0	2
1666	4-NO₂-Ph	Bu<	nh₂	0	2
1667	4-NO₂-Ph	H	nh₂	s	2
1668	4-NQ₂-Ph	Cl	nh₂	s	2
1669	4-NO₂-Ph	Et	nh₂	s	2
1670	4-NO₂-Ph	Pr	nh₂	s	2
1.671	4-NO₂-Ph	Pr'	nh₂	s	2
1672	4-NO₂-Ph	Bu'	nh₂	s	2
1673	4-NO₂-Ph	Bu*	nh₂	s	2
1674	4-OH-Ph	H	nh₂	0	2
1675	4-OH-Ph	Cl	nh₂	0	2
1676 -	.. 4-OH-Ph .. . .	... , Et .. .	......nh₂ .......	. 0	2
1677	4-OH-Ph	Pr	nh₂	0	2
1678	4-OH-Ph	Pr'	nh₂	0	2
1679	4-OH-Ph	Bu’	nh₂	0	2
.,1680	4-OH-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
1681	4-OH-Ph	H	nh₂	s	2
1682	4-OH-Ph	Cl	nh₂	s	2
1683	4-OH-Ph	Et	nh₂	s	2
1684	4-OH-Ph	Pr	nh₂	s	2
1685	4-OH-Ph	Pr*	nh₂	s	2
1686	4-OH-Ph	Bu*	nh ₂ '	s	2
1687	4-OH-Ph	'Bu*	nh₂	S	2
1688	4-AcO-Ph	H	ňh₂	0	2
1689	4-AcO-Ph	Cl	nh₂	0	2
1690	4-AcO-Ph	Et	nh₂	0	2
1691	4-AcO-Ph	Pr	nh₂	0	2
1692	4-AcO-Ph	Pr*	nh₂	0	2

• 0 · 0 0 0 0 o ·· · 00 00 0000

000 0*0 00 00 0 0900 9' 00 00

1693	4-AcO-Ph	Bu'	NH₂	0	2
1694	4-AcO-Ph	Bu¹	nh₂	Ó	2
1695	4-AcO-Ph	H	nh₂	s	2
1696	4-AcO-Ph	Cl	. nh₂	s	2
1697	4-AcO-Ph	Et	nh₂	s	'2
1698	4-AcO-Ph	Pr	nh₂	s	2
1699	4-AeO-Ph	Pr’	nh₂	s	2
1-700	4-AcO-Ph	Bu’	nh₂	s	2
1701	4-AcO-Ph	Bul	-nh₂	s	2
1702	4-NH₂-Ph	H	nh₂	•ó	2
1703	4-NH₂-Ph	Cl	νή₂	0	2
1-704	4-NH₂-Ph -	..... Et .	. nh₂. .	.0	..2
1.705	4-NH₂-Ph	Pr	NH₂	0	2
1706	4-ŇH₂-Ph	Pr’	nh₂	0	2
1707	4-NH₂-Ph	Bu’	nh₂	0	2
1708	4-NH₂-Ph	Bul	nh₂	0	2
1,709	4-NH₂-Ph	H	nh₂	s	2
1710	4-NH₂-Ph	Cl	nh₂	s	2
1711	4-NH₂-Ph	Et	nh₂	s	2
1712	4-NH₂-Ph	Pr	nh₂	s	2
1713	4-NH₂-Ph	Pr’	nh₂	s	2
1714'	4-NH₂-Ph	Bu’	nh₂	‘ s	2
1715	4-NH₂-Ph	Bul	'NH₂	s	2
1716	4-BzHN-Ph	H	nh₂	0	2
1717	4-BzHN-Ph	Cl	nh₂	0	2
1718	4-BzHN-Ph	Et	nh₂	0	2
1719	4-BzHN-Ph	Pr	nh₂	0	2
1720	4-BzHN-Ph	p_ťi	nh₂	0	2

• 9

9 9 «99 9 9 9

	99 9 - 89 -	9*9 »9	9 9 · ·
1721	4-BzHN-Ph	Bu*	nh₂	0	2
1722	4-BzHN-Ph	Bu¹	nh₂	0	2
1723	4-BzHN-Ph	H	nh₂	s	2
1724	4-BzHN-Ph	Cl	nh₂	s	2
1725	4-BzHŇ-Ph	Et	nh₂	s	2
1726	4-BzHN-Ph	Pr	nh₂	s	2
1727	4rBzHN-Ph	Pr*	nh₂	s	2
1728	4-BzHN-Ph	Bu*	nh₂	s	2
1729	4-BzHN-Ph	Bu*	nh₂	s	2
173.0	Fur(2)	Sr	nh₂	0	2
173.1	Fur(2)	I	nh₂	0	2
1732	Fur(2)	. . Pn........ ..	-NH₂	0.	2
1733	Fur(2)	Hex	NH₂	0	2
1734	Fur(2)	1-Cl-Et	nh₂	0	2
1735	Fur(2)	All	nh₂	0	2
1736	Fur(2) .	Pře*	nh₂	0	2
1737	F.ur(2)	Bun(2)	nh₂	0	2
1738	Fur(2)	Prg	nh₂	0	2
1739	Fur(2)	Pr⁰	nh₂	0	2
1740	Fur(2)	Pn^c	nh₂	0	2
1741	Fur(2)	Pen^c(2)	nh₂	0	2
1742	Fur(2)	CN	nh₂	0	2
1743	Fur(2)	COOH	nh₂	0	2
1744	Fur(2)	Ac	nh₂	0	2
1745	Fur(2)	COOMe	nh₂	0	2
1746	^:Fur(2)	CONH'2	NH₂	0	2
1747	Fur(2)	CONHMe	nh₂	0	2
1748	Fur(2)	Br	nh₂	s	2

♦ · » • 9 · · · · *· 9 999*9 99

1749	Fur(2)	I	nh₂	s	2
1750	Fur(2)	Pn	nh₂	s	2
1751	Fur(2)	Hex	nh₂	s	2
1752	Fur(2)	1-Cl-Et	nh₂	s	2
1753	Fur(2)	AH	nh₂	s	2
1754	Fur(2)	Pre’	nh₂	s	2
1755	Fur(2)	Bun(2)	nh₂	s	2
1756	Fur(2)	Prg	nh₂	s	2
1757	Fur(2)	PrC	nh₂	s	2
1758	Fur(2)	Pn^G	nh₂	s	2
1759	Fur(2)	Pen^G(2)	nh₂	s	2
1760	Fur(2).......	-.....-CN	nh₂	S -	...2
1761	Fur(2)	COOH	nh₂	s	2
1762	Fur(2)	Ac	nh₂	s	2
1763	Fur(2)	COOMe	nh₂	s	2
1764	Fur(2)	conh₂	nh₂	s	2
1765	Fur(2)	CONHMe	nh₂	s	2
1766	Thi(2)	Br	nh₂	0	2
1767	Thi(2)	I	nh₂	0	2
1768	Thi(2)	Pn	nh₂	0	2
1769	Thi(2)	Hex	nh₂	0	2
1770	Thi(2)	' 1-Cl-Et	nh₂	0	2
1771	TKi(2)	All	nh₂	0	2
1772	Thi(2)	PreC	nh₂	0	2
1773	Thi(2)	Bun(2)	nh₂	0	2
1774	Thi(2)	Prg	nh₂	0	2
1775	Thi(2)	PťC	nh₂	0	2
1776	Thi(2)	Pn^e	nh₂	0	2

	• · · • · · • · · · - 91 -	• Φ · • · · · · • . · « ·· · ··	• » ΦΦ »· · · · • · · ♦ · ··
1777	Thi(2)	Pen^c(2)	nh₂	0	2
1778	Thi(2)	CN	nh₂	0	2
1779	Thi(2)	COOH	nh₂	0	2
1780	Thi(2)	Ac	nh.₂	0	2
1781	Thi(2)	COOMe	nh₂	0	2
1782	Thí(2)	conh₂	nh₂	0	2
1783	Thi(2)	CONHMe	nh₂	0	2
1784	Thi(2)	Br	nh₂	s	2
1785	Thi(2)	I	nh₂	s	2
1786	Thi{2)	Pn	nh₂	s	2
1787	Thi(2)	Hex	nh₂	s	2
1788	Thí(2)	1-Cl-Et	nh₂	s	2
1789	Thi(2)	All	NH2	s	2
1790	Thi(2)	Pre’	nh₂	s	2
1791	Thi(2)	Bun(2)	nh₂	s	2
1792	Thi(2)	Prg	NH₂	s	2
1793	Thi(2)	Prc	nh₂	s	2
1794	Thi(2)	Pn^e	nh₂	s	2
1795	Thi(2)	Pcn^G(2)	nh₂	s	2
1796	Thi(2)	CN	•NH₂	s	2
1797	Thi(2)	COOH	ňh₂	s	2
1798	Thi(2)	Ac	nh₂	s	2
1799	Thi(2)	COOMe	nh₂	s	2
1800	Thi(2)	conh₂	-nh₂	s	2
1801	Thi(2)	CONHMe	nh₂	s	2
1802	Ph	CCl-Pr	nh₂	0	2
'1803	Ph	1-Cl-Pr	nh₂	s	2
1.804	Ph	l-Cl-Bu’	nh₂	0	2

• 00 · · · ·0· 0 0 0 4 • · 0 · · · · 000 ·· * * ·· • •0 *

1805	Ph	1-Cl-Bu’	nh₂	s	2
1806	Ph	1-Cl-Pn»	. NH₂	0	2
1807	Ph	1-Cl-Pn·	nh₂	š	.2
.1808	2,4-diMe-Ph	H	nh₂	0	2
1809	2,4-diMe-Ph	Při	nh₂	0	2
1810	3,'5-diMe-Ph	H	nh₂	0	2
1811	3,5-diMe-Ph	Pr’	nh₂	0	2

Z- isoxa-zolóvých derivátu uvedených v tabulce podle, vynálezu jsou výhodné sloučeniny 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,

12,	13, 14, 15,	25,	27,	28, 29, 30, 32,	36, 48, 50, 54,	66,
70,	74, 93, 95,	99,	111,	112, 113., 114,	115, 116, 117,	125,
127,	131, 143,	146,	14.7,	1.48, 149, 150,	151, 152, 153,	154,
155,	170, 171-,	172,	173-,	174, 175,. 176.,	1.77, 178, 179,	180,
18 8,	190, 194,	206,	208,	212, 224, 22.6,	230, 242, '244,	248,
2 60,	2 62, 2.63,	264,	266,	278, 296, 298,	314, 316, 332,	334,
3 50,	357, 363,	3 68,	379,	386, 397, 408,	469, 475, 481,	505;,
510,	511, 517,	523,	535.,	538, 539.; 540,	541, 542, 543,	544,
545,	546, 562,	568,,	574,	580, 586, 592,	598, 604, 610,	616,
622,	628, 724,	728,	729,	730, 731, 732,	733, 752, 764,
776,	788, 794,	800,	806,	812., 818, 824-,	1056, 1061, 1347,

1348,	1349,	1350,	1351,	1357, 1359,	1386,	1390,	1392,	1394,
1396,	1398,	1400,	1402,	1404, 1406,	140.8,	14.10,	1.412,	1414,
1416,	1459,	1495,	1499,	1500, 1526,	1545,	1549,	1550,	.1576,
1590,	1604,	1618,	1632,	1646, 1660,	1674,	1688,	1702,	1716,

1809 nebo 1811

Výhodnější sloučeniny jsou 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70, 74, 93, 95, 99, 111, 113, 117, 125, 127, 131, 143,. 147, 149, 150, 151, 170,

	- 93 * to	• · to · ♦ · • ·	• 1 • · 1 to < • to*	> > to · ► · •	• · ·* • to to to to • to to • to toto
176, 188, 190, 194,	206, 208, 212,	224,	226,	230,	242, 2.44,
248, 260, 262, 263,	264, 266, 278,	296,	2 98,	314,	316, 332,
334, 350, 357, 363,	368, 379, 386,	397,	408,	469,	475, 481,
505, 510, 511, 517,	523, 535, 538,	539,	540,	541,	542, 543,
544, 545, 546, 562,	568, 574, 580,	586,	592.,	598,	604, 610,
616, 622, 628, 724,	728, 729, 730,	731,	732,	733,	752., 764,
776., 788, 794, 800,	806, 812, 818,	824,	1056,	1061, 1392,
1394-, 1398, 1809 nebo 1811,
Ještě výhodnější sloučeniny	jsou	1, 4/	5,	6, 7, 8, 9,
ll, 13, 14, 15, 30,	48, 66, 74, 93,	111,	117,	125	, 143, 149,
150, 151, 170, 176,	188, 206, .224.,	24’2,	260,	296,	3,14, 332.,
350, 368, 386, 408,	469, 475, 481,	505,	510,	511,	517, 523,
535, 538, 539, 543,	568, 586, 5'98,	604,	622,	724,	733, 1392,
1394 nebo 139 8 a	-		.....

Žvlášt výhodné sloučeniny jsou 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9,

11, 13, 66, 93, 111, 117, 125, 143, 149, 150, 151, 170, 176, 224, 260, 332, 386, 510, 535, 539, 543, 604, 1392, 1394 nebo 1811,

Nejvýhodnější sloučeniny jsou:

Sloučenina č. 1: 3-(2-áminoethoxy)-5-féiiylisoxazol,

Sloučenina č Sloučenina č Sloučenina č Sloučenina ě Sloučenina č

Sloučenina č

5: 3-(2-aminoethoxy)-4-chlor-5-fenylisoxazol, : 3- (2-aminoethoxy)-4-ethyl-5-fenylisoxazol,

8: 3 -(2-aminoěthoxy)-5- fenyl-4 -propylisoxazol,

9: 3-(2-áminoethoxy)-4-isopropyl-5-fenylisoxazol, 11: 3-(2-aminoethoxy)-4-isobutyl-5-fenylisoxazol,

117: 3-(2-aminoethoxy)-5-(2-chlorfenyl)-4isopropylisoxazol,

Sloučenina č. 143: 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)isoxazol, Sloučenina č. 151: 3-(2-aminoethoxy)-5-(4 -chlorfenyl)-4i sopropy1isoxazo1,

Sloučenina č. 176: 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,4-dichlorfenyl)-4isopropylisoxazol,

Sloučenina č. 510: 3-(2-aminóethoxy)-5-(2-furyl)-4- 94 ♦ · · · · · · * * · · ·«·« • · · · · · isopropylisoxazol.

Sloučenina č. 535: 3-(2-aminoe.thoxy) -5-(2-thienyl) isoxa.zol, Sloučenina č. 539.: 3-(2-aminoethoxy)-4-čhlor-5-(2-thiehyl)isoxazol, Sloučenina č. 543: 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyi-5-(2thienyl)isoxazol, nebo

Sloučenina č. 1392: 4-allyl-3-(-2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazol. Způsoby přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále.

0 0 • 0 · :

• 0 · 0 0 00 • · 00 00 0 0 0 0 0 . 0. Φ 0

000 00 00 ··

Způsob A

R2 Z

Stupeň A i

R1

N u (III)

Stupeň Ά2

HX—(CH₂)_n_R³a (IV)

Stupeň A3

Způsob B

Způsob C

Stupeň B1 y_(CH₂)_n-R-3_a . (IVa)

R2 .0—(CH₂)n-R³a

R2 O—(CH₂)_n-R³

R¹'

Ό'

Stupeň C1

^Rl ''O'

N (V) (I) • 4 • · 4 4 4 ·4· • · · 9 9 »·4 » 9

4« «44

94« ♦ · «9 ·»

Kde R¹, R², R³, X a n mají stejný vyznám, jak je uvedeno shora, R³a má význam uvedený pro R³ s tím, že aminoskupina v R³ je chráněna, Y znamená hydroxylovou skupinu nebo odštěpující se skupinu a Z znamená atom halogenu.

Chránící skupina aminoskupiny nebo mono C^ - Cg alkýlamiňoskupiny R³a může být použita, bez zvláštního omezení., za předpokladu, že se jedná o skupinu obvykle používanou pro amino skup i nu, a může být například C-j^ - Cg alkanoylová skupina, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, péntanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl nebo hexanoylová skupina; C-j. - C₄ alkanoylová skupina substituovaná halogenem nebo Cj - C₄ alkoxy, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl., 3-fluorpropionyl,

4.4- dichlorbutyryl, methoxyacetyl, butoxyacetyl, ethoxypropionyl nebo propoxvbutyrylová skupina,· nenasycená C^ - C.₄ alkanoylová skupina, jakó je akryloyl, propioloyl, methakrylóyl, krotonoyl nebo isokrotonoylová skupina; Cg C_1Q arylkarbonylová skupina, případně substituována halogenem, Cj - C₄ alkylem, C^ - C₄ alkoxy, C^ - C₄alkoxykarbonylem, Cg - C_1Q arylem, jako je benzoyl, α-náftoyl, S-naftoyl, 2 -fluorbenzoyl, 2-brombenzoyl,

2.4- dichlorbenzoyl, 6-ohlor-a-naftoyl, 4-toluoyl,

4-propylbenzoyl, 4- terč.butylbeňzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 6-ethyl-α-naftoyl, 4-anisoyl, 4-propoxybenzoyl,

4-terč.butoxybenzoyl, 6-ethoxy-a-naftoyl, 2-ethoxykarbonylbenzoyl, 4-terč.butoxykarbonylbenzoyl,

6-methoxykarbonyl-σ-naftoyl, 4-fenylbenzoyl,

4-fenyl-α-naftoyl, 6-a-naftylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2-ňitrobenzoylo'vá skupina nebo 6-nitro-oř-naftoylová skupina; ^G1 ’ ³²4 alkoxykarbonylová skupina, případně substituována halogenem nebo bri-C^ - C₄ alkylsilylem, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, iSopřopoxykařbonyl, butoxykarbonyl., isobutoxykárbonyl, sek-butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, chlormethoxykarbonyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, _ ·· ·

A .A A · ·♦· · '·

A· · ·' » « A A

-fluorpropoxykarbonyl, 2-brom-terč.butoxykarbonyl,

2.2- dibrom-terč.butoxykarbonyl, triethylsilylmethoxykarbónyl, 2 -.trimethylsilylethoxykarbonyl,

4-tripropylsilylbutoxykarbonyl nebo terč.butyldimettiylsilylpropoxykarbonylová skupina; C₂ - Cg alkenyloxykarbonylová skupina, jako je vinyloxykarbony1, allyloxykarbonyl, l,3-butadienyloxykarbonyl nebo 2-pentyloxykarbonylová skupina; akryldikarbonylová skupina, jako je ftaloyíová skupina,· aralkylová skupina, jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, α-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo Qf-naftýldifenylmethylová skupina nebo 9-antrylmethylová skupina,- nebo C₇ - c₁₅ aralkyloxykarbonylová skupina, případně substituovaná methoxy· nebo nitroskupinou, jako je benzyloxykarbonyl, l-(fenyl)benzyloxykarbonyl, a-naftylmethoxykarbonyl, S-naftylmethoxykarbonyl,

9-antrylmethoxykarbónyl, p-methoxyber.zyloxykarbonyl nebo p-nitróbenzyloxykarbonylová skupina, výhodně - C₄alkanoyl; tr-if luoracetyl; methoxyacetyl; benzoylová skupina; α-naftoýl; anisoyl; nitfobenzoyl; - C₄ alkoxykarbonyl;

methoxykarbonyl; ethoxykarbonyl; terč.butoxykarbonyl;

2.2.2- tfichlorethoxykarbonyl; triethylsilylmethoxykarbónyl;

2-trimethylsilylethoxykarbonyl; vinyloxykarbonylová skupina; allyloxykarbonyl; ftaloyl; benžyl; benzyloxykarbonyl nebo nitrobenzyloxykarbonylová skupina, výhodněji formyl, aceťyl, benzoyl, 4-anisoyl, 4-nitrobenzoyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, butoxykarbonyl, térc.butoxykarbonyl, ftaloyl, benzyl, benzyloxykarbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová. skupina, nejvýhodněji terč.butoxykarbonylová skupina.

Odštěpující se skupina Y není zvlášú omezena, za předpokladu, že se jedná o obvyklou Skupinu, jako je nukleofilni zbytková skupina., a může být například atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu; C₄ - C₄alkansulfonyloxylová skupina, jako je methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy nebo butansulfonyloxylová ♦ · • « ·

- ·· · • · ·· ·«· « * • · ♦ · • «4 4* skupina; halogen C-^ - C₄ alkansulfonyloxylová skupina, jako je trifluormethansulfonyloxy, 2,2,2-trichlorethansulfonyloxy, 3,3,3 -tribrompropansulfonyloxy nebo

4,4,4-trifluorbutansulfonyloxylová skupina; nebo Cg - C₁₀arylsulfonyloxylová skupina, případně obsahující jeden až tři ^C1 ^4 alkylové skupiny, jako je benzensulfonyloxy, ce - na f tyl sulf onyloxy, p-toluensulfonyloxy,

4-terc.buty-lbenzensulf onyloxy, mes i tyl ensulf onyloxy nebo 6-ethyl-.ce-naftyÍšUlfonyloxylová skupina, výhodně atom chloru, bromu a jodu; methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, trif luormethansulf onyloxy, 2,2,2-trichloretharisulf onyloxy, benzensulfonyloxy, toluensulfonyloxy nebo mesitylensulfonyloxylová skupina, výhodněji atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy, benzensulfohylóxy, p-toluensulfonyloxy nebo mesitylenšulfonyloxylová skupina.

Atom halogenu Z může být například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom chloru.

Způsob A je způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.

Ve stupni Al se připraví sloučenina obecného vzorce III reakcí sloučeniny II s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla {výhodně v inertním rozpouštědle) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze : .(výhodně v přítomnosti báze) . . ,

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci á že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, hepťan, ligroin nebo petrolether; aromatické .uhlovodíky, jako je'benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchiorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo « 9

J 9 · • · 9 ·· « • · • · · • 9 • ·· • » · ·· • 9 999 9 9 « · * ·

99 dichlorbenzen,- nebo ethery jako je diethyletheř, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethyléther, výhodně halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid) nebo ethery (zejména tetrahydrofuran nebo dioxan).

Báze, která se může použít při reakci zahrnuje například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; hydrogenuhličitany alkalických kovů., jako je hýdrogenuhii-čitan. sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan litný; nebo organické aminy, jako je triethyianíin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-méthylmorfolin, pyridin, 4- (N,N-dimethylamino)pyridin,

N,N-dimethylanilin, Ň;N-diethylanilin,

-1,5-diazabicyklo.[4.3.. 0.],non-5-en (DBN).,....................

i,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), výhodně uhličitany alkalických kovů nebo aminy, výhodněji organické aminy (zejména triethylamin nebo pyridin).

Halogenační činidlo,, které se může použít při reakci zahrnuje například oxychlorid fosforečný, oxybrómid fosforečný, oxyj.odid fosforečný nebo chlorid fosforečný nebo jejich směsi, výhodně oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný nebo jejich směsi..

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle, obvykle je od 0 °C do 150 °C, výhodně od 10 °C do -100 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, , činidle a reakční teplotě a obvykle je od 30 minut do 10 hodin, výhodně ód 1 hodiny do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se získá odstraněním rozpouštědla Odpařením., .přidáním vody k reakční směsi, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce • 4

100 • 4 9 9 4 4 49 • « · 4 444 4 4

4 4 4 4 4

-49 · 44444 44 99 žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalízací, přesrážením nebo chromátografií.

Ve stupni A2 se připraví sloučenina obecného vzorce V reakci sloučeniny III se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle.v přítomnosti báze.

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinekna reakci a Že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolethěr; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetřahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexaméthylfosforečné; nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně ethery (zejména, diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amidy (zejména dimethylformamid).

Báze, která se může použít při reakci zahrnuje například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; hydrcgenuhliěitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan litný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodný nebo hýdrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako· je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid litný; organické aminy, jako je triethylamin, rributylamin, diisppropylethylamin, N-methylmorfolin,

101

- · · • · · « · « « • · · *»· ··

pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin,

N., N-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) ,

1,4-diázabicyklo[2,2.2]oktan (DABCO) nebo l, 8-diazabicyklo[5.4 /0) undec-7-en (DBU),· alkyllithiá, jako je meťhyllithium, ethyllithium nebo butyllithium; nebo alkylamidy lithia, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithium dičyklohexylamid, výhodně uhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů nebo organické aminy, výhodněj uhličitany alkalických kovů {zejména uhličitan sodný nebo uhličitan.draselný) nebo hydridy alkalických kovů (zejména hydrid sodný).

Za účelem účinnějšího .průběhu reakce se do reakční směsi mohou přidat.crown ethery, jako je dibenzo-18-crown-6.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle, obvykle je oď -10 °.Č ďo 150 *?C, výhodně ód 0 °C do 80 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 30 minut do 30 hodin, výhodně od 1 hodiny do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná.sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina.se získá neutralizací reakční směsi, odstraněním nerozpustných látek filtrací, je-li to žádoucí., v případě, žé jsou přítemné nerozpustné látky, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé Směsi za účelem extrakce žádaně sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou,, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Ve stupni A3 se připraví sloučenina obecného vzorce I odstraněním chránící skupiny aminoskupiny u alkylaminové

102

9 *9

9 9

Φ · · · · ·

Β 9

9* 9

9 9

9 «9

9 9 9 9 999 99 99 99 skupiny, je-li to žádoucí.

Odstranění chránící skupiny aminoskupiny se mění v závislosti ná jejím typu a obvykle se provede podle způsobu známého v organické chemii.

V případě, že chránící skupina aminoskupiny je - Cg alkanoylová skupina (výhodně formyl nebo acetylová skupina}; Cg - C-£,q ary]karbonylová skupina (výhodně benzoylová skupina) C^ - C₄ alkoxykarbonylová skupina případně substituovaná halogenem nebo tri-C₄ - C₄ alkylsilylovou skupinou (výhodně methoxykarbonyl, ethoxykarbony1, terč.butoxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyi,

2-brom-terč.butoxykarbonyl nebo

2,2-dibrom-terč.butoxykarbonylová skupina); C₂ - C₅ alkenyloxykarbonylová skupina (výhodně vinyloxykarbonylová skupina) ,- nebo Č₇ - Č₁₅ '.ařalkylóxykařbónylová· skupina,........

případně substituovaná methoxy nebo nitróskupinou (výhodně benzyloxýkarbonyl, (1 - fenyl) benzyloxykarbonyl,

- antrylmethoxykarbonyl., p - met hoxy benzy loxy karbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina), tato skupina- může být odstraněna působením kyselinou v inertním organickém -rozpouštědle nebo vodném rozpouštědle. Dále, v tomto případě může být žádaná sloučenina získána .také jako sůl. kyselina, která se zde může použít je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina trif luoroctová, výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina brómovodíková nebo kyselina trifluoroctová.

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligróin nebo petrolether; aromatické Uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen,· halogenované uhlovodíky, jako je methylenehlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, čhiorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, ·' 9.

103 :

* · 9 9 9 9

9 99 9999 9

9 9 0 9 9

999 99 9 99 tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo die.thylertgiykoldimethyl ether; estery, jako je methyl,acetát nebo ethylacetat; alkoholy, jako jě methanol, ethanol, propanoi, isoprbpanol nebo butanol; amidy, jako je formamíd, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hekámethylfosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfoian; alifatické kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; voda,· nebo vodná směs sohra uvedených rozpouštědel, výhodně halogenované uhlovodíky, ethery, alkoholy, alifatické kyseliny nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel, výhodněji halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid), ethery (zejména tetrahydrofuran nebo dioxan), alifatické kyseliny (zejména kyselina octová), voda; nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel.

Reakční teplota, semení v závislosti na výchozí ' látce, rozpouštědle nebo použité kyselině, obvykle je od -10 °C do 150 °C, výhodně cd C °C do 60 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle a použité kyselině a obvykle je od 5 minut do 20 hodin, výhodně od 10 minut do 5 hodin.

Po skončení -reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se získá sebráním sraženiny žádané Sloučeniny v reakční směsi filtrací nebo vhodně neutralizaci reakční směsi, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k- reakční směsi, přidáním hyčrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetatu atd.j ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

V případě, že chránící skupina aminoskupiny je alkanoyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyl,

104

• » ·· •»· · aryldikarbonyl, aralkyl nebó aralkyloxykarbonylová skupina, tato skupina může být odstraněna působením báze v inertním rozpouštědle nebo vodném rozpouštědle.

Báze, která se může použít při reakci zahrnuje například uhličitany alkalických kovu, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhlič-itan sodný, hýdrogenuhličitán draselný .nebo hydrogériuhličitan litný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný; hydrid sodný nebohydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid.draselný nebo hydroxid litný; alkoxidy alkalických kovů> jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč.butoxid draselný nebo methoxid litný; mérkaptany alkalických kovů, j.ako je methylmeřkaptán sodný nebo ethylmerkaptan^-sodný,·výhodně · uhličitany alkalických kovů (zejména uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydroxidy alkalických kovů (zejména hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), alkoxidy alkalických kovů (zejména methoxid sodný, ethoxid sodný nébo terč.butoxid draselný) nebo organické aminy (zejména hydrazin nebo methylamin).

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité -rozpouštědlo, za předpokladu, Se nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují' alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery jako j,e diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethyleňglykoldimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; amidy, jako.je dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxidy, jako .je dimethylsulfoxid nebo sulfoian; nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel, výhodně halogenované uhlovodíky, ethery, alkoholy nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel, výhodněji ethery (zejména tetrahydrofuran nebo

105 — 00 ·

· · 0 000 0 0 « 0

00 dioxan), alkoholy (zejméma methanol nebo ethanol) nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle nebo použité bázi, obvykle je od -10 °C do 150 °C, výhodně od 0 °C do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti ha výchozí látce, rozpouštědle a použité kyselině a obvykle je od 30 minut do 20 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi- podle známého způsobů. Například žádaná sloučenina se získá oddělením sraženiny žádané sloučeniny v reakční směsi filtrací nebo odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi, oddělením sraženiny z reakční směsi filtrací, přidáním hydřofobního rozpouštědla (například^-' běhžéhu, etheru, ......

ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané Sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystaližací, přesrážením nebo chromatografií.

Dále,, v případě, že chránící skupina aminoskupiny je terc.bůtoxykarbonylová skupina, pak může být tato skupina odstraněna působením silylcvé sloučeniny hebo kyseliny, zejména v inertním rozpouštědle.

Silylová sloučeniny, která se zde použije může být například trimethylsilylchlorid,trimethy1silyIjodid nebo t-r.imethy 1 s i lyltri fluórmethánsul f oná t.

Kyselina, která se zde. použije může být například chlorid hlinitý, kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují

- 106

9 44 • 9 · · 4 4 4 4 « · · « ·

4« « · 4 4 · 9 halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether., tetrahydrofuran nebo dioxan; a hitrily., jako je acetonitril, výhodně halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid nebo chloroform) nebo nitrily.

Reakční teplota se mění v závislosti .na výchozí látce a činidle, obvykle je od -.2.0 °C do 100 °C·, výhodně ód 0 °C do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle nebo rozpouštědle nebo reakční teplotě a obvykle je od 10 minut do 10 hodin,' výhodně ód 30 minut do 3 hodin.

Po skončení reakce Se žádaná sloúčenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známých způsobů. Například žádaná sloučenina se získá oddělením sraženiny žádané sloučeniny V reakční směsi'filtrací 'nebo přidáním.vody.......

k reakční směsi, alkalizací vodné vrstvy k oddělení vysrážené substance ze směsi filtrací nebo přidáním hýdrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, déle čistit, známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatogiafií.

Dále., v případě, že chránící skupina aminoskupiny je allyloxykarbonylová skupina., .pak může být tato skupina odstraněna použitím palládia nebo trifenylfosfinu nebo tetrakarbonylu niklu při podobných reakčních podmínkách, jako je rozpouštědlo, reakční teplota, reakční doba a podobné těm, které se používají k odstranění aralkylové skupiny, atd., například katalytickým redukčním činidlem.

V případě, že chránící skupina aminoskupiny je aralkylová skupina nebo skupina C₇ ' ^C11 aralkyloxykarbonylová skupina, chránící skupina se může

107 * ·' • 9 · 9 9 9'»· • · · · 99 9· ««·« 9 • 99 9 · -9 9-9 · 9 · · ·· 9· 9· snadno odstranit kontaktem s redukčním činidlem (výhodně katalytická hydrogenační reakce v přítomnosti katalyzátoru) v inertním rozpouštědle nebo odstraněním chránící skupiny v přítomnosti katalyzátoru.

V případě reakce vedoucí k odstranění chránící skupiny katalytickou hydrogenační reakcí, rozpouštědlo, které se zde použije není nijak omezeno, pokud nemá rušivý vliv ná reakci. Příklady vhodných rozpouštědel mohou být alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo cyklohexan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; estery, jako je ethylacetát nebo propylacetát; alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopřopánoi; alifatické kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel, výhodně alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, estery, alkoholy, alifatické kyseliny nebo směs shora uvedených rozpouštědel, výhodněji alkoholy (zejména methanol nebo ethanol), alifatické kyseliny (zejména kyselina mravenčí nebo octová) neb© vodná směs shora uvedených rozpouštědel.

Katalyzátor, který se zde použije není nijak zvlášť, omezen, použije Se obvyklý katalyzátor pro redukční reakci. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují palladiovou čerň, palladium-uhlík, Raney nikl., rhodium-aluminium oxid nebo palladium-barium sulfát, výhodně palladium-uhlík nebo Raney nikl.

Tlak vodíku není nijak zvlášť omezen., obvykle se použije mezi 1 až 10 atm;, výhodně 1 átm..

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle, redukčním činidle a obvykle je od 0 °C do 100 °C, výhodně od 10 °C do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle, redukčním činidle nebo reakční teplotě á obvykle je od 15 minut do 10 hodin, výhodně, od 30 minut do 3 hodin.

• φ' φ»

- 108

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se získá odstraněním katalyzátoru filtrací, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi, alkalizací vodné vrstvy k oddělení vysrážené substance ze směsi filtrací nebo přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethýlacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem, extrakce žádané sloučeniny, promytím organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografi í.

