UA77532C2 - Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents
Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA77532C2 UA77532C2 UA20041210293A UA20041210293A UA77532C2 UA 77532 C2 UA77532 C2 UA 77532C2 UA 20041210293 A UA20041210293 A UA 20041210293A UA 20041210293 A UA20041210293 A UA 20041210293A UA 77532 C2 UA77532 C2 UA 77532C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acetyl
- amino
- ethyl
- phenylpyridazin
- phenyl
- Prior art date
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 168
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims abstract description 22
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 398
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 256
- -1 cyano, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 76
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 37
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- VROMXVIODDASTK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=CC=NNC1=O VROMXVIODDASTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DAFCVMJHEGNTLP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DAFCVMJHEGNTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- LJJGIXFKPUYZKC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-6-phenyl-4-(4-phenylanilino)pyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 LJJGIXFKPUYZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDGKQVZCCDXRRF-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound N=1N(C)C(=O)C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C(=O)C)C=1C1=CC=CC=C1 IDGKQVZCCDXRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- CETGNKMIBDNOPF-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N1CC1CC1 CETGNKMIBDNOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYBHIRQUMMJDIQ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 OYBHIRQUMMJDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 45
- BWVQSFMROMRENR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 BWVQSFMROMRENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 20
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 11
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHAUBRQUVYXPH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 GQHAUBRQUVYXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DPIHHUHFMHCRRM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound ON=C(Cl)C(O)=O DPIHHUHFMHCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAYZWUXMIRRLKZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-ethyl-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SAYZWUXMIRRLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- OUEWZYXUSMEJCC-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C[C]=O OUEWZYXUSMEJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1s,3as,7as)-1-[(1r)-1-(4-ethyl-4-hydroxyhexoxy)ethyl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)OCCCC(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N 0.000 description 2
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMGVXXONBGRFIG-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-nitro-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LMGVXXONBGRFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEOVAVJQAGKESR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1CC1=CC=NC=C1 YEOVAVJQAGKESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XZOGIAKULUZSSA-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=CC(Cl)=C1 XZOGIAKULUZSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YDRYCKQMBHLPPU-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 YDRYCKQMBHLPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFZIAWNHFKQDM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GEFZIAWNHFKQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMMQQXRSYSWCM-UHFFFAOYSA-N 1-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(O)C=CC2=C1 FHMMQQXRSYSWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITQIHAOWYLZGO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylbutane-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CC(=O)C)=CC=CC2=C1 LITQIHAOWYLZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMJETLNTZLTFE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhexane-1,3-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WBMJETLNTZLTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSVKBGQDHUBHZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C=C1F BJSVKBGQDHUBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDFRPKVIZMKJG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorophenol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1O ULDFRPKVIZMKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JSPLRLLWJRJQLF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 JSPLRLLWJRJQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CCCC1 RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPUKMIDRZSWNS-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-acetyl-2-methyl-3-oxo-6-phenylpyridazin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC(=O)C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NN(C)C(=O)C=1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ICPUKMIDRZSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(F)=C1 MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSPSNOUJQCDTAH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-benzoyl-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=C(N)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 OSPSNOUJQCDTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCAZWRERBLCFJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 GTCAZWRERBLCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- DEPDZGNUVOAZCW-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(Cl)C2=C1 DEPDZGNUVOAZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIJJNUNOAXWHT-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-difluoroanilino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(CC2CC2)N=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C1NC1=CC(F)=CC(F)=C1 SYIJJNUNOAXWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXZWXLSPRYCDL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(3-fluorophenyl)-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C(=O)C)C(C=2C=C(F)C=CC=2)=NN1CC1CC1 ZWXZWXLSPRYCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFJKASNIOTRPM-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1CC1CC1 DXFJKASNIOTRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFYUXOGXSBULV-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethyl-4-(naphthalen-2-ylamino)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 LCFYUXOGXSBULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQGAMAOHAUFYPD-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 HQGAMAOHAUFYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYIZQONNHDLXEY-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3,5-dichloroanilino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FYIZQONNHDLXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNBWBWCGCHLABV-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3,5-difluoroanilino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNBWBWCGCHLABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPUMAHEUGZGRN-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3-fluoroanilino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C=C(F)C=CC=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LIPUMAHEUGZGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFCXNGGYISTPE-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(3-fluoroanilino)-2-methyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NN(C)C(=O)C=1NC1=CC=CC(F)=C1 RTFCXNGGYISTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFMOAGAUWOZTA-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-2,6-diphenylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C(=O)C)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 XWFMOAGAUWOZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZWEVNMZMAQNR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-(naphthalen-1-ylamino)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 KOZWEVNMZMAQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNCSUZKYVIFBC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-2-ethyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 VQNCSUZKYVIFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDNYNCXGHYUOC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-2-methyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 RZDNYNCXGHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGTWVLMWDADBU-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-amino-6-phenyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)pyridazin-3-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(N)C(=O)N1CC1=CC=NC=C1 PJGTWVLMWDADBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNCHGUIXZBLES-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-(3-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-4-nitropyridazin-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C(=O)C)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NN1CC1CC1 HFNCHGUIXZBLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUIJDRDUFMCGLP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-(3-fluorophenyl)-4-nitro-2-propan-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound CC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZUIJDRDUFMCGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLZZGTWBDRRPB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyridazin-6-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=NNC1=O ANLZZGTWBDRRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRZRJOAWBTPLD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NO1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)F Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)F KRRZRJOAWBTPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWGWQRXHVJJRD-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyglycine Chemical compound ONCC(O)=O NPWGWQRXHVJJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXKKGKUNKSRGG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1-ethyl-6-oxo-3-phenylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 YNXKKGKUNKSRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAGLQHQAIOLWDG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-6-oxo-3-phenyl-1h-pyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 VAGLQHQAIOLWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних піридазин-3(2Н)-ону, способів їх одержання й фармацевтичних 2 композицій, які містять ці сполуки. Ці сполуки є ефективними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (РОЕ4 - скор: від англ. рпозрподіевзіегазе) і внаслідок цього можуть знайти застосування для лікування, профілактики або усунення хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, щодо яких відомо, що стан пацієнта може бути поліпшений при інгібуванні активності РОЕ4.
Фосфодіестерази (РОЕ5) включають надсімейство ферментів, які відповідають за гідроліз й інактивацію 70 вторинних месенджерів - циклічного аденозинмонофосфату (цикло-АМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цикло-ГМФ). Дотепер ідентифіковано одинадцять різних сімейств фосфодіестераз (від РОЕТ1 до РОЕТ11), які відрізняються за переважним субстратом, каталітичною активністю, чутливістю до ендогенних активаторів й інгібіторів, а також до кодувальних генів.
Сімейство ізоферментів РОЕ4 проявляє високу спорідненість по відношенню до циклічного АМФ, але має невисоку спорідненість по відношенню до циклічного ГМФ. Збільшення кількості циклічного АМФ, викликане інгібуванням фосфодіестерази 4 (РОЕЯ4), зв'язане із пригніченням активації клітин, яке проявляється для широкого діапазону клітин, які беруть участь у запальному процесі, і клітин імунної системи, включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, нейтрофіли й еозинофіли. Крім того, інгібування РОЕ4 зменшує вивільнення цитокіну - фактора некрозу пухлини о (ФНПо). Біологічні характеристики фосфодіестерази 4 описані в декількох опубліковані останнім часом оглядах (наприклад, в: М. 0. Ноизіау, Ргод. Мисіеіс Асій Кев. Мо).
ВіоІ., 2001, М.69, р.249-315; 9. Е. Боцпевзв еї а). Іттипорпагтасої., 2000. м.47, р.127-162; М. Сопії, 5. Ї. іп, Ргод. Мисівїс Асіа Кев. Мо). Вісі., 1999, м.63, р.1-38).
Враховуючи описані фізіологічні ефекти, інгібітори РОЕ4 різної хімічної структури останнім часом запропоновано використовувати для лікування або профілактики хронічних і гострих запальних захворювань й с інших хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, щодо яких відомо, що стан пацієнта може бути (У поліпшений при інгібуванні активності РОЕ4. |Див., наприклад, патенти ОЗ 5449686, 05 5710170, опубліковані заявки МО 98/45268, МО 99/06404, МО 01/57025, МО 01/57036, УМО 01/46184, МО 97/05105, МО 96/40636, патенти 05 5786354, 05 5773467, 5 5753666, 05 5728712, 05 5693659, ОБ 5679696, ОБ 5596013, 05 5541219, 55508300, 05 5502072 або статтю Н. у). ЮуКе, 9. б. Мопіапа, Ехр. Оріп. Іпмевзі. Огидв, 1999, м.8, р.1301-13251. с
Автори даного винаходу виявили, що ряд нових похідних піридазин-3(2Н)-ону є ефективними й селективними со інгібіторами активності РОЕ4 й у такий спосіб можуть бути використані для лікування або профілактики відповідних хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, зокрема, таких як астма, хронічне о обструктивне захворювання легені, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або підвищена - подразливість кишечнику.
Зо Відповідно до цього даний винахід стосується нових сполук формули (І) т в о с мк ;» у якій
В" являє собою: -І - атом водню; - групу, вибрану з ацилу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу або діалкілкарбамоїлу; - алкільну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, 1 вибраними з атомів галогену й груп гсгідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або сю 50 діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; - або групу формули -(СНо)-К, у якій п означає ціле число від 0 до 4, і КУ являє собою:
Із - циклоалкільну групу; - арильну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з атомів галогену й алкілу, груп гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, о трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; - або 3-7--леную кільцеву систему, яка включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню й іме) сірки, вказана кільцева система необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4, замісниками, вибраними з атомів галогену й алкільної групи, групи гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, 60 моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметильної групи;
В? являє собою замісник, вибраний з Б / й алкільної групи, яка заміщена гідроксикарбонільною або алкоксикарбонільною групою; кожний з КЗ й КЕ? незалежно являє собою моноциклічну або біциклічну арильну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з: бо - атомів галогену;
- алкільної й алкіленової груп, які необов'язково заміщені одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, вибраними з атомів галогену й фенілу, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу або моно- або діалкілкарбамоїлу; - фенілу, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моно- або діалкілкарбамоїлу, уреїдо, М'-алкілуреїдо, М',М'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфонілу, моно- або діалкіламіносульфонілу, ціано, дифторметокси або трифторметокси групи;
В" являє собою: - атом водню; - гідрокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіногрупу; - алкільну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4, замісниками, вибраними з атомів галогену й груп гсгідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбонілу, карбамоїлу й моно- або діалкілкарбамоїлу; - або групу формули -(СНо)-В2, у якій п й 29 є такими, як вказано вище, за умови, що в тому випадку, коли ВЕ? означає Н, і ВЗ й В? означають незаміщений феніл, то ВЕ! не є метилом; або фармацевтично прийнятних солей цих сполук.
Деякі похідні піридазин-3(2Н)-ону подібної структури, які не входять в обсяг даного винаходу (описані в статті: 3. Рнагт. Зсі. 1991, М.80, р.341-348; 93. Мед. Спет. 1999, у.42, р.1894-1900).
Крім того, метою даного винаходу є розробка способу одержання вказаних сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість вказаних сполук; застосування сполук для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування такого захворювання, стан пацієнта при якому може бути поліпшений при інгібуванні фосфодіестерази РОЕ4; а також створення способів лікування захворювання, стан с пацієнта при якому може бути поліпшений при інгібуванні фосфодіестерази РОЕ4, такі способи включають г) введення сполуки згідно із даним винаходом пацієнтові, який потребує такого лікування.
При використанні в тексті заявки термін "алкільна група" може означати лінійну або розгалужену групу, і звичайно стосується нижчої алкільної групи. Нижча алкільна група містить від 1 до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Зокрема, переважно, якщо така група буде являти собою групу метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, с н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2диметилпропіл, н-гексил або с 1-етилбутил.
При використанні в тексті заявки термін "алкіленова група" або "алкіленовий фрагмент" означає дивалентний о алкіленовий фрагмент, який звичайно містить від 1 до б атомів вуглецю. Приклади С 4-Св6 алкіленових груп М включають метиленову, етиленову, пропіленову, бутиленову, пентиленову й гексиленову групи. У тому випадку,
Зо коли алкіленова група або алкілендіоксигрупа присутні як замісник біля іншої групи, її слід розглядати як ї- окремий замісник, а не як групу, утворену двома замісниками.
При використанні в тексті заявки термін "алкільні ланцюги", які є в групах алкокси, алкілтіо, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкоксикарбоніл, моноалкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, алкілендіокси, « алкілсульфініл, моноалкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, алкілсульфамідо, М'-алкілуреїдо (й 40. М'М'-діалкілуреїдо звичайно стосується лінійних або розгалужених алкільних ланцюгів, які містять від 1 до 6 о) с атомів вуглецю. "» При вказівці в тексті заявки ацильна група або ацильний фрагмент звичайно містить від 2 до 7 атомів " вуглецю. Таким чином, це звичайно група формули -СОК, у якій К означає вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Переважно, це група формули -СОК, у якій К означає С.4-Св алкільну групу.
При вказівці в тексті заявки циклоалкільна група або циклоалкільний фрагмент звичайно містять від З до 6 ш- атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Переважні -І циклопропіл, циклопентил або циклогексил. У тому випадку, коли циклоалкільна група або циклоалкільний фрагмент мають 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в о тексті заявки терміну "циклоалкілоксигрупа" такий термін звичайно стосується вказаної циклоалкільної групі,
Ф3 020 приєднаної до атома кисню.
При використанні в тексті заявки терміни "арильна група" або "арильний фрагмент" звичайно означають г» Се-Сіо арильну групу або фрагмент, які можуть бути моноциклічними або біциклічними, наприклад, феніл або нафтил. У тому випадку, коли арильна група або фрагмент мають 2 або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в тексті заявки термін "арилоксигрупа" звичайно означає вказану 25 арильну групу, приєднану до атома кисню.
ГФ) При використанні в тексті заявки терміну "3-7--ленна кільцева система" така система включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню й сірки, і звичайно являє собою групу або фрагмент гетероарил де або гетероцикліл.
Гетероарильна група або гетероарильний фрагмент звичайно містить 3-7--ленне ароматичне кільце, 60 наприклад, 5- або б--ленне ароматичне кільце, яке містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, 5 й М.
