MXPA04011209A - Derivados de piridazin-3(2h)-ona como inhibidores de pde4. - Google Patents

Derivados de piridazin-3(2h)-ona como inhibidores de pde4.

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MXPA04011209A
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Abstract

Se describen nuevos derivados de piridazin-3(2H)-ona que tienen la estructura quimica de formula general (I),(ver formula I),asi como procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia como inhibidores de fosfodiesterasa 4.

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA COMO INHIBIDORES DE PDE4 Descripción de la' Invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3 ( 2H) -ona, a procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son de utilidad en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4. Las fosfodiesterasas (PDEs) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) . Hasta la fecha se han identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a PDE11) , que se diferencian en la preferencia por el substrato, la actividad catalítica, la sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y en los genes que las codifican. La familia de isoenzimas PDE4 present una alta afinidad por el AMP cíclico pero tiene una débil afinidad por el GMP .cíclico. Se ha asociado un aumento en los niveles de AMP cíclico causado por la inhibición de PDE4 con la supresión de la activación celular en una amplia gama de Ref.: 159620 células inflamatorias e inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y eosinófilos. Por otro lado, la inhibición de PDE4 reduce la liberación de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral a (TNFcc) por citoquinas. La biología de la PDE4 se describe en varias revisiones recientes, por ejemplo, M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001 , 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol . 2000 47, 127-162; o M . Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999 , 63, 1-38. A la vista de estos efectos fisiológicos, se han descrito recientemente inhibidores de PDE4 de diversas estructuras químicas para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y para otros estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de alivio mediante la inhibición de PDE4. Véanse, por ejemplo, los documentos, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, O 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999 , 8, 1301-1325. Los autores de la presente invención han descubierto ahora que una nueva serie de derivados de piridazin-3 (2H) -ona son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 y, por tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, en particular, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino irritable . Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa: - un átomo de hidrógeno; un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo ; - un grupo alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1,2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; - o un grupo de fórmula <CH2)n-R6 en la que n es un número entero que varía de 0 a 4 y R6 representa : - un grupo cicloalquilo ; - un grupo arilo, que está opcionalmente sustituido con uno. o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi , alcoxi, alquilenodioxi , alquiltio, amíno, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi ; - o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo ; R2 representa un sustituyente seleccionado de R1 y un grupo alquilo, que está sustituido con un grupo hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo. cada uno de R3 y R5 representa, independientemente, un grupo arilo monocíclico o bicíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: - átomos de halógeno,- - grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di -alquilcarbamoílo; - y grupos fenilo, hidroxi, alquilenodioxi , alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, alquilsulfinilo , amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di -alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N' ,?' -dialquilureido, alquilsulfamido , aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi ; R4 representa : - un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino; - un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di -alquilcarbamoílo; - o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 en la que n y R6 son como se han definido antes. con la condición de que, cuando R2 es H y R3 y R5 son fenilo no sustituido, R1 no es metilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En J. Pharm. Sci. 1991 , 80, 341-348 y J. Med. Chem. 1999 , 42, 1894-1900 se han descrito ciertos derivados de piridazin-3 (2H) -ona de estructura similar, que no entran dentro del alcance de la presente invención. Otros objetos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos,- composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE , y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora por inhibición de la PDE4 comprendiendo dichos métodos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento. De conformidad con la presente descripción, un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, y es, de forma típica, un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que dicho grupo alquilo esté representado por un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 , 2 -dimetilpropilo, n-hexilo o 1-etilbutilo . De conformidad con la presente descripción, un grupo o porción alquileno es un porción alquilo divalente que tiene típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno Ci-C6 incluyen los grupos metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Cuando está presente un grupo alquileno o alquilenodioxi como sustituyente en otro grupo, se considerará como un único sustituyente, en lugar de un grupo formado por dos sustituyentes . De conformidad con la presente descripción, las cadenas alquilo presentes en los grupos alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, monoalquilcarbamoílo , dialquilcarbamoílo , alquilenodioxi, alquilsulfinilo , monoalquilaminosulfonilo , dialquilaminosulfonilo, alquilsulfamido, ' -alquilureido y N ' , N' -dialquilureido son, de forma típica, cadenas alquilo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono . De conformidad con la presente descripción, un grupo o porción acilo tiene típicamente de 2 a, 7 átomos de carbono. Así, es típicamente un grupo de fórmula -COR en la que R es un grupo de cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, es un grupo de fórmula -COR en la que R es un grupo alquilo Ci-C6. De conformidad con la presente descripción, un grupo o porción cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 6 átomos de carbono^. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Con preferencia, es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un grupo o porción cicloalquilo tiene 2 o más sustituyentes , los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo cicloalquiloxi es típicamente un gupo cicloaquilo unido a un átomo de oxígeno. De conformidad con la presente descripción, un grupo o porción arilo es un grupo o porción arilo C6-Ci0, que puede ser monocíclico o bicíclico, tal como fenilo o naftilo. Cuando un grupo o porción arilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo ariloxi es típicamente un gupo arilo unido a un átomo de oxígeno. De conformidad con la presente descripción, un anillo de 3 a 7 miembros comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre es típicamente un grupo o porción heteroarilo o heterociclilo. Un grupo o porción heteroarilo es típicamente un anillo aromático de 3 a 7 miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Los ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo , tiazolilo, tiadiazolilo, tienilp, pirazolidinilo, pirrolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, tienilo, pirazinilo y pirimidinilo. Cuando un grupo o porción heteroarilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Un grupo heterociclilo es típicamente un anillo carbocíclico C3-C7 saturado o no saturado no aromático en el que uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen los grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 3-aza-tetrahidrofuranoílo, imidazolidinilo y pirrolidinilo . Cuando un grupo heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos . De conformidad con la presente descripción, un átomo de halógeno es típicamente un átomo de cloro, flúor o bromo. De conformidad con la presente descripción, algunos de los átomos, grupos, porciones, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, porciones, cadenas o ciclos pueden estar sustituidos o no con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes , estando los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, porciones, cadenas o ciclos sustituidos reemplazados por átomos, grupos, porciones, cadenas o ciclos químicamente aceptables . Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma enantioméricamente o diastereoisomericamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros . De conformidad con la presente descripción, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico o nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, los ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico , bencenosulfónico o p-toluenosulfónico . Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquil-aminas, aralquil-aminas y aminas heterocíclicas . en los que R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C^-C^ lineal o ramificado, que está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno y/o 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6/ en la que n es un número entero de 0 a 4 y Rs es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente un anillo de piridina. Más preferiblemente, R1 es un grupo alquilo Ci-C lineal o ramificado no sustituido, o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6, en la que n es 0 ó 1 y R6 es ciclopropilo, fenilo o piridilo. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo; carbamoílo; un grupo alquilo Ci-C4 lineal, que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi ; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6; en la que n es 0 y R6 es un anillo de fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, acilo, alcoxi, alquiltio y alcoxicarbonilo. Más preferiblemente, R2 es un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal no sustituido o un anillo de fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, acilo, alcoxi, alquiltio y alcoxicarbonilo.
Tarabién se prefieren los compuestos en los que R3 es un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, ciano, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, aminosulfonilo, carbamoílo, trifluorometoxi , alquilenodioxi , alquilo y alquileno, estando dichos grupos alquilo y alquileno opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno o con un grupo seleccionado de hidroxi, oxo, fenilo, amino e hidroxicarbonilo. En las modalidades preferidas de la invención, R4 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno; hidroxi; alcoxi; amino; monoalquilamino ; dialquilamino; un grupo alquilo Ci-C3 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6/ en la que n es 0, 1 ó 2 y R6 es un grupo fenilo. Lo más preferible, R4 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, metoxi, alquilo Ci-C5 lineal o ramificado no sustituido y fenilo. En otra modalidad preferida, R5 es un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, ?',?'-dialquilureido y un grupo alquilo Ci-C3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R5 es un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, alquilsulfinilo y nitro. Compuestos individuales particulares de la invención incluyen : 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5 -difluorofenil ) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-diclorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -nitrofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (4 -metilfenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-metilfenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metoxifenil ) amino] -6-fenilpiri-, dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- ( 1 -naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- { [4- (metiltio) fenil] amino} -6-fenil-piridazin- 3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ ( -acetilfenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiri dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- { [4- (dime ilamino) fenil] amino} -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil -2 -etil- - (2-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2 -clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- ( [3- (trifluorometoxi) -fenil] amino) iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- ( [2- (trifluorometil) -fenil] amino) iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 , 5 -dimetoxifenil ) amino] -6-fenil piridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil -2 -etil-4 - t (2 -fluoro-3 -metoxifenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil -4- [ (2 , 3 -diclorofenil ) amino] -2 -etil- 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil -4- [ (5 -cloro- 2 -metoxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (5 - fluoro-2 -metoxifenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- ( {5 -Acetil -2 -etil -6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo-2 ,3-dihidropiridazin-4 -il }amino) enzoato de metilo 5 -Acetil -2 -etil -4- [ (3 - fluorofenil ) amino] -6- [4- (metiltio) fenil] piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- ( {5-acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo 2 , 3-dihidropiridazin-4-il}amino) benzoico 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -4- (1-naftil-amino) iridazin-3 (2H) -ona 5-Butiril-2-etil-4- [ (3 -fluorofenil ) amino] - 6- [4-(metiltio) fenil ] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- (2-etilbutanoil) -4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-[4- (metiltio) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- (2-etilbutanoil) -6- [4- (metiltio) fenil] -4-(naft-l-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 4- ( { 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil ) fenil] -3-oxo-2 , 3 -dihidropiridazin-4-il }amino) benzoato de metilo 5-Acetil-2 -etil -4- [ (3 - fluorofenil) amino] -6- [4- (metilsulfinil) fenil] iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- [4- (metilsulfinil ) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metilfenil ) amino] -6- [4- (metilsulfinil) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- (1-naftil amino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (3-nitro fenil ) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (2-metoxifenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (3-metoxifenil ) amino] iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] -2-etil-4 [ (3 -fluorofenil ) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] -2-etil-4 (1-naf ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-metil-4- (1 -naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5 -difluorofenil ) amino] -2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3 - fluorofenil ) amino] -6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil ) -4- ( 1 -naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (3 -fluorofenil ) amino] 6-fenilpiridazin-3 (2fí) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2- (ciclopropilmetil) -6-fenilpiridazin-3 (2fí) -ona 5-Acetil-4- (1-naftilamino) -6-fenil-2 -piridin-4 -ilmetil piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 - fluorofenil ) mino] -6-fenil-2-piridin-4-ilmetilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -metilfenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 {2H) -ona Ácido 4 - [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro piridazin-4 -il ) amino] benzoico Ácido 2 - [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro iridazin-4 - il ) mino] benzoico 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) mino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -bromofenil) amino] -2 -etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Ace il-4 - [(3,4 -dimetoxifenil) amino] -2 -etil-6-fenil -piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2 -etil-4 - { [4 - (hidroximetil) fenil] amino} - 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- (1,1' -bifenil- -ilamino) -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4-{ [3- (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] amino} -2 etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil- - [ -metil -N- fenilamino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (4 -metoxifenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (4-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 ( 2 H) -ona 5-Acetil-4- [ (4 -bromofenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-{ [3- (trifluorometil ) fenil] -amino}piridazin-3 { 2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-cloro-4-metoxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -hidroxifenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-piridazin-4-il) amino] benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ester etílico del ácido 4- (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4-ilamino) -benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (4-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 2- [ (5-acetil-2 -etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] -4-fluorobenzoico 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Ácido 4- [ (5-acetil-2 -etil -3 -???-6-fenil-2 , 3 dihidropiridazin-4-il) amino] -2 -hidroxibenzoico 5 -Acetil-2 -etil -4- [ (3-hidroxi-4-metoxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , -dihidropiridazin 4 - il ) mino] benzamida 5 -Acetil-2 -etil -4- { [3- (metiltio) fenil] amino} -6 -fenilpiridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -metoxifenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -acetilfenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido {4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidro piridazin-4 - il ) amino] fenil }acético 5-Acetil-4- [4- ( terc-butilfenil ) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2tf) -ona 4- [ (5 -Acetil-2 -etil -3 -???-6-fenil-2 , 3 -dihidropiridazin-4 - il ) amino] bencenosulfonamida Ácido 4- {4 - [ (5 -acetil-2 -etil -3 -oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro piridazin- -il ) amino] fenil } -4 -oxobutanoico 3 - [ (5 -Acetil-2 -etil -3 -oxo- 6- fenil -2 , 3 -dihidropiridazin 4-il) amino] -N-butilbencenosulfonamida 5 -Acetil-2 -etil -4- [ ( 1 -oxo- 2, 3-dihidro- lH-inden-5-il) -amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona N- {4- [ (5-Acetil-2-etil-3 -oxo-6 -fenil -2 , 3 -dihidropiri -dazin-4-il) amino] fenil Jacetamida Ácido 4- [5-acetil-6 - (3 -clorofenil ) -2 -etil -3 -oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4 -ilamino] benzoico 5-Acetil-6- (3 -clorofenil) -4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etilpiridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-4- [ (3-fluorofenil) -amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (4-fluoro-fenil ) iridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluoro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- (3-fluoro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluorofenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-nitro-fenil) piridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 - fluorofenil ) amino] -6- (3-nitro-fenil ) piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4-{ [5-acetil-2-etil-6- (3 -nitrofenil ) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4 -il] amino}benzoico 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-etil-6- (3-nitro-fenil) iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (naftalen-l-ilamino) -6- (3-nitrofenil) iridazin-3 (2H) -ona 5-Butiril-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino]. -6-fenil -2 -propilpiri-dazin-3 [2H) -ona 5-Acetil-2-butil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2 -butil- 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [N- (3 , 5-diclorofenil) -N- (3 -fluorofenil ) -amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis (3 -fluorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-4- [bis (3-clorofenil) amino] -2 -etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [bis (3 -metilsulfanilfenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2Jí) -ona 5-Acetil-4 - [bis (3 -acetilfenil) amino] - 2 -etil- 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis- (3 , 5-diclorofenil) amino] -2-etil-6-fenil -2H-piridazin-3 -ona 4- {N- (5-Acetil-2-etil-6 - (4 -metilsulfinilfenil) -3-oxo-2 , 3 -dihidropiridazin-4 -il) -N- [4- (metoxicarbonil) fenil] -amino} benzoato de metilo 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil ) -4- [ (3 , 5-difluorofenil) -amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2-metil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4 -il) amino] benzoico 5-Acetil-4- [ (3 , 5-diclorofenil) amino] -2, 6-difenilpiri -dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- ( 1 -naftilamino) -2 , 6 -difenilpiridazin- 3 (2H) -ona 5-Acetilr4- [(3, 5-difluorofenil ) amino] -2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Benzoil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2-etil-6-metilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5- [ (3 -Clorofenil ) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4 -carbaldehído 5- [ (3 -Clorofenil ) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4 -carboxilato de metilo 5-Acetil-2-ciclobutil-4- [ (3 , 5-diclorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) (2-hidroxietil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- t (3-Clorofenil) amino] -5- [ (dimetilamino) acetil] -2-etil- 6- fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 4-{ [2-etil-5- (metoxiacetil ) -6-fenil-3-oxo-2 , 3 dihidropiridazin- 4 -il] amino} benzoico 5- [ (3-Cianofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4 -carboxamida Ácido 5- [ (3-cianofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6 dihidropiridazina-4 -carboxilico Ácido 3- {4-acetil-5- [ (3 , 5-difluorofenil ) amino] -1-etil 6-oxo-l , 6 -dihidropiridazin- 3 -il }benzoico 3- {4 -Acetil -5 - [ (3 , 5 -difluorofenil ) amino] - 1-etil -6 -oxo-1 , 6 -dihidropiridazin-3 -il }benzonitrilo N- (3- {4-Acetil-5- [ (3, 5-difluorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-1 , 6 -dihidropiridazin-3 -il } fenil ) urea 5-Acetil-4- t (3-clorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2tf-Bencil-5- [ (3-clorofenil) amino] - 1-etil -6 -???-3-fenil-1 , 6 -dihidropiridazin-4 -carboxamida 4- [ (3 -Clorofenil) amino] -2-etil-5- (fenoxiacetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona De especial interés son: 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 - fluorofenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil -2 -etil -4 - (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona Ácido 4- ( {5-acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo- 2 , 3-dihidropiridazin-4-il }amino) benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metilfenil ) amino] -6- [4- (metilsul-finil) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4 -raetoxifenil] -2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] piridazin-3 [2H] -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -2-metil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (3 -fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2- (ciclopropilmetil) - 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] benzoico 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2 -etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Ácido 4- [5-acetil-6- (3 -clorofenil ) -2-etil-3-oxo-2, 3-dihidropiridazin-4-ilamino] benzoico 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-4- [ (3 -fluorofenil) -amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- (3-fluoro-fenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluoro-fenil ) iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (naf alen-l-ilamino) -6- (3-nitro-fenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil ) -4- [ (3, 5-difluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona procedimientos para preparar los nuevos derivados de piridazin-3 (2H) -ona de fórmula (I) . Estos compuestos se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos descritos más adelante. Cuando R2 es H, los compuestos de fórmula (I) se obtienen por reacción del derivado de 4 -aminopiridazin-3 (2H) -ona correspondiente (II) en la que son como se han definido anteriormente, y el ácido borónico (Illa) correspondiente R3-B(OH)2 (Illa) en la que R3 es como se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico y una base orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de - 20° C a la temperatura de ebullición del disolvente. Cuando R2 es arilo o arilo sustituido, los compuestos de fórmula (I) se obtienen mediante la reacción del derivado de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona (IV) correspondiente: (IV) en la que R1, R3, R4 y R5 son como se se han definido anteriormente, y el ácido borónico (Illb) correspondiente R2-B(OH)2 (IHb) en la que R2 es un grupo arilo o arilo sustituido. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre como acetato cúprico y una base orgánica, preferiblemente una base de amina como trietilamina, en un disolvente inerte como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20 °C a la temperatura de ebullición del disolvente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante la reacción del derivado de 4-nitropiridazin-3 (2H) -ona (V) correspondiente: (V) en la que R1, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y la amina (VI) correspondiente (V!) en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, G. Ciciani et al. Fármaco 1991, 46, 873. Cuando R4 es alcoxi, ariloxi o mono- o dialquilamino, los compuestos de formula (I) pueden obtenerse mediante reacción del correspondiente derivado 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona (XVII) : (XVII) en la que R1, R3 y R5 son como se han definido anteriormente y el correspondiente alcohol o amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de 0-7- (azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris- (dimetilamino) fosfonio (BOP) en un disolvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o etildiisopropilamina cuando sea necesario, a una temperatura de -20°C al punto de ebullición del disolvente . Cuando R4 es alcoxi, los compuestos de formula (I) pueden obtenerse también a partir del correspondiente derivado 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona (XVII) y el correspondiente agente de alquilación en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente orgánico tal como 2V,W-dimetilformamida o acetona a una temperatura de -20°C al punto de ebullición del disolvente .