”V případě reakce vědoucí k odstranění chrániči skupiny oxidací, rozpouštědlo,, které se zde. použije není nijak omezeno, .pokud nemá rušivý vliv ná reakci. Příklady vhodných rozpouštědel mohou být ketony, jako je aceton; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý,· nitrily, jako je acetonitril; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako je dimethylformamíd, dimethylacetamid nebo triámid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel, výhodně ketony, halogenované uhlovodíky, nitrily, ethery, amidy, sulfoxidy nebo vodná směs.shora uvedených rozpouštědel, výhodněji ketony (zejména aceton), halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid),. nitrily (zejména acetonitril), amidy (zejména triamid kyseliny hexamethylfosforečné), sulfoxidy (zejména dimethylsulfoxid) nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel. dioxan), alkoholy (zejméma methanol nébo ethanol) nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel.

Oxidační činidlo, které se zde může použit zahrnuje například persulfát draselný, persulfát sodný, dusičnan amonoceritý (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-di.kyano-p109

··» · • · benzochinon (DDQ), výhodně dusičnan amonoeeritý (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ);

Reakčni teplota se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle, oxidačním činidle a obvykle je ód 0 °C do 150 °C, výhodně od 10 °C do 50 °C.

Reakčni doba se mění v závislosti ňá výchozílátce, rozpouštědle, oxidačním činidle nebo reakčni teplotě a obvykle je od 15 minut do 24 hodin, výhodně od 30 minut do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakčni směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se získá odstraněním oxidačního činidla filtraci, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakčni Směsi, alkalizaci vodné vrstvy k oddělení vysrážené substance ze směsi filtrací nebo přidáním hydrofobníhč rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím organické vrstvy obsahující žádanou sloučeninu vodou jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystáližací, přesrážením nebo chromatografií.

Dále, v případě, že se chránící skupina aminoskupiny odstraňuje kyselinou, žádaná sloučenina se obvykle získá ve formě soli, ale aminoskupina žádané sloučeniny se může uvolnit na volnou bázi odstraněním kyseliny konvenčním způsobem známým v organické chemii.

Způsob B je alternativní způsob pro přípravu sloučeniny Va, kde X je atom kyslíku v meziproduktové sloučenině V postupu A.

Ve stupni B1 se sloučenina Va připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou Obecného vzorce

IVa.

·

- 110

9» » » »» • 9 · · *99 9 9

9 9 9 9 ·«99 »9 9* 99·

V případě, kde Y znamená hydroxylovou skupinu, reakce se provededehydraLačně-kondenzační reakcí mezi sloučeninou II a odpovídající sloučeninou IVa v inertním rozpouštědle v přítomnosti fosfinové sloučeniny a azosloučeniný, jako je Mitsunobuova reakce uvedená v Bull. Chem. Sóc. Jap., 40, 2380 (1967) .

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných.rozpouštědel zahrnuji alifatické uhlovodíky, jako je he-xan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dičhlorberizen;’nebo éťhěřy jako jé diéthyLěťheř; ' ..........

diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; výhodně alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo.ethery, výhodněji ethery (zejména diethylether nebo.tetrahydrofuran).

Posfinová sloučenina, která se zde může použít, zahrnuje například tri-Cý - Cg alkylfosfin, jako je trimethylfosfin, třiethylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin nebo trihexylfosfin; tři-Cg Cj.0 arylfosfin, jako je trif énylf osf in, triindehýlfósfin nebo trinaftylfosfin,· nebo tri-Cg - C₁₀ arylfosfin, případně obsahující C₁ - C₄ alkyl , jako subštituent, .jako je tolyldif enyl f osf in, tritolylfosfin, trimes i tylfosf in., tributylfenylfosfin nebo tri-6-ethyl-2-naftylfosfin, výhodně tri-C^ - Cg alkylfosfiny (zejména trimethylfosfin, třiethylfosfin, tripropylfosfin nebo tributylfosfin) nebo tri-Cg - C-^q arylfosfin (zejména trifénylfosf in, triindenylfosfin nebo trinaf tylfosf ih)·,’výhodně j i tri-Cg .^:C₁₀ arylfosfiny (zejména trifénylfosfin) .

Azósloučenína, která se zde může použít není nijak zvlášť omezena, za předpokladu, Že jde o známý derivát azodikarboxylové kyseliny a může zahrnovat například di-C₃ - 111 • · · 0 0 0 0.0 00 • ·· · * 0 0 0 000 · · 0 0· «00 00 0, ·* * 0 0 0 90 0 9 0 0

C₄ alkylazodikarboxylát, jako je dimethylazodikarboxylát, diethylazodikarboxylát,.dipropylazodikarboxylát nebo dibutylazodikarboxylát, výhodně dimethylazodikarboxylát nebo diethylazodikarboxylát.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce, a reakční složce a obvykle je od -10 °C do 100 °Č, výhodně od 0 °C do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle, reakční složce a reakční teplotě a obvykle je od 1S minut· do 48 hodin, výhodně od 30 minut do 24 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého .způsobu. Například žádaná sloučenina se získá odstraněním nerozpustných materiálů, pokud jsou přítomné, filtrací, odstraněním rozpouštědla odpařením nebo přidáním vody ke zbytku získaném odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním, hydrofóbního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem.extrakce žádané sloučeniny, promytírn organické vrstvy Obsahující žádanou sloučeninu vodou jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystaližací, předrážením nebo chromatografií.

V případě, že Y je odcházející skupina, sloučenina Va sě může připravit reakcí sloučeniny II s odpovídající sloučeninou IVa v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek ha reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných-rozpouštědel zahrnují alifatické Uhlovodíky, jako je hexan, heptan, li.groin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chjorbenzen nebo dichlorb.enzeh; ethery jako je diethylether, diisopropylether,

112 • · · ···*.· *». '· · * · * · · · »«·<· 9 • · · · 9 · 9; * · , ·· · *·· ·♦ 9 * ** tetrahydrořuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethyléther; amidy, jako jé formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.; nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně amidy a sulfoxidy, výhodněji amidy (zejména dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné).

Baze., která se může použít při reakci zahrnuje například uhličitany alkalických kovů, jako.je uhličitan sodný, uhličitan -draselný nebo uhličitan litný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličit.an sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo .hydrogenuhličitan litný; hydridy alkalických .kovů., jako. je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydřid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid .Sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid litný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid Sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný neb© methoxid litný-; merkaptany alkalických kovů, jako je methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný; organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropýlethylamin, N-methylmorfolin, pyridin,

- (N, N-dimethýlamino) pyridin, N, N-dimethylani.lin,

Ň,N-diethylanilin, 1, 5-diazabičyklo [4.3·. 0] non-5-en (DBN) ,

1,4-diazabicykloj2.2.2]oktan (DABCO) nebo

1,8-diazabicyklo(5.4.0]undec-7-en (DBU); alkyllithia, jako je methýllithium, ethyllithium nebo butyllithiům; nebo alkylamidy lithia, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithium dicyklohexylamid, .výhodně uhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů,výhodněji hydridy alkalických kovů (zejména hydrid sodný).

Za účelem účinnějšího průběhu reakce se do reakčni směsi mohou přidat crown ethery, jako je dibenzo-18-crown-6.

Reakčni teplota se mění v závislosti ha výchozí látce, činidle átd., obvykle je od -10 °C do 100 °C, výhodně od 0 °C do 50 °C.

113

«.

- φφ Φ • · · φ φφ • · · φ φ ·*Φ· φ • · · Μ t • •Φ φφ φφ φφ

Reakční dob.a se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 30 minut do 20 hodin, výhodně od 1 hodiny do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se získá neutralizací reakční směsi, odstraněním nerozpustných látek filtraci, je-li to žádoucí, v případě, že jsou přítomné nerozpustné látky, odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody k reakční směsi, přidáním hydrofobniho rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd,) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promýtím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizaci, přesrážením nebo chromatografií..

Způsob C j,e alternativní způsob přípravy sloučeniny (i) způsobu A.

Provede se stupeň Cl, je-li to nezbytné., který zahrnuje reakci (a); reakce, ve které Se zavede alkylová skupina, alkoxyskupina nebo karboxylová skupina do .isoxazolového kruhu nebo aromatického kruhu zahrnutém v R¹, reakci (b): reakce, ve které se zavede hydroxyalkylová skupina do isoxazolového kruhu nebo aromatického kruhu zahrnutého v R¹, reakcí (c): reakce, ve které se hydroxylová skupina obsažená v hydroxyalkýlové skupině získané reakci (bj převede na atom halogenu, reakci· (d) : reakce, ve které se hydroxylová skupina obsažená v hydroxyalkylové skupině získané reakcí (b) podrobí 1,2-eliminační reakci (fi eliminace), reakci (e): reakce, ve které se hydroxyalkylová skupina získaná reakci (b) převede na karbonylovou Skupinu, to to to • to ·

114 -·· * to' to · · «to·» to 9 to » ··· · · • - to · ·. · .· ·· «« ·· ··:

reakci (f): reakce, ve které se karboxylová skupina esterifikuje, reakci (g): reakce, ve které se alkoxykařbonylová skupina převede na karbamoylovou skupinu, reakci C.h) : reakce, ve které se karboxylová skupina převede ná karbamoylovou skupinu, reakci (-i) : reakce, vé které se karbamoylová skupina převede na kyanoskupinu, reakci (j,) : reakce, ve které se alkoxy skupina na aromatickém kruhu převede na hydroxylovou skupinu, reakci (k); reakce, ve které se hydroxylová Skupina nebo aminoskupina podrobí acylační reakci., reakci (1): reakce, ve které se hydroxylová skupina nebo aminoskupina podrobí aralkylační reakci, reakci (mj: reakce, ve které se nitroskupina převede na aminoskupinu a reakci (n); reakce, ve které se chrániči skupina aminoskupiny zahrnutá v R²a odstraní.

Tyto reakce se provedou v jakémkoliv pořadí.

Reakce (a):

Reakce, ve které se alkylové skupina, alkoxýskupiha nebo karboxylová skupina zavede do ispxazolového kruhu nebo aromatického kruhu v R¹ se.provede podle konvenčního způsobu organické chemie. Například reakce se provede reakcí - Cg alkanu, di-C-^ - Cg alkyl karbonů tu nebo oxidu uhličitého {výhodně C^ - Cg alkanu nebo. oxidu uhličitého) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

<1 - Cg alka-n, který se zde může použít zahrnuje například methylchlorid, methylbromid, methyljodid, ethylchlorid, ethyljodid, propylbromid, butyljodid, pentyl.j oóid nebo hexyl jodid, výhodně methylbromid nébo methyjodid, výhodněji methyljodid.

Dí-C-l - Cg alkyl karbonát může být například dimethylkarbonát, diethylkařbonát, dipropylkarbonát,

115 -·· — — —— W W w. v v w • *1' · · · · t ·· ·· ·! * » ·· ··«· » • · · · · ·· ♦ • ··· ·· ·· ·· diisopropylkarbonát, dibutylkarbonát, di-sek-butylkarbonát, di-terc.butylkarbonát, dipentylkarbonát nebo dihexylkarbonát, výhodně dimethylkarbonát nebo diethylkarbonát.

Neplatí žádné zviáštrií omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované Uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform., chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo diehlórbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diméthoxyethan nebo diethylenglykóldimethylether; diaminy, jako je Ν,Ν, Ν', Ν'- tetramethylendiaminamidy, jako je fořmamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexame.thyl fosforečné nebo triamid kyseliny hexamethylfosforite,- nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně ethery, amidy nebo sulfoxidy, výhodněji ethery (zejména tetrahydrofuran).

Báze, která se můž.e použít při reakci zahrnuje hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodriy nebo hydrid draselný; alkyllithia, jako je methyllithium, ethyllithium nebo butyllithium nebo sek.butyllithium; nebo alkylamidy lithia, jako je lithiumdiisopropylámid, lithiumdicyklohexylamid, lithium bis (ťrimethylsilyl.) amid, kalium bis(trimethylsilyl)amid nebo sodium bis(trimethylsilyl)amid, výhodně alkyllithia (zejména butyllithium) nebo lithiumalkylamiďy (zejména lithiumdiisopropylámid).

Reakčni teplota, se mění v závislosti na výchozí látce, činidle atd., obvykle je od ^100 °Č db 30 °C, výhodně od -70 °C do 0 °'C.

Reakčni doba. se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakčni teplotě a obvykle je od 5 minut do 10 hodin, výhodně od 10 minut do 5 hodin.

- 116 • · to to »- · · ·' · to · · to.

• ··· • ·’

V to v. v • · toto «to* · » • · to toto ·«.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého Způsobu. Například žádaná, sloučenina se získá odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku získaném odstraněním rozpouštědla odpařením, okyselením vodné vrstvy, je-li to žádoucí, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu. atd...) ke vzniklé směsi za účelem extrakce Žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může., je-li to žádoucí, .dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (b):

Reakce, ve které se zavede hydroxyalkylová skupina do isoxazúlového kruhu nebo aromatického kruhu v R se provede podle konvenčního způsobu organické chemie. Například reakce se provede reakcí sloučenin s aldehydy nebo ketony v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Jako aldehydy mohou být použity například alkanaly s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku, jako je acetaldehyd, propiónaldehyd, butylaldehyd, isobut.ylaldehyd, valerylaldehyd, isovaierylaldehyd nebo hexaldehyd, výhodně C₂ - C₄ alkanaly, výhodněji acetaldehyd.

Jako ketony mohou být například použity alkanony s přímým nebo rozvětveným.řetězcem, mající 3 až 6 atomů uhlíku, jako je aceton, 2-butanon, 2-pent.anon, 3-pentanoň,

3-methyj.-2-but.anon, 2-hexanon, 3-hexanon,

3-methyl-2-pentanon, 4-methyl-2-pentanon nebo

3,3-dimethyl-2-butanon,.výhodně aceton, 2-butanon nebo 3-butanon, výhodněji aceton.

Neplatí Žádné zvláštní omezení ha použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek ha reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické

117 w * v v v v • · · · 4 44 ·' * 9 49 49 4· 9 • 4 4 9 · 4 • 444 44 44 44 uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dičhlorethan, chlořběnzen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisópropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diměthoxyethan nebo diěthylenglykoldimethylether; aiaminy, jako je

Ν,Ν,Ν',Ν' -tetramethylendiamin; amidy, jako je formamíd, dimethylformamíd,.dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo triamid kyseliny hexamethylfosforité; nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně ethery, amidy nebo sulfoxidy, výhodněji ethery (zejména tetrahydrofuran).

Báze, která se.může použít při reakci zahrnuje hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; alkyllithia, jako je methyllithium, ethyllithium nebo butyllithium nebo sek.butyllithium; nebo alkylamidy lithia, jako je lithiumdiisopropyíamid, lithiumdicyklohexylamid, lithium bis(trimethylsilyl)amid, kalium bis(trimethylsilyl)amid nebo sodium bis(trimethylsilyl)amid, výhodně alkyllithia (zejména butyllithium) nebo lithiumalkylamidy (zejména lithiumdiisopropyíamid).

Reakční teplota se mění v závislosti ha výchozí látce, činidle atd., obvykle je od -1Ó0 °C do 30 °C, výhodně od -70 °C do 0 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 5 minut do 10 hodin, výhodně od 10 minut do 5 hodin.

Po skončeni reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se získá odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním vody ke zbytku získaném odstraněním rozpouštědla Odpařením, přidáním hýdrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ké vzniklé směsi za účelem- extrakce žádané sloučeniny, promytím ♦

» T - T « TV

4 · » « H * * · · ft 4 «49 é 4 _ · · · <44 <4 9

- 118 - ·· · ··· ·· ·· ·· extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná Sloučenina se může, je-li to žádoucí, · dále čistit známými způsoby, například rekrystalizácí, přesrážením nebo chromatografi-í.

Reakce (c):

Reakce, ve které se hydroxylová skupina v hydroxyalkylové skupině získané reakcí (b) převede na atom halogenu se provede konvenční metodou organické chemie. Například se reakce provede reakcí hydroxylové skupiny s halogenvodíkovou kyselinou v inertním rozpouštědle.

Jako halogenvodíková kyselina se může použít například kyselina 'fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková.

Neplát-í žádné zvláštní omezeni na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky., jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; estery, jako je methylacetát nebo ethylacetát,- voda nebo vodná směs shora uvedených rozpouštědel, výhodně ethery (zejména dioxan) nebo směs etheru a vody.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvykle je od -50 °C do 80 °C, výhodně od 0 °C do 50 °C,

Reakční. doba se měn-í v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a Obvykle je od 5 minut do 10 hodin, výhodně od 10 minut do 5 hodin.

- 119

9 · 9 · 9 * 9 «9 ' * · * · 9 9 · l«l 9 4 · · · ·»· 9 · 4

- «9 · 999 99 49 Ι·

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například -žádaná sloučenina se získá odstraněním rozpouštědla odpařením nebo přidáním vody ke zbytku získaném odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu aťd, j ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým Síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, j.e^Lli to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromátografií.

Reakce (d)

Reakce, ve které se hydroxylové skupina v hydroxyalkylové skupině získané reakcí (b) zpracuje 1,2-eliminační reakcí (β-eliminace) se provede konvenční metodou organické chemie. Například se reakce provede reakcí hydroxylové kyseliny s kyselinou v inertním rozpouštědle.

jako kyselina se může použít například minerální kyselina, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; kyselina sulfonová, jako je kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová; nebo karboxylová kyselina, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šfayelOvá mebo kyselina máleinová, výhodné minerální kyseliny (zejména kyselina chlorovodíková).

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, Za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém

• · ·· ··· φ e • 9 9

99 množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether_;aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaně uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether., diisopropy-lether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethóxyethan nebo diethýlenglykoldimethylether; nebo estery, jako .je methylacetát nebo ethylacetát, výhodně ethery nebo estery, výhodněji ethery (zejména dioxan).

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a Činidle a obvykle je od 0 °C do 150 ?€, výhodně od 5.0 °C do 130 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle .a reakční. teplotě a obvykle je od -5 minut do 1Ό.......

hodin, výhodně od 10 minut do 5 hodin.

Pó skončení reakce sé žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například po reakci se žádaná sloučenina získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetatu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny., promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná Sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (e)

Reakce, ve které se hydroxyalkylová skupina získaná reakcí (b) převede na karbonyldvou skupinu se provede konvenční metodou organické chemie. Například še reakce provede reakcí hydroxyalkýlové skupiny s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Oxidační činidlo., které se zde použije není zvlášť

121 • 0 · > · · ., 0 · * 0 · · ', ρ ♦ ·

0 0 · 0 ! 0 0

-a » · · · · omezeno, za předpokladu že se použije pro oxidační reakci a může být například na bázi anorganického kovu, jako jsou oxidy manganu, například manganistan draselný nebo oxid mánganičitý,- oxid ruteničitý nebo oxid ruteničelý,· sloučenina stříbra, jako je oxid stříbrný,· sloučenina kyseliny chromové, například chroman draselný, komplex kyseliny chromové a kyseliny sírové nebo komplex kyseliny chromové a pyridinu nebo sloučeniny ceria, jako je dusičnan ceritoamonný (CAN);

činidlo použité pro DMSO oxidací (komplex dimethylsulfoxidu a dicyklohexylkarbodiimidu, oxalylchloríd, anhydrid kyseliny octové nebo oxid fosforečný nebo komplex pyridinu,a ahhydridu kyseliny sírové) ; sukcinimid,.jako je NrbrGmbáukci-nim-id.; hebo sloučeniny chinonu, jako je 2,3-.dichlor-5,6-dikyano-pbenzochinon (DDQ), výhodně oxidační Činidla na bázi anorganického kovu nebo reakční činidla použila pro ĎMSO oxidaci, výhodněji oxidační činidla na bázi anorganického kúvu (zejména komplex kyseliny chromové a pyridinu).

Néplatí žádné zvláštní.omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlořbénzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldiméthylether; ketony, jako je. aceton; estery, jako je methylacetát nebo ethylacetát; nitrily, jako je acetonitril; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid; nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné;

sulfoxidy, jako je dimé thy1sulfoxid; nebo vodné směsi shora uvedených rozpouštědel výhodně halogenované uhlovodíky, ethery, ketony, nitrily, amidy, sulfoxidy, výhodně halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid).

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce

- 122 • v · · 9 · 9 · · * » 0 φ φ 0 β 9«

9 · φ 0 · ·· · · · « 0 φ φ « 9 9 • 909 00 ·· 9· a činidle a obvykle je od 0 °C do 100 °C, výhodně od 20 °c do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce., činidle a reakční teplotě a obvykle je od 30 minut do 48 hodin, výhodně od l do 30 hodin.

Po Skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina získá odfiltrováním oxidačního činidla, odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobniho rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylácetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny,.promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením- nad-bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (f)

Reakce, ve které se karboxylová skupina esterífikuje se provede konvenční metodou organické chemie. Například reakce se provede (í) reakcí s esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle, (2) reakcí s aktivním esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle k přípravě aktivního esteru a potom reakcí aktivního esteru s alkoholem v inertním rozpouštědle, nebo ,'(3) reakcí s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle k přípravě halogenidu kyseliny a potom reakcí halogenidu kyseliny s alkoholem.

Esterifikační činidlo použité při reakci (fi) není nijak zvlášť? omezeno, za předpokladu že se obvykle používá v organické chemii a může být například d-iazoalkán nebo trialkylsilyldiazoalkan, výhodně - Gg diazoalkan, jako je diazomethan, diazoěthan, diazopropan, diazobutan, diazopentan • t * ♦ Ί

- 123 ♦ »· ··· · • 9

9 ' nebo diazohexan; nebo trimethylsilyldiazométhan, výhodněji C₄- .C₄ diazoalkan nebo trimethylsilyldiazdmethan, zvlášú výhodně diazomethan.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci s diazo C-^ - Cg alkanem za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, hep.tan, ligroin nebo petrolether;, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen,· halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbénzén nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethyletheř, dii-soprópylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di ethyl englykoldimethy let her ,· estery, jako je methylácetát nebo ěthyiace.tát; nébo směs shora uvedených rozpouštědel, výhodně halogenované uhlovodíky> ethery, estery nebo směs shora uvedených rozpouštědel, výhodněji ethery (zejména diethyletheř), estery (zejména ethylacetát) nebo směs shora uvedených rozpouštědel.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci s trimethylsilyldíazomethanem ža předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako je methanol, ethánol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, pentanol nebo hexanol; nebo směs rozpouštědel vybraných ze souboru který zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo .petrolether,- aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid,, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenžen nebo dichlorbenzén; ethery, jako je diethyletheř, diisopropylethet, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethy 1 ether,- a estery, jako je methylácetát nébo ethylacetát; výhodně alkoholy (zejména methanol) a Směs aromatických uhlovodíků (zejména benzenu) a alkoholů (zejména methanolu).

124 _·

4 4 4

4 «4 · 4 4 4

4 ·

44

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvykle je od -10 °C do 100 °C, výhodně od 10 °C do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce·, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 10 minut do 10 hodin, -výhodně od 15 minut do 2 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například po skončení reakce se žádaná sloučenina získá odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážehím nebo chromatografií.

Aktivní esterifikační činidlo použité v reakci (f2) není nijak zvlášú omezeno, za předpokladu, že sě jedháo činidlo obvykle .používané v organické chemii a může být například Ň-hydroxy sloučenina, jako je ethylchlorformiát, N-hydroxysukcinimid, l-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamid; nebo disulfidová sloučenina, jako je dipyridyldisulfid.

Esterifikační reakce se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního -činidla, jako je dicyklohexylkarbod-iimid, karbonyldiimidazol nebo trifeňylfosfin.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při obou reakcích za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady .vhodných rozpouštědel zahrnují halogenovaně uhlovodíky, jako je methylenchlórid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; amidy, jako jě formamid, dimethylf ormafnid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné,- nebo nitrily, jako je acetonitrii, výhodně ethery (zejména tetrahydrofuran) nebo. amidy (zejména dimethylformámid).

125 * 0

0 00 • · • · ·

0 000 00

000

Reakční teplota se mění -v závislosti na výchozích látkách a činidlech a obvykle je od -70 °C do 150 °C, výhodně od -10 °C do 100 °C při aktivní ešterifikační reakci a od -20 °C do 100 °C, výhodně od 0 °.C do 50 °C při reakci aktivní esterové sloučeniny s alkoholy.

•Reakční doba se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech a-reakčníčh teplotách a obvykle je při obou reakcích od 30 minut do 80 hodin, výhodně od 1 do 48 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi.podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením., přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu,' etheru, ’ ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané, sloučeniny, promytírn extrahované organické vrstvy vodou., jejím sušením nád bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina sě může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystaližací, přesrážením nebo chromatografií.

Halogenační činidlo, použité při reakci (f3) není nijak zvlášť, omezeno, za předpokladu, že se jedná o činidlo obvykle .používané v organické chemii a může být například oxalylchlorid, thionylchlórid, oxichlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný, výhodně thionylchlorid.

Neplatí Žádné zvláštní omezení r,a rozpouštědlo použité při obou reakcích za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a žě může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen,- halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý., dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; a ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo

126

diethyleňglykoldimethylether, výhodně ethery (zejména tetrahydrofuran).

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích látkách a činidlech a obvykle je od -70 °C do 150 °C, výhodně od -10 °C do 100 °.C při halogenaoní reakci a od -20 °C do 100 °C, výhodně od .0 °Cdó 50 °C při reakci halogenidu kyseliny s alkoholem.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech a reakčních teplotách a obvykle je při obou reakcích od-30 minut do 80 hodin, výhodně od 1 do 48 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením; nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstráněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi ža účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jej ím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a Odstraněním rozpouštědla odpařením? Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekřys.talizací, přesrážením nebo chromatograf ií .

Reakce (g)

Reakce, ve které se alkoxykarbonylová skupina převede na karbamoylovou skupinu v reakci (g) se provádí konvenční metodou organické chemie.. Například reakce se provede reakcí alkoxykarbonylové skupiny s plynným amoniakem nebo koncentrovaným vodným amoniakem v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether·; ápomatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen;

7 -ί : :

* «· · halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrof uran, dioxan., diméthoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; alkoholy, jako je méthanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol; diaminy, jako je ’Ν.,Ν,Ν' ,N·’-tetramethylendiamin; amidy,, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo triamid kyseliny hexamethylfosforité; nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodně ethery nebo alkoholy, výhodněji ethery (zejména tetrahydrofuran).

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a .-obvykle je od -10 °C do. 100 °C, výhodně od 0 °C do 50 °C........ ............... -...................

Reakční doba se mění v závislosti na -výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 10 minut do.10 hodin, výhodně od 30 minut do 3 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například po skončení reakce se žádaná sloučenina získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé Směsí za účelem extrakce žádané sloučeniny, promýtím extrahované organické vrstvy vodou, jejím Sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizaci, přesrážením nebo chromatografíí.

Reakce (h)

Reakce, ve které se karboxylová skupina přemění ha karbamoylovou skupinu se provádí podle konvenčních metod organické chemie. Například se reakce provede kondenzací karboxylové skupiny S amoniakem v inertním rozpouštědle podle

128 *» «·· <

konvenční metody v syntéze peptidů, jako je například azidová metoda, metoda aktivního esteru, metoda směšného anhydridu kyseliny nebo kondenzační metoda {výhodně metoda směsného anhydridu kyseliny).

Ve shora uvedené metodě se azidová metoda provede reakcí hydrazidu aminokyseliny, který se získá reakcí s hydrazinem v inertním rozpouštědle (například amidu, jako je formamid, dimethylacetamidu nebo triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, výhodně dimethylformamidu) při teplotě -10 °C až 100 °C (výhodněod 0 °C do 50 °C) s dusitanovou sloučeninou za vzniku azidové sloučeniny a potom jejím zpracováním s amoniakem.

Dusitanová sloučenina, která se zde muže použít zahřnuje riapříkl-aď dušiťan alkalického kovu;· jako je dusitan sodný nebo alkylnitrit, jako je isoamylnitrit.

Reakce se výhodně-provede v inertním rozpouštědle a jako rozpouštědlo se zde může použít například amid, jako je formamid, dimethylformamid, dimethyl acetamid nebo třiamid kyseliny hexamethylf osf orečně..; sulfoxid, jáko jě dime thyl sul f Oxid nebo sulfolan,· nebo pyrrolidon, jako je N-methylpyrrolidon, výhodně amidy (zejména dimethylformamid).

Dále, dva stupně přítomné reakce (azidače a reakce s amoniakem) se obvykle provádí v jednom reakčním roztoku.

Reakční teplota še mění v závislosti ha výchozích látkách a činidlech a obvykle je od -70 °C do 50 °C (výhodně od -50 °C ďo 0 ⁹c při azidačním stupni) a od -'70 °C do 5Ό °C (výhodně od -1,0 °C do .10 °Cj při reakci s amoniakem.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozích látce, činide a reakční teplotě. Obvykle je od 5 minut do 3 hodin (výhodně od 10 minut do jedné hodiny) v azidačním stupni a od 5 hodin do 7 dnů (výhodně 10 hodin až 5 dnů) při reakci s amoniakem·.

Po Skončení reakce S'e žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním

129 • to to ····*·* _> · · · to*·» ··· · · • •to ··· to·· ·· to ··· «* ·· ·· rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrófobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí-, dá-le čistit známými způsoby, například rekryštalizací, př.esrážéním nebo chromatograf ií .

Metoda aktivního esteru se provede reakcí s činidlem k přípravě aktivního esteru v inertním rozpouštědle a potom reakcí aktivního esteru s amoniakem v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při obou reakcích za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nébo diethylenglykoldimethylether,· amidy, jako je formamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nébo hitrily, jako je acetonitril, výhodně ethery (zejména tetrahydrofuran) nebo amidy (zejména dimethylformamid).

Reakční činidlo k přípravě aktivního esteru zahrnuje například N-hydroxysloučeninu, jako je N-hydroxysukcinimid,

1-hýdroxyben zot riazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3 dikárbóxyimidnebo di sulfidovou sloučeninu', jako je dipyridýldisulfid. Aktivní esterifikační reakce se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích látkách a činidlech a obvykle je od -70 °C do 150 °C (výhodně od -10 °C do 100 °.C) při aktivní esterif ikační reakci a od

130 • A A * A * ·· • · « · · ♦·* A · « A · A A • A * A·· ·♦ ··

-20 °C do 10Ό °’C (výhodně od 0 °C do 50 °Cj při reakci aktivní esterové sloučeniny s amoniakem.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozích látkách, činidlech a reakčních teplotách a obvykle je od 30 minut do 80 hodin (výhodně od 1 dó 48 hodin).

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytků získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) kě vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním .rozpouštědla odpařením. Takto získaná-žádaná sloučenina -se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Metoda směsného anhydridu .se provádí reakcí s réakčním činidlem k přípravě směsného anhydridu kyseliny v přítomnosti baze v inertním rozpouštědle a potom reakcí směsného anhydridu kyseliny s amoniakem v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité pro přípravu směsného, anhydridu kyseliny, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tet.rahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethyienglykoldimethyleťher,- amidy, jako je formamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliný hexamethylfosforečné, výhodně ethery (zejména tetrahydrofuran).

Příklady činidel k přípravě směsného anhydridu mohou být například C₄ - C₄ alkylhaloformiáty, jako je ethylchlorformiát nebo isobutylchlorformiát; Č-, - Cg • * • 9

- 131 • 4' • 4

4 44

444 4 ·

4 4

44 alkanolhalogenidy, jeko je pivaloylchlorid nebo Cý - C₄alkyl; nebo di- ^C6 “ ^C14 arylkyanofošforéčná kyselina, jako je difénylkyánofosforečná kyselina, výhodně Cý - C₄ halóformiá.t (zejména isobutylchlorformiát).

Báze, která se může ^použít při reakci zahrnuje například, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; nebo organické aminy., jako je triethylamin, tributýlamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin,

4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethy1ani 1in,

N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0)non-5-en (DBN),

I,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo

1,8-diazabicykló[5.4.0]undec-7-en (DBU), výhodně organické aminy {zejména triethylamin).

Rěákční teplota'při reakci prď přípravu směsného anhydridu kyseliny se mění v závislosti na -výchozí látce a činidle a obvykle je od -50 °C do 100 °C, výhodně od -10 °C do 50 °C.

Reakční doba při reakci pro přípravu směsného anhydridu kyseliny sě mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 5 minut do 20 hodin (výhodně od 10 minut do 10- hodin) .

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci směsného anhydridu kyseliny za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a žě může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether nebo amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexaméthylfosforečné, výhodně ethery (zejména tetrahydrofuran).

Reakční teplota při reakci směsného anhydridu kyseliny s amoniakem se mění v závislosti na výchozí látce a činidle á obvykle je od -30 °C do 100 °C (výhodně od 0 °C do 80 °Cj .

Reakční doba při reakci směsného ánhydridu kyseliny

132 • · * • · · · ^99 ♦ 9 9 • · · • 9 9 ··· «9

Φ 99 • 9« 9 · • · * • 9 Μ s amoniakem se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 10 minut do 24 hodin (výhodně od 10 minut do 5 hodin).

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z réakčnx směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vo.dy ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla, (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádaně sloučeniny, promytim extrahované organické, vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-l-i to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizaci., ..přesrážením nebo ..chromatograf i í .... .

Kondenzační metoda se provádí přímou reakcí karboxylové skupiny s amoniakem v přítomnosti kondenzačního činidla v inertním rožpouštěd-le.

Kondenzační činidlo, které se zde může použít zahrnuje například dicyklohexylkarbodiimíd, karbonyldiimidazol nebo l-methyl-2 -chiorpýridiniumjoďtriethylamin, výhodně dicyklohexylkarbodiimíd.

Předkládaná reakce se může provést při stejných podmínkách jak bylo popsáno při přípravě aktivního esteru.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádána sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytim extrahované organické vrstvy vodou., jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, * · ·

- 133 : : : · ·· · • « 9 · » »· » β 9 ♦·· · · • 9 9 · · 9 • 99 »9 ·· ·· například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (i)

Reakce, ve které Se karbamoylová skupina převádí na kyaňoskupinu se provede konvenční metodou organické chemie. Například, reakce se provede reakcí karbamoylové skupiny s dehydrátačním činidlem v přítomnosti inertního rozpouštědla..

-Neplatí Žádné zvláštní omezení ná rozpouštědlo.použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci ci že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo-petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, -chlorid -uhličitý, d-ichlorethan, chlorbenzen nebo. dichlorbenzen; ethery, jako je diethyletheř, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykolóimethylether; estery, jako je methylacetát nebo ethylacetát; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, .dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo triamid kyseliny hexamethylfosforité; nebo sulfoxidy nebo sulfólany, výhodně ethery, amidy nebo sulfoxidy, výhodněji amidy (Zejména dimethylformamid).

