KR19990087339A - 이속사졸 유도체 - Google Patents

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KR19990087339A
KR19990087339A KR1019980706748A KR19980706748A KR19990087339A KR 19990087339 A KR19990087339 A KR 19990087339A KR 1019980706748 A KR1019980706748 A KR 1019980706748A KR 19980706748 A KR19980706748 A KR 19980706748A KR 19990087339 A KR19990087339 A KR 19990087339A
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고이찌 고지마
주니찌 사까이
나오즈미 사마따
마사오 고즈까
겐지 요시미
쓰기오 가네꼬
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가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 이속사졸 유도체는, 우수한 모노아민옥시다아제 저해작용을 가지며 조울병과 같은 신경질환에 대한 치료 또는 예방에 유용하다 :
[화학식 Ⅰ]
상기 식중, R1은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 방향족 복소환기를 나타내며; R2는 수소원자, 할로겐원자, 임의 치환된 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 알콕시기, 시아노기, 카르복시기, 알카노일기, 알콕시카르보닐기 또는 임의 치환된 카르바모일기를 나타내며; R3은 임의 치환된 아미노기 또는 포화 복소환기를 나타내며, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다.

Description

이속사졸 유도체
조울병은 기분장해 중 기분억제를 주병상으로 하는 질환으로, 뇌내 세로토닌 (serotonin) 및 노르아드레날린 신경계의 기능이상이 원인의 하나로 생각되고 있다. 세로토닌 및 노르아드레날린은 모노아민옥시다아제 중 주로 A 형 모노아민옥시다아제로 분해 대사되어 생물활성을 소실시킨다. A 형 모노아민옥시다아제 저해제는 항조울병약으로 유용하다고 생각되어 그 연구개발이 활발히 이루어져 왔다. 최근, 선택적인 A 형 모노아민옥시다아제 저해약으로서의 모클로베마이드 (Moclobemide) 가 임상에 제공되도록 되어 있다.
본 발명은 우수한 A 형 모노아민옥시다아제 저해작용을 갖는 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염, 이들을 유효성분으로 하는 조울병, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매 (알츠하이머병에 의거한 인지장해 등) 또는 뇌혈관성 치매 (뇌혈관성 치매에 의거한 인지장해 등) 등의 신경질환 (특히 조울병) 의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 이들 사용 혹은 이들 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 상기 질환의 치료방법 또는 예방방법에 관한 것이다.
본 발명자는 우수한 조울병 치료약 등의 개발을 목적하여 이속사졸 유도체의 합성과 그 약리작용에 대해 장기간에 걸쳐 예의 연구를 행한 결과, 특이한 구조를 갖는 이속사졸 유도체가 강력한 A 형 모노아민옥시다아제 저해작용을 가지며 조율병, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매 (알츠하이머병에 의거한 인지장해 등) 또는 뇌혈관성 치매 (뇌혈관성 치매에 의거한 인지장해 등) 등의 신경질환 (특히 조울병) 에 대한 치료효과 또는 예방효과 (특히 치료효과) 를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 A 형 모노아민옥시다아제 저해작용을 갖는 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염, 이들을 유효성분으로 하는 조율병, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매 (알츠하이머병에 의거한 인지장해 등) 또는 뇌혈관성 치매 (뇌혈관성 치매에 의거한 인지장해 등) 등의 신경질환 (특히 조울병) 의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 이들 사용 또는 이들 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 상기 질환의 치료방법 또는 예방방법을 제공한다.
본 발명의 이속사졸 유도체는 화학식 Ⅰ 을 갖는다.
상기 식중, R1은 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기를 나타내고 〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴, C7-C18아르알킬, C6-C14아릴옥시 또는 C7-C18아르알킬옥시 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; 니트로 ; 수산기 ; C1-C7알카노일 ; C1-C7알카노일옥시 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 아미노 ; 카르바모일 ; 모노 (C1-C6알킬)카르바모일 ; 디(C1-C6알킬)카르바모일 및 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노C7-C15아릴카르보닐아미노 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) 이다〕,
R2는 수소원자 ; 할로겐원자 ; C1-C6알킬기 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬기 ; C2-C6알케닐기 ; C2-C6알키닐기 ; C3-C10시클로알킬기 ; C3-C10시클로알케닐기 ; C1-C6알콕시기 ; 시아노기 ; 카르복시기 ; C1-C7알카노일기 ; C2-C7알콕시카르보닐기 ; 카르바모일기 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일기 또는 디(C1-C6알킬) 카르바모일기를 나타내고,
R3는 아미노기, 모노C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 모노 C1-C7알카노일아미노기, 모노 C2-C7알콕시카르보닐아미노기, 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노 C7-C15아릴카르보닐아미노기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다), 또는 1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다) 를 나타내고,
X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고
n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명의 모노아민옥시다아제 저해제의 유효성분은 화학식 Ⅰ 을 갖는 이속사졸 유도체이다.
상기 화학식 Ⅰ 에서 R1에 함유된 치환기 및 R2의 정의에서의 「할로겐원자」는, 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 더 바람직하게는 염소원자이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 등 및 R2등의 정의에서의 「C1-C6알킬기」는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 또는 2-에틸부틸기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, R1에 함유된 치환기는, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 또한, R2는 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이며, 특히 바람직하게는 이소프로필기이다.
상기에서 R2의 정의에서 「C2-C6알케닐기」는, 예컨대 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 1-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 알레닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-펜테닐기, 이소프레닐기, 5-헥세닐기 또는 1,4-헥사디에닐기와 같은 이중결합을 1 내지 2 개 가지는 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기일 수 있고, 바람직하게는 비닐기, 1-프로페닐기, 아릴기, 1-메틸-1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 3-부테닐기이고, 더 바람직하게는 알릴기, 이소프로페닐기 또는 2-부테닐기이며, 특히 바람직하게는 알릴기이다.
상기에서 R2의 정의에서 「C2-C6알키닐기」는, 예컨대 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파르길기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-메틸-2-프로피닐기, 2-에틸-2-프로피닐기, 2-부티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 2-메틸-2-부티닐기, 3-부티닐기, 2-펜티닐기, 5-헥시닐기 또는 2-메틸-4-펜티닐기와 같은 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기일 수 있고, 바람직하게는 에티닐기, 프로파르길기, 2-부티닐기 또는 3-부티닐기이며, 더 바람직하게는 프로파르길기이다.
상기에서 R2의 정의에서 「C3-C10시클로알킬기」는, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 노르보르닐기 또는 아다만틸기와 같은 축환 (縮環) 할 수 있는 3 내지 10 원 포화환형 탄화수소기일 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며, 더 바람직하게는 시클로프로필기이다.
상기에서, R2의 정의에서 「C3-C10시클로알케닐기」는, 예컨대 2-시클로프로페닐기, 2-시클로부테닐기, 1-시클로펜테닐기, 2-시클로펜테닐기, 3-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 3-시클로헥세닐기, 2-시클로헵테닐기, 3-노르보레닐기 또는 3-아다만테닐기와 같은 이중결합을 1 개 가지며 축환할 수 있는 3 내지 10 원 불포화고리형 탄화수소기일 수 있고, 바람직하게는 2-시클로펜테닐기, 3-시클로펜테닐기, 2-시클로헥세닐기 또는 3-시클로헥세닐기이며, 더 바람직하게는 2-시클로펜테닐기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 및 R2의 정의에서의 「할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬기」는, 상기 「할로겐원자」의 1 내지 5 개가 상기 「C1-C6알킬기」에 결합된 기 또는 후기 「C1-C6알콕시」가 상기 C1-C6알킬기에 결합된 기를 나타내고, 할로겐이 C1-C6알킬기에 결합된 기로는, 예컨대 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3-프로모프로필기, 4-플루오로부틸기 또는 6-요오드헥실기일 수 있고, C1-C6알콕시가 C1-C6알킬기에 결합된 기로는, 예컨대 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, 프로폭시프로필기, 부톡시부틸기 또는 헥실옥시헥실기일 수 있고, R1에 함유된 치환기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 또는 1 개의 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C6알킬기이고, 더 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시메틸기 또는 메톡시에틸기이고, 보다 더 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 메톡시메틸기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다. 또한, R2는 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시메틸기 또는 메톡시에틸기이고, 더 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기 또는 2-클로로에틸기이며, 특히 바람직하게는 1-클로로에틸기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 등, R2및 R2에 함유된 치환기의 정의에서의 「C1-C6알콕시기」는, 상기 「C1-C6알킬기」가 산소원자에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기 또는 2-에틸부톡시기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알콕시기이며, 더 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기의 정의에서 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」는 상기 치환기군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 예컨대 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디클로페닐기, 메틸페닐기, 트리메틸페닐기, 메톡시페닐기, 인데닐기, 메틸인데닐기, 나프틸기, 디클로로나프틸기, 페난트레닐기, 헥실페난트레닐기, 안트라세닐기, 디메틸안트라세닐기 또는 헥실옥시안트라세닐기일 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고, 더 바람직하게는 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 4-메틸페닐기 또는 4-메톡시페닐기이며, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기의 정의에서 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-C18아르알킬기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」는, 상기 치환기에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 1 개 또는 2 개의 페닐기 또는 1 개의 나프틸기가 상기 「C1-C6알킬」에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 벤질기, 플루오로벤질기, 디플루오로벤질기, 트리플루오로벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 트리클로로벤질기, 브로모벤질기, 메틸벤질기, 디메틸벤질기, 트리메틸벤질기, 에틸벤질기, 프로필벤질기, 메톡시벤질기, 디메톡시벤질기, 에톡시벤질기, 헥실옥시벤질기, 디페닐메틸기, 나프틸메틸기, 플루오로나프틸메틸기, 디플루오로나프틸메틸기, 클로로나프틸메틸기, 디클로로나프틸메틸기, 메틸나프틸메틸기, 디메틸나프틸메틸기, 에틸나프틸메틸기, 페네틸기, 플루오로페네틸기, 디플루오로페네틸기, 클로로페네틸기, 디클로로페네틸기, 메틸페네틸기, 트리메틸페네틸기, 나프틸에틸기, 플루오로나프틸에틸기, 클로로나프틸에틸기, 페닐프로필기, 플루오로페닐프로필기, 클로로페닐프로필기, 디클로로페닐프로필기, 메틸페닐프로필기, 디메틸페닐프로필기, 트리메틸페닐프로필기, 나프틸프로필기, 요오드나프틸프로필기, 헥실나프틸프로필기, 메톡시나프틸프로필기, 헥실옥시나프틸프로필기, 페닐부틸기, 플루오로페닐부틸기, 디플루오로페닐부틸기, 클로로페닐부틸기, 디클로로페닐부틸기, 트리메틸페닐부틸기 또는 나프틸부틸기일 수 있고, 바람직하게는 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤질기 또는 페네틸기이며, 더 바람직하게는 불소, 염소, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1 개의 치환기를 가질 수 있는 벤질기이고, 보다 더 바람직하게는 벤질기, 플루오로벤질기, 클로로벤질기, 디플루오로벤질기, 디클로로벤질기, 메틸벤질기, 디메틸벤질기 또는 메톡시벤질기이며, 특히 바람직하게는 벤질기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기의 정의에서 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴옥시기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」는, 상기 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」가 산소원자에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 페녹시기, 플루오로페녹시기, 클로로페녹시기, 디클로로페녹시기, 메틸페녹시기, 트리메틸페녹시기, 메톡시페녹시기, 인데닐옥시기, 메틸인데닐옥시기, 나프틸옥시기, 디클로로나프틸옥시기, 페난트레닐옥시기, 헥실페난트레닐옥시기, 안트라세닐옥시기, 디메틸안트라세닐옥시기 또는 헥실옥시안트라세닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있는 페녹시기이고, 더 바람직하게는 페녹시기, 4-플루오로페녹시기, 4-클로로페녹시기, 2,4-디클로로페녹시기, 4-메틸페녹시기 또는 4-메톡시페녹시기이며, 특히 바람직하게는 페녹시기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기의 정의에서「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-C18아르알킬옥시기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」는, 상기 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-C18아르알킬기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」가 산소원자에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 벤질옥시기, 플루오로벤질옥시기, 디플루오로벤질옥시기, 트리플루오로벤질옥시기, 클로로벤질옥시기, 디클로로벤질옥시기, 트리클로로벤질옥시기, 브로모벤질옥시기, 메틸벤질옥시기, 디메틸벤질옥시기, 트리메틸벤질옥시기, 에틸벤질옥시기, 프로필벤질옥시기, 메톡시벤질옥시기, 디메톡시벤질옥시기, 에톡시벤질옥시기, 헥실옥시벤질옥시기, 디페닐메톡시기, 나프틸메톡시기, 플루오로나프틸메톡시기, 디플루오로나프틸메톡시기, 클로로나프틸메톡시기, 디클로로나프틸메톡시기, 메틸나프틸메톡시기, 디메틸나프틸메톡시기, 에틸나프틸메톡시기, 페닐에톡시기, 플루오로페닐에톡시기, 디플루오로페닐에톡시기, 클로로페닐에톡시기, 디클로로페닐에톡시기, 메틸페닐에톡시기, 트리메틸페닐에톡시기, 나프틸에톡시기, 플루오로나프틸에톡시기, 클로로나프틸에톡시기, 페닐프로폭시기, 플루오로페닐프로폭시기, 클로로페닐프로폭시기, 디클로로페닐프로폭시기, 메틸페닐프로폭시기, 디메틸페닐프로폭시기, 트리메틸페닐프로폭시기, 나프틸프로폭시기, 요오드나프틸프로폭시기, 헥실나프틸프로폭시기, 메톡시나프틸프로폭시기, 헥실옥시나프틸프로폭시기, 페닐부톡시기, 플루오로페닐부톡시기, 디플루오로페닐부톡시기, 클로로페닐부톡시기, 디클로로페닐부톡시기, 트리메틸페닐부톡시기 또는 나프틸부톡시기일 수 있고, 바람직하게는 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기 또는 페닐에톡시기이고, 더 바람직하게는 불소, 염소, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1 개의 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이고, 보다 더 바람직하게는 벤질옥시기, 4-플루오로벤질옥시기, 4-클로로벤질옥시기, 2,4-디플루오로벤질옥시기, 2,4-디클로로벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 2,4-디메틸벤질옥시기 또는 4-메톡시벤질옥시기이며, 특히 바람직하게는 벤질옥시기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 및 R2의 정의에서 「C1-C7알카노일기」는, 수소원자 또는 상기 「C1-C6알킬」이 카르보닐기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피바로일기, 헥사노일기 또는 헵타노일기일 수 있고, 바람직하게는 포르밀기 또는 아세틸기이며, 특히 바람직하게는 아세틸기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기의 정의에서 「C1-C7알카노일옥시기」는, 상기 「C1-C7알카노일기」 가 산소원자에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피바로일옥시기, 헥사노일옥시기 또는 헵타노일옥시기일 수 있고, 바람직하게는 포르밀옥시기 또는 아세톡시기이며, 특히 바람직하게는 아세톡시기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 및 R2의 정의에서의 「C2-C7알콕시카르보닐기」는, 상기 「C1-C6알콕시기」가 카르보닐기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭기카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 펜톡시카르보닐기, 이소펜톡시카르보닐기, 2-메틸부톡시카르보닐기, 네오펜톡시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 4-메틸펜톡시카르보닐기, 3-메틸펜톡시카르보닐기, 2-메틸펜톡시카르보닐기, 1-메틸펜톡시카르보닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐기 또는 2-에틸부톡시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C5알콕시카르보닐기이고, 더 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
상기에서, R3의 정의에서 「모노 C1-C6알킬아미노기」란, 상기 「C1-C6알킬기」 가 아미노기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 펜틸아미노기 또는 헥실아미노기일 수 있고, 바람직하게는 모노 C1-C4알킬아미노기이고, 더 바람직하게는 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이며, 특히 바람직하게는 메틸아미노기이다.
상기에서, R3의 정의에서 「디(C1-C6알킬)아미노기」는, 예컨대 N,N-디메틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-부틸-N-메틸아미노기, N-이소부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기, N-에틸-N-이소부틸아미노기, N,N-디프로필아미노기, N,N-디부틸아미노기, N,N-디펜틸아미노기 또는 N,N-디헥실아미노기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4알킬)아미노기이고, 더 바람직하게는 N,N-디메틸아미노기 또는 N,N-디에틸아미노기이며, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸아미노기이다.
상기에서, R3의 정의에서 「C1-C7알카노일아미노기」는, 상기 「C1-C7알카노일기」가 아미노기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 발레릴아미노기, 이소발레릴아미노기, 피바로일아미노기, 헥사노일아미노기 또는 헵타노일아미노기일 수 있고, 바람직하게는 포르밀아미노기 또는 아세틸아미노기이며, 특히 바람직하게는 아세틸아미노기이다.
상기에서, R3의 정의에서 「C2-C7알콕시카르보닐아미노기」는, 「C2-C7알콕시카르보닐기」가 아미노기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, 부톡시카르보닐아미노기, 이소부톡시카르보닐아미노기, s-부톡시카르보닐아미노기, t-부톡시카르보닐아미노기, 펜톡시카르보닐아미노기, 이소펜톡시카르보닐아미노기, 2-메틸부톡시카르보닐아미노기, 네오펜톡시카르보닐아미노기, 1-에틸프로폭시카르보닐아미노기, 헥실옥시카르보닐아미노기, 4-메틸펜톡시카르보닐아미노기, 3-메틸펜톡시카르보닐아미노기, 2-메틸펜톡시카르보닐아미노기, 1-메틸펜톡시카르보닐아미노기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐아미노기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐아미노기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐아미노기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐아미노기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐아미노기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐아미노기 또는 2-에틸부톡시카르보닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C5알콕시카르보닐아미노기이고, 더 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노기 또는 에톡시카르보닐아미노기이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 및 R2의 정의에서의 「모노 (C1-C6알킬)카르바모일기」는, 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, s-부틸카르바모일기, t-부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기 또는 헥실카르바모일기일 수 있고, 바람직하게는 모노(C1-C4알킬)카르바모일기이며, 더 바람직하게는 메틸카르바모일기 또는 에틸카르바모일기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 및 R2의 정의에서의 「디(C1-C6알킬)카르바모일기」는, 예컨대 N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N,N-디프로필카르바모일기, N,N-디이소프로필카르바모일기, N,N-디부틸카르바모일기, N,N-디이소부틸카르바모일기, N,N-디-s-부틸카르바모일기, N,N-디-t-부틸카르바모일기, N,N-디펜틸카르바모일기 또는 N,N-디헥실카르바모일기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4알킬)카르바모일기이고, 더 바람직하게는 N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이며, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸카르바모일기이다.
상기에서, R1에 함유된 치환기 및 R3의 정의에서의 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노 C7-C15아릴카르보닐아미노기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」 는 상기 「동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)」 가 카르보닐아미노기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 벤조일아미노기, 플루오로벤조일아미노기, 클로로벤조일아미노기, 디클로로벤조일아미노기, 톨루오일아미노기, 트리메틸벤조일아미노기, 아니소일아미노기, 인데노일아미노기, 메틸인데노일아미노기, 나프트일아미노기, 디클로로나프트일아미노기, 페난트레노일아미노기, 헥실페난트레노일아미노기, 안트라세노일아미노기, 디메틸안트라세노일아미노기 또는 헥실옥시안트라세노일아미노기일 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일아미노기이고, 더 바람직하게는 벤조일아미노기, 4-플루오로벤조일아미노기, 4-클로로벤조일아미노기, 2,4-디클로로벤조일아미노기, 4-톨루오일아미노기 또는 4-아니소일아미노기이며, 특히 바람직하게는 벤조일아미노기이다.
상기에서, R3의 정의에서 「1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다)」 는 예컨대 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기일 수 있고 바람직하게는 피페리딜기 또는 모르폴리닐기이다.
상기에서, R1의 정의에서 「동일하거나 상이하게 하기 치환군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기」는, 예컨대 당해 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 페난트레닐기 또는 안트라세닐기일 수 있고, 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기이고 〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 디플루오로벤질, 디클로로벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질 ; 페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-메톡시페녹시 ; 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디플루오로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 2,4-디메틸벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시 ; 시아노 ; 니트로 ; 수산기 ; 아세톡시 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 아미노 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 디(C1-C6알킬)카르바모일 ; 벤조일아미노, 4-플루오로벤조일아미노, 4-클로로벤조일아미노, 2,4-디클로로벤조일아미노, 4-톨루오일아미노 및 4-아니소일아미노이다〕, 보다 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기이고 〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕, 더 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기이고 〔당해 치환기군은 할로겐, C1-C4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, C1-C4알콕시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다〕, 보다 더 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고〔당해 치환기군은 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일이다〕, 또 보다 더 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고〔당해 치환기군은 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시이다〕, 특히 바람직하게는 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디플루오로페닐기, 디클로로페닐기 또는 메틸페닐기이고, 더 바람직하게는 페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기 또는 2,4-디클로로페닐기이다. 또한, 아릴기상의 치환기수는 바람직하게는 1 내지 3 이고, 더 바람직하게는 1 내지 2 이며, 특히 바람직하게는 2 이다.