Los derivados de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona de formula general (II) se pueden preparar por hidrogenación isoxazolo [ 3 , 4-d] piridazin-7 ( 6H) -ona de fórmula (VII) (Vil) en la que R1, R4 y R5 son como se han definido anteriormente. La hidrogenación se puede llevar a cabo usando por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación de transferencia usando un donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, tal como formiato amónico o hidrazina por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como alternativa, cuando R1 no es H, los derivados de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (VIII) (VIII) en la que R4 y R5 son como se han definido anteriormente, con un agente de alquilación de fórmula (IX) Rx-X (IX) en la que R1 es como se ha definido anteriormente y X es un grupo eliminable como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 65. Los derivados de 4-nitropiridazin-3 (2Jí) -ona de fórmula (V) se pueden preparar por oxidación de una isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7 ( 6H) -ona de fórmula (VII) en la que R1, R4 y R5 son como se han definido anteriormente. La oxidación se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, nitrato cérico amónico en condiciones ácidas por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989, 213. Cuando R1 no es H, las isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7 (6H) -onas de fórmula (VII) se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula general (X) (X) en la que R4 y RD son como se han definido anteriormente, con un agente de alquilación de fórmula (IX) Rx-X (IX) en la que R1 es como se ha definido anteriormente y X es un grupo eliminable como un átomo de cloro o de bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53.
Los derivados de 4-aminopiridazin-3 (2ff) -ona de formula general (II) pueden obtenerse como alternativa mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) (XVIII) en la que R1 y R5 son como se han definido anteriormente, con un aldehido o una cetona, mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo G. Ciciani et al. II Fármaco 1991, 46, 873. El derivado vinilo sustituido resultante se reduce después utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón en un disolvente tal como methanol, etanol o acetato de etilo, proporcionando la correspondiente 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona (II) . Las isoxazolo [ 3 , 4-d] piridazin-7 ( 6H) -onas de formula (VII) pueden obtenerse a partir de una 3-(bromometil) isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 ( 6H) -ona de fórmula (XIX) (XIX) mediante reacción con un nucleófilo tal como un alcóxido, una amina o un tiol mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo F. Montesano et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 925. Los derivados de 4 -aminopiridazin-3 (2H) -ona de formula general (XVII) pueden prepararse mediante hidrogenación de una isoxazolo [ 3 , 4-d] piridazin-3 , 7-diona de fórmula (XX) en la que R1 y R5 son como se han definido anteriormente. La hidrogenación puede realizarse utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. Como alternativa, la reacción puede realizarse mediante hidrogenación de transferencia utilizando un donante de hidrógeno orgánico y un agente de transferencia, tal como formiato de amonio o hidrazina, mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173. La isoxazolo [3, -d] piridazin-3, 7-diona de formula (XX) puede obtenerse mediante reacción de la correspondiente isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7 ( 6H) -ona de fórmula (XXI) (XXI) en la que R1 y R5 son como se han definido anteriormente, y el correspondiente ácido borónico (Illa) R3-B(OH)2 (Illa) en la que R3 es como se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como acetato cúprico y una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de. -20° C al punto de ebullición del disolvente.
Como alternativa, las isoxazolo [ 3, -d] piridazin- ( 6H) -onas de fórmulas (VII) y (XXI) también se pueden obtener por la reacción de un compuesto de fórmula general (XI) (XI) en la que y son como se han definido anteriormente y R7 es un sustituyente alquilo, con una hidrazina de fórmula general (XII) R1-MHNH2 (XII ) en la que R1 es como se ha definido anteriormente, por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965 , 95, 1478. Los derivados de isoxazol de fórmula (XI) se pueden obtener por reacción de un compuesto 1 , 3-dicarbonílico de fórmula general (XIII) (XIJJ) en la que R4 y R5 son como se han definido anteriormente, y un compuesto de fórmula (XIV) . < IV> en la que R7 es como se ha definido anteriormente, por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965 , 95, 1478. Los compuestos dicarbonilicos de fórmula (XIII) se pueden obtener por reacción de una metilcetona de fórmula (XV) (XV), en la que R5 es como se ha definido anteriormente, éster de fórmula (XVI) R4C02R8 (XVI) en la que R8 es alquilo y R4 es como se ha definido anteriormente, por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, V. V. Popic et al., Synthesis 1991, 195. Cuando los grupos R1 a R5 definidos son susceptibles de reacción química en las condiciones de los procedimientos descritos antes o son incompatibles con dichos procedimientos, se pueden usar grupos protectores convencionales conforme a la práctica habitual, véase por ejemplo T. W. Greene and P. G. M. uts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John iley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección constituya la última etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención representadas por la formula (I) pueden ser sales de adición de ácidos o sales de adición de álcalis. Ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, difosfato y sales de adición de ácidos orgánicos como por ejemplo, acetato, benzoato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, ascorbato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato . Ejemplos de las sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas como por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio y sales de álcalis orgánicos como por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N, itf-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) anteriormente descrita pueden incluir enantiomeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros . También están dentro del alcance de la presente invención los isómeros individuales y las mezclas de los isómeros. Procedimiento de ensayo de PDE4 Los compuestos a ensayar se resuspendieron en DMSO en una concentración madre de 1 mM. Los compuestos se ensayaron en diferentes concentraciones que variaron de 10 µ? a 10 pM para calcular una CI5o. Estas diluciones se realizaron en placas de 96 pocilios. En algunos casos, las placas que contenían compuestos diluidos se congelaron antes de ensayarse. En estos caso, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos. Se vertieron diez microlitros de los compuestos diluidos en una placa de ensayo de "baja unión". Se añadieron a cada pocilio ochenta microlitros de mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM pH 7.5, MgCl2 8.3 mM, EGTA 1.7 mM y [3H] -cAMP 15 n . La reacción se inició añadiendo diez microlitros de una solución que contenía PDE4. La placa se incubó a continuación con agitación durante una hora a temperatura ambiente. Después de incubar, la reacción se interrumpió con 50 microlitros de perlas de SPA, y se dejó incubar la reacción durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radiactividad usando instrumental convencional . La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 mi de H20 a 10 mi tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM pH 7.5, MgCl2 83 mM, EGTA 7 mM) y 40 microlitros de [3H] -cAMP 1 µa/µ?,. La solución de perlas de SPA se preparó añadiendo 500 mg a 28 mi de agua para una concentración final de 20 mg/ml de perlas y sulfato de cinc 18 mM.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 5 15 25 Los resultados de la tabla 1 muestran que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Los derivados de piridazin- (2H) -ona preferidos de la invención poseen un valor de CI5o para la inhibición de PDE4 (determinado como se define antes) inferior a 100 nM, preferiblemente inferior a 50 nM y, más preferiblemente, inferior a 20 nM. Los compuestos también pueden bloquear la producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, TNFa. Asi, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas , asi como en otras enfermedades y trastornos en los que se sabe que es beneficiosa una inhibición selectiva de PDE4 y el bloqueo de las citoquinas proinflamatorias . Estos estados de enfermedad incluyen (véanse, por ejemplo, los documentos US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325) asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , trastornos de la formación de hueso, glomerulonefritis , esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia gravis, diabetes insípida, rechazo de injertos, trastornos gastrointestinales como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y enfermedades de la piel como dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. Los compuestos se pueden usar también como mej oradores de la función cerebrovascular, así como en el tratamiento de otros trastornos del SNC como la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la depresión y como agentes nootropicos. Los inhibidores de PDE4 de la invención también son beneficiosos cuando se administran combinados con otros fármacos como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de las células T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción en la dosificación de los otros fármacos, evitando así la aparición de efectos secundarios indeseados asociados con los esteroides y los inmunosupresores . Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriores) , los compuestos de la invención pueden usarse también para bloquear los efectos ulcerógenos inducidos por una serie de agentes etiológicos como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos), estrés, amoníaco, etanol y ácidos concentrados. Se pueden usar solos o combinados con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y reflujo gastroesofágico . Los compuestos se pueden usar también en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce daño a las células o tejidos a causa de estados como la anóxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardíaco después de una oclusión de las arterias coronarias o la prolongación de la viabilidad celular y de los tejidos cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones ¦ destinadas a almacenar órganos trasplantados o fluidos como la sangre o esperma. Los compuestos son también beneficiosos para reparar tejidos y en la cicatrización de heridas. Por consiguiente, otra modalidad de la invención es el uso de los derivados de piridazin-3 (2H) -ona de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de alivio por la inhibición de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) , así como un procedimiento para tratar a un sujeto afectado por un estado patológico o enfermedad susceptible de alivio por la inhibición de PDE4 , que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) . La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de piridazin-3 (2H) -ona de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 99% en peso, preferiblemente de 0.01% a 90% en peso, de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a realizar dilución adicional antes de la aplicación. Con preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal , rectal, percutánea o inyectable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto anterior, o con las sales de dicho compuesto, formando las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes finales usados dependerán, inter alia, del procedimiento deseado para administrar las composiciones. Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de administración retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, inhaladores de polvo seco o preparaciones líquidas tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que sean compatibles con el ingrediente activo, si se desea, junto con agentes colorantes o aromatizantes. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales . La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble o de otro derivado del compuesto activo combinado con, por ejemplo, sacarosa para formar- un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con agua, junto con un agente de suspensión y un agente aromatizante . Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden o no estar liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos o en otros fluidos para inyección parenteral apropiados. Las composiciones para administración tópica pueden adoptar la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica . Las dosis eficaces varían normalmente en el intervalo de 10 a 600 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos por día. La presente invención se ilustrará con más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se presentan únicamente a modo de ilustración y no se considerará que limitan la invención. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de protón (RMN de 1H) se registraron en un espectrómetro Varían Gemini 300. Los Espectros de Masa de Baja Resolución (LRMS) (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización ESI. Los puntos de fusión se registraron usando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 dotado de una columna Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mM) . La fase móvil fue ácido fórmico (0.4 mi), amoníaco (0.1 mi), metanol (500 mi) y acetonitrilo (500 mi) (B) y ácido fórmico (0.46 mi), amoníaco (0.115 mi) y agua (1000 mi) (A): inicialmente desde 0% a 95% de B en 20 minutos y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de equilibrado, entre dos inyecciones fue de 5 minutos. El caudal fue de 0.4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 microlitros. Se registraron cromatogramas de ordenación de diodos a 210 nM. EJEMPLOS DE PREPARACIÓN PREPARACIÓN 1 1- [3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] butano-1, 3 -diona Se añadieron de forma secuencial a una suspensión agitada de hidruro sódico al 60% (200 mg, 5 mmol) y acetato de etilo (0.49 mi, 5 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) una solución de 1- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] etanona (solicitud de patente europea EP470805) (590 mg, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) , dos gotas de etanol y una solución de dibenzo-18-corona (15 mg, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 horas, se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y finalmente se inactivo con solución acuosa al 10% de ácido sulfúrico (5 mi) . La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se lavó con solución saturada de cloruro amónico, se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (Si02, hexano- acetato de etilo 4:1), proporcionando el compuesto del epígrafe (610 mg, rendimiento del 86%) como un aceite amarillo pálido. 8(CDC13) : 1.62 (m, 2H) , 1.85 (m, 6H) , 2.16 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.82 (m, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.42 (m, 2H) . PREPARACIÓN 2 5-Metil-4- [4- (metiltio) benzoil] isoxazol -3 -carboxilato de etilo. Se añadió en varias porciones 1- [4- (metiltio) fenil] butano-1,3-diona (Goerlitz, G. , Hartmann, H. Heteroat. Chem. , 1997, 8, 147-55) (11,2 g, 54 mmol) a una solución enfriada en hielo de etóxido sódico (3,2 g, 59 mmol) en etanol absoluto (125 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de cloro (hidroxiimino) acetato de etilo (9.0 g, 59 mol) en etanol absoluto (25 mi) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se acidificó con ácido acético hasta pH 5-6 y se concentró. El residuo así obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (13,0 g, rendimiento del 70%) como un sólido amarillo. 5(CDC13) : 1.02 (t, 3H) , 2.56 (s, 6H) , 4.07 (q, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) . PREPARACIÓN 3 4- [3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxibenzoil] -5-metilisoxazol-3 -carboxilato de etilo Se obtuvo como un sólido amarillo (91%) a partir de 1- [3- (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] butano-1 , 3-diona (Preparación 1) y cloro (hidroxiimino) acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 2. 5(CDC13) : 1.02 (t, 3H),1.61 (m, 4H) , 1.85 (ra, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.07 (q, 2H) , 4.82 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) . PREPARACIÓN 4 4- (4-Fluorobenzoil) -5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo Se obtuvo (95%) a partir de 1 - (4 - fluorofenil ) butano-1, 3-diona (Joshi, K.C.; Pathak, V.N. ; Garg, U. J. Indian Che . Soc. 1983, 60, 1074-1076) y cloro (hidroxiimino) acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 2. 5(CDC13) : 1.1 (t, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 4.20 (q, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.80 (m, 2H) . PREPARACIÓN 5 4- (3 -Fluorobenzoil) -5-metilisoxazol-3-carboxilato de etilo Se obtuvo (79%) a partir de 1- (3-fluorofenil) butano-1,3-diona (Joshi, K.C.; Pathak, V.N. ; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076) y cloro (hidroxiimino) acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 2. 6(CDC13) : 1.10 (t, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H) , 7.30 (m, 4H) . PREPARACIÓN 6 4-Benzoil-5-propilisoxazol-3-carboxilato de etilo Se obtuvo (70%) a partir de 1-fenilhexano-1 , 3 -diona (Levine et al. J". Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 1510) y cloro (hidroxiimino) acetato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 2. 5(CDCl3) : 1.00 (t, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 4.10 (q, 2H) , 7.50 (m, 5H) . PREPARACIÓN 7 3-Metil-4- [4- (metiltio) fenil] isoxazolo [3 , 4-d] iridazin-7 (6H) -ona Se añadió, gota a gota hidrazina monohidratada (1,70 g, 35 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 (7,11 g, 23 mmol) en etanol seco (500 mi) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Después de enfriar con un baño de hielo, se formó un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (3.31 g, rendimiento del 53%) como un sólido amarillo. 5(CDCl3) : 2.57 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 7.25 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 11.35 (s ancho, 1H) . PREPARACIÓN 8 4- [3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -3-metilisoxa-zolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6ff) -ona Se obtuvo como un sólido amarillo (93%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 7. 8(CDCl3) : 1.61-2.01 (m, 8H) , 2.56 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.83 (m, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 9.62 (s ancho, 1H) . PREPARACIÓN 9 4- (4-Fluorofenil) -3-metilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -ona Se obtuvo (87%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4, usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 7. 6(CDCl3) : 2.55 (s, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) . PREPARACIÓN 10 4- (3 -Fl orofenil) -3-metilisoxazolo [3 , 4 -d] iridazin-7 (6H) -ona. Se obtuvo (81%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 , usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 7. 5(CDC13) : 2.60 (s, 3H) , 7.3 (m, 4H) , 9.90 (s, 1H) . PREPARACIÓN 11 4-Fenil-3-propilisoxazolo [3,4-d]piridazin-7 (6H) -ona Se obtuvo (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6, usando el procedimiento experimental descrito en la Preparación 7. 5(CDC13) : 0.90 (t, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 7.50 (m, 5H) , 10.0 (s, 1H) . PREPARACIÓN 12 6 -Etil-3 -metil -4 - [4- (metiltio) fenil] isoxazolo [3,4-d] piridazin-7 (6ff) -ona Se añadió carbonato de cesio (17.2 g, 53 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 (2.4 g, 8.8 mmol) en dimetilformamida seca (30 mi) y la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió bromuro de etilo (4.6 mi, 62 mmol), gota a gota, y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego a 50°C durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo así obtenido se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe (1.44 g, rendimiento del 54%) como un sólido amarillo. 6(CDC13) : 1.38 (t, . 3H)., 2.57. (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 4.23 (q, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) . PREPARACIÓN 13 6-Etil-4- [4- (metiltio) fenil] -3 -propilisoxazolo [3,4-d] piridazin-7 (6if) -ona Se añadió una solución de hidróxido sódico (0.43 g, 10.8 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) a una solución agitada del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 (1.5 g, 5.4 mmol) en dimetilformamida seca (10 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió bromuro, de etilo (1.21 mi, 16.2 mmol) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió sobre diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se eliminó el disolvente proporcionando un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, hexano-éter etílico, 4:1), proporcionando el compuesto del epígrafe (0.20 g, rendimiento del 12%) . 6(CDC13) : 0.82 (t, 3H) , 1.39 (t, 3H) , 1.68(m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.82 (t, 2H) , 4.23 (q, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H) .
