UA77532C2 - Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents
Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA77532C2 UA77532C2 UA20041210293A UA20041210293A UA77532C2 UA 77532 C2 UA77532 C2 UA 77532C2 UA 20041210293 A UA20041210293 A UA 20041210293A UA 20041210293 A UA20041210293 A UA 20041210293A UA 77532 C2 UA77532 C2 UA 77532C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acetyl
- amino
- ethyl
- phenylpyridazin
- phenyl
- Prior art date
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 168
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims abstract description 22
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 398
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 256
- -1 cyano, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 76
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 37
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- VROMXVIODDASTK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=CC=NNC1=O VROMXVIODDASTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DAFCVMJHEGNTLP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DAFCVMJHEGNTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- LJJGIXFKPUYZKC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(4-phenylanilino)pyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 LJJGIXFKPUYZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDGKQVZCCDXRRF-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound N=1N(C)C(=O)C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C(=O)C)C=1C1=CC=CC=C1 IDGKQVZCCDXRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- CETGNKMIBDNOPF-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N1CC1CC1 CETGNKMIBDNOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYBHIRQUMMJDIQ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 OYBHIRQUMMJDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 45
- BWVQSFMROMRENR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 BWVQSFMROMRENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 20
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 11
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHAUBRQUVYXPH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 GQHAUBRQUVYXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DPIHHUHFMHCRRM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound ON=C(Cl)C(O)=O DPIHHUHFMHCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAYZWUXMIRRLKZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SAYZWUXMIRRLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- OUEWZYXUSMEJCC-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C[C]=O OUEWZYXUSMEJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1s,3as,7as)-1-[(1r)-1-(4-ethyl-4-hydroxyhexoxy)ethyl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)OCCCC(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N 0.000 description 2
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMGVXXONBGRFIG-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LMGVXXONBGRFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEOVAVJQAGKESR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1CC1=CC=NC=C1 YEOVAVJQAGKESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XZOGIAKULUZSSA-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=CC(Cl)=C1 XZOGIAKULUZSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YDRYCKQMBHLPPU-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 YDRYCKQMBHLPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFZIAWNHFKQDM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GEFZIAWNHFKQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMMQQXRSYSWCM-UHFFFAOYSA-N 1-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(O)C=CC2=C1 FHMMQQXRSYSWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITQIHAOWYLZGO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylbutane-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CC(=O)C)=CC=CC2=C1 LITQIHAOWYLZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMJETLNTZLTFE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhexane-1,3-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WBMJETLNTZLTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSVKBGQDHUBHZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C=C1F BJSVKBGQDHUBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDFRPKVIZMKJG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorophenol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1O ULDFRPKVIZMKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JSPLRLLWJRJQLF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 JSPLRLLWJRJQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CCCC1 RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPUKMIDRZSWNS-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-acetyl-2-methyl-3-oxo-6-phenylpyridazin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC(=O)C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NN(C)C(=O)C=1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ICPUKMIDRZSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(F)=C1 MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSPSNOUJQCDTAH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-benzoyl-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=C(N)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 OSPSNOUJQCDTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCAZWRERBLCFJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 GTCAZWRERBLCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- DEPDZGNUVOAZCW-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(Cl)C2=C1 DEPDZGNUVOAZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIJJNUNOAXWHT-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-difluoroanilino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(CC2CC2)N=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C1NC1=CC(F)=CC(F)=C1 SYIJJNUNOAXWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXZWXLSPRYCDL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorophenyl)-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C(=O)C)C(C=2C=C(F)C=CC=2)=NN1CC1CC1 ZWXZWXLSPRYCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFJKASNIOTRPM-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1CC1CC1 DXFJKASNIOTRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFYUXOGXSBULV-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalen-2-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 LCFYUXOGXSBULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQGAMAOHAUFYPD-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 HQGAMAOHAUFYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYIZQONNHDLXEY-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3,5-dichloroanilino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FYIZQONNHDLXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNBWBWCGCHLABV-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3,5-difluoroanilino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNBWBWCGCHLABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPUMAHEUGZGRN-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3-fluoroanilino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C=C(F)C=CC=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LIPUMAHEUGZGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFCXNGGYISTPE-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3-fluoroanilino)-2-methyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NN(C)C(=O)C=1NC1=CC=CC(F)=C1 RTFCXNGGYISTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFMOAGAUWOZTA-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 XWFMOAGAUWOZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZWEVNMZMAQNR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 KOZWEVNMZMAQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNCSUZKYVIFBC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 VQNCSUZKYVIFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDNYNCXGHYUOC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-2-methyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 RZDNYNCXGHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGTWVLMWDADBU-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-6-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(N)C(=O)N1CC1=CC=NC=C1 PJGTWVLMWDADBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNCHGUIXZBLES-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C(=O)C)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NN1CC1CC1 HFNCHGUIXZBLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUIJDRDUFMCGLP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-(3-fluorophenyl)-4-nitro-2-propan-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZUIJDRDUFMCGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLZZGTWBDRRPB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridazin-6-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=NNC1=O ANLZZGTWBDRRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRZRJOAWBTPLD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NO1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)F Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)F KRRZRJOAWBTPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWGWQRXHVJJRD-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyglycine Chemical compound ONCC(O)=O NPWGWQRXHVJJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXKKGKUNKSRGG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1-ethyl-6-oxo-3-phenylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 YNXKKGKUNKSRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAGLQHQAIOLWDG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-6-oxo-3-phenyl-1h-pyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 VAGLQHQAIOLWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується нових похідних піридазин-3(2Н)-ону, способів їх одержання й фармацевтичних 2 композицій, які містять ці сполуки. Ці сполуки є ефективними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (РОЕ4 - скор: від англ. рпозрподіевзіегазе) і внаслідок цього можуть знайти застосування для лікування, профілактики або усунення хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, щодо яких відомо, що стан пацієнта може бути поліпшений при інгібуванні активності РОЕ4.The present invention relates to new pyridazin-3(2H)-one derivatives, methods of their preparation, and pharmaceutical 2 compositions containing these compounds. These compounds are effective and selective inhibitors of phosphodiesterase 4 (POE4 - short: from the English rpozrpodieuziegase) and, as a result, may find use in the treatment, prevention or elimination of painful conditions, diseases, disorders and disorders, for which it is known that the patient's condition can be improved when inhibiting the activity of POE4.
Фосфодіестерази (РОЕ5) включають надсімейство ферментів, які відповідають за гідроліз й інактивацію 70 вторинних месенджерів - циклічного аденозинмонофосфату (цикло-АМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цикло-ГМФ). Дотепер ідентифіковано одинадцять різних сімейств фосфодіестераз (від РОЕТ1 до РОЕТ11), які відрізняються за переважним субстратом, каталітичною активністю, чутливістю до ендогенних активаторів й інгібіторів, а також до кодувальних генів.Phosphodiesterases (POE5) include a superfamily of enzymes that are responsible for the hydrolysis and inactivation of 70 secondary messengers - cyclic adenosine monophosphate (cyclo-AMP) and cyclic guanosine monophosphate (cyclo-GMP). So far, eleven different families of phosphodiesterases (from POET1 to POET11) have been identified, which differ in their preferred substrate, catalytic activity, sensitivity to endogenous activators and inhibitors, as well as coding genes.
Сімейство ізоферментів РОЕ4 проявляє високу спорідненість по відношенню до циклічного АМФ, але має невисоку спорідненість по відношенню до циклічного ГМФ. Збільшення кількості циклічного АМФ, викликане інгібуванням фосфодіестерази 4 (РОЕЯ4), зв'язане із пригніченням активації клітин, яке проявляється для широкого діапазону клітин, які беруть участь у запальному процесі, і клітин імунної системи, включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, нейтрофіли й еозинофіли. Крім того, інгібування РОЕ4 зменшує вивільнення цитокіну - фактора некрозу пухлини о (ФНПо). Біологічні характеристики фосфодіестерази 4 описані в декількох опубліковані останнім часом оглядах (наприклад, в: М. 0. Ноизіау, Ргод. Мисіеіс Асій Кев. Мо).The ROE4 isozyme family exhibits high affinity for cyclic AMP, but low affinity for cyclic HMF. The increase in cyclic AMP induced by phosphodiesterase 4 (POE4) inhibition is associated with inhibition of cell activation, which is seen in a wide range of cells involved in the inflammatory process and cells of the immune system, including lymphocytes, macrophages, basophils, neutrophils, and eosinophils . In addition, inhibition of ROE4 reduces the release of the cytokine tumor necrosis factor (TNF). The biological characteristics of phosphodiesterase 4 are described in several recently published reviews (for example, in: M. 0. Noiziau, Rgod. Misieis Asii Kev. Mo).
ВіоІ., 2001, М.69, р.249-315; 9. Е. Боцпевзв еї а). Іттипорпагтасої., 2000. м.47, р.127-162; М. Сопії, 5. Ї. іп, Ргод. Мисівїс Асіа Кев. Мо). Вісі., 1999, м.63, р.1-38).VioI., 2001, M.69, p.249-315; 9. E. Botspevzv ei a). Ittiporpagtasoi., 2000. m. 47, p. 127-162; M. Sofia, 5. Y. ip, Rhod. Mysivys Asia Kev. Mo). Visi., 1999, m.63, p.1-38).
Враховуючи описані фізіологічні ефекти, інгібітори РОЕ4 різної хімічної структури останнім часом запропоновано використовувати для лікування або профілактики хронічних і гострих запальних захворювань й с інших хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, щодо яких відомо, що стан пацієнта може бути (У поліпшений при інгібуванні активності РОЕ4. |Див., наприклад, патенти ОЗ 5449686, 05 5710170, опубліковані заявки МО 98/45268, МО 99/06404, МО 01/57025, МО 01/57036, УМО 01/46184, МО 97/05105, МО 96/40636, патенти 05 5786354, 05 5773467, 5 5753666, 05 5728712, 05 5693659, ОБ 5679696, ОБ 5596013, 05 5541219, 55508300, 05 5502072 або статтю Н. у). ЮуКе, 9. б. Мопіапа, Ехр. Оріп. Іпмевзі. Огидв, 1999, м.8, р.1301-13251. сTaking into account the described physiological effects, ROE4 inhibitors of different chemical structures have recently been proposed to be used for the treatment or prevention of chronic and acute inflammatory diseases and other painful conditions, diseases, disorders and disorders, for which it is known that the patient's condition can be improved by inhibiting the activity ROE 4. |See, for example, patents OZ 5449686, 05 5710170, published applications MO 98/45268, MO 99/06404, MO 01/57025, MO 01/57036, UMO 01/46184, MO 97/05105, MO 96/ 40636, patents 05 5786354, 05 5773467, 5 5753666, 05 5728712, 05 5693659, OB 5679696, OB 5596013, 05 5541219, 55508300, 05 5502072 or article N. YuuKe, 9. b. Mopiapa, Ehr. Orip. Ipmevzi Ogydv, 1999, m. 8, p. 1301-13251. with
Автори даного винаходу виявили, що ряд нових похідних піридазин-3(2Н)-ону є ефективними й селективними со інгібіторами активності РОЕ4 й у такий спосіб можуть бути використані для лікування або профілактики відповідних хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, зокрема, таких як астма, хронічне о обструктивне захворювання легені, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або підвищена - подразливість кишечнику.The authors of this invention have discovered that a number of new pyridazin-3(2H)-one derivatives are effective and selective co-inhibitors of ROE4 activity and thus can be used for the treatment or prevention of relevant disease states, diseases, disorders and disorders, in particular, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, psoriasis or increased intestinal irritability.
Зо Відповідно до цього даний винахід стосується нових сполук формули (І) т в о с мк ;» у якійAccording to this, the present invention relates to new compounds of the formula (I) in which
В" являє собою: -І - атом водню; - групу, вибрану з ацилу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу або діалкілкарбамоїлу; - алкільну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, 1 вибраними з атомів галогену й груп гсгідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або сю 50 діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; - або групу формули -(СНо)-К, у якій п означає ціле число від 0 до 4, і КУ являє собою:B" represents: -I - a hydrogen atom; - a group selected from acyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl or dialkylcarbamoyl; - an alkyl group which is optionally substituted by one or more, for example, 1, 2, C or 4 substituents, 1 selected from halogen atoms and hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, oxo, amino, mono- or cis-dialkylamino, acylamino, carbamoyl or mono- or dialkylcarbamoyl groups; - or a group of the formula -(СНо)-К, in which n means an integer from 0 to 4, and KU is:
Із - циклоалкільну групу; - арильну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з атомів галогену й алкілу, груп гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, о трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; - або 3-7--леную кільцеву систему, яка включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню й іме) сірки, вказана кільцева система необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4, замісниками, вибраними з атомів галогену й алкільної групи, групи гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, 60 моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметильної групи;Is - a cycloalkyl group; - an aryl group, which is optionally substituted by one or more, for example, 1, 2, C or 4 substituents selected from halogen and alkyl atoms, hydroxy, alkoxy, alkylenedioxy, alkylthio, amino, mono- or dialkylamino, nitro, acyl groups , hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or dialkylcarbamoyl, cyano, o trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy; - or a 3-7-membered ring system that includes from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, the specified ring system is optionally substituted by one or more, for example, 1, 2, C or 4 , by substituents selected from halogen atoms and an alkyl group, a hydroxy, alkoxy, alkylenedioxy, amino, 60 mono- or dialkylamino, nitro, cyano or trifluoromethyl group;
В? являє собою замісник, вибраний з Б / й алкільної групи, яка заміщена гідроксикарбонільною або алкоксикарбонільною групою; кожний з КЗ й КЕ? незалежно являє собою моноциклічну або біциклічну арильну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з: бо - атомів галогену;IN? represents a substituent selected from B / and an alkyl group, which is substituted by a hydroxycarbonyl or oxycarbonyl group; each of KZ and KE? independently represents a monocyclic or bicyclic aryl group, which is optionally substituted by one or more, for example, 1, 2, C or 4 substituents selected from: bo - halogen atoms;
- алкільної й алкіленової груп, які необов'язково заміщені одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з атомів галогену й фенілу, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу або моно- або діалкілкарбамоїлу; - фенілу, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моно- або діалкілкарбамоїлу, уреїдо, М'-алкілуреїдо, М',М'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфонілу, моно- або діалкіламіносульфонілу, ціано, дифторметокси або трифторметокси групи;- alkyl and alkylene groups, which are optionally substituted by one or more, for example, 1, 2, C or 4 substituents selected from halogen and phenyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, oxo, amino, mono- or dialkylamino atoms, acylamino, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl or mono- or dialkylcarbamoyl; - phenyl, hydroxy, alkylenedioxy, alkoxy, cycloalkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, amino, mono- or dialkylamino, acylamino, nitro, acyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or dialkylcarbamoyl, ureido, M'-alkylureido, M',M '-dialkylureido, alkylsulfamido, aminosulfonyl, mono- or dialkylaminosulfonyl, cyano, difluoromethoxy or trifluoromethoxy groups;
В" являє собою: - атом водню; - гідрокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіногрупу; - алкільну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4, замісниками, вибраними з атомів галогену й груп гсгідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбонілу, карбамоїлу й моно- або діалкілкарбамоїлу; - або групу формули -(СНо)-В2, у якій п й 29 є такими, як вказано вище, за умови, що в тому випадку, коли ВЕ? означає Н, і ВЗ й В? означають незаміщений феніл, то ВЕ! не є метилом; або фармацевтично прийнятних солей цих сполук.B" represents: - a hydrogen atom; - a hydroxy, alkoxy, amino, mono- or dialkylamino group; - an alkyl group, which is optionally substituted by one or more, for example, 1, 2, C or 4, substituents selected from halogen atoms and hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, oxo, amino, mono- or dialkylamino, acylamino, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl, carbamoyl and mono- or dialkylcarbamoyl groups; - or a group of the formula -(СНо)-В2, in which n and 29 are , as above, with the proviso that in the case where VE is H and BZ and B are unsubstituted phenyl, then VE is not methyl; or pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Деякі похідні піридазин-3(2Н)-ону подібної структури, які не входять в обсяг даного винаходу (описані в статті: 3. Рнагт. Зсі. 1991, М.80, р.341-348; 93. Мед. Спет. 1999, у.42, р.1894-1900).Some pyridazin-3(2H)-one derivatives of a similar structure, which are not included in the scope of this invention (described in the article: 3. Rnagt. Zsi. 1991, M. 80, p. 341-348; 93. Med. Spet. 1999 , age 42, 1894-1900).
Крім того, метою даного винаходу є розробка способу одержання вказаних сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість вказаних сполук; застосування сполук для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування такого захворювання, стан пацієнта при якому може бути поліпшений при інгібуванні фосфодіестерази РОЕ4; а також створення способів лікування захворювання, стан с пацієнта при якому може бути поліпшений при інгібуванні фосфодіестерази РОЕ4, такі способи включають г) введення сполуки згідно із даним винаходом пацієнтові, який потребує такого лікування.In addition, the purpose of this invention is to develop a method for obtaining the specified compounds; pharmaceutical compositions that include an effective amount of the indicated compounds; the use of compounds for the manufacture of a medicinal product intended for the treatment of such a disease, the patient's condition can be improved by inhibiting the phosphodiesterase POE4; as well as the creation of methods of treating a disease in which a patient's condition can be improved by inhibiting phosphodiesterase POE4, such methods include d) administering a compound according to the present invention to a patient in need of such treatment.
При використанні в тексті заявки термін "алкільна група" може означати лінійну або розгалужену групу, і звичайно стосується нижчої алкільної групи. Нижча алкільна група містить від 1 до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Зокрема, переважно, якщо така група буде являти собою групу метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, с н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2диметилпропіл, н-гексил або с 1-етилбутил.When used in the text of the application, the term "alkyl group" can mean a linear or branched group, and usually refers to a lower alkyl group. The lower alkyl group contains from 1 to 6, preferably from 1 to 4 carbon atoms. In particular, preferably, if such a group is a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2dimethylpropyl, n-hexyl or c 1-ethylbutyl.
При використанні в тексті заявки термін "алкіленова група" або "алкіленовий фрагмент" означає дивалентний о алкіленовий фрагмент, який звичайно містить від 1 до б атомів вуглецю. Приклади С 4-Св6 алкіленових груп М включають метиленову, етиленову, пропіленову, бутиленову, пентиленову й гексиленову групи. У тому випадку,When used in the text of the application, the term "alkylene group" or "alkylene fragment" means a divalent o alkylene fragment, which usually contains from 1 to b carbon atoms. Examples of C 4-C 6 alkylene groups M include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, and hexylene groups. In that case,
Зо коли алкіленова група або алкілендіоксигрупа присутні як замісник біля іншої групи, її слід розглядати як ї- окремий замісник, а не як групу, утворену двома замісниками.When an alkylene group or an alkylenedioxy group is present as a substituent near another group, it should be considered as a single substituent and not as a group formed by two substituents.
При використанні в тексті заявки термін "алкільні ланцюги", які є в групах алкокси, алкілтіо, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкоксикарбоніл, моноалкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, алкілендіокси, « алкілсульфініл, моноалкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, алкілсульфамідо, М'-алкілуреїдо (й 40. М'М'-діалкілуреїдо звичайно стосується лінійних або розгалужених алкільних ланцюгів, які містять від 1 до 6 о) с атомів вуглецю. "» При вказівці в тексті заявки ацильна група або ацильний фрагмент звичайно містить від 2 до 7 атомів " вуглецю. Таким чином, це звичайно група формули -СОК, у якій К означає вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Переважно, це група формули -СОК, у якій К означає С.4-Св алкільну групу.When using the term "alkyl chains" in the text of the application, which are in the groups of alkoxy, alkylthio, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylenedioxy, "alkylsulfinyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfamido, M'-alkylureido (and 40. M' M'-dialkylureido usually refers to linear or branched alkyl chains containing from 1 to 6 carbon atoms. When indicated in the text of the application, the acyl group or acyl fragment usually contains from 2 to 7 carbon atoms. Thus, it is usually a group of the formula -SOK, in which K means a carbon chain containing from 1 to 6 carbon atoms. Preferably, this is a group of the formula -SOK, in which K means a C.4-Cv alkyl group.
При вказівці в тексті заявки циклоалкільна група або циклоалкільний фрагмент звичайно містять від З до 6 ш- атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Переважні -І циклопропіл, циклопентил або циклогексил. У тому випадку, коли циклоалкільна група або циклоалкільний фрагмент мають 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в о тексті заявки терміну "циклоалкілоксигрупа" такий термін звичайно стосується вказаної циклоалкільної групі,When indicated in the text of the application, the cycloalkyl group or cycloalkyl fragment usually contains from 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Preferable -And cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In the case where the cycloalkyl group or cycloalkyl fragment has 2 or more substituents, the substituents may be the same or different. When using the term "cycloalkyloxy group" in the text of the application, this term usually refers to the indicated cycloalkyl group,
Ф3 020 приєднаної до атома кисню.F3 020 attached to an oxygen atom.
При використанні в тексті заявки терміни "арильна група" або "арильний фрагмент" звичайно означають г» Се-Сіо арильну групу або фрагмент, які можуть бути моноциклічними або біциклічними, наприклад, феніл або нафтил. У тому випадку, коли арильна група або фрагмент мають 2 або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в тексті заявки термін "арилоксигрупа" звичайно означає вказану 25 арильну групу, приєднану до атома кисню.When used in the text of the application, the terms "aryl group" or "aryl fragment" usually mean a C-CeO aryl group or fragment, which can be monocyclic or bicyclic, for example, phenyl or naphthyl. Where an aryl group or moiety has 2 or more substituents, these substituents may be the same or different. When used in the text of the application, the term "aryloxy group" usually means the specified aryl group attached to an oxygen atom.
ГФ) При використанні в тексті заявки терміну "3-7--ленна кільцева система" така система включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню й сірки, і звичайно являє собою групу або фрагмент гетероарил де або гетероцикліл.GF) When the term "3-7-ene ring system" is used in the text of the application, such a system includes from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and usually represents a heteroaryl de or heterocyclyl group or fragment.
Гетероарильна група або гетероарильний фрагмент звичайно містить 3-7--ленне ароматичне кільце, 60 наприклад, 5- або б--ленне ароматичне кільце, яке містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, 5 й М.A heteroaryl group or heteroaryl fragment usually contains a 3-7-membered aromatic ring, 60 for example a 5- or b-membered aromatic ring, which contains at least one heteroatom selected from O, 5 and M.
Приклади включають групи піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фураніл, оксадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, піразолідиніл, піроліл і піразоліл. Переважними є групи оксадіазоліл, оксазоліл, піридил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фураніл, тієніл, піразиніл і піримідиніл. У тому випадку, коли група або фрагмент гетероарил мають 2 або більше замісники, ці замісники бо можуть бути однаковими або різними.Examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furanyl, oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyrazolidinyl, pyrrolyl and pyrazolyl groups. Preferred groups are oxadiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furanyl, thienyl, pyrazinyl and pyrimidinyl. In the case when the heteroaryl group or fragment has 2 or more substituents, these substituents may be the same or different.
Група гетероцикліл звичайно є неароматичною, насиченою або ненасиченою С53-С карбоциклічною групою, у якій один або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з М, О й 5.A heterocyclyl group is usually a non-aromatic, saturated or unsaturated C53-C carbocyclic group in which one or more, for example, 1, 2, 3 or 4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from M, O and 5.
Переважними є насичені гетероциклільні групи. Приклади підходящих гетероциклільних груп включають групи піперидиніл, піперазинил, морфолініл, 4,5-дигідрооксазоліл, З-азатетрагідрофураніл, імідазолідиніл. |і піролідиніл. У тому випадку, коли гетероциклільна група має 2 або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними.Saturated heterocyclic groups are preferred. Examples of suitable heterocyclyl groups include piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, 4,5-dihydrooxazolyl, 3-azatetrahydrofuranyl, imidazolidinyl. and pyrrolidinyl. In the case where the heterocyclyl group has 2 or more substituents, these substituents may be the same or different.
При використанні в тексті заявки термін "атом галогену" звичайно означає атом хлору, фтору або брому.When used in the text of the application, the term "halogen atom" usually means a chlorine, fluorine or bromine atom.
При вказівці в тексті заявки деякі атоми, групи, фрагменти, ланцюги або цикли в загальних структурах, які /о характеризують винахід, є "необов'язково заміщеними". Така вказівка означає, що ці атоми, групи, фрагменти, ланцюги або цикли можуть бути або незаміщеними, або заміщеними одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, при цьому атоми водню, приєднані до незаміщених атомів, груп, фрагментів, ланцюгів або циклів заміняються на хімічно прийнятні атоми, групи, фрагменти, ланцюги або цикли.When indicating in the text of the application, some atoms, groups, fragments, chains or cycles in the general structures that characterize the invention are "optionally substituted". Such an indication means that these atoms, groups, fragments, chains or rings may be either unsubstituted or substituted with one or more, for example, 1, 2, C or 4 substituents, wherein the hydrogen atoms attached to the unsubstituted atoms, groups, fragments , chains or cycles are replaced by chemically acceptable atoms, groups, fragments, chains or cycles.
Сполуки формули (І), які містять один або більше хіральний центр, можуть бути використані в енантіомерно або діастереомерно чистій формі, або у вигляді суміші ізомерів.Compounds of formula (I), which contain one or more chiral centers, can be used in enantiomerically or diastereomerically pure form, or in the form of a mixture of isomers.
При використанні в тексті заявки термін "фФармацевтично прийнятна сіль" означає сіль фармацевтично прийнятної кислоти або основи. Фармацевтично прийнятні кислоти включають як неорганічні кислоти, наприклад, хлороводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромоводневу, йодоводневу або азотну кислоту, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, малеїнову, яблучну, мигдалеву, аскорбінову, щавлеву, янтарну, винну, 2о бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову або п-толуолсульфонову.When used in the text of the application, the term "a pharmaceutically acceptable salt" means a salt of a pharmaceutically acceptable acid or base. Pharmaceutically acceptable acids include both inorganic acids, for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, hydroiodic or nitric acids, and organic acids, for example, citric, fumaric, maleic, malic, mandelic, ascorbic, oxalic, succinic, tartaric, 2o benzoin, acetic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic.
Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію або калію) і гідроксиди лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію), а також органічні основи, наприклад, алкіламіни, аралкіламіни й гетероциклічні аміни.Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (eg, sodium or potassium) and alkaline earth metal hydroxides (eg, calcium or magnesium), as well as organic bases, for example, alkylamines, aralkylamines, and heterocyclic amines.
Переважними сполуками формули (І) є такі сполуки, у яких Б ' являє собою атом водню; лінійну або Га розгалужену С4-Су; алкільну групу, яка необов'язково заміщена атомами галогену та/або 1 або 2 замісниками, вибраними із груп гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно й діалкіламіно; або групу формули -«(СНо)-В5, у о якій п означає ціле число від 0 до 4, і КЗ? являє собою необов'язково заміщений феніл, циклоалкіл або 5-6--ленну гетероциклічну кільцеву систему, яка включає принаймні один атом азоту, переважно, піридинову кільцеву систему. Найбільш переважно, Б! являє собою незаміщену лінійну або розгалужену С 1-С; алкільну групу, або с групу формули -(СНо)-Б, у якій п означає 0 або 1, і КЗ являє собою циклопропіл, феніл або піридил. соPreferred compounds of formula (I) are those compounds in which B' is a hydrogen atom; linear or Ha branched C4-Su; an alkyl group, which is optionally substituted by halogen atoms and/or 1 or 2 substituents selected from hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino and dialkylamino groups; or a group of the formula -"(СНо)-Б5, in which n means an integer from 0 to 4, and KZ? is an optionally substituted phenyl, cycloalkyl or 5-6-ene heterocyclic ring system that includes at least one nitrogen atom, preferably a pyridine ring system. Most preferably, B! is an unsubstituted linear or branched C 1-C; an alkyl group, or a c group of the formula -(CH0)-B, in which n means 0 or 1, and KZ is cyclopropyl, phenyl or pyridyl. co
Більш переважними сполуками формули (І) є такі сполуки, в яких КЕ? являє собою атом водню або групу, вибрану з алкоксикарбонілу; карбамоїлу; лінійну С.-С,. алкільну групу, яка необов'язково заміщена й гідроксигрупою; або групу формули -(СНо)и-КЗ, у якій п означає 0, і КУ являє собою фенільне кільце, яке і - необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, ацил, алкокси, їч- алкілтіо й алкоксикарбоніл. Найбільш переважно, Б? являє собою атом водню, незаміщену лінійну С 4-С4 алкільну групу або фенільне кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо й алкоксикарбонілу.More preferred compounds of formula (I) are those compounds in which KE? represents a hydrogen atom or a group selected from alkoxycarbonyl; carbamoyl; linear S.-S,. an alkyl group, which is optionally substituted with a hydroxy group; or a group of the formula -(CH0)y-KZ, in which n means 0, and KU is a phenyl ring, which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from the group that includes halogen, alkyl, acyl, alkoxy, ich- alkylthio and alkoxycarbonyl. Most preferably, B? represents a hydrogen atom, an unsubstituted linear C 4-C 4 alkyl group or a phenyl ring, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, alkyl, acyl, alkoxy, alkylthio and alkoxycarbonyl.
Також переважними є сполуки, у яких З являє собою фенільну або нафтильну групу, яка необов'язково « 70 заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, ціано, 8 с нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, ациламіно, аміносульфонілу, карбамоїлу, трифторметокси, ц алкілендіокси, алкільної й алкіленової груп, де вказана алкільна й алкіленова групи необов'язково заміщені "» атомами галогену або групою, вибраною з гідрокси, оксо, фенілу, аміно й гідроксикарбонілу.Also preferred are compounds in which C is a phenyl or naphthyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, cycloalkyloxy, alkylthio, cyano, 8C nitro, acyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl .
Відповідно до переважного варіанта здійснення винаходу В 7 являє собою замісник, вибраний з водню; гідрокси; алкокси; аміно; моноалкіламіно; діалкіламіно; лінійної або розгалуженої С.--Св алкільної групи, яка -і необов'язково заміщена групою гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно; або групу формули -1 -(СНо)д-25, у якій п означає 0, 1 або 2, і БУ являє собою фенільну групу. Найбільш переважно, ВК 7 являє собою замісник, вибраний з водню, метокси, незаміщеної лінійної або розгалуженої С.-Св алкільної групи й фенілу. о Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу Б? являє собою фенільну групу, яка 2) 20 необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, нітро, ціано, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, г» моноалкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, уреїдо, М'-алкілуреїдо, М'М'-діалкілуреїдо й необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої С.4-Св алкільної групи. Найбільш переважно, КЕ? являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл і нітро.According to a preferred embodiment of the invention, B 7 is a substituent selected from hydrogen; hydroxy; Alkoxy; amino; monoalkylamino; dialkylamino; a linear or branched C.--Cv alkyl group, which is optionally substituted by a hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino group; or a group of the formula -1 -(СНо)д-25, in which n means 0, 1 or 2, and BU is a phenyl group. Most preferably, VK 7 is a substituent selected from hydrogen, methoxy, an unsubstituted linear or branched C-C alkyl group, and phenyl. According to another preferred embodiment of the invention B? is a phenyl group which 2) is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, cycloalkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, C-monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, ureido, M'-alkylureido, M'M'-dialkylureido and an optionally substituted linear or branched C.4-Cv alkyl group. Most preferably, KE? is a phenyl group which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, alkoxy, cycloalkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl and nitro.
ГФ) Конкретні індивідуальні сполуки включають наступні сполуки: кю 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 60 5-ацетил-2-етил-4-((З-нітрофеніл)аміно)|-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфенш)ам'но)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нсафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; бо 5-ацетил-2-етил-4-Ч4-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;GF) Specific individual compounds include the following compounds: q 5-acetyl-2-ethyl-4-(3-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-33(2H)-one; 5-acetyl-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-((3,5-dichlorophenyl)amino|-2 -ethyl-b6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 60 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-nitrophenyl)amino)|-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl- 2-ethyl-4-(4-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((2-methylphens)amino)|-6-phenylpyridazine -3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((2-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-(1 -naphthylamino)-6-phenylpyridazin-33(2H)-one;
5-ацетил-4-(4-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ч4-(диметиламіно)феніл|аміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(2--афтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(І3--'трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-((2--трифторметил)фенілі|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2,5-диметоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 70 5-ацетил-4-((2,3-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((5-хлор-2-метоксифеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((5-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілламіно)бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-бутирил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно1|-6-(І4-(метилтіо)феніл|-піридазин-3(2Н)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-(З-фторфеніл)аміно)|-6-І(І4-(метилтіо)феніл|-піридазин-3(2Н)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-І(4-(метилтіо)феніл/)|-4-(нафт-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл|-3-оксо-2,3-Дигідропіридазин-4-ілліаміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-І(4--метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; сч 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; і) 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл/|-4-(З-нітрофеніл)аміно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(2-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; с зо 5-ацетил-6-ІЗ-«(циклопентилокси)-4-метоксифеніл/|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-ІЗ-«(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ю 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-2-бензил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-2-бензил-4-((3З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-бензил-4-(3-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; з с 5-ацетил-4-(1-нсафтиламіно)-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он; . 5-ацетил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он; и?» 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; -І 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;5-acetyl-4-(4-acetylphenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-H4-(dimethylamino)phenyl|amino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-(2-aphthylamino)-6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-b6-phenyl-4-(13--'trifluoromethoxy )phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-β6-phenyl-4-((2-trifluoromethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((2,5-dimethoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((2-fluoro-3- methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 70 5-acetyl-4-((2,3-dichlorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5 -acetyl-4-((5-chloro-2-methoxyphenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((5-fluoro-2 -methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 4-(15-acetyl-2-ethyl-6-14-(methylthio)phenyl|-3-oxo-2,3-dihydropyridazin- 4-yl)iamino)benzoic acid; 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(4-(methylthio)phenyl|pyridazin-3(2H)-one; 4-( 15-acetyl-2-ethyl-6-I4-(methylthio)phenyl|-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzoic acid; 5-acetyl-2-ethyl-6-I4-(methylthio) phenyl|-4-(1-naphthylamino)pyridazin-3(2H)-one; 5-butyryl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino1|-6-(14-(methylthio)phenyl|-pyridazine) -3(2H)-one; 2-ethyl-5-(2-ethylbutanoyl)-4-(3-fluorophenyl)amino)|-6-I(I4-(methylthio)phenyl|-pyridazin-3(2H)- 2-ethyl-5-(2-ethylbutanoyl)-6-I(4-(methylthio)phenyl)|-4-(naphth-1-ylamino)pyridase in-3(2H)-one; methyl ester of 4-(15-acetyl-2-ethyl-6-14-(methylsulfinyl)phenyl|-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-illiamino)benzoic acid; 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(4-(methylsulfinyl)phenyl|-pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-((3-chlorophenyl )amino|-2-ethyl-6-I(4--methylsulfinyl)phenyl|pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((2-methylphenyl)amino|-6- I(4-(methylsulfinyl)phenyl|pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-6-I4-(methylsulfinyl)phenyl|-4-(1-naphthylamino)pyridazin-3(2H)- one; i) 5-acetyl-2-ethyl-6-14-(methylsulfinyl)phenyl/|-4-(3-nitrophenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-6 -(4-(methylsulfinyl)phenyl|-4-(2-methoxyphenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-6-I(4-(methylsulfinyl)phenyl|-4- (3-Methoxyphenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one; c zo 5-acetyl-6-3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl/|-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino |pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-6-3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)pyridazin-3(2H)-one; o 5 -acetyl-2-methyl-4-(1-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-2-methyl-b- phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-methyl-b6-phenylpyr dazin-3(2H)-one; 1-5-acetyl-2-benzyl-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 1-5-acetyl-2-benzyl-4-((3Z- fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-benzyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2 -(cyclopropylmethyl)-4-(1-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-((3-fluorophenyl)amino)|-6-phenylpyridazin- 3(2H)-one; « 5-acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; with c 5-acetyl-4-(1 -naphthylamino)-6-phenyl-2-pyridin-4-ylmethylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-fluorophenyl)amino|-6-phenyl-2-pyridin-4-ylmethylpyridazin- 3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 4-K5-acetyl-2-ethyl- 3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid; 2-K5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl )amino|Ibenzoic acid; -I 5-acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-bromophenyl)amino |-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one;
Ш- 5-ацетил-4-((3,4-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; с 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1,1-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он;Ш- 5-acetyl-4-((3,4-dimethoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; c 5-acetyl-2-ethyl-4-C4-(hydroxymethyl) phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(1,1-biphenyl-4-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; o 5-acetyl-2-ethyl-b-phenyl-4-(5,6,7 8-tetrahydronaphthalene-1-ylamino)pyridazin-3(2H)-one;
Ге 5-ацетил-4-ІІ3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-ІМ-метил-М-феніламіно|-б-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((4-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(4-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;He 5-acetyl-4-II3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|amino)-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-N-methyl-N-phenylamino|-b-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((4-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(4-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6- phenylpyridazin-3(2H)-one;
Ф) 5-ацетил-4-(4-бромфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ка 5 -ацетил-2-етил-б6-феніл-4--ЇІ3--трифторметил)феніл|аміно)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлор-4-метоксифеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; во 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойнакислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідро-піридазин-4-іламіно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-(4-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 65 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-фторбензойна кислота; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил;F) 5-acetyl-4-(4-bromophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; ka 5 -acetyl-2-ethyl-b6-phenyl-4--III3--trifluoromethyl)phenyl|amino)pyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-((3-chloro-4-methoxyphenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; in 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-hydroxyphenyl )amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 3-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid; 5- acetyl-2-ethyl-4-((2-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 4-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2-ethyl ether) ,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)benzoic acid; 5-acetyl-2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 65 2-K5-acetyl- 2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-4-fluorobenzoic acid; 3-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2 ,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzonitrile;
4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно)|-2-гідроксибензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідрокси-4-метоксифеніл)аміно|-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Сензамід; 5-ацетил-2-етил-4-(І3-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он;4-K5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino)|-2-hydroxybenzoic acid; 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-hydroxy-4-methoxyphenyl)amino|-b6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 4-K5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6- phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|Senzamide; 5-acetyl-2-ethyl-4-(13-(methylthio)phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-acetylphenyl)amino|-2-ethyl-b- phenylpyridazin-3(2H)-one;
Т1А-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміноїфенілюцтовакислота; 5-ацетил-4-І(І4-(трет-бутилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенштридазин-3(2Н)-он; 70 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)ламіно|Їбензолсульфонамід; 4-(А-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)-4-оксобутановакислота; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М-бутилбензолсульфонамід; 5-ацетил-2-етил-4-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;T1A-K50-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)iaminophenylacetic acid; 5-acetyl-4-I(I4-(tert-butylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenstridazin-3(2H)-one; 70 4-K5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6- phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzenesulfonamide; 4-(A-((5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|phenyl)-4-oxobutanoic acid; 3-(5-acetyl-2 -ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-N-butylbenzenesulfonamide; 5-acetyl-2-ethyl-4-(1-oxo-2,3-dihydro-1H -inden-5-yl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one;
М-14-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)ацетамід; 4-(б-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно|бензойнакислота; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((3З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(3З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 4-(5-ацетил-2-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-оксо-2,3-Дигідропіридазин-4-ілідміно)бензойна кислота; сч 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; і) 5-бутирил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-6-феніл-2-пропілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-бутил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; с зо 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-бутил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(М-(3,5-дихлорфеніл)-М-(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ю 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-Ібіс(З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-4-Ібіс(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-4-|біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-феніл-2Н-піридазин-3-он; метиловий ефір 4-(М-(5-ацетил-2-етил-6-(4-метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)-М-(4-(метоксикарбоніл)фенілі аміно)бензойної кислоти; « 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-4-(З-фторфеніл)аміно|-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; . 4-К5-ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойна кислота; и?» 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; -І 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он;M-14-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|phenyl)acetamide; 4-(b-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino|benzoic acid; 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-4-( 3-chlorophenyl)amino|-2-ethylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-4-((33-fluorophenyl)amino|pyridazin-3(2H) -one; 5-acetyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-bromophenyl)amino| -2-ethyl-6-(33-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3 (2H)-one; 5-acetyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-chlorophenyl) )amino|-2-ethyl-6-(Z-nitrophenyl)pyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-((Z-fluorophenyl)amino|-6-(Z-nitrophenyl) pyridazin-3Z(2H)-one; 4-(5-acetyl-2-ethyl-6-(Z-nitrophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylidimino)benzoic acid; 5-acetyl- 4-(3-bromophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalene-1-ylamino)-6- (3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one; i) 5-butyryl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5- acetyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-6-phenyl-2-propylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-butyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-bromophenyl)amino|-2-butyl- b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(M-(3,5-dichlorophenyl)-M-(3-fluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H) -one; o 5-acetyl-4-Ibis(3-fluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; u 5-acetyl-4-Ibis(3-chlorophenyl)amino|- 2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-bis(3-methylsulfanylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; i- 5-acetyl -4-Ibis(3-acetylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; ethyl-6-phenyl-2H-pyridazin-3-one; 4-(M-(5-acetyl-2-ethyl-6-(4-methylsulfinylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-) methyl ester yl)-M-(4-(methoxycarbonyl)phenyl amino)benzoic acid; "5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazine-3(2H)- 5-acetyl-4-(3-fluorophenyl)amino|-2-methyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 4-K5-acetyl-2-methyl-3-oxo-6- phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid; 5-acetyl-4-((3,5-dichlorophenyl)amino|-2,6-diphenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-2,6-diphenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-(1-naphthylamino)-2,6-diphenylpyridazine-3Z(2H) -one; -I 5-acetyl-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-2,6-diphenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-2 ,6-diphenylpyridazin-3Z(2H)-one;
Ш- 5-бензоїл-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-метилпіридазин-3(2Н)-он; с 5-(З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід; метиловий ефір 5-(З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти; о 5-ацетил-2-циклобутил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он;N-5-benzoyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-methylpyridazin-3(2H)-one; c 5-(3-chlorophenyl)amino)|-1-ethyl-6b-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carbaldehyde; 5-(3-chlorophenyl)amino)|-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid methyl ester; o 5-acetyl-2-cyclobutyl-4-((3,5-dichlorophenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one;
Ге 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)(2-гідроксіетил)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-(З-хлорфеніл)аміно|-5-(диметиламіно)ацетилі|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-(2-етил-5-(метоксіацетил)-6-феніл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілідаміно)бензойна кислота; 5-(3-ціанофеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 5-(3-ціанофеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота;He 5-acetyl-4-(3-chlorophenyl)(2-hydroxyethyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 4-(3-chlorophenyl)amino|-5-(dimethylamino)acetyl|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 4-(2-ethyl-5-(methoxyacetyl)-6-phenyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ylidamino)benzoic acid; 5-(3-cyanophenyl)amino)-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxamide; 5-(3-cyanophenyl)amino)-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid;
Ф) 3-4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3З-іл)/бензойна кислота; ка 3-4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілІбензонітрил;F) 3-4-acetyl-5-((3,5-difluorophenyl)amino)|-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-33-yl)/benzoic acid; ka 3-4-acetyl-5-((3,5-difluorophenyl)amino)|-1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-ylbenzonitrile;
ІМ-(3--4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно|-1-етил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілуфеніл)сечовина; во 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;IM-(3--4-acetyl-5-((3,5-difluorophenyl)amino|-1-ethyl-6b-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-iluphenyl)urea; in 5-acetyl-4- ((3-chlorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one;
М-бензил-5-(З3-хлорфеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 4-(З-хлорфеніл)аміно)|-2-етил-5-(феноксіацетил)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он.M-benzyl-5-(3-chlorophenyl)amino)-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxamide; 4-(3-chlorophenyl)amino)|-2-ethyl-5-(phenoxyacetyl)-6-phenylpyridazine-3(2H)-one.
