JPH11139975A - A型モノアミンオキシダーゼ阻害薬 - Google Patents

A型モノアミンオキシダーゼ阻害薬

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JPH11139975A
JPH11139975A JP23822098A JP23822098A JPH11139975A JP H11139975 A JPH11139975 A JP H11139975A JP 23822098 A JP23822098 A JP 23822098A JP 23822098 A JP23822098 A JP 23822098A JP H11139975 A JPH11139975 A JP H11139975A
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JP
Japan
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thi
pyr
alkyl
reaction
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Application number
JP23822098A
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English (en)
Inventor
Koichi Kojima
孝一 小島
Junichi Sakai
純一 酒井
Naozumi Safuku
直純 佐復
Masao Kozuka
政雄 狐塚
Kenji Yoshimi
建二 吉見
Tsugio Kaneko
次男 金子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れたA型モノアミンオキシダーゼ
阻害作用を有し、うつ病等の神経疾患に対する治療薬又
は予防薬として有用であるモノアミンオキシダーゼ阻害
薬を提供する。 【解決手段】本発明のモノアミンオキシダーゼ阻害薬の
有効成分であるイソキサゾール誘導体は、一般式 【化1】 [R1 :置換可アリール基又は置換可芳香族複素環基;
2 :H、ハロゲン原子、置換可アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ホル
ミル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又は
置換可カルバモイル基;R3 :置換可アミノ基又は飽和
複素環基;X:酸素原子又は硫黄原子;n:2−6]を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたA型モノア
ミンオキシダーゼ阻害作用を有するイソキサゾール誘導
体又はその薬理上許容される塩を有効成分とする、うつ
病、パーキンソン病、アルツハイマー型痴呆(アルツハ
イマー病に基づく認知障害等)又は脳血管性痴呆(脳血
管性痴呆に基づく認知障害等)等の神経疾患(特にうつ
病)の治療薬又は予防薬に関する。
【0002】
【従来の技術】うつ病は気分障害のうち気分の抑制を主
症状とする疾患で、脳内セロトニン及びノルアドレナリ
ン神経系の機能異常が原因の一つと考えられている。セ
ロトニン及びノルアドレナリンは、モノアミンオキシダ
ーゼのうち主としてA型モノアミンオキシダーゼにより
分解、代謝され生物活性を消失する。A型モノアミンオ
キシダーゼ阻害剤は抗うつ薬として有用と考えられ、そ
の研究開発が活発になされてきた。近年、選択的なA型
モノアミンオキシダーゼ阻害薬としてのモクロベマイド
が臨床に提供されるようになっている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は優れたうつ
病治療薬等の開発を目指し、イソキサゾール誘導体の合
成とその薬理作用について長年に亙り鋭意研究を行った
結果、特異な構造を有するイソキサゾール誘導体が強力
なA型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有し、うつ
病、パーキンソン病、アルツハイマー型痴呆(アルツハ
イマー病に基づく認知障害等)又は脳血管性痴呆(脳血
管性痴呆に基づく認知障害等)等の神経疾患(特にうつ
病)に対する治療効果又は予防効果(特に治療効果)を
有することを見いだし、本発明を完成した。本発明は、
優れたA型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有するイ
ソキサゾール誘導体を有効成分とするモノアミンオキシ
ダーゼ阻害薬を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明のモノアミンオキ
シダーゼ阻害剤の有効成分は、一般式(I)を有するイ
ソキサゾール誘導体である。
【0005】
【化2】
【0006】上記式中、R1 は、同一又は異なって下記
置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有しても
よいC6 −C14アリール基或は1乃至3個の該置換基を
有してもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな
る群より同一又は異なって選択される1乃至2個のヘテ
ロ原子を有する5員乃至6員の芳香族複素環基を示し
[当該置換基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;
ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換されたC
1 −C6 アルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一若しく
は異なって次の群から選択される1乃至3個の置換基を
有してもよい、C6 −C14アリール、C7 −C18アラル
キル、C6 −C14アリールオキシ又はC7 −C18アラル
キルオキシ(当該置換基の群は、ハロゲン、C1 −C6
アルキル又はC1 −C6 アルコキシである。);シア
ノ;ニトロ;水酸基;C1 −C7 アルカノイル;C1
7 アルカノイルオキシ;C2 −C7 アルコキシカルボ
ニル;アミノ;カルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキ
ル)カルバモイル;ジ(C1 −C6 アルキル)カルバモ
イル及び同一又は異なって次の群から選択される1乃至
3個の置換基を有してもよいモノC7 −C15アリールカ
ルボニルアミノ(当該置換基の群は、ハロゲン、C1
6 アルキル又はC1 −C6 アルコキシである。)であ
る。]、R2 は、水素原子;ハロゲン原子;C1 −C6
アルキル基;ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで
置換されたC1 −C6 アルキル基;C2 −C6 アルケニ
ル基;C2 −C6 アルキニル基;C3 −C10シクロアル
キル基;C3 −C10シクロアルケニル基;C1 −C6
ルコキシ基;シアノ基;カルボキシ基;C1 −C7 アル
カノイル基;C2 −C7 アルコキシカルボニル基;カル
バモイル基;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル
基又はジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル基を示
し、R3 は、アミノ基、モノC1 −C6 アルキルアミノ
基、ジ(C1 −C6 アルキル)アミノ基、モノC1 −C
7 アルカノイルアミノ基、モノC2 −C7 アルコキシカ
ルボニルアミノ基、同一若しくは異なって次の群から選
択される1乃至3個の置換基を有してもよいモノC7
15アリールカルボニルアミノ基(当該置換基の群は、
ハロゲン、C1 −C6 アルキル若しくはC1 −C6 アル
コキシである。)或は1個の窒素原子を含み、更に1個
の窒素原子又は酸素原子を含んでもよい5員乃至6員の
飽和複素環基(但し、該基は窒素原子上で結合する。)
を示し、Xは、酸素原子又は硫黄原子を示し、nは、2
乃至6の整数を示す。
【0007】上記一般式(I)に於て、R1 に含まれる
置換基及びR2 の定義における「ハロゲン原子」は、例
えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
り得、好適には弗素原子又は塩素原子であり、更に好適
には塩素原子である。
【0008】上記に於て、R1 に含まれる置換基等及び
2 等の定義における「C1 −C6アルキル基」は、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル
基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル
基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2
−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1
−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,
3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は
2−エチルブチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基であり得、R1 に含まれる置換基
は、好適にはC1 −C4 アルキル基であり、更に好適に
はメチル基又はエチル基であり、特に好適にはメチル基
である。又、R2 は好適にはC1 −C4 アルキル基であ
り、更に好適にはエチル基、プロピル基、イソプロピル
基、イソブチル基又はt−ブチル基であり、特に好適に
はイソプロピル基である。
【0009】上記に於て、R2 の定義に於ける「C2
6 アルケニル基」は、例えば、ビニル基、1−プロペ
ニル基、アリル基、1−メチル−1−プロペニル基、1
−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペ
ニル基、イソプロペニル基、アレニル基、1−ブテニル
基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−ペンテニル
基、イソプレニル基、5−ヘキセニル基又は1,4−ヘ
キサジエニル基のような二重結合を1乃至2個有する炭
素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり
得、好適にはビニル基、1−プロペニル基、アリル基、
1−メチル−1−プロペニル基、イソプロペニル基、2
−ブテニル基又は3−ブテニル基であり、更に好適には
アリル基、イソプロペニル基又は2−ブテニル基であ
り、特に好適にはアリル基である。
【0010】上記に於て、R2 の定義に於ける「C2
6 アルキニル基」は、例えば、エチニル基、1−プロ
ピニル基、プロパルギル基、1−メチル−2−プロピニ
ル基、2−メチル−2−プロピニル基、2−エチル−2
−プロピニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−ブ
チニル基、2−メチル−2−ブチニル基、3−ブチニル
基、2−ペンチニル基、5−ヘキシニル基又は2−メチ
ル−4−ペンチニル基のような炭素数2乃至6個の直鎖
又は分枝鎖アルキニル基であり得、好適にはエチニル
基、プロパルギル基、2−ブチニル基又は3−ブチニル
基であり、更に好適にはプロパルギル基である。
【0011】上記に於て、R2 の定義における「C3
10シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基又はアダマン
チル基のような縮環していてもよい3乃至10員飽和環
状炭化水素基であり得、好適にはシクロプロピル基、シ
クロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、更に好適
にはシクロプロピル基である。
【0012】上記に於て、R2 の定義における「C3
10シクロアルケニル基」は、例えば、2−シクロプロ
ペニル基、2−シクロブテニル基、1−シクロペンテニ
ル基、2−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニル
基、1−シクロヘキセニル基、2−シクロヘキセニル
基、3−シクロヘキセニル基、2−シクロヘプテニル
基、3−ノルボレニル基又は3−アダマンテニル基のよ
うな、二重結合を1個有し、縮環していてもよい3乃至
10員不飽和環状炭化水素基であり得、好適には2−シ
クロペンテニル基、3−シクロペンテニル基、2−シク
ロヘキセニル基又は3−シクロヘキセニル基であり、更
に好適には2−シクロペンテニル基である。上記に於
て、R1 に含まれる置換基及びR2 の定義における「ハ
ロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換されたC1
−C6 アルキル基」は、前記「ハロゲン原子」の1乃至
5個が前記「C1 −C6 アルキル基」に結合した基又は
後記「C1 −C6 アルコキシ」が前記C1 −C6 アルキ
ル基に結合した基を示し、ハロゲンがC1 −C6 アルキ
ル基に結合した基としては、例えば、フルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−
フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−
トリフルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、3−
クロロプロピル基、3−ブロモプロピル基、4−フルオ
ロブチル基又は6−ヨードヘキシル基であり得、C1
6 アルコキシがC1 −C6 アルキル基に結合した基と
しては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル
基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メトキシ
エチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブ
トキシエチル基、プロポキシプロピル基、ブトキシブチ
ル基又はヘキシルオキシヘキシル基であり得、R1 に含
まれる置換基は好適には、1乃至3個のハロゲン又は1
個のC1 −C4 アルコキシで置換されたC1 −C6 アル
キル基であり、更に好適にはフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエ
チル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリフルオ
ロエチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基で
あり、より更に好適には、トリフルオロメチル基、2,
2,2−トリフルオロエチル基又はメトキシメチル基で
あり、特に好適にはトリフルオロメチル基である。又、
2 は好適にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、1
−クロロエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−
トリフルオロエチル基、メトキシメチル基又はメトキシ
エチル基であり、更に好適には、トリフルオロメチル
基、2−フルオロエチル基、1−クロロエチル基又は2
−クロロエチル基であり、特に好適には1−クロロエチ
ル基である。
【0013】上記に於て、R1 に含まれる置換基等、R
2 及びR2 に含まれる置換基の定義における「C1 −C
6 アルコキシ基」は、前記「C1 −C6 アルキル基」が
酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ
基、ペントキシ基、イソペントキシ基、2−メチルブト
キシ基、ネオペントキシ基、1−エチルプロポキシ基、
ヘキシルオキシ基、4−メチルペントキシ基、3−メチ
ルペントキシ基、2−メチルペントキシ基、1−メチル
ペントキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−
ジメチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、
1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキ
シ基、2,3−ジメチルブトキシ基又は2−エチルブト
キシ基であり得、好適にはC1 −C4アルコキシ基であ
り、更に好適にはメトキシ基又はエトキシ基であり、特
に好適にはメトキシ基である。
【0014】上記に於て、R1 に含まれる置換基の定義
における「同一若しくは異なって次の群から選択される
1乃至3個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール
基(当該置換基の群はハロゲン、C1 −C6 アルキル又
はC1 −C6 アルコキシである。)」は、該置換基群よ
り同一又は異なって選択される1乃至3個の置換基を有
してもよい炭素数6乃至14個の芳香族炭化水素基を示
し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロ
フェニル基、ジクロロフェニル基、メチルフェニル基、
トリメチルフェニル基、メトキシフェニル基、インデニ
ル基、メチルインデニル基、ナフチル基、ジクロロナフ
チル基、フェナンスレニル基、ヘキシルフェナンスレニ
ル基、アントラセニル基、ジメチルアントラセニル基又
はヘキシルオキシアントラセニル基であり得、好適には
弗素、塩素、メチル及びメトキシからなる群より同一又
は異なって選択される1乃至2個の置換基を有してもよ
いフェニル基であり、更に好適にはフェニル基、4−フ
ルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,4−ジ
クロロフェニル基、4−メチルフェニル基又は4−メト
キシフェニル基であり、特に好適にはフェニル基であ
る。
【0015】上記に於て、R1 に含まれる置換基の定義
における「同一若しくは異なって次の群から選択される
1乃至3個の置換基を有してもよいC7 −C18アラルキ
ル基(当該置換基の群はハロゲン、C1 −C6 アルキル
又はC1 −C6 アルコキシである。)」は、該置換基群
より同一又は異なって選択される1乃至3個の置換基を
有してもよい、1個又は2個のフェニル基或は1個のナ
フチル基が、前記「C1 −C6 アルキル」に結合した基
を示し、例えば、ベンジル基、フルオロベンジル基、ジ
フルオロベンジル基、トリフルオロベンジル基、クロロ
ベンジル基、ジクロロベンジル基、トリクロロベンジル
基、ブロモベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベ
ンジル基、トリメチルベンジル基、エチルベンジル基、
プロピルベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシ
ベンジル基、エトキシベンジル基、ヘキシルオキシベン
ジル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基、フル
オロナフチルメチル基、ジフルオロナフチルメチル基、
クロロナフチルメチル基、ジクロロナフチルメチル基、
メチルナフチルメチル基、ジメチルナフチルメチル基、
エチルナフチルメチル基、フェネチル基、フルオロフェ
ネチル基、ジフルオロフェネチル基、クロロフェネチル
基、ジクロロフェネチル基、メチルフェネチル基、トリ
メチルフェネチル基、ナフチルエチル基、フルオロナフ
チルエチル基、クロロナフチルエチル基、フェニルプロ
ピル基、フルオロフェニルプロピル基、クロロフェニル
プロピル基、ジクロロフェニルプロピル基、メチルフェ
ニルプロピル基、ジメチルフェニルプロピル基、トリメ
チルフェニルプロピル基、ナフチルプロピル基、ヨード
ナフチルプロピル基、ヘキシルナフチルプロピル基、メ
トキシナフチルプロピル基、ヘキシルオキシナフチルプ
ロピル基、フェニルブチル基、フルオロフェニルブチル
基、ジフルオロフェニルブチル基、クロロフェニルブチ
ル基、ジクロロフェニルブチル基、トリメチルフェニル
ブチル基又はナフチルブチル基であり得、好適には、ハ
ロゲン、C1 −C4 アルキル及びC1 −C4 アルコキシ
からなる群より同一又は異なって選択される1乃至3個
の置換基を有してもよい、ベンジル基又はフェネチル基
であり、更に好適には弗素、塩素、C1 −C4 アルキル
及びC1 −C4 アルコキシからなる群より選択される1
個の置換基を有してもよいベンジル基であり、より更に
好適には、ベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベ
ンジル基、ジフルオロベンジル基、ジクロロベンジル
基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基又はメトキ
シベンジル基であり、特に好適にはベンジル基である。
【0016】上記に於て、R1 に含まれる置換基の定義
における「同一若しくは異なって次の群から選択される
1乃至3個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール
オキシ基(当該置換基の群はハロゲン、C1 −C6 アル
キル又はC1 −C6 アルコキシである。)」は、前記
「同一若しくは異なって次の群から選択される1乃至3
個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール基(当該
置換基の群はハロゲン、C1 −C6 アルキル又はC1
6 アルコキシである。)」が酸素原子に結合した基を
示し、例えば、フェノキシ基、フルオロフェノキシ基、
クロロフェノキシ基、ジクロロフェノキシ基、メチルフ
ェノキシ基、トリメチルフェノキシ基、メトキシフェノ
キシ基、インデニルオキシ基、メチルインデニルオキシ
基、ナフチルオキシ基、ジクロロナフチルオキシ基、フ
ェナンスレニルオキシ基、ヘキシルフェナンスレニルオ
キシ基、アントラセニルオキシ基、ジメチルアントラセ
ニルオキシ基又はヘキシルオキシアントラセニルオキシ
基であり得、好適には弗素、塩素、メチル及びメトキシ
からなる群より同一又は異なって選択される1乃至2個
の置換基を有してもよいフェノキシ基であり、更に好適
にはフェノキシ基、4−フルオロフェノキシ基、4−ク
ロロフェノキシ基、2,4−ジクロロフェノキシ基、4
−メチルフェノキシ基又は4−メトキシフェノキシ基で
あり、特に好適にはフェノキシ基である。
【0017】上記に於て、R1 に含まれる置換基の定義
における「同一若しくは異なって次の群から選択される
1乃至3個の置換基を有してもよいC7 −C18アラルキ
ルオキシ基(当該置換基の群はハロゲン、C1 −C6
ルキル又はC1 −C6 アルコキシである。)」は、前記
「同一若しくは異なって次の群から選択される1乃至3
個の置換基を有してもよいC7 −C18アラルキル基(当
該置換基の群はハロゲン、C1 −C6 アルキル又はC1
−C6 アルコキシである。)」が酸素原子に結合した基
を示し、例えば、ベンジルオキシ基、フルオロベンジル
オキシ基、ジフルオロベンジルオキシ基、トリフルオロ
ベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、ジクロロ
ベンジルオキシ基、トリクロロベンジルオキシ基、ブロ
モベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、ジメチ
ルベンジルオキシ基、トリメチルベンジルオキシ基、エ
チルベンジルオキシ基、プロピルベンジルオキシ基、メ
トキシベンジルオキシ基、ジメトキシベンジルオキシ
基、エトキシベンジルオキシ基、ヘキシルオキシベンジ
ルオキシ基、ジフェニルメトキシ基、ナフチルメトキシ
基、フルオロナフチルメトキシ基、ジフルオロナフチル
メトキシ基、クロロナフチルメトキシ基、ジクロロナフ
チルメトキシ基、メチルナフチルメトキシ基、ジメチル
ナフチルメトキシ基、エチルナフチルメトキシ基、フェ
ニルエトキシ基、フルオロフェニルエトキシ基、ジフル
オロフェニルエトキシ基、クロロフェニルエトキシ基、
ジクロロフェニルエトキシ基、メチルフェニルエトキシ
基、トリメチルフェニルエトキシ基、ナフチルエトキシ
基、フルオロナフチルエトキシ基、クロロナフチルエト
キシ基、フェニルプロポキシ基、フルオロフェニルプロ
ポキシ基、クロロフェニルプロポキシ基、ジクロロフェ
ニルプロポキシ基、メチルフェニルプロポキシ基、ジメ
チルフェニルプロポキシ基、トリメチルフェニルプロポ
キシ基、ナフチルプロポキシ基、ヨードナフチルプロポ
キシ基、ヘキシルナフチルプロポキシ基、メトキシナフ
チルプロポキシ基、ヘキシルオキシナフチルプロポキシ
基、フェニルブトキシ基、フルオロフェニルブトキシ
基、ジフルオロフェニルブトキシ基、クロロフェニルブ
トキシ基、ジクロロフェニルブトキシ基、トリメチルフ
ェニルブトキシ基又はナフチルブトキシ基であり得、好
適には、ハロゲン、C1 −C4 アルキル及びC1 −C4
アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される
1乃至3個の置換基を有してもよい、ベンジルオキシ基
又はフェニルエトキシ基であり、更に好適には弗素、塩
素、C1 −C4 アルキル及びC1 −C4 アルコキシから
なる群より選択される1個の置換基を有してもよいベン
ジルオキシ基であり、より更に好適には、ベンジルオキ
シ基、4−フルオロベンジルオキシ基、4−クロロベン
ジルオキシ基、2,4−ジフルオロベンジルオキシ基、
2,4−ジクロロベンジルオキシ基、4−メチルベンジ
ルオキシ基、2,4−ジメチルベンジルオキシ基又は4
−メトキシベンジルオキシ基であり、特に好適にはベン
ジルオキシ基である。
【0018】上記に於て、R1 に含まれる置換基及びR
2 の定義における「C1 −C7 アルカノイル基」は、水
素原子又は前記「C1 −C6 アルキル」がカルボニル基
に結合した基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイ
ル基又はヘプタノイル基であり得、好適にはホルミル基
又はアセチル基であり、特に好適にはアセチル基であ
る。
【0019】上記に於て、R1 に含まれる置換基の定義
における「C1 −C7 アルカノイルオキシ基」は、前記
「C1 −C7 アルカノイル基」が酸素原子に結合した基
を示し、例えば、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プ
ロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリル
オキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、
ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基又はヘプタ
ノイルオキシ基であり得、好適にはホルミルオキシ基又
はアセトキシ基であり、特に好適にはアセトキシ基であ
る。
【0020】上記に於て、R1 に含まれる置換基及びR
2 の定義における「C2 −C7 アルコキシカルボニル
基」は、前記「C1 −C6 アルコキシ基」がカルボニル
基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
イソブトキシカルボニル基、s−ブトキシカルボニル
基、t−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル
基、イソペントキシカルボニル基、2−メチルブトキシ
カルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、1−エチ
ルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル
基、4−メチルペントキシカルボニル基、3−メチルペ
ントキシカルボニル基、2−メチルペントキシカルボニ
ル基、1−メチルペントキシカルボニル基、3,3−ジ
メチルブトキシカルボニル基、2,2−ジメチルブトキ
シカルボニル基、1,1−ジメチルブトキシカルボニル
基、1,2−ジメチルブトキシカルボニル基、1,3−
ジメチルブトキシカルボニル基、2,3−ジメチルブト
キシカルボニル基又は2−エチルブトキシカルボニル基
であり得、好適にはC2 −C5 アルコキシカルボニル基
であり、更に好適にはメトキシカルボニル基又はエトキ
シカルボニル基であり、特に好適にはメトキシカルボニ
ル基である。
【0021】上記に於て、R3 の定義における「モノC
1 −C6 アルキルアミノ基」とは、前記「C1 −C6
ルキル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ
基、s−ブチルアミノ基、t−ブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基又はヘキシルアミノ基であり得、好適にはモ
ノC1 −C4 アルキルアミノ基であり、更に好適にはメ
チルアミノ基又はエチルアミノ基であり、特に好適には
メチルアミノ基である。
【0022】上記に於て、R3 の定義における「ジ(C
1 −C6 アルキル)アミノ基」は、例えば、N,N−ジ
メチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N
−メチル−N−プロピルアミノ基、N−イソプロピル−
N−メチルアミノ基、N−ブチル−N−メチルアミノ
基、N−イソブチル−N−メチルアミノ基、N−s−ブ
チル−N−メチルアミノ基、N−t−ブチル−N−メチ
ルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N−エチル−
N−プロピルアミノ基、N−エチル−N−イソブチルア
ミノ基、N,N−ジプロピルアミノ基、N,N−ジブチ
ルアミノ基、N,N−ジペンチルアミノ基又はN,N−
ジヘキシルアミノ基であり得、好適にはジ(C1 −C 4
アルキル)アミノ基であり、更に好適にはN,N−ジメ
チルアミノ基又はN,N−ジエチルアミノ基であり、特
に好適にはN,N−ジメチルアミノ基である。
【0023】上記に於て、R3 の定義における「C1
7 アルカノイルアミノ基」は、前記「C1 −C7 アル
カノイル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バ
レリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルア
ミノ基、ヘキサノイルアミノ基又はヘプタノイルアミノ
基であり得、好適にはホルミルアミノ基又はアセチルア
ミノ基であり、特に好適にはアセチルアミノ基である。
【0024】上記に於て、R3 の定義における「C2
7 アルコキシカルボニルアミノ基」は、前記「C2
7 アルコキシカルボニル基」がアミノ基に結合した基
を示し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキ
シカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ
基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカル
ボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、s
−ブトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニ
ルアミノ基、ペントキシカルボニルアミノ基、イソペン
トキシカルボニルアミノ基、2−メチルブトキシカルボ
ニルアミノ基、ネオペントキシカルボニルアミノ基、1
−エチルプロポキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキ
シカルボニルアミノ基、4−メチルペントキシカルボニ
ルアミノ基、3−メチルペントキシカルボニルアミノ
基、2−メチルペントキシカルボニルアミノ基、1−メ
チルペントキシカルボニルアミノ基、3,3−ジメチル
ブトキシカルボニルアミノ基、2,2−ジメチルブトキ
シカルボニルアミノ基、1,1−ジメチルブトキシカル
ボニルアミノ基、1,2−ジメチルブトキシカルボニル
アミノ基、1,3−ジメチルブトキシカルボニルアミノ
基、2,3−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基又は
2−エチルブトキシカルボニルアミノ基であり得、好適
にはC2 −C5 アルコキシカルボニルアミノ基であり、
更に好適にはメトキシカルボニルアミノ基又はエトキシ
カルボニルアミノ基であり、特に好適にはメトキシカル
ボニルアミノ基である。
【0025】上記に於て、R1 に含まれる置換基及びR
2 の定義における「モノ(C1 −C6 アルキル)カルバ
モイル基」は、例えばメチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピル
カルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカ
ルバモイル基、s−ブチルカルバモイル基、t−ブチル
カルバモイル基、ペンチルカルバモイル基又はヘキシル
カルバモイル基であり得、好適にはモノ(C1 −C4
ルキル)カルバモイル基であり、更に好適にはメチルカ
ルバモイル基又はエチルカルバモイル基である。
【0026】上記に於て、R1 に含まれる置換基及びR
2 の定義における「ジ(C1 −C6アルキル)カルバモ
イル基」は、例えばN,N−ジメチルカルバモイル基、
N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ジエ
チルカルバモイル基、N,N−ジプロピルカルバモイル
基、N,N−ジイソプロピルカルバモイル基、N,N−
ジブチルカルバモイル基、N,N−ジイソブチルカルバ
モイル基、N,N−ジ−s−ブチルカルバモイル基、
N,N−ジ−t−ブチルカルバモイル基、N,N−ジペ
ンチルカルバモイル基又はN,N−ジヘキシルカルバモ
イル基であり得、好適にはジ(C1 −C4 アルキル)カ
ルバモイル基であり、更に好適にはN,N−ジメチルカ
ルバモイル基又はN,N−ジエチルカルバモイル基であ
り、特に好適にはN,N−ジメチルカルバモイル基であ
る。
【0027】上記に於て、R1 に含まれる置換基及びR
3 の定義における「同一若しくは異なって次の群から選
択される1乃至3個の置換基を有してもよいモノC7
15アリールカルボニルアミノ基(当該置換基の群はハ
ロゲン、C1 −C6 アルキル又はC1 −C6 アルコキシ
である。)」は、前記「同一若しくは異なって次の群か
ら選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC6
14アリール基(当該置換基の群はハロゲン、C1 −C
6 アルキル又はC1 −C6 アルコキシである。)」がカ
ルボニルアミノ基に結合した基を示し、例えば、ベンゾ
イルアミノ基、フルオロベンゾイルアミノ基、クロロベ
ンゾイルアミノ基、ジクロロベンゾイルアミノ基、トル
オイルアミノ基、トリメチルベンゾイルアミノ基、アニ
ソイルアミノ基、インデノイルアミノ基、メチルインデ
ノイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、ジクロロナフト
イルアミノ基、フェナンスレノイルアミノ基、ヘキシル
フェナンスレノイルアミノ基、アントラセノイルアミノ
基、ジメチルアントラセノイルアミノ基又はヘキシルオ
キシアントラセノイルアミノ基であり得、好適には弗
素、塩素、メチル及びメトキシからなる群より同一又は
異なって選択される1乃至2個の置換基を有してもよい
ベンゾイルアミノ基であり、更に好適にはベンゾイルア
ミノ基、4−フルオロベンゾイルアミノ基、4−クロロ
ベンゾイルアミノ基、2,4−ジクロロベンゾイルアミ
ノ基、4−トルオイルアミノ基又は4−アニソイルアミ
ノ基であり、特に好適にはベンゾイルアミノ基である。
【0028】上記に於て、R3 の定義における「1個の
窒素原子を含み、更に1個の窒素原子又は酸素原子を含
んでもよい5員乃至6員の飽和複素環基(但し、該基は
窒素原子上で結合する。)」は、例えば、ピロリジニル
基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり得、好
適にはピペリジル基又はモルホリニル基である。
【0029】上記に於て、R1 の定義における「同一又
は異なって下記置換基群より選択される1乃至3個の置
換基を有してもよいC6 −C14アリール基」は、例え
ば、当該置換基によって置換されてもよい、フェニル
基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基又
はアントラセニル基であり得、好適には、同一又は異な
って下記置換基群より選択される1乃至3個の置換基を
有してもよいC6 −C14アリール基であり[当該置換基
の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;ハロゲン若し
くはC1 −C6 アルコキシで置換されたC1 −C6 アル
キル;C1 −C6 アルコキシ;同一若しくは異なって次
の群から選択される1乃至3個の置換基を有してもよい
6 −C14アリール(当該置換基の群は、ハロゲン、C
1 −C6 アルキル又はC1 −C6 アルコキシであ
る。);ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジ
ル、ジフルオロベンジル、ジクロロベンジル、メチルベ
ンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル;フェノ
キシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキ
シ、2,4−ジクロロフェノキシ、4−メチルフェノキ
シ、4−メトキシフェノキシ;ベンジルオキシ、4−フ
ルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、
2,4−ジフルオロベンジルオキシ、2,4−ジクロロ
ベンジルオキシ、4−メチルベンジルオキシ、2,4−
ジメチルベンジルオキシ、4−メトキシベンジルオキ
シ;シアノ;ニトロ;水酸基;アセトキシ;C2 −C7
アルコキシカルボニル;アミノ;カルバモイル;モノ
(C1 −C6 アルキル)カルバモイル;ジ(C1 −C6
アルキル)カルバモイル;ベンゾイルアミノ、4−フル
オロベンゾイルアミノ、4−クロロベンゾイルアミノ、
2,4−ジクロロベンゾイルアミノ、4−トルオイルア
ミノ及び4−アニソイルアミノである。]、より好適に
は、同一又は異なって下記置換基群より選択される1乃
至3個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール基で
あり[当該置換基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキ
ル;ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換され
たC1 −C6 アルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一若
しくは異なって次の群から選択される1乃至3個の置換
基を有してもよいC6 −C14アリール(当該置換基の群
は、ハロゲン、C1 −C6 アルキル又はC1 −C6 アル
コキシである。);シアノ;C2 −C7 アルコキシカル
ボニル;カルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カ
ルバモイル;及びジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイ
ルである。]、更に好適には、同一又は異なって下記置
換基群より選択される1乃至3個の置換基を有してもよ
いC6 −C14アリール基であり[当該置換基の群は、ハ
ロゲン、C1−C4 アルキル、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメチ
ル、メトキシエチル、C1 −C4 アルコキシ、フェニ
ル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2,
4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メト
キシフェニル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル及び
N,N−ジエチルカルバモイルである。]、より更に好
適には、同一又は異なって下記置換基群より選択される
1乃至3個の置換基を有してもよいフェニル基であり
[当該置換基の群は、ハロゲン、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、メトキシ、フェニル、シアノ、メトキ
シカルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル及びN,N−ジメチルカルバモイルで
ある。]、更により更に好適には、同一又は異なって下
記置換基群より選択される1乃至2個の置換基を有して
もよいフェニル基であり[当該置換基の群は、弗素、塩
素、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びメトキシ
である。]、特に好適には、フェニル基、フルオロフェ
ニル基、クロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジ
クロロフェニル基又はメチルフェニル基であり、最も好
適には、フェニル基、2−クロロフェニル基、4−クロ
ロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基又は2,
4−ジクロロフェニル基である。尚、アリール基上の置
換基の数は、好適には1乃至3であり、更に好適には1
乃至2であり、特に好適には2である。
【0030】上記に於て、R1 の定義における「1乃至
3個の該置換基を有してもよい、窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選択される
1乃至2個のヘテロ原子を有する5員乃至6員の芳香族
複素環基」は、例えば、当該置換基によって置換されて
もよい、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、
ピラジニル基、ピリミジニル基又はピリダジニル基であ
り得、好適には、同一又は異なって下記置換基群より選
択される1乃至3個の置換基を有してもよい、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異な
って選択される1乃至2個のヘテロ原子を有する5員乃
至6員の芳香族複素環基であり[当該置換基の群は、ハ
ロゲン;C1 −C6 アルキル;ハロゲン若しくはC1
6 アルコキシで置換されたC1 −C6 アルキル;C1
−C6 アルコキシ;同一若しくは異なって次の群から選
択される1乃至3個の置換基を有してもよいC6 −C14
アリール(当該置換基の群は、ハロゲン、C1 −C6
ルキル又はC1 −C6 アルコキシである。);ベンジ
ル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ジフルオロベ
ンジル、ジクロロベンジル、メチルベンジル、ジメチル
ベンジル、メトキシベンジル;フェノキシ、4−フルオ
ロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、2,4−ジクロ
ロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−メトキシフ
ェノキシ;ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキ
シ、4−クロロベンジルオキシ、2,4−ジフルオロベ
ンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、4−
メチルベンジルオキシ、2,4−ジメチルベンジルオキ
シ、4−メトキシベンジルオキシ;シアノ;ニトロ;水
酸基;アセトキシ;C2 −C7 アルコキシカルボニル;
アミノ;カルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カ
ルバモイル;ジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル;
ベンゾイルアミノ、4−フルオロベンゾイルアミノ、4
−クロロベンゾイルアミノ、2,4−ジクロロベンゾイ
ルアミノ、4−トルオイルアミノ及び4−アニソイルア
ミノである。]、より好適には、同一又は異なって下記
置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有しても
よい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より
同一又は異なって選択される1乃至2個のヘテロ原子を
有する5員乃至6員の芳香族複素環基であり[当該置換
基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;ハロゲン若
しくはC1 −C6 アルコキシで置換されたC1 −C6
ルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一若しくは異なって
次の群から選択される1乃至3個の置換基を有してもよ
いC6 −C14アリール(当該置換基の群は、ハロゲン、
1 −C6 アルキル又はC1 −C6 アルコキシであ
る。);シアノ;C2 −C7 アルコキシカルボニル;カ
ルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイ
ル;及びジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイルであ
る。]、更に好適には、同一又は異なって下記置換基群
より選択される1乃至2個の置換基を有してもよい、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は
異なって選択される1乃至2個のヘテロ原子を有する5
員乃至6員の芳香族複素環基であり[当該置換基の群
は、ハロゲン、C1 −C4 アルキル、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロ
エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメ
チル、メトキシエチル、C1 −C4 アルコキシ、フェニ
ル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2,
4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メト
キシフェニル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル及び
N,N−ジエチルカルバモイルである。]、より更に好
適には、同一又は異なって下記置換基群より選択される
1乃至2個の置換基を有してもよい、フリル基、チエニ
ル基又はピリジル基であり[当該置換基の群は、ハロゲ
ン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
フェニル、シアノ、メトキシカルボニル、カルバモイ
ル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及びN,
N−ジメチルカルバモイルである。]、更により更に好
適には、下記置換基群より選択される1個の置換基を有
してもよい、フリル基、チエニル基又はピリジル基であ
り[当該置換基の群は、弗素、塩素、メチル、エチル、
トリフルオロメチル及びメトキシである。]、特に好適
には、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基又
は3−チエニル基であり、最も好適には2−フリル基又
は2−チエニル基である。尚、芳香族複素環基上の置換
基の数は、好適には1乃至3であり、更に好適には1乃
至2であり、特に好適には1である。又、芳香族複素環
基とイソキサゾール環との結合は、該芳香族複素環上の
炭素原子を介して結合しているものが好ましい。
【0031】上記に於て、Xは好適には酸素原子であ
る。
【0032】上記に於て、nは好適には2乃至4の整数
であり、特に好適には2である。
【0033】本発明の化合物(I)は、常法に従って酸
付加塩にすることができる。例えば、化合物(I)を溶
媒中(例えばエーテル類、エステル類又はアルコール
類、特にエーテル類)、相当する酸と室温で5分乃至3
0分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で
溶剤を留去することにより得ることができる。そのよう
な塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐
酸塩等の鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩のようなスルホ
ン酸塩;フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩;或はグ
ルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩であり得、好適には鉱酸塩(特に塩酸塩)である。
【0034】本発明の化合物(I)は、分子内に不斉炭
素を有する場合があり、各々が、R配位、S配位である
立体異性体が存在する場合があるが、その各々、或はそ
れらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含され
る。
【0035】本発明の化合物(I)或はそれらの塩は、
大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、
水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合が
あり、そのような水を含む化合物塩も本発明に包含され
る。
【0036】前記一般式(I)を有する化合物に於て、
好適には、(1) R1 が、同一又は異なって下記置換
基群より選択される1乃至3個の置換基を有してもよい
6 −C14アリール基或は1乃至3個の該置換基を有し
てもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群
より同一又は異なって選択される1乃至2個のヘテロ原
子を有する5員乃至6員の芳香族複素環基である化合物
[当該置換基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;
ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換されたC
1 −C6 アルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一又は異
なって次の群から選択される1乃至3個の置換基を有し
てもよいC6−C14アリール(当該置換基の群は、ハロ
ゲン、C1 −C6 アルキル及びC1 −C6 アルコキシで
ある。);ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジ
ル、ジフルオロベンジル、ジクロロベンジル、メチルベ
ンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル;フェノ
キシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキ
シ、2,4−ジクロロフェノキシ、4−メチルフェノキ
シ、4−メトキシフェノキシ;ベンジルオキシ、4−フ
ルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、
2,4−ジフルオロベンジルオキシ、2,4−ジクロロ
ベンジルオキシ、4−メチルベンジルオキシ、2,4−
ジメチルベンジルオキシ、4−メトキシベンジルオキ
シ;シアノ;ニトロ;水酸基;アセトキシ;C2 −C7
アルコキシカルボニル;アミノ;カルバモイル;モノ
(C1 −C6 アルキル)カルバモイル;ジ(C1 −C6
アルキル)カルバモイル;ベンゾイルアミノ、4−フル
オロベンゾイルアミノ、4−クロロベンゾイルアミノ、
2,4−ジクロロベンゾイルアミノ、4−トルオイルア
ミノ及び4−アニソイルアミノである。]、(2) R
1 が、同一又は異なって下記置換基群より選択される1
乃至3個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール基
或は1乃至3個の該置換基を有してもよい、窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって
選択される1乃至2個のヘテロ原子を有する5員乃至6
員の芳香族複素環基である化合物[当該置換基の群は、
ハロゲン;C1 −C6 アルキル;ハロゲン若しくはC1
−C6 アルコキシで置換されたC1 −C6 アルキル;C
1 −C6 アルコキシ;同一又は異なって次の群から選択
される1乃至3個の置換基を有してもよいC6−C14
リール(当該置換基の群は、ハロゲン、C1 −C6 アル
キル若しくはC1 −C6 アルコキシである。);シア
ノ;C2 −C7 アルコキシカルボニル;カルバモイル;
モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル;及びジ(C
1 −C6 アルキル)カルバモイルである。]、(3)
1 が、同一又は異なって下記置換基群より選択される
1乃至3個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール
基或は1乃至2個の該置換基を有してもよい、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異な
って選択される1乃至2個のヘテロ原子を有する5員乃
至6員の芳香族複素環基である化合物[当該置換基の群
は、ハロゲン、C1 −C4 アルキル、フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロ
エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメ
チル、メトキシエチル、C1 −C4 アルコキシ、フェニ
ル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2,
4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メト
キシフェニル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル及び
N,N−ジエチルカルバモイルである。]、(4) R
1 が、同一又は異なって下記置換基群より選択される1
乃至3個の置換基を有してもよいフェニル基或は1乃至
2個の該置換基を有してもよい、フリル基、チエニル基
又はピリジル基である化合物[当該置換基の群は、ハロ
ゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、フェニル、シアノ、メトキシカルボニル、カルバモ
イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及び
N,N−ジメチルカルバモイルである。]、(5) R
1 が、同一又は異なって下記置換基群より選択される置
換基を1乃至2個有してもよいフェニル基或は該置換基
を1個有してもよい、フリル基、チエニル基又はピリジ
ル基である化合物[当該置換基の群は、弗素、塩素、メ
チル、エチル、トリフルオロメチル及びメトキシであ
る。]、(6) R1 が、フェニル基、フルオロフェニ
ル基、クロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジク
ロロフェニル基、メチルフェニル基、2−フリル基、3
−フリル基、2−チエニル基又は3−チエニル基である
化合物、(7) R1 が、フェニル基、2−クロロフェ
ニル基、4−クロロフェニル基、2,4−ジフルオロフ
ェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2−フリル基
又は2−チエニル基である化合物、(8) R2 が、水
素原子、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、フルオ
ロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、2−フルオロエチル基、1−クロロエチル基、2−
クロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、
メトキシメチル基、メトキシエチル基、C2 −C6 アル
ケニル基、C2 −C6 アルキニル基、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、2−シクロ
ペンテニル基、3−シクロペンテニル基、2−シクロヘ
キセニル基、3−シクロヘキセニル基、メトキシ基、エ
トキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ホルミル基、アセ
チル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基又はN,N−ジメチルカルバモイル基であ
る化合物、(9) R2 が、水素原子、ハロゲン原子、
1 −C6 アルキル基、C2 −C6 アルケニル基又はC
2 −C6 アルキニル基である化合物、(10) R2
が、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C4 アルキル基、
アリル基、イソプロペニル基、2−ブテニル基又はプロ
パルギル基である化合物、(11) R2 が、水素原
子、塩素原子、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、イソブチル基又はt−ブチル基である化合物、(1
2) R2 が、水素原子又はイソプロピル基である化合
物、(13) R3 が、アミノ基、モノC1 −C6 アル
キルアミノ基、ジ(C1 −C6 アルキル)アミノ基或は
1個の窒素原子を含み、更に1個の窒素原子又は酸素原
子を含んでもよい5員乃至6員の飽和複素環基(但し、
該基は窒素原子上で結合する。)である化合物、(1
4) R3 が、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、N,N−ジメチルアミノ基、ピペリジル基又はモ
ルホリニル基である化合物、(15) R3 が、アミノ
基である化合物、(16) Xが酸素原子である化合
物、(17) nが2である化合物が挙げられ、R1
関しては(1)から(7)の順で好適な順位が上り、R
2 に関しては(8)から(12)の順で好適な順位が上
り、R3 に関しては(13)から(15)の順で好適な
順位が上る。
【0037】また、前記一般式(I)を有する化合物と
しては、(1)−(7)、(8)−(12)、(13)
−(15)、(16)及び(17)からなる群から2乃
至5を選択し、それらを任意に組み合わせたものを挙げ
ることもでき、その組み合わせに於ける好適な化合物と
しては、例えば、(18) R1 が、同一又は異なって
下記置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有し
てもよいC6 −C14アリール基或は1乃至3個の該置換
基を有してもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
らなる群より同一又は異なって選択される1乃至2個の
ヘテロ原子を有する5員乃至6員の芳香族複素環基であ
り[当該置換基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキ
ル;ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換され
たC1 −C6 アルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一又
は異なって次の群から選択される1乃至3個の置換基を
有してもよいC6 −C14アリール(当該置換基の群は、
ハロゲン、C1 −C6 アルキル若しくはC1 −C6 アル
コキシである。);シアノ;C2 −C7 アルコキシカル
ボニル;カルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カ
ルバモイル;及びジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイ
ルである。]、R2 が、水素原子、ハロゲン原子、C1
−C6 アルキル基、C2 −C6 アルケニル基又はC2
6 アルキニル基であり、R3 が、アミノ基、モノC1
−C6 アルキルアミノ基、ジ(C1 −C6 アルキル)ア
ミノ基或は1個の窒素原子を含み、更に1個の窒素原子
又は酸素原子を含んでもよい5員乃至6員の飽和複素環
基(但し、該基は窒素原子上で結合する。)である化合
物、(19) R1 が、同一又は異なって下記置換基群
より選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC6
−C14アリール基或は1乃至3個の該置換基を有しても
よい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より
同一又は異なって選択される1乃至2個のヘテロ原子を
有する5員乃至6員の芳香族複素環基であり[当該置換
基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;ハロゲン若
しくはC1 −C6 アルコキシで置換されたC1 −C6
ルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一又は異なって次の
群から選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC
6 −C14アリール(当該置換基の群は、ハロゲン、C1
−C6 アルキル若しくはC1 −C6 アルコキシであ
る。);シアノ;C2 −C7 アルコキシカルボニル;カ
ルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイ
ル;及びジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイルであ
る。]、R2 が、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C6
アルキル基、C2 −C6 アルケニル基又はC2 −C6
ルキニル基であり、R3 が、アミノ基であり、Xが酸素
原子であり、nが2である化合物、(20) R1 が、
同一又は異なって下記置換基群より選択される1乃至3
個の置換基を有してもよいC6 −C14アリール基或は1
乃至2個の該置換基を有してもよい、窒素原子、酸素原
子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選択さ
れる1乃至2個のヘテロ原子を有する5員乃至6員の芳
香族複素環基であり[当該置換基の群は、ハロゲン、C
1 −C4 アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、C1 −C4 アルコキシ、フェニル、4−フル
オロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニ
ル、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、N,N−ジメチルカルバモイル及びN,N−ジ
エチルカルバモイルである。]、R2 が、水素原子、ハ
ロゲン原子、C1 −C4 アルキル基、アリル基、イソプ
ロペニル基、2−ブテニル基又はプロパルギル基であ
り、R3 が、アミノ基である化合物、Xが酸素原子であ
り、nが2である化合物、(21) R1 が、同一又は
異なって下記置換基群より選択される1乃至3個の置換
基を有してもよいフェニル基或は1乃至2個の該置換基
を有してもよい、フリル基、チエニル基又はピリジル基
であり[当該置換基の群は、ハロゲン、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニル、シア
ノ、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル及びN,N−ジメチルカル
バモイルである。]、R2 が、水素原子、ハロゲン原
子、C1 −C4 アルキル基、アリル基、イソプロペニル
基、2−ブテニル基又はプロパルギル基であり、R3
が、アミノ基であり、Xが酸素原子であり、nが2であ
る化合物、(22) R1 が、同一又は異なって下記置
換基群より選択される置換基を1乃至2個有してもよい
フェニル基或は該置換基を1個有してもよい、フリル
基、チエニル基又はピリジル基であり[当該置換基の群
は、弗素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル
及びメトキシである。]、R2 が、水素原子、塩素原
子、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチ
ル基又はt−ブチル基であり、R3 が、アミノ基であ
り、Xが酸素原子であり、nが2である化合物、(2
3) R1 が、フルオロフェニル基、クロロフェニル