Приклади включають групи піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фураніл, оксадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, піразолідиніл, піроліл і піразоліл. Переважними є групи оксадіазоліл, оксазоліл, піридил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фураніл, тієніл, піразиніл і піримідиніл. У тому випадку, коли група або фрагмент гетероарил мають 2 або більше замісники, ці замісники бо можуть бути однаковими або різними.
Група гетероцикліл звичайно є неароматичною, насиченою або ненасиченою С53-С карбоциклічною групою, у якій один або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з М, О й 5.
Переважними є насичені гетероциклільні групи. Приклади підходящих гетероциклільних груп включають групи піперидиніл, піперазинил, морфолініл, 4,5-дигідрооксазоліл, З-азатетрагідрофураніл, імідазолідиніл. |і піролідиніл. У тому випадку, коли гетероциклільна група має 2 або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними.
При використанні в тексті заявки термін "атом галогену" звичайно означає атом хлору, фтору або брому.
При вказівці в тексті заявки деякі атоми, групи, фрагменти, ланцюги або цикли в загальних структурах, які /о характеризують винахід, є "необов'язково заміщеними". Така вказівка означає, що ці атоми, групи, фрагменти, ланцюги або цикли можуть бути або незаміщеними, або заміщеними одним або більше, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, при цьому атоми водню, приєднані до незаміщених атомів, груп, фрагментів, ланцюгів або циклів заміняються на хімічно прийнятні атоми, групи, фрагменти, ланцюги або цикли.
Сполуки формули (І), які містять один або більше хіральний центр, можуть бути використані в енантіомерно або діастереомерно чистій формі, або у вигляді суміші ізомерів.
При використанні в тексті заявки термін "фФармацевтично прийнятна сіль" означає сіль фармацевтично прийнятної кислоти або основи. Фармацевтично прийнятні кислоти включають як неорганічні кислоти, наприклад, хлороводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромоводневу, йодоводневу або азотну кислоту, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, малеїнову, яблучну, мигдалеву, аскорбінову, щавлеву, янтарну, винну, 2о бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову або п-толуолсульфонову.
Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію або калію) і гідроксиди лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію), а також органічні основи, наприклад, алкіламіни, аралкіламіни й гетероциклічні аміни.
Переважними сполуками формули (І) є такі сполуки, у яких Б ' являє собою атом водню; лінійну або Га розгалужену С4-Су; алкільну групу, яка необов'язково заміщена атомами галогену та/або 1 або 2 замісниками, вибраними із груп гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно й діалкіламіно; або групу формули -«(СНо)-В5, у о якій п означає ціле число від 0 до 4, і КЗ? являє собою необов'язково заміщений феніл, циклоалкіл або 5-6--ленну гетероциклічну кільцеву систему, яка включає принаймні один атом азоту, переважно, піридинову кільцеву систему. Найбільш переважно, Б! являє собою незаміщену лінійну або розгалужену С 1-С; алкільну групу, або с групу формули -(СНо)-Б, у якій п означає 0 або 1, і КЗ являє собою циклопропіл, феніл або піридил. со
Більш переважними сполуками формули (І) є такі сполуки, в яких КЕ? являє собою атом водню або групу, вибрану з алкоксикарбонілу; карбамоїлу; лінійну С.-С,. алкільну групу, яка необов'язково заміщена й гідроксигрупою; або групу формули -(СНо)и-КЗ, у якій п означає 0, і КУ являє собою фенільне кільце, яке і - необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, ацил, алкокси, їч- алкілтіо й алкоксикарбоніл. Найбільш переважно, Б? являє собою атом водню, незаміщену лінійну С 4-С4 алкільну групу або фенільне кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо й алкоксикарбонілу.
Також переважними є сполуки, у яких З являє собою фенільну або нафтильну групу, яка необов'язково « 70 заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, ціано, 8 с нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, ациламіно, аміносульфонілу, карбамоїлу, трифторметокси, ц алкілендіокси, алкільної й алкіленової груп, де вказана алкільна й алкіленова групи необов'язково заміщені "» атомами галогену або групою, вибраною з гідрокси, оксо, фенілу, аміно й гідроксикарбонілу.
Відповідно до переважного варіанта здійснення винаходу В 7 являє собою замісник, вибраний з водню; гідрокси; алкокси; аміно; моноалкіламіно; діалкіламіно; лінійної або розгалуженої С.--Св алкільної групи, яка -і необов'язково заміщена групою гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно; або групу формули -1 -(СНо)д-25, у якій п означає 0, 1 або 2, і БУ являє собою фенільну групу. Найбільш переважно, ВК 7 являє собою замісник, вибраний з водню, метокси, незаміщеної лінійної або розгалуженої С.-Св алкільної групи й фенілу. о Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу Б? являє собою фенільну групу, яка 2) 20 необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, нітро, ціано, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, г» моноалкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, уреїдо, М'-алкілуреїдо, М'М'-діалкілуреїдо й необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої С.4-Св алкільної групи. Найбільш переважно, КЕ? являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл і нітро.
ГФ) Конкретні індивідуальні сполуки включають наступні сполуки: кю 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 60 5-ацетил-2-етил-4-((З-нітрофеніл)аміно)|-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфенш)ам'но)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нсафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; бо 5-ацетил-2-етил-4-Ч4-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
5-ацетил-4-(4-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ч4-(диметиламіно)феніл|аміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(2--афтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(І3--'трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-((2--трифторметил)фенілі|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2,5-диметоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 70 5-ацетил-4-((2,3-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((5-хлор-2-метоксифеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((5-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілламіно)бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-бутирил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно1|-6-(І4-(метилтіо)феніл|-піридазин-3(2Н)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-(З-фторфеніл)аміно)|-6-І(І4-(метилтіо)феніл|-піридазин-3(2Н)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-І(4-(метилтіо)феніл/)|-4-(нафт-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл|-3-оксо-2,3-Дигідропіридазин-4-ілліаміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-піридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-І(4--метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; сч 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; і) 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл/|-4-(З-нітрофеніл)аміно|піридазин-З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(2-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; с зо 5-ацетил-6-ІЗ-«(циклопентилокси)-4-метоксифеніл/|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-ІЗ-«(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ю 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-2-бензил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-2-бензил-4-((3З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-бензил-4-(3-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; з с 5-ацетил-4-(1-нсафтиламіно)-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он; . 5-ацетил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он; и?» 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; -І 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
Ш- 5-ацетил-4-((3,4-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; с 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1,1-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он;
Ге 5-ацетил-4-ІІ3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-ІМ-метил-М-феніламіно|-б-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((4-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(4-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
Ф) 5-ацетил-4-(4-бромфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ка 5 -ацетил-2-етил-б6-феніл-4--ЇІ3--трифторметил)феніл|аміно)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлор-4-метоксифеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; во 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойнакислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідро-піридазин-4-іламіно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-(4-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 65 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-фторбензойна кислота; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил;
4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно)|-2-гідроксибензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідрокси-4-метоксифеніл)аміно|-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Сензамід; 5-ацетил-2-етил-4-(І3-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
Т1А-К5о-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміноїфенілюцтовакислота; 5-ацетил-4-І(І4-(трет-бутилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенштридазин-3(2Н)-он; 70 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)ламіно|Їбензолсульфонамід; 4-(А-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)-4-оксобутановакислота; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М-бутилбензолсульфонамід; 5-ацетил-2-етил-4-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
М-14-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)ацетамід; 4-(б-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно|бензойнакислота; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((3З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(3З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 4-(5-ацетил-2-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-оксо-2,3-Дигідропіридазин-4-ілідміно)бензойна кислота; сч 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; і) 5-бутирил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-6-феніл-2-пропілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-бутил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; с зо 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-бутил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(М-(3,5-дихлорфеніл)-М-(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ю 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-Ібіс(З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-4-Ібіс(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-4-|біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-феніл-2Н-піридазин-3-он; метиловий ефір 4-(М-(5-ацетил-2-етил-6-(4-метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)-М-(4-(метоксикарбоніл)фенілі аміно)бензойної кислоти; « 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-4-(З-фторфеніл)аміно|-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; . 4-К5-ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойна кислота; и?» 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; -І 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он;
Ш- 5-бензоїл-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-метилпіридазин-3(2Н)-он; с 5-(З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід; метиловий ефір 5-(З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти; о 5-ацетил-2-циклобутил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
Ге 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)(2-гідроксіетил)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-(З-хлорфеніл)аміно|-5-(диметиламіно)ацетилі|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-(2-етил-5-(метоксіацетил)-6-феніл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілідаміно)бензойна кислота; 5-(3-ціанофеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 5-(3-ціанофеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота;
Ф) 3-4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3З-іл)/бензойна кислота; ка 3-4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілІбензонітрил;
ІМ-(3--4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно|-1-етил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілуфеніл)сечовина; во 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он;
М-бензил-5-(З3-хлорфеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 4-(З-хлорфеніл)аміно)|-2-етил-5-(феноксіацетил)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он.
Значний інтерес представляють наступні сполуки: 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 65 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нсафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он;
5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілламіно)бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 5 -ацетил-6-ІЗ -"циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 70 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 4-(б-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((3З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он.
Відповідно до іншого варіанта здійснення даний винахід стосується способів одержання нових похідних піридазин-3(2Н)-ону формули (І). Ці сполуки можуть бути отримані одним зі способів, описаних нижче.
У тому випадку, коли БК? означає Н, сполуки формули (І) одержують взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІІ) - ше ї щи
Ко ой Яфенй
Н шк: ШИ: й де КЕ", В" й В є такими, як визначено вище, і відповідної боронової кислоти (Ша) сч у якій ВЗ є таким, як визначено вище. Взаємодію проводять у присутності солі міді, наприклад, такої як о ацетат міді, і органічної основи, переважно, основи -аміну, наприклад, такого як триетиламін, в інертному - розчиннику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури 39 кипіння розчинника. -
У тому випадку, коли 2? являє собою арил або заміщений арил, сполуки формули (І) одержують взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІМ):
Ве в т. ; поті В -о ,» 5 с то. де В", ВЗ, 27 й 2? є такими, як вказано вище, і відповідної боронової кислоти (ІБ) т -і яв), їв с де ВК? являє собою арил або заміщену арильну групу. Взаємодію проводять у присутності солі міді, 5о наприклад такої, як ацетат міді, і органічної основи, переважно, основи - аміну, наприклад, такого як о триетиламін, в інертному розчиннику, наприклад, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при з температурі від -202С до температури кипіння розчинника.
Як альтернатива, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією відповідного похідного 4-нітропіридазин-3(2Н)-ону (М): юю 60 ку у якому ЕК", В" й 2 є такими, як вказано вище, і відповідного аміну (М) дн б5 С, де В? й ВЗ є такими, як вказано вище, з використанням відомих способів, наприклад, такого, який (описаний у статті: 0. Сісіапі е( а). Рагтасо, 1991, М.46, р.8731).
У тому випадку, коли КК? являє собою алкокси, арилокси або моно- або діалкіламіно або моно- або діариламіно, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-З3(2Н)-ону (ХМІЇ): :: що о с ше хв 7170 са т де В", ВЗ й ВЗ є такими, як вказано вище, і відповідного спирту або аміну в присутності конденсуючого агента, наприклад, такого як дициклогексилкарбодіїмід, О-7-(азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,--3 тетраметилуроній 75 гексафторфосфат (ГАТУ) або бензотриазол-1ілокси-трис--(диметиламіно) фосфоній гексафторфосфат (БОФ) в інертному розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, М,М-диметилформамід, і в присутності органічної основи, такої як триетиламін або етилдізопропіламін, якщо це необхідно, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.
У тому випадку, коли К7 являє собою алкокси, сполуки формули (І) також можуть бути отримані з відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ХМІЇ) і відповідного алкілувального агента в присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, наприклад, в М,М-диметилформаміді або ацетоні при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.
Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (І) можуть бути отримані гідруванням ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-ону формули (МІЇ) с щі 6) ш (М)
ЗТ Я. В ши. й со 5 рі рі 5 р5 : юю у якій КК, К" й К? є такими, як вказано вище. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі |наприклад, описані в статті: М. Оаї ї-
Ріа; еї аї. Не(егосусіез, 1991, М.32, р.1173). Як альтернатива, взаємодію можливо здійснювати за допомогою м реакції гідрування з переносом, використовуючи органічний донор водню й агент переносу, такий як форміат амонію або гідразин, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином (як описано в:
М. Ваї Ріа? еї аї. Не(егосусіез, 1991, М.32, р.1173).
Як альтернатива, у тому випадку, коли БК! не означає Н, похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону формули (І) « 0 Можуть бути отримані взаємодією сполуки загальної формули (МІП!) - с | ї- и - ші Б. "» да Щоб «Ей Гете -і (МІВ, -І у якій КЕ? й В? є такими, як вказано вище, з алкілувальним агентом формули (ІХ) й о 50 у якій БК" є таким, як визначено вище, і Х означає групу, яку відщеплюють, наприклад, таку як атом хлору кз або атом брому, або групу метансульфонат, п-толуолсульфонат або бензолсульфонат, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином |як описано в: М. Юа! Ріа; еї аЇ. Еиг. У. Мед.
Спет., 1996, м.31, р.б651І.
Похідні 4-нітропіридазин-З3(2Н)-ону формули (М) можуть бути отримані окисленням о ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-ону формули (МІЇ) о ясне - пдий в у якій БК", 7 й В є такими, як вказано вище. Окислення можливо проводити з використанням, наприклад, 65 нітрату церію й амонію, у кислому середовищі за методиками, які самі по собі відомі (наприклад так, як описано в: МУ. Оаї Ріа? еї а). Зупіпезів, 1989, р.213).
У тому випадку, коли В" не означає Н, похідні ізоксазоло!|3,4-а4|-піридазин-7(6Н)-ону формули (МІ) можуть бути отримані взаємодією сполуки загальної формули (Х)
М ва то у якій КЕ? й В? є такими, як вказано вище, з алкілувальним агентом формули (ІХ) у якій БК" є таким, як визначено вище, і Х означає групу, яку відщеплюють, наприклад, таку як атом хлору 7/5 або атом брому, або групу метансульфонат, п-толуолсульфонат або бензолсульфонат, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином, як описано в |М. Юа! Ріа? еї аі. Огид Оев.
Оівсомегу, 1996, м.14, р.53).
Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (ІІ) як альтернатива можуть бути отримані взаємодією сполуки формули (ХМІЇ): т
Мона Зіни не сч о у якій В й во є такими, як вказано вище, з альдегідом або кетоном, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином, як описано в |. Сісіапі еї аїЇ. ІЇ Рагтасо, 1991, М.46, р.873). Отримане заміщене вінільне похідне потім відновлюють, використовуючи, наприклад, водень, у присутності каталізатора, сем наприклад, такого як паладій на вуглеці, у середовищі розчинника, такого як метанол, етанол або етилацетат, з с одержанням при цьому відповідного 4-амінопіридазин-З3(2Н)-ону (І).
Ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-они формули (МІ) можуть бути отримані з ю
З-(бромметил)ізоксазоло!|3,4-4|Іпіридазин-7(6п)-ону формули (ХІХ) м де Ще «
Б З
70 взаємодією з нуклеофілом, таким як алкоксид, амін або тіол з використанням методики, яка сама по собі с відома, наприклад, такої, яка описана в статті (Є. Мопіезапо еї а. Вісогд. Мед. Спет. І ей., 1998, м.б, р.925). :з» Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (ХМІ) можуть бути отримані гідруванням ізоксазоло!|З3,4-4|піридазин-3,7-діону формули (ХХ) заз 5.
Я
-І Ж Шк Н о 20 у якій В! й 2? є такими, як вказано вище. Гідрування можна проводити, використовуючи, наприклад, водень у присутності каталізатора з використанням методики, яка сама по собі відома, наприклад, такої, яка описана в
Ко) статті М. баї Ріа еї а). Нефегосусіез, 1991, 32, 1173). Як альтернатива, взаємодію можливо здійснювати за допомогою реакції гідрування з переносом, використовуючи органічний донор водню й агент переносу, такий як форміат амонію або гідразин за методиками, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як описано в |М. 22 Ваї Ріа? еї а). Ней(егосусіез, 1991, М.32, р.1173).
Ге! Ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-3,7-діони формули (ХХ) можуть бути отримані взаємодією відповідного ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-ону формули (ХХІ) їмо) -е
КО свй ой во й й е з 65 у якій В! й В? є такими, як вказано вище, і відповідної боронової кислоти (Па)
у якій ВЗ є таким, як визначено вище. Взаємодію проводять у присутності солі міді, наприклад, такої як ацетат міді, і органічної основи, переважно основи - аміну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, наприклад, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -202С до температури кипіння розчинника.
Ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-они формули (МІЇ) ії (ХХІ) також можуть бути отримані, як альтернатива, взаємодією сполуки загальної формули (ХІ) й Мен зв о се в ; с у якій 27 й ВЗ є такими, як вказано вище, і В являє собою алкільний замісник, з гідразином загальної формули (ХІЇ) у якій В є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як описано в |б. Кеп?і е(аіІ., баг7. Спіт. МНаї. 1965, 95, 14781.
Ізоксазольні похідні формули (ХІ) можуть бути отримані взаємодією 1,3-дикарбонільних сполук загальної формули СК) с з АЖ ; о у якій В" й 2? є такими, як вказано вище, і сполуки формули (ХІМ) сч зо щ їй у якій В є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким о
З5 ЧИНОМ, як описано в (0. Кеп?і еї аі., баг7. Спіт. Маї., 1965, м.95, р.14781. їм-
Дикарбонільні сполуки формули (ХІІ) можуть бути отримані взаємодією метилкетону формули (ХМ)
ЩІ
«
Су ші с у якій В? є таким, як визначено вище, і складного ефіру формули (ХМ) г» у якій 28 означає алкіл, і В? є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, -1 35 наприклад, таким чином, як описано в ЇМ. М. Роріс е( аі., 5упіпевів, М.1991, р.195).
У тому випадку, коли вказані групи К!-К? в умовах здійснення описаних вище способів схильні до хімічних -і перетворень або несумісні із здійсненням цих способів, використовують звичайні захисні групи відповідно до сл загальноприйнятої практики (наприклад, див. Т. МУ. Сгеепе, Р. б. М. МУців, "Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс
Спетівігу", З'Я Едйоп, допп УМієу 5 Зопве (1999)). Такі групи можуть бути вилучені з одержанням на заключній і стадії сполук формули (1).
ГІ Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно із даним винаходом, представлених формулою (І), можуть являти собою солі - продукти приєднання кислоти або солі - продукти приєднання основи. Приклади солей - продуктів приєднання кислоти включають солі - продукти приєднання мінеральної кислоти, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, дифосфат і солі - продукти приєднання органічної кислоти, наприклад, такі як ацетат, бензоат, малеїнат, фумарат, цитрат, оксалат, аскорбат, (Ф. сукцинат, тартрат, сіль яблучної кислоти, сіль мигдалевої кислоти, метансульфонат, етансульфонат, ко бензолсульфонат і п-толуолсульфонат. Приклади солей - продуктів приєднання основи включають неорганічні солі, наприклад, такі як сіль натрію, калію, кальцію, магнію й амонію й солі, утворені з органічними бо основами, наприклад, такими як етилендіамін, етаноламін, М,М-діалкіленетаноламін, триетаноламін і солі з основними амінокислотами.
Сполуки згідно із даним винаходом, представлені наведеною вище формулою (І), можуть включати енантіомери, залежно від їх асиметрії, або діастереомери. В обсяг даного винаходу входять як окремі ізомери, так і суміші ізомерів. 65 Методика дослідження впливу на РОЕ4
Тестовані сполуки суспендують у ДМСО, вихідна концентрація 17мМ. Сполуки тестують у різних концентраціях, які змінюються від 10мкМ до 1ОпкМ для того, щоб обчислити значення ІС 5о. Вказані розведення здійснюють в 96-лункових планшетах. У деяких випадках планшети, які містять розведені сполуки, заморожують перед проведенням дослідження. У цих випадках планшети розморожують при кімнатній температурі й перемішують протягом 15 хвилин.
По десять мікролітрів розведених сполук поміщають у планшет для проведення дослідження, який має низьку адгезію ("ом бБіпаіпд"). У кожну лунку додають вісімдесят мікролітрів реакційної суміші, яка містить 5О0ММ Трис рН 7,5, 8,3мММ Маосі», 1,7мММ ЕГТА й 15нМ |ІЗНІ-цикло-АМФ. Реакцію ініціюють додаванням десяти мікролітрів розчину, який містить РОЕ4. Потім планшет інкубують при перемішуванні протягом 1 години при 70 кімнатній температурі. Після інкубування реакцію зупиняють додаванням 50 мікролітрів 5РА-гранул, і реакційну суміш залишають для інкубування ще на 20 хвилин при кімнатній температурі перед вимірюванням радіоактивності з використанням звичайного обладнання.
Реакційну суміш готують додаванням УОмл НоО до 1Омл буфера для проведення дослідження в розведенні 10Х (500ММ Трис рн 7,5, 83мММ МоасСіІ», 17мММ ЕГТК), і 40 мікролітрів ІЗНІ-цикло-АМФ (Імікрокюрі/мкл). 7/5 ЗРА-транули в розчині готують додаванням 500мг до 28мл Н2оО до кінцевої концентрації 20мг/мл гранул й 18мММ сульфату цинку.
Отримані результати наведені в таблиці 1. о 1 сч о сч зо | в о ю 1 в в то з м « 1 З с г що
В. - 1 2) 20 Результати, наведені в таблиці 1, свідчать про те, що сполуки формули (І) є ефективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (РОЕ 4). Переважні похідні піридазин-3(2Н)-ону згідно із даним винаходом характеризуються г» величиною ІСво у відношенні інгібування активності РОЕ4 (визначення проводять так, як вказано вище), що становить менше, ніж 100НМ, переважно менше, ніж 5ОнНМ, і найбільш переважно становить менше, ніж 2ОнМ, сполуки також здатні блокувати продукування деяких прозапальних цитокінів, наприклад таких, як ФНПо. 29 Таким чином, сполуки можуть бути використані для лікування алергічних, запальних й імунологічних
Ф! захворювань, а також таких захворювань або хворобливих станів, при яких, як відомо, корисні селективне інгібування активності РОЕ4 і блокування прозапальних цитокінів. Такі хворобливі стани включають |див., ді наприклад, патенти 5 5449686, 05 5710170, опубліковані міжнародні заявки УУО 98/45268, МО 99/06404, МО 01/57025, МО 01/57036, МО 01/46184, МО 97/05105, М/о 96/40636, патенти ОБ 5786354, ОБ 5773467, 05 60 5753666, 05 5728712, 05 5693659, 5 5679696, З 5596013, З 5541219, 05 5508300, 05 5502072 або статтю
Н. У. Оуке й 9. б. Мопіапа, Ехр. Оріп. Іпмезі. Югидве, 1999, м.8, р.1301-1325) такі захворювання як астма, хронічне обструктивне захворювання легені, алергічний риніт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення формування кісткової тканини, гломерулонефрит, розсіяний склероз, анкілозуючий спондиліт, офтальмопатія Грейвса ((згамев), астенічний бульбарний параліч, нецукровий діабет, відторгнення бо трансплантата, хвороби шлунково-кишкового тракту, такі як виразковий коліт або хвороба Крона, септичний шок,
респіраторний дистрес-синдром у дорослих, і захворювання шкіри, такі як атопічний дерматит, контактний дерматит, гострий дерматоміозит і псоріаз. Ці сполуки також можуть бути використані для поліпшення цереброваскулярної діяльності, а також для лікування інших захворювань, зв'язаних зі ЦНС, таких як недоумство, хвороба Альцгеймера, депресія, а також як ноотропні агенти.
Інгібітори фосфодіестерази 4 згідно із даним винаходом також можуть бути корисні в тому випадку, коли їх вводять у сполученні з іншими лікарськими засобами, наприклад, такими як стероїди й імуносупресивними агентами, такими як циклоспорин А, рапаміцин або блокатори Т-клітин. У цьому випадку введення сполук дозволяє знизити дозування інших лікарських засобів, запобігаючи в такий спосіб прояв небажаних побічних /о ефектів, властивих як стероїдам, так й імуносупресорам.
Подібно до інших інгібіторів фосфодіестерази 4 (РОЕ4) (див. наведені вище посилання) сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути використані для блокування ульцерогенних ефектів, які індукуються багатьма етіологічними агентами, наприклад, таких як протизапальні лікарські засоби (стероїдні й нестероїдні протизапальні агенти), стрес, аміак, етанол і концентровані кислоти. Сполуки згідно із даним винаходом можуть /5 бути використані окремо або в сполученні з антацидами та/або антисекреторними лікарськими засобами при профілактиці та/або радикальному лікуванні патологій шлунково-кишкового тракту, таких як виразки, викликані прийомом лікарських засобів, пептичні виразки, виразки, зв'язані з Н. Руйогі, езофагіти й захворювання, зумовлені гастроезофагеальним (шлунково-стравохідним) рефлюксом.
Сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути використані для лікування патологічних станів, при 2о яких пошкодження клітин або тканин продукуються наявністю таких станів як кисневе голодування або надлишок вільних радикалів. Прикладами такого цілющого впливу є протекторний вплив на тканини серця після закупорки коронарної артерії або продовження життєздатності клітин і тканин у тому випадку, коли сполуки згідно із даним винаходом додають до консервувальних розчинів, призначених для зберігання органів або рідин, наприклад, таких як кров або сперма. Сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути корисні для с г регенерації тканин і загоєння рани.
Відповідно до цього, іншого варіанта здійснення винаходу є застосування похідних піридазин-3(2Н)-ону (8) формули (І) для виготовлення лікарських засобів, призначених для лікування хворобливих станів або захворювань, які піддаються лікуванню при інгібуванні фосфодіестерази 4 (РОЕ4), а також спосіб лікування пацієнта, який схильний до хворобливого стану або захворювання, що піддається лікуванню при інгібуванні с зо фосфодіестерази 4 (РОЕ4), спосіб включає введення вказаному пацієнтові ефективної кількості сполуки формули (1). о
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка включає як активний інгредієнт принаймні ю одне похідне піридазин-3(2Н)-ону формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм, таким як наповнювач або розріджувач. Активний інгредієнт може становити - від 0,00195 до 9995 від маси, переважно від 0,0195 до 9095 від маси композиції, залежно від природи композиції й ї- залежно від розведень, які було прийнято використовувати раніше, до подання заявки. Переважно композиції готують у формі, прийнятній для перорального, місцевого, назального, ректального, черезшкірного введення або введення за допомогою ін'єкції.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які змішують із активною сполукою, або сіллю такої сполуки з « одержанням при цьому композиції згідно із даним винаходом самі по собі добре відомі й реально з с використовувані наповнювачі вибирають, у тому числі, залежно від передбачуваного способу введення композиції. ;» Композиції для перорального введення можуть являти собою таблетки, таблетки сповільненого вивільнення, під'язикові таблетки, капсули, аерозолі для інгаляції, розчини для інгаляції, сухі порошки для інгаляції, або рідкі препарати, такі як мікстури, еліксири, сиропи або суспензії, які містять сполуку згідно із даним -І винаходом; такі препарати можуть бути виготовлені з використанням методик, добре відомих у даній галузі техніки.
Ш- Розріджувачі, які можуть бути використані для виготовлення композиції, включають такі рідкі й тверді с розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, разом з агентами, які підфарбовують, і агентами, які 5р поліпшують смак і запах, якщо це необхідно. Таблетки або капсули прийнятно можуть містити від 2 до 500мг о активного інгредієнта або еквівалентну кількість його солі.
Із Рідка композиція, придатна для перорального застосування, може знаходитися у формі розчину або суспензії. Вказані розчини можуть являти собою водні розчини розчинної солі або іншої похідної активної сполуки в сполученні, наприклад, із сахарозою з одержанням при цьому сиропу. Суспензії можуть включати ов Нерозчинну активну сполуку згідно із даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з водою, разом із суспендуючим агентом й агентом, що поліпшує смак і запах.
Ф) Композиції для парентеральних ін'єкцій можуть бути отримані з розчинних солей, які можуть бути ліофільно ка висушені або не висушені й які можуть бути розчинені в апірогенному водному середовищу або іншому рідкому середовищу, яке підходить для парентеральних ін'єкцій. во Композиції для місцевого введення можуть знаходитися у вигляді мазей, кремів або лосьйонів, які містять сполуку згідно із даним винаходом; такі препарати можуть бути приготовлені відповідно до методик, відомих з попереднього рівня техніки.