Значний інтерес представляють наступні сполуки: 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 65 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нсафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он;The following compounds are of considerable interest: 5-acetyl-2-ethyl-4-(3-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-33(2H)-one; 65 5-acetyl-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6 -phenylpyridazin-3Z(2H)-one;
5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілламіно)бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 5 -ацетил-6-ІЗ -"циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 70 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 4-(б-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((3З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он.5-acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 4-(15-acetyl-2-ethyl-6-14-(methylthio)phenyl| -3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzoic acid; 5-acetyl-2-ethyl-4-((2-methylphenyl)amino|-6-I(4-(methylsulfinyl)phenyl|pyridazine- 3(2H)-one; 5-acetyl-6-3-"cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl -4-((3,5-difluorophenyl)amino|-2-methyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-((3-fluorophenyl)amino)| -6-phenylpyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenylpyridazin-3Z(2H)-one; 4-K5-acetyl- 2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid; 70 5-acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazine -3(2H)-one; 3-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzonitrile; 4-(b-acetyl-6- (3-chlorophenyl)-2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino|benzoic acid; 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-4-((33-fluorophenyl )amino|pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl -4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalene-1-ylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one; 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one.
Відповідно до іншого варіанта здійснення даний винахід стосується способів одержання нових похідних піридазин-3(2Н)-ону формули (І). Ці сполуки можуть бути отримані одним зі способів, описаних нижче.According to another embodiment, the present invention relates to methods of obtaining new pyridazine-3(2H)-one derivatives of formula (I). These compounds can be prepared by one of the methods described below.
У тому випадку, коли БК? означає Н, сполуки формули (І) одержують взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІІ) - ше ї щиIn that case, when BC? means H, compounds of formula (I) are obtained by the interaction of the corresponding derivative 4-aminopyridazin-3(2H)-one (II) -
Ко ой ЯфенйKo oi Yafeni
Н шк: ШИ: й де КЕ", В" й В є такими, як визначено вище, і відповідної боронової кислоти (Ша) сч у якій ВЗ є таким, як визначено вище. Взаємодію проводять у присутності солі міді, наприклад, такої як о ацетат міді, і органічної основи, переважно, основи -аміну, наприклад, такого як триетиламін, в інертному - розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури 39 кипіння розчинника. -N shk: SHY: and where KE", B" and B are as defined above, and of the corresponding boronic acid (ShA) sch in which BZ is as defined above. The reaction is carried out in the presence of a copper salt, for example, such as copper acetate, and an organic base, preferably an amine base, for example, such as triethylamine, in an inert solvent, such as dioxane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at a temperature from -202C to temperature 39 boiling point of the solvent. -
У тому випадку, коли 2? являє собою арил або заміщений арил, сполуки формули (І) одержують взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІМ):In the event that 2? is aryl or substituted aryl, compounds of formula (I) are obtained by the interaction of the corresponding derivative 4-aminopyridazin-3(2H)-one (IM):
Ве в т. ; поті В -о ,» 5 с то. де В", ВЗ, 27 й 2? є такими, як вказано вище, і відповідної боронової кислоти (ІБ) т -і яв), їв с де ВК? являє собою арил або заміщену арильну групу. Взаємодію проводять у присутності солі міді, 5о наприклад такої, як ацетат міді, і органічної основи, переважно, основи - аміну, наприклад, такого як о триетиламін, в інертному розчиннику, наприклад, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при з температурі від -202С до температури кипіння розчинника.Ve in t.; then B -o ,» 5 s that. where B", BZ, 27 and 2? are as indicated above, and the corresponding boronic acid (IB) t -i yav), yiv c where VK? is an aryl or substituted aryl group. The reaction is carried out in the presence of a copper salt, 5o, for example, such as copper acetate, and an organic base, preferably an amine base, for example, such as o triethylamine, in an inert solvent, for example, such as dioxane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at a temperature from -202C to the boiling point of the solvent.
Як альтернатива, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією відповідного похідного 4-нітропіридазин-3(2Н)-ону (М): юю 60 ку у якому ЕК", В" й 2 є такими, як вказано вище, і відповідного аміну (М) дн б5 С, де В? й ВЗ є такими, як вказано вище, з використанням відомих способів, наприклад, такого, який (описаний у статті: 0. Сісіапі е( а). Рагтасо, 1991, М.46, р.8731).Alternatively, compounds of formula (I) can be prepared by reacting the corresponding 4-nitropyridazin-3(2H)-one derivative (M): 60 ku in which EC", B" and 2 are as indicated above and the corresponding amine (M) dn b5 C, where is B? and VZ are as indicated above, using known methods, for example, the one (described in the article: 0. Sisiapi e(a). Ragtaso, 1991, M.46, p.8731).
У тому випадку, коли КК? являє собою алкокси, арилокси або моно- або діалкіламіно або моно- або діариламіно, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-З3(2Н)-ону (ХМІЇ): :: що о с ше хв 7170 са т де В", ВЗ й ВЗ є такими, як вказано вище, і відповідного спирту або аміну в присутності конденсуючого агента, наприклад, такого як дициклогексилкарбодіїмід, О-7-(азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,--3 тетраметилуроній 75 гексафторфосфат (ГАТУ) або бензотриазол-1ілокси-трис--(диметиламіно) фосфоній гексафторфосфат (БОФ) в інертному розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, М,М-диметилформамід, і в присутності органічної основи, такої як триетиламін або етилдізопропіламін, якщо це необхідно, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.In that case, when KK? represents alkoxy, aryloxy or mono- or dialkylamino or mono- or diarylamino, the compounds of formula (I) can be obtained by the interaction of the corresponding derivative 4-aminopyridazin-3(2H)-one (CHMII): :: what o s she min 7170 sa t where B", BZ and BZ are as above and the corresponding alcohol or amine in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, O-7-(azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,- -3 tetramethyluronium 75 hexafluorophosphate (GATU) or benzotriazol-1yloxy-tris--(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOF) in an inert solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, M,M-dimethylformamide, and in the presence of an organic base, such as triethylamine or ethyldisopropylamine, if necessary, at a temperature from -202C to the boiling point of the solvent.
У тому випадку, коли К7 являє собою алкокси, сполуки формули (І) також можуть бути отримані з відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ХМІЇ) і відповідного алкілувального агента в присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, наприклад, в М,М-диметилформаміді або ацетоні при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.In the case where K7 is alkoxy, compounds of formula (I) can also be prepared from the corresponding derivative 4-aminopyridazin-3(2H)-one (CHMII) and a suitable alkylating agent in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, in an inert solvent, for example, in M,M-dimethylformamide or acetone at a temperature from -202C to the boiling point of the solvent.
Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (І) можуть бути отримані гідруванням ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-ону формули (МІЇ) с щі 6) ш (М)Derivatives of 4-aminopyridazin-3(2H)-one of the general formula (I) can be obtained by hydrogenation of isoxazol!
ЗТ Я. В ши. й со 5 рі рі 5 р5 : юю у якій КК, К" й К? є такими, як вказано вище. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі |наприклад, описані в статті: М. Оаї ї-ZT Ya. V shi. y so 5 ri ri 5 r5 : yuyu in which KK, K" and K? are as indicated above. Hydrogenation can be carried out using, for example, hydrogen in the presence of a catalyst according to methods known in themselves | for example, described in articles: M. Oai i-
Ріа; еї аї. Не(егосусіез, 1991, М.32, р.1173). Як альтернатива, взаємодію можливо здійснювати за допомогою м реакції гідрування з переносом, використовуючи органічний донор водню й агент переносу, такий як форміат амонію або гідразин, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином (як описано в:Ria; oh oh No (egosusiez, 1991, M.32, p.1173). Alternatively, the reaction can be carried out by a transfer hydrogenation reaction using an organic hydrogen donor and a transfer agent such as ammonium formate or hydrazine using techniques known per se, for example as follows (as described in:
М. Ваї Ріа? еї аї. Не(егосусіез, 1991, М.32, р.1173).M. Wai Ria? oh oh No (egosusiez, 1991, M.32, p.1173).
Як альтернатива, у тому випадку, коли БК! не означає Н, похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону формули (І) « 0 Можуть бути отримані взаємодією сполуки загальної формули (МІП!) - с | ї- и - ші Б. "» да Щоб «Ей Гете -і (МІВ, -І у якій КЕ? й В? є такими, як вказано вище, з алкілувальним агентом формули (ІХ) й о 50 у якій БК" є таким, як визначено вище, і Х означає групу, яку відщеплюють, наприклад, таку як атом хлору кз або атом брому, або групу метансульфонат, п-толуолсульфонат або бензолсульфонат, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином |як описано в: М. Юа! Ріа; еї аЇ. Еиг. У. Мед.As an alternative, in the case when BC! does not mean H, 4-aminopyridazin-3(2H)-one derivatives of the formula (I) « 0 Can be obtained by the interaction of compounds of the general formula (MIP!) - с | и- и - ши B. "» yes To "Hey Goethe -i (MIV, -I in which KE? and B? are as indicated above, with the alkylating agent of the formula (IX) and at 50 in which BC" is as defined above, and X represents a group which is removed, for example, a chlorine atom or a bromine atom, or a methanesulfonate, p-toluenesulfonate or benzenesulfonate group, using techniques known per se, for example as follows | as described in: M. Yua! Ria; ей аЙ. Eig. U. Med.
Спет., 1996, м.31, р.б651І.Spet., 1996, m.31, r.b651I.
Похідні 4-нітропіридазин-З3(2Н)-ону формули (М) можуть бути отримані окисленням о ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-ону формули (МІЇ) о ясне - пдий в у якій БК", 7 й В є такими, як вказано вище. Окислення можливо проводити з використанням, наприклад, 65 нітрату церію й амонію, у кислому середовищі за методиками, які самі по собі відомі (наприклад так, як описано в: МУ. Оаї Ріа? еї а). Зупіпезів, 1989, р.213).Derivatives of 4-nitropyridazine-Z3(2H)-one of the formula (M) can be obtained by oxidation of isoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one of the formula (MII) in which BC" . (a). Zupipeziv, 1989, p. 213).
У тому випадку, коли В" не означає Н, похідні ізоксазоло!|3,4-а4|-піридазин-7(6Н)-ону формули (МІ) можуть бути отримані взаємодією сполуки загальної формули (Х)In the case when B" does not mean H, isoxazolo!|3,4-a4|-pyridazin-7(6H)-one derivatives of the formula (MI) can be obtained by the interaction of the compound of the general formula (X)
М ва то у якій КЕ? й В? є такими, як вказано вище, з алкілувальним агентом формули (ІХ) у якій БК" є таким, як визначено вище, і Х означає групу, яку відщеплюють, наприклад, таку як атом хлору 7/5 або атом брому, або групу метансульфонат, п-толуолсульфонат або бензолсульфонат, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином, як описано в |М. Юа! Ріа? еї аі. Огид Оев.M va in which KE? and B? are as defined above, with an alkylating agent of formula (IX) in which BK" is as defined above and X represents a leaving group, for example, such as a chlorine atom 7/5 or a bromine atom, or a methanesulfonate group, p-toluenesulfonate or benzenesulfonate, using methods that are known per se, for example as described in |M.
Оівсомегу, 1996, м.14, р.53).Oivsomegu, 1996, m.14, p.53).
Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (ІІ) як альтернатива можуть бути отримані взаємодією сполуки формули (ХМІЇ): тDerivatives of 4-aminopyridazin-3(2H)-one of the general formula (II) as an alternative can be obtained by the interaction of the compound of the formula (CHMII):
Мона Зіни не сч о у якій В й во є такими, як вказано вище, з альдегідом або кетоном, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином, як описано в |. Сісіапі еї аїЇ. ІЇ Рагтасо, 1991, М.46, р.873). Отримане заміщене вінільне похідне потім відновлюють, використовуючи, наприклад, водень, у присутності каталізатора, сем наприклад, такого як паладій на вуглеці, у середовищі розчинника, такого як метанол, етанол або етилацетат, з с одержанням при цьому відповідного 4-амінопіридазин-З3(2Н)-ону (І).Mona Zine is not a sch o in which B and vo are as indicated above, with an aldehyde or a ketone, using techniques known per se, for example as described in |. Sisiapi ei aiYi. II Ragtaso, 1991, M.46, p.873). The resulting substituted vinyl derivative is then reduced, using, for example, hydrogen, in the presence of a catalyst, such as palladium on carbon, in a solvent such as methanol, ethanol, or ethyl acetate, to give the corresponding 4-aminopyridazine-Z3( 2H)-one (I).
Ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (МІ) можуть бути отримані з юIsoxazolo!|Z,4-4|pyridazin-7(6H)-ones of the formula (MI) can be obtained from
З-(бромметил)ізоксазоло!|3,4-4|Іпіридазин-7(6п)-ону формули (ХІХ) м де Ще «Z-(bromomethyl)isoxazolo!|3,4-4|Ipyridazin-7(6p)-one of formula (XIX)
Б ЗB Z
70 взаємодією з нуклеофілом, таким як алкоксид, амін або тіол з використанням методики, яка сама по собі с відома, наприклад, такої, яка описана в статті (Є. Мопіезапо еї а. Вісогд. Мед. Спет. І ей., 1998, м.б, р.925). :з» Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (ХМІ) можуть бути отримані гідруванням ізоксазоло!|З3,4-4|піридазин-3,7-діону формули (ХХ) заз 5.70 by interaction with a nucleophile, such as an alkoxide, amine or thiol using a technique that is known in itself, for example, the one described in the article (E. Mopiezapoei a. Visogd. Med. Spet. Iei., 1998, m.b., r.925). Derivatives of 4-aminopyridazin-3(2H)-one of the general formula (HMI) can be obtained by hydrogenation of isoxazolo!|3,4-4|pyridazine-3,7-dione of the formula (XX) according to 5.
ЯI
-І Ж Шк Н о 20 у якій В! й 2? є такими, як вказано вище. Гідрування можна проводити, використовуючи, наприклад, водень у присутності каталізатора з використанням методики, яка сама по собі відома, наприклад, такої, яка описана в-I Z Shk N o 20 in which B! and 2? are as above. The hydrogenation can be carried out using, for example, hydrogen in the presence of a catalyst using techniques known per se, for example as described in
Ко) статті М. баї Ріа еї а). Нефегосусіез, 1991, 32, 1173). Як альтернатива, взаємодію можливо здійснювати за допомогою реакції гідрування з переносом, використовуючи органічний донор водню й агент переносу, такий як форміат амонію або гідразин за методиками, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як описано в |М. 22 Ваї Ріа? еї а). Ней(егосусіез, 1991, М.32, р.1173).Ko) articles of M. bai Ria ei a). Nefegosusiez, 1991, 32, 1173). Alternatively, the reaction can be carried out by a transfer hydrogenation reaction using an organic hydrogen donor and a transfer agent such as ammonium formate or hydrazine by techniques known per se, for example as described in |M. 22 Wai Ria? her a). Ney (egosusiez, 1991, M. 32, p. 1173).
Ге! Ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-3,7-діони формули (ХХ) можуть бути отримані взаємодією відповідного ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-ону формули (ХХІ) їмо) -еGee! Isoxazolo|3,4-4|Ipyridazin-3,7-diones of the formula (XX) can be obtained by the interaction of the corresponding isoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one of the formula (XXI)
КО свй ой во й й е з 65 у якій В! й В? є такими, як вказано вище, і відповідної боронової кислоти (Па)KO svy oy vo y y e with 65 in which B! and B? are as above and the corresponding boronic acid (Pa)
у якій ВЗ є таким, як визначено вище. Взаємодію проводять у присутності солі міді, наприклад, такої як ацетат міді, і органічної основи, переважно основи - аміну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, наприклад, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.in which the VZ is as defined above. The reaction is carried out in the presence of a copper salt, for example, such as copper acetate, and an organic base, preferably an amine base, such as triethylamine, in an inert solvent, for example, such as dioxane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at a temperature from -202C to the boiling point of the solvent .
Ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-они формули (МІЇ) ії (ХХІ) також можуть бути отримані, як альтернатива, взаємодією сполуки загальної формули (ХІ) й Мен зв о се в ; с у якій 27 й ВЗ є такими, як вказано вище, і В являє собою алкільний замісник, з гідразином загальної формули (ХІЇ) у якій В є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як описано в |б. Кеп?і е(аіІ., баг7. Спіт. МНаї. 1965, 95, 14781.Isoxazolo|3,4-4|Ipyridazin-7(6H)-ones of the formula (MII) and (XXI) can also be obtained, as an alternative, by the interaction of the compound of the general formula (XI) and Men z o se; c in which 27 and BZ are as defined above and B is an alkyl substituent, with a hydrazine of the general formula (XII) in which B is as defined above, using techniques known per se, for example, such as described in |b. Kep?i e(aiI., bag7. Spit. MNai. 1965, 95, 14781.
Ізоксазольні похідні формули (ХІ) можуть бути отримані взаємодією 1,3-дикарбонільних сполук загальної формули СК) с з АЖ ; о у якій В" й 2? є такими, як вказано вище, і сполуки формули (ХІМ) сч зо щ їй у якій В є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким оIsoxazole derivative formulas (XI) can be obtained by the interaction of 1,3-dicarbonyl compounds of the general formula SK) c with AZ; in which B" and 2" are as indicated above, and compounds of the formula (CHM) in which B is as defined above, using methods known per se, for example, such
З5 ЧИНОМ, як описано в (0. Кеп?і еї аі., баг7. Спіт. Маї., 1965, м.95, р.14781. їм-WITH CLASS, as described in (0. Kep?i ei ai., bag7. Spit. Mai., 1965, m.95, p.14781. im-
Дикарбонільні сполуки формули (ХІІ) можуть бути отримані взаємодією метилкетону формули (ХМ)Dicarbonyl compounds of the formula (XII) can be obtained by the interaction of methyl ketone of the formula (ХМ)
ЩІSHI
«"
Су ші с у якій В? є таким, як визначено вище, і складного ефіру формули (ХМ) г» у якій 28 означає алкіл, і В? є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, -1 35 наприклад, таким чином, як описано в ЇМ. М. Роріс е( аі., 5упіпевів, М.1991, р.195).Su shi s in which B? is as defined above, and of the complex ester of the formula (XM) g" in which 28 means alkyl, and B? is as defined above, using techniques known per se, -1 35 for example, as described in IM. M. Roris e(ai., 5upipeviv, M. 1991, p. 195).
У тому випадку, коли вказані групи К!-К? в умовах здійснення описаних вище способів схильні до хімічних -і перетворень або несумісні із здійсненням цих способів, використовують звичайні захисні групи відповідно до сл загальноприйнятої практики (наприклад, див. Т. МУ. Сгеепе, Р. б. М. МУців, "Ргоїесіме Сгоцрз іп ОгдапісIn the case when the specified groups K!-K? in the conditions of implementation of the methods described above are prone to chemical transformations or are incompatible with the implementation of these methods, use conventional protective groups in accordance with generally accepted practice (for example, see T. MU. Sgeepe, R. b. M. MUtsiv, "Rgoiesime Sgotsrz ip Ogdapis
Спетівігу", З'Я Едйоп, допп УМієу 5 Зопве (1999)). Такі групи можуть бути вилучені з одержанням на заключній і стадії сполук формули (1).Spetivhigu", ZYA Edyop, dopp UMieu 5 Zopve (1999)). Such groups can be removed to obtain compounds of formula (1) at the final stage.
ГІ Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно із даним винаходом, представлених формулою (І), можуть являти собою солі - продукти приєднання кислоти або солі - продукти приєднання основи. Приклади солей - продуктів приєднання кислоти включають солі - продукти приєднання мінеральної кислоти, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, дифосфат і солі - продукти приєднання органічної кислоти, наприклад, такі як ацетат, бензоат, малеїнат, фумарат, цитрат, оксалат, аскорбат, (Ф. сукцинат, тартрат, сіль яблучної кислоти, сіль мигдалевої кислоти, метансульфонат, етансульфонат, ко бензолсульфонат і п-толуолсульфонат. Приклади солей - продуктів приєднання основи включають неорганічні солі, наприклад, такі як сіль натрію, калію, кальцію, магнію й амонію й солі, утворені з органічними бо основами, наприклад, такими як етилендіамін, етаноламін, М,М-діалкіленетаноламін, триетаноламін і солі з основними амінокислотами.GI Pharmaceutically acceptable salts of compounds according to the present invention, represented by formula (I), can be salts - addition products of an acid or salts - addition products of a base. Examples of acid addition salts include mineral acid addition salts, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, diphosphate, and organic acid addition salts, such as acetate, benzoate, maleate, fumarate, citrate , oxalate, ascorbate, (F. succinate, tartrate, malic acid salt, mandelic acid salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, cobenzenesulfonate and p-toluenesulfonate. Examples of salts - base addition products include inorganic salts, for example, such as sodium, potassium, calcium, magnesium and ammonium and salts formed with organic bases, for example, such as ethylenediamine, ethanolamine, M,M-dialkyleneethanolamine, triethanolamine and salts with basic amino acids.
Сполуки згідно із даним винаходом, представлені наведеною вище формулою (І), можуть включати енантіомери, залежно від їх асиметрії, або діастереомери. В обсяг даного винаходу входять як окремі ізомери, так і суміші ізомерів. 65 Методика дослідження впливу на РОЕ4The compounds according to the present invention represented by the above formula (I) may include enantiomers, depending on their asymmetry, or diastereomers. The scope of this invention includes both individual isomers and mixtures of isomers. 65 Methodology for the study of the impact on ROE4
Тестовані сполуки суспендують у ДМСО, вихідна концентрація 17мМ. Сполуки тестують у різних концентраціях, які змінюються від 10мкМ до 1ОпкМ для того, щоб обчислити значення ІС 5о. Вказані розведення здійснюють в 96-лункових планшетах. У деяких випадках планшети, які містять розведені сполуки, заморожують перед проведенням дослідження. У цих випадках планшети розморожують при кімнатній температурі й перемішують протягом 15 хвилин.The tested compounds are suspended in DMSO, the initial concentration is 17 mM. Compounds are tested at various concentrations varying from 10µM to 1OpM in order to calculate the IC 5o value. These dilutions are carried out in 96-well plates. In some cases, tablets containing diluted compounds are frozen before testing. In these cases, the tablets are thawed at room temperature and stirred for 15 minutes.
По десять мікролітрів розведених сполук поміщають у планшет для проведення дослідження, який має низьку адгезію ("ом бБіпаіпд"). У кожну лунку додають вісімдесят мікролітрів реакційної суміші, яка містить 5О0ММ Трис рН 7,5, 8,3мММ Маосі», 1,7мММ ЕГТА й 15нМ |ІЗНІ-цикло-АМФ. Реакцію ініціюють додаванням десяти мікролітрів розчину, який містить РОЕ4. Потім планшет інкубують при перемішуванні протягом 1 години при 70 кімнатній температурі. Після інкубування реакцію зупиняють додаванням 50 мікролітрів 5РА-гранул, і реакційну суміш залишають для інкубування ще на 20 хвилин при кімнатній температурі перед вимірюванням радіоактивності з використанням звичайного обладнання.Ten microliters of the diluted compounds are placed in a tablet for conducting the study, which has a low adhesion ("om bBipaipd"). Eighty microliters of the reaction mixture containing 500 mM Tris pH 7.5, 8.3 mM Maosi, 1.7 mM EGTA and 15 nM |IZNI-cyclo-AMP are added to each well. The reaction is initiated by adding ten microliters of a solution containing POE4. Then the tablet is incubated with stirring for 1 hour at 70 room temperature. After incubation, the reaction is stopped by adding 50 microliters of 5PA beads, and the reaction mixture is left to incubate for another 20 minutes at room temperature before measuring radioactivity using conventional equipment.
Реакційну суміш готують додаванням УОмл НоО до 1Омл буфера для проведення дослідження в розведенні 10Х (500ММ Трис рн 7,5, 83мММ МоасСіІ», 17мММ ЕГТК), і 40 мікролітрів ІЗНІ-цикло-АМФ (Імікрокюрі/мкл). 7/5 ЗРА-транули в розчині готують додаванням 500мг до 28мл Н2оО до кінцевої концентрації 20мг/мл гранул й 18мММ сульфату цинку.The reaction mixture is prepared by adding 10 ml of NaO to 10 ml of the buffer for the study at a dilution of 10X (500 mM Tris pH 7.5, 83 mM MoasCl, 17 mM EGTC), and 40 microliters of IZNI-cyclo-AMP (Imicrocurie/μl). 7/5 ZRA pellets in solution are prepared by adding 500mg to 28ml of H2oO to a final concentration of 20mg/ml of granules and 18mm of zinc sulfate.
Отримані результати наведені в таблиці 1. о 1 сч о сч зо | в о ю 1 в в то з м « 1 З с г щоThe obtained results are shown in table 1 in o yu 1 in in that with m « 1 Z s g what
В. - 1 2) 20 Результати, наведені в таблиці 1, свідчать про те, що сполуки формули (І) є ефективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (РОЕ 4). Переважні похідні піридазин-3(2Н)-ону згідно із даним винаходом характеризуються г» величиною ІСво у відношенні інгібування активності РОЕ4 (визначення проводять так, як вказано вище), що становить менше, ніж 100НМ, переважно менше, ніж 5ОнНМ, і найбільш переважно становить менше, ніж 2ОнМ, сполуки також здатні блокувати продукування деяких прозапальних цитокінів, наприклад таких, як ФНПо. 29 Таким чином, сполуки можуть бути використані для лікування алергічних, запальних й імунологічнихB. - 1 2) 20 The results shown in Table 1 indicate that the compounds of formula (I) are effective inhibitors of phosphodiesterase 4 (POE 4). The preferred derivatives of pyridazin-3(2H)-one according to the present invention are characterized by an IC value in relation to the inhibition of POE4 activity (determination is carried out as indicated above), which is less than 100 nm, preferably less than 5 nm, and most preferably is less than 2OnM, the compounds are also able to block the production of some pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α. 29 Thus, the compounds can be used for allergic, inflammatory and immunological treatment
Ф! захворювань, а також таких захворювань або хворобливих станів, при яких, як відомо, корисні селективне інгібування активності РОЕ4 і блокування прозапальних цитокінів. Такі хворобливі стани включають |див., ді наприклад, патенти 5 5449686, 05 5710170, опубліковані міжнародні заявки УУО 98/45268, МО 99/06404, МО 01/57025, МО 01/57036, МО 01/46184, МО 97/05105, М/о 96/40636, патенти ОБ 5786354, ОБ 5773467, 05 60 5753666, 05 5728712, 05 5693659, 5 5679696, З 5596013, З 5541219, 05 5508300, 05 5502072 або статтюF! diseases, as well as those diseases or disease states in which selective inhibition of POE4 activity and blocking of pro-inflammatory cytokines are known to be beneficial. Such disease states include | see, for example, patents 5 5449686, 05 5710170, published international applications UUO 98/45268, MO 99/06404, MO 01/57025, MO 01/57036, MO 01/46184, MO 97/05105 , M/o 96/40636, patents OB 5786354, OB 5773467, 05 60 5753666, 05 5728712, 05 5693659, 5 5679696, Z 5596013, Z 5541219, 05 5508300, 05 550 550 or article
Н. У. Оуке й 9. б. Мопіапа, Ехр. Оріп. Іпмезі. Югидве, 1999, м.8, р.1301-1325) такі захворювання як астма, хронічне обструктивне захворювання легені, алергічний риніт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення формування кісткової тканини, гломерулонефрит, розсіяний склероз, анкілозуючий спондиліт, офтальмопатія Грейвса ((згамев), астенічний бульбарний параліч, нецукровий діабет, відторгнення бо трансплантата, хвороби шлунково-кишкового тракту, такі як виразковий коліт або хвороба Крона, септичний шок,N. U. Ouke and 9. b. Mopiapa, Ehr. Orip. Ipmezi. Yugidve, 1999, m.8, p.1301-1325) diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, bone formation disorders, glomerulonephritis, multiple sclerosis, ankylosing spondylitis, Graves' ophthalmopathy ( (Zhamev), asthenic bulbar paralysis, diabetes insipidus, transplant rejection, diseases of the gastrointestinal tract, such as ulcerative colitis or Crohn's disease, septic shock,
респіраторний дистрес-синдром у дорослих, і захворювання шкіри, такі як атопічний дерматит, контактний дерматит, гострий дерматоміозит і псоріаз. Ці сполуки також можуть бути використані для поліпшення цереброваскулярної діяльності, а також для лікування інших захворювань, зв'язаних зі ЦНС, таких як недоумство, хвороба Альцгеймера, депресія, а також як ноотропні агенти.respiratory distress syndrome in adults, and skin diseases such as atopic dermatitis, contact dermatitis, acute dermatomyositis and psoriasis. These compounds can also be used to improve cerebrovascular activity, as well as to treat other diseases related to the CNS, such as dementia, Alzheimer's disease, depression, and as nootropic agents.
Інгібітори фосфодіестерази 4 згідно із даним винаходом також можуть бути корисні в тому випадку, коли їх вводять у сполученні з іншими лікарськими засобами, наприклад, такими як стероїди й імуносупресивними агентами, такими як циклоспорин А, рапаміцин або блокатори Т-клітин. У цьому випадку введення сполук дозволяє знизити дозування інших лікарських засобів, запобігаючи в такий спосіб прояв небажаних побічних /о ефектів, властивих як стероїдам, так й імуносупресорам.The phosphodiesterase 4 inhibitors of the present invention may also be useful when administered in combination with other drugs such as steroids and immunosuppressive agents such as cyclosporin A, rapamycin, or T-cell blockers. In this case, the introduction of compounds allows you to reduce the dosage of other drugs, thereby preventing the manifestation of unwanted side effects, characteristic of both steroids and immunosuppressants.
Подібно до інших інгібіторів фосфодіестерази 4 (РОЕ4) (див. наведені вище посилання) сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути використані для блокування ульцерогенних ефектів, які індукуються багатьма етіологічними агентами, наприклад, таких як протизапальні лікарські засоби (стероїдні й нестероїдні протизапальні агенти), стрес, аміак, етанол і концентровані кислоти. Сполуки згідно із даним винаходом можуть /5 бути використані окремо або в сполученні з антацидами та/або антисекреторними лікарськими засобами при профілактиці та/або радикальному лікуванні патологій шлунково-кишкового тракту, таких як виразки, викликані прийомом лікарських засобів, пептичні виразки, виразки, зв'язані з Н. Руйогі, езофагіти й захворювання, зумовлені гастроезофагеальним (шлунково-стравохідним) рефлюксом.Similar to other phosphodiesterase 4 (POE4) inhibitors (see above references), the compounds of the present invention can also be used to block the ulcerogenic effects induced by many etiological agents, for example, such as anti-inflammatory drugs (steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents) , stress, ammonia, ethanol and concentrated acids. The compounds according to the present invention can be used alone or in combination with antacids and/or antisecretory drugs in the prevention and/or radical treatment of pathologies of the gastrointestinal tract, such as drug-induced ulcers, peptic ulcers, ulcers, associated with N. Ruyogi, esophagitis and diseases caused by gastroesophageal (gastric-esophageal) reflux.
Сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути використані для лікування патологічних станів, при 2о яких пошкодження клітин або тканин продукуються наявністю таких станів як кисневе голодування або надлишок вільних радикалів. Прикладами такого цілющого впливу є протекторний вплив на тканини серця після закупорки коронарної артерії або продовження життєздатності клітин і тканин у тому випадку, коли сполуки згідно із даним винаходом додають до консервувальних розчинів, призначених для зберігання органів або рідин, наприклад, таких як кров або сперма. Сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути корисні для с г регенерації тканин і загоєння рани.The compounds of the present invention can also be used to treat pathological conditions in which cell or tissue damage is produced by conditions such as oxygen starvation or excess free radicals. Examples of such healing effects are protective effects on heart tissue after coronary artery occlusion or prolongation of cell and tissue viability when the compounds of the present invention are added to preservation solutions intended for storage of organs or fluids, such as blood or semen. Compounds of the present invention may also be useful for tissue regeneration and wound healing.
Відповідно до цього, іншого варіанта здійснення винаходу є застосування похідних піридазин-3(2Н)-ону (8) формули (І) для виготовлення лікарських засобів, призначених для лікування хворобливих станів або захворювань, які піддаються лікуванню при інгібуванні фосфодіестерази 4 (РОЕ4), а також спосіб лікування пацієнта, який схильний до хворобливого стану або захворювання, що піддається лікуванню при інгібуванні с зо фосфодіестерази 4 (РОЕ4), спосіб включає введення вказаному пацієнтові ефективної кількості сполуки формули (1). оAccordingly, another variant of the invention is the use of pyridazin-3(2H)-one derivatives (8) of formula (I) for the manufacture of medicinal products intended for the treatment of painful conditions or diseases that are amenable to treatment by inhibition of phosphodiesterase 4 (POE4), as well as a method of treating a patient who is susceptible to a disease state or disease amenable to treatment by inhibition of phosphodiesterase 4 (POE4), the method comprising administering to said patient an effective amount of a compound of formula (1). at
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка включає як активний інгредієнт принаймні ю одне похідне піридазин-3(2Н)-ону формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм, таким як наповнювач або розріджувач. Активний інгредієнт може становити - від 0,00195 до 9995 від маси, переважно від 0,0195 до 9095 від маси композиції, залежно від природи композиції й ї- залежно від розведень, які було прийнято використовувати раніше, до подання заявки. Переважно композиції готують у формі, прийнятній для перорального, місцевого, назального, ректального, черезшкірного введення або введення за допомогою ін'єкції.The present invention also relates to a pharmaceutical composition that includes as an active ingredient at least one pyridazin-3(2H)-one derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, such as a filler or diluent. The active ingredient can be - from 0.00195 to 9995 by weight, preferably from 0.0195 to 9095 by weight of the composition, depending on the nature of the composition and it - depending on the dilutions that were used earlier, before filing the application. Preferably, the compositions are prepared in a form suitable for oral, topical, nasal, rectal, transdermal or injection administration.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які змішують із активною сполукою, або сіллю такої сполуки з « одержанням при цьому композиції згідно із даним винаходом самі по собі добре відомі й реально з с використовувані наповнювачі вибирають, у тому числі, залежно від передбачуваного способу введення композиції. ;» Композиції для перорального введення можуть являти собою таблетки, таблетки сповільненого вивільнення, під'язикові таблетки, капсули, аерозолі для інгаляції, розчини для інгаляції, сухі порошки для інгаляції, або рідкі препарати, такі як мікстури, еліксири, сиропи або суспензії, які містять сполуку згідно із даним -І винаходом; такі препарати можуть бути виготовлені з використанням методик, добре відомих у даній галузі техніки.Pharmaceutically acceptable excipients, which are mixed with an active compound or a salt of such a compound to obtain the composition according to the present invention, are well-known in themselves and actually used excipients are chosen, including, depending on the intended method of administration of the composition. ;" Compositions for oral administration may be tablets, sustained-release tablets, sublingual tablets, capsules, inhalation aerosols, inhalation solutions, dry powders for inhalation, or liquid preparations such as mixtures, elixirs, syrups, or suspensions that contain the compound. according to this -I invention; such preparations may be prepared using techniques well known in the art.
Ш- Розріджувачі, які можуть бути використані для виготовлення композиції, включають такі рідкі й тверді с розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, разом з агентами, які підфарбовують, і агентами, які 5р поліпшують смак і запах, якщо це необхідно. Таблетки або капсули прийнятно можуть містити від 2 до 500мг о активного інгредієнта або еквівалентну кількість його солі.Diluents which may be used in the preparation of the composition include such liquid and solid diluents as are compatible with the active ingredient, together with coloring agents and flavor and odor enhancing agents, if desired. Tablets or capsules may suitably contain from 2 to 500 mg of the active ingredient or an equivalent amount of its salt.
Із Рідка композиція, придатна для перорального застосування, може знаходитися у формі розчину або суспензії. Вказані розчини можуть являти собою водні розчини розчинної солі або іншої похідної активної сполуки в сполученні, наприклад, із сахарозою з одержанням при цьому сиропу. Суспензії можуть включати ов Нерозчинну активну сполуку згідно із даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з водою, разом із суспендуючим агентом й агентом, що поліпшує смак і запах.A liquid composition suitable for oral administration may be in the form of a solution or suspension. These solutions can be aqueous solutions of a soluble salt or another derivative of an active compound in combination, for example, with sucrose to obtain a syrup. Suspensions may include an insoluble active compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with water, together with a suspending agent and a taste and odor enhancing agent.
Ф) Композиції для парентеральних ін'єкцій можуть бути отримані з розчинних солей, які можуть бути ліофільно ка висушені або не висушені й які можуть бути розчинені в апірогенному водному середовищу або іншому рідкому середовищу, яке підходить для парентеральних ін'єкцій. во Композиції для місцевого введення можуть знаходитися у вигляді мазей, кремів або лосьйонів, які містять сполуку згідно із даним винаходом; такі препарати можуть бути приготовлені відповідно до методик, відомих з попереднього рівня техніки.F) Compositions for parenteral injections can be obtained from soluble salts, which can be lyophilized or not dried and which can be dissolved in a pyrogenic aqueous medium or other liquid medium suitable for parenteral injections. Compositions for topical administration may be in the form of ointments, creams or lotions containing a compound of the present invention; such preparations can be prepared according to techniques known from the prior art.
Ефективні дози звичайно знаходяться в інтервалі 10-600 мг активного інгредієнта в день. Денні дозування можуть вводитися за один або більше прийомів, переважно, від 1 до 4 прийомів до дня. 65 Далі даний винахід буде проілюстрований прикладами. Наведені приклади служать тільки для ілюстрації і їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу.Effective doses are usually in the range of 10-600 mg of the active ingredient per day. Daily dosages can be administered in one or more doses, preferably from 1 to 4 doses per day. 65 Next, this invention will be illustrated by examples. The examples given are for illustration purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention.