상기에서, R1의 정의에서 「1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기」는, 예컨대 당해 치환기로 치환될 수 있는 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기일 수 있고, 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 디플루오로벤질, 디클로로벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질 ; 페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-메톡시페녹시 ; 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디플루오로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 2,4-디메틸벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시 ; 시아노 ; 니트로 ; 수산기 ; 아세톡시 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 아미노 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 디(C1-C6알킬)카르바모일 ; 벤조일아미노, 4-플루오로벤조일아미노, 4-클로로벤조일아미노, 2,4-디클로로벤조일아미노, 4-톨루오일아미노 및 4-아니소일아미노이다〕, 보다 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕, 더 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은 할로겐, C1-C4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, C1-C4알콕시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다〕, 보다 더 바람직하게는 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고〔당해 치환기군은 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일이다〕, 또 보다 더 바람직하게는 하기 치환기군에서 선택되는 1 개의 치환기를 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고〔당해 치환기군은 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시이다〕, 특히 바람직하게는 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기이고, 더 바람직하게 2-푸릴기 또는 2-티에닐기이다. 또한, 방향족 복소환기상의 치환기수는 바람직하게는 1 내지 3 이고, 더 바람직하게는 1 내지 2 이며, 특히 바람직하게는 1 이다. 또한 방향족 복소환기와 이속사졸고리의 결합은 상기 방향족 복소환상의 탄소원자를 사이에 두고 결합되는 것이 바람직하다.
상기에서 X 는 바람직하게는 산소원자이다.
상기에서 n 은 바람직하게는 2 내지 4 의 정수이고, 특히 바람직하게는 2 이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ) 은 통상적인 방법에 따라 산부가염으로 할 수 있다. 예컨대 화합물(Ⅰ) 을 용매중 (예컨대 에테르류, 에스테르류 또는 알콜류, 특히 에테르류), 상응하는 산과 실온에서 5 분 내지 30 분간 처리하여 석출된 결정을 여과하거나 감압 증류하에서 용매를 제거함으로써 수득할 수 있다. 그와 같은 염은, 예컨대 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염 ; 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 수산염 또는 말레산염 등 카르복실산염 ; 또는 글루타민산염 혹은 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있고, 바람직하게는 무기산염 (특히 염산염) 이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 분자내에 부제탄소를 가지는 경우가 있으며, 각기 R 배위, S 배위인 입체이성체가 존재하는 경우가 있으나, 그 각각 또는 그들 임의의 비율의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그들 염은, 대기중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써 수분을 흡수하여 물기가 있거나 수화물이 되는 경우가 있으며 그와 같은 물을 함유한 화합물염도 본 발명에 포함된다.
상기 화학식 Ⅰ 을 가지는 화합물에서, 바람직하게는
(1) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기인 화합물〔당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시이다) ; 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 디플루오로벤질, 디클로로벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질 ; 페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-메톡시페녹시 ; 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디플루오로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 2,4-디메틸벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시 ; 시아노 ; 니트로 ; 수산기 ; 아세톡시 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 아미노 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 디(C1-C6알킬)카르바모일 ; 벤조일아미노, 4-플루오로벤조일아미노, 4-클로로벤조일아미노, 2,4-디클로로벤조일아미노, 4-톨루오일아미노 및 4-아니소일아미노이다〕,
(2) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기인 화합물〔당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕,
(3) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기인 화합물〔당해 치환기군은 할로겐, C1-C4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, C1-C4알콕시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다〕,
(4) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기인 화합물〔당해 치환기군은 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일이다〕,
(5) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐기, 또는 상기 치환기를 1 개 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기인 화합물〔당해 치환기군은 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시이다〕,
(6) R1이 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 메틸페닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기인 화합물,
(7) R1이 페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-푸릴기 또는 2-티에닐기인 화합물,
(8) R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-시클로펜테닐기, 3-시클로펜테닐기, 2-시클로헥세닐기, 3-시클로헥세닐기, 메톡시기, 에톡시기, 시아노기, 카르복시기, 포르밀기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 화합물,
(9) R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 또는 C2-C6알키닐기인 화합물,
(10) R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 프로파르길기인 화합물,
(11) R2가 수소원자, 염소원자, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기인 화합물,
(12) R2가 수소원자 또는 이소프로필기인 화합물,
(13) R3가 아미노기, 모노 C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다) 인 화합물,
(14) R3가 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기인 화합물,
(15) R3가 아미노기인 화합물,
(16) X 가 산소원자인 화합물,
(17) n 이 2 인 화합물을 들 수 있으며, R1에 관해서는 (1) 에서 (7) 순서로 바람직한 순위가 오르고, R2에 관해서는 (8) 에서 (12) 순서로 바람직한 순위가 오르고, R3에 관해서는 (13) 에서 (15) 순서로 바람직한 순위가 오른다.
또한, 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물로는, (1)-(7), (8)-(12), (13)-(15), (16) 및 (17) 로 이루어진 군에서 2 내지 5 를 선택하여 이들을 임의로 조합한 것을 들 수도 있으며, 그 조합에서의 바람직한 화합물로는, 예컨대
(18) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은, 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕,
R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 또는 C2-C6알키닐기이고,
R3가 아미노기, 모노 C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다) 인 화합물,
(19) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은, 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕,
R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 또는 C2-C6알키닐기이고,
R3가 아미노기이고,
X 가 산소원자이며,
n 이 2 인 화합물,
(20) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이며〔당해 치환기군은, 할로겐 ; C1-C4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, C1-C4알콕시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다〕,
R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 프로파르길기이고,
R3가 아미노기인 화합물,
X 가 산소원자이며,
n 이 2 인 화합물,
(21) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 페닐기 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고〔당해 치환기군은, 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일이다〕,
R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 프로파르길기이고,
R3가 아미노기이고,
X 가 산소원자이며,
n 이 2 인 화합물,
(22) R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개가질 수 있는 페닐기, 또는 상기 치환기를 1 개 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고〔당해 치환기군은, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시이다〕
R2가 수소원자, 염소원자, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이고,
R3가 아미노기이고,
X 가 산소원자이며,
n 이 2 인 화합물,
(23) R1이 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 메틸페닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에틸기 또는 3-티에닐기이고,
R2가 수소원자, 염소원자, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이고,
R3가 아미노기이고,
X 가 산소원자이며,
n 이 2 인 화합물,
(24) R1이 페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-푸릴기 또는 2-티에닐기이고,
R2가 수소원자 또는 이소프로필기이고,
R3가 아미노기이고,
X 가 산소원자이며,
n 이 2 인 화합물을 들 수 있으며, 상기에 관해서는 (18) 에서 (24) 순서로 바람직한 순위가 오른다.
본 발명의 대표화합물로는, 예컨대 아래표에 기재된 화합물을 들 수 있으나, 본 발명은 이들 화합물에 한정된 것은 아니다.
표 중의 약호는 아래와 같다.
Ac : 아세틸
All : 알릴
Bn : 벤질
Bu : 부틸
Bui: 이소부틸
Bus: sec-부틸
But: tert-부틸
Bun(2) : 2-부테닐
Bz : 벤조일
Et : 에틸
Fur(2) : 2-푸릴
Hex : 헥실
Imid(2) : 2-이미다졸릴
Inde(1) : 1-인데닐
Isothiz(3) : 3-이소티아졸릴
Isox(3) : 3-이속사졸릴
Me : 메틸
Moc : 메톡시카르보닐
Mor(4) : 4-모르폴리닐
Np(1) : 1-나프틸
Np(2) : 2-나프틸
Oxa(2) : 2-옥사졸릴
Penc(2) : 2-시클로펜테닐
Ph : 페닐
Pip(1) : 1-피페리딜
Piz(1) : 1-피페라지닐
Pn : 펜틸
Pnc: 시클로펜틸
Pni: 이소펜틸
Pr : 프로필
Prc: 시클로프로필
Pri: 이소프로필
Prei: 이소프로페닐
Prg : 프로파르길
Pym(2) : 2-피리미디닐
Pyr(2) : 2-피리딜
Pyr(3) : 3-피리딜
Pyr(4) : 4-피리딜
Pyrd(1) : 1-피롤리디닐
Pyrr(3) : 3-피롤릴
Pyz(2) : 2-피라지닐
Pyza(1) : 1-피라졸릴
Pyzn(3) : 3-피리다지닐
Thi(2) : 2-티에닐
Thi(3) : 3-티에닐
Thiz(2) : 2-티아졸릴
〔화학식 Ⅰ〕
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 이속사졸 유도체에서, 바람직한 화합물로는 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70, 74, 93, 95, 96, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 125, 127, 131, 143, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 188, 190, 194, 206, 208, 212, 224, 226, 230, 242, 244, 248, 260, 262, 263, 264, 266, 278, 296, 298, 314, 316, 332, 334, 350, 357, 363, 368, 379, 386, 397, 408, 469, 475, 481, 505, 510, 511, 517, 523, 535, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 562, 568, 574, 580, 586, 592, 598, 604, 610, 616, 622, 628, 724, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 752, 764, 776, 788, 794, 800, 806, 812, 818, 824, 1056, 1061, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1357, 1359, 1386, 1388, 1390, 1392, 1394, 1396, 1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1459, 1495, 1499, 1500, 1526, 1545, 1549, 1550, 1576, 1590, 1604, 1618, 1632, 1646, 1660, 1674, 1688, 1702, 1716, 1809 또는 1811 을 들 수 있다.
더 바람직한 화합물로는 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70, 74, 93, 95, 99, 111, 113, 117, 125, 127, 131, 143, 147, 149, 150, 151, 170, 172, 176, 188, 190, 194, 206, 208, 212, 224, 226, 230, 242, 244, 248, 260, 262, 263, 264, 266, 278, 296, 298, 314, 316, 332, 334, 350, 357, 363, 368, 379, 386, 397, 408, 469, 475, 481, 505, 510, 511, 517, 523, 535, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 562, 568, 574, 580, 586, 592, 598, 604, 610, 616, 622, 628, 724, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 752, 764, 776, 788, 794, 800, 806, 812, 818, 824, 1056, 1061, 1392, 1394, 1398, 1809 또는 1811 을 들 수 있다.
보다 더 바람직한 화합물로는, 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 30, 48, 66, 74, 93, 111, 117, 125, 143, 149, 150, 151, 170, 176, 188, 206, 224, 242, 260, 296, 314, 332, 350, 368, 386, 408, 469, 475, 481, 505, 510, 511, 517, 523, 535, 538, 539, 543, 568, 586, 598, 604, 622, 724, 733, 1392, 1394 또는 1398 을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물로는, 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 66, 93, 111, 117, 125, 143, 149, 150, 151, 170, 176, 224, 260, 332, 386, 510, 535, 539, 543, 604, 1392, 1394 또는 1398 을 들 수 있다.
가장 바람직한 화합물로는,
예시화합물 번호-1 : 3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸,
예시화합물 번호-5 : 3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-페닐이속사졸,
예시화합물 번호-7 : 3-(2-아미노에톡시)-4-에틸-5-페닐이속사졸,
예시화합물 번호-8 : 3-(2-아미노에톡시)-5-페닐-4-프로필이속사졸,
예시화합물 번호-9 : 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-페닐이속사졸,
예시화합물 번호-11 : 3-(2-아미노에톡시)-4-이소부틸-5-페닐이속사졸,
예시화합물 번호-117 : 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸,
예시화합물 번호-143 : 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸,
예시화합물 번호-151 : 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸,
예시화합물 번호-176 : 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸,
예시화합물 번호-510 : 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-푸릴)-4-이소프로필이속사졸,
예시화합물 번호-535 : 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-티에닐)이속사졸,
예시화합물 번호-539 : 3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-(2-티에닐)이속사졸,
예시화합물 번호-543 : 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸,
예시화합물 번호-1392 : 4-알릴-3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법을 다음에 나타낸다.
상기 식중, R1, R2, R3, X 및 n 은 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, R3a 는 R3에 함유되어 있는 아미노기 또는 모노C1-C6알킬아미노기가 각각 보호된 아미노기, 보호된 모노C1-C6알킬아미노기인 것 이외에 R3와 동일한 의의를 나타내고, Y 는 수산기 또는 탈리기를 나타내며, Z 는 할로겐원자를 나타낸다.
R3a 의 아미노기 또는 모노C1-C6알킬아미노기의 보호기는, 일반적으로 아미노기의 보호기로 사용되는 기라면 특별한 한정없이 사용할 수 있으나, 예컨대, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기 또는 헥사노일기와 같은 C1-C6알카노일기 ; 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 3-플루오로프로피오닐기, 4,4-디클로로부티릴기, 메톡시아세틸기, 부톡시아세틸기, 에톡시프로피오닐기 또는 프로폭시부티릴기와 같은 할로겐 혹은 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알카노일기 ; 아크릴로일기, 프로피오로일기, 메타크릴로일기, 크로토노일기 또는 이소크로토노일기와 같은 불포화 C1-C4알카노일기 ; 벤조일기, α-나프토일기, β-나프토일기, 2-플루오로벤조일기, 2-브로모벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 6-클로로-α-나프토일기, 4-톨루오일기, 4-프로필벤조일기, 4-t-부틸벤조일기, 2,4,6-트리메틸벤조일기, 6-에틸-α-나프토일기, 4-아니소일기, 4-프로폭시벤조일기, 4-t-부톡시벤조일기, 6-에톡시-α-나프토일기, 2-에톡시카르보닐벤조일기, 4-t-부톡시카르보닐벤조일기, 6-메톡시카르보닐-α-나프토일기, 4-페닐벤조일기, 4-페닐-α-나프토일기, 6-α-나프틸벤조일기, 4-니트로벤조일기, 2-니트로벤조일기 또는 6-니트로-α-나프토일기와 같은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C6-C10아릴 또는 니트로로 치환될 수 있는 C6-C10아릴카르보닐기 ; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 클로로메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-플루오로프로폭시카르보닐기, 2-브로모-t-부톡시카르보닐기, 2,2-디브로모-t-부톡시카르보닐기,트리에틸실릴메톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 4-트리프로필실릴부톡시카르보닐기 또는 t-부틸디메틸실릴프로폭시카르보닐기와 같은 할로겐 또는 트리 C1-C4알킬실릴로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시카르보닐기 ; 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 1,3-부타디에닐옥시카르보닐기 또는 2-펜테닐옥시카르보닐기와 같은 C2-C5알케닐옥시카르보닐기 ; 프탈로일기와 같은 아릴디카르보닐기 ; 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, α-나프틸메틸기, β-나프틸메틸기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, α-나프틸디페닐메틸기 또는 9-안트릴메틸기와 같은 아르알킬기 ; 혹은 벤질옥시카르보닐기, (1-페닐)벤질옥시카르보닐기, α-나프틸메틸옥시카르보닐기, β-나프틸메틸옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 메톡시 또는 니트로로 치환될 수 있는 C7-C15아르알킬옥시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알카노일기 ; 트리플루오로아세틸기 ; 메톡시아세틸기 ; 벤조일기 ; α-나프토일기 ; β-나프토일기 ; 아니소일기 ; 니트로벤조일기 ; C1-C4알콕시카르보닐기 ; 메톡시카르보닐기 ; 에톡시카르보닐기 ; t-부톡시카르보닐기 ; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 ; 트리에틸실릴메톡시카르보닐기 ; 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기 ; 비닐옥시카르보닐기 ; 알릴옥시카르보닐기 ; 프탈로일기 ; 벤질기 ; 벤질옥시카르보닐기 ; 또는 니트로벤질옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 4-아니소일기, 4-니트로벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 프탈로일기, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기이다.
Y 의 이탈기는 통상, 구핵성 (求核性) 잔기로서 이탈하는 기라면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자 ; 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 프로판술포닐옥시기 또는 부탄술포닐옥시기와 같은 C1-C4알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 2,2,2-트리클로로에탄술포닐옥시기, 3,3,3-트리브로모프로판술포닐옥시기 또는 4,4,4-트리플루오로부탄술포닐옥시기와 같은 할로겐C1-C4알칸술포닐옥시기 ; 혹은 벤젠술포닐옥시기, α-나프틸술포닐옥시기, β-나프틸술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 4-t-부틸벤젠술포닐옥시기, 메시틸렌술포닐옥시기 또는 6-에틸-α-나프틸술포닐옥시기와 같은 C1-C4알킬을 1 내지 3 가질 수 있는 C6-C10아릴술포닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 ; 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 2,2,2-트리클로로에탄술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 메시틸렌술포닐옥시기이고, 더 바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메시틸렌술포닐옥시기이다.
Z 의 할로겐원자는 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는 염소원자이다.
A 법 (반응식 A) 은 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.
제 A1 공정은 불활성용매중 또는 용매의 비존재하에서 (바람직하게는 불활성용매중), 염기존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기존재하), 화합물 (Ⅱ) 에 할로겐화제를 반응시켜 화학식 (Ⅲ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 혹은 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드) 또는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 이다.
사용되는 염기는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 또는 유기아민류이며, 더욱 바람직하게는 유기아민류 (특히 트리에틸아민 또는 피리딘) 이다.
사용되는 할로겐화제는, 예컨대 옥시염화인, 옥시브롬화인, 옥시요오드화인 또는 오염화인 혹은 그들 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 옥시염화인, 오염화인 또는 그 혼합물이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 30 분 내지 10 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 용매를 증류시키고 반응액에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨후 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 A2 공정은 불활성용매중, 염기존재하, 화합물 (Ⅲ) 과 화학식 (Ⅳ) 을 가지는 화합물을 반응시켜 화학식 (Ⅴ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 술폭시드류이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 염기는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 와 같은 유기아민류 ; 메틸리튬, 에틸리튬 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 혹은 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬디시클로헥실아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 또는 알칼리금속수소화물류 또는 유기아민류이며, 더욱 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리금속수소화물류 (특히 수소화나트륨) 이다.
그리고, 반응을 효과적으로 수행하기 위하여 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 30 분 내지 30 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응액을 적절히 중화하고, 불용물이 존재하는 경우에는 필요에 따라 그것을 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하고 반응액에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 물로 세정한 후 목적화합물을 함유하는 유기층을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨후 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 A3 공정은 원하는 바에 따라 아미노기 또는 알킬아미노기의 보호기를 제거하여 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 공정이다.
아미노기의 보호기의 제거는 그 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 유기합성화학 기술에서 주지된 방법으로 다음과 같이 실시된다.
아미노기의 보호기가 C1-C6알카노일기 (바람직하게는 포르밀기 또는 아세틸기) ; C6-C10아릴카르보닐기 (바람직하게는 벤조일기) ; 할로겐 또는 트리C1-C4알킬실릴로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 2-브로모-t-부톡시카르보닐기 또는 2,2-디브로모-t-부톡시카르보닐기) ; C2-C5알케닐옥시카르보닐기 (바람직하게는 비닐옥시카르보닐기) ; 혹은 메톡시 또는 니트로로 치환될 수 있는 C7-C15아르알킬옥시카르보닐기 (바람직하게는 벤질옥시카르보닐기, (1-페닐)벤질옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기) 인 경우에는 불활성용매중 또는 수성용매중에서 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 또한, 이 때 목적화합물을 염으로서 얻을 수도 있다. 사용되는 산은, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산일 수 있이며, 바람직하게는 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류 ; 혹은 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 지방산류 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이며, 더욱 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드), 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 지방산류 (특히 아세트산) 혹은 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 의해 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 의해 변화되는데, 통상 5 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응액중에 석출된 목적화합물을 여과 채취하거나 또는 반응액을 적절히 중화하고, 용매를 증류 제거하고 반응액에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
아미노기의 보호기가 알카노일류, 아릴카르보닐류, 알콕시카르보닐류, 알케닐옥시카르보닐류, 아릴디카르보닐류, 아르알킬류 또는 아르알킬옥시카르보닐류인 경우에는 불활성용매중 또는 수성용매중에서 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨 또는 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속수산화물류 (특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-t-부톡시드) 혹은 유기아민류 (특히 히드라진 또는 메틸아민) 이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 부탄올과 같은 알콜류 ; 디메틸아세트아미드 또는 헥산메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류 ; 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알콜류 (특히 메탄올, 에탄올), 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 염기에 의해 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 염기에 의해 변화되는데, 통상 30 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응액중에 석출된 목적화합물을 여과 채취하거나 또는 용매를 증류 제거하고 반응액에 물을 부어 석출물을 여과 채취하거나 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
그리고, 아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는 특히 불활성용매중에서 실릴화합물 또는 산과 처리함으로써도 제거할 수 있다.
사용되는 실릴화합물은, 예컨대 트리메틸실릴클로리드, 트리메틸실릴요오다이드 또는 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트일 수 있고, 사용되는 산은 예컨대 염화알루미늄, 염산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드, 클로로포름) 또는 니트릴류 (특히 아세토니트릴) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 또는 용매 등에 의해 변화되는데, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 용매 또는 반응온도 등에 의해 변화되는데, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대 용매를 증류시키고 석출된 목적화합물을 여과 채취하거나 또는 반응액에 물을 부어 수층을 알칼리성으로 하여 석축물을 여과 채취하거나, 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
그리고, 아미노기의 보호기가 알릴옥시카르보닐기인 경우에는, 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈테트라카르보닐을 사용하여, 아르알킬기 등의 경우의 접촉환원반응에 의한 제거방법과 동일한 용매, 반응온도, 반응시간 등의 반응조건을 사용하여 제거할 수 있다.
아미노기의 보호기가 아르알킬기 또는 C7-C11아르알킬옥시카르보닐기인 경우에는, 통상 불활성용매중에서 환원제와 접촉 (바람직하게는 촉매존재하에 접촉환원) 시킴으로써 제거하는 방법 또는 산화제를 사용하여 제거하는 방법으로 바람직하게 상기 보호기를 제거할 수 있다.