Ефективні дози звичайно знаходяться в інтервалі 10-600 мг активного інгредієнта в день. Денні дозування можуть вводитися за один або більше прийомів, переважно, від 1 до 4 прийомів до дня. 65 Далі даний винахід буде проілюстрований прикладами. Наведені приклади служать тільки для ілюстрації і їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Спектри "Н ядерного магнітного резонансу записують на спектрометрі "Магап Сетіпі 300". Мас-спектри низького розділення (пт/72) записують на мас-спектрометрі "Місготазз 2МО" з використанням іонізації електороспреєм (Е5І). Температуру плавлення визначають на приладі "Регкіп ЕІтег О5С-7". Хроматографічне розділення проводять із використанням системи "Умаїеге 2690 зувіет", обладнаної колонкою "Зуттейу С18" (21х10мММ, 3,5ММ). Мобільна фаза являє собою мурашину кислоту (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (500Омл) (В) і мурашину кислоту (0,4бмл), аміак (0,115мл) і воду (100Омл) (А): спочатку від 090 до 9590 фази В протягом 2Охв., і потім 4хв. з 9595 фази В. Час відновлення рівноваги між двома введеннями досліджуваного зразка становить бхв. Швидкість потоку становить О0,4мл/хв. Об'єм проби, що вводиться, 70 становить 5 мікролітрів. Для запису хроматограми при 21О0нМ використовують діодну матрицю.
Підготовчі приклади
Підготовчий приклад 1 1-(3-"Циклопентилокси)-4-метоксифенілі|бутан-1,3-діон
При перемішуванні до суспензії б09о гідриду натрію (200мг, 5ммоль) і етилацетату (049мл, 5ммоль) у 75 тетрагідрофурані (25мл) поступово додають розчин / 1-ІЗ--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|етанону
ІЄвропейська патентна заявка ЕР470805) (590мг, 2,5ммоль) у тетрагідрофурані (бмл), дві краплі етанолу й розчин дибензо-18-крауна (15мг, О,04ммоль) у тетрагідрофурані (мл). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин, дають охолонути до кімнатної температури й остаточно зупиняють реакцію додаванням 1095-ного водного розчину сірчаної кислоти (5мл). Отриману суміш розбавляють діетиловим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду амонію, висушують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому неочищений продукт, який очищають колонковою хроматографією (5іО»о, суміш гексан - етилацетат у співвідношенні 4:1), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (6б1Омг, вихід 8690) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. 5(СОСІ3): 1,62 (т, 2Н), 1,85 (т, 6Н), 2,16 (85, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,82 (т, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 6854, с
ЛН), 7,42 (т, 2Н). о
Підготовчий приклад 2
Етиловий ефір 5-метил-4-І4-(метилтіо)бензоїліізоксазол-3-карбонової кислоти
До охолоджуваного льодом розчину етоксиду натрію (3,2г, 5Х9уммоль) в абсолютному етанолі (125мл) додають порціями 1-(4-(метилтіо)феніл|бутан-1,3-діон (|Соегій», (., Нагйтапп, Н. Гетероаі. Спет., 1997, М.8, с р.147-55) (11,2г, 54ммоль), і отриману суміш перемішують при 02 протягом ЗОхв. Додають по краплях розчин етилового ефіру хлор(гідроксіміно)доцтової кислоти (9,0г, 59моль) в абсолютному етанолі (25мл), і цю суміш со перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш підкисляють оцтовою кислотою дорн 5-6. ДШ- МУ і концентрують. Отриманий у такий спосіб залишок розділяють між етилацетатом і водою, промивають м насиченим розчином солі, висушують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (13,Ог, вихід 70905) у вигляді жовтої твердої речовини. ї- 9(СОСІ»): 1,02 (ї, ЗН), 2,56 (в, 6Н), 4,07 (а, 2Н), 7,42 (а, 2н), 7,65 (а, 2Н).
Підготовчий приклад З
Етиловий ефір 4-(3З-(циклопентилокси)-4-метоксибензоїл|-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти «
Вказану вв заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 9190) з 1-(З3--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|бутан-1,3-діону (підготовчий приклад 1) і етилового ефіру ші с хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. "» 9СОСІз3): 1,02 (6 ЗН), 1,61 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 2,56 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 4,82 (т, " 1Н), 6,85 (4, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 7,42 (8, 1Н).
Підготовчий приклад 4
Етиловий ефір 4-(4-фторбензоїл)-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти - Вказану в заголовку сполуку (вихід 9595) одержують із 1-(4-фторфеніл)бутан-1,3-діону ові, К.С.; Раїпак, -1 М.М.; баго, ШО. 9. Іпдіап Спет. ос. 1983, м.60, р.1074-1076)| і етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. о 9(СОСІв): 1,1 (6 ЗН), 2,50 (5, ЗН), 4,20 (а, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н). о 70 Підготовчий приклад 5
Етиловий ефір 4-(3З-фторбензоїл)-5-метилізоксазол-3-карбонової кислоти г» Вказану в заголовку сполуку (вихід 7995) одержують із 1-(3-фторфеніл)бутан-1,3-діону ові, К.С.; Раїпак,
М.М.; баг, М. У. Іпаїай Спет. Бос, 1983, м.6б0, 1074-1076)| і етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. 29 9(СОСІв): 1,10 (Її, ЗН), 2,60 (в, ЗН), 4,15 (ад, 2Н), 7,30 (т, 4Н). (ФІ Підготовчий приклад 6
Етиловий ефір 4-бензоїл-5-пропілізоксазол-3-карбонової кислоти о Вказану в заголовку сполуку (вихід 70956) одержують із 1-фенілгексан-1,3-діону (І еміпе еї аї., У. Атег.
Спет. бос, 1945, м.67, р.1510| і етилового ефіру хлор(гідроксімінодоцтової кислоти відповідно до методики бо експерименту, описаної в підготовчому прикладі 2. 9(СОСІ»): 1,00 (ї, 6Н), 1,80 (т, 2Н), 2,90 (Ії, 2Н), 4,10 (ад, 2Н), 7,50 (т, 5Н).
Підготовчий приклад 7
З-Метил-4-І4-(метилтіо)феніліізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Гідразин моногідрат (1,70г, Збммоль) додають по краплях до розчину сполуки, вказаної в заголовку бо підготовчого прикладу 2 (7,11г, 2З3ммоль), у сухому етанолі (50Омл), і потім отриману суміш перемішують протягом ночі. Після охолодження на бані з льодом утворюється осад, який збирають фільтрацією й промивають діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (3,31г, вихід 53905) у вигляді жовтої твердої речовини. 9(СОСІ»): 2,57 (8, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 7,25 (й, 2Н), 7,42 (а, 2Н), 11,35 (б, 1Н).
Підготовчий приклад 8 4-І(ІЗ--"Циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-3-метилізоксазолоїЇЗ,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 93905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 70 З(СОСІв): 1,61-2,01 (т, 8Н), 2,56 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,83 (т, 1Н), 7,03 (т, ЗН), 9,62 (рв, 1Н).
Підготовчий приклад 9 4-(4-Фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 8795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 4, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 9(СОСІ»): 2,55 (в, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,60 (т,2Н).
Підготовчий приклад 10 4-(3-Фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он.
Вказану в заголовку сполуку (81956) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 5, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 9(СОСІ»): 2,60 (в, ЗН), 7,3 (т, 4Н), 9,90 (в, 1Н).
Підготовчий приклад 11 4-Феніл-З-пропілізоксазоло!|З,4-а|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу б, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. са 9У(СОСІ»): 0,90 (ї, ЗН), 1,80 (т, 2Н), 2,80 (ї, 2Н), 7,50 (т, 5Н), 10,0 (в, 1Н). (5)
Підготовчий приклад 12 6-Етил-3-метил-4-(4-(метилтіо)феніліізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Карбонат цезію (17,2г, 53ммоль) додають до розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 7 (2,4г, 8,8ммоль), у сухому диметилформаміді (ЗОмл) і потім отриману суспензію перемішують протягом 15 с хвилин. Потім додають по краплях етилбромід (4,бмл, б2ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній со температурі протягом ночі, а потім при 502С протягом 5 годин. Суміш концентрують й отриманий у такий спосіб залишок суспендують в етилацетаті, промивають водою й насиченим розчином солі, висушують і концентрують, (М одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (1,44г, вихід 5495) у вигляді жовтої твердої речовини. ча 9(СОСІв): 1,38 (ї, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 2,58 (8, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,35 (а, 2Н), 7,48 (а, 2Н).
Зо Підготовчий приклад 13 - 6-Етил-4-(4-(метилтіо)феніл|-З-пропілізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он
При перемішуванні до розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 7 (1,5г,, 5,4ммоль), у сухому диметилформаміді (1Омл) додають розчин гідроксиду натрію (0,43г, 10, ммоль) у сухому « диметилформаміді (мл), і отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають по краплях етилбромід (1,21мл, 16,2ммоль), і цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають З с у дихлорметан і промивають водою й насиченим розчином солі. Органічний шар висушують і видаляють "» розчинник, одержуючи при цьому неочищений продукт, який очищають колонковою експрес-хроматографією " (5105, суміш гексан - етиловий ефір у співвідношенні 4:11), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,20г, вихід 1296). 9(СОСІ»): 0,82 (ї, ЗН), 1,39 (І, ЗН), І ба(т, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 2,82 (Б 2Н), 4,23 (а, 2Н), 7,35 (а, 2Нн), 7,42 (а, 2Нн). це. Підготовчий приклад 14 -І 6-Етил-3-(1-етилпропіл)-4-І(4-(метилтіо)феніл/)-ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді побічного продукту (вихід 795) у підготовчому прикладі 13. і-й 9(СОСІ»): 0,62 (ї, 6Н), 1,39 (ї, ЗН), 1,75(т, 4Н), 2,59 (в, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 4,24 (а, 2Н), 7,38 (т, 4Н). о 250 Підготовчий приклад 15 6-Етил-3-метил-4-(4-(метилсульфініл)феніліізоксазоло|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он їз При перемішуванні до охолоджуваного льодом розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 12 (1,0г, 3,32ммоль), у метанолі (дмл) додають по краплях розчин перйодату натрію (0,71г, 3,3 ммоль) у воді (вмл). Отриману суміш перемішують при 02С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. 59 Розчинник видаляють й отриману кашку суспендують у воді, а потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар
ГФ) висушують, після чого розчинник видаляють, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,70г, вихід
ГФ 66) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 9(СОСІв): 1,42 (ї, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 2,81 (8, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 7,75 (а, 2Н), 7,85 (а, 2Н). во Підготовчий приклад 16 4-І(З-"Циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-б-етил-3-метилізоксазолоїЗ,4-4| піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 3895) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 8, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 12. 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,91 (т, 6Н), 2,58 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 7,03 (т, ЗН). 65 Підготовчий приклад 17 6-Етил-4-(4-фторфеніл)-3З-метилізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он
До суспензії сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 9 (0,49г, 2,О0ммоль), і безводного карбонату калію (0,55г, 4, 0ммоль) у сухому диметилформаміді (5,3мл) додають етилбромід (0,44г, 4,О0ммоль), після чого отриману суміш нагрівають при 11092 протягом 40 хвилин. Потім додають льодяну воду (ЗОмл) і отриманий осад збирають фільтрацією, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,47г, вихід 8695) у вигляді жовтої твердої речовини. 9(СОСІв): 1,40 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,20 (т,2Н), 7,58 (т,2Н).
Підготовчий приклад 18 6-Етил-4-(3-фторфеніл)-3З-метилізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 8495) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»): 1,40 (ї, ЗН), 2,58 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,50 (т, 1Н).
Підготовчий приклад 19 6-Етил-4-феніл-З-пропілізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 11, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»з): 0,90 (ї, ЗН), 1,50 (ї, ЗН), 1,80 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 7,50 (8, 5Н).
Підготовчий приклад 20 6-"Циклопропілметил)-3-метил-4-фенілізоксазоло!|З,4-а|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (вихід 7095) з
З-метил-4-фенілізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7/(6Н)-ону (Кеплі, (0. Ріпгації, 5., | БРагптасо а. зсі., 1969, м.24, р.885-889)| і циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»): 0,42 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,55 (в, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 7,61 (т, 5Н). Ге!
Підготовчий приклад 21 о
З-Метил-4-феніл-б-(піридин-4-ілметил)ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7(6Н)-он
При перемішуванні до суспензії З-метил-4-феніл-ізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7/(6Н)-ону (1,5г, б,бммоль)
І(Кеплі, 0.; Ріплгації, 5., ЇЇ Рагтасо Ед. 5сі., 1969, м.24, р.885-889), порціями додають 6бО95-ний гідрид натрію (0,63г, 15,8ммоль) і отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають порціями с 4-(хлорметил)піридин гідрохлорид (1,3г, 7,9ммоль), і отриману суміш перемішують при 50922 протягом 7 годин, со потім виливають у воду й екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, висушують і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений продукт, який перекристалізовуютьіз (М суміші ізопропіловий ефір/петролейний ефір, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (1,66г, вихід їм- 79905) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. 9(СОСІ»): 2,55 (8, ЗН), 5,38 (5, 2Н), 7,38 (9, 2Н), 7,57 (т, 5Н), 8,58 (т, 2Н). -
Підготовчий приклад 22 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Суміш б-етил-3-метил-4-фенілізоксазоло|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аї, У. Мей. Спет., 1997, « м.40, р.1417) (2,0г, 7,8Зммоль) і 1096-ного паладію на вуглеці (400мг) в етанолі (400мл) струшують в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2 бар протягом З годин. Каталізатор відфільтровують, і видаляють З с розчинник при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (1,97г, вихід 9895). "» Т.пл. 150,8-152,72С " 9(СОСІ»): 1,43 (ї, ЗН), 1,67 (рев, 2Н), 1,78 (5, ЗН), 4,26 (4, 2Н), 7,45 (в, 5Н).