Спектри "Н ядерного магнітного резонансу записують на спектрометрі "Магап Сетіпі 300". Мас-спектри низького розділення (пт/72) записують на мас-спектрометрі "Місготазз 2МО" з використанням іонізації електороспреєм (Е5І). Температуру плавлення визначають на приладі "Регкіп ЕІтег О5С-7". Хроматографічне розділення проводять із використанням системи "Умаїеге 2690 зувіет", обладнаної колонкою "Зуттейу С18" (21х10мММ, 3,5ММ). Мобільна фаза являє собою мурашину кислоту (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (500Омл) (В) і мурашину кислоту (0,4бмл), аміак (0,115мл) і воду (100Омл) (А): спочатку від 090 до 9590 фази В протягом 2Охв., і потім 4хв. з 9595 фази В. Час відновлення рівноваги між двома введеннями досліджуваного зразка становить бхв. Швидкість потоку становить О0,4мл/хв. Об'єм проби, що вводиться, 70 становить 5 мікролітрів. Для запису хроматограми при 21О0нМ використовують діодну матрицю.Nuclear magnetic resonance H spectra are recorded on a Magap Setipi 300 spectrometer. Low-resolution mass spectra (pt/72) are recorded on a Misgotazz 2MO mass spectrometer using electrospray ionization (E5I). The melting temperature is determined on a Regkip EIteg device О5С-7". Chromatographic separation is carried out using the Umayege 2690 zuviet system, equipped with a Zutteyu C18 column (21x10 mm, 3.5 mm). The mobile phase is formic acid (0.4 ml), ammonia (0.1 ml), methanol (500ml) and acetonitrile (500Oml) (B) and formic acid (0.4bml), ammonia (0.115ml) and water (100Oml) (A): first from 090 to 9590 phase B for 2h, and then 4min. from 9595 of phase B. The time to restore equilibrium between two introductions of the sample under investigation is two minutes. The flow rate is O0.4ml/min. The volume of the sample introduced is 5 microliters. A diode matrix is used to record the chromatogram at 21O0nM.
Підготовчі прикладиPreparatory examples
Підготовчий приклад 1 1-(3-"Циклопентилокси)-4-метоксифенілі|бутан-1,3-діонPreparatory example 1 1-(3-"Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|butane-1,3-dione
При перемішуванні до суспензії б09о гідриду натрію (200мг, 5ммоль) і етилацетату (049мл, 5ммоль) у 75 тетрагідрофурані (25мл) поступово додають розчин / 1-ІЗ--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|етанонуWhile stirring, a solution of (1-3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl-ethanone is gradually added to a suspension of sodium hydride (200 mg, 5 mmol) and ethyl acetate (0.49 ml, 5 mmol) in 75 tetrahydrofuran (25 ml).
ІЄвропейська патентна заявка ЕР470805) (590мг, 2,5ммоль) у тетрагідрофурані (бмл), дві краплі етанолу й розчин дибензо-18-крауна (15мг, О,04ммоль) у тетрагідрофурані (мл). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин, дають охолонути до кімнатної температури й остаточно зупиняють реакцію додаванням 1095-ного водного розчину сірчаної кислоти (5мл). Отриману суміш розбавляють діетиловим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду амонію, висушують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому неочищений продукт, який очищають колонковою хроматографією (5іО»о, суміш гексан - етилацетат у співвідношенні 4:1), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (6б1Омг, вихід 8690) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. 5(СОСІ3): 1,62 (т, 2Н), 1,85 (т, 6Н), 2,16 (85, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,82 (т, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 6854, сEuropean patent application EP470805) (590 mg, 2.5 mmol) in tetrahydrofuran (bml), two drops of ethanol and a solution of dibenzo-18-crown (15 mg, 0.04 mmol) in tetrahydrofuran (ml). The reaction mixture is refluxed for 5 hours, allowed to cool to room temperature, and the reaction is finally stopped by adding a 1095 aqueous solution of sulfuric acid (5 ml). The resulting mixture is diluted with diethyl ether, washed with a saturated solution of ammonium chloride, dried and concentrated under reduced pressure, thus obtaining a crude product, which is purified by column chromatography (5% O»o, a mixture of hexane - ethyl acetate in the ratio 4:1), thus obtaining the indicated in the title compound (6b1Omg, output 8690) in the form of a light yellow oily substance. 5(SOCI3): 1.62 (t, 2H), 1.85 (t, 6H), 2.16 (85, ЗН), 3.98 (v, ЗН), 4.82 (t, 1Н), 6,10 (in, 1H), 6854, p
ЛН), 7,42 (т, 2Н). оLN), 7.42 (t, 2H). at
Підготовчий приклад 2Preparatory example 2
Етиловий ефір 5-метил-4-І4-(метилтіо)бензоїліізоксазол-3-карбонової кислотиEthyl ether of 5-methyl-4-I4-(methylthio)benzoylisoxazole-3-carboxylic acid
До охолоджуваного льодом розчину етоксиду натрію (3,2г, 5Х9уммоль) в абсолютному етанолі (125мл) додають порціями 1-(4-(метилтіо)феніл|бутан-1,3-діон (|Соегій», (., Нагйтапп, Н. Гетероаі. Спет., 1997, М.8, с р.147-55) (11,2г, 54ммоль), і отриману суміш перемішують при 02 протягом ЗОхв. Додають по краплях розчин етилового ефіру хлор(гідроксіміно)доцтової кислоти (9,0г, 59моль) в абсолютному етанолі (25мл), і цю суміш со перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш підкисляють оцтовою кислотою дорн 5-6. ДШ- МУ і концентрують. Отриманий у такий спосіб залишок розділяють між етилацетатом і водою, промивають м насиченим розчином солі, висушують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (13,Ог, вихід 70905) у вигляді жовтої твердої речовини. ї- 9(СОСІ»): 1,02 (ї, ЗН), 2,56 (в, 6Н), 4,07 (а, 2Н), 7,42 (а, 2н), 7,65 (а, 2Н).To an ice-cooled solution of sodium ethoxide (3.2g, 5X9ummol) in absolute ethanol (125ml) is added in portions 1-(4-(methylthio)phenyl|butane-1,3-dione (|Soegii», (., Nagytapp, N. Heteroai. Spet., 1997, M.8, pp. p.147-55) (11.2g, 54mmol), and the resulting mixture is stirred at 02 for 30h. A solution of ethyl ether of chloro(hydroxyimino)acetic acid (9, 0g, 59mol) in absolute ethanol (25ml), and this mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was acidified with 5-6% acetic acid and concentrated. The residue obtained in this way was partitioned between ethyl acetate and water, washed m saturated salt solution, dried and concentrated under reduced pressure, thus obtaining the title compound (13.Og, yield 70905) in the form of a yellow solid. 2.56 (c, 6H), 4.07 (a, 2H), 7.42 (a, 2n), 7.65 (a, 2H).
Підготовчий приклад ЗPreparatory example Z
Етиловий ефір 4-(3З-(циклопентилокси)-4-метоксибензоїл|-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти «Ethyl ether of 4-(33-(cyclopentyloxy)-4-methoxybenzoyl|-5-methylisoxazole-3-carboxylic acid "
Вказану вв заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 9190) з 1-(З3--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|бутан-1,3-діону (підготовчий приклад 1) і етилового ефіру ші с хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. "» 9СОСІз3): 1,02 (6 ЗН), 1,61 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 2,56 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 4,82 (т, " 1Н), 6,85 (4, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 7,42 (8, 1Н).The title compound is obtained as a yellow solid (yield 9190) from 1-(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|butane-1,3-dione (preparative example 1) and chloro(hydroxyimino)acetic acid ethyl ether acid according to the experimental method described in preparatory example 2. ), 3.98 (v, 3H), 4.07 (a, 2H), 4.82 (t, " 1H), 6.85 (4, 1H), 7.23 (j, 1H), 7, 42 (8, 1H).
Підготовчий приклад 4Preparatory example 4
Етиловий ефір 4-(4-фторбензоїл)-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти - Вказану в заголовку сполуку (вихід 9595) одержують із 1-(4-фторфеніл)бутан-1,3-діону ові, К.С.; Раїпак, -1 М.М.; баго, ШО. 9. Іпдіап Спет. ос. 1983, м.60, р.1074-1076)| і етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. о 9(СОСІв): 1,1 (6 ЗН), 2,50 (5, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н). о 70 Підготовчий приклад 54-(4-Fluorobenzoyl)-5-methylisoxazole-3-carboxylic acid ethyl ether - The title compound (yield 9595) is prepared from 1-(4-fluorophenyl)butane-1,3-dione Ovi, K.S.; Raipak, -1 M.M.; bye, Sho. 9. Ipdiap Spet. wasps 1983, m. 60, p. 1074-1076)| and ethyl ether of chloro(hydroxyimino)acetic acid according to the experimental method described in preparatory example 2. about 9(SOCIv): 1.1 (6 ЗН), 2.50 (5, ЗН), 4.20 (а, 2Н ), 7.20 (t, 2H), 7.80 (t, 2H). o 70 Preparatory example 5
Етиловий ефір 4-(3З-фторбензоїл)-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти г» Вказану в заголовку сполуку (вихід 7995) одержують із 1-(3-фторфеніл)бутан-1,3-діону ові, К.С.; Раїпак,Ethyl ether of 4-(33-fluorobenzoyl)-5-methylisoxazole-3-carboxylic acid g». ; Raipak,
М.М.; баг, М. У. Іпаїай Спет. Бос, 1983, м.6б0, 1074-1076)| і етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. 29 9(СОСІв): 1,10 (Її, ЗН), 2,60 (в, ЗН), 4,15 (ад, 2Н), 7,30 (т, 4Н). (ФІ Підготовчий приклад 6M.M.; bag, M. U. Ipaiai Spet. Bos, 1983, m. 6b0, 1074-1076)| and ethyl ether of chloro(hydroxyimino)acetic acid according to the experimental method described in preparatory example 2. 29 9(SOCIv): 1.10 (Yii, ZN), 2.60 (v, ZN), 4.15 (ad, 2H), 7.30 (t, 4H). (FI Preparatory example 6
Етиловий ефір 4-бензоїл-5-пропілізоксазол-3-карбонової кислоти о Вказану в заголовку сполуку (вихід 70956) одержують із 1-фенілгексан-1,3-діону (І еміпе еї аї., У. Атег.Ethyl ether of 4-benzoyl-5-propylisoxazole-3-carboxylic acid o The compound indicated in the title (yield 70956) is obtained from 1-phenylhexane-1,3-dione (I emipe ei ai., U. Ateg.
Спет. бос, 1945, м.67, р.1510| і етилового ефіру хлор(гідроксімінодоцтової кислоти відповідно до методики бо експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. 9(СОСІ»): 1,00 (ї, 6Н), 1,80 (т, 2Н), 2,90 (Ії, 2Н), 4,10 (ад, 2Н), 7,50 (т, 5Н).Spent boss, 1945, m. 67, r. 1510| and ethyl ether of chloro(hydroxyaminoacetic acid according to the method of the experiment described in preparatory example 2. 9(SOCI"): 1.00 (i, 6H), 1.80 (t, 2H), 2.90 (Ii, 2H ), 4.10 (ad, 2H), 7.50 (t, 5H).
Підготовчий приклад 7Preparatory example 7
З-Метил-4-І4-(метилтіо)феніліізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он3-Methyl-4-4-(methylthio)phenylisoxazolo|3,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one
Гідразин моногідрат (1,70г, Збммоль) додають по краплях до розчину сполуки, вказаної в заголовку бо підготовчого прикладу 2 (7,11г, 2З3ммоль), у сухому етанолі (50Омл), і потім отриману суміш перемішують протягом ночі. Після охолодження на бані з льодом утворюється осад, який збирають фільтрацією й промивають діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (3,31г, вихід 53905) у вигляді жовтої твердої речовини. 9(СОСІ»): 2,57 (8, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 7,25 (й, 2Н), 7,42 (а, 2Н), 11,35 (б, 1Н).Hydrazine monohydrate (1.70 g, 5 mmol) was added dropwise to a solution of the title compound of Preparative Example 2 (7.11 g, 23 mmol) in dry ethanol (50 mL), and then the resulting mixture was stirred overnight. After cooling in an ice bath, a precipitate formed, which was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (3.31 g, yield 53905) as a yellow solid. 9(SOSI"): 2.57 (8, ЗН), 2.58 (c, ЗН), 7.25 (y, 2Н), 7.42 (a, 2Н), 11.35 (b, 1Н) .
Підготовчий приклад 8 4-І(ІЗ--"Циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-3-метилізоксазолоїЇЗ,4-4|піридазин-7(6Н)-онPreparatory example 8 4-I(IZ--"Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-3-methylisoxazoloi33,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 93905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 70 З(СОСІв): 1,61-2,01 (т, 8Н), 2,56 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,83 (т, 1Н), 7,03 (т, ЗН), 9,62 (рв, 1Н).The title compound is obtained as a yellow solid (yield 93905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 3, according to the experimental method described in Preparatory Example 7. 70 З(СОСИв): 1.61-2.01 (t .
Підготовчий приклад 9 4-(4-Фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-онPreparatory example 9 4-(4-Fluorophenyl)-3-methylisoxazoloi|Z,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 8795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 4, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 9(СОСІ»): 2,55 (в, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,60 (т,2Н).The title compound (yield 8795) is obtained from the compound indicated in the title of Preparatory Example 4, according to the experimental method described in Preparatory Example 7. 9(SOCI"): 2.55 (in, ЗН), 7.30 (t , 2H), 7.60 (t, 2H).
Підготовчий приклад 10 4-(3-Фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он.Preparatory example 10 4-(3-Fluorophenyl)-3-methylisoxazoloi|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one.
Вказану в заголовку сполуку (81956) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 5, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 9(СОСІ»): 2,60 (в, ЗН), 7,3 (т, 4Н), 9,90 (в, 1Н).The title compound (81956) is obtained from the title compound of Preparatory Example 5, according to the experimental method described in Preparatory Example 7. 9(SOCI"): 2.60 (in, ЗН), 7.3 (t, 4H), 9.90 (in, 1H).
Підготовчий приклад 11 4-Феніл-З-пропілізоксазоло!|З,4-а|піридазин-7(6Н)-онPreparatory example 11 4-Phenyl-3-propylisoxazolo!|3,4-a|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу б, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. са 9У(СОСІ»): 0,90 (ї, ЗН), 1,80 (т, 2Н), 2,80 (ї, 2Н), 7,50 (т, 5Н), 10,0 (в, 1Н). (5)The compound specified in the title (yield 4095) is obtained from the compound specified in the title of Preparatory Example b, according to the experimental method described in Preparatory Example 7. t, 2H), 2.80 (i, 2H), 7.50 (t, 5H), 10.0 (c, 1H). (5)
Підготовчий приклад 12 6-Етил-3-метил-4-(4-(метилтіо)феніліізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-онPreparatory example 12 6-Ethyl-3-methyl-4-(4-(methylthio)phenylisoxazolo!|Z,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Карбонат цезію (17,2г, 53ммоль) додають до розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 7 (2,4г, 8,8ммоль), у сухому диметилформаміді (ЗОмл) і потім отриману суспензію перемішують протягом 15 с хвилин. Потім додають по краплях етилбромід (4,бмл, б2ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній со температурі протягом ночі, а потім при 502С протягом 5 годин. Суміш концентрують й отриманий у такий спосіб залишок суспендують в етилацетаті, промивають водою й насиченим розчином солі, висушують і концентрують, (М одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (1,44г, вихід 5495) у вигляді жовтої твердої речовини. ча 9(СОСІв): 1,38 (ї, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 2,58 (8, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,35 (а, 2Н), 7,48 (а, 2Н).Cesium carbonate (17.2 g, 53 mmol) was added to a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 7 (2.4 g, 8.8 mmol) in dry dimethylformamide (3 mL), and then the resulting suspension was stirred for 15 s minutes. Then ethyl bromide (4.bml, b2mmol) is added dropwise and the resulting mixture is stirred at room temperature overnight, and then at 502C for 5 hours. The mixture is concentrated and the residue obtained in this way is suspended in ethyl acetate, washed with water and a saturated salt solution, dried and concentrated, obtaining the title compound (1.44 g, yield 5495) as a yellow solid. ): 1.38 (i, ЗН), 2.57 (в, ЗН), 2.58 (8, ЗН), 4.23 (а, 2Н), 7.35 (а, 2Н), 7.48 (a, 2H).
Зо Підготовчий приклад 13 - 6-Етил-4-(4-(метилтіо)феніл|-З-пропілізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-онZo Preparative example 13 - 6-Ethyl-4-(4-(methylthio)phenyl|-3-propylisoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one
При перемішуванні до розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 7 (1,5г,, 5,4ммоль), у сухому диметилформаміді (1Омл) додають розчин гідроксиду натрію (0,43г, 10, ммоль) у сухому « диметилформаміді (мл), і отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають по краплях етилбромід (1,21мл, 16,2ммоль), і цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають З с у дихлорметан і промивають водою й насиченим розчином солі. Органічний шар висушують і видаляють "» розчинник, одержуючи при цьому неочищений продукт, який очищають колонковою експрес-хроматографією " (5105, суміш гексан - етиловий ефір у співвідношенні 4:11), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,20г, вихід 1296). 9(СОСІ»): 0,82 (ї, ЗН), 1,39 (І, ЗН), І ба(т, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 2,82 (Б 2Н), 4,23 (а, 2Н), 7,35 (а, 2Нн), 7,42 (а, 2Нн). це. Підготовчий приклад 14 -І 6-Етил-3-(1-етилпропіл)-4-І(4-(метилтіо)феніл/)-ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-онWhen stirring, a solution of sodium hydroxide (0.43 g, 10 mmol) in dry dimethylformamide (ml) is added to a solution of the compound specified in the title of preparatory example 7 (1.5 g, 5.4 mmol) in dry dimethylformamide (1 ml). and the resulting mixture is stirred for 15 minutes. Ethyl bromide (1.21 mL, 16.2 mmol) was then added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 h, poured into dichloromethane and washed with water and brine. The organic layer is dried and the solvent is removed, obtaining the crude product, which is purified by express column chromatography (5105, a mixture of hexane - ethyl ether in the ratio 4:11), thus obtaining the title compound (0.20 g, yield 1296). 9(SOSI"): 0.82 (i, ЗН), 1.39 (I, ЗН), I ba(t, 2Н), 2.57 (в, ЗН), 2.82 (Б 2Н), 4 .23 (a, 2H), 7.35 (a, 2Hn), 7.42 (a, 2Hn). it. Preparatory example 14-I 6-Ethyl-3-(1-ethylpropyl)-4-I(4-(methylthio)phenyl)-isoxazolo|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді побічного продукту (вихід 795) у підготовчому прикладі 13. і-й 9(СОСІ»): 0,62 (ї, 6Н), 1,39 (ї, ЗН), 1,75(т, 4Н), 2,59 (в, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 4,24 (а, 2Н), 7,38 (т, 4Н). о 250 Підготовчий приклад 15 6-Етил-3-метил-4-(4-(метилсульфініл)феніліізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он їз При перемішуванні до охолоджуваного льодом розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 12 (1,0г, 3,32ммоль), у метанолі (дмл) додають по краплях розчин перйодату натрію (0,71г, 3,3 ммоль) у воді (вмл). Отриману суміш перемішують при 02С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. 59 Розчинник видаляють й отриману кашку суспендують у воді, а потім екстрагують етилацетатом. Органічний шарThe title compound is obtained as a by-product (yield 795) in Preparative Example 13. i-y 9(SOCI"): 0.62 (i, 6H), 1.39 (i, ЗН), 1.75 (t , 4H), 2.59 (c, 3H), 2.78 (t, 1H), 4.24 (a, 2H), 7.38 (t, 4H). o 250 Preparative example 15 6-Ethyl-3-methyl-4-(4-(methylsulfinyl)phenylisoxazolo|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one iz When stirring to an ice-cooled solution of the compound indicated in the title of the preparatory of example 12 (1.0g, 3.32mmol), in methanol (dml) a solution of sodium periodate (0.71g, 3.3mmol) in water (vml) is added dropwise. The resulting mixture is stirred at 02C for 2 hours and then at at room temperature overnight. 59 The solvent was removed and the resulting slurry was suspended in water and then extracted with ethyl acetate.The organic layer
ГФ) висушують, після чого розчинник видаляють, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,70г, вихідHF) is dried, after which the solvent is removed, thereby obtaining the title compound (0.70 g, yield
ГФ 66) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 9(СОСІв): 1,42 (ї, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 2,81 (8, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 7,75 (а, 2Н), 7,85 (а, 2Н). во Підготовчий приклад 16 4-І(З-"Циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-б-етил-3-метилізоксазолоїЗ,4-4| піридазин-7(6Н)-онHF 66) in the form of a light yellow solid. 9(SOSIv): 1.42 (i, ЗН), 2.57 (в, ЗН), 2.81 (8, ЗН), 4.30 (ad, 2Н), 7.75 (а, 2Н), 7.85 (a, 2H). in Preparatory example 16 4-I(3-"Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-b-ethyl-3-methylisoxazoloi3,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 3895) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 8, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 12. 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,91 (т, 6Н), 2,58 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 7,03 (т, ЗН). 65 Підготовчий приклад 17 6-Етил-4-(4-фторфеніл)-3З-метилізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-онThe title compound (yield 3895) was obtained from the title compound of Preparative Example 8, according to the experimental method described in Preparatory Example 12. , 2H), 1.91 (t, 6H), 2.58 (c, 3H), 3.98 (c, 3H), 4.17 (a, 2H), 4.83 (t, 1H), 7 ,03 (t, ZN). 65 Preparatory example 17 6-Ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3Z-methylisoxazolo!|Z,4-4|pyridazin-7(6H)-one
До суспензії сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 9 (0,49г, 2,О0ммоль), і безводного карбонату калію (0,55г, 4, 0ммоль) у сухому диметилформаміді (5,3мл) додають етилбромід (0,44г, 4,О0ммоль), після чого отриману суміш нагрівають при 11092 протягом 40 хвилин. Потім додають льодяну воду (ЗОмл) і отриманий осад збирають фільтрацією, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,47г, вихід 8695) у вигляді жовтої твердої речовини. 9(СОСІв): 1,40 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,20 (т,2Н), 7,58 (т,2Н).Ethyl bromide (0.44g, 4.0mmol) was added to a suspension of the compound indicated in the title of Preparative Example 9 (0.49g, 2.00mmol) and anhydrous potassium carbonate (0.55g, 4.0mmol) in dry dimethylformamide (5.3ml). O0mmol), after which the resulting mixture is heated at 11092 for 40 minutes. Ice water (3 mL) was then added and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.47 g, yield 8695) as a yellow solid. 9(SOSIv): 1.40 (i, ЗН), 2.58 (в, ЗН), 4.23 (а, 2Н), 7.20 (t, 2Н), 7.58 (t, 2Н).
Підготовчий приклад 18 6-Етил-4-(3-фторфеніл)-3З-метилізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-онPreparatory example 18 6-Ethyl-4-(3-fluorophenyl)-3Z-methylisoxazolo!|Z,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 8495) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»): 1,40 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,50 (т, 1Н).The title compound (yield 8495) is obtained from the title compound of Preparative Example 10 according to the experimental method described in Preparatory Example 17. , ЗН), 4.30 (a, 2Н), 7.30 (t, ЗН), 7.50 (t, 1Н).
Підготовчий приклад 19 6-Етил-4-феніл-З-пропілізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-онPreparatory example 19 6-Ethyl-4-phenyl-3-propylisoxazol!|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 11, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»з): 0,90 (ї, ЗН), 1,50 (ї, ЗН), 1,80 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 7,50 (8, 5Н).The title compound (yield 9095) is obtained from the title compound of Preparative Example 11, according to the experimental method described in Preparatory Example 17. i, ZN), 1.80 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 7.50 (8, 5H).
Підготовчий приклад 20 6-"Циклопропілметил)-3-метил-4-фенілізоксазоло!|З,4-а|піридазин-7(6Н)-онPreparation example 20 6-"Cyclopropylmethyl)-3-methyl-4-phenylisoxazolo!|Z,4-a|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (вихід 7095) зThe title compound is obtained as a light brown solid (yield 7095) from
З-метил-4-фенілізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7/(6Н)-ону (Кеплі, (0. Ріпгації, 5., | БРагптасо а. зсі., 1969, м.24, р.885-889)| і циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»): 0,42 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,55 (в, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 7,61 (т, 5Н). Ге!Z-methyl-4-phenylisoxazolo|3,4-4|Ipyridazin-7/(6H)-one (Kepli, (0. Ripgations, 5., | BRagptaso a. zsi., 1969, m. 24, p. 885 -889)| and cyclopropyl methyl bromide according to the experimental method described in preparatory example 17. 9(СОСИ"): 0.42 (t, 4Н), 1.38 (t, 1Н), 2.55 (в, ЗН), 4.08 (a, 2H), 7.61 (t, 5H). Gee!
Підготовчий приклад 21 оPreparatory example 21 o
З-Метил-4-феніл-б-(піридин-4-ілметил)ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он3-Methyl-4-phenyl-b-(pyridin-4-ylmethyl)isoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7(6H)-one
При перемішуванні до суспензії З-метил-4-феніл-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7/(6Н)-ону (1,5г, б,бммоль)When stirring to a suspension of 3-methyl-4-phenyl-isoxazolo|3,4-4|Ipyridazin-7/(6H)-one (1.5 g, b,bmmol)
І(Кеплі, 0.; Ріплгації, 5., ЇЇ Рагтасо Ед. 5сі., 1969, м.24, р.885-889), порціями додають 6бО95-ний гідрид натрію (0,63г, 15,8ммоль) і отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають порціями с 4-(хлорметил)піридин гідрохлорид (1,3г, 7,9ммоль), і отриману суміш перемішують при 50922 протягом 7 годин, со потім виливають у воду й екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, висушують і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений продукт, який перекристалізовуютьіз (М суміші ізопропіловий ефір/петролейний ефір, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (1,66г, вихід їм- 79905) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. 9(СОСІ»): 2,55 (8, ЗН), 5,38 (5, 2Н), 7,38 (9, 2Н), 7,57 (т, 5Н), 8,58 (т, 2Н). -I (Kepli, 0.; Replgations, 5., IYI Ragtaso Ed. 5si., 1969, m.24, p.885-889), add 6bO95 sodium hydride (0.63g, 15.8mmol) in portions and the obtained the mixture is stirred for 15 minutes. Then 4-(chloromethyl)pyridine hydrochloride (1.3 g, 7.9 mmol) was added in portions, and the resulting mixture was stirred at 50922 for 7 hours, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated salt solution, dried and concentrated in a vacuum, obtaining the crude product, which is recrystallized from (M mixture of isopropyl ether/petroleum ether, obtaining the title compound (1.66 g, yield 79905) in the form of a clear - brown solid. 9(SOSI"): 2.55 (8, ЗН), 5.38 (5, 2Н), 7.38 (9, 2Н), 7.57 (t, 5Н), 8.58 (t, 2H). -
Підготовчий приклад 22 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 22 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Суміш б-етил-3-метил-4-фенілізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аї, У. Мей. Спет., 1997, « м.40, р.1417) (2,0г, 7,8Зммоль) і 1096-ного паладію на вуглеці (400мг) в етанолі (400мл) струшують в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2 бар протягом З годин. Каталізатор відфільтровують, і видаляють З с розчинник при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (1,97г, вихід 9895). "» Т.пл. 150,8-152,72С " 9(СОСІ»): 1,43 (ї, ЗН), 1,67 (рев, 2Н), 1,78 (5, ЗН), 4,26 (4, 2Н), 7,45 (в, 5Н).A mixture of b-ethyl-3-methyl-4-phenylisoxazolo|3,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one (Oa! Ria7, Mei ai, U. Mei. Spet., 1997, " m. 40, r.1417) (2.0g, 7.8Zmmol) and 1096 palladium on carbon (400mg) in ethanol (400ml) are shaken in a hydrogen atmosphere at room temperature and a pressure of 2 bar for 3 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (1.97 g, yield 9895). "» T.pl. 150.8-152.72С " 9(SOSI"): 1.43 (i, ЗН), 1.67 (rev, 2Н), 1.78 (5, ЗН), 4.26 (4, 2H), 7.45 (c, 5H).
Підготовчий приклад 23 15 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он і Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 12 (0,5г, 1,6бммоль), 1090-ного паладію на - | вуглеці (1Обмг) і форміату амонію (2,3г, ЗОммоль) в етанолі (2Омл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Додають додаткову кількість каталізатора (213мг) і отриману суміш кип'ятять із зворотним і-й холодильником протягом ще 24 годин. На закінчення каталізатор відфільтровують, після чого розчинник (9) 50 видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають колонковою експрес-хроматографією (510 5, дихлорметан), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (190Омг, вихід 37905). їз 9(СОСІв): 1,42 (, ЗН), 1,81 (в, ЗН), 2,50 (8, ЗН), 4,24 (а, 2Н), 7,35 (т, 4Н).Preparative example 23 15 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-(4-(methylthio)phenyl|pyridazin-3(2H)-one and A mixture of the compound specified in the title of preparative example 12 (0.5g, 1 .6bmmol), 1090 palladium on - | carbon (1Omg) and ammonium formate (2.3g, ZOmmol) in ethanol (2Oml) were refluxed overnight. An additional amount of catalyst (213mg) was added and the resulting mixture was boiled refluxed for another 24 hours. Finally, the catalyst was filtered off, after which the solvent (9) 50 was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography (510 5, dichloromethane) to give the title product compound (190Omg, yield 37905). iz 9(SOSIv): 1.42 (, ЗН), 1.81 (в, ЗН), 2.50 (8, ЗН), 4.24 (а, 2Н), 7 ,35 (t, 4H).
Підготовчий приклад 24 4-Аміно-5-бутирил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|Іпіридазин-3(2Н)-он 59 Вказану в заголовку сполуку (вихід 2795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладуPreparative Example 24 4-Amino-5-butyryl-2-ethyl-6-I4-(methylthio)phenyl|Ipyridazin-3(2H)-one 59 The title compound (yield 2795) is obtained from the compound indicated in the title of the Preparative Example
ГФ) 13, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 7 9(СОСІ»): 0,65 (Ї, ЗН), 1,39 (т, 5Н), 2,02 (ї, 2Н), 2,50 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,12 (р5,2Н), 7,35 (т, 4Н).HF) 13, according to the method described in preparatory example 23. 7 9(SOSI"): 0.65 (Y, ЗН), 1.39 (t, 5Н), 2.02 (и, 2Н), 2.50 (c, ЗН), 4.23 (а, 2Н), 7.12 (р5,2Н), 7.35 (t, 4Н).
Підготовчий приклад 25 во 4-Аміно-2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-І(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-онPreparatory example 25 in 4-Amino-2-ethyl-5-(2-ethylbutanoyl)-6-I(4-(methylthio)phenyl|pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 5695) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 14, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІ»з): 0,52 (ї, 6Н), 1,35 (т, 7Н), 2,10 (т, 1Н), 2,51 (в, ЗН), 4,24 (а, 2Н), 7,01 (рв, 2Н), 7,38 (т, 4Н).The title compound (yield 5695) was obtained from the title compound of Preparative Example 14 by the method described in Preparative Example 23. 7H), 2.10 (t, 1H), 2.51 (v, 3H), 4.24 (a, 2H), 7.01 (rv, 2H), 7.38 (t, 4H).
Підготовчий приклад 26 65 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(4-(метилсульфініл) феніл|піридазин-3(2Н)-онPreparatory example 26 65 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-(4-(methylsulfinyl)phenyl|pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (7095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 15, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 1,41 (ї, ЗН), 1,80 (в, ЗН), 2,77 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,65 (а, 2Н), 7,77 (9, 2Н).The title compound (7095) is obtained from the title compound of Preparative Example 15 by the method described in Preparatory Example 23. 9(SOCIv): 1.41 (i, ЗН), 1.80 (в, ЗН), 2.77 (c, ЗН), 4.30 (а, 2Н), 7.65 (а, 2Н), 7.77 (9, 2Н).
Підготовчий приклад 27 5-Ацетил-4-аміно-6-(З3-дциклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-етилпіридазин-З3(2Н)-онPreparatory example 27 5-Acetyl-4-amino-6-(3-dicyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-ethylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 16, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 1,42 (Її, ЗН), 1,61-2,01 (т, 11Н), 3,98 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 6,98 (т, ЗН), 7,32 (вв, 2Н).The title compound (yield 4095) is obtained from the title compound of Preparative Example 16 by the method described in Preparative Example 23. 9(SOCIs): 1.42 (His, ZN), 1.61-2.01 ( t, 11Н), 3.98 (v, ЗН), 4.23 (а, 2Н), 4.83 (t, 1Н), 6.98 (t, ЗН), 7.32 (вв, 2Н).
Підготовчий приклад 28 5-Ацетил-4-аміно-2-бензил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 28 5-Acetyl-4-amino-2-benzyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9296) одержують із б-бензил-3-метил-4-фенілізоксазоло!|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону |Оаі! Ріа;, М.; Сісіапі, (3.; (зіомаппопі, М.Р.,The title compound (yield 9296) was prepared from b-benzyl-3-methyl-4-phenylisoxazolo!|3,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one |Oai! Ria;, M.; Sisiapi, (3.; (ziomappopi, M.R.,
ЕРагтасо, 1991, М.46, рр.435-47) за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІ»): 1,78 (в, ЗН), 5,38 (в, 2Н), 7,21-7,55 (т, 10Н).ERagtaso, 1991, M.46, pp. 435-47) according to the method described in preparatory example 23. 9(СОСИ"): 1.78 (in, ЗН), 5.38 (in, 2Н), 7.21 -7.55 (t, 10N).
Підготовчий приклад 29 5-Ацетил-4-аміно-2-(циклопропілметил)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 29 5-Acetyl-4-amino-2-(cyclopropylmethyl)-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (9095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 20, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 0,51 (т, 4Н), 1,40 (т, 1Н), 1,78 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,43 (т, 5Н).The title compound (9095) is obtained from the title compound of Preparative Example 20 by the method described in Preparative Example 23. 9(SOCIv): 0.51 (t, 4H), 1.40 (t, 1H), 1.78 (c, ЗН), 4.02 (a, 2Н), 7.43 (t, 5Н).
Підготовчий приклад 30 5-Ацетил-4-аміно-6-феніл-2-(піридин-4-ілметил)піридазин-3(2Н)-онPreparatory example 30 5-Acetyl-4-amino-6-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 8595) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 21, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 1,77 (8, ЗН), 5,36 (в, 2Н), 7,27 (0, 2Н), 7,43 (т, 5Н), 8,59 (а, 2Н). Ге!The title compound (yield 8595) is obtained from the title compound of Preparative Example 21 by the method described in Preparative Example 23. 9(SOCIv): 1.77 (8, ЗН), 5.36 (in, 2Н) , 7.27 (0, 2H), 7.43 (t, 5H), 8.59 (a, 2H). Gee!
Підготовчий приклад 31 о 5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-нітропіридазин-З3(2Н)-онPreparatory example 31 about 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)-4-nitropyridazine-Z3(2H)-one
До суспензії сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 17 (0,5г, 1,83ммоль), у суміші оцтової кислоти (7,З3мл), води (7,Змл) і азотної кислоти (2,5мл), при перемішуванні додають порціями нітрат церію й амонію (6б,0г, 1їммоль) протягом 40хв. Після додавання льодяної води відбувається утворення осаду с неочищеної речовини, яку відфільтровують і промивають холодною водою, одержуючи при цьому вказану в со заголовку сполуку (вихід 45965). 9(СОСІв): 1,43 (Її, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,40 (ад, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,48 (т, 2Н). ів)To the suspension of the compound specified in the title of preparatory example 17 (0.5g, 1.83mmol) in a mixture of acetic acid (7.3ml), water (7.3ml) and nitric acid (2.5ml), nitrate is added in portions while stirring cerium and ammonium (6b, 0g, 1immol) for 40 minutes. After the addition of ice water, a precipitate is formed from the crude substance, which is filtered and washed with cold water, thereby obtaining the compound indicated in the title (yield 45965). 9(SOSIv): 1.43 (Her, ZN), 2.20 (in, ZN), 4.40 (ad, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.48 (t, 2H). iv)
Підготовчий приклад 32 їм- 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-нітропіридазин-З3(2Н)-онPreparatory example 32 im- 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)-4-nitropyridazine-Z3(2H)-one
Зо Вказану в заголовку сполуку (4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 18, в. відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. 9(СОСІв): 1,50 (ї, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,40 (а, 2Н), 7,20 (т, ЗН), 7,46 (т, 1Н).From The compound indicated in the title (4095) is obtained from the compound indicated in the title of Preparative Example 18, c. in accordance with the experimental method described in preparatory example 31. 9(SOCIv): 1.50 (i, ЗН), 2.20 (в, ЗН), 4.40 (а, 2Н), 7.20 (t, ЗН ), 7.46 (t, 1H).
Підготовчий приклад 33 «Preparatory example 33 "
Бутирил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онButyryl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-Z3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 5195) одержують із сполуки, вказане в заголовку підготовчого прикладу З с 19, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. "з 9(СОСІ»з): 0,90 (Її, ЗН), 1,50 (т, 5Н), 2,35 (т, 2Н), 4,40 (ад, 2Н), 7,50 (т, 5Н). " Підготовчий приклад 34 6-Етил-3,4-дифенілізоксазолоїЇЗ,4-4|піридазин-7(6Н)-онThe compound indicated in the title (yield 5195) is obtained from the compound indicated in the title of Preparatory Example C p 19, according to the experimental method described in Preparatory Example 31. 1.50 (t, 5H), 2.35 (t, 2H), 4.40 (ad, 2H), 7.50 (t, 5H). "Preparative example 34 6-Ethyl-3,4-diphenylisoxazoliZ, 4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9190) з це. З,4-дифенілізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону |Кеплгі, 0.; Юа! Ріаг, балі. СПпіт. М 1965, м.95, р.1478-911 -І і етилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»): 1,40 (ї, ЗН), 4,38 (ад, 2Н), 7,35 (т, 10ОН). і-й Підготовчий приклад 35 (4) 50 4-Аміно-5-бензоїл-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онThe title compound was obtained as a solid (yield 9190) from this. Z,4-diphenylisoxazoloi|Z,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one |Keplgi, 0.; Yua! Riag, Bali. SPP M 1965, m.95, r.1478-911 -I and ethyl bromide according to the experimental method described in preparatory example 17. 9(СОСИ"): 1.40 (i, ЗН), 4.38 (ad, 2Н) , 7.35 (t, 10OH). i-th Preparatory example 35 (4) 50 4-Amino-5-benzoyl-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу о 34, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. 9(СОСІ»): 1,43 (Її, ЗН), 4,38 (а, 2Н), 6,88 (в, 2Н), 7,10 (т, 4Н), 7,24 (т, ЗН), 7,43 (т, ЗН).The title compound (yield 9095) is obtained from the title compound of Preparative Example 34 by the method described in Preparative Example 22. 9(SOCI"): 1.43 (His, ZN), 4.38 (a, 2H), 6.88 (in, 2H), 7.10 (t, 4H), 7.24 (t, ЗН), 7.43 (t, ЗН).
Підготовчий приклад 36 59 5-Аміно-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегідPreparatory example 36 59 5-Amino-1-ethyl-6b-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carbaldehyde
ГФ) Суміш // 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід-ону |Оаї Ріа7, М., Сісіапі, о, 7 Сіомаппопі, М.Р., Неїйегосусіев, 1991, м.32, р.1173-9| (258мг, 1,2ммоль), етилброміду (294мг, 2,7ммоль) і безводного карбонату калію (240мг, 2,4ммоль) у безводному ДМФ (мл) перемішують при 902С протягом 2 во годин. Додають холодну воду (25мл) і утворений осад збирають фільтрацією, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (вихід 88965). 9(СОСІв): 1,43 (Ю, ЗН), 4,27 (т, 2Н), 6,95 (в, 2Н), 7,48 (т, 5Н), 9,75 (8, 1Н).GF) Mixture // 5-amino-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carbaldehyde-one |Oai Ria7, M., Sisiapi, o, 7 Siomappopi, M.R., Neyegosusiev, 1991 , m. 32, r. 1173-9| (258mg, 1.2mmol), ethyl bromide (294mg, 2.7mmol) and anhydrous potassium carbonate (240mg, 2.4mmol) in anhydrous DMF (ml) were stirred at 902C for 2 hours. Cold water (25ml) is added and the precipitate formed is collected by filtration, thereby obtaining the title compound (yield 88965). 9(SOSIv): 1.43 (Y, ЗН), 4.27 (t, 2H), 6.95 (v, 2H), 7.48 (t, 5H), 9.75 (8, 1H).