基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、メチ
ルフェニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエ
ニル基又は3−チエニル基であり、R2 が、水素原子、
塩素原子、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イ
ソブチル基又はt−ブチル基であり、R3 が、アミノ基
であり、Xが酸素原子であり、nが2である化合物、
(24) R1 が、フェニル基、2−クロロフェニル
基、4−クロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニ
ル基、2,4−ジクロロフェニル基、2−フリル基又は
2−チエニル基であり、R2 が、水素原子又はイソプロ
ピル基であり、R3 が、アミノ基であり、Xが酸素原子
であり、nが2である化合物を挙げることができ、上記
に関しては、(18)から(24)の順で好適な順位が
上がる。
【0038】本発明の代表化合物としては、例えば、以
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。表中の
略号は以下の通りである。 Ac : アセチル All : アリル Bn : ベンジル Bu : ブチル Bui : イソブチル Bus : セカンダリーブチル But : タ−シャリーブチル Bun(2) : 2−ブテニル Bz : ベンゾイル Et : エチル Fur(2) : 2−フリル Hex : ヘキシル Imid(2) : 2−イミダゾリル Inde(1) : 1−インデニル Isothiz(3) : 3−イソチアゾリル Isox(3) : 3−イソキサゾリル Me : メチル Moc : メトキシカルボニル Mor(4) : 4−モルホニル Np(1) : 1−ナフチル Np(2) : 2−ナフチル Oxa(2) : 2−オキサゾリル Penc (2) : 2−シクロペンテニル Ph : フェニル Pip(1) : 1−ピペリジル Piz(1) : 1−ピペラジニル Pn : ペンチル Pnc : シクロペンチル Pni : イソペンチル Pr : プロピル Prc : シクロプロピル Pri : イソプロピル Prei : イソプロペニル Prg : プロパルギル Pym(2) : 2−ピリミジニル Pyr(2) : 2−ピリジル Pyr(3) : 3−ピリジル Pyr(4) : 4−ピリジル Pyrd(1) : 1−ピロリジニル Pyrr(3) : 3−ピロリル Pyz(2) : 2−ピラジニル Pyza(1) : 1−ピラゾリル Pyzn(3) : 3−ピリダジニル Thi(2) : 2−チエニル Thi(3) : 3−チエニル Thiz(2) : 2−チアゾリル
【0039】
【化3】
【0040】
【表1】 化合物番号 R123 X n 1 Ph H NH2 O 2 2 Ph H NH2 O 3 3 Ph H NH2 O 4 4 Ph F NH2 O 2 5 Ph Cl NH2 O 2 6 Ph Me NH2 O 2 7 Ph Et NH2 O 2 8 Ph Pr NH2 O 2 9 Ph Pri NH2 O 2 10 Ph Bu NH2 O 2 11 Ph Bui NH2 O 2 12 Ph Bus NH2 O 2 13 Ph But NH2 O 2 14 Ph CF3 NH2 O 2 15 Ph H NH2 S 2 16 Ph H NH2 S 3 17 Ph H NH2 S 4 18 Ph F NH2 S 2 19 Ph Cl NH2 S 2 20 Ph Me NH2 S 2 21 Ph Et NH2 S 2 22 Ph Pr NH2 S 2 23 Ph Pri NH2 S 2 24 Ph Bu NH2 S 2 25 Ph H NHMe O 2 26 Ph H NHEt O 2 27 Ph H N(Me)2 O 2 28 Ph H Pip(1) O 2 29 Ph H Mor(4) O 2 30 2-F-Ph H NH2 O 2 31 2-F-Ph F NH2 O 2 32 2-F-Ph Cl NH2 O 2 33 2-F-Ph Me NH2 O 2 34 2-F-Ph Et NH2 O 2 35 2-F-Ph Pr NH2 O 2 36 2-F-Ph Pri NH2 O 2 37 2-F-Ph Bu NH2 O 2 38 2-F-Ph Bui NH2 O 2 39 2-F-Ph Bus NH2 O 2 40 2-F-Ph But NH2 O 2 41 2-F-Ph H NH2 S 2 42 2-F-Ph F NH2 S 2 43 2-F-Ph Cl NH2 S 2 44 2-F-Ph Me NH2 S 2 45 2-F-Ph Et NH2 S 2 46 2-F-Ph Pr NH2 S 2 47 2-F-Ph Pri NH2 S 2 48 3-F-Ph H NH2 O 2 49 3-F-Ph F NH2 O 2 50 3-F-Ph Cl NH2 O 2 51 3-F-Ph Me NH2 O 2 52 3-F-Ph Et NH2 O 2 53 3-F-Ph Pr NH2 O 2 54 3-F-Ph Pri NH2 O 2 55 3-F-Ph Bu NH2 O 2 56 3-F-Ph Bui NH2 O 2 57 3-F-Ph Bus NH2 O 2 58 3-F-Ph But NH2 O 2 59 3-F-Ph H NH2 S 2 60 3-F-Ph F NH2 S 2 61 3-F-Ph Cl NH2 S 2 62 3-F-Ph Me NH2 S 2 63 3-F-Ph Et NH2 S 2 64 3-F-Ph Pr NH2 S 2 65 3-F-Ph Pri NH2 S 2 66 4-F-Ph H NH2 O 2 67 4-F-Ph H NH2 O 3 68 4-F-Ph H NH2 O 4 69 4-F-Ph F NH2 O 2 70 4-F-Ph Cl NH2 O 2 71 4-F-Ph Me NH2 O 2 72 4-F-Ph Et NH2 O 2 73 4-F-Ph Pr NH2 O 2 74 4-F-Ph Pri NH2 O 2 75 4-F-Ph Bu NH2 O 2 76 4-F-Ph Bui NH2 O 2 77 4-F-Ph Bus NH2 O 2 78 4-F-Ph But NH2 O 2 79 4-F-Ph H NH2 S 2 80 4-F-Ph H NH2 S 3 81 4-F-Ph H NH2 S 4 82 4-F-Ph F NH2 S 2 83 4-F-Ph Cl NH2 S 2 84 4-F-Ph Me NH2 S 2 85 4-F-Ph Et NH2 S 2 86 4-F-Ph Pr NH2 S 2 87 4-F-Ph Pri NH2 S 2 88 4-F-Ph H NHMe O 2 89 4-F-Ph H NHEt O 2 90 4-F-Ph H N(Me)2 O 2 91 4-F-Ph H Pip(1) O 2 92 4-F-Ph H Mor(4) O 2 93 2,4-diF-Ph H NH2 O 2 94 2,4-diF-Ph F NH2 O 2 95 2,4-diF-Ph Cl NH2 O 2 96 2,4-diF-Ph Me NH2 O 2 97 2,4-diF-Ph Et NH2 O 2 98 2,4-diF-Ph Pr NH2 O 2 99 2,4-diF-Ph Pri NH2 O 2 100 2,4-diF-Ph Bu NH2 O 2 101 2,4-diF-Ph Bui NH2 O 2 102 2,4-diF-Ph Bus NH2 O 2 103 2,4-diF-Ph But NH2 O 2 104 2,4-diF-Ph H NH2 S 2 105 2,4-diF-Ph F NH2 S 2 106 2,4-diF-Ph Cl NH2 S 2 107 2,4-diF-Ph Me NH2 S 2 108 2,4-diF-Ph Et NH2 S 2 109 2,4-diF-Ph Pr NH2 S 2 110 2,4-diF-Ph Pri NH2 S 2 111 2-Cl-Ph H NH2 O 2 112 2-Cl-Ph F NH2 O 2 113 2-Cl-Ph Cl NH2 O 2 114 2-Cl-Ph Me NH2 O 2 115 2-Cl-Ph Et NH2 O 2 116 2-Cl-Ph Pr NH2 O 2 117 2-Cl-Ph Pri NH2 O 2 118 2-Cl-Ph H NH2 S 2 119 2-Cl-Ph F NH2 S 2 120 2-Cl-Ph Cl NH2 S 2 121 2-Cl-Ph Me NH2 S 2 122 2-Cl-Ph Et NH2 S 2 123 2-Cl-Ph Pr NH2 S 2 124 2-Cl-Ph Pri NH2 S 2 125 3-Cl-Ph H NH2 O 2 126 3-Cl-Ph F NH2 O 2 127 3-Cl-Ph Cl NH2 O 2 128 3-Cl-Ph Me NH2 O 2 129 3-Cl-Ph Et NH2 O 2 130 3-Cl-Ph Pr NH2 O 2 131 3-Cl-Ph Pri NH2 O 2 132 3-Cl-Ph Bu NH2 O 2 133 3-Cl-Ph Bui NH2 O 2 134 3-Cl-Ph Bus NH2 O 2 135 3-Cl-Ph But NH2 O 2 136 3-Cl-Ph H NH2 S 2 137 3-Cl-Ph F NH2 S 2 138 3-Cl-Ph Cl NH2 S 2 139 3-Cl-Ph Me NH2 S 2 140 3-Cl-Ph Et NH2 S 2 141 3-Cl-Ph Pr NH2 S 2 142 3-Cl-Ph Pri NH2 S 2 143 4-Cl-Ph H NH2 O 2 144 4-Cl-Ph H NH2 O 3 145 4-Cl-Ph H NH2 O 4 146 4-Cl-Ph F NH2 O 2 147 4-Cl-Ph Cl NH2 O 2 148 4-Cl-Ph Me NH2 O 2 149 4-Cl-Ph Et NH2 O 2 150 4-Cl-Ph Pr NH2 O 2 151 4-Cl-Ph Pri NH2 O 2 152 4-Cl-Ph Bu NH2 O 2 153 4-Cl-Ph Bui NH2 O 2 154 4-Cl-Ph Bus NH2 O 2 155 4-Cl-Ph But NH2 O 2 156 4-Cl-Ph H NH2 S 2 157 4-Cl-Ph H NH2 S 3 158 4-Cl-Ph H NH2 S 4 159 4-Cl-Ph F NH2 S 2 160 4-Cl-Ph Cl NH2 S 2 161 4-Cl-Ph Me NH2 S 2 162 4-Cl-Ph Et NH2 S 2 163 4-Cl-Ph Pr NH2 S 2 164 4-Cl-Ph Pri NH2 S 2 165 4-Cl-Ph H NHMe O 2 166 4-Cl-Ph H NHEt O 2 167 4-Cl-Ph H N(Me)2 O 2 168 4-Cl-Ph H Pip(1) O 2 169 4-Cl-Ph H Mor(4) O 2 170 2,4-diCl-Ph H NH2 O 2 171 2,4-diCl-Ph F NH2 O 2 172 2,4-diCl-Ph Cl NH2 O 2 173 2,4-diCl-Ph Me NH2 O 2 174 2,4-diCl-Ph Et NH2 O 2 175 2,4-diCl-Ph Pr NH2 O 2 176 2,4-diCl-Ph Pri NH2 O 2 177 2,4-diCl-Ph Bu NH2 O 2 178 2,4-diCl-Ph Bui NH2 O 2 179 2,4-diCl-Ph Bus NH2 O 2 180 2,4-diCl-Ph But NH2 O 2 181 2,4-diCl-Ph H NH2 S 2 182 2,4-diCl-Ph F NH2 S 2 183 2,4-diCl-Ph Cl NH2 S 2 184 2,4-diCl-Ph Me NH2 S 2 185 2,4-diCl-Ph Et NH2 S 2 186 2,4-diCl-Ph Pr NH2 S 2 187 2,4-diCl-Ph Pri NH2 S 2 188 2,6-diCl-Ph H NH2 O 2 189 2,6-diCl-Ph F NH2 O 2 190 2,6-diCl-Ph Cl NH2 O 2 191 2,6-diCl-Ph Me NH2 O 2 192 2,6-diCl-Ph Et NH2 O 2 193 2,6-diCl-Ph Pr NH2 O 2 194 2,6-diCl-Ph Pri NH2 O 2 195 2,6-diCl-Ph Bu NH2 O 2 196 2,6-diCl-Ph Bui NH2 O 2 197 2,6-diCl-Ph Bus NH2 O 2 198 2,6-diCl-Ph But NH2 O 2 199 2,6-diCl-Ph H NH2 S 2 200 2,6-diCl-Ph F NH2 S 2 201 2,6-diCl-Ph Cl NH2 S 2 202 2,6-diCl-Ph Me NH2 S 2 203 2,6-diCl-Ph Et NH2 S 2 204 2,6-diCl-Ph Pr NH2 S 2 205 2,6-diCl-Ph Pri NH2 S 2 206 3,5-diCl-Ph H NH2 O 2 207 3,5-diCl-Ph F NH2 O 2 208 3,5-diCl-Ph Cl NH2 O 2 209 3,5-diCl-Ph Me NH2 O 2 210 3,5-diCl-Ph Et NH2 O 2 211 3,5-diCl-Ph Pr NH2 O 2 212 3,5-diCl-Ph Pri NH2 O 2 213 3,5-diCl-Ph Bu NH2 O 2 214 3,5-diCl-Ph Bui NH2 O 2 215 3,5-diCl-Ph Bus NH2 O 2 216 3,5-diCl-Ph But NH2 O 2 217 3,5-diCl-Ph H NH2 S 2 218 3,5-diCl-Ph F NH2 S 2 219 3,5-diCl-Ph Cl NH2 S 2 220 3,5-diCl-Ph Me NH2 S 2 221 3,5-diCl-Ph Et NH2 S 2 222 3,5-diCl-Ph Pr NH2 S 2 223 3,5-diCl-Ph Pri NH2 S 2 224 2-Me-Ph H NH2 O 2 225 2-Me-Ph F NH2 O 2 226 2-Me-Ph Cl NH2 O 2 227 2-Me-Ph Me NH2 O 2 228 2-Me-Ph Et NH2 O 2 229 2-Me-Ph Pr NH2 O 2 230 2-Me-Ph Pri NH2 O 2 231 2-Me-Ph Bu NH2 O 2 232 2-Me-Ph Bui NH2 O 2 233 2-Me-Ph Bus NH2 O 2 234 2-Me-Ph But NH2 O 2 235 2-Me-Ph H NH2 S 2 236 2-Me-Ph F NH2 S 2 237 2-Me-Ph Cl NH2 S 2 238 2-Me-Ph Me NH2 S 2 239 2-Me-Ph Et NH2 S 2 240 2-Me-Ph Pr NH2 S 2 241 2-Me-Ph Pri NH2 S 2 242 3-Me-Ph H NH2 O 2 243 3-Me-Ph F NH2 O 2 244 3-Me-Ph Cl NH2 O 2 245 3-Me-Ph Me NH2 O 2 246 3-Me-Ph Et NH2 O 2 247 3-Me-Ph Pr NH2 O 2 248 3-Me-Ph Pri NH2 O 2 249 3-Me-Ph Bu NH2 O 2 250 3-Me-Ph Bui NH2 O 2 251 3-Me-Ph Bus NH2 O 2 252 3-Me-Ph But NH2 O 2 253 3-Me-Ph H NH2 S 2 254 3-Me-Ph F NH2 S 2 255 3-Me-Ph Cl NH2 S 2 256 3-Me-Ph Me NH2 S 2 257 3-Me-Ph Et NH2 S 2 258 3-Me-Ph Pr NH2 S 2 259 3-Me-Ph Pri NH2 S 2 260 4-Me-Ph H NH2 O 2 261 4-Me-Ph F NH2 O 2 262 4-Me-Ph Cl NH2 O 2 263 4-Me-Ph Me NH2 O 2 264 4-Me-Ph Et NH2 O 2 265 4-Me-Ph Pr NH2 O 2 266 4-Me-Ph Pri NH2 O 2 267 4-Me-Ph Bu NH2 O 2 268 4-Me-Ph Bui NH2 O 2 269 4-Me-Ph Bus NH2 O 2 270 4-Me-Ph But NH2 O 2 271 4-Me-Ph H NH2 S 2 272 4-Me-Ph F NH2 S 2 273 4-Me-Ph Cl NH2 S 2 274 4-Me-Ph Me NH2 S 2 275 4-Me-Ph Et NH2 S 2 276 4-Me-Ph Pr NH2 S 2 277 4-Me-Ph Pri NH2 S 2 278 4-Et-Ph H NH2 O 2 279 4-Et-Ph F NH2 O 2 280 4-Et-Ph Cl NH2 O 2 281 4-Et-Ph Me NH2 O 2 282 4-Et-Ph Et NH2 O 2 283 4-Et-Ph Pr NH2 O 2 284 4-Et-Ph Pri NH2 O 2 285 4-Et-Ph Bu NH2 O 2 286 4-Et-Ph Bui NH2 O 2 287 4-Et-Ph Bus NH2 O 2 288 4-Et-Ph But NH2 O 2 289 4-Et-Ph H NH2 S 2 290 4-Et-Ph F NH2 S 2 291 4-Et-Ph Cl NH2 S 2 292 4-Et-Ph Me NH2 S 2 293 4-Et-Ph Et NH2 S 2 294 4-Et-Ph Pr NH2 S 2 295 4-Et-Ph Pri NH2 S 2 296 2-CF3-Ph H NH2 O 2 297 2-CF3-Ph F NH2 O 2 298 2-CF3-Ph Cl NH2 O 2 299 2-CF3-Ph Me NH2 O 2 300 2-CF3-Ph Et NH2 O 2 301 2-CF3-Ph Pr NH2 O 2 302 2-CF3-Ph Pri NH2 O 2 303 2-CF3-Ph Bu NH2 O 2 304 2-CF3-Ph Bui NH2 O 2 305 2-CF3-Ph Bus NH2 O 2 306 2-CF3-Ph But NH2 O 2 307 2-CF3-Ph H NH2 S 2 308 2-CF3-Ph F NH2 S 2 309 2-CF3-Ph Cl NH2 S 2 310 2-CF3-Ph Me NH2 S 2 311 2-CF3-Ph Et NH2 S 2 312 2-CF3-Ph Pr NH2 S 2 313 2-CF3-Ph Pri NH2 S 2 314 3-CF3-Ph H NH2 O 2 315 3-CF3-Ph F NH2 O 2 316 3-CF3-Ph Cl NH2 O 2 317 3-CF3-Ph Me NH2 O 2 318 3-CF3-Ph Et NH2 O 2 319 3-CF3-Ph Pr NH2 O 2 320 3-CF3-Ph Pri NH2 O 2 321 3-CF3-Ph Bu NH2 O 2 322 3-CF3-Ph Bui NH2 O 2 323 3-CF3-Ph Bus NH2 O 2 324 3-CF3-Ph But NH2 O 2 325 3-CF3-Ph H NH2 S 2 326 3-CF3-Ph F NH2 S 2 327 3-CF3-Ph Cl NH2 S 2 328 3-CF3-Ph Me NH2 S 2 329 3-CF3-Ph Et NH2 S 2 330 3-CF3-Ph Pr NH2 S 2 331 3-CF3-Ph Pri NH2 S 2 332 4-CF3-Ph H NH2 O 2 333 4-CF3-Ph F NH2 O 2 334 4-CF3-Ph Cl NH2 O 2 335 4-CF3-Ph Me NH2 O 2 336 4-CF3-Ph Et NH2 O 2 337 4-CF3-Ph Pr NH2 O 2 338 4-CF3-Ph Pri NH2 O 2 339 4-CF3-Ph Bu NH2 O 2 340 4-CF3-Ph Bui NH2 O 2 341 4-CF3-Ph Bus NH2 O 2 342 4-CF3-Ph But NH2 O 2 343 4-CF3-Ph H NH2 S 2 344 4-CF3-Ph F NH2 S 2 345 4-CF3-Ph Cl NH2 S 2 346 4-CF3-Ph Me NH2 S 2 347 4-CF3-Ph Et NH2 S 2 348 4-CF3-Ph Pr NH2 S 2 349 4-CF3-Ph Pri NH2 S 2 350 4-MeO-Ph H NH2 O 2 351 4-MeO-Ph F NH2 O 2 352 4-MeO-Ph Cl NH2 O 2 353 4-MeO-Ph Me NH2 O 2 354 4-MeO-Ph Et NH2 O 2 355 4-MeO-Ph Pr NH2 O 2 356 4-MeO-Ph Pri NH2 O 2 357 2-MeO-Ph H NH2 O 2 358 2-MeO-Ph F NH2 O 2 359 2-MeO-Ph Cl NH2 O 2 360 2-MeO-Ph Me NH2 O 2 361 2-MeO-Ph Et NH2 O 2 362 2-MeO-Ph Pri NH2 O 2 363 3-MeO-Ph H NH2 O 2 364 3-MeO-Ph Cl NH2 O 2 365 3-MeO-Ph Me NH2 O 2 366 3-MeO-Ph Et NH2 O 2 367 3-MeO-Ph Pri NH2 O 2 368 4-Ph-Ph H NH2 O 2 369 4-Ph-Ph F NH2 O 2 370 4-Ph-Ph Cl NH2 O 2 371 4-Ph-Ph Me NH2 O 2 372 4-Ph-Ph Et NH2 O 2 373 4-Ph-Ph Pr NH2 O 2 374 4-Ph-Ph Pri NH2 O 2 375 4-Ph-Ph Bu NH2 O 2 376 4-Ph-Ph Bui NH2 O 2 377 4-Ph-Ph Bus NH2 O 2 378 4-Ph-Ph But NH2 O 2 379 2-Ph-Ph H NH2 S 2 380 3-Ph-Ph F NH2 S 2 381 4-Ph-Ph Cl NH2 S 2 382 2-Ph-Ph Me NH2 S 2 383 2-Ph-Ph Et NH2 S 2 384 2-Ph-Ph Pr NH2 S 2 385 3-Ph-Ph Pri NH2 S 2 386 4-CN-Ph H NH2 O 2 387 4-CN-Ph F NH2 O 2 388 4-CN-Ph Cl NH2 O 2 389 4-CN-Ph Me NH2 O 2 390 4-CN-Ph Et NH2 O 2 391 4-CN-Ph Pr NH2 O 2 392 4-CN-Ph Pri NH2 O 2 393 4-CN-Ph Bu NH2 O 2 394 4-CN-Ph Bui NH2 O 2 395 4-CN-Ph Bus NH2 O 2 396 4-CN-Ph But NH2 O 2 397 4-MeOCO-Ph H NH2 O 2 398 4-MeOCO-Ph F NH2 O 2 399 4-MeOCO-Ph Cl NH2 O 2 400 4-MeOCO-Ph Me NH2 O 2 401 4-MeOCO-Ph Et NH2 O 2 402 4-MeOCO-Ph Pr NH2 O 2 403 4-MeOCO-Ph Pri NH2 O 2 404 4-MeOCO-Ph Bu NH2 O 2 405 4-MeOCO-Ph Bui NH2 O 2 406 4-MeOCO-Ph Bus NH2 O 2 407 4-MeOCO-Ph But NH2 O 2 408 2-MeOCO-Ph H NH2 S 2 409 3-MeOCO-Ph F NH2 S 2 410 4-MeOCO-Ph Cl NH2 S 2 411 2-MeOCO-Ph Me NH2 S 2 412 2-MeOCO-Ph Et NH2 S 2 413 2-MeOCO-Ph Pr NH2 S 2 414 3-MeOCO-Ph Pri NH2 S 2 415 4-H2NCO-Ph H NH2 O 2 416 4-H2NCO-Ph F NH2 O 2 417 4-H2NCO-Ph Cl NH2 O 2 418 4-H2NCO-Ph Me NH2 O 2 419 4-H2NCO-Ph Et NH2 O 2 420 4-H2NCO-Ph Pr NH2 O 2 421 4-H2NCO-Ph Pri NH2 O 2 422 4-H2NCO-Ph Bu NH2 O 2 423 4-H2NCO-Ph Bui NH2 O 2 424 4-H2NCO-Ph Bus NH2 O 2 425 4-H2NCO-Ph But NH2 O 2 426 2-H2NCO-Ph H NH2 S 2 427 3-H2NCO-Ph F NH2 S 2 428 4-H2NCO-Ph Cl NH2 S 2 429 2-H2NCO-Ph Me NH2 S 2 430 2-H2NCO-Ph Et NH2 S 2 431 2-H2NCO-Ph Pr NH2 S 2 432 3-H2NCO-Ph Pri NH2 S 2 433 4-MeNHCO-Ph H NH2 O 2 434 4-MeNHCO-Ph F NH2 O 2 435 4-MeNHCO-Ph Cl NH2 O 2 436 4-MeNHCO-Ph Me NH2 O 2 437 4-MeNHCO-Ph Et NH2 O 2 438 4-MeNHCO-Ph Pr NH2 O 2 439 4-MeNHCO-Ph Pri NH2 O 2 440 4-MeNHCO-Ph Bu NH2 O 2 441 4-MeNHCO-Ph Bui NH2 O 2 442 4-MeNHCO-Ph Bus NH2 O 2 443 4-MeNHCO-Ph But NH2 O 2 444 2-MeNHCO-Ph H NH2 S 2 445 3-MeNHCO-Ph F NH2 S 2 446 4-MeNHCO-Ph Cl NH2 S 2 447 2-MeNHCO-Ph Me NH2 S 2 448 2-MeNHCO-Ph Et NH2 S 2 449 2-MeNHCO-Ph Pr NH2 S 2 450 3-MeNHCO-Ph Pri NH2 S 2 451 4-(Me)2NCO-Ph H NH2 O 2 452 4-(Me)2NCO-Ph F NH2 O 2 453 4-(Me)2NCO-Ph Cl NH2 O 2 454 4-(Me)2NCO-Ph Me NH2 O 2 455 4-(Me)2NCO-Ph Et NH2 O 2 456 4-(Me)2NCO-Ph Pr NH2 O 2 457 4-(Me)2NCO-Ph Pri NH2 O 2 458 4-(Me)2NCO-Ph Bu NH2 O 2 459 4-(Me)2NCO-Ph Bui NH2 O 2 460 4-(Me)2NCO-Ph Bus NH2 O 2 461 4-(Me)2NCO-Ph But NH2 O 2 462 2-(Me)2NCO-Ph H NH2 S 2 463 3-(Me)2NCO-Ph F NH2 S 2 464 4-(Me)2NCO-Ph Cl NH2 S 2 465 2-(Me)2NCO-Ph Me NH2 S 2 466 2-(Me)2NCO-Ph Et NH2 S 2 467 2-(Me)2NCO-Ph Pr NH2 S 2 468 3-(Me)2NCO-Ph Pri NH2 S 2 (表1の続き) 化合物番号 R123 X n 469 Inde(1) H NH2 O 2 470 Inde(1) Cl NH2 O 2 471 Inde(1) Me NH2 O 2 472 Inde(1) Et NH2 O 2 473 Inde(1) Pr NH2 O 2 474 Inde(1) Pri NH2 O 2 475 Np(1) H NH2 O 2 476 Np(1) Cl NH2 O 2 477 Np(1) Me NH2 O 2 478 Np(1) Et NH2 O 2 479 Np(1) Pr NH2 O 2 480 Np(1) Pri NH2 O 2 481 Np(2) H NH2 O 2 482 Np(2) Cl NH2 O 2 483 Np(2) Me NH2 O 2 484 Np(2) Et NH2 O 2 485 Np(2) Pr NH2 O 2 486 Np(2) Pri NH2 O 2 487 Pyrr(3) H NH2 O 2 488 Pyrr(3) Cl NH2 O 2 489 Pyrr(3) Me NH2 O 2 490 Pyrr(3) Et NH2 O 2 491 Pyrr(3) Pr NH2 O 2 492 Pyrr(3) Pri NH2 O 2 493 Imid(2) H NH2 O 2 494 Imid(2) Cl NH2 O 2 495 Imid(2) Me NH2 O 2 496 Imid(2) Et NH2 O 2 497 Imid(2) Pr NH2 O 2 498 Imid(2) Pri NH2 O 2 499 Pyza(1) H NH2 O 2 500 Pyza(1) Cl NH2 O 2 501 Pyza(1) Me NH2 O 2 502 Pyza(1) Et NH2 O 2 503 Pyza(1) Pr NH2 O 2 504 Pyza(1) Pri NH2 O 2 505 Fur(2) H NH2 O 2 506 Fur(2) Cl NH2 O 2 507 Fur(2) Me NH2 O 2 508 Fur(2) Et NH2 O 2 509 Fur(2) Pr NH2 O 2 510 Fur(2) Pri NH2 O 2 511 Oxa(2) H NH2 O 2 512 Oxa(2) Cl NH2 O 2 513 Oxa(2) Me NH2 O 2 514 Oxa(2) Et NH2 O 2 515 Oxa(2) Pr NH2 O 2 516 Oxa(2) Pri NH2 O 2 517 Isox(3) H NH2 O 2 518 Isox(3) Cl NH2 O 2 519 Isox(3) Me NH2 O 2 520 Isox(3) Et NH2 O 2 521 Isox(3) Pr NH2 O 2 522 Isox(3) Pri NH2 O 2 523 Thiz(2) H NH2 O 2 524 Thiz(2) Cl NH2 O 2 525 Thiz(2) Me NH2 O 2 526 Thiz(2) Et NH2 O 2 527 Thiz(2) Pr NH2 O 2 528 Thiz(2) Pri NH2 O 2 529 Isothiz(3) H NH2 O 2 530 Isothiz(3) Cl NH2 O 2 531 Isothiz(3) Me NH2 O 2 532 Isothiz(3) Et NH2 O 2 533 Isothiz(3) Pr NH2 O 2 534 Isothiz(3) Pri NH2 O 2 535 Thi(2) H NH2 O 2 536 Thi(2) H NH2 O 3 537 Thi(2) H NH2 O 4 538 Thi(2) F NH2 O 2 539 Thi(2) Cl NH2 O 2 540 Thi(2) Me NH2 O 2 541 Thi(2) Et NH2 O 2 542 Thi(2) Pr NH2 O 2 543 Thi(2) Pri NH2 O 2 544 Thi(2) Bu NH2 O 2 545 Thi(2) Bui NH2 O 2 546 Thi(2) Bus NH2 O 2 547 Thi(2) But NH2 O 2 548 Thi(2) H NH2 S 2 549 Thi(2) H NH2 S 3 550 Thi(2) H NH2 S 4 551 Thi(2) F NH2 S 2 552 Thi(2) Cl NH2 S 2 553 Thi(2) Me NH2 S 2 554 Thi(2) Et NH2 S 2 555 Thi(2) Pr NH2 S 2 556 Thi(2) Pri NH2 S 2 557 Thi(2) H NHMe O 2 558 Thi(2) H NHEt O 2 559 Thi(2) H N(Me)2 O 2 560 Thi(2) H Pip(1) O 2 561 Thi(2) H Mor(4) O 2 562 3-F-Thi(2) H NH2 O 2 563 3-F-Thi(2) Cl NH2 O 2 564 3-F-Thi(2) Me NH2 O 2 565 3-F-Thi(2) Et NH2 O 2 566 3-F-Thi(2) Pr NH2 O 2 567 3-F-Thi(2) Pri NH2 O 2 568 4-F-Thi(2) H NH2 O 2 569 4-F-Thi(2) Cl NH2 O 2 570 4-F-Thi(2) Me NH2 O 2 571 4-F-Thi(2) Et NH2 O 2 572 4-F-Thi(2) Pr NH2 O 2 573 4-F-Thi(2) Pri NH2 O 2 574 5-F-Thi(2) H NH2 O 2 575 5-F-Thi(2) Cl NH2 O 2 576 5-F-Thi(2) Me NH2 O 2 577 5-F-Thi(2) Et NH2 O 2 578 5-F-Thi(2) Pr NH2 O 2 579 5-F-Thi(2) Pri NH2 O 2 580 3-Cl-Thi(2) H NH2 O 2 581 3-Cl-Thi(2) Cl NH2 O 2 582 3-Cl-Thi(2) Me NH2 O 2 583 3-Cl-Thi(2) Et NH2 O 2 584 3-Cl-Thi(2) Pr NH2 O 2 585 3-Cl-Thi(2) Pri NH2 O 2 586 4-Cl-Thi(2) H NH2 O 2 587 4-Cl-Thi(2) Cl NH2 O 2 588 4-Cl-Thi(2) Me NH2 O 2 589 4-Cl-Thi(2) Et NH2 O 2 590 4-Cl-Thi(2) Pr NH2 O 2 591 4-Cl-Thi(2) Pri NH2 O 2 592 5-Cl-Thi(2) H NH2 O 2 593 5-Cl-Thi(2) Cl NH2 O 2 594 5-Cl-Thi(2) Me NH2 O 2 595 5-Cl-Thi(2) Et NH2 O 2 596 5-Cl-Thi(2) Pr NH2 O 2 597 5-Cl-Thi(2) Pri NH2 O 2 598 3-Br-Thi(2) H NH2 O 2 599 3-Br-Thi(2) Cl NH2 O 2 600 3-Br-Thi(2) Me NH2 O 2 601 3-Br-Thi(2) Et NH2 O 2 602 3-Br-Thi(2) Pr NH2 O 2 603 3-Br-Thi(2) Pri NH2 O 2 604 3-Me-Thi(2) H NH2 O 2 605 3-Me-Thi(2) Cl NH2 O 2 606 3-Me-Thi(2) Me NH2 O 2 607 3-Me-Thi(2) Et NH2 O 2 608 3-Me-Thi(2) Pr NH2 O 2 609 3-Me-Thi(2) Pri NH2 O 2 610 4-Me-Thi(2) H NH2 O 2 611 4-Me-Thi(2) Cl NH2 O 2 612 4-Me-Thi(2) Me NH2 O 2 613 4-Me-Thi(2) Et NH2 O 2 614 4-Me-Thi(2) Pr NH2 O 2 615 4-Me-Thi(2) Pri NH2 O 2 616 4-Et-Thi(2) H NH2 O 2 617 4-Et-Thi(2) Cl NH2 O 2 618 4-Et-Thi(2) Me NH2 O 2 619 4-Et-Thi(2) Et NH2 O 2 620 4-Et-Thi(2) Pr NH2 O 2 622 4-CF3-Thi(2) H NH2 O 2 623 4-CF3-Thi(2) Cl NH2 O 2 624 4-CF3-Thi(2) Me NH2 O 2 625 4-CF3-Thi(2) Et NH2 O 2 626 4-CF3-Thi(2) Pr NH2 O 2 627 4-CF3-Thi(2) Pri NH2 O 2 628 4-MeO-Thi(2) H NH2 O 2 629 4-MeO-Thi(2) Cl NH2 O 2 630 4-MeO-Thi(2) Me NH2 O 2 631 4-MeO-Thi(2) Et NH2 O 2 632 4-MeO-Thi(2) Pr NH2 O 2 633 4-MeO-Thi(2) Pri NH2 O 2 634 3-Ph-Thi(2) H NH2 O 2 635 3-Ph-Thi(2) Cl NH2 O 2 636 3-Ph-Thi(2) Me NH2 O 2 637 3-Ph-Thi(2) Et NH2 O 2 638 3-Ph-Thi(2) Pr NH2 O 2 639 3-Ph-Thi(2) Pri NH2 O 2 640 4-Ph-Thi(2) H NH2 O 2 641 4-Ph-Thi(2) Cl NH2 O 2 642 4-Ph-Thi(2) Me NH2 O 2 643 4-Ph-Thi(2) Et NH2 O 2 644 4-Ph-Thi(2) Pr NH2 O 2 645 4-Ph-Thi(2) Pri NH2 O 2 646 5-Ph-Thi(2) H NH2 O 2 647 5-Ph-Thi(2) Cl NH2 O 2 648 5-Ph-Thi(2) Me NH2 O 2 649 5-Ph-Thi(2) Et NH2 O 2 650 5-Ph-Thi(2) Pr NH2 O 2 651 5-Ph-Thi(2) Pri NH2 O 2 652 3-MeOCO-Thi(2) H NH2 O 2 653 3-MeOCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 654 3-MeOCO-Thi(2) Me NH2 O 2 655 3-MeOCO-Thi(2) Et NH2 O 2 656 3-MeOCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 657 3-MeOCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 658 4-MeOCO-Thi(2) H NH2 O 2 659 4-MeOCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 660 4-MeOCO-Thi(2) Me NH2 O 2 661 4-MeOCO-Thi(2) Et NH2 O 2 662 4-MeOCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 663 4-MeOCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 664 5-MeOCO-Thi(2) H NH2 O 2 665 5-MeOCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 666 5-MeOCO-Thi(2) Me NH2 O 2 667 5-MeOCO-Thi(2) Et NH2 O 2 668 5-MeOCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 669 5-MeOCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 670 3-H2NCO-Thi(2) H NH2 O 2 671 3-H2NCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 672 3-H2NCO-Thi(2) Me NH2 O 2 673 3-H2NCO-Thi(2) Et NH2 O 2 674 3-H2NCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 675 3-H2NCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 676 4-H2NCO-Thi(2) H NH2 O 2 677 4-H2NCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 678 4-H2NCO-Thi(2) Me NH2 O 2 679 4-H2NCO-Thi(2) Et NH2 O 2 680 4-H2NCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 681 4-H2NCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 682 5-H2NCO-Thi(2) H NH2 O 2 683 5-H2NCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 684 5-H2NCO-Thi(2) Me NH2 O 2 685 5-H2NCO-Thi(2) Et NH2 O 2 686 5-H2NCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 687 5-H2NCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 688 3-MeNHCO-Thi(2) H NH2 O 2 689 3-MeNHCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 690 3-MeNHCO-Thi(2) Me NH2 O 2 691 3-MeNHCO-Thi(2) Et NH2 O 2 692 3-MeNHCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 693 3-MeNHCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 694 4-MeNHCO-Thi(2) H NH2 O 2 695 4-MeNHCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 696 4-MeNHCO-Thi(2) Me NH2 O 2 697 4-MeNHCO-Thi(2) Et NH2 O 2 698 4-MeNHCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 699 4-MeNHCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 700 5-MeNHCO-Thi(2) H NH2 O 2 701 5-MeNHCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 702 5-MeNHCO-Thi(2) Me NH2 O 2 703 5-MeNHCO-Thi(2) Et NH2 O 2 704 5-MeNHCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 705 5-MeNHCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 706 3-(Me)2NCO-Thi(2) H NH2 O 2 707 3-(Me)2NCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 708 3-(Me)2NCO-Thi(2) Me NH2 O 2 709 3-(Me)2NCO-Thi(2) Et NH2 O 2 710 3-(Me)2NCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 711 3-(Me)2NCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 712 4-(Me)2NCO-Thi(2) H NH2 O 2 713 4-(Me)2NCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 714 4-(Me)2NCO-Thi(2) Me NH2 O 2 715 4-(Me)2NCO-Thi(2) Et NH2 O 2 716 4-(Me)2NCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 717 4-(Me)2NCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 718 5-(Me)2NCO-Thi(2) H NH2 O 2 719 5-(Me)2NCO-Thi(2) Cl NH2 O 2 720 5-(Me)2NCO-Thi(2) Me NH2 O 2 721 5-(Me)2NCO-Thi(2) Et NH2 O 2 722 5-(Me)2NCO-Thi(2) Pr NH2 O 2 723 5-(Me)2NCO-Thi(2) Pri NH2 O 2 724 Thi(3) H NH2 O 2 725 Thi(3) H NH2 O 3 726 Thi(3) H NH2 O 4 727 Thi(3) H NH2 O 5 728 Thi(3) F NH2 O 2 729 Thi(3) Cl NH2 O 2 730 Thi(3) Me NH2 O 2 731 Thi(3) Et NH2 O 2 732 Thi(3) Pr NH2 O 2 733 Thi(3) Pri NH2 O 2 734 Thi(3) Bu NH2 O 2 735 Thi(3) Bui NH2 O 2 736 Thi(3) Bus NH2 O 2 737 Thi(3) But NH2 O 2 738 Thi(3) H NH2 S 2 739 Thi(3) H NH2 S 3 740 Thi(3) H NH2 S 4 741 Thi(3) F NH2 S 2 742 Thi(3) Cl NH2 S 2 743 Thi(3) Me NH2 S 2 744 Thi(3) Et NH2 S 2 745 Thi(3) Pr NH2 S 2 746 Thi(3) Pri NH2 S 2 747 Thi(3) H NHMe O 2 748 Thi(3) H NHEt O 2 749 Thi(3) H N(Me)2 O 2 750 Thi(3) H Pip(1) O 2 751 Thi(3) H Mor(4) O 2 752 2-F-Thi(3) H NH2 O 2 753 2-F-Thi(3) Cl NH2 O 2 754 2-F-Thi(3) Me NH2 O 2 755 2-F-Thi(3) Et NH2 O 2 756 2-F-Thi(3) Pr NH2 O 2 757 2-F-Thi(3) Pri NH2 O 2 758 2-F-Thi(3) H NH2 S 2 759 2-F-Thi(3) Cl NH2 S 2 760 2-F-Thi(3) Me NH2 S 2 761 2-F-Thi(3) Et NH2 S 2 762 2-F-Thi(3) Pr NH2 S 2 763 2-F-Thi(3) Pri NH2 S 2 764 4-F-Thi(3) H NH2 O 2 765 4-F-Thi(3) Cl NH2 O 2 766 4-F-Thi(3) Me NH2 O 2 767 4-F-Thi(3) Et NH2 O 2 768 4-F-Thi(3) Pr NH2 O 2 769 4-F-Thi(3) Pri NH2 O 2 770 4-F-Thi(3) H NH2 S 2 771 4-F-Thi(3) Cl NH2 S 2 772 4-F-Thi(3) Me NH2 S 2 773 4-F-Thi(3) Et NH2 S 2 774 4-F-Thi(3) Pr NH2 S 2 775 4-F-Thi(3) Pri NH2 S 2 776 5-F-Thi(3) H NH2 O 2 777 5-F-Thi(3) Cl NH2 O 2 778 5-F-Thi(3) Me NH2 O 2 779 5-F-Thi(3) Et NH2 O 2 780 5-F-Thi(3) Pr NH2 O 2 781 5-F-Thi(3) Pri NH2 O 2 782 5-F-Thi(3) H NH2 S 2 783 5-F-Thi(3) Cl NH2 S 2 784 5-F-Thi(3) Me NH2 S 2 785 5-F-Thi(3) Et NH2 S 2 786 5-F-Thi(3) Pr NH2 S 2 787 5-F-Thi(3) Pri NH2 S 2 788 2-Cl-Thi(3) H NH2 O 2 789 2-Cl-Thi(3) Cl NH2 O 2 790 2-Cl-Thi(3) Me NH2 O 2 791 2-Cl-Thi(3) Et NH2 O 2 792 2-Cl-Thi(3) Pr NH2 O 2 793 2-Cl-Thi(3) Pri NH2 O 2 794 4-Cl-Thi(3) H NH2 O 2 795 4-Cl-Thi(3) Cl NH2 O 2 796 4-Cl-Thi(3) Me NH2 O 2 797 4-Cl-Thi(3) Et NH2 O 2 798 4-Cl-Thi(3) Pr NH2 O 2 799 4-Cl-Thi(3) Pri NH2 O 2 800 5-Cl-Thi(3) H NH2 O 2 801 5-Cl-Thi(3) Cl NH2 O 2 802 5-Cl-Thi(3) Me NH2 O 2 803 5-Cl-Thi(3) Et NH2 O 2 804 5-Cl-Thi(3) Pr NH2 O 2 805 5-Cl-Thi(3) Pri NH2 O 2 806 4-Me-Thi(3) H NH2 O 2 807 4-Me-Thi(3) Cl NH2 O 2 808 4-Me-Thi(3) Me NH2 O 2 809 4-Me-Thi(3) Et NH2 O 2 810 4-Me-Thi(3) Pr NH2 O 2 811 4-Me-Thi(3) Pri NH2 O 2 812 4-Et-Thi(3) H NH2 O 2 813 4-Et-Thi(3) Cl NH2 O 2 814 4-Et-Thi(3) Me NH2 O 2 815 4-Et-Thi(3) Et NH2 O 2 816 4-Et-Thi(3) Pr NH2 O 2 817 4-Et-Thi(3) Pri NH2 O 2 818 4-CF3-Thi(3) H NH2 O 2 819 4-CF3-Thi(3) Cl NH2 O 2 820 4-CF3-Thi(3) Me NH2 O 2 821 4-CF3-Thi(3) Et NH2 O 2 822 4-CF3-Thi(3) Pr NH2 O 2 823 4-CF3-Thi(3) Pri NH2 O 2 824 4-MeO-Thi(3) H NH2 O 2 825 4-MeO-Thi(3) Cl NH2 O 2 826 4-MeO-Thi(3) Me NH2 O 2 827 4-MeO-Thi(3) Et NH2 O 2 828 4-MeO-Thi(3) Pr NH2 O 2 829 4-MeO-Thi(3) Pri NH2 O 2 830 2-Ph-Thi(3) H NH2 O 2 831 2-Ph-Thi(3) Cl NH2 O 2 832 2-Ph-Thi(3) Me NH2 O 2 833 2-Ph-Thi(3) Et NH2 O 2 834 2-Ph-Thi(3) Pr NH2 O 2 835 2-Ph-Thi(3) Pri NH2 O 2 836 4-Ph-Thi(3) H NH2 O 2 837 4-Ph-Thi(3) Cl NH2 O 2 838 4-Ph-Thi(3) Me NH2 O 2 839 4-Ph-Thi(3) Et NH2 O 2 840 4-Ph-Thi(3) Pr NH2 O 2 841 4-Ph-Thi(3) Pri NH2 O 2 842 5-Ph-Thi(3) H NH2 O 2 843 5-Ph-Thi(3) Cl NH2 O 2 844 5-Ph-Thi(3) Me NH2 O 2 845 5-Ph-Thi(3) Et NH2 O 2 846 5-Ph-Thi(3) Pr NH2 O 2 847 5-Ph-Thi(3) Pri NH2 O 2 848 2-MeOCO-Thi(3) H NH2 O 2 849 2-MeOCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 850 2-MeOCO-Thi(3) Me NH2 O 2 851 2-MeOCO-Thi(3) Et NH2 O 2 852 2-MeOCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 853 2-MeOCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 854 4-MeOCO-Thi(3) H NH2 O 2 855 4-MeOCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 856 4-MeOCO-Thi(3) Me NH2 O 2 857 4-MeOCO-Thi(3) Et NH2 O 2 858 4-MeOCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 859 4-MeOCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 860 5-MeOCO-Thi(3) H NH2 O 2 861 5-MeOCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 862 5-MeOCO-Thi(3) Me NH2 O 2 863 5-MeOCO-Thi(3) Et NH2 O 2 864 5-MeOCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 865 5-MeOCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 866 2-H2NCO-Thi(3) H NH2 O 2 867 2-H2NCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 868 2-H2NCO-Thi(3) Me NH2 O 2 869 2-H2NCO-Thi(3) Et NH2 O 2 870 2-H2NCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 871 2-H2NCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 872 4-H2NCO-Thi(3) H NH2 O 2 873 4-H2NCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 874 4-H2NCO-Thi(3) Me NH2 O 2 875 4-H2NCO-Thi(3) Et NH2 O 2 876 4-H2NCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 877 4-H2NCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 878 5-H2NCO-Thi(3) H NH2 O 2 879 5-H2NCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 880 5-H2NCO-Thi(3) Me NH2 O 2 881 5-H2NCO-Thi(3) Et NH2 O 2 882 5-H2NCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 883 5-H2NCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 884 2-MeNHCO-Thi(3) H NH2 O 2 885 2-MeNHCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 886 2-MeNHCO-Thi(3) Me NH2 O 2 887 2-MeNHCO-Thi(3) Et NH2 O 2 888 2-MeNHCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 889 2-MeNHCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 890 4-MeNHCO-Thi(3) H NH2 O 2 891 4-MeNHCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 892 4-MeNHCO-Thi(3) Me NH2 O 2 893 4-MeNHCO-Thi(3) Et NH2 O 2 894 4-MeNHCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 895 4-MeNHCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 896 5-MeNHCO-Thi(3) H NH2 O 2 897 5-MeNHCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 898 5-MeNHCO-Thi(3) Me NH2 O 2 899 5-MeNHCO-Thi(3) Et NH2 O 2 900 5-MeNHCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 901 5-MeNHCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 902 2-(Me)2NCO-Thi(3) H NH2 O 2 903 2-(Me)2NCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 904 2-(Me)2NCO-Thi(3) Me NH2 O 2 905 2-(Me)2NCO-Thi(3) Et NH2 O 2 906 2-(Me)2NCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 907 2-(Me)2NCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 908 4-(Me)2NCO-Thi(3) H NH2 O 2 909 4-(Me)2NCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 910 4-(Me)2NCO-Thi(3) Me NH2 O 2 911 4-(Me)2NCO-Thi(3) Et NH2 O 2 912 4-(Me)2NCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 913 4-(Me)2NCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 914 5-(Me)2NCO-Thi(3) H NH2 O 2 915 5-(Me)2NCO-Thi(3) Cl NH2 O 2 916 5-(Me)2NCO-Thi(3) Me NH2 O 2 917 5-(Me)2NCO-Thi(3) Et NH2 O 2 918 5-(Me)2NCO-Thi(3) Pr NH2 O 2 919 5-(Me)2NCO-Thi(3) Pri NH2 O 2 (表1の続き) 化合物番号 R123 X n 920 Pyr(2) H NH2 O 2 921 Pyr(2) H NH2 O 2 922 Pyr(2) H NH2 O 3 923 Pyr(2) H NH2 O 4 924 Pyr(2) F NH2 O 2 925 Pyr(2) Cl NH2 O 2 926 Pyr(2) Me NH2 O 2 927 Pyr(2) Et NH2 O 2 928 Pyr(2) Pr NH2 O 2 929 Pyr(2) Pri NH2 O 2 930 Pyr(2) Bu NH2 O 2 931 Pyr(2) Bui NH2 O 2 932 Pyr(2) Bus NH2 O 2 933 Pyr(2) But NH2 O 2 934 Pyr(2) H NH2 S 2 935 Pyr(2) H NH2 S 3 936 Pyr(2) H NH2 S 4 937 Pyr(2) F NH2 S 2 938 Pyr(2) Cl NH2 S 2 939 Pyr(2) Me NH2 S 2 940 Pyr(2) Et NH2 S 2 941 Pyr(2) Pr NH2 S 2 942 Pyr(2) Pri NH2 S 2 943 Pyr(2) H NHMe O 2 944 Pyr(2) H NHEt O 2 945 Pyr(2) H N(Me)2 O 2 946 Pyr(2) H Pip(1) O 2 947 Pyr(2) H Mor(4) O 2 948 3-F-Pyr(2) H NH2 O 2 949 3-F-Pyr(2) Cl NH2 O 2 950 3-F-Pyr(2) Me NH2 O 2 951 3-F-Pyr(2) Et NH2 O 2 952 3-F-Pyr(2) Pr NH2 O 2 953 3-F-Pyr(2) Pri NH2 O 2 954 4-F-Pyr(2) H NH2 O 2 955 4-F-Pyr(2) Cl NH2 O 2 956 4-F-Pyr(2) Me NH2 O 2 957 4-F-Pyr(2) Et NH2 O 2 958 4-F-Pyr(2) Pr NH2 O 2 959 4-F-Pyr(2) Pri NH2 O 2 960 3-Cl-Pyr(2) H NH2 O 2 961 3-Cl-Pyr(2) Cl NH2 O 2 962 3-Cl-Pyr(2) Me NH2 O 2 963 3-Cl-Pyr(2) Et NH2 O 2 964 3-Cl-Pyr(2) Pr NH2 O 2 965 3-Cl-Pyr(2) Pri NH2 O 2 966 4-Cl-Pyr(2) H NH2 O 2 967 4-Cl-Pyr(2) Cl NH2 O 2 968 4-Cl-Pyr(2) Me NH2 O 2 969 4-Cl-Pyr(2) Et NH2 O 2 970 4-Cl-Pyr(2) Pr NH2 O 2 971 4-Cl-Pyr(2) Pri NH2 O 2 972 4-Me-Pyr(2) H NH2 O 2 973 4-Me-Pyr(2) Cl NH2 O 2 974 4-Me-Pyr(2) Me NH2 O 2 975 4-Me-Pyr(2) Et NH2 O 2 976 4-Me-Pyr(2) Pr NH2 O 2 977 4-Me-Pyr(2) Pri NH2 O 2 978 4-Et-Pyr(2) H NH2 O 2 979 4-Et-Pyr(2) Cl NH2 O 2 980 4-Et-Pyr(2) Me NH2 O 2 981 4-Et-Pyr(2) Et NH2 O 2 982 4-Et-Pyr(2) Pr NH2 O 2 983 4-Et-Pyr(2) Pri NH2 O 2 984 4-CF3-Pyr(2) H NH2 O 2 985 4-CF3-Pyr(2) Cl NH2 O 2 986 4-CF3-Pyr(2) Me NH2 O 2 987 4-CF3-Pyr(2) Et NH2 O 2 988 4-CF3-Pyr(2) Pr NH2 O 2 989 4-CF3-Pyr(2) Pri NH2 O 2 990 4-MeO-Pyr(2) H NH2 O 2 991 4-MeO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 992 4-MeO-Pyr(2) Me NH2 O 2 993 4-MeO-Pyr(2) Et NH2 O 2 994 4-MeO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 995 4-MeO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 996 3-Ph-Pyr(2) H NH2 O 2 997 3-Ph-Pyr(2) Cl NH2 O 2 998 3-Ph-Pyr(2) Me NH2 O 2 999 3-Ph-Pyr(2) Et NH2 O 2 1000 3-Ph-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1001 3-Ph-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1002 4-Ph-Pyr(2) H NH2 O 2 1003 4-Ph-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1004 4-Ph-Pyr(2) Me NH2 O 2 1005 4-Ph-Pyr(2) Et NH2 O 2 1006 4-Ph-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1007 4-Ph-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1008 3-MeOCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1009 3-MeOCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1010 3-MeOCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1011 