PREPARACIÓN 14 6-Etil-3- (1-etilpropil) -4- [4-(metiltio) fenil] isoxazolo [3 , 4 -d] piridazin- 7 (6íf) -ona Se obtuvo como un subproducto (7%) en la Preparación 13. 6(CDC13): 0.62 (t, 6H) , 1.39 (t, 3H) , 1.75 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) ( 2.78 (m, 1H) , 4.24 (q, 2H) , 7.38 (m, 4H) . PREPARACIÓN 15 6-Etil-3-metil-4- [4- (metilsulfinil) fenil] isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7 (6H) -ona. Se añadió gota a gota una solución de peryodato de sodio (0.71 g, 3.35 mmol) en agua (8 mi) a una solución agitada enfriada en hielo del compuesto del epígrafe de la Preparación 12 (1.0 g, 3,32 mmol) en metanol (8 mi) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó y la suspensión resultante se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se eliminó el disolvente proporcionando el producto del epígrafe (0.70 g, 66%) como un sólido amarillo pálido. 5(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.81 (a, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) .
PREPARACIÓN 16 4- [3- (Ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -6-etil-3-metilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -ona Se obtuvo (38%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 12. 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.91 (m, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 7.03 (m, 3H) . PREPARACIÓN 17 6-Etil-4- (4-fluorofenil) -3-metilisoxazolo [3,4-d] piridazin-7 (6H) -ona Se añadió bromuro de etilo (0.44 g, 4.0 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 (0.49 g, 2.0 mmol) y carbonato potásico anhidro (0.55 g, 4.0 mmol) en dimetilformamida seca (5.3 mi) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 40 minutos. A continuación se añadió hielo-agua (30 mi) y el precipitado resultante se recogió por filtración proporcionando el compuesto del epígrafe (0.47 g, 86%) como un sólido amarillo. 5(CDC13) : 1.40 (t, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 4.23 (q, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) .
PREPARACIÓN 18 6-Etil-4- (3-fluorofenil) -3-metilisoxazolo [3,4-d] piridazin-7 (6H) -ona Se obtuvo (84%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. 6(CDC13) : 1.40 (t, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.50 (m, 1H) . PREPARACIÓN 19 6-Etil-4 -fenil-3 -propilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6JT) -ona Se obtuvo (90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. 6(CDC13) : 0.90 (t, 3H) , 1.50 (t, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 7.50 (s, 5H) . PREPARACIÓN 20 6- (Ciclopropilmetil) -3-metil-4-fenilisoxazolo [3,4-d] iridazin-7 (6H) -ona Se obtuvo como un sólido pardo claro (70%) a partir de 3 -metil -4 -fenilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 [6H) -ona (Renzi , G. ; Pinzauti, S., II Fármaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889) y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. 5(CDC13) : 0.42 (m, 4H) , 1.38 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 4.08 (d, 2H) , 7.61 (ra, 5H) . PREPARACIÓN 21 3-Metil-4-fenil-6- (piridin-4-ilmetil) isoxazolo [3,4-d] piridazin-7 (6H) -ona Se añadió en varias porciones hidruro sódico al 60% (0.63 g, 15.8 mmol) a una suspensión agitada de 3-metil-4-fenilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6ff) -ona (1.5 g, 6.6 mmol) (Renzi, G. ; Pinzauti, S., Il Fármaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió en varias porciones hidrocloruro de 4 - (clorometil ) iridina (1.3 g, 7.9 mmol) y la mezcla final Se agitó a 50 °C durante 7 horas. A continuación se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío proporcionando un producto bruto que cristalizó en éter isopropílico/éter de petróleo, proporcionando el compuesto del epígrafe (1.66 g, rendimiento del 79%) como un sólido color pardo claro. 6(CDC13): 2.55 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.57 (ra, 5H] , 8.58 (m, 2H) . PREPARACIÓN 22 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona Se agitó en hidrógeno a temperatura ambiente y a 2 x 105 Pa durante 3 horas una mezcla de 6-etil-3-metil-4-fenilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Che . 1997, 40, 1417) (2.0 g, 7.83 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (400 mg). en etanol (400 ml) .. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe (1.97 g, rendimiento del 98%) . p.f. 150.8-152.7°C 6(CDC13) : 1.43 (t, 3H) , 1.67 (s ancho, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 4.26 (q, 2H) , 7.45 (s, 5H) . PREPARACIÓN 23 5-Acetil-4-amino-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] piridazin- 3 (2H) -ona Se sometió a reflujo durante toda la noche una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 12 (0.5 g, 1.66 mmol) , paladio al 10% sobre carbón (106 mg) y formiato amónico (2.3 g, 39 mmol) en etanol (20 ml) . Se añadió una cantidad adicional de catalizador (213 mg) y la mezcla se llevó a reflujo durante otras 24 horas. Finalmente, se separó el catalizador por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, diclorometano) proporcionando el compuesto del epígrafe (190 mg, 37%) . 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 4.24 (q, 2H) , 7.35 (m, 4H) . PREPARACIÓN 24 4-Amino-5-butiril-2-etil-6- [4- (metiltio) -fenil] piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparaciónl3 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 6{CDC13) : 0.65 (t, 3H) , 1.39 (m, 5H) , 2.02 (t, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 4.23 (q, 2H) , 7.12 (s ancho, 2H) , 7.35 (ra, 4H) . PREPARACIÓN 25 4 -Amino-2 -etil-5- (2 -etilbutanoil) -6- [4- (metiltio) -fenil] iridazin-3 (2ff) -ona Se obtuvo (56%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 6(CDC13): 0.52 (t, 6H) , 1.35 (m, 7H) , 2.10 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 4.24 (q, 2H) , 7.01 (s ancho, 2H) , 7.38 (m, 4H) . PREPARACIÓN 26 5 -Acetil-4 -amino-2 -etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (70%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 6(CDC13): 1.41 (t, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.77 (d, 2H) .
PREPARACIÓN 27 5 -Aceti1.-4-asnino- 6 - ( 3 -ciclopentiloxi-4 -metoxi- fenil) -2 -etilpiridazin-3 (2ff) -ona Se obtuvo (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 5(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.61-2.01 (m, 11H) , 3.98 (s, 3H) , 4.23 (q, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 6.98 (m, 3H) , 7.32 (s ancho, 2H) . PREPARACIÓN 28 5-Acetil-4-amino-2 -bencil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (92%) a partir de 6-bencil-3-metil-4-fenilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -ona (Dal Piaz, V. ; Ciciani, G . ; Giovannoni, MP, Fármaco, 1991, 46, 435-47) siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 6(CDC13) : 1.78 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 7.21-7.55 (m, 10H) . PREPARACIÓN 29 5-Acetil-4-amino-2- (ciclopropilmetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 5(CDC13) : 0.51 (m, 4H) , 1.40 (m, 1H) , 1.78 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.43 (m, 5H) .
PREPARACIÓN 30 5-Acetil-4-amino-6- fenil-2 - (piridin-4 -ilmetil) piridazin-3 [2H) -ona Se obtuvo (85%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 6(CDC13) : 1.77 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 7.43 (m, 5H) , 8.59 (d, 2H) . PREPARACIÓN 31 5-Acetil-2-etil-6- (4-fluorofenil) -4-nitropiridazin- 3 (2H) -ona Se añadió en varias porciones durante 40 minutos nitrato cérico amónico (6.0 g, 11 mmol) a una suspensión agitada del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 (0.5 g, 1.83 mmol) en una mezcla de ácido acético (7.3 mi), agua (7.3 mi) y ácido nítrico (2.5 mi) . La adición de hielo-agua fría proporcionó un precipitado bruto que se filtró y se lavó con agua fría proporcionando el producto del epígrafe (rendimiento del 45%) . 5(CDC13) : 1.43 (t, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 4.40 (q, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) . PREPARACIÓN 32 5-Acetil-2-etil-6- (3- fluorofenil) -4-nitropiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 31. 6(CDC13) : 1.50 (t, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 4.40 (q, 2H) , 7.20 (m, 3H) , 7.46 (m, 1H) . PREPARACIÓN 33 5-Butiril-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (51%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 31. 6(CDC13) : 0.90 (t( 3H) , 1.50 (m, 5H) , 2.35 (m, 2H) , 4.40 (q, 2H) , 7.50 (m, 5H) . PREPARACIÓN 34 6-Etil-3 , -difenilisoxazolo [3 , 4-d] iridazin-7 (6H) -ona Se obtuvo como un sólido (91%) a partir de 3,4-difenilisoxazolo [3 , 4 -d] piridazin-7 (6H) -ona (Renzi, G. ; Dal Piaz, Gazz. Chim. It. 1965, 95, 1478-91) y bromuro de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. 5(CDC13) : 1.40 (t, 3H) , 4.38 (q, 2H) , 7.35 (m, 10H) . PREPARACIÓN 35 4 -Amino- 5 -benzoil -2-etil-6- fenilpiridazin- 3 (2H) -ona Se obtuvo (90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 22. - 6(CDCl3) : 1.43 (t, 3H) , 4.38 (q, 2H) , 6.88 (s, 2H) , 7.10 (m, 4H) , 7.24 (m, 3H) , 7.43 (m, 3H) . PREPARACIÓN 36 5 -Amino-l-etil-6 -oxo-3 - fenil - 1,6-dihidropiridazina-4 -carbaldehído Se agitó a 90 °C durante 2 horas una mezcla de 5-amino-d-???-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4-carbaldeído (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni , .P., Heterocycles , 1991, 32, 1173-9) (258 mg, 1.2 mmol), bromuro de etilo (294 mg, 2.7 mmol) y carbonato potásico anhidro (240 mg, 2.4 mmol) en DMF anhidra (5 mi) . Se añadió agua fría (25 mi) y el precipitado se recogió por filtración proporcionando el producto del epígrafe (88%) . 8(CDC13) : 1.43 (t, 3H) , 4.27 (m, TA) , 6.95 (s, 2H) , 7.48 (m, 5H) , .75 (s, 1H) . PREPARACIÓN 37 4-Benzoil-5-hidroxiisoxazol-3-carboxilato de etilo Se añadió lentamente a una solución enfriada y agitada de etóxido sódico, obtenido de sodio (2.3 g, 0.1 mol) y EtOH anhidro (60 mi) una solución de benzoilacetato de etilo (9.6 g, 0.05 mmol) en el mismo disolvente (5 mi) . Se añadió gota a gota (durante un período de una 1 hora) una solución de cloro (hidroxiimino) acetato de etilo (7.55 g, 0.05 mol) en EtOH anhidro (10 mi) . La mezcla se neutralizó con HC1 6N y se evaporó la capa de alcohol. Después de dilución con agua fría (150-200 mi) , se extrajo la suspensión con éter etílico y se acidificó la capa acuosa con HC1 6N, proporcionando el producto que se recuperó por filtración (rendimiento del 45%) . 6(DMSO-d6) : 1.25 (t, 3H) , 4,15 (q, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 7,80 (m, 2H) , 10,80 (s, 1H) . PREPARACIÓN 38 5 -Amino- 6 -oxo- 3 - fenil - 1 , 6 -dihidropiridazina-4 -carboxilato de metilo Se agita a 40 °C durante 12 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 (200 mg, 0.76 mmol) , hidrazina hidratada (165 mg, 3.3 mmol) , PPA (12 g) y 12 mi de EtOH anhidro. Después de diluir con agua (40 mi) , se recuperó el precipitado bruto por succión. A continuación, se suspendió en 2 mi de EtOH y se añadieron formiato amónico (75 mg, 1.2 mmol) y Pd al 10%/C (15 mg) . La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora. La filtración y evaporación del disolvente proporcionó un producto que se disolvió en DMF anhidra. (1.7 mi). Se añadieron carbonato potásico anhidro (50 mg, 0.5 mmol) y yodometano (200 mg, 1.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió entonces agua fría (20 mi) y se recogió el compuesto del epígrafe por filtración (rendimiento del 50%) . 5(CDC13): 3.49 (s, 3H) , 7.02 (s, 2H) , 7.38 (s, 5H) . PREPARACIÓN 39 5 -Amino- 1-etil - 6 -oxo- 3 - fenil-1 , 6 -dihidropiridazina-4 -carboxilato de metilo Se añadió bromuro de etilo (0.1 mi, 1.2 mmol) a una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 38 (122 mg, 0.5 mmol) y carbonato potásico anhidro (140 mg, 1.4 mmol) en DMF anhidra (1.4 mi) y se llevó a reflujo durante 1 hora con agitación. La suspensión se diluyó entonces con agua fría y se recogió el producto del epígrafe por filtración (rendimiento del 75%) . 5(CDC13) : 1.41 (t, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 4.25 (q, 2H) , 7.00 (s, 2H) , 7.38 (s, 5H) . PREPARACIÓN 40 6 -Etil-4-fenil-3 -estiril-ffff-isoxazolo [3 , 4-d] piridazin- 7-ona Se añadió una solución de 6-etil-3-metil-4-fenil-6Jí-isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7-ona (500 mg, 1.96 mmol) (Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C. ; et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421) en 2 mi de metanol seco a una solución recién preparada de metóxido de sodio (108 mg, 1,96 mmol) en metanol (2 1L) , y la mezcla se agitó durante un rato. Después, se añadió gota a gota benzaldehído (0.40 mi, 3.92 mmol) y la mezcla final se llevó a reflujo durante 2 horas. La suspensión resultante se dejó enfriar y el producto final (514 mg, 76% de rendimiento) se recogió por filtración. 6(CDC13) : 1.40 (t, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 7.68 (m, 6H) .
PREPARACIÓN 41 6-Etil -4 - fenil-3 - (2 -tiofen-3 -ilvinil) - 6H- isoxazolo [3,4-d] piridazin-7 -ona Obtenida (75%) a partir de 6-etil-3-metil-4-fenil-6H-isoxazolo [3 , 4 -d] piridazin-7-ona (500 mg, 1.96 mmol) (Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C; et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421) y tiofen-3-carbaldeh£do siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40. 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.42 (ra, 1H) , 7.63 (m, 6H) . PREPARACIÓN 42 6-Etil-4-fenil-3- (2-piridin-3-ilvinil) -6ü"-isoxazolo- [3 , 4-d] piridazin-7 -ona Obtenida (70%) a partir de 6-etil-3-metil-4-fenil-6H-isoxazolo [3 , 4 -d] piridazin-7-ona (500 mg, 1.96 mmol) (Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C; et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421) y piridin-3 -carbaldehído siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40. 6(CDC13) : 1.41 (t, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.50-7.66 (m, 7H) , 8.60 (s, 2H) . PREPARACIÓN 43 4-Amino-2-etil-6- fenil-5- (3 - fenilpropionil) iridazin-3 (2H) -ona Se agitó una mezcla del compuesto del epígrafe de la preparación 40 (514 mg, 1.50 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (100 mg) en etanol (100 mi) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y 2 bar durante una noche. El catalizador se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe (487 mg, 95% de rendimiento) . m.p. 115.1-116.1°C 8(CDC13) : 1.40 (t, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 4.25 (q, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 7.05 (m, 3H) , 7.45 (m, 5H) . PREPARACIÓN 44 4-ftmino-2-etil-6-fenil-5- (3 -tien-3- ilpropanoil) piri-dazin-3 (2ff) -ona Obtenida (67%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43. 5(CDC13): 1.41 (t, 3H) , 2.30 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 4.25 (q, 2H) , 6.08 (d, 1H) , 6.54-6.62 (m, 2H) , 7.08-7.58 (m, 7H) . PREPARACIÓN 45 4-Amino-2-etil-6-fenil-5- ( 3 -piridin- 3 -ilpropanoil) iri-dazin-3 (2H) -ona Obtenido (97%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43. 5(CDC13): 1.41 (t, 3H) , 2.29 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 4.25 (q, 2H) , 7.05-7.57 (m, 9H) .