Підготовчий приклад 23 15 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он і Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 12 (0,5г, 1,6бммоль), 1090-ного паладію на - | вуглеці (1Обмг) і форміату амонію (2,3г, ЗОммоль) в етанолі (2Омл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Додають додаткову кількість каталізатора (213мг) і отриману суміш кип'ятять із зворотним і-й холодильником протягом ще 24 годин. На закінчення каталізатор відфільтровують, після чого розчинник (9) 50 видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають колонковою експрес-хроматографією (510 5, дихлорметан), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (190Омг, вихід 37905). їз 9(СОСІв): 1,42 (, ЗН), 1,81 (в, ЗН), 2,50 (8, ЗН), 4,24 (а, 2Н), 7,35 (т, 4Н).
Підготовчий приклад 24 4-Аміно-5-бутирил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|Іпіридазин-3(2Н)-он 59 Вказану в заголовку сполуку (вихід 2795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу
ГФ) 13, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 7 9(СОСІ»): 0,65 (Ї, ЗН), 1,39 (т, 5Н), 2,02 (ї, 2Н), 2,50 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 7,12 (р5,2Н), 7,35 (т, 4Н).
Підготовчий приклад 25 во 4-Аміно-2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-І(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 5695) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 14, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІ»з): 0,52 (ї, 6Н), 1,35 (т, 7Н), 2,10 (т, 1Н), 2,51 (в, ЗН), 4,24 (а, 2Н), 7,01 (рв, 2Н), 7,38 (т, 4Н).
Підготовчий приклад 26 65 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(4-(метилсульфініл) феніл|піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (7095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 15, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 1,41 (ї, ЗН), 1,80 (в, ЗН), 2,77 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,65 (а, 2Н), 7,77 (9, 2Н).
Підготовчий приклад 27 5-Ацетил-4-аміно-6-(З3-дциклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-етилпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 16, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 1,42 (Її, ЗН), 1,61-2,01 (т, 11Н), 3,98 (в, ЗН), 4,23 (а, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 6,98 (т, ЗН), 7,32 (вв, 2Н).
Підготовчий приклад 28 5-Ацетил-4-аміно-2-бензил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9296) одержують із б-бензил-3-метил-4-фенілізоксазоло!|3,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону |Оаі! Ріа;, М.; Сісіапі, (3.; (зіомаппопі, М.Р.,
ЕРагтасо, 1991, М.46, рр.435-47) за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІ»): 1,78 (в, ЗН), 5,38 (в, 2Н), 7,21-7,55 (т, 10Н).
Підготовчий приклад 29 5-Ацетил-4-аміно-2-(циклопропілметил)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (9095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 20, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 0,51 (т, 4Н), 1,40 (т, 1Н), 1,78 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,43 (т, 5Н).
Підготовчий приклад 30 5-Ацетил-4-аміно-6-феніл-2-(піридин-4-ілметил)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 8595) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 21, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІв): 1,77 (8, ЗН), 5,36 (в, 2Н), 7,27 (0, 2Н), 7,43 (т, 5Н), 8,59 (а, 2Н). Ге!
Підготовчий приклад 31 о 5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-нітропіридазин-З3(2Н)-он
До суспензії сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 17 (0,5г, 1,83ммоль), у суміші оцтової кислоти (7,З3мл), води (7,Змл) і азотної кислоти (2,5мл), при перемішуванні додають порціями нітрат церію й амонію (6б,0г, 1їммоль) протягом 40хв. Після додавання льодяної води відбувається утворення осаду с неочищеної речовини, яку відфільтровують і промивають холодною водою, одержуючи при цьому вказану в со заголовку сполуку (вихід 45965). 9(СОСІв): 1,43 (Її, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,40 (ад, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,48 (т, 2Н). ів)
Підготовчий приклад 32 їм- 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-нітропіридазин-З3(2Н)-он
Зо Вказану в заголовку сполуку (4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 18, в. відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. 9(СОСІв): 1,50 (ї, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,40 (а, 2Н), 7,20 (т, ЗН), 7,46 (т, 1Н).
Підготовчий приклад 33 «
Бутирил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 5195) одержують із сполуки, вказане в заголовку підготовчого прикладу З с 19, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. "з 9(СОСІ»з): 0,90 (Її, ЗН), 1,50 (т, 5Н), 2,35 (т, 2Н), 4,40 (ад, 2Н), 7,50 (т, 5Н). " Підготовчий приклад 34 6-Етил-3,4-дифенілізоксазолоїЇЗ,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9190) з це. З,4-дифенілізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону |Кеплгі, 0.; Юа! Ріаг, балі. СПпіт. М 1965, м.95, р.1478-911 -І і етилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІ»): 1,40 (ї, ЗН), 4,38 (ад, 2Н), 7,35 (т, 10ОН). і-й Підготовчий приклад 35 (4) 50 4-Аміно-5-бензоїл-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу о 34, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. 9(СОСІ»): 1,43 (Її, ЗН), 4,38 (а, 2Н), 6,88 (в, 2Н), 7,10 (т, 4Н), 7,24 (т, ЗН), 7,43 (т, ЗН).
Підготовчий приклад 36 59 5-Аміно-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід
ГФ) Суміш // 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід-ону |Оаї Ріа7, М., Сісіапі, о, 7 Сіомаппопі, М.Р., Неїйегосусіев, 1991, м.32, р.1173-9| (258мг, 1,2ммоль), етилброміду (294мг, 2,7ммоль) і безводного карбонату калію (240мг, 2,4ммоль) у безводному ДМФ (мл) перемішують при 902С протягом 2 во годин. Додають холодну воду (25мл) і утворений осад збирають фільтрацією, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (вихід 88965). 9(СОСІв): 1,43 (Ю, ЗН), 4,27 (т, 2Н), 6,95 (в, 2Н), 7,48 (т, 5Н), 9,75 (8, 1Н).
Підготовчий приклад 37
Етиловий ефір 4-бензоїл-5-гідроксізоксазол-З3-карбонової кислоти 65 При перемішуванні до охолоджуваного розчину етоксиду націю, отриманого з натрію (2,3г, О,Тмоль) і безводного ЕТОН (бОмл), повільно додають розчин етилбензоїлацетату (9,6бг, 0 О0бмоль) у тому самому розчиннику (б5мл). Додають по краплях (протягом 1 години) розчин етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти (7,55г, О0,05моль) у безводному ЕН (10мл). Отриману суміш нейтралізують, використовуючи 6Н розчин
НС, потім спиртової шар упарюють. Після розведення холодною водою (150-200мл) суспензію екстрагують етиловим ефіром і потім водний шар підкисляють, використовуючи 6Н розчин НСІ, одержуючи при цьому продукт, який виділяють фільтрацією (вихід 4590). 9ДМСО-а в): 1,25 (Ї, ЗН), 4,15 (а, 2Н), 7,50 (т, ЗН), 7,80 (т, 2Н), 10,80 (5, 1Н).
Підготовчий приклад 38
Метиловий ефір 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти 70 Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 37 (200Омг, 0,7бммоль), гідразингідрату (165мг,
З,Зммоль), РРА (поліфосфорна кислота (12г) і 12мл безводного ЕН перемішують при 402 протягом 12 годин.
Після розведення водою (40мл) неочищений осад виділяють вакуумним фільтруванням. Потім отриману речовину суспендують в 2мл ЕЮН і додають форміат амонію (75мг, 1,2ммоль) і 1096-ний Ра/с (15мг). Отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Після фільтрації й упарювання розчинника 75 одержують продукт, який розчиняють у безводному ДМФ (1,7мл). Додають безводний карбонат калію (5Омг,
О,бммоль) і йодметан (20Омг, 1,4ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45хв.
Потім додають холодну воду (2Омл) і вказану в заголовку сполуку збирають фільтрацією (вихід 5090). 9(СОСІ»): 3,49 (в, ЗН), 7,02 (8, 2Н), 7,38 (в, 5Н).
Підготовчий приклад 39
Метиловий ефір 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти
До суміші сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 38 (122мг, О,5ммоль), і безводного карбонату калію (14Омг, 1,4ммоль) у безводному ДМФ (1,4мл) додають етилбромід (0,1мл, 1,2ммоль) і потім кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 1 години. Суспензію розбавляють холодною водою й вказану в заголовку сполуку збирають фільтрацією (вихід 7590). с 9(СОСІв): 1,41 (ї, ЗН), 3,48 (5, ЗН), 4,25 (а, 2Н), 7,00 (в, 2Н), 7,38 (в, 5Н). о
Підготовчий приклад 40 6-Етил-4-феніл-3-стирил-бН-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-он
До свіжоприготовленого розчину метоксиду натрію (108мг, 1,9бммоль) у метанолі (2мл) додають розчин б-етил-3-метил-4-феніл-бН-ізоксазолої|3,4-4|піридазин-7-ону (500мг, 1,9бммоль) |Оа! Ріа?, М.; Сіомаппопі, М. М
Р., СавіеМНапа, С; еї аіЇ., 9У. Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417-1421)| в 2мл сухого метанолу, і отриману суміш с перемішують протягом деякого часу. Потім додають по краплях бензальдегід (0,4Омл, 3,92ммоль), і отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Отриману суспензію залишають для ІФ) охолодження й потім цільовий продукт (514мг, вихід 7695) збирають фільтрацією. М 9(СОСІ»): 1,40 (, ЗН), 4,31 (4, 2Н), 6,80 (а, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 7,68 (т, 6Н).
Підготовчий приклад 41 ї- 6-Етил-4-феніл-3-(2-тіофен-3-іл-вініл)-6Н-ізоксазоло!|3,4-4|піридазин-7-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 7590) одержують із б-етил-З3-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло!|З,4-4|піридазин-7-ону (50О0мг, 1,9 ммоль) |Оа! Ріаг, М.; біомаппопі, М. «
Р.; СавзіеМапа, С.; ей а), 9). Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417-1421) і тіофен-3З-карбальдегіду за методикою, описаною в підготовчому прикладі 40. - с 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,58 (а, 1Н), 6,98 (а, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,63 (т, 6Н). "» Підготовчий приклад 42 " 6-Етил-4-феніл-3-(2-піридин-3-ілвініл)-6Н-ізоксазоло!|З,4-гі|піридазин-7-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 7096) одержують із в-етил-З-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7-ону (500мг, 1,9бммоль) |Оа! Ріаг, М.; Сіомаппопі, М. - Р.; Савіейапа, С; еї аІ.,, 9). Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417-1421| і піридин-3З-карбальдегіду за методикою, -І описаною в підготовчому прикладі 40. 9(СОСІв): 1,41 (Її, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 6,88 (в, 1Н), 7,50-7,66 (т, 7Н), 8,60 (в, 2Н). о Підготовчий приклад 43
Га 50 4-Аміно-2-етил-б6-феніл-5-(3-фенілпропіоніл)/піридазин-3(2Н)-он
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 40 (514мг, 1,50ммоль), і 1090-ного паладію на г» вуглеці (10Омг) в етанолі (Л0Омл) струшують в атмосфері водню при кімнатній температурі й тиску 2 бар протягом ночі. Каталізатор відфільтровують, після чого розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (487мг, вихід 9590). 29 Т.пл. 115,1-116,12С
ГФ) 9(СОСІв): 1,40 (Її, ЗН), 2,28 (ї, 2Н), 2,68 (І, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 6,78 (т, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,45 (т, 5Н). т Підготовчий приклад 44 4-Аміно-2-етил-б-феніл-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 6795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 60 41, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 43. 9(СОСІв): 1,41 (ї, ЗН), 2,30 (ї, 2Н), 2,70 (ї, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 6,08 (й, 1Н), 6,54-6,62 (т, 2Н), 7,08-7,58 (т, 7Н).
Підготовчий приклад 45 4-Аміно-2-етил-б-феніл-5-(З-піридин-3-ілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу бо 42, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 43.
9(СОСІв): 1,41 (її, ЗН), 2,29 (І, 2Н), 2,70 (0 2Н), 4,25 (а, 2Н), 7,05-7,57 (т, 9Н).
Підготовчий приклад 46 6-Ізопропіл-3-метил-4-феніл-бН-ізоксазоло!|З3,4-4|піридазин-7-он
До перемішуваного розчину З-метил-4-фенілізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-ону (0,5г, 2,2ммоль) |Кепт?гі,
Об. Ріпгації, 95., | БРагптасо Ей. сі, 1969, му.24, р.885-889), трифенілфосфіну (0,577г, 2,2ммоль) і ізопропанолу (0,170мл, 2,2ммоль) в 7мл сухого ТГФ додають по краплях діетилазадикарбоксилат (0,345мМл, 2,2екв.), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчинник видаляють й отриманий продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (5іО», гексан - етилацетат), одержуючи при 70 цьому вказану в заголовку сполуку (374мг, вихід 63905). 9(СОСІ»): 1,42 (д, 6Н), 2,58 (в, ЗН), 5,40 (т, 1Н), 7,55 (т, 5Н).
Підготовчий приклад 47 5-Ацетил-4-аміно-2-ізопропіл-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 9295) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 75 46 за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. 9(СОСІ»): 1,40 (9, 6Н), 1,78 (8, ЗН), 5,32 (т, 1Н), 7,45 (т, 5Н).
Підготовчий приклад 48 6-(2-ГідроксіеТил)-3-меТил-4-феніл-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9890) з
З-метил-4-фенілізоксазоло|З,4-4|Іпіридазин-7(бН)-ону (|Кеплі, (.; Ріплаші, З., І Раптасо Ей. Зсі.,, 1969, м.24, р.885-889) і 2-брометанолу відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17.
Суміш перемішують при 502С протягом 5 годин і потім отриманий продукт виділяють, виливаючи реакційну суміш у воду й екстрагуючи етилацетатом.
З(ДМСО-й в): 2,57 (в, ЗН), 3,75 (9, 2Н), 4,18 (Її, 2Н), 4,83 (ї, 1Н), 7,18 (т, ЗН), 7,25 (т, 2Н). Ге!
Підготовчий приклад 49 о 5-Ацетил-4-аміно-2-(2-гідроксіетил)-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9995) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 48, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. 9ДМСО-а в): 1,78 (в, ЗН), 3,72 (І, 2Н), 4,18 (, 2Н), 7,40 (т, 5Н), 7,78 (рз, 2Н). с
Підготовчий приклад 50 со 4-(3-Фторфеніл)-6-(2-гідроксіетил)-3-метил-бН-ізоксазолої|З,4-4|піридазин-7-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 75905) із сполуки, вказаної в що) заголовку підготовчого прикладу 10, і 2-брометанолу відповідно до методики експерименту, описаної в їм- підготовчому прикладі 17. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі й потім отриманий
Зо продукт виділяють, виливаючи реакційну суміш у воду й екстрагуючи етиловим ефіром. в.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 290 (М--1)"
Підготовчий приклад 51 5-Ацетил-4-аміно-6-(3З-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-2Н-піридазин-3-он «
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 86905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 50, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. о, с Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 292 (МА1)" "» Підготовчий приклад 52 " 4-(3-Хлорфеніл)-6-(циклопропілметил)-3-метилізоксазоло (З,4-4|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 6796) одержують із 4-(3-хлорфеніл)-3-метил-бН-ізоксазоло|3,4-4|піридазин-7-ону (ОаІ! Ріал, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, м.40, - р.1417) і циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. -1 Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/2 316 (М.-1)7. о Підготовчий приклад 53
Ге) 20 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (2195) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 52, їз відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією.