Підготовчий приклад 37Preparatory example 37
Етиловий ефір 4-бензоїл-5-гідроксізоксазол-З3-карбонової кислоти 65 При перемішуванні до охолоджуваного розчину етоксиду націю, отриманого з натрію (2,3г, О,Тмоль) і безводного ЕТОН (бОмл), повільно додають розчин етилбензоїлацетату (9,6бг, 0 О0бмоль) у тому самому розчиннику (б5мл). Додають по краплях (протягом 1 години) розчин етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти (7,55г, О0,05моль) у безводному ЕН (10мл). Отриману суміш нейтралізують, використовуючи 6Н розчинEthyl ether of 4-benzoyl-5-hydroxyoxazole-3-carboxylic acid 65 While stirring, a solution of ethyl benzoyl acetate (9.6 g , 0 O0bmol) in the same solvent (b5ml). A solution of chloro(hydroxyimino)acetic acid ethyl ether (7.55 g, O0.05 mol) in anhydrous EN (10 ml) was added dropwise (within 1 hour). The resulting mixture is neutralized using a 6N solution
НС, потім спиртової шар упарюють. Після розведення холодною водою (150-200мл) суспензію екстрагують етиловим ефіром і потім водний шар підкисляють, використовуючи 6Н розчин НСІ, одержуючи при цьому продукт, який виділяють фільтрацією (вихід 4590). 9ДМСО-а в): 1,25 (Ї, ЗН), 4,15 (а, 2Н), 7,50 (т, ЗН), 7,80 (т, 2Н), 10,80 (5, 1Н).NS, then the alcohol layer is evaporated. After diluting with cold water (150-200 ml), the suspension is extracted with ethyl ether and then the aqueous layer is acidified using a 6N HCl solution, thereby obtaining a product that is isolated by filtration (yield 4590). 9DMSO-a c): 1.25 (Y, ЗН), 4.15 (а, 2Н), 7.50 (t, ЗН), 7.80 (t, 2Н), 10.80 (5, 1Н) .
Підготовчий приклад 38Preparatory example 38
Метиловий ефір 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти 70 Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 37 (200Омг, 0,7бммоль), гідразингідрату (165мг,5-Amino-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid methyl ester 70 A mixture of the compound indicated in the title of Preparative Example 37 (200mg, 0.7bmmol), hydrazine hydrate (165mg,
З,Зммоль), РРА (поліфосфорна кислота (12г) і 12мл безводного ЕН перемішують при 402 протягом 12 годин.C,3mmol), PPA (polyphosphoric acid (12 g) and 12 ml of anhydrous EN are stirred at 402 for 12 hours.
Після розведення водою (40мл) неочищений осад виділяють вакуумним фільтруванням. Потім отриману речовину суспендують в 2мл ЕЮН і додають форміат амонію (75мг, 1,2ммоль) і 1096-ний Ра/с (15мг). Отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Після фільтрації й упарювання розчинника 75 одержують продукт, який розчиняють у безводному ДМФ (1,7мл). Додають безводний карбонат калію (5Омг,After dilution with water (40 ml), the crude precipitate is isolated by vacuum filtration. Then the obtained substance is suspended in 2 ml of EUN and ammonium formate (75 mg, 1.2 mmol) and 1096 Ra/s (15 mg) are added. The resulting mixture is boiled under reflux for 1 hour. After filtration and evaporation of solvent 75, the product is obtained, which is dissolved in anhydrous DMF (1.7 ml). Add anhydrous potassium carbonate (5Omg,
О,бммоль) і йодметан (20Омг, 1,4ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45хв.0,bmmol) and iodomethane (20Omg, 1.4mmol) and the resulting mixture is stirred at room temperature for 45 minutes.
Потім додають холодну воду (2Омл) і вказану в заголовку сполуку збирають фільтрацією (вихід 5090). 9(СОСІ»): 3,49 (в, ЗН), 7,02 (8, 2Н), 7,38 (в, 5Н).Cold water (2Oml) is then added and the title compound is collected by filtration (yield 5090). 9(SOSI"): 3.49 (in, ЗН), 7.02 (8, 2Н), 7.38 (in, 5Н).
Підготовчий приклад 39Preparatory example 39
Метиловий ефір 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти5-Amino-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid methyl ester
До суміші сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 38 (122мг, О,5ммоль), і безводного карбонату калію (14Омг, 1,4ммоль) у безводному ДМФ (1,4мл) додають етилбромід (0,1мл, 1,2ммоль) і потім кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 1 години. Суспензію розбавляють холодною водою й вказану в заголовку сполуку збирають фільтрацією (вихід 7590). с 9(СОСІв): 1,41 (ї, ЗН), 3,48 (5, ЗН), 4,25 (а, 2Н), 7,00 (в, 2Н), 7,38 (в, 5Н). оTo a mixture of the title compound of Preparative Example 38 (122 mg, 0.5 mmol) and anhydrous potassium carbonate (14 mg, 1.4 mmol) in anhydrous DMF (1.4 mL) was added ethyl bromide (0.1 mL, 1.2 mmol) and then reflux under stirring for 1 hour. The suspension was diluted with cold water and the title compound was collected by filtration (yield 7590). c 9(SOSIv): 1.41 (i, ЗН), 3.48 (5, ЗН), 4.25 (а, 2Н), 7.00 (c, 2Н), 7.38 (c, 5Н) . at
Підготовчий приклад 40 6-Етил-4-феніл-3-стирил-бН-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-онPreparatory example 40 6-Ethyl-4-phenyl-3-styryl-bH-isoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7-one
До свіжоприготовленого розчину метоксиду натрію (108мг, 1,9бммоль) у метанолі (2мл) додають розчин б-етил-3-метил-4-феніл-бН-ізоксазолої|3,4-4|піридазин-7-ону (500мг, 1,9бммоль) |Оа! Ріа?, М.; Сіомаппопі, М. МTo a freshly prepared solution of sodium methoxide (108 mg, 1.9 mmol) in methanol (2 ml) is added a solution of b-ethyl-3-methyl-4-phenyl-bH-isoxazolo|3,4-4|pyridazin-7-one (500 mg, 1 .9bmmol) |Oh! Ria?, M.; Siomapopi, M. M
Р., СавіеМНапа, С; еї аіЇ., 9У. Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417-1421)| в 2мл сухого метанолу, і отриману суміш с перемішують протягом деякого часу. Потім додають по краплях бензальдегід (0,4Омл, 3,92ммоль), і отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Отриману суспензію залишають для ІФ) охолодження й потім цільовий продукт (514мг, вихід 7695) збирають фільтрацією. М 9(СОСІ»): 1,40 (, ЗН), 4,31 (4, 2Н), 6,80 (а, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 7,68 (т, 6Н).R., SavieMNapa, S; ей аиЙ., 9У. Honey. Spet., 1997, m. 40, r. 1417-1421)| in 2 ml of dry methanol, and the resulting mixture is stirred for some time. Then benzaldehyde (0.4 Oml, 3.92 mmol) was added dropwise, and the resulting mixture was refluxed for 2 hours. The resulting suspension was allowed to cool and then the target product (514 mg, yield 7695) was collected by filtration. M 9(SOSI"): 1.40 (, ЗН), 4.31 (4, 2Н), 6.80 (а, 1Н), 7.35 (t, 5Н), 7.68 (t, 6Н) .
Підготовчий приклад 41 ї- 6-Етил-4-феніл-3-(2-тіофен-3-іл-вініл)-6Н-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-онPreparatory example 41-6-Ethyl-4-phenyl-3-(2-thiophen-3-yl-vinyl)-6H-isoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 7590) одержують із б-етил-З3-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7-ону (50О0мг, 1,9 ммоль) |Оа! Ріаг, М.; біомаппопі, М. «The title compound (yield 7590) was prepared from b-ethyl-3-methyl-4-phenyl-bH-isoxazolo!|3,4-4|pyridazin-7-one (5000 mg, 1.9 mmol) |Oa! Riag, M.; biomappopi, M. «
Р.; СавзіеМапа, С.; ей а), 9). Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417-1421) і тіофен-3З-карбальдегіду за методикою, описаною в підготовчому прикладі 40. - с 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,58 (а, 1Н), 6,98 (а, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,63 (т, 6Н). "» Підготовчий приклад 42 " 6-Етил-4-феніл-3-(2-піридин-3-ілвініл)-6Н-ізоксазоло!|З,4-гі|піридазин-7-онR.; SavzieMapa, S.; hey a), 9). Honey. Spet., 1997, m. 40, p. 1417-1421) and thiophene-3Z-carbaldehyde according to the method described in preparatory example 40. - c 9(SOSI"): 1.42 (i, ЗН), 4.30 (a, 2H), 6.58 (a, 1H), 6.98 (a, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.63 (t, 6H) . "» Preparative example 42 " 6-Ethyl-4-phenyl-3-(2-pyridin-3-ylvinyl)-6H-isoxazolo!|Z,4-hy|pyridazin-7-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 7096) одержують із в-етил-З-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7-ону (500мг, 1,9бммоль) |Оа! Ріаг, М.; Сіомаппопі, М. - Р.; Савіейапа, С; еї аІ.,, 9). Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417-1421| і піридин-3З-карбальдегіду за методикою, -І описаною в підготовчому прикладі 40. 9(СОСІв): 1,41 (Її, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 6,88 (в, 1Н), 7,50-7,66 (т, 7Н), 8,60 (в, 2Н). о Підготовчий приклад 43The title compound (yield 7096) was prepared from β-ethyl-3-methyl-4-phenyl-bH-isoxazolo|3,4-4|pyridazin-7-one (500mg, 1.9bmmol) |Oa! Riag, M.; Siomapopi, M. - R.; Savieyapa, S; her aI.,, 9). Honey. Spet., 1997, m. 40, r. 1417-1421| and pyridine-33-carbaldehyde according to the method described in Preparatory Example 40. .88 (in, 1H), 7.50-7.66 (t, 7H), 8.60 (in, 2H). o Preparatory example 43
Га 50 4-Аміно-2-етил-б6-феніл-5-(3-фенілпропіоніл)/піридазин-3(2Н)-онHa 50 4-Amino-2-ethyl-b6-phenyl-5-(3-phenylpropionyl)/pyridazin-3(2H)-one
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 40 (514мг, 1,50ммоль), і 1090-ного паладію на г» вуглеці (10Омг) в етанолі (Л0Омл) струшують в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2 бар протягом ночі. Каталізатор відфільтровують, після чого розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (487мг, вихід 9590). 29 Т.пл. 115,1-116,12СA mixture of the compound indicated in the title of Preparative Example 40 (514mg, 1.50mmol) and 1090 palladium on g" carbon (10Omg) in ethanol (10Oml) was shaken under a hydrogen atmosphere at room temperature and a pressure of 2 bar overnight. The catalyst was filtered off, after which the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (487 mg, yield 9590). 29 T. pl. 115.1-116.12С
ГФ) 9(СОСІв): 1,40 (Її, ЗН), 2,28 (ї, 2Н), 2,68 (І, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 6,78 (т, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,45 (т, 5Н). т Підготовчий приклад 44 4-Аміно-2-етил-б-феніл-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-онHF) 9(SOSIv): 1.40 (Ii, ZN), 2.28 (i, 2H), 2.68 (I, 2H), 4.25 (a, 2H), 6.78 (t, 2H ), 7.05 (t, ZN), 7.45 (t, 5H). t Preparatory example 44 4-Amino-2-ethyl-b-phenyl-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 6795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 60 41, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 43. 9(СОСІв): 1,41 (ї, ЗН), 2,30 (ї, 2Н), 2,70 (ї, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 6,08 (й, 1Н), 6,54-6,62 (т, 2Н), 7,08-7,58 (т, 7Н).The compound indicated in the title (yield 6795) is obtained from the compound indicated in the title of Preparative Example 60 41, according to the method described in Preparatory Example 43. 9(SOCIv): 1.41 (i, 3H), 2.30 (i, 2H ), 2.70 (i, 2H), 4.25 (a, 2H), 6.08 (y, 1H), 6.54-6.62 (t, 2H), 7.08-7.58 ( t, 7H).
Підготовчий приклад 45 4-Аміно-2-етил-б-феніл-5-(З-піридин-3-ілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-онPreparatory example 45 4-Amino-2-ethyl-b-phenyl-5-(3-pyridin-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу бо 42, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 43.The title compound (yield 9795) is obtained from the title compound of Preparative Example 42 by the method described in Preparative Example 43.
9(СОСІв): 1,41 (її, ЗН), 2,29 (І, 2Н), 2,70 (0 2Н), 4,25 (а, 2Н), 7,05-7,57 (т, 9Н).9(SOSIv): 1.41 (its, ЗН), 2.29 (I, 2Н), 2.70 (0 2Н), 4.25 (a, 2Н), 7.05-7.57 (t, 9H).
Підготовчий приклад 46 6-Ізопропіл-3-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло!|З3,4-4|піридазин-7-онPreparatory example 46 6-Isopropyl-3-methyl-4-phenyl-bH-isoxazolo!|Z3,4-4|pyridazin-7-one
До перемішуваного розчину З-метил-4-фенілізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону (0,5г, 2,2ммоль) |Кепт?гі,To a stirred solution of Z-methyl-4-phenylisoxazolo|Z,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one (0.5 g, 2.2 mmol) |Kept?gi,
Об. Ріпгації, 95., | БРагптасо Ей. сі, 1969, му.24, р.885-889), трифенілфосфіну (0,577г, 2,2ммоль) і ізопропанолу (0,170мл, 2,2ммоль) в 7мл сухого ТГФ додають по краплях діетилазадикарбоксилат (0,345мМл, 2,2екв.), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчинник видаляють й отриманий продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (5іО», гексан - етилацетат), одержуючи при 70 цьому вказану в заголовку сполуку (374мг, вихід 63905). 9(СОСІ»): 1,42 (д, 6Н), 2,58 (в, ЗН), 5,40 (т, 1Н), 7,55 (т, 5Н).About. Ripgations, 95., | Bragptaso Ay. Si, 1969, mu.24, p.885-889), triphenylphosphine (0.577g, 2.2mmol) and isopropanol (0.170ml, 2.2mmol) in 7ml of dry THF add diethylazadicarboxylate (0.345mml, 2.2equiv.) dropwise. ), and the resulting mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent is then removed and the product obtained is purified by express column chromatography (500, hexane - ethyl acetate), thereby obtaining the title compound (374 mg, yield 63905). 9(SOSI"): 1.42 (d, 6H), 2.58 (v, ЗН), 5.40 (t, 1H), 7.55 (t, 5H).
Підготовчий приклад 47 5-Ацетил-4-аміно-2-ізопропіл-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 47 5-Acetyl-4-amino-2-isopropyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9295) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 75 46 за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІ»): 1,40 (9, 6Н), 1,78 (8, ЗН), 5,32 (т, 1Н), 7,45 (т, 5Н).The title compound (yield 9295) is obtained from the title compound of Preparative Example 75 46 by the method described in Preparative Example 23. 9(SOCI"): 1.40 (9, 6H), 1.78 (8, ЗН ), 5.32 (t, 1H), 7.45 (t, 5H).
Підготовчий приклад 48 6-(2-ГідроксіеТил)-3-меТил-4-феніл-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-онPreparatory example 48 6-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-4-phenyl-bH-isoxazolo|Z,4-4|pyridazin-7-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9890) зThe title compound is obtained as a solid (yield 9890) from
З-метил-4-фенілізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(бН)-ону (|Кеплі, (.; Ріплаші, З., І Раптасо Ей. Зсі.,, 1969, м.24, р.885-889) і 2-брометанолу відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17.Z-methyl-4-phenylisoxazolo|Z,4-4|Ipyridazin-7(bH)-one (|Kepli, (.; Riplashi, Z., and Raptaso E. Zsi.,, 1969, m. 24, p. 885-889) and 2-bromomethanol according to the experimental method described in preparatory example 17.
Суміш перемішують при 502С протягом 5 годин і потім отриманий продукт виділяють, виливаючи реакційну суміш у воду й екстрагуючи етилацетатом.The mixture is stirred at 502C for 5 hours and then the obtained product is isolated by pouring the reaction mixture into water and extracting with ethyl acetate.
З(ДМСО-й в): 2,57 (в, ЗН), 3,75 (9, 2Н), 4,18 (Її, 2Н), 4,83 (ї, 1Н), 7,18 (т, ЗН), 7,25 (т, 2Н). Ге!З(DMSO-th in): 2.57 (in, ЗН), 3.75 (9, 2Н), 4.18 (Іі, 2Н), 4.83 (і, 1Н), 7.18 (t, ZN), 7.25 (t, 2H). Gee!
Підготовчий приклад 49 о 5-Ацетил-4-аміно-2-(2-гідроксіетил)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 49 about 5-Acetyl-4-amino-2-(2-hydroxyethyl)-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9995) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 48, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. 9ДМСО-а в): 1,78 (в, ЗН), 3,72 (І, 2Н), 4,18 (, 2Н), 7,40 (т, 5Н), 7,78 (рз, 2Н). сThe title compound is obtained as a solid (yield 9995) from the compound indicated in the title of Preparative Example 48 by the method described in Preparative Example 22. 9DMSO-a in): 1.78 (in, ЗН), 3.72 (I, 2H), 4.18 (, 2H), 7.40 (t, 5H), 7.78 (rz, 2H). with
Підготовчий приклад 50 со 4-(3-Фторфеніл)-6-(2-гідроксіетил)-3-метил-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-онPreparatory example 50 so 4-(3-Fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-bH-isoxazoloi|3,4-4|pyridazin-7-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 75905) із сполуки, вказаної в що) заголовку підготовчого прикладу 10, і 2-брометанолу відповідно до методики експерименту, описаної в їм- підготовчому прикладі 17. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі й потім отриманийThe title compound was obtained as a solid (yield 75905) from the title compound of Preparative Example 10 and 2-bromomethanol according to the experimental procedure described in Preparative Example 17. The mixture was stirred at room temperature overnight and then received
Зо продукт виділяють, виливаючи реакційну суміш у воду й екстрагуючи етиловим ефіром. в.The product is isolated by pouring the reaction mixture into water and extracting with ethyl ether. in.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 290 (М--1)"Mass spectrum (I EM5): t/7 290 (M--1)"
Підготовчий приклад 51 5-Ацетил-4-аміно-6-(3З-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-2Н-піридазин-3-он «Preparatory example 51 5-Acetyl-4-amino-6-(33-fluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2H-pyridazin-3-one "
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 86905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 50, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. о, с Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 292 (МА1)" "» Підготовчий приклад 52 " 4-(3-Хлорфеніл)-6-(циклопропілметил)-3-метилізоксазоло (З,4-4|піридазин-7(6Н)-онThe title compound is obtained as a solid (yield 86905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 50 by the method described in Preparatory Example 22. o, c Mass spectrum (I EM5): t/72 292 (МА1) " "» Preparatory example 52 " 4-(3-Chlorophenyl)-6-(cyclopropylmethyl)-3-methylisoxazolo (Z,4-4|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 6796) одержують із 4-(3-хлорфеніл)-3-метил-бН-ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7-ону (ОаІ! Ріал, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, м.40, - р.1417) і циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. -1 Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією.The title compound (yield 6796) was prepared from 4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-bH-isoxazolo|3,4-4|pyridazin-7-one (Oal! Rial, Mey aiY., 9. May . Spet. 1997, m. 40, - p. 1417) and cyclopropyl methyl bromide according to the experimental method described in preparatory example 17. -1 The obtained product is purified by column chromatography.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/2 316 (М.-1)7. о Підготовчий приклад 53Mass spectrum (I EM5): t/2 316 (M.-1)7. o Preparatory example 53
Ге) 20 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-нітропіридазин-3(2Н)-онGe) 20 5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (2195) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 52, їз відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією.The title compound (2195) is obtained from the title compound of Preparative Example 52 according to the experimental method described in Preparatory Example 31. The obtained product is purified by column chromatography.
Мас-спектр (ГАМ5): т/2 348 (М-1)7. 25 Підготовчий приклад 54Mass spectrum (GAM5): t/2 348 (M-1)7. 25 Preparatory example 54
ГФ) 6-"Циклопропілметил)-4-(3-фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он 7 Вказану в заголовку сполуку (вихід 3795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, ї циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17.HF) 6-"Cyclopropylmethyl)-4-(3-fluorophenyl)-3-methylisoxazolo|Z,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one 7 The title compound (yield 3795) is obtained from the title compound of preparatory example 10, cyclopropyl methyl bromide according to the experimental method described in preparatory example 17.
Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією. бо 9(СОСІ»): 0,52 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н).The obtained product is purified by column chromatography. bo 9(SOSI"): 0.52 (t, 4H), 1.38 (t, 1H), 2.58 (v, ЗН), 4.07 (а, 2Н), 7.30 (t, ЗН ), 7.55 (t, 1H).
Підготовчий приклад 55 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 55 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorophenyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 2395) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 54 відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. 65 9(СОСІ»): 0,54 (т, 4Н), 1,51 (т, 1Н), 2,21 (в, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 7,22 (т, ЗН), 7,45 (т, 1Н).The title compound (yield 2395) is obtained from the title compound of Preparative Example 54 according to the experimental method described in Preparatory Example 31. 65 9(SOCI"): 0.54 (t, 4H), 1.51 (t , 1H), 2.21 (c, 3H), 4.16 (a, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.45 (t, 1H).
Підготовчий приклад 56 4-(3-Фторфеніл)-6-ізопропіл-З-метилізоксазоло!|З,4-а|піридазин-7(6Н)-онPreparatory example 56 4-(3-Fluorophenyl)-6-isopropyl-3-methylisoxazolo!|3,4-a|pyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 3795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 46. 9(СОСІ»): 1,38 (й, 6Н), 2,58 (5, ЗН), 5,41 (т, 1Н), 7,32 (т, ЗН), 7,52 (т, 1Н).The title compound (yield 3795) is obtained from the title compound of Preparative Example 10 according to the experimental method described in Preparative Example 46. 9(SOCI"): 1.38 (y, 6H), 2.58 (5 , ЗН), 5.41 (t, 1Н), 7.32 (t, ЗН), 7.52 (t, 1Н).
Підготовчий приклад 57 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-нітропіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 57 5-Acetyl-6-(3-fluorophenyl)-2-isopropyl-4-nitropyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 70.56, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі З1. 9(СОСІ»): 1,44 (д, 6Н), 2,20 (8, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 7,16 (т, ЗН), 7,50 (т, 1Н).The title compound (yield 4095) was prepared from the title compound of Preparative Example 70.56 according to the experimental procedure described in Preparative Example C1. 9(SOSI"): 1.44 (d, 6H), 2.20 (8, ЗН), 5.45 (t, 1Н), 7.16 (t, ЗН), 7.50 (t, 1Н) .
Підготовчий приклад 58 6-"Циклопропілметил)-4-(4-фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-онPreparatory example 58 6-"Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-3-methylisoxazolo|Z,4-4|Ipyridazin-7(6H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4695) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 75 9, ії циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17.The title compound (yield 4695) was prepared from the title compound of Preparative Example 75 9 and cyclopropyl methyl bromide according to the experimental procedure described in Preparative Example 17.
Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією. 9(СОСІ»): 0,54 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,58 (з, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 7,28 (а, 2Н), 7,57 (да, 2Н).The obtained product is purified by column chromatography. 9(SOSI"): 0.54 (t, 4H), 1.38 (t, 1H), 2.58 (z, ЗН), 4.08 (a, 2H), 7.28 (a, 2H) , 7.57 (yes, 2H).
Підготовчий приклад 59 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-онPreparatory example 59 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-4-nitropyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 3795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 58, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. 9(СОСІ»): 0,46 (т, 2Н), 0,62 (т, 2Н), 1,45 (т, 1Н), 2,21 (в, ЗН), 4,18 (й, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н).The title compound (yield 3795) is obtained from the title compound of Preparative Example 58 according to the experimental procedure described in Preparative Example 31. 9(SOCI”): 0.46 (t, 2H), 0.62 (t , 2H), 1.45 (t, 1H), 2.21 (v, 3H), 4.18 (y, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.45 (t, 2H).
Підготовчий приклад 60Preparatory example 60
Етиловий ефір 5-метил-4-(нафталін-1-карбоніл)ізоксазол-3-карбонової кислоти ГеEthyl ether of 5-methyl-4-(naphthalene-1-carbonyl)isoxazole-3-carboxylic acid Ge
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9090) з (5) 1-нафталін-1-іл-бутан-1,3-діону ІВапспені сеї а); (Зал. Сіт. Ма; 1940, м.70, р.134-40 за методикою, описаною в підготовчому прикладі 2. 9(СОСІ»): 0,8 (Ї, ЗН), 2,61 (в, ЗН), 3,81 (а, 2Н), 7,40-8,61 (т, 7Н).The title compound is obtained as a solid (yield 9090) from (5) 1-naphthalen-1-yl-butan-1,3-dione IVapspene sei a); (Zal. Sit. Ma; 1940, m.70, p.134-40 according to the method described in preparatory example 2. 9(SOSI"): 0.8 (Y, ZN), 2.61 (in, ZN) , 3.81 (a, 2H), 7.40-8.61 (t, 7H).
Підготовчий приклад 61 сPreparatory example 61 p
З-Метил-4-нафталін-1-іл-бН-ізоксазоло!|З3,4-4|піридазин-7-он соZ-Methyl-4-naphthalen-1-yl-bH-isoxazolo!|Z3,4-4|pyridazin-7-one so
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 50905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 60, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 7. І в) 9(СОСІ»): 1,99 (в, ЗН), 7,43-8,10 (т, 7Н), 9,82 (в, 1Н). їмThe compound specified in the title is obtained as a solid (yield 50905) from the compound specified in the title of Preparative Example 60, according to the method described in Preparatory Example 7. And c) 9(SOCI"): 1.99 (c, ZN), 7.43-8.10 (t, 7H), 9.82 (in, 1H). them
Підготовчий приклад 62Preparatory example 62
Зо 6-Етил-3-метил-4-нафталін-1-іл-6ЄН-ізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7-он в.Zo 6-Ethyl-3-methyl-4-naphthalen-1-yl-6EN-isoxazoloi|Z,4-4|Ipyridazin-7-one v.
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 90905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 61, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІв): 1,46 (Ю, ЗН), 1,97 (в, ЗН), 4,37 (а, 2Н), 7,43-7,76 (т, 5Н), 7,96-8,07 (т, 2Н). «The title compound is obtained as a solid (yield 90905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 61 by the method described in Preparative Example 17. 9(SOCIv): 1.46 (Y, ЗН), 1.97 ( c, ZN), 4.37 (a, 2H), 7.43-7.76 (t, 5H), 7.96-8.07 (t, 2H). "
Підготовчий приклад 63 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(нафталін-1-іл)упіридазин-3(2Н)-он З с Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 85905) із сполуки, вказаної в "з заголовку підготовчого прикладу 62, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. " 9(СОСІв): 1,44 (ї, ЗН), 1,59 (в, ЗН), 4,28 (а, 2Н), 7,44-8,00 (т, 7Н).Preparative example 63 5-Acetyl-4-amino-2-ethyl-6-(naphthalen-1-yl)upyridazin-3(2H)-one C c The title compound is obtained as a solid (yield 85905) from the compound, indicated in "from the title of preparatory example 62, according to the method described in preparatory example 23." , 7.44-8.00 (t, 7H).
Підготовчий приклад 64 6-Етил-4-феніл-1,6-дигідроізоксазолої|З,4-4|піридазин-3, 7-діон і До перемішуваного розчину РРА (354г) в З54мл етанолу при 09 додають порціями етилгідразиноксалат -І (14,58г, 97,09ммоль) і сполуку, вказану в заголовку підготовчого прикладу 37 (5,9г, 97,09ммоль). Отриману суміш перемішують при 402 протягом ночі. Потім дають охолонути до кімнатної температури й обережно і-й додають воду, доти, поки не з'явиться осад. Перемішують протягом 1 години при 02С і потім цільовий продукт й й що й (65) збирають фільтрацією й промивають етанолом (2,04г, вихід 35905).Preparatory example 64 6-Ethyl-4-phenyl-1,6-dihydroisoxazolo|3,4-4|pyridazine-3,7-dione and To a stirred solution of PPA (354 g) in 354 ml of ethanol at 09, ethyl hydrazine oxalate -I (14 .58g, 97.09mmol) and the compound indicated in the title of Preparative Example 37 (5.9g, 97.09mmol). The resulting mixture is stirred at 402 overnight. Then let it cool to room temperature and carefully add water until a precipitate appears. Stir for 1 hour at 02C and then the target product (65) is collected by filtration and washed with ethanol (2.04g, yield 35905).
Кз 9(СОСІв): 1,44 (, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,90 (т, 2Н).Kz 9(SOSIv): 1.44 (, ЗН), 4.30 (ad, 2Н), 7.42 (t, ЗН), 7.90 (t, 2Н).
Підготовчий приклад 65 6-Етил-1-(3-фторфеніл)-4-феніл-1,6-дигідроізоксазоло!|3,4-4|піридазин-3, 7-діонPreparatory example 65 6-Ethyl-1-(3-fluorophenyl)-4-phenyl-1,6-dihydroisoxazolo!|3,4-4|pyridazine-3, 7-dione
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 64 (1,03г, 4ммоль), З-фторфенілборонової кислоти (1,12г, 8,0ммоль), безводного ацетату міді (1,09г, б,Оммоль), триетиламіну (1,11мл, 8,Оммоль) і (Ф) активовані молекулярні сита (2,9г, 4А) у сухому дихлорметані (ХОмл) перемішують на повітрі при кімнатнійA mixture of the compound indicated in the title of Preparative Example 64 (1.03g, 4mmol), 3-fluorophenylboronic acid (1.12g, 8.0mmol), anhydrous copper acetate (1.09g, b.Ommol), triethylamine (1.11ml, 8.Omol) and (F) activated molecular sieves (2.9g, 4A) in dry dichloromethane (HOml) are stirred in air at room temperature
ГІ температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровують Через шар ЗО» й елююють дихлорметаном.GI temperature during the night. The reaction mixture is filtered through a layer of ZO" and eluted with dichloromethane.
Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (500мг, вихід во 369). 9(СОСІв): 1,45 (Її, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,52 (т, ЗН), 7,85 (т, 2Н).The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (500 mg, yield 369). 9(SOSIv): 1.45 (Her, ZN), 4.32 (a, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.42 (t, ZN), 7.52 (t, ZN), 7.85 (t, 2H).
Приклади б5Examples b5
У наведених нижче таблицях використані наступні скорочення й умовні позначення:The following abbreviations and conventions are used in the following tables:
Ме метил;Me methyl;
Мео метокси;Meo methoxy;
Е етил;E ethyl;
Іщ Кв) етокси;Isch Kv) ethoxy;
ІРг ізопропіл; 19 ІРО ізопропокси;IRg isopropyl; 19 IPO isopropoxy;
МР г н-пропіл;MR g n-propyl;
Вп бензил;Vp benzyl;
ВпОо бензилокси;VpOo benzyloxy;
МВи н-бутил;MVy n-butyl;
Руг піридил;Pyridyl rouge;
РИ феніл; (3-Ас)Рп З-ацетилфеніл; (4-Ас)Рп 4-ацетилфеніл; с (2-ВОРИ 2-бромфеніл; о (3-ВОРИ З-бромфеніл; (4-ВОРИ 4-бромфеніл; (2-СЕЗ)Рп 2-трифторметилфеніл; (3-СЕЗ)Ри З-трифторметилфеніл; сеRI phenyl; (3-Ac)Pp 3-acetylphenyl; (4-Ac)Pp 4-acetylphenyl; c (2-VORI 2-bromophenyl; o (3-VORI 3-bromophenyl; (4-VORI 4-bromophenyl; (2-SEZ)Pp 2-trifluoromethylphenyl; (3-SEZ)Py 3-trifluoromethylphenyl; se
Зо (2-СЕЗО)РИ 2-трифторметоксифеніл; со (4А-СЕЗО)РИ 4-трифторметоксифеніл; (4-СНЗСОМН)РИ / 4-ацетамідофеніл; що) (2-С)ЗРИи 2-хлорфеніл; че (3-С)ЗРИ З-хлорфеніл; (4-С)ЗРИ 4-хлорфеніл; - (2-СЮРИ 2-ціанофеніл; (3-СЮРИ З-ціанофеніл; (А-СЮРИ 4-ціанофеніл; « 20 (2-СОМНО)РИ 2-карбамоїлфеніл; з с (3-СОМНО)РИ З-карбамоїлфеніл; ц (4-СОМНОІ)РИ 4-карбамоїлфеніл; и » (2-СОоНРИ 2-карбоксифеніл; (3-СОоНРИ З-карбоксифеніл; (4-СОоНРИ 4-карбоксифеніл; - (4-СОоМе)Рп 4-метоксикарбонілфеніл; -І (4-СО2БОРИ 4-етоксикарбонілфеніл; сл (3-ЕЮ)РИ З-етоксифеніл; (2-ДРИ 2-фторфеніл; (95) 50 (З-/)ДРИ З-фторфеніл;Zo (2-SEZO)RY 2-trifluoromethoxyphenyl; co (4A-SEZO)RY 4-trifluoromethoxyphenyl; (4-SNHSOMN)RY / 4-acetamidophenyl; that) (2-C)ZRYi 2-chlorophenyl; che (3-C)ZRY Z-chlorophenyl; (4-C)ZRY 4-chlorophenyl; - (2-SYRU 2-cyanophenyl; (3-SYRU Z-cyanophenyl; (A-SYRU 4-cyanophenyl; « 20 (2-SOMNO)RY 2-carbamoylphenyl; z c (3-SOMNO)RY Z-carbamoylphenyl; c (4-SOMNOI)RY 4-carbamoylphenyl; and » (2-SOHRY 2-carboxyphenyl; (3-SOHRY Z-carboxyphenyl; (4-SOHRY 4-carboxyphenyl; - (4-COoMe)Pp 4-methoxycarbonylphenyl; -I ( 4-CO2BORES 4-ethoxycarbonylphenyl; sl (3-EU)RY 3-ethoxyphenyl; (2-DRY 2-fluorophenyl; (95) 50 (3-/)DRY 3-fluorophenyl;
Із (4-ДРИ 4-фторфеніл; (4-НоМСНІ)РИ 4-амінометилфеніл; (2-НОСНОІ)РИ 2-гідроксиметилфеніл; (З3-НОСНО)РИ З-гідроксиметилфеніл;From (4-DRY 4-fluorophenyl; (4-NOMSNI)RY 4-aminomethylphenyl; (2-HOSHOI)RY 2-hydroxymethylphenyl; (3-HOSHO)RY 3-hydroxymethylphenyl;
Ге! (4-НОСНО)РИ 4-гідроксиметилфеніл; (2-Ме)Рп 2-метилфеніл; де (3-Ме)Рп З-метилфеніл; (4-Ме)Рп 4-метилфеніл; 60 (4-Меою)?Р п 4-диметиламінофеніл; (2-Мео)Рп 2-метоксифеніл; (3-Мео)Ри З-метоксифеніл (4-Мео)Ри 4-метоксифеніл; (3-Мез)Рпи З-метилтіофеніл; бо (4-Мез)Рп 4-метилтіофеніл;Gee! (4-NOSNO)RY 4-hydroxymethylphenyl; (2-Me)Pp 2-methylphenyl; where (3-Me)Pp 3-methylphenyl; (4-Me)Pp 4-methylphenyl; 60 (4-Meoyu)?P n 4-dimethylaminophenyl; (2-Meo)Pp 2-methoxyphenyl; (3-Meo)Ry 3-methoxyphenyl (4-Meo)Ry 4-methoxyphenyl; (3-Mez)Rpy 3-methylthiophenyl; bo (4-Mez)Pp 4-methylthiophenyl;
(4-Меб5ОРИ 4-метилсульфінілфеніл; (2-МО2)Рпи 2-нітрофеніл; (3-МО2)РИ З-нітрофеніл; (4-МО2)РИ 4-нітрофеніл; (3-ОНІРИ З-гідроксифеніл; (4-РЮРИ 4-фенілфеніл; (4-РуддСНо 4-піридилметил; (2-502МНа)Р п 2-сульфамоїілфеніл; (4-502МНа)РИ 4-сульфамоїлфеніл; (4-502МН(пВи)у)Р и. 4-(М-н-бутил)сульфамоїлфеніл; (3-8НРИ З-меркаптофеніл; (44ВШРИ 4-трет-бутилфеніл.(4-Meb5ORI 4-methylsulfinylphenyl; (2-MO2)Rpy 2-nitrophenyl; (3-MO2)RY Z-nitrophenyl; (4-MO2)RY 4-nitrophenyl; (3-ONIRY Z-hydroxyphenyl; (4-RYURY 4-phenylphenyl; (4-RuddCHNo 4-pyridylmethyl; (2-502МНа)П 2-sulfamoylphenyl; (4-502МНа)РЙ 4-sulfamoylphenyl; (4-502МН(пВы)у)П i. 4-(М- n-butyl)sulfamoylphenyl; (3-8HRI 3-mercaptophenyl; (44VSHRI 4-tert-butylphenyl.
ТИН й бштьдіе й і . їя | НЕ 1 Бий ре їїе ! с ин ше ще З п: НИ ШО сш шини нин З Б шин нини ен Ї Ге й: а ен есе нави ни о зяб ж ям току дня пет рTIN and bshtdie and and . her | NO 1 Beat her! s yn she sce Z p: NI SHO ssh shiny nin Z B shin nyny en Y Ge y: a en ese navy ny o zabzh yam toku day pet r
СД шо С з в в й мSD sho S z v v y m
Ге ши ОО ко ОДИН. ОН ЗМО зе ШЕ НН ШЕ 5 щи и ши тGe shi OO ko ONE. ON ZMO ze SHE NN SHE 5 shchi i shi t
І (С оодште одташо ЗМ до Й шлю с | ясир ля нт 7 екол медюя Що ДВ й акт. ний яж текс Кк я тичинки ле ж ! і - це. Ше об ЦІ горіти Й пи ! й І що: се жди о т 4And (S oodshte oddasho ZM to Y shlyu s | yasyr la nt 7 ekol medyuya What DV and act. ny yazh tex Kk i stamens lie zh ! and - this. She about ЦИ burn Y drink ! y And what: se zhdy o t 4
Й зп нев пяриют: ветеран то те пе с ши нини мя п т-х їAnd they don't know: a veteran is a veteran
Ко) | І. й ШИ Е !Co) | I. and SHY E!
Її. :Ерптк Кк пд ря пИа косе со ддднл-етутя ха тввелчик о сін НЕ М сх зажив -йHer. :Erptk Kk pdrya pIa kose so dddnl-etutya ha tvvelchik o syn NOT M shh healed -y
Ше: й пн ке НН ко дв ПОВ ож ЕН пах Мехлттнннях 60 б5 с и ше ших с НН НН з й ше ши ше ш ши ши ши ши йShe: y pn ke NN ko dv POV oz EN pah Mehlttnnnyah 60 b5 s y she sikh s NN NN y s s s s s s s s s s s s s
Шк й ре вРЯНЯМЯ у " хай Тр .Shk and re WRYANIAMYA in "hai Tr."