Dehydratační činidlo, které se zde může použít zahrnuje například óxychlorid fosforečný,, ahhydrid kyseliny trifluoroctové, měthansulfony1chlorid, paratoluensulfonylchlorid nebo oxid fosforečný, výhodně oxychlórid fosforečný.

Reakční teplota se .mění v závislosti ná výchozí látce a činidle a obvykle je od -30 °C dó 1Θ0 °C, výhodně· od 0 °C do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a Obvykle je od 5 minut do 10 hodin, výhodně ód TO minut do 3 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například

134 ϊ » to

·. » • · · to to · » toto to· Φ·Β· ·

·. « · to'to ·.

«· · ··» ·· ·· ·· žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi- za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná.sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací,, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (j)

Reakce, ve které se alkoxyskupina na aromatickém kruhu převádí ha hydroxylovou skupinu še provádí.podle konvenční -metody -organické chemie . Napřikladl se reakce., provede reakcí . . alkoxyskupiny s chloridem amonným v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky., jako je methylenchlorid, Chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo d-ichlorbenzen,· ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; nebo estery, jako je methylacetát nebo ethylacetát (výhodně methylenchlorid).

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a Obvykle je od -0 °C do 100 °C, výhodně od 10 °G do 50 °C.

Reakční doba sé mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od l do 72 hodin, výhodně od 2 do 3 hodin.

135 • « ·' φ • Φ ·' « · », · lt φ' · · Φ Φ · · β · Φ Φ « Φ · · Φ • Φ Φ Φ·Φ «Φ Φ* ΦΦ žádaná sloučenina se po skončeni reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla.odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla {například benzenu, etheru, .ethýlacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li ťo žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (k)

Reakce, ve které se hydroxylové skupina nebo aminoskupina acyluje se provádí podle konvenční metody organické chemie-. Například se řéakce -přovéde . reakcí. , ..... hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny s acylačním činidlem (výhodně alkanoylhalogenidem, směsným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové, anhydridem alkankarboxylové kyseliny, arylkarbcnylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny ary1karboxylové) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle.

Alkanoylhalogenid, který Se zde používá může být například přímý nebo rozvětvený alkanoylhalogenid obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je acetylchlorid, propionyl chlorid., butyrylchlorid, butyrylbromid, isóbutyrylchlorid, valerylchlorid, pivaloylchlorid nebo hexanoylchlorid, výhodně C₂· - alkanoylchlorid, výhodněji acetylchlorid.

Anhydrid alkankarboxylové kyseliny, který se zde používá může být. například anhydrid alkankarboxylové kyseliny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 4 až Ϊ2 atomů uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny butanové, anhydrid kyseliny valerové, anhydrid kyseliny pivalové, anhydrid kyseliny pentanové nebo anhydrid kyseliny hexanové, výhodně anhydrid kyseliny C₄ - Cg alkankarboxylové., výhodněji anhydrid kyseliny octové.

136 -* » 4 4 · 44 #- * 9 4 4 ··« · ·

4*4 4 · 4 • 44 »4 4« 44

Arylkarbonylhalogenid, který se zde používá může být například halogenid Cg - C._1O arylkarboxylové kyseliny, jako je benzoylchlorid, benzoylbromid, fluorbenzoylchlorid, chlorbehzoylchlorid, dichlorbenzoylchlorid, tóluoylchlorid, ani-soylchlorid, indenoy!chlorid, indenoylbromid, naftolylchlorid, naftolylbromid, fenantrolylchlorid nebo antracenoylchlorid, výhodně benzoylchlorid.

Anhydrid kyseliny arylkarboxylové, který se zde používá může být například anhydrid Cg - CFq arylkarboxylové kyseliny, jako je anhydrid kyseliny benzoové, anhydrid kyseliny fluorbenzóové, anhydrid kyseliny chlorbenzoové, anhydrid kyseliny méthýlbenzoové, anhydrid kyseliny methoxybenzoové, anhydrid kyseliny indenylkarboxylové nebo anhydrid kyseliny naftylkařboxylové, výhodně anhydrid kyseliny-benzoové. --· ........ ...... ...............

Báze, která se může'použít při reakci zahrnuje, například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; nebo Organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin., diisopropylethylamin, N-methyimorf olin, pyridin,

4- (N, N-dimethylamino)pyridin, N, N-diíiethylanilin, N,N-diethylanilin, 5-diazabicyklo [4.3.0·] non-5-en (DBN) ,

1, '4 -rdiazabicykló [ 2.2.2] Oktan (DABCO) nebo

1,8-diazabicyklo[5:4.0]undec-7-en (DBU), výhodně organické aminy (zejména triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo 4-(4,N-dimethylamino)pyridin).

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen,· halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen,- ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan · ·

- ι·37 ί : : * «· • · · · · >»

O 9 99 99 9'9 9 · 9 9 9 ♦ · ·* ♦· *· nebo diethylenglykoldimethyléther; ketony, jako je methylethylketon; nebo amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, výhodně ethery (zejména tetrahydrofuran).

Reakčni teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvykle je od -50 °C do 100 °C (výhodně od 0 °C do 50 °C) .

Reakčni doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a’ reakčni teplotě a obvykle· je od 5 minut do 20 hodin (výhodně od 10 minut do 10 hodin).

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakčni směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo .přidáním vody. ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané Sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizaci, předrážením nebo chromatografií.

Reakce (1)

Reakce, ve které se hydroxylové skupina nebo aminoskupina aralkyluje se provádí podle konvenční, metody organické chemie. Například, reakce se provede reakcí hydroxylové skupiny nebo aminoskupinys aralkylhalogěnidem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle.

Cg - C^g aralkylhalogenid, který se zde používá může být například Cg - C₄₈ aralkylhalogenid obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány ze souborů obsahující halogen, C₄ - Cg alkyl a - Cg alkoxy, jako jé benzylchlorid, benzylbromid,

- 138 • 9 • ·

«. » • 9 • i · 9 · ' 9 • »9

9 »9

999 9 9 * 9 «

9*

-chlorbenzylchlorid, 4 -chlorbenzyIbromid,

-břombenžyl.chlořid, 4 -brombenzyIbromid,

2.4- difluořbenzylchlorid, . 2,4-dichlorbenzylčhlorid,

2.4- dichlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylchlorid,

4-methoxybenzylbromid, tritylehlorid, tritylbromid, dimethoxytritylchlorid nebo ce-naf tyldifenylmethylchlorid, výhodně benzylchlorid nebo benzylbromid, které mohou obsahovat 1 až 3 substituenty které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány ze souboru obsahující halogen, Cj - Cg alkyl a Cj - Cg alkoxy, výhodněji benzylchlorid, benzylbromid.

Báze, která se může použít při reakci zahrnuje například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný;

hydrogenuhličitany alkalických .kovů,. .jako, je...... . „’ hýdrogenuhličitán sodný, hýdrogenuhličitán draselný nebo hýdrogenuhličitán litný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodhý nebo hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid litný; organické aminy, jako je triethylam-in, t r ibutýlami n, d i i s op ropy 1 ethyl amin, N. - me thylmo r f o 1 i n, pyridin,'4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin,

N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.Ojnon-5-en (DBN),

1.4- diazabicyklo[2.2;2]oktan (DABCO) nebo

1., 8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU); alkyllithia, jako je methyllithium, ethyllithium nebo butyllithium; nebo alkylamidy lithia, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithium dicykiohexylamid, výhodně uhličitany alkalických kovů., hydridy alkalických kovů nebo organické aminy, výhodněji uhličitany .alkalických kovů (zejména uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo hydridy alkalických kovů (zejména hydrid sodný).

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické

139 t

0 0 00 • ’ * 0 · 0000 0 0 * 0 0 0 0 000 00 00 00 uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether-; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tet-rahydrofuran.., dioxan, dimethoxy ethan nebo diethylěnglykoldimethylether; ketony, jako je methylethylketon; nebo amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfósforečňé, výhodně amidy (zejména dimethylformamid).

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvykle je od -50 °C do 100 °C (výhodně od 0 °C do 50 °C).

... Reakční doba se mění v závislosti na výchozí, látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 5 minut do 24 hodin (výhodně od 10 minut do hodin).

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně, izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například žádaná sloučenina se po skončení reakce získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, .ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytírn extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí.,, dále čistit známými .způsoby, například rekrystaližací, přesrážením nebo chromatografií.

Reakce (m)

Reakce, ve které se nitroskupina převádí na ' aminoskupinu se provádí podle konvenční méthody organické chemie. Například se reakce provede reakci nitroskupihy se zinkem v přítomnosti kyseliny octové v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité • · · * . · · · ♦ · ·

140 -* * * ^β · · » · ·»· * « ·· · · a · · · *· · ··♦ »· «· «· při reakcí, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dičhlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen,· ethery jako j.e diethylether, diisópropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diměthoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopřopanol, butanol nebo isobutanol; diaminy, jako je Ν,Ν,Ν' ,N’-tetramethylendiamin; amidy, jako je formamíd, dimethylformamíd, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo triamid kyseliny hexamethylf osforité,· sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan; voda nebo vodné směsi shora uvedených rozpouštědel, výhodně voda.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvykle je od -10 °C do 100 °C, výhodně od 0 °C’ do 50 °C.

Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od ,10 minut do 10 hodin, výhodně od 30 minut do 3 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například po skončení reakce se žádaná sloučenina získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, neutralizací, přidáním hýdrofobního rozpouštědla {například benzenu, etherů., ethylacetátu atd. ) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo chromátografií.

- 141 ··

Reakce (η)

Reakce pro odstranění chránící skupiny aminoskupiny zahrnuté v R³a se provádí při stejných podmínkách, jak je popsáno ve stupni A3.

Sloučenina obecného vzorce II, která je výchozí sloučeninou předkládaného vynálezu je známá sloučenina nebo se může připravit podle známých metod [například Chem. Abs.tr. 74, 125521 (1970), Annual report of Sankyo Research •Laboratories, 22, 215 (1970), Agric. 3io.l.. Chem., EN, 50,

1831 (1986), Cán. J. Chem., 48, 1371 (197 0)., j aponská patentová přihláška (Kókai) č. Sho 59-216881, japonská patentová publikace (Koku) č. Sho 43-14704, atd.).

Dále, sloučenina obecného vzorce IV nebo IVa jě známá sloučenina nebo se může připravit podle známého způsobu [například Synthesis, 366 (1990), J. Med. Chem., 34, 1258 (1991), atd.].

Dále, sloučenina obecného vzorce IX, která je výchozí sloučeninou předkládaného vynálezu je známá sloučenina nebo se může připravit podle známého způsobu. Sloučenina Obecného vzorce Ví, X nebo XIII se může připravit reakcí podle způsobu popsaném dále.

142 * λ'9 · · · · · · 9 ; , · 9 9 9 9 9 «

9 9-9 9 9 9 » 9 99999 99 99

Způsob D

R2

Stupeň D1

R2

Rl

COOH

COOR⁴

R4—0H (VI) (VIII)

Stupeň D2

Stupeň D3

(II) způsob E (IX)

RZ-^^COOR⁴

Stupeň El (X) ^RV (xi)

R2

Rl

O

COOR4 (XII)

Stupeň É2

Způsob F	- 14J -	• · · · · * 0 9 9· • · · « Φ 0 09 9··· « • · 0 « 9 9·« • · 90999 ·· 0 0
	Stupen F1	R²a
Rl	Rl· A C00R4
'Y^COOR'*
0	R²a-2	li - 0
(XIII)	(XIV)	(Xlla)

Kde R'¹, R² a Z mají význam uvedený.Shora, R²a znamená specifickou substituční skupinu v R² (substituční skupina zahrnuje atom halogenu, Č₃ - Cg alkyl., - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo Cj - Cg alkoxy, C₂ - Cg alkenyl, C₂ - Cg alkinyi., C₃ - C_1{) . cykloalkyl, C’₃ - C_1Q cykloalkenyl, C₂ - Cg alkanoyl a C₃ - Cg alkoxykarbonylové skupiny) a R⁴znamená C-^ - Cg alkylovou skupinu

Alkylová skupina v R⁴ může být například přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako.je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isópentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl,

3-methylpentyl, 2-methylpentyl., l-methylpentyl,

3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,

1,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbut.yl nebo 2-ethylbutylová skupina:, výhodně C₃ - C₄ alkylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina.

Způstíb D je způsob přípravy sloučeniny II, která je -výchozí látkou v postupu A nebo postupů B.

Ve stupni Dl Se sloučenina Vili připraví (a) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle .s činidlem k přípravě aktivního esteru,

144 -♦ • 4 44 • · · · · 00 «4 » 9 9 • · · 4 · · 0 4 *· · ·*4 44 44 44 následnou reakcí aktivního esteru še Sloučeninou obecného vzorce VII v inertním rozpouštědle, (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, následnou reakcí halogenované sloučeniny se sloučeninou VII nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle.

Stupeň Dl(a) a stupeň Dl(b) se provádí za stejných podmínek jak je popsáno v reakci (f2) a v -reakci (f3) ve stupni Cl.

Kyselina použitá ve stupni Dl (e) není. ni jak zvlášť, omezena, za předpokladu že se konvenčně .používá v technologii organické chemie a muže být minerální kyselina., ..jako je . . .

kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná., kyselina chloristá, kyselina sírová, kyselina fosforečná ,sulfonová kyselina, jako je kyselina methansulfonová, kyselina trif luormetliansulf onová, kyselina ethansulfonová., kyselina benžensúlfonová, kyselina p-tóluensulfonová; nebo kyselina karboxylová, jako je kyselina fumarová, kyselina jantarová., kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina . šťavelová, kyselina maleinová, výhodně minerální kyseliny {zejména kyselina sírová).

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, héptari, ligroin nebo petrolether; aromatické Uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen,· halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroformy chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethylether., diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; ketony, jako je aceton nebo

- 145 -Ϊ · • 9 · 9 9 9 9 ♦ • · β · Β β 99« 9 9 • · · 9 · 9 9 • 9*9 99 99 99 methylethylketon; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanól, isopropanol, butanol nebo isobutanol; nebo amidy, jako je formamid, dimethylformamid, d-imethylaeetamid nebo třiamid kyseliny hexamethylfosforečné, výhodně alkoholy (zejména méthano-l nebo ethanol) .

Reakční teplota se mění v závislosti ná výchozí látce a činidle a Obvyklé je od -50 °C do 150 °C (výhodně od 20 °C do 100 °C).

•Reakční doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 5 minut do 24 hodin, výhodně od 10 minut do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční směsi podle známého způsobu. Například po skončení reakce se žádaná sloučenina získá odstraněním rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody-ke Zbytku.· .....

získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla .(například benzenu, etheru, ethylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, promytim extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina sě může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizaci, přesrážením nébo chromatografií.

Ve stupni D2 se sloučenina obecného vzorce IX připraví reakcí sloučeniny Vlil s molekulovým halogenem v inertním rozpouštědle.

Molekulový halogen, který sě zde použije může být například molekulový chlór nebo molekulovým brom, výhodně molekulový brom.

. Neplatí'žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek ňa reakci a že může rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligróin nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen,146 » · t » ₁1 · t « ** • 0« 0 0'0 00 009 0 0 • · 0 0 0 000 · 000 00 09 00 halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform., chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo diehlórbenzen; ethery jako je diethylether,. diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethpxyethan nebo diéthyleňglykoldimethyiether; ketony, jako .je aceton nebo methylethylketon; alkoholy, jako je methanol, ethanol, .propanol, isopropanol., butanol nebo isobutanol; nebo amidy, jako je fořmamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, výhodně halogenované uhlovodíky (zejména chlorid uhličitý).

Reakčni teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvyklé je od -50 ^QC’ do 100 °C (výhodně od 0 °C do 50 °C).

Reakčni doba se mění v závislosti na výchozí látce, činidle · a -reakčni teplotě -a obvykle .je od 5 .minut .do 12.. . hodin, výhodně od.10 minut do 5 hodin.

Po. skončení reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakčni směsi podle známého způsobu. Například po skončení reakce, se žádaná sloučenina získá odstraněním rozpouštědla Odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému odstraněním rozpouštědla odpařením, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru,, ethylacetátu atd. ) ke vzniklé směsi Z.a účelem extrakce žádané sloučeniny, promytím extrahované organické vrstvy vodou., jejím sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla Odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například rekrystalizaci, přesrážením nebo chromatografií.

Ve stupni D3 se sloučenina obecného vzorce II připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxylaminem nebo soli minerální kyseliny hydroxylaminu (výhodně sůl minerální kyseliny hydroxylaminu) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle.

Sůl minerální kyseliny hydroxylaminu, která se zde může použít zahrnuje například hydroxylaminhydrofluorid,

- 147 » » » · · * · 9

9 * 9 » » 9 • 9 9*9 • · · 9»

9999 β

9 9 9

9 99 hydřoxylaminhydrochlorid, hydroxylaminhydrobromid, hydroxylaminhydrojodid, sůl hydroxylaminu a kyseliny dusičné, sůl hydroxylaminu a kyseliny chloristé, sůl hydróxylaminu a kyseliny sírové nebo sůl hydroxylaminu a kyseliny fosforečné, výhodně hydrochlorid hydroxylaminu.

Způsob E je alternativní způsob přípravy sloučeniny II, která je výchozí sloučeninou v postupu A nebo postupu B.

Ve stupni El se sloučenina obecného vzorce XII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce X se Sloučeninou obecného vzorce XI v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Neplatí žádné zvláštní omezení na rozpouštědlo použité při reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý, účinek.na . .

reakci a žemůže rozpouštět výchozí materiály v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, -toluen nebo xylen,halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenžen nebo dichlorbenzen; ethery jako je diethyletheř, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether nebo sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nébo šulfolan, výhodně aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky nebo ethery, výhodněji aromatické uhlovodíky (zejména benzen) nebo ethery (zejména tetrahydrofuran a dioxan).

Báze, která se může použít při reakci zahrnuje například uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; hydrogenuhličitany alkalických.kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan litný; hydridy alkalických, kovů, jeho je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný

148 -ϊ • ' · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 · 9 « 9 * ··« 99 99 99 nebo hydroxid litný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč.butoxid draselný nebo methoxid libný; merkaptany alkalických, kovů, jako je methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný; organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin,

- (N, N-dimethylamino) pyridin, N, N-dimethylanilin.,

N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), i,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); alkyllithia, jako je methyllithium, ethyllithium nebo butyllithium; nebo alkylamidy lithia, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithium dicyklohexylamid, výhodně lithium álkylámidy (zejména lithiumdiisopropylamid) nebo Organické aminy (zejména 1/, 8-diazabicyklo,[5.4.0}undec-7-en (DBU).............

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí látce a činidle a obvykle je od -100 °C dó 100 °C (výhodně od -70 °C do 50 °C).

Reakční doba. se mění v závislosti na výchozí látce, činidle a reakční teplotě a obvykle je od 5 minut do 48 hodin, výhodně od 10 minut do 24 hodin.

Po skončeni reakce se žádaná sloučenina tohoto stupně izoluje z reakční' směsi podle známého způsobu. Například po skončení reakce sě žádaná sloučenina získá-odstraněn-ím rozpouštědla odpařením, nebo přidáním vody ke zbytku získanému Odstraněním rozpouštědla odpařením, okyselením směsi do slabě kyselé reakce, přidáním hydrofobního rozpouštědla (například benzenu, etheru, éthylacetátu atd.) ke vzniklé směsi za účelem extrakce žádané sloučeniny, přomytím extrahované organické vrstvy vodou, jejím sušením nad bezvodým šíraném hořečnatým a Odstraněním rozpouštědla odpařením. Takto získaná žádaná sloučenina se. může, je-li to žádoucí, dále čistit známými způsoby, například řekrystalizaeí, přesrážením nebo chromatografií.

Ve stupni E2 se sloučenina obecného vzorce II připraví

149 reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s hydroxylaminem nebo minerální solí hydroxylaminu (výhodně minerální solí hydroxylaminu) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle a provede se za stejných podmínek jak je popsáno ve stupni D3 .

Způsob F je způsob přípravy sloučeniny Xllá, kde R₂ 3^ atom halogenu, Cj - Cg alkyl·, Cj - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C₁ - Cg alkoxy, C₂ - Cg alkeny.1 ' ^c3 ClO cykloalkyl, C₂ - C_1Q cykloalkenyl, C₂ - Cg alkanoyl nebo Cj Cg alkoxykarbonyl v meziproduktu XII způsobu E.

Ve stupni F1 še sloučenina obecného vzorce Xlla připraví reakcí Sloučeniny XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle a provede se za stejných podmínek jak je popsáno ve stupni El.

Isóxažolový derivát I předkládaného vynálezu má vynikající inhibiční účinky na A-monoamin oxidázu a je slabě toxický. Proto je užitečným činidlem pro léčbu nebo prevenci (zejména pro léčbu) nervových chorob, zahrnující depresi, Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu demenci (kognitivní choroba způsobená Alzheimerovou nemocí) nebo cerebrovaskulární demenci (kognitivní choroba způsobená cerebrovaskulární demenci), (zejména deprese).

- 150 • * to · v to « · to to' to · · to· «o* * to·· ··* to·· ·· toto «v

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález popisují podrobněji následující příklady, referenční příklady, zkušební příklad a preparativní příklady. Příklady jsou uvedeny pouze přo ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (sloučenina

č. 1) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fenylisoxazol

Trifenylfosfin (0,87 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu {10 ml) a po kapkách se k roztoku zá chlazení ledem a míchání přidá diěthylazodikarboxylát (0,57 g) a směs se míchá při stejné teplotě 10 minut. K reakční Směsi se přidá 3-hydroxy5- fenylisoxazol (0,48 g)'. a 2 - (Ň- terč . butoxykarbonylamino) ethanol (-0,48 g)- a vzniklá směs se míchá za chlazeni ledem 10 minut a při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za Sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: cyklohexan/ethylacetát ± 4./1) a krystalizuje ž isopropyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,63.g, 69 .%) jako bezbarvé krystaly, teplota tání: 125 až 126°C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3322, 1721, 1710, 1619

NMR spektrum (CDCly) δ ppm: 1,46 (9H,s), 3,56 (2H, q, J=5,lHz), 4,35 (2H, t, J=5,lHz) , 4·, 94 (1H, brs) , 6,14 (1H, s),

7,43-7,51 (3H, m) , 7,71-7,74 (2H, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu

Roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (4,0 ml) se přidá k 3-(2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy-5fenylisoxazolu (0,50 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Sraženina se oddělí ze směsi filtrací, a promyje se

151 • · · _· · · ·· # » 9 w w w »1 • · * A A AAA a · • A · · A »

A·» A· ·· M ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu {0,39. g,

%) jako bezbarvé krystaly, teplota tání: 215 až 218°C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max crn^-1: 3132, 2963, 2810, 2756, 1620, 1597, 1579·;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26 (2-H, t, J=5,lHz),

4,4.5 (2H, t, J=5;lHz), 6,85 (1H, s) , 7,51.-7,57 (3H., m) ,

7,84-7,87 (2H, m), 8,25 (3H, brs).

Přiklad 2

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-ehlor-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 5) ' (a) 3-(2-(N~terč.Butoxykarbcnylamino)ethoxy)-4-chlor-54-Chlor-3-hydroxy-5-fenylisoxazol (0,5.8 gj se nechá reagovat s 2-(N-terč.butoxykarbonylamino)ethanolem (.0,48 g) a následně se provede zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu-1(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,73 g, 72 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 115 až 116°C;

IR spektrum (KBr) v_(nax cm^-1: 3346, 1720, 1709, 1.616;

NMR spektrum (CDC1₃) Ó ppm: 1,46 (9H, s) , 3,61 (2H, q, J=5., 1Hz) , 4,42 (2H, t, J=5,1Hz) , 4,97 (1H, brs), 7,46-7,53 (3H, ni), 7,94-8,00 (2H, m).

(b) Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-chlcr-5-fenylisoxazolu

3-(2- (N-1erc. Butoxykarbonylamino) ethoxy) -.4 - chlor- 5 fenylisoxazol (0,54 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným 'způsobem jak je popsáno v příkladu 1 (b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,41 g, 93 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 204 až 207°C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v cm^-1: 2971, 2905, 2848-, 2775,. 1606,

152 • « * · · · *« · · · · · · « *· · · · · * ♦ · ·

1575, 153.4;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 3,31 (2H, t, J=5,lHz),

4,56 (2H, t, J=5,lHz), 7,59-7,67 (3H„ m) , 7,92-7,97 (2H, m) ,

8,27 (3H, brs).

Příklad 3

Hydrochlorid 3-(2-amirioethoxy)-5-(4-chlorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 143) (a) 3- (2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-chlorfenyl)isoxazol

5-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxyaminoisoxazol (0,58 g) a

2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,48 g) se podrobí reakci a. následnému, zpracování stejným způsobem jak je...........

popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,69 g, 68 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota taní: 128 až 129 °C;

IR spektrum (KBr) ,v_max cm^-1.: 3378, 1683, 1622;

NMR spektrum (CDCl-p δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3,56 (2H, q,

J-5,lHz), 4,35 (2Ή, t, J=5,ÍHzj, 4,93 (1H, brs), 6,14 (1H, s),

7,43 (211, d, J=8,7Hz), 7,66 (2H, d, J=8,7Hž).

b) Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -5- (4-c.hlorf enyl) isoxazolu (3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethóxý)-5-(4-chlorfenyl)isoxazol (0,54 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 (bj a získá se sloučenina uvedená v házvu (0,43 g, 98 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání; 218 až 223 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3135, 2998, 2809, 1618, 1603,

1594, -1575, 1567;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26 (2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H, t, J=5,lHz), 6,91 (1H,S), 7,6-3 (2H, d, J=8,7Hz), .7,89 (2H, d, J=8,7Hz), 8,25 (3,brs).

153

Τ’ ’ 0 f > 0 0 0 0 • ♦ · · · ? 0 00 0000 0 0 0 0 00« ·00 * 000 00 00 00

Příklad 4

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyl-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 9) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarboriylamino)ethoxy)-4-isopropyl5-fenylisoxazol

3-Hydroxy-4-isopropyl-5-fenylisoxazol (0,50 g) a 2 - (N-terc .butoxykarboriylamino) ethanol (0,40 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,60 g, .69 %) jáko bezbarvé krystaly.

teplota tání: 98 až 99 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3386, 1686, 1642;

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,29 (6H, d, J - 6,8Hz), 1,46 (•911, s), 3,06 <1H, q, J=6,8Hz), 3,60 (2H, q, J=5,lHz), 4,38 (2H, t, J=5,lHz), 4,85 (1H, brs) , 7,42-7,50 (3H, m).,

7,55-7,60 (2H, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyl-5-fenylisoxazolu

- (2 -(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4 -isopropyl5-fenylisoxazol (0,50 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,39 g, 95 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 202 až 210 °C (rozklad)';

IR spektrum (KBr) v_max crn¹: 2975, 2939, 1642, 1599, 1575;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,26 (6H, d, J=6,8Hz), 3,04 (1H, q, J=6,8Hz), 3,28. (2H, t, J=5,lHz), 4,46 (2H, t,

J=5,lHz), 7,50-7,64 (5H, m) , 8,26 (3.H, brs).

Příklad 5

154 -:

• · * * · 9 • 9 9 «9 99·· · ♦ · 9 9 ·

99« ·· 99 99

Hydrochlorid 3-{2-amínoethoxy)-5-(2-thienyl)isoxazolu (sloučenina č. 535) (a) 3- (2- (N-terc .Butoxykarbonylamino) éthoxy) -5- (2-thionyl) isoxazol

3-Hydroxy-5-(2-thienyl)isoxazol (0,42 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino) ethariol (0,40 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá, se sloučenina uvedená v názvu (0,63 g, 82 %) jako bezbarvé krystaly.

tepló.ta tání: 129 až 130 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3323, 1708, 1694, 1618;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, g, J=5,lHz), 4,34 (2Ή, t, J=5,lHzj., 4,93 (1H, brs), 6,05 (1H, s) , 7,11 (1Π, dd, J=5,1Hz, J=3,7Hz) , 7,43-7,48 (2Ή, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2-thienyl)isoxazolu

3- (2- (N-tere . Butoxykarbonyl amino) éthoxy.) -5-(2-thienyl) isoxazol (0,05 g) se podrobí reakci a následnému zpracováni stejným Způsobem jak je popsáno v příkladu l.(bj a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,37 g, 95 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 278 až 283 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3108-, 3086, 2 993, 2978, 2913, 1613, 1596;

NMR spektrum (DMSO-dgj : δ ppm: 3,25 (2H, t, J=5,lHz), 4,44 (2H, t, J=5,lHz), 6,69 (1H, s) , 7,25 (1H, dg, J=5,5Hz,

0=3,7Hz), 7,71 (1H, d, J=3,7Hz), 7,84 (1Ή, d, J=5,5Hz), 8,25 (3H, brs) .

Příklad 6

Hydrochlorid 3- (2-aminoéthoxy.) -4-chlor-5-(2-thienyl) isoxazolu (sloučenina č. 539) ta) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2-thienyl)0

- 155

0

F · •0 0 > · · 0 000 0 I

0· « isoxazol

4-Ch'lor-3-hydroxy-5-(2-thienyl) isoxazol (0,50 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,40 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a.) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,57 g, 66 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota-tání: 94 až 95 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm^-3: 3342, 1718, 1708, 1622;

NMR spektrum (CDCl 3.) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,60 (2H, q,

0=5,1Hz), 4,40 (2H, t, 0=5,1Hz) , 4,96 (1H, brs},. 7,19 (1H, dd, 0=5,2Hz, 0=3,6 Hz), 7,56 (1H, d, J=5,2Hz), 7,74 (1H, d, 0=3,6Hz)..

(bj Hydiochlorid 3-(2-amihqethoxy)-4-chlóř-5-(2-thienyl)isoxazolu

3- (2- (N-terc. Butoxykarbonylamiho) ethoxy) -4-chlor-5(2-thienyl)isoxazol (0,40 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,31 g, 95 %.) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 278 áž 283 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3109, 2960, 2897, 1626, 1596, 1579 ;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,30 (2H, t, 0=5,1Hz), 4,54 (211, t, 0 = 5,1Hz),. 7,34 (1H, dd, 0=5, ΙΉζ, J=3,6Hz), 7,83 (lil, d, 0=3,6Hz), 8,01 (1H, d, 0=5,1Hz), 8,26 (3Ή, brs).

Příklad 7

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(3-pyridyl)isoxazolu (sloučenina č. 1056) (a) 3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamiho).ethoxy) -5- (3-pyridyl) isoxazol • 4

156 ι 4 a

444 4 4 4 a

3- Hydroxy-5-(3-pyřidyl) isoxazol (0,41 g) a

2-(N-tere.butoxykarbonylamino)ethanol (0,40 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,50 g, 65 %.) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 97 až 98 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3249, 3145, 1712, 1626;

NMR spektrum (CDClg) δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3.,57 (2H, q, J=5,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,lHz), 4,94 (1H, brs), 6,25 (1H, s) , 7,42 (1H, dd, J=8,0Hz, J=4,9Hz), 8,04 (1H, d, J=8,OHz), 8,64 (1H, d, J=4j9Hz), 8,97 (1H, S) .

(b) Dihydrochlorid 3- (2-amínoethoxy) -.5- (3-pyridyl) isoxazolu '3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-.....

(3-pyridyl)isoxazol (0,48 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá sě sloučenina uvedená v názvu (0,41 g, 92 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 222 až 227 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3096, 3068, 3043, 2967, 2886, 2813, 1641, 1597, 1539;

ŇMR spektrum (DMS.O-dg) δ ppm: 3/26 (2H, q, J=5,lHz), 4,48 (2H, t, J=5,1Hz), 7,11 :(1H, s), 7,77 (III, dd, J=8,0Hz, J=5,lHz), 8,38 (3H, brs) , 8,46 1H, d_ř J=8.,0Hz), 8,79 (1H, d, J=5,ÍHz), 9,21 (1H, sj.

Příklad. 8 . ,

Hydrochlorid 3-(2-amínoethoxy)-4-chlqr-5-(3-pyridyl)isoxazolu {sloučenina č. 1061) (a) 3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-chlor-5- (3pyridyl)isoxazol

4- Chlor-3-hydroxy-5-(3-pyridyi)isoxazol (0/49 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,40 g) se podrobí

157 • « «· reakcí a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(á) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,54 g, 63 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 76 až 77	°C;
IR spektrum .(-KBr) v_max	cm¹	: 3353, 3248, 1754,	1721,	1709,
161.6;
NMR spektrum (CDClj) Ó	ppm:	1,47 (9H,	s), 3,62	(2H,	q,
0 = 5,1Hz), 4,43 (2H, t,	0=5,	1Hz ) , 4,9.7	(1H, brs)	í
7,45 (1H, dd, J3x8, CHz,	J=5,	1HZ), 8,24	(1H, ddd,	0=8,	0Hz,

J=2,0Hz, J=l,5Hz), 8,72 (1H, dd, 0=5,1Hz, J=l,5Hz), 9,24 (1H, d, 0=2,0Hz).

(b) Dihydrochlorid 3-(2-aminpethoxy)-4-chlor-5“(3-pyridyl)isoxazolu

3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)^4-ehlor-5(3-pýřidyl)isoxazol (0;40 g) sé podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,35 g, 96 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 205 až 210 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_ma>. cm¹: 3103, 3053, 2937, 2899, 2875, 2823, 2800, 1634, 1607, 1590, 1541;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,31 (2H, q, J=5,lHz), 4,59 (2H-, t, J = 5,lHz), 7,74 (1H, dd, 0=8,0Hz, J~5,lHz), 8,40 (1H, ddd, 0=8,0Hz, 0=2,0Hz, J=l,5Hz), 8,40 (3H, brs), 8,82 (1Ή, dd, J=5,1Hz, J= l,5Hz)., 9,15 (1H, d, 0=2,0Hz) .