접촉환원에 의한 보호기의 제거반응의 경우에 사용되는 용매는 본반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산 또는 시클로헥산과 같은 지방족탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세트산에틸 또는 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류 ; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 지방족탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 알콜류, 지방산류, 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이며, 더욱 바람직하게는 알콜류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 지방산류 (특히 포름산 또는 아세트산), 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 촉매는 통상적인 접촉환원반응에 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 로듐-산화알루미늄 또는 팔라듐-황산바륨일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소 또는 라니 니켈이다.
수소의 압력은 특별히 한정되지 않으나, 통상 1 내지 10 기압이고, 바람직하게는 1 기압이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 환원제 등에 의해 변화되는데, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매, 사용되는 환원제 또는 반응온도 등에 의해 변화되는데, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 촉매를 여과 제거한 후 용매를 증류 제거하고 반응액에 물을 부어 수층을 알칼리성으로 하여 석출물을 여과 채취하거나 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
산화에 의한 제거방법에 사용되는 용매는 본반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 아세톤과 같은 케톤류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 케톤류, 할로겐화탄화수소류, 니트릴류, 에테르류, 아미드류, 술폭시드류 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이며, 더욱 바람직하게는 케톤류 (특히 아세톤), 할로겐화탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드), 니트릴류 (특히 아세토니트릴), 아미드류 (특히 헥사메틸포스포로트리아미드), 슬폭시드류 (특히 디메틸술폭시드) 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 산화제는 예컨대 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 일 수 있고, 바람직하게는 암모늄세륨나이트레이트 (CAN) 또는 2,3,-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산화제 등에 의해 변화되는데, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 화합물, 용매 또는 사용되는 산화제 또는 반응온도 등에 의해 변화되는데, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 산화제를 여과 제거한후 용매를 증류 제거하고 반응액에 물을 부어 수층을 알칼리성으로 하여 석출물을 여과 채취하거나 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
그리고, 아미노기의 보호기를 산을 사용하여 제거한 경우, 통상 목적화합물은 염의 형태로 얻어지는데, 일반적으로 유기화학의 기술에서 주지된 방법으로 사용한 산을 제거함으로써 목적화합물의 아미노기를 유리 염기로 할 수 있다.
B 법 (반응식 B) 은 A 법의 중간체 (Ⅴ) 에 있어서 X 가 산소원자인 화합물 (Ⅴa) 을 별도로 제조하는 방법이다.
제 B1 공정은 화합물 (Ⅱ) 과 화학식 (Ⅳa) 을 가지는 화합물을 반응시켜 화합물 (Ⅴa) 을 제조하는 공정이다.
Y 가 수산기인 경우에는, 기본적으로는 Bull. Chem. Soc. Jap., 40. 2380 (1967) 에 기재된 광연반응에 따라 불활성용매중에서 포스핀류와 아조화합물의 존재하, 화합물 (Ⅱ) 에 상당하는 화합물 (Ⅳa) 과 탈수축합반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 혹은 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 지방족탄화수소류, 방향족탄화수소류 또는 에테르류이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 포스핀류는, 예컨대 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리C1-C6알킬포스핀 ; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리C6-C10아릴포스핀 ; 혹은 트릴디페닐포스핀, 트리트릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의 C1-C4알킬을 치환기로서 가질 수 있는 트리C6-C10아릴포스핀일 수 있고, 바람직하게는 트리C1-C6알킬포스핀류 (특히 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀 또는 트리부틸포스핀) 또는 트리C6-C10아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀) 이며, 더욱 바람직하게는 트리C6-C10아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀) 이다.
사용되는 아조화합물은, 기존에 공지된 아조디카르복실산 유도체이면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 아조디카르복실산디메틸, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디프로필 또는 아조디카르복실산디부틸과 같은 아조디카르복실산디-C1-C4알킬일 수 있고, 바람직하게는 아조디카르복실산디메틸 또는 아조디카르복실산디에틸이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 15 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우에는 필요에 따라 그것을 여과 제거하고 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출한후 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨후 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
Y 가 이탈기인 경우에는 불활성용매중, 염기존재하, 화합물 (Ⅱ) 에 상당하는 화합물 (Ⅳa) 을 반응시켜 화합물 (Ⅴa) 을 얻을 수 있다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르류와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류 또는 술폭시드류이고, 더욱 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드) 이다.
사용되는 염기는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨 또는 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4,-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 과 같은 유기아민류 ; 메틸리튬, 에틸리튬 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬디시클로헥실아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류, 알칼리금속수소화물류 또는 알칼리금속수산화물류이며, 더욱 바람직하게는 알칼리금속수소화물류 (특히 수산화나트륨) 이다.
그리고, 반응을 효과적으로 행하기 위해 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 30 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응액을 적절히 중화하고 불용물이 존재하는 경우에는 그것을 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하고 반응액에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
C 법 (반응식 C) 은 A 법에서의 화합물 (Ⅰ) 을 별도로 제조하는 방법이다.
제 C1 공정은 원하는 바에 따라 실시하는 공정으로서,
반응 (a) : 이속사졸고리 또는 R1에 함유되는 방향족환 등에 알킬기, 알콕시기 또는 카르복시기를 도입하는 반응,
반응 (b) : 이속사졸고리 또는 R1에 함유되는 방향족환 등에 히드록시알킬기를 도입하는 반응,
반응 (c) : 반응 (b) 에 의해 생성된 히드록시알킬기에 함유되는 히드록시기를 할로겐원자로 변환시키는 반응,
반응 (d) : 반응 (b) 에 의해 생성된 히드록시알킬기에 함유되는 히드록시기를 1,2-이탈 (β 이탈) 시키는 반응,
반응 (e) : 반응 (b) 에 의해 생성된 히드록시알킬기를 카르보닐기로 변환시키는 반응,
반응 (f) : 카르복시기를 에스테르화시키는 반응,
반응 (g) : 알콕시카르보닐기를 카르바모일기로 변환시키는 반응,
반응 (h) : 카르복시기를 카르바모일기로 변환시키는 반응,
반응 (i) : 카르바모일기를 시아노기로 변환시키는 반응,
반응 (j) : 방향고리상의 알콕시기를 수산기로 변환시키는 반응,
반응 (k) : 수산기 또는 아미노기를 아실화시키는 반응,
반응 (l) : 수산기 또는 아미노기를 아르알킬화시키는 반응,
반응 (m) : 니트로기를 아미노기로 변환시키는 반응, 및
반응 (n) : R3a 등에 함유되는 아미노기의 보호기를 제거하는 반응을 포함하여 적절히 순서를 변경하여 실시한다.
반응 (a) :
반응 (a) 에서의 이속사졸고리 또는 R1에 함유되는 방향환 등에 알킬기, 알콕시기 또는 카르복시기를 도입하는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 불활성용매중, 염기존재하, 할로게노C1-C6알칸, 디C1-C6알킬카아보네이트 또는 탄산가스 (바람직하게는 할로게노C1-C6알칸 또는 탄산가스) 를 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 할로게노C1-C6알칸은, 예컨대 염화메틸, 브롬화메틸, 요오드화메틸, 염화메틸, 요오드화에틸, 브롬화프로필, 요오드화부틸, 요오드화펜틸 또는 요오드화헥실일 수 있고, 바람직하게는 브롬화메틸 또는 요오드화메틸이며, 더욱 바람직하게는 요오드화메틸이다.
사용되는 디C1-C6알킬카아보네이트는, 예컨대 디메틸카아보네이트, 디에틸카아보네이트, 디프로필카아보네이트, 디이소프로필카아보네이트, 디부틸카아보네이트, 디-sec-부틸카아보네이트, 디-tert-부틸카아보네이트, 디펜틸카아보네이트 또는 디헥실카아보네이트일 수 있고, 바람직하게는 디메틸카아보네이트 또는 디에틸카아보네이트이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 디아민류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 헥사메틸아인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 술폭시드류이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 염기는, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화류 ; 메틸리튬, 에틸리튬, 부틸리튬 또는 sec-부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 또는 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알킬리튬류 (특히 부틸리튬) 또는 리튬알킬아미드류 (특히 리튬디이소프로필아미드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －100 ℃ 내지 30 ℃ 이고, 바람직하게는 －70 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 원하는 바에 따라 수층을 산성으로 한 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (b) :
반응 (b) 에서의 이속사졸고리 또는 R1에 함유되는 방향환 등에 히드록시알킬기를 도입하는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 불활성용매중에서 염기존재하, 알데히드류 또는 케톤류와 반응시킴으로써 행해진다.
알데히드류는 예컨대 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부틸알데히드, 이소부틸알데히드, 바렐알데히드, 이소바렐알데히드 또는 헥사알데히드와 같은 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄알카날일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4알카날이며, 더욱 바람직하게는 아세트알데히드이다.
케톤류는 예컨대 아세톤, 2-부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸-2-부타논, 2-헥사논, 3-헥사논, 3-메틸-2-펜타논, 4-메틸-2-펜타논 또는 3,3-디메틸-2-부타논과 같은 탄소수 3 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄의 알카논일 수 있고, 바람직하게는 아세톤, 2-부타논 또는 3-부타논이며, 더욱 바람직하게는 아세톤이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 디아민류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 헥사메틸아인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 술폭시드류이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 염기는, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 메틸리튬, 에틸리튬, 부틸리튬 또는 sec-부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 또는 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알킬리튬류 (특히 부틸리튬) 또는 리튬알킬아미드류 (특히 리튬디이소프로필아미드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －100 ℃ 내지 30 ℃ 이고, 바람직하게는 －70 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (c) :
반응 (c) 에서의 반응 (b) 에 의해 생성된 히드록시알킬기에 함유되는 히드록시기를 할로겐원자로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 불활성용매중에서 할로겐화수소산과 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 할로겐화수소산은 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산일 수 있고, 바람직하게는 염산이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 혹은 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 디옥산) 또는 에테르류와 물의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －50 ℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (d) :
반응 (d) 에서의 반응 (b) 에 의해 생성된 히드록시알킬기에 함유되는 히드록시기를 1,2-이탈 (β 이탈) 시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 불활성용매중에서 산과 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 산은, 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산 ; 혹은 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 또는 말레산과 같은 카르복실산일 수 있고, 바람직하게는 무기산 (특히 염산)이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 혹은 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 또는 에스테르류이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 디옥산) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 0 ℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 130 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (e) :
반응 (e) 에서의 반응 (b) 에 의해 생성된 히드록시알킬기를 카르보닐기로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 불활성용매중에서 산화제와 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 산화제는, 통상 산화반응에 사용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는데, 예컨대 과망간산칼륨, 이산화망간과 같은 산화망간류 ; 사산화루테늄과 같은 산화루테늄류 ; 산화은과 같은 은화합물 ; 크롬산칼륨, 크롬산-황산착체, 크롬산-피리딘착체와 같은 크롬산화합물, 암모늄세륨나이트레이트(CAN) 와 같은 세륨화합물 등의 무기금속산화제 ; DMSO 산화에 사용되는 시약류 (디메틸술폭시드와 시클로헥실카르보디이미드, 옥자릴클로리드, 무수아세트산 혹은 오산화인과의 착체 또는 피리딘-무수황산의 착체) ; N-브로모숙신산이미드와 같은 숙신산이미드류 ; 혹은 2,3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ) 과 같은 퀴논화합물 등의 유기산화제일 수 있고, 바람직하게는 무기금속산화제 또는 DMSO 산화에 사용되는 시약류이며, 더욱 바람직하게는 무기금속산화제 (특히 크롬산-피리딘착체) 이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류 또는 술폭시드류이며, 더욱 바람직하게는 할로겐화탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 30 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 30 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 산화제를 제거한후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (f) :
반응 (f) 에서의 카르복시기를 에스테르화시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대,
(1) 불활성용매중, 에스테르화제와 반응시키거나,
(2) 불활성용매중, 활성에스테르화제와 반응시켜 활성에스테르를 제조한 후, 불활성용매중에서 알콜과 반응시키거나, 또는
(3) 불활성용매중, 할로겐화제와 반응시켜 산할라이드를 제조한후, 불활성용매중에서 알콜과 반응시킴으로써 행해진다.
반응 (f1) 에서 사용되는 에스테르화제는, 일반적으로 유기합성화학 기술에서 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 디아조알칸 또는 트리알킬실릴디아조알칸일 수 있고, 바람직하게는 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판, 디아조부탄, 디아조펜탄 또는 디아조헥산과 같은 C1-C6디아조알칸 혹은 트리메틸실릴디아조메탄일 수 있고, 더욱 바람직하게는 C1-C4디아조알칸 또는 트리메틸실릴디아조메탄이며, 특히 바람직하게는 디아조메탄이다.
디아조C1-C6알칸을 사용한 반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 또는 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류 또는 상기 용매의 혼합용매이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르), 에스테르류 (특히 아세트산에틸) 또는 상기 용매의 혼합용매이다.
트리메틸실릴디아조메탄을 사용한 반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 펜탄올 또는 헥산올과 같은 알콜류 ; 혹은 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 및 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류로 이루어진 군에서 선택되는 용매와 상기 알콜류의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알콜류 (특히 메탄올) 또는 방향족탄화수소류 (특히 벤젠) 및 알콜류 (특히 메탄올) 의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 15 분 내지 2 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (f2) 에서 사용되는 활성에스테르화제는 일반적으로 유기합성화학 기술에서 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 클로로포름산에틸, N-히드록시삭신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시화합물 혹은 디피리딜디술피드와 같은 디술피드화합물일 수 있고, 활성에스테르화 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에 바람직하게 행해진다.
양반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소,, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 활성에스테르화 반응에서는 －70 ℃ 내지 150℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 활성에스테르화합물과 알콜류의 반응에서는 －20 ℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응에 필요한 시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 양반응 모두 통상 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (f3) 에서 사용되는 할로겐화제는, 일반적으로 유기합성화학 기술에서 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 옥자릴클로리드, 티오닐클로리드, 옥시염화인 또는 오염화인일수 있고, 바람직하게는 티오닐클로리드이다.
양반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소,, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 혹은 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 산할라이드화 반응에서는 －70 ℃ 내지 150℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 산할라이드와 알콜의 반응에서는 －20 ℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응에 필요한 시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 양반응 모두 통상 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (g) :
반응 (g) 에서의 알콕시카르보닐기를 카르바모일기로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 불활성용매중에서 암모니아가스 또는 진한 암모니아수를 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알콜류 ; N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 디아민류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 헥사메틸아인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 또는 알콜류이며, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (h) :
반응 (h) 에서의 카르복시기를 카르바모일기로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예컨대, 펩티드합성법에서의 통상적인 방법, 예컨대 아지드법, 활성에스테르법, 혼합 산무수물법 또는 축합법 (바람직하게는 혼합 산무수물법) 에 따라 불활성용매중에 암모니아와 축합시킴으로써 행해진다.
상기 방법에 있어서, 아지드법은 불활성용매중 (예를 들어 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드), 히드라진과, -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 에서 반응시킴으로써 얻어지는 아미노산 히드라지드를 아질산화합물과 반응시켜 아지드 화합물로 변환시킨 후 암모니아로 처리함으로써 행해진다.
사용되는 아질산화합물은, 예를 들어 아질산나트륨과 같은 알칼리금속아질산염 또는 아질산이소아밀과 같은 아질산알킬이다.
반응은, 바람직하게는 불활성용매중에서 행해지고, 사용되는 용매는, 예를 들어 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류 ; 혹은 N-메틸피롤리돈과 같은 피롤리돈류일 수 있고, 바람직한 것은 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
또한, 본 반응의 두 가지 공정 (아지드화 및 암모니아와의 반응) 은 통상적으로 하나의 반응액 중에서 행해진다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 의하여 변화되는데, 통상 아지드화의 공정은 -70 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 -50 ℃ 내지 0 ℃) 이고, 암모니아와의 반응은 -70 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 10 ℃) 이다.
반응에 필요한 시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상적으로 아지드화의 공정은 5 분 내지 3 시간 (바람직하게는 10 분 내지 1 시간) 이고, 암모니아와의 반응은 5 시간 내지 7 일간 (바람직하게는 10 시간 내지 5 일간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
활성에스테르법은 불활성용매중에서 활성에스테르화제와 반응시켜 활성에스테르를 제조한 후, 불활성용매중에서 암모니아와 반응시킴으로써 행해진다.
양반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 활성에스테르화제는, 예를 들어 N-히드록시삭신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시화합물 혹은 디피리딜디술피드와 같은 디술피드화합물일 수 있고, 활성에테르화 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에서 적절히 행해진다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 활성에스테르화반응에서는 -70 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 활성에스테르화합물과 암모니아의 반응에서는 -20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응에 필요한 시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 양 반응 모두 통상적으로 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
혼합 산무수물법은, 불활성용매중, 염기의 존재하에서 혼합 산무수물화제를 반응시켜 혼합 산무수물을 제조한 후, 불활성용매중에서 혼합 산무수물과 암모니아를 반응시킴으로써 행해진다.
혼합 산무수물을 제조하는 반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 혹은 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
혼합 산무수물화제는, 예를 들어 클로로포름산에틸 또는 클로로포름산이소부틸과 같은 할로게노포름산 C1-C4알킬, 피바로일클로리드와 같은 C1-C5알카노일할라이드 혹은 디에틸시아노인산 또는 디페닐시아노인산과 같은 C1-C4알킬 혹은 디 C6-C14아릴시아노인산일 수 있고, 바람직하게는 할로게노포름산 C1-C4알킬 (특히, 클로로포름산이소부틸) 이다.
사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 혹은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 와 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류 (특히 트리에틸아민) 이다.
혼합 산무수물를 제조하는 반응에 있어서의 반응온도는, 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -50 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
혼합 산무수물을 제조하는 반응에 있어서의 반응시간은, 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 20 시간 (바람직하게는 10 분 내지 10 시간) 이다.
혼합 산무수물과 암모니아의 반응에서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 디에틸렌에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 혹은 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
혼합 산무수물과 암모니아의 반응에 있어서의 반응온도는, 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -30 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃) 이다.
혼합 산무수물과 암모니아의 반응에 있어서의 반응시간은, 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 24 시간 (바람직하게는 10 분 내지 5 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
축합법은 불활성용매중, 축합제의 존재하에서 암모니아와 직접 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 축합제는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1-메틸-2-클로로-피리디늄요디드-트리에틸아민일 수 있고, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드이다.
본 반응은 상기 활성에스테르를 제조하는 반응과 동일한 조건하에서 행할 수 있다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (i) :
반응 (i) 에서의 카르바모일기를 시아노기로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예를 들어 불활성용매중, 탈수화제와 반응시켜 행해진다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸와 같은 에스테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 헥사메틸아인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 술폭시드류이고, 더욱 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 탈수화제는, 예를 들어 옥시염화인, 무수트리플루오로아세트산, 염화메탄술포닐, 염화파라톨루엔술포닐 또는 5 산화인일 수 있고, 바람직하게는 옥시염화인이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -30 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 용매를 증류시키고 반응액에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨후 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (j) :
반응 (j) 에서의 방향환상의 알콕시기를 수산기로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예를 들어 불활성용매중 염화알루미늄과 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 혹은 아세트산메틸 또는 아세트산에틸와 같은 에스테르류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 1 시간 내지 72 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 30 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 용매를 증류시키고 반응액에 물을 부어 원하는 바에 따라 중화시킨후 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨후 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (k) :
반응 (k) 에서의 수산기 또는 아미노기를 아실화시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예를 들어 불활성용매중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하) 에서 아실화제 (바람직하게는 알카노일할라이드, 포름산과 아세트산은 혼합 산무수물, 알칸카르복실산무수물, 아릴카르보닐할라이드 또는 아릴카르복실산무수물) 와 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 알카노일할라이드는, 예를 들어 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 부티릴클로라이드, 부티릴브로마이드, 이소부티릴클로라이드, 발레릴클로라이드, 피발로일클로라이드 또는 헥사노일클로라이드와 같은 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일할라이드일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4알카노일클로라이드이고, 더욱 바람직하게는 아세틸클로라이드이다.
사용되는 알칸카르복실산무수물은, 예를 들어 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수부탄산, 무수발레르산, 무수피발산, 무수펜탄산 또는 무수헥산산과 같은 탄소수 4 내지 12 개의 직쇄 또는 분지쇄 알칸카르복실산무수물일 수 있고, 바람직하게는 C4-C8알칸카르복실산무수물이고, 더욱 바람직하게는 무수아세트산이다.
사용되는 아릴카르보닐할라이드는, 예를 들어 벤조일클로라이드, 벤조일브로마이드, 플루오로벤조일클로라이드, 클로로벤조일클로라이드, 디클로로벤조일클로라이드, 톨루오일클로라이드, 아니소일클로라이드, 인데노일클로라이드, 인데노일브로마이드, 나프토일클로라이드, 나프토일브로마이드, 페난트레노일클로라이드 또는 안트라세노일클로라이드와 같은 C6-C10아릴카르복실산할라이드일 수 있고, 바람직하게는 벤조일클로라이드이다.
사용되는 아릴카르복실산무수물은, 예를 들어 무수벤조산, 무수플루오로벤조산, 무수클로로벤조산, 무수메틸벤조산, 무수메톡시벤조산, 무수인데닐카르복실산 또는 무수나프틸카르복실산과 같은 C6-C10아릴카르복실산무수물일 수 있고, 바람직하게는 무수벤조산이다.