PREPARACIÓN 46 6-Isopropil-3-metil-4-fenil-6H-isoxazolo [3 ,4-d] piridazin-7-ona Se añadió gota a gota dietilazadicarboxilato (0.345 mi, 2.2 eq.) a una solución agitada de 3-metil-4-fenilisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -ona (0.5 g, 2.2 mmol) (Renzi, G.; Pinzauti, S.( II Fármaco Ed. Sci . 1969, 24, 885-889) , trifenilfosfina (0.577 g, 2.2 mmol) e isopropanol (0.170 mi, 2.2 mmol) en 7 mi de THF seco, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se eliminó el disolvente y se purificó el producto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, hexano-acetato de etilo) proporcionando el producto del epígrafe (374 mg, 63% de rendimiento) . 5(CDCl3) : 1.42 (d, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 5.40 (m, 1H) , 7.55 (m, 5H) . PREPARACIÓN 47 5-Acetil-4-an»ino-2-isopropil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida (92%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 46 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23. 5(CDC13) : 1.40 (d, 6H) , 1.78 (s, 3H) , 5.32 (m, 1H) , 7.45 (m, 5H) . PREPARACIÓN 48 6- (2-Hidroxietil) -3 -metil-4-fenil- 6H- isoxazolo [3 , 4-d] iridazin-7 -ona Obtenida en forma de un sólido (98%) a partir de 3-metil -4 -fenilisoxazolo [3 , 4 -d] piridazin-7 (6H) -ona (Renzi, G. ; Pinzauti, S., II Fármaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889) y 2-bromoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. La mezcla se agitó a 50°C durante 5h y el producto se aisló vertiendo la mezcla de reacción sobre agua y extrayendo con acetato de etilo. 6(DMS0-dg) : 2.57 (s, 3H) , 3.75 (q, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 4.83 (t, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) . PREPARACIÓN 49 5-Acetil-4-amino-2- (2-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (99%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 48 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 22. 6(DMSO-d6) : 1.78 (s, 3H) , 3.72 (t, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 7.40 (m, 5H) , 7.78 (s a, 2H) . PREPARACIÓN 50 4- (3-Fluorofenil) -6- (2-hidroxietil) -3-metil-6H-isoxazolo [3 , 4-d] iridazin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (75%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 2 -bromoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se el producto se aisló vertiendo la mezcla de reacción sobre agua y. extrayendo con etiléter. LRMS: m/Z 290 (M+l)+ PREPARACIÓN 51 5-Acetil-4-amino-6- (3-fluorofenil) -2- (2-hidroxietil) - 2ff-piridazin-3 -ona Obtenida en forma de un sólido (86%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 50 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 22. LRMS: m/Z 292 (M+l)+ PREPARACIÓN 52 4- (3-Clorofenil) -6- (ciclopropilmetil) -3-metilisoxazolo [3 , -d] iridazin-7 (6H) -ona Obtenida (67%) a partir de 4- (3 -clorofenil) -3 -metil -6H-isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Che . 1991, 40, 1417) y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. El producto se purificó mediante cromatografía en columna. LRMS: m/z 316 (M+l)+. PREPARACIÓN 53 5-Acetil-6- (3 -clorofenil) -2- (ciclopropilmetil) -4-nitropiridazin-3 (2H) -ona Obtenida (21%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 52 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 31. El producto se purificó mediante cromatografía en columna. LR S: m/z 348 (M+l)+. PREPARACIÓN 54 6- (Ciclopropilmetil) -4- (3-fluorofenil) -3-metilisoxa-zolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6ff) -ona Obtenida (37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. El producto se purificó mediante cromatografía en columna. 5(CDC13) : 0.52 (m, 4H) , 1.38 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 4.07 (d, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.55 (m, 1H) . PREPARACIÓN 55 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -6- (3-fluorofenil) -4-nitropiridazin-3 (2JJ) -ona Obtenida (23%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 54 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 31. 6(CDC13) : 0.54 (m, 4H) , 1.51 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 4.16 (d, 2H) , 7.22 (m, 3H) , 7.45 (m, 1H) . PREPARACIÓN 56 4 - (3 -Fluorofenil) -6-isopropil-3 -metilisoxazolo [3,4-d] piridazin-7 (6H) -ona Obtenida (37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 46. 6(CDC13) : 1.38 (d, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 5.41 (m, 1H) , 7.32 (m, 3H) , 7.52 (m( 1H) . PREPARACIÓN 57 5-Acetil-6- (3 -fluorofenil) -2-isopropil-4-nitropiri-dazin-3 (2H) -ona Obtenida (40%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 56 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 31. 6(CDC13) : 1.44 (d, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 5.45 (m, 1H) , 7.16 (m, 3H) , 7.50 (m, 1H) . PREPARACIÓN 58 6- (Ciclopropilmetil) -4- (4-fluorofenil) -3-metilisoxa-zolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -ona Obtenida (46%) a partir del ¿ compuesto del epígrafe de la Preparación 9 y bromuro de ciclopropilmetilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 17. El producto se purificó mediante cromatografía en columna. 6(CDC13) : 0.54 (m, 4H) , 1.38 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 4.08 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.57 (dd, 2H) . PREPARACIÓN 59 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -6- (4-fluorofenil) -4-nitropiridazin-3 (2H) -ona Obtenida (37%) a partir del producto del epígrafe de la Preparación 58 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 31. 6(CDC13) : 0.46 (ra, 2H) , 0.62 (m, 2H) , 1.45 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 4.18 (d, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) . PREPARACIÓN 60 Ester etílico del ácido 5-metil-4- (naftalen-1-carbonil) isoxazol-3 -carboxílico Obtenido en forma de un sólido (90%) a partir de 1-naftalen- 1- il -butano- 1 , 3 -diona (Banchetti et al; Gazz . Chim. Ital.; 1940, 70, 134-40) siguiendo el procedimiento de la Preparación 2. 5(CDC13) : 0.8 (t, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 3.81 (q, 2H) , 7.40-8.61 (m, 7H) . PREPARACIÓN 61 3 -Metil-4 -naftalen-1-Í1-6H-isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 60 siguiendo el procedimiento de la Preparación 7. 5(CDC13) : 1.99 (s, 3H) , 7.43-8.10 (m, 7H) , 9.82 (s, 1H) . PREPARACIÓN 62 6 -Etil-3 -metil-4-naftalen- l-il-6Jí-isoxazolo [3,4-d] piridazin-7 -ona Obtenida en forma de un sólido (90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 61 siguiendo el procedimiento de la Preparación 17. 6(CDC13) : 1.46 (t, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 4.37 (q, 2H) , 7.43- 7.76 (m, 5H) , 7.96-8.07 (m, 2H) . PREPARACIÓN 63 5-Acetil-4-amino-2-etil-6- (naftalen- l-il)piridazin- 3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (85%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 62 siguiendo el procedimiento de la Preparación 23. 5(CDC13) : 1.44 (t, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 4.28 (q, 2H) , 7.44- 8.00 (m, 7H) . PREPARACIÓN 64 6-Etil-4- fenil-l 6-dihidroisoxazolo [3 , 4-d] piridazin-3,7-diona Se añadieron en porciones oxalato de etilhidrazina (14.58 g, 97.09 mmol) y el compuesto del epígrafe de la. Preparación 37 (5.9 g, 97.09 mmol) a una solución agitada de PPA (354 g) en 354 mi of etanol a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante una noche. Después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente agua hasta que apareció un precipitado. Se agitó durante 1 hora a 0°C y después el producto final se recogió por filtración y se lavó con etanol (2.04 g, 35% de rendimiento) . 6(CDC13): 1.44 (t, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.90 (m, 2H) .
PREPARACIÓN 65 6-Etil-l- (3-fluorofenil) -4-fenil-1 , 6-dihidroisoxa-zolo [3 , 4-d]piridazin-3 , 7-diona Se agitó expuesta al aire a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 64 (1.03 g, 4 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (1.12 g, 8.0 mmol), acetato cúprico anhidro (1.09 g, 6.0 mmol), trietilamina (1.11 mi, 8.0 mmol) y tamices moleculares activados (2.9 g, 4 Á) en diclorometano seco (50 mi). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Si02 y se eluyó con diclorometano. El disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el producto del epígrafe (500 mg, 36% de rendimiento) . 6(CDC13) : 1.45 (t, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 3H) , 7.85 (m, 2H) . EJEMPLOS (i) Las siguientes abreviaturas y sus correspondientes significados se han utilizado en las tablas siguientes: Me metilo MeO metoxi Et etilo EtO etoxi iPr isopropilo iPrO isopropoxi NPr n-propilo Bn bencilo BnO benciloxi NBu n-butilo Pyr piridilo Ph fenilo ( 3 -Ac ) h 3 -acetilfenilo (4-Ac) Ph -acetilfenilo (2-Br) Ph 2 -bromofenilo (3-Br) Ph 3 -bromofenilo (4-Br) Ph 4 -bromofenilo (2-CF3) Ph 2 - rifluorometilfenilo (3-CF3) Ph 3 -trifluorometilfenilo (2-CF3O) Ph 2 -trifluorometoxifenilo (4-CF3O) Ph 4 -trifluorometoxifenilo (4 -CH3CONH 4-acetamidofenilo (2-C1) Ph 2 -clorofenilo (3-C1) Ph 3 -clorofenilo (4-C1) Ph 4 -clorofenilo (2-CN) Ph 2 -cianofenilo (3-CN) Ph -cianofenilo (4-CN) Ph 4-cianofenilo (2-CONH2) P 2 -carbamoilfenilo (3- CONH2 ) Ph 3 -carbamoilfenilo (4- CO H2 ) Ph 4 -carbamoilfenilo (2-C02H) Ph 2 -carboxifenilo (3-C02H) Ph 3 -carboxifenilo (4-C02H) Ph 4 -carboxifenilo (4-C02 e) Ph 4 -metoxicarbonilfeni (4-C02Et) Ph 4 -etoxicarbonilfenil (3-EtO) Ph 3 -etoxifenilo ( 2-F) Ph 2 -fluorofenilo (3-F)Ph . 3 -fluorofenilo (4-F) Ph 4 -fluorofenilo (4-H2NGH2) Ph 4 -aminometilfenilo (2- HOCH2 ) Ph 2 -hidroximetilfenilo (3- HOCH2 ) Ph 3 -hidroximetilfenilo (4-HOCH2) P 4 -hidroximetilfenilo (2-Me) Ph 2 -metilfenilo (3-Me) Ph 3 -metilfenilo (4-Me) Ph 4 -metilfenilo (4-Me2N) Ph 4 -dimetilaminofenilo (2-MeO) Ph 2 -metoxifenilo (3-MeO) Ph 3 -metoxifenilo (4-MeO) Ph 4 -metoxifenilo (3-MeS) Ph 3 -metiltiofenilo (4 -MeS) Ph 4 -metiltiofenilo (4 -MeSO) Ph 4 -metilsulfinilfenilo (2 -N02) Ph 2 -nitrofenilo (3 -N02)Ph 3 -nitrofenilo (4 -N02) Ph 4 -nitrofenilo (3 -OH) Ph 3 -hidroxifenilo (4 -Ph) Ph 4 - fenilfenilo (4 -Pyr)CH2 4 -piridilmetilo (2 -S02 H2) Ph 2 -sulfamoilfenilo (4 -S02NH2) Ph 4 -sulfamoilfenilo (4 -S02NH (nBu) ) Ph 4 - (N-n-butil) sulfamoilfenilo (3 -SH) Ph 3 -mercaptofenilo (4 -tBu) Ph 4 - te c-butilfenilo Tabla 2 Rl R2 R3 R4 R5 Et H 1-Naftilo Me Ph Et H (4-MeS) Ph Me Ph Et H (4-Ac) Ph Me Ph Et H (4-Me2N) Ph Me Ph Et H 2-Naftilo Me Ph Et H (2-C1) Ph Me Ph Et H (2-CF30) Ph Me Ph Et H (2-CF3) Ph Me Ph Rl R2 R3 R4 R5 Et H 1-Naf ilo Me (4-MeS) Ph Et H (3-F) Ph nPr (4-MeS) Ph Et H (3-F) h (CH3CH2)2CH (4 -MeS) Ph Et H 1-Naftilo (CH3CH2)2GH (4-MeS) Ph Et H (4-C02Me) Ph Me (4-MeSO) Ph Et H (3-F)Ph Me (4-MeSO) Ph Et H (3-C1) h Me (4 -MeSO) Ph Et H (2-Me) Ph Me (4-MeSO) Ph El símbolo X en las estructuras muestra sólo el punto de unión. No representa ningún átomo. EJEMPLO 1 5-Acetil-2-etil-4- [ ( 3 - fluorofenil) amino] - 6- fenilpiridazin-3 (.2H) -ona Se agitó expuesta al aire a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 (250 mg, 0.97 mmol) , ácido 3- fluorofenilborónico (272 mg, 1.94 mmol) , acetato cúprico anhidro (265 mg, 1.46 mmol) , trietilamina (0.27 mi, 1.'94 mmol) y tamices moleculares activados (720 mg, 4 Á) en diclorometano seco (12 mi) . La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S1O2, diclorometano-acetato de etilo) , proporcionando el producto del epígrafe (216 mg, rendimiento del 63%) . p*f. 176.5-178.2°C. 5(CDC13) : 1.45 (t, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 8.24 (s, 1H) . EJEMPLO 2 5-Acetil-4- [ (3, 5-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 {2H) -ona Se obtuvo como un sólido (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 3,5-difluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 243.4-244.6°C. 6(CDC13): 1.44 (t, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 6.59 (m, 3H) , 7.40 (ra, 5H) , 8.26 (s, 1H) . EJEMPLO 3 5-Acetil-4- [ (3, 5 -diclorofenil) amino] -2-etil-6-fehilpiridazin-3 (2ff) -ona. Se obtuvo como un sólido (55%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 3,5-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo p.f. 254.4-254.6°C. 6(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.1 (s, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.38 (m, 5H) , 9.14 (s, 1H) . EJEMPLO 4 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -nitrofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo como un sólido (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 3-nitrofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 241.8-243.7°C. 6(CDC13): 1-45 (t, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 7.45 (m, 7H) , 7.84 (s,lH), 8.02 (d, 1H) , 8.73 (s, 1H) . EJEMPLO 5 5-Acetil-2-etil-4- [ (4-metilfenil) amino] -6 -fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona Se obtuvo como un sólido (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 4-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 347 (M+l)+. 6(CDC13) : 1.46 (t, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.34 (m, 5H) , 8.03 (s, 1H) . EJEMPLO 6 5-Acetil-2 -etil-4- [ (2 -metilfenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona Se obtuvo como un sólido (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 2-metilfenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 189.8- 190.7°C. " 5(CDC13) : 1.46 (t, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 7.34 (m, 5H) , 7.81 (s, 1H) . EJEMPLO 7 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metoxifenil ) amino] -6-fenil iri-dazin-3 (2H) -ona Se obtuvo como un sólido (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 2-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 205.4 - 206.8°C. 5(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.16 (q, 2H) , 6.85 (t, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.14 (t, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.36 (m, 3H) , 8.47 (s, 1H) . EJEMPLO 8 5-Acetil-2 -etil-4- ( 1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2ff)-ona Sé obtuvo como un sólido (51%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y ácido 1-naftilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 196.8 - 197.7°C. . 5(CDC13): 1.23 (s, 3H) , 1.52 (t, 3H) , 4.36 (q, 2H) , 6.85 (t, 1H) , 7.34 (m, 6H) , 7.58 (m, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) . EJEMPLOS 9-20 5-Acetil-2-etil-4-{ [4- (metiltio) fenil] amino}-6-fenilpiridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-4- [ (4-acetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4-{ [4- (dimetilamino) fenil] amino} -2 -etil -6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-2 -etil-4- (2-naftilamino) -6-fenilpiridazin- 3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- ( [3-(trifluorometoxi) fenil] amino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- ( [2-( trifluorometil) fenil] amino) piridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil-2 -etil-4- [ (2 , 5-dimetoxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2íT) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -fluoro-3 -metoxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2,3-diclorofenil)amino] -2 -etil- 6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (5-cloro- 2 -metoxifenil) amino] - 2 -etil- 6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (5-fluoro-2-metoxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de la CLAR se resumen en la Tabla 3. Tabla 3 ESI/MS m/e Tiempo de EJEMPLO (M+H) + retención (min) 9 380 9.3 10 376 8.4 11 377 8.7 12 384 9.6 13 368 9.3 14 418 9.8 15 402 9.7 16 394 8.9 17 382 8.8 18 403 9.8 19 398 9.5 20 382 9.0 EJEMPLO 21 4- ({5-Acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il}amino)benzoato de metilo Se obtuvo como un sólido (20%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 y ácido 4-(metoxicarbonil ) fenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 438 (M+l)+. Tiempo de retención: 9,4 min. 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.23 (ra, 4H) , 7.99 (d, 2H) , 8.38 (s, 1H) . EJEMPLOS 22-24 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -fluorofenil) amino] -6- [4-(metiltio) fenil] iridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- ({5-Acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il}amino)benzoico 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -4- (1-naftilamino) piridazin-3 (2ff) -ona Los compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención de la CLAR tiempo de retención se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4 EJEMPLO 25 5-Butiril-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- [4-(metiltio) fenil]piridazin-3 (2H) -ona , Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 y ácido 3-fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 426 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.2 min EJEMPLO 26 2-Etil-5- (2-etilbutanoil) -4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- [4- (metiltio) fenil]piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 25 y ácido 3-fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 454 (M+l)+ Tiempo de retención: 11.1 min EJEMPLO 27 2-Etil-5- (2-etilbutanoil) -6- [4- (metiltio) fenil] -4-(naft-l-ilamino) piridazin-3 (2fT) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 25 y ácido 1-naftilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LR S: m/Z 486 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.8 min EJEMPLO 28 4- ({5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil ) fenil] -3-oxo-2, 3 -dihidropiridazin-4-il}amino) benzoato de metilo Se obtuvo como un sólido (20%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26 y ácido 4- (metoxicarbonil ) fenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 454 (M+l)+. Tiempo de retención: 7.2 min. 6(CDC13) : 1-42 (t, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 7.75 ('d, 2H) , 8.01 (d, 2H) , 8.35 (s, 1H) . EJEMPLOS 29-35 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- [4- (metilsulfinil) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etil-6- [4- (metilsul inil) fenil]piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-metilfenil) amino] -6- [4-(metilsulfinil) fenil]piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- (1-naf ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (3-nitrofenil) amino]piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (2-metoxi enil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (3-metoxifenil) amino]piridazin-3 (2ff) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26 y el ácido boróriico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención de la CLAR se resumen en la Tabla 5. Tabla 5 ESI/MS Tiempo de EJEMPLO m/e retención (min) 29 414 7.2 30 430 7.8 31 410 7.5 ESI/MS Tiempo de EJEMPLO m/e retención (min) 32 44 8.1 33 44 7.2 34 42 7.2 35 42 7.3 EJEMPLO 36 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4-me oxifenil] -2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino]piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27 y ácido 3-fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 466 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.3 min EJEMPLO 37 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -2-etil-4-(1-naftilamino)piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27 y ácido 1-naftilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 498 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.8 min EJEMPLOS 38-40 5-Aeetil-2-metil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2fl) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir de 5-acetil-4-amino-2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención para la CLAR se resumen en la Tabla 6. Tabla 6 EJEMPLOS 41-43 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 28 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención para la CLAR se resumen en la Tabla 7. Tabla 7 EJEMPLOS 44-46 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (3-fluorofenil) amino] 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2- (ciclopropilmetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 y el ácido borónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención para la CLAR se resumen en la Tabla 8. Tabla 8 EJEMPLO 47 5-Acetil-4- (1-naftilamino) -6-fenil-2-piridin-4-ilmetilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 y ácido 1-naftilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 447 (M+l)+ Tiempo de retención: 8.6 min EJEMPLO 48 5-Acetil-4 - [ (3 -fluorofenil) amino] -6 -fenil-2-piridin-4-ilmetilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 y ácido 3 -fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LR S: m/Z 415 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,8 min EJEMPLO 49 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-metilfenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona. Se añadió en varias porciones m-toluidina (64 mg, 0.60 mmol) a una solución agitada de 57 mg (0.20 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Che . 1997, 40, 1417) (57 mg, 0.20 mmol) en etanol (2 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el producto final se recogió por filtración y se lavó con etanol y éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (24 mg, rendimiento del 35%) . LRMS: m/Z 348 (M+l)+. Tiempo de retención: 9.9 min. 5(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 7.17 (d,lH), 7.48 (m, 5H) , 8.03 (s, 1H) . EJEMPLO 50 Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2/ 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] benzoico Se obtuvo como un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Che . 1997 , 40, 1417) y ácido 4-aminobenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. El producto se recristalizó en etanol/diclorometano (rendimiento del 76%) . p.f. 273.0- 273.4°C. 6(DMSO-d6) : 1.32 (t, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.76 (d, 2H) , 9.20 (s, 1H) , 12.72 (s ancho, 1H) . EJEMPLO 51 Ácido 2- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4 -il) amino] benzoico Se obtuvo (25%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997 , 40, 1417) y ácido 2 -aminobenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 348 (M+l)+. 8(CDC13): 1.42 (t, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 6.82 (d, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 7.42 (m, 6H) , 8.02 (d, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 12.72 (s ancho, 1H) .