Příklad 9

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -'5t (2-methoxyfenyl) isoxazolu {sloučenina č. 357) (a) .3- (2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2methoxyfenyl)isoxazol

Trifenylfosfin (0,45 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu

158 (5 ml) a po kapkách se přidá za míchání a chlazení ledem diethylázodikarboxylát {0,27 ml) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Potom se přidá k reakční směsi 2-(N-. terč. butoxykarbonylaminoj.ethanol (0,20 g) a 3-hydroxy~5(2-methoxyfenyl)isoxazol (0,22 g) a směs se míchá za chlazeni ledem 10 minut a potom při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátogřafií na silikágelu (eluent:

hexan/ethylacetát = 4/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,33 g, 86 %) jako bezbarvé krystaly, teplota tání. 131 až 133 °C

IR spektrum (KBr) v_ma>, cm^-1: 3309, 1712, 1620;

NMR spektrum (CDClg) δ ppm: 1,46 (9H, sj , 3,57 (2H, q, J-5,2Hz), 3,95 (311, s) , 4,36 (2H, t, J=5,2 Hz) , 4,96 (1H, brs), 6,43 (1Ή, s) ; 7,00 (-1H, d, J=7,8 Hz) , 7,06 (1H, t,

J=7,8Hž), 7,41 (1H, ddd, J=7,8Hz, J=7,8Hz, J=l,7Hz), 7,91 (1H, dd, J.= 7,8Hz, J=l,7IIz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-těrc.Butcxykarbonylamino)ethoxy)- 5 - {2 methoxyfenyl)isoxazol (0,31 g) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové .v 1,4-dioxar.u (2,3 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut.. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek pe rekrystaiuje ze směsi ethanolu a isopropanoiu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,21 g, 84 .%) jako .bezbarvé krystaly.

teplota tání: 160 až 162 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max čm_₇: 3000, 2959, 2837, 1.621, 1-614;

NMR spektrum (DMSO-dg) <5 ppm: 3,25 (2H, t, J=5,l'Hz), 3,94 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=5,lHz), 6,56 (1H, s), 7,11 (1H, t, J=7,8Hz), 7,23 (III, d, J-7,8Hz), 7,52 (1H, ddd, J=7,8Hz, J=7,8Hz, J=l,7Hz), 7,81 (1H, dd., J=7,8Hz, J=l,7Hz), 8,25 (3H, brs). .

- 159 -í • 4 » t 44 • 44 9 <

4 «

44

Příklad 10

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -5- (3-methoxyfenyl) isoxazolu {s1oučenina Č. 363) (a) 3-(2-(N-terč . Butoxýkarbonylamino) ethoxy.}-5- (3methoxyfenylj .isoxazol

3-Hydroxy-5-(3-methoxyfenyl)isoxazol (0,22 gj a 2-(N-terč.butoxykarbonylamino)ethanol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,3l g, 82 %) jako bezbarvý prášek.

teplota tání: 85 áž 90 °C.;

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3 312., 17.10;

NMR spektrum (GDCljj-δ ppm: 1-,46- (9H, s) , 3,56 (2H,-q,

J-5,2Hz), 3,86 (3K, s) , 4,35 (2H, t, J=5,2Hz), 4,9.3 <1H, brs)., 6,13 (ÍH, s) , 6,96-7,00 (ÍH, m) , 7,26-7,42 (3H, m) .

(b) Hydro.chlorid 3-(2-aminoethoxy)-5- (3-methoxyfenyl) isoxazolu

-(2 -(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)- 5 -(3 methoxyfenyl)isoxazol (0,29 g) se podrobí reakci stejným způsobem.jak je popsáno v příkladu 9(b) a reakční produkt še rekrystaluje ze směsi ethanolu a isopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,19 g, 83 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 180 až 182 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2995., 2976, 2914, 1591;

NMR Spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26 (2Ή, t, J=5,lHz), 3_;84 (3H, s), 4,45 (2H, t, J^5,lHž), 6,88 (ÍH, s) , 7,09-7,11 (ÍH, m) , 7,38-7,48 (3H, m) , 8,28 (3H, brs).

Příklad 11

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-methoxyfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 350)

I’..'

160 (a) 3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4methoxyfenylisoxazol

3-Hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)isoxazol (0,22 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,20 g) se podrobí reakci, a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,32 g, 84 %) jako bezbarvý prášek.

teplota tání: 117 až 11-8 °C;

TR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3344, 1719, 1623;

NMR spektrum (CDCl.-j) δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3,5 6 (211, q,

J~5,2Hz), 3,86 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=5,2Hz), 4,95 (1H, brs),, 6,02 (1H, s), 6,96 (2H, d, J=8,9Hz), 7,66 (2H, d,

J=8,9Hz).

(b) Hydrochiorid 3-.(2-aminoethóxy) -5- (4-methoxyfenyllisoxazolu

3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) -5- (4methoxyfenyl)isoxazol (0,30 g) se podrobí reakci stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a reakční produkt se rekrystaluj.e ze směsi ethanolu a isopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 71 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 190 až 193 °C (rozklad);

IR spektruni (KBř) v_max cm'¹: 2990, 2969, 2950, 2900, 1617;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,25 (2H, t, J=5,lHz), 3,83 (3H, s) , 4,43 (2H, t, J=5,lKz), 6,69 (IR, s) , 7,09 (2H, d, J=8,9Hz), 7,79 (2H, d, J=8,9Hz), 8,25 (3H, brs).

-I 4Příklad 12

Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2-chlorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 111) (a) 3 - (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5-.(2chlorfenyl)isoxazol

5-(2-Chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (0,23 g) a

161 • · 9 ' 9 9 9 9 9 *'* · 9 9 9 9 9 99 9 9

2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(áj a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,35 g, 88 %) jako bezbarvý prášek.

teplota tání: 125 až 127 °C;

IR spektrum (KBr) v_max ‘cm^-1: 3333, 1710, 1697, 1618;

NMR spektrum (CDCl^) <5 ppm: 1,46 (9H, s) , 3,57 (2H, q, J=5,2Hz), 4,37 (211, t, J=5,2Hz), 4,96 (1H, brs},, 6,59 (1H, š),, 7,33-7,43 (2H, m) , 7,46-7,54 (1H, m) , 7,87-7,94 (1H, m) .

(b) Hydrochlořid 3-(2-aminoěthoxy)-5-(2-chlorfenyl)iscxazolu

3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2chlórf enyl) isox.azol (0,33 g) se podrobí reakci stejným způšobém ják je popsáno v příkladů 9 (b)' a reakční produkt se rekrystalujě z isopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,20 g, 74 %) jako bezbarvé krystaly, teplota tání; 141 až 144 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) ^vmax cm^-1: 3003, 2965, 1610;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ď ppm: 3,278 (2H, t, J=5,lHz),

4,48 (2-H, t, J=5,lHz), 6,80 (1H, S) , 7,52-7, 60 (2H, th) , 7,68 (1H, dd, J=7,5Hz, J=l,9Hz), 7, 87 (1H, dd, J=7,5Hz, J=l,.9Hz) , 8,27 (3H, brs).

Příklad 13

Hydrochlorid 3- (2-am.inoethoxy) -5- (3-chlorfenyl) isoxazolu (sloučenina č. 125) (a) 3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(3čhlorfenyli soxazol

5-(3-Chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (0,23 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,34 g, 85 %) jako bezbarvý prášek.

- 162 * : · • >Γ 0 · · • « · ··· »· • · ·· • · · • · * • · 0« teplota tání: 117 až 119 °C;

IR spektrum (KBř) v_max cm^-1: 3385, 1685;

NMR spektrum (CDG1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3,57 (2H, q, J=5,2HŽ), 4,36 (2H, t, J=5,2Hz), 4,93 (1H, brs), 6,16 (1H, s) , 7,36-7,44 (2H, m) , 7,.57-7,67 (1H, m) , 7,70 (1H, s) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(3-chlorfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxýkarbonylamino)ethoxy)-5-(3chlorfenyl)isoxazol (0,33 g) se podrobí reakci stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 9(b) a reakčni produkt se rekrystaluje ze směsi ethanolu a ' isopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,21 g, 78 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání:' 204 až 208- °C (rozklad·¹) ;.......- - - -··

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 2996, 2980, 2920, 1619;

NMR spektrum (DMSO-dg) ó ppm: 3,26 (2H, t, J=5,lHz),

4,45 (2Ή., t, J=5,1Hz), 6,98 (1H, s) , 7,56-7,63 .{2H, m) , .7,80-7,84 (1H, m) , 7,96 (1H, s) , 8,2.2 (3H, brs) .

Příklad 14

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-methyl-5-fenylisóxazolu (sloučenina č. 6) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methyl-5fenylisoxazol

-(2 -(N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)-5 fenylisoxazol (0,30 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a po kapkách a pod atmosférou dusíku se přidá při teplotě -70 °C roztok n butyllithia v n-hexanu (1,56M, 1,4 ml) a vzniklá směs se míchá 10 minut. Potom se přidá po kapkách k reakčni směsi methyljcdid (0,09 ml) a vzniklá směs se míchá 10 minut. Jakmile se teplota reakčni směsi zvýší na 0 °C, reakčni směs se vlije do ledem chlazené vody a ke směsi se přidá roztok dihydrogenfosforečnanu draselného k úpravě pH na hodnotu 6.

- 163

9,. « 9 9 9 9« • · · · · · 99 9 9 · • 9 9 9 9 9' ·*· ·· 9« 9«

Potom se směs extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a pak následuje sušení nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: Hexan/ethylacetát =

4/1). a získá se sloučenina uvedená v názvu (.0,29 g, 94 %) jako bezbarvý prášek.

teplota tání: 118 až 120 °C;

IR Spektrum (KBr) V_max cm^rl: 3334, 2974, 1719, 1708;

NMR spektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 2^12 (3H, s), 3,59 (2H, q, J=5,lHz), .4,38 (2H, t, J=5,1Hz)., 4,94 (1H, brs) , 7,40-7,53 Í3H, m), 7,69 (2K, d, J=7,9Hz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-methyl-5-fenylisoxazolu

- (2 -,(N-terč. But.oxykarbony l amino) ethoxy) - 4 -methyl - 5 feny.lisoxazol (0,29 g) se podrobí reakci stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a reakční produkt se rekřystaluje ze směsi methanolu a ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,18 g, 78 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 245 áž 250 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) V_max cm”¹: 3003, 2892, 1516;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 2,13 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=5,lHz), 4,46 (2H, t, J=5,lHz), 7,50-7,59 (3H, m) , 7,73 (2H, d, J=7,2Hz), 8,21 (3H, brs).

Příklad 15

Hydróchl or id 3 - (2 - aminoe thoxy) · 4 - ethyl - 5 -fenylisoxazolu (sloučenina č. 7) (a) 3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-ethyl-5fenylisoxazol

-(2 -(N-terč.butoxykarbonylamino)ethoxy)-5 fenylisoxazol (0,3 g) a ethyljodid (0,12 ml)· šé podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je

164 » 9«

9·* 4 4

4' 4' ·» 4« popsán© v příkladu 14 fa) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,24 g, 73 %)) jako bezbarvý prásek.

IR spektrum (GHClg.) v_max cm^-1: 3.460, 2980, 1713;

NMR spektrum (CDC1₃) Ó ppm: 1,21 (3H, · t. / J=7,5 Hz.) ., 1,46 (9H,

(b). Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -4-ethyl-5-fenylisoxazolu

3- (2- (N-terc . Butoxykarbonylamino) etřioxy) -4-ethyl-5fenylisoxazol (0,21 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9.(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 71 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 210 až 215 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 2968, 2886, 1518;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,15 (3H, t, J=7,5Hz), 2,58 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,29 (2H, t, J=5,lHz), 4,46 (2H, t, J=5,lHz),

7,51-7,59 (3H, m), 7,67-7,70 (2H, m), 8,25 (3H, brs).

Přiklad 16 ,

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-fenyl-4-propylisoxazolu (sloučenina č. 8) (a) 3- (2-'(N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy) -5-fenyl-4propylisoxazol h

3-(2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5fenylisoxazol (0,3 g) a propyljoďid (0,29 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,22 g, 65 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHC1₃) v_max cm^-1: 3460, 2966, 1713;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,46 (9H, s), 1,56-1,69 (2H, m) , ' 2,51 ' (2H, t,'.I = 7,6 Hz) , 3,58 (2H, q,

- 165

Φ Φ Φ » 4 »· ·ι· φ Φ · φφφ « · •ι Φ Φ Φ Φ Φ ·*· ·« «« ·«

J=5,2Hz), 4,37 (2Η, t, J=5,2Hz)> 4,90 (3Η, m) , 7,65-7,68 (2H, τη) .

(1H, brs), 7,43-7,53 (bj Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-fenyl-4-propylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fenyl-4propylisoxazol (0,18 gj se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,10 g, 71 %) jako bezbarvé'krystaly.

teplota tání; 119 až 121 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹; 2960, 2933, 2872, 1518;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm; 0,91 (3H, t, J=7,3Hz),

1,51-1,.61 (2H, m) , 2,54 (2Ή, t, J=7,7Hz), 3,28 (2H, t, J=5,lHzj, 4,45 (2H, t, J=5,lHz), 7,50-7,59 (3H, m) , 7,68-7,70 (2H, m) , 8,20 (3H, brs) .

Příklad 17

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-butyl-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 10) (a) 3- (2 - (N-terc .Butoxykarbonylamino) ethoxy) -,4-butyl-5fenylisoxazol

3- (2r (N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)-5fenylisoxazol (0,3 g) a butyljodid (0,17 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14(a) a získá,se sloučenina uvedená v názvu (0,23 g, 66 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHCl^j v_max cm^-1.· 34 60, 2962, 1713;

NMR spektrum (CDClg) δ ppm: 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,31-1.,63 (4H, m), 1,46 (9Ή, s), 2,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,58 (2H, q, J=5,3Hz), 4,38 (2H, t, J=5,3Hz), 4,90 (1H, brs), 7,4.2-7,51 (3H, m), 7,65-7,68 (2H, m).

(bj Hydróchlorid 3- (2-amir.oethoxy) -4-butyl-5-fenylisoxazolu

- 166 • ♦ ·

Λ 4 1'

4* ·' • i» 9« ,

4' 4>4 · 4 4 4 4 '

4 »·,

3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-butyl-5fenylisoxazol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 75 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: Ϊ04 až 106 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3006, 2963, 2951, 2931, 2869, 1516;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 0,87 (3H, t, J=7,3Hz),

1,27-1,37 (2H, m) , 1,47-1,55 (2H, m) , 2,57 (2H, t, J=7,7Hz), 3,28 (2H, t, J=5,lHz), 4,46 (2H, t, J=5,1Hz), 7,51-7,59 (3Ή, m) , 7,68-7,70 (2H, m) , 8,23 (3H, brs) .

Přiklad 18 ..... ....... - - ...

Hydrochlorid 3 - (2-aminoethóxy)-4-hexyl- 5 -fenylisoxazolu (sloučenina č. 1388) (a) 3-;{2--(N-terc.Butoxykařbonylamino) ethoxy) -4-hexyl-5fenylisoxazol

-(2 -(N-terč.butoxykarbonylamino)ethoxy)- 5fenylisoxazol (0,4 g) a hexyljodid (0,23 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14(a) a získá sé sloučenina uvedená v názvu (0., 31 g, 61 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3387., 2936, '1715;

NMR .spektrum (CDClg) δ ppm: 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz),

1,23-1,42 (6H, m), 1,46 (9H, s), 1,53-1,70 (2H, mj , 2,52 (2H, t, J=7,7:Hzj, 3,58 (2H, g, J=5,lHz), 4,37 (2H, t,

J=5,lHz), 4,90 (1H, brs), 7,40-7,51 (3H, m) , 7,65-7,68 (211, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-héxyl-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-hexyl-5-

167 fenylisoxazol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (b) a získá se sloúčenina uvedená v názvu (0,13 g, 81 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 99 až 101 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 2954, 2930, 1515;

NMR spektrum (DMSO-άθ) δ ppm: 0,8-3 (3Ή, t, J=6,9Hz),

1,18-1,32 (6H, m), 1,48-1,55 (2Ή, m), 2,56 (2H, t, J=7,7Hz), 3,28 (2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H, t, J=5,1Hz) , 7,50-7,59 (3H, m) , 7,67-7,69 '(2H, m) , 8,16 (3H, brs).

Příklad 19 .Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-karboxy-5-fenylisoxazolu (sloučenina č.. 1408). . . .......... ... ... .. ...

(a) 3-(2-(N-terc.Butoxykařbonýlamino)ethoxy)-4-karboxy-5fenylisoxazol

3-(2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)-5fenylisoxazol (2,00 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a po kapkách a pod atmosférou dusíku sé při teplotě -70 °C přidá butyllithium (1,56M hexanový roztok, 9,3 ml) a vzniklá směs se míchá 10 minut. Potom se reakční směsí probublává 10 minut plynný oxid uhličitý a teplota reakční směsi se zvýší na 0 °C. Reakční směs se vlije do ledem chlazené vody a pH směsi se upraví na hodnotu 6 pomoci vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo, odpaří za, sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,18 g, 95 %j jako bezbarvý prášek.

IR .spektrum (KBr) v_m;lv cm'¹: 2982, 1706;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 1,38 (9H, sj , 3·,28 (2H, g, J=5,7Hz), 4,29 (2Ή, t, J=5,.7Hž), 7,01 (1H, brs) , 7,51-7,62 (3H, ní), 7,84-7,91 (2H, m) .

- 168 t , · * • to to to to to • · ·' • 1. toto • ···>· · • · to, • to «« (b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-karboxy-5-fényl-isoxazolu

3-{2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-5fenylisoxazol (0,12 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,06 g, 60 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 180 až 183 °C (rozklaď);

IR Spektrum (KBr) y_maxcm^-1: 3149, 2873, 2820, 1755, 1709; NMR Spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,30 (2H, t, J=5,3Hz), 4,54 (2H, t, J=5,3Hz), 7,54-7,65 (3K, m), 7,85-7,87 (2Ή, m), 8,22. (3H, brs).

Příklad-20 - .................... . . . . —

Hydrochlorid 3 ·· (2 -aminoethoxy) -4 - karbamoyl-5- f eriy 1 isoxazolu (sloučenina č. 1414) (a) 3-(2 -(N-terc.Butoxykarbonylamino)éthoxy)-4-karbamoyl-5f enylis.óxazol

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-5fenylisoxazol (0,6 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml) a za míchání a chlazení ledem se přidá karbonyldiitnidazol (0,31 g). a potom se směs- míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá po kapkách vodný amoniak .(1 ml) a reakční směs Se míchá při' teplotě -místnosti 1 hodinu. Reakční směs s_te vlije do ledem chlazené vody a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,60 g, kvantitativní.) .

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3439, 3371., 3149, 1694, 1680;

NMR spektrum- (DMSO-dg) δ ppm: 1,39 (9H., s) , 3,39 (2H, q, J=B,0Hz), 4,30 (2H, t, J=5,CHz), 7,38 <1H, brs), 7,51-7,.57

9.

v* 9 99 9' '9* * 9«

9 919 · 9, »9 (3H, m), 7,71 (1H, brs}, 7,91-7,94 (2H, m) .

(b) Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-karbamoyl-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karbamoyl-5 fehylisoxazol (0,22 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(bj a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,13 g, 72 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 225 až 230 °Č (rozklad) ;

IR spektrum (KBr) cm¹: 3407, 3213, 2963, 2878, 1662;

*· LILct-X.

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,32 (2H, t, J=4,9Hz), 4,54 (2H, t, J=4,9Hz)., 7,52-7,-60 (4H, mj , 7,7-7 (1H, brs),

7,92-7,94 (2H, mj , 8,29 (3H, brs).

Příklad 21

Hydróchlorid 3--(2- aminoethoxy) - 4 - kyano- 5 - f enyl i soxazolu (sloučenina č. 1406) (a) 3- (2- (N-terc .Butoxykarbonylamino) ethoxy). -4-kyano-5fenylisoxazol

3- (2-(N-terc .Butoxykarbonylamino)'ethoxy) -.4 karbamoyl-5fenylisoxazol (0,38 gj se rozpustí v dimethylformamidu (4 ml) a po kapkách se přidá při teplotě 5 °C a pod atmosférou dusíku oxychlorid fosforečný (0,11 ml) a potom následuje míchání směsi .-při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do ledem chlazené, vody a následuje extrakce ethylacetátem.'. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCI a suší se nad bezvodým šíraném hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (elpent:

hexan/ethylacetát = 3/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,28 g, 78 %) jako bezbarvá pevná -látka.

IR spektrum (KBř) ^vmax cm¹: 3384, 2237, 1690, 1680,NMR spektrum (CDCÍg) 6 ppm: 1,47 (9H, ε), 3,61 (2H, q,

- 170 •Ί · · β ·, »5 · · •Ί · ·ι·, »··ν· ·' • Β · ·' ·'· 9' «<•'91 «9 9 9 9 9.

J=5,2Hz), 4,43 (2Η, t, J=5,2Bz), 4,97 (1Η, brs) (3H, m) , 8,01-8,05 (2H, τη) _;

7,52-7,64 (b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-kyano-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylaminp)ethoxy)-4-kyano-5fenylisoxazol (0,25 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu ,(0,13 g, ,65 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání : 200 až 205 °.C (rozklad) ,IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2967, 2236, 1611;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm·: 3,32 (2H, t, J=5,lHz), 4,60 (2H, t, J=5,1Hz), 7,68-7,76 (3H, m), 7,98-8,01 (2H, m), 8,29 (3H, brs) .... ........ . . , . ......

Příklad 22

Hydrochlorid 3 -(2-aminoethoxy)-4-methoxykarbonyl-5fenylisoxazolu (sloučenina č. 1412) (a) 3-(2-(N-teřc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl5-fenylisoxazol

3-(2- (N-terc..Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-karboxy-5fenylisoxazol (0,2 g) se rozpustí ve směsi methanolu a benzenu (1:5, 10 ml) a pó kapkách a za chlazení ledem se přidá trmeťhylsilyldiazomethan (0., 6 ml, 2 , OM hexanovy roztok) a směs Se míchá při .teplotě místnosti 30.minut. Reakční směs- se vlije do ledem chlazené vody a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl á šusí se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát - 3/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 81 %) jako bezbarvá pevná látka,

IR spektrum (KBr) v_m=)V cín¹: 3355, 1725, 1691;

171 • 9 ♦li ·* » ir»' # · ·) ·· ♦ * « . ·1 · · Ο ·Ι •99' 9 9, 94, »9

NMR spektrum (CDCly) δ ppm: 1,46 (9Η, s) , 3,62 (2Η, q, J=5,lHz), 3,85 (3H, s), 4,43 (3H, t, J=5,lHz), 5,03 (1H, brs), 7,4.6-7,54 (3H, m) , 7,87-7,91 (2H, m) .

(b) Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-methoxykarbonyl-5fenylišoxazólu

3-(2-(N-terc.Butóxykarbonylamino)ethoxy)-4-methoxykarbonyl-5-fenylisoxázol (0,16 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (b) a ží-ská' se sloučenina uvedená v názvu (0,08 g, 62 %,) jako bezbarvé, krystaly.

teplota taní: 195 až 198 °C (rozklad);

IR Spektrum (KBr) v^ cm’¹: 3148, 2870, 2848, 2.821, 1708.;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 3,3 0. (2H, .. t, J=5,2Hz), 3.,77.....

(3H, s), 4,54 (2H, t, J=5,2Hz), 7,56-7,66 (3H, m) , 7,85-7,87 (2H, m) , 8,24 (3H, brs) .

Příklad 23

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-methylaminokarbonýl-5fenylisoxazolu (sloučenina č. 1416) (a) 3-^(2- (N-terč .Butoxykarbonylamino) ethoxy) -4-methylaminokarbonyl-5-fehylisoxazol

-(2 -(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)- 5 fenylisoxazol (0,2 gj a methylamin (30% methanolový roztok,

0,12 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 20(aj a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,31 g, 61 %} jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v^_ax cm”¹: 3405, 3369, 1677;

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,45 (9H,. s.) , 2,97 (3H, d,

J=5,0Hz), 3,64 (2Ή, q, J=5,lHz), 4,44 (2H, t, J=5,1HŽ), 4,90 (1H, brs), 7,30 (1H, brs), 7,46-7,50 (3H, m), 8,05-8,09 (2H, a;

ί’ΐ.

«· 4 » « * · ·» 4 4

m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-^aminoethoxy) -4-methylamino-5fenylisoxazolu

3- (2- (N-terc .Butoxykarbonylamino).ethoxy) -4-methylaminokarboňyl-5-fenylisoxazol CO,17 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14 (a) a získá se sloučenina uvedená v házvu (0,08 g, 57 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 223 až 226 °C (rozklad);

IR spektrům (KBr) v_max cm¹: 3102, 2935, 2879, 1646;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm:. 2,78 (3H, d, J=4,4Hz), 3-,32 (2H, t, J-4,8Hz.), 4,53 (2H, t, J=4,8Hz), 7,51-7,60 (3H, m) , 7,89-7,92 . (2H, mj.·, 8,18 (III, d, J=4,4Hzj , . 8,31.(311, brs) .

Příklad 24

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4methy1isoxazolu (sloučenina č. 148) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-chlorfenyl)4 -me thy1i s oxa z o.l

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4chlořfenyl)isoxazol (0,25 g) a methyljodid (0,06'ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak jé popsáno v příkladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,23 g, 89 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3444, 2980, 1682,NMR spektrum (CĎCl-j) δ ppm·: 1,46 (9H, . sj , 2,10 (3Ή, s) , 3,58 (2H, q, J=5,2Hz), 4,37 (2H, t, J=5,2Hz), 4,90 (1H, brs),

7,45 (2H, d, J=8,6Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6Hz).

(b) Hydrochlorid 3 -(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4methylisoxazolu

173 *

,'ί'ί i · · i ·» •i ·· ··>· · ♦ » · « · * ·♦· ·· »» · ft

3-(2-(N-térc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylisoxazol ¢0,22 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina Uvedená v názvu (.0,09 g, 50 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 248 až 253 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3020, 2991, 2884, 1513;

NMR spektrum (DMSO-dg) ó ppm: 2,12 (3H, s)., 3,27 (2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H, t, J=5,lHz)., 7,63 (2H, d, J=8,6Hz), 7,75 (2B, d, J=8,6Hz), 8,23 (3H, brs).

Příklad 25

Hydrochlorid 3 -(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4eúhylisoxazolu (sloučenina č.. 149) . .. . ....... . . ...

(a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-chlorfenyl)4 - ethyl- i soxa z cl

3- (2- (N-térc .Butoxykarbonylamino).ethoxy) -5- (4chlorfenyl)isoxazol (0,4 g) a ethyljodid (0,11 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g, 61 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHCi-y) v_max cm^-1: 3460, 2980, 1713;

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm: 1,20 (3H, t, J=7,4Hz), 1,46 (911,

S), 2,54 (2H, q, J=7,4Hz), 3/59 (2H, q, J=5,2Hz), 4,37 (2H, t, J=5,.2Hz), 4,90 (1H, brs), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5Hz) . , (b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-.4ethylisoxazolu

3- (2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)- 5 -(4 - chlorfenyl)-4-ethylisoxazol (0,22 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,13 g, 72 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 217 až 220 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 2972., 2892, 1515;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,14 (3H, t, J=7,5Hz), 2,58 (2H, q., J=7,5Hz), 3,28 (2H, t, J=5,2Hz), 4,46 (2H, t, J=5,2Hz), 7,64 (2H,, d, J=8,6Hž), 7,71 (2H, d, J=8,6Hz), 8,2:0 (3H, brs).

Příklad 26

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4propylisoxazolu (sloučenina č. 150) .(a) 3- (2- (N-térc.. Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5- (4-chlorfenyl) 4-propylisoxazol

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4cnlorfenyl)isoxazol (0,4 g) a propyljodid (0,14 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená

v názvu. (0,21 g, 47 %).	jako bezbarvý prásek.
IR spektrům (KBr) v_max	cm'¹: 3.392, 2963, 1685;
NMR spektrum (CDClg) δ	ppirt: 0,96 (3H, t, J=7,4Hz)., 1,46 (9H,
s), 1,57-1,69 (2H, m),	2,49 (2H, t, J=7,6Hz), 3,58 (2H, q,.
J=5,2Hz), 4,37 (2H, t,	J=5,2Hz), 4,.87 (1H, brs) , 7,45 {2H, d,
0=8,6Hz), 7,60 (2H, d,	J=8,6Hzj .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4propylisoxazolu

- {2 - (Ň-terč. Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5- (4- čhlorfenyl)-4-propylisoxazol (0,19 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá sé sloučenina uvedená v názvu (0,13 g, 81 %} jákó bezbarvé krystaly.

teplota taní: 146 až 149 °C.(rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 2958, 2.871, 2829, 1516,- 175 v > i » • · 4 · · 499 4 · • 9 ♦ 9 4 4 ··* 44 V» 44

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 0,90 (3H, t, J=7,3Hz), 1,50-1,59 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,3Hz), 3,28 (2H, t, J=5,2Hz), 4,45 (2H, t, J=5.,2Hz), 7,63 (2H, d, J=8,7Hz), 7,72 (2H, d, J=8,7Hz),. 8,21 (3H, brs).

Přiklad 27

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-methylfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 260.) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-methylfenyl) isoxazol

3-Hydřoxy-5-(4-methylfenyl)isoxazol (1,5 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (1,5 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak-je popsáno v příkladů 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,2 g, 82 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr.) v_max cm¹: 3375, 3356., 3332, 1719, 1684;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,56 (2H, q, J=5,lHz), 4,35 (2H, t, J=5,lHz), 4,94 (1H, brs),

6,09 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=8,1Hz), 7,61 (2H, d, J-8,lHz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-methylfenyl)isoxazolu

3-{2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-methylfenylisoxazol (0,3 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je. popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,16 g, 67 %) jako bezbarvé krystaly.

.teplota tání: -215 až 220 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2993, 2979, 1622;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 2,37 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=5,0Hz), 4/44 (2H, t, J=5,OHž), 6,76 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,lHz), 7,74 (2H, d, J=8,lHz), 8,26 (3H, brs).

Příklad 28

- 176

9 · · * 9 β 99

9 9 9 999 « « • 9 · 9 9 9

999 99 99 99

Hydrochlorid 3-{2-amínoethoxy)-5-(4-trifluormethylfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 332) (aj 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-trifluormethylf enyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(4-trifluormethylfenyl)isoxazol (0,2 gj a 2-(N-terc.butoxykárbonylamino)ethanol (0,15 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je . popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g, 81 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_mgx cm'¹: 3376, 1679, 1608;

NMR spektrum (CDCl-j) δ ppm: .1,46 (9H, sj , 3,58 (2H, q, J-5,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,lHz), 4,92 (1H, brs), 6,25 (1H,

Sj, 7,72 (2H, d, J=8,2Hz)·, 7,84 (2H-, · d , J-3,2ÍIz) i........

(bj Hydrochlorid 3-(2-aminoéthoxyj-5-(4-trifluormethylfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4trifluormethylfenyl) isoxazol (0,24 g.) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 70 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 226 až 232 °C (-rozklad) ,IR spektrum (KBr) v_max crn“¹: 2993., 2965, 2914, 1608;

NMR spektrum (DMSO-dgj č ppm: 3,27 (2H, t, J=5,lHz), 4,47 (2H,. t, J=5,lHz), 7,07 (1H, s), 7/93 (2H, d, J=8,3Hz), 8,09 (2H, d, je8,3Hz), 8,26 (3H, brs).

Příklad 29

Hydrochlorid 3-(2-amínoethoxy)-5-(4-fluorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 66) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-fluorfenyl)isoxazol

177

4'

Γ 4 4 4 · · 4 • ¹ · 9« 4949 9

4.4 4 4 9 4

444 44 49 44

5-(4-Fluorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (0,06 g) a 2-.(N-terc .butoxykarbonylamino) ethanol (0,06 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,08 g, 74 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr.) v^_ax cm^-1: 3375, 1682;

NMR.spektrum (CDCI3) δ ppm: 1;46 (9Ή, s), 3,56 (2H, q, J=5,lHz), 4,35 (2-H, t, J=5,lHz), 4,93 (ÍH, brs), 6,09 (ÍH, s), 7,15 (2H, t, J=8,6Hz), 7,71 (2H, dd, J=8,6Hz, J=5,3Hz).

(bj Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-fluorfenyl)isoxazolu

-(2 -(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5 -(4 fluorlfenyl)isoxazol (0,05 gj se podrobí reakci a následnému zpracování stejným, způsobem jak je popsáno v příkladu 9'(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,02 g, 56 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 232 až 238 °.C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 2993, 2978, 2911, 1621;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26 (2H, t, J=5,0Hz), 4,44 (2H, .t, J=5,0Hz), 6,84 (1Ή, s) , 7,40 (2H, t, J-8,8Hz), 7,93 (2H, dd, J=8,8Hz, J=5,3Hzj, 8,25 (3H, brs).

Příklad 30

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(l-naftyl)isoxazolu (sloučenina č. 475) (a) 3-{2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(l-naftyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(l-naftyl) isoxazol (0,20 g) a 2-{liteře . butoxykarbonylamino) ethanol (0,17 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a.získá se sloučenina uvedená v názvu (0,30 g, 89 %) jako bezbarvý prášek.

«

- 178 • · ·· « to * • to to ···

IŘ spektrum (KBr) v_nlax cm^-1: 3318, 1712;

NMR spektrum (CDClg) δ ppm: 1,47 (9H, s), 3,61 (2H, q, J=5,3HŽ), 4,42 (2H, t, J=5,3Hz), 4,97 (1H, brsj, 6,25 (1H,

S) , 7,52-7,61 (3H, mj, 7,77 - 7,79 (1H, m) , 7,90-7,99 (2H, m) , 8,27-8,31 (1H, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(1-naftyl)isoxazolu

3-.(2- (N-terc.Bíitoxykárbonýlamino) ethoxy).-5- (1,naftyl)isoxazol (0,28 g) se podrobí reakci a následnému Zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,18 g, 78 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 20.1 až 205 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) ^vmax cm'¹·: -3002, .2968, 2913,. 1602; . ...

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,31 (2H, t, J=5,lHz), 4,52 (2H, t, J=5,lHzj, 6,83 (1H, s) , 7,63-7/7.0 (3H, m) , 7,87-7,89 (1H, m), 8,07-8,25 (3H, m), 8,30 (3H, brsj.

Příklad 31

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-brom-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1357) (a) 4~Btom-3-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)-5fehylisóxazol

4-BrOm-3-hýdroxy-5-fenylisoxazOl (0,20 g) a 2-(Nterc,. butoxykarbonylamino)ethanol (0,15 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g, .81 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr.) v_max cm'¹: 3352, 2976, 1719, 1709;

NMR spektrum (CĎClj) δ ppm: 1,47 (9H, s) , 3,61 (2H, q, J=5,lHzj, 4,41 (2H, t, J=5,1Hz) , .4/97 (1H, brs), 7,47-7,55 (3H, m) , 7,98-8,04 (2H, m) .