3-MeOCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1012 3-MeOCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1013 3-MeOCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1014 4-MeOCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1015 4-MeOCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1016 4-MeOCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1017 4-MeOCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1018 4-MeOCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1019 4-MeOCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1020 3-H2NCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1021 3-H2NCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1022 3-H2NCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1023 3-H2NCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1024 3-H2NCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1025 3-H2NCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1026 4-H2NCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1027 4-H2NCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1028 4-H2NCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1029 4-H2NCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1030 4-H2NCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1031 4-H2NCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1032 3-MeNHCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1033 3-MeNHCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1034 3-MeNHCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1035 3-MeNHCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1036 3-MeNHCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1037 3-MeNHCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1038 4-MeNHCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1039 4-MeNHCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1040 4-MeNHCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1041 4-MeNHCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1042 4-MeNHCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1043 4-MeNHCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1044 3-(Me)2NCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1045 3-(Me)2NCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1046 3-(Me)2NCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1047 3-(Me)2NCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1048 3-(Me)2NCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1049 3-(Me)2NCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1050 4-(Me)2NCO-Pyr(2) H NH2 O 2 1051 4-(Me)2NCO-Pyr(2) Cl NH2 O 2 1052 4-(Me)2NCO-Pyr(2) Me NH2 O 2 1053 4-(Me)2NCO-Pyr(2) Et NH2 O 2 1054 4-(Me)2NCO-Pyr(2) Pr NH2 O 2 1055 4-(Me)2NCO-Pyr(2) Pri NH2 O 2 1056 Pyr(3) H NH2 O 2 1057 Pyr(3) H NH2 O 2 1058 Pyr(3) H NH2 O 3 1059 Pyr(3) H NH2 O 4 1060 Pyr(3) F NH2 O 2 1061 Pyr(3) Cl NH2 O 2 1062 Pyr(3) Me NH2 O 2 1063 Pyr(3) Et NH2 O 2 1064 Pyr(3) Pr NH2 O 2 1065 Pyr(3) Pri NH2 O 2 1066 Pyr(3) Bu NH2 O 2 1067 Pyr(3) Bui NH2 O 2 1068 Pyr(3) Bus NH2 O 2 1069 Pyr(3) But NH2 O 2 1070 Pyr(3) H NH2 S 2 1071 Pyr(3) H NH2 S 3 1072 Pyr(3) H NH2 S 4 1073 Pyr(3) F NH2 S 2 1074 Pyr(3) Cl NH2 S 2 1075 Pyr(3) Me NH2 S 2 1076 Pyr(3) Et NH2 S 2 1077 Pyr(3) Pr NH2 S 2 1078 Pyr(3) Pri NH2 S 2 1079 Pyr(3) H NHMe O 2 1080 Pyr(3) H NHEt O 2 1081 Pyr(3) H N(Me)2 O 2 1082 Pyr(3) H Pip(1) O 2 1083 Pyr(3) H Mor(4) O 2 1084 2-F-Pyr(3) H NH2 O 2 1085 2-F-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1086 2-F-Pyr(3) Me NH2 O 2 1087 2-F-Pyr(3) Et NH2 O 2 1088 2-F-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1089 2-F-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1090 4-F-Pyr(3) H NH2 O 2 1091 4-F-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1092 4-F-Pyr(3) Me NH2 O 2 1093 4-F-Pyr(3) Et NH2 O 2 1094 4-F-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1095 4-F-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1096 2-Cl-Pyr(3) H NH2 O 2 1097 2-Cl-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1098 2-Cl-Pyr(3) Me NH2 O 2 1099 2-Cl-Pyr(3) Et NH2 O 2 1100 2-Cl-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1101 2-Cl-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1102 4-Cl-Pyr(3) H NH2 O 2 1103 4-Cl-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1104 4-Cl-Pyr(3) Me NH2 O 2 1105 4-Cl-Pyr(3) Et NH2 O 2 1106 4-Cl-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1107 4-Cl-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1108 4-Me-Pyr(3) H NH2 O 2 1109 4-Me-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1110 4-Me-Pyr(3) Me NH2 O 2 1111 4-Me-Pyr(3) Et NH2 O 2 1112 4-Me-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1113 4-Me-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1114 4-Et-Pyr(3) H NH2 O 2 1115 4-Et-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1116 4-Et-Pyr(3) Me NH2 O 2 1117 4-Et-Pyr(3) Et NH2 O 2 1118 4-Et-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1119 4-Et-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1120 4-CF3-Pyr(3) H NH2 O 2 1121 4-CF3-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1122 4-CF3-Pyr(3) Me NH2 O 2 1123 4-CF3-Pyr(3) Et NH2 O 2 1124 4-CF3-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1125 4-CF3-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1126 4-MeO-Pyr(3) H NH2 O 2 1127 4-MeO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1128 4-MeO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1129 4-MeO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1130 4-MeO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1131 4-MeO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1132 2-Ph-Pyr(3) H NH2 O 2 1133 2-Ph-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1134 2-Ph-Pyr(3) Me NH2 O 2 1135 2-Ph-Pyr(3) Et NH2 O 2 1136 2-Ph-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1137 2-Ph-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1138 4-Ph-Pyr(3) H NH2 O 2 1139 4-Ph-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1140 4-Ph-Pyr(3) Me NH2 O 2 1141 4-Ph-Pyr(3) Et NH2 O 2 1142 4-Ph-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1143 4-Ph-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1144 2-MeOCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1145 2-MeOCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1146 2-MeOCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1147 2-MeOCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1148 2-MeOCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1149 2-MeOCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1150 4-MeOCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1151 4-MeOCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1152 4-MeOCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1153 4-MeOCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1154 4-MeOCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1155 4-MeOCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1156 2-H2NCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1157 2-H2NCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1158 2-H2NCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1159 2-H2NCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1160 2-H2NCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1161 2-H2NCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1162 4-H2NCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1163 4-H2NCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1164 4-H2NCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1165 4-H2NCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1166 4-H2NCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1167 4-H2NCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1168 2-MeNHCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1169 2-MeNHCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1170 2-MeNHCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1171 2-MeNHCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1172 2-MeNHCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1173 2-MeNHCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1174 4-MeNHCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1175 4-MeNHCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1176 4-MeNHCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1177 4-MeNHCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1178 4-MeNHCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1179 4-MeNHCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1180 2-(Me)2NCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1181 2-(Me)2NCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1182 2-(Me)2NCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1183 2-(Me)2NCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1184 2-(Me)2NCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1185 2-(Me)2NCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1186 4-(Me)2NCO-Pyr(3) H NH2 O 2 1187 4-(Me)2NCO-Pyr(3) Cl NH2 O 2 1188 4-(Me)2NCO-Pyr(3) Me NH2 O 2 1189 4-(Me)2NCO-Pyr(3) Et NH2 O 2 1190 4-(Me)2NCO-Pyr(3) Pr NH2 O 2 1191 4-(Me)2NCO-Pyr(3) Pri NH2 O 2 1192 Pyr(4) H NH2 O 2 1193 Pyr(4) H NH2 O 2 1194 Pyr(4) H NH2 O 3 1195 Pyr(4) H NH2 O 4 1196 Pyr(4) F NH2 O 2 1197 Pyr(4) Cl NH2 O 2 1198 Pyr(4) Me NH2 O 2 1199 Pyr(4) Et NH2 O 2 1200 Pyr(4) Pr NH2 O 2 1201 Pyr(4) Pri NH2 O 2 1202 Pyr(4) Bu NH2 O 2 1203 Pyr(4) Bui NH2 O 2 1204 Pyr(4) Bus NH2 O 2 1206 Pyr(4) But NH2 O 2 1207 Pyr(4) H NH2 S 2 1208 Pyr(4) H NH2 S 3 1209 Pyr(4) H NH2 S 4 1210 Pyr(4) F NH2 S 2 1211 Pyr(4) Cl NH2 S 2 1212 Pyr(4) Me NH2 S 2 1213 Pyr(4) Et NH2 S 2 1214 Pyr(4) Pr NH2 S 2 1215 Pyr(4) Pri NH2 S 2 1216 Pyr(4) H NHMe O 2 1217 Pyr(4) H NHEt O 2 1219 Pyr(4) H Pip(1) O 2 1220 Pyr(4) H Mor(4) O 2 1221 2-F-Pyr(4) H NH2 O 2 1222 2-F-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1223 2-F-Pyr(4) Me NH2 O 2 1224 2-F-Pyr(4) Et NH2 O 2 1225 2-F-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1226 2-F-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1227 3-F-Pyr(4) H NH2 O 2 1228 3-F-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1229 3-F-Pyr(4) Me NH2 O 2 1230 3-F-Pyr(4) Et NH2 O 2 1231 3-F-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1232 3-F-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1233 2-Cl-Pyr(4) H NH2 O 2 1234 2-Cl-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1235 2-Cl-Pyr(4) Me NH2 O 2 1236 2-Cl-Pyr(4) Et NH2 O 2 1237 2-Cl-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1238 2-Cl-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1239 3-Cl-Pyr(4) H NH2 O 2 1240 3-Cl-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1241 3-Cl-Pyr(4) Me NH2 O 2 1242 3-Cl-Pyr(4) Et NH2 O 2 1243 3-Cl-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1244 3-Cl-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1245 3-Me-Pyr(4) H NH2 O 2 1246 3-Me-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1247 3-Me-Pyr(4) Me NH2 O 2 1248 3-Me-Pyr(4) Et NH2 O 2 1249 3-Me-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1250 3-Me-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1251 3-Et-Pyr(4) H NH2 O 2 1252 3-Et-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1253 3-Et-Pyr(4) Me NH2 O 2 1254 3-Et-Pyr(4) Et NH2 O 2 1255 3-Et-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1256 3-Et-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1257 3-CF3-Pyr(4) H NH2 O 2 1258 3-CF3-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1259 3-CF3-Pyr(4) Me NH2 O 2 1260 3-CF3-Pyr(4) Et NH2 O 2 1261 3-CF3-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1262 3-CF3-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1263 3-MeO-Pyr(4) H NH2 O 2 1264 3-MeO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1265 3-MeO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1266 3-MeO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1267 3-MeO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1268 3-MeO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1269 2-Ph-Pyr(4) H NH2 O 2 1270 2-Ph-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1271 2-Ph-Pyr(4) Me NH2 O 2 1272 2-Ph-Pyr(4) Et NH2 O 2 1273 2-Ph-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1274 2-Ph-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1275 3-Ph-Pyr(4) H NH2 O 2 1276 3-Ph-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1277 3-Ph-Pyr(4) Me NH2 O 2 1278 3-Ph-Pyr(4) Et NH2 O 2 1279 3-Ph-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1280 3-Ph-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1281 2-MeOCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1282 2-MeOCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1283 2-MeOCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1284 2-MeOCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1285 2-MeOCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1286 2-MeOCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1287 3-MeOCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1288 3-MeOCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1289 3-MeOCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1290 3-MeOCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1291 3-MeOCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1292 3-MeOCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1293 2-H2NCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1294 2-H2NCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1295 2-H2NCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1296 2-H2NCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1297 2-H2NCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1298 2-H2NCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1299 3-H2NCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1300 3-H2NCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1301 3-H2NCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1302 3-H2NCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1303 3-H2NCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1304 3-H2NCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1305 2-MeNHCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1306 2-MeNHCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1307 2-MeNHCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1308 2-MeNHCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1309 2-MeNHCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1310 2-MeNHCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1311 3-MeNHCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1312 3-MeNHCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1313 3-MeNHCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1314 3-MeNHCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1315 3-MeNHCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1316 3-MeNHCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1317 2-(Me)2NCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1318 2-(Me)2NCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1319 2-(Me)2NCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1320 2-(Me)2NCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1321 2-(Me)2NCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1322 2-(Me)2NCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1323 3-(Me)2NCO-Pyr(4) H NH2 O 2 1324 3-(Me)2NCO-Pyr(4) Cl NH2 O 2 1325 3-(Me)2NCO-Pyr(4) Me NH2 O 2 1326 3-(Me)2NCO-Pyr(4) Et NH2 O 2 1327 3-(Me)2NCO-Pyr(4) Pr NH2 O 2 1328 3-(Me)2NCO-Pyr(4) Pri NH2 O 2 1329 Pyrazinyl(2) H NH2 O 2 1330 Pyrazinyl(2) Cl NH2 O 2 1331 Pyrazinyl(2) Me NH2 O 2 1332 Pyrazinyl(2) Et NH2 O 2 1333 Pyrazinyl(2) Pr NH2 O 2 1334 Pyrazinyl(2) Pri NH2 O 2 1335 Pyrimidinyl(2) H NH2 O 2 1336 Pyrimidinyl(2) Cl NH2 O 2 1337 Pyrimidinyl(2) Me NH2 O 2 1338 Pyrimidinyl(2) Et NH2 O 2 1339 Pyrimidinyl(2) Pr NH2 O 2 1340 Pyrimidinyl(2) Pri NH2 O 2 1341 Pyridazinyl(3) H NH2 O 2 1342 Pyridazinyl(3) Cl NH2 O 2 1343 Pyridazinyl(3) Me NH2 O 2 1344 Pyridazinyl(3) Et NH2 O 2 1345 Pyridazinyl(3) Pr NH2 O 2 1346 Pyridazinyl(3) Pri NH2 O 2 (表1の続き) 化合物番号 R123 X n 1347 Ph H NHAc O 2 1348 Ph H NHMoc O 2 1349 Ph H NHBz O 2 1350 Ph H Pyrd(1) O 2 1351 Ph H Piz(1) O 2 1352 Ph Cl NHAc O 2 1353 Ph Cl NHMoc O 2 1354 Ph Cl NHBz O 2 1355 Ph Cl Pyrd(1) O 2 1356 Ph Cl Piz(1) O 2 1357 Ph Br NH2 O 2 1358 Ph Br NH2 S 2 1359 Ph I NH2 O 2 1360 Ph I NH2 S 2 1361 Ph Et NHAc O 2 1362 Ph Et NHMoc O 2 1363 Ph Et NHBz O 2 1364 Ph Et Pyrd(1) O 2 1365 Ph Et Piz(1) O 2 1366 Ph Pr NHAc O 2 1367 Ph Pr NHMoc O 2 1368 Ph Pr NHBz O 2 1369 Ph Pr Pyrd(1) O 2 1370 Ph Pr Piz(1) O 2 1371 Ph Pri NHAc O 2 1372 Ph Pri NHMoc O 2 1373 Ph Pri NHBz O 2 1374 Ph Pri Pyrd(1) O 2 1375 Ph Pri Piz(1) O 2 1376 Ph Bui NHAc O 2 1377 Ph Bui NHMoc O 2 1378 Ph Bui NHBz O 2 1379 Ph Bui Pyrd(1) O 2 1380 Ph Bui Piz(1) O 2 1381 Ph But NHAc O 2 1382 Ph But NHMoc O 2 1383 Ph But NHBz O 2 1384 Ph But Pyrd(1) O 2 1385 Ph But Piz(1) O 2 1386 Ph Pn NH2 O 2 1387 Ph Pn NH2 S 2 1388 Ph Hex NH2 O 2 1389 Ph Hex NH2 S 2 1390 Ph 1-Cl-Et NH2 O 2 1391 Ph 1-Cl-Et NH2 S 2 1392 Ph All NH2 O 2 1393 Ph All NH2 S 2 1394 Ph Prei NH2 O 2 1395 Ph Prei NH2 S 2 1396 Ph Bun(2) NH2 O 2 1397 Ph Bun(2) NH2 S 2 1398 Ph Prg NH2 O 2 1399 Ph Prg NH2 S 2 1400 Ph Prc NH2 O 2 1401 Ph Prc NH2 S 2 1402 Ph Pnc NH2 O 2 1403 Ph Pnc NH2 S 2 1404 Ph Penc(2) NH2 O 2 1405 Ph Penc(2) NH2 S 2 1406 Ph CN NH2 O 2 1407 Ph CN NH2 S 2 1408 Ph COOH NH2 O 2 1409 Ph COOH NH2 S 2 1410 Ph Ac NH2 O 2 1411 Ph Ac NH2 S 2 1412 Ph COOMe NH2 O 2 1413 Ph COOMe NH2 S 2 1414 Ph CONH2 NH2 O 2 1415 Ph CONH2 NH2 S 2 1416 Ph CONHMe NH2 O 2 1417 Ph CONHMe NH2 S 2 1418 2,4-diF-Ph Br NH2 O 2 1419 2,4-diF-Ph I NH2 O 2 1420 2,4-diF-Ph Pn NH2 O 2 1421 2,4-diF-Ph Hex NH2 O 2 1422 2,4-diF-Ph 1-Cl-Et NH2 O 2 1423 2,4-diF-Ph All NH2 O 2 1424 2,4-diF-Ph Prei NH2 O 2 1425 2,4-diF-Ph Bun(2) NH2 O 2 1426 2,4-diF-Ph Prg NH2 O 2 1427 2,4-diF-Ph Prc NH2 O 2 1428 2,4-diF-Ph Pnc NH2 O 2 1429 2,4-diF-Ph Penc(2) NH2 O 2 1430 2,4-diF-Ph CN NH2 O 2 1431 2,4-diF-Ph COOH NH2 O 2 1432 2,4-diF-Ph Ac NH2 O 2 1433 2,4-diF-Ph COOMe NH2 O 2 1434 2,4-diF-Ph CONH2 NH2 O 2 1435 2,4-diF-Ph CONHMe NH2 O 2 1436 2,4-diF-Ph Br NH2 S 2 1437 2,4-diF-Ph I NH2 S 2 1438 2,4-diF-Ph Pn NH2 S 2 1439 2,4-diF-Ph Hex NH2 S 2 1440 2,4-diF-Ph 1-Cl-Et NH2 S 2 1441 2,4-diF-Ph All NH2 S 2 1442 2,4-diF-Ph Prei NH2 S 2 1443 2,4-diF-Ph Bun(2) NH2 S 2 1444 2,4-diF-Ph Prg NH2 S 2 1445 2,4-diF-Ph Prc NH2 S 2 1446 2,4-diF-Ph Pnc NH2 S 2 1447 2,4-diF-Ph Penc(2) NH2 S 2 1448 2,4-diF-Ph CN NH2 S 2 1449 2,4-diF-Ph COOH NH2 S 2 1450 2,4-diF-Ph Ac NH2 S 2 1451 2,4-diF-Ph COOMe NH2 S 2 1452 2,4-diF-Ph CONH2 NH2 S 2 1453 2,4-diF-Ph CONHMe NH2 S 2 1454 2-Cl-Ph Br NH2 O 2 1455 2-Cl-Ph I NH2 O 2 1456 2-Cl-Ph Pn NH2 O 2 1457 2-Cl-Ph Hex NH2 O 2 1458 2-Cl-Ph 1-Cl-Et NH2 O 2 1459 2-Cl-Ph All NH2 O 2 1460 2-Cl-Ph Bun(2) NH2 O 2 1461 2-Cl-Ph Prei NH2 O 2 1462 2-Cl-Ph Prg NH2 O 2 1463 2-Cl-Ph Prc NH2 O 2 1464 2-Cl-Ph Pnc NH2 O 2 1465 2-Cl-Ph Penc(2) NH2 O 2 1466 2-Cl-Ph CN NH2 O 2 1467 2-Cl-Ph COOH NH2 O 2 1468 2-Cl-Ph Ac NH2 O 2 1469 2-Cl-Ph COOMe NH2 O 2 1470 2-Cl-Ph CONH2 NH2 O 2 1471 2-Cl-Ph CONHMe NH2 O 2 1472 2-Cl-Ph Br NH2 S 2 1473 2-Cl-Ph I NH2 S 2 1474 2-Cl-Ph Pn NH2 S 2 1475 2-Cl-Ph Hex NH2 S 2 1476 2-Cl-Ph 1-Cl-Et NH2 S 2 1477 2-Cl-Ph All NH2 S 2 1478 2-Cl-Ph Bun(2) NH2 S 2 1479 2-Cl-Ph Prei NH2 S 2 1480 2-Cl-Ph Prg NH2 S 2 1481 2-Cl-Ph Prc NH2 S 2 1482 2-Cl-Ph Pnc NH2 S 2 1483 2-Cl-Ph Penc(2) NH2 S 2 1484 2-Cl-Ph CN NH2 S 2 1485 2-Cl-Ph COOH NH2 S 2 1486 2-Cl-Ph Ac NH2 S 2 1487 2-Cl-Ph COOMe NH2 S 2 1488 2-Cl-Ph CONH2 NH2 S 2 1489 2-Cl-Ph CONHMe NH2 S 2 1490 4-Cl-Ph Br NH2 O 2 1491 4-Cl-Ph I NH2 O 2 1492 4-Cl-Ph Pn NH2 O 2 1493 4-Cl-Ph Hex NH2 O 2 1494 4-Cl-Ph 1-Cl-Et NH2 O 2 1495 4-Cl-Ph All NH2 O 2 1496 4-Cl-Ph Bun(2) NH2 O 2 1497 4-Cl-Ph Prei NH2 O 2 1498 4-Cl-Ph Prg NH2 O 2 1499 4-Cl-Ph Prc NH2 O 2 1500 4-Cl-Ph Pnc NH2 O 2 1501 4-Cl-Ph Penc(2) NH2 O 2 1502 4-Cl-Ph CN NH2 O 2 1503 4-Cl-Ph COOH NH2 O 2 1504 4-Cl-Ph Ac NH2 O 2 1505 4-Cl-Ph COOMe NH2 O 2 1506 4-Cl-Ph CONH2 NH2 O 2 1507 4-Cl-Ph CONHMe NH2 O 2 1508 4-Cl-Ph Br NH2 S 2 1509 4-Cl-Ph I NH2 S 2 1510 4-Cl-Ph Pn NH2 S 2 1511 4-Cl-Ph Hex NH2 S 2 1512 4-Cl-Ph 1-Cl-Et NH2 S 2 1513 4-Cl-Ph All NH2 S 2 1514 4-Cl-Ph Bun(2) NH2 S 2 1515 4-Cl-Ph Prei NH2 S 2 1516 4-Cl-Ph Prg NH2 S 2 1517 4-Cl-Ph Prc NH2 S 2 1518 4-Cl-Ph Pnc NH2 S 2 1519 4-Cl-Ph Penc(2) NH2 S 2 1520 4-Cl-Ph CN NH2 S 2 1521 4-Cl-Ph COOH NH2 S 2 1522 4-Cl-Ph Ac NH2 S 2 1523 4-Cl-Ph COOMe NH2 S 2 1524 4-Cl-Ph CONH2 NH2 S 2 1525 4-Cl-Ph CONHMe NH2 S 2 1526 2,3-diCl-Ph H NH2 O 2 1527 2,3-diCl-Ph Cl NH2 O 2 1528 2,3-diCl-Ph Et NH2 O 2 1529 2,3-diCl-Ph Pr NH2 O 2 1530 2,3-diCl-Ph Pri NH2 O 2 1531 2,3-diCl-Ph Bui NH2 O 2 1532 2,3-diCl-Ph But NH2 O 2 1533 2,3-diCl-Ph H NH2 S 2 1534 2,3-diCl-Ph Cl NH2 S 2 1535 2,3-diCl-Ph Et NH2 S 2 1536 2,3-diCl-Ph Pr NH2 S 2 1537 2,3-diCl-Ph Pri NH2 S 2 1538 2,3-diCl-Ph Bui NH2 S 2 1539 2,3-diCl-Ph But NH2 S 2 1540 2,4-diCl-Ph Br NH2 O 2 1541 2,4-diCl-Ph I NH2 O 2 1542 2,4-diCl-Ph Pn NH2 O 2 1543 2,4-diCl-Ph Hex NH2 O 2 1544 2,4-diCl-Ph 1-Cl-Et NH2 O 2 1545 2,4-diCl-Ph All NH2 O 2 1546 2,4-diCl-Ph Bun(2) NH2 O 2 1547 2,4-diCl-Ph Prei NH2 O 2 1548 2,4-diCl-Ph Prg NH2 O 2 1549 2,4-diCl-Ph Prc NH2 O 2 1550 2,4-diCl-Ph Pnc NH2 O 2 1551 2,4-diCl-Ph Penc(2) NH2 O 2 1552 2,4-diCl-Ph CN NH2 O 2 1553 2,4-diCl-Ph COOH NH2 O 2 1554 2,4-diCl-Ph Ac NH2 O 2 1555 2,4-diCl-Ph COOMe NH2 O 2 1556 2,4-diCl-Ph CONH2 NH2 O 2 1557 2,4-diCl-Ph CONHMe NH2 O 2 1558 2,4-diCl-Ph Br NH2 S 2 1559 2,4-diCl-Ph I NH2 S 2 1560 2,4-diCl-Ph Pn NH2 S 2 1561 2,4-diCl-Ph Hex NH2 S 2 1562 2,4-diCl-Ph 1-Cl-Et NH2 S 2 1563 2,4-diCl-Ph All NH2 S 2 1564 2,4-diCl-Ph Bun(2) NH2 S 2 1565 2,4-diCl-Ph Prei NH2 S 2 1566 2,4-diCl-Ph Prg NH2 S 2 1567 2,4-diCl-Ph Prc NH2 S 2 1568 2,4-diCl-Ph Pnc NH2 S 2 1569 2,4-diCl-Ph Penc(2) NH2 S 2 1570 2,4-diCl-Ph CN NH2 S 2 1571 2,4-diCl-Ph COOH NH2 S 2 1572 2,4-diCl-Ph Ac NH2 S 2 1573 2,4-diCl-Ph COOMe NH2 S 2 1574 2,4-diCl-Ph CONH2 NH2 S 2 1575 2,4-diCl-Ph CONHMe NH2 S 2 1576 2,4-diCl-3-Me-Ph H NH2 O 2 1577 2,4-diCl-3-Me-Ph Cl NH2 O 2 1578 2,4-diCl-3-Me-Ph Et NH2 O 2 1579 2,4-diCl-3-Me-Ph Pr NH2 O 2 1580 2,4-diCl-3-Me-Ph Pri NH2 O 2 1581 2,4-diCl-3-Me-Ph Bui NH2 O 2 1582 2,4-diCl-3-Me-Ph But NH2 O 2 1583 2,4-diCl-3-Me-Ph H NH2 S 2 1584 2,4-diCl-3-Me-Ph Cl NH2 S 2 1585 2,4-diCl-3-Me-Ph Et NH2 S 2 1586 2,4-diCl-3-Me-Ph Pr NH2 S 2 1587 2,4-diCl-3-Me-Ph Pri NH2 S 2 1588 2,4-diCl-3-Me-Ph Bui NH2 S 2 1589 2,4-diCl-3-Me-Ph But NH2 S 2 1590 2,4-diCl-3-Et-Ph H NH2 O 2 1591 2,4-diCl-3-Et-Ph Cl NH2 O 2 1592 2,4-diCl-3-Et-Ph Et NH2 O 2 1593 2,4-diCl-3-Et-Ph Pr NH2 O 2 1594 2,4-diCl-3-Et-Ph Pri NH2 O 2 1595 2,4-diCl-3-Et-Ph Bui NH2 O 2 1596 2,4-diCl-3-Et-Ph But NH2 O 2 1597 2,4-diCl-3-Et-Ph H NH2 S 2 1598 2,4-diCl-3-Et-Ph Cl NH2 S 2 1599 2,4-diCl-3-Et-Ph Et NH2 S 2 1600 2,4-diCl-3-Et-Ph Pr NH2 S 2 1601 2,4-diCl-3-Et-Ph Pri NH2 S 2 1602 2,4-diCl-3-Et-Ph Bui NH2 S 2 1603 2,4-diCl-3-Et-Ph But NH2 S 2 1604 3,4-diCl-Ph H NH2 O 2 1605 3,4-diCl-Ph Cl NH2 O 2 1606 3,4-diCl-Ph Et NH2 O 2 1607 3,4-diCl-Ph Pr NH2 O 2 1608 3,4-diCl-Ph Pri NH2 O 2 1609 3,4-diCl-Ph Bui NH2 O 2 1610 3,4-diCl-Ph But NH2 O 2 1611 3,4-diCl-Ph H NH2 S 2 1612 3,4-diCl-Ph Cl NH2 S 2 1613 3,4-diCl-Ph Et NH2 S 2 1614 3,4-diCl-Ph Pr NH2 S 2 1615 3,4-diCl-Ph Pri NH2 S 2 1616 3,4-diCl-Ph Bui NH2 S 2 1617 3,4-diCl-Ph But NH2 S 2 1618 4-Pri-Ph H NH2 O 2 1619 4-Pri-Ph Cl NH2 O 2 1620 4-Pri-Ph Et NH2 O 2 1621 4-Pri-Ph Pr NH2 O 2 1622 4-Pri-Ph Pri NH2 O 2 1623 4-Pri-Ph Bui NH2 O 2 1624 4-Pri-Ph But NH2 O 2 1625 4-Pri-Ph H NH2 S 2 1626 4-Pri-Ph Cl NH2 S 2 1627 4-Pri-Ph Et NH2 S 2 1628 4-Pri-Ph Pr NH2 S 2 1629 4-Pri-Ph Pri NH2 S 2 1630 4-Pri-Ph Bui NH2 S 2 1631 4-Pri-Ph But NH2 S 2 1632 4-PhO-Ph H NH2 O 2 1633 4-PhO-Ph Cl NH2 O 2 1634 4-PhO-Ph Et NH2 O 2 1635 4-PhO-Ph Pr NH2 O 2 1636 4-PhO-Ph Pri NH2 O 2 1637 4-PhO-Ph Bui NH2 O 2 1638 4-PhO-Ph But NH2 O 2 1639 4-PhO-Ph H NH2 S 2 1640 4-PhO-Ph Cl NH2 S 2 1641 4-PhO-Ph Et NH2 S 2 1642 4-PhO-Ph Pr NH2 S 2 1643 4-PhO-Ph Pri NH2 S 2 1644 4-PhO-Ph Bui NH2 S 2 1645 4-PhO-Ph But NH2 S 2 1646 4-BnO-Ph H NH2 O 2 1647 4-BnO-Ph Cl NH2 O 2 1648 4-BnO-Ph Et NH2 O 2 1649 4-BnO-Ph Pr NH2 O 2 1650 4-BnO-Ph Pri NH2 O 2 1651 4-BnO-Ph Bui NH2 O 2 1652 4-BnO-Ph But NH2 O 2 1653 4-BnO-Ph H NH2 S 2 1654 4-BnO-Ph Cl NH2 S 2 1655 4-BnO-Ph Et NH2 S 2 1656 4-BnO-Ph Pr NH2 S 2 1657 4-BnO-Ph Pri NH2 S 2 1658 4-BnO-Ph Bui NH2 S 2 1659 4-BnO-Ph But NH2 S 2 1660 4-NO2-Ph H NH2 O 2 1661 4-NO2-Ph Cl NH2 O 2 1662 4-NO2-Ph Et NH2 O 2 1663 4-NO2-Ph Pr NH2 O 2 1664 4-NO2-Ph Pri NH2 O 2 1665 4-NO2-Ph Bui NH2 O 2 1666 4-NO2-Ph But NH2 O 2 1667 4-NO2-Ph H NH2 S 2 1668 4-NO2-Ph Cl NH2 S 2 1669 4-NO2-Ph Et NH2 S 2 1670 4-NO2-Ph Pr NH2 S 2 1671 4-NO2-Ph Pri NH2 S 2 1672 4-NO2-Ph Bui NH2 S 2 1673 4-NO2-Ph But NH2 S 2 1674 4-OH-Ph H NH2 O 2 1675 4-OH-Ph Cl NH2 O 2 1676 4-OH-Ph Et NH2 O 2 1677 4-OH-Ph Pr NH2 O 2 1678 4-OH-Ph Pri NH2 O 2 1679 4-OH-Ph Bui NH2 O
2 1680 4-OH-Ph But NH2 O 2 1681 4-OH-Ph H NH2 S 2 1682 4-OH-Ph Cl NH2 S 2 1683 4-OH-Ph Et NH2 S 2 1684 4-OH-Ph Pr NH2 S 2 1685 4-OH-Ph Pri NH2 S 2 1686 4-OH-Ph Bui NH2 S 2 1687 4-OH-Ph But NH2 S 2 1688 4-AcO-Ph H NH2 O 2 1689 4-AcO-Ph Cl NH2 O 2 1690 4-AcO-Ph Et NH2 O 2 1691 4-AcO-Ph Pr NH2 O 2 1692 4-AcO-Ph Pri NH2 O 2 1693 4-AcO-Ph Bui NH2 O 2 1694 4-AcO-Ph But NH2 O 2 1695 4-AcO-Ph H NH2 S 2 1696 4-AcO-Ph Cl NH2 S 2 1697 4-AcO-Ph Et NH2 S 2 1698 4-AcO-Ph Pr NH2 S 2 1699 4-AcO-Ph Pri NH2 S 2 1700 4-AcO-Ph Bui NH2 S 2 1701 4-AcO-Ph But NH2 S 2 1702 4-NH2-Ph H NH2 O 2 1703 4-NH2-Ph Cl NH2 O 2 1704 4-NH2-Ph Et NH2 O 2 1705 4-NH2-Ph Pr NH2 O 2 1706 4-NH2-Ph Pri NH2 O 2 1707 4-NH2-Ph Bui NH2 O 2 1708 4-NH2-Ph But NH2 O 2 1709 4-NH2-Ph H NH2 S 2 1710 4-NH2-Ph Cl NH2 S 2 1711 4-NH2-Ph Et NH2 S 2 1712 4-NH2-Ph Pr NH2 S 2 1713 4-NH2-Ph Pri NH2 S 2 1714 4-NH2-Ph Bui NH2 S 2 1715 4-NH2-Ph But NH2 S 2 1716 4-BzHN-Ph H NH2 O 2 1717 4-BzHN-Ph Cl NH2 O 2 1718 4-BzHN-Ph Et NH2 O 2 1719 4-BzHN-Ph Pr NH2 O 2 1720 4-BzHN-Ph Pri NH2 O 2 1721 4-BzHN-Ph Bui NH2 O 2 1722 4-BzHN-Ph But NH2 O 2 1723 4-BzHN-Ph H NH2 S 2 1724 4-BzHN-Ph Cl NH2 S 2 1725 4-BzHN-Ph Et NH2 S 2 1726 4-BzHN-Ph Pr NH2 S 2 1727 4-BzHN-Ph Pri NH2 S 2 1728 4-BzHN-Ph Bui NH2 S 2 1729 4-BzHN-Ph But NH2 S 2 1730 Fur(2) Br NH2 O 2 1731 Fur(2) I NH2 O 2 1732 Fur(2) Pn NH2 O 2 1733 Fur(2) Hex NH2 O 2 1734 Fur(2) 1-Cl-Et NH2 O 2 1735 Fur(2) All NH2 O 2 1736 Fur(2) Prei NH2 O 2 1737 Fur(2) Bun(2) NH2 O 2 1738 Fur(2) Prg NH2 O 2 1739 Fur(2) Prc NH2 O 2 1740 Fur(2) Pnc NH2 O 2 1741 Fur(2) Penc(2) NH2 O 2 1742 Fur(2) CN NH2 O 2 1743 Fur(2) COOH NH2 O 2 1744 Fur(2) Ac NH2 O 2 1745 Fur(2) COOMe NH2 O 2 1746 Fur(2) CONH2 NH2 O 2 1747 Fur(2) CONHMe NH2 O 2 1748 Fur(2) Br NH2 S 2 1749 Fur(2) I NH2 S 2 1750 Fur(2) Pn NH2 S 2 1751 Fur(2) Hex NH2 S 2 1752 Fur(2) 1-Cl-Et NH2 S 2 1753 Fur(2) All NH2 S 2 1754 Fur(2) Prei NH2 S 2 1755 Fur(2) Bun(2) NH2 S 2 1756 Fur(2) Prg NH2 S 2 1757 Fur(2) Prc NH2 S 2 1758 Fur(2) Pnc NH2 S 2 1759 Fur(2) Penc(2) NH2 S 2 1760 Fur(2) CN NH2 S 2 1761 Fur(2) COOH NH2 S 2 1762 Fur(2) Ac NH2 S 2 1763 Fur(2) COOMe NH2 S 2 1764 Fur(2) CONH2 NH2 S 2 1765 Fur(2) CONHMe NH2 S 2 1766 Thi(2) Br NH2 O 2 1767 Thi(2) I NH2 O 2 1768 Thi(2) Pn NH2 O 2 1769 Thi(2) Hex NH2 O 2 1770 Thi(2) 1-Cl-Et NH2 O 2 1771 Thi(2) All NH2 O 2 1772 Thi(2) Prei NH2 O 2 1773 Thi(2) Bun(2) NH2 O 2 1774 Thi(2) Prg NH2 O 2 1775 Thi(2) Prc NH2 O 2 1776 Thi(2) Pnc NH2 O 2 1777 Thi(2) Penc(2) NH2 O 2 1778 Thi(2) CN NH2 O 2 1779 Thi(2) COOH NH2 O 2 1780 Thi(2) Ac NH2 O 2 1781 Thi(2) COOMe NH2 O 2 1782 Thi(2) CONH2 NH2 O 2 1783 Thi(2) CONHMe NH2 O 2 1784 Thi(2) Br NH2 S 2 1785 Thi(2) I NH2 S 2 1786 Thi(2) Pn NH2 S 2 1787 Thi(2) Hex NH2 S 2 1788 Thi(2) 1-Cl-Et NH2 S 2 1789 Thi(2) All NH2 S 2 1790 Thi(2) Prei NH2 S 2 1791 Thi(2) Bun(2) NH2 S 2 1792 Thi(2) Prg NH2 S 2 1793 Thi(2) Prc NH2 S 2 1794 Thi(2) Pnc NH2 S 2 1795 Thi(2) Penc(2) NH2 S 2 1796 Thi(2) CN NH2 S 2 1797 Thi(2) COOH NH2 S 2 1798 Thi(2) Ac NH2 S 2 1799 Thi(2) COOMe NH2 S 2 1800 Thi(2) CONH2 NH2 S 2 1801 Thi(2) CONHMe NH2 S 2 1802 Ph 1-Cl-Pr NH2 O 2 1803 Ph 1-Cl-Pr NH2 S 2 1804 Ph 1-Cl-Bui NH2 O 2 1805 Ph 1-Cl-Bui NH2 S 2 1806 Ph 1-Cl-Pni NH2 O 2 1807 Ph 1-Cl-Pni NH2 S 2 1808 2,4-diMe-Ph H NH2 O 2 1809 2,4-diMe-Ph Pri NH2 O 2 1810 3,5-diMe-Ph H NH2 O 2 1811 3,5-diMe-Ph Pri NH2 O 2 本発明の一般式(I)を有するイソキサゾール誘導体に
於て、好適な化合物としては、1、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、25、
27、28、29、30、32、36、48、50、5
4、66、70、74、93、95、99、111、1
12、113、114、115、116、117、12
5、127、131、143、146、147、14
8、149、150、151、152、153、15
4、155、170、171、172、173、17
4、175、176、177、178、179、18
0、188、190、194、206、208、21
2、224、226、230、242、244、24
8、260、262、263、264、266、27
8、296、298、314、316、332、33
4、350、357、363、368、379、38
6、397、408、469、475、481、50
5、510、511、517、523、535、53
8、539、540、541、542、543、54
4、545、546、562、568、574、58
0、586、592、598、604、610、61
6、622、628、724、728、729、73
0、731、732、733、752、764、77
6、788、794、800、806、812、81
8、824、1056、1061、1347、134
8、1349、1350、1351、1357、135
9、1386、1388、1390、1392、139
4、1396、1398、1400、1402、140
4、1406、1408、1410、1412、141
4、1416、1459、1495、1499、150
0、1526、1545、1549、1550、157
6、1590、1604、1618、1632、164
6、1660、1674、1688、1702、171
6、1809又は1811を挙げることができる。
【0041】更に好適な化合物としては、1、4、5、
6、7、8、9、11、13、14、15、30、3
2、36、48、50、54、66、70、74、9
3、95、99、111、113、117、125、1
27、131、143、147、149、150、15
1、170、172、176、188、190、19
4、206、208、212、224、226、23
0、242、244、248、260、262、26
3、264、266、278、296、298、31
4、316、332、334、350、357、36
3、368、379、386、397、408、46
9、475、481、505、510、511、51
7、523、535、538、539、540、54
1、542、543、544、545、546、56
2、568、574、580、586、592、59
8、604、610、616、622、628、72
4、728、729、730、731、732、73
3、752、764、776、788、794、80
0、806、812、818、824、1056、10
61、1392、1394、1398、1809又は1
811を挙げることができる。
【0042】より更に好適な化合物としては、1、4、
5、6、7、8、9、11、13、14、15、30、
48、66、74、93、111、117、125、1
43、149、150、151、170、176、18
8、206、224、242、260、296、31