EJEMPLO 52 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2 -etil-6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (64 %) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997 , 40, 1417) y 3 -cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 189.0-190.6°C. 5(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.40 (m, 3H) , 9.05 (s, 1H) . EJEMPLO 53 5-Acetil-4- [ (3 -bromofen.il) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona Se obtuvo (65 %) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -bromoanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 191.3-192.1°C 6(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 9.06 (s, 1H) .
EJEMPLO 54 5-Acetil-4- [ (3 , 4 -dimetoxifenil) amino] -2 -eti1- 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (76 %) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 , 4-dimetoxianilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 388 ( +l)+ 6(CDC13): 1-42 (t, 3H) , 1.65 (s, 3H) , 3.78 (m, 6H) , 4.25 (q, 2H) , 6.62 (m, 2H) , 6.78 (m, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 7.98 (s, 1H) . EJEMPLO 55 5-Acetil-2-etil-4-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino}-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (20%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y (4-aminofenil) metanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 388 (M+l)+ 5(CDC13) : 1.62 (t, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 2.10 (s ancho, 1H) , 4.25 (q, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.38 (m, 7H) , 8.22 (s, 1H) .
EJEMPLO 56 5-Acetil-4- (1,1* -bifenil-4-ilamino) -2 -etil-6 -fenil-piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (22%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 1 , 1 ' -bifenil -4 -amina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 410 (M+l)+ 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 4.28 (q, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.38 (m, 9H) , 7.56 (m, 3H) , 8.22 (s, 1H) . EJEMPLO 57 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- (5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (23%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen- 1 -amina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 388 (M+l) + 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.78 (m, 4H) , 2.67 (m, 4H) , 4.28 (q, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 7.36 (m, 5H) , 7.78 (s, 1H) . ¦ EJEMPLO 58 5-acetil-4-{ [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] amino}-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (23%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2fí) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3- (ciclopentiloxi) -4-metoxianilina (solicitud de patente mundial W09325517) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS : m/Z 448 (M+l)+ 8(CDC13) : 1.45 (m, 10H) , 1.90 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 4.70 (m, 1H) , 6.66 (m, 3H) , 7.38 (m, 5H) , 7.82 (s, 1H) . EJEMPLO 59 5-Acetil-2-etil-4- [Jí-metil-tf-fenilamino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (28%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y iV-metilanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 348 (M+l)+ 8(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.42 (m, 6H) . EJEMPLOS 60-85 . 5-Acetil-4- (1, 3 -benzodioxol-5-ilamino) -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (4 -metoxifenil) amino] -6-£enilpiridazin-3 (2J-T) -ona 5-Acetil-4- [ (4 -clorofenil) amino] -2-etil-6-feríilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil -4 - [ (4 -bromofenil) amino] -2 -etil- 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-{ [3- (trifluorometil) fenil] -amino}piridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -cloro-4-metoxifenil) amino] -2 -eti1-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2 -etil-4- [ (3 -hidroxifenil) amino] -6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 3- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro piridazin-4 -il) amino] benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -fluorofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona Ester etílico del ácido 4- (5-acetil-2-etil-3-oxo-6 fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4-ilamino) -benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (4-fluorofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2if) -ona Ácido 2- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro piridazin-4 -il) amino] -4- fluorobenzoico 3 - [ (5-Acetil-2 -etil-3-???- 6- fenil-2 , 3 -dihidropiridazin 4 -il) amino] benzonitrilo Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3 -oxo- 6 -fenil-2 , 3 dihidropiridazin-4-il) amino] -2 -hidroxibenzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -hidrox - -metoxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4 -i 1 ) axnino] benzamida 5-Acetil-2-etil-4-{ [3- (metiltio) fenil] amino} -6- fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6 -fenilpiridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- t (3 -acetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona Ácido {4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] fenil}acético 5-Acetil-4- [4- (terc-butilfenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] bencenosulfonamida Ácido 4-{4- t (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-piridazin-4-il) amino] fenil}-4-oxobutanoico 3 - [ (5-Acetil-2-etil-3 -???-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-il) aminoj -iV-butilbencenosulfonamida 5-Acetil-2-etil-4- [ (l-oxo-2, 3-dihidro-lff-inden-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2Jí) -ona iV-{4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] fenil}acetamida Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de la CLAR se resumen en la Tabla 9. Tabla 9 EJEMPLO 86 Ácido 4- [5-acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-ilamino] benzoico Se obtuvo (35%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-(3-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. -1997,. 40, 1417) y ácido 4-aminobenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 207.0-207.9 6(CDC13) : 1.46 (t, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 7.10 (d, 2H), 7.23 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 8.04 (d, 2H) , 8.48 (s, 1H) . EJEMPLO 87 5-Acetil-6- (3 -clorofenil) -4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etilpiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6- (3-clorofenil ) piridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3-cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 403 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.0 min EJEMPLO 88 5-Acetil-6- (3 -clorofenil) -2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] iridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6- (3-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 - fluoroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 386 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.6 min EJEMPLO 89 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2 -etil-6- (4-fluorofenil)piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (71 %) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 31 y 3-cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 190.9-191.4 5(CDC13) : 1.45 (t, 3H) , 1.75 (s, 3H) , 4.29 (q, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 7.01 (m, 4H) , 7.26 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 8.17 (s, 1H) . EJEMPLO 90 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluorofenil) iridazin-3 (2ff) -ona Se obtuvo (85 %) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 32 y 3 -bromoanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 169.0-170.7 6(CDC13): 1.45 (t, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 4.29 (q, 2H) , 7.01-7.38 (m, 8H) , 8.22 (s, 1H) . EJEMPLO 91 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 - fluorofenil) amino] -6- (3-fluorofenil) iridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo (84 %) a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 32 y 3 -fluoroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 173.5-174.6 6(CDC13): 1.45 (t, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 6.78 (m, 1H) , 6.89 (m, 2H) , 7.11 (m, 3H) , 7.27 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) . EJEMPLO 92 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluoro£enil)piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 32 y 3 -cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 386 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.5 min EJEMPLO 93 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etil-6 - (3 -nitro-fenil) piridazin-3 (2 ) -ona Se obtuvo (83 %) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6- (3 -nitrofenil) iridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. p.f. 173.0-174.2°C 5(CDC13): 1.46 (t, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H) , 6.99 (d, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 8.26 (m, 2H) . EJEMPLOS 94-97 5-Acetil-2-etil-4 - [ (3 -fluorofenil) amino] -6- (3 -nitro-fenil) piridazin-3 (2-3") -ona Ácido 4-{ [5-acetil-2-etil-6- (3-nitrofenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] mino}benzoico 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-etil-6- (3-nitrofenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2 -etil-4- (naftalen-l-ilamino) -6- (3-nitro-fenil)piridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6- ( 3-nitrofenil ) piridazin-3(2H)-ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. Los datos de ESI/ S y tiempos de retención de la CLAR se resumen en la Tabla 10. Tabla 10 EJEMPLO 98 5-Butiril-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona ' · Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 33 y 3-cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.2 min EJEMPLO 99 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6-fenil-2-propil-piridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir de 5-acetil-4-nitro-6-fenil-2-propilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V. et al, Drug Design and Discovery, 1996, 14, 53-57) y 3 -cloroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 382 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.8 min EJEMPLO 100 5-Acetil-2-butil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2?) -ona Se obtuvo a partir de 5-acetil-2-butil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V. et al, Drug Design and Discovery, 1996, 14, 53-57) y 3 -cloroanil ina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. LRMS: m/Z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.3 min EJEMPLO 101 5-Acetil-4- [ (3 -bromofenil) amino] -2-butil-6-feniípiridazin-3 (2H) -ona Se obtuvo a partir de 5-acetil-2-butil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V. et al, Drug Design and Discovery, 1996, 14, 53-57) y 3 -bromoanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49.
LRMS: m/Z 441 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.4 min EJEMPLO 102 5-Acetil-4- [N- (3, 5-diclorofenil) -JV- (3-fluorofenil) -amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se agitó expuesta al aire a temperatura ambiente durante 3 días una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 3 (50 mg, 0.12 mmol) , ácido 3-fluorofenilboronico (33 mg, 0.24 mmol), acetato cúprico anhidro (182 mg, 0.18 mmol), trietilamina (0.034 mi, 0.24 mmol) y tamices moleculares de 4Á activados (110 mg) en diclorometano seco (2 mi) . La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02 CH2Cl2-AcOEt) proporcionando el compuesto del epígrafe (216 mg, rendimiento del 99%) como un sólido. 6(CDC13) : 1.42 (m, 6H) , 4.30 (q, 2H) , 6.76 (m, 4H) , 7.05 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.40 (m, 5H) . EJEMPLOS 103-107 5-Acetil-4- [bis (3-fluorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2 -etil-4- [bis (3 -metilsulfanilfenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2?) -ona 5-Acetil-4- [bis (3-acetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis- (3 , 5-diclorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-2H-piridazin-3-ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 y un exceso del ácido arilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de la CLAR se resumen en la Tabla 11. Tabla 11 EJEMPLO 108 4-{N-(5-Acetil-2-etil-6- (4-metilsulfinilfenil) -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) -N- [4- (metoxicarbonil) fenil] -amino}benzoato de metilo Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26 y ácido 4 - (metoxicarbonil ) fenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 102. LRMS : m/Z 588 (M+l)+ Tiempo de retención: 8.4 min EJEMPLO 109 5-Acetil-2-ciclopropilmetil-4- (3, 5-difluoro-fenilamino) - 6 - fenil-2H-piridazin-3 -ona El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 y ácido 3,5-difluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.8 min EJEMPLO 110 5-Acetil-4- (3 -fluoro-fenilamino) -2-metil-6-fenil-2fí-piridazin-3 -ona El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir de 5-acetil-4-amino-2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V. Ciciani, G, Giovannoni , M.P., Heterocycles , 1991, 32, 1173-9) y el ácido 3 - fluorofenilborónico correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 338 (M+l) + Tiempo de retención: 8.5 min EJE PLO 111 Ácido 4- (5-acetil-2 -metil-3-oxo-6 - fenil-2 , 3 -dihidro-piridazin-4-ilamino) -benzoico Se agitó expuesta al aire a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla de 5-acetil-4-amino-2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) (100 mg, 0.41 mmol) , ácido (4 -metoxicarbonilfenil ) borónico (148 mg, 0.82 mmol), acetato cúprico anhidro (112 mg, 0.61 mmol), trietilamina (0.11 mi, 0.82 mmol) y tamices moleculares activados (520 mg, 4 Á) en diclorometano seco (4 mi) . La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, diclorometano-acetato de etilo) . El producto así obtenido se suspendió en una mezcla 2:3 de THF/ eOH (7 mi), se añadió LiOH (50 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación se eliminó el disolvente y el producto bruto se suspendió en agua y se acidificó la solución con HC1 2N. Seguidamente, se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S04. El disolvente se eliminó proporcionando un producto que se purificó por CLAR preparatoria / MS, aislando el compuesto del epígrafe. LRMS: m/Z 364 (M+l)+ Tiempo de retención: 7.5 min EJEMPLO 112 5-Acetil-4- (3, 5-dicloro-fenilamino) -2, 6-difenil-2H-piridazin-3-ona obtuvo como un sólido (21%) a partir de 5-acetil amino-2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) y ácido 3 , 5-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS : m/Z 452 (M+l) + 5(DMSO-d6) : 1.89 (s, 3H) , 7.15 (s, 2H) , 7.22 (s, 2H) , 7.40 (m, 6H) , 7.52 (m, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 9.27 (s ancho, 1H) . EJEMPLO 113 5-Acetil-4- (3-fluoro-fenilamino) -2, 6-difenil-2ff-piridazin-3-ona Se obtuvo como un sólido (57%) a partir de 5-acetil-4-amino-2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) y ácido 3 - fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. L MS: m/Z 401 (M+l)+ 5(DMSO-d6) : 1.80 (s, 3H) , 6.91 (m, 3H) , 7.32 (q, 1H) , 7.36 (m, 6H) , 7.53 (t, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 9.22 (s, 1H) . EJEMPLO 114 5-Acetil-4- (naftalen-l-ilamino) -2 , 6 -difenil-2H-piridazin- 3 -ona Se obtuvo como un sólido (20%) a partir de 5-acetil-4-amino-2 , 6 -difenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) y ácido 1 -naftalenoborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS: m/Z 433 (M+l)+ 5(DMSO-d6) : 1.23 (s, 2H) , 7.26-7.56 (m, 11H) , 7.73 (dd, 2H) , 7.80 (dd, 2H) , 7.94 (dd, 1H) , 8.03 (dd, 1H) , 9.25 (s, 1H) . EJEMPLO 115 5-Acetil-4- (3, 5-difluoro- fenilamino) -2, 6-difenil-2ff-piridazin-3 -ona Se obtuvo como un sólido (26%) a partir de 5-acetil-4-amino-2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) y ácido 3 , 5-difluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 419 (M+l)+ 6(DMSO-d6) : 1.91 (s, 3H) , 6.82 (m, 3H) , 7.47 (m, 6H) , 7.53 (t, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 9.28 (s, 1H) . EJEMPLO 116 5-Acetil-4- (3 -cloro- fenilamino) -2, 6-difenil- 2H-piridazin-3 -ona Se obtuvo como un sólido (61%) a partir de 5-acetil-4-amino-2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) y ácido 3 -clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 417 (M+l)+ 6(DMSO-d6) : 1.78 (s, 2H) , 7.12 (t, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.35 (m, 6H) , 7.54 (t, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 9.22 (s, 1H) . EJEMPLO 117 4- (3-Cloro-fenilamino) -2-etil-6-fenil-5- (1-fenil-metanoil) piridazin-2ír-ona El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 35 y ácido 3,5-difluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.8 min EJEMPLO 118 5- [ (3 -Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4-carbaldehído El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto -del epígrafe de la preparación 36 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 354 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.9 min EJE PLO 119 5- [ (3 -Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4-carboxilato de metilo El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la preparación 39 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
LRMS : m/Z 384 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.6 min EJEMPLO 120 4- [ (3 -Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (3-fenilpropanoil)piridazin-3 (2ff) -ona Obtenida en forma de un sólido (21%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. 5(CDC13): 1.44 (t, 3H) , 2.20 (t, 2H) , 2.35 (t, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 6.74 (d, 2H) , 7.00-7.45 (ra, 12H) , 8.03 (s, 1H) . EJEMPLO 121 4- [ (3, 5-Diclorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (3-fenilpropanoil) piridazin-3 (2JT) -ona Obtenida en forma de un sólido (36%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 y ácido 3,5-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. 5(CDC13): 1-44 (t, 3H) , 2.37 (m, 4H) , 4.29 (q, 2H) , 6.59 (m, 2H) , 6.76 (m, 2H) , 6.9 (s, 2H) , 7.08-7.18 (m, 3H) , 7.35-7.44 (m, 3H) , 8.07 (s, 1H) . EJEMPLO 122 3 - { [2-Etil-3-oxo-6-feiiil-5- (3 - fenilpropanoil) -2,3-dihidropiridazin-4-il] amino} -benzonitrilo Obtenido en forma de un sólido (56%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 y ácido 3-cianofenilborónico y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. 6(CDC13) : 1.43 (t, 3H) , 2.36 (m, 4H) , 4.28 (q, 2H) , 6.76 (m, 2H) , 6.76 (m, 2H) , 7.11-7.17 (m, 4H) , 7.39-7.45 (m, 8H) , 8.33 (s, 1H) . EJEMPLO 123 Ácido 4-{ [2-etil-3-oxo-6-fenil-5- (3 -fenilpropanoil) -2 , 3 -dihidropiridazin-4-il] amino} -benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 111. LRMS: m/Z 468 (M+l)+ Tiempo de retención: 9.5 min EJEMPLO 124 4- [ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (3-tien-3-ilpropanoil)piridazin-3 (.2 ) -ona Obtenida en forma de un sólido (33%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 44 y ácido 3-clorofenilborónico y siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1. LR S : m/Z 464 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.7 min EJEMPLO 125 4- [ (3 -Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (3-piridin-3-ilpropanoil) piridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 45 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 459 (M+l)+ Tiempo de retención: 8.1 min EJEMPLO 126 5-Acetil-2-bencil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3(2H)-ona Obtenida en forma de un sólido a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 28 y ácido 2-naftilborónico siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 1. LRMS: m/Z 446 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.4 min EJEMPLO 127 Ácido 4- [ (5-acetil-2-bencil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 28 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 111. LRMS: m/Z 440 (M+l)+ Tiempo de retención: 8.1 min EJEMPLOS 128-129 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -6-fenil-2- (piridin-4-ilmetil)piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6-fenil-2- (piridin-4-ilmetil)piridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 y el correspondiente ácido borónico según el procedimiento experimental del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 12." EJEMPLO 130 Ácido 4- [ (5-acetil-3-oxo-2 , 6-difenil-2 dihidropiridazin-4-il) amino] benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil amino-2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9) siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 111. LRMS: m/Z 426 (M+l)+ Tiempo de retención: 8.7 min EJEMPLOS 131-133 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (2-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2- (ciclopropilmetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4-{ [4-(hidroximetil) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 y el correspondiente ácido borónico siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 13. Tabla 13 ESI/MS Tiempo de EJEMPLO m/e retención (M+H) + (min) 131 378 9.5 132 394 9.9 133 390 8.6 EJEMPLO 134 3-{ [5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) - 3-oxo- 6- fenil-2 , 3 -dihidropiridazin-4-il] amino}-benzonitrilo Obtenido en forma de un sólido (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 y ácido 3-cianofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f . 212.9 - 214.0°C. 5(DMSO-d6): 0.42-0.53 (m, 4H) , 1.33 (m, 1H) , 1.82 (s( 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.34-7.46 (m, 9H) , 9.17 (m, 1H) . EJEMPLO 135 Ácido 4-{ [5-acetil-2- (ciclopropilmetil) -3-oxo-6-fen.il-2, 3-dihidropiridazin-4-il] aniino}benzoico Obtenido en forma de un sólido (29%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. p.f. 250.7- 251.6°C. 6(DMSO-d6) : 0.43-0.53 (m, 4H) , 1.33 (m, 1H) , 1.85 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.79 (d, 2H) , 9.21 (s, 1H) , 12.8 (s a, 1H) . EJEMPLO 136 5-Acetil-2-isopropil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (23%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 y ácido 1-naf alenoborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 246,3- 246, 9°C. 6(CDC13) : 1.31 (s, 3H) , 1.47 (d, 6H) , 5.42 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.35 (m, 6H) , 7.55 (m, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) . EJEMPLO 137 5-Acetil-4- t (3 , 5-difluorofenil) amino] -2-isopropil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 y ácido 3,5-difluorofenilboronico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 200.9- 201.6°C. 6(CDC13) : 1.43 (d, 6H) , 1.82 (s, 3H) , 5.32 (m, 1H) , 6.56 (m, 3H) , 7.42 (m, 5H) , 8.20 (s, 1H) . EJEMPLO 138 5-Acetil-4- [ (3 -fluorofenil) amino] -2-isopropil-6-fenil-piridazin-3 (2JT) -ona Obtenida en forma de un sólido (41%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 y ácido 3-fluorofenilboronico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 173.1- 173.5°C. 5(CDC13) : 1.43 (d, 6H) , 1.76 (s, 3H) , 5.34 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 8.17 (s, 1H) .