ШИ и п ин пн пи я ши ши ШИ ШИНИ МОSHY y p in pn pi I shi shi SHY SHYNS MO
І ом Ух п ХО Чон, КО см їде ії -:33 пе і Б й дей ЦЯ 4 ші шен ше ШИ: ВИШ - в инше не ще р « зо КЕШ ШИНИ ШИ ши ШИ МЕ в) с з -І -І (9) о 50I om Uh p HO Chon, KO sm ide ii -:33 pe i B y dey THIS 4 shi shen she SHY: VYSH - in other not yet r « zo KESH SHYNY SHY shi SHY ME v) s z -I -I ( 9) at 50
Що) (Ф; ко 60 65 т Бе ш Ка кода ть поле теWhat) (F; ko 60 65 t Be sh Ka koda t field te
Те й дя ІЙ зн ще І я шк х 9 до й 1 й І їй ї ши ще бо Го я :Te and dya IY zn still And I shk x 9 to and 1 and And to her eat shi still because Go I:
І Й 4 ше : в Е ї зерні дорйіт, ЛлЮИ КА ЖИтТРт Й ВЕОХ ХХ нка ще шт ТЯ ГОРИ ЕМПТКя, «Б пі ТЕМ ПИ ИЛЮВУ у. яянто тв,I Y 4 she: in E her grain of doryit, LLYUY KA ŽytTRt Y VEOH XX nka still sht TYA HORI EMPTKya, "B pi TEM PI ILYUVU u. yayanto tv
Я ш-о ши ни и ШИНИ ТИДИОМИ урн нс; шини ре хх: подо Он ри сч г) Ї й в . ! сш ши ще ше ше ще. сч ж шк жи й а аби ю і й ШИ ШИН хх НН я ИН я ШК: с пращ ши ши ша -І -І 1 о 50 до)I sh-o tires we and TIRES TIDYOMI urn ns; tires re xx: podo On ry sch d) І и в . ! ssh shi seh seh seh seh сч ж шк жи и а аби ю и ШИ ШИН хх NN I YN I SHK: s prasch shi shi sha -I -I 1 o 50 to)
Ф) ко бо 65F) why 65
Ох ши ши М м юн ще і. щі ! : Ї що о щі Ше їх Ге; ї ши к і ! І ї дея я Й. я пеня ПКЕЕ ря з 2 шин ши шишщищи шижшн ї щ ї й ! | : о Ще в що г ї сіOh shi shi M m young still and. Shit! : What's wrong with them Ge; i shi k i ! And some I Y. I penya PKEE rya with 2 tires shi shishshishchi shizhshn y sh y y ! | : o What else is going on
З ще щи не ен ШЕ: хе НН У ПЛИНИ, и ши ши ши ШЕ С щ, з ЩО ще ши шшНю я м ши ни ши я ше. « ши ша. тнодх шт шлю тет - з -І -І 1 с) 70 що) (Ф) ко 60 65 ци К- | о І їі й : і пожх ЕЙ їWith still shchi ne en SHE: he NN IN CURRENTS, y shi shi shi SHE S sh, with WHAT still shi shshNyu I m shi ny shi ya she. "shi sha tnodh sht shlyu tet - z -I -I 1 s) 70 what) (F) ko 60 65 tsi K- | o I ii y : and pozhh EY y
Ге й пглж пю: дення чен тд вен етея здо пуф плення ох ще в ШЕ: ї се ля тля з дхшля ноя Ні, шо тях «о шкоди пемя і. не - со -І -І 1 с) 70 що) (Ф) ко 60 65 в їх Яніна кове, лойй і сив т УТ ща. ;Ge and pglzh pyu: today chen td ven eteya zdo pouf pryona oh still in SHE: i se la tlia z dhshlya noya No, sho tyh "o harm pemya i. ne - so -I -I 1 s) 70 that) (F) ko 60 65 in their Yanina kove, loy and siv t UT shcha. ;
МЕ КУ Е Тен; Соня Ж ї рон: ний Не нн: ДИН я ИНME KU E Ten; Sonya Zhiron: ny Ne nn: DYN i YN
Те г | що Шо з ? о о кн ще по Моя іга Ї со й 0 шаши ща ши щи « пня ДЕ я сел пед ККД вн с КО Жде ЕЕ ІВ ЗА -І -І у о 50 з (Ф. т бо б5 щи шини шен: ши: ДИ шен р НН НН іі жи шищше ши ши ши Ше НН жу, піки МН ШИ с ШК 1 зо ще ис ши я ШИ ШИН ШИ со и ши нн Ши НН ДИНЯ ї- з5 ШІ ; т ї г Й -That g | what's up with ? o o kn still po My iga Y so i 0 shashi shcha shi shchi « pnia DE I sel ped KKD vn s KO Zhde EE IV ZA -I -I u o 50 z (F. t bo b5 shchi shiny shen: shi: DY shen r NN NN ii zhi shishshe shi shi shi She NN zh, peaks MN SHHY s SHK 1 zo still ysh shi i SHY SHYN SHY so i shi nn Shi NN MELON iz- z5 SHI; t i g Y -
Ж ОВ ГИ НИ Кі сх Пет : і ЩЕ ! ! « с Ж й її . ей щ Я г -І -І 2 о 50 тоZ OV GY NI Ki sh Pet: and MORE! ! « with Z and her. ey sh I r -I -I 2 o 50 then
Ф) о) бо б5F) o) because b5
12 Е Ге шк ; Кт ї Й Ї. ст - ! Шо те12 E Ge shk; Kt i Y I. st - ! What is that?
Я ї Г др я Й па чш я Ку т пI i G dr i Y pa chsh i Ku t p
Ге сі г їй Пн Ти? Го їх Ї с ЩЯе З ще рах ї -І -І 1 с) 0Ge si g her Pn You? Хо их І с ШХЯе Z че рах і -I -I 1 s) 0
Ко)Co.)
Ф) іме) во б5 зе дея іх пе зо ШІ | | гли й | с ши Ге | ! й з -І -І 1 с 50F) name) in b5 ze some of them from AI | | gli and | s shi Ge | ! and with -I -I 1 s 50
Ко)Co.)
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
ШЕ . ши ШЕ не -SHE. Shi SHE not -
ПЕ с сс ше вони м ч й 7 я м нн ше щ- що пл що - -І -І 1 сю 70 що)PE s ss she they m m y 7 I m mn she sh- what pl what - -I -I 1 syu 70 what)
Ф) ко 60 65 сих ох ме Кеш Тл» бе Е пен шо їв рин га «ОК і Й І | ! / ше . я С ЩІ нти ки В и нн м о и п п п в М В ПЗ п я Я шини ши и Її" Ес (5 ! щ др а і | -к й не ве ! оF) ko 60 65 syh oh me Kesh Tl" be E pen sho yiv ryng ha "OK i Y I | ! / she . I S SCHI nty ky V i nn m o i p p p v M V PZ p ia I shiny shi i Her" Es (5 ! sh dr a i | -k y ne ve ! o
Пе я хо і ще пк ї | ї- щ г вощ ї ? ї ч зо ШК Я «и я п. пи, | но » вдЕ ти ШИК ВМ. бжуй 0 ЕТ БИТИ тич ЖЕ УТІ ня ЛООТЛ. й ТЛІ Тео МОЖЕ щу Ст ши -І -І 1 о 50 що) (Ф) ко бо б5 ї ї 1 вфеетуєя і ї пн ній я БО й: 7 ш! | ши ; ні з ши нини ни ще ІНН КН і п шо я ге Бе и: ЩІ пої КЕ : . Е Мт, Н Е їPe I ho and still pk i | What is it? i ch zo ShK I "y i p. pi, | but » vdE you CHIK VM. бжуй 0 ET BE Тич ЖЕ УТИ ня LOOTL. и ТЛИ Тео MAY шту St ши -I -I 1 o 50 what) (F) ko bo b5 і і 1 vfeetueya і і mn nii I BO і: 7 sh! | shi ; no z shin nyny nor yet INN KN and p sho i ge Be y: SCHI poi KE : . E Mt, N E i
Й ВЕ | в п пе Би І й х й пр ств ор: й сяк Уж То в із й пре спек пуу пі» пек ох й п ча й Га " ще: їх пяАт пе її ї о як о |та Под та : з ШОН НЕ ке шко в що і Ї 5 | | ;And VE | in p pe By I y x y prstvor: y syak Uzh To with y pre spek puu pi» pek oh y p cha y Ha " more: ih pyaAt pe her і o as o |ta Pod ta: with SHON NE ke shko in what and І 5 | | ;
Ї | | ть МН | : ес в нн пн ей й ше не вн » у Я сш вх | вия я й ; "Ше / го | : : -І -І 1 оз 7 до) (Ф. ко 60 65 ше ; Шк : ї І ет ку що «а ства а ГЕ ї т ї ой ко и н бе лей ям й ЛЕК п Еінтть ї «имяI | | Т МН | : ес в нн пн ей и ше не вн » Я шш вх | vyya i and ; "She / go | : : -I -I 1 oz 7 do) (F. ko 60 65 she ; Shk : і I et ku scho "a stva a GE і t і oi ko i n be ley yam y LEK p Eintt her "name
І | що хї ї І « аа ря че це пул пох ї : С / и шини ши ПО дит ВіснAnd | What's the point of this pul poh y : S / y shiny shi PO dit Visn
Я ен Я я пня і !I en I I stump and !
ШИЯ ! я щи ши | це к. .NECK! i shchi shi | it's k..
Ой не | Ше га пи і) шини | с. ї р» 5 «й Куди МК пмея В ї сOh no | She ha pi i) tires | with. th r" 5 "th Kudi MK pmeya V i s
Ї : щі пи ї !She: shchi pi yi!
Е Й Т ЇЇ « Ї Е її щ д вні ! ; ! оюE Y T HER "E E her every day!" ; ! oh
Бкціяня Це. я СА в шо З ї ня ПУ КЕ Я юю шия пн пи І їв її; еп І о ; - : і. Б ї, ; прю я Гм ча св ! і саше ге | дом вила Ек ! зо ШІ: в ще | л і - й о ве ат з я Коен певні я птедннннне ех тер ще вЗ Тен» які Ян--ЯBktsianya This. I SA v sho Z yi nya PU KE I yuyu shiya pn pi And ate it; ep I o ; - : i. B i, ; pryu I Hm cha sv! and sashe ge | house villa Ek! from AI: in more | l i - y o ve at z I Cohen certain I ptednnnnne eh ter still vZ Ten" which Jan--I
Бан Бред же є Я ЗЕ: З: й -І ЇЇ Б ня нт Я Й | КУ р я АЕН срок верк ТИ ев СЯ Я ТЕ ре ЯКЕ КН ги МЕ с в | й: у Дня і | ! г й Я г. Е Же ї й ЯBan Bred is I ZE: Z: y -I HER B nya nt I Y | KU r y AEN term verk TI ev SYA I TE re YAKE KN gy ME s v | and: on Day and | ! g and I g. E Zhe i and I
Б. нх жен) сних терни Мне сх, сехшежеть «БосКЮЖеяньх сою сешивнях шомафФехс сехлюсьть сашеренеррюня сни фо Я й ни таня оно аа се ий наше чен ше ск сяйая ейенй НМ сей М нс сотки з вв шт: НИ М ВИШИШЕ рен Те ТЕ 7 ав КЕ ЕВет ях са 7" елшаню о боввенвни о Бор нння Вон вавB. nkh women) dream thorns Mne skh, sehshezhet "BosKYUZheyanh soyu seshivnyah shomafFehs sehlyust sasherenerryunya sny fo I and ni tanya ono aa se yy nashe chen she sk syaaya eyeny NM sei M ns sotki z vv sht: WE M HIGHER ren Te TE 7 av KE EVet yah sa 7" elshanyu o bovvenvni o Bornnia Von vav
САВА Я КЕН МАТЕЯ ТЕН КАНВІ БАЧ ЦО ЕНН ТЕЗ НЕД КЕНЕ:SAWA I KEN MATEYA TEN KANWI BACH TSO ANN THEZ NED KENE:
Символ Х стосується тільки однієї точки приєднання. Він не представляє який-небудь атом.The symbol X refers to only one attachment point. It does not represent any atom.
Приклад 1 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он б5 й . й ,Example 1 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one b5 y . y ,
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22 (250мг, 0,97ммоль), 3-фторфенілборонову кислоту (272мг, 1,94ммоль), безводний ацетат міді (265мг, 1,4бммоль), триетиламін (0,27мл, 1,94ммоль) і активовані молекулярні сита (720мг, 4А) у сухому дихлорметані (12мл) перемішують на повітрі при кімнатної температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш відфільтровують, і розчинник видаляють при зниженому тиску.A mixture of the compound indicated in the title of Preparative Example 22 (250mg, 0.97mmol), 3-fluorophenylboronic acid (272mg, 1.94mmol), anhydrous copper acetate (265mg, 1.4bmmol), triethylamine (0.27ml, 1.94mmol) and activated molecular sieves (720mg, 4A) in dry dichloromethane (12ml) are stirred in air at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is filtered and the solvent is removed under reduced pressure.
Отриманий залишок очищають колонковою експрес-хроматографією (5105, дихлорметан -етилацетат), одержуючи при цьому вказану у заголовку сполуку (216бмг, вихід 6390).The resulting residue was purified by express column chromatography (5105, dichloromethane-ethyl acetate), thereby obtaining the title compound (216 mg, yield 6390).
Т.пл. 176,5-178,296. 9(СОСІ»): 1,45 (Її, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,76 (т, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,40 (т, 5Н), 8,24 (в, 1Н).T.pl. 176.5-178.296. 9(SOSI"): 1.45 (Her, ZN), 1.74 (v, ZN), 4.30 (a, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.85 (t, 2H) , 7.25 (t, 1H), 7.40 (t, 5H), 8.24 (v, 1H).
Приклад 2 5-Ацетил-4-Ї(3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 2 5-Acetyl-4-Y(3,5-difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 54905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound was prepared as a solid (yield 54905) from the title compound of Preparative Example 22 and 3,5-difluorophenylboronic acid by the method described in Example 1.
Т.пл. 243,4-244,626. 9(СОСІв): 1,44 (І, ЗН), 1,80 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,59 (т, ЗН), 7,40 (т, 5Н), 8,26 (в, 1Н).T.pl. 243.4-244.626. 9(SOSIv): 1.44 (I, ЗН), 1.80 (в, ЗН), 4.31 (а, 2Н), 6.59 (t, ЗН), 7.40 (t, 5Н), 8.26 (in, 1H).
Приклад З 5-Ацетил-4-Ї(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample C 5-Acetyl-4-H(3,5-dichlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 55905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і З3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound is obtained as a solid (yield 55905) from the title compound of Preparative Example 22 and 3,5-dichlorophenylboronic acid by the method described in Example 1.
Т.пл. 254,4-254,626. 9ДМСО-а в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,84 (з, ЗН), 4,17 (д, 2Н), 7,1 (в, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,38 (т, 5Н), 9,14 (в, 1Н).T.pl. 254.4-254.626. 9DMSO-a in): 1.33 (Y, ЗН), 1.84 (з, ЗН), 4.17 (d, 2Н), 7.1 (в, 1Н), 7.19 (t, 2Н) , 7.38 (t, 5H), 9.14 (in, 1H).
Приклад 4 5-Ацетил-2-етил-4-((З-нітрофеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 4 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-nitrophenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 40905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і З-нітрофенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. сThe title compound is obtained as a solid (yield 40905) from the title compound of Preparative Example 22 and 3-nitrophenylboronic acid by the method described in Example 1. c
Т.пл. 241,8-243,726. о 9(СОСІ»): 1,45 (І, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 7,45 (т, 7Н), 7,84 (в, 1Н), 8,02 (й, 1Н), 8,73 (в, 1Н).T.pl. 241.8-243.726. o 9(SOSI"): 1.45 (I, ЗН), 1.78 (в, ЗН), 4.31 (а, 2Н), 7.45 (t, 7Н), 7.84 (в, 1Н ), 8.02 (y, 1H), 8.73 (v, 1H).
Приклад 5 5-Ацетил-2-етил-4-((4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 5 5-Acetyl-2-ethyl-4-((4-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 50905) із сполуки, вказаної в с заголовку підготовчого прикладу 22, і 4-метилфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. соThe title compound is obtained as a solid (yield 50905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 22 and 4-methylphenylboronic acid according to the method described in Example 1.
Мас-спектр (І ЕМ): т/7 347 (М--1)7. 9(СОСІв): 1,46 (ї, ЗН), 1,58 (5, ЗН), 2,34 (8, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,95 (й, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,34 (т, 5Н), 8,03 (в, 1Н). йMass spectrum (I EM): t/7 347 (M--1)7. 9(SOSIv): 1.46 (i, ЗН), 1.58 (5, ЗН), 2.34 (8, ЗН), 4.31 (а, 2Н), 6.95 (й, 2Н), 7.13 (d, 2H), 7.34 (t, 5H), 8.03 (c, 1H). and
Приклад 6 ї- 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он мExample 6-5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one m
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 54905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 2-метилфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound was prepared as a solid (yield 54905) from the title compound of Preparative Example 22 and 2-methylphenylboronic acid by the method described in Example 1.
Т.пл. 189,8-190,726. 9(СОСІз): 1,46 (Її, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,97 (д, 1), 7,11 (т, 2Н), 7,23 (т, « 20 1Н), 7,34 (т, 5Н), 7,81 (в, 1Н). - с Приклад 7 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он з Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 30905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 2-метоксифенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.T.pl. 189.8-190.726. 9(SOSIz): 1.46 (Her, ZN), 1.51 (in, ZN), 2.33 (in, ZN), 4.31 (a, 2H), 6.97 (d, 1), 7.11 (t, 2H), 7.23 (t, « 20 1H), 7.34 (t, 5H), 7.81 (v, 1H). - c Example 7 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one from The title compound is obtained as a solid (yield 30905) from the compound, specified in the title of preparatory example 22, and 2-methoxyphenylboronic acid according to the method described in example 1.
Т.пл. 205,4-206,826. -і З(ДМСО-йв): 1,33 (ї, ЗН), 1,52 (85, ЗН), 3,73 (8, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 6,85 (Її, 1Н), 6,97 (ад, 1), 7,02 (а, 1Н), 7,14 (6 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,36 (т, ЗН), 8,47 (в, 1Н). 7 Приклад 8 сл 5-Ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онT.pl. 205.4-206.826. -i Z(DMSO-yv): 1.33 (i, ZN), 1.52 (85, ZN), 3.73 (8, ZN), 4.16 (a, 2H), 6.85 (Ii , 1H), 6.97 (ad, 1), 7.02 (a, 1H), 7.14 (6 1H), 7.26 (t, 2H), 7.36 (t, ЗН), 8, 47 (c, 1H). 7 Example 8 sl 5-Acetyl-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 51905) із сполуки, вказаної в о заголовку підготовчого прикладу 22, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. з Т.пл. 196,8-197,726. 9СОСІз): 1,23 (8, ЗН), 1,52 ( ЗН), 4,36 (4, 2Н), 6,85 (5 1), 7,34 (т, 6Н), 7,58 (т, 2Н), 7,75 (а, 1Н), 7,86 (4, 1Н), 8,12 (да, 1Н), 8,27 (8, 1Н).The compound specified in the title is obtained as a solid (yield 51905) from the compound specified in the title of Preparative Example 22 and 1-naphthylboronic acid according to the method described in Example 1. with T.pl. 196.8-197.726. 9SOCIz): 1.23 (8, ZN), 1.52 (ZN), 4.36 (4, 2H), 6.85 (5 1), 7.34 (t, 6H), 7.58 (t , 2H), 7.75 (a, 1H), 7.86 (4, 1H), 8.12 (da, 1H), 8.27 (8, 1H).
Приклади 9-20 5-Ацетил-2-етил-4-Ц4-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он о 5-Ацетил-4-((4-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он іме) 5-Ацетил-4-(4-«(диметиламіно)феніл|аміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-(2-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 60 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-феніл-4-(ІЗ--трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етші-6-феніл-4-((2--(трифторметил)фенілі|аміно)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2,5-диметоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-|(2-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 65 5-Ацетил-4-((2,3-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(5-хлор-2-метоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExamples 9-20 5-Acetyl-2-ethyl-4-C4-(methylthio)phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one o 5-Acetyl-4-((4-acetylphenyl)amino|- 2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one im) 5-Acetyl-4-(4-«(dimethylamino)phenyl|amino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5- Acetyl-2-ethyl-4-(2-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 60 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3( 2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(3-trifluoromethoxy)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethoxy-6-phenyl-4- ((2--(trifluoromethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2,5-dimethoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)- one 5-Acetyl-2-ethyl-4-|(2-fluoro-3-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 65 5-Acetyl-4-((2,3-dichlorophenyl)amino |-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-|(5-chloro-2-methoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
5-Ацетил-2-етил-4-|(5-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он5-Acetyl-2-ethyl-4-|(5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 3. 81 вю01в3 о пе в11в6 нЕти ни ПН ів 6 я01вя в юю 1вв лю | за | воThe compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 22 and the corresponding boronic acid according to the method described in Example 1. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 3. 81 vyu01v3 o fri v11v6 nEti ni MON iv 6 Jan01vya yuyu 1vv July | for | in
Приклад 21Example 21
Метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно)бензойної кислоти с4-(15-acetyl-2-ethyl-6-14-(methylthio)phenyl|-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl)iamino)benzoic acid methyl ester
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 20905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 23, і 4-(метоксикарбоніл)ренілборонової кислоти за методикою, описаною в о прикладі 1.The title compound is obtained as a solid (yield 20905) from the title compound of Preparative Example 23 and 4-(methoxycarbonyl)renylboronic acid by the method described in Example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5)): т/7 438 (М.А1)7.Mass spectrum (I EM5)): t/7 438 (М.А1)7.
Час утримання: 9,4хв. Ге 9СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,81 (в, ЗН), 2,46 (в, ЗН), 3,92 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 7,23 (т, соHolding time: 9.4 min. He 9SOSIz): 1.42 (B ЗН), 1.81 (в, ЗН), 2.46 (в, ЗН), 3.92 (в, ЗН), 4.32 (а, 2Н), 7, 05 (a, 2H), 7.23 (t, so
АН), 7,99 (й, 2Н), 8,38 (8, 1Н).AN), 7.99 (y, 2H), 8.38 (8, 1H).
Приклади 22-24 Іо) 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он м 4-(15-Ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилтіо)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он -Examples 22-24 Io) 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(4-(methylthio)phenyl|pyridazin-3(2H)-one m 4-(15-Acetyl -2-ethyl-6-I4-(methylthio)phenyl|-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ilyamino)benzoic acid 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-(methylthio)phenyl|- 4-(1-naphthylamino)pyridazin-3(2H)-one -
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 23, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 4. « з с . г» - | Приклад 25 5-Бутирил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(метилтіо)феніл|-піридазин-3(2Н)-он ї Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 24, і с З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. сю 50 Мас-спектр (ІЕМ): т/7 426 (МаА1)"The compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 23 and the corresponding boronic acid according to the method described in Example 1. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are given in Table 4. "from the village g" - | Example 25 5-Butyryl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino)|-6-(4-(methylthio)phenyl|-pyridazin-3(2H)-one The title compound is obtained from the compound, specified in the title of preparatory example 24, and with 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1. syu 50 Mass spectrum (IEM): t/7 426 (MaА1)"
Час утримання: 10,2хв.Holding time: 10.2 min.
ІЗ Приклад 26 2-Етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-((З-фторфеніл)аміно1|-6-(4-(метилтіо)-феніл|Іпіридазин-3(2Н)-онIII Example 26 2-Ethyl-5-(2-ethylbutanoyl)-4-((3-fluorophenyl)amino1|-6-(4-(methylthio)-phenyl|Ipyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 25, і 5Б З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. о Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 454 (МА1)"The compound indicated in the title is obtained from the compound indicated in the title of preparatory example 25 and 5B 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1. o Mass spectrum (I EM5): t/72 454 (MA1)"
Час утримання: 11, 1хв. ко Приклад 27 2-Етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-(4-(метилтіо)феніл/|-4-(нафт-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 60 Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 25, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.Holding time: 11, 1 min. Example 27 2-Ethyl-5-(2-ethylbutanoyl)-6-(4-(methylthio)phenyl/|-4-(naphth-1-ylamino)pyridazin-3(2H)-one 60 The title compound is obtained from the compound specified in the title of Preparative Example 25 and 1-naphthylboronic acid according to the method described in Example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 486 (М--1)"Mass spectrum (I EM5): t/7 486 (M--1)"
Час утримання: 10,8хв.Holding time: 10.8 min.
Приклад 28 65 Метиловий ефір 4-((5-ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойної кислотиExample 28 65 Methyl ether of 4-((5-acetyl-2-ethyl-6-(4-(methylsulfinyl)phenyl|-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (2095) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і 4-(метоксикарбоніл)фенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound is prepared as a solid (2095) from the title compound of Preparative Example 26 and 4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid by the method described in Example 1.
Мас-спектр (КМ): т/2 454 (МАТ) Кк.Mass spectrum (KM): t/2 454 (MAT) Kk.
Час утримання: 7,2хв. 9СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,81 (в, ЗН), 2,78 (в, ЗН), 3,93 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,10 (а, 2Н), 7,58 (а, 2Н), 7,75 (9, 2Н), 8,01 (а, 2Н), 8,35 (в, 1Н).Holding time: 7.2 min. 9SOSIz): 1.42 (B ЗН), 1.81 (в, ЗН), 2.78 (в, ЗН), 3.93 (в, ЗН), 4.32 (а, 2Н), 7.10 (a, 2H), 7.58 (a, 2H), 7.75 (9, 2H), 8.01 (a, 2H), 8.35 (c, 1H).
Приклади 29-35 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилсульфініл)-феніл|піридазин-3(2Н)-он 70 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-І(4--метилсульфініл)-феніл|піридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно1|-6-(4--(метилсульфініл)-феніл|піридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(1-нафтиламіно)-піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-нітрофеніл)-аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(2-метоксифеніл)-аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-метоксифеніл)аміно|піридазин-З3(2Н)-онExamples 29-35 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(4-(methylsulfinyl)-phenyl|pyridazin-3(2H)-one 70 5-Acetyl-4-( (3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-I(4--methylsulfinyl)-phenyl|pyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-methylphenyl)amino1| -6-(4--(methylsulfinyl)-phenyl|pyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-(methylsulfinyl)phenyl|-4-(1-naphthylamino)-pyridazin- 3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-(methylsulfinyl)phenyl|-4-(3-nitrophenyl)-amino|Ipyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl -6-I(4-(methylsulfinyl)phenyl|-4-(2-methoxyphenyl)-amino|pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-(methylsulfinyl)phenyl|- 4-(3-Methoxyphenyl)amino|pyridazine-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 5. ю сч о сThe compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 26 and the corresponding boronic acid according to the method described in Example 1. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 5. yu sch o s
Приклад 36 5-Ацетил-6-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он ШеExample 36 5-Acetyl-6-3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one She
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 27, і (аThe title compound is prepared from the title compound of Preparative Example 27, and (a
З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.of 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 466 (Ма-1)" тMass spectrum (I EM5): t/72 466 (Ma-1)" t
Час утримання: 10,3хв. чеHolding time: 10.3 minutes. what
Приклад 37 5-Ацетил-6-ІЗ--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-«(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-онExample 37 5-Acetyl-6-3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|-2-ethyl-4-(1-naphthylamino)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 27, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. «The title compound is obtained from the title compound of Preparative Example 27 and 1-naphthylboronic acid according to the method described in Example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 498 (МаА1)" - с Час утримання: 10,8хв. й Приклади 38-40 «» 5-Ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-І(3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-метил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -І Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-4-аміно-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї! Ріа?г,Mass spectrum (I EM5): t/72 498 (MaА1)" - s Retention time: 10.8 min. and Examples 38-40 "" 5-Acetyl-2-methyl-4-(1-naphthylamino)-6- phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-I(3,5-difluorophenyl)amino|-2-methyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl )amino|-2-methyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one -I The compounds indicated in the title are synthesized from 5-acetyl-4-amino-2-methyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one |Oai ! Ria?g,
М., Сісіапі, С, Сіомаппопі, М.Р., Негйегосусіев, 1991, м.32, р.1173-9) і відповідної боронової кислоти за це. методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання «сл за даними РХВР вказані в таблиці 6.M., Sisiapi, S, Siomappopi, M.R., Negyegosusiev, 1991, m.32, p.1173-9) and the corresponding boronic acid for this. by the method described in example 1. The data of EBI/M5 (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time "sl according to the data of РХВР are shown in Table 6.
ФоFo
Із вв сю 1лв011во (Ф. Приклади 41-43 ко 5-Ацетил-2-бензил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-бензил-4-|((З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он во 5-Ацетил-2-бензил-4-|((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онFrom vv syu 1lv011vo (F. Examples 41-43 ko 5-Acetyl-2-benzyl-4-((3,5-difluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-benzyl -4-|((Z-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one in 5-Acetyl-2-benzyl-4-|((Z-chlorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-Z3( 2H)-on
Вказані в заголовісу сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 7. 65 Приклад |ЕВІ/М5 т/е (М.Н) Час утримання (хв.)The compounds indicated in the heading are synthesized from the compound indicated in the heading of Preparative Example 28 and the corresponding boronic acid according to the method described in Example 1. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 7. 65 Example |EVI/M5 t/e (M.N) Retention time (min.)
вin
Приклади 44-46 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 70 Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 8. й в ЇЇ в»ю011711в8Examples 44-46 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(1-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-((3-fluorophenyl) amino)|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-4-((Z-chlorophenyl)amino|-2-(cyclopropylmethyl)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 70 Compounds indicated in the title is synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 29 and the corresponding boronic acid according to the method described in Example 1. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are given in Table 8. and in »yu011711v8
Приклад 47 20 5-Ацетил-4-(1-нафтиламіно)-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-онExample 47 20 5-Acetyl-4-(1-naphthylamino)-6-phenyl-2-pyridin-4-ylmethylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу ЗО, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The compound indicated in the title is obtained from the compound indicated in the title of Preparative Example 30 and 1-naphthylboronic acid according to the method described in Example 1.
Мас-спектр (ІМ): т/7 447 (МА1)" счMass spectrum (IM): t/7 447 (МА1)"
Час утримання: 8,бхв. 29 Приклад 48 Ге) 5-Ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-онHolding time: 8 hours. 29 Example 48 Ge) 5-Acetyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-phenyl-2-pyridin-4-ylmethylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З0, іThe title compound is prepared from the title compound of Preparative Example 30, and
З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. сч 30 Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 415 (МА1)"of 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1. ch 30 Mass spectrum (I EM5): t/72 415 (МА1)"
Час утримання: 7,8хв. соHolding time: 7.8 min. co
Приклад 49 5-Ацетил-2-етил-4-((З-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он оExample 49 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one o
До перемішуваного розчину 57мг (0,20ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріал, ЇччAdd 57 mg (0.20 mmol) of 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one to the stirred solution. Rial, Yitch
М еї аїі,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| (57мг, О0,20ммоль) в етанолі (2мл) додають порціями м-толуїдин 35 (б4імг, 0,б6бммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв. і потім утворений - продукт збирають фільтрацією, промивають етанолом і діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (24мг, вихід 3590).M ei aii,, 9. May. Spent 1997, m. 40, r. 1417| (57mg, O0.20mmol) in ethanol (2ml) add m-toluidine 35 (b4img, 0.b6bmmol) in portions. The resulting mixture is stirred at room temperature for ЗОхв. and then the formed product is collected by filtration, washed with ethanol and diethyl ether, thereby obtaining the title compound (24 mg, yield 3590).
Мас-спектр (КМ): т/2 348 (М.А) Кк. «Mass spectrum (KM): t/2 348 (MA) Kk. "
Час утримання: 9,Охв. -о то 9СОСІз): 1,42 (6 ЗН), 1,57 (в, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 7,03 (а, 18), 7,17 (а, с 1Н), 7,48 (т, 5Н), 8,03 (в, 1Н). :з» Приклад 50 4-(5-Ацетил-2-етил-З3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)яаміно|Їбензойна кислотаHolding time: 9,Ochv. - about 9SOSIz): 1.42 (6 ЗН), 1.57 (в, ЗН), 2.50 (в, ЗН), 4.30 (а, 2Н), 6.87 (t, 2Н), 7.03 (a, 18), 7.17 (a, c 1H), 7.48 (t, 5H), 8.03 (c, 1H). Example 50 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! -1 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49. Отриманий продукт перекристалізовують із -і суміші етанол/дихлорметан (вихід 76905). сл Т.пл. 273,0-273,496. 5 (ДМСО-йв): 1,32 (Її, ЗН), 1,83 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,04 (9, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,40 (т, ЗН), 7,76 і (9, 2Н), 9,20 (в, 1Н), 12,72 (рев, 1Н).The title compound is obtained as a solid Kk! -1 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Mei aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417 )| and 4-aminobenzoic acid according to the method described in example 49. The obtained product is recrystallized from a mixture of ethanol/dichloromethane (yield 76905). sl T.pl. 273.0-273.496. 5 (DMSO-yv): 1.32 (Ii, ЗН), 1.83 (в, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 7.04 (9, 2Н), 7.31 (t, 2Н ), 7.40 (t, ЗН), 7.76 and (9, 2Н), 9.20 (in, 1Н), 12.72 (rev, 1Н).
ГІ Приклад 51 2-К5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)уаміно|Їбензойна кислотаGI Example 51 2-K5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|Ibenzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 25905) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї! Ріа;, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і 2-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49. іФ) Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 348 (М--1)7. ко 9(СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,83 (в, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 6,82 (а, 1), 7,07 (ї, тн), 7,42 (т, 6Н), 8,02 (а, 1Н), 10,02 (в, 1Н), 12,72 (рв, 1Н). 60 Приклад 52 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-онThe title compound is obtained (yield 25905) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Rai! Ria;, Meiai., U. Mei. Spet. 1997 , m.40, p.1417) and 2-aminobenzoic acid according to the method described in example 49. iF) Mass spectrum (I EM5): t/7 348 (М--1)7. ko 9 (SOSIz): 1.42 (B ЗН), 1.83 (в, ЗН), 4.18 (ad, 2Н), 6.82 (а, 1), 7.07 (и, тн), 7.42 (t, 6H), 8.02 (a, 1H), 10.02 (c, 1H), 12.72 (rv, 1H). 60 Example 52 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 64965) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї Ріаг, М ега!., 9. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417| і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained (yield 64965) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Rai Riag, M ega!., 9. Med. Spet. 1997, m .40, p.1417| and 3-chloroaniline according to the method described in example 49.
Т.пл. 189,0-190,626. 65 З(ДМСО-йв): 1,34 (Її ЗН), 1,75 (8, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,40 (т,T.pl. 189.0-190.626. 65 Z(DMSO-yv): 1.34 (His ZN), 1.75 (8, ZN), 4.18 (a, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.17 (t, 2H ), 7.30 (t, ZN), 7.40 (t,
ЗН), 9,05 (в, 1Н).ЗН), 9.05 (in, 1Н).
Приклад 53 5-Ацетил-4-((3З-бромфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 53 5-Acetyl-4-((3Z-bromophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 6595) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї Ріаг, М еї аі., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.14171| і 3-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained (yield 6595) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Rai Riag, Meyi ai., U. Med. Spet. 1997, m .40, p.14171| and 3-bromoaniline according to the method described in example 49.
Т.пл. 191,3-192,02СT.pl. 191.3-192.02С
З(ДМСО-йв): 1,33 ( ЗН), 1,75 (8, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 7,22 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,42 (т,Z(DMSO-yv): 1.33 (ZN), 1.75 (8, ZN), 4.17 (а, 2Н), 7.03 (t, 1Н), 7.22 (t, ZN), 7.30 (t, 2H), 7.42 (t,
ЗН), 9,06 (в, 1Н).ЗН), 9.06 (in, 1Н).
Приклад 54 5-Ацетил-4-Ї(3,4-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 54 5-Acetyl-4-Y(3,4-dimethoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 7695) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї Ріаг, М егаї., 9. Мед. Спет. 1997, М.40, р.1417| і 3,4-диметоксіаніліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained (yield 7695) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Rai Riag, Moscow, 9. Med. Spet. 1997, Moscow. 40, p.1417| and 3,4-dimethoxyaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 388 (Ма-1)" 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,65 (8, ЗН), 3,78 (т, 6Н), 4,25 (а, 2Н), 6,62 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 7,38 (т, 5Н), 7,98 (в, 1Н).Mass spectrum (I EM5): t/7 388 (Ma-1)" 9(SOSI"): 1.42 (i, ZN), 1.65 (8, ZN), 3.78 (t, 6H) , 4.25 (a, 2H), 6.62 (t, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.38 (t, 5H), 7.98 (c, 1H).
Приклад 55 5-Ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 55 5-Acetyl-2-ethyl-4-C4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2095) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Са! Ріа7, М еї аЇ.,, У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і (4-амінофеніл)уметанолу за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained (yield 2095) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Sa! Ri7, Mey aY.,, U. Med. Spect. 1997 , m.40, p.1417) and (4-aminophenyl)methanol according to the method described in example 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 388 (Ма-1)" 9(СОСІ»): 1,62 (ї, ЗН), 1,84 (в, ЗН), 2,10 (Б5, 1Н), 4,25 (а, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 7,38 (т, 7Н), 8,22 (в, 1Н).Mass spectrum (I EM5): t/7 388 (Ma-1)" 9(SOSI"): 1.62 (i, ZN), 1.84 (v, ZN), 2.10 (B5, 1H) , 4.25 (a, 2H), 4.63 (5, 2H), 7.05 (a, 2H), 7.38 (t, 7H), 8.22 (c, 1H).
Приклад 56 5-Ацетил-4-(1,1-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 56 5-Acetyl-4-(1,1-biphenyl-4-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 22905) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-ону СІ (|Ваї Ріаг, М еї аі., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і 1,1"-біфеніл-4-аміну за методикою, описаною в прикладі 49. (5)The title compound is obtained (yield 22905) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b6-phenylpyridazin-Z3(2H)-one SI (|Vai Riag, Mei ai., U. Med. Spet. 1997 , m.40, p.1417) and 1,1"-biphenyl-4-amine according to the method described in example 49. (5)
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 410 (М-1)" 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 4,28 (а, 2Н), 7,15 (а, 2Н), 7,38 (т, 9Н), 7,56 (т, ЗН), 8,22 (8, 1Н).Mass spectrum (I EM5): t/72 410 (M-1)" 9(SOSI"): 1.42 (i, ЗН), 1.77 (v, ЗН), 4.28 (а, 2Н) , 7.15 (a, 2H), 7.38 (t, 9H), 7.56 (t, ЗН), 8.22 (8, 1H).
Приклад 57 5-Ацетил-2-етил-б-феніл-4-(5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он сExample 57 5-Acetyl-2-ethyl-b-phenyl-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-ylamino)pyridazin-3(2H)-one c
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону соThe title compound was obtained (yield 2395) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one with
ІОа! Ріа;, М еї аїЇ.,, У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417| і 5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-аміну за методикою, описаною в прикладі 49. Іо)Ioah! Ria;, M ei aiYi.,, U. Med. Spent 1997, m. 40, r. 1417| and 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-amine according to the method described in example 49. Io)
Мас-спектр (КМ): т/2 388 (М'-1) їч- 9СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,44 (5, ЗН), 1,78 (т, 4Н), 2,67 (т, 4Н), 428 (а, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 7,36 (т, 5Н), 7,78 (в, 1Н). -Mass spectrum (KM): t/2 388 (M'-1) ich- 9SOSIz): 1.42 (B ZN), 1.44 (5, ZN), 1.78 (t, 4H), 2, 67 (t, 4H), 428 (a, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.98 (t, 2H), 7.36 (t, 5H), 7.78 (c, 1H). -
Приклад 58 5-Ацетил-4-|3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 58 5-Acetyl-4-|3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl|amino)-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону «The title compound is obtained (yield 2395) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one "
ІОа! Ріа;, М еї аїЇ.,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і З-(циклопентилокси)-4-метоксіаніліну (Міжнародна патентна заявка УУХО 9325517) за методикою, описаною в прикладі 49. о, с Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 448 (МА1)" "» 9(СОСІз): 1,45 (т, ТОН), 1,90 (т, 4Н), 3,82 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 6,66 (т, ЗН), 7,38 (т, " БН), 7,82 (в, 1Н).Ioah! Ria;, M ei aiYi.,, 9. May. Spent 1997, m. 40, p. 1417) and 3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyaniline (International patent application UUCHO 9325517) according to the method described in example 49. o, c Mass spectrum (I EM5): t/72 448 (MA1)" "» 9(SOSIz): 1.45 (t, TON), 1.90 (t, 4H), 3.82 (v, ЗН), 4.32 (a, 2H), 4.70 (t, 1H), 6.66 (t, ZH), 7.38 (t, " BN), 7.82 (v, 1H).