사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 혹은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 와 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류 (특히 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘) 이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 혹은 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -50 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상적으로 5 분 내지 20 시간 (바람직하게는 10 분 내지 10 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (l) :
반응 (l) 에서의 수산기 또는 아미노기를 아르알킬화시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예를 들어 불활성용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하) 에서 아르알킬할라이드와 반응시킴으로써 행해진다.
사용되는 C6-C48아르알킬할라이드는, 예를 들어 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, 4-클로로벤질클로라이드, 4-클로로벤질브로마이드, 4-브로모벤질클로라이드, 4-브로모벤질브로마이드, 2,4-디플루오로벤질클로라이드, 2,4-디클로로벤질클로라이드, 2,4-디클로로벤질브로마이드, 4-메톡시벤질클로라이드, 4-메톡시벤질브로마이드, 트리틸클로라이드, 트리틸브로마이드, 디메톡시트리틸클로라이드 또는 α-나프틸디페닐메틸클로라이드와 같은, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 C6-C48아르알킬할라이드일 수 있고, 바람직하게는 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드이고, 더욱 바람직하게는 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드이다.
사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 와 같은 유기아민류 ; 메틸리튬, 에틸리튬 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 혹은 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬디시클로핵실아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속 탄산염류, 알칼리금속 수소화물류 또는 유기아민류이고, 더욱 바람직하게는 알칼리금속 탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리금속 수소화물류 (특히 수소화나트륨) 이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 혹은 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류 (특히 디메틸포름아미드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -50 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 24 시간 (바람직하게는 10 분 내지 5 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 원하는 바에따라 중화시킨 후 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (m) :
반응 (m) 에서의 니트로기를 아미노기로 변환시키는 반응은 유기합성화학에서 주지된 방법으로 행해진다. 예를 들어, 불활성용매중 아세트산 존재하에서 아연과 반응시킴으로써 행해진다.
사용돠는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알콜류 ; N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 디아민류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 헥사메틸아인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류 ; 혹은 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 물이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 중화시킨후 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
반응 (n) :
반응 (n) 에서의 R3a 등에 함유되는 아미노기의 보호기를 제거하는 반응은 상기 제 A3 공정과 동일한 조건하에서 행해진다.
또한, 본 발명의 출발원료 화합물인 화학식 (Ⅱ) 을 가지는 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다 [예를 들어, 케미칼 앱스트랙트, 제 74 권, 제 125521 쪽 (1970 년) [Chem Abstr., 74,125521 (1970).], 상꾜 겐뀨쇼 연보, 제 22 권, 제 215 쪽 (1970 년), 어그리컬쳐 앤드 바이올로지칼 케미스트리, 제 50 권, 제 1831 쪽 (1986 년) [Agric. Biol. Chem., EN. 50, 1831 (1986).], 카나디안 저널 오브 케미스트리, 제 48 권, 제 1371 쪽 (1970 년) [Can. J. Chem,. 48, 1371 (1970).], 일본 공개특허공보 소59-216881 호, 일본 특허공보 소43-14704 호 등].
또한, 화학식 (Ⅳ) 혹은 화학식 (Ⅳa) 을 가지는 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다 [예를 들어, 신세시스, 제 366 쪽 (1990 년) [Synthesis. 366 (1990).], 저널 오브 메디칼 케미스트리, 제 34 권, 제 1258 쪽 (1991 년) [J.Med. Chem,. 34, 1258 (1991).] ].
또한, 본 발명의 출발원료 화합물인 화합물 (Ⅱ) 은 공지된 화합물이거나,또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있는, 화학식 (Ⅵ), (Ⅹ) 또는 (ⅩⅢ) 을 가지는 화합물을 아래에 기재된 방법에 따라 반응시킴으로써 별도로 제조할 수도 있다.
상기 식중, R1, R2및 Z 는 전술한 바와 동일한 의의를 나타내고, R2a 는 R2에서의 특정 치환기군 (상기 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, C3-C10시클로알킬기, C3-C10시클로알케닐기, C2-C6알카노일기 및 C1-C6알콕시카르보닐기로 이루어진다) 을 나타내고, R4는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
R4에서의 알킬기는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 또는 2-에틸부틸기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
D 법 (반응식 D) 은, A 법 또는 B 법에서의 출발원료 화합물인 화합물 (Ⅱ) 를 제조하는 방법이다.
제 D1 공정은 화학식 (Ⅵ) 을 가지는 화합물을,
(a) 불활성용매중 활성에스테르화제와 반응시켜 활성에스테르를 제조한후, 불활성용매중 화학식 (Ⅶ) 을 가지는 화합물과 반응시키거나,
(b) 불활성용매중 할로겐화제와 반응시킨후 화합물 (Ⅶ) 과 반응시키거나, 또는
(c) 불활성용매중 산의 존재하에서 화합물 (Ⅶ) 과 반응시킴으로써 화학식 (Ⅷ) 을 가지는 화합물을 제조하는 공정이다.
제 D1a 공정 및 제 D1b 공정은, 각각 제 C1 공정에서의 반응 (f2) 및 반응 (f3) 과 동일한 조건하에서 행해진다.
제 D1c 공정에서 사용되는 산은 일반적으로 유기합성화학 기술에서 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산 등의 무기산 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산 ; 혹은 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 또는 말레산과 같은 카르복실산일 수 있고, 바람직하게는 무기산 (특히, 황산) 이다.
사용돠는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알콜류 혹은 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알콜류 (특히, 메탄올 또는 에탄올) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 24 시간 (바람직하게는 10 분 내지 5 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 용매를 증류 제거하는 것, 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 D2 공정은, 불활성용매중 화합물 (Ⅷ) 에 할로겐분자를 반응시켜 화학식 (Ⅸ) 를 가지는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 할로겐분자는, 예를 들어 염소분자 또는 브롬분자일 수 있으며, 바람직하게는 브롬분자이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알콜류 혹은 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히, 클로로포름 또는 사염화탄소) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -50 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 12 시간 (바람직하게는 10 분 내지 5 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응종료후, 용매를 증류 제거하는 것 또는 용매를 증류 제거한 잔류물에 물을 부어 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출한 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시키고 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 D3 공정은 불활성용매중 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하)에서 화합물 (Ⅸ) 에 히드록실아민 또는 히드록실아민의 무기산염 (바람직하게는 히드록실아민의 무기산염) 을 반응시켜 화합물 (Ⅱ) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 히드록실아민의 무기산염은, 예를 들어 불화수소산히드록실아민, 염산히드록실아민, 브롬화수소산히드록실아민, 요오드화수소산히드록실아민, 질산히드록실아민, 과염소산히드록실아민, 황산히드록실아민 또는 인산히드록실아민일 수 있고, 바람직하게는 염산히드록실아민이다.
E 법 (반응식 E) 은, A 법 또는 B 법에서의 출발원료 화합물인 화합물 (Ⅱ) 를 별도로 제조하는 방법이다.
제 E1 공정은 불활성용매중 염기 존재하에서 화합물 (Ⅹ) 를 화학식 (ⅩⅠ) 을 가지는 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (ⅩⅡ) 를 가지는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 혹은 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠) 또는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 이다.
사용되는 염기는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수산화물류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-브톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드류 ; 메틸메르캅탄나트륨 또는 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 와 같은 유기아민류 ;메틸리튬, 에틸리튬 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬디시클로헥실아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 리튬알킬아미드류 (특히, 리튬디이소프로필아미드) 또는 유기아민류 (특히, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 변화되는데, 통상 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -70 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 변화되는데, 통상 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 10 분 내지 24 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 용매를 증류시키고 반응액에 물을 부어 반응액을 약산성으로 만든 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 수득된 목적화합물은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
제 E2 공정은 불활성용매중 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하)에서, 화합물 (ⅩⅡ) 에 히드록실아민 또는 히드록실아민의 무기산염 (바람직하게는 히드록실아민의 무기산염) 을 반응시켜 화합물 (Ⅱ) 를 제조하는 공정으로서, 제 D3 공정과 동일한 조건하에서 행해진다.
F 법 (반응식 F) 은, E 법의 중간체 (ⅩⅡ) 에 있어서, R2가 할로겐원자, C1-C6알킬기, 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, C3-C10시클로알킬기, C3-C10시클로알케닐기, C2-C6알카노일기 또는 C1-C6알콕시카르보닐기인 화합물 (ⅩⅡa) 을 별도로 제조하는 방법이다.
제 F1 공정은, 불할성용매중 염기 존재하에서 화학식 (ⅩⅢ) 을 가지는 화합물을, 화학식 (ⅩⅣ) 을 가지는 화합물과 반응시킴으로써 화합물 (ⅩⅡa) 을 제조하는 공정으로서, 제 E1 공정과 동일한 조건하에서 행해진다.
본 발명의 이속사졸 유도체 (Ⅰ) 는 우수한 A 형 모노아민옥시다아제 저해작용을 가지며 또한 독성도 약하기때문에, 조울병, 파킨슨병, 알츠하이머형 치매 (알츠하이머병에 의거한 인지장해 등) 또는 뇌혈관성 치매 (뇌혈관성 치매에 의거한 인지장해 등) 등의 신경질환 (특히 조울병) 에 대한 치료약 또는 예방약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.
이하에서, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 나타내며 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물 번호 : 1)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸
트리페닐포스핀 (0.87 g) 을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 교반 하, 아조디카르복실산디에틸 (0.57 g) 을 적하하여 동일온도에서 10 분간 교반하였다. 3-히드록시-5-페닐이속사졸 (0.48 g) 및 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.48 g) 을 첨가하고, 빙냉 하에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압하 용매를 증류하여, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 ; 시클로헥산/아세트산에틸=4/1) 를 이용하여 정제하고는 이소프로필에테르로부터 결정화함으로써, 목적화합물 (0.63 g, 69 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 125 - 126 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3322, 1721, 1710, 1619 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 6.14 (1H, s), 7.43-7.51 (3H, m), 7.71-7.74 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.50 g) 에 4 규정염산/1,4-디옥산용액 (4.0 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 아세트산에틸로 세정하여 목적화합물 (0.39 g, 99 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 215 - 218 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3132, 2693, 2810, 2756, 1620, 1597, 1579;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 6.85 (1H, s), 7.51-7.57 (3H, m), 7.84-7.87 (2H, m), 8.25 (3H, brs).
실시예 2
3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 5)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-4-클로로-5-페닐이속사졸
4-클로로-3-히드록시-5-페닐이속사졸 (0.58 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.48 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.73 g, 72 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 115 - 116 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3346, 1720, 1709, 1616 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.61 (2H, q, J=5.1Hz), 4.42 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 7.46-7.53 (3H, m), 7.94-8.00 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-클로로-5-페닐이속사졸 (0.54 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.41 g, 93 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 204 - 207 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2971, 2905, 2848, 2775, 1606, 1575, 1534;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.31 (2H, t, J=5.1Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.59-7.67 (3H, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.27 (3H, brs).
실시예 3
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 143)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(4-클로로페닐)이속사졸
5-(4-클로로페닐)-3-히드록시아미노이속사졸 (0.58 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.48 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.69 g, 68 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 128 - 129 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3378, 1683, 1622 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 6.14 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.7Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸 (0.54 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.43 g, 98 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 218 - 223 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3135, 2998, 2809, 1618, 1603, 1594, 1575, 1567 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 6.91 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.7Hz), 7.89 (2H, d, J=8.7Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 4
3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 9)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-이소프로필-5-페닐이속사졸 (0.50 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.40 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.60 g, 69 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 98 - 99 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3386, 1686, 1642 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.29 (6H, d, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 3.06 (1H, q, J=6.8Hz), 3.60 (2H, q, J=5.1Hz), 4.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.85 (1H, brs), 7.42-7.50 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-페닐이속사졸 (0.50 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.39 g, 95 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 202 - 210 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2975, 2939, 1642, 1599, 1575 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.26 (6H, d, J=6.8Hz), 3.04 (1H, q, J=6.8Hz), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 7.50-7.64 (5H, m), 8.26 (3H, brs).
실시예 5
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-티에닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 535)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(2-티에닐)이속사졸
3-히드록시-5-(2-티에닐)이속사졸 (0.42 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.40 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.63 g, 82 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 129 - 130 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3323, 1708, 1694, 1618 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.34 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 6.05 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=5.1Hz, J=3.7Hz), 7.43-7.48 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-티에닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-티에틸)이속사졸 (0.05 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.37 g, 95 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 278 - 283 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3108, 3086, 2993, 2978, 2913, 1613, 1596;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.25 (2H, t, J=5.1Hz), 4.44 (2H, t, J=5.1Hz), 6.69 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=5.5Hz, J=3.7Hz), 7.71 (1H, d, J=3.7Hz), 7.84 (1H, d, J=5.5Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 6
3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-(2-티에닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 539)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(2-티에닐)이속사졸
4-클로로-3-히드록시-5-(2-티에닐)이속사졸 (0.50 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.40 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.57 g, 66 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 94 - 95 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3342, 1718, 1708, 1622 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.60 (2H, q, J=5.1Hz), 4.40 (2H, t, J=5.1Hz), 4.96 (1H, brs), 7.19 (1H, dd, J=5.2Hz, J=3.6Hz), 7.56 (1H, d, J=5.2Hz), 7.74 (1H, d, J=3.6Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-(2-티에닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-클로로-5-(2-티에틸)이속사졸 (0.40 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.31 g, 95 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 278 - 283 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3109, 2960, 2897, 1626, 1596, 1579 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.30 (2H, t, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 7.34 (1H, dd, J=5.1Hz, J=3.6Hz), 7.83 (1H, d, J=3.6Hz), 8.01 (1H, , J=5.1Hz), 8.26 (3H, brs).
실시예 7
3-(2-아미노에톡시)-5-(3-피리딜)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 1056)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(3-피리딜)이속사졸
3-히드록시-5-(3-피리딜)이속사졸 (0.41 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.40 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.50 g, 65 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 97 - 98 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3249, 3145, 1712, 1626 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 6.25 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=8.0Hz, J=4.9Hz), 8.04 (1H, d, J=8.0Hz), 8.64 (1H, d, J=4.9Hz), 8.97 (1H, s).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(3-피리딜)이속사졸 2염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(3-피리딜)이속사졸 (0.48 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.41 g, 92 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 222 - 227 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3096, 3068, 3043, 2967, 2886, 2813, 1641, 1597, 1539 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, q, J=5.1Hz), 4.48 (2H, t, J=5.1Hz), 7.11 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 8.38 (3H, brs), 8.46 (1H, d, J=8.0Hz), 8.79 (1H, d, J=5.1Hz), 9.21 (1H, s).
실시예 8
3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-(3-피리딜)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 1061)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-4-클로로-5-(3-피리딜)이속사졸
4-클로로-3-히드록시-5-(3-피리딜)이속사졸 (0.49 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.40 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.54 g, 63 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 76 - 77 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3353, 3248, 1754, 1721, 1709, 1616 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.47 (9H, s), 3.62 (2H, q, J=5.1Hz), 4.43 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 8.24 (1H, ddd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, J=1.5Hz), 8.72 (1H, dd, J=5.1Hz, 1.5Hz), 9.24 (1H, d, J=2.0Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-(3-피리딜)이속사졸 2염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-클로로-5-(3-피리딜)이속사졸 (0.40 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.35 g, 96 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 205 - 210 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3103, 3053, 2937, 2899, 2875, 2823, 2800, 1634, 1607, 1590, 1541 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.31 (2H, q, J=5.1Hz), 4.59 (2H, t, J=5.1Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 8.40 (1H, ddd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, J=1.5 Hz), 8.40 (3H, brs), 8.82 (1H, dd, J=5.1Hz, J=1.5Hz), 9.15 (1H, d, J=2.0Hz).
실시예 9
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-메톡시페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 357)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(2-메톡시페닐)이속사졸
트리페닐포스핀 (0.45 g) 을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고 빙냉 교반 하, 아조디카르복실산디에틸 (0.27 ㎖) 을 적하하여, 동일온도에서 30 분간 교반한 후, 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.20 g) 및 3-히드록시-5-(2-메톡시페닐)이속사졸 (0.22 g) 을 첨가하여 빙냉 하에서 10 분간 교반한 후 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1) 를 이용하여 정제함으로써 목적화합물 (0.33 g, 86 %) 을 무색의 고체로서 수득하였다.
융점 : 131 - 133 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3309, 1712, 1620 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.2Hz), 3.95 (3H, s), 4.36 (2H, t, J=5.2Hz), 4.96 (1H, brs), 6.43 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 7.06 (1H, t, J=7.8Hz), 7.41 (1H, ddd, J=7.8Hz, J=7.8Hz, J=1.7Hz), 7.91 (1H, dd, J=7.8Hz, J=1.7Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-메톡시페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-메톡시페닐)이속사졸 (0.31 g) 을 4규정염산/1,4-디옥산용액 (2.3 ㎖) 에 용해시켜 실온에서 30 분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 및 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.21 g, 84 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 160 - 162 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3000, 2959, 2837, 1621, 1614 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.25 (2H, t, J=5.1Hz, 3.94 (3H, s), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 6.56 (1H, s), 7.11 (1H, t, J=7.8Hz), 7.23 (1H, d, J=7.8Hz), 7.52 (1H, ddd, J=7.8Hz, J=7.8Hz, J=1.7Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.8Hz, J=1.7Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 10
3-(2-아미노에톡시)-5-(3-메톡시페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 363)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(3-메톡시페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(3-메톡시페닐)이속사졸 (0.22 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.20 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.31 g, 82 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점 : 89 - 90 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3312, 1710 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.35 (2H, t, J=5.2Hz), 4.93 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(3-메톡시페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(3-메톡시페닐)이속사졸 (0.29 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시키고 에탄올 및 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.19 g, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 180 - 182 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2995, 2976, 2914, 1591 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 3.84 (3H, s), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 6.88 (1H, s), 7.09-7.11 (1H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 8.28 (3H, brs).
실시예 11
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-메톡시페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 350)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(4-메톡시페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)이속사졸 (0.22 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.20 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.32 g, 84 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점 : 117 - 118 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3344, 1719, 1623 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.34 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95 (1H, brs), 6.02 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.66 (2H, d, J=8.9Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-메톡시페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-메톡시페닐)이속사졸 (0.30 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시키고 에탄올 및 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.17 g, 71 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 190 - 193 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2990, 2969, 2950, 2900, 1617 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.25 (2H, t, J=5.1Hz), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, t, J=5.1Hz), 6.69 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.9Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 12
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-클로로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 111)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(2-클로로페닐)이속사졸
5-(2-클로로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.23 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.20 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.35 g, 88 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점 : 125 - 127 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3333, 1710, 1697, 1618 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.96 (1H, brs), 6.59 (1H, s), 7.33-7.43 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.87-7.94 (1H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-클로로페닐)이속사졸 (0.33 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 이소프로판올을 사용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.20 g, 74 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 141 - 144 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3003, 2965, 1610 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.278 (2H, t, J=5.1Hz), 4.48 (2H, t, J=5.1Hz), 6.80 (1H, s), 7.52-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=7.5Hz, J=1.9Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.5Hz, J=1.9Hz), 8.27 (3H, brs).
실시예 13
3-(2-아미노에톡시)-5-(3-클로로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 125)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(3-클로로페닐)이속사졸
5-(3-클로로페닐)-3-히드록시-이속사졸 (0.23 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.20 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.34 g, 85 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점 : 117 - 119 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3385, 1685 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.2Hz), 4.36 (2H, t, J=5.2Hz), 4.93 (1H, brs), 6.16 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, s).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(3-클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(3-클로로페닐)이속사졸 (0.33 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 에탄올 및 이소프로판올의 혼합용매를 사용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.21 g, 78 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 204 - 208 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2996, 2980, 2920, 1619 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 6.98 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.22 (3H, brs).
실시예 14
3-(2-아미노에톡시)-4-메틸-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물 번호: 6)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-메틸-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.30 g) 을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, -70 ℃ 에서 n-부틸리튬/n-헥산용액 (1.56 M, 1.4 ㎖) 을 적하하여 10 분간 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸 (0.09 ㎖) 를 적하하여 10 분간 교반한 후, 0 ℃ 까지 승온시킨 후, 반응액을 얼음물중에 붓고, 인산-칼륨 수용액을 사용하여 용액의 pH 를 6 으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 4/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.29 g, 94 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점 : 118 - 120 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3334, 2974, 1719, 1708 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.12 (3H, s), 3.59 (2H, q, J=5.1Hz), 4.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 7.40-7.53 (3H, m), 7.69 (2H, d, J=7.9Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-메틸-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-메틸-5-페닐이속사졸 (0.29 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 메탄올 및 에탄올의 혼합용매를 사용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.18 g, 78 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 245 - 250 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3003, 2892, 1516 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.13 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 7.50-7.59 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=7.2Hz), 8.21 (3H, brs).
실시예 15
3-(2-아미노에톡시)-4-에틸-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 7)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-에틸-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.3 g) 과 요오드화에틸 (0.12 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.24 g, 73 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3460, 2980, 1713 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.21 (3H, t, J=7.5Hz), 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, q, J=7.5Hz), 3.59 (2H, q, J=5.2Hz), 4.38 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 7.37-7.51 (3H, m), 7.64-7.68 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-에틸-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-에틸-5-페닐이속사졸 (0.21 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 71 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 210 - 215 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2968, 2886, 1518 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, q, J=7.5Hz), 3.29 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 8.25 (3H, brs).