EJEMPLO 139 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) aztiino] -2-isopropil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (80%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 191.7- 192.2°C. 5(CDC13): 1.43 (d, 6H) , 1.75 (s, 3H) , 5.34 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 8.17 (s, 1H) . EJEMPLO 140 5-Acetil-4- [ (3, 5-diclorofenil) amino] -2-isopropil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (79%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 y ácido 3,5-diclorofenilborónico y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 201.1- 202.3°C. 8(CDC13): 1.43 (d, 6H) , 1.79 (s, 3H) , 5.35 (m, 1H) , 6.93 (s, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.41 (m, 5H) , 8.21 (s, 1H) . EJEMPLO 141 Ácido 4- [ (5-acetil-2-isopropil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4 -il) amino] benzoico Obtenido en forma de un sólido (23%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. p.f. 266.6 - 267.5°C. 6(DMSO-d3) : 1.34 (d, 6H) , 1.86 (s, 3H) , 5.23 (m, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.79 (d, 2H) , 9.17 (s( 1H) , 12.71 (s, 1H) . EJEMPLOS 142-145 5-Acetil-4- [ (2-fluorofenil) amino] -2-isopropil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2-isopropil-6-fenil-piridazin-3 (2?) -ona 3 - [ (5-Acetil-2 - isopropil -3 -oxo- 6 - fenil-2 , 3 -dihidro-piridazin-4 -il) amino] benzonitrilo 5-Acetil-4-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -2-isopropil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47 y el correspondiente ácido borónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 14.
Tabla 14 EJEMPLO 146-150 5-Acetil-4- [ (2-fluorofenil) amino] -2- (2-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2- (2-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 3-{ [5-Acetil-2- (2-hidroxie il) -3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihi-dropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo 5-Acetil-2- (2-hidroxietil) -4-{ [4- (hidroximetil) fenil] -amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4-[ (3-clorofenil) mino] -2- (2-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2fl) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 49 y el correspondiente ácido borónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención de retención se resumen en la Tabla 15. Tabla 15 EJEMPLOS 151-155 5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -4- [ (2-fluorofenil) aniño] -2-(2-hidroxietil)piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -6- (3-fluoro enil) -2-(2-hidroxietil)piridazin-3 (2H) -ona 3-{ [5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -2- (2-hidroxietil) -3-oxo 2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino} -benzonitrilo 5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -2- (2-hidroxietil) -4- { [4-(hidroximetil) fenil] amino}piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6- (3-fluorofenil) -2-(2-hidroxietil)piridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 51 y el correspondiente ácido borónico siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 16. Tabla 16 EJEMPLOS 156-160 3-{ [5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2- (ciclopropilme il) -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzamida 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2- (ciclopropilmetil) -4-{ [4-(hidroximetil) fenil] amino}piridazin-3 (2ff) -ona 3-{ [5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2- (ciclopropilmetil) -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2- (ciclopropilmetil) -4- [ (2-fluorofenil) amino] piridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -4- [ (3-cloro enil) amino] -2- (ciclopropilmetil)piridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 53 y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 17. Tabla 17 EJEMPLO 161-162 3-{ [5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -6- (3-fluorofenil) -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzamida 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -6- (3-fluorofenil) -4-{ [4-(hidroximetil) fenil] amino}piridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 55 y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 18. Tabla 18 EJEMPLOS 163-168 3-{ [5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -2-isopropil-3-oxo-2 , 3 dihidropiridazin-4-il] amino} -benzamida 5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -4-{ [4-(hidroximetil) fenil] amino} -2-isopropilpiridazin-3 (2H) -ona 3-{ [5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -2-isopropil-3-oxo-2 ,3 dihidropiridazin-4-il] amino} -benzonitrilo 5-Acetil-6- (3-fluorofenil) -4- [ (2-fluorofenil) amino] -isopropilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-cloro enil) amino] -6- (3-fluorofenil) -2 isopropilpiridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -6- (3-fluorofenil) -2 isopropilpiridazin-3 (2ff) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 57 y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención se resumen en la Tabla 19. Tabla 19 EJEMPLOS 169-170 3-{ [5-Acetil-2- (ciclopropilme il) -6- (4-fluorofenil) -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino} -benzonitrilo 3-{ [5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -6- (4-fluorofenil) -3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzamida Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 59 y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 20. Tabla 20 EJEMPLOS 171-175 3- { [5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] aminojbenzamida 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-4-{ [4-(hidroximetil) fenil] amino}piridazin-3 (2H) -ona 3- { [5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-3-oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] aminojbenzonitrilo 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-4- [ (2-fluorofenil) amino]piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -4- [ (2-clorofenil) amino] -2-etilpiridazin-3 (2ff) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6- ( 3-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 21.
Tabla 21 EJEMPLO 176 5-Acetil-2-etil-6- (3-fluorofenil) -4- { [4-(hidroximetil) fenil] amino}piridazin-3 (2H) -ona Obtenida (50 %) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 y -aminofenilmetanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el producto final se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S1O2, hexano-acetato de etilo) p.f. 161.0-162.1 6(CDC13): 1.44 (t, 3H) , 1.73 (s, 3H) , 4.29 (q, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 7.10 (m, 5H) , 7.33 (m, 3H) , 8.20 (s, 1H) . EJEMPLOS 177-180 3-{ [5-Acetil-2-etil-6- (3-fluorofenil) -3-oxo-2, 3-dihidropiridazin- -il] amino}benzamida 3-{ [5-Acetil-2-etil-6- (3-fluorofenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4 -il] amino}benzonitrilo 5-Acetil-2-etil-6- (3-fluorofenil) -4- [ (2-fluorofenil) amino] piridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluorofenil)piridazin-3 (2ff) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 22.
Tabla 22 EJEMPLO 181 5-Acetil-2-etil-6- (4-fluorofenil) -4-{ [4-(hidroximetil) fenil] am±no}p±r±dazin-3 (2H) -ona Obtenida (43 %) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 y 4-aminofenilmetanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el producto final se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (S1O2, hexano-acetato de etilo) p.f. 154.3-156.0 6(CDC13) : 1.44 (t, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 4.29 (q, 2H) , 4.67 (s, 2H), 7.08 (m, 4H) , 7.33 (m, 4H) , 8.16 (s, 1H) .
EJEMPLO 182 4- { [5-Acetil-2-etil-6- (4-fluorofenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo Obtenido (80 %) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 y 4 -aminobenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche . p.f. 207.3-208.4 5(CDC13): 1.44 (t, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 4.29 (q, 2H) , 7.06-7.16 (m, 4H) , 7.40 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H) . EJEMPLOS 183-186 3-{ [5-Acetil-2-etil-6- (4-fluorofenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzamida 3-{ [5-Acetil-2-etil-6- (4- fluorofenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo 5-Acetil-2-etil-6- (4-fluorofenil) -4- [ (2-fluorofenil) amino] iridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (2 -clorofenil) amino] -2 -etil- 6 - (4-fluorofenil)piridazin-3 {2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 49. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 23. Tabla 23 EJEMPLO 187 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (1-naftil)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de un sólido (83%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 63 y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LRMS: m/Z 418 (M+l)+ Tiempo de retención: 10.0 min EJEMPLOS 188-227 5-Acetil-4- [ (2 , 4-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3,4-diclorofenil)amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ <3-cloro-4-fluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2 -cloro- 6 -metilfenil) amino] - 2 -etil - 6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (5-fluoro-2 -metilfenil) mino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metil-5 -nitrofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2, 3 -dimetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 [2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2 , 6-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2ff) -on 5-Acetil-4- [ (2, 5-dimetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2, 5-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 - fluoro-5 -nitrofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -fluoro-4 -metilfenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 4 -difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2 -bromofenil) amino] -2 -etil - 6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2,3 -difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (5-cloro-2 -metilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (2-cloro-5-metilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 [2H) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] -3 -metilbenzoico 5-Acetil-4- [ (2 , 4-diclorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2J-T) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] -2 -cloro-benzoico 5-Acetil-4- [ (2-cloro-5-nitrofenil) amino] - 2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2fT) -ona 5-Acetil-2 -etil-4- [ (7-hidroxi-l-naftil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2 -etil-4- [ (2 -hidroxi-4-metilfenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -hidroxi-4-nitrofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -hidroxi- 5-metilfenil) amino] - 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-hidroxi-5-nitrofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-metoxi-4-nitrofenil)amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-{ [4- ( trifluorometoxi) fenil] amino}piridazin-3 (2ff) -ona 5-Acetil-4- [ (3-etoxifenil) amino] - 2 -etil - 6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metoxi-5-metilfenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin 4-il) amino] -1-naftonitrilo Ácido 3- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3 dihidropiridazin-4-il) amino] -5-nitronbezoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -mercaptofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 [2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro piridazin-4 -il) amino] -3 -metoxi-benzoico 5-Acetil-2-etil-4-{ [3- (1-hidroxietil) fenil] amino}-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4-{ [3- (hidroximetil) fenil] amino}-6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2 -eti1-3 -???-6-fenil-2 , 3-dihidro piridazin-4-il) amino] -3 -hidroxi -benzoico 5-Acetil-2-etil-4-{ [4- (1-hidroxietil) fenil] amino} - 6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- t (3, 5-dimetoxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y la correspondiente anilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49. Los datos de ESI/MS y los tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 24. Tabla 24 Tiempo de ESI/MS m/e EJEMPLO retención (M+H) + (min) 188 370 9.1 189 403 9.9 190 386 9.5 191 382 9.7 192 366 9.4 193 393 9.3 194 362 9.6 195 370 9.0 196 362 9.7 197 370 9.1 198 397 9.2 199 366 9.4 200 370 9.1 Tiempo de ESI/MS m/e EJEMPLO retención (M+H) + (min) 201 413 9.5 202 370 9.2 203 382 9.9 204 382 9.8 205 392 8.4 206 403 10.0 207 412 8.4 208 413 ,. 9.6 209 400 8.9 210 364 8.7 211 395 8.7 212 364 8.7 213 395 8.6 214 409 9.3 215 418 9.8 216 378 9.4 217 378 9.4 218 409 9.4 219 423 8.8 220 366 8.5 Tiempo de ESI/MS m/e EJEMPLO retención (M+H) + (min) 221 398 9.5 222 408 8.4 223 378 8.2 224 364 7.8 225 394 7.8 226 378 8.2 227 394 9.1 EJEMPLO 228 5-Acetil-4- [ (2 , 6-dimetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2, 6-dimetilanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (5 h a temperatura ambiente, 58% de rendimiento) . p.f. 187.8-188.9°C. 5(CDC13) : 1.36 (s, 3H) , 1.46 (t, 3H) , 2.23 (s, 6H) , 4.30 (q, 2H), 7.05 (m, 3H) , 7.34 (m, 5H) , 7.68 (s, 1H) . EJEMPLO 229 5-Acetil-2-etil-4-{ [4- (2-hidroxietil) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2ff) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med.. Che . 1997, 40, 1417) y 2 - (4 -aminofenil ) etanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (3.5 h a temperatura ambiente, purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, 71% de rendimiento) . p.f. 145.8-146.6°C. 5(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 1.66 (s, 3H) , 2.84 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H) , 7.38 (m, 5H) , 8.18 (s, 1H) . EJEMPLO 230 5-Acetil-2 -etil-4- [ (4 -nitrofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2ií) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 4 -nitrofenilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (69 h a temperatura ambiente, 73% de rendimiento) . p.f. 209, 8-210, 7°C. 5(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 4.19 (q, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 8.08 (d, 2H) , 9.46 (s, 1H) . EJEMPLO 231 4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Che . 1997, 40, 1417) y 4 -aminobenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (20 h a temperatura ambiente, 80% de rendimiento) . p.f. 204.1-204.5°C. 6(CDC13): 1.44 (t, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 7.06 (d, 2H) , 7.44 (m, 5H) , 7.58 (d, 2H) , 8.61 (s, 1H) . EJEMPLO 232 3 - [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-11) amino] benzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -aminobenzamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1 h a temperatura ambiente, 90% de rendimiento) . p.f. 215.8-216.7°C. 6(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H) , 1.65 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 7.51 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) . EJEMPLO 233 5-Acetil-2-etil-4-{ [2- (hidroximetil) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Che . 1997, 40, 1417) y (2-aminofenil) metanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1.5 h a temperatura ambiente, 48% de rendimiento). p.f. 152.8-153.9°C. 6(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 4.52 (d, 2H) , 5.36 (t, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.39 (m, 4H) , 8.70 (s, 1H) . EJEMPLO 234 2- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin- 4 - il) amino] benzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 -aminobenzamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (2 h a temperatura ambiente, 61% de rendimiento) . p.f. 185, 5-186, 8°C. 6(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 7.03 (t, 1H) , 7.26 (t, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 7.63 (m, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) . EJEMPLO 235 2 - [ (5-Acetil-2-etil-3 -oxo-6 -fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4 - il) amino] bencenos lfonamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Che . 1997, 40, 1417) y 2 -aminobencenosulfonamida según el procedimiento del Ejemplo 49. (96 h a temperatura ambiente, purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, 35% de rendimiento) . p.f. 120.0-122.7°C. 6(DMS0-d=) : 1.34 <t, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 4.19 (q, 2H) , 7.01 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.41 (m, 4H) , 7.70 (s, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 8.74 (s, 1H) . EJEMPLO 236 2- [ (5-Acetil-2 -etil -3 -???-6-fenil-2 , 3 -dihidropiridazin- 4-il) amino] benzonitrilo Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 -aminobenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (6 días a temperatura ambiente, 16% de rendimiento) . p.f. 169.7-170.2°C. 5(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.30 (m, 4H) , 7.41 (m, 3H) , 7.54 (t, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 9.26 (s, 1H) . EJEMPLO 237 5-Acetil-4- [ (2 , 6 -diclorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2JT) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 , 6-diclorofenilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (6 días a 60°C, 12% de rendimiento) . . p.f. 233.6-234.4°C. 6(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.31 (m, 3H) , 7.41 (m, 3H) , 7.48 (m, 2H) , 9.03 (s, 1H) . EJEMPLO 238 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-nitrofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2ff) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 -nitrofenilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (4 días a 50°C, purificación por cromatogra ía en columna ultrarrápida, 50% de rendimento) . p.f. 151.2-153.0°C. 6(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.47 (m, 3H) , 7.58 (t, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 9.46 (s, 1H) . EJEMPLO 239 5-Acetil-4- [ (5-cloro-2-hidroxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 -amino-4 -clorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (2 h a temperatura ambiente, 91% de rendimiento) . p.f. 239.4-240.7°C. 8(DMSO-d6) : 1.31 (t, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 4.14 (q, 2H) , 6.75 (m, lH) , 7.00 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 8.50 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) . EJEMPLO 240 5-Acetil-4- [ (3 -cloro-4 -hidroxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2JJ) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 4-amino-2 -clorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (2 h a temperatura ambiente, 80% de rendimiento) . p.f. 207.1-207.6°C. 6(DMSO-d6) : 1.31 (t, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 4.14 (q, 2H) , 6.83 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 8.76 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) . EJEMPLO 241 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin- 4-il) amino] bencenosulfonamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -aminobencenosulfonamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (3 h a temperatura ambiente, 87% de rendimiento) . p.f. 192.0-194.2°C. 5(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.33 (m, 4H) , 7.45 (m, 6H) , 9.14 (s, 1H)_. EJEMPLO 242 Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] -1-naf oico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y ácido 4-aminonaftaleno-l-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (24 h a temperatura ambiente, 54% de rendimiento) . p.f. 258.1-260.2°C. 6(DMS0-ds) : 1.36 (t, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 4.21 (q, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.40 (m, 3H) , 7.66 (m, 2H) , 8.02 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.93 (d,lH), 9.19 (s, 1H) , 13.05 (s a, 1H) . EJEMPLO 243 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4 -il) amino] -4 -metoxibenzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -amino-4 -metoxibenzamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1 h a temperatura ambiente, 66% de rendimiento) . p.f. 246.1-247.5°C. 6(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.04 (d, 1H) , 7.1-7.5 (m, 6H) , 7.59 (s, 1H) , 7.7-7.8 (m, 2H) , 8.52 (s, 1H) . EJEMPLO 244 Ácido 4- [ (5-acetil-2 -etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3 -dihidro-piridazin-4-il) amino] - 2 -metoxi -benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Chem. 1997, 40, 1417) y ácido 4-amino-2-metoxibenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (30 h a temperatura ambiente, 83% de rendimiento) . p.f. 210.9-211.8°C. 6(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H)., 7.2-7.5 (m, 5H) , 7.57 (d, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 12.28 (s a, 1H) . EJEMPLO 245 5-Acetil-2 -etil- - [ (3-fluoro-4-hidroxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, . 40, 1417) y 4 -amino-2 - fluorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1 h a temperatura ambiente, 83% de rendimiento) . p.f. 241.8-242.6°C. 5(DMSO-d6) : 1.32 (t, 3H) , 1.65 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H) , 6.71 (t, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 8.78 (S, 1H) , 9.81 (s, 1H) . EJEMPLO 246 5-Acetil-2-etil-4- [ (5-fluoro-2-hidroxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 -amino-4 - fluorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (24 h a temperatura ambiente, 88% de rendimiento) . p.f. 190.1-190.5°C. 5(DMSO-d6) : 1.19 (t, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 4.02 (q, 2H) , 6.6-6.8 (m, 3H) , 7.0-7.4 (m, 5H) , 8.36 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) . EJEMPLO 247 5-Acetil-2-etil-4- [ (6-hidroxi-l-naftil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 5-amino-2-naftol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1,5 h a temperatura ambiente, 76% de rendimiento) . p.f. 235.5-236.7°C. 6(DMSO-d6) : 1.21 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H) , 4.21 (q, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 7.0-7.4 (m, 8H) , 7.54 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) .