Мас-спектр (ГАМ5): т/2 348 (М-1)7. 25 Підготовчий приклад 54
ГФ) 6-"Циклопропілметил)-4-(3-фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он 7 Вказану в заголовку сполуку (вихід 3795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, ї циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17.
Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією. бо 9(СОСІ»): 0,52 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 4,07 (а, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н).
Підготовчий приклад 55 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 2395) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 54 відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. 65 9(СОСІ»): 0,54 (т, 4Н), 1,51 (т, 1Н), 2,21 (в, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 7,22 (т, ЗН), 7,45 (т, 1Н).
Підготовчий приклад 56 4-(3-Фторфеніл)-6-ізопропіл-З-метилізоксазоло!|З,4-а|піридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 3795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 46. 9(СОСІ»): 1,38 (й, 6Н), 2,58 (5, ЗН), 5,41 (т, 1Н), 7,32 (т, ЗН), 7,52 (т, 1Н).
Підготовчий приклад 57 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 70.56, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі З1. 9(СОСІ»): 1,44 (д, 6Н), 2,20 (8, ЗН), 5,45 (т, 1Н), 7,16 (т, ЗН), 7,50 (т, 1Н).
Підготовчий приклад 58 6-"Циклопропілметил)-4-(4-фторфеніл)-3-метилізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7(6Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4695) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 75 9, ії циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17.
Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією. 9(СОСІ»): 0,54 (т, 4Н), 1,38 (т, 1Н), 2,58 (з, ЗН), 4,08 (а, 2Н), 7,28 (а, 2Н), 7,57 (да, 2Н).
Підготовчий приклад 59 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 3795) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 58, відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі 31. 9(СОСІ»): 0,46 (т, 2Н), 0,62 (т, 2Н), 1,45 (т, 1Н), 2,21 (в, ЗН), 4,18 (й, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н).
Підготовчий приклад 60
Етиловий ефір 5-метил-4-(нафталін-1-карбоніл)ізоксазол-3-карбонової кислоти Ге
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 9090) з (5) 1-нафталін-1-іл-бутан-1,3-діону ІВапспені сеї а); (Зал. Сіт. Ма; 1940, м.70, р.134-40 за методикою, описаною в підготовчому прикладі 2. 9(СОСІ»): 0,8 (Ї, ЗН), 2,61 (в, ЗН), 3,81 (а, 2Н), 7,40-8,61 (т, 7Н).
Підготовчий приклад 61 с
З-Метил-4-нафталін-1-іл-бН-ізоксазоло!|З3,4-4|піридазин-7-он со
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 50905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 60, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 7. І в) 9(СОСІ»): 1,99 (в, ЗН), 7,43-8,10 (т, 7Н), 9,82 (в, 1Н). їм
Підготовчий приклад 62
Зо 6-Етил-3-метил-4-нафталін-1-іл-6ЄН-ізоксазолої|З,4-4|Іпіридазин-7-он в.
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 90905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 61, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 17. 9(СОСІв): 1,46 (Ю, ЗН), 1,97 (в, ЗН), 4,37 (а, 2Н), 7,43-7,76 (т, 5Н), 7,96-8,07 (т, 2Н). «
Підготовчий приклад 63 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(нафталін-1-іл)упіридазин-3(2Н)-он З с Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 85905) із сполуки, вказаної в "з заголовку підготовчого прикладу 62, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. " 9(СОСІв): 1,44 (ї, ЗН), 1,59 (в, ЗН), 4,28 (а, 2Н), 7,44-8,00 (т, 7Н).
Підготовчий приклад 64 6-Етил-4-феніл-1,6-дигідроізоксазолої|З,4-4|піридазин-3, 7-діон і До перемішуваного розчину РРА (354г) в З54мл етанолу при 09 додають порціями етилгідразиноксалат -І (14,58г, 97,09ммоль) і сполуку, вказану в заголовку підготовчого прикладу 37 (5,9г, 97,09ммоль). Отриману суміш перемішують при 402 протягом ночі. Потім дають охолонути до кімнатної температури й обережно і-й додають воду, доти, поки не з'явиться осад. Перемішують протягом 1 години при 02С і потім цільовий продукт й й що й (65) збирають фільтрацією й промивають етанолом (2,04г, вихід 35905).
Кз 9(СОСІв): 1,44 (, ЗН), 4,30 (ад, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,90 (т, 2Н).
Підготовчий приклад 65 6-Етил-1-(3-фторфеніл)-4-феніл-1,6-дигідроізоксазоло!|3,4-4|піридазин-3, 7-діон
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 64 (1,03г, 4ммоль), З-фторфенілборонової кислоти (1,12г, 8,0ммоль), безводного ацетату міді (1,09г, б,Оммоль), триетиламіну (1,11мл, 8,Оммоль) і (Ф) активовані молекулярні сита (2,9г, 4А) у сухому дихлорметані (ХОмл) перемішують на повітрі при кімнатній
ГІ температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровують Через шар ЗО» й елююють дихлорметаном.
Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (500мг, вихід во 369). 9(СОСІв): 1,45 (Її, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,52 (т, ЗН), 7,85 (т, 2Н).
Приклади б5
У наведених нижче таблицях використані наступні скорочення й умовні позначення:
Ме метил;
Мео метокси;
Е етил;
Іщ Кв) етокси;
ІРг ізопропіл; 19 ІРО ізопропокси;
МР г н-пропіл;
Вп бензил;
ВпОо бензилокси;
МВи н-бутил;
Руг піридил;
РИ феніл; (3-Ас)Рп З-ацетилфеніл; (4-Ас)Рп 4-ацетилфеніл; с (2-ВОРИ 2-бромфеніл; о (3-ВОРИ З-бромфеніл; (4-ВОРИ 4-бромфеніл; (2-СЕЗ)Рп 2-трифторметилфеніл; (3-СЕЗ)Ри З-трифторметилфеніл; се
Зо (2-СЕЗО)РИ 2-трифторметоксифеніл; со (4А-СЕЗО)РИ 4-трифторметоксифеніл; (4-СНЗСОМН)РИ / 4-ацетамідофеніл; що) (2-С)ЗРИи 2-хлорфеніл; че (3-С)ЗРИ З-хлорфеніл; (4-С)ЗРИ 4-хлорфеніл; - (2-СЮРИ 2-ціанофеніл; (3-СЮРИ З-ціанофеніл; (А-СЮРИ 4-ціанофеніл; « 20 (2-СОМНО)РИ 2-карбамоїлфеніл; з с (3-СОМНО)РИ З-карбамоїлфеніл; ц (4-СОМНОІ)РИ 4-карбамоїлфеніл; и » (2-СОоНРИ 2-карбоксифеніл; (3-СОоНРИ З-карбоксифеніл; (4-СОоНРИ 4-карбоксифеніл; - (4-СОоМе)Рп 4-метоксикарбонілфеніл; -І (4-СО2БОРИ 4-етоксикарбонілфеніл; сл (3-ЕЮ)РИ З-етоксифеніл; (2-ДРИ 2-фторфеніл; (95) 50 (З-/)ДРИ З-фторфеніл;
Із (4-ДРИ 4-фторфеніл; (4-НоМСНІ)РИ 4-амінометилфеніл; (2-НОСНОІ)РИ 2-гідроксиметилфеніл; (З3-НОСНО)РИ З-гідроксиметилфеніл;
Ге! (4-НОСНО)РИ 4-гідроксиметилфеніл; (2-Ме)Рп 2-метилфеніл; де (3-Ме)Рп З-метилфеніл; (4-Ме)Рп 4-метилфеніл; 60 (4-Меою)?Р п 4-диметиламінофеніл; (2-Мео)Рп 2-метоксифеніл; (3-Мео)Ри З-метоксифеніл (4-Мео)Ри 4-метоксифеніл; (3-Мез)Рпи З-метилтіофеніл; бо (4-Мез)Рп 4-метилтіофеніл;
(4-Меб5ОРИ 4-метилсульфінілфеніл; (2-МО2)Рпи 2-нітрофеніл; (3-МО2)РИ З-нітрофеніл; (4-МО2)РИ 4-нітрофеніл; (3-ОНІРИ З-гідроксифеніл; (4-РЮРИ 4-фенілфеніл; (4-РуддСНо 4-піридилметил; (2-502МНа)Р п 2-сульфамоїілфеніл; (4-502МНа)РИ 4-сульфамоїлфеніл; (4-502МН(пВи)у)Р и. 4-(М-н-бутил)сульфамоїлфеніл; (3-8НРИ З-меркаптофеніл; (44ВШРИ 4-трет-бутилфеніл.
ТИН й бштьдіе й і . їя | НЕ 1 Бий ре їїе ! с ин ше ще З п: НИ ШО сш шини нин З Б шин нини ен Ї Ге й: а ен есе нави ни о зяб ж ям току дня пет р
СД шо С з в в й м
Ге ши ОО ко ОДИН. ОН ЗМО зе ШЕ НН ШЕ 5 щи и ши т
І (С оодште одташо ЗМ до Й шлю с | ясир ля нт 7 екол медюя Що ДВ й акт. ний яж текс Кк я тичинки ле ж ! і - це. Ше об ЦІ горіти Й пи ! й І що: се жди о т 4
Й зп нев пяриют: ветеран то те пе с ши нини мя п т-х ї
Ко) | І. й ШИ Е !
Її. :Ерптк Кк пд ря пИа косе со ддднл-етутя ха тввелчик о сін НЕ М сх зажив -й
Ше: й пн ке НН ко дв ПОВ ож ЕН пах Мехлттнннях 60 б5 с и ше ших с НН НН з й ше ши ше ш ши ши ши ши й
Шк й ре вРЯНЯМЯ у " хай Тр .
ШИ и п ин пн пи я ши ши ШИ ШИНИ МО
І ом Ух п ХО Чон, КО см їде ії -:33 пе і Б й дей ЦЯ 4 ші шен ше ШИ: ВИШ - в инше не ще р « зо КЕШ ШИНИ ШИ ши ШИ МЕ в) с з -І -І (9) о 50
Що) (Ф; ко 60 65 т Бе ш Ка кода ть поле те
Те й дя ІЙ зн ще І я шк х 9 до й 1 й І їй ї ши ще бо Го я :
І Й 4 ше : в Е ї зерні дорйіт, ЛлЮИ КА ЖИтТРт Й ВЕОХ ХХ нка ще шт ТЯ ГОРИ ЕМПТКя, «Б пі ТЕМ ПИ ИЛЮВУ у. яянто тв,
Я ш-о ши ни и ШИНИ ТИДИОМИ урн нс; шини ре хх: подо Он ри сч г) Ї й в . ! сш ши ще ше ше ще. сч ж шк жи й а аби ю і й ШИ ШИН хх НН я ИН я ШК: с пращ ши ши ша -І -І 1 о 50 до)
Ф) ко бо 65
Ох ши ши М м юн ще і. щі ! : Ї що о щі Ше їх Ге; ї ши к і ! І ї дея я Й. я пеня ПКЕЕ ря з 2 шин ши шишщищи шижшн ї щ ї й ! | : о Ще в що г ї сі
З ще щи не ен ШЕ: хе НН У ПЛИНИ, и ши ши ши ШЕ С щ, з ЩО ще ши шшНю я м ши ни ши я ше. « ши ша. тнодх шт шлю тет - з -І -І 1 с) 70 що) (Ф) ко 60 65 ци К- | о І їі й : і пожх ЕЙ ї
Ге й пглж пю: дення чен тд вен етея здо пуф плення ох ще в ШЕ: ї се ля тля з дхшля ноя Ні, шо тях «о шкоди пемя і. не - со -І -І 1 с) 70 що) (Ф) ко 60 65 в їх Яніна кове, лойй і сив т УТ ща. ;
МЕ КУ Е Тен; Соня Ж ї рон: ний Не нн: ДИН я ИН
Те г | що Шо з ? о о кн ще по Моя іга Ї со й 0 шаши ща ши щи « пня ДЕ я сел пед ККД вн с КО Жде ЕЕ ІВ ЗА -І -І у о 50 з (Ф. т бо б5 щи шини шен: ши: ДИ шен р НН НН іі жи шищше ши ши ши Ше НН жу, піки МН ШИ с ШК 1 зо ще ис ши я ШИ ШИН ШИ со и ши нн Ши НН ДИНЯ ї- з5 ШІ ; т ї г Й -
Ж ОВ ГИ НИ Кі сх Пет : і ЩЕ ! ! « с Ж й її . ей щ Я г -І -І 2 о 50 то
Ф) о) бо б5
12 Е Ге шк ; Кт ї Й Ї. ст - ! Шо те
Я ї Г др я Й па чш я Ку т п
Ге сі г їй Пн Ти? Го їх Ї с ЩЯе З ще рах ї -І -І 1 с) 0
Ко)
Ф) іме) во б5 зе дея іх пе зо ШІ | | гли й | с ши Ге | ! й з -І -І 1 с 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
ШЕ . ши ШЕ не -
ПЕ с сс ше вони м ч й 7 я м нн ше щ- що пл що - -І -І 1 сю 70 що)
Ф) ко 60 65 сих ох ме Кеш Тл» бе Е пен шо їв рин га «ОК і Й І | ! / ше . я С ЩІ нти ки В и нн м о и п п п в М В ПЗ п я Я шини ши и Її" Ес (5 ! щ др а і | -к й не ве ! о
Пе я хо і ще пк ї | ї- щ г вощ ї ? ї ч зо ШК Я «и я п. пи, | но » вдЕ ти ШИК ВМ. бжуй 0 ЕТ БИТИ тич ЖЕ УТІ ня ЛООТЛ. й ТЛІ Тео МОЖЕ щу Ст ши -І -І 1 о 50 що) (Ф) ко бо б5 ї ї 1 вфеетуєя і ї пн ній я БО й: 7 ш! | ши ; ні з ши нини ни ще ІНН КН і п шо я ге Бе и: ЩІ пої КЕ : . Е Мт, Н Е ї
Й ВЕ | в п пе Би І й х й пр ств ор: й сяк Уж То в із й пре спек пуу пі» пек ох й п ча й Га " ще: їх пяАт пе її ї о як о |та Под та : з ШОН НЕ ке шко в що і Ї 5 | | ;
Ї | | ть МН | : ес в нн пн ей й ше не вн » у Я сш вх | вия я й ; "Ше / го | : : -І -І 1 оз 7 до) (Ф. ко 60 65 ше ; Шк : ї І ет ку що «а ства а ГЕ ї т ї ой ко и н бе лей ям й ЛЕК п Еінтть ї «имя
І | що хї ї І « аа ря че це пул пох ї : С / и шини ши ПО дит Вісн
Я ен Я я пня і !