실시예 16
3-(2-아미노에톡시)-5-페닐-4-프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 8)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐-4-프로필이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.3 g) 과 요오드화프로필 (0.29 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.22 g, 65 %) 을 무색의 유상물질로서서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3460, 2966, 1713 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz), 3.58 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 7.43-7.53 (3H, m), 7.65-7.68 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-페닐-4-프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐-4-프로필이속사졸 (0.18 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.10 g, 71 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 119 - 121 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2960, 2933, 2872, 1518 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.7Hz), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 7.50-7.59 (3H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
실시예 17
3-(2-아미노에톡시)-4-부틸-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 10)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-부틸-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.3 g) 과 요오드화부틸 (0.17 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.23 g, 66 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3460, 2962, 1713 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.63 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.53 (2H, t, J=7.6Hz), 3.58 (2H, q, J=5.3Hz), 4.38 (2H, t, J=5.3Hz), 4.90 (1H, brs), 7.42-7.51 (3H, m), 7.65-7.68 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-부틸-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-부틸-5-페닐이속사졸 (0.20 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 75 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 104 - 106 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3006, 2963, 2951, 2931, 2869, 1516 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27-1.37 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 8.23 (3H, brs).
실시예 18
3-(2-아미노에톡시)-4-헥실-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1388)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-헥실-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.4 g) 과 요오드화헥실 (0.23 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.31 g, 61 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3387, 2936, 1715 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=6.6Hz), 1.23-1.42 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.7Hz), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 7.40-7.51 (3H, m), 7.65-7.68 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-헥실-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-헥실-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 81 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 99 - 101 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2954, 2930, 1515 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.83 (3H, t, J=6.9Hz), 1.18-1.32 (6H, m), 1.48-1.55 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7Hz), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 7.50-7.59 (3H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 8.16 (3H, brs).
실시예 19
3-(2-아미노에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1408)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (2.00 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, -70 ℃ 에서 부틸리튬 (1.56 M 헥산용액, 9.3 ㎖) 을 적하하여 10 분간 교반하였다. 이어서, 탄산가스를 10 분간 버블시킨 후, 0 ℃ 까지 승온시켰다. 반응액을 얼음물중에 붓고, 인산-칼륨 수용액을 사용하여 용액의 pH 를 6 으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 에테르로 세정함으로써, 목적화합물 (2.18 g, 95 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2982, 1706 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.38 (9H, s), 3.38 (2H, q, J=5.7Hz), 4.29 (2H, t, J=5.7Hz), 7.01 (1H, brs), 7.51-7.62 (3H, m), 7.84-7.91 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸 (0.12 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.06 g, 60 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 180 - 183 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3149, 2873, 2820, 1755, 1709 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.30 (2H, t, J=5.3Hz), 4.54 (2H, t, J=5.3Hz), 7.54-7.65 (3H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 8.22 (3H, brs).
실시예 20
3-(2-아미노에톡시)-4-카르바모일-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1414)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르바모일-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸 (0.6 g) 을 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 교반하, 카르보닐디이미다졸 (0.31 g) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응용액에 암모니아수 (1 ㎖) 를 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 목적화합물 (0.60 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3439, 3371, 3149, 1694, 1680 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.39 (9H, s), 3.39 (2H, q, J=5.0Hz), 4.30 (2H, t, J=5.0Hz), 7.38 (1H, brs), 7.51-7.57 (3H, m), 7.71 (1H, brs), 7.91-7.94 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-카르바모일-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르바모일-5-페닐이속사졸 (0.22 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 72 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 225 - 230 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3407, 3213, 2963, 2878, 1662 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.32 (2H, t, J=4.9Hz), 4.54 (2H, t, J=4.9Hz), 7.52-7.60 (4H, m), 7.77 (1H, brs), 7.92-7.94 (2H, m), 8.29 (3H, brs).
실시예 21
3-(2-아미노에톡시)-4-시아노-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1406)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-시아노-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르바모일-5-페닐이속사졸 (0.38 g) 을 디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, 5 ℃ 에서 옥시염화인 (0.11 ㎖) 을 적하한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.28 g, 78 %) 을 무색의 고체로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3384, 2237, 1690, 1680 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.47 (9H, s), 3.61 (2H, q, J=5.2Hz), 4.43 (2H, t, J=5.2Hz), 4.97 (1H, brs), 7.52-7.64 (3H, m), 8.01-8.05 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-시아노-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-시아노-5-페닐이속사졸 (0.25 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 65 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 200 - 205 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2967, 2236, 1611 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.32 (2H, t, J=5.1Hz), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 7.68-7.76 (3H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.29 (3H, brs).
실시예 22
3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시카르보닐-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1412)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-메톡시카르보닐-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 을 메탄올 및 벤젠의 혼합용액 (1 : 5, 10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 하, 트리메틸실릴디아조메탄 (0.6 ㎖, 2.0 M 헥산용액) 을 적하한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.17 g, 81 %) 을 무색의 고체로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3355, 1725, 1691 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.62 (2H, q, J=5.1Hz), 3.85 (3H, s), 4.43 (3H, t, J=5.1Hz), 5.03 (1H, brs), 7.46-7.54 (3H, m), 7.87-7.91 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시카르보닐-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-메톡시카르보닐-5-페닐이속사졸 (0.16 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.08 g, 62 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 195 - 198 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3148, 2870, 2848, 2821, 1708 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.30 (2H, t, J=5.2Hz), 3.77 (3H, s), 4.54 (2H, t, J=5.2Hz), 7.56-7.66 (3H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 8.24 (3H, brs).
실시예 23
3-(2-아미노에톡시)-4-메틸아미노카르보닐-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1416)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-메틸아미노카르보닐-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-카르복시-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 과 메틸아민 (30 % 메탄올용액, 0.12 ㎖) 을 실시예 20(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.18 g, 87 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3405, 3369, 1677 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.45 (9H, s), 2.97 (3H, d, J=5.0Hz), 3.64 (2H, q, J=5.1Hz), 4.44 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 7.30 (1H, brs), 7.46-7.50 (3H, m), 8.05-8.09 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-메틸아미노카르보닐-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-메틸아미노카르보닐-5-페닐이속사졸 (0.17 g) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.08 g, 57 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 223 - 226 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3102, 2935, 2879, 1646 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.78 (3H, d, J=4.4Hz), 3.32 (2H, t, J=4.8Hz), 4.53 (2H, t, J=4.8Hz), 7.51-7.60 (3H, m), 7.89-7.92 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=4.4Hz), 8.31 (3H, brs).
실시예 24
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 148)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸 (0.25 g) 과 요오드화메틸 (0.06 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.23 g, 89 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3344, 2980, 1682 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.10 (3H, s), 3.58 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이속사졸 (0.22 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.09 g, 50 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 248 - 253 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3020, 2991, 2884, 1513 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.12 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz), 8.23 (3H, brs).
실시예 25
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-에틸이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 149)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-에틸이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸 (0.4 g) 과 요오드화에틸 (0.11 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.26 g, 61 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3460, 2980, 1713 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.20 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 2.54 (2H, q, J=7.4Hz), 3.59 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 7.45 (2H, d, J=8.5Hz), 7.59 (2H, d, J=8.5Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-에틸이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-에틸이속사졸 (0.22 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 72 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 217 - 220 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2972, 2892, 1515 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.14 (3H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, q, J=7.5Hz), 3.28 (2H, t, J=5.2Hz), 4.46 (2H, t, J=5.2Hz), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 8.20 (3H, brs).
실시예 26
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 150)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-프로필이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸 (0.4 g) 과 요오드화프로필 (0.14 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.21 g, 47 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3392, 2963, 1685 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.96 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.57-1.69 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.6Hz), 3.58 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.87 (1H, brs), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-프로필이속사졸 (0.19 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 81 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 146 - 149 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2958, 2871, 2829, 1516 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.59 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.3Hz), 3.28 (2H, t, J=5.2Hz), 4.45 (2H, t, J=5.2Hz), 7.63 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72 (2H, d, J=8.7Hz), 8.21 (3H, brs).
실시예 27
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-메틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 260)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-메틸페닐)-4-이속사졸
3-히드록시-5-(4-메틸페닐)이속사졸 (1.5 g) 과 2-((N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (1.5 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (2.2 g, 82 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3375, 3356, 3332, 1719, 1684 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 6.09 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.1Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-메틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-메틸페닐)이속사졸 (0.3 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.16 g, 67 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 215 - 220 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2993, 2979, 1622 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.37 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=5.0Hz), 4.44 (2H, t, J=5.0Hz), 6.76 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1Hz), 8.26 (3H, brs).
실시예 28
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 332)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.15 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.26 g, 81 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3376, 1679, 1608 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.92 (1H, brs), 6.25 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8.2Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 (0.24 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.14 g, 70 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 226 - 232 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2993, 2965, 2914, 1608 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 7.07 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3Hz), 8.26 (3H, brs).
실시예 29
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 66)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸
5-(4-플루오로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.06 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.06 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.08 g, 74 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3375, 1682 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 6.09 (1H, s), 7.15 (2H, t, J=8.6Hz), 7.71 (2H, dd, J=8.6Hz, J=5.3Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸 (0.05 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.02 g, 56 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 232 - 238 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2993, 2978, 2911, 1621 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.0Hz), 4.44 (2H, t, J=5.0Hz), 6.84 (1H, s), 7.40 (2H, t, J=8.8Hz), 7.93 (2H, dd, J=8.8Hz, J=5.3Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 30
3-(2-아미노에톡시)-5-(1-나프틸)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 475)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-나프틸)이속사졸
3-히드록시-5-(1-나프틸)이속사졸 (0.20 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.17 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.30 g, 89 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3318, 1712 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.47 (9H, s), 3.61 (2H, q, J=5.3Hz), 4.42 (2H, t, J=5.3Hz), 4.97 (1H, brs), 6.25 (1H, s), 7.52-7.61 (3H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 7.90-7.99 (2H, m), 8.27-8.31 (1H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(1-나프틸)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(1-나프틸)이속사졸 (0.28 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.18 g, 78 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 201 - 205 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3002, 2968, 2913, 1602 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.31 (2H, t, J=5.1Hz), 4.52 (2H, t, J=5.1Hz), 6.83 (1H, s), 7.63-7.70 (3H, m), 7.87-7.89 (1H, m), 8.07-8.25 (3H, m), 8.30 (3H, brs).
실시예 31
3-(2-아미노에톡시)-4-브로모-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1357)
(a) 4-브로모-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸
4-브로모-3-히드록시-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.15 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.26 g, 81 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3352, 2976, 1719, 1709 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.47 (9H, s), 3.61 (2H, q, J=5.1Hz), 4.41 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 7.47-7.55 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-브로모-5-페닐이속사졸 염산염
4-브로모-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.24 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 65 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 192 - 198 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2991, 2921, 2894, 1614, 1594, 1574 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.32 (2H, t, J=5.1Hz), 4.54 (2H, t, J=5.1Hz), 7.60-7.66 (3H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 8.19 (3H, brs).
실시예 32
3-(2-아미노에톡시)-4-요오드-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1359)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-요오드-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-요오드-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.12 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.22 g, 73 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3328, 2977, 1696 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.47 (9H, s), 3.61 (2H, q, J=5.2Hz), 4.41 (2H, t, J=5.2Hz), 4.97 (1H, brs), 747-7.55 (3H, m), 7.99-8.06 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-요오드-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-요오드-5-페닐이속사졸 (0.20 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 71 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 201 - 206 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2961, 2912, 1591 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.30 (2H, t, J=5.3Hz), 4.51 (2H, t, J=5.3Hz), 7.58-7.64 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m), 8.22 (3H, brs).
실시예 33
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1618)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.17 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.26 g, 77 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3326, 2973, 1713, 1697, 1623 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.27 (6H, d, J=6.9Hz), 1.46 (9H, s), 2.95 (1H, qq, J=6.9Hz, J=6.9Hz), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 6.09 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.3Hz), 7.65 (2H, d, J=8.3Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸 (0.25 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.11 g, 55 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 162 - 166 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3000, 2959, 2924, 1623, 1604 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 2.96 (1H, qq, J=6.9Hz, J=6.9Hz), 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.44 (2H, t, J=5.1Hz), 6.77 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz), 7.77 (2H, d, J=8.2Hz), 8.20 (3H, brs).
실시예 34
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-메틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 224)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-메틸페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(2-메틸페닐)이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.2 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.31 g, 86 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3315, 1710, 1619 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.57 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95 (1H, brs), 6.06 (1H, s), 7.19-7.39 (3H, m), 7.65-7.69 (1H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-메틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-메틸페닐)이속사졸 (0.30 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.18 g, 75 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 165 - 167 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2996, 2976, 2911, 1613 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.46 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=5.2Hz), 4.46 (2H, t, J=5.2Hz), 6.59 (1H, s), 7.34-7.46 (3H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 8.21 (3H, brs).
실시예 35
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-페닐페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 368)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-페닐페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-페닐페닐)이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.15 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.22 g, 69 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3345, 1694 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 6.18 (1H, s), 7.37-7.51 (3H, m), 7.61-7.70 (4H, m), 7.79-7.82 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-페닐페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-페닐페닐)이속사졸 (0.2 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.1 g, 63 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 212 - 218 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2996, 2966, 2909, 1619, 1602 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 6.90 (1H, s), 7.41-7.55 (3H, m), 7.74-7.76 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m), 7.94-7.96 (2H, m), 8.18 (3H, brs).
실시예 36
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-페녹시페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1632)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-페녹시페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-페녹시페닐)이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.14 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.23 g, 74 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3331, 1720 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.2Hz), 4.34 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95 (1H, brs), 6.06 (1H, s), 7.02-7.08 (4H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-페녹시페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-페녹시페닐)이속사졸 (0.18 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.1 g, 67 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 207 - 213 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3000, 2959, 2909, 1625 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.43 (2H, t, J=5.1Hz), 6.76 (1H, s), 7.10-7.14 (4H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.18 (3H, brs).
실시예 37
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 296)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 (0.3 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.23 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.36 g, 74 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3457, 2983, 1712 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.58 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.96 (1H, brs), 6.21 (1H, s), 7.56-7.69 (2H, m), 7.75-7.82 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸 (0.35 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.22 g, 76 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 118 - 122 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2996, 2917, 1622 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 6.63 (1H, s), 7.79-7.89 (3H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.22 (3H, brs).
실시예 38
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-히드록시페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1674)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-히드록시페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-히드록시페닐)이속사졸 (0.1 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.1 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 67 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3331, 3247, 1698, 1666, 1645, 1619 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.38 (9H, s), 3.32 (2H, q, J=5.6Hz), 4.17 (2H, t, J=5.6Hz), 6.53 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 8.98 (1H, brs).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-히드록시페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-히드록시페닐)이속사졸 (0.12 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.05 g, 56 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 240 - 245 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3145, 3056, 1620 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.24 (2H, t, J=5.1Hz), 4.41 (2H, t, J=5.1Hz), 6.58 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 8.13 (3H, brs).
실시예 39
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 170)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸
5-(2,4-디클로로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.17 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.26 g, 81 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3386, 1681, 1606 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.94 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=8.5Hz, J=2.1Hz), 7.53 (1H, d, J=2.1Hz), 7.85 (1H, d, J=8.5Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 (0.24 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 60 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 192 - 195 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3069, 3005, 2967, 1611 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 6.84 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=8.7Hz, J=2.1Hz), 7.89 (1H, d, J=2.1Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7Hz), 8.20 (3H, brs).
실시예 40
3-(2-아미노에톡시)-5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1604)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸
5-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.3 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.23 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.41 g, 85 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3369, 1687 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.91 (1H, brs), 6.16 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.80 (1H, s).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸 (0.4 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.22 g, 67 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 202 - 210 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2993, 2977, 2915, 1617 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 7.02 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.9Hz), 7.85 (1H, d, J=8.9Hz), 8.17 (4H, brs).
실시예 41
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,3-디클로로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1526)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,3-디클로로페닐)이속사졸
5-(2,3-디클로로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.3 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.23 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.37 g, 77 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3381, 1688, 1607 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 6.60 (1H, s), 7.34 (1H, t, J=7.9Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.9Hz, J=1.4Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.9Hz, J=1.4Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.9Hz, J=1.4Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,3-디클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,3-디클로로페닐)이속사졸 (0.36 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.20 g, 67 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 183 - 186 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3010, 2979, 2908, 1604 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.48 (2H, t, J=5.1Hz), 6.87 (1H, s), 7.57 (1H, t, J=7.8Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.19 (3H, brs).
실시예 42
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 188)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,6-디클로로페닐)이속사졸
5-(2,6-디클로로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.3 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.23 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.31 g, 65 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3358, 1703, 1626 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.39 (2H, t, J=5.1Hz), 4.96 (1H, brs), 6.11 (1H, s), 7.32-7.44 (3H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (0.16 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.07 g, 54 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 148 - 151 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3005, 2966, 2935, 1631 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.27 (2H, t, J=5.0Hz), 4.47 (2H, t, J=5.0Hz), 6.69 (1H, s), 7.61-7.71 (3H, m), 8.15 (3H, brs).
실시예 43
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 93)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸
5-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시이속사졸 (0.3 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.27 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.44 g, 85 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3382, 1694 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.1Hz), 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.93 (1H, brs), 6.30 (1H, s), 6.90-7.05 (2H, m), 7.85-7.94 (1H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸 (0.42 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.32 g, 94 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 226 - 232 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2997, 298O, 2922, 1626 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 6.63 (1H, s), 7.29-7.34 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.21 (3H, brs).
실시예 44
3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로에틸)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1390)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시에틸)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.8 g) 을 테트라히드로푸란 (16 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, -70 ℃ 에서 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 3.7 ㎖) 을 적하하여 10 분간 교반하였다. 아세토알데히드 (0.22 ㎖) 를 적하한 후, 10 분간 교반하여 0 ℃ 까지 승온시킨 후, 반응액을 얼음물중에 붓고, 인산-칼륨 수용액을 사용하여 용액의 pH 를 6 으로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.90 g, 98 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3602, 3459, 2982, 1712 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.45 (9H, s), 1.60 (3H, d, J=6.7Hz), 2.64 (1H, brs), 3.58 (2H, q, J=5.0Hz), 4.39 (2H, t, J=5.0Hz), 4.90-5.10 (2H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.64-7.6 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로에틸)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시에틸)-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 75 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 200 - 204 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2975, 1640 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.86 (3H, d, J=7.0Hz), 3.27 (2H, t, J=5.2Hz), 4.52 (2H, t, J=5.2Hz), 5.46 (1H, q, J=7.0Hz), 7.60-7.68 (3H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
실시예 45
4-아세틸-3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1410)
(a) 4-아세틸-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시에틸)-5-페닐이속사졸 (0.3 g) 을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 중크롬산피리듐 (0.49 g) 을 첨가하여 동일온도에서 24 시간 교반하였다. 반응종료후, 불용물을 여과제거하고, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.26 g, 87 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3359, 1685 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.47 (9H, s), 2.51 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=5.2Hz), 4.48 (2H, t, J=5.2Hz), 4.87 (1H, brs), 7.40-7.63 (3H, m), 7.93-7.96 (2H, m).
(b) 4-아세틸-3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염
4-아세틸-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 75 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 150 - 152 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3006, 2909, 1682 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.52 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=5.0Hz), 4.59 (2H, t, J=5.0Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.30 (3H, brs).
실시예 46
3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로페닐-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1394)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시이소프로필)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.8 g) 을 테트라히드로푸란 (16 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, -70 ℃ 에서 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 3.7 ㎖) 을 적하한 후, 10 분간 동일온도에서 교반하였다. 이어서, 아세톤 (0.3 ㎖) 을 적하하여 10 분간 교반한 후 0 ℃ 까지 승온시켰다. 반응액을 얼음물중에 붓고, 인산-칼륨 수용액을 사용하여 용액의 pH 를 6 으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.42 g, 44 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3460, 2982, 2936, 1713 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.50 (6H, s), 2.52 (1H, brs), 3.60 (2H, q, J=5.3Hz), 4.41 (2H, t, J=5.3Hz), 4.87 (1H, brs), 7.41-7.49 (3H, m), 7.52-7.56 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로페닐-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시이소프로필)-5-페닐이속사졸 (0.13 g) 을 4규정염산/1,4-디옥산용액 (10 ㎖) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 방랭시킨 후, 용매를 감압하 증류시켜 수득된 잔류물을 아세트산에틸로 세정함으로써, 목적화합물 (0.10 g, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 130 - 133 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2974, 1591, 1572 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.95 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=5.2Hz), 4.48 (2H, t, J=5.2Hz), 5.23 (1H, s), 5.33 (1H, s), 7.53-7.58 (3H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
실시예 47
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-니트로페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1660)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-니트로페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-니트로페닐)이속사졸 (0.64 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.55 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.86 g, 80 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3385, 1681 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.2H), 4.38 (2H, t, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 6.33 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 8.33 (2H, d, J=8.6Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-니트로페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시-5-(4-니트로페닐)이속사졸 (0.28 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 52 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 216 - 220 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2994, 2977, 2913, 1620, 1608 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 7.16 (1H, s), 8.15 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (3H, brs), 8.39 (2H, d, J=8.9Hz).