* ·

179

9 9 · 9 » 9 9 9 · * r 9 9 9«

9# 4 99··· (bj Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-4-brom-5-fenylisoxazolu

4-Brč>m-3- (N-terc.butoxykarbonylamino) ethoxy) -5f-enylisoxazol (0,24 gj se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(bj a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,13 g, 65 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota.tání: '192 až 198 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 2991, 29-21, 2984, 1614., 1594, 1574;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 3,32 (2H, t, J=5,lHz), 4,54 (2H, t, J=5,lHzj, 7,60-7,66 (3H, m) , 7,95-7,98 (2H, m) , 8,19 (3H, brs).

Příklad. 32..............................

Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-4-jod-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1359) (aj 3 -(2 -(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4 -jod-5 fenylisoxazol

3-Hydroxy-4-jod-5-fenylisoxazol (0,20 g) a 2-(Nterc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,12 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,22 g, 73 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3328, 2977, 1696;

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm: 1,47 (9H, s), 3,61 (2H, g, J-5,2Hz), 4,41 (2H, t, J=5,2Hz), 4,97 (1H, brs), 7,47-7,55 (3H, m), 7,99-8,06 (2H, m).

(b) Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-4-jod-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-jód-5fenylisoxazol (0,20 gj se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (fc>)

- 180 ·

· · ♦ 9

9-9 9

9

99

999 9 9

9 9

9< 9 9 a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 71 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 201 až 206 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 2961, 2912, 1591;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,30 (2H, t, J=5,3Hz), 4,51 (2H, t, J=5,3Hz), 7,58-7,64 (3H, m), 7,96-8,01 (2H, m), 8,22 (3H, brs).

Příklad 33

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxý) -5- ('4-isopropylfenyl.) isoxazolu (sloučenina č. 1618) (a) . 3- (2- (N-terč. Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5- (4-isopropyl f eny1)i s oxa z o1

3-Hydroxy-5- (4-isopropylfenyl) isoxazol (0,2.0 g) a 2-(Nterc.butoxykarbonylamino)ethánol (0,17 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak j,e popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g, 77 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3326, 2973., 1713, 1697, 1623;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,,27 (6H, d, J=6,9Hz) , 1,46 (9H,

6.) , 2,95 (1H, qg, J=6,9Hz,), 3,56 (2H, q, J=5,1HŽ), 4,94 (1H, brs), 6,09 (1H, s) , 7,31 .<2H, d, J=8,3Hz), 7,65 (2H, d,

J=8,3Hz) .

(b) Hydrochlorid 3 -(2-aminoethoxy)-5-(4-isopropylfenyl)isoxazolu

3-(2-(K-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4isopropylfenylisoxazcl (0,25 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá še sloučenina uvedená v názvu (0,11 g, 55 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 162 až 166 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 30.00, 2959, 2924, 1623, 16.04;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,23 (6H, d, J=6,9Hz), .2,96

181 « to «· ·· · · · * • · « » ··« to ··· ·« toto «· (1H, qq, J=6,9Hz, J^6,9Hz), 3,26 (2H, t., J=5,1Hz ) , 4,44 (2H, t, J=5,lHz), 6,77 (1H, sj, 7,41 (2H, d, J=8,2Hz), 7,77 (2H, d, J=8,2Hz), 8,20 (3H, brs).

Příklad 34

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2-methylfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 224) fa) 3-(2-(N-ťef c.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2-methylfenyl)isoxazol

3-Hydroxy-5- (2-methylfenyl) isoxazol (0,20 g) a 2-(liteře. butoxykarbonylamino) ethanol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému' zpracování stejným způsobem jak- je popsáno v příkladu 9 (a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,3-1 g, 86 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) ^ν^_χ cm¹: 3315, 1710, 1619;

NMR spektrum (CDCl-j) δ ppm: 1,46 (9H, s)., 2,49 (3H, sj , 3,57 (2Ií, q, J=5,2Hz), 4,3.7 (2H, t, J=5,2Hzj, 4,95 (1H, brs),

6,06 (1H, s) , 7,19-7,39 (3H, m) , 7,.65-7,69 (1H, m) .

(bj Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -5- (2-methylfenyl) -isoxazolu

3-.(2- (N-terc .Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5-(2methylfenyl)isoxazol (0,30 g) se podrobí·reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,18 g, 75 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 165 až 167 °C;

IR spektrum (KBr.) v_max cm'¹: 2996, 2976, 2911, 1613;

NMR spektrum (DMSO-dg) S ppm: 2,4.6 (3H-, Sj , 3,26 (2H, t, J=5,2Hz·), 4,46 (2H, t, J=5,2Hz), 6,59 (1H, s), 7,34-7,46 (3H, m) , 7,67-7,69 (1H, m), 8,21 (3H, brs).

Příklad 35

- 182 * 0

000 0 0 0 0 0

0 0 0

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-fenylfenyl)isoxazolu (sloučenina č, 368) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-fenylfenyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-.(4-fenylfenyl) isoxazol (0,20 g) a 2-(Nterc.butoxýkarbonylamino)ethanol (0,15 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je .popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,22 g, 69 %) jako bezbarvý prášek,

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3345, 1694;

NMR spektrum (CDC1₃) 6 ppm: 1,46 (9H, s), 3,58 (2H, g, J=5,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,lHz), 4,95 (1H, brs), 6,18 (TH,

S) , 7,37-7,51- (3H, m) , 7,61-7,70 (4H., m) , 7,79-7., 82 (2H, m) ,

Jb)_w Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-fenylfenyl)isoxazolu

-(2-(N-terc,Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4 fenylfenyl)isóxazol (0,2,g) se podrobí reakci a následnému zpracováni stejným způsobem jak jé popsáno v přikladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,1 g, 63 %) jako bezbarvě krystaly.

.teplota táni: 212 až 218 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 2996,. 2966, 1619, 1602;

NMR Spektrum (DMSO-dg) δ ppm; 3,27 (2H, t, J=5,lHz), 4,46 (2H, t, J=5,lHz), 4,46 (2Ή, t, J=5,lHz), 6,90 (1H, s), 7,41-7,55 (3H, m) , 7,74-7,76 (2Ή, m) , 7,84-7,87 (2H, m) , 7,94-7,96 (2H, m), 8,13 (3H, brs).

Příklad 36

Hydrochlorid 3- (2-amino.ethoxy) -5- (4-fenoxyfenyl) isoxazolu (sloučenina č. 1632) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4-fénoxyfenyl)isoxazol

183 i :

* • « · « 4 • 9 «9 9·· 9 *

9 9 9 9 9

999 9* 9 · 99

3-Hydroxy-5-(4-fenoxyfenyl)isoxazol (0,20 g) a 2-(liteře .butoxykarbonylamino) ethanol (0,14 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,23 g, 74 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBř) v_max. cm¹: 3331, 1720;

NMR spektrum (CDCip δ ppm: 1,46 (9H, s)., 3,5 6 (2H, q, J=5,2Hz), 4,34 (2-H·, t, J=5,2Hz), 4,95 (1H, brs), 6,06 (1Ή,

S) , 7,02-7,08 (4H, m) , 7,35-7,42 (2H, m) , 7,65-7,70 (2H, m) .

(b) Hydrochlorid 3- (2-aminoěthoxy)-5-(4-fenoxyfenyl)isoxazolu

- (2 - (N-.teřc. Butoxykarbohylaminoj ethoxy) - 5 - (4 fenoxyfenyl)isoxazól (0,18 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,1 g, 67 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 207 až 213 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3000, 2959, 2909, 1625,·

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26 (2H, t, 0 = 5,1Hz), 4; 43 (2H, t, J~5,lHz), 6,76 (1H, s) , 7,10-7,14 (4Ή, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,44-7,48 (2H, m) , 7,85-7,88 (2H, m), 8,13 (3Ή, brs) .

Příklad 3 7

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxý) -5- (2-tr.ifluormethylfenyl) isoxazolu (sloučenina č. 296) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5- (2tri fluormethylfenyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(2-trifluormethylfenyl)isoxazol (0,3 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,23 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (a), a získá se sloučenina uvedená v názvu

184

(0,36 g, 74 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (CHCI2) V cm¹: 3457, 2983, 1712;

NMR spektrum (CDClg) δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3,58 (2H, q, J=5,2Hz), 4,37 (2H, t, J=5,2Hz), 4,96 (1H, brs), 6,21 (1H, s) , 7,56-7,69 (2H, m) , 7,75-7,82 (2H, m) .

(b) Hydrochlorid 3- (2-aminoet.hoxy) -5- (2-trifluormethylfenyl) isoxazolu

3- (2-. (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) ;5- (2trifluormethylfenyljisoxazol (0,35 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,22 g, 76 %) jako bezbarvé krystaly.

'teplota táni: 118 až 122 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) V_max em^-1: 2996, 2917, 1622;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,28 (2ΙΊ, t, J=5,lHz) , 4,46 (2H, t, J=5,lHz), 6,63. (1H, s) , 7,79-7,89 (3H, m) , 7,96-.7,98¹(1H, m) , 8,22 (3H, brs) ..

fa

Příklad 38

Hydrochlorid 3 -(2-aminoethoxy)-5-(4-hydroxyfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 1674) (a) 3-.(2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) -5- (4hydroxyfenyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(4-hydroxyfenyl)isoxazol (0,1 g) a 2 -(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,1 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 67 %) jako -bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm”¹: 3331, 3247, 1698., 1666, 1645, 1619;

NMR. spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 1,38 (9H, s)., 3,32 (2H, q,

J=S , 6-Hz ), 4,17 (2H, t, J=5,6Hz), 6,87 (2H, d, J=8,8Hz>, 7,05

185 • 4 « 4 4 Í 4 4 « « 4 444 4 4 • 44 4 · 4

444 44 «· ·4 (1Η, brs), 7,63 (2H, d, J=8.,8Hz), 8,98 (1H, brs).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethóxy)-5-(4-hydroxyfenyl)isoxazolu

3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) -5- (4hydróxyfenyijisoxazol (0,12 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 9(b)

-a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,05 g, 56 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 240 až 245 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) V_max cm^-1: 3145, '3056, 1620;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,24 (2H, t, J=5,lHz), 4,41 (2H, t, J=5,lHz) , .6,-58 (1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,7Hz) , 7, 67 (2H, d, J=8,7Hz), 8,13 (3H, brs).

Příklad 39

Hydrochlorid 3-(2-aminoethóxy)-5-(2,4-dichlorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 170) (a) 3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino).ethoxy) -5- (2,4dichlorfenyl)isoxazol

5-(2,4-Dichlorfenyl·)-3-hydroxyisoxazol (0,2 g) a 2 -(N-terc.butoxykarbonylaminó)ethanol (0,17 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g, 81 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) ν^χ cm^-1.: 3386, 1681, 1606;

NMR spektrum (CDCl-p ó ppm: 1,46 (9H, s) , 3,57 (2H, g,

J=5,2Hz), 4,37 (2H, t, J=5,2Hz), 4,94 (1H, brs), 6,58 (1H,

S) , 7,38 (1H, Ód, J=8,5Hz, J=2.,lHz)., 7,53 (1H, d, J=2,lHz),

7,'85 (1H, d, J=8,5Hz) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethóxy)-5-(2,4-dichlorfenyl)isoxazolu

3- (2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4186

0 * «00 0 Φ 0 0

9« · «0 0 0000 0

0- · · 090 000

9 0·> 00 09 90 dichlorfenyl)isoxazol (0,24 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 60 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání; 192 až 195 “C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3069, 3005, 2967, 1611;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,,27 (2H, t, J=5,lHz), 4,47 (2H,.t, J=5,lHz), 6,84 (1H, s), 7,64 (1H, dd,.J=8,7Hz, J-2,lHz), 7,89 (1H, d, J=2,lHz), 7,90 (1H, d, J=8,7Hz), 8,20 (3H, br-s) ,

Příklad 40

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(3,4-dichlorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 1604) - · · ...........

(a) 3- (2- (N-terc. Butoxykarbónylaminolethoxy) -5- (3 , 4dichlorfenyl)isoxazol

5-(3,4-Dichlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (0,3 g) a .2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0/23 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak jé popsáno v příkladu 9(a) a získá sě sloučenina uvedená v názvu (0,41 g, 85 %) jako bezbarvý prášek.

IR .spektrum (KBr) ^vmax cm’¹: 3369, 1687.,·

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, q, J=5,lHzj, 4,35 (2H, t, J=5,1Hz) , 4,91 <1H, brs)·, 6,16 (1H,

S) , 7,54 (2H, s), 7,80 (1H, s) .

(b) Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(3,4-dichlorfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(3,4dichlorfenyl)isoxazol (0,4 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem.jak jě popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,22 g, 67 %} jako bezbarvé krystaly.

♦ >

teplota tání: 202 až 210 (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2993, 2977, 2915, 1617;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26. (2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H, t, J=5,lHz), .7,02 (1H, s) , 7,84 (1H, d, J=8,9Hz), 8,17 (4H, brs) .

Příklad 41

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy) -5-(2,3-dichlorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 1526) (a) 3- (2- (N-te.r.c.Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5- (2,3dichlorfenyl)isoxazol

5-(2,3 -Di chlorfényl). - 3 -hydroxyi soxazol (0,3 g) a 2-(N-terc. butoxykarbonyl amino) ethanol (0,23 g) se podrobí · reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladů 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,37 g, 77 %^:) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3381, 1688, 1607;

NMR spektrum . (CDC12) δ ppm: 1,46 G9H, s), 3,58 (2H, q, J=5,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,lHz), 4,95 (1H, brs), 6,60 (1H,

S) , 7,34 (1H, t, J=7,^:9Hz), 7,58 (ΤΉ, dd, J=7,9Hz, J=4,lHz), 7,81 (1H, dd, J=7,9HŽ, J=l,4Hz) (b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,3-dichlorfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,3dichlorfenyl)isoxazol (0,36 g) še podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,20 g, 67 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 183 až 186 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3.010, -2979, 2908, 1604;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,27 (2H, t, J=5,lHz), 4,48 (2H, t, J=5,lHz}, 6,87 (1H, s) , 7,57 (1H, t, J=7,8Hz),

- 188 :

A·

A

A •

A v « « v

A · ·· • •A « « • 9 9'

99

7,82-7,87 (2H, m), 8,19 (3H, brs).

Příklad 42

Hydroehlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,6-dichlorfenyl)isoxazolu (sloučenina č. I8'8j (a) 3- (2- (N-terc .Butoxykarbonylamino.) ethoxy) -5- (2,6dichlorfenyl)isoxazol

5-(2,6-Dichlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (0,3 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,23 g) se podrobí řeakc-i a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,3.1 g, 65 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm¹·: 3358, -1703, 1626,NMR spektrum (CĎCly) Ó ppm: 1,46 (9H, s) , 3,58 (2H, q, J=5,lHz), 4,39 (2H, t, J=5,lIIz), 4,96 (1H, brs), 6,11 (1H, s) , 7,32-7,44 (3H, mj .

(bj Hydroehlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,6-dichlorfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,6dichlorfehyljisoxazol (0,16 gj se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,07 g, 54 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 148 až 151 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹:. 3005, 2966, 2935, 1631;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,27 (2H, t, J=5,0Hz), 4,47 (2H, t, J=5,0Hz), 6,69 (1H, .s) , 7,61-7,71 (3H, m) , 8,15 (3H, brs) .

Příklad 43

Hydroehlorid 3-(2-amihoethoxy)-5-(2,4-difluorfenyl)isoxazolu

- 189

999

«9 9

9 9 9

999 · 9 • 9 9 9

99 99 (sloučenina č. 93) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4difluorfenyl)isoxazol

5-(2,4-Difluorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (0,3 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,27 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina -uvedená v názvu (0,44 g, 85 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3382, 1694;

NMR Spektrum (CDClp δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3>57 (2H, q, J=5,.lHz), 4,36 (2H, t, J=5,iHz), 4..., 93 (1H, brs) , 6,30 (1H, s), 6,90-7,05 (2H, m) , 7,85-7,94 (1H, m) .

(bj Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,4-difluorfenyl)isóxázolu

3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) -5-.(2,4difluorf enyl)isoxazol (0,42 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená V názvu (0,32 g, 94 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 226 až 232 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 2997., 2980, . 2922, 1626;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,26 (2H, t, J-5,lHz), 4,47 (2H, t, J=5,lHz), 6,63 (1H, š) , 7,29-7,34 (1H, mj, 7,53-7,59 (1Ή, m) , 7,94-8,00 (1H, m) 8,21 (3H, brs).

Příklad 44

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-(1-chlorethyl)-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1390) (a) 3- (2-(N-teřc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-<1hydroxyethyl}-5-f enylisoxazol

- 190 %,· · » » w • * 99

999 0 · • 9 ·

00

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy-5-fenylisoxazol (0,8g) se rozpustiv tetrahydrofuranu (16 ml) a po kapkách pod atmosférou dusíku se při teplotě -70 °C přidá butyllithium (1,-6M hexanový roztok, 3,7 ml) a vzniklá směs se míchá 10 minut. Potom se přidá po kapkách acetaldehyd (0,22 ml) a vzniklá směs se míchá 10 minut a teplota reakční směsi se zvýší na 0 °C. Reakční směs se vlije dó ledem chlazené vody a pH směsi se upraví na hodnotu 6 pomocí vodného roztoku dihydřogenfosforečnanu draselného a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší sě nad bezvodým síranem hořečhatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií ha silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/í) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,90 g, 98 %·) jako bezbarvý olej .

IR spektrum (CHCI₃) v_max cm¹: 3602, 3459, 2982, 2936, 1712; NMR spektrum (CDC1₃) ύ ppm: 1,45 (9H, s), 1,60 (3H, d, J=6,7Rz), 2,64 (1H, brs), 3,5.8. (2H, q, J=5,0Hz), 4,39 (2H, t, J=5,0Hz), 4,90-5,10 (2H, m) , 7.,45-7,50 (3H, m) , 7,64-7,69 (2H, m).

(b) Hydróchlorid 3- (2-aminoethoxy) -4-.(1-chlorethyl) -5-fenylisoxazolu

3- .(2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) -4- (1-hydroxyethyl)-5-fenylisoxazol (0,2 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v přikladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,13 g„ 75 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 200 až 204 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2975, 1640;

NMR spektrum (ĎMSO-.Gg) <5 ppm_; 1,86 (3H, d, J=7,0Hz), 3,27 (2H, t, J=5,2Hz), 4,52 (2H, t, J=5,2Hz), 5,46 (1H, q, J=7,0Hz), 7,60-7,68 (3H, m) , 7,71-7,77 (2Ή, m), 8,20 (3H, brs) .

- 191 • · · «- · · ·· * * »· «

9· 9 · 9 9 9 9

9« · 9 · 91 «9 9 '9· 9 • 9 9 9 9 9

9·9 «9 99 99

Příklad 45

Hydrochlorid 4-acetyl-3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1410) (a) 4-Acetyl-3- (2-(N-terc.butoxykarbonylamino) éthoxy-^5f enyl i soxáz ol

3- (2 - (N-terc. Butoxykarbonyl amino). ethoxy) -4- (1hydřoxyethyl)-5-fenylisoxazol (0,3 g) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a při teplotě místnosti se přidá pyridiniúmdichromát (0,49 gj a směs sé potom míchá při téže teplotě 24 hodin. Po skončení reakce se nerozpustné látky odfiltruji a rozpouštědlo filtrátu se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek s.e čistí sloupcovou chromatograf ií na silikagělú (eluěnt: hexan/ethylacetát = 2/1) .a získá se Sloučenina uvedená v názvu (0,26 g, 87 %) jako bezbarvý prášek,

IR spektrum (KBr) y_max cm“¹: 3359, 1685;

NMR spektrum (CDCip ó ppm: 1,47 (9H, s) , 2,51 (3H, s) , 3,65 (2H, q, J=5,2Hz), 4,48 (2H, t, J=5,2Hz), 4,87 (1H, brs) , 7,40-7,63 (3H, m) , 7,93-7,96 (2H, m) (bj Hydrochlorid 4-acetyl-3-(2-aminoéthoxy).-5-fenylisoxazolu

4- Acety1-3 -(2-(N-1erc.butoxykarbonylamino)ethoxy) - 5 fenylisoxazol (0,2 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu·. (C, 12 g, 75 %) jako . bezbarvé krystaly.

teplota tání: 150 až 152 ⁹C (rozklad);

IR. spektrům (KBr) V_max cm’¹: 3006, 2909, 1682;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 2,52 (3H, ε), 3,35 (2H, t, J=5,0Hz), 4.,59 (2H, t, J=5,0Hz), 7,54-7,64 (3H, m), 7,85-7,88 <2H, m) , 8,30 (3H, brs) .

Příklad 46

- 192 ··

• · · 9 9 · ·, « 4 I 9' 9 9 9 9' 4

9 4 4’ 4 4.

»99 49ι »· 99

Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropenyl-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1394) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-tíhy droxy isopropyl) - 5 -fenylisoxazol

-(2 -(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy-5-fenylisoxazol (0,8g) se rozpustí v tetrahydrofuřanu (16 ml) a po kapkách pod atmosférou dusíku se při teplotě -70 °C přidá butyllithium (1,6M hexánový roztok, 3,7 ml) a. vzniklá stněs Se míchá 10 minut. Potom -se přidá po kapkách aceton (0,22 ml) a vzniklá směs se míchá 10 minut a teplota reakční směsi se zvýší na' 0 °C. Reakční směs se vlije do ledem chlazené vody a pH Směsi .se upraví na- hodnotu 6 pomocí vodného roztoku dihydrogenfosfofečnanu draselného, a následuje extrakce

.. ethyl acetátem Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií ha silikagelu (elueht: héxan/ethylátíetát = 3/1) a získá še sloučenina uvedená v názvu (0,42 g, -44 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHC1₃) ,v_max cm¹: 34.60, 2982, 2936, 1713;

NMR spektrum (CDCl-ý) δ ppm: 1,46 (9H., s) , 1,50 (6H, s) ,

2,52 (1H, brs), 3,60 (2Ή, q, J=5,3Hz,), 4,41 (2H, t,

J=5,3Hz), 4/87 (1H, brs) , 7,41-7,49 (3H, m) , 7,52-7,5.6 (2.H, m ) .

(b.) Hydrochiorid 3- (2-aminoethoxy) -4-iSopropenyl-5-fěnylisoxázolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-(l-hydroxy•isopropyl)-5-fenylisoxazol (0,13 gj se rozpustí ve 4N kyselině chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (10 ml) a roztok se míchá při teplotě 100 °'C po dobu jedné hodiny. Po skončení reakce se reakční směs nechá zchladit a následuje odpaření rozpouštědla za Sníženého tlaku. Zbytek se promyje

193 * β · «» · · » ♦ · · ··· · 0 · · · ·· β 0 0 « · = 0 00 0 0 «

0- 0 0 00· 000

0 000 «0 00 00 ethylácetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,10 g,

%) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 130 až 133 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v cm¹: 297.4, 1591, 1572;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,95 ,{3H, s) , 3,28 (2H, t,

J=5., 2Hz ), 4,48 (2H, t., J=5,2Hz), 5,23 (1H, s) , 5,33 (1H, s) , 7,53-7,58 (3H,· m) , 7,62-7,71 (2H, m) , 8,20 (3H, brs).

Příklad 47

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-nitrofenyl)isoxazolu (sloučenina č. 1660) (a.) 3- (2 - (N-terc . Butoxykarbonylamino) ethoxy) - 5- (4nitrofenyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(4-nitrofenyl.) isoxazol (0,64 g) a 2-(N-terč . butoxykarbonylamino.) ethanol (0-,55 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,86 g, 80 %) jako bezbarvý prásek.

IR spektrum (KBr) v-_max cm^-1: 33 85, 1681;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, šj , 3,57 (2H., q, J=5,2HZ), 4,38 (2H, t, J=5,2Hz), 4,90 (1H, brs), 6,33 (1H, s) , 7,90 (2H, d, J=8,6Hz), 8,33 (2H, d, J=8,6Hz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-nitrofenyl)isoxazolu

3-(2 -(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-50(4nitrofenyl)isoxazol (0,28 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g., 52 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání.: 216 až 220 ?.C (rozklaď) ;

IR spektrum- (KBř) v_max cm'¹: 2994, 2977, 2913, 1620., 1608; NMR spektrum (DMSO-dg) δ. ppm: 3,28 (2H, t, J=5,lHz), 4,47

- 194 • 4 ·

4“ 4 4 ·

» 9 4

4 4 · ·♦'

4 4 44 · 4 4

4 4 4 4 «4 94 44 (2H, t, J=5,lHz), 7,16 (ÍH, s) , 8,15 (3H, brs), 8,39 {2H, d, J=8,9Hz).

(2H, d, j=8,9Hz)

8,22

Příklad 48

Dihydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-aminof ěnylj isoxazolu (sloučenina č. 1702) (a) 5-(4-Áminofenyl)-3-(2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy) isoxazol

3-(2-(N-terc.butoxykarboriylamino)ethoxy)-5-(4nitrof enyl) isoxazol (0.,-55 g) se rozpustí ve směsi kyseliny octové a vody (9:1, 5,5 ml) a . při teplotě místnosti se přidá zinkový prášek (0,55 gj a potom se směs míchá při téže teplotě 2- -hodiny. Po skončení reakce se zinkový prášek odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem,. Organická .vrstva„se,,promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Síranem horečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo .odpaří za sníženého tlaku. Zbytek še čistí sloupcovou chromatografií na sil-ikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,45 g, 90 %) jako bezbarvý rášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3391, 3378, 3300, 1712, 1615;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm·. 1,46 (9H, s) , 3,55 (2Ή., q, J=5,lHz), 4,00 (2H, brs), 4,33 (2H, t, J=5,lHz), 4,96 (1H, brs), 5,94 (1H, s), 6,70 (2H, d, J=8,7Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz).

(b) Dihydrochlorid 3--(2-aminoethoxy)-5-(4-aminofenyl)isoxazolu

5- (4-Amiiiofenyl) -3- (2- (N-terc.butoxykarbonylamino) ethoxy)isoxazól (0,25 g) sq podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladů 9(b) a-získá se sloučenina uvedená v názvu (0,15 g, 65 %.) jako bezbarvé krystaly.

- 195 «

φφ φ

φ •φ

« φ

φ φ φ < φ·φ φ»· φ · φ·φ * φ φ <

φφ • φφ teplota tání: 242 až 24.8 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3039, 2939, 2584, 1625, 1597; NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,25^ (2H, t, J=5,0Hz), 4,21 (2H, brs), 4,42 (2H, t, J=5,0Hz), 6,56 (1H, sj. , 6,94 (2H, d, J=8,3Hz), 7,65 (2H, d, J=8,3Hz), 8,25 (3H, brs).

Příklad 49

Hydrochlorid -3- (2-aminoethoxy) -'5- (4-benzoylaminofenyl) isoxazolu (sloučenina č. 1716) (a) 5-(4-Benzoylaminofenyl)-3-(2-(N-térc.butoxykarbonylamino)ethoxy)isoxazol

5- (4-Aminofenylj -3- (2 - .(N- terc . butoxykarbonylamino) ethoxy)isoxazol' (0,1 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a postupně se přidá po kapkách při teplotě 5 ?C a pod atmosférou dusíku triethylamin (0,05 ml) a benzoylchlorid (0,04 ml) a potom se vzniklá směs míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do ledem chlazené vody a extrahuje se.ethylacetátem. Organická vrstva .se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. „Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylačeťát = 3/i) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,08 g, 62 %) jako bezbarvý prášek.

IR Spektrum (KBr) Y_max cm^-1: 3375, 1712;

NMR spektrum (CDC1₃) δ. ppm: 1,46 (9H, s) , 3.., 57 (2H, q, J=5,lHz), '4,35 (2H, t₇ J=5,lHz), 4,96 (1H, brs), 6,12 (1H, s), 7,52-7,61 (3H, m), 7,72-7,80 (4H, m) , 7,87-7,95 (3H, m).

(bj Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy] - 5-(4-benzoylaminofenyl)isoxazolu

5-(4-Benzoylaminofenyl)-3-(2-(N-terc.butoxykarbonyl» 9 * »9 · t t · « v .» « 9 999 »9 99

-|Λ< » 9 9 9 9 9 9 9 99·9 9 - 1 y 6 9“ 9 9 999 999

9 999 99 99 99 amino)ethoxy)isoxazol (0,07 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,04 g, 68 %} jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 242 až 248 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3322, 2959, 2910, 1645, 1621;

NMR spektrum (ĎMSO-dg) δ ppm·: 2,26 (2H, t, J=5,lHz),

4,44 (2H, t, J=5,1Hz), 6,75 (1H, s), 7,53-7,65 (OH, m), 7,83-8,00 (6H, m), 8,20 (3H, brs), 10,55 (1H, s).

Příklad 50

Hydrochlorid 3-(2-amínoethoxy)-5-(2,4-dichlor-3-méthylfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 1576) (a) 3- (2--CN-terč .Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5-(2,4dichlor-3-methylfenyl)isoxazol

-(2 -(N-terc.Butoxykárbonylaminojethoxy)-5-(2,4 dichlorfenyl)isoxazol (0,3 g) a methyljodid (0,08 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem i· jak je popsáno v příkladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 45 %) j.ako bezbarvý prásek.

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3342, 1710,•NMR spektrum (CD.Clg) δ ppm; 1,46 (9H, s) , 2,56 (3H, s) , 3,58 (2H, q, J=5,lHz), 4,38 (2H, t, J=5,lHz) , 4,95 (1H, brs) ,

6,54 <1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,5Hz), 7,76 (1H, d, J=8,5Hz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-amínoethoxy)-5- (2,4-dichlor-3methylfenyl)isoxazolu

3-(2-(N-tere.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4dichlor-3-methylfenyl)isoxazol (0,13 g) se podrobí reakci a následnému zpracování Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(b) a získá Sé sloučenina uvedená v názvu (0,06 g, 55 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 197 až 200 °C (rozklad) .;

• ·

- 197 - : : :

·· ·

IR spektrum (KBr) v_mgx cm¹: 3130; 2969, 2897, 1607;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 2,52 (3H, s) , 3,27 (2H,. t, J=5,lHz), 4,47 (2H, t, J=5,lHz), 6,82 (1H, S), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,71 (1H, d, J=8,5Hz), 8,17 (3H-, brs).

Příklad 51

Hydrochlorid .3-(2-aminoethoxy) -5- (2,4-dichlor--3-ethylfenyl) isoxazolu (sloučenina č. .1590} (a) 3- (2-(N-ťerc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4^ dichlcr-3-ethylfenyl)isoxazol

3- (2<(N-terč.Butoxykarbonylamino.) ethoxy) - 5- (2.> 4dichlorfehyl)isoxazol (0,3 c) a ethyljodid (0,1 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená ^v názvu (0,25 g, 78 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3342, 1702,NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,5Hz), 1,46 (9H, s), 3,05 (2H, q, .J=7,5Hz), 3,57 (2H, q, J=5,lHz), 4,36 (2H, t, j=5,lHzj, .4,94 (1H, brs), 6,54 (1H, sj, 7,40 (1H, d, J-8,5Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,4-dichloř-3ethylfenyl)isoxazolu

-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4dichl.or-3-ethylfenyl) isoxazol (0,23 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak. je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 74 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 173 až 176 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2970, 2935, 2876, 1608;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,16 (3H, t, J=7,4Hz), 3,00 (2H, q, J=7,4Hz), 3,27 (2H, t, J=5,1Hz), 4,47 (2H, t, J=5,lHz), 6,82 (1H, s) , 7,65 (1H, d., J=8,4Hz), 7,70 (1H, d, to to

198 to · * · • · • to ··

J=8,4Hz), 8,21 (3H, brs).

Příklad 52

Hydrochlorid 5-(4-Acetoxyfenyl)-3-(2-aminoethoxyj isoxazolu (sloučenina č. 1688) (a) 5-'(4-Acetoxyf enyl) -3- (2- (N-terč.butoxykarbonylamino) ethoxy)isoxazol

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(4hydroxyfenyl) isoxazol (0.,15 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a po kapkách a. při teplotě 5 °C p.od atmosférou dusíku se přidá triethylamin (0,07 ml) a acetylchlorid (.0,04 ml) a vznikla směs. se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije-do ledem chlazené vody a. extrahuje šě' ethylacetatem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagělu (eluent: hexan/ethylacetát » 2/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 71 %.) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_rrtax cm“¹: 3345, 1696;

NMR spektrum (CDCl^) ó ppm: 1,46 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,56 (2K, q, J=5,2Hzj, 4,35 (2H, t, J=5,2Hz), 4,94 (1H, brsj,

6,12 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,8Hz), 7,74 (2H, d, J=8,8Hz).

. (b) Hydrochlorid.5-(4-acetoxyfenyl)-3-(2-aminpethoxy)isoxazolu

5-(4-Acetoxyfenyl)-3-(2 -(N-terc.butoxykarbonylamino)-ethoxy) isoxazol (0,1 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak -je· popsáno v příkladu 9 (bj a získá se· sloučenina uvedená v názvu (0,05 g, 63 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 202 až 212 °C (rozklad);

IR Spektrum (KBr) v_max cm“¹: 2996, 2977, 2912, 1755, 1621;

• ♦ • · • 9

199 *

NMR spektrum (DMSO-dg) 4,45 (2H, t, J=5,lHz),

Ó ppm: 2,30 (3H, s), 3,26 (2H, t, J=5,lHz), 6,84 (1H, s), 7,32 (2H, d, J=8,6Hz),

7,91 (2H, d, J=8,6Hz), 8,22 (3H, brs).

Příklad 53

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5- (4-benzyloxyfenyl)isoxazolu (sloučenina č, 1646) (a) 5-(4-Benzyloxyfenyl)-3-(2-(N-terč.butoxykarbonylamino)ethoxy)isoxazol

3- (2- (N-t.erc.Butoxykarbonylamino)'ethoxy) -5- (4hydroxyfenyl)isoxazol (0,2 g) se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a při teplotě 5 °C a pod atmosférou dusíku se přidá hydrid sodný (olej .·, .0; 03 g) a potom se výsledná směs míchá při téže teplotě 10 minut. Potom se přidá po kapkách

_.benzylbromid„(0,08 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do ledem chlazené vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se nad. bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za.sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 54 %) jako bezbarvý prášek.