Приклад 59 5-Ацетил-2-етил-4-ІМ-метил-М-феніламіно|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он це. Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2895) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону -і (раї Ріаг, М ега!., 9. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і М-метиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49.Example 59 5-Acetyl-2-ethyl-4-N-methyl-N-phenylamino|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one ce. The title compound is obtained (yield 2895) from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Rai Riag, Mega!., 9. Med. Spet. 1997 , m. 40, r. 1417)| and M-methylaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 348 (МаА1)" о 9(СОСІ»): 1,42 (, ЗН), 1,83 (5, ЗН), 3,28 (8, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 6,78 (т, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,42 (т, 6Н). со 20 Приклади 60-85 5-Ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он із 5-Ацетил-2-етил-4-(4-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((4-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-(4-бромфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 29 5-Ацетил-2-етил-б6-феніл-4-І3--трифторметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-онMass spectrum (I EM5): t/72 348 (MaА1)" at 9(SOSI"): 1.42 (, ZN), 1.83 (5, ZN), 3.28 (8, ZN), 4 .32 (a, 2H), 6.78 (t, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.42 (t, 6H). so 20 Examples 60-85 5-Acetyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one from 5-Acetyl-2-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)amino| -6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((4-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-(4-bromophenyl )amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 29 5-Acetyl-2-ethyl-b6-phenyl-4-I3--trifluoromethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one
ГФ) 5-Ацетил-4-|(З3-хлор-4-метоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он юю 5-Ацетил-2-етил-4-((З-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 60 Етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідро-піридазин-4-іламіно)бензойної кислоти 5-Ацетил-2-етил-4-((4-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|-4-фторбензойна кислота 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-гідроксибензойна кислота бо 5-Ацетил-2-етил-4-((З-гідрокси-4-метоксифеніл)аміно|-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онHF) 5-Acetyl-4-|(3-chloro-4-methoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((Z- hydroxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid 5- Acetyl-2-ethyl-4-((2-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 60 Ethyl ether 4-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2 ,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)benzoic acid 5-Acetyl-2-ethyl-4-((4-fluorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 2-K5-acetyl-2- ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)iamino|-4-fluorobenzoic acid 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3- dihydropyridazin-4-yl)amino|benzonitrile 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-2-hydroxybenzoic acid bo 5-Acetyl- 2-ethyl-4-((3-hydroxy-4-methoxyphenyl)amino|-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід 5-Ацетил-2-етил-4-їІ3-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzamide 5-Acetyl-2-ethyl-4-yl3-(methylthio)phenyl|amino )-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-methoxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((Z -acetylphenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Т1А-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|реніліюцтова кислота 5-Ацетил-4-І4-(трет-бутилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензолсульфонамід 4-(А-Ї(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)-4-оксобутанова кислота 70 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М-бутилбензолсульфонамід 5-Ацетил-2-етил-4-((1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онT1A-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|renylacetic acid 5-Acetyl-4-I4-(tert-butylphenyl)amino|-2 -ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzenesulfonamide 4-(A- 1(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|phenyl)-4-oxobutanoic acid 70 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3 -oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-N-butylbenzenesulfonamide 5-Acetyl-2-ethyl-4-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5 -yl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
М-14-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)ламіно|феніл)іацетамідM-14-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)lamino|phenyl)acetamide
Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |баї! Ріає, М еї аїІ,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і відповідного аніліну за методикою, описаною в прикладі 49. Дані 7/5 ЕЗІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 9. бю | яв010в6 2 вже 186 вв 1зо1во й. вв 1вю щі вв вве ве 1193 сч зо о ю м м п 1 1вв в 1 1вю « ши т еп то - с віям 1вю :» - Приклад 86 -І 4-(5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно| бензойна кислотаThe compounds indicated in the title are synthesized from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one. Riaye, M. ei aiI,, U. May. Spent 1997, m.40, p.1417) and the corresponding aniline according to the method described in example 49. The data of 7/5 ЕЗИ/М5 (mass spectroscopy with electrospray ionization) and the retention time according to РХВР data are given in table 9. бю | yav010v6 2 already 186 vv 1zo1vo y. вв 1вю щи вв вве ве 1193 сч зо о юм мм п 1 1вв в 1 1вю "shi tepto - s sviam 1vyu:" - Example 86 -I 4-(5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)- 2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ylamino|benzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 3590) Кк) 1 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, ум.40, со 20 р.1417)| і 4-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained (yield 3590) Kk) 1 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorophenyl)pyridazin-3(2H)-one |Oa! Ria7, M ei aiYi,, 9. May. Spent 1997, age 40, so 20 year 1417)| and 4-aminobenzoic acid according to the method described in example 49.
Т.пл. 207,0-207,9 їз 9(СОСІ»): 1,46 (ї, ЗН), 1,85 (5, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 7,10 (а, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 8,04 (а, 2Н), 8,48 (5, 1Н).T.pl. 207.0-207.9 iz 9(SOSI"): 1.46 (i, ZN), 1.85 (5, ZN), 4.31 (a, 2H), 7.10 (a, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.40 (t, 2H), 8.04 (a, 2H), 8.48 (5, 1H).
Приклад 87 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-онExample 87 5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-ethylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |ОаїThe title compound is obtained from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorophenyl)pyridazin-3(2H)-one |Oai
ГФ) Ріаг, М еї аї., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49. юю Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 403 (Ма-1)"GF) Riag, M. ai., U. Med. Spent 1997, p. 40, p. 1417) and 3-chloroaniline according to the method described in example 49. yuyu Mass spectrum (I EM5): t/72 403 (Ma-1)"
Час утримання: 10,Охв.Holding time: 10,Ochv.
Приклад 88 60 5-Ацетил-6-(3З-хлорфеніл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-онExample 88 60 5-Acetyl-6-(33-chlorophenyl)-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |ОаїThe title compound is obtained from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorophenyl)pyridazin-3(2H)-one |Oai
Ріаг, М еї аї., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і З-фтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.Riag, M. ai., U. Med. Spent 1997, p. 40, p. 1417) and 3-fluoroaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 386 (М--1)"Mass spectrum (IEM): t/7 386 (M--1)"
Час утримання: 9,бхв. бо Приклад 89Holding time: 9 hours. because Example 89
5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 7190) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладуThe title compound is obtained (yield 7190) from the title compound of the preparative example
З1, і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.C1, and C-chloroaniline according to the method described in example 49.
Т.пл. 190,9-191,4 9(СОСІ»): 1,45 (Її, ЗН), 1,75 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 6,97 (а, 1Н), 7,01 (т, 4Н), 7,26 (т, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 8,17 (в, 1Н).T.pl. 190.9-191.4 9(SOSI"): 1.45 (Her, ЗН), 1.75 (в, ЗН), 4.29 (а, 2Н), 6.97 (а, 1Н), 7 .01 (t, 4H), 7.26 (t, 1H), 7.36 (t, 2H), 8.17 (v, 1H).
Приклад 90 5-Ацетил-4-((3З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(3З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-онExample 90 5-Acetyl-4-((3Z-bromophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3Z-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (8595) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і 70 З-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is prepared (8595) from the title compound of Preparative Example 32 and 70 C-bromoaniline by the method described in Example 49.
Т.пл. 169,0-170,7 9(СОСІ»): 1,45 (ї, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 7,01-7,38 (т, 8Н), 8,22 (5, 1Н).T.pl. 169.0-170.7 9(SOSI"): 1.45 (i, ЗН), 1.77 (в, ЗН), 4.29 (а, 2Н), 7.01-7.38 (t, 8H), 8.22 (5.1H).
Приклад 91 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-(З3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-онExample 91 5-acetyl-2-ethyl-4-(3-fluorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 8490) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і З-фтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is prepared (yield 8490) from the title compound of Preparative Example 32 and 3-fluoroaniline by the method described in Example 49.
Т.пл. 173,5-174,6 9(СОСІз3): 1,45 (, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 7,11 (т, ЗН), 7,27 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 8,21 (8, 1Н).T.pl. 173.5-174.6 9(SOCI3): 1.45 (, ЗН), 1.78 (в, ЗН), 4.30 (а, 2Н), 6.78 (t, 1Н), 6.89 (t, 2H), 7.11 (t, ЗН), 7.27 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.21 (8, 1H).
Приклад 92 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-онExample 92 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, іThe title compound is prepared from the title compound of Preparative Example 32, and
З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.Z-chloroaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 386 (М--1)" сMass spectrum (I EM5): t/7 386 (M--1)" p
Час утримання: 9,5хв. оHolding time: 9.5 minutes. at
Приклад 93 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-онExample 93 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 83906) Кк) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріал, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40,. ДЦ ЗЄС р.1417| і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained (yield 83906) Kk) 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one |Oa! Rial, May 9. Spent 1997, M.40,. DC ZES r. 1417| and 3-chloroaniline according to the method described in example 49.
Т.пл. 173,0-174,296С о 5(СОСІз): 1,46 (Б ЗН), 1,81 (в, ЗН), 4,31 (ад, 2Н), 6,99 (а, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 7,17 (т, 1), 7,27 (т, М 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,18 (в, 1Н), 8,26 (т, 2Н). їмT.pl. 173.0-174.296С at 5(СОСИ3): 1.46 (B ЗН), 1.81 (в, ЗН), 4.31 (ad, 2Н), 6.99 (а, 1Н), 7.09 (in, 1H), 7.17 (t, 1), 7.27 (t, M 1H), 7.60 (t, 2H), 8.18 (in, 1H), 8.26 (t, 2H ). them
Приклади 94-97 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он - 4-(5-Ацетил-2-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойна кислота 5-Ацетил-4-((3З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он «Examples 94-97 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one - 4-(5-Acetyl-2-ethyl- 6-(Z-nitrophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ilyamino)benzoic acid 5-Acetyl-4-((3Z-bromophenyl)amino|-2-ethyl-6-(Z-nitrophenyl) pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-(naphthalene-1-ylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one «
Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-онуThe title compounds are synthesized from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3(2H)-one
Ва! Ріа;7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| і відповідного аніліну за методикою, описаною в - с прикладі 49. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР ч наведені в таблиці 10. и? 5 - пОстЯИ ИЕ ли НИ - в яв01в56 і-й в | лю | 86 47- мні Приклад 98 що) 5-Бутирил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онWow! Ria; 7, M ei aiY,, 9. May. Spent 1997, m. 40, r. 1417| and the corresponding aniline according to the method described in example 49. Data of EBI/M5 (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to the data of РХВР h are given in table 10. и? 5 - POSTYAI IE li NI - in yav01v56 and-th in | lu | 86 47- mni Example 98 that) 5-Butyryl-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 33, іThe title compound is prepared from the title compound of Preparative Example 33, and
З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49. оо Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 396 (М--1)" о Час утримання: 10,2хв.Z-chloroaniline according to the method described in example 49. o Mass spectrum (I EM5): t/7 396 (M--1)" o Retention time: 10.2 min.
Приклад 99 іме) 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-б6-феніл-2-пропілпіридазин-3(2Н)-онExample 99 ime) 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-b6-phenyl-2-propylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-4-нітро-6-феніл-2-пропілпіридазин-З3(2Н)-ону |ВОаї Ріа;, 60 М. еї аІ., ЮОгид Оезідп й Оізсомегу, 1996, 14, 53-57) і З3-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.The title compound is obtained from 5-acetyl-4-nitro-6-phenyl-2-propylpyridazin-Z3(2H)-one |VOai Ria;, 60 M. ei aI., Yuogid Oezidp and Oizsomegu, 1996, 14, 53 -57) and 3-chloroaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 382 (Ма-1)"Mass spectrum (I EM5): t/7 382 (Ma-1)"
Час утримання: 9,8хв.Holding time: 9.8 min.
Приклад 100 5-Ацетил-2-бутил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он бБ Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-бутил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Саї! Ріа?,Example 100 5-Acetyl-2-butyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one bB The title compound is obtained from 5-acetyl-2-butyl-4-nitro- b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
М. ега!., Огид Оевідп апа Оівзсомегу, 1996, 14, 53-57) і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.M. ega!., Ogyd Oevidp apa Oivzsomegu, 1996, 14, 53-57) and 3-chloroaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 396 (М--1)"Mass spectrum (IEM): t/7 396 (M--1)"
Час утримання: 10,3хв.Holding time: 10.3 minutes.
Приклад 101 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-бутил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 101 5-acetyl-4-(3-bromophenyl)amino|-2-butyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-бутил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї! Ріа?,The title compound is prepared from 5-acetyl-2-butyl-4-nitro-b-phenylpyridazin-3(2H)-one. Ria?
М. ега!., Огид Оевідп апа Оізсомегу, 1996, 14, 53-57| і 3-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 49.M. ega!., Ogyd Oevidp apa Oizsomegu, 1996, 14, 53-57| and 3-bromoaniline according to the method described in example 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 441 (МА1)"Mass spectrum (I EM5): t/72 441 (MA1)"
Час утримання: 10,4хв. 70 Приклад 102 5-Ацетил-4-(М-(3,5-дихлорфеніл)-М-(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онHolding time: 10.4 min. 70 Example 102 5-Acetyl-4-(M-(3,5-dichlorophenyl)-M-(3-fluorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Суміш сполуки, вказаної в заголовку прикладу З (5Омг, О0,12ммоль), З-фторфенілборонової кислоти (ЗЗмгГ, 0,24ммоль), безводного ацетату міді (182мг, О0,18ммоль), триетиламіну (0,034мл, 0,24ммоль) і активовані молекулярні сита 4А (110мг) у сухому дихлорметані (2мл) перемішують на повітрі при кімнатній температурі 7/5 Впродовж З днів. Отриману реакційну суміш відфільтровують, і потім розчинник видаляють при зниженому тиску.A mixture of the compound indicated in the title of Example C (5mg, 0.12mmol), 3-fluorophenylboronic acid (33mgH, 0.24mmol), anhydrous copper acetate (182mg, 0.18mmol), triethylamine (0.034ml, 0.24mmol) and activated molecular sieves 4A (110 mg) in dry dichloromethane (2 ml) are stirred in air at room temperature 7/5 For 3 days. The resulting reaction mixture is filtered, and then the solvent is removed under reduced pressure.
Неочищений продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (5іО», СНЬСІ» - АСОЕО, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (216мг, вихід 9995) у вигляді твердої речовини. 9(СОСІв): 1,42 (т, 6Н), 4,30 (а, 2Н), 6,76 (т, 4Н), 7,05 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (т, 5Н).The crude product is purified by express column chromatography (5iO", SNCI" - ASOEO), obtaining the title compound (216mg, yield 9995) as a solid substance. 9(SOCIv): 1.42 (t, 6H), 4, 30 (a, 2H), 6.76 (t, 4H), 7.05 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.40 (t, 5H).
Приклади 103-107 5-Ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-Ібіс(З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ібіс(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-феніл-2Н-піридазин-3-он сExamples 103-107 5-Acetyl-4-Ibis(3-fluorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-Ibis(3-chlorophenyl)amino|-2- ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-bis(3-methylsulfanylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-bis(3 -acetylphenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-|bis-(3,5-dichlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenyl-2H-pyridazine -3-on p
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і надлишку відповідної арилборонової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в прикладі 1. Дані і)The compounds specified in the title are synthesized from the compound specified in the title of preparatory example 22 and an excess of the corresponding arylboronic acid according to the experimental method described in example 1. Data i)
ЕЗБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 11. сч » о ю 00000800 т з5 яЕЗБИ/М5 (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 11. сч » о ю 00000800 т з5 я
Приклад 108Example 108
Метиловий ефір 4-(М-(5-ацетил-2-етил-6-(4-метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)-М-(4-(метоксикарбоніл)фенілі « аміно)-бензойної кислоти в с Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і . 4-(метоксикарбоніл)-фенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 102. "» Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 588 (Ма-1)"Methyl ether 4-(M-(5-acetyl-2-ethyl-6-(4-methylsulfinylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl)-M-(4-(methoxycarbonyl)phenyl) amino )-benzoic acid in c The compound indicated in the title is obtained from the compound indicated in the title of preparatory example 26 and .4-(methoxycarbonyl)-phenylboronic acid according to the method described in example 102. "» Mass spectrum (I EM5): t /72 588 (Ma-1)"
Час утримання: 8,4хв.Holding time: 8.4 min.
Приклад 109 -І 5-Ацетил-2-циклопропілметил-4-(3,5-дифтор-феніламіно)-6-феніл-2Н-піридазин-3-онExample 109 - I 5-Acetyl-2-cyclopropylmethyl-4-(3,5-difluoro-phenylamino)-6-phenyl-2H-pyridazin-3-one
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29 й ш- 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. ос Мас-спектр (ІЕМ): т/7 396 (М--1)"The compound specified in the title is synthesized from the compound specified in the title of Preparative Example 29 and β-3,5-difluorophenylboronic acid according to the method described in Example 1. os Mass spectrum (IEM): t/7 396 (М--1)"
Час утримання: 9,8хв. і Приклад 110Holding time: 9.8 min. and Example 110
Ге 5-Ацетил-4-(3-фтор-феніламіно)-2-метил-6-феніл-2Н-піридазин-3-онGe 5-Acetyl-4-(3-fluoro-phenylamino)-2-methyl-6-phenyl-2H-pyridazin-3-one
Вказану в заголовку сполуку синтезують із 5-ацетил-4-аміно-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Ваї Ріа?г,The title compound is synthesized from 5-acetyl-4-amino-2-methyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
М., Сісіапі, б, Сіомаппопі, М. Р., Ней(егосусієз, 1991, 32, 1173-91) і відповідної З-фторфенілборонової кислотиM., Sisiapi, b., Siomappopi, M.R., Nei (Egosusiez, 1991, 32, 1173-91) and the corresponding 3-fluorophenylboronic acid
За методикою, описаною в прикладі 1.According to the method described in example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 338 (Ма-1)"Mass spectrum (I EM5): t/7 338 (Ma-1)"
Ф) Час утримання: 8,5хв. ка Приклад 111 4-(5-Ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)-бензойна кислота во Суміш 5-ацетил-4-аміно-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа, М., Сісіапі, б, Сіомаппопі, М. Р.,F) Holding time: 8.5 minutes. ka Example 111 4-(5-Acetyl-2-methyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)-benzoic acid v Mixture of 5-acetyl-4-amino-2-methyl-b6 -phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria, M., Sisiapi, b., Siomappopi, M. R.,
Нейегосусіез, 1991, м.32, р.1173-9| (100мг, 0,41ммоль), (4-метоксикарбонілфеніл)боронової кислоти (148мгГ, 0,82ммоль), безводного ацетату міді (112мг, О0,біммоль), триетиламіну (0,1їмл, 0,82ммоль) і активовані молекулярні сита (520мг, 4А) у сухому дихлорметані (4мл) перемішують на повітрі при кімнатній температурі протягом 48 годин. Отриману реакційну суміш відфільтровують і потім розчинник видаляють при зниженому б5 ТИСКУ. Отриманий залишок очищають колонковою експрес-хроматографією (5105, дихлорметан - етилацетат).Neyegosusiez, 1991, m. 32, r. 1173-9| (100mg, 0.41mmol), (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid (148mg, 0.82mmol), anhydrous copper acetate (112mg, O0.bimmol), triethylamine (0.1ml, 0.82mmol) and activated molecular sieves (520mg , 4A) in dry dichloromethane (4 ml) is stirred in air at room temperature for 48 hours. The resulting reaction mixture is filtered and then the solvent is removed under reduced PRESSURE. The resulting residue is purified by express column chromatography (5105, dichloromethane - ethyl acetate).
Отриманий у такий спосіб продукт суспендують у суміші ТГФ/Меон у співвідношенні 2:3 (7мл), додають ПОНThe product obtained in this way is suspended in a mixture of THF/Meon in a ratio of 2:3 (7 ml), PON is added
(5Омг, 1,2ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Потім розчинник видаляють, неочищений продукт суспендують у воді й розчин підкисляють, використовуючи 2Н розчин НОЇ.(5Omg, 1.2 mmol) and the resulting mixture is stirred at room temperature for 3 days. The solvent is then removed, the crude product is suspended in water, and the solution is acidified using a 2N solution of NOI.
Потім екстрагують дихлорметаном й об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином соли й висушують над Ма»зО,). Розчинник видаляють, одержуючи при цьому сполуку, яку очищають препаративноюIt is then extracted with dichloromethane and the combined organic layers are washed with saturated salt solution and dried over NaCl. The solvent is removed, thereby obtaining a compound that is purified preparatively
РХВР/МС, виділяючи при цьому вказану в заголовку сполуку.HPLC/MS, thereby isolating the title compound.
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 364 (М--1)"Mass spectrum (IEM): t/7 364 (M--1)"
Час утримання: 7,5хв.Holding time: 7.5 minutes.
Приклад 112 70 5-Ацетил-4-(3,5-дихлор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-онExample 112 70 5-Acetyl-4-(3,5-dichloro-phenylamino)-2,6-diphenyl-2H-pyridazin-3-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 2190) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, 1991, 32, 1173-9| і 3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound is obtained as a solid (yield 2190) from 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3(2H)-one. Rial, M., Sisiapi, S., Siomappopi, M.R., Negegosusiev, 1991, 32, 1173-9| and 3,5-dichlorophenylboronic acid according to the method described in example 1.
Мас-спектр (І КМ5): т/2 452 (Мт) 9ДМСО-а в): 1,89 (в, ЗН), 7,15 (5, 2Н), 7,22 (в, 2Н), 7,40 (т, 6Н), 7,52 (т, 2Н), 7,66 (а, 2Н), 9,27 (ре, 1Н).Mass spectrum (I KM5): t/2 452 (Mt) 9DMSO-a in): 1.89 (in, ЗН), 7.15 (5, 2Н), 7.22 (in, 2Н), 7, 40 (t, 6H), 7.52 (t, 2H), 7.66 (a, 2H), 9.27 (re, 1H).
Приклад 113 5-Ацетил-4-(3-фтор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-онExample 113 5-Acetyl-4-(3-fluoro-phenylamino)-2,6-diphenyl-2H-pyridazin-3-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 5790) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, 1991, 32, 1173-9) і З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound was obtained as a solid (yield 5790) from 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3(2H)-one. Rial, M., Sisiapi, S, Siomappopi, M.R., Negegosusiev, 1991, 32, 1173-9) and 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1.
Мас-спектр (КМ): т/2 401 (Мт) 9ДМСО-а в): 1,80 (в, ЗН), 6,91 (т, ЗН), 7,32 (а, 1Н), 7,36 (т, 6Н), 7,53 (І, 2Н), 7,67 (а, 2Н), 9,22 (в, 1Н).Mass spectrum (CM): t/2 401 (Mt) 9DMSO-a in): 1.80 (in, ЗН), 6.91 (t, ЗН), 7.32 (а, 1Н), 7.36 (t, 6H), 7.53 (I, 2H), 7.67 (a, 2H), 9.22 (c, 1H).
Приклад 114 5-Ацетил-4-(нафталін-1-іламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он ГаExample 114 5-Acetyl-4-(naphthalene-1-ylamino)-2,6-diphenyl-2H-pyridazin-3-one Ha
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 2090) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, о 1991, м.32, р.1173-9| і 1-нафталінборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound was obtained as a solid (yield 2090) from 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3(2H)-one. Rial, M., Sisiapi, p., Siomappopi, M.R., Negegosusiev, o 1991, m.32, p.1173-9| and 1-naphthaleneboronic acid according to the method described in example 1.
Мас-спектр (І КМ5): т/2 433 (М'-1)Mass spectrum (I KM5): t/2 433 (M'-1)
ЗДМСО-йв): 1,23 (в, 2Н), 7,26-7,56 (т, 11Н), 7,73 (аа, 2Н), 7,80 (аа, 2Н), 7,94 (аа, їн), 8,03 (ай, с 1Н), 9,25 (в, 1Н).ZDMSO-yv): 1.23 (v, 2H), 7.26-7.56 (t, 11H), 7.73 (aa, 2H), 7.80 (aa, 2H), 7.94 (aa , yin), 8.03 (ai, c 1H), 9.25 (v, 1H).
Приклад 115 о 5-Ацетил-4-(3,5-дифтор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он ююExample 115 o 5-Acetyl-4-(3,5-difluoro-phenylamino)-2,6-diphenyl-2H-pyridazin-3-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 2690) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, - 1991, 32, 1173-9| і 3, 5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. ч-The title compound was obtained as a solid (yield 2690) from 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3(2H)-one. Rial, M., Sisiapi, S, Siomappopi, M.R., Negegosusiev, - 1991, 32, 1173-9| and 3, 5-difluorophenylboronic acid according to the method described in example 1. h-
Мас-спектр (КМ): т/2 419 (Мт) 9(ДМСО-й в): 1,91 (в, ЗН), 6,82 (т, ЗН), 7,47 (т, 6Н), 7,53 (Її, 2Н), 7,65 (а, 2Н), 9,28 (в, 1Н).Mass spectrum (CM): t/2 419 (Mt) 9(DMSO-th in): 1.91 (in, ЗН), 6.82 (t, ЗН), 7.47 (t, 6Н), 7 .53 (Her, 2H), 7.65 (a, 2H), 9.28 (c, 1H).
Приклад 116 « 5-Ацетил-4-(3-хлор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-онExample 116 "5-Acetyl-4-(3-chloro-phenylamino)-2,6-diphenyl-2H-pyridazin-3-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 6190) з - с 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, и 1991, 32, 1173-91) і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. є» Мас-спектр (КМ): т/2 417 (МА) 9ДМСО-а в): 1,78 (в, 2Н), 7,12 (І, 2Н), 7,16 (в, 1Н), 7,25 (Ї, 1Н), 7,35 (т, 6Н), 7,54 (ї 2Н), 7,67 (й, 2Н), 9,22 (в, 1Н).The title compound is obtained as a solid (yield 6190) from 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3(2H)-one. Rial, M., Sisiapi, S, Siomappopi, M.R., Negegosusiev, and 1991, 32, 1173-91) and 3-chlorophenylboronic acid according to the method described in example 1. is» Mass spectrum (KM): t /2 417 (MA) 9DMSO-a in): 1.78 (in, 2H), 7.12 (I, 2H), 7.16 (in, 1H), 7.25 (І, 1H), 7, 35 (t, 6H), 7.54 (i 2H), 7.67 (y, 2H), 9.22 (c, 1H).
Приклад 117 - 4-(3-Хлорфеніламіно)-2-етил-б6-феніл-5-(1-фенілметаноил)піридазин-2Н-он - Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З5, і 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. о Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 396 (М--1)" о 20 Час утримання: 9,8хв.Example 117 - 4-(3-Chlorophenylamino)-2-ethyl-b6-phenyl-5-(1-phenylmethanoyl)pyridazin-2H-one - The compound specified in the title is synthesized from the compound specified in the title of preparatory example C5 and 3, of 5-difluorophenylboronic acid according to the method described in example 1. o Mass spectrum (I EM5): t/7 396 (M--1)" o 20 Retention time: 9.8 min.
Приклад 118Example 118
ІК) 5-(3З-Хлорфеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегідIR) 5-(3Z-Chlorophenyl)amino)-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carbaldehyde
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З6, іThe title compound is synthesized from the title compound of Preparative Example C6, and
З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 59 Мас-спектр (ГЕМ5): т/7 354 (Ма-1)7of 3-chlorophenylboronic acid according to the method described in example 1. 59 Mass spectrum (HEM5): t/7 354 (Ma-1)7
Ге! Час утримання: 9,Охв.Gee! Holding time: 9,Ochv.
Приклад 119 де Метиловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислотиExample 119 de Methyl ether of 5-((3-chlorophenyl)amino|-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 39, і 60 З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The compound specified in the title is synthesized from the compound specified in the title of preparatory example 39 and 60 3-chlorophenylboronic acid according to the method described in example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 384 (Ма-1)"Mass spectrum (I EM5): t/7 384 (Ma-1)"
Час утримання: 9,бхв.Holding time: 9 hours.
Приклад 120 4-(З-Хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(3З-фенілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он б5 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 21905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.Example 120 4-(3-Chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenyl-5-(33-phenylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-one b5 The compound indicated in the title is obtained as a solid (yield 21905) from of the compound specified in the title of Preparative Example 43 and 3-chlorophenylboronic acid according to the method described in Example 1.
9(СОСІ»): 1,44 (Її, ЗН), 2,20 (І, 2Н), 2,35 ( 2Н), 4,30 (а, 2Н), 6,74 (а, 2Н), 7,00-7,45 (т, 12Н), 8,03 (5, 1Н).9(SOSI"): 1.44 (Ii, ZN), 2.20 (I, 2H), 2.35 (2H), 4.30 (a, 2H), 6.74 (a, 2H), 7 .00-7.45 (t, 12H), 8.03 (5, 1H).
Приклад 121 4-(3,5-Дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(З-фенілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-онExample 121 4-(3,5-Dichlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 3690) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, і З3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 9(СОСІз): 1,44 (, ЗН), 2,37 (т, 4Н), 4,29 (а, 2Н), 6,59 (т, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 6,9 (в, 2Н), 7,08-7,18 (т, ЗН), 7,35-7,44 (т, ЗН), 8,07 (в, 1Н).The title compound is obtained as a solid (yield 3690) from the title compound of Preparative Example 43 and 3,5-dichlorophenylboronic acid according to the method described in Example 1. 9(SOCI3): 1.44 (, ЗН) , 2.37 (t, 4H), 4.29 (a, 2H), 6.59 (t, 2H), 6.76 (t, 2H), 6.9 (c, 2H), 7.08- 7.18 (t, ZN), 7.35-7.44 (t, ZN), 8.07 (in, 1H).
Приклад 122 3-Щ42-Етил-3-оксо-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрилExample 122 3-Sh42-Ethyl-3-oxo-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzonitrile
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 56905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, і 3-ціанофенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 9(СОСІз): 1,43 (5 ЗН), 2,36 (т, 4Н), 4,28 (а, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 7,11-7,17 (т, 4Н), 7,39-7,45 (т, 8Н), 8,33 (в, 1Н).The title compound is obtained as a solid (yield 56905) from the title compound of Preparative Example 43 and 3-cyanophenylboronic acid by the method described in Example 1. 9(SOCI3): 1.43 (5 ЗН), 2 .36 (t, 4H), 4.28 (a, 2H), 6.76 (t, 2H), 6.76 (t, 2H), 7.11-7.17 (t, 4H), 7, 39-7.45 (t, 8H), 8.33 (in, 1H).
Приклад 123 4-(2-Етил-3-оксо-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойна кислотаExample 123 4-(2-Ethyl-3-oxo-6-phenyl-5-(3-phenylpropanoyl)-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, за експериментальною методикою, описаною в прикладі 111.The title compound is obtained as a solid from the title compound of Preparative Example 43 by the experimental method described in Example 111.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 468 (МА1)"Mass spectrum (I EM5): t/72 468 (MA1)"
Час утримання: 9,5хв.Holding time: 9.5 minutes.
Приклад 124 4-(З-Хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-онExample 124 4-(3-Chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenyl-5-(3-thien-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 33905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 44, і З-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, с описаною в прикладі 1. оThe title compound is obtained as a solid (yield 33905) from the title compound of Preparative Example 44 and 3-chlorophenylboronic acid according to the experimental procedure described in Example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 464 (Ма-1)"Mass spectrum (I EM5): t/72 464 (Ma-1)"
Час утримання: 10,7хв.Holding time: 10.7 minutes.
Приклад 125 4-(З-Хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(З-піридин-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он ГеExample 125 4-(3-Chlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenyl-5-(3-pyridin-3-ylpropanoyl)pyridazin-3(2H)-one Ge
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 30905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 45, і З-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, о описаною в прикладі 1. ююThe title compound is obtained as a solid (yield 30905) from the title compound of Preparative Example 45 and 3-chlorophenylboronic acid according to the experimental method described in Example 1.
Мас-спектр (ІМ): т/7 459 (МА1)" їмMass spectrum (IM): t/7 459 (МА1)" by them
Час утримання: 8,1хв.Holding time: 8.1 min.
Приклад 126 ї- 5-Ацетил-2-бензил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 126 - 5-Acetyl-2-benzyl-4-(1-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, і 1-нафтилборонової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі « 1.The compound specified in the title is obtained as a solid from the compound specified in the title of Preparative Example 28 and 1-naphthylboronic acid according to the experimental method described in example "1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 446 (МА1)" - с Час утримання: 10,4хв. а Приклад 127 "» 4-К(5-ацетил-2-бензил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)яаміно|Їбензойна кислотаMass spectrum (I EM5): t/72 446 (MA1)" - s Retention time: 10.4 min. a Example 127 "» 4-K(5-acetyl-2-benzyl-3-oxo-6-phenyl- 2,3-Dihydropyridazin-4-yl)amino|Ibenzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, за експериментальною методикою, описаною в прикладі 111. - Мас-спектр (ІМ): т/7 440 (МА1)" -1 Час утримання: 8,1хв.The compound indicated in the title is obtained as a solid substance from the compound indicated in the title of preparatory example 28, according to the experimental method described in example 111. - Mass spectrum (IM): t/7 440 (MA1)" -1 Retention time: 8 , 1 min.
Приклади 128-129 (9) 5-Ацетил-4-І(3,5-дифторфеніл)аміно|-б-феніл-2-(піридин-4-ілметил) піридазин-3(2Н)-он о 50 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-б-феніл-2-(піридин-4-ілметил) піридазин-З(2Н)-онExamples 128-129 (9) 5-Acetyl-4-I(3,5-difluorophenyl)amino|-b-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3(2H)-one o 50 5-Acetyl -4-((3-chlorophenyl)amino|-b-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу ЗО, і до) відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 12. з о де) во Приклад 130 4-К5-ацетил-3-оксо-2,6-дифеніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|бензойнакислотаThe compounds specified in the title are synthesized from the compound specified in the title of Preparatory Example 30 and the corresponding boronic acid according to the experimental method described in Example 71. Table 12. Example 130 4-K5-acetyl-3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)iamino|benzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, 1991, 32, 1173-99) за експериментальною методикою, описаною в прикладі 111. 65 Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 426 (МА1)"The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3(2H)-one |ОСа! Rial, M., Sisiapi, s, Siomappopi, M.R., Negegosusiev, 1991, 32, 1173-99) according to the experimental method described in example 111. 65 Mass spectrum (I EM5): t/72 426 (MA1 )"
Час утримання: 8, 7хХв.Holding time: 8, 7xMin.
Приклади 131-133 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((2-фторфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-б6-феніл піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-ЦЧ4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExamples 131-133 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-((2-fluorophenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino| -2-(cyclopropylmethyl)-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-CH4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 13.The compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 29 and the corresponding boronic acid according to the experimental method described in Example 71. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 13 .
Й яв зв | зо | 7786 то Приклад 134 3-15-Ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл|іаміно)бензонітрилЯ яв зв | from | 7786 to Example 134 3-15-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl|iamino)benzonitrile
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 40905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і 3-ціанофенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound was prepared as a solid (yield 40905) from the title compound of Preparative Example 29 and 3-cyanophenylboronic acid by the method described in Example 1.
Т.пл. 212,9-214,026. 9(ДМСО-ав): 0,42-0,53 (т, 4Н), 1,33 (т, 1Н), 1,82 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,34-7,46 (т, 9Н), 9,17 (т, 1Н).T.pl. 212.9-214.026. 9(DMSO-ав): 0.42-0.53 (t, 4Н), 1.33 (t, 1Н), 1.82 (в, ЗН), 4.02 (а, 2Н), 7.34 -7.46 (t, 9H), 9.17 (t, 1H).
Приклад 135 4- 55-Ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл|Ііаміно)бензойна кислотаExample 135 4-55-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl|Iamino)benzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 29905) із сполуки, вказаної в с ов заголовку підготовчого прикладу 29, за методикою, описаною в прикладі 111.The title compound is obtained as a solid (yield 29905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 29 by the method described in Example 111.
Т.пл. 250,7-251,626. оT.pl. 250.7-251.626. at
З(ДМСО-ав): 0,43-0,53 (т, 4Н), 1,33 (т, 1Н), 1,85 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,05 (9, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,79 (а, 2Н), 9,21 (в, 1Н), 12,8 (рев, 1Н).З(DMSO-ав): 0.43-0.53 (t, 4Н), 1.33 (t, 1Н), 1.85 (в, ЗН), 4.02 (а, 2Н), 7.05 (9, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.42 (t, ЗН), 7.79 (a, 2H), 9.21 (c, 1H), 12.8 (rev, 1H) .
Приклад 136 Ге 30 5-Ацетил-2-ізопропіл-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 136 Ge 30 5-Acetyl-2-isopropyl-4-(1-naphthylamino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 23905) із сполуки, вказаної в о заголовку підготовчого прикладу 47, і 1-нафталінборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. ююThe compound indicated in the title is obtained as a solid (yield 23905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 47 and 1-naphthaleneboronic acid according to the method described in Example 1.
Т.пл. 246,3-246,926. 9(СОСІз): 1,31 (в, ЗН), 1,47 (а, 6Н), 5,42 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,35 (т, 6ЄН), 7,55 (т, 2Н), 7,75 (а, ге 35 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,19 (в, 1Н). -T.pl. 246.3-246.926. 9(СОСИ3): 1.31 (v, ЗН), 1.47 (а, 6Н), 5.42 (t, 1Н), 7.22 (t, 1Н), 7.35 (t, 6ЕН), 7.55 (t, 2H), 7.75 (a, he 35 1H), 7.87 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.19 (c, 1H). -
Приклад 137 5-Ацетил-4-Ї(3,5-дифторфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 137 5-Acetyl-4-Y(3,5-difluorophenyl)amino|-2-isopropyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 54905) із сполуки, вказаної в « заголовку підготовчого прикладу 47, і 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 40 Т.пл. 200,9-201,62С. т с 9(СОСІ»): 1,43 (й, 6Н), 1,82 (5, ЗН), 5,32 (т, 1Н), 6,56 (т, ЗН), 7,42 (т, 5Н), 8,20 (в, 1Н). "» Приклад 138 " 5-Ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онThe title compound is obtained as a solid (yield 54905) from the compound indicated in the title of Preparative Example 47 and 3,5-difluorophenylboronic acid by the method described in Example 1. 40 T.pl. 200.9-201.62С. t with 9(SOSI"): 1.43 (y, 6H), 1.82 (5, ЗН), 5.32 (t, 1Н), 6.56 (t, ЗН), 7.42 (t, 5H), 8.20 (in, 1H). "» Example 138 " 5-Acetyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-2-isopropyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 41905) із сполуки, вказаної в 45 заголовку підготовчого прикладу 47, і З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. - Т.пл, 173,1-173,5С. -і 9(СОСІз): 1,43 (0, ЄН), 1,76 (5, ЗН), 5,34 (т, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,38 (т, 5Н), 8,17 (8, 1Н). іні Приклад 139 оз 20 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онThe compound specified in the title is obtained as a solid (yield 41905) from the compound specified in title 45 of Preparative Example 47 and 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1. - M.p., 173.1-173.5C. -and 9(SOCIz): 1.43 (0, EN), 1.76 (5, ЗН), 5.34 (t, 1Н), 6.76 (t, 1Н), 6.86 (t, 2Н ), 7.22 (t, 1H), 7.38 (t, 5H), 8.17 (8, 1H). others Example 139 oz 20 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-isopropyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 80905) із сполуки, вказаної в о заголовку підготовчого прикладу 47, і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound is obtained as a solid (yield 80905) from the title compound of Preparative Example 47 and 3-chlorophenylboronic acid by the method described in Example 1.
Т.пл. 191,7-192,296. 9(СОСІз): 1,43 (а, 6Н), 1,75 (8, ЗН), 5,34 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н)у, 7,38 (т, 5Н), 8,17 (в, 1Н).T.pl. 191.7-192.296. 9(SOCI3): 1.43 (a, 6H), 1.75 (8, ЗН), 5.34 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (t, 1H)y, 7.38 (t, 5H), 8.17 (c, 1H).
ГФ) Приклад 140GF) Example 140
ГФ 5-Ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-3(2Н)-онHF 5-Acetyl-4-((3,5-dichlorophenyl)amino)|-2-isopropyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 79905) із сполуки, вказаної в во заголовку підготовчого прикладу 47, і З3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound is obtained as a solid (yield 79905) from the title compound of Preparative Example 47 and 3,5-dichlorophenylboronic acid by the method described in Example 1.
Т.пл.201,1-202,3960. 9(СОСІ»): 1,43 (й, 6Н), 1,79 (в, ЗН), 5,35 (т, 1Н), 6,93 (в, 2Н), 7,13 (в, 1Н), 7,41 (т, 5Н), 8,21 (в, 1Н).T. pl. 201,1-202,3960. 9(SOSI"): 1.43 (y, 6H), 1.79 (v, ЗН), 5.35 (t, 1H), 6.93 (v, 2H), 7.13 (v, 1H) , 7.41 (t, 5H), 8.21 (in, 1H).
Приклад 141 4-(5-Ацетил-2-ізопропіл-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота в5 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 23905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 47, за методикою, описаною в прикладі 111.Example 141 4-(5-Acetyl-2-isopropyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|Ibenzoic acid v5 The title compound is obtained as a solid (yield 23905) from of the compound indicated in the title of preparative example 47, according to the method described in example 111.
Т.пл. 266,6-267,526. 9(ДМСО-аз): 1,34 (а, б6Н), 1,86 (в, ЗН), 5,23 (т, 1Н), 7,03 (а, 2), 7,32 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,79 (а, 2Н), 9,17 (в, 1Н), 12,71 (8, 1Н).T.pl. 266.6-267.526. 9(DMSO-az): 1.34 (a, b6H), 1.86 (c, 3H), 5.23 (t, 1H), 7.03 (a, 2), 7.32 (t, 2H ), 7.42 (t, ЗН), 7.79 (a, 2Н), 9.17 (c, 1Н), 12.71 (8, 1Н).