EJEMPLO 248 5 -Acetil-2 -etil- - [ (3 -fluoro-2 -metilfenil) amino] - 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3-fluoro-2 -metilanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1 h a temperatura ambiente, 68% de rendimiento) . p.f. 189.3-190.6°C. 6(D SO-d6) : 1.35 (t, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.2-7.5 (m, 5H) , 8.74 (s, 1H) . EJEMPLO 249 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -hidroxi- 1-naftil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2JT) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y l-amino-2-naftol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (4 h a temperatura ambiente, 52% de rendimiento) . p.f. 231.2-235.2°C. 8(DMSO-d6) : 1.15 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H) , 4.21 (q, 2H) , 7.09 (d, 1H) , 7.2-7.5 (m, 7H) , 7.6-7.8 (m, 3H) , 8.54 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) .
EJEMPLO 250 5-Acetil-2-etil-4- [ (5 -hidroxi-l-naftil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Che . 1997, 40, 1417) y 5-amino-l-naftol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (24 h a temperatura ambiente, 24%^-de rendimiento) . p.f. 234.8-235.9°C. 8(DMSO-d6) : 1.18 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H) , 4.21 (q, 2H) , 6.89 (d, 2H) , 7.2-7.5 (m, 8H) , 8.0 (d, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) . EJEMPLO 251 Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4- il) amino] -3-fluoro-benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2i7) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y ácido 4-amino-3-fluorobenceno-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (6 días a temperatura ambiente, 78% de rendimiento) . p.f. 238.1-240.9°C. 6(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.26 (t, 1H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.60 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 13.14 (s a, 1H) .
EJEMPLO 252 3 - [ ( 5-Acetil-2 -etil -3 -oxo- 6 - fenil -2 , 3 -dihidropiridazin-4-11) amino] -iV,W-dimetilbenzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -amino-N, iV-dimetilbenzamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (24 h a temperatura ambiente, 80% de rendimiento) , p.f. 190.1-190.5°C. 8(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.2-7.5 (m, 6H) , 9.05 (s, 1H) . EJEMPLO 253 3 - [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] -N-metilbenzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 -aminobenzoilmetilamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (24 h a temperatura ambiente, 74% de rendimiento) . p.f. 195.1-195.6°C. 6(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.66 (s, 3H) , 2.74 (d, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 7.2-7.6 (m, 8H) , 8.35 (d, 1H) , 9.06 (s, 1H) .
EJEMPLO 254 5-Acetil-2-etil-4- [ (4-nitro-l-naftil) amino] -6-fenilpiridazin-3 {2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil -4 -nitro-6 - fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 1 -amino-4 -nitronaftaleno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (2 h en horno de microondas, 11% de rendimiento) . p.f. 185.2-185.8°C. 6(DMS0-ds) : 1.37 (t, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 4.22 (q, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.73 (t, 1H) , 7.84 (t, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 9.39 (s, 1H) . EJEMPLO 255 Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] -2-fluoro-benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J". Med. Chem. 1997, 40, 1417) y ácido 4-amino-2-fluorobenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (20 h a temperatura ambiente, 72% de rendimiento) . p.f. 235.7-236.2°C. 5(DMS0-ds) : 1.34 (t, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.71 (t, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 12.89 (s, 1H) .
EJEMPLO 256 Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] -3 -cloro-benzoico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4 -nitro-6-fenilpiridazin-3 (2íf) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997 , 40, 1417) y ácido 4 -amino-3 -clorobenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (15 días a temperatura ambiente, 35% de rendimiento). p.f. 197.5-198.2°C. 5(DMSO-d6) : 1.19 (t, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 4.03 (q, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.69 (s, 1H) . EJEMPLO 257 5-Acetil-4- [ (3 -cloro-2 -metilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997 , 40, 1417) y 3 -cloro-2 -metilanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (1,5 h a temperatura ambiente, 93% de rendimiento) . p.f. 219.7-220.5°C. 5(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.0-7.1 (m, 2H) , 7.2-7.5 (m, 6H) , 8.81 (s, 1H) . EJEMPLO 258 4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenol-2, 3 -dihidropiridazin-4 -il) amino] benzoato de metilo Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil- -nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997 , 40, 1417) y 4-aminobenzoato de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (24 h a temperatura ambiente, 61% de rendimiento) . p.f. 177.8-179.1°C. 5(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 7.07 (dd, 2H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.80 (dd, 2H) , 9.24 (s, 1H) . EJEMPLO 259 Ácido 4- [(5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] -5-cloro-2 -metoxibenzoico Obtenido en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997 , 40, 1417) y ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (8 días a 50°C, 30% de rendimiento) . 5(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , S.89 (s, 1H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.69 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 12.6-12.8 (s a, 1H) . EJEMPLO 260 3 - [ (5-Acetil-2 -etil-3 -oxo-6- fenil-2 , 3 -dihidropiridazin-4 -il) amino] -4 -metilbenzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Pi'az, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3-amino-4-metilbenzamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (2 h a temperatura ambiente, 78% de rendimiento) . p.f. 236.1-237.9°C. 8(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 4.19 (q, 2H) , 7.2-7.5 (m, 7H) , 7.51 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) . EJEMPLO 261 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] -4-clorobenzamida Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3-amino-4-clorobenzamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (48 h a temperatura ambiente, 27% de rendimiento) . p.f. 219.2-220.1°C. 6(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.47 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) . EJEMPLO 262 5-Acetil-4- [ (4-cloro-l-naftil) amino] -2 -etil-6-fenil-piridazin-3 (2ff) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 [2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y l-amino-4 -cloronaftaleno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (4 h a temperatura ambiente, 80% de rendimiento) . p.f. 191.0-192.3°C. 5(DMSO-d6) : 1.29 (s, 3H) , 1.38 (t, 3H) , 4.22 (q, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.29 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 8.08 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 9.15 (s, 1H) . EJEMPLO 263 LAS37729 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- [ (2 , , 6- trifluorofenil) -amino] piridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 2 , 4 , 6 -trifluoroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (19 h a 50°, 33% de rendimiento) . p.f. 200.2-201.0°C. 6(DMSO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.2-7.5 (m, 7H) , 8.71 (s, 1H) . EJEMPLO 264 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- [ (3, 4, 5- trifluorofenil) -amino] piridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y 3 , 4 , 5-trifluoroanilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49 (16 h a 50°C, 56% de rendimiento) . p.f. 203.0-203.8°C, 6(D SO-d6) : 1.33 (t, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.00 (dd, 2H) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 9.09 (s, 1H) . EJEMPLO 265 Ácido 3- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro-piridazin-4 -il) amino] -4 -cloro-benzoico Se añadió en porciones ácido 3 -amino-4 -clorobenzoico (95 mg, 0.55 mmol) a una solución agitada de 80 mg (0.28 mmol) de 5 -acetil -2 -etil-4 -nitro-6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en etanol (2 mi) . La mezcla resultante se irradió en horno de microondas durante 3 horas a 120 °C. El producto final se recogió por filtración y se lavó con dietiléter, proporcionando el compuesto del epígrafe (50 mg, 44% de rendimiento) . p.f. 254.6-255.9°C. 6(DMSO-d6) : 1.36 (t, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.59 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.21 (s a, 1H) . EJEMPLO 266 5 -Acetil -4 -{ [4- (aminometil) fenil] amino} -2 -etil-6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió en porciones éster terc-butílico del ácido (4 -aminobencil) carbámico (Gallo-Rodríguez, C et al J". Med. Chem. 1994, 37(5), 636-46) (116 mg, 0.52 mmol) a una solución agitada de 100 mg (0.348 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en etanol (6 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado así formado se recogió por filtración y se lavó con dietiléter. Después, se disolvió en diclorometano (1 mi) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0.23 mi, 3.03 mmol) . La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió algo más de diclorometano y esta solución se lavó con una solución saturada de K2C03 hasta pH 6. La fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó, proporcionando 70 mg (54% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. p.f. 138.9-139.3°C. 5(CDC13) : 1.44 (t, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.99 (s a, 2H) , 3.87 (s a, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 4.17 (q, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.34 (m, 5H) , 8.21 (s, 1H) . EJEMPLO 267 5-Acetil-4-{ [4 - (2 -aminoetil) fenil] amino}-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (84%) a partir de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) y éster terc-butílico del ácido [2 - (4 -aminofenil ) etil] carbámico (Dannhardt, G. et al, Archiv der Pharmazie, 2000, 333(8), 267-74) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 266. p.f. 71,8-72,5°C. 6(CDC13) : 1.44 (t, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.91 (s a, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 2.97 (t, 2H] , 4.29 (q, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 7.36 (m, 5H) , 8.19 (s, 1H) . EJEMPLO 268 5-Acetil-2 -etil-4 - [ (3 - fluorofenil) amino] -6- [4-(metiltio) fenil] iridazin-3 (2H) -ona Obtenida en forma de un sólido (17%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 y ácido 3-fluorofenilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. p.f. 168.7-169.1°C. 8(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 6.87 (m, 3H) , 7.26 (m, 5H) , 9.06 (s, 1H) . EJEMPLO 269 Ácido l-etil-5- [ (3 - fluorofenil) amino] -6-oxo-3 -fenil-1, 6 -dihidropiridazin-4 -carboxilico Se añadieron formiato de amonio (270 mg, 4.27 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (55 mg) a una solución agitada del compuesto del epígrafe de la preparación 65 (0.5 g, 1.43 mmol) en 35 mi of etanol, y la mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celita y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe (0.42 g, 84% de rendimiento) .
LRMS: m/Z 354 (M+l) + 6(CDC13) : 1.42 (t, 3H) , 4.35 (q, 2H) , 6.85 (m, 3H) , 7.21-7.58 (m, 6H) , 8.02 (s, 1H) . EJEMPLO 270 Acido 5- [ (3 -clorofen.il) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxílico Se agitó expuesta al aire a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 64 (1.57 g, 6.1 mmol) , ácido 3 -clorofenilborónico (1.24 g, 7.9 mmol), acetato cúprico anhidro (1.66 g, 9.15 mmol), trietilamina (1.20 mi, 8.5 mmol) y tamices moleculares activados (5 g, 4 Á) en diclorometano seco (75 mi) . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Si02 y se eluyó con diclorometano. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna (Si02, hexano-acetato de etilo) . Se obtuvieron 380 mg del producto final (19% de rendimiento) . LRMS: m/Z 370 (M+l)+ Tiempo de retención: 8.3 min EJEMPLO 271 1-Etil - 5 - [ (3-fluorofenil) amino] -6-oxo-3 -fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-carboxiilato de metilo Se añadió carbonato de potasio anhidro (157 mg, 0.40 mmol) a una solución agitada del compuesto del epígrafe del Ejemplo 270 (140 mg, 0.40 mmol) en 6 mi de DMF seca, y la raezcla se agitó durante un rato. Finalmente, se añadió yoduro de metilo (157 mg, 1.11 mmol) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió algo de agua hasta que apareció un sólido. Se recogió por filtración y se lavó con agua fría, proporcionando el compuesto del epígrafe (120 mg, 83% de rendimiento) . p.f. 187.4-188.3°C. 6(DMSO-d6) : 1.34 (t, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 4.17 (q, 2H) , 6.92 (m, 3H) , 7.34 (m, 6H) , 9.25 (s, 1H) . EJEMPLOS 272-273 5- [ (3-Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxilato de isopropilo 5- [ (3-Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dih.idropiridazin-4-carboxilato de etilo Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 270 y el correspondiente agente de alquilación siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 271. Los datos de ESI/MS y tiempos de retención de CLAR se resumen en la Tabla 25.
Tabla 25 EJEMPLO 274 5- [ (3-Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridazin-4-carboxilato de bencilo Obtenido (20%) a partir del producto del epígrafe del Ejemplo 270 y bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 271. p.f. 181.8-182.4°C. 5(CDC13) : 1.43 (t, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 4.40 (s, 2H), 6.80 (d, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.15-7.36 (m, 11H) , 7.92 (s, 1H) .
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención y los procedimientos para su preparación.
COMPOSICION EJEMPLO 1 Preparación de comprimidos Formulación : Compuesto de la presente invención Lactosa Celulosa microcristalina Anhídrido silícico ligero Estearato de magnesio Usando una mezcladora, se combinan 15 g del compuesto de la presente invención con 340.8 g de lactosa y 85.2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión usando un compactador de cilindros dando un material comprimido con aspecto de copos. El material comprimido con aspecto de copos se pulveriza usando un molino de bolas y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añade una porción de 4.5 g de anhídrido silícico ligero y 4.5 g de estearato de magnesio al material tamizado y se mezclan. El producto mezclado se somete a una máquina de comprimidos dotada de un sistema de troquel/punzón de 7.5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos con un peso unitario de 150 mg .