4、332、350、368、386、408、46
9、475、481、505、510、511、51
7、523、535、538、539、543、56
8、586、598、604、622、724、73
3、1392、1394又は1398を挙げることがで
きる。
【0043】特に好適な化合物としては、1、4、5、
6、7、8、9、11、13、66、93、111、1
17、125、143、149、150、151、17
0、176、224、260、332、386、51
0、535、539、543、604、1392、13
94又は1398を挙げることができる。
【0044】最も好適な化合物としては、 例示化合物番号−1 : 3−(2−アミノエトキシ)
−5−フェニルイソキサゾール、 例示化合物番号−5 : 3−(2−アミノエトキシ)
−4−クロロ−5−フェニルイソキサゾール、 例示化合物番号−7 : 3−(2−アミノエトキシ)
−4−エチル−5−フェニルイソキサゾール、 例示化合物番号−8 : 3−(2−アミノエトキシ)
−5−フェニル−4−プロピルイソキサゾール、 例示化合物番号−9 : 3−(2−アミノエトキシ)
−4−イソプロピル−5−フェニルイソキサゾール、 例示化合物番号−11 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−4−イソブチル−5−フェニルイソキサゾール、 例示化合物番号−117 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−5−(2−クロロフェニル)−4−イソプロピル
イソキサゾール、 例示化合物番号−143 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−5−(4−クロロフェニル)イソキサゾール、 例示化合物番号−151 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−5−(4−クロロフェニル)−4−イソプロピル
イソキサゾール、 例示化合物番号−176 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−4−イソプ
ロピルイソキサゾール、 例示化合物番号−510 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−5−(2−フリル)−4−イソプロピルイソキサ
ゾール、 例示化合物番号−535 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−5−(2−チエニル)イソキサゾール、 例示化合物番号−539 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−4−クロロ−5−(2−チエニル)イソキサゾー
ル、 例示化合物番号−543 : 3−(2−アミノエトキ
シ)−4−イソプロピル−5−(2−チエニル)イソキ
サゾール、 例示化合物番号−1392 : 4−アリル−3−(2
−アミノエトキシ)−5−フェニルイソキサゾールを挙
げることができる。
【0045】
【発明の実施の形態】本発明の化合物の製造方法を以下
に示す。
【0046】
【化4】
【0047】
【化5】
【0048】
【化6】
【0049】上記式中、R1 、R2 、R3 、X及びn
は、前述したものと同意義を示し、R3 aは、R3 に含ま
れているアミノ基又はモノC1 −C6 アルキルアミノ基
が、それぞれ、保護されたアミノ基、保護されたモノC
1 −C6 アルキルアミノ基である他、R3 と同意義を示
し、Yは水酸基又は脱離基を示し、Zはハロゲン原子を
示す。
【0050】R3 aのアミノ基又はモノC1 −C6 アルキ
ルアミノ基の保護基は、一般に、アミノ基の保護基とし
て使用される基であれば特に限定はなく用いることがで
きるが、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、
ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基又はヘキサ
ノイル基のようなC1 −C6 アルカノイル基;クロロア
セチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基、3−フルオロプロピオニ
ル基、4,4−ジクロロブチリル基、メトキシアセチル
基、ブトキシアセチル基、エトキシプロピオニル基又は
プロポキシブチリル基のような、ハロゲン若しくはC1
−C4 アルコキシで置換されたC1 −C4 アルカノイル
基;アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイ
ル基、クロトノイル基又はイソクロトノイル基のよう
な、不飽和C1 −C4 アルカノイル基;ベンゾイル基、
α- ナフトイル基、β- ナフトイル基、2−フルオロベ
ンゾイル基、2−ブロモベンゾイル基、2,4−ジクロ
ロベンゾイル基、6−クロロ−α- ナフトイル基、4−
トルオイル基、4−プロピルベンゾイル基、4−t−ブ
チルベンゾイル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル
基、6−エチル−α- ナフトイル基、4−アニソイル
基、4−プロポキシベンゾイル基、4−t−ブトキシベ
ンゾイル基、6−エトキシ−α- ナフトイル基、2−エ
トキシカルボニルベンゾイル基、4−t−ブトキシカル
ボニルベンゾイル基、6−メトキシカルボニル−α- ナ
フトイル基、4−フェニルベンゾイル基、4−フェニル
−α- ナフトイル基、6−α- ナフチルベンゾイル基、
4−ニトロベンゾイル基、2−ニトロベンゾイル基又は
6−ニトロ−α- ナフトイル基のような、ハロゲン、C
1 −C4 アルキル、C1 −C4アルコキシ、C1 −C4
アルコキシカルボニル、C6 −C10アリ−ル又はニトロ
で置換されてもよい、C6 −C10アリ−ルカルボニル
基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s
−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、
クロロメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル基、2−フルオロプロポキシカルボ
ニル基、2−ブロモ−t−ブトキシカルボニル基、2,
2−ジブロモ−t−ブトキシカルボニル基、トリエチル
シリルメトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル基、4−トリプロピルシリルブトキシ
カルボニル基又はt−ブチルジメチルシリルプロポキシ
カルボニル基のようなハロゲン又はトリC1 −C4 アル
キルシリルで置換されてもよい、C1 −C4 アルコキシ
カルボニル基;ビニルオキシカルボニル基、アリルオキ
シカルボニル基、1,3−ブタジエニルオキシカルボニ
ル基又は2−ペンテニルオキシカルボニル基のようなC
2 −C5 アルケニルオキシカルボニル基;フタロイル基
のようなアリールジカルボニル基;ベンジル基、フェネ
チル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル
基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジ
フェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチ
ルジフェニルメチル基又は9−アンスリルメチル基のよ
うなアラルキル基;或はベンジルオキシカルボニル基、
(1−フェニル)ベンジルオキシカルボニル基、α- ナ
フチルメチルオキシカルボニル基、β- ナフチルメチル
オキシカルボニル基、9−アンスリルメチルオキシカル
ボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基又
はp−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような、メ
トキシ又はニトロで置換されてもよいC7 −C15アラル
キルオキシカルボニル基であり得、好適には、C1 −C
4 アルカノイル基;トリフルオロアセチル基;メトキシ
アセチル基;ベンゾイル基;α -ナフトイル基;β- ナ
フトイル基;アニソイル基;ニトロベンゾイル基;C1
−C4 アルコキシカルボニル基;メトキシカルボニル
基;エトキシカルボニル基;t−ブトキシカルボニル
基;2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基;ト
リエチルシリルメトキシカルボニル基;2−トリメチル
シリルエトキシカルボニル基;ビニルオキシカルボニル
基;アリルオキシカルボニル基;フタロイル基;ベンジ
ル基;ベンジルオキシカルボニル基;又はニトロベンジ
ルオキシカルボニル基であり、更に好適には、ホルミル
基、アセチル基、ベンゾイル基、4−アニソイル基、4
−ニトロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基、t−ブトキシ
カルボニル基、フタロイル基、ベンジル基、ベンジルオ
キシカルボニル基又はp−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基であり、特に好適にはt−ブトキシカルボニル基
である。
【0051】Yの脱離基は、通常、求核性残基として脱
離する基であれば特に限定はないが、例えば、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子;メタ
ンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プ
ロパンスルホニルオキシ基又はブタンスルホニルオキシ
基のようなC1 −C4 アルカンスルホニルオキシ基;ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、2,2,2−ト
リクロロエタンスルホニルオキシ基、3,3,3,−ト
リブロモプロパンスルホニルオキシ基又は、4,4,4
−トリフルオロブタンスルホニルオキシ基のような、ハ
ロゲノC1 −C4アルカンスルホニルオキシ基;或はベ
ンゼンスルホニルオキシ基、α−ナフチルスルホニルオ
キシ基、β−ナフチルスルホニルオキシ基、p−トルエ
ンスルホニルオキシ基、4−t−ブチルベンゼンスルホ
ニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基又は6−
エチル−α−ナフチルスルホニルオキシ基のような、C
1 −C4 アルキルを1乃至3有してもよいC6 −C10
リ−ルスルホニルオキシ基であり得、好適には塩素原
子、臭素原子、沃素原子;メタンスルホニルオキシ基、
エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、2,2,2−トリクロロエタンスルホニ
ルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンス
ルホニルオキシ基又はメシチレンスルホニルオキシ基で
あり、更に好適には、塩素原子、臭素原子、沃素原子、
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トル
エンスルホニルオキシ基又はメシチレンスルホニルオキ
シ基である。
【0052】Zのハロゲン原子は、例えば、弗素原子、
塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適には塩
素原子である。
【0053】A法は化合物(I)を製造する方法であ
る。
【0054】第A1工程は、不活性溶媒中又は溶媒の不
存在下で(好適には、不活性溶媒中)、塩基存在下又は
不存在下(好適には塩基存在下)、化合物(II)にハ
ロゲン化剤を反応させて、一般式(III)を有する化
合物を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロ
イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベン
ゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンの
ようなハロゲン化炭化水素類;或はジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、
ハロゲン化炭化水素類(特にメチレンクロリド)又はエ
ーテル類(特にテトラヒドロフラン又はジオキサン)で
ある。
【0055】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、
4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DB
N)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機アミン
類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又は有機
アミン類であり、更に好適には有機アミン類(特にトリ
エチルアミン又はピリジン)である。使用されるハロゲ
ン化剤は、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
オキシ沃化リン又は五塩化リン或はそれらの混合物であ
り得、好適には、オキシ塩化リン、五塩化リン又はその
混合物である。
【0056】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常0℃乃至150℃であり、好適には10
℃乃至100℃である。
【0057】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、通常30分乃至10時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。
【0058】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、溶媒を留去
し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽出し、有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0059】第A2工程は、不活性溶媒中、塩基存在
下、化合物 (III)と一般式(IV)を有する化合物を反
応させて、一般式(V)を有する化合物を製造する工程
である。
【0060】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更
に、好適には、エーテル類(特にジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン)又はアミド類(特に
ジメチルホルムアミド)である。
【0061】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類;水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類;トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニ
リン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5
−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)又は1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のよう
な有機アミン類;メチルリチウム、エチルリチウム又は
ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類;或は、リ
チウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキ
シルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり
得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水
素化物類又は有機アミン類であり、更に好適には、アル
カリ金属炭酸塩類(特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム)又はアルカリ金属水素化物類(特に水素化ナトリウ
ム)である。
【0062】尚、反応を効果的に行わせるために、ジベ
ンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテル類
等を添加することもできる。
【0063】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−10℃乃至150℃であり、好適には
0℃乃至80℃である。
【0064】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、通常30分乃至30時間であり、好
適には1時間乃至10時間である。
【0065】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液を適
宜中和し、不容物が存在する場合には必要に応じそれを
瀘去し、溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和し
ない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)
を加え抽出し、水洗した後、目的化合物を含む有機層を
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。
【0066】第A3工程は、所望によりアミノ基又はア
ルキルアミノ基の保護基を除去して化合物(I)を製造
する工程である。
【0067】アミノ基の保護基の除去はその種類によっ
て異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。
【0068】アミノ基の保護基が、C1 −C6 アルカノ
イル基(好適にはホルミル基又はアセチル基);C6
10アリールカルボニル基(好適にはベンゾイル基);
ハロゲン又はトリC1 −C4 アルキルシリルで置換され
てもよい、C1 −C4 アルコキシカルボニル基(好適に
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−
ブトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシ
カルボニル基、2−ブロモ−t−ブトキシカルボニル基
又は2,2−ジブロモ−t−ブトキシカルボニル基);
2 −C5 アルケニルオキシカルボニル基(好適にはビ
ニルオキシカルボニル基);或はメトキシ又はニトロで
置換されてもよいC7 −C15アラルキルオキシカルボニ
ル基(好適にはベンジルオキシカルボニル基、(1−フ
ェニル)ベンジルオキシカルボニル基、9−アンスリル
メチルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基又はp−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基)である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で
酸で処理することにより除去することができる。尚、そ
の際に、目的化合物を塩として得ることもできる。使用
される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
又はトリフルオロ酢酸のような酸であり得、好適には、
塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。
【0069】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエス
テル類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール又はブタノールのようなアルコール類;ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類;ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスル
ホキシド類;蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類;或は水又
は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸
類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適に
はハロゲン化炭化水素類(特にメチレンクロリド)、エ
ーテル類(特にテトラヒドロフラン又はジオキサン)、
脂肪酸類(特に酢酸)或は水又は水と上記溶媒との混合
溶媒である。
【0070】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常−10℃乃至150℃で
あり、好適には0℃乃至60℃である。
【0071】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常5分乃至20時間であ
り、好適には10分乃至5時間である。
【0072】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物を濾取するか、又は反応液を適宜中
和し、溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しな
い溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を
加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【0073】アミノ基の保護基がアルカノイル類、アリ
ールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニ
ルオキシカルボニル類、アリールジカルボニル類、アラ
ルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合
には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理するこ
とにより除去することができる。
【0074】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメルカ
プタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類であり得、好適には
アルカリ金属炭酸塩類(特に炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウム)、アルカリ金属水酸化物類(特に水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム)、アルカリ金属アルコキシド
類(特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
又はカリウム−t−ブトキシド)或は有機アミン類(特
にヒドラジン又はメチルアミン)である。
【0075】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又は
ブタノールのようなアルコール類;ジメチルアセトアミ
ド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類;ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスル
ホキシド類;又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコ
ール類、又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに
好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン又はジオ
キサン)、アルコール類(特にメタノール、エタノー
ル)、又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【0076】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常−10℃乃至150℃
であり、好適には0℃乃至50℃である。
【0077】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常30分乃至20時間で
あり、好適には1時間乃至5時間である。
【0078】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物を濾取するか、又は溶媒を留去し、
反応液に水を注ぎ、析出物を濾取するか、又は水と混和
しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等)を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。
【0079】尚、アミノ基の保護基がターシャリーブト
キシカルボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で、シ
リル化合物又は酸と処理することによっても除去するこ
とができる。
【0080】使用されるシリル化合物は、例えば、トリ
メチルシリルクロリド、トリメチルシリルイオダイド又
はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートで
あり得、使用される酸は、例えば、塩化アルミニウム、
塩酸又はトリフルオロ酢酸である。
【0081】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム又は四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ−テ
ル類;アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好
適には、ハロゲン化炭化水素類(特にメチレンクロリ
ド、クロロホルム)又はニトリル類(特にアセトニトリ
ル)である。
【0082】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常−20℃乃至100℃であり、
好適には0℃乃至50℃である。
【0083】反応時間は原料化合物、試薬、溶媒又は反
応温度等によって変化するが、通常10分乃至10時間
であり、好適には30分乃至3時間である。
【0084】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、溶媒を留去
し、析出した目的化合物を濾取するか、又は反応液に水
を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を濾取するか、
又は水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等)を加え抽出し、目的化合物を含む有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留
去することによって目的化合物が得られる。得られる目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又
はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0085】尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル基の場合には、パラジウム及びトリフェニルホス
フィン又はニッケルテトラカルボニルを使用して、アラ
ルキル基等の場合の接触還元反応による除去方法と同様
な溶媒、反応温度、反応時間等の反応条件を用いて除去
することができる。
【0086】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はC
7 −C11アラルキルオキシカルボニル基である場合に
は、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触(好適には、
触媒存在下に接触還元)させることにより除去する方法
又は酸化剤を用いて除去する方法により好適に該保護基
を除去することができる。接触還元による保護基の除去
反応の場合において、使用される溶媒は、本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン又はシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;トル
エン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類;ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サンのようなエ−テル類;酢酸エチル又は酢酸プロピル
のようなエステル類;メタノ−ル、エタノ−ル又はイソ
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類;蟻酸又は酢酸のよ
うな脂肪酸類;又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水
素類、エ−テル類、エステル類、アルコ−ル類、脂肪酸
類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更
に好適には、アルコ−ル類(特にメタノ−ル又はエタノ
−ル)、脂肪酸類(特に蟻酸又は酢酸)、又はこれらの
有機溶媒と水との混合溶媒である。
【0087】使用される触媒は、通常の接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、
パラジウム黒、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロ
ジウム−酸化アルミニウム又はパラジウム−硫酸バリウ
ムであり得、好適には、パラジウム−炭素又はラネ−ニ
ッケルである。
【0088】水素の圧力は、特に限定はないが、通常1
乃至10気圧であり、好適には1気圧である。
【0089】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る還元剤等によって変化するが、通常0℃乃至100℃
であり、好適には10℃乃至50℃である。
【0090】反応時間は原料化合物、溶媒、使用される
還元剤又は反応温度等によって変化するが、通常15分
乃至10時間であり、好適には30分乃至3時間であ
る。
【0091】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒を濾去
した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカ
リ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない溶
媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え
抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0092】酸化による除去方法において使用される溶
媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、アセトンのようなケトン類;メチレンクロ
リド、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;ジエ
チルエ−テル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うなエ−テル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド又はヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類;又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、
好適には、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、エ−テル類、アミド類、スルホキシド類、又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、
ケトン類(特にアセトン)、ハロゲン化炭化水素類(特
にメチレンクロリド)、ニトリル類(特にアセトニトリ
ル)、アミド類(特にヘキサメチルホスホロトリアミ
ド)、スルホキシド類(特にジメチルスルホキシド)又
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
【0093】使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト(CAN)又は2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−p−ベンゾキノン(DDQ)であり得、好適に
は、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)又は
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノ
ン(DDQ)である。
【0094】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸化剤等によって変化するが、通常0℃乃至150℃
であり、好適には10℃乃至50℃である。
【0095】反応時間は化合物、溶媒又は使用される酸
化剤等によって変化するが、通常15分乃至24時間で
あり、好適には30分乃至5時間である。
【0096】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、酸化剤を濾
去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアル
カリ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない
溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加
え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0097】尚、アミノ基の保護基を酸を用いて除去し
た場合、通常、目的化合物は塩のかたちで得られるが、
一般に有機化学の技術に於て周知の方法により用いた酸
を除去することにより、目的化合物のアミノ基をフリー
塩基とすることができる。
【0098】B法はA法の中間体(V)に於いてXが酸
素原子である化合物(Va)を別途に製造する方法であ
る。
【0099】第B1工程は化合物(II)と一般式(I
Va)を有する化合物を反応させ、化合物(Va)を製
造する工程である。
【0100】Yが水酸基の場合は、基本的には、ブルテ
ィン・ケミカル・ソサイアティ・ジャパン,第40巻,
2380頁(1967年)[Bull.Chem.Soc.Jap.,40,23
80(1967). ]に記載の光延反応に従い、不活性溶媒中
で、ホスフィン類とアゾ化合物の存在下、化合物(I
I)を相当する化合物(IVa)と脱水縮合反応させる
ことにより行われる。
【0101】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水素類、
芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適には
エーテル類(特にジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン)である。
【0102】使用されるホスフィン類は、例えば、トリ
メチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピ
ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホ
スフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリC1 −C
6 アルキルホスフィン;トリフェニルホスフィン、トリ
インデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等の
トリC6 −C10アリールホスフィン;或はトリルジフェ
ニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチル
ホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−
6−エチル−2−ナフチルホスフィン等の、C1 −C4
アルキルを置換基として有してもよいトリC6 −C10
リールホスフィンであり得、好適にはトリC1 −C6
ルキルホスフィン類(特にトリメチルホスフィン、トリ
エチルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブ
チルホスフィン)又はトリC6 −C10アリールホスフィ
ン(特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホス
フィン又はトリナフチルホスフィン)であり、更に好適
には、トリC6 −C10アリールホスフィン(特にトリフ
ェニルホスフィン)である。
【0103】使用されるアゾ化合物は、既知のアゾジカ
ルボン酸誘導体であれば特に限定されないが、例えばア
ゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、
アゾジカルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボン酸ジブ
チルのようなアゾジカルボン酸ジ−C1 −C4 アルキル
であり得、好適にはアゾジカルボン酸ジメチル又はアゾ
ジカルボン酸ジエチルである。
【0104】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。
【0105】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、通常15分乃至48時間であり、好
適には30分乃至24時間である。
【0106】反応終了後、本工程の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、不溶物が
存在する場合にはそれを瀘去し、溶媒を留去すること、
又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶
媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え
抽出した後、水洗し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0107】Yが脱離基の場合には、不活性溶媒中、塩
基存在下、化合物(II)と相当する化合物(IVa)
を反応させ、化合物(Va)を得ることができる。
【0108】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適には、ア
ミド類(特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド)である。
【0109】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのようなアルカリ
金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメル
カプタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウム
のようなメルカプタンアルカリ金属類;トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメ
チルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、
N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシク
ロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又は、1,8
−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
(DBU)のような有機アミン類;メチルリチウム、エ
チルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチ
ウム類;リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジ
シクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド
類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類,アルカ
リ金属水素化物類又はアルカリ金属水酸化物類であり、
更に好適には、アルカリ金属水素化物類(特に水酸化ナ
トリウム)である。
【0110】尚、反応を効果的に行わせるために、ジベ
ンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテル類
等を添加することもできる。
【0111】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。
【0112】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、通常30分乃至20時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。
【0113】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液を適
宜中和し、不溶物が存在する場合にはそれを瀘去し、溶
媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽
出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的
化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【0114】C法はA法に於ける化合物(I)を別途に
製造する方法である。
【0115】第C1工程は、所望により行う工程であ
り、 反応(a):イソキサゾール環又はR1 に含まれる芳香
環等にアルキル基、アルコキシ基又はカルボキシ基を導
入する反応、 反応(b):イソキサゾール環又はR1 に含まれる芳香
環等にヒドロキシアルキル基を導入する反応、 反応(c):反応(b)により生成したヒドロキシアル
キル基に含まれるヒドロキシ基をハロゲン原子に変換す
る反応、 反応(d):反応(b)により生成したヒドロキシアル
キル基に含まれるヒドロキシ基を1,2−脱離(β脱
離)させる反応、 反応(e):反応(b)により生成したヒドロキシアル
キル基をカルボニル基に変換する反応、 反応(f):カルボキシ基をエステル化する反応、 反応(g):アルコキシカルボニル基をカルバモイル基
に変換する反応、 反応(h):カルボキシ基をカルバモイル基に変換する
反応、 反応(i):カルバモイル基をシアノ基に変換する反
応、 反応(j):芳香環上のアルコキシ基を水酸基に変換す
る反応、 反応(k):水酸基又はアミノ基をアシル化する反応、 反応(l):水酸基又はアミノ基をアラルキル化する反
応、 反応(m):ニトロ基をアミノ基に変換する反応、及び 反応(n):R3a等に含まれるアミノ基の保護基を除去
する反応を含み、適宜順序を変えて行われる。
【0116】反応(a):反応(a)に於けるイソキサ
ゾール環又はR1 に含まれる芳香環等にアルキル基、ア
ルコキシ基又はカルボキシ基を導入する反応は、有機合
成化学で周知の方法により行われる。例えば、不活性溶
媒中、塩基存在下、ハロゲノC1 −C6 アルカン、ジC
1 −C6 アルキルカーボネート又は炭酸ガス(好適には
ハロゲノC1 −C6 アルカン又は炭酸ガス)を反応させ
ることにより行われる。
【0117】使用されるハロゲノC1 −C6 アルカン
は、例えば塩化メチル、臭化メチル、沃化メチル、塩化
エチル、沃化エチル、臭化プロピル、沃化ブチル、沃化
ペンチル又は沃化ヘキシルであり得、好適には臭化メチ
ル又は沃化メチルであり、更に好適には沃化メチルであ
る。
【0118】使用されるジC1 −C6 アルキルカーボネ
ートは、例えばジメチルカーボネート、ジエチルカーボ
ネート、ジプロピルカーボネート、ジイソプロピルカー
ボネート、ジブチルカーボネート、ジセカンダリーブチ
ルカーボネート、ジターシャリーブチルカーボネート、
ジペンチルカーボネート又はジヘキシルカーボネートで
あり得、好適にはジメチルカーボネート又はジエチルカ
ーボネートである。
【0119】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;N,N,N’,N’−テトラメチルエチ
レンジアミンのようなジアミン類;ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に
好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)であ
る。
【0120】使用される塩基は、例えば、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化物類;メチルリチウム、エチルリチウ
ム、ブチルリチウム又はセカンダリーブチルリチウムの
ようなアルキルリチウム類;リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス
(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメ
チルシリル)アミド又はナトリウムビス(トリメチルシ
リル)アミドのようなリチウムアルキルアミド類であり
得、好適には、アルキルリチウム類(特にブチルリチウ
ム)又はリチウムアルキルアミド類(特にリチウムジイ
ソプロピルアミド)である。
【0121】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−100℃乃至30℃であり、好適には
−70℃乃至0℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常5分乃至10時
間であり、好適には10分乃至5時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去するこ
と、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、所望により水
層を酸性にした後、水と混和しない溶媒(例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽
出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
【0122】反応(b):反応(b)に於けるイソキサ
ゾール環又はR1 に含まれる芳香環等にヒドロキシアル
キル基を導入する反応は、有機合成化学で周知の方法に
より行われる。例えば、不活性溶媒中で塩基存在下、ア
ルデヒド類又はケトン類と反応させることにより行われ
る。
【0123】アルデヒド類は、例えば、アセトアルデヒ
ド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブ
チルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデ
ヒド又はヘキサアルデヒドのような炭素数2乃至6個の
直鎖又は分枝鎖アルカナールであり得、好適にはC2
4 アルカナールであり、更に好適にはアセトアルデヒ
ドである。
【0124】ケトン類は、例えばアセトン、2−ブタノ
ン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、3−メチル−2
−ブタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、3−メ
チル−2−ペンタノン、4−メチル−2−ペンタノン又
は3,3−ジメチル−2−ブタノンのような炭素数3乃
至6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノンであり得、好適に
はアセトン、2−ブタノン又は3−ブタノンであり、更
に好適にはアセトンである。
【0125】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;N,N,N’,N’−テトラメチルエチ
レンジアミンのようなジアミン類;ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に
好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)であ
る。
【0126】使用される塩基は、例えば、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化物類;メチルリチウム、エチルリチウ
ム、ブチルリチウム又はセカンダリーブチルリチウムの
ようなアルキルリチウム類;リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス
(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメ
チルシリル)アミド又はナトリウムビス(トリメチルシ
リル)アミドのようなリチウムアルキルアミド類であり
得、好適には、アルキルリチウム類(特にブチルリチウ
ム)又はリチウムアルキルアミド類(特にリチウムジイ
ソプロピルアミド)である。
【0127】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−100℃乃至30℃であり、好適には
−70℃乃至0℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常5分乃至10時
間であり、好適には10分乃至5時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去するこ
と、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。 反応(c):反応(c)に於ける、反応(b)により生
成したヒドロキシアルキル基に含まれるヒドロキシ基を
ハロゲン原子に変換する反応は、有機合成化学で周知の
方法により行われる。例えば、不活性溶媒中で、ハロゲ
ン化水素酸と反応させることにより行われる。
【0128】使用されるハロゲン化水素酸は、例えば、
ふっ化水素酸、塩酸、臭化水素酸又はよう化水素酸であ
り得、好適には塩酸である。
【0129】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエス
テル類;或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり
得、好適には、エーテル類(特にジオキサン)又はエー
テル類と水との混合溶媒である。反応温度は原料化合
物、試薬等によって変化するが、通常−50℃乃至80
℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は
原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常
5分乃至10時間であり、好適には10分乃至5時間で
ある。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒
を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、
水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸
エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0130】反応(d):反応(d)に於ける、反応
(b)により生成したヒドロキシアルキル基に含まれる
ヒドロキシ基を1,2−脱離(β脱離)させる反応は、
有機合成化学で周知の方法により行われる。例えば、不
活性溶媒中で、酸と反応させることにより行われる。
【0131】使用される酸は、例えば、弗化水素酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又
は燐酸のような鉱酸;メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸又はp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸;
或は、トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、コハク酸、クエ
ン酸、酒石酸、蓚酸又はマレイン酸のようなカルボン酸
であり得、好適には鉱酸(特に塩酸)である。
【0132】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;或は酢酸メチル又は酢酸エチルのような
エステル類であり得、好適には、エーテル類又はエステ
ル類であり、更に好適にはエーテル類(特にジオキサ
ン)である。反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常0℃乃至150℃であり、好適には50
℃乃至130℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常5分乃至10時間で
あり、好適には10分乃至5時間である。反応終了後、
本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又
は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて
目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【0133】反応(e):反応(e)に於ける、反応
(b)により生成したヒドロキシアルキル基をカルボニ
ル基に変換する反応は、有機合成化学で周知の方法によ
り行われる。例えば、不活性溶媒中で、酸化剤と反応さ
せることにより行われる。
【0134】使用される酸化剤は、通常、酸化反応に使
用されるものであれば特に限定はないが、例えば、過マ
ンガン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マンガ
ン類;四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類;酸
化銀のような銀化合物;クロム酸カリウム、クロム酸−
硫酸錯体、クロム酸−ピリジン錯体のようなクロム酸化
合物、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)の
ようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤;DMSO酸
化に使用される試薬類(ジメチルスルホキシドとジシク
ロヘキシルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水
酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫酸
の錯体);N−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸
イミド類;或は、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−p−ベンゾキノン(DDQ)のようなキノン化合物等
の有機酸化剤であり得、好適には無機金属酸化剤又はD
MSO酸化に使用される試薬類であり、更に好適には無
機金属酸化剤(特にクロム酸−ピリジン錯体)である。
【0135】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;アセトンのようなケトン類;酢酸メチル
又は酢酸エチルのようなエステル類;アセトニトリルの
ようなニトリル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド又はヘキサメチルホスホロトリアミドのよう
なアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類;又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり
得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケ
トン類、ニトリル類、アミド類又はスルホキシド類であ
り、更に好適にはハロゲン化炭化水素類(特にメチレン
クロリド)である。
【0136】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常0℃乃至100℃であり、好適には20
℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反
応温度によって変化するが、通常30分乃至48時間で
あり、好適には1時間乃至30時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、酸化剤を濾去した後、溶媒を留去
すること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混
和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去す
ることによって目的化合物が得られる。得られる目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はク
ロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【0137】反応(f):反応(f)に於けるカルボキ
シ基をエステル化する反応は、有機合成化学で周知の方
法により行われる。例えば、(1) 不活性溶媒中、エ
ステル化剤と反応させるか、(2) 不活性溶媒中、活
性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、不活性溶媒中、アルコールと反応させるか、又は、
(3) 不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、酸ハ
ライドを製造した後、不活性溶媒中、アルコールと反応
させることにより行われる。反応(f1)に於て使用さ
れるエステル化剤は、一般に有機合成化学の技術に於て
通常用いられるものであれば特に限定はないが、例えば
ジアゾアルカン又はトリアルキルシリルジアゾアルカン
であり得、好適には、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジ
アゾプロパン、ジアゾブタン、ジアゾペンタン又はジア
ゾヘキサンのようなC1 −C6 ジアゾアルカン或はトリ
メチルシリルジアゾメタンであり得、更に好適にはC1
−C4 ジアゾアルカン又はトリメチルシリルジアゾメタ
ンであり、特に好適にはジアゾメタンである。
【0138】ジアゾC1 −C6 アルカンを用いた反応に
於て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又は
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル類;酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類;
又は上記溶媒の混合溶媒であり得、好適にはハロゲン化
炭化水素類、エーテル類、エステル類又は上記溶媒の混
合溶媒であり、更に好適にはエーテル類(特にジエチル
エーテル)、エステル類(特に酢酸エチル)又は上記溶
媒の混合溶媒である。
【0139】トリメチルシリルジアゾメタンを用いた反
応に於て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、イソブタノール、t−ブタノ
ール、ペンタノール又はヘキサノールのようなアルコ−
ル類;或は、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;及び酢酸メチル又は酢酸エチルのような
エステル類からなる群より選択される溶媒と前記アルコ
−ル類との混合溶媒であり得、好適にはアルコ−ル類
(特にメタノール)又は芳香族炭化水素類(特にベンゼ
ン)及びアルコ−ル類(特にメタノール)との混合溶媒
である。
【0140】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
10℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常10分乃至10
時間であり、好適には15分乃至2時間である。反応終
了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマ
トグラフィー等によって更に精製できる。
【0141】反応(f2)に於て使用される活性エステ
ル化剤は、一般に有機合成化学の技術に於て通常用いら
れるものであれば特に限定はないが、例えば、クロロギ
酸エチル、N−ヒドロキシサクシンイミド、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール又はN−ヒドロキシ−5−ノル
ボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒ
ドロキシ化合物或はジピリジルジスルフィドのようなジ
スルフィド化合物であり得、活性エステル化反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール又はトリフェニルホスフィンのような縮合剤の存在
下に好適に行われる。両反応に於て使用される溶媒は、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのような
アミド類;或はアセトニトリルのようなニトリル類であ
り得、好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)
又はアミド類(特にジメチルホルムアミド)である。反
応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通
常、活性エステル化反応では、−70℃乃至150℃
(好適には−10℃乃至100℃)であり、活性エステ
ル化合物とアルコール類との反応では、−20℃乃至1
00℃(好適には0℃乃至50℃)である。反応に要す
る時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、両反応ともに、通常、30分乃至80時間(好適に
は1時間乃至48時間)である。反応終了後、本反応の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を
留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合
物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【0142】反応(f3)に於て使用されるハロゲン化
剤は、一般に有機合成化学の技術に於て通常用いられる
ものであれば特に限定はないが、例えば、オキザリルク
ロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン又は五塩化
リンであり得、好適にはチオニルクロリドである。
【0143】両反応に於て使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼ
ン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又
はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー
テル類であり得、好適にはエーテル類(特にテトラヒド
ロフラン)である。反応温度は、原料化合物、試薬等に
よって変化するが、通常、酸ハライド化反応では、−7
0℃乃至150℃(好適には−10℃乃至100℃)で
あり、酸ハライドとアルコールとの反応では−20℃乃
至100℃(好適には0℃乃至50℃)である。反応に
要する時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化
するが、両反応ともに、通常、30分乃至80時間(好
適には1時間乃至48時間)である。反応終了後、本反
応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は溶
媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例
えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的
化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0144】反応(g):反応(g)に於けるアルコキ
シカルボニル基をカルバモイル基に変換する反応は、有
機合成化学で周知の方法により行われる。例えば、不活
性溶媒中、アンモニアガス又は濃アンモニア水を反応さ
せることにより行われる。
【0145】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノール
のようなアルコール類;N,N,N’,N’−テトラメ
チルエチレンジアミンのようなジアミン類;ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜りん酸
トリアミドのようなアミド類;或はジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適には、エーテル類又はアルコール類であり、更に好適
にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)である。
【0146】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常10分乃至10時間
であり、好適には30分乃至3時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去するこ
と、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。
【0147】反応(h):反応(h)に於けるカルボキ
シ基をカルバモイル基に変換する反応は、有機合成化学
で周知の方法により行われる。例えば、ペプチド合成法
における常法、例えばアジド法、活性エステル法、混合
酸無水物法又は縮合法(好適には混合酸無水物法)に従
い、不活性溶媒中、アンモニアと縮合させることにより
行われる。上記方法において、アジド法は、不活性溶媒
中(例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドの
ようなアミド類であり、好適にはジメチルホルムアミ
ド)、ヒドラジンと、−10℃乃至100℃(好適には
0℃乃至50℃)で反応させることによって得られるア
ミノ酸ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させアジド化合
物に変換した後、アンモニアと処理することにより行わ
れる。使用される亜硝酸化合物は、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルである。反応は、好適には不
活性溶媒中で行われ、使用される溶媒は、例えばホルム
アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;
ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキ
シド類;或はN−メチルピロリドンのようなピロリドン
類であり得、好適にはアミド類(特にジメチルホルムア
ミド)である。又、本反応の2つの工程(アジド化及び
アンモニアとの反応)は、通常1つの反応液中で行われ
る。反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化する
が、通常、アジド化の工程は−70℃乃至50℃(好適
には−50℃乃至0℃)であり、アンモニアとの反応は
−70℃乃至50℃(好適には−10℃乃至10℃)で
ある。反応に要する時間は、原料化合物、試薬、反応温
度によって変化するが、通常、アジド化の工程は5分乃
至3時間(好適には10分乃至1時間)であり、アンモ
ニアとの反応は5時間乃至7日間(好適には10時間乃
至5日間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣
に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、
抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。活性エステル法は、不活性溶媒中、活性エス
テル化剤と反応させ、活性エステルを製造した後、不活
性溶媒中、アンモニアと反応させることによって行われ
る。両反応に於て使用される溶媒は、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類;ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は
ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;或は
アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適には
エーテル類(特にテトラヒドロフラン)又はアミド類
(特にジメチルホルムアミド)である。使用される活性
エステル化剤は、例えば、N−ヒドロキシサクシンイミ
ド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN−ヒドロ
キシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド
のようなN−ヒドロキシ化合物或はジピリジルジスルフ
ィドのようなジスルフィド化合物であり得、活性エステ
ル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィンのよう
な縮合剤の存在下に好適に行われる。反応温度は、原料
化合物、試薬等によって変化するが、通常、活性エステ
ル化反応では、−70℃乃至150℃(好適には−10
℃乃至100℃)であり、活性エステル化合物とアンモ
ニアとの反応では−20℃乃至100℃(好適には0℃
乃至50℃)である。反応に要する時間は原料化合物、
試薬、反応温度によって変化するが、両反応ともに、通
常、30分乃至80時間(好適には1時間乃至48時
間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に水
を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出
した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存在
下、混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物を製造
した後、不活性溶媒中、混合酸無水物とアンモニアを反
応させることにより行われる。混合酸無水物を製造する
反応に於て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、例
えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類;或はホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサ
メチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり得、好
適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)である。
混合酸無水物化剤は、例えば、クロロギ酸エチル又はク
ロロギ酸イソブチルのようなハロゲノギ酸C1 −C4
ルキル、ピバロイルクロリドのようなC 1−C5 アルカ
ノイルハライド或はジエチルシアノリン酸又はジフェニ
ルシアノリン酸のようなC1 −C4 アルキル若しくはジ
6−C14アリールシアノリン酸であり得、好適には、
ハロゲノギ酸C1 −C4 アルキル(特にクロロギ酸イソ
ブチル)である。使用される塩基は、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類;或はトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホ
リン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルア
ニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−
5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オク
タン(DABCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機ア
ミン類であり得、好適には有機アミン類(特にトリエチ
ルアミン)である。混合酸無水物を製造する反応に於け
る反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化する
が、通常−50℃乃至100℃(好適には−10℃乃至
50℃)である。混合酸無水物を製造する反応に於ける
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化
するが、通常5分乃至20時間(好適には10分乃至1
0時間)である。混合酸無水物とアンモニアの反応に於
て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或
はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類であり得、好適にはエーテル類(特にテトラヒド
ロフラン)である。混合酸無水物とアンモニアの反応に
於ける反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化す
るが、通常−30℃乃至100℃(好適には0℃乃至8
0℃)である。混合酸無水物とアンモニアの反応に於け
る反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変
化するが、通常5分乃至24時間(好適には10分乃至
5時間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に
水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽
出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。縮合法は、不活性溶媒中、縮合剤存在下、ア
ンモニアと直接反応させることによって行われる。使用
される縮合剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール又は1−メチル−2−
クロロ−ピリジニウムヨージド−トリエチルアミンであ
り得、好適にはジシクロヘキシルカルボジイミドであ
る。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同
様の条件下で行うことができる。反応終了後、本反応の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を
留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合
物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【0148】反応(i):反応(i)に於けるカルバモ
イル基をシアノ基に変換する反応は、有機合成化学で周
知の方法により行われる。例えば、不活性溶媒中、脱水
化剤と反応させることにより行われる。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類;酢酸メチル又は
酢酸エチルのようなエステル類;アセトンのようなケト
ン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はヘキ
サメチル亜リン酸トリアミドのようなアミド類;或はジ
メチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシ
ド類であり得、好適には、エーテル類、アミド類又はス
ルホキシド類であり、更に好適にはアミド類(特にジメ
チルホルムアミド)である。使用される脱水化剤は、例
えば、オキシ塩化燐、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタ
ンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル又は5酸化
リンであり得、好適にはオキシ塩化燐である。反応温度
は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常−30
℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至50℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変
化するが、通常5分乃至10時間であり、好適には10
分乃至3時間である。反応終了後、本反応の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶
媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽
出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0149】反応(j):反応(j)に於ける芳香環上
のアルコキシ基を水酸基に変換する反応は、有機合成化
学で周知の方法により行われる。例えば、不活性溶媒
中、塩化アルミニウムと反応させてることにより行われ
る。
【0150】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;或は酢酸メチル又は酢酸エチルのような
エステル類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類
(特にメチレンクロリド)である。
【0151】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
10℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度等によって変化するが、通常1時間乃至7
2時間であり、好適には2時間乃至30時間である。反
応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合
物から採取される。例えば、溶媒を留去し、反応液に水
を注ぎ、所望により中和した後、水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽
出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0152】反応(k):反応(k)に於ける水酸基又
はアミノ基をアシル化する反応は、有機合成化学で周知
の方法により行われる。例えば、不活性溶媒中、塩基存
在下又は非存在下(好適には存在下)、アシル化剤(好
適には、アルカノイルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無
水物、アルカンカルボン酸無水物、アリールカルボニル
ハライド又はアリールカルボン酸無水物)と反応させる
ことにより行われる。使用されるアルカノイルハライド
は、例えば、アセチルクロライド、プロピオニルクロラ
イド、ブチリルクロライド、ブチリルブロマイド、イソ
ブチリルクロライド、バレリルクロライド、ピバロイル
クロライド又はヘキサノイルクロライドのような炭素数
2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルカノイルハライドであ
り得、好適にはC2 −C4 アルカノイクロライドであ
り、更に好適にはアセチルクロライドである。使用され
るアルカンカルボン酸無水物は、例えば、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水ブタン酸、無水吉草酸、無水ピバ
ル酸、無水ペンタン酸又は無水ヘキサン酸のような炭素
数4乃至12個の直鎖又は分枝鎖アルカンカルボン酸無
水物であり得、好適にはC4 −C8 アルカンカルボン酸
無水物であり、更に好適には無水酢酸である。使用され
るアリールカルボニルハライドは、例えば、ベンゾイル
クロライド、ベンゾイルブロマイド、フルオロベンゾイ
ルクロライド、クロロベンゾイルクロライド、ジクロロ
ベンゾイルクロライド、トルオイルクロライド、アニソ
イルクロライド、インデノイルクロライド、インデノイ
ルブロマイド、ナフトイルクロライド、ナフトイルブロ
マイド、フェナンスレノイルクロライド又はアントラセ
ノイルクロライドのようなC6 −C10アリールカルボン
酸ハライドであり得、好適にはベンゾイルクロライドで
ある。使用されるアリールカルボン酸無水物は、例え
ば、無水安息香酸、無水フルオロ安息香酸、無水クロロ
安息香酸、無水メチル安息香酸、無水メトキシ安息香
酸、無水インデニルカルボン酸又は無水ナフチルカルボ
ン酸のようなC6 −C10アリールカルボン酸無水物であ
り得、好適には無水安息香酸である。使用される塩基
は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リ
チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;或はトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−
ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又は1,8
−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
(DBU)のような有機アミン類であり得、好適には有
機アミン類(特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン又は4−(N,N−ジメチルアミ
ノ)ピリジン)である。使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよう
なハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類;或はホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン
酸トリアミドのようなアミド類であり得、好適にはエー
テル類(特にテトラヒドロフラン)である。
【0153】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
変化するが、通常−50℃乃至100℃(好適には0℃
乃至50℃)である。反応時間は、原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常5分乃至20時間
(好適には10分乃至10時間)である。反応終了後、
本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又
は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて
目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【0154】反応(l):反応(l)に於ける水酸基又
はアミノ基をアラルキル化する反応は、有機合成化学で
周知の方法により行われる。例えば、不活性溶媒中、塩
基存在下又は非存在下(好適には存在下)、アラルキル
ハライドと反応させることにより行われる。使用される
6 −C48アラルキルハライドは、例えば、ベンジルク
ロライド、ベンジルブロマイド、4−クロロベンジルク
ロライド、4−クロロベンジルブロマイド、4−ブロモ
ベンジルクロライド、4−ブロモベンジルブロマイド、
2,4−ジフルオロベンジルクロライド、2,4−ジク
ロロベンジルクロライド、2,4−ジクロロベンジルブ
ロマイド、4−メトキシベンジルクロライド、4−メト
キシベンジルブロマイド、トリチルクロライド、トリチ
ルブロマイド、ジメトキシトリチルクロライド又はα−
ナフチルジフェニルメチルクロライドのような、ハロゲ
ン、C1 −C6 アルキル及びC1 −C6 アルコキシから
なる群より同一又は異なって選択される置換基を1乃至
3個有してもよいC6 −C48アラルキルハライドであり
得、好適にはハロゲン、C1 −C4 アルキル及びC1
4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択さ
れる置換基を1乃至3個有してもよい、ベンジルクロラ
イド又はベンジルブロマイドであり、更に好適にはベン
ジルクロライド又はベンジルブロマイドである。
【0155】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類;水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類;トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニ
リン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5
−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)又は1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のよう
な有機アミン類;メチルリチウム、エチルリチウム又は
ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類;或は、リ
チウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキ
シルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり
得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水
素化物類又は有機アミン類であり、更に好適には、アル
カリ金属炭酸塩類(特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム)又はアルカリ金属水素化物類(特に水素化ナトリウ
ム)である。
【0156】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類;或はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類であり得、好適にはアミド類(特に
ジメチルホルムアミド)である。
【0157】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
変化するが、通常−50℃乃至100℃(好適には0℃
乃至50℃)である。反応時間は、原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常5分乃至24時間
(好適には10分乃至5時間)である。反応終了後、本
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は
溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、所望により中和した
後、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出した
有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶
媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【0158】反応(m):反応(m)に於けるニトロ基
をアミノ基に変換する反応は、有機合成化学で周知の方
法により行われる。例えば、不活性溶媒中、酢酸存在
下、亜鉛と反応させることにより行われる。使用される
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール又はイソブタノールのようなアルコール類;
N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの
ようなジアミン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド又はヘキサメチル亜りん酸トリアミドのようなアミ
ド類;ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなス
ルホキシド類;或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒で
あり得、好適には、水である。反応温度は原料化合物、
試薬等によって変化するが、通常−10℃乃至100℃
であり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原
料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常1
0分乃至10時間であり、好適には30分乃至3時間で
ある。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒
を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、
中和した後、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、
抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0159】反応(n):反応(n)に於けるR3a等に
含まれるアミノ基の保護基を除去する反応は、前記第A
3工程と同様の条件下に行われる。
【0160】尚、本発明の出発原料化合物である一般式
(II)を有する化合物は、公知の化合物であるか、又
は公知の方法に準拠して製造することができる[例え
ば、ケミカル・アブストラクト,第74巻,第1255
21頁(1970年)[Chem.Abstr.,74,125521(197
0).]、三共研究所年報,第22巻,第215頁(19
70年)、アグリカルチャル・アンド・バイオロジカル
・ケミストリー,第50巻,第1831頁(1986
年)[Agric.Biol.Chem.,EN,50,1831(1986).]、カナデ
ィアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー,第48巻,
第1371頁(1970年)[Can.J.Chem.,48,1371(19
70).]、特開昭59−216881号公報、特公昭43
−14704号公報等]。又、一般式(IV)若しくは
一般式(IVa)を有する化合物は、公知の化合物であ
るか、又は公知の方法に準拠して製造することができ
る。[例えば、シンセシス,第366頁(1990年)
[Synthesis,366(1990).]、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー,第34巻,第1258頁(199
1年)[J.Med.Chem.,34,1258(1991).]等]。又、本発
明の出発原料化合物である化合物(II)は、公知の化
合物であるか又は公知の方法に準拠して製造することが
できる、一般式(VI)、(X)又は(XIII)を有
する化合物を、以下に記載の方法に従い反応させること
により、別途に製造することもできる。
【0161】
【化7】
【0162】
【化8】
【0163】
【化9】
【0164】上記式中、R1 、R2 及びZは、前述した
ものと同意義を示し、R2 aは、R2に於ける特定の置換
基群(該置換基群はハロゲン原子、C1 −C6 アルキル
基、ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換され
たC1 −C6 アルキル基、C 2 −C6 アルケニル基、C
2 −C6 アルキニル基、C3 −C10シクロアルキル基、
3 −C10シクロアルケニル基、C2 −C6 アルカノイ
ル基及びC1 −C6 アルコキシカルボニル基からな
る。)を示し、R4 は、C1 −C6 アルキル基を示す。
【0165】R4 に於けるアルキル基は、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、2−メチルブチル基、ネオペ
ンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、4−メ
チルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペ
ンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブ
チル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチル
ブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチ
ルブチル基、2,3−ジメチルブチル基又は2−エチル
ブチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基であり得、好適にはC1 −C4アルキル基であ
り、更に好適にはメチル基又はエチル基である。
【0166】D法は、A法又はB法に於ける出発原料化
合物である化合物(II)を、製造する方法である。
【0167】第D1工程は、一般式(VI)を有する化
合物を、(a) 不活性溶媒中、活性エステル化剤と反
応させ、活性エステルを製造した後、不活性溶媒中、一
般式(VII)を有する化合物と反応させるか、(b)
不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させた後、化合物
(VII)と反応させるか、又は、(c) 不活性溶媒
中、酸存在下、化合物(VII)と反応させることによ
り、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程
である。第D1(a)工程及び第D1(b)工程は、そ
れぞれ第C1工程に於ける反応(f2)及び反応(f
3)と同様の条件下で行われる。
【0168】第D1(c)工程に於て使用される酸は、
一般に有機合成化学の技術に於て通常用いられるもので
あれば特に限定はないが、弗化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又は燐酸等の鉱
酸;メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸;或は、フマ−ル
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸又はマレイン酸
のようなカルボン酸であり得、好適には鉱酸(特に硫
酸)である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール又はイソブタノールのよう
なアルコール類或はホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリ
アミドのようなアミド類であり得、好適にはアルコール
類(特にメタノール又はエタノール)である。反応温度
は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通常−5
0℃乃至150℃(好適には20℃乃至100℃)であ
る。反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって
変化するが、通常5分乃至24時間(好適には10分乃
至5時間)である。反応終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣
に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、
抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0169】第D2工程は、不活性溶媒中、化合物(V
III)にハロゲン分子を反応させて、一般式(IX)
を有する化合物を製造する工程である。使用されるハロ
ゲン分子は、例えば、塩素分子又は臭素分子であり得、
好適には臭素分子である。使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよう
なハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類;メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノ
ールのようなアルコール類或はホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチル
リン酸トリアミドのようなアミド類であり得、好適には
ハロゲン化炭化水素類(特にクロロホルム又は四塩化炭
素)である。反応温度は、原料化合物、試薬等によって
変化するが、通常−50℃乃至100℃(好適には0℃
乃至50℃)である。反応時間は、原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常5分乃至12時間
(好適には10分乃至5時間)である。反応終了後、本
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は
溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて
目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【0170】第D3工程は、不活性溶媒中、塩基存在下
又は不存在下(好適には塩基存在下)、化合物(IX)
にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの鉱酸塩
(好適にはヒドロキシルアミンの鉱酸塩)を反応させ
て、化合物(II)を製造する工程である。使用される
ヒドロキシルアミンの鉱酸塩は、例えば、弗化水素酸ヒ
ドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、臭化水素
酸ヒドロキシルアミン、沃化水素酸ヒドロキシルアミ
ン、硝酸ヒドロキシルアミン、過塩素酸ヒドロキシルア
ミン、硫酸ヒドロキシルアミン又は燐酸ヒドロキシルア
ミンであり得、好適には、塩酸ヒドロキシルアミンであ
る。E法は、A法又はB法に於ける出発原料化合物であ
る化合物(II)を、別途に製造する方法である。第E
1工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(X)を
一般式(XI)を有する化合物と反応させることによ
り、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程で
ある。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又は
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル類;或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよう
なスルホキシド類であり得、好適には、芳香族炭化水素
類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、更に
好適には、芳香族炭化水素類(特にベンゼン)又はエー
テル類(特にテトラヒドロフラン又はジオキサン)であ
る。
【0171】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのようなアルカリ
金属水酸化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムt−ブトキシド又はリチウムメトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド類;メチルメル
カプタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウム
のようなメルカプタンアルカリ金属類;トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメ
チルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、
N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシク
ロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又は、1,8
−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
(DBU)のような有機アミン類;メチルリチウム、エ
チルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチ
ウム類;リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジ
シクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド
類であり得、好適には、リチウムアルキルアミド類(特
にリチウムジイソプロピルアミド)又は有機アミン類
(特に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク
−7−エン(DBU))である。反応温度は原料化合
物、試薬等によって変化するが、通常−100℃乃至1
00℃であり、好適には−70℃乃至50℃である。反
応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常5分乃至48時間であり、好適には10分乃至
24時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶媒を
留去し、反応液に水を注ぎ、反応液を弱酸性とした後、
水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸
エチル等)を加え抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0172】第E2工程は、不活性溶媒中、塩基存在下
又は不存在下(好適には塩基存在下)、化合物(XI
I)にヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの鉱
酸塩(好適にはヒドロキシアミンの鉱酸塩)を反応させ
て、化合物(II)を製造する工程であり、第D3工程
と同様の条件下で行われる。
【0173】F法は、E法の中間体(XII)に於い
て、R2 が、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、ハ
ロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換されたC1
−C6アルキル基、C2 −C6 アルケニル基、C2 −C6
アルキニル基、C3 −C10シクロアルキル基、C3
10シクロアルケニル基、C2 −C6 アルカノイル基又
はC1 −C6 アルコキシカルボニル基である化合物(X
IIa)を別途に製造する方法である。
【0174】第F1工程は、不活性溶媒中、塩基存在
下、一般式(XIII)を有する化合物を、一般式(X
IV)を有する化合物と反応させることにより、化合物
(XIIa)を製造する工程であり、第E1工程と同様
の条件下で行われる。
【0175】本発明のイソキサゾール誘導体(I)は、
優れたA型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有し、且
つ、毒性も弱いので、うつ病、パーキンソン病、アルツ
ハイマー型痴呆(アルツハイマー病に基づく認知障害
等)又は脳血管性痴呆(脳血管性痴呆に基づく認知障害
等)等の神経疾患(特にうつ病)に対する治療薬又は予
防薬(特に治療薬)として有用である。
【0176】本発明の化合物(I)又はその薬理上許容
される塩類を上記神経疾患の治療薬または予防薬等とし
て使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口
的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与する
ことができる。
【0177】これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキス
トラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロ
イドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼
酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリ
コール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシ
ン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;
デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、1回当り下限1mg(好適には、10mg)、上限
2000mg(好適には、400mg)を、静脈内投与
の場合には、1回当り下限0.1mg(好適には、1m
g)、上限500mg(好適には、300mg)を成人
に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与するこ
とが望ましい。以下に実施例、参考例、試験例及び製剤
例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲
は、これらに限定されるものではない。
【0178】
【実施例】実施例1 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール 塩酸塩(例示化合物番号:1) (a)3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール トリフェニルホスフィン(0.87g)をテトラヒドロ
フラン(10ml)に溶解させ、氷冷攪拌下アゾジカル
ボン酸ジエチル(0.57g)を滴下し、同温度で10
分間攪拌した。3−ヒドロキシ−5−フェニルイソキサ
ゾール(0.48g)及び2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.48g)を加
え、氷冷下で10分間攪拌した後、室温で24時間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:シクロヘキサン
/酢酸エチル=4/1)を用いて精製し、イソプロピル
エーテルより結晶化することにより目的化合物(0.6
3g,69%)を無色の結晶として得た。 融点 : 125−126℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
2,1721,1710,1619 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
4(1H,brs),6.14(1H,s),7.43
−7.51(3H,m),7.71−7.74(2H,
m)。
【0179】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.5
0g)に4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4.0
ml)を加えて、室温で15分間攪拌した。析出した結
晶を瀘取した後、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物
(0.39g,99%)を無色の結晶として得た。 融点 : 215−218℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 313
2,2963,2810,2756,1620,159
7,1579 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2
H,t,J=5.1Hz),6.85(1H,s),
7.51−7.57(3H,m),7.84−7.87
(2H,m),8.25(3H,brs)。
【0180】実施例2 3−(2−アミノエトキシ)−4−クロロ−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:5) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−クロロ−5−フェニルイ
ソキサゾール 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.58g)と2−(N−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ)エタノール(0.48g)を、実施
例1(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(0.73g,72%)を無色の結晶として
得た。 融点 : 115−116℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
6,1720,1709,1616 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.61(2H,q,J=5.1H
z),4.42(2H,t,J=5.1Hz),4.9
7(1H,brs),7.46−7.53(3H,
m),7.94−8.00(2H,m)。
【0181】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−クロロ−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3ー(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−クロロ−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.54g)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.41g,
93%)を無色の結晶として得た。 融点 : 204−207℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
1,2905,2848,2775,1606,157
5,1534 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.31(2H,t,J=5.1Hz),4.56(2
H,t,J=5.1Hz),7.59−7.67(3
H,m),7.92−7.97(2H,m),8.27
(3H,brs)。 実施例3 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
ル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:14
3) (a) 3ー(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)
イソキサゾール 5−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアミノイ
ソキサゾール(0.58g)と2−(N−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.48g)
を、実施例1(a)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物(0.69g,68%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 128−129℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
8,1683,1622; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
3(1H,brs),6.14(1H,s),7.43
(2H,d,J=8.7Hz),7.66(2H,d,
J=8.7Hz)。
【0182】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−クロロフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)イソキサ
ゾール(0.54g)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.43g,
98%)を無色の結晶として得た。 融点 : 218−223℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 313
5,2998,2809,1618,1603,159
4,1575,1567 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2
H,t,J=5.1Hz),6.91(1H,s),
7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.89(2
H,d,J=8.7Hz),8.25(3,brs)。
【0183】実施例4 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロピル−5−
フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号:
9) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−フェ
ニルイソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−フェニルイソ
キサゾール(0.50g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.40g)
を、実施例1(a)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物(0.60g,69%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 98−99℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
6,1686,1642; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
9(6H,d,J=6.8),1.46(9H,s),
3.06(1H,q,J=6.8),3.60(2H,
q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.
1Hz),4.85(1H,brs),7.42−7.
50(3H,m),7.55−7.60(2H,m)。
【0184】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−イソプロピル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−フェニルイソ
キサゾール(0.50g)を実施例1(b)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(0.39
g,95%)を無色の結晶として得た。 融点 : 202−210℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
5,2939,1642,1599,1575 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.26(6H,d,J=6.8Hz),3.04(1
H,q,J=6.8Hz),3.28(2H,t,J=
5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1H
z),7.50−7.64(5H,m),8.26(3
H,brs)。
【0185】実施例5 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−チエニル)イ
ソキサゾール 塩酸塩(例示化合物番号:535) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−チエニル)イソキ
サゾール 3−ヒドロキシ−5−(2−チエニル)イソキサゾール
(0.42g)と2−(N−ターシャリーブトキシカル
ボニルアミノ)エタノール(0.40g)を、実施例1
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.63g,82%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 129−130℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
3,1708,1694,1618 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1H
z),4.34(2H,t,J=5.1Hz),4.9
3(1H,brs),6.05(1H,s),7.11
(1H,dd,J=5.1Hz,J=3.7Hz),
7.43−7.48(2H,m)。
【0186】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2−チエニル)イソキサゾール塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−チエニル)イソキサゾール
(0.05g)を実施例1(b)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(0.37g,95
%)を無色の結晶として得た。 融点 : 278−283℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 310
8,3086,2993,2978,2913,161
3,1596 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.25(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2
H,t,J=5.1Hz),6.69(1H,s),
7.25(1H,dd,J=5.5Hz,J=3.7H
z),7.71(1H,d,J=3.7Hz),7.8
4(1H,d,J=5.5Hz),8.25(3H,b
rs)。
【0187】実施例6 3−(2−アミノエトキシ)−4−クロロ−5−(2−
チエニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:539) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−チエニル)イソキ
サゾール 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−(2−チエニル)イ
ソキサゾール(0.50g)と2−(N−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.40g)
を、実施例1(a)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物(0.57g,66%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 94−95℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
2,1718,1708,1622 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.60(2H,q,J=5.1H
z),4.40(2h,t,J=5.1Hz),4.9
6(1H,brs),7.19(1H,dd,J=5.
2Hz,J=3.6Hz),7.56(1H,d,J=
5.2Hz),7.74(1H,d,3.6Hz)。
【0188】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−クロロ−5−(2−チエニル)イソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−クロロ−5−(2−チエニル)イ
ソキサゾール(0.40g)を実施例1(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.3
1g,95%)を無色の結晶として得た。 融点 : 278−283℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 310
9,2960,2897,1626,1596,157
9 ; NMRスペクトル(DMSO=d6 )δppm :
3.30(2H,t,J=5.1Hz),4.54(2
H,t,J=5.1Hz),7.34(1H,dd,J
=5.1Hz,J=3.6Hz),7.83(1H,
d,J=3.6Hz),8.01(1H,d,J=5.
1Hz),8.26(3H,brs)。
【0189】実施例7 3−(2−アミノエトキシ)−5−(3−ピリジル)イ
ソキサゾール 塩酸塩(例示化合物番号:1056) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(3−ピリジル)イソキ
サゾール 3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジル)イソキサゾール
(0.41g)と2−(N−ターシャリーブトキシカル
ボニルアミノ)エタノール(0.40g)を、実施例1
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.50g,65%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 97−98℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 324
9,3145,1712,1626 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.1H
z),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.9
4(1H,brs),6.25(1H,s),7.42
(1H,dd,J=8.0Hz,J=4.9Hz),
8.04(1H,d,J=8.0Hz),8.64(1
H,d,J=4.9Hz),8.97(1H,s)。
【0190】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(3−ピリジル)イソキサゾール2塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(3−ピリジル)イソキサゾール
(0.48g)を実施例1(b)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(0.41g,92
%)を無色の結晶として得た。 融点 : 222−227℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 309
6,3068,3043,2967,2886,281
3,1641,1597,1539 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,q,J=5.1Hz),4.48(2
H,t,J=5.1Hz),7.11(1H,s),
7.77(1H,dd,J=8.0Hz,J=5.1H
z),8.38(3H,brs),8.46(1H,
d,J=8.0Hz),8.79(1H,d,J=5.
1Hz),9.21(1H,s)。
【0191】実施例8 3−(2−アミノエトキシ)−4−クロロ−5−(3−
ピリジル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1061) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(3−ピリジル)イソキ
サゾール 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジル)イ
ソキサゾール(0.49g)と2−(N−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.40g)
を、実施例1(a)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物(0.54g,63%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 76−77℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
3,3248,1754,1721,1709,161
6 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
7(9H,s),3.62(2H,q,J=5.1H
z),4.43(2H,t,J=5.1Hz),4.9
7(1H,brs),7.45(1H,dd,J=8.
0Hz,J=5.1Hz),8.24(1H,ddd,
J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.5Hz),
8.72(1H,dd,J=5.1Hz,J=1.5H
z),9.24(1H,d,J=2.0Hz)。
【0192】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−クロロ−5−(3−ピリジル)イソキサゾール 2塩
酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−クロロ−5−(3−ピリジル)イ
ソキサゾール(0.40g)を実施例1(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.3
5g,96%)を無色の結晶として得た。 融点 : 205−210℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 310
3,3053,2937,2899,2875,282
3,2800,1634,1607,1590,154
1 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.31(2H,q,J=5.1Hz),4.59(2
H,t,J=5.1Hz),7.74(1H,dd,J
=8.0Hz,J=5.1Hz),8.40(1H,d
dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.5H
z),8.40(3H,brs),8.82(1H,d
d,J=5.1Hz,J=1.5Hz),9.15(1
H,d,J=2.0Hz)。
【0193】実施例9 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−メトキシフェ
ニル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:35
7) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−メトキシフェニ
ル)イソキサゾール トリフェニルホスフィン(0.45g)をテトラヒドロ
フラン(5ml)に溶解させ、氷冷攪拌下、アゾジカル
ボン酸ジエチル(0.27ml)を滴下し、同温度で3
0分間攪拌した後、2−(N−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ)エタノール(0.20g)及び3−ヒ
ドロキシ−5−(2−メトキシフェニル)イソキサゾー
ル(0.22g)を加え、氷冷下で10分間攪拌した
後、室温で24時間攪拌した。溶剤を減圧下留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(0.33g,86%)を
無色の固体として得た。 融点 : 131−133℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 330
9,1712,1620; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2H
z),3.95(3H,s),4.36(2H,t,J
=5.2Hz),4.96(1H,brs),6.43
(1H,s),7.00(1H,d,J=7.8H
z),7.06(1H,t,J=7.8Hz),7.4
1(1H,ddd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,
J=1.7Hz),7.91(1H,dd,J=7.8
Hz,J=1.7Hz)。
【0194】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2−メトキシフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−メトキシフェニル)イソキ
サゾール(0.31g)を4規定の塩酸/1,4−ジオ
キサン溶液(2.3ml)に溶解させ、室温で30分間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノ
ール及びイソプロパノールの混合溶媒を用いて再結晶化
させることにより、目的化合物(0.21g,84%)
を無色の結晶として得た。 融点 : 160−162℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
0,2959,2837,1621,1614 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.25(2H,t,J=5.1Hz),3.94(3
H,s),4.45(2H,t,J=5.1Hz),
6.56(1H,s),7.11(1H,t,J=7.
8Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),
7.52(1H,ddd,J=7.8Hz,J=7.8
Hz,J=1.7Hz),7.81(1H,dd,J=
7.8Hz,J=1.7Hz),8.25(3H,br
s)。
【0195】実施例10 3−(2−アミノエトキシ)−5−(3−メトキシフェ
ニル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:36
3) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(3−メトキシフェニ
ル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)イソキ
サゾール(0.22g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.20g)を、
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.31g,82%)を無色の粉末と
して得た。 融点 : 89−90℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 331
2,1710 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.2H
z),3.86(3H,s),4.35(2H,t,J
=5.2Hz),4.93(1H,brs),6.13
(1H,s),6.96−7.00(1H,m),7.
26−7.42(3H,m)。
【0196】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(3−メトキシフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(3−メトキシフェニル)イソキ
サゾール(0.29g)を実施例9(b)と同様に反応
させ、エタノール及びイソプロパノールの混合溶媒を用
いて再結晶化させることにより、目的化合物(0.19
g,83%)を無色の結晶として得た。 融点 : 180−182℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
5,2976,2914,1591 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),3.84(3
H,s),4.45(2H,t,J=5.1Hz),
6.88(1H,s),7.09−7.11(1H,
m),7.38−7.48(3H,m),8.28(3
H,brs)。
【0197】実施例11 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−メトキシフェ
ニル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:35
0) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−メトキシフェニ
ル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)イソキ
サゾール(0.22g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.20g)を、
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.32g,84%)を無色の粉末と
して得た。 融点 : 117−118℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
4,1719,1623; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.2H
z),3.86(3H,s),4.34(2H,t,J
=5.2Hz),4.95(1H,brs),6.02
(1H,s),6.96(2H,d,J=8.9H
z),7.66(2H,d,J=8.9Hz)。
【0198】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−メトキシフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−メトキシフェニル)イソキ
サゾール(0.30g)を実施例9(b)と同様に反応
させ、エタノール及びイソプロパノール混合溶媒を用い
て再結晶化させることにより、目的化合物(0.17
g,71%)を無色の結晶として得た。 融点 : 190−193℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
0,2969,2950,2900,1617 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.25(2H,t,J=5.1Hz),3.83(3
H,s),4.43(2H,t,J=5.1Hz),
6.69(1H,s),7.09(2H,d,J=8.
9Hz),7.79(2H,d,J=8.9Hz),
8.25(3H,brs)。
【0199】実施例12 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−クロロフェニ
ル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:11
1) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−クロロフェニル)
イソキサゾール 5−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−イソキ
サゾール(0.23g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.20g)を実
施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.35g,88%)を無色の粉末と
して得た。 融点 : 125−127℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 333
3,1710,1697,1618 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2H
z),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.9
6(1H,brs),6.59(1H,s),7.33
−7.43(2H,m),7.46−7.54(1H,
m),7.87−7.94(1H,m)。 (b) 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−クロ
ロフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−クロロフェニル)イソキサ
ゾール(0.33g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せた後、イソプロパノールを用いて再結晶化させること
により、目的化合物(0.20g,74%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 141−144℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
3,2965,1610; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.278(2H,t,J=5.1Hz),4.48
(2H,t,J=5.1Hz),6.80(1H,
s),7.52−7.60(2H,m),7.68(1
H,dd,J=7.5Hz,J=1.9Hz),7.8
7(1H,dd,J=7.5Hz,J=1.9Hz),
8.27(3H,brs)。
【0200】実施例13 3−(2−アミノエトキシ)−5−(3−クロロフェニ
ル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:12
5) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(3−クロロフェニル)
イソキサゾール 5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−イソキ
サゾール(0.23g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.20g)を実
施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.34g,85%)を無色の粉末と
して得た。 融点 : 117−119℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
5,1685 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2H
z),4.36(2H,t,J=5.2Hz),4.9
3(1H,brs),6.16(1H,s),7.36
−7.44(2H,m),7.57−7.67(1H,
m),7.70(1H,s)。
【0201】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(3−クロロフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(3−クロロフェニル)イソキサ
ゾール(0.33g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せた後、エタノール及びイソプロパノールの混合溶媒を
用いて再結晶化させることにより、目的化合物(0.2
1g,78%)を無色の結晶として得た。 融点 : 204−208℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
6,2980,2920,1619 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2
H,t,J=5.1Hz),6.98(1H,s),
7.56−7.63(2H,m),7.80−7.84
(1H,m),7.96(1H,s),8.22(3
H,brs)。
【0202】実施例14 3−(2−アミノエトキシ)−4−メチル−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:6) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−メチル−5−フェニルイ
ソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.3
0g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解させ、
窒素雰囲気下、−70℃にてn−ブチルリチウム/n−
ヘキサン溶液(1.56M,1.4ml)を滴下し10
分間撹袢した。次いでヨウ化メチル(0.09ml)を
滴下し10分間撹袢した後、0℃まで昇温後、反応液を
氷水中に注ぎ、リン酸一カリウム水溶液を用いて溶液の
pHを6に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(0.29g,94%)を
無色の粉末として得た。 融点 : 118−120℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 333
4,2974,1719,1708 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.12(3H,s),3.59(2
H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=
5.1Hz),4.94(1H,brs),7.40−
7.53(3H,m),7.69(2H,d,J=7.
9Hz)。
【0203】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−メチル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−メチル−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.29g)を実施例9(b)と同様に反応させ
た後、メタノール及びエタノールの混合溶媒を用いて再
結晶化させることにより、目的化合物(0.18g,7
8%)を無色の結晶として得た。 融点 : 245−250℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
3,2892,1516; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.13(3H,s),3.28(2H,t,J=5.
1Hz),4.46(2H,t,J=5.1Hz),
7.50−7.59(3H,m),7.73(2H,
d,J=7.2Hz),8.21(3H,brs)。
【0204】実施例15 3−(2−アミノエトキシ)−4−エチル−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:7) (a) 3−(2−(N−ターシャリ−ブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−エチル−5−フェニルイ
ソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.3
g)とヨウ化エチル(0.12ml)を実施例14
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.24g,73%)を無色の油状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
60,2980,1713 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
1(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,
s),2.56(2H,q,J=7.5Hz),3.5
9(2H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,
t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),
7.37−7.51(3H,m),7.64−7.68
(2H,m)。
【0205】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−エチル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−エチル−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.21g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.12g,
71%)を無色の結晶として得た。 融点 : 210−215℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
8,2886,1518; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.15(3H,t,J=7.5Hz),2.58(2
H,q,J=7.5Hz),3.29(2H,t,J=
5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.1H
z),7.51−7.59(3H,m),7.67−
7.70(2H,m),8.25(3H,brs)。
【0206】実施例16 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニル−4−プロ
ピルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:8) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−フェニル−4−プロピル
イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.3
g)とヨウ化プロピル(0.29ml)を実施例14
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.22g,65%)を無色の油状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
60,2966,1713 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.9
7(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,
s),1.56−1.69(2H,m),2.51(2
H,t,J=7.6Hz),3.58(2H,q,J=
5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2H
z),4.90(1H,brs),7.43−7.53
(3H,m),7.65−7.68(2H,m)。
【0207】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−フェニル−4−プロピルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニル−4−プロピルイソキサ
ゾール(0.18g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.10g,
71%)を無色の結晶として得た。 融点 : 119−121℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
0,2933,2872,1518 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.51−
1.61(2H,m),2.54(2H,t,J=7.
7Hz),3.28(2H,t,J=5.1Hz),
4.45(2H,t,J=5.1Hz),7.50−
7.59(3H,m),7.68−7.70(2H,
m),8.20(3H,brs)。
【0208】実施例17 3−(2−アミノエトキシ)−4−ブチル−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:10) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−ブチル−5−フェニルイ
ソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.3
g)とヨウ化ブチル(0.17ml)を実施例14
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.23g,66%)を無色の油状物質として
得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
60,2962,1713 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.9
3(3H,t,J=7.3Hz),1.31−1.63
(4H,m),1.46(9H,s),2.53(2
H,t,J=7.6Hz),3.58(2H,q,J=
5.3Hz),4.38(2H,t,J=5.3H
z),4.90(1H,brs),7.42−7.51
(3H,m),7.65−7.68(2H,m)。
【0209】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−ブチル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−ブチル−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.20g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.12g,
75%)を無色の結晶として得た。 融点 : 104−106℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
6,2963,2951,2931,2869,151
6 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.27−
1.37(2H,m),1.47−1.55(2H,
m),2.57(2H,t,J=7.7Hz),3.2
8(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,
t,J=5.1Hz),7.51−7.59(3H,
m),7.68−7.70(2H,m),8.23(3
H,brs)。
【0210】実施例18 3−(2−アミノエトキシ)−4−ヘキシル−5−フェ
ニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:138
8) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−ヘキシル−5−フェニル
イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.4
g)とヨウ化ヘキシル(0.23ml)を実施例14
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.31g,61%)を無色の粉末として得
た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
7,2936,1715; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.8
8(3H,t,J=6.6Hz),1.23−1.42
(6H,m),1.46(9H,s),1.53−1.
70(2H,m),2.52(2H,t,J=7.7H
z),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.3
7(2H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,b
rs),7.40−7.51(3H,m),7.65−
7.68(2H,m)。
【0211】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−ヘキシル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−ヘキシル−5−フェニルイソキサ
ゾール(0.2g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.13g,
81%)を無色の結晶として得た。 融点 : 99−101℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 295
4,2930,1515; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.83(3H,t,J=6.9Hz),1.18−
1.32(6H,m),1.48−1.55(2H,
m),2.56(2H,t,J=7.7Hz),3.2
8(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,
t,J=5.1Hz),7.50−7.59(3H,
m),7.67−7.69(2H,m),8.16(3
H,brs)。
【0212】実施例19 3−(2−アミノエトキシ)−4−カルボキシ−5−フ
ェニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:14
08) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−カルボキシ−5−フェニ
ルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(2.0
0g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解させ、
窒素雰囲気下、−70℃にてブチルリチウム(1.56
Mヘキサン溶液,9.3ml)を滴下し10分間攪拌し
た。次いで炭酸ガスを10分間バブルさせた後、0℃ま
で昇温させた。反応液を氷水中に注ぎ、リン酸一カリウ
ム水溶液を用いて溶液のpHを6に調整した後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、
溶剤を減圧下留去し、得られた残渣をエーテルで洗浄す
ることにより、目的化合物(2.18g,95%)を無
色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 298
2,1706 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.38(9H,s),3.38(2H,q,J=5.
7Hz),4.29(2H,t,J=5.7Hz),
7.01(1H,brs),7.51−7.62(3
H,m),7.84−7.91(2H,m)。
【0213】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−カルボキシ−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−カルボキシ−5−フェニルイソキ
サゾール(0.12g)を実施例9(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(0.06
g,60%)を無色の結晶として得た。 融点 : 180−183℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
9,2873,2820,1755,1709 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.30(2H,t,J=5.3Hz),4.54(2
H,t,J=5.3Hz),7.54−7.65(3
H,m),7.85−7.87(2H,m),8.22
(3H,brs)。 実施例20 3−(2−アミノエトキシ)−4−カルバモイル−5−
フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号:
1414) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−カルバモイル−5−フェ
ニルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−カルボキシ−5−フェニルイソキ
サゾール(0.6g)をテトラヒドロフラン(6ml)
に溶解させ、氷冷撹拌下、カルボニルジイミダゾール
(0.31g)を加えた後、室温で30分間撹拌した。
反応溶液にアンモニア水(1ml)を滴下し、室温で1
時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧
下留去し、目的化合物(0.60g、定量的)を無色の
粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 343
9,3371,3149,1694,1680 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.39(9H,s),3.39(2H,q,J=5.
0Hz),4.30(2H,t,J=5.0Hz),
7.38(1H,brs),7.51−7.57(3
H,m),7.71(1H,brs),7.91−7.
94(2H,m)。
【0214】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−カルバモイル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−カルバモイル−5−フェニルイソ
キサゾール(0.22g)を実施例9(b)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(0.13
g,72%)を無色の結晶として得た。 融点 : 225−230℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 340
7,3213,2963,2878,1662 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.32(2H,t,J=4.9Hz),4.54(2
H,t,J=4.9Hz),7.52−7.60(4
H,m),7.77(1H,brs),7.92−7.
94(2H,m),8.29(3H,brs)。
【0215】実施例21 3−(2−アミノエトキシ)−4−シアノ−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:140
6) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−シアノ−5−フェニルイ
ソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−カルバモイル−5−フェニルイソ
キサゾール(0.38g)をジメチルホルムアミド(4
ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、5℃にてオキシ塩化
リン(0.11ml)を滴下した後、室温にて30分間
撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用
いて精製することにより、目的化合物(0.28g,7
8%)を無色の固体として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
4,2237,1690,1680 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
7(9H,s),3.61(2H,q,J=5.2H
z),4.43(2H,t,J=5.2Hz),4.9
7(1H,brs),7.52−7.64(3H,
m),8.01−8.05(2H,m)。
【0216】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−シアノ−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−シアノ−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.25g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.13g,
65%)を無色の結晶として得た。 融点 : 200−205℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
7,2236,1611; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.32(2H,t,J=5.1Hz),4.60(2
H,t,J=5.1Hz),7.68−7.76(3
H,m),7.98−8.01(2H,m),8.29
(3H,brs)。 実施例22 3−(2−アミノエトキシ)−4−メトキシカルボニル
−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物
番号:1412) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−メトキシカルボニル−5
−フェニルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−カルボキシ−5−フェニルイソキ
サゾール(0.2g)をメタノール及びベンゼンの混合
溶液(1:5,10ml)に溶解させ、氷冷下、トリメ
チルシリルジアゾメタン(0.6ml,2.0Mヘキサ
ン溶液)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応
液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製す
ることにより、目的化合物(0.17g,81%)を無
色の固体として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
5,1725,1691; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.62(2H,q,J=5.1H
z),3.85(3H,s),4.43(3H,t,J
=5.1Hz),5.03(1H,brs),7.46
−7.54(3H,m),7.87−7.91(2H,
m)。
【0217】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−メトキシカルボニル−5−フェニルイソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−メトキシカルボニル−5−フェニ
ルイソキサゾール(0.16g)を実施例9(b)と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.08g,62%)を無色の結晶として得た。 融点 : 195−198℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
8,2870,2848,2821,1708 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.30(2H,t,J=5.2Hz),3.77(3
H,s),4.54(2H,t,J=5.2Hz),
7.56−7.66(3H,m),7.85−7.87
(2H,m),8.24(3H,brs)。
【0218】実施例23 3−(2−アミノエトキシ)−4−メチルアミノカルボ
ニル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化
合物番号:1416) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−メチルアミノカルボニル
−5−フェニルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−カルボキシ−5−フェニルイソキ
サゾール(0.2g)とメチルアミン(30%メタノー
ル溶液,0.12ml)を実施例20(a)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(0.18
g,87%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 340
5,3369,1677; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
5(9H,s),2.97(3H,d,J=5.0H
z),3.64(2H,q,J=5.1Hz),4.4
4(2H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,b
rs),7.30(1H,brs),7.46−7.5
0(3H,m),8.05−8.09(2H,m)。
【0219】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−メチルアミノカルボニル−5−フェニルイソキサゾー
ル 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−メチルアミノカルボニル−5−フ
ェニルイソキサゾール(0.17g)を実施例14
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.08g,57%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 223−226℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 310
2,2935,2879,1646 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.78(3H,d,J=4.4Hz),3.32(2
H,t,J=4.8Hz),4.53(2H,t,J=
4.8Hz),7.51−7.60(3H,m),7.
89−7.92(2H,m),8.18(1H,d,J
=4.4Hz),8.31(3H,brs)。
【0220】実施例24 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
ル)−4−メチルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合
物番号:148) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)
−4−メチルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)イソキサ
ゾール(0.25g)とヨウ化メチル(0.06ml)
を実施例14(a)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物(0.23g,89%)を無色の粉
末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
4,2980,1682; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.10(3H,s),3.58(2
H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=
5.2Hz),4.90(1H,brs),7.45
(2H,d,J=8.6Hz),7.63(2H,d,
J=8.6Hz)。
【0221】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−クロロフェニル)−4−メチルイソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−メ
チルイソキサゾール(0.22g)を実施例9(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.09g,50%)を無色の結晶として得た。 融点 : 248−253℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 302
0,2991,2884,1513 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.12(3H,s),3.27(2H,t,J=5.
1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),
7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2
H,d,J=8.6Hz),8.23(3H,br
s)。
【0222】実施例25 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
ル)−4−エチルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合
物番号:149) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)
−4−エチルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)イソキサ
ゾール(0.4g)とヨウ化エチル(0.11ml)を
実施例14(a)と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(0.26g,61%)を無色の油状
物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
60,2980,1713 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
0(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,
s),2.54(2H,q,J=7.4Hz),3.5
9(2H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,
t,J=5.2Hz),4.90(1H,brs),
7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.59(2
H,d,J=8.5Hz)。
【0223】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−クロロフェニル)−4−エチルイソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−エ
チルイソキサゾール(0.22g)を実施例9(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.13g,72%)を無色の結晶として得た。 融点 : 217−220℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
2,2892,1515; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.58(2
H,q,J=7.5Hz),3.28(2H,t,J=
5.2Hz),4.46(2H,t,J=5.2H
z),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.7
1(2H,d,J=8.6Hz),8.20(3H,b
rs)。
【0224】実施例26 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
ル)−4−プロピルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化
合物番号:150) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)
−4−プロピルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)イソキサ
ゾール(0.4g)とヨウ化プロピル(0.14ml)
を実施例14(a)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物(0.21g,47%)を無色の粉
末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 339
2,2963,1685; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.9
6(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,
s),1.57−1.69(2H,m),2.49(2
H,t,J=7.6Hz),3.58(2H,q,J=
5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.2H
z),4.87(1H,brs),7.45(2H,
d,J=8.6Hz),7.60(2H,d,J=8.
6Hz)。
【0225】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−クロロフェニル)−4−プロピルイソキサゾー
ル 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−プ
ロピルイソキサゾール(0.19g)を実施例9(b)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.13g,81%)を無色の結晶として得た。 融点 : 146−149℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 295
8,2871,2829,1516 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.50−
1.59(2H,m),2.54(2H,t,J=7.
3Hz),3.28(2H,t,J=5.2Hz),
4.45(2H,t,J=5.2Hz),7.63(2
H,d,J=8.7Hz),7.72(2H,d,J=
8.7Hz),8.21(3H,brs)。
【0226】実施例27 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−メチルフェニ
ル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:26
0) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−メチルフェニル)
イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)イソキサ
ゾール(1.5g)と2−(N−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ)エタノール(1.5g)を実施例9
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(2.2g,82%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
5,3356,3332,1719,1684 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.40(3H,s),3.56(2
H,q,J=5.1Hz),4.35(2H,t,J=
5.1Hz),4.94(1H,brs),6.09
(1H,s),7.26(2H,d,J=8.1H
z),7.61(2H,d,J=8.1Hz)。
【0227】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−メチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−メチルフェニル)イソキサ
ゾール(0.3g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.16g,
67%)を無色の結晶として得た。 融点 : 215−220℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
3,2979,1622; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.37(3H,s),3.25(2H,t,J=5.
0Hz),4.44(2H,t,J=5.0Hz),
6.76(1H,s),7.35(2H,d,J=8.
1Hz),7.74(2H,d,J=8.1Hz),
8.26(3H,brs)。
【0228】実施例28 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合
物番号:332) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)イソキサゾール(0.2g)と2−(N−ターシャ
リーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.15
g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物(0.26g,81%)を無色の
粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
6,1679,1608; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.9
2(1H,brs),6.25(1H,s),7.72
(2H,d,J=8.2Hz),7.84(2H,d,
J=8.2Hz)。
【0229】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)イソキサゾール(0.24g)を実施例9(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.14g,70%)を無色の結晶として得た。 融点 : 226−232℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
3,2965,2914,1608 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2
H,t,J=5.1Hz),7.07(1H,s),
7.93(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2
H,d,J=8.3Hz),8.26(3H,br
s)。
【0230】実施例29 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−フルオロフェ
ニル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:6
6) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−フルオロフェニ
ル)イソキサゾール 5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシイソキ
サゾール(0.06g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.06g)を実
施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.08g,74%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
5,1682 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
3(1H,brs),6.09(1H,s),7.15
(2H,t,J=8.6Hz),7.71(2H,d
d,J=8.6Hz,J=5.3Hz)。
【0231】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−フルオロフェニル)イソキ
サゾール(0.05g)を実施例9(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(0.02
g,56%)を無色の結晶として得た。 融点 : 232−238℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
3,2978,2911,1621 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.0Hz),4.44(2
H,t,J=5.0Hz),6.84(1H,s),
7.40(2H,t,J=8.8Hz),7.93(2
H,dd,J=8.8Hz,J=5.3Hz),8.2
5(3H,brs)。
【0232】実施例30 3−(2−アミノエトキシ)−5−(1−ナフチル)イ
ソキサゾール 塩酸塩(例示化合物番号:475) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(1−ナフチル)イソキ
サゾール 3−ヒドロキシ−5−(1−ナフチル)イソキサゾール
(0.20g)と2−(N−ターシャリーブトキシカル
ボニルアミノ)エタノール(0.17g)を実施例9
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.30g,89%)を無色の粉末として得
た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 331
8,1712 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
7(9H,s),3.61(2H,q,J=5.3H
z),4.42(2H,t,J=5.3Hz),4.9
7(1H,brs),6.25(1H,s),7.52
−7.61(3H,m),7.77−7.79(1H,
m),7.90−7.99(2H,m),8.27−
8.31(1H,m)。
【0233】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(1−ナフチル)イソキサゾール塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(1−ナフチル)イソキサゾール
(0.28g)を実施例9(b)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(0.18g,78
%)を無色の結晶として得た。 融点 : 201−205℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
2,2968,2913,1602 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.31(2H,t,J=5.1Hz),4.52(2
H,t,J=5.1Hz),6.83(1H,s),
7.63−7.70(3H,m),7.87−7.89
(1H,m),8.07−8.25(3H,m),8.
30(3H,brs)。
【0234】実施例31 3−(2−アミノエトキシ)−4−ブロモ−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:135
7) (a) 4−ブロモ−3−(2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール 4−ブロモ−3−ヒドロキシ−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ)エタノール(0.15g)を実施例9
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.26g,81%)を無色の粉末として得
た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
2,2976,1719,1709 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
7(9H,s),3.61(2H,q,J=5.1H
z),4.41(2H,t,J=5.1Hz),4.9
7(1H,brs),7.47−7.55(3H,
m),7.98−8.04(2H,m)。
【0235】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−ブロモ−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 4−ブロモ−3−(2−(N−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.24g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.13g,
65%)を無色の結晶として得た。 融点 : 192−198℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
1,2921,2894,1614,1594,157
4 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.32(2H,t,J=5.1Hz),4.54(2
H,t,J=5.1Hz),7.60−7.66(3
H,m),7.95−7.98(2H,m),8.19
(3H,brs)。 実施例32 3−(2−アミノエトキシ)−4−ヨード−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:135
9) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−ヨード−5−フェニルイ
ソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−ヨード−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ)エタノール(0.12g)を実施例9
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.22g,73%)を無色の粉末として得
た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
8,2977,1696; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
7(9H,s),3.61(2H,q,J=5.2H
z),4.41(2H,t,J=5.2Hz),4.9
7(1H,brs),7.47−7.55(3H,
m),7.99−8.06(2H,m)。
【0236】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−ヨード−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−ヨード−5−フェニルイソキサゾ
ール(0.20g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.12g,
71%)を無色の結晶として得た。 融点 : 201−206℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
1,2912,1591; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.30(2H,t,J=5.3Hz),4.51(2
H,t,J=5.3Hz),7.58−7.64(3
H,m),7.96−8.01(2H,m),8.22
(3H,brs)。 実施例33 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−イソプロピル
フェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1618) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−イソプロピルフェ
ニル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−イソプロピルフェニル)イ
ソキサゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.17g)を
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.26g,77%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
6,2973,1713,1697,1623 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
7(6H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,
s),2.95(1H,qq,J=6.9Hz,J=
6.9Hz),3.56(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
4(1H,brs),6.09(1H,s),7.31
(2H,d,J=8.3Hz),7.65(2H,d,
J=8.3Hz)。
【0237】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−イソプロピルフェニル)イソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−イソプロピルフェニル)イ
ソキサゾール(0.25g)を実施例9(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.1
1g,55%)を無色の結晶として得た。 融点 : 162−166℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
0,2959,2924,1623,1604 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.23(6H,d,J=6.9Hz),2.96(1
H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.2
6(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2H,
t,J=5.1Hz),6.77(1H,s),7.4
1(2H,d,J=8.2Hz),7.77(2H,
d,J=8.2Hz),8.20(3H,brs)。
【0238】実施例34 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−メチルフェニ
ル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:22
4) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−メチルフェニル)
イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(2−メチルフェニル)イソキサ
ゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ)エタノール(0.2g)を実施例9
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.31g,86%)を無色の粉末として得
た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 331
5,1710,1619; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.49(3H,s),3.57(2
H,q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=
5.2Hz),4.95(1H,brs),6.06
(1H,s),7.19−7.39(3H,m),7.
65−7.69(1H,m)。
【0239】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2−メチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−メチルフェニル)イソキサ
ゾール(0.30g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.18g,
75%)を無色の結晶として得た。 融点 : 165−167℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
6,2976,2911,1613 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.46(3H,s),3.26(2H,t,J=5.
2Hz),4.46(2H,t,J=5.2Hz),
6.59(1H,s),7.34−7.46(3H,
m),7.67−7.69(1H,m),8.21(3
H,brs)。
【0240】実施例35 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−フェニルフェ
ニル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:36
8) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−フェニルフェニ
ル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−フェニルフェニル)イソキ
サゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ)エタノール(0.15g)を実施
例9(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(0.22g,69%)を無色の粉末として
得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
5,1694 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.9
5(1H,brs),6.18(1H,s),7.37
−7.51(3H,m)、7.61−7.70(4H,
m),7.79−7.82(2H,m)。 (b) 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−フェ
ニルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−フェニルフェニル)イソキ
サゾール(0.2g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.1g,6
3%)を無色の結晶として得た。 融点 : 212−218℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
6,2966,2909,1619,1602 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2
H,t,J=5.1Hz),6.90(1H,s),
7.41−7.55(3H,m),7.74−7.76
(2H,m),7.84−7.87(2H,m),7.
94−7.96(2H,m),8.18(3H,br
s)。
【0241】実施例36 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−フェノキシフ
ェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号:
1632) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−フェノキシフェニ
ル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−フェノキシフェニル)イソ
キサゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.14g)を実
施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.23g,74%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 333
1,1720 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.2H
z),4.34(2H,t,J=5.2Hz),4.9
5(1H,brs),6.06(1H,s),7.02
−7.08(4H,m),7.15−7.20(1H,
m),7.35−7.42(2H,m),7.65−
7.70(2H,m)。
【0242】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−フェノキシフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−フェノキシフェニル)イソ
キサゾール(0.18g)を実施例9(b)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(0.1
g,67%)を無色の結晶として得た。 融点 : 207−213℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
0,2959,2909,1625 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.43(2
H,t,J=5.1Hz),6.76(1H,s),
7.10−7.14(4H,m),7.21−7.25
(1H,m),7.44−7.48(2H,m),7.
85−7.88(2H,m),8.18(3H,br
s)。
【0243】実施例37 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−トリフルオロ
メチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合
物番号:296) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−トリフルオロメチ
ルフェニル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(2−トリフルオロメチルフェニ
ル)イソキサゾール(0.3g)と2−(N−ターシャ
リーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.23
g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物(0.36g,74%)を無色の
油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
57,2983,1712 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.58(2H,q,J=5.2H
z),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.9
6(1H,brs),6.21(1H,s),7.56
−7.69(2H,m),7.75−7.82(2H,
m)。
【0244】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2−トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−トリフルオロメチルフェニ
ル)イソキサゾール(0.35g)を実施例9(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.22g,76%)を無色の結晶として得た。 融点 : 118−122℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
6,2917,1622; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.46(2
H,t,J=5.1Hz),6.63(1H,s),
7.79−7.89(3H,m),7.96−7.98
(1H,m),8.22(3H,brs)。
【0245】実施例38 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−ヒドロキシフ
ェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号:
1674) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−ヒドロキシフェニ
ル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)イソ
キサゾール(0.1g)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(0.1g)を実施
例9(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(0.12g,67%)を無色の粉末として
得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 333
1,3247,1698,1666,1645,161
9 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.38(9H,s),3.32(2H,q,J=5.
6Hz),4.17(2H,t,J=5.6Hz),
6.53(1H,s),6.87(2H,d,J=8.
8Hz),7.05(1H,brs),7.63(2
H,d,J=8.8Hz),8.98(1H,br
s)。
【0246】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−ヒドロキシフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−ヒドロキシフェニル)イソ
キサゾール(0.12g)を実施例9(b)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(0.05
g,56%)を無色の結晶として得た。 融点 : 240−245℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
5,3056,1620; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.24(2H,t,J=5.1Hz),4.41(2
H,t,J=5.1Hz),6.58(1H,s),
6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.67(2
H,d,J=8.7Hz),8.13(3H,br
s)。
【0247】実施例39 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジクロロ
フェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:170) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロフェ
ニル)イソキサゾール 5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシイ
ソキサゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.17g)を
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.26g,81%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
6,1681,1606; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2H
z),4.37(2H,t,J=5.2Hz),4.9
4(1H,brs),6.58(1H,s),7.38
(1H,dd,J=8.5Hz,J=2.1Hz),
7.53(1H,d,J=2.1Hz),7.85(1
H,d,J=8.5Hz)。
【0248】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,4−ジクロロフェニル)イソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)イ
ソキサゾール(0.24g)を実施例9(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.1
2g,60%)を無色の結晶として得た。 融点 : 192−195℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 306
9,3005,2967,1611 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2
H,t,J=5.1Hz),6.84(1H,s),
7.64(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.1H
z),7.89(1H,d,J=2.1Hz),7.9
0(1H,d,J=8.7Hz),8.20(3H,b
rs)。
【0249】実施例40 3−(2−アミノエトキシ)−5−(3,4−ジクロロ
フェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1604) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(3,4−ジクロロフェ
ニル)イソキサゾール 5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシイ
ソキサゾール(0.3g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.23g)を
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.41g,85%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 336
9,1687 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
1(1H,brs),6.16(1H,s),7.54
(2H,s),7.80(1H,s)。
【0250】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(3,4−ジクロロフェニル)イソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(3,4−ジクロロフェニル)イ
ソキサゾール(0.4g)を実施例9(b)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(0.22
g,67%)を無色の結晶として得た。 融点 : 202−210℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
3,2977,2915,1617 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2
H,t,J=5.1Hz),7.02(1H,s),
7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.85(1
H,d,J=8.9Hz),8.17(4H,br
s)。
【0251】実施例41 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,3−ジクロロ
フェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1526) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,3−ジクロロフェ
ニル)イソキサゾール 5−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシイ
ソキサゾール(0.3g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.23g)を
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.37g,77%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
1,1688,1607; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.37(2H,t,J=5.1Hz),4.9
5(1H,brs),6.60(1H,s),7.34
(1H,t,J=7.9Hz),7.58(1H,d
d,J=7.9Hz,J=1.4Hz),7.81(1
H,dd,J=7.9Hz,J=1.4Hz)。
【0252】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,3−ジクロロフェニル)イソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,3−ジクロロフェニル)イ
ソキサゾール(0.36g)を実施例9(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.2
0g,67%)を無色の結晶として得た。 融点 : 183−186℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 301
0,2979,2908,1604 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.27(2H,t,J=5.1Hz),4.48(2
H,t,J=5.1Hz),6.87(1H,s),
7.57(1H,t,J=7.8Hz),7.82−
7.87(2H,m),8.19(3H,brs)。
【0253】実施例42 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,6−ジクロロ
フェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:188) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,6−ジクロロフェ
ニル)イソキサゾール 5−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシイ
ソキサゾール(0.3g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.23g)を
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.31g,65%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
8,1703,1626; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.39(2H,t,J=5.1Hz),4.9
6(1H,brs),6.11(1H,s),7.32
−7.44(3H,m)。
【0254】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,6−ジクロロフェニル)イ
ソキサゾール(0.16g)を実施例9(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.0
7g,54%)を無色の結晶として得た。 融点 : 148−151℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
5,2966,2935,1631 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.27(2H,t,J=5.0Hz),4.47(2
H,t,J=5.0Hz),6.69(1H,s),
7.61−7.71(3H,m),8.15(3H,b
rs)。
【0255】実施例43 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:93) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)イソキサゾール 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ
イソキサゾール(0.3g)と2−(N−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.27g)
を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(0.44g,85%)を無色の粉末
として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
2,1694 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.1H
z),4.36(2H,t,J=5.1Hz),4.9
3(1H,brs),6.30(1H,s),6.90
−7.05(2H,m),7.85−7.94(1H,
m)。
【0256】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,4−ジフルオロフェニル)イソキサゾール 塩
酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)
イソキサゾール(0.42g)を実施例9(b)と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.
32g,94%)を無色の結晶として得た。 融点 : 226−232℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
7,2980,2922,1626 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2
H,t,J=5.1Hz),6.63(1H,s),
7.29−7.34(1H,m),7.53−7.59
(1H,m),7.94−8.00(1H,m),8.
21(3H,brs)。
【0257】実施例44 3−(2−アミノエトキシ)−4−(1−クロロエチ
ル)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化
合物番号:1390) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシエチ
ル)−5−フェニルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.8
g)をテトラヒドロフラン(16ml)に溶解させ、窒
素雰囲気下、−70℃にてブチルリチウム(1.6Mヘ
キサン溶液,3.7ml)を滴下し、10分間撹拌し
た。アセトアルデヒド(0.22ml)を滴下した後、
10分間撹拌し、0℃まで昇温させた後、反応液を氷水
中に注ぎ、リン酸−カリウム水溶液を用いて溶液のpH
を6に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製すること
により、目的化合物(0.90g、98%)を無色の油
状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 36
02,3459,2982,2936,1712 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
5(9H,s),1.60(3H,d,J=6.7H
z),2.64(1H,brs),3.58(2H,
q,J=5.0Hz),4.39(2H,t,J=5.
0Hz),4.90−5.10(2H,m),7.45
−7.50(3H,m),7.64−7.69(2H,
m)。
【0258】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(1−クロロエチル)−5−フェニルイソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシエチル)−5−
フェニルイソキサゾール(0.2g)を実施例1(b)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.13g,75%)を無色の結晶として得た。 融点 : 200−204℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
5,1640 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.86(3H,d,J=7.0Hz),3.27(2
H,t,J=5.2Hz),4.52(2H,t,J=
5.2Hz),5.46(1H,q,J=7.0H
z),7.60−7.68(3H,m),7.71−
7.77(2H,m),8.20(3H,brs)。
【0259】実施例45 4−アセチル−3−(2−アミノエトキシ)−5−フェ
ニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:141
0) (a) 4−アセチル−3−(2−(N−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−5−フェニル
イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシエチル)−5−
フェニルイソキサゾール(0.3g)を塩化メチレン
(3ml)に溶解させ、室温にて重クロム酸ピリジウム
(0.49g)を加え、同温度にて24時間撹拌した。
反応終了後、不溶物を濾去し、溶剤を減圧下留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製
することにより、目的化合物(0.26g,87%)を
無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
9,1685 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
7(9H,s),2.51(3H,s),3.65(2
H,q,J=5.2Hz),4.48(2H,t,J=
5.2Hz),4.87(1H,brs),7.40−
7.63(3H,m),7.93−7.96(2H,
m)。
【0260】(b) 4−アセチル−3−(2−アミノ
エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 4−アセチル−3−(2−(N−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサ
ゾール(0.2g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.12g,
75%)を無色の結晶として得た。 融点 : 150−152℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
6,2909,1682; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.52(3H,s),3.35(2H,t,J=5.
0Hz),4.59(2H,t,J=5.0Hz),
7.54−7.64(3H,m),7.85−7.88
(2H,m),8.30(3H,brs)。
【0261】実施例46 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロペニル−5
−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1394) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ−4−(1−ヒドロキシイソプロ
ピル)−5−フェニルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.8
g)をテトラヒドロフラン(16ml)に溶解させ、窒
素雰囲気下、−70℃にてブチルリチウム(1.6Mヘ
キサン溶液,3.7ml)を滴下した後、10分間同温
で撹拌した。次いでアセトン(0.3ml)を滴下し、
10分間撹拌した後、0℃まで昇温させた。反応液を氷
水中に注ぎ、リン酸−カリウム水溶液を用いて溶液のp
Hを6に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水にて洗浄した後、溶剤を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(0.42g,44%)を無色
の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
60,2982,2936,1713 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),1.50(6H,s),2.52(1
H,brs),3.60(2H,q,J=5.3H
z),4.41(2H,t,J=5.3Hz),4.8
7(1H,brs),7.41−7.49(3H,
m),7.52−7.56(2H,m)。
【0262】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−イソプロペニル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ−4−(1−ヒドロキシイソプロピル)−
5−フェニルイソキサゾール(0.13g)を4規定塩
酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)に溶解させ、
100℃にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液を放
冷させた後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸
エチルで洗浄することにより、目的化合物(0.10
g,83%)を無色の結晶として得た。 融点 : 130−133℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
4,1591,1572; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.95(3H,s),3.28(2H,t,J=5.
2Hz),4.48(2H,t,J=5.2Hz),
5.23(1H,s),5.33(1H,s),7.5
3−7.58(3H,m),7.62−7.71(2
H,m),8.20(3H,brs)。
【0263】実施例47 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−ニトロフェニ
ル)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:166
0) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ−5−(4−ニトロフェニル)イ
ソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)イソキサ
ゾール(0.64g)と2−(N−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ)エタノール(0.55g)を実施
例9(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(0.86g,80%)を無色の粉末として
得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
5,1681 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.2H
z),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.9
0(1H,brs),6.33(1H,s),7.90
(2H,d,J=8.6Hz),8.33(2H,d,
J=8.6Hz)。
【0264】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−ニトロフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ−5−(4−ニトロフェニル)イソキサゾ
ール(0.28g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.12g,
52%)を無色の結晶として得た。 融点 : 216−220℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
4,2977,2913,1620,1608 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.28(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2
H,t,J=5.1Hz),7.16(1H,s),
8.15(2H,d,J=8.9Hz),8.22(3
H,brs),8.39(2H,d,J=8.9H
z)。
【0265】実施例48 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−アミノフェニ
ル)イソキサゾール2塩酸塩 (例示化合物番号:17
02) (a) 5−(4−アミノフェニル)−3−(2−(N
−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)
イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−ニトロフェニル)イソキサ
ゾール(0.55g)を酢酸及び水の混合溶媒(9:
1,5.5ml)に溶解させ、室温にて亜鉛末(0.5
5g)を加えた後、同温度で2時間撹拌した。反応終了
後、亜鉛末を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した後、
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用い
て精製することにより、目的化合物(0.45g,90
%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 339
1,3378,3300,1712,1615 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.55(2H,q,J=5.1H
z),4.00(2H,brs),4.33(2H,
t,J=5.1Hz),4.96(1H,brs),
5.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.
7Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz)。
【0266】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−アミノフェニル)イソキサゾール 2塩酸塩 5−(4−アミノフェニル)−3−(2−(N−ターシ
ャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)イソキサ
ゾール(0.25g)を実施例9(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.15g,
65%)を無色の結晶として得た。 融点 : 242−248℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 303
9,2939,2584,1625,1597 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.25(2H,t,J=5.0Hz),4.21(2
H,brs),4.42(2H,t,J=5.0H
z),6.56(1H,s),6.94(2H,d,J
=8.3Hz),7.65(2H,d,J=8.3H
z),8.25(3H,brs)。
【0267】実施例49 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−ベンゾイルア
ミノフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物
番号:1716) (a) 5−(4−ベンゾイルアミノフェニル)−3−
(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)
エトキシ)イソキサゾール 5−(4−アミノフェニル)−3−(2−(N−ターシ
ャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)イソキサ
ゾール(0.1g)をテトラヒドロフラン(1ml)に
溶解させ、窒素雰囲気下、5℃にてトリエチルアミン
(0.05ml)、次いでベンゾイルクロライド(0.