IR .spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3338, 1698;

NMR spektrum (CDC1₃) <5 ppm: 1,46 (9H, s), 3,56

(5H, τη) , 7,6 6 (2H, d, J=8,7Hz).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-benzoyloxyfenyljisoxazolu

5-(4-Benzyloxyfenyl)-3-(2-(N-terč.butoxykarbonylamino) ethoxy) isoxazol (0,13 g) se podrobí reakci a následnému to * • * to

- 200 • to • to to to >

• ·· «··« « • to ·«· ««to toto ·· zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9 (b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,07 g, 64 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 205 až 210 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) ^{* * * * v}max cm¹: 2997, 2966, 29-12, 1621, 1604,NMR spektrum (DMSO-dg) 6 ppm: 3,25 (2H, t, J=5,lHz), 4,43 C2H, t, J-5,1HZ), 5,19 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=9,0Hz), 7,33-7,48 (5H, m), 7,79 (2H, d, J=9,0Hz), 8,21 (3H, brs).

Příklad 54

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2-furyl)-4-isopropylisoxazolu {sloučenina č. '510) .(a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2- ' furyl) -4-isopropyli.soxazol

5-,(2-Furyl) -3-hydroxy-4-isopropylisoxazol (0,2 g) a 2-(N-terč;butoxykarbonylamino)ethanol (0,18 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným Způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se Sloučenina uvedená v názvu (0,29 g, 83 %) jako bezbarvý prásek.

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3317,. 2985, 1690;

NMR spektrum (CDC1₃) Ó ppm: 1,28 (6H, d, J=7,2Hz), 1,46 (9H, s), 3,33 (1H, qg, J=7,2Hz, J-7,2Hz), 3,58 (2H, q, J=5,lHz), 4,35 (2H, t, J=5,lHz), 4,84 (1H, brs), 6,52 (1H, dd,

J=3,4Hz, J=l, 8Hz), 6,80 (1H, d, J=3,4Hz), 7,55 (1H, d, J=l,8Hz).

(b) Hydrochlorid 3 - (2-aminoethoxy)-5-(2-furyl)-4 -isoprcpylisoxazolu

3-(2-(Ň-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2furyl)-4-isopropylisoxazol (0,27 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 77 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 137 až 139 °C,·

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2972, 2898, 1560, 1513;

NMR spektrum (DMS.O-dg) δ ppm: 1,26 (6H, d, J=7,0Hz), 3,24 (1H, qq, J=7,0Hz, J=.7,0Hz), 3,28 (2H, t, J=5,2Hz), 4,44 (2H, t, J=5,2Hz), 6,73 (1H, dd, j=3,4Hz, J=1,8HZ), 7,01 (1H, d, J=3,4Hz), 7,97 (1H, d,. J=1 ,'8Hz) , 8,21 (3H, brs).

Příklad 55

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-(terč.butyl)-5-fenýlisoxazolu · (sloučenina č. 13) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-(terč.butyl)5-fenyli soxázol l^- fter.c .Butyl)-3-hydroxy-5-fenylisoxazol (0,15 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,12 g) * se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,16 g, 64 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBř) v_max cm’¹: 3374, 2974, 1683;

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm; 1,18 (9Ή, s) , 1,46 (9H, s), 3,60 (2H, q, J=5,2Hz), 4,38 (2H, t, J=5,2Hz), 4,85 (1H, brs), 7,36-7,55 (5H, m).

(b) Hydrochlorid 3-(2-amihoethoxy)-4-(terč.butyl)- 5-fěny1isoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-(terč,butyl) 5-fenylisoxazol (0,14 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným, způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,09 g, 82 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 230 až 234 °C (rozklad);

IR spektrum?(KBr) v_max cm”¹: 2961, 2910, 2890, 1516;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,16 (9H, s), 3,3Ό (2Ή, t, * »

- 202

J=5,3Hz), 4,46 <2H, t, J=5,3 Hz), 7,44-7,5-7 (5H, -m) , 8,20 (3H, brs).

Příklad 56

Hydrochlorid 3 - (2-aminoethoxy.) -4 - cyklopropyl - 5 - fenyl -isbxazolu (sloučenina č. 1400) (a) 3- (2- (N-teřc.Butoxykarbonylamino) ethoxy) -4-cyklbpropyl5 -f enyli s oxa z ol

4-Cyklopropyl-3-hydroxy-5-fenylisoxazol (0,2 g) a 2-(N-terc .butóxykárbonylamir.o) ethanol (0,18 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9 (a) a získá se sloučenina uvedená -v názvu (.0,25 g., . 6.7 %) jako bezbarvý prášek·. .......

IR spektrum (KBr) ,v_max cm¹; 3369, 1692, 1536, 1520,NMR spektrum (CDClg) Ó ppm: 0,66-0,75. (2H, m) , 0,88-0,95 (2H, m) , 1,46 (9H, S) , 1,67-1,73 (1H, m) 3,58 (2H, q, J=5,lHz), 4,35 (2H, t, J=5,lH.zj, 4,90 (1H, brsj, 7,40-7,51 (3H, m) , 7,84-7,87 (2H, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-cyklopropyl-5-fenylisoxazolu

3<(2-(N-ťerc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-cyklopropyl

5-fenylisoxazol (0,15 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 (b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,06 g, 49 %,) jako b e z barve kry staly.

teplota tání; .18.0 až 182 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹·. 2919, 2851, 1713, 1519;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm· 0,68-0,76 (2H, m) ,. 0,83-0,92 (2Ή, m), 1,71-1,78 (1H, m), 3,27 (2H, t, J=5,2Hz), 4,44 (2H, t, J=5,2Hz)., 7,51-7,60 (3H, m) , 7,83-7,86 (2H, m) , 8,20 (3H, brs) .

• 0

- 203 ·· 9

0 • 9

9 0 • •0 ♦·

9 B »·

000 9 • 9

Příklad 5'7

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-5- (2,4-dichlorfenyl)-4isppropyli.soxazolu (sloučenina č. 176) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4-dichlorf e ny 1 ·) - 4 - i s op ropy i i soxaz o 1

5-(2,4-Dichlorfenyl)-3-hydroxy-4-isopropylisoxazol (0,06 g) a 2-(N-teic;butoxykarbonylamino)ethanol (0,04 gj se podrobí reakci, a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v. příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,078 g, 86 %) jako bezbarvý plej.

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3460, 2975., 2936, 1713;

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,18 (6H, d, J=7,0Hz) , 1,46 (911, -s), 2,69 (1H, qq, J=7,0Hz; J-7',ΌΗζ) , 3,59 (2H, q, J = 5,2Hz), 4,38 (2H, t, J=5,'2Hz), 4,85 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J=8,3Hz), ___7,35 (.ΙΗ,-dd, ,J=8,3Hz, J=l,9Hz), 7,'52 (1H, d, J=l, 9Hz) .

(b) Hydróchlorid 3- (2-amxnoethoxý) -5-:(2,, 4-dičhlorfeňyl) -4i s op ropy1 i s oxaz olu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4dichlorfenyl) -4-isopropylis.oxažol (0,07 gj se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu i(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,04 g, 68 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 171 až 173 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2968, ,2934, 2875, 1514;

NMR spektrum {DMSO-dg) δ ppm: 1,13 (6H, d, J=7,0Hz), 2,69 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hz), 3,29 (2Ή, t, J=5,3Hz), 4,46 (2H, t, J=5,3Hz), 7,56 (1H, d, ,J=8,5Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,5Hz, J=2,0Hž), 7,89 (1H, d, J=2,0Hz), 8,18 (3H, brs).

Příklad 58

Hydróchlorid 3-(2-áminoéthoxy)-5-(2-chlorfenyl)-4- 204

· 9 9

9 9 99 · · ΦΦΦ Φ Φ · >99

Φ9 99 99 isopropylisoxazolu (sloučenina č. 117) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)éthoxy)-5-(2-chlorfěnyl)-4-isopropylisoxazol (2 - Chlor fenyl - 3 -hydroxy-4 - isopropyl isoxazol (0,13 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,1 gj se podrobí reakci. a následnému zpracování .stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se Sloučenina uvedená v názvu (0,Ϊ5 g, 72 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_(nax cm^-1: 3382,. 2974., 1691; .

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm: 1,1.8 (6H, d, J=6,9Hz), .1,46 (9H, s), 2,71 (1H, qq, J=6,9Hz, J=6,9Hz), 3,60 (2H, q, J=5,2Hz), 4,39 (2H, t, J=5,2Hz), 4,87 (1H, brs), 7,34-7,51 (4H, m).

(b) Hydrochlorid -3-.(2-aminoethoxy)-5-~(2-chlorfenyl) -4isopropylisoxazolu ;3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy) -5-.(2chlorfenyl)-4-isoprcpylisoxazol (0,13 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu i(b) a získá se Sloučenina uvedená v názvu (0,08 g, 73 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 143 až 145 °C;

IR spektrum (KBr) V_maxcm^-1: 2970, 2937, 2896, 2879, 1513; NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,13 (6H, d, J=7,0Hz), 2,69 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hzj, 3,29 <2H, t, J=5,2Hz), 4,47 (2H, t, J=5,2Hz.), 7,50-7,68 (4H, m) , 8,24 (3H, brs).

Příklad 59

Hydrochlorid 3 - (2 - aminoethoxy) - 5 - (4 - chlor fenyl) - 4 isopropylisoxazolu (sloučenina č. 151) (a) 3- (2- (N-terc.feutoxýkařboňylamino),ethoxy).-5- (4-chlorfenyl)-4-isopropylisoxazol

- (4 -Chl orf eny 1 - 3 - hydroxy-4 - isopropyl isoxazol

205

A AAA • A « · ·· 9 9*9

99 » 9 « 9 · 99 · 9 9

A99 9 « 9 9. 9 9

9 «9*9· 99 99 (0,15 g) a' 2-(N-terc.butóxykarbonylamíno)ethanol (0,11 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem-jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,19 g, 79 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) ^vmax cm^-1: 3382, 2966, 1685;

NMR spektrum (CDC1₃) 6 ppm: 1,29 (6H, d,J=7,0Hz), 1,46 (9H, s) , 3,03 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hz), 3,59 (2H, q, J---5,lHz), 4,36 (2H, t, J=5,1Hz), 7,44 (2H, d, J=8,7Hz), 7,52 (2H, d, 0=8., 7Hzj .

(b) Hydroehlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfenyl)-4i sopropyli s oxa z olu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5- (4chlorfenyl)-4-iscpropylisoxazol (-0,18 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 80 %) jako bezbarvě krystaly.

teplota taní: 22.4 až 227 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 2971, 2919, 2851, 1639;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,26' (6H, d, J=7,0Hzj, 3,02 (1H, qq, J=7,0Hzj, J=7,0Hz), 3,28 (2Ή, t, J=5,3Hz.) , 4,45 (2H, t, J=5,3Hz), 7,62 (2H, d, J-9,0Hz), 7,63 (2H, d, J=9,0Hz)

8,18 (3H, brs).

Příklad 6.0

Hydroehlorid 4-allyl- 3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1392) (a) 4 - Al ly 1 - 3 - {2 - .(N- te-rc .butoxy karbonyl amino) ethoxy) - 5 fenylisoxazol

4-Allyl-3-hydroxy-5-fenylisoxazol (1,00 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,96 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v-příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu

206 • ♦ · · • · ·

4· 9 · 9 · 9 • 9 ·« (1,57 g, 91 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 78 až 79°C;

IR spektrum (KBr) v_maxcm^_1: 3327, 1708, 1644, 1526, 1518; NMR Spektrum (CDClj) δ ppm: 1,46 (9H, s), 3,27-3,29 (2H, m) , 3,57 (2'H, g, J=5,lHz), 4,38 (2H, t, J=5,lHz), 4,90 (1H, brs), 5,05-5,15 (2H, m) , . 5,91-6,01 (1H, m) , 7,41-7,49 (3H, m) ,

7,63 - 7,68 (2H, m).

(b) Hydrochlorid 4-allyl-3-(2-aminóethoxy)-5-fenylisoxazolu

4-AÍlyl-3- (2- (N-térc.butoxykařbcnylamino) ethoxy). -5fenylisoxazol (200 mg) se podrobí reakci a.následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (160 mg, 98 %) jako bezbarvé krystaly.- ...... - · .......

teplota tání; 95 až 96 °C;

IR,spektrum (KBr) ^vmax.^cm~~^: 2967, 2912, 2885, 2817, 2694, 1643, 1601, 1577, 1514, 1495;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,25-3,3.0 (2H, m) , 3,35 (2H, t, _;J=5,lHz), 4,46 (2H, t, J=5,lHz), 5,03-5,09 (2H, m), 5,91-6,00 (1H, m) , 7,52-7,58 (3H, m) , 7,67-7,70 (2H, m), 8,20 (3H, brs) .

Příklad 61

Hydrochlorid 3-(2-aminoethóxy)-5-fenyl-4-propargylisoxazolu (sloučenina č. 1398) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fenyl-4propargylisoxazol

3-Hydroxy-5-fenyl-4-propargylisoxazol (1,00 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,96 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,44 g, 84 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (KBr) v cm“¹: 3352, 3302, 1711, 1643, 1600,

207 *

» · · • · 9

9 ww · » » · 9 *

9* 9 9 9 9

9 9 · · ♦·< 9 9

9· 9' 9 9

999 9« 99 99

1577, 1520, 1499;

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm: 1,46 (9H, s) , 2,09 (1H, t, J=2;8Hz), 3,43 (2H, d, J=2,8Hz), 3,60 (2H, q, J=5,lHz), 4,41 (2H, t, J=5,lHz), 5,02 (1H, brs), 7,45-7,55 (3H, m) ,

7,7.4-7,76 (2H, m).

(b) Hydrochlorid 3-(2-amindethoxy)-5-fenyl-4-propargylisoxazolu

-.(2 - (N-terc. Butoxykarbonylamino) ethoxy) - 5 - fenyl -4 propargylisoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému, zpracováni stejným způsobém jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá sé sloučenina uvedená v názvu (.152 mg, 94%) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 210 až 212 °C (rozklad);

IR spektrum (-KBr) v_max cm¹: 3258, 2959, 2899, 2830, 1632, 1601, 1577, 1523;

ŇMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 2,97 (1H, t, J=2,8Hzj, 3,30 * (1H, t, J=5,lHz), 3,59 (2Ή, d, J=2,8Hz), 4,47 (2H, t, J=5,lHz) , 7,56-7,62 (3H, mj , 7,79-7,82 (2H, m) , 8,13 (3H, brš) .

Příklad 62

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isobutyl-5-fenylisoxázolu (sloučenina č. lij (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-isobutyl-5fenylisoxazol

3-Hydroxy-4-isobutyl-5-fenylisoxazol (217 mg) a 2-(N-terč.butoxykarbonylamino)ethanol (193 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu i(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (303 mg, 84 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 80 až 81 °C

IR spektrum (KBr) v_max cm”¹: 3377, 1.683, 1637, 151.6, 1498.;

NMR spektrum (CDC1₃) ó ppm·. 0,93 (6H, d, J=6,8Hz), 1,46 (9H,

208

9. 9 9 9 * 999*

9 * ,·· 9 9 99'

9φ ** 9999 9 • » 9 9 9 9

9« 9 99999 99 99

S), 1,89-1,96 (1H, m) , 2,42 (2H, d, J=7,3Hz), 3,58 (2H, q, J=5,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,1Hz), 4,88 (1H, brs), 7,40-7,49 (3H, m), 7,66-7,70 (2H, m).

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isobutyl-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-isobútýl-5fenylisoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b)

-a získá se -sloučenina uvedená v názvu (160 mg, 98 %)· jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 202 až 210 °C (rozklad)

IR Spektrum (KBr) v_[I)ax cm'¹: 3005, 2957, 2869, 1629, 1601, 1576, 1514, 1495;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ.ppm:' 0,86 (6H, d, J=6,8Hz), 2,47 (2H, d, J~7,3Hzj, 3,27 (2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H, t,

-J=5,1Hz>;—77 49-7,58 (3Ή, m) , 7,70-7,74 (2H., m) , 8,19 (3Ή, brs) .

Příklad 63

Hydrochlorid 3-(2-amihoethoxy)-4-cyklopentyl-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1402) (a) 3- (2- (N-terc.Butoxykarbonylamino) ethoxy.) -4-cyklopent.yl-5fenylisoxazol

3-Hydroxy-4-cyklopentyl-5-.fenylisoxazol (229 mg) a 2-(N-terc..butoxykarbonylamino) ethanol (193 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (308 mg., 83 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 112 až 113 °C

IR spektrum (KBr) v_max cm”¹: 3391, 1691, 1655, 1643, 1531, 1515;

-NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm-: d,46 (9H, s), 1> 56-1,67 (2Ή, m), 1,71-1,92 (6H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,58 (2H, q, J=5,lHz),

209 • · * · · φφφ φ φ φφφ φ φ « φφφ- φφφ • · * Φ I φ φ Φ φ φ φ ♦ φ φφφ φφφ» · φ φ « φφ φφ

4,38 (2Η, t, J=5,lHz), 4,82 (1Η, brs) , 7,41-7,49 (3H, m) , 7,55-7,61 (2H, m).

(bj Hydrochlorid 3-(2-amin.oethoxy)-4-cyklopentyl-5fenylisoxazolu

3- (2- {N-terc;Butoxykarbonylarrii.no) ethoxy) -4-cyklopentyl5-fenylisoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b)

- a zís-ká se sloučenina, uvedená v názvu. (161 mg, 97 %). jako bezbarvé krystaly, teplota tání: 197 až 199 °C;

IR Spektrum (KBr) v_max cm¹: 2954, 2869, 1637, 1599, 1576, 1511, 1490;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm:' 1,57-1,63 (2H, m)' , 1,72-1,91 ' (6H, m) , 2,.98-3,07 (1Ή, m) , 3,27 ,(2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H,

- -- ._t, J=5.,lHz), 7.,.51-7,61 (5H, iťi) , 8,07 (3H, brs).

Příklad 64

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -4- (2-cyklopentyl.) -5fenylisoxazolu (sloučenina Č. 1404) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxýkarbonylamiňo)ethoxy)-4-(2-cyklopentyl)

5-fenylisoxazol

3-Hydróxy-4-(2-cyklopentyl)-5-fenylisoxazol (227 mg) a 2-, (N-terc.butoxykarbonylamino) ethanol (193 mg] se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (295 mg, 80 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 81 až 82 °G;

IR spektrum (KBr) ν_η)3χ cm'¹: 3394, 1690, 1636, 1515, 1495; NMR spektrům (CDCl^j δ ppm: 1,46 (9H, s.) , 1,88-1,98 (1H, m) ,

2,24-2,34 (1H, mj, 2,39-2,49 (1H, m), 2,52-2,61 3,47-3,59 (2H, m) , 4,01-4,06 (1H, m), 4,30-4,36 (1H, bis).., 5/63-5,67 <1H, m) , 5,89-5,92 (1H, m) , (1H, m) , (2H, m) , 4,86 7,42-7,49

210

9

4 • 9 9 « 9 9

9 4 • 4« 49 • 9 99

949 4 9

9 4

49 (3H, τη), 7,60-7,63 (2Η, m) .

(b) Hydrochlorid 3.-(2-aminoethoxy)-4-(2-cyklopentyl)-5fenyiisoxazolu

3- (2,- (N-terc .Butoxykarbonylamino) ethoxy) -4- (2cyklopentyl)-5-fenylisoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (156 mg, 94 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 157 az 1.60 °C (rozklad) ,IR spektrum. (KBr) 3051, 2954, 2901, 2852, 1635,

1599, 1575, 1516, 1492.;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,79-1,99 (ÍH, m), 2,21-2,41 (2H, m) ,. 2,44-2,53 (1H, m) , 3,25 (2E, brs) ,3,95-4,02 (ÍH, m) , 4,38-4,48 (2H, m), 5,56-5,71 (ÍH, m) , 5,85-5,89 (ÍH, -m) , 7,51-7,57 (3H, m)., 7,59-7,63 . (2Ή, m) , 8,12' (3H, brs).

Příklad 65

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -4-péntylj -'5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1386) (a) 3-, (2-(N-tere .Butoxykarbonýlamino) ethoxy) -4-pentyl'5-fenylisoxazol

3-Hydroxy-4-pentyl-5-fenylisoxazol (231 mg) a 2 -(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (193 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je , popsáno v příkladu l(a) á získá še sloučenina uvedená v názvu (305 mg, .82 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3461, 1713, 1640, 1510, 1496;

NMR spektrum (CDC1₃) ó ppm: 0,89 (3H, t, J=7,0Hz), 1,26-1,38 (2H, m), 1,46 (9H, S), 1,49-1,61 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,7Hz), 3,59 (2H, q, J=5,lHz), 4,37 (2H, t, J=5,lHzj, 4,89 (1Ή, brs), 7,40-7,4.9 (3H, τη), 7,64-7,69 (2H, m) .

211 • · · · · ···· • · · · · · · ·»· · · ·· · « ♦ * · · ··· 9· *· ·· (b) Hydrochlorid 3- (2-.aminoéthoxy) -4-pentyl) - 5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4pentyl)-5vfenýlisoxazol (100 mg) se.podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l (bj a získá se sloučenina uvedená v názvu (8.0 mg, 95 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 107 až 109 °C;

IR. spektrum (KBr) v^_ax cm^-1.- 3008, 2955, 2930, 2869, 1641, 1601/ 1576, 1566, 1516, 1496;

NMR. spektrum (DMS.O-dg) δ ppm: 0,83 (3H, t, J=7,0Hz),

1,25-1,30 (4H,'m), 1,48-1,56 (2H, m) , 2,55 (2H, t, J=7,7Hz), 3,28 (2H, t, J=5,lHz), 4,45 (2H, t, J=5,lHz), 7,51-7,59 (3H, mj , 7,66-7,69 (2H, m) , 8,10 (3H, brs).

Příklad 66

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy)-4-(2-butentyl)-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 1396) (a) 3- (2- (N-terc.Bútoxykarbonylamino) ethoxy) -4- {2-butentyl) 5- f enylis oxa zo1

3-Hydroxy-4-(2-butentyl)-5-fenylisoxazol (215 mg) a 2-(N-terc .butoxykarbonylamino) ethanol. (193 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(aj a získá se sloučenina uvedená v názvu (292 mg, 82 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 62 až 63 °C .

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3338, 1682, 1634, 1514, 1497;

NMR spektrum (CDClg) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,68-1,74 (3H, m) , 3,19-3,21 (2H, mj., 3,57 <2H, g, J=5,lHz), 4,37 (2H, t,

J=5,1Hz), 4,89 (1H, brs), 5,46-5,60 (2H, m) , 7,40-7,52 (3Ή, m)., 7,64-7,68 (2H, m) .

(bj Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-(2-butenyl)-5fenylisoxazolu

212 *>

0 0 0

0 0

3-(2- (N-terc .Butoxykarbonylamino) ethoxy) - 4- (-2butenyl)-5-fenylisoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem .jak je popsáno v příkladu 1 (b) a získá se sloučenina uvedená v názvů (162 mg, 98 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 123 až 125 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm”¹: 3028, 2961, 2934, 2855, 1641, 1601, 1577, 1515, 1494;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: .1,60-1,70 (3H, m) , .3,26-3.,28 (2H, m)·, 3,33 (2H, t, 0=5,1Hz), 4,45 (2H, t, 0=5,1Hz), 5,43-5,59 (2H, m) , 7,50-7,58 (3H, m) , 7,65-7,70 (2H, m) ,

8,10 (3H, brs).

Příklad 67

Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyl-5-(2-thienýl) isoxazolu (sloučenina č. 543) (a) 3 - (2 - (N- terč . Butoxykarbonylamino) ethoxy) -4 - isopropy 1 5-(2-thienyl)isoxazol

3-Hydroxy-4-isopropy 1 -5- (2-thienyl) isoxazol (209 mg) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (193 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (301 mg, 8.6 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 94 až 95 °C

IR spektrum (KBr)	V max	cm”¹	: 3-325, 1711.,	1693, 1635, 1542, .
1528, 1508;
NMR Spektrum (CDCl	₃j δ	ppm:	1,29 (6H, d,	J=7,1Hz),	1,46 (9H,
s), 3,19 (1H, m),	3., 58	(2H,	g, J=5,1Hz),	4,36 (2H,	t,

J=5,lHz), 4,83 (1H, brs), 7,14 (1H, dd, J=5,3Hz, J=3,7Hz), 7,42 (1H, dd, 0 = 3,4Hz, J=4,lHz), 7,46 (1H, d, J=5,3Hz).

(bj Hydróchlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyl-5(2-thienyl)isoxazolu

213

0* 00 *

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4isopřopyl-5-(2-thienyl)isoxazol (2.00 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu i(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (150 mg, 93 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 192 až 194 °C (rozklad).;

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3105, 3087, 2973, 1644, .1579, 1527, 1498;

ŇMR spektrum .(DMSO-dg). δ. ppm: 1,27 (.6H, d, J=7,2Hz), .3,16 (ÍH, m),

3,28 (2H, t, J=5,lHz), 4,44 (2H, t, J-5,1Hz) , 7,26 (1H, dd, J=5,2Hz, J=l,4Hz-), 7,54 (1H, dd, J=4,.7Hz, J=l,0Hz), 7,87 (ÍH, d, J=5,2Hz), -8-,13 (3H, brs).

Příklad 68

Hydrochlorid 3-(2-aminoéthoxý)-4-fluor-5-fenylisoxazol (sloučenina č. 4) (a) 3-Methoxymethoxy-5-fenylisoxazol

3-Hydroxy-5-fenylisoxazol (8,05 g) se rozpustí v dimethylformamidu (80 ml) a po kapkách es přidá methoxid sodný (28% methanolický roztok, 3,24 g) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, přidá se chlormethyiether (4,83 g) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě jednu hodinu.

Reakční směs se vlije do ledové vody (200 ml) a extrahuje se ethyletherem (200 ml x 2) a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ža sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacétát 4/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,30 g, 61 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (KBr) v - cm'¹: 1621, 1596, 1577, 1512;

214 — 9

9

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm: 3,58 (3H, S.) , 5,37 (2H, s) , 7,40-7,48 (3H, m), 7,71-7,95 (2H, m).

(bj 4-Fluor-3- met hoxymet hoxy-5 -f eny1i soxa z ol

3- Methoxymethoxy-5-fenylisoxazol (2,05 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuřanu (3.0 ml) a roztok se ochladí na -.78 °C. Potom se po kapkách přidá butyllithium (l,68M hexánový roztok, 7,1 m-1) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě- 15 minut. K reakční směsi se -přidá.

N-fluorbenzensulfoniiňid (3,15 g) a následuje míchání vzniklé směsi 15 minut. Chladící lázeň s.e odstaví a teplota vzniklé směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do ledem chlazené vody (200 ml) a extrahuje se etherem .{200 ml x'2). Organická'vrstva sé suší nad Síranem hořečnatým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek Se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:hexan/ethylacetát.= 4/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,78 g, 80 %) jako bezbarvý .olej IR spektrum (KBr) V_max cm^-1: 1672, 1545;

NMR spektrum (CDCl-^) δ ppm: 3,62 (3H, s) , 5,45 ('2Ή, s) , 7,43-7,52 (3H, m) , 7,70-7,80. (2H, m) .

(cj 4-Fluor-3-hydroxy-5 -fenylisoxazol

4- Fluor-3-methoxy-5-fenylisoxazol (0,44 gj se rozpust v roztoku 4N kyseliny, chlorovodíkové v dioxanu (5,0 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získané krystaly se promyjí dichlormethanem (10 ml) a získá sloučenina uvedená v názvu (0,30 g, 83 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3059, 3014, 2995, 2919, 2851, 2822, 2747, 2645, 2565, 1674, 1582, 1527;

NMR spektrum (DMSO-dg) ó ppm: 7,51-7,61 (3H, m) , 7,73-7,74 (2H, m) , 12,6 (1H, brs).

to to

215 • · to· « · · • to· ·· (dj 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-fluor5-fenylisoxazol

4-Fluor-3-hydroxy-5-fenylisoxazol (100 mg) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino) ethanol (.108 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem ,jak je popsáno v příkladu i(a) a. získá se sloučenina uvedená v názvu (132 mg, 73 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 103 až 104 °C

IR spektrum (K-Br) v_mgx cm¹: 3325, 1718, 1667, 1549, 1532;

NMR spektrum (CDGl^j δ ppm: 1,46 (9H, s) , 3,60 (2H, g, J=5,l Hz), 4,41 (2H,,t, J=5,l Hz), 4,97 (1H, brs), 7,41-7,52 (3H, m) , 7,76-7,79 (2H, m) .

(e) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-fluor-5-fenylisoxazolu

3- (2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-fluor-5fenylisoxažol (110 mg) se podrobí -reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1{bj a získá se sloučenina uvedená v názvu (82 mg, 93 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 207 až 211. °C (rozklad) ,IR spektrum (KBr) V_max cm¹: 2999, 2965, 2909, 2845, 1665, 1602, 1581, 1555, 1532.;

NMR spektrum (DMSO-dg) 5 ppm: 3,32 (2Ή, t, J=5,l Hz), 4,55 (2H, t, J=5,lHz), 7,55-7,64 (3H, mj, 7,75-7,78 (2H, m), 8,17 (3H, brs).

Příklad 69

Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 27) (a) 3-(2-Bromethoxy)-5-fenylisoxazol

Trifenylfosfin (15,7 g) se rozpustí v toluenu (200

216 • 99

9 9 9 9

9 4 ml)a roztok se ochladí na 5 °C. K roztoku se přidá diethyldiazodikarboxylát (10,4 g) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 10 minut. Potom se přidá 3-hydroxy-5-fenylisoxazol (8,0 g) a 2-btomethanol (7,5 g) v uvedeném pořadí k reakční směsi a následuje míchání vzniklé směsi při teplotě místnosti 1Ό minut a dále při teplotě místnosti 2 hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují ze směsi a rozpouštědlo se odpaří za Sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát =

4/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (12,1 g, 90 .%) jako.bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3148, 1623., 1597, 1576, 1510;

NMR spektrum (CDC1₃) δ .ppm: 3,71 (2H, t, J-5,9Hz), 4,62 (2H, t, J=5,9Hz), 6,19 (1H, ,s) , 7,42-7,49 (3H, m) , 7,70-7,77 (2H, m) .

(b.) 3 <(-2-Dimethyl aminoethoxy) -5-fenylisoxazol

Po rozpuštění dimethylaminohydrochloridu (.815 mg) v methanolu ('50 ml.) se přidá 3-(2-bromethoxy)-5-fenyl·isoxazol (268 -mg) a triethylamin (2,8 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 8 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek še rozpustí v etheru (20 ml) a roztok se promyje zředěným vodným roztokem NaCl (20 ml) a následuje sušení organické vrstvy nad bezvodým síranem hořečnatým. Pů filtraci se rozpouštědlo odpaří ža sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na šilikagelu /(eluent: ethylacetát). a získá se sloučenina uvedená v názvu (146 mg, 63 %) jako bezbarvé krystaly, teplota tání: 28 áž 29 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 2980, 2951, 1625, 1597, 1577, 1514;

NMR spektrum <CDC1₃)'Ó ppm: 2,34 (6H, š) , 2,75 (2H, t, J=5,4Hz), 4,40 (2H, t, J=5,4Hz), 6,18 (1H, s), 7,40-7,48 (3H, m) , 7,69-7,73 (2H, m) .

0

- 217 (c) Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminoethoxy)-5-fenylisóxazolu

0 * » 0 · 0 90

0 · » 0 · 0 0 0 0 0 0« 0· ·0

3-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-fenylisoxazol (130 mg) se rozpustí v dioxanu (1,0 ml) a přidá se roztok. 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (0., 2 ml) a vzniklá směs se nechá stát při teplotě místnosti 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku á zbytek se promyje ethylacetátem (5 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (148 mg, 98 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: .163 až 164 °C -(rozklad) ; .

IR spektrum (KBr) v_mgx cm’¹: 3133, 1624, 1597, 1577, 1513;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 2,84 (6ΪΊ, s)., 3,55 (2H, t, •J=5,0Hz), 4,61 (2H, t, J=5,0IIz), 7,.50-7.,58 (3H, m) , 7,81-7,87 (2H, τη) , 10,31 (1H, brs).

Příklad 70

Hydrochlorid 5-fenyl-3-(2-(1-piperidyl)ethoxy)isoxazolu (sloučenina č. 28) (a) 5-Fenyl-3-(2-(i-pipéridyl)ethoxy)isoxazol

3-(2-Bromethoxy)-5-fenylisoxazol (268 mg) se rozpustí v methanolu (1,0 ml) a přidá se piperidin (426 mg) a následuje zahřívání vzniklé směsi pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakčni směs se přidá do ledem chlazené vody (20 ml) a extrahuje se etherem (20 ml x 2) a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se odpaří -rozpouštědlo zá sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chroamtografií na silikagelu (eluent: ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (251 mg, 92 %.) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 75 až 76 °C.;,

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3149, 1625, 1598, 1577, 1513.;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,42-1,48 (2H, m), 1,54-1,67 (4H, m) i 2,50 (4H, brs), 2,79 (2H, t, J=5,8Hz), 4,42 (2H, t, J=5,8Hz), 6,16 (1H, s), 7,41-7,48 (3H, m) , 7,69-7,75 (2H, m) .

218 (b) Hydrochlorid 5-fenyl-3-(2-(l-piperidyl)ethoxy)isoxazolu

4 9 9 • · · * 44 • 9 9 99 9 · 4 • V 4 4 4

4« ·« 49

5-Fenyl-3-(2-pipéridylethoxy)isoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak jé popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (181 mg, .80 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 190 až 192 °C (rozklad) ,·

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2950, 2938, 1620, 1595, 1576, 1511;- ....... . . ..

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,32-1,44 (2H, m) , 1,68-1,86 (4H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 3,45-3,58 (4H, m), 4,64 (2H, t, J=4,7Hz), 6,87 (1Ή, s), 7,50-7,58 (3H, m), 7,81-7,85 (2H, m), 9,94-1.0,05 (1H, brs) .