ШИЯ ! я щи ши | це к. .
Ой не | Ше га пи і) шини | с. ї р» 5 «й Куди МК пмея В ї с
Ї : щі пи ї !
Е Й Т ЇЇ « Ї Е її щ д вні ! ; ! ою
Бкціяня Це. я СА в шо З ї ня ПУ КЕ Я юю шия пн пи І їв її; еп І о ; - : і. Б ї, ; прю я Гм ча св ! і саше ге | дом вила Ек ! зо ШІ: в ще | л і - й о ве ат з я Коен певні я птедннннне ех тер ще вЗ Тен» які Ян--Я
Бан Бред же є Я ЗЕ: З: й -І ЇЇ Б ня нт Я Й | КУ р я АЕН срок верк ТИ ев СЯ Я ТЕ ре ЯКЕ КН ги МЕ с в | й: у Дня і | ! г й Я г. Е Же ї й Я
Б. нх жен) сних терни Мне сх, сехшежеть «БосКЮЖеяньх сою сешивнях шомафФехс сехлюсьть сашеренеррюня сни фо Я й ни таня оно аа се ий наше чен ше ск сяйая ейенй НМ сей М нс сотки з вв шт: НИ М ВИШИШЕ рен Те ТЕ 7 ав КЕ ЕВет ях са 7" елшаню о боввенвни о Бор нння Вон вав
САВА Я КЕН МАТЕЯ ТЕН КАНВІ БАЧ ЦО ЕНН ТЕЗ НЕД КЕНЕ:
Символ Х стосується тільки однієї точки приєднання. Він не представляє який-небудь атом.
Приклад 1 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он б5 й . й ,
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22 (250мг, 0,97ммоль), 3-фторфенілборонову кислоту (272мг, 1,94ммоль), безводний ацетат міді (265мг, 1,4бммоль), триетиламін (0,27мл, 1,94ммоль) і активовані молекулярні сита (720мг, 4А) у сухому дихлорметані (12мл) перемішують на повітрі при кімнатної температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш відфільтровують, і розчинник видаляють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають колонковою експрес-хроматографією (5105, дихлорметан -етилацетат), одержуючи при цьому вказану у заголовку сполуку (216бмг, вихід 6390).
Т.пл. 176,5-178,296. 9(СОСІ»): 1,45 (Її, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,76 (т, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,40 (т, 5Н), 8,24 (в, 1Н).
Приклад 2 5-Ацетил-4-Ї(3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 54905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 243,4-244,626. 9(СОСІв): 1,44 (І, ЗН), 1,80 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,59 (т, ЗН), 7,40 (т, 5Н), 8,26 (в, 1Н).
Приклад З 5-Ацетил-4-Ї(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 55905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і З3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 254,4-254,626. 9ДМСО-а в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,84 (з, ЗН), 4,17 (д, 2Н), 7,1 (в, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,38 (т, 5Н), 9,14 (в, 1Н).
Приклад 4 5-Ацетил-2-етил-4-((З-нітрофеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 40905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і З-нітрофенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. с
Т.пл. 241,8-243,726. о 9(СОСІ»): 1,45 (І, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 7,45 (т, 7Н), 7,84 (в, 1Н), 8,02 (й, 1Н), 8,73 (в, 1Н).
Приклад 5 5-Ацетил-2-етил-4-((4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 50905) із сполуки, вказаної в с заголовку підготовчого прикладу 22, і 4-метилфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. со
Мас-спектр (І ЕМ): т/7 347 (М--1)7. 9(СОСІв): 1,46 (ї, ЗН), 1,58 (5, ЗН), 2,34 (8, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,95 (й, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,34 (т, 5Н), 8,03 (в, 1Н). й
Приклад 6 ї- 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он м
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 54905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 2-метилфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 189,8-190,726. 9(СОСІз): 1,46 (Її, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 6,97 (д, 1), 7,11 (т, 2Н), 7,23 (т, « 20 1Н), 7,34 (т, 5Н), 7,81 (в, 1Н). - с Приклад 7 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он з Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 30905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 2-метоксифенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 205,4-206,826. -і З(ДМСО-йв): 1,33 (ї, ЗН), 1,52 (85, ЗН), 3,73 (8, ЗН), 4,16 (а, 2Н), 6,85 (Її, 1Н), 6,97 (ад, 1), 7,02 (а, 1Н), 7,14 (6 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,36 (т, ЗН), 8,47 (в, 1Н). 7 Приклад 8 сл 5-Ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 51905) із сполуки, вказаної в о заголовку підготовчого прикладу 22, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. з Т.пл. 196,8-197,726. 9СОСІз): 1,23 (8, ЗН), 1,52 ( ЗН), 4,36 (4, 2Н), 6,85 (5 1), 7,34 (т, 6Н), 7,58 (т, 2Н), 7,75 (а, 1Н), 7,86 (4, 1Н), 8,12 (да, 1Н), 8,27 (8, 1Н).
Приклади 9-20 5-Ацетил-2-етил-4-Ц4-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он о 5-Ацетил-4-((4-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он іме) 5-Ацетил-4-(4-«(диметиламіно)феніл|аміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-(2-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 60 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-феніл-4-(ІЗ--трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етші-6-феніл-4-((2--(трифторметил)фенілі|аміно)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2,5-диметоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-|(2-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 65 5-Ацетил-4-((2,3-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(5-хлор-2-метоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
5-Ацетил-2-етил-4-|(5-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 3. 81 вю01в3 о пе в11в6 нЕти ни ПН ів 6 я01вя в юю 1вв лю | за | во
Приклад 21
Метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно)бензойної кислоти с
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 20905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 23, і 4-(метоксикарбоніл)ренілборонової кислоти за методикою, описаною в о прикладі 1.
Мас-спектр (І ЕМ5)): т/7 438 (М.А1)7.
Час утримання: 9,4хв. Ге 9СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,81 (в, ЗН), 2,46 (в, ЗН), 3,92 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 7,23 (т, со
АН), 7,99 (й, 2Н), 8,38 (8, 1Н).
Приклади 22-24 Іо) 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он м 4-(15-Ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилтіо)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он -
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 23, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 4. « з с . г» - | Приклад 25 5-Бутирил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(метилтіо)феніл|-піридазин-3(2Н)-он ї Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 24, і с З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. сю 50 Мас-спектр (ІЕМ): т/7 426 (МаА1)"
Час утримання: 10,2хв.
ІЗ Приклад 26 2-Етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-((З-фторфеніл)аміно1|-6-(4-(метилтіо)-феніл|Іпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 25, і 5Б З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. о Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 454 (МА1)"
Час утримання: 11, 1хв. ко Приклад 27 2-Етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-(4-(метилтіо)феніл/|-4-(нафт-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он 60 Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 25, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 486 (М--1)"
Час утримання: 10,8хв.
Приклад 28 65 Метиловий ефір 4-((5-ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (2095) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і 4-(метоксикарбоніл)фенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (КМ): т/2 454 (МАТ) Кк.
Час утримання: 7,2хв. 9СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,81 (в, ЗН), 2,78 (в, ЗН), 3,93 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 7,10 (а, 2Н), 7,58 (а, 2Н), 7,75 (9, 2Н), 8,01 (а, 2Н), 8,35 (в, 1Н).
Приклади 29-35 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилсульфініл)-феніл|піридазин-3(2Н)-он 70 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-І(4--метилсульфініл)-феніл|піридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно1|-6-(4--(метилсульфініл)-феніл|піридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(1-нафтиламіно)-піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-нітрофеніл)-аміно|Іпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(2-метоксифеніл)-аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-метоксифеніл)аміно|піридазин-З3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 5. ю сч о с
Приклад 36 5-Ацетил-6-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он Ше
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 27, і (а
З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 466 (Ма-1)" т
Час утримання: 10,3хв. че
Приклад 37 5-Ацетил-6-ІЗ--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-«(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 27, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. «
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 498 (МаА1)" - с Час утримання: 10,8хв. й Приклади 38-40 «» 5-Ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-І(3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-метил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -І Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-4-аміно-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї! Ріа?г,
М., Сісіапі, С, Сіомаппопі, М.Р., Негйегосусіев, 1991, м.32, р.1173-9) і відповідної боронової кислоти за це. методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання «сл за даними РХВР вказані в таблиці 6.
Фо
Із вв сю 1лв011во (Ф. Приклади 41-43 ко 5-Ацетил-2-бензил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-бензил-4-|((З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он во 5-Ацетил-2-бензил-4-|((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказані в заголовісу сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 7. 65 Приклад |ЕВІ/М5 т/е (М.Н) Час утримання (хв.)
в
Приклади 44-46 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 70 Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 8. й в ЇЇ в»ю011711в8
Приклад 47 20 5-Ацетил-4-(1-нафтиламіно)-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу ЗО, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (ІМ): т/7 447 (МА1)" сч
Час утримання: 8,бхв. 29 Приклад 48 Ге) 5-Ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З0, і
З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. сч 30 Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 415 (МА1)"
Час утримання: 7,8хв. со
Приклад 49 5-Ацетил-2-етил-4-((З-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он о
До перемішуваного розчину 57мг (0,20ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріал, Їчч
М еї аїі,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| (57мг, О0,20ммоль) в етанолі (2мл) додають порціями м-толуїдин 35 (б4імг, 0,б6бммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв. і потім утворений - продукт збирають фільтрацією, промивають етанолом і діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (24мг, вихід 3590).
Мас-спектр (КМ): т/2 348 (М.А) Кк. «
Час утримання: 9,Охв. -о то 9СОСІз): 1,42 (6 ЗН), 1,57 (в, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 7,03 (а, 18), 7,17 (а, с 1Н), 7,48 (т, 5Н), 8,03 (в, 1Н). :з» Приклад 50 4-(5-Ацетил-2-етил-З3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)яаміно|Їбензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! -1 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49. Отриманий продукт перекристалізовують із -і суміші етанол/дихлорметан (вихід 76905). сл Т.пл. 273,0-273,496. 5 (ДМСО-йв): 1,32 (Її, ЗН), 1,83 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,04 (9, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,40 (т, ЗН), 7,76 і (9, 2Н), 9,20 (в, 1Н), 12,72 (рев, 1Н).
ГІ Приклад 51 2-К5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)уаміно|Їбензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 25905) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї! Ріа;, М еї аї., У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і 2-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49. іФ) Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 348 (М--1)7. ко 9(СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,83 (в, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 6,82 (а, 1), 7,07 (ї, тн), 7,42 (т, 6Н), 8,02 (а, 1Н), 10,02 (в, 1Н), 12,72 (рв, 1Н). 60 Приклад 52 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 64965) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї Ріаг, М ега!., 9. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417| і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 189,0-190,626. 65 З(ДМСО-йв): 1,34 (Її ЗН), 1,75 (8, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,30 (т, ЗН), 7,40 (т,
ЗН), 9,05 (в, 1Н).
Приклад 53 5-Ацетил-4-((3З-бромфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 6595) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї Ріаг, М еї аі., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.14171| і 3-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 191,3-192,02С
З(ДМСО-йв): 1,33 ( ЗН), 1,75 (8, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 7,22 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,42 (т,
ЗН), 9,06 (в, 1Н).
Приклад 54 5-Ацетил-4-Ї(3,4-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 7695) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (раї Ріаг, М егаї., 9. Мед. Спет. 1997, М.40, р.1417| і 3,4-диметоксіаніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 388 (Ма-1)" 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,65 (8, ЗН), 3,78 (т, 6Н), 4,25 (а, 2Н), 6,62 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 7,38 (т, 5Н), 7,98 (в, 1Н).
Приклад 55 5-Ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2095) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Са! Ріа7, М еї аЇ.,, У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і (4-амінофеніл)уметанолу за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 388 (Ма-1)" 9(СОСІ»): 1,62 (ї, ЗН), 1,84 (в, ЗН), 2,10 (Б5, 1Н), 4,25 (а, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 7,05 (а, 2Н), 7,38 (т, 7Н), 8,22 (в, 1Н).
Приклад 56 5-Ацетил-4-(1,1-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 22905) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-ону СІ (|Ваї Ріаг, М еї аі., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і 1,1"-біфеніл-4-аміну за методикою, описаною в прикладі 49. (5)
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 410 (М-1)" 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 4,28 (а, 2Н), 7,15 (а, 2Н), 7,38 (т, 9Н), 7,56 (т, ЗН), 8,22 (8, 1Н).
Приклад 57 5-Ацетил-2-етил-б-феніл-4-(5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он с
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону со
ІОа! Ріа;, М еї аїЇ.,, У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417| і 5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-аміну за методикою, описаною в прикладі 49. Іо)
Мас-спектр (КМ): т/2 388 (М'-1) їч- 9СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,44 (5, ЗН), 1,78 (т, 4Н), 2,67 (т, 4Н), 428 (а, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 7,36 (т, 5Н), 7,78 (в, 1Н). -
Приклад 58 5-Ацетил-4-|3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2395) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону «
ІОа! Ріа;, М еї аїЇ.,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і З-(циклопентилокси)-4-метоксіаніліну (Міжнародна патентна заявка УУХО 9325517) за методикою, описаною в прикладі 49. о, с Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 448 (МА1)" "» 9(СОСІз): 1,45 (т, ТОН), 1,90 (т, 4Н), 3,82 (в, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 6,66 (т, ЗН), 7,38 (т, " БН), 7,82 (в, 1Н).