04ml)を滴下し、室温にて30分間撹拌した。反応
液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルにて抽出し、有機層
を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて
精製することにより、目的化合物(0.08g、62
%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
5,1712 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.57(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
6(1H,brs),6.12(1H,s),7.52
−7.61(3H,m),7.72−7.80(4H,
m),7.87−7.95(3H,m)。 (b) 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−ベン
ゾイルアミノフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 5−(4−ベンゾイルアミノフェニル)−3−(2−
(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキ
シ)イソキサゾール(0.07g)を実施例9(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.04g,68%)を無色の結晶として得た。 融点 : 242−248℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
2,2959,2910,1645,1621 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.26(2H,t,J=5.1Hz),4.44(2
H,t,J=5.1Hz),6.75(1H,s),
7.53−7.65(3H,m),7.83−8.00
(6H,m),8.20(3H,brs),10.55
(1H,s)。
【0268】実施例50 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジクロロ
−3−メチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例
示化合物番号:1576) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロ−3
−メチルフェニル)イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)イ
ソキサゾール(0.3g)とヨウ化メチル(0.08m
l)を実施例14(a)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(0.14g,45%)を無色
の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
2,1710 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.56(3H,s),3.58(2
H,q,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=
5.1Hz),4.95(1H,brs),6.54
(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5H
z),7.76(1H,d,J=8.5Hz)。
【0269】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)イソキサ
ゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロ−3−メチル
フェニル)イソキサゾール(0.13g)を実施例9
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.06g,55%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 197−200℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 313
0,2969,2897,1607 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.52(3H,s),3.27(2H,t,J=5.
1Hz),4.47(2H,t,J=5.1Hz),
6.82(1H,s),7.65(1H,d,J=8.
5Hz),7.71(1H,d,J=8.5Hz),
8.17(3H,brs)。
【0270】実施例51 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジクロロ
−3−エチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例
示化合物番号:1590) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロ−3
−エチルフェニル)イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)イ
ソキサゾール(0.3g)とヨウ化エチル(0.1m
l)を実施例14(a)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(0.25g,78%)を無色
の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
2,1702 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
1(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,
s),3.05(2H,q,J=7.5Hz),3.5
7(2H,q,J=5.1Hz),4.36(2H,
t,J=5.1Hz),4.94(1H,brs),
6.54(1H,s),7.40(1H,d,J=8.
5Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz)。
【0271】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,4−ジクロロ−3−エチルフェニル)イソキサ
ゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロ−3−エチル
フェニル)イソキサゾール(0.23g)を実施例9
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.14g,74%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 173−176℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
0,2935,2876,1608 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.16(3H,t,J=7.4Hz),3.00(2
H,q,J=7.4Hz),3.27(2H,t,J=
5.1Hz),4.47(2H,t,J=5.1H
z),6.82(1H,s),7.65(1H,d,J
=8.4Hz),7.70(1H,d,J=8.4H
z),8.21(3H,brs)。
【0272】実施例52 5−(4−アセトキシフェニル)−3−(2−アミノエ
トキシ)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号:
1688) (a) 5−(4−アセトキシフェニル)−3−(2−
(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキ
シ)イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−ヒドロキシフェニル)イソ
キサゾール(0.15g)をテトラヒドロフラン(1.
5ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、5℃にてトリエチ
ルアミン(0.07ml)、次いで塩化アセチル(0.
04ml)を滴下し、室温にて30分間撹拌した。反応
液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製す
ることにより、目的化合物(0.12g,71%)を無
色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 334
5,1696 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.33(3H,s),3.56(2
H,q,J=5.2Hz),4.35(2H,t,J=
5.2Hz),4.94(1H,brs),6.12
(1H,s),7.20(2H,d,J=8.8H
z),7.74(2H,d,J=8.8Hz)。
【0273】(b) 5−(4−アセトキシフェニル)
−3−(2−アミノエトキシ)イソキサゾール 塩酸塩 5−(4−アセトキシフェニル)−3−(2−(N−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)イソ
キサゾール(0.1g)を実施例9(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(0.05
g,63%)を無色の結晶として得た。 融点 : 202−212℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
6,2977,2912,1755,1621 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.30(3H,s),3.26(2H,t,J=5.
1Hz),4.45(2H,t,J=5.1Hz),
6.84(1H,s),7.32(2H,d,J=8.
6Hz),7.91(2H,d,J=8.6Hz),
8.22(3H,brs)。
【0274】実施例53 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−ベンジルオキ
シフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1646) (a) 5−(4−ベンジルオキシフェニル)−3−
(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)
エトキシ)イソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−ヒドロキシフェニル)イソ
キサゾール(0.2g)をジメチルホルムアミド(2m
l)に溶解させ、窒素雰囲気下、5℃にて55%水素化
ナトリウム(油性,0.03g)を加え、同温度で10
分間撹拌した。次いで臭化ベンジル(0.08ml)を
滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を氷水中に注
いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。
濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン
/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、
目的化合物(0.14g,54%)を無色の粉末として
得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 333
8,1698 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.56(2H,q,J=5.0H
z),4.34(2H,t,J=5.0Hz),4.9
4(1H,brs),5.12(2H,s),6.02
(1H,s),7.04(2H,d,J=8.7H
z),7.28−7.47(5H,m),7.66(2
H,d,J=8.7Hz)。
【0275】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−ベンジルオキシフェニル)イソキサゾール 塩
酸塩 5−(4−ベンジルオキシフェニル)−3−(2−(N
−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)
イソキサゾール(0.13g)を実施例9(b)と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.
07g,64%)を無色の結晶として得た。 融点 : 205−210℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
7,2966,2912,1621,1604 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.25(2H,t,J=5.1Hz),4.43(2
H,t,J=5.1Hz),5.19(2H,s),
6.69(1H,s),7.17(2H,d,J=9.
0Hz),7.33−7.48(5H,m),7.79
(2H,d,J=9.0Hz),8.21(3H,br
s)。
【0276】実施例54 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−フリル)−4
−イソプロピルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物
番号:510) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−フリル)−4−イ
ソプロピルイソキサゾール 5−(2−フリル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピ
ルイソキサゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリ
ーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.18
g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物(0.29g,83%)を無色の
粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 331
7,2985,1690; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
8(6H,d,J=7.2Hz),1.46(9H,
s),3.33(1H,qq,J=7.2Hz,J=
7.2Hz),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.8
4(1H,brs),6.52(1H,dd,J=3.
4Hz,J=1.8Hz),6.80(1H,d,J=
3.4Hz),7.55(1H,d,J=1.8H
z)。
【0277】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2−フリル)−4−イソプロピルイソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−フリル)−4−イソプロピ
ルイソキサゾール(0.27g)を実施例1(b)と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.17g,77%)を無色の結晶として得た。 融点 : 137−139℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
2,2898,1560,1513 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.26(6H,d,J=7.0Hz),3.24(1
H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.2
8(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,
t,J=5.2Hz),6.73(1H,dd,J=
3.4Hz,J=1.8Hz),7.01(1H,d,
J=3.4Hz),7.97(1H,d,J=1.8H
z),8.21(3H,brs)。
【0278】実施例55 3−(2−アミノエトキシ)−4−(ターシャリーブチ
ル)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化
合物番号:13) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(ターシャリーブチル)
−5−フェニルイソキサゾール 4−(ターシャリーブチル)−3−ヒドロキシ−5−フ
ェニルイソキサゾール(0.15g)と2−(N−ター
シャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.
12g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物(0.16g,64%)を無
色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
4,2974,1683; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.1
8(9H,s),1.46(9H,s),3.60(2
H,q,J=5.2Hz),4.38(2H,t,J=
5.2Hz),4.85(1H,brs),7.36−
7.55(5H,m)。
【0279】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(ターシャリーブチル)−5−フェニルイソキサゾー
ル 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(ターシャリーブチル)−5−フ
ェニルイソキサゾール(0.14g)を実施例1(b)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.09g,82%)を無色の結晶として得た。 融点 : 230−234℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
1,2910,2890,1516 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.16(9H,s),3.30(2H,t,J=5.
3Hz),4.46(2H,t,J=5.3Hz),
7.44−7.57(5H,m),8.20(3H,b
rs)。
【0280】実施例56 3−(2−アミノエトキシ)−4−シクロプロピル−5
−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1400) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−シクロプロピル−5−フ
ェニルイソキサゾール 4−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−5−フェニルイ
ソキサゾール(0.2g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.18g)を
実施例9(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.25g,74%)を無色の粉末と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 336
9,1692,1536,1520 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.6
6−0.75(2H,m),0.88−0.95(2
H,m),1.46(9H,s),1.67−1.73
(1H,m),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.35(2H,t,J=5.1Hz),4.9
0(1H,brs),7.40−7.51(3H,
m),7.84−7.87(2H,m)。
【0281】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−シクロプロピル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−シクロプロピル−5−フェニルイ
ソキサゾール(0.15g)を実施例1(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(0.0
6g,49%)を無色の結晶として得た。 融点 : 180−182℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 291
9,2851,1713,1519 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.68−0.76(2H,m),0.83−0.92
(2H,m),1.71−1.78(1H,m),3.
27(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,
t,J=5.2Hz),7.51−7.60(3H,
m),7.83−7.86(2H,m),8.20(3
H,brs)。
【0282】実施例57 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジクロロ
フェニル)−4−イソプロピルイソキサゾール 塩酸塩
(例示化合物番号:176) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロフェ
ニル)−4−イソプロピルイソキサゾール5−(2,4
−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロ
ピルイソキサゾール(0.06g)と2−(N−ターシ
ャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.0
4g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(0.078g,86%)を無
色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 34
60,2975,2936,1713 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.1
8(6H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,
s),2.69(1H,qq,J=7.0Hz,J=
7.0Hz),3.59(2H,q,J=5.2H
z),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.8
5(1H,brs),7.30(1H,d,J=8.3
Hz),7.35(1H,dd,J=8.3Hz,J=
1.9Hz),7.52(1H,d,J=1.9H
z)。
【0283】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,4−ジクロロフェニル)−4−イソプロピルイ
ソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−
4−イソプロピルイソキサゾール(0.07g)を実施
例1(b)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(0.04g,68%)を無色の結晶として
得た。 融点 : 171−173℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
8,2934,2875,1514 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.13(6H,d,J=7.0Hz),2.69(1
H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.2
9(2H,t,J=5.3Hz),4.46(2H,
t,J=5.3Hz),7.56(1H,d,J=8.
5Hz),7.62(1H,dd,J=8.5Hz,J
=2.0Hz),7.89(1H,d,J=2.0H
z),8.18(3H,brs)。
【0284】実施例58 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−クロロフェニ
ル)−4−イソプロピルイソキサゾール 塩酸塩 (例
示化合物番号:117) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2−クロロフェニル)
−4−イソプロピルイソキサゾール 5−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−イ
ソプロピルイソキサゾール(0.13g)と2−(N−
ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール
(0.1g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物(0.15g,72%)
を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
2,2974,1691; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.1
8(6H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,
s),2.71(1H,qq,J=6.9Hz,J=
6.9Hz),3.60(2H,q,J=5.2H
z),4.39(2H,t,J=5.2Hz),4.8
7(1H,brs),7.34−7.51(4H,
m)。
【0285】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2−クロロフェニル)−4−イソプロピルイソキサ
ゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2−クロロフェニル)−4−イ
ソプロピルイソキサゾール(0.13g)を実施例1
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.08g,73%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 143−145℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
0,2937,2896,2879,1513 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.13(6H,d,J=7.0Hz),2.69(1
H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.2
9(2H,t,J=5.2Hz),4.47(2H,
t,J=5.2Hz),7.50−7.68(4H,
m),8.24(3H,brs)。
【0286】実施例59 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
ル)−4−イソプロピルイソキサゾール 塩酸塩 (例
示化合物番号:151) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)
−4−イソプロピルイソキサゾール 5−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−イ
ソプロピルイソキサゾール(0.15g)と2−(N−
ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール
(0.11g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(0.19g,79
%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
2,2966,1685; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
9(6H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,
s),3.03(1H,qq,J=7.0Hz,J=
7.0Hz),3.59(2H,q,J=5.1H
z),4.36(2H,t,J=5.1Hz),7.4
4(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,
d,J=8.7Hz)。
【0287】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(4−クロロフェニル)−4−イソプロピルイソキサ
ゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(4−クロロフェニル)−4−イ
ソプロピルイソキサゾール(0.18g)を実施例1
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.12g,80%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 224−227℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
1,2919,2851,1639 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.26(6H,d,J=7.0Hz),3.02(1
H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.2
8(2H,t,J=5.3Hz),4.45(2H,
t,J=5.3Hz),7.62(2H,d,J=9.
0Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz),
8.18(3H,brs)。
【0288】実施例60 4−アリル−3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニ
ルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:139
2) (a) 4−アリル−3−(2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール 4−アリル−3−ヒドロキシ−5−フェニルイソキサゾ
ール(1.00g)と2−(N−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ)エタノール(0.96g)を、実施
例1(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(1.57g,91%)を無色の結晶として
得た。 融点 : 78−79℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
7,1708,1644,1526,1518 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.27−3.29(2H,m),
3.57(2H,q,J=5.1Hz),4.38(2
H,t,J=5.1Hz),4.90(1H,br
s),5.05−5.15(2H,m),5.91−
6.01(1H,m),7.41−7.49(3H,
m),7.63−7.68(2H,m)。
【0289】(b) 4−アリル−3−(2−アミノエ
トキシ)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 4−アリル−3−(2−(N−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(200mg)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(160mg,
98%)を無色の結晶として得た。 融点 : 95−96℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
7,2912,2885,2817,2694,164
3,1601,1577,1514,1495; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.25−3.30(2H,m),3.35(2H,
t,J=5.1Hz),4.46(2H,t,J=5.
1Hz),5.03−5.09(2H,m),5.91
−6.00(1H,m),7.52−7.58(3H,
m),7.67−7.70(2H,m),8.20(3
H,brs)。
【0290】実施例61 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニル−4−プロ
パルギルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号:
1398) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−フェニル−4−プロパル
ギルイソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−フェニル−4−プロパルギルイソ
キサゾール(1.00g)と2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エタノール(0.96g)を
実施例1(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(1.44g,84%)を無色の油状物
質として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
2,3302,1711,1643,1600,157
7,1520,1499 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.09(1H,t,J=2.8H
z),3.43(2H,d,J=2.8Hz),3.6
0(2H,q,J=5.1Hz),4.41(2H,
t,J=5.1Hz),5.02(1H,brs),
7.45−7.55(3H,m),7.74−7.76
(2H,m)。
【0291】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−フェニル−4−プロパルギルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニル−4−プロパルギルイソ
キサゾール(200mg)を実施例1(b)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(152m
g,94%)を無色の結晶として得た。 融点 : 210−212℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 325
8,2959,2899,2830,1632,160
1,1577,1523 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.97(1H,t,J=2.8Hz),3.30(1
H,t,J=5.1Hz),3.59(2H,d,J=
2.8Hz),4.47(2H,t,J=5.1H
z),7.56−7.62(3H,m),7.79−
7.82(2H,m),8.13(3H,brs)。
【0292】実施例62 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソブチル−5−フ
ェニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:1
1) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−イソブチル−5−フェニ
ルイソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−イソブチル−5−フェニルイソキ
サゾール(217mg)と2−(N−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ)エタノール(193mg)を実
施例1(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(303mg,84%)を無色の結晶と
して得た。 融点 : 80−81℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
7,1683,1637,1516,1498 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.9
3(6H、d、J=6.8Hz),1.46(9H,
s),1.89−1.96(1H,m),2.42(2
H,d,J=7.3Hz),3.58(2H,q,J=
5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.1H
z),4.88(1H,brs),7.40−7.49
(3H,m),7.66−7.70(2H,m)。
【0293】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−イソブチル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−イソブチル−5−フェニルイソキ
サゾール(200mg)を実施例1(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(160m
g,98%)を無色の結晶として得た。 融点 : 202−210℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
5,2957,2869,1629,1601,157
6,1514,1495 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.86(6H,d,J=6.8Hz),2.47(2
H,d,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=
5.1Hz),4.45(2H,t,J=5.1H
z),7.49−7.58(3H,m),7.70−
7.74(2H,m),8.19(3H,brs)。
【0294】実施例63 3−(2−アミノエトキシ)−4−シクロペンチル−5
−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1402) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−シクロペンチル−5−フ
ェニルイソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−シクロペンチル−5−フェニルイ
ソキサゾール(229mg)と2−(N−ターシャリー
ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(193mg)
を実施例1(a)と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物(308mg,83%)を無色の結晶
として得た。 融点 : 112−113℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 339
1,1691,1655,1643,1531,151
5 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),1.56−1.67(2H,m),
1.71−1.92(6H,m),3.03−3.12
(1H,m),3.58(2H,q,J=5.1H
z),4.38(2H,t,J=5.1Hz),4.8
2(1H,brs),7.41−7.49(3H,
m),7.55−7.61(2H,m)。
【0295】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−シクロペンチル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸
塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−シクロペンチル−5−フェニルイ
ソキサゾール(200mg)を実施例1(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(161
mg,97%)を無色の結晶として得た。 融点 : 197−199℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 295
4,2869,1637,1599,1576,151
1,1490 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.57−1.63(2H,m),1.72−1.91
(6H,m),2.98−3.07(1H,m),3.
27(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,
t,J=5.1Hz),7.51−7.61(5H,
m),8.07(3H,brs)。
【0296】実施例64 3−(2−アミノエトキシ)−4−(2−シクロペンテ
ニル)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示
化合物番号:1404) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(2−シクロペンテニ
ル)−5−フェニルイソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−(2−シクロペンテニル)−5−
フェニルイソキサゾール(227mg)と2−(N−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(1
93mg)を、実施例1(a)と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物(295mg,80%)
を無色の結晶として得た。 融点 : 81−82℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 339
4,1690,1636,1515,1495 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),1.88−1.98(1H,m),
2.24−2.34(1H,m),2.39−2.49
(1H,m),2.52−2.61(1H,m),3.
47−3.59(2H,m),4.01−4.06(1
H,m),4.30−4.36(2H,m),4.86
(1H,brs),5.63−5.67(1H,m),
5.89−5.92(1H,m),7.42−7.49
(3H,m),7.60−7.63(2H,m)。
【0297】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(2−シクロペンテニル)−5−フェニルイソキサゾ
ール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(2−シクロペンテニル)−5−
フェニルイソキサゾール(200mg)を実施例1
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(156mg,94%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 157−160℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 305
1,2954,2901,2852,1635,159
9,1575,1516,1492 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.79−1.99(1H,m),2.21−2.41
(2H,m),2.44−2.53(1H,m),3.
25(2H,brs),3.95−4.02(1H,
m),4.38−4.48(2H,m),5.56−
5.71(1H,m),5.85−5.89(1H,
m),7.51−7.57(3H,m),7.59−
7.63(2H,m),8.12(3H,brs)。
【0298】実施例65 3−(2−アミノエトキシ)−4−ペンチル−5−フェ
ニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:138
6) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−ペンチル−5−フェニル
イソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−ペンチル−5−フェニルイソキサ
ゾール(231mg)と2−(N−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ)エタノール(193mg)を実施
例1(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(305mg,82%)を無色の油状物質と
して得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 346
1,1713,1640,1510,1496 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.8
9(3H,t,J=7.0Hz),1.26−1.38
(2H,m),1.46(9H,s),1.49−1.
61(2H,m),2.52(2H,t,J=7.7H
z),3.59(2H,q,J=5.1Hz),4.3
7(2H,t,J=5.1Hz),4.89(1H,b
rs),7.40−7.49(3H,m),7.64−
7.69(2H,m)。
【0299】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−ペンチル−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−ペンチル−5−フェニルイソキサ
ゾール(100mg)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(80mg,9
5%)を無色の結晶として得た。 融点 : 107−109℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 300
8,2955,2930,2869,1641,160
1,1576,1566,1516,1496; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.83(3H,t,J=7.0Hz),1.25−
1.30(4H,m),1.48−1.56(2H,
m),2.55(2H,t,J=7.7Hz),3.2
8(2H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,
t,J=5.1Hz),7.51−7.59(3H,
m),7.66−7.69(2H,m),8.10(3
H,brs)。
【0300】実施例66 3−(2−アミノエトキシ)−4−(2−ブテニル)−
5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番
号:1396) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(2−ブテニル)−5−
フェニルイソキサゾール3−ヒドロキシ−4−(2−ブ
テニル)−5−フェニルイソキサゾール(215mg)
と2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)
エタノール(193mg)を実施例1(a)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物(292m
g,82%)を無色の結晶として得た。 融点 : 62−63℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
8,1682,1634,1514,1497 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),1.68−1.74(3H,m),
3.19−3.21(2H,m),3.57(2H,
q,J=5.1Hz),4.37(2H,t,J=5.
1Hz),4.89(1H,brs),5.46−5.
60(2H,m),7.40−7.52(3H,m),
7.64−7.68(2H,m)。
【0301】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(2−ブテニル)−5−フェニルイソキサゾール 塩
酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(2−ブテニル)−5−フェニル
イソキサゾール(200mg)を実施例1(b)と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物(16
2mg,98%)を無色の結晶として得た。 融点 : 123−125℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 302
8,2961,2934,2916,2855,164
1,1601,1577,1570,1515,149
4 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.60−1.70(3H,m),3.26−3.28
(2H,m),3.33(2H,t,J=5.1H
z),4.45(2H,t,J=5.1Hz),5.4
3−5.59(2H,m),7.50−7.58(3
H,m),7.65−7.70(2H,m),8.10
(3H,brs)。
【0302】実施例67 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロピル−5−
(2−チエニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合
物番号:543) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−(2
−チエニル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−(2−チエニ
ル)イソキサゾール(209mg)と2−(N−ターシ
ャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(193
mg)を実施例1(a)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(301mg,86%)を無色
の結晶として得た。 融点 : 94−95℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
5,1711,1693,1635,1542,152
8,1508 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
9(6H,d,J=7.1Hz),1.46(9H,
s),3.19(1H,m),3.58(2H,q,J
=5.1Hz),4.36(2H,t,J=5.1H
z),4.83(1H,brs),7.14(1H,d
d,J=5.3Hz,J=3.7Hz),7.42(1
H,dd,J=3.4Hz,J=1.4Hz),7.4
6(1H,d,J=5.3Hz)。
【0303】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−イソプロピル−5−(2−チエニル)イソキサゾール
塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−(2−チエニ
ル)イソキサゾール(200mg)を実施例1(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(150mg,93%)を無色の結晶として得た。 融点 : 192−194℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 310
5,3087,2973,1644,1579,152
7,1498 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.27(6H,d,J=7.2Hz),3.16(1
H,m),3.28(2H,t,J=5.1Hz),
4.44(2H,t,J=5.1Hz),7.26(1
H,dd,J=5.2Hz,J=1.4Hz),7.5
4(1H,dd,J=4.7Hz,J=1.0Hz),
7.87(1H,d,J=5.2Hz),8.13(3
H,brs)。
【0304】実施例68 3−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロ−5−フェ
ニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:4) (a) 3−メトキシメトキシ−5−フェニルイソキサ
ゾール 3−ヒドロキシ−5−フェニルイソキサゾール(8.0
5g)をジメチルホルムアミド(80ml)に溶解さ
せ、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液,
3.24g)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応
液を5℃に冷却下、クロロメチルメチルエーテル(4.
83g)を滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応液を
氷水(200ml)にあけ、エーテル抽出(200ml
x2)を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(6.30g,61%)を無色
の油状物質として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 162
1,1596,1577,1512 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 3.5
8(3H,s),5.37(2H,s),7.40−
7.48(3H,m),7.71−7.95(2H,
m)。
【0305】(b) 4−フルオロ−3−メトキシメト
キシ−5−フェニルイソキサゾール3−メトキシメトキ
シ−5−フェニルイソキサゾール(2.05g)を無水
テトラヒドラフラン(30ml)に溶解させ、−78℃
に冷却した後、ブチルリチウム(1.68Mヘキサン溶
液,7.1ml)を滴下し、同温度で15分間攪拌し
た。次いでN−フルオロジベンゼンスルホンイミド
(3.15g)を加え同温度で15分間攪拌した後、冷
却浴をはずし、室温まで昇温させた。反応液を氷水(2
00ml)に加えた後、エーテル抽出(200mlx
2)を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製する
ことにより、目的化合物(1.78g,80%)を無色
の油状物質として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 167
2,1545 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 3.6
2(3H,s),5.45(2H,s),7.43−
7.52(3H,m),7.70−7.80(2H,
m)。
【0306】(c) 4−フルオロ−3−ヒドロキシ−
5−フェニルイソキサゾール 4−フルオロ−3−メトキシメトキシ−5−フェニルイ
ソキサゾール(0.44g)を4規定塩酸/ジオキサン
溶液(5.0ml)に溶解させ、室温で1時間攪拌し
た。反応終了後、溶剤を減圧下留去し、得られた結晶を
ジクロロメタン(10ml)で洗浄することにより、目
的化合物(0.30g,83%)を無色の結晶として得
た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 305
9,3014,2995,2919,2851,282
2,2747,2645,2565,1674,158
2,1527 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
7.51−7.61(3H,m),7.73−7.74
(2H,m),12.6(1H,brs)。
【0307】(d) 3−(2−(N−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ)エトキシ)−4−フルオロ−
5−フェニルイソキサゾール 4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−フェニルイソキサ
ゾール(100mg)と2−(N−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ)エタノール(108mg)を実施
例1(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(132mg,73%)を無色の結晶として
得た。 融点 : 103−104℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
5,1718,1667,1549,1532 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),3.60(2H,q,J=5.1H
z),4.41(2H,t,J=5.1Hz),4.9
7(1H,brs),7.41−7.52(3H,
m),7.76−7.79(2H,m)。
【0308】(e) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−フルオロ−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−フルオロ−5−フェニルイソキサ
ゾール(110mg)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(82mg,9
3%)を無色の結晶として得た。 融点 : 207−211℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 299
9,2965,2909,2845,1665,160
2,1581,1555,1532 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.32(2H,t,J=5.1Hz),4.55(2
H,t,J=5.1Hz),7.55−7.64(3
H,m),7.75−7.78(2H,m),8.17
(3H,brs)。
【0309】実施例69 3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール 塩酸塩(例示化合物番号:27) (a) 3−(2−ブロモエトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール トリフェニルフォスフィン(15.7g)をトルエン
(200ml)に溶解させ、5℃に冷却した後、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート(10.4g)を加え、同温
度で10分間攪拌した。次いで3−ヒドロキシ−5−フ
ェニルイソキサゾール(8.0g)及び2−ブロモエタ
ノール(7.5g)を順に加えた後、同温で10分間、
更に室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去した後、溶剤
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4
/1)で精製することにより、目的化合物(12.1
g,90%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
8,1623,1597,1576,1510 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 3.7
1(2H,t,J=5.9Hz),4.62(2H,
t,J=5.9Hz),6.19(1H,s),7.4
2−7.49(3H,m),7.70−7.77(2
H,m)。
【0310】(b) 3−(2−ジメチルアミノエトキ
シ)−5−フェニルイソキサゾールジメチルアミン塩酸
塩(815mg)をメタノール(50ml)に溶解させ
た後、3−(2−ブロモエトキシ)−5−フェニルイソ
キサゾール(268mg)及びトリエチルアミン(2.
8ml)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、溶
剤を減圧下留去し、得られた残渣をエーテル(20m
l)に溶解させ、希食塩水(20ml)で洗浄した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾
過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチ
ル)を用いて精製することにより、目的化合物(146
mg,63%)を無色の結晶として得た。 融点 :28−29℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 298
0,2951,1625,1597,1577,151
4 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 2.3
4(6H,s),2.75(2H,t,J=5.4H
z),4.40(2H,t,J=5.4Hz),6.1
8(1H,s),7.40−7.48(3H,m),
7.69−7.73(2H,m)。
【0311】(c) 3−(2−ジメチルアミノエトキ
シ)−5−フェニルイソキサゾール塩酸塩 3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール(130mg)をジオキサン(1.0m
l)に溶解させ、4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.2
ml)を加えた後、室温で15分間放置した。溶剤を減
圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチル(5ml)で洗
浄することにより、目的化合物(148mg,98%)
を無色の結晶として得た。 融点 : 163−164℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 313
3,1624,1597,1577,1513 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.84(6H,s),3.55(2H,t,J=5.
0Hz),4.61(2H,t,J=5.0Hz),
7.50−7.58(3H,m),7.81−7.87
(2H,m),10.31(1H,brs)。
【0312】実施例70 5−フェニル−3−(2−(1−ピペリジル)エトキ
シ)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:28) (a) 5−フェニル−3−(2−(1−ピペリジル)
エトキシ)イソキサゾール 3−(2−ブロモエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(268mg)をメタノール(1.0ml)に溶解
させ、ピペリジン(426mg)を加えた後、3時間加
熱還流させた。反応液を氷水(20ml)に加えた後、
エーテル抽出(20mlx2)を行い、有機層を無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製
することにより、目的化合物(251mg,92%)を
無色の結晶として得た。 融点 :75−76℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
9,1625,1598,1577,1513 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
2−1.48(2H,m),1.54−1.67(4
H,m),2.50(4H,brs),2.79(2
H,t,J=5.8Hz),4.42(2H,t,J=
5.8Hz),6.16(1H,s),7.41−7.
48(3H,m),7.69−7.75(2H,m)。
【0313】(b) 5−フェニル−3−(2−(1−
ピペリジル)エトキシ)イソキサゾール 塩酸塩 5−フェニル−3−(2−ピペリジルエトキシ)イソキ
サゾール(200mg)を実施例1(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(181m
g,80%)を無色の結晶として得た。 融点 : 190−192℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 295
0,2938,1620,1595,1576,151
1 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.32−1.44(2H,m),1.68−1.86
(4H,m),2.95−3.04(2H,m),3.
45−3.58(4H,m),4.64(2H,t,J
=4.7Hz),6.87(1H,s),7.50−
7.58(3H,m),7.81−7.85(2H,
m),9.94−10.05(1H,brs)。
【0314】実施例71 5−フェニル−3−(2−(1−ピロリジニル)エトキ
シ)イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:135
0) (a) 5−フェニル−3−(2−(1−ピロリジニ
ル)エトキシ)イソキサゾール 3−(2−ブロモエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(268mg)にピペリジン(710mg)を加
え、100℃で1時間攪拌した。反応液に氷水(20m
l)を加えた後、エーテル抽出(20mlx2)を行
い、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸
エチル)を用いて精製することにより、目的化合物(2
11mg,82%)を無色の結晶として得た。 融点 :61−62℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 162
3,1596,1575,1509 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.7
7−1.87(4H,m),2.57−2.65(4
H,m),2.92(2H,t,J=5.5Hz),
4.43(2H,t,J=5.5Hz),6.18(1
H,s),7.40−7.48(3H,m),7.69
−7.75(2H,m)。
【0315】(b) 5−フェニル−3−(2−(1−
ピロリジニル)エトキシ)イソキサゾール 塩酸塩 5−フェニル−3−(2−(1−ピロリジニル)エトキ
シ)イソキサゾール(200mg)を実施例1(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(211mg,93%)を無色の結晶として得た。 融点 : 182−184℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 298
2,2950,2884,2848,2671,265
3,2607,2560,2480,1619,159
5,1576,1511 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.83−2.08(4H,m),3.01−3.21
(2H,m),3.50−3.68(4H,m),4.
60(2H,t,J=5.1Hz),6.87(1H,
s),7.50−7.58(3H,m),7.81−
7.87(2H,m),10.63(1H,brs)。
【0316】実施例72 3−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)−5−フェ
ニルイソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:29) (a) 3−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)−
5−フェニルイソキサゾール 3−(2−ブロモエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(268mg)にモルホリン(871mg)を加
え、100℃で1時間攪拌した。反応液に氷水(20m
l)を加えた後、エーテル抽出(20mlx2)を行
い、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸
エチル)を用いて精製することにより、目的化合物(2
50mg,91%)を無色の結晶として得た。 融点 :66−67℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 315
2,1623,1596,1575,1512 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 2.5
7(2H,t,J=5.4Hz),2.82(2H,
t,J=5.4Hz),3.75(2H,t,J=5.
5Hz),4.44(2H,t,J=5.5Hz),
6.17(1H,s),7.41−7.50(3H,
m),7.69−7.76(2H,m)。
【0317】(b) 3−(2−(4−モルホリニル)
エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)−5−フェ
ニルイソキサゾール(200mg)を実施例1(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(202mg,89%)を無色の結晶として得た。 融点 : 180−182℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 298
1,2925,2897,2878,2683,264
6,2584,2512,2469,2429,162
0,1595,1576,1512 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.10−3.25(2H,m),3.40−3.55
(2H,m),3.55−3.65(2H,m),3.
70−3.85(2H,m),3.90−4.05(2
H,m),4.67(2H,brs),6.86(1
H,s),7.50−7.58(3H,m),7.81
−7.87(2H,m),10.96(1H,br
s)。
【0318】実施例73 5−フェニル−3−(2−(1−ピペラジニル)エトキ
シ)イソキサゾール2塩酸塩 (例示化合物番号:13
51) (a) 3−(2−(4−N−ターシャリーブトキシカ
ルボニル−1−ピペラジニル)エトキシ)−5−フェニ
ルイソキサゾール 3−(2−ブロモエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(268mg)をメタノール(1.0ml)に溶解
させ、ピペラジン(861mg)を加えた後、3時間加
熱還流した。反応液を希食塩水中(40ml)に加え、
ジクロロメタン抽出(40mlx2)を行った後、有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過し
た後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメ
タン(5ml)に溶解させ、ジターシャリーブチルジカ
ーボネート(1.09g)加え室温で30分間攪拌し
た。反応終了後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキ
サン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することによ
り、目的化合物(310mg,83%)を無色の結晶と
して得た。 融点 : 110−111℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
6,1696,1626,1598,1577,151
4 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
6(9H,s),2.51(2H,t,J=5.0H
z),2.83(2H,t,J=5.5Hz),3.4
7(2H,t,J=5.0Hz),4.43(2H,
t,J=5.5Hz),6.16(1H,s),7.4
1−7.49(3H,m),7.69−7.75(2
H,m)。
【0319】(b) 5−フェニル−3−(2−(1−
ピペラジニル)エトキシ)イソキサゾール 2塩酸塩 3−(2−(4−ターシャリーブトキシカルボニル−1
−ピペラジニル)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(250mg)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(222mg,
95%)を無色の結晶として得た。 融点 : 216−222℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 344
3,3189,3123,3001,2972,295
0,2915,2771,2715,2623,252
7,2422,1704,1648,1621,159
6,1578,1565,1514 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.00−3.85(10H,brs),4.64(2
H,brs),6.86(1H,s),7.50−7.
57(3H,m),7.82−7.85(2H,m),
9.10−9.80(1H,brs)。
【0320】実施例74 3−(2−N−メチルアミノエトキシ)−5−フェニル
イソキサゾール塩酸塩 (例示化合物番号:25) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニル−N−メチルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(304
mg)をジメチルホルムアミド(3ml)に溶解させ、
水素化ナトリウム[>55%(油性),52mg]を加
え、室温で1時間攪拌した。反応液を5℃に冷却した
後、ヨウ化メチル(220mg)加え、同温度で15分
間、更に室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を
氷水中(20ml)に加え、エーテル抽出(20mlx
2)を行った後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製すること
により、目的化合物(296mg,93%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 72−73℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 312
5,1680,1626,1596,1578,151
4 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
9(9H,s),2.97(3H,s),3.64(2
H,brs),4.41(2H,brs),6.14
(1H,s),7.41−7.52(3H,m),7.
69−7.75(2H,m)。
【0321】(b) 3−(2−メチルアミノエトキ
シ)−5−フェニルイソキサゾール塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニル−N
−メチルアミノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール(250mg)を実施例1(b)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(197mg,
99%)を無色の結晶として得た。 融点 : 219−221℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 313
4,3022,2981,2954,2883,286
9,2843,2803,2785,2734,162
1,1597,1578,1516 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
2.62(3H,s),3.37(2H,t,J=5.
1Hz),4.50(1H,t,J=5.1Hz),
6.85(1H,s),7.50−7.58(3H,
m),7.82−7.88(2H,m),8.79(2
H,brs)。
【0322】実施例75 3−(2−アセチルアミノエトキシ)−5−フェニルイ
ソキサゾール(例示化合物番号:1347) 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール 塩酸塩(240mg)を無水テトラヒドロフラン
(5ml)に懸濁させ、5℃に冷却した後、塩化アセチ
ル(94mg)及びトリエチルアミン(243mg)を
加え、同温度で30分間攪拌した。反応終了後、反応液
を氷水中(40ml)に加え、酢酸エチル抽出(40m
lx2)を行った後、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去し、
得られた結晶を酢酸エチルを用いて再結晶化させること
により、目的化合物(225mg,91%)を無色の結
晶として得た。 融点 : 144−145℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 331
6,1641,1624,1597,1578,154
7,1509 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 2.0
3(3H,s),3.70(2H,q,J=5.1H
z),4.39(2H,q,J=5.1Hz),6.1
6(1H,brs),6.26(1H,s),7.41
−7.49(3H,m),7.70−7.75(2H,
m)。
【0323】実施例76 3−(2−ベンゾイルアミノエトキシ)−5−フェニル
イソキサゾール(例示化合物番号:1349) 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール 塩酸塩(240mg)を無水テトラヒドロフラン
(5ml)に懸濁させ、5℃に冷却した後、塩化ベンゾ
イル(168mg)及びトリエチルアミン(243m
g)を加え、同温度で30分間攪拌した。反応終了後、
反応液を氷水中(40ml)に加え、酢酸エチル抽出
(40mlx2)を行った後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下
留去し、得られた結晶を酢酸エチルを用いて再結晶化さ
せることにより、目的化合物(276mg,90%)を
無色の結晶として得た。 融点 : 129−130℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 335
9,1641,1626,1597,1578,153
4,1518 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 3.9
2(2H,q,J=5.1Hz),4.52(2H,
q,J=5.1Hz),6.17(1H,s),6.7
4(1H,brs),7.42−7.53(6H,
m),7.71−7.74(2H,m),7.79−
7.88(2H,m)。
【0324】実施例77 3−(2−メトキシカルボニルアミノエトキシ)−5−
フェニルイソキサゾール (例示化合物番号:134
8) 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニルイソキサゾ
ール 塩酸塩(240mg)を無水テトラヒドロフラン
(5ml)に懸濁させ、5℃に冷却した後、クロロ蟻酸
メチル(113mg)及びトリエチルアミン(243m
g)を加え、同温度で30分間攪拌した。反応終了後、
反応液を氷水中(40ml)に加え、酢酸エチル抽出
(40mlx2)を行った後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下
留去し、得られた結晶を酢酸エチル及びエーテルの混合
溶媒を用いて再結晶化させることにより、目的化合物
(233mg,89%)を無色の結晶として得た。 融点 : 95−96℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 329
3,1729,1624,1596,1577,155
2,1516 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 3.6
3(2H,q,J=5.1Hz),3.70(3H,
s),4.37(2H,q,J=5.1Hz),5.1
1(1H,brs),6.14(1H,s),7.40
−7.49(3H,m),7.69−7.75(2H,
m)。
【0325】実施例78 3−(2−アミノエチルチオ)−5−フェニルイソキサ
ゾール 塩酸塩(例示化合物番号:15) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エチルチオ)−5−フェニルイソキサゾー
ル 2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エ
タンチオール(300mg)をジメチルホルムアミド
(3.0ml)に溶解させ、5℃に冷却した後、水素下
ナトリウム[>55%(油性),73mg]を加え、同
温度で30分間攪拌攪拌した。次いで3−クロロ−5−
フェニルイソキサゾール(300mg)を加え、同温度
で30分間、更に室温で3日間攪拌した。反応終了後、
反応液を氷水中(40ml)に加え、酢酸エチル抽出
(40mlx2)を行った後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を
用いて精製することにより、目的化合物(130mg,
24%)を無色の結晶として得た。
【0326】融点 : 87−88℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 337
6,1682,1613,1572,1521,149
4 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
4(9H,s),3.27(2H,t,J=6.3H
z),3.53(2H,q,J=6.3Hz),5.0
1(1H,brs),6.44(1H,s),7.42
−7.50(3H,m),7.71−7.76(2H,
m)。
【0327】(b) 3−(2−アミノエチルチオ)−
5−フェニルイソキサゾール塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エチルチオ)−5−フェニルイソキサゾール(64
mg)を実施例1(b)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(40mg,78%)を無色の
結晶として得た。 融点 : 196−198℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
1,2988,2951,2923,1609,159
0,1569,1492 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.36(2
H,t,J=7.2Hz),7.23(1H,s),
7.53−7.59(3H,m),7.83−7.97
(2H,m),7.97(3H,brs)。
【0328】実施例79 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロピル−5−
(3−ピリジル)イソキサゾール 2塩酸塩 (例示化
合物番号:1065) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−(3
−ピリジル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−(3−ピリジ
ル)イソキサゾール(0.12g)と2−(N−ターシ
ャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール(0.0
9g)を実施例9(a)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物(0.14g,74%)を無色
の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 332
3,3247,2979,1753,1690 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.3
1(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,
s),3.06(1H,qq,J=6.8Hz,J=
6.8Hz),3.60(2H,q,J=5.2H
z),4.39(2H,t,J=5.2Hz),4.8
4(1H,brs),7.43(1H,dd,J=8.