Příklad 71

Hydrochlorid 5-fenyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)isoxazolu (sloučenina č. 1350) fa) 5-Fenyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)isoxazol

Pyrřolidin (710 mg) se přidá k 3-(2-bromethoxy)-5fénylisoxazolu (268 mg) a směs se míchá při teplotě 100 °.C jednu hodinu. K reákční směsi se .přidá ledem chlazená voda (20 ml) a směs se extrahuje ěther.em (20 ml x 2) a organická vrstva se suší nad síranem hořečnátým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chroamtografií na silikagelu (eluent: ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (211 mg, 82 %) jako bezbarvé krystaly.

téplota tání: 61 až 62 °C;

iR spektrum (KBr) v_mgx cm¹: 1623, 1596, 1575, 1509;

NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,77-1,78 (4H, m), 2,57-2,65 (4H, m), 2,92 (2H, t, J=5,5Hz), 4,43 (2H, t, J=5,5Hz), 6,18 (1H, s), 7,40-7,48 (3H, m), 7,69-7,75 (2H, m).

' · *

- 219 (b) Hydrochlorid 5-fenyl-3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)isoxazolu

»9 · • 9 99 «»· · 9 • 9 9

9« ·*

5-Fenyl-3-(2-(1-pyrrolidinýljethoxy)isoxazol (200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvů (211 mg, 93 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 182. až 184 °C (rozklad) ;

IR spektrum (KBr) ý_max cm^-1: 2 9 82, 2950, 2884, 267.1, 2653, 2607., 2560, 2480, 1619, 1595, 1576, 1511;

NMR spektrum- (DMSO-dg) δ ppm; 1,83-2,08 (4H, mj , 3,01-3,21 (2H, m), 3,50-3,68 (4H, m) , 4,60 (2H, t, J=5,lHz), 6,87 (1H, s), 7,50-7,58 (3H, m) , 7,81-7,87 (2H, m) , 10,63 (1H, brsj.

Příklad 72

Hydrochlorid 3-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)-5—fenylisoxazolu (sloučenina č. .29) (d) 3-(2-(4-Morfolinyl)ethoxy)-5-fenylisoxazol

Morfolin (871 mg) se přidá k 3-(2-bromethoxy)-5fenylisoxazolu (268 .mg) a směs se míchá při teplotě 100 °C jednu hodinu. K reakční směsi se přidá ledem chlazená voda (20 ml) a směs se extrahuje etherem (20 ml x 2) a organická vrstva Se suší had síranem hořečnatým. Po filtraci Se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chroamtografii na silikágelu (eluent: ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (250 mg, 91- %) jako bezbarvé krystaly. .

teplota tání: 66 až 67 C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3152, 1623, 1596, 1575, 1512;

NMR spektrum (GDClgj δ ppm: 2,57 (2H, t, J=S,4Hz), 2,82 (2H, t, J=5,4Hz), 3,75 (2H, t, J=5,5Hz), 4,44 (2H, t, J=5,5Hz), 6,17 (1H, s), 7,41-7,50- (3H, m) , 7,69-7,76 (2H, m) .

(bj Hydrochlorid 3-(2-(4-morfolinyl)éthoxyj-5-fenylisoxazolu • 9

- 220 ♦ * • 9 • 94 • 9 · • 4 ·

9 ·

9 • · 4 · • 9 94 • 4 4 4 ·

4 4 ·· 99

3-(2-(4-Morfolinyl)ethoxy)-5-fenylisoxazol (.200 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l.(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (202 mg, 89 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota táni: 180 až 182 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 2981, 2925, 289-7, 2878., 2683, 2646, 2584, 2512, 2469, 2429, 1620, 1595, 1576, 1512;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 3,10-3,25 (2Ή, m), 3,40-3,55 . (2H, m) , 3,55-3,65 (2Ή, m)., .3,70-3,85 (2H, m), 3,90-4,05 (2H, m) , .4,67 (2H, brs) , 6,86 (1H, sj., 7,50-7,58 (3H, ' m) , .. .

7,81-7,87 (2Ή, m) , 10,9'6 (1H, brs).

Příklad 73

Dihydrochlorid 5-fenyl-3-(2-(l-pipérázihyl)ěthoxyjisoxazolu (sloučenina č. 1351) (a) 3-(2-(4-N-terč.Butoxykarbonyl-1-piperazinyl)ethoxy)^5fenylisoxazol

3-(2-Bromethoxy)-5-fenylisoxazol (268 mg) se rozpustí v methanolu (1,0 ml) a přidá se piperazin (861 mg) a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po přidání reakční směsí ke zředěnému vodnému roztoku NaCl (40 ml) a extrakci dichlormethanem (40 ml x 2) se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým·. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ke směsi se přidá di-terc.butyldikarbonát (1,09 gj a potom se vzniklá směs míchá při teplotě místnosti 30-minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/ethylacetát = 2:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (310 mg, 83 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 110 až 111 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹; 3146, 1696, 1626, 1598, 1577, 1514;

- 221 • · toto toto · * * » ·· ···· to ·· ··· to to • to ··· ·· toto ··

NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 2,51 (2H, t, J=5,0Hz), 2,83 (2H, t, J=5,5Hz), 3,47 (2H, t, J=5,0Hz), 4,43 (2H, t, J=5,5Hz), 6,16 (1H, s), 7,41-7,49 (3H, m) , 7,69-7,75 (2H, m) .

(b) Dihydrochlorid 5-fenyl-3-(2-(1-piperazinyl)ethoxy)isoxazolu

3-(2-(4-terč.Butoxykarbónyl-1-piperazinyl)ethoxy)-5fenylisoxazol (250..mg), se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (222 mg, .95 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 216 až 222 °C (rozklad);

IR spektrum (KBr) v_mgx cm¹: 3443, 3189, 3123, 3001, 2972, 2950, 2915, .2771, 2715, 2623, 252.7, 2422, 1704, 1648, 1621, 1596, 1578, 1565, 1514:;

NMR spektrum (DMSO-dg). δ ppm: 3,00-3,85 (10H, brs), 4,64 (2H, brs), 6,86 (1H, s), 7,50-7,57 (3H, m), 7,82-7,85 (2H, m) , 9,10-9,80 (1H, brs) .

Příklad 74

Hydrohlorid 3-(2-N-methylaminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (sloučenina č. 25) (a) 3-(2-(4-N-terc.Butoxykarbónyl-N-methylaminO)ethoxy)-5fenylisoxazol

3-.(2- (4-N-terc.Butoxykarbonylmethylamino)ethoxy)-5 fenylisoxazol (304 mgj sě rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se hyďrid sodný [>55% (olej), 52 mg] a potom následuje míchání .vzniklé směsi při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °.C a přidá se methyljodid a následuje míchání vzniklé směsi při stejné teplotě 15 minut a dále při teplotě místnosti jednu hodinu.

Ke konci této doby se reakční směs přidá k ledem chlazené vodě

222 » · « *

9 99

9«9· 9

9 «

9« (20 ml) a extrahuje se etherem (20 ml x 2), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagělu (eluent: hexan/ethylacetát =

4./1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (296 mg, 93 %) , jako bezbarvé krystaly..

teplota tání: 72 až 73 °C;

IR spektrum (KBr) V_max cm¹: 3125, 1680, 1626, 1596, 1578, 1514;

NMR spektrum (CDClj) Ó ppm: 1.,49 (9H, sj., 2,97 (3H,. s) , 3,.64 . (2H, brs), 4,41 (2H, brs), 6,14 (1H, s), 7,41-7,52 (3Ή, m) , 7,69-7,75 (2H, m).

(b) Hydrochlorid 3-(2-methylaminoethoxy)-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-methýlamino)ethoxy)5-fenylisoxazol (250 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (197 mg, 99 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání; 219, až 221 °C (rozklad) ;

IR spektrum (KBr) ^vmax cm”¹: 3134, 3022, 2981, 2954, 2883., 2869, 2843-, 2803, 2785, 1621, 1597, 1578, 1516;

NMR spektrum (DMSO-dg) <5 ppm; 2,62 (3H, s) , 3,37 (2H, t,

J=5,1Hz) , 4,50 (1H, t, J=S , 1Hz) , 6,85 (1H, s) , .7,50-7,58 (3H, m), 7,82-7,88 (2H, m) , 8,79 (2H, brs).

Příklad.75

3-(2-Acetylaminoethoxý)-5-fenylisoxazol (sloučenina č. 1347}

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (240 mg) se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a suspenze se ochladí na 5 °C. Přidá se acetylchlorid (94 mg) a triethylamin (243 mg) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs přidá do

223 «99 9

9 ··

999 9 9 · 9 9>9 999

9 9 9 9 ·9 ·· ·9 ledem chlazené vody (40 ml) a extrahuje se ethylacetátem (40 mix 2). Potom se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získané krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se sloúčenina uvedená v názvu (225 mg., 91 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 144 až 145 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 3316,. 1641, 1624, 1597, 1578, 1547, 1509;

NMR spektrum (CDC1₃) Ó.	ppm: 2,.03	(3H,	s) ,	3,7.0	(2H, q, .
J=5,lHz), 4,39 (2H, q,	J=5., 1Hz) ,	6 > 16	(l.H,	brs)	, 6,26 (1H,
s) , 7,41-7,49 (3H, m) ,	7,70-7, 75	(2H,	m.) .

Příklad 76

3-(2-Benzoylaminoethoxy)-5-fenyZiscxazol (sloučenina č. 1349)

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (240 mg) se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (.5 ml) a suspenze se ochladí na 5 °Č. Přidá se benzoyichlorid (168 mg) triethylamin (243 mg) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs přidá do ledem chlazené vody (40 ml) a extrahuje se ethylacetátem (40' ml x 2). Potom se organická vrstva suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získané krystaly se rekrystalují z ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu (276 mg, 90 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání;. 129 až 130 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3359, 1641, 1626, 1597, 1578, 1534, 1518;

NMR spektrum (CDC1₃) ά ppm: 3,92 (2H, q, J-5,lHz), 4,52 (2H-, q, J=5,lHzj, 6,17 (1H, s), 6,74 (1H, brs), 7,42-7,53 (6H, m), 7,71-7,7.4 (2H, m)., 7,79-7,88 (2H, m) .

Příklad 77

224 • A A Μ » · A A A A

A A · · · A AAAA « · · A · · · A A • · · * A * A A ·

II A*· ·· AA U

3-(2-Methoxykarbonyláminoethoxy)-5-fenylisoxazol (sloučenina č. 1348)

Hydroehlorid 3-.(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazolu (240 mg) se suspenduje v bežvodém tétrahydrofuranu (5 ml) a suspenze se ochladí na 5 °C. Přidá se methylchlorformiát (113 mg) a triethylamin (243 mg) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs přidá do ledem chlazené vody (40 ml) a extrahuje se ethylacetátem (40 ml x 2). Potom se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získané krystaly se rekrystalují ze směsi etheru a ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v nazvu (233 mg, 89 %) jako bezbarvé krystaly.

” ' ~ teplota tání : '95 až 96 ¹ °C;

IR spektrum (KBr) v_max Cm¹: 3293, 1729, 1624, 1596, 1577, 1552, 1516;

NMR spektrum (CDC.l₃) ó ppm: 3,63 <2H, q, J=.5,1HŽ), 3,70 (3H,

S), 4,37 (2H, q, J=5,lHz), 5,11 (1H, brs), 6,14 (1H, s), 7,40-7,49 (3H, m), 7,69-7,75 (2H, m).

Příklad 78

Hydroehlorid 3-(2-aminoethylthio)-5-fenylisoxazol (sloučenina č. 15) (a) 3- .(2- (N-teřc. Butoxykarbonylamino) ethyl thio) -5fenylisoxazol

2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethanthiol (300 mg) se ťožpusfc.í v dimethylformamidu (3,0 ml) a směs se ochladí na 5 °C a potom se přidá hýdrid sodný [>55% (olej), 73 mg].

Vzniklá směs se míchá -při stejné teplotě 30 minut. Potom se přidá k reakční směsi 3-chlor-5-fenylisoxazol (300 mg) a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut a dále při teplotě

25 » **9 0 · · · ·

0 0 0 0*0»

0 0 0 * 0 »»» * 0 -«*· *00 00» 0 0 0 0»· 0.0 0 0 ·| místnosti 3 dny. Ke konci této doby se reakční směs přidá do ledem chlazené vody (40 ml) a extrahuje se ethylacetatem (40 ml x 2). Potom se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát =

4/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (130 mg, 24 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 87 až 88 °C;

IR spektrum (KBr) v_max oni¹; 3376, 168,2, 1613, 1572., 1521,- . 1494.;

NMR spektrum (CDC1₃) <5 ppm: 1,44 (9H, s) , 3,27 (2H, t, J=6,3Hz), 3,53 (2H, q, J=6,3Hz), 5,01 (1H, brs), 6,44 (1H, sj , 7,42-7,50 (3H, m) , 7,71-7,76 (2H, m) .

(b) Hydróchlorid 3 -(2-aminoethylthio)-5-fenylisoxazolu

3- (2- {N-terc.Butoxykarbonylamino).ethylthio) 5-fenylisoxazol (64 mg) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(bj a získá se sloučenina uvedená v názvu (40 mg, 78 %) jáko bezbarvé krystaly.

teplota tání-. 19.6 až 198 °C (rozklad) ;

IR spektrum (KBr) v_raa;< cm'¹: 3141, 2988, 2951, 2923, 1609, 1590., 1569, 1492;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 3,18 (2H, t, J=7,2Hz), 3,36 (2H, t, J=7,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,53-7,59 <3H, m), 7,83-7,97 (2Ή, m), 7,97 (3H, brs).

Příklad 79

Dihydroch-lorid 3- (2-aminoethoxy) -4-isopropyl-5- (3-pyridyl) isoxazolu (sloučenina č. 1065) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy-4-isopropyl-5 (3-pyridyl)isoxazol

- 22α ·· · · • · • 9 99 · 9 · · ·

9 9 9 9 9 *99 99 99 9*

3-Hydroxy-4-isopropyl-5-(3-pyridyl)isoxazol (0,12 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,09 g) se podrobí reakci á následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 74 %) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3323, 3247, 2979, 1753, 169,0;

NMR spektrum (CDCij) δ ppm; 1,31 (6H, d> J=6,8Hz), 1,46 (9H,

S), 3,06 (1H, qq, J~6,8Hz, J=6,8Hz), 3,60 (2H, q, J=5,2Hz), 4,39 (2H, t, J=5,2Hzj, 4,84 (1H, brs), 7,43 (1H, dd,

-J.-8,0Hz, J=4,7Hz), 7,90 (1H, ddd, J=8,0Hz, J=l,4Hz), 8,69 (1H, dd, J=4,7Hz, J=l,4Hz), 8,83 (1H, d, J=2,0Hz).

(b) Dihydrochlorid 3- (2-aminoethóxy) -4-isopropyl-5- (3-pyridyl.) isoxazolu

-(2 -(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4 isopropyl-5-(3-pyridyl)isoxazol (0,13 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem ják je popsáno v příkladu 9(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,07 g, 64 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 193 až 197 °Č (rozklad);

IR spektrum (KBr) V™-,_v cm“¹: 3049, 2963, 2874, 1549;

lllGiX

NMR.spektrum (DMSO-dg) δ ppm·: 1,27 (6H,.d, J=7,0Hz), 3,03 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hz), 3,29 (2H, t, J^5,4Hz), 4,48 (2H, t, J=5,4Hz.), 7,.68 (1H, dd, J=8,0Hz, J=5,0Hz), 8,12 (1H, ddd, J=8,0Hz, J=2,0Hz, J=l,4Hz), 8,28 (3Ή, brs), 8,78 (1H, dd, J=5,0Hz, J=l,4Hz), 8,85 (lH,.d, J=2,0Hz).

Příklad 80

Hydrochlorid 3-(2-aminoethóxy)-4-(1-chlorpropyl)-5fenylisoxazolu (sloučenina č. 1802) (a) 3- (2- (N-terc.Butoxykařbonylaminoj'ethoxy-4- (1-hydroxypropylj-5-fenylisoxazol

3-(2-(N-tere.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-fenýl* 9

227..- :

*

999

9 9 1 • 9 99

9*99 4

9 4

9· isoxazol (0,2 g) , butyllithiům (1,6M hexanový roztok, 0,9 ml) a propiona.ldehyd (0,06 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 44 (a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g, 58 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHCI·/.) v _χ cm^-1: 3602, 3459, 298.0, 2937, 17Ϊ2; NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,95 (3Ή, t, J=7,4Hz), 1,45 (9H, S), 1,83-2,08 (2H, m) , 2,51 (1H, brs), 3,57 (2H, q, j=5,2Hz), 4,39 (2H, t, J=5,2Hz), 4,68 (1H-, t, J=7,2Hz), 4,94 (1H, brs), 7,43-7,52 (3H, m) , 7,64-7,75 (2H, m) .

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-(1-chlořpropyl)-5-fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy}-4(1-hydroxypropy1)-5-fenylisoxazol (0,13 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,10 g, 91 jako bezbarvé krystaly.

teplota táni: 122 až 124 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm'¹: 2974, 2936, 2878, 1631, 160Ó, 1577;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 0,94 (3H, t, J=7,3Hz),

2,11-2,28 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=5,1Hz), 4,50 (2H, t> J=5,lHz), 5,14 (1H, t, J=6,5Hz), 7,61-7,65 (3H, m) , 7,72-7,75 (2H, m).

Příklad 81

Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -4- (1-chlorisobutyl) -5fenylisoxazolu (sloučenina č. 1804) (a) 3-(2-(N-térc.Butoxykarbonylamino)ethoxy-4-(1-hydroxyisobutyl)-5-fenylisoxazol

3- (2- (N-terc. But oxykarbonyl amino) ethoxy.) -5-fenylisoxazol (0,2 g), butyllithiům (1,6M hexanový roztok, 0,9 ml) a isóbutylaldehyd (0,07 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 44(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,21 g, 84 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHCl-j) v_max cm^-1: 3606, 3459, 2981, 2937, 1712, 1637;

NMR spektrum (CDCl^) δ ppm: 0,79 (3H, d, J=6,6Hz), 1,11-(3H, d, J=6,6Hz), 1,45 (9H, s), 2,16-2,29 (ÍH, m), 2,56 (1H, brs), 3,58 (2H, q, J=5,1Hz), 4,30-4,48 (3H, m) , 4,94 (1Ή, brs), 7,46-7,51 (3H, m) , 7,70-7,74 (2H, m)-.

(b) Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-(l-chlorisobutyl)-5-fenyl isoxazolu

3-(2-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4(1-hydroxyisobutyl)-5-fenylisoxazol (0,20 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,11 g, 65 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 165 až 167 °C;

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 2967, 2902, 2870, 1636, 1600;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 0,78 (3H, d, J=6,6Hz),

1,15 (3H, d, J=6,6Hz), 2,53-2,63 (ÍH, m) , 3,30 (2H, t, J=5-,2Hz), 4,50 (2H, t, J=5,2Hz), 4,85 (ÍH, d, J=10,7Hz), 7,60-7,65 (3;H, m) , 7,71-7,75 (2H, tn) , 8,25 (3H, brs) .

Příklad 82

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-(l-chlorisopentyl)-5fenylisoxazolu (sloučenina č. 1806) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy-4-(1-hydroxyisopentyl)-5-fenylisoxazol

3-.(2- (N-terc.Butoxykarbonylamino) ethoxy) -5-fenylisoxazol (0,2 g), butyllithium (1,6M hexahový roztok, 0,9 ml) a isóvalerylaldehyd (0,09 ml) se podrobí reakci a následnému • 9 9

- 22^.- ϊ zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 44(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,2 g, 77 %) jako bezbarvý olej.

IR spektrum (CHC1₃) v_max cm’¹: 3601, 3459, 2981, 2961, 2936, 1712, 1639;

NMR spektrum (CDC1₃) 6 ppm; 0,87 (3Ή, d, J-6,3Hz), 0,92 (3H, d, J=6,3H2), 1,45 (9H, s), 1,63-1,78 (2H, m) , 1/83-1,98 (1H, m) , 3,58 (2H, q, J=5,2Hz), 4,40 (2H, t, J=5,2Hz), 4,75-5,00 (2H, m) , 7,44-7,50 (3H, m) , 7,66 - 7,71 (2H, m) .

(b.) Hydrochlorid 3- (2-aminoethoxy) -4- (1-chlorisopentyl) - 5fenylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4(1-hydroxyisopentyl)-5-fenylisoxazol (0,19g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu i(b) a získá se sloučenina uvedená v.názvu (0,11 g, 69 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 134 až 136 °C.;

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 2961, 2905, 2873, 1630;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 0,79 (3H, d, J=6,6Hz), 0,82 (3H, d, j=6,6Hz), 1,57 (1H, qq„ J=6,6Hz, J=6,6Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=5,4Hz), 4,51 (2H, t, J=5,4Hz), 5,21 (1H, t, J=8,0Hz), 7,62-7,65 (3H, m), 7,69-7,72 (2H, m), 8,22 (3H, brs) .

Příklad 83

Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,4-difluorfenyl)-4isopropylisoxazolu (sloučenina č. 99) (a) 3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-isopropylisoxazol

5-(2,5-Difluorfenyl)-3-hydroxy-4-isopropylišoxazol (0,2 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,16 g) se se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem • 9

230·' • 4 jak je popsáno v příkladu l(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu {0,25 g, 78 %) jako bezbarvý prásek.

IR spektrum ’ (KBr) v_max cm'¹: 3400, 2980, 2936, 1683;

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 1,22 (6H, d, J=6., 9Hz), 1,46 (9Ή, s), 2,78 (1H, qq, J=6,9Hz, j=6,9Hz), 3,59 (2H, q, J=5,2Hz)„ 4,38 (2H, t, J=5,2Hz), 4,86 (1H, brs), 6,90-7,03 (2H, m) , 7,42-7,50 (1H, m).

{bj Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-5-(2,4-difluorfenyl)-4isopropylisoxazolu

3-(2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-5-(2,4difluorfenyl)-4-isopropylisoxazol (0,24 g) se se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 85¾) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 177 až 179 °C

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 2973, 2936, 1642, 1614, -1590;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm-: 1,18 (6H._r d, J=6,9Hz), 2,76 (1H, qq, J=6,9Hz, J=6,9Hz), 3,29 (2H, t, J=5,3Hz), 4,46. (2H, t, J=5,3Hz), 7,28-7,33 (1H, m) , 7,50-7,56 (1H, m) , 7,60-7,66 (1H, τη) , 8,12 (3H, brs) .

Příklad 84

Hydrochiorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyl-5-(4-methylfenyl)isoxazolu (sloučenina č. 266) '(a) 3- (2- (N-térc.Butoxykarbonylamino) ethoxy) -'4-isopropyl-5(4-methylferiylj isoxazol

3-Hydroxy-4-isopropyl-5- (4-methylf enyl.) isoxazol (0,2 g) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanol (0,16 g) se Se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(aj a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,27 g, 82 £) jako bezbarvý prášek.

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3383, 2965, 1686;

	to to · • to · - 23l ί i * ·· ·	to to · 9 * ·· 9 to ·· · · · · to · · · · 9 to9 toto · · ·*
NMR spektrum (CDC1	₃) δ	ppm_:	1,28 (6H, d,	J=7,OHz), 1,46	(9H,
s) , 2,41 (3H, s),	3,06	(1Ή,	qq, J=7,0Hz,	J=7,0Hz), 3,59	(2H,
q, J=5,2Hz), 4,37	(2H,	t, J	=5,2Hz), 4,84	(1H, brs), 7,27
(2H, d, J=8„1Hz),	7,46	(2H,	d, J=8,lHz).

(bj Hydrochlorid 3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyl-5-(4-methylfenyl)isoxazolu

3- (2-(N-terc.Butoxykarbonylamino)ethoxy)-4-isopropyl5-(4-methylfenyl)isoxazol (0,25 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,13 g., 65 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 208 až 210 °C

IR spektrum (KBr) ^vmax cm’¹: 2971, 2877., 1641, 1522;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 1,25 .(6H, d,. J=?,0Hz), 2,38 (3H, s), 3,02 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hz), 3,28 (2H, t, J=5,2Hz), 4,44 (2H, t, J=5,2Hzj, 7,37 (2Ή, d, J=8,lHz), 7,47 (2H, d, J=8,lHz), 8,20 (3H, brs).

Referenční příklad 1

4-Chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol (a) Ethylester kyseliny 4-chlorskořicové

4- Chlořškořicová kyselina (300 g) se suspenduje v benzenu (1200 ml) a přidá se ethanol (340 g) a.kont. kyselina sírová .(14 ml) a následuje zahřívání vzniklé směsi pod zpětným chladičem 15 hodin. Reakční směs se promyje postupně zředěným vodným roztokem NaCl (500 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a zředěným vodným roztokem NaCl (5Ό0 ml) a organická vrstva.se suší nad bezvodým síranem, hořečnatým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo zá sníženého tlaku. Zbytek se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (334 g, 97 %) jako bezbarvá kapalina.

· · * ** * 0 0 0 0000 * • · · · · ·

- 23? -..........

teplota varu: 147 až 148 °C (4 mm Hg) ;

NMR Spektrum (CDC1₃) fi ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 4,30 (2H, q, J=7,0Hz), 6,47 (1H, d, J=16,0Hz), 7,63 (1H, d, J=16,0Hz), 7,63 (4H, ca.s).

(b) Ethylester a,S-dibrom-4-chlorskořicové kyseliny

Ethylester 4-chlorskořiCové kyseliny (330 g) se rozpustí v chloridu uhličitém (1200 ml) a po kapkách se přidá při teplotě místnosti a za míchání brom (251 g). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a nechá se stát přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (572 g, 99 %) jako bezbarvé krystaly.

teplota tání: 67 až 68 °C;

NMR spektrum (C’DC1₃) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0Hz), 4,37 (2H, q, J=7,0Hz), 4,80 (1H, d, J=l2,0Hz)₍ 5,32 (1H, d, J=12,0Hz), 7,37 (4H, ca.s).

(c) 5-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol

Hydroxid sodný (151 g) se rozpustí v methanolu (600 ml) a po kapkách a za míháni a při 0 °C se přidá vodný hydroxyíaminhydrochl-oridový (45 g) roztok (50 ml) a potom se přidá po kapkách ethylester kyseliny a,B-dibrom-4-chlpr:skořicové (200 gj v dioxanu (2 0.0 ml) . Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu’5 °C a pH směsi se upraví na hodnotu 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs přidá do vody (5 1). Sraženina se oddělí ze směsi filtrací a promyje se vodou (2 1) a potom ethanolem (11) a získá se 90 g sloučeniny uvedené v názvu (85 %) jako světle žlutý prášek.

teplota tání 215 až 220 °C (rozklad)

NMR spektrum (DMF~d₇) δ ppm: 6,66 (1H, s), 7,52-8,20 (4H, mj , 11,5-12,0 (1H, brs).

• ·

- 22¾ (d) 4-Chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazol

K roztoku 5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazolu (50,0 g) v .suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá po kapkách a za míchání při teplotě 5 °C roztok sulfurylchloridu (34,5 g) v suchém benzenu (50 .ml). Vzniklá směs se míchá při téže teplotě 30 minut a potom při teplotě místnosti 1 hodinu a dále se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Rozpouštědlo reakční směsi se odpaří za sníženého tlaku a pevná látka takto získaná se rekrystaluje z ethanolu a získá se sloučenina uvedéná v názvu (44,2 g, 7.6,8 %) jako bezbarvé jehličkovité krystaly.

teplota tání: 235 až 238 °C (rozklad);

NMR spektrum (DMF-d₇) 5 ppm: 7,60-8,20 (4H, m) , 12,6-13,6 (ÍH, brs).

Referenční příklad 2

3-Hydroxy-5 ₇(2-thienyl)isoxazol

2-Thiofenakrylová kyselina se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu l(a), referenčním příkladu l(b) a referenčním příkladu l(c) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

teplota tání: 163 až 165 °C;

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 6,38 (1Ή, sj.7,20-7,25 (ÍH, m) , 7,60-7,80 (2-H, m) , 11,2-11,6. (ÍH, brs).

Referenční příklad 3

4-Chlor-3-hydroxy-5-(2-thienyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(2-thienyl)isoxazol se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 1(d) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

teplota táni: 191 až 194 °C;

ŇMR spektrum (DMF-d₇) δ ppm: 7,21-7,45 (1H, m) , 7,70-8,20 (2H, m) , 10,0-13/0 (1H, brs) .

Referenční příklad 4

3-Hydroxy-5-(3-pyridyl)isoxazol

3-Pyridinakrylová kyselina se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu l{a), referenčním příkladu l(b) a referenčním příkladu l(c) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

teplota tání: 212 až 214 °C (rozklad);

NMR spektrum (DMF-d_?) δ ppm: 6,76 (1H, s) , 7,40-7,80 (1H, m) 8,10-8,50 (1H, m), 8,66-9,00 (1H, m) , 9,05-9,33 (1H, m) .

Referenční příklad 5

4-Chlor-3-hydroxy-5-(2-pyridyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(2-pyridyl)isoxazol se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 1(d) a a získá se sloučenina Uvedená v názvu.

Referenční příklad 6

-Hydroxy-4-isopropyl-5-fenyli soxazol

Ethylbenzoylacetát se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v Agric. Biol. Chem., EN. 50, 1831 (1981,) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

- 23&'-:

• · · · · ·· * « · · ··« * • · · · · · ··* ·· ·· ·· teplota tání: 203 až 205 °C

NMR spektrum (DMSO-dg) Ó ppm: 1,24 (6H, d, J=7,lHz), 3,01 (1H, q, J=7,lHz), 7,47-7,61 (5H, m.) , 11,2-11,6 (1H, brs).

Referenční příklad 7

-(N-terč.Butoxykarbonylamino)ethanol

2-Aminoethanol (6,1 g) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1; 100 ml) a po kapkách a za chlazení ledem a míchání se přidá di-terc.butyldikarbonát a potom následuje míchání vzniklé směsi při téže teplotě jednu hodinu a dále při teplotě místnosti 5 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát (200 ml·) a směs se promyje vodou a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (15,3 g, 95 %) jako bezbarvý olej. Hodnota Rf: 0,35 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/1)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,35-2,50 (1H, brs), 3,29 (2H, q, J=5,3Hz), 3,71 (2H, q, J=5,3Hz), 4,85-5,05 (1H, brs).

Referenční příklad 8

4-(terč.Butyl)-3-hydroxy-5.-fenylisoxazol (a) Methylestěr 2-benzoyl-3,3-dimethylmáselné kyseliny

Diisopropylamin (5,6 ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (56 ml) a po kapkách, za míchání a při teplotě 5 °C a pod atmosférou dusíku se přidá butyllithium (1,6M hexanový roztok, 25 ml) a vzniklá směs se míchá 15 minut. Reakční směs se ochladí na -70 °C a po kapkách se přidá ethylester 3,3-dimethylmáSélné kyseliny (6,7 ml) a potom následuje míchání vzniklé směsi po dobu 10 minut. Potom se k reakční směsi přidá po kapkách benzoylchlorid (2,3 ml) a

- 236.

, , « » · ·» . . · » ···« * • · · · · » «·· ·· ·· ·· vzniklá směs se míchá při téže teplotě 10 minut. Potom se přidá k reakčni směsi nasycenný roztok chloridu amonného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaGl a suší se přes bezvodý síran horečnatý. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za Sníženého, tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf ií (eluent: hexan/éthylacetát = 20/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,5 g, 91 %) jako bezbarvý olej.

(b) 4 -. (terč. Bu ty 1) - 3 - hydroxy - 5- fenyli s.oxa z o-l

Ethylester 2-benzoyl-3,3-dimethylmáselné kyseliny (2,0 g) se rozpustí v -methanolu (20 ml) a po kapkách, za míchání a pod atmosférou dusíku se při 5 °C přidá měthoxid sodný (.2 8% méthanoličký roztok, 1,6 ml) a vzniklá směs sfe míchá i'0 minut. Reakčni směs se ochladí na 30 °.C a po kapkách se k

- reakční-»směsi přidá suspenze hydroxylaminhyďrochloridu (1,1 g) a methoxidu sodného (28% méthanoličký roztok, 6,2 ml) v methanolu 10 ml). Vzniklá směs se míchá při téže teplotě 30 minut a k reakčni směsi se přidá 6N kyselina chlorovodíková (14 ml) a potom následuje míchání vzniklé směsi při teplotě 80 °C po dobu l hodiny.. Potom Se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se vlije dó ledové vódy a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NáCl a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z isopropyletheru a získá se sloučenina uvedená , v názvu (0,35 g, 20,%) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm¹: 3027, 2993, 2960, 2936, 2869, 2790, 2697, 2623, 2574, 1644, 1600;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,22 (9H, s), 7,39-7,50 (5H, m) .

Referenční příklad 9

5-(4^Chlorfenyl)-3-hýdtoxy-4-isopropylisoxazol (a) Ethylester 2-(.4-chlorbenzoyl) isovalerové kyseliny

4-Chlorbenzoylchlorid (2,5 ml) a ethylester kyseliny isovalerové (1,5 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8 (a) a získá še sloučenina uvedená v názvu (2,2 g,

%) jako bezbarvý olej.

(b) 5-(4-Chlorfenyl)-3-hydroxy-4-isopropylisoxazol

Ethylester 2-'(4-chlorbenzoyl) isovalerové kyseliny (2., i g) , hydróxylaminhydrochlorid ,(1.,1 g) a methoxid. sodný (28% methanolický roztok, 7,5 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 8(bj a získá.se sloučenina uvedená v názvu (1,3 g,

%) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_rnax cm^_1: 3065, 3018, 2970, 2935, 2875, 2820, 2768, 2695, 2609, 1646;

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,35 (6H, d, J-7,0Hz)., 3,06 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6HZ),

Referenční příklad 10

5~(2,4-Difluorfenyl)-3-hydroxyisoxazól (a) Ethylester 2,4-difluorskořicové kyseliny

2,4-Difluorskořicová kyselina (10,1 g) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se konc. kyselina sírová (1 ml) a následuje zahřívání vzniklé směsi pod zpětným chladičem 3 -hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vlije do ledové vody a extrahuje se ěthylacetátem. Extrakt se promyje postupně 5% vodným hýdřogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným roztokem NaCl a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (11,2 g, 97 %) jako bezbarvý olej.

(b) Ethylester cy, E-dibrom-2,4-difluorskořicové kyseliny

Ethylester 2,4-difluorskořicové kyseliny (11,2 g) se rozpustí v chloridu uhličitém . (110 ml) a po kapkách se přidá při teplotě místnosti a za míchání brom (2,7 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (19,6 g, kvantitativní) jako bezbarvý prášek.