실시예 48
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-아미노페닐)이속사졸 2염산염 (예시화합물번호 : 1702)
(a) 5-(4-아미노페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-니트로페닐)이속사졸 (0.55 g) 을 아세트산 및 물의 혼합용매 (9:1, 5.5 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 아연말 (0.55 g) 을 첨가한 후, 동일온도에서 2 시간 교반하였다. 반응종료후, 아연말을 여과제거하여 여과액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.45 g, 90 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1:3391, 3378, 3300, 1712, 1615 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.55 (2H, q, J=5.1Hz), 4.00 (2H, brs), 4.33 (2H, t, J=5.1Hz), 4.96 (1H, brs), 5.94 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-아미노페닐)이속사졸 2염산염
5-(4-아미노페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸 (0.25 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로서, 목적화합물 (0.15 g, 65 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 242 - 248 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3039, 2939, 2584, 1625, 1597 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.25 (2H, t, J=5.0Hz), 4.21 (2H, brs), 4.42 (2H, t, J=5.0Hz), 6.56 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=8.3Hz), 7.65 (2H, d, J=8.3Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 49
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-벤조일아미노페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1716)
(a) 5-(4-벤조일아미노페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸
5-(4-아미노페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸 (0.1 g) 을 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, 5 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.05 ㎖), 이어서 벤조일클로라이드 (0.04 ㎖) 를 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.08 g, 62 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3375, 1712 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.96 (1H, brs), 6.12 (1H, s), 7.52-7.61 (3H, m), 7.72-7.80 (4H, m), 7.87-7.95 (3H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-벤조일아미노페닐)이속사졸 염산염
5-(4-벤조일아미노페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸 (0.07 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로서, 목적화합물 (0.04 g, 68 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 242 - 248 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3322, 2959, 2910, 1645, 1621 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.44 (2H, t, J=5.1Hz), 6.75 (1H, s), 7.53-7.65 (3H, m), 7.83-8.00 (6H, m), 8.20 (3H, brs), 10.55 (1H, s).
실시예 50
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-메틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1576)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-메틸페닐)이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 (0.3 g) 과 요오드화메틸 (0.08 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.14 g, 45 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3342, 1710 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H ,s), 2.56 (3H, s), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 7.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, d, J=8.5Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-메틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-메틸페닐)이속사졸 (0.13 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.06 g, 55 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 197 - 200 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3130, 2969, 2897, 1607 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.52 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 6.82 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.5Hz), 7.71 (1H, d, J=8.5Hz), 8.17 (3H, brs).
실시예 51
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-에틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1590)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-에틸페닐)이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)이속사졸 (0.3 g) 과 요오드화에틸 (0.1 ㎖) 을 실시예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.25 g, 78 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3342, 1702 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.21 (3H, t, J=7.5Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (2H, q, J=7.5Hz), 3.57 (2H, q, J=5.1Hz), 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.65 (1H, d, J=8.5Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-에틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로-3-에틸페닐)이속사졸 (0.23 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.14 g, 74 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 173 - 176 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2970, 2935, 2876, 1608 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.16 (3H, t, J=7.4Hz), 3.00 (2H, q, J=7.4Hz), 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 6.82 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=8.4Hz), 8.21 (3H, brs).
실시예 52
5-(4-아세톡시페닐)-3-(2-아미노에톡시)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1688)
(a) 5-(4-아세톡시페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-히드록시페닐)이속사졸 (0.15 g) 을 테트라히드로푸란 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, 5 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.07 ㎖), 이어서 염화아세틸 (0.04 ㎖) 를 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 71 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3345, 1696 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.56 (2H, q, J=5.2Hz), 4.35 (2H, t, J=5.2Hz), 4.94 (1H, brs), 6.12 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz).
(b) 5-(4-아세톡시페닐)-3-(2-아미노에톡시)이속사졸 염산염
5-(4-아세톡시페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸 (0.1 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로서, 목적화합물 (0.05 g, 63 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 202 - 212 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2996, 2977, 2912, 1755, 1621 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.30 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 6.84 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 8.22 (3H, brs).
실시예 53
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-벤질옥시페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1646)
(a) 5-(4-벤질옥시페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-히드록시페닐)이속사졸 (0.2 g) 을 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, 5 ℃ 에서 55% 수소화나트륨 (유성, 0.03 g) 을 첨가하여 동일온도에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 브롬화벤질 (0.08 ㎖) 을 적하하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (0.14 g, 54 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3338, 1698 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.0Hz), 4.34 (2H, t, J=5.0Hz), 4.94 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 6.02 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.7Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-벤질옥시페닐)이속사졸 염산염
5-(4-벤질옥시페닐)-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)이속사졸 (0.13 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로서, 목적화합물 (0.07 g, 64 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 205-210 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2997, 2966, 2912, 1621, 1604 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.25 (2H, t, J=5.1Hz), 4.43 (2H, t, J=5.1Hz), 5.19 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=9.0Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=9.0Hz), 8.21 (3H, brs).
실시예 54
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-푸릴)-4-이소프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 510)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-푸릴)-4-이소프로필이속사졸
5-(2-푸릴)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.18 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.29 g, 83 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3317, 2985, 1690 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.28 (6H, d, J=7.2Hz), 1.46 (9H, s), 3.33 (1H, qq, J=7.2Hz, J=7.2Hz), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.84 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J=3.4Hz, J=1.8Hz), 6.80 (1H, d, J=3.4Hz), 7.55 (1H, d, J=1.8Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-푸릴)-4-이소프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-푸릴)-4-이소프로필이속사졸 (0.27 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.17 g, 77 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 137 - 139 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2972, 2898, 1560, 1513 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.26 (6H, d, J=7.0Hz), 3.24 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.28 (2H, t, J=5.2Hz), 4.44 (2H, t, J=5.2Hz), 6.73 (1H, dd, J=3.4Hz, J=1.8Hz), 7.01 (1H, d, J=3.4Hz), 7.97 (1H, d, J=1.8Hz), 8.21 (3H, brs).
실시예 55
3-(2-아미노에톡시)-4-(tert-부틸)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 13)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(tert-부틸)-5-페닐이속사졸
4-(tert-부틸)-3-히드록시-5-페닐이속사졸 (0.15 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.12 g) 를 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.16 g, 64 %) 을 무색의 분말로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3374, 2974, 1683 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.18 (9H, s), 1.46 (9H, s), 3.60 (2H, q, J=5.2Hz), 4.38 (2H, t, J=5.2Hz), 4.85 (1H, brs), 7.36-7.55 (5H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(tert-부틸)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(tert-부틸)-5-페닐이속사졸 (0.14 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.09 g, 82 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 230 - 234 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2961, 2910, 2890, 1516 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.16 (9H, s), 3.30 (2H, t, J=5.3Hz), 4.46 (2H, t, J=5.3Hz), 7.44-7.57 (5H, m), 8.20 (3H, brs).
실시예 56
3-(2-아미노에톡시)-4-시클로프로필-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1400)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-시클로프로필-5-페닐이속사졸
4-시클로프로필-3-히드록시-5-페닐이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.18 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.25 g, 74 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3369, 1692, 1536, 1520 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.66-0.75 (2H, m), 0.88-0.95 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67-1.73 (1H, m), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 7.40-7.51 (3H, m), 7.84-7.87 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-시클로프로필-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-시클로프로필-5-페닐이속사졸 (0.15 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.06 g, 49 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 180 - 182 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2919, 2851, 1713, 1519 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.68-0.76 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 3.27 (2H, t, J=5.2Hz), 4.44 (2H, t, J=5.2Hz), 7.51-7.60 (3H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
실시예 57
3-(2-아미노에톡시)--5-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 176)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸
5-(2,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸 (0.06 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.04 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.078 g, 86 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3460, 2975, 2936, 1713 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.18 (6H, d, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.69 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.59 (2H, q, J=5.2Hz), 4.38 (2H, t, J=5.2Hz), 4.85 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.3Hz, J=1.9Hz), 7.52 (1H, d, J=1.9Hz).
(b)3-(2-아미노에톡시-5-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 (0.07 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.04 g, 68 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 171 - 173 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2968, 2934, 2875, 1514 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.13 (6H, d, J=7.0Hz), 2.69 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.29 (2H, t, J=5.3Hz), 4.46 (2H, t, J=5.3Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.5Hz, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J=2.0Hz), 8.18 (3H, brs).
실시예 58
3-(2-아미노에톡시)-5-(2-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 117)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸
5-(2-클로로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸 (0.13 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.1 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.15 g, 72 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3382, 2974, 1691 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 1.46 (9H, s), 2.71 (1H, qq, J=6.9Hz, J=6.9Hz), 3.60 (2H, q, J=5.2Hz), 4.39 (2H, t, J=5.2Hz), 4.87 (1H, brs), 7.34-7.51 (4H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 (0.13 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.08 g, 73 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 143 - 145 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2970, 2937, 2896, 2879, 1513 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.13 (6H, d, J=7.0Hz), 3.69 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.29 (2H, t, J=5.2Hz), 4.47 (2H, t, J=5.2Hz), 7.50-7.68 (4H, m), 8.24 (3H, brs).
실시예 59
3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 151)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸
5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸 (0.15 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.11 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.19 g, 79 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3382, 2966, 1685 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.29 (6H, d, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 3.03 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.59 (2H, q, J=5.1Hz), 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸 (0.18 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.12 g, 80 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 224 - 227 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2971, 2919, 2851, 1639 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.26 (6H, d, J=7.0Hz), 3.02 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.28 (2H, t, J=5.3Hz), 4.45 (2H, t, J=5.3Hz), 7.62 (2H, d, J=9.0Hz), 7.63 (2H, d, J=9.0Hz), 8.18 (3H, brs).
실시예 60
4-알릴-3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1392)
(a) 4-알릴-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸
4-알릴-3-히드록시-5-페닐이속사졸 (1.00 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.96 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (1.57 g, 91 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 78 - 79 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3327, 1708, 1644, 1526, 1518 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.27-3.29 (2H, m), 3.57 (2H, q, J=5.1Hz), 4.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.90 (1H, brs), 5.05-5.15 (2H, m), 5.91-6.01 (1H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.63-7.68 (2H, m).
(b) 4-알릴-3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염
4-알릴-3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (160 ㎎, 98 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 95 - 96 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2967, 2912, 2885, 2817, 2694, 1643, 1601, 1577, 1514, 1495 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.25-3.30 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=5.1Hz), 4.46 (2H, t, J=5.1Hz), 5.03-5.09 (2H, m), 5.91-6.00 (1H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
실시예 61
3-(2-아미노에톡시)-5-페닐-4-프로파르길이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1398)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐-4-프로파르길이속사졸
3-히드록시-5-페닐-4-프로파르길이속사졸 (1.00 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.96 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (1.44 g, 84 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3352, 3302, 1711, 1643, 1600, 1577, 1520, 1499 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.09 (1H, t, J=2.8Hz), 3.43 (2H, d, J=2.8Hz), 3.60 (2H, q, J=5.1Hz), 4.41 (2H, t, J=5.1Hz), 5.02 (1H, brs), 7.45-7.55 (3H, m), 7.74-7.76 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-페닐-4-프로파르길이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐-4-프로파르길이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (152 ㎎, 94 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 210 - 212 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3258, 2959, 2899, 2830, 1632, 1601, 1577, 1523 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.97 (1H, t, J=2.8Hz), 3.30 (1H, t, J=5.1Hz), 3.59 (2H, d, J=2.8Hz), 4.47 (2H, t, J=5.1Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.13 (3H, brs).
실시예 62
3-(2-아미노에톡시)-4-이소부틸-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 11)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소부틸-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-이소부틸-5-페닐이속사졸 (217 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (193 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (303 ㎎, 84 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 80 - 81 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3377, 1683, 1637, 1516, 1498 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.93 (6H, d, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.89-1.96 (1H, m), 2.42 (2H, d, J=7.3Hz), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.88 (1H, brs), 7.40-7.49 (3H, m), 7.66-7.70 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-이소부틸-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소부틸-5-페닐이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (160 ㎎, 98 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 202 - 210 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3005, 2957, 2869, 1629, 1601, 1576, 1514, 1495 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.86 (6H, d, J=6.8Hz), 2.47 (2H, d, J=7.3Hz), 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 8.19 (3H, brs).
실시예 63
3-(2-아미노에톡시)-4-시클로펜틸-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1402)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-시클로펜틸-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-시클로펜틸-5-페닐이속사졸 (229 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (193 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (308 ㎎, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 112 - 113 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3391, 1691, 1655, 1643, 1531, 1515 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.56-1.67 (2H, m), 1.71-1.92 (6H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.82 (1H, brs), 7.41-7.49 (3H, m), 7.55-7.61 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-시클로펜틸-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-시클로펜틸-5-페닐이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (161 ㎎, 97 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 197 - 199 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2954, 2869, 1637, 1599, 1576, 1511, 1490;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.57-1.63 (2H, m), 1.72-1.91 (6H, m), 2.98-3.07 (1H, m), 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=J=5.1Hz), 7.51-7.61 (5H, m), 8.07 (3H, brs).
실시예 64
3-(2-아미노에톡시)-4-(2-시클로펜테닐)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1404)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(2-시클로펜테닐)-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-(2-시클로펜테닐)-5-페닐이속사졸 (227 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (193 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (295 ㎎, 80 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 81 - 82 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3394, 1690, 1636, 1515, 1495 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.47-3.59 (2H, m), 4.01-4.06 (1H, m), 4.30-4.36 (2H, m), 4.86 (1H, brs), 5.63-5.67 (1H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.60-7.63 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(2-시클로펜테닐)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(2-시클로펜테닐)-5-페닐이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (156 ㎎, 94 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 157 - 160 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3051, 2954, 2901, 2852, 1635, 1599, 1575, 1516, 1492 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.79-1.99 (1H, m), 2.21-2.41 (2H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 3.25 (2H, brs), 3.95-4.02 (1H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 5.56-5.71 (1H, m), 5.85-5.89 (1H, m), 7.51-7.57 (3H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 8.12 (3H, brs).
실시예 65
3-(2-아미노에톡시)-4-펜틸-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1386)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-펜틸-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-펜틸-5-페닐이속사졸 (231 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (193 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (305 ㎎, 82 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3461, 1713, 1640, 1510, 1496 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.89 (3H, t, J=7.0Hz), 1.26-1.38 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.49-1.61 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.7Hz), 3.59 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.89 (1H, brs), 7.40-7.49 (3H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-펜틸-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-펜틸-5-페닐이속사졸 (100 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (80 ㎎, 95 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 107 - 109 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3008, 2955, 2930, 2869, 1641, 1601, 1576, 1566, 1516, 1496 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.83 (3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.30 (4H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.10 (3H, brs).
실시예 66
3-(2-아미노에톡시)-4-(2-부테닐)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1396)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(2-부테닐)-5-페닐이속사졸
3-히드록시-4-(2-부테닐)-5-페닐이속사졸 (215 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (193 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (292 ㎎, 82 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 62 - 63 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3378, 1682, 1634, 1514, 1497 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.68-1.74 (3H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 3.57 (2H, q, J=5.1Hz), 4.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.89 (1H, brs), 5.46-5.60 (2H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.64-7.68 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(2-부테닐)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(2-부테닐)-5-페닐이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (162 ㎎, 98 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 123 - 125 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3028, 2961, 2934, 2916, 2855, 1641, 1601, 1577, 1570, 1515, 1494 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.60-1.70 (3H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45 (2H, t, J=5.1Hz), 5.43-5.59 (2H, m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.10 (3H, brs).
실시예 67
3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 543)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸
3-히드록시-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸 (209 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (193 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (301 ㎎, 86 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 94 - 95 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3325, 1711, 1693, 1635, 1542, 1528, 1508;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.29 (6H, d, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 3.19 (1H, m), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.83 (1H, brs), 7.14 (1H, dd, J=5.3Hz, J=3.7Hz), 7.42 (1H, dd, J=3.4Hz, J=1.4Hz), 7.46 (1H, d, J=5.3Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (150 ㎎, 93 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 192 - 194 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3105, 3087, 2973, 1644, 1579, 1527, 1498;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.27 (6H, d, J=7.2Hz), 3.16 (1H, m), 3.28 (2H, t, J=5.1Hz), 4.44 (2H, t, J=5.1Hz), 7.26 (1H, dd, J=5.2Hz, J=1.4Hz), 7.54 (1H, dd, J=4.7Hz, J=1.0Hz), 7.87 (1H, d, J=5.2Hz), 8.13 (3H, brs).
실시예 68
3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 4)
(a) 3-메톡시메톡시-5-페닐이속사졸
3-히드록시-5-페닐이속사졸 (8.05 g) 을 디메틸포름아미드 (80 ㎖) 에 용해시키고, 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 3.24 g) 를 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 5 ℃ 로 냉각 하, 클로로메틸메틸에테르 (4.83 g) 를 적하하여 동일온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 (200 ㎖) 에 부어 에테르추출 (200 ㎖×2) 을 행하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (6.30 g, 61 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 1621, 1596, 1577, 1512 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 3.58 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.71-7.95 (2H, m).
(b) 4-플루오로-3-메톡시메톡시-5-페닐이속사졸
3-메톡시메톡시-5-페닐이속사졸 (2.05 g) 을 무수테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각한 후, 부틸리튬 (1.68 M 헥산용액, 7.1 ㎖) 을 적하하여 동일온도에서 15 분간 교반하였다. 이어서 N-플루오로디벤젠술폰이미드 (3.15 g) 를 첨가하여 동일온도에서 15 분간 교반한 후, 냉각욕을 떼어내고, 실온까지 승온시켰다. 반응액을 얼음물 (200 ㎖) 에 첨가한 후, 에테르추출 (200 ㎖×2) 을 행하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (1.78 g, 80 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 1672, 1545 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 3.62 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.43-7.52 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m).
(c) 4-플루오로-3-히드록시-5-페닐이속사졸
4-플루오로-3-메톡시메톡시-5-페닐이속사졸 (0.44 g) 을 4규정염산/디옥산용액 (5.0 ㎖) 에 용해시키고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 결정을 디클로로메탄 (10 ㎖) 으로 세정함으로써, 목적화합물 (0.30 g, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3059, 3014, 2995, 2919, 2851, 2822, 2747, 2645, 2565, 1674, 1582, 1527 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 7.51-7.61 (3H, m), 7.73-7.74 (2H, m), 12.6 (1H, brs).
(d) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-플루오로-5-페닐이속사졸
4-플루오로-3-히드록시-5-페닐이속사졸 (100 ㎎) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (108 ㎎) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (132 ㎎, 73 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 103 - 104 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3325, 1718, 1667, 1549, 1532 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 3.60 (2H, q, J=5.1Hz), 4.41 (2H, t, J=5.1Hz), 4.97 (1H, brs), 7.41-7.52 (3H, m), 7.76-7.79 (2H, m).
(e) 3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-플루오로-5-페닐이속사졸 (110 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (82 ㎎, 93 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 207 - 211 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2999, 2965, 2909, 2845, 1665, 1602, 1581, 1555, 1532 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.32 (2H, t, J=5.1Hz), 4.55 (2H, t, J=5.1Hz), 7.55-7.64 (3H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 8.17 (3H, brs).
실시예 69
3-(2-디메틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 27)
(a) 3-(2-브로모에톡시)-5-페닐이속사졸
트리페닐포스핀 (15.7 g) 을 톨루엔 (200 ㎖) 에 용해시키고, 5 ℃ 로 냉각한 후, 디에틸아조디카르복실레이트 (10.4 g) 를 첨가하여 동일온도에서 10 분간 교반하였다. 이어서 3-히드록시-5-페닐이속사졸 (8.0 g) 및 2-브로모에탄올 (7.5 g) 을 순차적으로 첨가한 후, 동일온도에서 10 분간, 다시 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과제거한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1) 로 정제함으로써, 목적화합물 (12.1 g, 90 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3148, 1623, 1597, 1576, 1510 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 3.71 (2H, t, J=5.9Hz), 4.62 (2H, t, J=5.9Hz), 6.19 (1H, s), 7.42-7.49 (3H, m), 7.70-7.77 (2H, m).
(b) 3-(2-디메틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸
디메틸아민 염산염 (815 ㎎) 을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시킨 후, 3-(2-브로모에톡시)-5-페닐이속사졸 (268 ㎎) 및 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 을 첨가하여 8 시간 가열환류시켰다. 반응종료후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 에테르 (20 ㎖) 에 용해시키고, 희식염수 (20 ㎖) 로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (146 ㎎, 63 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 28 - 29 ℃;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2980, 2951, 1625, 1597, 1577, 1514 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 2.34 (6H, s), 2.75 (2H, t, J=5.4Hz), 4.40 (2H, t, J=5.4Hz), 6.18 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m).
(c) 3-(2-디메틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-디메틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 (130 ㎎) 을 디옥산 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 4규정염산/디옥산 용액 (0.2 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 방치하였다. 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 결정을 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 세정함으로써, 목적화합물 (148 ㎎, 98 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 163 - 164 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3133, 1624, 1597, 1577, 1513 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.84 (6H, s), 3.55 (2H, t, J=5.0Hz), 4.61 (2H, t, J=5.0Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 10.31 (1H, brs).
실시예 70
5-페닐-3-(2-(1-피페리딜)에톡시)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 28)
(a) 5-페닐-3-(2-(1-피페리딜)에톡시)이속사졸
3-(2-브로모에톡시)-5-페닐이속사졸 (268 ㎎) 을 메탄올 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 피페리딘 (426 ㎎) 을 첨가한 후, 3 시간 가열환류시켰다. 반응액을 얼음물 (20 ㎖) 에 첨가한 후, 에테르추출 (20 ㎖×2) 을 행하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (251 ㎎, 92 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 75 - 76 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3149, 1625, 1598, 1577, 1513 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.42-1.48 (2H, m), 1.54-1.67 (4H, m), 2.50 (4H, brs), 2.79 (2H, t, J=5.8Hz), 4.42 (2H, t, J=5.8Hz), 6.16 (1H, s), 7.41-7.48 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
(b) 5-페닐-3-(2-(1-피페리딜)에톡시)이속사졸 염산염
5-페닐-3-(2-피페리딜에톡시)이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (181 ㎎, 80 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 190 - 192 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2950, 2938, 1620, 1595, 1576, 1511 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.32-1.44 (2H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.45-3.58 (4H, m), 4.64 (2H, t, J=4.7Hz), 6.87 (1H, s), 7.50-7.58 (3H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 9.94-10.05 (1H, brs).