Приклади 142-145 5-Ацетил-4-((2-фторфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 3-(5-Ацетил-2-ізопропіл-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 5-Ацетил-4-(Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-ізопропіл-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExamples 142-145 5-Acetyl-4-((2-fluorophenyl)amino|-2-isopropyl-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-2- isopropyl-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 3-(5-Acetyl-2-isopropyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzonitrile 5-Acetyl-4- (C4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)-2-isopropyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 47, і відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 14. 5 ме 1611116 м | в | вThe compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 47 and the corresponding boronic acid according to the experimental method described in Example 71. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 14 5 me 1611116 m | in | in
Приклади 146-150 5-Ацетил-4-|(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 3-15-Ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил с 5-Ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он оExamples 146-150 5-Acetyl-4-|(2-fluorophenyl)amino|-2-(2-hydroxyethyl)-6-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino |-2-(2-hydroxyethyl)-6-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 3-15-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4- ilyamino)benzonitrile c 5-Acetyl-2-(2-hydroxyethyl)-4-Ch4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl) amino|-2-(2-hydroxyethyl)-6-phenylpyridazine-Z3(2H)-one o
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 49, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 15. с 7 Ф ю в зв чаThe compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 49 and the corresponding boronic acid according to the method described in Example 1. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are given in Table 15. with 7 F yu in zv cha
Приклади 151-155 « 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-піридазин-3(2Н)-он -о с 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-піридазин-3(2Н)-он 3-15-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілІаміно)бензонітрил ; т 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)піридазин-3(2Н)-онExamples 151-155 « 5-Acetyl-6-(3-fluorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)amino|-2-(2-hydroxyethyl)-pyridazin-3(2H)-one -o c 5-Acetyl- 4-((2-chlorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-pyridazin-3(2H)-one 3-15-Acetyl-6-(3-fluorophenyl)-2 -(2-hydroxyethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzonitrile; t 5-Acetyl-6-(3-fluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-Ch4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((Z- chlorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 51, і -І відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 -1 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 16. сл ю о здо їз 1 вв01вв вв (Ф) Приклади 156-160The compounds specified in the title are synthesized from the compound specified in the title of preparatory example 51 and -I the corresponding boronic acid according to the experimental method described in example 71. EBI/M5 -1 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are given in table 16. according to entry 1 vv01vv vv (F) Examples 156-160
ГІ 3-15-Ацетил-6-(3З-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-ЦЧ4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он во 3-15-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-(2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)піридазин-3(2Н)-онGI 3-15-Acetyl-6-(33-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzamide 5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2- (cyclopropylmethyl)-4-CH4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one in 3-15-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-2, 3-Dihydropyridazin-4-ilyamino)benzonitrile 5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-(2-fluorophenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-6- (3-chlorophenyl)-4-(3-chlorophenyl)amino|-2-(cyclopropylmethyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 53, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при 65 кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 17.The title compounds are synthesized from the title compound of Preparative Example 53 and the corresponding aniline according to the experimental procedure described in Example 49. The mixture is stirred at 65 room temperature overnight. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time according to РХВР data are shown in Table 17.
вв ввinv inv
Приклади 161-162 3-15-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3З-фторфеніл)-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-онExamples 161-162 3-15-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzamide 5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6 -(33-fluorophenyl)-4-C4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 55, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 18. гоThe title compounds are synthesized from the title compound of Preparative Example 55 and the corresponding aniline according to the experimental procedure described in Example 49. The mixture is stirred at room temperature overnight. The EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and the retention time according to the RHVR data are shown in Table 18.
Приклади 163-168 в 3-15-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілІіаміно)бензамід сч 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-ізопропіл. піридазин-3(2Н)-он Го) 3-15-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілІаміно)бензонітрил 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-ізопропілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропілпіридазин-3(2Н)-он сч зо 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропілпіридазин-3(2Н)-онExamples 163-168 in 3-15-Acetyl-6-(3-fluorophenyl)-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzamide 5-Acetyl-6-(3-fluorophenyl) -4-Ch4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)-2-isopropyl. pyridazin-3(2H)-one H0) 3-15-Acetyl-6-(3-fluorophenyl)-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ylamino)benzonitrile 5-Acetyl-6-( 3-fluorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)amino|-2-isopropylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)-2- isopropylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-6-(3-fluorophenyl)-2-isopropylpyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 57, і Щ Кг відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при ю кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 19. - зв в « 2 щі -The compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 57 and 1 kg of the corresponding aniline according to the experimental method described in Example 49. The mixture is stirred at room temperature overnight. The EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and the retention time according to the RHVR data are given in Table 19.
І»AND"
Приклади 169-170 -1 15 3-ЦП5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 3-ЦП5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід -| Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 59, і сл відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час (95) 50 утримання за даними РХВР наведені в таблиці 20. їзExamples 169-170 -1 15 3-CP5-Acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzonitrile 3-CP5-Acetyl-2- (cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzamide -| The title compound is synthesized from the title compound of Preparative Example 59 and sl of the corresponding aniline according to the experimental procedure described in Example 49. The mixture is stirred at room temperature overnight. EBI/M5 data (mass spectroscopy with electrospray ionization) and retention time (95) 50 according to RHVR data are given in Table 20.
Ф)F)
Приклади 171-175 о 3-15-Ацетил-6-(3З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он бо 3-15-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(2-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-онExamples 171-175 o 3-15-Acetyl-6-(33-chlorophenyl)-2-ethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ilyamino)benzamide 5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)- 2-ethyl-4-C4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one bo 3-15-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-4-ilyamino)benzonitrile 5-Acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-4-((2-fluorophenyl)amino|pyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-6-(3- chlorophenyl)-4-(2-chlorophenyl)amino|-2-ethylpyridazin-3(2H)-one
Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |ОаїThe compounds indicated in the title are synthesized from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-chlorophenyl)pyridazin-3(2H)-one |Oai
Ріа7, М еї аЇ,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| і відповідного аніліну за експериментальною методикою, бо описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5Ria7, M ei aY,, U. May. Spent 1997, m. 40, r. 1417| and the corresponding aniline according to the experimental method described in example 49. The mixture is stirred at room temperature overnight. EBI/M5 data
(мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 21. ма |в я, вв01110в6 то(mass spectroscopy with electrospray ionization) and the retention time according to РХВР data are given in Table 21.
Приклад 176 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-З3(2Н)-онExample 176 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)-4-H4-(hydroxymethyl)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (5090) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і 4-амінофенілметанолу за методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі й потім отриманий продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (510 о, гексан - етилацетат)The title compound (5090) is prepared from the title compound of Preparative Example 32 and 4-aminophenylmethanol according to the procedure described in Example 49. The mixture is stirred at room temperature overnight and then the resulting product is purified by flash column chromatography (510 o, hexane - ethyl acetate)
Т.пл. 161,0-162,1 9(СОСІв): 1,44 (І, ЗН), 1,73 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 4,67 (в, 2Н), 7,10 (т, 5Н), 7,33 (т, ЗН), 8,20 (в, 1Н).T.pl. 161.0-162.1 9(SOSIv): 1.44 (I, ЗН), 1.73 (в, ЗН), 4.29 (а, 2Н), 4.67 (в, 2Н), 7, 10 (t, 5H), 7.33 (t, ЗН), 8.20 (c, 1H).
Приклад 177-180 3-15-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 3-15-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он счExample 177-180 3-15-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ilyamino)benzamide 3-15-Acetyl-2-ethyl-6-( 3-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ilyamino)benzonitrile 5-Acetyl-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)amino|pyridazine-3(2H )-one 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(3-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one sc
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при і) кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 22. с зо о ю т з5 яThe title compounds are synthesized from the title compound of Preparative Example 32 and the corresponding aniline according to the experimental procedure described in Example 49. The mixture is stirred at i) room temperature overnight. EBI/M5 data (electrospray ionization mass spectroscopy) and retention time according to РХВР data are given in Table 22.
Приклад 181 5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|-аміно)піридазин-3(2Н)-онExample 181 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)-4-C4-(hydroxymethyl)phenyl|-amino)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4395) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу « 20 31, ії 4-амінофенілметанолу за методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній у с температурі протягом ночі й отриманий продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (510 5, гексан - етилацетат) ;» Т.пл. 154,3-156,0 9(СОСІ»в): 1,44 (Її, ЗН), 1,71 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 4,67 (в, 2Н), 7,08 (т, 4Н), 7,33 (т, 4Н), 8,16 (в, 1Н).The title compound (yield 4395) was prepared from the title compound of Preparative Example 20 31 and 4-aminophenylmethanol according to the method described in Example 49. The mixture was stirred at room temperature overnight and the resulting product was purified by express column chromatography (510 5, hexane - ethyl acetate) ;" T.pl. 154.3-156.0 9(SOSI»v): 1.44 (Yi, ZN), 1.71 (v, ZN), 4.29 (a, 2H), 4.67 (v, 2H), 7.08 (t, 4H), 7.33 (t, 4H), 8.16 (v, 1H).
Приклад 182 -І 4-(5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл|іаміно)бензонітрилExample 182 - I 4-(5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl|amino)benzonitrile
Вказану в заголовку сполуку (8090) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 31, і - 4-амінобензонітрилу за методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі с протягом ночі.The title compound (8090) is prepared from the title compound of Preparative Example 31 and - 4-aminobenzonitrile by the method described in Example 49. The mixture is stirred at room temperature overnight.
Т.пл. 207,3-208,4 о 9(СОСІз): 1,44 ( ЗН), 1,86 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 7,06-7,16 (т, 4Н), 7,40 (т, 1), 7,57 (т, 1Н), 7,59 з (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 8,55 (в, 1Н).T.pl. 207.3-208.4 o 9(SOCIz): 1.44 (ZN), 1.86 (in, ZN), 4.29 (a, 2H), 7.06-7.16 (t, 4H) , 7.40 (t, 1), 7.57 (t, 1H), 7.59 with (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.55 (v, 1H).
Приклади 183-186 3-Ц5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 3-15-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-((2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он іФ) 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он км Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 31, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при во кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 23. вв 184 377 8,7 ж 1 вExamples 183-186 3-C5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-ilyamino)benzamide 3-15-Acetyl-2-ethyl-6-( 4-fluorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-ilyamino)benzonitrile 5-Acetyl-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)-4-((2-fluorophenyl)amino|pyridazine-3( 2H)-one and F) 5-Acetyl-4-((2-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(4-fluorophenyl)pyridazin-3(2H)-one km The compounds indicated in the title are synthesized from the compound indicated in the title of Preparative Example 31, and the corresponding aniline according to the experimental procedure described in Example 49. The mixture was stirred at room temperature overnight. The EBI/M5 (Electrospray Ionization Mass Spectroscopy) data and the retention time according to the HCVR data are shown in Table 23. cv 184 377 8.7 z 1 c
Приклад 187 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(1-нафтил)піридазин-3(2Н)-онExample 187 5-Acetyl-4-((3-chlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-(1-naphthyl)pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 83905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 63, і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.The title compound is obtained as a solid (yield 83905) from the title compound of Preparative Example 63 and 3-chlorophenylboronic acid by the method described in Example 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 418 (М-1)" 70 Час утримання: 10,Охв.Mass spectrum (I EM5): t/72 418 (M-1)" 70 Retention time: 10,Ochv.
Приклади 188-227 5-Ацетил-4-((2,4-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ї(3,4-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ї(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(2-хлор-6-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-|((5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метил-5-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,3-диметилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,6-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,5-диметилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-Ї(2-фтор-5-нітрофеніл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фтор-4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ї(3,4-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он сч ре 5-Ацетил-4-((2-бромфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,3-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он (о) 5-Ацетил-4-|(5-хлор-2-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(2-хлор-5-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-Дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-метилбензойна кислота сч 20 5-Ацетил-4-((2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-хлорбензойна кислота (зе) 5-Ацетил-4-|(2-хлор-5-нітрофеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он ою 5-Ацетил-2-етил-4-Ї(7-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-4-метилфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он - з 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-4-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он М 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-5-метилфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-5-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метокси-4-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-феніл-4-Ч4--«трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он « 20 5-Ацетил-4-Ї(З-етоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -в 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метокси-5-метилфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он с 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-Дигідропіридазин-4-іл)аміно|-1-нафтонітрил :з» 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-Дигідропіридазин-4-іл)аміно|-5-нітробензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-4-((З-меркаптофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он й й й й й - -1 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-метоксибензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-4-1І3-(1-гідроксіетил)феніл|аміно)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он -і 5-Ацетил-2-етил-4-1І3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он сл 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-гідроксибензойнакислота 5-Ацетил-2-етил-4-(Ц4-(1-гідроксіетил)феніл|аміно)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он (95) 5-Ацетил-4-І(3,5-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExamples 188-227 5-Acetyl-4-((2,4-difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-Y(3,4-dichlorophenyl)amino |-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-Y(3-chloro-4-fluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5 -Acetyl-4-|(2-chloro-6-methylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-|((5-fluoro-2 -methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-methyl-5-nitrophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5 -Acetyl-4-((2,3-dimethylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2,6-difluorophenyl)amino|-2-ethyl -b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2,5-dimethylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-(( 2,5-difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-Y(2-fluoro-5-nitrophenyl)amino|-b-phenylpyridazin- 3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-fluoro-4-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-Y(3,4 -difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2-bromophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylp iridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-((2,3-difluorophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one (o) 5-Acetyl-4-|( 5-chloro-2-methylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-|(2-chloro-5-methylphenyl)amino|-2-ethyl-6- phenylpyridazin-3(2H)-one 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-Dihydropyridazin-4-yl)amino|-3-methylbenzoic acid ch 20 5-Acetyl- 4-((2,4-dichlorophenyl)amino|-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3- dihydropyridazin-4-yl)amino|-2-chlorobenzoic acid (ze) 5-Acetyl-4-|(2-chloro-5-nitrophenyl)amino|-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-Y(7-hydroxy-1-naphthyl)amino|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-hydroxy-4 -methylphenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one - with 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-hydroxy-4-nitrophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H) -one M 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-hydroxy-5-methylphenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2 -hydroxy-5-nitrophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-methoxy-4 -nitrophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-Ch4--"trifluoromethoxy)phenyl|amino)pyridazin-3(2H)-one" 20 5-Acetyl-4-Y(3-ethoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one -in 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-methoxy-5-methylphenyl )amino)|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one c 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-Dihydropyridazin-4-yl)amino|-1- naphthonitrile :z» 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-Dihydropyridazin-4-yl)amino|-5-nitrobenzoic acid 5-Acetyl-2-ethyl-4- ((Z-mercaptophenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one 5-Acetyl-4-|(2-chloro-5-methoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H) -one y y y y - -1 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-3-methoxybenzoic acid 5-Acetyl- 2-ethyl-4-1H3-(1-hydroxyethyl)phenyl|amino)-b-phenylpyridazin-3(2H)-one - and 5-Acetyl-2-ethyl-4-1H3-(hydroxymethyl)phenyl|amino)- 6-phenylpyridazin-3(2H)-one sl 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-3-hydroxybenzoic acid 5-Acetyl- 2-ethyl-4-(C4-(1-hydroxyethyl)phenyl |amino)-b-phenylpyridazin-3(2H)-one (95) 5-Acetyl-4-I(3,5-dimethoxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
КЗ Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |баї! Ріає, М еї аїІ,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і відповідного аніліну за методикою, описаною в прикладі 49. ДаніKZ The compounds indicated in the title are synthesized from 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one |bai! Riaye, M. ei aiI,, U. May. Spent 1997, m.40, p.1417) and the corresponding aniline according to the method described in example 49. Data
ЕЗБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 24. о ю 8111088 й з001100в6 дв 510 196 362 9,7 -БО0-ЕЗБИ/М5 (electrospray ionization mass spectroscopy) and retention time according to РХВР data are given in Table 24.
юв1ва1вЮ м 018 о ев в яю010вя і я в010вв я | яв 11вв см 5 о сч зо не ви чаyuv1va1vYu m 018 o ev v yayu010vya i i v010vv i | yav 11vv cm 5 o sch zo ne vi cha
Приклад 228 5-Ацетил-4-((2,6-диметилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -Example 228 5-Acetyl-4-((2,6-dimethylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one -
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2,6-диметиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49 (5 годин при кімнатній температурі, вихід 5890). «The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 2,6-dimethylaniline according to the method described in example 49 (5 hours at room temperature, yield 5890). "
Т.пл. 187,8-188,926. т0 9(СОСІ»): 1,36 (в, ЗН), 1,46 (ї, ЗН), 2,23 (в, 6Н), 4,30 (а, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,34 (т, 5Н), 7,68 (в, 1Н). 8 с Приклад 229 ; з» 5-Ацетил-2-етил-4-(Ц4-(2-гідроксіетил)феніл|аміно)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-онT.pl. 187.8-188.926. t0 9(SOSI"): 1.36 (in, ЗН), 1.46 (i, ЗН), 2.23 (in, 6Н), 4.30 (a, 2Н), 7.05 (t, Н ), 7.34 (t, 5H), 7.68 (v, 1H). 8 s Example 229; z» 5-Acetyl-2-ethyl-4-(C4-(2-hydroxyethyl)phenyl|amino)-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 75 2-(4-амінофеніл)етанолу за методикою, описаною в прикладі 49, (3,5 години при кімнатній температурі, очищення ї колонковою експрес-хроматографією, вихід 71965). -І Т.пл. 145,8-146,626. сл 9(СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,30 (а, 2Н), 7,02 (а, 2Н), 7,17 (а, 2Н), 7,38 (т, 5Н), 8,18 (в, 1Н). (95) Приклад 230The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 75 2-(4-aminophenyl)ethanol according to the method described in example 49 (3.5 hours at room temperature, purification by column express chromatography, yield 71965). -I T.pl. 145.8-146.626. sl 9 (SOSIz): 1.42 (B ЗН), 1.66 (в, ЗН), 2.84 (t, 2Н), 3.82 (t, 2Н), 4.30 (a, 2Н), 7.02 (a, 2H), 7.17 (a, 2H), 7.38 (t, 5H), 8.18 (c, 1H). (95) Example 230
Кз 5-Ацетил-2-етил-4-(4-нітрофеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онKz 5-Acetyl-2-ethyl-4-(4-nitrophenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-нітрофеніламіну за методикою, описаною в прикладі 49 (69 годин при кімнатній температурі, вихід 7390).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 4-nitrophenylamine according to the method described in example 49 (69 hours at room temperature, yield 7390).
Т.пл. 209,8-210,726. (Ф. З(ДМСО-йв): 1,34 ( ЗН), 2,04 (в, ЗН), 4,19 (ад, 2Н), 7,04 (а, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,44 (т, ЗН), 8,08 (а, ка 2Н), 9,46 (в, 1Н).T.pl. 209.8-210.726. (F. Z(DMSO-yv): 1.34 ( ЗН), 2.04 (в, ЗН), 4.19 (ad, 2Н), 7.04 (а, 2Н), 7.39 (t, 2H), 7.44 (t, ЗН), 8.08 (a, ka 2H), 9.46 (c, 1H).
Приклад 231 во 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрилExample 231 in 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzonitrile
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріал, М еї аЇ.,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| і 4-амінобензонітрилу за методикою, описаною в прикладі 49 (20 годин при кімнатній температурі, вихід);The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one |Oa! Rial, M ei aY.,, 9. May. Spent 1997, m. 40, r. 1417| and 4-aminobenzonitrile according to the method described in example 49 (20 hours at room temperature, output);
Т.пл.204,1-204,526. 65 9(СОСІ»в): 1,44 (ї, ЗН), 1,87 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,06 (а, 2Н), 7,44 (т, 5Н), 7,58 (4, 2Н), 8,61 (в, 1Н).T. pl. 204,1-204,526. 65 9(SOSI»v): 1.44 (i, ЗН), 1.87 (в, ЗН), 4.30 (а, 2Н), 7.06 (а, 2Н), 7.44 (t, 5H), 7.58 (4, 2H), 8.61 (in, 1H).
Приклад 232Example 232
3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzamide
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іThe title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and
З-амінобензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід 9095);C-aminobenzamide according to the method described in example 49 (1 hour at room temperature, yield 9095);
Т.пл.215,8-216,7260.T. pl. 215,8-216,7260.
З(ДМСО-йв): 1,34 ( ЗН), 1,65 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 7,19 (й, 1Н), 7,31 (т, 71Н), 7,40 (т, 6Н), 7,51 (в, 1Н), 7,58 (4, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 9,05 (в, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.34 (ZN), 1.65 (v, ZN), 4.18 (4, 2H), 7.19 (y, 1H), 7.31 (t, 71H), 7.40 (t, 6H), 7.51 (c, 1H), 7.58 (4, 1H), 7.87 (c, 1H), 9.05 (c, 1H).
Приклад 233 5-Ацетил-2-етил-4-((2-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 233 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-(hydroxymethyl)phenyl|amino)-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і (2-амінофеніл)метанолу за методикою, описаною в прикладі 49 (1,5 години при кімнатній температурі, вихід 48906).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and (2-aminophenyl)methanol according to the method described in example 49 (1.5 hours at room temperature, yield 48906).
Т.пл. 152,8-153,926. 9УДМСО-ав): 1,34 (ї, ЗН), 1,55 (5, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 4,52 (а, 2Н), 5,36 (Б 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,39 (т, 4Н), 8,70 (в, 1Н).T.pl. 152.8-153.926. 9UDMSO-ав): 1.34 (i, ЗН), 1.55 (5, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 4.52 (а, 2Н), 5.36 (Б 1Н), 6 .93 (t, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.39 (t, 4H), 8.70 (c, 1H).
Приклад 234 2-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-бензамідExample 234 2-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-benzamide
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2-амінобензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 61905).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 2-aminobenzamide according to the method described in example 49 (2 hours at room temperature, yield 61905).
Т.пл. 185,5-186,8260. 5(ДМСО-ав): 1,33 (Її ЗН), 1,79 (в, ЗН), 4,17 (4, 2н), 6,88 (й, 1), 7,03 (Б 1Н), 7,26 (5 1), 7,35 (т, СІ 2Н), 7,44 (т, ЗН), 7,63 (т, 2Н), 8,14 (в, 1Н), 10,08 (5, 1Н). оT.pl. 185.5-186.8260. 5(DMSO-аv): 1.33 (Her ЗН), 1.79 (в, ЗН), 4.17 (4, 2н), 6.88 (y, 1), 7.03 (B 1Н), 7.26 (5 1), 7.35 (t, SI 2H), 7.44 (t, ЗН), 7.63 (t, 2H), 8.14 (v, 1H), 10.08 (5 , 1H). at
Приклад 235 2-(К5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензолсульфонамідExample 235 2-(K5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzenesulfonamide
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і с 2-амінобензолсульфонаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (96 годин при кімнатній температурі, со очищення колонковою експрес-хроматографією, вихід 3590);The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and with 2-aminobenzenesulfonamide according to the method described in example 49 (96 hours at room temperature, with purification by column express chromatography, yield 3590);
Т.пл. 120,0-122,726. о 5(ДМСО-а6): 1,34 (, ЗН), 1,84 (5, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,01 (9, 71Н), 7,20 (6 71Н), 7,37 (т, 2Н), 741 (т, к-.T.pl. 120.0-122.726. o 5(DMSO-а6): 1.34 (, ЗН), 1.84 (5, ЗН), 4.19 (а, 2Н), 7.01 (9, 71Н), 7.20 (6 71Н) , 7.37 (t, 2H), 741 (t, k-.
АН), 7,70 (в, 2Н), 7,81 (й, 1Н), 8,74 (в, 1Н). 325 Приклад 236 - 2-К5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрилAN), 7.70 (in, 2H), 7.81 (y, 1H), 8.74 (in, 1H). 325 Example 236 - 2-K5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzonitrile
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і « 2-амінобензонітрилу за методикою, описаною в прикладі 49 (6 днів при кімнатній температурі, вихід 16905). - 10 Т.пл. 169,7-170,22С. с 9ДМСО-йв): 1,34 (Її, ЗН), 1,69 (5, ЗН), 4,18 (д, 2Н), 7,30 (т, 4Н), 7,41 (т, ЗН), 7,54 (ї, тн), 7,76 (а, :з» 1Н), 9,26 (в, 1Н).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and "2-aminobenzonitrile according to the method described in example 49 (6 days at room temperature, yield 16905). - 10 square meters 169.7-170.22С. with 9DMSO-yv): 1.34 (Ii, ЗН), 1.69 (5, ЗН), 4.18 (d, 2Н), 7.30 (t, 4Н), 7.41 (t, ЗН) , 7.54 (i, tn), 7.76 (a, :z» 1H), 9.26 (v, 1H).
Приклад 237 5-Ацетил-4-((2,6-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -1 15 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і -| 2,6-дихлорфеніламіну за методикою, описаною в прикладі 49 (6 днів при 602С, вихід 12905). сл Т.пл. 233,6-234,496.Example 237 5-Acetyl-4-((2,6-dichlorophenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one-1 15 The compound indicated in the title is obtained as a solid Kk! 5-acetyl -2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and -| of 2,6-dichlorophenylamine according to the method described in example 49 (6 days at 602C, yield 12905), mp 233.6-234.496.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,31 (т, ЗН), 7,41 (т, ЗН), 7,48 (т, 2Н), 9,03 (в, 1Н). о Приклад 238C(DMSO-th c): 1.33 (Y, ЗН), 1.55 (c, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 7.31 (t, ЗН), 7.41 (t, ЗН), 7.48 (t, 2Н), 9.03 (in, 1Н). o Example 238
Із 5-Ацетил-2-етил-4-((2-нітрофеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онFrom 5-Acetyl-2-ethyl-4-((2-nitrophenyl)amino)|-b-phenylpyridazin-Z3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40, р.1417)| і 5Б 2-нітрофеніламіну за методикою, описаною в прикладі 49 (4 дні при 509С, очищення колонковою експрес-хроматографією, вихід 5096).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one |Oa! Ria7, M ei aiYi., 9. May. Spent 1997, M. 40, p. 1417)| and 5B 2-nitrophenylamine according to the method described in example 49 (4 days at 509C, purification by column express chromatography, yield 5096).
Ф, Т.пл. 151,2-153,02С. іме) 9УДМСО-ав): 1,33 (Б ЗН), 1,87 (в, ЗН), 4,17 (а, 2), 7,21 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,47 (т, ЗН), 7,58 (5 1Н), 8,07 (й, 1Н), 9,46 (в, 1Н). 60 Приклад 239 5-Ацетил-4-|(5-хлор-2-гідроксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онF, T.pl. 151.2-153.02С. име) 9UDMSO-ав): 1.33 (B ЗН), 1.87 (в, ЗН), 4.17 (а, 2), 7.21 (t, 2Н), 7.40 (t, 2Н) , 7.47 (t, ЗН), 7.58 (5 1Н), 8.07 (y, 1Н), 9.46 (в, 1Н). 60 Example 239 5-Acetyl-4-|(5-chloro-2-hydroxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2-аміно-4-хлорфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 9196). 65 Т.пл. 239,4-240,726. 9ДМСО-йв): 1,31 (Її, ЗН), 1,60 (5, ЗН), 4,14 (а, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,40 (т,The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 2-amino-4-chlorophenol according to the method described in example 49 (2 hours at room temperature, yield 9196). 65 T.pl. 239.4-240.726. 9DMSO-yv): 1.31 (Yii, ZN), 1.60 (5, ZN), 4.14 (a, 2H), 6.75 (t, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.40 (t,
ЗН), 8,50 (5, 1Н), 9,99 (в, 1Н).ЗН), 8.50 (5, 1Н), 9.99 (in, 1Н).
Приклад 240 5-Ацетил-4-|(З-хлор-4-гідроксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 240 5-Acetyl-4-|(3-chloro-4-hydroxyphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-2-хлорфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 80965).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 4-amino-2-chlorophenol according to the method described in example 49 (2 hours at room temperature, yield 80965).
Т.пл. 207,1-207,626. 9УДМСО-йв): 1,31 (Її, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,14 (а, 2Н), 6,83 (т, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,38 (т, 70. ЗН), 8,76 (8, 1Н), 10,13 (в, 1Н).T.pl. 207.1-207.626. 9UDMSO-yv): 1.31 (Ii, ЗН), 1.62 (в, ЗН), 4.14 (а, 2Н), 6.83 (t, 2Н), 7.06 (t, 1Н), 7.25 (t, 2H), 7.38 (t, 70. ZN), 8.76 (8, 1H), 10.13 (v, 1H).
Приклад 241 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|ЇбензолсульфонамідExample 241 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)iamino|benzenesulfonamide
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40, р.1417)| і 75 З-амінобензолсульфонаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (3 години при кімнатній температурі, вихід 8796).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one |Oa! Ria7, M ei aiYi., 9. May. Spent 1997, M. 40, p. 1417)| and 75 C-aminobenzenesulfonamide according to the method described in example 49 (3 hours at room temperature, yield 8796).
Т.пл. 192,0-194,296.T.pl. 192.0-194.296.
З(ДМСО-й в): 1,34 (ї, ЗН), 1,74 (8, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 7,17 (а, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 7,45 (т, ЄН), 9,14 (в, 1Н).Z(DMSO-th c): 1.34 (i, ZN), 1.74 (8, ZN), 4.18 (ad, 2H), 7.17 (a, 1H), 7.33 (t, 4H), 7.45 (t, EN), 9.14 (in, 1H).
Приклад 242 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-1-нафтойна кислотаExample 242 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-1-naphthoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-амінонафталін-1-карбонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 5496). ГеThe title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 4-aminonaphthalene-1-carboxylic acid according to the method described in example 49 (24 hours at room temperature, yield 5496). Ge
Т.пл. 258,1-260,2260. (5)T.pl. 258.1-260.2260. (5)
З(ДМСО-йв): 1,36 (, ЗН), 1,41 (в, ЗН), 421 (а, 2Н), 7,24 (т, ЗН), 7,40 (т, ЗН), 7,66 (т, 2Н), 8,02 (а, 1Н), 8,16 (а, 1Н), 8,93 (а, 1Н), 9,19 (в, 1Н), 13,05 (Б5, 1Н).З(DMSO-yv): 1.36 (, ЗН), 1.41 (в, ЗН), 421 (а, 2Н), 7.24 (t, ЗН), 7.40 (t, ЗН), 7 .66 (t, 2H), 8.02 (a, 1H), 8.16 (a, 1H), 8.93 (a, 1H), 9.19 (c, 1H), 13.05 (B5, 1H).
Приклад 243 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-метоксибензаміду сExample 243 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-4-methoxybenzamide c
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! со 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іThe title compound is obtained as a solid Kk! so 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Mei aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and
З-аміно-4-метоксибензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід т) 66). їм-Z-amino-4-methoxybenzamide according to the method described in example 49 (1 hour at room temperature, yield t) 66). them-
Т.пл. 246,1-247,596.T.pl. 246.1-247.596.
З(ДМСО-йв): 1,33 (Її, ЗН), 1,53 (в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,04 (а, 1), 7,1-7,5 (т, 6Н), 7,59 - (5, 1Н), 7,7-7,8 (т, 2Н), 8,52 (8, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.33 (Yi, ZN), 1.53 (v, ZN), 3.80 (v, ZN), 4.17 (a, 2H), 7.04 (a, 1 ), 7.1-7.5 (t, 6H), 7.59 - (5, 1H), 7.7-7.8 (t, 2H), 8.52 (8, 1H).
Приклад 244 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-метоксибензойна кислота «Example 244 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-2-methoxybenzoic acid «
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! З 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і с 4-аміно-2-метоксибензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (30 годин при кімнатній температурі,The title compound is obtained as a solid Kk! From 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Mei aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and with 4-amino-2-methoxybenzoic acid according to the method described in example 49 (30 hours at room temperature,
Із» вихід 8390).From" output 8390).
Т.пл.210,9-211,826.T. pl. 210,9-211,826.
З(ДМСО-йв): 1,34 (Б ЗН), 1,88 (85, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 6,62 (й, 1), 6,74 (в, 1Н), 7,2-7,5 -1 15 (т, 5Н), 7,57 (й, 1Н), 9,14 (в, 1Н), 12,28 (Б5, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.34 (B ZN), 1.88 (85, ZN), 3.71 (v, ZN), 4.18 (4, 2H), 6.62 (j, 1) , 6.74 (in, 1H), 7.2-7.5 -1 15 (t, 5H), 7.57 (j, 1H), 9.14 (in, 1H), 12.28 (B5, 1H).
Приклад 245 -і 5-Ацетил-2-етил-4-|(З-фтор-4-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он сл Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і (95) 50 4-аміно-2-фторфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід 83905). "з Т.пл. 241,8-242,626.Example 245 -i 5-Acetyl-2-ethyl-4-|(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one sl The compound specified in the title is obtained in the form of a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and (95) 50 4-amino-2-fluorophenol according to the method described in example 49 (1 hour at room temperature, yield 83905). "from T. pl. 241.8-242.626.
З(ДМСО-йв): 1,32 (Б ЗН), 1,65 (в, ЗН), 4,15 (4, 2Н), 6,71 (Б 1Н), 6,80 (Її, 1Н), 6,93 (й, 1), 7,26 (т, 2Н), 7,39 (т, ЗН), 8,78 (в, 1Н), 9,81 (в, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.32 (B ZN), 1.65 (in, ZN), 4.15 (4, 2H), 6.71 (B 1H), 6.80 (Her, 1H), 6.93 (y, 1), 7.26 (t, 2H), 7.39 (t, ЗН), 8.78 (c, 1H), 9.81 (c, 1H).
Приклад 246 5-Ацетил-2-етил-4-|(5-фтор-2-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он (Ф) Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк!Example 246 5-Acetyl-2-ethyl-4-|(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (F) The compound specified in the title is obtained as a solid substance Kk!
ГІ 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2-аміно-4-фторфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 88965). во Т.пл. 190,1-190,526.GI of 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Mei aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and 2-amino-4-fluorophenol according to the method described in example 49 (24 hours at room temperature, yield 88965). in T.pl. 190.1-190.526.
З(ДМСО-й в): 1,19 (ї, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 6,6-6,8 (т, ЗН), 7,0-7,4 (т, 5Н), 8,36 (в, 1Н), 9,56 (в, 1Н).C(DMSO-th c): 1.19 (i, ЗН), 1.49 (c, ЗН), 4.02 (а, 2Н), 6.6-6.8 (t, ЗН), 7, 0-7.4 (t, 5H), 8.36 (in, 1H), 9.56 (in, 1H).
Приклад 247 5-Ацетил-2-етил-4-|(б-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 247 5-Acetyl-2-ethyl-4-|(b-hydroxy-1-naphthyl)amino|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! бе 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріаг, М еї аї,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і 5-аміно-2-нафтолу за методикою, описаною в прикладі 49 (1,5 години при кімнатній температурі, вихід 76905).The title compound is obtained as a solid Kk! be 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Riag, Mei ai,, U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) and 5-amino-2-naphthol according to the method described in example 49 (1.5 hours at room temperature, yield 76905).
Т.пл. 235,5-236,726. 9УДМСО-йв): 1,21 (в, ЗН), 1,37 (Б ЗН), 421 (а, 2Н), 6,98 (а, 1), 7,0-7,4 (т, 8Н), 7,54 (а, тн), 7,83 (д, 1Н), 8,96 (в, 1Н), 9,84 (в, 1Н).T.pl. 235.5-236.726. 9UDMSO-yv): 1.21 (c, ЗН), 1.37 (B ЗН), 421 (а, 2Н), 6.98 (а, 1), 7.0-7.4 (t, 8Н) , 7.54 (a, tn), 7.83 (d, 1H), 8.96 (c, 1H), 9.84 (c, 1H).
Приклад 248 5-Ацетил-2-етил-4-І((З-фтор-2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 248 5-Acetyl-2-ethyl-4-I((3-fluoro-2-methylphenyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іThe title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and
З-фтор-2-метиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід 68905). 70 Т.пл. 189,3-190,626.C-fluoro-2-methylaniline according to the method described in example 49 (1 hour at room temperature, yield 68905). 70 T.pl. 189.3-190.626.
ЗДМСО-йв): 1,35 (Б ЗН), 1,46 (5, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 6,89 (а, 1), 7,0-7,2 (т, ЗН), 7,2-7,5 (т, 5Н), 8,74 (в, 1Н).ZDMSO-yv): 1.35 (B ЗН), 1.46 (5, ЗН), 2.11 (в, ЗН), 4.18 (4, 2Н), 6.89 (a, 1), 7 ,0-7.2 (t, ZH), 7.2-7.5 (t, 5H), 8.74 (in, 1H).
Приклад 249 5-Ацетил-2-етил-4-|(2-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 249 5-Acetyl-2-ethyl-4-|(2-hydroxy-1-naphthyl)amino|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 1-аміно-2-нафтолу за методикою, описаною в прикладі 49 (4 години при кімнатній температурі, вихід 5290).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 1-amino-2-naphthol according to the method described in example 49 (4 hours at room temperature, yield 5290).
Т.пл.231,2-235,296.T. pl. 231,2-235,296.
З(ДМСО-йв): 1,15 (в, ЗН), 1,37 (5 ЗН), 4,21 (а, 2), 7,09 (а, 1), 7,2-7,5 (т, 7Н), 7,6-7,8 (т, ЗН), 8,54 (5, 1Н), 9,95 (в, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.15 (c, ZN), 1.37 (5 ZN), 4.21 (a, 2), 7.09 (a, 1), 7.2-7.5 ( t, 7H), 7.6-7.8 (t, ЗН), 8.54 (5, 1H), 9.95 (v, 1H).
Приклад 250 5-Ацетил-2-етил-4-|(5-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 250 5-Acetyl-2-ethyl-4-|(5-hydroxy-1-naphthyl)amino|-b-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Са! Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет., 1997, М.40, р.1417) і ЦСЄThe title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b-phenylpyridazin-3(2H)-one (Са! Ria7, Mei ai., U. Mei. Spet., 1997, M. 40, p. 1417) and CEE
Б5-аміно-1-нафтолу за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 2490). ге)B5-amino-1-naphthol according to the method described in example 49 (24 hours at room temperature, output 2490). heh)
Т.пл. 234,8-235,926.T.pl. 234.8-235.926.
З(ДМСО-йв): 1,18 (в, ЗН), 1,37 ( ЗН), 4,21 (а, 2Н), 6,89 (й, 2Н), 7,2-7,5 (т, 8Н), 8,0 (а, тн), 8,94 (85, 1Н), 10,22 (в, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.18 (c, ЗН), 1.37 (ЗН), 4.21 (а, 2Н), 6.89 (й, 2Н), 7.2-7.5 (t , 8H), 8.0 (a, tn), 8.94 (85, 1H), 10.22 (c, 1H).
Приклад 251 с 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-фторбензойна кислота соExample 251 with 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-3-fluorobenzoic acid so
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і о 4-аміно-З-фторбензолкарбонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (б днів при кімнатній |- температурі, вихід 78965).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and about 4-amino-3-fluorobenzenecarboxylic acid according to the method described in example 49 (b days at room temperature, yield 78965).
Тлпл. 238,1-240,950. т 9УДМСО-йв): 1,33 (Б ЗН), 1,78 (в, ЗН), 4,17 (а, 2), 7,26 (Б 1), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,60 (а, тн), 7,66 (д, 1Н), 9,07 (8, 1Н), 13,14 (рве, 1Н).Tpl. 238.1-240.950. t 9UDMSO-yv): 1.33 (B ZN), 1.78 (c, ZN), 4.17 (a, 2), 7.26 (B 1), 7.3-7.5 (t, 5H), 7.60 (a, tn), 7.66 (d, 1H), 9.07 (8, 1H), 13.14 (rve, 1H).
Приклад 252 « дю 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М,М-диметилбензамід зExample 252 "du 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-M,M-dimethylbenzamide with
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! с 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і :з» З-аміно-М,М-диметилбензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 8090).The title compound is obtained as a solid Kk! with 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Mei aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and :z» of 3-amino-M,M-dimethylbenzamide according to the method described in example 49 (24 hours at room temperature, yield 8090).
Т.пл. 190,1-190,526. -І 75 9УДМСО-ав): 1,34 (6 ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,89 (в, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,0-7,2 (т, ЗН), 7,2-7,5 (т, 6Н), 9,05 (в, 1Н). - Приклад 253 сл 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідротридазин-4-іл)аміно|-М-метилбензамідT.pl. 190.1-190.526. -I 75 9UDMSO-ав): 1.34 (6 ЗН), 1.72 (в, ЗН), 2.89 (в, ЗН), 2.94 (в, ЗН), 4.17 (а, 2Н ), 7.0-7.2 (t, ЗН), 7.2-7.5 (t, 6Н), 9.05 (in, 1Н). - Example 253 ml 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydrotridazin-4-yl)amino|-M-methylbenzamide
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! о 5-Ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аіЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40, р.1417| іThe title compound is obtained as a solid Kk! o 5-Acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one |Oa! Ria7, M ei aiY., 9. May. Spent 1997, M.40, r.1417| and
ГЕ З-амінобензоїлметиламіду за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 74906).GE of 3-aminobenzoylmethylamide according to the method described in example 49 (24 hours at room temperature, yield 74906).
Т.пл. 195,1-195,626. 9УДМСО-ав): 1,34 (Б ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,74 (а, зн), 418 (ад, 2Н), 7,20 (а, 1н), 7,2-7,6 (т, 8Н), 8,35 (д, 1Н), 9,06 (в, 1Н).T.pl. 195.1-195.626. 9UDMSO-ав): 1.34 (B ЗН), 1.66 (в, ЗН), 2.74 (а, зн), 418 (ад, 2Н), 7.20 (а, 1н), 7.2 -7.6 (t, 8H), 8.35 (d, 1H), 9.06 (c, 1H).
Ф) Приклад 254 ко 5-Ацетил-2-етил-4-((4-нітро-1--афтил)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онF) Example 254 ko 5-Acetyl-2-ethyl-4-((4-nitro-1--aphthyl)amino|-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! бо 9-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Са! Ріа7, М еї а, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 1-аміно-4-нітронафталіну за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години в мікрохвильовій печі, вихід 119605).The title compound is obtained as a solid Kk! for 9-acetyl-2-ethyl-4-nitro-b-phenylpyridazin-3(2H)-one (Са! Риа7, Мейа, 9. May. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 1-amino-4-nitronaphthalene by the method described in example 49 (2 hours in a microwave oven, yield 119605).