(c) · 5-(2,4-Difluorfenylj -3-hydroxyisoxazol

Hydroxid sodný (10,9 g) se rozpustí v methanolu (110 ml) a po kapkách a. za míhání se přidá při teplotě 5 °C roztok hydřoxylaminhydrochloridu (4,2 g) ve vodě (10 ml) a potom se přidá po kapkách .ethylester kyseliny a, S-dibrom-4-chlorskořicové (19,6 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Rozpouštědlo Se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vlije do ledové vody. Potom se pH směsi upraví na hodnotu 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po.filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek Se čiší. sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: cyklohěxan/ethyláčetát = 1/lj a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,2 g, 79 %) jako bezbarvé-krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm’¹: 3170, 3090, 3028, 2848, -2806, 2689, 2655, 2603, 1630;

NMR Spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 6,38 (1H, s), 7,25-7,32 (1H, m) , 7,47-7,56 (1H, m) , 7,89-7,99 (1H, m) , 11,62 (1H, brs) .

Referenční příklad-ll

3-Hydroxy-5-(2-trifluormethylfenyl)isoxazol

- 235’ · · «9 9» • « 9 9 999 9 ·

9 * 9 9 ·

999 99 99 99 (a) Ethylester kyseliny 2-trifluormethylskořicové

2-Trifluormethylskořicová kyselina (10,1 g) , koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a ethanol (100 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (10,8 g, 95 %) jako bezbarvý olej.

(b) Ethylester a,S-dibrom-2-trifluormethylskořicové kyseliny

Ethylester 2-trifluormethylskořicové kyseliny (10,8 g) a brom (2,3 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním přikladu 10(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (17,9 g, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek.

(c) 3-Hýdroxy-5-(2-trifluormethylfenyl)isoxazol

Ethylester ot, E-dibrom-2-trif luormethylskořičové kyseliny (17,9 g j , hydroxylaminhydrochlorid (3,8 g) a hydroxid sodný se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10(c) a získá se sloučenina uvedená v názvu (7,6 g, 76 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_m^ cm¹: 3176, 3096, 3022, 2950, 2836, 2796, 2669,' 1620, 1600;

NMR Spektrům (DMSO-dg) δ ppm: 6,34 (1H, s), 7,73-7,87 (3H, mj , 7,92-7,95 (1H, m) , 11,58 (1H, brsj. *

Referenční příklad 12

3-Hydroxy-5-(4-trifluormethylfenyl)isoxazol (a) Ethylester kyseliny 4-trifluormethylskořičové

4-Trifluormethylskořicová kyselina (10,2 g), koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a ethanol (100 ml) se

i » i · · ·· • *· ···· · · · · · · *·· ·· ·· ·· podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (10,9 g, 95 %) jako bezbarvý olej.

(b) Ethylester ot, S-.dibřom~4-trif lúormethylskořicové kyseliny

Ethylester 4-trifluorméthylSkořicové kyseliny (10,8 g) a brom . (2,3 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu i0.(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (17,9 g, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek.

(c) 3-Hydroxy-5- ('4-trif luorméthylfenyl) isoxazol

Ethylester ot,S-dibrom-4-trifiuormethylskořicové kyseliny (17,9 g), hydroxylaminhydrochlórid (3,8 g) a hydroxid sodný (9,1 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10(c) a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,3 g, 8.3 % jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3154, 3018, 2987, .2838,

2788, 2673, 2637, 2607, 2547, 1631, 1614;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 6,77 (1H, s) , 7,88 (2H., d, J=8,4Hz), 8,03 (2H, d, J=8,4Hz), 11,60 (1H, brs) .

Referenční příklad 13

3-Hydroxy-5-(4-isopropyifenyl)isoxazol (a) Ethylester kyseliny isopropyiskořicové

4-IsopropyiSkořicová kyselina (5,0 g), koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) a ethanol (50 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,5 g, 97 %) jako bezbarvý olej.

- 24T • * *·• •9 « ·

9 ·

9<

(b) Ethylester a,S-dibrom-4-isopropylskořicové kyseliny

Ethylester 4-isopropylskořicové kyseliny (5,5 g) a brom (1,3 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním příkladu 10(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (.9,5 g, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek.

(c) 3-Hydroxy-5-(4-isopropylfenyl)isoxazol

Ethylester a,β-ďibrom-4-isopropylskořicOvé kyseliny (9,5 g)., hydřoxylaminhydrochlorid (2,2 g) a hydroxid sodný (5,2 g) Se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu lO'(c) a získá

se sloučenina uvedená v názvu	(3,6 g, 71 % jako bezbarvé
krystaly.
IR spektrum (KBr) v_max cm^-1:	3013,	2964, 2934,	2893,	2872,
2793, 266'5, 2631, 2542, 1624;
NMR spektrum (DMSO-dg) 6 ppm:	1, 22	(6H, d,	J=6,	9Hz) ,	2,94

(1H, qq, J=6.,9Hz, J=6,9Hz), 6,48 (1H, s) , 7,39 (2H, d, J=8,3Hz), 7,72 (2H, d, J=8,3Hz).

Referenční příklad 14

3- Hydroxy-5 - (4-fenoxyfenyl.) isoxazol (a) 4-Fenoxyskořicová kyselina

4-Fenoxybenzaldehyd (10,0 -g) a octan draselný (9,8 g) se suspendují v anhydridu kyseliny octové {9,5 ml) a následuje zahřívání pod zpětným chladičem při teplotě 180 °-G po dobu 5 hodin. Po skončení reakce se pH reakční směsi upraví na hodnotu 2 pomocí kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem.. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a organická vrstva se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na

242 * * • » · · · ·· » * * * ··» · · • · · · · »·· ·* ·· ·· silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 2/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,5 g, 54 %) jako bezbarvé krystaly.

(b) Ethylester 4-fenoxyskořicové kyseliny

4-Penoxyskořicová kyselina (4,0 g) , koncentrovaná kyselina sírová (0,4 mí) a ethanol (40 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem, jak je popsáno v referenčním přikladu 10(b) a získá se sloučenina, uvedená v názvu (4,4 g, 98 %) jako bezbarvý olej.

(c) Ethylester a,G-dibrom-4-f enoxyskořicové. kyseliny

Ethylester 4-fenoxyskořicové kyseliny (4,4 g.) a brom (0,84 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10 (b). a získá se sloučenina uvedená v názvu (7_r0 g, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek.

(d) 3-Hydroxy-5-(4-fenoxyfenyl)isoxazol

Ethylester a,S-dibróm-4-fenoxyskořicové kyseliny (7,0 gj, hydroxylamiňhydrochlorid (1,4 g) a hydroxid sodný (3,3 g) se podrobí reakci a následnému zpracování, stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 10(c) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,4 g, 83 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_maX cm^-1: 3147, 3013, 2951, 2852, 2785, 2614, 2557, 1627;

NMR spektrum (DMSO-dg) 6 ppm: 6,47 :(1H, s) , 7,07-7,25 (5H, m) , 7,42-7,48 (2Ή, m) , 7,79-7,83 (2H, m), 11,36 (1H, brs).

Referenční příklad 15

3-Hydroxy-5-(1-naftyl)isoxazol

- 243* «

«Μ tf* 9' 4« • ··· · · • · · • 9 ·9 (a) 1-Naftylakrylová kyselina

1-Naftylaldehyd (30,5 g), octan draselný (38,3 g) a anhydrid kyseliny octové (36,9 ml) se podrobí reakci á následnému zpracování stejným způsobem jak jé popsáno v referenčním příkladu 14(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (22,4 g, 58 %) jako bezbarvý prášek.

(b) Ethylester l-naftylakrylové kyseliny

1-Naftylakrylová kyselina (9,5 g) , koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a ethanol. (100 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem., jak je popsáno v referenčním příkladu 10(a) a získá Se sloučenina uvedená v názvu (10,2 g, 94 %) jako bezbarvý olej.

(c) Ethylester ot, β-dibrom-l-naftylakrylové kyseliny

Ethylester l-nafty.l akrylové kyseliny (10,1 g) a brom (2,5 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobetn jak je popsáno v referenčním příkladu 10 (b), a získá se sloučenina uvedená v názvu (17,2 g, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý prášek.

(d) 3-Hydroxy-5-(l-naftyl)isoxazol .Ethylester a,β-dibrom-l-naftylakrylové kyseliny (6,0 g), hydroxylaminhydrochlorid (1,3 g) a hydroxid· sodný <7,2 g) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno .v referenčním příkladu 10.(c) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,6 g, 78 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v^_ax cm¹: 3136, 3045, 3017, 2790, 2710, 2640, 2569, 1628.

NMR spektrum (DMSO-dg) 6 ppm: 6,53 (ÍH, s), 7,61-7,70 (3H, m) , 7,84-7,87 (ÍH, m) , 8,03-8,13 (2H, m) , 8,22-8,28 (ÍH, m) .

9

9 9

Referenční příklad 16

3-Hydroxy-5-(4-hydroxyfenyl)isoxazol

3-Hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)isoxazol (5,0 g) se suspenduje v dichlormethanu (50 ml) a přidá se chlorid hlinitý (7,0 g) a následuje zahřívání vzniklé směsi pod zpětným chladičem po dobu 66 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do ledové vody a přidá se 6N kyselina chlorovodíková a následuje extrakce ethylacetátem. Po promytí extraktu nasyceným vodným roztokem NaCl se organická vrstva suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagělu (eluent; cyklohexan/ethylacétát = 2/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,8 g, 83 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) ^vmax cm^-1: 3140, 3074, 1624, 1588;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 6,24 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,2Hz), 7,62 (2H, d,J=8,2Hz), 10,03 (1H, s), 11,24 (1H, brs) .

Referenční.příklad 17

5.- (2,4-Difluorf.enyl) -3-hydroxy-4-isopropylisoxazol (a) Ethylester 2-(2,4-DifIuorbenzoyl)isovalerové kyseliny

2,4-D'ifluorbenzoylchlorid (4,9 ml) a ethylester kyseliny isovalerové (3,0 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8 (a) a získá Se sloučenina uvedená v názvu (3,, 65 .g, 68 %) jako bezbarvá kapalina.

(bj 5-(2,4-Difluorfenyl)-3-hydroxy-4-isopropylisoxazol

Ethylester 2-(2,4-difIuorbenzoyl)isovalerové kyseliny

1' « {1,7 g) , hydroxylaminhydrochlorid (0,9 g) a methoxid sodný (28% methanolický roztok, 7,5 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,59 g, 39 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3082, 3033, 2980, 2968, 2935, 2913, 2877, 2836, 2795, 2699, 2636, 2604, 1660, 1610;

NMR spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 1,28 (6H, d, J=7,0Hz), 2,81 (1H, qq, J=7,0Hz, J=7,0Hž), 6,91-7,05 (2H, m) , 7,43-7,52 (1H, m) .

Referenční příklad 18

-Cyklopropyl-3-hydroxy- 5-fenylisoxazol (a) Methylester 2-benzoyl-2-cyklopropyloctové kyseliny

Behzoylchlorid (1,0 ml) a methylester

2-cyklopropyloctové kyseliny se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8(a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,05 g, 28 %) jako bezbarvá kapalina.

(bj 4 -Cyklopropyl-3 -hydroxy- 5 -fenylisoxazol

Methylester 2-benzoyl-2-cyklopropyloctové kyseliny (0,9 g), hydroxylaminhydrochlorid (0,6 g) a methoxid sodný (28% methanolický roztok, 4,0 ml) se podrobí reakci ,a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8.(to) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,32 g, 39 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm“¹: 3085, 3066, 3012, 2972, 2909, 2851, 2778, 2716, 2652, 2601, 1646;

NMR spektrum (CDCly) δ ppm: 0,79-0,85 (2H, m) , 0,91-0,98 (2H, m), 1, 67-1,77 (1H, tn ) , 7,43-7,53 (3H, m) , 7,86-7,90 (2H, m) .

Referenční příklad 19 • 9

3-Hydroxy-4-isopropyl-5-(3-pyridyl)isoxazol (a) Ethylester 2-nikotinoylisovalerové kyseliny

Hydróchlorid chloridu nikotinové kyseliny (0,9 g) ethylester kyseliny isovalerové (2,3 ml), diisopropylamin (2,1 ml) a butyllithium (1,6M hexanovy roztok, 9,4 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak j_;e popsáno v referenčním příkladu 8 (a) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,78 g, 44 %) jako bezbarvá kapalina.

(b) 3-Hydroxy-4-isopropyl-5-(3-pyridyl)isoxazol

Ethylester 2-nikotinoyÍisovaleróvé kyseliny (0,76 gj , hydroxylaminhydrochlorid (0,46 g) a methoxid sodný. (28% methanolieký roztok, 3,1 ml) se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 8(b) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,15 g, 23 %) jako bezbarvé krystaly.

IR spektrum (KBr) v_max cm^-1: 3069, 3035, 2970, 2934,

2876, 2809, 2770, 2709, 26.65, 2605, 2576, 2519, 1511;

NMR spektrum (CDClj) 6	ppm;	1, 38	(6H, d, J=7,0Hz), 3,10	(1H,
qq, J=7,0Hz, J=7,0Hz),	7,45	(1Ή,	dd, J=7,9Hž,	J=4„4Hž),	7,94
(1H, d, J=7,9Hz), .8,72	(1Ή,.	d, J=	=4,4Hž), 8,88	(1H, sj .
Referenční příklad .20

4-Chlor-3-hydroxy-5-(3-pyridyl)isoxazol

3-Hydroxy-5T(3-pyridyl)isoxazol se podrobí reakci a následnému zpracování stejným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu l.(d) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

teplota tání: 220 až 224 °C (rozklad)

NMR spektrum (DMF-d₇) δ ppm: 7,60-8,20 (4H, m) , 12,6-13,6 (1H, brs.) .

247 * Φ 000 00

Zkušební příklad 1

Inhibiční účinnost monoaminoxidázy typu A

Inhibiční účinnost morioaminoxidázy typu A se stanoví podle metody popsané v Biochem. Pharmacol., 12, 1439 (1963) a J. Neuróchem., 35, 109 11980), K 30 μΐ vzorku myší mozkové surové mitochondrie (30. gg proteinu) se přidá 210 μΐ fosfátového pufru (pH 7,4) a testovaná sloučenina (rozpuštěná ve směsi 10% DMSO a vodě) a vzniklá směs se preinkubuje při teplotě 38 °C po dobu 20 minut. Následně se přidá k preinkubovahé směsi ¹⁴C-5.-hydroxy.triptamin (5-HT, konečná koncentrace: 100. μΜ) k provedení reakce při 38 °C po dobu 2 0 minut. Po ochlazení reakčni směsi přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (200 μΐ) se ¹⁴C-označený metabolit získaný enzymatickou reakcí extrahuje rozpouštědlem (ethylacetát:toluenu =1:1) a C¹⁴ radioaktivita se stanoví za použití kapalného sciritilačního čítače a získá se koncentrace sloučeniny, která snižuje radioaktivitu ¹⁴C kontrolního vzorku o 50 %.

Výsledky testů ukazují, že sloučeniny z příkladů 1, 2, 3., 4, 5, 6, 7, 8, 54, 57, 58, 59, 60, 62 a 67 mají zvlášť, vynikající účinky IC^q s 2 8 nm.

Preparativní příklad 1

Příprava tvrdých kapslí mg práškové sloučeniny přikladu 4, 128,7 mg laktózy, 70 mg celulózy a 1,3 mg stearátu hořeěnatého se míchá a protlačuje se přes síto 60 mešh a vzniklý prášek se plní do 250 mg želatinových kapslí č. 3 a získá se preparát v kapslích.

Preparativní příklad 2 *

Příprava tablety mg práškové sloučeniny příkladu 4, 124 mg laktózy, 25. mg celulózy a 1 mg stearátu hořeČnatého se smíchá a formuje se do tablet na table.tovacím zařízení k získání 200 mg tablet. Tyto tablety mohou být povlečeny, je-li to žádoucí, cukerným povlakem.

Průmyslová využitelnost

Oxazolové deriváty obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční účinek vůči monoaminoxidáze typu A a jsou relativně bez nežádoucích postranních ú&inků. Proto jsou užitečné pro prevenci (zejména jako činidlo pro léčení) nervových nemocí, zahrnujících depresi, Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu demenci (kognitivní choroba v důsledku Alzheimerovy nemoci) nebo cerebrovaskulární demenci (kognitivní choroba v důsledku cerebrovaskulární demence), (zejména pro depresi).

V případě, kdy .se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu použijí jako terapeutická nebo preventivní činidla pro nervové nemoci, sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich .soli se použijí jako takové nebo ve směsi získané smícháním Sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem atd., a mohou být podávány orálním podáním v tabletách, kapslích, granulích, prášcích nebo sirupech nebo parenterálním injekcemi nebo čípky.

Tyto farmaceutické prostředky se připraví konvenčním způsobem za použití aditiv, jako jsou pomocné látky (například deriváty cukru, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu; jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylový škrob; deriváty celulózy, jako je nízko subst i túovaná hydroxypropy1celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karmelóza, vápenatá karmelóza,

- 249 vnitřní kroskarmelóza sodná; akácie; dextran; pullulan;

křemičité deriváty, jako je světlý oxid křemičitý, syntetický křemičitan hlinitý nebo hlinitometakřemičitan horečnatý;

fosforečnanové soli, jako je fosforečnan vápenatý;

uhličitanové soli, jako je uhličitan vápenatý; a sírany, jako je síran vápenatý), pojivá (například shora uvedené excipienty; želatina; polyvinylpyrrolidon,- macrogol a pod) , činidla usnadňující rozpad (například shora uvedené excipienty; kroskarmelóza sodná, karboxymethylováný sodný škrob, chemicky modifikovaný škrob, jako je cróspovidon, deriváty celulózy apod), mazadla (například talek; kyselina stearová; kovové šteařáty, jako je stearát vápenatý nebo stearát horečnatý; koloidní silika; včelí guma.; vosky, jako je vorvaňovina,· kyselina boritá;. glykol; karboxylové kyseliny, jako je kyselina fumarová a kyselina adipová; karboxyláty sodné, jako je benzoát sodný; sírany, jako je síran sodný; leucin; laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a deriváty škrobu ve shora uvedených excipientech), fungicidy (například p-hydroxybenzoát, jako je methylparaben a propylparaben,- alkoholy, jako je chlorbutartol, benžylalkohol, fenylethylakohol; benzalkoniumchlorid; fenoly, jako je fenol a kresol; thimerosal; anhydrid kyseliny octové; kyselina sorbová) ochucovadla nebo činidla maskující zápach (například obvykle používaná sladidla, okyselovadla a aromáty apod.), ředidla a rozpouštědla pro injekce (například voda, ethanol, glycerin apod.).

Použitá dávka závisí na symptomech a věku pacienta. Například v případě orálního podání je žádoucí podat 1 mg (výhodně 10 mg) jako nižší hranici a 2000 mg (výhodně 400 mg) jako vyšší hranici a v případě intravenózního podání je žádoucí podat 0,1 mg (výhodně 1 mg) jako nižší hranici a 500 mg (výhodně 300 mg) jako vyšší hraničí u dospělých, přičemž léčivo se podává jednou až šestkrát denně, v závislosti na • to

250 symptomech.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY {V XTZi - J-ť ·· »· i. Isoxazolová sloučenina obecného vzorce I kde R1 znamená Cg - C14 arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 Substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následující substituční skupiny nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; - Cg alkyl; C-l - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C-y - Cg alkoxy; C4 - Čg alkoxy; Cg - C14 aryl, C7 - Clg aralkyl, Čg - C14 aryloxy nebo C7 - C.lg aralk-yloxy, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující skupiny (substituční skupina jé halogen, C4 - Cg alkyl nebo Cý - Cg alkoxy) kyano skup i na; nitroskupina.; hydroxylové skupina,· C4 - Č7 alkanoyl; C4 - C7 alkanoyíoxy; C2 - Č7 alkoxykarbonyl; aminoskupina; karbamoyl; mono(C4 - Cg alkyl)karbamoyl; dl (C4 - Cg alkyl)karbamoyl nebo mono C7 - arylkarbonylaminová skupina, (substituční skupina je halogen, Č4 - Cg alkyl nebo C-l - Cg alkoxy).] , R znamená atom vodíku; atom halogenu,· C4 - Cg alkyl; Ci c6 al^yl substituovaný halogenem nebo C4 - Cg alkoxy; C2 - Cg alkenyl; C2 - Cg alkinyl c3 ' cl0 cykloalkyl; Cg - Ccykloalkenyl; C4 - Cg alkoxy; kyano;. karboxyl; C4 - C7 alkanoyl; C2 - C7 alkoxykarbonyl; karbamoyl; mono(C4 - Cg • to - 252 alkyl)karbamoyl nebo diliý - Cg alkyl)karbamoylovou skupinu, R2 znamená amino, mono C-^ - Cg alkylamino, di(C4 - Cg alkyl) amino, mono - C7 alkanoylamino, mono C2 - C7 alkoxykarbonylamino, mono C7 - C15 arylkarbonylamino, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující skupiny (substituční skupina je halogen, C-^ - Cg alkyl nebo C-£ - Cg alkoxyskupiňa) nebo 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu (vázané přes kruhový atom dusíku), mající jeden atom dusíku a může případně obsahovat další atom dusíku nebo atom kyslíku, V X znamená atom kyslíku nébo atom šírá, a n znamená celé číslo 2 až 6, nébo její farmaceuticky přijatelné soli. 2. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R1 znamená C6 - C14 arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé, vybrané z následující substituční skupiny nebo 5nebo 6-člennou aromatickou héter.ocyklickou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; Cý - Cg alkyl; C-^ - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C-^ - Cg alkoxy; Cj - Cg alkoxy; Cg - C14 aryl, případně obsahující 1 áž 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé á které jsou vybrány z následující skupiny /(substituční skupina je halogen, C^ - Cg .alkyl nebo C^ - Cg alkoxy); benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, difluorbénzyl, dichlorbenzyl, methylběnzyl, dimethylbehzyl, methoxybenzyl; fenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-chlorfenoxy, 2,4-dichlorf erioxy, 4-methylfenoxy, 4-methoxyfenoxy; benzyloxy, 4-fluorbenzyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 2,4-difluorbenzyloxy, 2.4- dichlorbenzyloxy, 4-methýlbenzyloxy, 2.4- dimethylbenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy; kyanoskupina,253 nitroskupina; hydroxylová skupina; acetoxy; C2 - C7 alkoxykarbonyl; aminoskupina; karbamoyl; mónoíC-^ - Cg alkyl)karbamoyl; di (C.^ - Cg alkyl) karbamoyl; benzoylamino, 4-fluorbenzoylamino, chlorbenzoylamino, 2,4-dichlorbenzoylamino, 4-toluoylamino a 4-anisoylaminová skupina] nebo její farmaceuticky přijatelné soli. 3. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R1 znamená Cg - C14 arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé, vybrané z následující substituční skupiny hebo 5- něbo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu připadne obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné.nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen,· C-j^ - Cg alkyl; C^ - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C^ - Cg alkoxý; C1 - Cg alkoxy; Cg - C14 aryl, případně obsahující

1. Výsledek

Novost Nároky 1-30 ano Vynálezecká činnost Nároky 1-30 ano Průmyslová využitelnost Nároky 1-30. ano

1 kde R znamená fenylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé, vybrané z následující substituční skupiny nebo furyl, thienyl nebo pyridylovou skupinu, případně obsahující 1 nebo

2 substituenty [substituční skupina je halogen, methyl, ethyl, trifluormethy1, methoxy, fenyl, kyanoskupina, methoxykarbonyl, karbamoyl, měthylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoylová skupina] nebo její farmaceuticky přijatelhé soli.

6. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R je fenylová skupina, případně obsahující 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé, vybrané z následující funkční skupiny, nebo furyl, thienyl nebo pyridylová skupina případně mající jeden substituent [substituční skupina je fluor, chlor, methyl, ethyl, trif luormethy 1 a methoxyskupi-na] , nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

7. Isoxazolová sloučenina podle nároku i-obecného vzorce I kde R¹ je fenyl, fluorfenyl, chlorfenyl, difluorfenyl, dichlorfenyl, methylfenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl nebo

3-thienylová skupina nébo její farmaceuticky přijatelné soli.

8. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde Ř¹ je fenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-furyl nebo 2-thienylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

255 • · ♦ * • 4 ♦ ··· *4

4 4 *

44 ·♦

9. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R² je vodík, halogen, C^-Cg alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trífluormethyl, 2-fl.uorethyl, 1-chlorethyl,

2-chlorethyl, 2,2,2Ttrifluorethyl, methoxymethyi, methoxyethyl, C₂-Cg alkenyl, C^-Cg alkinyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexy1, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, methoxy, ethoxy, kyanoskupina, karboxyl, formyl, acetyl., méthoxýkarbonyl, éthoxykárbonyl, karbamoýl, methylkarbamoyl, ethylkarbámoyl nebo N,N-ďimethylkarbamoylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

10. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R² je vodík, halogen, C^-Cg alkyl, C₂-Cg alkenyl nebo C^-Cg alkinylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

11. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

I kde R² je vodík, halogen, C^-C₄ alkyl., allyl, isopropenyl, 2-bu'tenyl nebo propargylóvá skupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

12. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

I kde R² je vodík, chlor., ethyl, propyl, isopropyl, isóbutyl, terc.butyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

13.. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R² je vodík nebo isopropylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

14. Isoxazolová Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, R² je amino, mono C₄ - Cg alkylamino, difC^^ - Cg alkyl)amino, nebo 5- nebo 6-Členná nasycená heterocyklická skupina (s tím, že skupina je vázaná přes kruhový atom dusíku), mající jedén atom dusíku a dále případně obsahující

256 další atom dusíku nebo atom kyslíku nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

'

15. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde R³ znamená amino, methylamino, ethylamino,

N,N-dimethylaminoskupinu, piperidylovou nebo morfolinylovou skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

16. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R³ znamená aminoskupinu'nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

17. Isoxazolová sloučenina podlé nároku 1, obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku nebo její farmaceuticky přijatelhé soli.

18. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

19. Isoxazolová sloučenina obecného vzorce I, kde

R¹ znamená Cg “ arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následující substituční, skupiny nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen; - Cg alkyl; Cj^ - Gg alkyl substituovaný halogenem nebo C^ --Cg alkoxy; C_T - Cg alkoxy,- Cg - C₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující skupiny (substituční skupina je halogen, C-^ - Gg alkyl nebo C-_L - Cg alkoxy); kyano skupina; C.₂ - C₇ alkoxykarbonyl; karbamoyl; monoíC^ - Cg alkyl)karbamoyl a di/C^ - Cg alkyl)karbamoylová skupina],

R² je vodík, halogen, - Cg alkyl nebo C₂ - Cg

257 alkenyl nebo C₂ - Cg alkinylová skupina,

R³ je amino, mono - Cg alkylamino, di(C₄ - Cg alkyl)aminoskupina, nebo 5- nebo 6-členná nasycená heterocyklická skupina (s tím, že skupina je vázaná přes kruhový atom dusíku), obsahující jeden atom dusíku a další atom dusíku nebo atom kyslíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

20.Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kdé R¹ znamená ^C6 - ^C14 arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo. navzájem různé vybrané z následujících substituční skupiny nebo 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující .1 až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heter.oatoiřiy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a siry [substituční skupina je halogen,· Cý - Cg alkyl; - Cg alkyl substituovaný halogenem nebo C₄ - Cg alkoxy; C₄ - Cg alkoxy; Cg - C₁₄ aryl, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé a které jsou vybrány z následující skupiny (substituční skupina je halogen, C₄ - Cg alkyl nebo C₄ - Cg alkoxy); kyanoskupina; C₂ - C? álkoxykarbonyl; karbamoyl; mon.o(C₄ - Cg alkyl) karbamoyl a di{Č₄ - Cg alkyl)karbamoylová skupina], r2 je vodík, halogen, C₄ - Cg alkyl nebo C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkinylová skupina,

R³ je aminoskupina,

X je atom kyslíku a n je .2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

21. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ znamená .Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující l až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z- následující substituční skupiny nebo 5258 nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující i až 3 substituenty a mající jeden nebo dva heteřoátomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční skupina je halogen, C-l - C₄alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, C₄ - C₄ alkoxy, fenýl, 4-f luorf enyl.,

4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-methylfenyl, .4-methoxyfenyl, kyánoskupina, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamoylová skupina],

R je vodík, halogen, C₄ - C₄ alkyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl nebo propargylová skupina,

R je aminoskupina,

X je atom kyslíku a n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

22. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ znamená fenylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následující substituční skupiny nebo furyl, thienyl nebo pyridylovou skupinu, případně obsahující 1 nebo 2 substituenty [substituční Skupina je halogen, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, fenyl, kyano, methoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, .ethylkarbamoyl a N,N-dimethylkarbamoylová skupina]

R² je vodík, halogen, Cj - C₄ álkyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl nebo propargylová skupina,

R³ je aminoskupina,

X je atom kyslíku a n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

23. Isoxazolová sloučenina podle nároku l, obecného vzorce I, to · to · kde R¹ znamená fenylovou skupinu, případně obsahující 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo navzájem různé vybrané z následující substituční skupiny nebo furyl., thienyl nebo pyridylovou skupinu, případně obsahující 1 substituent [substituční skupina je fluor, chlor, methyl, ethyl, trifluormethyl a methoxyskupina],

R² je vodík, chlor, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl nebo terč.butylová skupina,

R³ je aminoskupina,

X je atom kyslíku a n je '2 nebo jéjí farmaceuticky přijatelné soli.

24. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I., kde R¹ znamená fluorfenyl, chiorfenyl, difluorfenyl, dichlořfenyl, méthylfenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl nebo 3-thienylovou skupinu,

R² je vodík., chlor, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl nebo terč.butylová skupina,

R³ je aminoskupina,

X je atom kyslíku a n jě 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

25. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ znamená fenyl, 2-chiorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-^:dichlorfenyl, 2-furyl nebo 2-thienylovou skupinu,

R- je-atom vodíku nebo propylova skupina,

R³ je aminoskupina,

X je atom kyslíku a n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

26. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybraná ze souboru, který zahrnuje

3-(2-aminoethoxy)-5-fenylisoxazol, ·· ·

- 260 ··· * <

• · 4 ··

3-(2-aminoethoxy)-4-chlor-5-fenylisoxazOl,

3-(2-aminoethoxy)-4-ethyl-5-fenylisoxazol,

3 -(2-aminoethoxy)-5-fenyl-4-propylisoxazol,

3- (2-amino.ethoxy)-4-isopropyi-5-fenylisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-4-isobutyl~5-fenylisoxazol,

3-(2-aminoěthoxy)-5-(2-chlorfényl)-4-isopropylisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfényl)isoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-5-(4-chlorfényl)-4-isopropylisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-5-(2,4-dichlorfenyl)-4-isopropylisoxazol,

3-'(2-aminoethoxy)-5-(2-furyl)-4-isopropyiisoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-5-(2-thiény1)isoxazol,

3- (2-aminoethoxy) -4-chlor-5-r (2-thienyl) isoxazol,

3-(2-aminoethoxy)-4-isopropyi-5-(2-thienyl)isoxazol, a

4 -allyl -^3-(2- aminoethoxy) -5-f enyl isoxazol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

27. Farmaceutický prostředek pro léčivo k profylaxi nebo léčbě nervových nemocí, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství isoxazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, jak je definováno v kterémkoliv z nároků 1 až 26.

t

28. Farmaceutický prostředek pro léčivo k profylaxi nebo léčbě deprese, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství isoxazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, jak je definováno v kterémkoliv z nároků l až 26.

29. Použití isoxazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelných Soli jak je definováno v kterémkoliv z nároků 1 až 26 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo prevenci nervových nemocí.

30. Použití isoxazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí jak je definováno v kterémkoliv z nároků 1 až 26 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo

- 261 • * · · • » · »·· »· ·«· · ¹

Br B <

B * · ·· prevenci deprese.

31. Způsob pro profylaxi nebo léčbu nervových nemocí, vyznačující se t i m, že· se teplokrevným živočichům podá kompozice obsahující farmaceuticky účinné množství isoxazolového derivátu, jak. je nárokováno v' kterémkoliv z nároků 1 až 26 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

31. Způsob pro profylaxi nebo léčbu deprese, vyznačující se t í. m, Že se teplokrevným živočichům podá kompozice obsahující farmaceuticky účinné množství isoxazolového derivátu, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 26 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli

Praha a.s.

« 9

9 · ·· * • ft · • •a ·»

9 9 *

Zpráva o předběžném mezinárodním průzkumu

Otázka, zda nároky jsou nové, splňují podmínku vynálezecké činnosti a jsou průmyslově využitelné nebyla zkoumána u nároků 31 a 32, poněvadž tyto nároky nevyžadují mezinárodní předběžný průzkum. Nároky 31 a 32 se vztahují k terapeutické metodě léčby lidského těla a nevyžadují předběžný průzkum podle PCT čl. 34(4ja(i) a PCT pravidla 67.1 (iv) .

V.

1 až 3 substituenty, které mohou být stejné něbo navzájem různé a které jsou vybrány z následující skupiny (substituční skupina je halogen, C-l - Cg alkyl nebo C-j^ - Cg alkoxy); kyanoskupina; C₂ - C₇ alkoxykarbonyl; karbamoyl; mono(C₁ - Cg alkyl)karbamoyl á diíC^ - Cg alkyl)karbamoylová skupina] něbo její farmaceuticky přijatelné soli.

4. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R¹ znamená Cg - C₁₄ arylovou skupinu, případně obsahující 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné, nebo navzájem různé, vybrané z následující substituční skupiny nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 substituenty a mající jeden nebo dva heteroatomy, které mohou být stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány ze souboru, který Obsahuje atomy dusíku, kyslíku a síry [substituční -skupina je halogen; C^ - C₄alkyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethy1,

2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxymethyl, • 9 • 9 9 · ··

9 · 9 _v* 9 ··* *· ··

- 254 methoxyethyl, - C₄ alkoxy, fenyl, 4-fluorfenyl,

4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 4-methyl.f enyl,

4 - tne thoxy fenyl, kyanoskupina, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbámoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, N,N-diethylkarbamoylová skupina] nebo její farmaceuticky přijatelné sóli.

5. Isoxazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce *1.

2. Námitky a zdůvodnění

Předmět vynálezu v nárocích 1 až 30 nebyl nalezen v kterémkoliv z dokumentů citovanýc v mezinárodni rešeršní zprávě, ani není zřejmý z těchto dokumentů.