실시예 71
5-페닐-3-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1350)
(a) 5-페닐-3-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)이속사졸
3-(2-브로모에톡시)-5-페닐이속사졸 (268 ㎎) 에 피롤리딘 (710 ㎎) 을 첨가하여 100 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 얼음물 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 에테르추출 (20㎖×2) 을 행하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (211 ㎎, 82 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 61 - 62 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 1623, 1596, 1575, 1509 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.77-1.87 (4H, m), 2.57-2.65 (4H, m), 2.92 (2H, t, J=5.5Hz), 4.43 (2H, t, J=5.5Hz), 6.18 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
(b) 5-페닐-3-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)이속사졸 염산염
5-페닐-3-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (211 ㎎, 93 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 182 - 184 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2982, 2950, 2884, 2848, 2671, 2653, 2607, 2560, 2480, 1619, 1595, 1511 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.83-2.08 (4H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 4.60 (2H, t, J=5.1Hz), 6.87 (1H, s), 7.50-7.58 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 10.63 (1H, brs).
실시예 72
3-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 29)
(a) 3-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-5-페닐이속사졸
3-(2-브로모에톡시)-5-페닐이속사졸 (268 ㎎) 에 모르폴린 (871 ㎎) 을 첨가하여 100 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 얼음물 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 에테르추출 (20 ㎖×2) 을 행하여, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (250 ㎎, 91 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 66 - 67 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3152, 1623, 1596, 1575, 1512 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 2.57 (2H, t, J=5.4Hz), 2.82 (2H, t, J=5.4Hz), 3.75 (2H, t, J=5.5Hz), 4.44 (2H, t, J=5.5Hz), 6.17 (1H, s), 7.41-7.50 (3H, m), 7.69-7.76 (2H, m).
(b) 3-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-5-페닐이속사졸 (200 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (202 ㎎, 89 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 :180 - 182 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2981, 2925, 2897, 2878, 2683, 2646, 2584, 2512, 2469, 2429, 1620, 1595, 1576, 1512 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.10-3.25 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.67 (2H, brs), 6.86 (1H, s), 7.50-7.58 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 10.96 (1H, brs).
실시예 73
5-페닐-3-(2-(1-피페라지닐)에톡시)이속사졸 2염산염 (예시화합물번호 : 1351)
(a) 3-(2-(4-N-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)에톡시)-5-페닐이속사졸
3-(2-브로모에톡시)-5-페닐이속사졸 (268 ㎎) 을 메탄올 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 피페라진 (861 ㎎) 을 첨가한 후, 3 시간 가열환류시켰다. 반응액을 희식염수 중 (40 ㎖) 에 첨가하여 디클로로메탄 추출 (40 ㎖×2) 을 행한후, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 디-tert-부틸디카아보네이트 (1.09 g) 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (310 ㎎, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 110 - 111 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3146, 1696, 1626, 1598, 1577, 1514 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.46 (9H, s), 2.51 (2H, t, J=5.0Hz), 2.83 (2H, t, J=5.5Hz), 3.47 (2H, t, J=5.0Hz), 4.43 (2H, t, J=5.5Hz), 6.16 (1H, s), 7.41-7.49 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
(b) 5-페닐-3-(2-(1-피페라지닐)에톡시)이속사졸 2염산염
3-(2-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)에톡시)-5-페닐이속사졸 (250 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (222 ㎎, 95 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 216 - 222 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3443, 3189, 3123, 3001, 2972, 2950, 2915, 2771, 2715, 2623, 2527, 2422, 1704, 1648, 1621, 1596, 1578, 1565, 1514 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.00-3.85 (10H, brs), 4.64 (2H, brs), 6.86 (1H, s), 7.50-7.57 (3H, m), 7.82-7.85 (2H, m), 9.10-9.80 (1H, brs).
실시예 74
3-(2-N-메틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 25)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (304 ㎎) 을 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 [＞ 55 %(유성), 52 ㎎] 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 5 ℃ 로 냉각한 후, 요드화메틸 (220 ㎎) 첨가하여 동일온도에서 15 분간, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 얼음물중 (20 ㎖) 에 첨가하여 에테르 추출 (20 ㎖×2) 을 행한후, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1) 로 정제함으로써, 목적화합물 (296 ㎎, 93 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 72 - 73 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3125, 1680, 1626, 1596, 1578, 1514 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.49 (9H, s), 2.97 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 4.41 (2H, brs), 6.14 (1H, s), 7.41-7.52 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
(b) 3-(2-메틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (250 ㎎) 을 실시예 1(b) 과 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (197 ㎎, 99 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 219 - 221 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3134, 3022, 2981, 2954, 2883, 2869, 2843, 2803, 2785, 2734, 1621, 1597, 1578, 1516 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 2.62 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=5.1Hz), 4.50 (1H, t, J=5.1Hz), 6.85 (1H, s), 7.50-7.58 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.79 (2H, brs).
실시예 75
3-(2-아세틸아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 (예시화합물번호 : 1347)
3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (240 ㎎) 을 무수테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 5 ℃ 로 냉각한 후, 염화아세틸 (94 ㎎) 및 트리에틸아민 (243 ㎎) 을 첨가하여 동일온도에서 30 분간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 얼음물중 (40 ㎖) 에 첨가하여 아세트산에틸추출 (40 ㎖×2) 을 행한후, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 결정을 아세트산에틸을 이용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (225 ㎎, 91 %), 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 144 - 145 ℃
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3316, 1641, 1624, 1597, 1578, 1547, 1509;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 2.03 (3H, s), 3.70 (2H, q, J=5.1Hz), 4.39 (2H, q, J=5.1Hz), 6.16 (1H, brs), 6.26 (1H, s), 7.41-7.49 (3H, m), 7.70-7.75 (2H, m).
실시예 76
3-(2-벤조일아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 (예시화합물번호 : 1349)
3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (240 ㎎) 을 무수테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 5 ℃ 로 냉각한 후, 염화벤조일 (168 ㎎) 및 트리에틸아민 (243 ㎎) 을 첨가하여 동일온도에서 30 분간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 얼음물중 (40 ㎖) 에 첨가하여 아세트산에틸추출 (40 ㎖×2) 을 행한후, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 결정을 아세트산에틸을 이용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (276 ㎎, 90 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 129 - 130 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3359, 1641, 1626, 1597, 1578, 1534, 1518;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 3.92 (2H, q, J=5.1Hz), 4.52 (2H, q, J=5.1Hz), 6.17 (1H, s), 6.74 (1H, brs), 7.42-7.53 (6H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m).
실시예 77
3-(2-메톡시카르보닐아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 (예시화합물번호 : 1348)
3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 염산염 (240 ㎎) 을 무수테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 5 ℃ 로 냉각한 후, 클로로포름산메틸 (113 ㎎) 및 트리에틸아민 (243 ㎎) 을 첨가하여 동일온도에서 30 분간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 얼음물중 (40 ㎖) 에 첨가하여 아세트산에틸추출 (40 ㎖×2) 을 행한후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 결정을 아세트산에틸 및 에테르의 혼합용매를 이용하여 재결정화시킴으로써, 목적화합물 (233 ㎎, 89 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 95 - 96 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3293, 1729, 1624, 1596, 1577, 1552, 1516;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 3.63 (2H, q, J=5.1Hz), 3.70 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=5.1Hz), 5.11 (1H, brs), 6.14 (1H, s), 7.40-7.49 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
실시예 78
3-(2-아미노에틸티오)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 15)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오)-5-페닐이속사졸
2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄티올 (300 ㎎) 을 디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 5 ℃ 로 냉각한 후, 수소화나트륨 [＞ 55 % (유성), 73 ㎎]을 첨가하여 동일온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서 3-클로로-5-페닐이속사졸 (300 ㎎) 을 첨가하여 동일온도에서 30 분간, 다시 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 얼음물중 (40 ㎖) 에 첨가하여 아세트산에틸추출 (40 ㎖×2) 을 행한후, 유기층을 무수황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압하 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=4/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (130 ㎎, 24 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 87 - 88 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3376, 1682, 1613, 1572, 1521, 1494 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.44 (9H, s), 3.27 (2H, t, J=6.3Hz), 3.53 (2H, q, J=6.3Hz), 5.01 (1H, brs), 6.44 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.71-7.76 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에틸티오)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오)-5-페닐이속사졸 (64 ㎎) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (40 ㎎, 78 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 196 - 198 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3141, 2988, 2951, 2923, 1609, 1590, 1569, 1492 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 3.18 (2H, t, J=7.2Hz), 3.36 (2H, t, J=7.2Hz), 7.23 (1H, s), 7.53-7.59 (3H, m), 7.83-7.97 (2H, m), 7.97 (3H, brs).
실시예 79
3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸 2염산염 (예시화합물번호 : 1065)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸
3-히드록시-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸 (0.12 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.09 g) 을 실시예 9(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.14 g, 74 %) 를 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3323, 3247, 2979, 1753, 1690 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.31 (6H, d, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 3.06 (1H, qq, J=6.8Hz, J=6.8Hz), 3.60 (2H, q, J=5.2Hz), 4.39 (2H, t, J=5.2Hz), 4.84 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J=8.0Hz, J=4.7Hz), 7.90 (1H, ddd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, J=1.4Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.7Hz, J=1.4Hz), 8.83 (1H, d, J=2.0Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸 2염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸 (0.13 g) 을 실시예 9(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.07 g, 64 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 193 - 197 ℃ (분해) ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3049, 2963, 2874, 1549 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.27 (6H, d, J=7.0Hz), 3.03 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.29 (2H, t, J=5.4Hz), 4.48 (2H, t, J=5.4Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.0Hz, J=5.0Hz), 8.12 (1H, ddd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, J=1.4Hz), 8.28 (3H, brs), 8.78 (1H, dd, J=5.0Hz, J=1.4Hz), 8.85 (1H, d, J=2.0Hz).
실시예 80
3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로프로필)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1802)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시프로필)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.2 g), 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 0.9 ㎖) 및 프로피온알데히드 (0.06 ㎖) 를 실시예 44(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.14 g, 58 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3602, 3459, 2980, 2937, 1712 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 1.83-2.08 (2H, m), 2.51 (1H, brs), 3.57 (2H, q, J=5.2Hz), 4.39 (2H, t, J=5.2Hz), 4.68 (1H, t, J=7.2Hz), 4.94 (1H, brs), 7.43-7.52 (3H, m), 7.64-7.75 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로프로필)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시프로필)-5-페닐이속사졸 (0.13 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.10 g, 91 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 122 - 124 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2974, 2936, 2878, 1631, 1600, 1577 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.94 (3H, t, J=7.3Hz),2.11-2.28 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=5.1Hz), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 5.14 (1H, t, J=6.5Hz), 7.61-7.65 (3H, m), 7.72-7.75 (2H, m).
실시예 81
3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로이소부틸)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1804)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시이소부틸)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.2 g), 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 0.9 ㎖) 및 이소부틸알데히드 (0.07 ㎖) 를 실시예 44(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.21 g, 84 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3606, 3459, 2981, 2937, 1712, 1637 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.79 (3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3H, d, J=6.6Hz), 1.45 (9H, s), 2.16-2.29 (1H, m), 2.56 (1H, brs), 3.58 (2H, q, J=5.1Hz), 4.30-4.48 (3H, m), 4.94 (1H, brs), 7.46-7.51 (3H, m), 7.70-7.74 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로이소부틸)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시이소부틸)-5-페닐이속사졸 (0.20 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.11 g, 65 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 165 - 167 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2967, 2902, 2870, 1636, 1600 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.78 (3H, d, J=6.6Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6Hz), 2.53-2.63 (1H, m), 3.30 (2H, t, J=5.2Hz), 4.50 (2H, t, J=5.2Hz), 4.85 (1H, d, J=10.7Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 8.25 (3H, brs).
실시예 82
3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로이소펜틸)-5-페닐이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 1806)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시이소펜틸)-5-페닐이속사졸
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-페닐이속사졸 (0.2 g), 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 0.9 ㎖) 및 이소바렐알데히드 (0.09 ㎖) 를 실시예 44(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.2 g, 77 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CHCl3) νmax cm-1: 3601, 3459, 2981, 2961, 2936, 1712, 1639 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.87 (3H, d, J=6.3Hz), 0.92 (3H, d, J=6.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.63-1.78 (2H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 3.58 (2H, q, J=5.2Hz), 4.40 (2H, t, J=5.2Hz), 4.75-5.00 (2H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.66-7.71 (2H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-(1-클로로이소펜틸)-5-페닐이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-(1-히드록시이소펜틸)-5-페닐이속사졸 (0.19 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.11 g, 69 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 134 - 136 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2961, 2905, 2873, 1630 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 0.79 (3H, d, J=6.6Hz), 0.82 (3H, d, J=6.6Hz), 1.57 (1H, qq, J=6.6Hz, J=6.6Hz), 2.00-2.12 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=5.4Hz), 4.51 (2H, t, J=5.4Hz), 5.21 (1H, t, J=8.0Hz), 7.62-7.65 (3H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.22 (3H, brs).
실시예 83
3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 99)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-이소프로필이속사졸
5-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.16 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.25 g, 78 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3400, 2980, 2936, 1683 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 1.46 (9H, s), 2.78 (1H, qq, J=6.9Hz, J=6.9Hz), 3.59 (2H, q, J=5.2Hz), 4.38 (2H, t, J=5.2Hz), 4.86 (1H, brs), 6.90-7.03 (2H, m), 7.42-7.50 (1H, m).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-이소프로필이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-이소프로필이속사졸 (0.24 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.17 g, 85 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 177 - 179 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2973, 2936, 1642, 1614, 1590 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 2.76 (1H, qq, J=6.9Hz, J=6.9Hz), 3.29 (2H, t, J=5.3Hz), 4.46 (2H, t, J=5.3Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 8.12 (3H, brs).
실시예 84
3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(4-메틸페닐)이속사졸 염산염 (예시화합물번호 : 266)
(a) 3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-(4-메틸페닐)이속사졸
3-히드록시-4-이소프로필-5-(4-메틸페닐)이속사졸 (0.2 g) 과 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올 (0.16 g) 을 실시예 1(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.27 g, 82 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3383, 2965, 1686 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.41 (3H, s), 3.06 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.59 (2H, q, J=5.2Hz), 4.37 (2H, t, J=5.2Hz), 4.84 (1H, brs), 7.27 (2H, d, J=8.1Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1Hz).
(b) 3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(4-메틸페닐)이속사졸 염산염
3-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)-4-이소프로필-5-(4-메틸페닐)이속사졸 (0.25 g) 을 실시예 1(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.13 g, 65 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 208 - 210 ℃ ;
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 2971, 2877, 1641, 1522 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.25 (6H, d, J=7.0Hz), 2.38 (3H, s), 3.02 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 3.28 (2H, t, J=5.2Hz), 4.44 (2H, t, J=5.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1Hz), 8.20 (3H, brs).
참고예 1
4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시이속사졸
(a) 4-클로로계피산 에틸에스테르
4-클로로계피산 (300 g) 을 벤젠 (1200 ㎖) 에 현탁시키고, 에탄올 (340 g) 및 진한 황산 (14 ㎖) 을 첨가한 후, 15 시간 가열환류시켰다. 반응액을 희식염수 (500 ㎖), 포화탄산수소나트륨수용액 (500 ㎖), 희식염수 (500 ㎖) 의 순서로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 감압하 증류 제거함으로써, 목적화합물 (334 g, 97 %) 을 무색의 액체로서 수득하였다.
비점 : 147 - 148 ℃ (4 mmHg) ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 6.47 (1H, d, J=16.0Hz), 7.63 (4H, ca.s).
(b) α,β-디브로모-4-클로로계피산 에틸에스테르
4-클로로계피산 에틸에스테르 (330 g) 를 사염화탄소 (1200 ㎖) 에 용해시키고, 실온교반하에서 브롬 (251 g) 을 적하하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 감압하 용매를 증류제거함으로써, 목적화합물 (572 g, 99 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점 : 67 - 68 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.80 (1H, d, J=12.0Hz), 5.32 (1H, d, J=12.0Hz), 7.37 (4H, ca.s).
(c) 5-(4-클로로페닐)-3-히드록시이속사졸
수산화나트륨 (151 g) 을 메탄올 (600 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃에서 교반하, 염산히드록실아민 (45 g) 의 수용액 (50 ㎖) 을 적하하고, 이어서, α,β-디브로모-4-클로로계피산 에틸에스테르 (200 g) 의 디옥산 (200 ㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 4 시간 교반하고, 다시 5 시간 가열환류시킨 후, 5 ℃로 냉각하고, 진한 염산을 사용하여 용액의 pH 를 2 로 조정한 후, 물 (5 L) 중에 첨가하였다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 물로 세정 (2 L) 하고, 이어서 에탄올세정 (1 L) 함으로써, 목적화합물 90 g (85 %) 을 담황색의 분말로서 수득하였다.
융점 : 215 - 220 ℃ (분해) ;
NMR 스펙트럼 (DMF-d7) δ ppm : 6.66 (1H, s), 7.52-8.20 (4H, m), 11.5-12.0 (1H, brs).
(d) 4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시이속사졸
5-(4-클로로페닐)-3-히드록시이속사졸 (50.0 g) 을 건조테트라히드로푸란 (300 ㎖) 에 용해시키고, 5 ℃에서 교반하, 염화술푸릴 (34.5 g) 을 건조벤젠 (50 ㎖) 에 용해시킨 것을 적하하였다. 동일온도에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 1 시간 교반하고, 다시 3 시간 가열환류시킨 후, 감압하 용매를 증류시켜 수득된 고형물을 에탄올로부터 재결정시킴으로써, 목적화합물 (44.2 g, 76.8 %) 을 무색의 바늘형상 결정으로서 수득하였다.
융점 : 235 - 238 ℃ (분해) ;
NMR 스펙트럼 (DMF-d7) δ ppm : 7.60-8.20 (4H, m), 12.6-13.6 (1H, brs).
참고예 2
3-히드록시-5-(2-티에닐)이속사졸
2-티오펜아크릴산을 참고예 1(a) , 참고예 1(b) 이어서 참고예 1(c) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물을 수득하였다.
융점 : 163 - 165 ℃ ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.38 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 11.2-11.6 (1H, brs).
참고예 3
4-클로로-3-히드록시-5-(2-티에닐)이속사졸
3-히드록시-5-(2-티에닐)이속사졸을 참고예 1(d) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써 목적화합물을 수득하였다.
융점 : 191 - 194 ℃ ;
NMR 스펙트럼 (DMF-d7) δ ppm : 7.21-7.45 (1H, m), 7.70-8.20 (2H, m), 10.0-13.0 (1H, brs).
참고예 4
3-히드록시-5-(3-피리딜)이속사졸
3-피리딘아크릴산을 참고예 1(a), 참고예 1(b) 이어서 참고예 1(c) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물을 수득하였다.
융점 : 212 - 214 ℃ (분해) ;
NMR 스펙트럼 (DMF-d7) δ ppm : 6.76 (1H, s), 7.40-7.80 (1H, m), 8.10-8.50 (1H, m), 8.66-9.00 (1H, m), 9.05-9.33 (1H, m).
참고예 5
4-클로로-3-히드록시-5-(2-피리딜)이속사졸
3-히드록시-5-(2-피리딜)이속사졸을 참고예 1(d) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물을 수득하였다.
참고예 6
3-히드록시-4-이소프로필-5-페닐이속사졸
벤조일아세트산에틸을 어그리컬쳐 앤드 바이올로지컬 케미스트리, 제 50 권, 1831 면 (1986 년) [Agric.Biol.Chem.,EN.,50,1831(1986).] 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써 목적화합물을 수득하였다.
융점 : 203 - 205 ℃ ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.24 (6H, d, J=7.1Hz), 3.01 (1H, q, J=7.1Hz), 7.47-7.61 (5H, m), 11.2-11.6 (1H, brs).
참고예 7
2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄올
2-아미노에탄올 (6.1 g) 을 테트라히드로푸란 및 물의 혼합액 (1:1,100 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 교반 하, 디-tert-부틸디카아보네이트 (21.8 g) 을 적하하고, 동일온도에서 1 시간, 다시 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 더하여 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, 목적화합물 (15.3 g, 95 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
Rf값 : 0.35 (전개용매 : 시클로헥산/아세트산에틸=1/1) ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.45 (9H, s), 2.35-2.50 (1H, brs), 3.29 (2H, q, J=5.3Hz), 3.71 (2H, q, J=5.3Hz), 4.85-5.05 (1H, brs).
참고예 8
4-(tert-부틸)-3-히드록시-5-페닐이속사졸
(a) 2-벤조일-3,3-디메틸부티르산 에틸에스테르
디이소프로필아민 (5.6 ㎖) 을 테트라히드로푸란 (56 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, 5 ℃에서 교반하, 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 25 ㎖) 을 적하하여 15 분간 교반하였다. 반응액을 -70 ℃ 로 냉각한 후, 3,3-디메틸부티르산 에틸에스테르 (6.7 ㎖) 를 적하하여 10 분간 교반한 후, 염화벤조일 (2.3 ㎖) 을 적하하여 동일온도에서 10 분간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸=20/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (4.5 g, 91 %) 을 무색의 유상물로 수득하였다.