COMPOSICION EJEMPLO 2 Preparación comprimidos recubiertos Formulación : Compuesto de la presente invención Lactosa Almidón de maíz Polivinilpirrolidona K25 Estearato de magnesio Hidroxipro i1celulosa Polietilenglicol 6000 Dióxido de titanio Talco purificado Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285.6 g de lactosa y 122.4 g de almidón de maíz. Por separado, se disuelven 22.5 g de polivinilpirrolidona en 127.5 g de agua, preparando una solución aglomerante. Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se pulveriza la solución aglomerante sobre la mezcla anterior produciendo gránulos. Se añade una porción de 4.5 g de estearato de magnesio a los gránulos así obtenidos y se mezcla. La mezcla así obtenida se somete a una máquina de preparación de comprimidos dotada de un sistema bicóncavo de troquel / punzón de 6.5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos con 150 mg de peso unitario. Por separado, se prepara una solución de ¦ recubrimiento suspendiendo 6.9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1.2 g de polietilenglicol 6000, 3.3 g de dióxido de titanio y 2.1 g de talco purificado en 72.6 g de agua. Usando un alto recubrimiento, se cubren los 3,000 comprimidos preparados antes con la solución de recubrimiento, proporcionando comprimidos recubiertos con una película, con un peso unitario de 154.5 mg.
COMPOSICION EJEMPLO 3 Preparación de cápsulas Formulación : Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa monohidratada 200 mg Dióxido de silicio coloidal 2 mg Almidón de maíz 20 mg Estearato de magnesio 4 mg Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 60 y luego se llena en 5,000 cápsulas de gelatina.
COMPOSICION EJEMPLO 4 Preparación de una crema Formulación : Compuesto de la presente invención 1 % Alcohol cetílico 3 % Alcohol estearílico 4 % Monoestearato de glicerilo 4 % Monoestearato de sorbitán 0.8 % Monoestearato de sorbitán POE 0.8 % Vaselina líquida 5 % Metilparabeno 0.18 % Propilparabeno 0.02 % Glicerina 15 % Agua purificada, c.s.p. 100 % Se prepara una crema en forma de una emulsión aceite en agua con los ingredientes enumerados antes usando procedimientos convencionales.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 representa: - un átomo de hidrógeno; un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo; - un grupo alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoilo o mono-o di-alquilcarbamoilo; - o un grupo de fórmula (CH2)„-R6 en la que n es un número entero que varia de 0 a 4 y R6 representa : - un grupo cicloalquilo; - un grupo arilo, que está' opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi , alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi ; - o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilenodioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R2 representa un sustituyente seleccionado de R1 y un grupo alquilo, que está sustituido con un grupo hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo. cada uno de R3 y R5 representa, independientemente, un grupo arilo monocíclico o bicíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: - átomos de halógeno; - grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; - y grupos fenilo, hidroxi, alquilenodioxi , alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, alquilsulfinilo, amino, mono- o di -alquilamino , acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, ' -alquilureido, N ' , N 1 -dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi ; R4 representa: - un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino; - un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, oxo, amino, mono- o di -alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo; - o un grupo de fórmula (CH2)„-R6 en la que n y R6 son como se han definido anteriormente con la condición de que, cuando R2 es H y R3 y R5 son fenilo no sustituido, R1 no es metilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo Ci-C4 lineal o ramificado, que está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno y/o 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, alcoxi, amino, monalquilamino y dialquilamino ; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6, en la que n es un número entero que varía de 0 a 4 y R6 es un anillo de fenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un grupo alquilo Ci-C4 lineal o ramificado no sustituido, o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6, en la que n es 0 ó 1 y R6 es ciclopropilo, fenilo o piridilo.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo; carbamoílo; un grupo alquilo Ci-C4 lineal que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; o un grupo de fórmula -(CH2)„-R6, en la que n es 0 y R6 es un anillo de. fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, acilo, alcoxi, alquiltio y alcoxicarbonilo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 lineal no sustituido o un anillo de fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 6 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, acilo, alcoxi, alquiltio y alcoxicarbonilo .
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi , alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, ciano, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, aminosulfonilo, carbamoílo, trifluorometoxi , alquilenodioxi , alquilo y alquileno, estando dichos grupos alquilo y alquileno opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno o con un grupo seleccionado de hidroxi, oxo, fenilo, amino e hidroxicarbonilo.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno; hidroxi; alcoxi; amino; monoalquilamino; dialquilamino; un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, que está opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6/ en la que n es 0, 1 ó 2 y R6 es un grupo fenilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, metoxi, alquilo Ci-Ce lineal o ramificado no sustituido y fenilo.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con l ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, alquilsulfinilo, nitro, ciano, hidroxicarbonilo , alcoxicarbonilo, carbamoílo, monalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, ?',?'-dialquilureido y un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R5 es un , grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo y nitro.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5 -diclorofenil ) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona. 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -nitrofenil ) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (4 -metilfenil ) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metilfenil) amino] -6- fenil -piridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metoxifenil ) amino] -6-fenil-piridazin-3 {2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- { [4- (metiltio) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (4-acetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil -4 - { [4 - (dime ilamino) fenil] amino} -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (2 -naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- ( [3- (trifluorometoxi) feni] amino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- ( [2- ( trifluorometil ) fenil] amino) piridazin- 3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 , 5-dimetoxifenil) amino] -6- eni] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-fluoro- 3 -metoxifenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2 , 3 -diclorofenil ) amino] -2 -etil -6-fenil · piridazin-3 [2H) -ona 5-Acetil-4- [ (5-cloro-2-metoxifenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (5-fluoro-2 -metoxifenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- ( {5-Acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo-2,3-dihidropiridazin- -il }amino) benzoato de metilo 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- [4-(metiltio) fenil] piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- ( {5-acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -3-oxo 2 , 3-dihidropiridazin-4-il}amino) benzoico 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metiltio) fenil] -4- (1-naftil-amino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Butiril-2-etil-4- [ (3 -fluorofenil) amino] -6- [4-(metiltio) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- (2-etilbutanoil) -4- [ (3 -fluorofenil) amino] -6-[4- (metiltio) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- (2-etilbutanoil) -6- [4- (metiltio) fenil] -4-(naft-l-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 4- ( {5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -3-oxo-2 , 3 -dihidropiridazin-4 - il }amino) benzoato de metilo 5-Acetil-2-etil-4- [ ( 3 - fluorofenil ) amino] -6- [4- (metilsulfinil) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (2-metilfenil) amino] -6- [4- (metil-sulfinil) fenil] piridazin-3 [2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil ) fenil] -4- (l-naftil amino) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (3-nitro fenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil) fenil] -4- [ (2-metoxifenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6- [4- (metilsulfinil ) fenil] -4- [ (3-metoxifenil ) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi ) -4 -metoxifenil] -2-etil-4 [ (3-fluorofenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] -2-etil-4 (1-naftilamino) iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2 -metil-4 - (1-naftilamino) -6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5 -Acetil -4 - [ (3 , 5-difluorofenil ) mino] -2 -metil -6 - fenil -piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-metil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3 , 5-difluorofenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3 -fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-bencil-4- [ (3 -clorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- (l-naf ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (3-fluorofenil) amino] 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2- (ciclopropilmetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- (l-naftilamino) -6-fenil-2-piridin-4-ilmetilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenil-2-piridin-4-ilmetilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -met ilfenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3 dihidropiridazin-4-il) amino] benzoico Ácido 2 - [ ( 5-acetil-2-etil-3 -???-6-fenil -2 , 3 -dihidro piridazin-4-il) amino] benzoico 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2 -etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -bromofenil ) amino] -2 -etil- 6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil -4 - [(3,4 -dimetoxifenil) amino] -2 -etil -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- { [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- (1,1' -bifenil -4 -ilamino) -2 -etil - 6- fenil -piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil -2 -etil-6-fenil-4- (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1 - ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 5-acetil -4 - { [3 - (ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil] amino} -2 etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [iV-metil -N- fenilamino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil -4 - (1,3 -benzodioxol -5- ilamino) -2 -etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (4 -metoxifenil ) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (4 -clorofenil ) amino] -2 -etil -6 - fenilpiri -dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (4 -bromofenil ) amino] -2 -etil -6 -fenilpiri -dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4-{ [3- (trifluorometil ) fenil] -amino}piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -cloro -4 -metoxif nil ) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -hidroxifenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Ácido 3- [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro piridazin-4-il) amino] benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 - fluorofenil ) amino] -6-fenilpiri- 4 - [ ( 5-Acetil-2 -etil-3 -???-6-fenil -2 , 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] bencenosulfonamida Ácido 4- {4 - [ (5-acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il) amino] fenil } -4 -oxobutanoico 3- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3 -dihidropiridazin- 4-il) amino] -.N-butilbencenosulfonamida 5-Acetil-2-etil-4- [ (l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) -amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona N- {4- [ (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3 -dihidropiri-dazin-4-il) amino] fenil }acetamida Ácido 4- [5-acetil-6- (3-clorofenil) -2 -etil -3 -oxo-2 , 3 -dihidropiridazin-4 - ilamino] benzoico 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil- 6 - (3-clorofenil) -2-etil-4- [ (3-fluorofenil) -amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (4-fluoro-fenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluoro-fenil ) iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- (3 -fluorofenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluorofenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2-etil-6- (3-nitro-fenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- (3-nitro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- { [5-acetil-2-etil-6- (3-ni rofenil) -3-oxo-2 dihidropiridazin-4 -il] amino} benzoico 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-etil-6- (3-nitro-fenil ) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (naftalen-l-ilamino) -6- (3-nitro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Butiril-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiri dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -6-fenil-2-propil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-butil-4- [ ( 3 -clorofenil ) amino] -6-fenilpiri dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-bromofenil) amino] -2-butil-6-fenilpiri dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [N- (3 , 5-diclorofenil) -N- (3-fluorofenil) -amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis (3 - fluorofenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis (3-clorofenil) amino] -2 -etil -6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-et.il -4- [bis (3 -metilsulfanilfenil ) amino] -6 fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- {bis (3-acetilfenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [bis- (3 , 5-diclorofenil ) amino] -2-etil-6-fenil -2H-piridazin-3 -ona 4-{N- (5-Acetil-2-etil-6- (4-metilsulfinilfenil ) -3-oxo- 2 , 3 -dihidropiridazin-4 - il ) -N- [4 - (metoxicarbonil ) fenil] amino} -benzoato de metilo 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (3, 5-difluorofenil) -amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -2-metil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- t (5-Acetil-2-metil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidro-piridazin- -il ) amino] benzoico 5-Acetil-4 - [ (3, 5 -diclorofenil ) amino] -2 , 6-difenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -2, 6 -difenilpiridazin-3 (2H) -ona 5 -Ace il -4 - (1-naftilamino) -2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -2 , 6-difenil -piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2 , 6-difenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Benzoil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-metilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5- [ (3-Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4-carbaldehído 5- [ (3-Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4-carboxilato de metilo 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2- (2-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2- [2- (dimetilamino) -etil] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-ciclobutil-4- [ (3 , 5-diclorofenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- t (3-clorofenil) (2-hidroxietil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona N- (5-Acetil-2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3 -dihidropiridazin-4 - il ) -N- (3-clorofenil) urea 4- [ (3-Clorofenil) amino] -5- [ (dimetilamino) acetil] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2Jí) -ona Ácido 4-{ [2-etil-5- (metoxiacetil) - 6- fenil -3 -oxo-2 , 3 -dihidropiridazin- 4 -il] amino}benzoico 5- [ (3 -Cianofenil) amino] - 1 -etil - 6-oxo- 3 - fenil - 1 , 6-dihidropiridazina-4 -carboxamida Ácido 5- [ (3-cianofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazina-4 -carboxílico Ácido 3- {4-acetil-5- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -1-etil-6-oxo-l, 6 -dihidropiridazin- 3 -il} benzoico 3- {4 -Acetil -5- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -1-etil -6 -oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3-il }benzonitrilo N- (3- {4-Acetil-5- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il} fenil) urea 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es uno de: 5-Acetil-2-etil-4- [ (3 -fluorofenil ) amino] -6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5-difluorofenil) amino] -2 -etil -6- fenil-piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (2 -clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4- ( { 5-acetil-2-etil-6 - [4- (metiltio) fenil] -3-oxo-2 , 3 -dihidropiridazin-4-il }amino) benzoico 5-Acetil-2-etil-4- [ (2 -metilfenil ) amino] -6- [4- (metilsul-finil) fenil] iridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-6- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3 , 5 -difluorofenil ) amino] -2-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil) -4- [ (3-fluorofenil) amino] -6 -fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2- (ciclopropilmetil ) -6-fenilpiridazin-3.(2íT) -ona Ácido - [ ( 5-acetil -2-etil -3 -???-6-fenil-2 , 3 -dihidro-piridazin-4-il) amino] benzoico 5-Acetil-4- [ (3 -clorofenil ) amino] -2-etil-6-fenilpiri-dazin-3 (2H) -ona 3 - [ (5-Acetil-2 -etil -3 -oxo- 6- fenil -2 , 3 -dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Ácido 4- [5-acetil-6- (3 -clorofenil) -2-etil-3 -oxo-2 , 3-dihidropiridazin-4 -ilamino] benzoico 5-Acetil-6- (3-clorofenil) -2-etil-4- [ (3-fluorofenil ) amino] -piridazin-3 (2Jí) -ona 5-Acetil-2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- (3-fluoro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6- (3-fluoro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2-etil-4- (naftalen-l-ilamino) -6- (3-nitro-fenil) piridazin-3 (2H) -ona 5-Acetil-2- (ciclopropilmetil ) -4 - [(3,5-di fluo ofenil ) -amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona
  13. 13. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y donde R2 es H, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el derivado de 4 -aminopiridazin-3 (2H) -ona (II) correspondiente (II) donde R1, R4 y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 10, y el ácido borónico (Illa) correspondiente R3-B(OH) 2 (Illa) donde R3 es como se define en las reivindicaciones 1 y
  14. 14. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y donde R2 es arilo o arilo sustituido, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el derivado de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona (IV) correspondiente: (IV) en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 10, y el ácido borónico (Illb) correspondiente R2-B (OH) 2 (Illb) en donde R2 es un grupo arilo o arilo sustituido.
  15. 15. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el derivado de 4-nitropiridazin-3 (2H) -ona (V) correspondiente: (V) en donde R1, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 a 10, y la amina (VI) correspondiente 3>H R (VI) en donde R2 yR3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6.
  16. 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse por la inhibición de fosfodiesterasa 4.
  17. 17. composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 combinado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse por la inhibición de fosfodiesterasa 4.
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en el que el estado patológico es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino irritable.
  20. 20. Método para tratar un sujeto que padece un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse por la inhibición de fosfodiesterasa 4, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  21. 21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el estado patológico es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino irritable.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2005095384A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof as adenosine antagonists
NZ550933A (en) * 2004-05-19 2009-05-31 Basf Ag 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides
PT1891974E (pt) 2004-05-31 2010-09-27 Almirall Sa Combinações que compreendem agentes anti-muscarínicos e inibidores de pde4
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP2114898A2 (en) * 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2360158A1 (en) 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
SG11201408324QA (en) 2012-06-12 2015-01-29 Abbvie Inc Pyridinone and pyridazinone derivatives
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
LT2931275T (lt) 2012-12-17 2022-06-27 Almirall S.A. Aklidiniumas, skirtas naudoti fizinio aktyvumo kasdieniniame gyvenime padidinimui pacientui, sergančiam lėtine obstrukcine plaučių liga
CN105142673B8 (zh) 2012-12-18 2018-02-16 阿尔米雷尔有限公司 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物
TW201446767A (zh) 2013-02-15 2014-12-16 Almirall Sa 作為磷脂肌醇3-激酶抑製劑之吡咯並三嗪衍生物
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
CN108558889B (zh) 2013-10-18 2021-11-05 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 布罗莫结构域抑制剂
HUE050217T2 (hu) 2016-04-15 2020-11-30 Abbvie Inc Brómdomén inhibitorok

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE183745T1 (de) 1991-10-09 1999-09-15 Syntex Inc Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung
DK0742211T3 (da) * 1994-01-25 2000-08-14 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivater
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
KR20000065219A (ko) 1996-05-20 2000-11-06 마르크 젠너 티엔에프 저해제 및 피디이-4 저해제로서의 퀴놀린 카르복사미드
HUP0100042A3 (en) 1996-05-20 2003-01-28 Darwin Discovery Ltd Cambridge Benzofuran carboxamides medicaments containing the same and their therapeutic use
NZ502965A (en) 1997-11-25 2002-03-01 Warner Lambert Co Benzenesulfonamide inhibitors of phosphodiesterase-IV for treating inflammation and TNF associated diseases
WO2000050402A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Merck Frosst Canada & Co. Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment
SK17052002A3 (sk) * 2000-06-05 2003-12-02 Altana Pharma Ag Pyridazinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW200400033A (en) 2004-01-01
NZ536604A (en) 2006-07-28
WO2003097613A1 (en) 2003-11-27
AU2003236648A1 (en) 2003-12-02
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US20060052379A1 (en) 2006-03-09
UA77532C2 (en) 2006-12-15
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US20080269235A1 (en) 2008-10-30
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IL165173A0 (en) 2005-12-18
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KR20040106536A (ko) 2004-12-17
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ES2195785A1 (es) 2003-12-01
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US7459453B2 (en) 2008-12-02
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CN1324014C (zh) 2007-07-04
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ES2195785B1 (es) 2005-03-16
CA2485896A1 (en) 2003-11-27

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