0Hz,J=4.7Hz),7.90(1H,ddd,
J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.4Hz),
8.69(1H,dd,J=4.7Hz,J=1.4H
z),8.83(1H,d,J=2.0Hz)。
【0329】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−イソプロピル−5−(3−ピリジル)イソキサゾール
2塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−(3−ピリジ
ル)イソキサゾール(0.13g)を実施例9(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.07g,64%)を無色の結晶として得た。 融点 : 193−197℃(分解) ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 304
9,2963,2874,1549 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.27(6H,d,J=7.0Hz),3.03(1
H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.2
9(2H,t,J=5.4Hz),4.48(2H,
t,J=5.4Hz),7.68(1H,dd,J=
8.0Hz,J=5.0Hz),8.12(1H,dd
d,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.4H
z),8.28(3H,brs),8.78(1H,d
d,J=5.0Hz,J=1.4Hz),8.85(1
H,d,J=2.0Hz)。
【0330】実施例80 3−(2−アミノエトキシ)−4−(1−クロロプロピ
ル)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化
合物番号:1802) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシプロピ
ル)−5−フェニルイソキサゾール 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−フェニルイソキサゾール(0.2
g)、ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,0.9
ml)及びプロピオンアルデヒド(0.06ml)を実
施例44(a)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.14g,58%)を無色の油状物
質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 36
02,3459,2980,2937,1712 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.9
5(3H,t,J=7.4Hz),1.45(9H,
s),1.83−2.08(2H,m),2.51(1
H,brs),3.57(2H,q,J=5.2H
z),4.39(2H,t,J=5.2Hz),4.6
8(1H,t,J=7.2Hz),4.94(1H,b
rs),7.43−7.52(3H,m),7.64−
7.75(2H,m)。
【0331】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(1−クロロプロピル)−5−フェニルイソキサゾー
ル 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシプロピル)−5
−フェニルイソキサゾール(0.13g)を実施例1
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.10g,91%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 122−124℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
4,2936,2878,1631,1600,157
7 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.94(3H,t,J=7.3Hz),2.11−
2.28(2H,m),3.31(2H,t,J=5.
1Hz),4.50(2H,t,J=5.1Hz),
5.14(1H,t,J=6.5Hz),7.61−
7.65(3H,m),7.72−7.75(2H,
m)。
【0332】実施例81 3−(2−アミノエトキシ)−4−(1−クロロイソブ
チル)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例示
化合物番号:1804) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシイソブ
チル)−5−フェニルイソキサゾール3−(2−(N−
ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−
5−フェニルイソキサゾール(0.2g)、ブチルリチ
ウム(1.6Mヘキサン溶液,0.9ml)及びイソブ
チルアルデヒド(0.07ml)を実施例44(a)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.21g,84%)を無色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 36
06,3459,2981,2937,1712,16
37 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.7
9(3H,d,J=6.6Hz),1.11(3H,
d,J=6.6Hz),1.45(9H,s),2.1
6−2.29(1H,m),2.56(1H,br
s),3.58(2H,q,J=5.1Hz),4.3
0−4.48(3H,m),4.94(1H,br
s),7.46−7.51(3H,m),7.70−
7.74(2H,m)。
【0333】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(1−クロロイソブチル)−5−フェニルイソキサゾ
ール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシイソブチル)−
5−フェニルイソキサゾール(0.20g)を実施例1
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.11g,65%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 165−167℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
7,2902,2870,1636,1600 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.78(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3
H,d,J=6.6Hz),2.53−2.63(1
H,m),3.30(2H,t,J=5.2Hz),
4.50(2H,t,J=5.2Hz),4.85(1
H,d,J=10.7Hz),7.60−7.65(3
H,m),7.71−7.75(2H,m),8.25
(3H,brs)。
【0334】実施例82 3−(2−アミノエトキシ)−4−(1−クロロイソペ
ンチル)−5−フェニルイソキサゾール 塩酸塩 (例
示化合物番号:1806) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシイソペ
ンチル)−5−フェニルイソキサゾール3−(2−(N
−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)
−5−フェニルイソキサゾール(0.2g)、ブチルリ
チウム(1.6Mヘキサン溶液,0.9ml)及びイソ
バレルアルデヒド(0.09ml)を実施例44(a)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(0.2g,77%)を無色の油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3 )νmax cm-1 : 36
01,3459,2981,2961,2936,17
12,1639 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.8
7(3H,d,J=6.3Hz),0.92(3H,
d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.6
3−1.78(2H,m),1.83−1.98(1
H,m),3.58(2H,q,J=5.2Hz),
4.40(2H,t,J=5.2Hz),4.75−
5.00(2H,m),7.44−7.50(3H,
m),7.66−7.71(2H,m)。
【0335】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−(1−クロロイソペンチル)−5−フェニルイソキサ
ゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−(1−ヒドロキシイソペンチル)
−5−フェニルイソキサゾール(0.19g)を実施例
1(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目
的化合物(0.11g,69%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 134−136℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 296
1,2905,2873,1630 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
0.79(3H,d,J=6.6Hz),0.82(3
H,d,J=6.6Hz),1.57(1H,qq,J
=6.6Hz,J=6.6Hz),2.00−2.12
(2H,m),3.31(2H,t,J=5.4H
z),4.51(2H,t,J=5.4Hz),5.2
1(1H,t,J=8.0Hz),7.62−7.65
(3H,m),7.69−7.72(2H,m),8.
22(3H,brs)。
【0336】実施例83 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−4−イソプロピルイソキサゾール 塩酸
塩 (例示化合物番号:99) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−5−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−4−イソプロピルイソキサゾール 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ
−4−イソプロピルイソキサゾール(0.2g)と2−
(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノ
ール(0.16g)を実施例1(a)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.25g,
78%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 340
0,2980,2936,1683 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
2(6H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,
s),2.78(1H,qq,J=6.9Hz,J=
6.9Hz),3.59(2H,q,J=5.2H
z),4.38(2H,t,J=5.2Hz),4.8
6(1H,brs),6.90−7.03(2H,
m),7.42−7.50(1H,m)。
【0337】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−5
−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−イソプロピル
イソキサゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)
−4−イソプロピルイソキサゾール(0.24g)を実
施例1(b)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(0.17g,85%)を無色の結晶と
して得た。 融点 : 177−179℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
3,2936,1642,1614,1590 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.18(6H,d,J=6.9Hz),2.76(1
H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),3.2
9(2H,t,J=5.3Hz),4.46(2H,
t,J=5.3Hz),7.28−7.33(1H,
m),7.50−7.56(1H,m),7.60−
7.66(1H,m),8.12(3H,brs)。
【0338】実施例84 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロピル−5−
(4−メチルフェニル)イソキサゾール 塩酸塩 (例
示化合物番号:266) (a) 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−(4
−メチルフェニル)イソキサゾール 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−(4−メチル
フェニル)イソキサゾール(0.2g)と2−(N−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ)エタノール
(0.16g)を実施例1(a)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物(0.27g,82
%)を無色の粉末として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 338
3,2965,1686; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
8(6H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,
s),2.41(3H,s),3.06(1H,qq,
J=7.0Hz,J=7.0Hz),3.59(2H,
q,J=5.2Hz),4.37(2H,t,J=5.
2Hz),4.84(1H,brs),7.27(2
H,d,J=8.1Hz),7.46(2H,d,J=
8.1Hz)。
【0339】(b) 3−(2−アミノエトキシ)−4
−イソプロピル−5−(4−メチルフェニル)イソキサ
ゾール 塩酸塩 3−(2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ)エトキシ)−4−イソプロピル−5−(4−メチル
フェニル)イソキサゾール(0.25g)を実施例1
(b)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(0.13g,65%)を無色の結晶として得
た。 融点 : 208−210℃ ; IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 297
1,2877,1641,1522 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.25(6H,d,J=7.0Hz),2.38(3
H,s),3.02(1H,qq,J=7.0Hz,J
=7.0Hz),3.28(2H,t,J=5.2H
z),4.44(2H,t,J=5.2Hz),7.3
7(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,
d,J=8.1Hz),8.20(3H,brs)。
【0340】参考例1 4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロ
キシイソキサゾール (a) 4−クロロ桂皮酸 エチルエステル 4−クロロ桂皮酸(300g)をベンゼン(1200m
l)に懸濁させ、エタノール(340g)及び濃硫酸
(14ml)を加えた後、15時間加熱還流させた。反
応液を希食塩水(500ml)、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(500ml),希食塩水(500ml)の順
に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣を減圧下で蒸留することにより、目的化合物(3
34g,97%)を無色の液体として得た。 沸点 : 147−148℃(4mmHg) ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.3
3(3H,t,J=7.0Hz),4.30(2H,
q,J=7.0Hz),6.47(1H,d,J=1
6.0Hz),7.63(1H,d,J=16.0H
z),7.63(4H,ca.s)。
【0341】(b) α,β−ジブロモ−4−クロロ桂
皮酸 エチルエステル 4−クロロ桂皮酸 エチルエステル(330g)を四塩
化炭素(1200ml)に溶解させ、室温攪拌下で臭素
(251g)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、一
夜放置した。減圧下溶媒を留去することにより、目的化
合物(572g,99%)を無色の結晶として得た。 融点 : 67−68℃ ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.3
4(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,
q,J=7.0Hz),4.80(1H,d,J=1
2.0Hz),5.32(1H,d,J=12.0H
z),7.37(4H,ca.s)。
【0342】(c) 5−(4−クロロフェニル)−3
−ヒドロキシイソキサゾール 水酸化ナトリウム(151g)をメタノール(600m
l)に溶解させ、0℃で攪拌下、塩酸ヒドロキシルアミ
ン(45g)の水溶液(50ml)を滴下し、次いで
α,β−ジブロモ−4−クロロ桂皮酸 エチルエステル
(200g)のジオキサン(200ml)溶液を滴下し
た。室温で4時間攪拌し、更に5時間加熱還流させた
後、5℃に冷却し、濃塩酸を用いて溶液のpHを2に調
整した後、水(5L)中に加えた。析出した結晶を瀘取
した後、水洗(2L)し、次いでエタノール洗浄(1
L)することにより、目的化合物90g(85%)を淡
黄色の粉末として得た。 融点 : 215−220℃(分解) ; NMRスペクトル(DMF−d7 )δppm : 6.
66(1H,s),7.52−8.20(4H,m),
11.5−12.0(1H,brs)。
【0343】(d) 4−クロロ−5−(4−クロロフ
ェニル)−3−ヒドロキシイソキサゾール 5−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシイソキサ
ゾール(50.0g)を乾燥テトラヒドロフラン(30
0ml)に溶解させ、5℃で攪拌下、塩化スルフリル
(34.5g)を乾燥ベンゼン(50ml)に溶解させ
たものを滴下した。同温で30分間攪拌した後、室温で
1時間攪拌し、更に3時間加熱還流させた後、減圧下溶
媒を留去し、得られた固形物をエタノールから再結晶さ
せることにより、目的化合物(44.2g,76.8
%)を無色針状晶として得た。 融点 : 235−238℃(分解) ; NMRスペクトル(DMF−d7 )δppm : 7.
60−8.20(4H,m),12.6−13.6(1
H,brs)。
【0344】参考例2 3−ヒドロキシ−5−(2−チエニル)イソキサゾール 2−チオフェンアクリル酸を参考例1(a)、参考例1
(b)次いで参考例1(c)と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を得た。 融点 : 163−165℃ ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.38(1H,s),7.20−7.25(1H,
m),7.60−7.80(2H,m),11.2−1
1.6(1H,brs)。
【0345】参考例3 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−(2−チエニル)イ
ソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(2−チエニル)イソキサゾール
を、参考例1(d)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物を得た。 融点 : 191−194℃ ; NMRスペクトル(DMF−d7 )δppm : 7.
21−7.45(1H,m),7.70−8.20(2
H,m),10.0−13.0(1H,brs)。
【0346】参考例4 3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジル)イソキサゾール 3−ピリジンアクリル酸を参考例1(a)、参考例1
(b)次いで参考例1(c)と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を得た。 融点 : 212−214℃(分解) ; NMRスペクトル(DMF−d7 )δppm : 6.
76(1H,s),7.40−7.80(1H,m),
8.10−8.50(1H,m),8.66−9.00
(1H,m),9.05−9.33(1H,m)。
【0347】参考例5 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル)イ
ソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル)イソキサゾール
を参考例1(d)と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物を得る。 参考例6 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−フェニルイソ
キサゾール ベンゾイル酢酸エチルをアグリカルチャル・アンド・バ
イオロジカル・ケミストリー,第50巻、1831頁
(1986年)[Agric.Biol.Chem.,EN,50,1831(198
6).]に記載の方法と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物を得た。 融点 : 203−205℃ ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.24(6H,d,J=7.1Hz),3.01(1
H,q,J=7.1Hz),7.47−7.61(5
H,m),11.2−11.6(1H,brs)。
【0348】参考例7 2−(N−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エ
タノール 2−アミノエタノール(6.1g)をテトラヒドロフラ
ン及び水の混液(1:1,100ml)に溶解させ、氷
冷攪拌下、ジターシャリーブチルジカーボネート(2
1.8g)を滴下し、同温度で1時間、更に室温で5時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル(200ml)を加
え、水洗した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、瀘過した後、減圧下溶媒を留去することに
より、目的化合物(15.3g,95%)を無色の油状
物質として得た。 Rf値 : 0.35(展開溶媒:シクロヘキサン/酢
酸エチル=1/1); NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.4
5(9H,s),2.35−2.50(1H,br
s),3.29(2H,q,J=5.3Hz),3.7
1(2H,q,J=5.3Hz),4.85−5.05
(1H,brs)。 参考例8 4−(ターシャリーブチル)−3−ヒドロキシ−5−フ
ェニルイソキサゾール (a) 2−ベンゾイル−3,3−ジメチル酪酸 エチ
ルエステル ジイソプロピルアミン(5.6ml)をテトラヒドロフ
ラン(56ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、5℃で攪
拌下、ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,25m
l)を滴下し、15分間攪拌した。反応液を−70℃に
冷却した後、3,3−ジメチル酪酸 エチルエステル
(6.7ml)を滴下し、10分間攪拌した後、塩化ベ
ンゾイル(2.3ml)を滴下し、同温で10分間攪拌
した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ
キサン/酢酸エチル=20/1)を用いて精製すること
により、目的化合物(4.5g,91%)を無色の油状
物質として得た。 (b) 4−(ターシャリーブチル)−3−ヒドロキシ
−5−フェニルイソキサゾール 2−ベンゾイル−3,3−ジメチル酪酸 エチルエステ
ル(2.0g)をメタノール(20ml)に溶解させ、
窒素雰囲気下、5℃にて、ナトリウムメトキシド(28
%メタノール溶液,1.6ml)を滴下した後、10分
間攪拌した。反応液を−30℃に冷却した後、塩酸ヒド
ロキシルアミン(1.1g)及びナトリウムメトキシド
(28%メタノール溶液,6.2ml)のメタノール懸
濁液(10ml)を滴下し、同温で30分間攪拌した
後、6規定塩酸(14ml)を加え、80℃にて1時間
攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をイソプロピルエーテルを用いて結晶化させ
ることにより、目的化合物(0.35g,20%)を無
色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 302
7,2993,2960,2936,2869,279
0,2697,2623,2574,1644,160
0 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.2
2(9H,s),7.39−7.50(5H,m)。
【0349】参考例9 5−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−イ
ソプロピルイソキサゾール (a) 2−(4−クロロベンゾイル)イソ吉草酸 エ
チルエステル 4−クロロ塩化ベンゾイル(2.5ml)とイソ吉草酸
エチルエステル(1.5ml)を参考例8(a)と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(2.2g,82%)を無色の油状物質として得た。 (b) 5−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ
−4−イソプロピルイソキサゾール 2−(4−クロロベンゾイル)イソ吉草酸 エチルエス
テル(2.1g)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.1
g)及びナトリウムメトキシド(28%メタノール溶
液,7.5ml)を参考例8(b)と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物(1.3g,71
%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 306
5,3018,2970,2935,2875,282
0,2768,2695,2609,1646; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.3
5(6H,d,J=7.0Hz),3.06(1H,q
q,J=7.0Hz,J=7.0Hz),7.46(2
H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=
8.6Hz)。 参考例10 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ
イソキサゾール (a) 2,4−ジフルオロ桂皮酸 エチルエステル 2,4−ジフルオロ桂皮酸(10.1g)をエタノール
(100ml)に溶解させ、濃硫酸(1ml)を加え、
3時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去することによ
り、目的化合物(11.2g,97%)を無色の油状物
質として得た。 (b) α,β−ジブロモ−2,4−ジフルオロ桂皮酸
エチルエステル 2,4−ジフルオロ桂皮酸 エチルエステル(11.2
g)を四塩化炭素(110ml)に溶解させ、室温攪拌
下、臭素(2.7ml)を滴下した後、室温で3時間攪
拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去することによ
り、目的化合物(19.6g,定量的)を無色の粉末と
して得た。 (c) 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒ
ドロキシイソキサゾール 水酸化ナトリウム(10.9g)をメタノール(110
ml)に溶解させ、5℃で攪拌下、塩酸ヒドロキシルア
ミン(4.2g)の水(10ml)溶液を滴下した後、
α,β−ジブロモ−2,4−ジフルオロ桂皮酸 エチル
エステル(19.6g)のテトラヒドロフラン(20m
l)溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した後、5時間加
熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を氷
水中に注ぎ、濃塩酸を用いて溶液のpHを2に調整した
後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:シク
ロヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製するこ
とにより、目的化合物(8.2g,79%)を無色の結
晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 317
0,3090,3028,2848,2806,268
9,2655,2603,1630 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.38(1H,s),7.25−7.32(1H,
m),7.47−7.56(1H,m),7.89−
7.99(1H,m),11.62(1H,brs)。
【0350】参考例11 3−ヒドロキシ−5−(2−トリフルオロメチルフェニ
ル)イソキサゾール (a) 2−トリフルオロメチル桂皮酸 エチルエステ
ル 2−トリフルオロメチル桂皮酸(10.1g)、濃硫酸
(1ml)及びエタノール(100ml)を参考例10
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(10.8g,95%)を無色の油状物質として
得た。 (b) α,β−ジブロモ−2−トリフルオロメチル桂
皮酸 エチルエステル 2−トリフルオロメチル桂皮酸 エチルエステル(1
0.8g)と臭素(2.3ml)を参考例10(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(17.9g,定量的)を無色の粉末として得た。 (c) 3−ヒドロキシ−5−(2−トリフルオロメチ
ルフェニル)イソキサゾール α,β−ジブロモ−2−トリフルオロメチル桂皮酸 エ
チルエステル(17.9g)、塩酸ヒドロキシルアミン
(3.8g)及び水酸化ナトリウム(9.1g)を参考
例10(c)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(7.6g,76%)を無色の結晶とし
て得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 317
6,3096,3022,2950,2836,279
6,2669,1620,1600 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.34(1H,s),7.73−7.87(3H,
m),7.92−7.95(1H,m),11.58
(1H,brs)。
【0351】参考例12 3−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)イソキサゾール (a) 4−トリフルオロメチル桂皮酸 エチルエステ
ル 4−トリフルオロメチル桂皮酸(10.2g)、濃硫酸
(1ml)及びエタノール(100ml)を参考例10
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(10.9g,95%)を無色の油状物質として
得た。 (b) α,β−ジブロモ−4−トリフルオロメチル桂
皮酸 エチルエステル 4−トリフルオロメチル桂皮酸 エチルエステル(1
0.8g)と臭素(2.4ml)を参考例10(b)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(17.9g,定量的)を無色の粉末として得た。 (c) 3−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)イソキサゾール α,β−ジブロモ−4−トリフルオロメチル桂皮酸 エ
チルエステル(17.9g)、塩酸ヒドロキシルアミン
(3.8g)及び水酸化ナトリウム(9.1g)を参考
例10(c)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物(8.3g,83%)を無色の結晶とし
て得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 315
4,3018,2987,2838,2788,267
3,2637,2607,2547,1631,161
4 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.77(1H,s),7.88(2H,d,J=8.
4Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),1
1.60(1H,brs)。
【0352】参考例13 3−ヒドロキシ−5−(4−イソプロピルフェニル)イ
ソキサゾール (a) 4−イソプロピル桂皮酸 エチルエステル 4−イソプロピル桂皮酸(5.0g)、濃硫酸(0.5
ml)及びエタノール(50ml)を参考例10(a)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(5.5g,97%)を無色の油状物質として得た。 (b) α,β−ジブロモ−4−イソプロピル桂皮酸
エチルエステル 4−イソプロピル桂皮酸 エチルエステル(5.5g)
と臭素(1.3ml)を参考例10(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(9.5g,
定量的)を無色の粉末として得た。 (c) 3−ヒドロキシ−5−(4−イソプロピルフェ
ニル)イソキサゾール α,β−ジブロモ−4−イソプロピル桂皮酸 エチルエ
ステル(9.5g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.2
g)及び水酸化ナトリウム(5.2g)を参考例10
(c)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(3.6g,71%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 301
3,2964,2934,2893,2872,279
3,2665,2631,2542,1624; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.94(1
H,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz),6.4
8(1H,s),7.39(2H,d,J=8.3H
z),7.72(2H,d,J=8.3Hz)。
【0353】参考例14 3−ヒドロキシ−5−(4−フェノキシフェニル)イソ
キサゾール (a) 4−フェノキシ桂皮酸 4−フェノキシベンズアルデヒド(10.0g)及び酢
酸カリウム(9.8g)を無水酢酸(9.5ml)に懸
濁させ、180℃で5時間加熱還流させた。反応終了
後、塩酸を用いて溶液のpHを2に調整した後、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸
エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化
合物(6.5g,54%)を無色の結晶として得た。 (b) 4−フェノキシ桂皮酸 エチルエステル 4−フェノキシ桂皮酸(4.0g)、濃硫酸(0.4m
l)及びエタノール(40ml)を参考例10(a)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(4.4g,98%)を無色の油状物質として得た。 (c) α,β−ジブロモ−4−フェノキシ桂皮酸 エ
チルエステル 4−フェノキシ桂皮酸 エチルエステル(4.4g)と
臭素(0.84ml)を参考例10(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(7.0g,
定量的)を無色の粉末として得た。 (d) 3−ヒドロキシ−5−(4−フェノキシフェニ
ル)イソキサゾール α,β−ジブロモ−4−フェノキシ桂皮酸 エチルエス
テル(7.0g)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.4
g)及び水酸化ナトリウム(3.3g)を参考例10
(c)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(3.4g,83%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
7,3013,2951,2852,2785,261
4,2557,1627 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.47(1H,s),7.07−7.25(5H,
m),7.42−7.48(2H,m),7.79−
7.83(2H,m),11.36(1H,brs)。
【0354】参考例15 3−ヒドロキシ−5−(1−ナフチル)イソキサゾール (a) 1−ナフチルアクリル酸 1−ナフトアルデヒド(30.5g)、酢酸カリウム
(38.3g)及び無水酢酸(36.9ml)を参考例
14(a)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物(22.4g,58%)を無色の粉末として
得た。 (b) 1−ナフチルアクリル酸 エチルエステル 1−ナフチルアクリル酸(9.5g)、濃硫酸(1m
l)及びエタノール(100ml)を参考例10(a)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(10.2g,94%)を無色の油状物質として得た。 (c) α,β−ジブロモ−1−ナフチルアクリル酸
エチルエステル 1−ナフチルアクリル酸 エチルエステル(10.1
g)と臭素(2.5ml)を参考例10(b)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物(17.
2g,定量的)を無色の粉末として得た。 (d) 3−ヒドロキシ−5−(1−ナフチル)イソキ
サゾール α,β−ジブロモ−1−ナフチルアクリル酸 エチルエ
ステル(6.0g)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.3
g)及び水酸化ナトリウム(7.2g)を参考例10
(c)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(2.6g,78%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 313
6,3045,3017,2790,2710,264
0,2569,1628 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.53(1H,s),7.61−7.70(3H,
m),7.84−7.87(1H,m),8.03−
8.13(2H,m),8.22−8.28(1H,
m)。
【0355】参考例16 3−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)イソ
キサゾール 3−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)イソキ
サゾール(5.0g)をジクロロメタン(50ml)に
懸濁させ、塩化アルミ(7.0g)を加え、66時間加
熱還流させた。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、6
規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:シクロヘキサン/酢酸エチル=2/1)
を用いて精製することにより、目的化合物(3.8g,
83%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 314
0,3074,1624,1588 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
6.24(1H,s),6.86(2H,d,J=8.
2Hz),7.62(2H,d,J=8.2Hz),1
0.03(1H,s),11.24(1H,brs)。
【0356】参考例17 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ
−4−イソプロピルイソキサゾール (a) 2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)イソ吉
草酸 エチルエステル 2,4−ジフルオロ塩化ベンゾイル(4.9ml)とイ
ソ吉草酸 エチルエステル(3.0ml)を参考例8
(a)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(3.65g,68%)を無色の液体として得
た。 (b) 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒ
ドロキシ−4−イソプロピルイソキサゾール 2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)イソ吉草酸 エ
チルエステル(1.7g)、塩酸ヒドロキシルアミン
(0.9g)及びナトリウムメトキシド(28%メタノ
ール溶液,7.5ml)を参考例8(b)と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物(0.59
g,39%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 308
2,3033,2980,2968,2935,291
3,2877,2836,2795,2699,263
6,2604,1660,1610 ; NMRスペクトル(DMSO−d6 )δppm :
1.28(6H,d,J=7.0Hz),2.81(1
H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),6.9
1−7.05(2H,m),7.43−7.52(1
H,m)。
【0357】参考例18 4−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−5−フェニルイ
ソキサゾール (a) 2−ベンゾイル−2−シクロプロピル酢酸 メ
チルエステル 塩化ベンゾイル(1.0ml)と2−シクロプロピル酢
酸 メチルエステル(2.0g)を参考例8(a)と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(1.05g,28%)を無色の液体として得た。 (b) 4−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−5−フ
ェニルイソキサゾール 2−ベンゾイル−2−シクロプロピル酢酸 メチルエス
テル(0.9g)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.6
g)及びナトリウムメトキシド(28%メタノール溶
液,4.0ml)を参考例8(b)と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物(0.32g,39
%)を無色の結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 308
5,3066,3012,2972,2909,285
1,2778,2716,2652,2601,164
6 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 0.7
9−0.85(2H,m),0.91−0.98(2
H,m),1.67−1.77(1H,m),7.43
−7.53(3H,m),7.86−7.90(2H,
m)。
【0358】参考例19 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−(3−ピリジ
ル)イソキサゾール (a) 2−ニコチノイルイソ吉草酸 エチルエステル ニコチン酸クロリド 塩酸塩(0.9g)とイソ吉草酸
エチルエステル(2.3ml)、ジイソプロピルアミ
ン(2.1ml)及びブチルリチウム(1.6Mヘキサ
ン溶液,9.4ml)を参考例8(a)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物(0.78g,
44%)を無色の液体として得た。 (b) 3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−5−(3
−ピリジル)イソキサゾール 2−ニコチノイルイソ吉草酸 エチルエステル(0.7
6g)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.46g)及びナ
トリウムメトキシド(28%メタノール溶液,3.1m
l)を参考例8(b)と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物(0.15g,23%)を無色の
結晶として得た。 IRスペクトル(KBr)νmax cm-1 : 306
9,3035,2970,2934,2876,280
9,2770,2709,2665,2605,257
6,2519,1511 ; NMRスペクトル(CDCl3 )δppm : 1.3
8(6H,d,J=7.0Hz),3.10(1H,q
q,J=7.0Hz,J=7.0Hz),7.45(1
H,dd,J=7.9Hz,J=4.4Hz),7.9
4(1H,d,J=7.9Hz),8.72(1H,
d,J=4.4Hz),8.88(1H,s)。
【0359】参考例20 4−クロロ−3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジル)イ
ソキサゾール 3−ヒドロキシ−5−(3−ピリジル)イソキサゾール
を参考例1(d)と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物を得た。 融点 : 220−224℃(分解) ; NMRスペクトル(DMF−d7 )δppm : 7.
60−8.20(4H,m),12.6−13.6(1
H,brs)。
【0360】試験例1 A型モノアミンオキシダーゼ阻害活性 バイオケミカル・ファーマコロジー,第12巻,143
9頁(1963年)[Biochem,Pharmacol.,12,1439(196
3). ]及びジャーナル・オブ・ニューロケミストリー,
第35巻,109頁(1980年)[J.Neurochem.,35,
109(1980).]に記載の方法に基づいて測定した。マウス
脳粗ミトコンドリア標品(30μg protein)30μl に
リン酸緩衝液(pH7.4)210μl と被検化合物
(10%DMSO−水に溶解させたもの)30μl を加
え、38℃で20分間プレインキュベーションした。そ
の後、14C−5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT、
最終濃度:100μM)を加え、38℃で20分間反応
させた。2規定の塩酸(200μl )を加えて反応を停
止させた後、14Cでラベルされた酵素反応による代謝物
を溶媒(酢酸エチル:トルエン=1:1)で抽出し、そ
14C放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、コントロールの14C放射活性を50%低下させる
化合物の濃度(IC50)を求めた。本試験を用いた結
果、例えば、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、
54、57、58、59、60、62及び67の化合物
は、IC50が28nM以下の特に優れた作用を示した。
【0361】製剤例1 ハードカプセル剤 50mgの粉末状の実施例4の化合物、128.7mgのラ
クトース、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。 製剤例2 錠剤 50mgの粉末状の実施例4の化合物、124mgのラクト
ース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200
mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すこ
とができる。
【0362】
【発明の効果】本発明のイソキサゾール誘導体(I)
は、優れたA型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有
し、且つ、毒性も弱いので、うつ病、パーキンソン病、
アルツハイマー型痴呆(アルツハイマー病に基づく認知
障害等)又は脳血管性痴呆(脳血管性痴呆に基づく認知
障害等)等の神経疾患(特にうつ病)に対する治療薬或
は予防薬(特に治療薬)として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 261/12 C07D 261/12 413/04 213 413/04 213 231 231 233 233 261 261 307 307 417/04 261 417/04 261 (72)発明者 狐塚 政雄 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 吉見 建二 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 金子 次男 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 {式中、R1 は、同一又は異なって下記置換基群より選
    択される1乃至3個の置換基を有してもよいC6 −C14
    アリール基或は1乃至3個の該置換基を有してもよい、
    窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又
    は異なって選択される1乃至2個のヘテロ原子を有する
    5員乃至6員の芳香族複素環基を示し[当該置換基の群
    は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;ハロゲン若しくは
    1 −C6 アルコキシで置換されたC1 −C6 アルキ
    ル;C1 −C6 アルコキシ;同一若しくは異なって次の
    群から選択される1乃至3個の置換基を有してもよい、
    6−C14アリール、C7 −C18アラルキル、C6 −C
    14アリールオキシ又はC7 −C18アラルキルオキシ(当
    該置換基の群は、ハロゲン、C1 −C6 アルキル又はC
    1 −C6 アルコキシである。);シアノ;ニトロ;水酸
    基;C1 −C7 アルカノイル;C1 −C7 アルカノイル
    オキシ;C2 −C7 アルコキシカルボニル;アミノ;カ
    ルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイ
    ル;ジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル及び同一又
    は異なって次の群から選択される1乃至3個の置換基を
    有してもよいモノC7 −C15アリールカルボニルアミノ
    (当該置換基の群は、ハロゲン、C1 −C6 アルキル又
    はC1 −C6 アルコキシである。)である。]、 R2 は、水素原子;ハロゲン原子;C1 −C6 アルキル
    基;ハロゲン若しくはC1 −C6 アルコキシで置換され
    たC1 −C6 アルキル基;C2 −C6 アルケニル基;C
    2 −C6 アルキニル基;C3 −C10シクロアルキル基;
    3 −C10シクロアルケニル基;C1 −C6 アルコキシ
    基;シアノ基;カルボキシ基;C1 −C7 アルカノイル
    基;C2 −C7 アルコキシカルボニル基;カルバモイル
    基;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバモイル基又はジ
    (C1 −C6 アルキル)カルバモイル基を示し、 R3 は、アミノ基、モノC1 −C6 アルキルアミノ基、
    ジ(C1 −C6 アルキル)アミノ基、モノC1 −C7
    ルカノイルアミノ基、モノC2 −C7 アルコキシカルボ
    ニルアミノ基、同一若しくは異なって次の群から選択さ
    れる1乃至3個の置換基を有してもよいモノC7 −C15
    アリールカルボニルアミノ基(当該置換基の群は、ハロ
    ゲン、C1 −C6 アルキル若しくはC1 −C6 アルコキ
    シである。)或は1個の窒素原子を含み、更に1個の窒
    素原子又は酸素原子を含んでもよい5員乃至6員の飽和
    複素環基(但し、該基は窒素原子上で結合する。)を示
    し、 Xは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 nは、2乃至6の整数を示す。}を有するイソキサゾー
    ル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とする
    A型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
  2. 【請求項2】請求項1に於て、R1 が、同一又は異なっ
    て下記置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有
    してもよいC6 −C14アリール基或は1乃至3個の該置
    換基を有してもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
    からなる群より同一又は異なって選択される1乃至2個
    のヘテロ原子を有する5員乃至6員の芳香族複素環基で
    あるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩
    を有効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
    [当該置換基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;
    ハロゲン若しくはC1−C6 アルコキシで置換されたC1
    −C6 アルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一又は異
    なって次の群から選択される1乃至3個の置換基を有し
    てもよいC6 −C14アリール(当該置換基の群は、ハロ
    ゲン、C1 −C6 アルキル及びC1 −C6 アルコキシで
    ある。);ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジ
    ル、ジフルオロベンジル、ジクロロベンジル、メチルベ
    ンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル;フェノ
    キシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキ
    シ、2,4−ジクロロフェノキシ、4−メチルフェノキ
    シ、4−メトキシフェノキシ;ベンジルオキシ、4−フ
    ルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、
    2,4−ジフルオロベンジルオキシ、2,4−ジクロロ
    ベンジルオキシ、4−メチルベンジルオキシ、2,4−
    ジメチルベンジルオキシ、4−メトキシベンジルオキ
    シ;シアノ;ニトロ;水酸基;アセトキシ;C2 −C7
    アルコキシカルボニル;アミノ;カルバモイル;モノ
    (C1 −C6 アルキル)カルバモイル;ジ(C1 −C6
    アルキル)カルバモイル;ベンゾイルアミノ、4−フル
    オロベンゾイルアミノ、4−クロロベンゾイルアミノ、
    2,4−ジクロロベンゾイルアミノ、4−トルオイルア
    ミノ及び4−アニソイルアミノである。]
  3. 【請求項3】請求項1に於て、R1 が、同一又は異なっ
    て下記置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有
    してもよいC6 −C14アリール基或は1乃至3個の該置
    換基を有してもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
    からなる群より同一又は異なって選択される1乃至2個
    のヘテロ原子を有する5員乃至6員の芳香族複素環基で
    あるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩
    を有効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
    [当該置換基の群は、ハロゲン;C1 −C6 アルキル;
    ハロゲン若しくはC1−C6 アルコキシで置換されたC1
    −C6 アルキル;C1 −C6 アルコキシ;同一又は異
    なって次の群から選択される1乃至3個の置換基を有し
    てもよいC6 −C14アリール(当該置換基の群は、ハロ
    ゲン、C1 −C6 アルキル若しくはC1−C6 アルコキ
    シである。);シアノ;C2 −C7 アルコキシカルボニ
    ル;カルバモイル;モノ(C1 −C6 アルキル)カルバ
    モイル;及びジ(C1 −C6 アルキル)カルバモイルで
    ある。]
  4. 【請求項4】請求項1に於て、R1 が、同一又は異なっ
    て下記置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有
    してもよいC6 −C14アリール基或は1乃至2個の該置
    換基を有してもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
    からなる群より同一又は異なって選択される1乃至2個
    のヘテロ原子を有する5員乃至6員の芳香族複素環基で
    あるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩
    を有効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
    [当該置換基の群は、ハロゲン、C1 −C4 アルキル、
    フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
    ル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエ
    チル、メトキシメチル、メトキシエチル、C1 −C4
    ルコキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロ
    ロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−メチルフ
    ェニル、4−メトキシフェニル、シアノ、メトキシカル
    ボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチルカ
    ルバモイル、エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカ
    ルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイルであ
    る。]
  5. 【請求項5】請求項1に於て、R1 が、同一又は異なっ
    て下記置換基群より選択される1乃至3個の置換基を有
    してもよいフェニル基或は1乃至2個の該置換基を有し
    てもよい、フリル基、チエニル基又はピリジル基である
    イソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有
    効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。[当
    該置換基の群は、ハロゲン、メチル、エチル、トリフル
    オロメチル、メトキシ、フェニル、シアノ、メトキシカ
    ルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチル
    カルバモイル及びN,N−ジメチルカルバモイルであ
    る。]
  6. 【請求項6】請求項1に於て、R1 が、同一又は異なっ
    て下記置換基群より選択される置換基を1乃至2個有し
    てもよいフェニル基或は該置換基を1個有してもよい、
    フリル基、チエニル基又はピリジル基であるイソキサゾ
    ール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とす
    るA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。[当該置換基の
    群は、弗素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチ
    ル及びメトキシである。]
  7. 【請求項7】請求項1に於て、R1 が、フェニル基、フ
    ルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジフルオロフェ
    ニル基、ジクロロフェニル基、メチルフェニル基、2−
    フリル基、3−フリル基、2−チエニル基又は3−チエ
    ニル基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容
    される塩を有効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ
    阻害薬。
  8. 【請求項8】請求項1に於て、R1 が、フェニル基、2
    −クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,4−
    ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、
    2−フリル基又は2−チエニル基であるイソキサゾール
    誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするA
    型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
  9. 【請求項9】請求項1乃至8より選択される一の請求項
    に於て、R2 が、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C6
    アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、
    トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、1−ク
    ロロエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリ
    フルオロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル
    基、C2 −C6 アルケニル基、C2 −C6 アルキニル
    基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
    シル基、2−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニ
    ル基、2−シクロヘキセニル基、3−シクロヘキセニル
    基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、カルボキシ
    基、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、
    エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバ
    モイル基、エチルカルバモイル基又はN,N−ジメチル
    カルバモイル基であるイソキサゾール誘導体又はその薬
    理上許容される塩を有効成分とするA型モノアミンオキ
    シダーゼ阻害薬。
  10. 【請求項10】請求項1乃至8より選択される一の請求
    項に於て、R2 が、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C
    6 アルキル基、C2 −C6 アルケニル基又はC2 −C6
    アルキニル基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理
    上許容される塩を有効成分とするA型モノアミンオキシ
    ダーゼ阻害薬。
  11. 【請求項11】請求項1乃至8より選択される一の請求
    項に於て、R2 が、水素原子、ハロゲン原子、C1 −C
    4 アルキル基、アリル基、イソプロペニル基、2−ブテ
    ニル基又はプロパルギル基であるイソキサゾール誘導体
    又はその薬理上許容される塩を有効成分とするA型モノ
    アミンオキシダーゼ阻害薬。
  12. 【請求項12】請求項1乃至8より選択される一の請求
    項に於て、R2 が、水素原子、塩素原子、エチル基、プ
    ロピル基、イソプロピル基、イソブチル基又はt−ブチ
    ル基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容さ
    れる塩を有効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻
    害薬。
  13. 【請求項13】請求項1乃至8より選択される一の請求
    項に於て、R2 が、水素原子又はイソプロピル基である
    イソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有
    効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
  14. 【請求項14】請求項1乃至13より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、アミノ基、モノC1 −C6 アルキ
    ルアミノ基、ジ(C1 −C6 アルキル)アミノ基或は1
    個の窒素原子を含み、更に1個の窒素原子又は酸素原子
    を含んでもよい5員乃至6員の飽和複素環基(但し、該
    基は窒素原子上で結合する。)であるイソキサゾール誘
    導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするA型
    モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
  15. 【請求項15】請求項1乃至13より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、アミノ基、メチルアミノ基、エチ
    ルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、ピペリジル基
    又はモルホリニル基であるイソキサゾール誘導体又はそ
    の薬理上許容される塩を有効成分とするA型モノアミン
    オキシダーゼ阻害薬。
  16. 【請求項16】請求項1乃至13より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、アミノ基であるイソキサゾール誘
    導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするA型
    モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
  17. 【請求項17】請求項1乃至16より選択される一の請
    求項に於て、Xが酸素原子であるイソキサゾール誘導体
    又はその薬理上許容される塩を有効成分とするA型モノ
    アミンオキシダーゼ阻害薬。
  18. 【請求項18】請求項1乃至17より選択される一の請
    求項に於て、nが2であるイソキサゾール誘導体又はそ
    の薬理上許容される塩を有効成分とするA型モノアミン
    オキシダーゼ阻害薬。
  19. 【請求項19】3−(2−アミノエトキシ)−5−フェ
    ニルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−4−クロロ−5−フェニ
    ルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−4−エチル−5−フェニ
    ルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニル−4−プロ
    ピルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロピル−5−
    フェニルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソブチル−5−フ
    ェニルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−クロロフェニ
    ル)−4−イソプロピルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
    ル)イソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェニ
    ル)−4−イソプロピルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2,4−ジクロロ
    フェニル)−4−イソプロピルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−フリル)−4
    −イソプロピルイソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−5−(2−チエニル)イ
    ソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−4−クロロ−5−(2−
    チエニル)イソキサゾール、 3−(2−アミノエトキシ)−4−イソプロピル−5−
    (2−チエニル)イソキサゾール、又は 4−アリル−3−(2−アミノエトキシ)−5−フェニ
    ルイソキサゾール或はそれらの薬理上許容される塩を有
    効成分とするA型モノアミンオキシダーゼ阻害薬。
  20. 【請求項20】請求項1乃至19より選択される一の請
    求項に記載のイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容
    される塩を有効成分とするうつ病の治療薬又は予防薬。
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