(b) 4-(tert-부틸)-3-히드록시-5-페닐이속사졸
2-벤조일-3,3-디메틸부티르산 에틸에스테르 (2.0 g) 를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 질소분위기하, 5 ℃에서 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 1.6 ㎖) 를 적하한 후, 10 분간 교반하였다. 반응액을 -30 ℃ 로 냉각한 후, 염산히드록실아민 (1.1 g) 및 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 6.2 ㎖) 의 메탄올 현탁액 (10 ㎖) 을 적하하여 동일온도에서 30 분간 교반한 후, 6규정염산 (14 ㎖) 을 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응종료후, 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 얼음물중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 이소프로필에테르를 이용하여 결정화시킴으로써, 목적화합물 (0.35 g, 20 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3027, 2993, 2960, 2936, 2869, 2790, 2697, 2623, 2574, 1644, 1600 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.22 (9H, s), 7.39-7.50 (5H, m).
참고예 9
5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸
(a) 2-(4-클로로벤조일)이소발레르산 에틸에스테르
4-클로로염화벤조일 (2.5 ㎖) 과 이소발레르산 에틸에스테르 (1.5 ㎖) 를 참고예 8(a) 과 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (2.2 g, 82 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(b) 5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸
2-(4-클로로벤조일)이소발레르산 에틸에스테르 (2.1 g), 염산히드록실아민 (1.1 g) 및 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 7.5 ㎖) 를 참고예 8(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (1.3 g, 71 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3065, 3018, 2970, 2935, 2875, 2820, 2768, 2695, 2609, 1646 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.35 (6H, d, J=7.0Hz), 3.06 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz).
참고예 10
5-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시이속사졸
(a) 2,4-디플루오로계피산 에틸에스테르
2,4-디플루오로계피산 (10.1 g) 을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (1 ㎖) 을 첨가하여 3 시간 가열환류시켰다. 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 얼음물중에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, 목적화합물 (11.2 g, 97 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(b) α,β-디브로모-2,4-디플루오로계피산 에틸에스테르
2,4-디플루오로계피산 에틸에스테르 (11.2 g) 를 사염화탄소 (110 ㎖) 에 용해시켜, 질소교반하, 브롬 (2. 7 ㎖) 을 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응종료후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, 목적화합물 (19.6 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(c) 5-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시이속사졸
수산화나트륨 (10.9 g) 을 메탄올 (110 ㎖) 에 용해시키고, 5 ℃에서 교반하, 염산히드록실아민 (4.2 g) 의 물 (10 ㎖) 용액을 적하한 후, α,β-디브로모-2,4-디플루오로 계피산 에틸에스테르 (19.6 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 5 시간 가열환류시킨다. 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 얼음물중에 부어, 진한 염산을 이용하여 용액의 pH 를 2 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 시클로헥산/아세트산에틸 = 1/1) 을 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (8.2 g, 79 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3170, 3090, 3028, 2848, 2806, 2689, 2655, 2603, 1630 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.38 (1H, s), 7.25-7.32 (1H, m), 7.47-7.56 (1H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 11.62 (1H, brs).
참고예 11
3-히드록시-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸
(a) 2-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르
2-트리플루오로메틸계피산 (10.1 g), 진한 황산 (1 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖) 을 참고예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (10.8 g, 95 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(b) α,β-디브로모-2-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르
2-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르 (10.8 g) 와 브롬 (2.3 ㎖) 을 참고예 10(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (17.9 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(c) 3-히드록시-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이속사졸
α,β-디브로모-2-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르 (17.9 g), 염산히드록실아민 (3.8 g) 및 수산화나트륨 (9.1 g) 을 참고예 10(c) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (7.6 g, 76 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3176, 3096, 3022, 2950, 2836, 2796, 2669, 1620, 1600 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.34 (1H, s), 7.73-7.87 (3H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 11.58 (1H, brs).
참고예 12
3-히드록시-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸
(a) 4-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르
4-트리플루오로메틸계피산 (10.2 g), 진한 황산 (1 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖) 을 참고예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (10.9 g, 95 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(b) α,β-디브로모-4-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르
4-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르 (10.8 g) 와 브롬 (2.4 ㎖) 을 참고예 10(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (17.9 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(c) 3-히드록시-5-(4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸
α,β-디브로모-4-트리플루오로메틸계피산 에틸에스테르 (17.9 g), 염산히드록실아민 (3.8 g) 및 수산화나트륨 (9.1 g) 을 참고예 10(c) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (8.3 g, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3154, 3018, 2987, 2838, 2788, 2673, 2637, 2607, 2547, 1631, 1614 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.77 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 8.03 (2H, d, J=8.4Hz), 11.60 (1H, brs).
참고예 13
3-히드록시-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸
(a) 4-이소프로필계피산 에틸에스테르
4-이소프로필계피산 (5.0 g), 진한 황산 (0.5 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖) 을 참고예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (5.5 g, 97 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(b) α,β-디브로모-4-이소프로필계피산 에틸에스테르
4-이소프로필계피산 에틸에스테르 (5.5 g) 와 브롬 (1.3 ㎖) 을 참고예 10(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (9.5 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(c) 3-히드록시-5-(4-이소프로필페닐)이속사졸
α,β-디브로모-4-이소프로필계피산 에틸에스테르 (9.5 g), 염산히드록실아민 (2.2 g) 및 수산화나트륨 (5.2 g) 을 참고예 10(c) 과 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (3.6 g, 71 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3013, 2964, 2934, 2893, 2872, 2793, 2665, 2631, 2542, 1624 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.22(6H, d, J=6.9Hz), 2.94 (1H, qq, J=6.9H, J=6.9Hz), 6.48 (1H, s), 7.39 (2H, d, J=8.3Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3Hz).
참고예 14
3-히드록시-5-(4-페녹시페닐)이속사졸
(a) 4-페녹시계피산
4-페녹시벤즈알데히드 (10.0 g) 및 아세트산칼륨 (9.8 g) 을 무수아세트산 (9.5 ㎖) 에 현탁시키고, 180 ℃에서 5 시간 가열환류시켰다. 반응종료후, 염산을 사용하여 용액의 pH를 2 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (6.5 g, 54 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
(b) 4-페녹시계피산 에틸에스테르
4-페녹시계피산 (4.0 g), 진한 황산 (0.4 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 을 참고예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (4.4 g, 98 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(c) α,β-디브로모-4-페녹시계피산 에틸에스테르
4-페녹시계피산 에틸에스테르 (4.4 g) 와 브롬 (0.84 ㎖) 을 참고예 10(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (7.0 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(d) 3-히드록시-5-(4-페녹시페닐)이속사졸
α,β-디브로모-4-페녹시계피산 에틸에스테르 (7.0 g), 염산 히드록실아민 (1.4 g) 및 수산화나트륨 (3.3 g) 을 참고예 10(c) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (3.4 g, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3147, 3013, 2951, 2852, 2785, 2614, 2557, 1627 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.47 (1H, s), 7.07-7.25 (5H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 11.36 (1H, brs).
참고예 15
3-히드록시-5-(1-나프틸)이속사졸
(a) 1-나프틸아크릴산
1-나프토알데히드 (30.5 g), 아세트산칼륨 (38.3 g) 및 무수아세트산 (36.9 ㎖) 을 참고예 14(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (22.4 g, 58 %) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(b) 1-나프틸아크릴산 에틸에스테르
1-나프틸아크릴산 (9.5 g), 진한 황산 (1 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖) 을 참고예 10(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (10.2 g, 94 %) 을 무색의 유상물질로서 수득하였다.
(c) α,β-디브로모-1-나프틸아크릴산 에틸에스테르
1-나프틸아크릴산 에틸에스테르 (10.1 g) 와 브롬 (2.5 ㎖) 을 참고예 10(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (17.2 g, 정량적) 을 무색의 분말로서 수득하였다.
(d) 3-히드록시-5-(1-나프틸)이속사졸
α,β-디브로모-1-나프틸아크릴산 에틸에스테르 (6.0 g), 염산 히드록실아민 (1.3 g) 및 수산화나트륨 (7.2 g) 을 참고예 10(c) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (2.6 g, 78 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3136, 3045, 3017, 2790, 2710, 2640, 2569, 1628 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.53 (1H, s), 7.61-7.70 (3H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.03-8.13 (2H, m), 8.22-8.28 (1H, m).
참고예 16
3-히드록시-5-(4-히드록시페닐)이속사졸
3-히드록시-5-(4-메톡시페닐)이속사졸 (5.0 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 염화알루미늄 (7.0 g) 을 첨가하여 66 시간 가열환류시켰다. 반응종료후, 반응액을 얼음물중에 부어 6규정염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 여과한 후, 감암하 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 시클로헥산/아세트산 에틸 ＝ 2/1) 를 이용하여 정제함으로써, 목적화합물 (3.8 g, 83 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3140, 3074, 1624, 1588 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 6.24 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.2Hz), 7.62 (2H, s, J=8.2Hz), 10.03 (1H, s), 11.24 (1H, brs).
참고예 17
5-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸
(a) 2-(2,4-디플루오로벤조일)이소발레르산 에틸에스테르
2,4-디플루오로염화벤조일 (4.9 ㎖) 과 이소발레르산 에틸에스테르 (3.0 ㎖) 를 참고예 8(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (3.65 g, 68 %) 을 무색의 액체로 수득하였다.
(b) 5-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-이소프로필이속사졸
2-(2,4-디플루오로벤조일)이소발레르산 에틸에스테르 (1.7 g), 염산히드록실아민 (0.9 g) 및 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 7.5 ㎖) 을 참고예 8(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.59 g, 39 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3082, 3033, 2980, 2968, 2935, 2913, 2877, 2836, 2795, 2699, 2636, 2604, 1660, 1610 ;
NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ ppm : 1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 2.81 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 6.91-7.05 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m).
참고예 18
4-시클로프로필-3-히드록시-5-페닐이속사졸
(a) 2-벤조일-2-시클로프로필아세트산 메틸에스테르
염화벤조일 (1.0 ㎖) 과 2-시클로프로필아세트산 메틸에스테르 (2.0 g) 를 참고예 8(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (1.05 g, 28 %) 을 무색의 액체로 수득하였다.
(b) 4-시클로프로필-3-히드록시-5-페닐이속사졸
2-벤조일-2-시클로프로필아세트산 메틸에스테르 (0.9 g), 염산히드록실아민 (0.6 g) 및 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 4.0 ㎖) 을 참고예 8(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.32 g, 39 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3085, 3066, 3012, 2972, 2909, 2851, 2778, 2716, 2652, 2601, 1646 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.79-0.85 (2H, m), 0.91-0.98 (2H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.86-7.90 (2H, m).
참고예 19
3-히드록시-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸
(a) 2-니코티노일이소발레르산 에틸에스테르
니코틴산클로리드 염산염 (0.9 g) 과 이소발레르산 에틸에스테르 (2.3 ㎖), 디이소프로필아민 (2.1 ㎖) 및 부틸리튬 (1.6 M 헥산용액, 9.4 ㎖) 을 참고예 8(a) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.78 g, 44 %) 을 무색 액체로 수득하였다.
(b) 3-히드록시-4-이소프로필-5-(3-피리딜)이속사졸
2-니코티노일이소발레르산 에틸에스테르 (0.76 g), 염산히드록실아민 (0.46 g) 및 나트륨메톡시드 (28 % 메탄올용액, 3.1 ㎖) 을 참고예 8(b) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물 (0.15 g, 23 %) 을 무색의 결정으로서 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr) νmax cm-1: 3069, 3035, 2970, 2934, 2876, 2809, 2770, 2709, 2665, 2605, 2576, 2529, 1511 ;
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 1.38 (6H, d, J=7.0Hz), 3.10 (1H, qq, J=7.0Hz, J=7.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.9Hz, J=4.4Hz), 7.94 (1H, d, J=7.9Hz), 8.72 (1H, d, J=4.4Hz), 8.88 (1H, s).
참고예 20
4-클로로-3-히드록시-5-(3-피리딜)이속사졸
3-히드록시-5-(3-피리딜)이속사졸을 참고예 1(d) 와 동일한 방법으로 반응시켜 후처리함으로써, 목적화합물을 수득하였다.
융점 : 220 - 224 ℃ (분해) ;
NMR 스펙트럼 (DMF-d7) δ ppm : 7.60-8.20 (4H, m), 12.6-13.6 (1H, brs).
시험예 1
A 형 모노아민옥시다아제 저해활성
바이오케미컬·퍼마콜로지, 제 12 권, 1439 페이지 (1963 년)〔Biochem. Pharmacol., 12, 1439(1963)〕및 저널·오브·뉴로케미스트리, 제 35 권, 109 페이지 (1980 년)〔J.Neurochem., 35, 109(1980)〕에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 마우스 뇌 조 (粗) 미토콘드리아 표본품 (30 μg 단백질) 30 ㎕ 에 인산완충액 (pH 7.4) 210 ㎕ 와 피검화합물 (10 % DMSO-물에 용해시킨 것) 30 ㎕ 를 첨가하고 38 ℃ 에서 20 분간 예비배양하였다. 그 후14C-5-히드록시트립타민 (5-HT, 최종농도 : 100 μM) 을 첨가하고 38 ℃ 에서 20 분간 반응시킨다. 2규정염산 (200 ㎕) 을 첨가하여 반응을 정지시킨 후,14C 로 라벨된 효소반응에 의한 대사물을 용매 (아세트산에틸 : 톨루엔 ＝ 1 : 1) 로 추출하고, 그14C 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하고, 콘트롤의14C 방사활성을 50 % 저하시키는 화합물의 농도 (IC50) 를 구하였다.
본 시험을 사용한 결과, 예컨대 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 54, 57, 58, 59, 60, 62 및 67 의 화합물은 IC50가 28 nM 이하의 특히 우수한 작용을 나타내었다.
제제예 1
경질캡슐제
50 ㎎ 의 분말형 실시예 4 의 화합물, 128.7 ㎎ 의 락토오스, 70 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1.3 ㎎ 의 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 60 메쉬 체를 거른 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐로 한다.
제제예 2
정제
50 ㎎ 의 분말형 실시예 4 의 화합물, 124 ㎎ 의 락토오스, 25 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1 ㎎ 의 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 타정기로 타정하여 1 정 200 ㎎ 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의 (糖衣) 를 실시할 수 있다.
본 발명의 이속사졸 유도체 (Ⅰ) 은 우수한 A 형 모노아민옥시다아제 저해작용을 가지며 또 독성도 약하기 때문에 조울병, 퍼키슨병, 알츠하이머형 치매 (알츠하이머병에 의거한 인지장해 등) 또는 뇌혈관성 치매 (뇌혈관성 치매에 의거한 인지장해 등) 등의 신경질환 (특히 조울병) 에 대한 치료약 또는 예방약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 염류를 상기 신경질환의 치료약 또는 예방약 등으로 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예컨대, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분유도체; 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스유도체; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 풀란 ; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염유도체, 황산칼슘과 같은 황산염유도체 등), 결합제 (예컨대 상기 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 마그로고르 등), 붕괴제 (예컨대 상기 부형제, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분, 셀룰로오스유도체 등), 활택제 (예컨대, 탈크 ; 스테아르산 ; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비검, 게이로우와 같은 락스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 아디프산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 루이신 ; 라우릴황산나트륨 ; 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기 부형제에 있어서의 전분유도체 등), 안정제 (예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티멜로살 ; 무수아세트산 ; 솔빈산 등), 교미교취제 (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 희석제, 주사제용 용매 (예컨대, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다. 그 사용량은 병상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구투여인 경우에는 1 회당 1 일 하한 1 ㎎ (바람직하게는 10 ㎎), 상한 2000 ㎎ (바람직하게는 400 ㎎) 을, 정맥내 투여인 경우에는 1 회당 1 일 하한 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎), 상한 500 ㎎ (바람직하게는 300 ㎎) 을 성인에게 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 을 가지는 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    [화학식 Ⅰ]
    (상기 식중, R1은 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6- C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기를 나타내고 〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴, C7-C18아르알킬, C6-C14아릴옥시 또는 C7-C18아르알킬옥시 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; 니트로 ; 수산기 ; C1-C7알카노일 ; C1-C7알카노일옥시 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 아미노 ; 카르바모일 ; 모노 (C1-C6알킬)카르바모일 ; 디(C1-C6알킬)카르바모일 및 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노C7-C15아릴카르보닐아미노 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) 이다〕,
    R2는 수소원자 ; 할로겐원자 ; C1-C6알킬기 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬기 ; C2-C6알케닐기 ; C2-C6알키닐기 ; C3-C10시클로알킬기 ; C3-C10시클로알케닐기 ; C1-C6알콕시기 ; 시아노기 ; 카르복시기 ; C1-C7알카노일기 ; C2-C7알콕시카르보닐기 ; 카르바모일기 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일기 또는 디(C1-C6알킬) 카르바모일기를 나타내고,
    R3는 아미노기, 모노C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 모노 C1-C7알카노일아미노기, 모노 C2-C7알콕시카르보닐아미노기, 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노 C7- C15아릴카르보닐아미노기 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다), 또는 1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다) 를 나타내고,
    X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고
    n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시이다) ; 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 디플루오로벤질, 디클로로벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질 ; 페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-메톡시페녹시 ; 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디플루오로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 2,4-디메틸벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시 ; 시아노 ; 니트로 ; 수산기 ; 아세톡시 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 아미노 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 디(C1-C6알킬)카르바모일 ; 벤조일아미노, 4-플루오로벤조일아미노, 4-클로로벤조일아미노, 2,4-디클로로벤조일아미노, 4-톨루오일아미노 및 4-아니소일아미노이다〕.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염〔당해 치환기군은 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6- C14아릴기, 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염〔당해 치환기군은 할로겐, C1-C4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, C1-C4알콕시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다〕.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염〔당해 치환기군은 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일이다〕.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐기 또는 상기 치환기를 1 개 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염〔당해 치환기군은 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시이다〕.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 메틸페닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-푸릴기 또는 2-티에닐기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-시클로펜테닐기, 3-시클로펜테닐기, 2-시클로헥세닐기, 3-시클로헥세닐기, 메톡시기, 에톡시기, 시아노기, 카르복시기, 포르밀기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 또는 C2-C6알키닐기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 프로파르길기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자, 염소원자, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자 또는 이소프로필기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, R3가 아미노기, 모노 C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다) 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R3가 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서, R3가 아미노기인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서, X 가 산소원자인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서, n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은, 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕,
    R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 또는 C2-C6알키닐기이고,
    R3가 아미노기, 모노 C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 1 개의 질소원자를 함유하고, 추가로 1 개의 질소원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5 원 내지 6 원의 포화복소환기 (단, 상기 기는 질소원자상에서 결합한다) 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 3 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이고〔당해 치환기군은, 할로겐 ; C1-C6알킬 ; 할로겐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시 ; 동일하거나 상이하게 다음 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴 (당해 치환기군은 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다) ; 시아노 ; C2-C7알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 모노(C1-C6알킬)카르바모일 ; 및 디(C1-C6알킬)카르바모일이다〕,
    R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기 또는 C2-C6알키닐기이고,
    R3가 아미노기이고,
    X 가 산소원자이며,
    n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-C14아릴기, 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있으며 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 가지는 5 원 내지 6 원의 방향족 복소환기이며〔당해 치환기군은, 할로겐 ; C1-C4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, C1-C4알콕시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다〕,
    R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 프로파르길기이고,
    R3가 아미노기이고,
    X 가 산소원자이며,
    n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고〔당해 치환기군은, 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일이다〕,
    R2가 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기 또는 프로파르길기이고,
    R3가 아미노기이고,
    X 가 산소원자이며,
    n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서, R1이 동일하거나 상이하게 하기 치환기군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가질 수 있는 페닐기, 또는 상기 치환기를 1 개 가질 수 있는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이고〔당해 치환기군은, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시이다〕,
    R2가 수소원자, 염소원자, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이고,
    R3가 아미노기이고,
    X 가 산소원자이며,
    n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서, R1이 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 디플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 메틸페닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에틸기 또는 3-티에닐기이고,
    R2가 수소원자, 염소원자, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이고,
    R3가 아미노기이고,
    X 가 산소원자이며,
    n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐기, 2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-푸릴기 또는 2-티에닐기이고,
    R2가 수소원자 또는 이소프로필기이고,
    R3가 아미노기이고,
    X 가 산소원자이며,
    n 이 2 인 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서, 3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-페닐이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-4-에틸-5-페닐이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-페닐-4-프로필이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-페닐이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-4-이소부틸-5-페닐이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-(2-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-(2-푸릴)-4-이소프로필이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-5-(2-티에닐)이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-4-클로로-5-(2-티에닐)이속사졸,
    3-(2-아미노에톡시)-4-이소프로필-5-(2-티에닐)이속사졸 또는
    4-알릴-3-(2-아미노에톡시)-5-페닐이속사졸 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항에 기재된 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 신경질환 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항에 기재된 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 조울병 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 26 항에 기재된 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의, 신경질환 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 용도.
  30. 제 1 항 내지 제 26 항에 기재된 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의, 조울병 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  31. 제 1 항 내지 제 26 항에 기재된 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 신경질환 치료방법 또는 예방방법.
  32. 제 1 항 내지 제 26 항에 기재된 이속사졸 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 조울병 치료방법 또는 예방방법.
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