Т.пл. 185,2-185,826. 9УДМСО-ав): 1,37 (Б ЗН), 1,71 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,73 (5 1Н), 7,84 (Б тн), 8,25 (а, 1Нн), 8,35 (а, 1Н), 8,53 (49, 1Н), 9,39 (в, 1Н). 65 Приклад 255 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-фторбензойна кислота -Б4-T.pl. 185.2-185.826. 9UDMSO-ав): 1.37 (B ЗН), 1.71 (в, ЗН), 4.22 (а, 2Н), 7.18 (t, 1Н), 7.3-7.5 (t, 5H), 7.73 (5 1H), 7.84 (B tn), 8.25 (a, 1Hn), 8.35 (a, 1H), 8.53 (49, 1H), 9.39 ( in, 1H). 65 Example 255 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-2-fluorobenzoic acid -B4-
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-2-фторбензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (20 годин при кімнатній температурі, вихід 7290).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 4-amino-2-fluorobenzoic acid according to the method described in example 49 (20 hours at room temperature, yield 7290).
Т.пл. 235,7-236,226.T.pl. 235.7-236.226.
З(ДМСО-йв): 1,34 (Б ЗН), 1,96 (в, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 6,8-6,9 (т, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,71 (Б 1Н), 9,27 (8, 1Н), 12,89 (в, 1Н).Z(DMSO-yv): 1.34 (B ZN), 1.96 (v, ZN), 4.18 (ad, 2H), 6.8-6.9 (t, 2H), 7.3- 7.5 (t, 5H), 7.71 (B 1H), 9.27 (8, 1H), 12.89 (c, 1H).
Приклад 256 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-хлорбензойна кислотаExample 256 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-3-chlorobenzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-3-хлорбензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (15 днів при кімнатній температурі, вихід 3590).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 4-amino-3-chlorobenzoic acid according to the method described in example 49 (15 days at room temperature, yield 3590).
Т.пл. 197,5-198,296. 9ДМСО-йв): 1,19 (, ЗН), 1,63 (5, ЗН), 4,03 (а, 2Н), 7,05 (а, 1), 7,2-7,4 (т, 5Н), 7,61 (аа, тн), 7,76 (д, 1Н), 8,69 (в, 1Н).T.pl. 197.5-198.296. 9DMSO-yv): 1.19 (, ЗН), 1.63 (5, ЗН), 4.03 (а, 2Н), 7.05 (а, 1), 7.2-7.4 (t, 5H), 7.61 (aa, tn), 7.76 (d, 1H), 8.69 (c, 1H).
Приклад 257 5-Ацетил-4-|(З-хлор-2-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-онExample 257 5-Acetyl-4-|(3-chloro-2-methylphenyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іThe title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and
З-хлор-2-метиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49 (1,5 години при кімнатній температурі, вихід 93965).C-chloro-2-methylaniline according to the method described in example 49 (1.5 hours at room temperature, yield 93965).
Т.пл. 219,7-220,596. 9(ДМСО-й в): 1,35 (Ї, ЗН), 1,45 (5, ЗН), 2,24 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,0-7,1 (т, 2Н), 7,2-7,5 (т, 6Н), 8,81 (5, 1Н). сT.pl. 219.7-220.596. 9(DMSO-th c): 1.35 (Y, ЗН), 1.45 (5, ЗН), 2.24 (c, ЗН), 4.18 (а, 2Н), 7.0-7, 1 (t, 2H), 7.2-7.5 (t, 6H), 8.81 (5, 1H). with
Приклад 258 оExample 258 Fr
Метиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойної кислоти4-(5-acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|benzoic acid methyl ester
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і метилового ефіру 4-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній с температурі, вихід 6195). соThe title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and methyl ester of 4-aminobenzoic acid according to the method described in example 49 (24 hours at room temperature, yield 6195). co
Т.пл. 177,8-179,Г6.T.pl. 177,8-179,H6.
З(ДМСО-й в): 1,34 (ї, ЗН), 1,86 (в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 7,07 (да, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,80 (44, 2Н), 9,24 (в, 1Н). що)C(DMSO-th c): 1.34 (i, ЗН), 1.86 (c, ЗН), 3.80 (c, ЗН), 7.07 (da, 2Н), 7.3-7, 5 (t, 5H), 7.80 (44, 2H), 9.24 (in, 1H). what)
Приклад 259 ч- 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-5-хлор-2-метоксибензойна кислотаExample 259 h- 4-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-5-chloro-2-methoxybenzoic acid
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! - 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-5-хлор-2-метоксибензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (8 днів при 502, вихід 3095).The title compound is obtained as a solid Kk! - 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid according to the method described in example 49 (8 days at 502, yield 3095).
З(ДМСО-йв): 1,34 (Її, ЗН), 1,79 (в, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 6,89 (в, 71Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,69 « (85, 1Н), 8,72 (8, 1Н), 12,6-12,8 (Б5, 1Н). - 70 Приклад 260 с 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-метилбензамід ; з» Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іZ(DMSO-yv): 1.34 (Yi, ЗН), 1.79 (в, ЗН), 3.71 (в, ЗН), 4.18 (а, 2Н), 6.89 (в, 71Н ), 7.3-7.5 (t, 5H), 7.69 " (85, 1H), 8.72 (8, 1H), 12.6-12.8 (B5, 1H). - 70 Example 260 c 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-4-methylbenzamide; z» The compound specified in the title is obtained as a solid substance Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and
З-аміно-4-метилбензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 75 789р5). ї Т.пл. 236,1-237,926. -і 9УДМСО-йав): 1,36 (Б ЗН), 1,37 (8, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,2-7,5 (т, 7Н), 7,51 (в, 1Н), 7,63 сл (д, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 8,69 (в, 1Н).C-amino-4-methylbenzamide according to the method described in example 49 (2 hours at room temperature, yield 75,789p5). and T.pl. 236.1-237.926. -and 9UDMSO-jav): 1.36 (B ЗН), 1.37 (8, ЗН), 2.27 (в, ЗН), 4.19 (а, 2Н), 7.2-7.5 ( t, 7H), 7.51 (in, 1H), 7.63 sl (d, 1H), 7.82 (8, 1H), 8.69 (in, 1H).
Приклад 261 (95) 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-хлорбензамідExample 261 (95) 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-4-chlorobenzamide
Кз Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іKz The compound indicated in the title is obtained in the form of a solid substance Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and
З-аміно-4-хлорбензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (48 годин при кімнатній температурі, вихід 27905).Z-amino-4-chlorobenzamide according to the method described in example 49 (48 hours at room temperature, yield 27905).
Т.пл. 219,2-220,126. 9УДМСО-йв): 1,34 (Б ЗН), 1,58 (5, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,47 (в, 1Н), 7,57 (а, тн), 7,69 (Ф. (5, 1Н), 7,71 (9, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 8,83 (8, 1Н). ка Приклад 262 5-Ацетил-4-|(4-хлор-1-нафтил)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он во Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 1-аміно-4-хлорнафталіну за методикою, описаною в прикладі 49 (4 години при кімнатній температурі, вихід 80905).T.pl. 219.2-220.126. 9UDMSO-yv): 1.34 (B ЗН), 1.58 (5, ЗН), 4.18 (a, 2Н), 7.3-7.5 (t, 5Н), 7.47 (c, 1H), 7.57 (a, tn), 7.69 (F. (5, 1H), 7.71 (9, 1H), 7.97 (c, 1H), 8.83 (8, 1H) Example 262 5-Acetyl-4-|(4-chloro-1-naphthyl)amino|-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3(2H)-one The title compound is obtained as a solid. -acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. May. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and 1-amino-4-chloronaphthalene according to the method described in example 49 (4 hours at room temperature, yield 80905).
Т.пл. 191,0-192,326. 9УДМСО-йв): 1,29 (в, ЗН), 1,38 (5 ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,2-7,4 (т, 5Н), 7,29 (в, 1Н), 7,58 (а, тн), 7,72 65 (т, 2Н), 8,08 (а, Ш), 8,17 (й, 1Н), 9,15 (в, 1Н).T.pl. 191.0-192.326. 9UDMSO-yv): 1.29 (c, ЗН), 1.38 (5 ЗН), 4.22 (а, 2Н), 7.2-7.4 (t, 5Н), 7.29 (в, 1H), 7.58 (a, tn), 7.72 65 (t, 2H), 8.08 (a, Sh), 8.17 (j, 1H), 9.15 (c, 1H).
Приклад 263Example 263
5-Ацетил-2-етил-б-феніл-4-((2,4,6-трифторфеніл)аміно|-піридазин-3(2Н)-он5-Acetyl-2-ethyl-b-phenyl-4-((2,4,6-trifluorophenyl)amino|-pyridazin-3(2H)-one
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2,4,6--трифтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49 (19 годин при 502, вихід 33905).The title compound is obtained as a solid Kk! 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. Mei. Spet. 1997, m. 40, p. 1417)| and 2,4,6-trifluoroaniline according to the method described in example 49 (19 hours at 502, yield 33905).
Т.пл. 200,2-201,026.T.pl. 200.2-201.026.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,2-7,5 (т, 7Н), 8,71 (8, 1Н).C(DMSO-th c): 1.33 (Y, ЗН), 1.62 (c, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 7.2-7.5 (t, 7Н), 8, 71 (8, 1H).
Приклад 264 5-Ацетил-2-етил-б-феніл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|-піридазин-3(2Н)-он 70 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| іExample 264 5-Acetyl-2-ethyl-b-phenyl-4-((3,4,5-trifluorophenyl)amino|-pyridazin-3(2H)-one 70 The compound specified in the title is obtained as a solid Kk! 5 -acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ria7, Meyi aiYi., 9U. May. Spet. 1997, m. 40, p. 1417) | and
З,4,5-трифтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49 (16 годин при 502, вихід 5690).C,4,5-trifluoroaniline according to the method described in example 49 (16 hours at 502, yield 5690).
Т.пл. 203,0-203,826.T.pl. 203.0-203.826.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,00 (да, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 9,09 (в, 1Н).C(DMSO-th c): 1.33 (Y, ЗН), 1.85 (c, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 7.00 (da, 2Н), 7.3-7, 5 (t, 5H), 9.09 (in, 1H).
Приклад 265 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-хлорбензойна кислотаExample 265 3-(5-Acetyl-2-ethyl-3-oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-yl)amino|-4-chlorobenzoic acid
До перемішуваного розчину 8Омг (0,28ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |баї Ріа?г,Add 8 mg (0.28 mmol) of 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one to a stirred solution.
М еї аї., 9У. Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417) в етанолі (2мл) додають порціями З-аміно-4-хлорбензойну кислоту (95мг, О0,55ммоль). Отриману суміш витримують у мікрохвильовій печі протягом трьох годин при 120 2960.M ei ai., 9U. Honey. Spet., 1997, m.40, p.1417) in ethanol (2 ml) add 3-amino-4-chlorobenzoic acid (95 mg, O0.55 mmol) in portions. The resulting mixture is kept in a microwave oven for three hours at 120 2960.
Отриманий продукт збирають фільтрацією й промивають діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (5Омг, вихід 4496).The resulting product was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (5Omg, yield 4496).
Т.пл. 254,6-255,996.T.pl. 254.6-255.996.
З(ДМСО-йв): 1,36 (Б ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,59 (й, 1), 7,65 (в, 1Н), 7,35 (4, 1Н), 8,88 (8, 1Н), 13,21 (рев, 1Н). сZ(DMSO-yv): 1.36 (B ЗН), 1.62 (в, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 7.31 (t, 2Н), 7.42 (t, ЗН) , 7.59 (j, 1), 7.65 (v, 1H), 7.35 (4, 1H), 8.88 (8, 1H), 13.21 (rev, 1H). with
Приклад 266 Ге) 5-Ацетил-4-(4-(амінометил)феніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-онExample 266 Ge) 5-Acetyl-4-(4-(aminomethyl)phenyl|amino)-2-ethyl-b6-phenylpyridazin-3(2H)-one
До перемішуваного розчину 100мг (0,348ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (|ВаїTo a stirred solution, 100 mg (0.348 mmol) of 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (|
Ріа7, М еї аї., )У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)|) в етанолі (бмл) додають порціями мрем/-бутиловий ефір (4-амінобензил)карбамінової кислоти |СаїйПо-Коагідоел, С еї а). 9. Мей. Спет. 1994, 37(5), 636-466) (116мг, сч 0,52ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Осад, який утворився со при цьому, збирають фільтрацією й промивають діетиловим ефіром. Потім цей продукт розчиняють у дихлорметані (тмл) і додають по краплях трифтороцтову кислоту (0,2Змл, З,0Зммоль). Отриману суміш що перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додають ще деяку кількість дихлорметану й - отриманий розчин промивають насиченим розчином К»СО»з до досягнення рН 6. Органічний шар висушують іRia7, M ei ai., )U. May Spent 1997, m. 40, p. 1417)|) in ethanol (bml) add mrem/-butyl ether of (4-aminobenzyl) carbamic acid in portions (SailPo-Coagidoel, Seyi a). 9. May. Spent 1994, 37(5), 636-466) (116 mg, SC 0.52 mmol). The resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with diethyl ether. Then this product is dissolved in dichloromethane (tml) and trifluoroacetic acid (0.2 ml, 3.0 ml) is added dropwise. The resulting mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Another amount of dichloromethane is added and - the resulting solution is washed with a saturated solution of K»CO»z until pH 6 is reached. The organic layer is dried and
Зо видаляють розчинник, одержуючи при цьому 7Омг (вихід 5495) вказаної в заголовку сполуки. -The solvent was removed from the solvent to give 7mg (yield 5495) of the title compound. -
Т.пл. 138,9-139,326. 9(СОСІз): 1,44 ( ЗН), 1,68 (в, ЗН), 1,99 (рев, 2Н), 3,87 (рв5, 2Н), 4,30 (а, 2Н), 4,17 (4, 2Н), 7,03 (а, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,34 (т, 5Н), 8,21 (8, 1Н). « 20 Приклад 267 -в 5-Ацетил-4-(Ц4-(2-аміноетил)феніл|аміно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он с Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (8496) Кк) :з» 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і трет-бутилового ефіру (2-(4-амінофеніл)етил|Ікарбамінової кислоти |Оаппнага!, с. еї аЇ. Агспім дег РНнагпта?іє, 2000, м.333(8), р.267-74) за методикою, описаною в прикладі 266. -1 Т.пл. 71,8-72,596. 9(СОСІз): 1,44 ( ЗН), 1,67 (8, ЗН), 1,91 (рб5, 2Н), 2,75 (5 2Н), 2,97 (5 2Н), 4,29 (а, 2Н), 7,02 (са,T.pl. 138.9-139.326. 9(SOSIz): 1.44 (ZN), 1.68 (in, ZN), 1.99 (rev, 2H), 3.87 (rv5, 2H), 4.30 (a, 2H), 4, 17 (4, 2H), 7.03 (a, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (t, 5H), 8.21 (8, 1H). « 20 Example 267 -v 5-Acetyl-4-(C4-(2-aminoethyl)phenyl|amino)-2-ethyl-b-phenylpyridazin-3(2H)-one c The compound indicated in the title is obtained in the form of a solid substance ( 8496) Kk) :z" of 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one (Oa! Ri7, Meii aili.,, 9U. May. Spet. 1997, m. 40, r. 1417)| and tert-butyl ether (2-(4-aminophenyl)ethyl|carbamic acid |Oappnaga!, p. ei aYi. Agspim deg RNnagpta?ie, 2000, m. 333(8), p. 267-74) according to the method, described in example 266. -1 T.pl. 71.8-72.596. 9(SOSIz): 1.44 ( ЗН), 1.67 (8, ЗН), 1.91 (рб5, 2Н), 2.75 (5 2Н), 2.97 (5 2Н), 4.29 ( a, 2H), 7.02 (sa,
Ш- 2Н), 7,14 (9, 2Н), 7,36 (т, 5Н), 8,19 (в, 1Н). с Приклад 268 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он і Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 1790) із сполуки, вказаної вSh- 2H), 7.14 (9, 2H), 7.36 (t, 5H), 8.19 (v, 1H). c Example 268 5-Acetyl-2-ethyl-4-((3-fluorophenyl)amino|-6-(4-(methylthio)phenyl|pyridazin-3(2H)-one) and The title compound is obtained as a solid (output 1790) from the compound specified in
Із заголовку підготовчого прикладу 23, і 3-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.From the title of preparatory example 23, and 3-fluorophenylboronic acid according to the method described in example 1.
Т.пл. 168,7-169,126.T.pl. 168.7-169.126.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,80 (8, ЗН), 3,34 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 6,87 (т, ЗН), 7,26 (т, 5Н), 9,06 (в, 1Н).Z(DMSO-th c): 1.33 (Y, ЗН), 1.80 (8, ЗН), 3.34 (c, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 6.87 (t, ЗН), 7.26 (t, 5Н), 9.06 (in, 1Н).
Приклад 269 1-Етил-5-((З-фторфеніл)аміно|-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислотаExample 269 1-Ethyl-5-((3-fluorophenyl)amino|-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid
Ф, При перемішуванні до розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 65 (0,5г, 1,4З3ммоль) в ко ЗбБмл етанолу додають форміат амонію (27Омг, 4,27ммоль) і 10956-ний паладій на вуглеці (55мг), після чого отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Каталізатор відфільтровують через бо шар целіту, потім видаляють розчинник при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,42г, вихід 8496).F. When stirring, ammonium formate (27 Ωg, 4.27 mmol) and 10956 palladium on carbon (55 mg) are added to a solution of the compound indicated in the title of Preparative Example 65 (0.5 g, 1.43 mmol) in 100 ml of ethanol, after which the resulting mixture is boiled under reflux for 1 hour. The catalyst was filtered through a pad of celite, then the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (0.42 g, yield 8496).
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 354 (М--1)" 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 4,35 (а, 2Н), 6,85 (т, ЗН), 7,21-7,58 (т, 6Н), 8,02 (8, 1Н).Mass spectrum (IEM): t/7 354 (M--1)" 9(SOSI"): 1.42 (i, ЗН), 4.35 (а, 2Н), 6.85 (t, ЗН) , 7.21-7.58 (t, 6H), 8.02 (8, 1H).
Приклад 270 65 5-(З-Хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислотаExample 270 65 5-(3-Chlorophenyl)amino)|-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 64 (1,57г, 6б,1ммоль), З-хлорфенілборонової -58в-A mixture of the compound indicated in the title of preparatory example 64 (1.57g, 6b, 1mmol), 3-chlorophenylboron -58c-
кислоти (1,24г, 7,9ммоль), безводного ацетату міді (1,6б6г, 9,15ммоль), триетиламіну (1,20мл, 8,5ммоль) і активовані молекулярні сита (5г, 4 А) у сухому дихлорметані (75мл) перемішують на повітрі при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровують Через шар ЗО» й елююють дихлорметаном.acid (1.24g, 7.9mmol), anhydrous copper acetate (1.6b6g, 9.15mmol), triethylamine (1.20ml, 8.5mmol) and activated molecular sieves (5g, 4A) in dry dichloromethane (75ml) stirred in air at room temperature overnight. The reaction mixture is filtered through a layer of ZO" and eluted with dichloromethane.
Розчинник видаляють при зниженому тиску, потім отриманий продукт очищають колонковою хроматографією (5іО», гексан - етилацетат), одержуючи при цьому 380 мг цільового продукту (вихід 19965).The solvent is removed under reduced pressure, then the obtained product is purified by column chromatography (5%, hexane - ethyl acetate), thereby obtaining 380 mg of the target product (yield 19965).
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 370 (Ма-1)"Mass spectrum (IEM): t/7 370 (Ma-1)"
Час утримання: 8,3 хв.Holding time: 8.3 min.
Приклад 271 70 Метиловий ефір 1-етил-5-((З-фторфеніл)аміно|-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислотиExample 271 70 1-ethyl-5-((3-fluorophenyl)amino|-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid methyl ester
До перемішуваного розчину сполуки, вказаної в заголовку прикладу 270 (14Омг, О04Оммоль) в бмл сухогоTo a stirred solution of the compound indicated in the title of example 270 (14Omg, O04Omol) in bml of dry
ДМФ додають безводний карбонат калію (157мг, 0,4О0ммоль) і отриману суміш перемішують протягом деякого часу. На закінчення додають метилйиодид (157мг, 1,11ммоль) і цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додають воду доти, поки не відбудеться утворення твердої речовини. Цю речовину 7/5 Збирають фільтрацією й промивають холодною водою, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (12Омг, вихід 8390).Anhydrous potassium carbonate (157mg, 0.400mmol) was added to DMF and the resulting mixture was stirred for some time. Finally, methyl iodide (157 mg, 1.11 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then water is added until a solid is formed. This substance 7/5 was collected by filtration and washed with cold water to give the title compound (12Omg, yield 8390).
Т.пл. 187,4-188,320. 9У(ДМСО-а в): 1,34 (ї, ЗН), 2,92 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 6,92 (т, ЗН), 7,34 (т, 6Н), 9,25 (в, 1Н).T.pl. 187.4-188.320. 9U(DMSO-a in): 1.34 (i, ЗН), 2.92 (in, ЗН), 4.17 (а, 2Н), 6.92 (t, ЗН), 7.34 (t, 6H), 9.25 (in, 1H).
Приклади 272-273Examples 272-273
Ізопропіловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти5-((3-chlorophenyl)amino|-1-ethyl-6b-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid isopropyl ether
Етиловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти5-((3-chlorophenyl)amino|-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid ethyl ester
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, яка вказана в заголовку прикладу 270, і відповідного алкілувального агента відповідно до методики експерименту, описаної в прикладі 271. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 25. Га щі о сч то Приклад 274 іThe title compounds are synthesized from the title compound of Example 270 and the appropriate alkylating agent according to the experimental procedure described in Example 271. The EBI/M5 data (electrospray ionization mass spectroscopy) and retention time according to РХВР data are given in the table 25. Ha shchi o sch to Example 274 i
Бензиловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти юBenzyl ether of 5-((3-chlorophenyl)amino)|-1-ethyl-6-oxo-3-phenyl-1,6-dihydropyridazine-4-carboxylic acid
Вказану в заголовку сполуку (вихід 2095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку прикладу 270, і бензилброміду за експериментальною методикою, описаною в прикладі 271. в.The title compound (yield 2095) is obtained from the title compound of example 270 and benzyl bromide according to the experimental procedure described in example 271. c.
Т.пл. 181,8-182,4260. ї- 9У(СОСІз): 1,43 (, ЗН), 1,56 (з, ЗН), 4,32 (4, 2Н), 4,40 (в, 2Н), 6,80 (а, 2н), 7,05 (а, 1), 7,15-7,36 (т, 11), 7,92 (в, 1Н).T.pl. 181.8-182.4260. y- 9U(SOCIz): 1.43 (, ЗН), 1.56 (з, ЗН), 4.32 (4, 2Н), 4.40 (в, 2Н), 6.80 (а, 2Н) , 7.05 (a, 1), 7.15-7.36 (t, 11), 7.92 (c, 1H).
Наведені нижче приклади ілюструють фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом й спосіб їх « одержання.The following examples illustrate the pharmaceutical compositions according to the present invention and the method of their preparation.
Приклад одержання композиції 1 - с Виготовлення таблетки ц Склад композиції: и?An example of obtaining a composition 1 - c Production of a tablet ts Composition of the composition: и?
Сполука згідно із даним винаходом 5,0мгThe compound according to the present invention is 5.0 mg
Лактоза 113,бмг -І Мікрокристалічна целюлоза 28,АмМгLactose 113,bmg -I Microcrystalline cellulose 28,AmMg
Подрібнений діоксид кремнію 1,Бмг ш- Стеарат магнію 1,Бмг о . 20 Використовуючи змішувач, 15г сполуки згідно із даним винаходом змішують із 340,8г лактози й 85,2г о мікрокристалічної целюлози. Отриману суміш піддають пресуванню, використовуючи вальці, з одержанням при кз цьому пластівчастого ущільненого матеріалу. Пластівчастий ущільнений матеріал подрібнюють у порошок, використовуючи молотковий млин, потім отриману порошкоподібну речовину просіюють через сито з розміром отворів 20меш (число отворів на лінійний дюйм). Додають до просіяної речовини 4,5г сипкого діоксиду кремнію й 4,5г стеарату магнію й потім перемішують. Отриманий після перемішування продукт використовують для одержання таблеток у пристрої для виготовлення таблеток, обладнаному системою матриця/пуансон діаметром (Ф) 7,5мм, одержуючи при цьому 3000 таблеток, кожна з яких має масу 150мг. ко Приклад одержання композиції 2Crushed silicon dioxide 1.Bmg w- Magnesium stearate 1.Bmg o. 20 Using a mixer, 15 g of the compound according to the present invention is mixed with 340.8 g of lactose and 85.2 g of microcrystalline cellulose. The resulting mixture is subjected to pressing using rollers, thereby obtaining a flaky compacted material. The flaky compacted material is ground into a powder using a hammer mill, then the resulting powder is sieved through a 20-mesh sieve (number of holes per linear inch). 4.5 g of free-flowing silicon dioxide and 4.5 g of magnesium stearate are added to the sifted substance and then mixed. The product obtained after mixing is used to obtain tablets in a device for making tablets, equipped with a matrix/punch system with a diameter (Ф) of 7.5 mm, thus obtaining 3000 tablets, each of which has a mass of 150 mg. ko Example of obtaining a composition 2
Одержання таблеток з покриттям во Склад композиції:Preparation of tablets with a coating Composition of the composition:
Сполука згідно із даним винаходом 5,0мгThe compound according to the present invention is 5.0 mg
Лактоза 95,2мгLactose 95.2 mg
Кукурудзяний крохмаль дО вмгCorn starch dO vmg
Полівінілпіролідон. К25 7,Бмг б5Polyvinylpyrrolidone. K25 7, Bmg b5
Стеарат магнію 1,БмгMagnesium stearate 1, Bmg
Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМгHydroxypropyl cellulose 2.3 mg
Поліетиленгліколь 6000 О4мгPolyethylene glycol 6000 О4mg
Діоксид титану 11мгTitanium dioxide 11 mg
Очищений тальк О,7мгPurified talc O.7 mg
Використовуючи пристрій для гранулювання в псевдозрідженому шарі, 15г сполуки згідно із даним винаходом змішують із 285,6г лактози й 122,4г кукурудзяного крохмалю. Окремо 22,5г полівінілпіролідону розчиняють в 127,5г води для того, щоб одержати розчин сполучного. Використовуючи пристрій для гранулювання в 70 псевдозрідженому, розчин сполучного наносять розпиленням на вищевказану суміш, одержуючи при цьому гранули. До отриманих гранул додають 4,5г стеарату магнію й перемішують. Отриману суміш поміщають у пристрій для таблетування, обладнаний двоввігнутою системою пуансон/матриця діаметром 6б,5мм, одержуючи при цьому З000 таблеток, кожна з яких має масу 150мг. Окремо готують розчин для нанесення покриття за допомогою суспендування 6,9г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2г поліетиленгліколю 6000, З,Зг діоксиду )5 титану й 2,1г очищеного тальку в 72,6г води. З використанням пристрою "Нівнп Соаїей" на 3000 таблеток, отриманих, як описано вище, наносять покриття, використовуючи вищевказаний розчин для нанесення покриття й одержуючи при цьому покриті плівкою таблетки, кожна з яких має масу 154,5мг.Using a fluidized bed granulator, 15 g of the compound of the present invention is mixed with 285.6 g of lactose and 122.4 g of corn starch. Separately, 22.5 g of polyvinylpyrrolidone is dissolved in 127.5 g of water in order to obtain a binder solution. Using a device for granulation in 70 fluidized, the binder solution is applied by spraying on the above mixture, thus obtaining granules. Add 4.5 g of magnesium stearate to the obtained granules and mix. The resulting mixture is placed in a device for tableting, equipped with a double-concave punch/matrix system with a diameter of 6b, 5mm, thus obtaining 3000 tablets, each of which has a mass of 150mg. A coating solution is prepared separately by suspending 6.9 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910, 1.2 g of polyethylene glycol 6000, 3.3 g of titanium dioxide (5) and 2.1 g of purified talc in 72.6 g of water. 3000 tablets obtained as described above are coated using the above-mentioned coating solution to obtain film-coated tablets weighing 154.5 mg each.
Приклад одержання композиції ЗAn example of obtaining a composition Z
Одержання капсулObtaining capsules
Склад композиції:Composition of the composition:
Сполука згідно із даним винаходом 5,0мг моногідрат лактози 200мгThe compound according to the present invention is 5.0 mg lactose monohydrate 200 mg
Колоїдний діоксид кремнію 2мМгColloidal silicon dioxide 2 mm
Кукурудзяний крохмаль 20мг сCorn starch 20 mg p
Стеарат магнію Амг оMagnesium stearate Amg o
Змішують 25г активної сполуки, кг моногідрату лактози, 1Ог колоїдного діоксиду кремнію, 100г кукурудзяного крохмалю й 20г стеарату магнію. Суміш просіюють через сито з розміром комірок бОмеш і після цього поміщають в 5000 желатинових капсул. сMix 25g of the active compound, kg of lactose monohydrate, 1g of colloidal silicon dioxide, 100g of corn starch and 20g of magnesium stearate. The mixture is sieved through a sieve with the size of bOmesh cells and then placed in 5000 gelatin capsules. with
Приклад одержання композиції 4 соAn example of obtaining a composition of 4 so
Одержання кремуObtaining the cream
Композиція: юю чаComposition: Yuyu Cha
Сполука згідно із даним винаходом 195Compound according to the present invention 195
Зо Цетиловий спирт Зо -Zo Cetyl alcohol Zo -
Стеариловий спирт 490Stearyl alcohol 490
Моностеарат гліцерину 490Glycerin monostearate 490
Моностеарат сорбіту 0,890 «Sorbitol monostearate 0.890 "
Моностеарат сорбіту РОЕ 0,890 зSorbitol monostearate ROE 0.890 z
Рідкий вазелін Бо с Метилпарабен 01896 ; » Пропілпарабен 0,029Liquid Vaseline Bo with Methylparaben 01896; » Propylparaben 0.029
Гліцерин 1596Glycerin 1596
Очищена вода 10096Purified water 10096
Ше Крем типу емульсії "масло у водії готують із перерахованих вище інгредієнтів, використовуючи -І загальноприйняті методики.The cream of the emulsion type "oil in the driver's car is prepared from the ingredients listed above, using -And generally accepted methods.
Claims (21)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200201111A ES2195785B1 (en) | 2002-05-16 | 2002-05-16 | NEW DERIVATIVES OF PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA. |
PCT/EP2003/005056 WO2003097613A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as pde4 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA77532C2 true UA77532C2 (en) | 2006-12-15 |
Family
ID=29433276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041210293A UA77532C2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7459453B2 (en) |
EP (1) | EP1503992A1 (en) |
JP (1) | JP2005533024A (en) |
KR (1) | KR20040106536A (en) |
CN (1) | CN1324014C (en) |
AR (1) | AR040076A1 (en) |
AU (1) | AU2003236648A1 (en) |
BR (1) | BR0310106A (en) |
CA (1) | CA2485896A1 (en) |
EC (1) | ECSP045410A (en) |
ES (1) | ES2195785B1 (en) |
IL (1) | IL165173A0 (en) |
MX (1) | MXPA04011209A (en) |
MY (1) | MY132106A (en) |
NO (1) | NO20045461L (en) |
NZ (1) | NZ536604A (en) |
PE (1) | PE20040689A1 (en) |
RU (1) | RU2326869C2 (en) |
TW (1) | TWI309981B (en) |
UA (1) | UA77532C2 (en) |
UY (1) | UY27807A1 (en) |
WO (1) | WO2003097613A1 (en) |
ZA (1) | ZA200409173B (en) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
ES2165768B1 (en) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | NEW DERIVATIVES OF QUINUCLIDINE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM. |
ES2211344B1 (en) * | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | NEW DERIVATIVES OF PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA. |
KR20070008674A (en) * | 2004-04-01 | 2007-01-17 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof as adenosine antagonists |
NZ550933A (en) * | 2004-05-19 | 2009-05-31 | Basf Ag | 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides |
ES2257152B1 (en) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | COMBINATIONS THAT INCLUDE ANTIMUSCARINIC AGENTS AND BETA-ADRENERGIC AGONISTS. |
EP1765405A1 (en) | 2004-05-31 | 2007-03-28 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids |
ES2251866B1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | NEW DERIVATIVES OF PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA. |
ES2251867B1 (en) * | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | NEW DERIVATIVES OF PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA. |
ES2265276B1 (en) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | DERIVATIVES OF 4- (2-AMINO-1-HYDROXYETHYL) Phenol as agonists of the BETA2 ADRENERGIC RECEIVER. |
ES2298049B1 (en) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | PROCEDURE FOR MANUFACTURING BROMIDE OF 3 (R) - (2-HIDROXI-2,2-DITIEN-2-ILACETOXI) -1- (3-PHENOXIPROPIL) -1-AZONIABICICLO (2.2.2) OCTANO. |
MX2009008531A (en) * | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use. |
ES2320955B1 (en) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | NEW DERIVATIVES OF 3 - ((1,2,4) TRIAZOLO (4,3-A) PIRIDIN-7-IL) BENZAMIDA. |
ES2320954B1 (en) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorio Almirall S.A. | NEW PREPARATION PROCEDURE FOR 3-METHYL-4-PHENYLISOXAZOLO (3,4-D) IRIDAZIN-7 (6H) -ONA. |
EP2096105A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
UY32297A (en) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | MESILATE SALT OF 5- (2 - {[6- (2,2-DIFLUORO-2-PHENYLITOXI) HEXIL] AMINO} -1-HYDROXYETHYL) -8-HYDROXYCHINOLIN-2 (1H) -ONA AS A RECEIVER AGONIST B (BETA ) 2 ACRENERGIC |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2221055A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
EP2338888A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
UY33213A (en) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | PIRAZOL DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS |
EP2360158A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2592077A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
EP2647627A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-09 | Almirall, S.A. | Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one. |
EP2666465A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-27 | Almirall, S.A. | Novel dosage and formulation |
EP2668941A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Almirall, S.A. | Novel dosage form and formulation of abediterol |
WO2013185284A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbott Laboratories | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
WO2014060431A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
EP2738172A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
LT2931275T (en) | 2012-12-17 | 2022-06-27 | Almirall S.A. | Aclidinium for use in increasing physical activity in daily life in a patient suffering from chronic obstructive pulmonary disease |
AU2013360866A1 (en) | 2012-12-18 | 2015-07-02 | Almirall, S.A. | New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity |
TW201446767A (en) | 2013-02-15 | 2014-12-16 | Almirall Sa | Pyrrolotriazine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2848615A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-03-18 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators |
SI3640241T1 (en) | 2013-10-18 | 2023-01-31 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromodomain inhibitors |
CN109071534B (en) | 2016-04-15 | 2021-11-23 | 艾伯维公司 | Bromodomain inhibitors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3245165B2 (en) | 1991-10-09 | 2002-01-07 | シンテックス(ユー・エス・エイ)・インコーポレイテッド | Pyridopyridazinone and pyridazinethione compounds |
WO1995019969A1 (en) * | 1994-01-25 | 1995-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivative |
DE19533975A1 (en) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl diazinones |
CA2252531A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Darwin Discovery Limited | Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
DE69721526T2 (en) * | 1996-05-20 | 2004-04-08 | Darwin Discovery Ltd., Slough | BENZOFURAN CARBOXAMIDES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS |
PT1045690E (en) * | 1997-11-25 | 2003-08-29 | Warner Lambert Co | PDE-IV INHIBITOR BENZENOSULFONAMIDES AND ITS THERAPEUTIC USE |
AU764005B2 (en) * | 1999-02-25 | 2003-08-07 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting compounds, compositions and methods of treatment |
BR0111440A (en) | 2000-06-05 | 2003-06-03 | Altana Pharma Ag | Compounds effective as (beta) 2-adrenoreceptor agonists as well as pde4 inhibitors |
US6699890B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
-
2002
- 2002-05-16 ES ES200201111A patent/ES2195785B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-14 EP EP03735387A patent/EP1503992A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-14 CA CA002485896A patent/CA2485896A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 BR BR0310106-1A patent/BR0310106A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 UY UY27807A patent/UY27807A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 CN CNB03816342XA patent/CN1324014C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 RU RU2004136977/04A patent/RU2326869C2/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 AU AU2003236648A patent/AU2003236648A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 NZ NZ536604A patent/NZ536604A/en unknown
- 2003-05-14 WO PCT/EP2003/005056 patent/WO2003097613A1/en active Application Filing
- 2003-05-14 KR KR10-2004-7018292A patent/KR20040106536A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 US US10/513,219 patent/US7459453B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 UA UA20041210293A patent/UA77532C2/en unknown
- 2003-05-14 PE PE2003000462A patent/PE20040689A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 JP JP2004505346A patent/JP2005533024A/en active Pending
- 2003-05-14 MX MXPA04011209A patent/MXPA04011209A/en active IP Right Grant
- 2003-05-15 AR ARP030101684A patent/AR040076A1/en unknown
- 2003-05-16 TW TW092113343A patent/TWI309981B/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 MY MYPI20031820A patent/MY132106A/en unknown
-
2004
- 2004-11-05 EC EC2004005410A patent/ECSP045410A/en unknown
- 2004-11-11 IL IL16517304A patent/IL165173A0/en unknown
- 2004-11-11 ZA ZA200409173A patent/ZA200409173B/en unknown
- 2004-12-15 NO NO20045461A patent/NO20045461L/en not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-18 US US12/141,712 patent/US20080269235A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP045410A (en) | 2005-01-03 |
US20060052379A1 (en) | 2006-03-09 |
NO20045461L (en) | 2005-01-19 |
RU2326869C2 (en) | 2008-06-20 |
AU2003236648A1 (en) | 2003-12-02 |
EP1503992A1 (en) | 2005-02-09 |
US20080269235A1 (en) | 2008-10-30 |
AR040076A1 (en) | 2005-03-16 |
MY132106A (en) | 2007-09-28 |
US7459453B2 (en) | 2008-12-02 |
CN1668603A (en) | 2005-09-14 |
ES2195785A1 (en) | 2003-12-01 |
TWI309981B (en) | 2009-05-21 |
CN1324014C (en) | 2007-07-04 |
RU2004136977A (en) | 2005-07-10 |
ES2195785B1 (en) | 2005-03-16 |
CA2485896A1 (en) | 2003-11-27 |
MXPA04011209A (en) | 2005-02-14 |
NZ536604A (en) | 2006-07-28 |
WO2003097613A1 (en) | 2003-11-27 |
UY27807A1 (en) | 2003-11-28 |
IL165173A0 (en) | 2005-12-18 |
ZA200409173B (en) | 2005-07-29 |
JP2005533024A (en) | 2005-11-04 |
KR20040106536A (en) | 2004-12-17 |
BR0310106A (en) | 2005-02-22 |
TW200400033A (en) | 2004-01-01 |
PE20040689A1 (en) | 2004-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA77532C2 (en) | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
EP3180319B1 (en) | Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
UA82420C2 (en) | Pyridazin-3(2h)-one derivatives and their use as pde4 inhibitors | |
RU2202552C2 (en) | Derivatives of 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazine, method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of inhibition of phosphodiesterase iv activity | |
TW200936590A (en) | P38 inhibitors and methods of use thereof | |
UA123087C2 (en) | N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors | |
CA2978823A1 (en) | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
JP2003522773A (en) | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and / or VEGF receptor tyrosine kinase | |
PL208708B1 (en) | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride | |
WO2002008217A2 (en) | COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS | |
TW200836739A (en) | Substituted 2, 5-dihydro-3H-pyrazolo[4, 3-c] pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
KR20010043858A (en) | Aryl alkanoylpyridazines | |
CA2028668A1 (en) | Compounds | |
CN110461836B (en) | Selective kinase inhibition compound and application thereof | |
JP2009523711A5 (en) | ||
EP3006432A1 (en) | 2,3-butanediamide epoxide compound and preparation method and use thereof | |
CN112142757B (en) | Five-membered nitrogen-containing heteroaryl substituted pyrimidinedione compound and application thereof | |
EP4289833A1 (en) | Tyk2 inhibitor compound containing bicyclic ring | |
CA2528656C (en) | 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides | |
EP1678144A1 (en) | 1,5,7-TRISUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA-a RECEPTOR COMPLEX | |
CN116096371A (en) | Pyrimidine diketone compound containing saturated oxygen heterocyclic group and application thereof | |
CA2355202A1 (en) | Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders | |
CN116438181A (en) | Sulfonamide substituted heteroaryl pyrimidinediones and uses thereof | |
CN114085211A (en) | ZESTE enhancer homolog 2 inhibitors and uses thereof | |
MXPA04010411A (en) | New piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds. |