Приклад 59 5-Ацетил-2-етил-4-ІМ-метил-М-феніламіно|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он це. Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 2895) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону -і (раї Ріаг, М ега!., 9. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і М-метиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 348 (МаА1)" о 9(СОСІ»): 1,42 (, ЗН), 1,83 (5, ЗН), 3,28 (8, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 6,78 (т, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,42 (т, 6Н). со 20 Приклади 60-85 5-Ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он із 5-Ацетил-2-етил-4-(4-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((4-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-(4-бромфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 29 5-Ацетил-2-етил-б6-феніл-4-І3--трифторметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он
ГФ) 5-Ацетил-4-|(З3-хлор-4-метоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он юю 5-Ацетил-2-етил-4-((З-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 60 Етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідро-піридазин-4-іламіно)бензойної кислоти 5-Ацетил-2-етил-4-((4-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|-4-фторбензойна кислота 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-гідроксибензойна кислота бо 5-Ацетил-2-етил-4-((З-гідрокси-4-метоксифеніл)аміно|-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід 5-Ацетил-2-етил-4-їІ3-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Т1А-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|реніліюцтова кислота 5-Ацетил-4-І4-(трет-бутилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензолсульфонамід 4-(А-Ї(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)-4-оксобутанова кислота 70 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М-бутилбензолсульфонамід 5-Ацетил-2-етил-4-((1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
М-14-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)ламіно|феніл)іацетамід
Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |баї! Ріає, М еї аїІ,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і відповідного аніліну за методикою, описаною в прикладі 49. Дані 7/5 ЕЗІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 9. бю | яв010в6 2 вже 186 вв 1зо1во й. вв 1вю щі вв вве ве 1193 сч зо о ю м м п 1 1вв в 1 1вю « ши т еп то - с віям 1вю :» - Приклад 86 -І 4-(5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно| бензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 3590) Кк) 1 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, ум.40, со 20 р.1417)| і 4-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 207,0-207,9 їз 9(СОСІ»): 1,46 (ї, ЗН), 1,85 (5, ЗН), 4,31 (а, 2Н), 7,10 (а, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 8,04 (а, 2Н), 8,48 (5, 1Н).
Приклад 87 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оаї
ГФ) Ріаг, М еї аї., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49. юю Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 403 (Ма-1)"
Час утримання: 10,Охв.
Приклад 88 60 5-Ацетил-6-(3З-хлорфеніл)-2-етил-4-((3-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оаї
Ріаг, М еї аї., У. Мед. Спет. 1997, м.40, р.1417) і З-фтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 386 (М--1)"
Час утримання: 9,бхв. бо Приклад 89
5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 7190) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу
З1, і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 190,9-191,4 9(СОСІ»): 1,45 (Її, ЗН), 1,75 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 6,97 (а, 1Н), 7,01 (т, 4Н), 7,26 (т, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 8,17 (в, 1Н).
Приклад 90 5-Ацетил-4-((3З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(3З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (8595) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і 70 З-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 169,0-170,7 9(СОСІ»): 1,45 (ї, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 7,01-7,38 (т, 8Н), 8,22 (5, 1Н).
Приклад 91 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-(З3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 8490) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і З-фтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 173,5-174,6 9(СОСІз3): 1,45 (, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 7,11 (т, ЗН), 7,27 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 8,21 (8, 1Н).
Приклад 92 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і
З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 386 (М--1)" с
Час утримання: 9,5хв. о
Приклад 93 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 83906) Кк) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріал, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40,. ДЦ ЗЄС р.1417| і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Т.пл. 173,0-174,296С о 5(СОСІз): 1,46 (Б ЗН), 1,81 (в, ЗН), 4,31 (ад, 2Н), 6,99 (а, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 7,17 (т, 1), 7,27 (т, М 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,18 (в, 1Н), 8,26 (т, 2Н). їм
Приклади 94-97 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он - 4-(5-Ацетил-2-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойна кислота 5-Ацетил-4-((3З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он «
Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-ону
Ва! Ріа;7, М еї аїЇ,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| і відповідного аніліну за методикою, описаною в - с прикладі 49. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР ч наведені в таблиці 10. и? 5 - пОстЯИ ИЕ ли НИ - в яв01в56 і-й в | лю | 86 47- мні Приклад 98 що) 5-Бутирил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 33, і
З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49. оо Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 396 (М--1)" о Час утримання: 10,2хв.
Приклад 99 іме) 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-б6-феніл-2-пропілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-4-нітро-6-феніл-2-пропілпіридазин-З3(2Н)-ону |ВОаї Ріа;, 60 М. еї аІ., ЮОгид Оезідп й Оізсомегу, 1996, 14, 53-57) і З3-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 382 (Ма-1)"
Час утримання: 9,8хв.
Приклад 100 5-Ацетил-2-бутил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он бБ Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-бутил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Саї! Ріа?,
М. ега!., Огид Оевідп апа Оівзсомегу, 1996, 14, 53-57) і З-хлораніліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 396 (М--1)"
Час утримання: 10,3хв.
Приклад 101 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-бутил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують із 5-ацетил-2-бутил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оаї! Ріа?,
М. ега!., Огид Оевідп апа Оізсомегу, 1996, 14, 53-57| і 3-броманіліну за методикою, описаною в прикладі 49.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 441 (МА1)"
Час утримання: 10,4хв. 70 Приклад 102 5-Ацетил-4-(М-(3,5-дихлорфеніл)-М-(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Суміш сполуки, вказаної в заголовку прикладу З (5Омг, О0,12ммоль), З-фторфенілборонової кислоти (ЗЗмгГ, 0,24ммоль), безводного ацетату міді (182мг, О0,18ммоль), триетиламіну (0,034мл, 0,24ммоль) і активовані молекулярні сита 4А (110мг) у сухому дихлорметані (2мл) перемішують на повітрі при кімнатній температурі 7/5 Впродовж З днів. Отриману реакційну суміш відфільтровують, і потім розчинник видаляють при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (5іО», СНЬСІ» - АСОЕО, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (216мг, вихід 9995) у вигляді твердої речовини. 9(СОСІв): 1,42 (т, 6Н), 4,30 (а, 2Н), 6,76 (т, 4Н), 7,05 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (т, 5Н).
Приклади 103-107 5-Ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-Ібіс(З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ібіс(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-феніл-2Н-піридазин-3-он с
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і надлишку відповідної арилборонової кислоти відповідно до методики експерименту, описаної в прикладі 1. Дані і)
ЕЗБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 11. сч » о ю 00000800 т з5 я
Приклад 108
Метиловий ефір 4-(М-(5-ацетил-2-етил-6-(4-метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)-М-(4-(метоксикарбоніл)фенілі « аміно)-бензойної кислоти в с Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і . 4-(метоксикарбоніл)-фенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 102. "» Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 588 (Ма-1)"
Час утримання: 8,4хв.
Приклад 109 -І 5-Ацетил-2-циклопропілметил-4-(3,5-дифтор-феніламіно)-6-феніл-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29 й ш- 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. ос Мас-спектр (ІЕМ): т/7 396 (М--1)"
Час утримання: 9,8хв. і Приклад 110
Ге 5-Ацетил-4-(3-фтор-феніламіно)-2-метил-6-феніл-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку синтезують із 5-ацетил-4-аміно-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Ваї Ріа?г,
М., Сісіапі, б, Сіомаппопі, М. Р., Ней(егосусієз, 1991, 32, 1173-91) і відповідної З-фторфенілборонової кислоти
За методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 338 (Ма-1)"
Ф) Час утримання: 8,5хв. ка Приклад 111 4-(5-Ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)-бензойна кислота во Суміш 5-ацетил-4-аміно-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа, М., Сісіапі, б, Сіомаппопі, М. Р.,
Нейегосусіез, 1991, м.32, р.1173-9| (100мг, 0,41ммоль), (4-метоксикарбонілфеніл)боронової кислоти (148мгГ, 0,82ммоль), безводного ацетату міді (112мг, О0,біммоль), триетиламіну (0,1їмл, 0,82ммоль) і активовані молекулярні сита (520мг, 4А) у сухому дихлорметані (4мл) перемішують на повітрі при кімнатній температурі протягом 48 годин. Отриману реакційну суміш відфільтровують і потім розчинник видаляють при зниженому б5 ТИСКУ. Отриманий залишок очищають колонковою експрес-хроматографією (5105, дихлорметан - етилацетат).
Отриманий у такий спосіб продукт суспендують у суміші ТГФ/Меон у співвідношенні 2:3 (7мл), додають ПОН
(5Омг, 1,2ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Потім розчинник видаляють, неочищений продукт суспендують у воді й розчин підкисляють, використовуючи 2Н розчин НОЇ.
Потім екстрагують дихлорметаном й об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином соли й висушують над Ма»зО,). Розчинник видаляють, одержуючи при цьому сполуку, яку очищають препаративною
РХВР/МС, виділяючи при цьому вказану в заголовку сполуку.
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 364 (М--1)"
Час утримання: 7,5хв.
Приклад 112 70 5-Ацетил-4-(3,5-дихлор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 2190) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, 1991, 32, 1173-9| і 3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І КМ5): т/2 452 (Мт) 9ДМСО-а в): 1,89 (в, ЗН), 7,15 (5, 2Н), 7,22 (в, 2Н), 7,40 (т, 6Н), 7,52 (т, 2Н), 7,66 (а, 2Н), 9,27 (ре, 1Н).
Приклад 113 5-Ацетил-4-(3-фтор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 5790) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, 1991, 32, 1173-9) і З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (КМ): т/2 401 (Мт) 9ДМСО-а в): 1,80 (в, ЗН), 6,91 (т, ЗН), 7,32 (а, 1Н), 7,36 (т, 6Н), 7,53 (І, 2Н), 7,67 (а, 2Н), 9,22 (в, 1Н).
Приклад 114 5-Ацетил-4-(нафталін-1-іламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он Га
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 2090) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, о 1991, м.32, р.1173-9| і 1-нафталінборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І КМ5): т/2 433 (М'-1)
ЗДМСО-йв): 1,23 (в, 2Н), 7,26-7,56 (т, 11Н), 7,73 (аа, 2Н), 7,80 (аа, 2Н), 7,94 (аа, їн), 8,03 (ай, с 1Н), 9,25 (в, 1Н).
Приклад 115 о 5-Ацетил-4-(3,5-дифтор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он юю
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 2690) з 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, - 1991, 32, 1173-9| і 3, 5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. ч-
Мас-спектр (КМ): т/2 419 (Мт) 9(ДМСО-й в): 1,91 (в, ЗН), 6,82 (т, ЗН), 7,47 (т, 6Н), 7,53 (Її, 2Н), 7,65 (а, 2Н), 9,28 (в, 1Н).
Приклад 116 « 5-Ацетил-4-(3-хлор-феніламіно)-2,6-дифеніл-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 6190) з - с 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, и 1991, 32, 1173-91) і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. є» Мас-спектр (КМ): т/2 417 (МА) 9ДМСО-а в): 1,78 (в, 2Н), 7,12 (І, 2Н), 7,16 (в, 1Н), 7,25 (Ї, 1Н), 7,35 (т, 6Н), 7,54 (ї 2Н), 7,67 (й, 2Н), 9,22 (в, 1Н).
Приклад 117 - 4-(3-Хлорфеніламіно)-2-етил-б6-феніл-5-(1-фенілметаноил)піридазин-2Н-он - Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З5, і 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. о Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 396 (М--1)" о 20 Час утримання: 9,8хв.
Приклад 118
ІК) 5-(3З-Хлорфеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу З6, і
З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 59 Мас-спектр (ГЕМ5): т/7 354 (Ма-1)7
Ге! Час утримання: 9,Охв.
Приклад 119 де Метиловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 39, і 60 З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/7 384 (Ма-1)"
Час утримання: 9,бхв.
Приклад 120 4-(З-Хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(3З-фенілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он б5 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 21905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
9(СОСІ»): 1,44 (Її, ЗН), 2,20 (І, 2Н), 2,35 ( 2Н), 4,30 (а, 2Н), 6,74 (а, 2Н), 7,00-7,45 (т, 12Н), 8,03 (5, 1Н).
Приклад 121 4-(3,5-Дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(З-фенілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 3690) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, і З3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 9(СОСІз): 1,44 (, ЗН), 2,37 (т, 4Н), 4,29 (а, 2Н), 6,59 (т, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 6,9 (в, 2Н), 7,08-7,18 (т, ЗН), 7,35-7,44 (т, ЗН), 8,07 (в, 1Н).
Приклад 122 3-Щ42-Етил-3-оксо-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 56905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, і 3-ціанофенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 9(СОСІз): 1,43 (5 ЗН), 2,36 (т, 4Н), 4,28 (а, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 7,11-7,17 (т, 4Н), 7,39-7,45 (т, 8Н), 8,33 (в, 1Н).
Приклад 123 4-(2-Етил-3-оксо-6-феніл-5-(3-фенілпропаноїл)-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 43, за експериментальною методикою, описаною в прикладі 111.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 468 (МА1)"
Час утримання: 9,5хв.
Приклад 124 4-(З-Хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(3-тієн-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 33905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 44, і З-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, с описаною в прикладі 1. о
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 464 (Ма-1)"
Час утримання: 10,7хв.
Приклад 125 4-(З-Хлорфеніл)аміно|-2-етил-б-феніл-5-(З-піридин-3-ілпропаноїл)піридазин-З3(2Н)-он Ге
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 30905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 45, і З-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, о описаною в прикладі 1. юю
Мас-спектр (ІМ): т/7 459 (МА1)" їм
Час утримання: 8,1хв.
Приклад 126 ї- 5-Ацетил-2-бензил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, і 1-нафтилборонової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі « 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 446 (МА1)" - с Час утримання: 10,4хв. а Приклад 127 "» 4-К(5-ацетил-2-бензил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)яаміно|Їбензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, за експериментальною методикою, описаною в прикладі 111. - Мас-спектр (ІМ): т/7 440 (МА1)" -1 Час утримання: 8,1хв.
Приклади 128-129 (9) 5-Ацетил-4-І(3,5-дифторфеніл)аміно|-б-феніл-2-(піридин-4-ілметил) піридазин-3(2Н)-он о 50 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-б-феніл-2-(піридин-4-ілметил) піридазин-З(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу ЗО, і до) відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 12. з о де) во Приклад 130 4-К5-ацетил-3-оксо-2,6-дифеніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|бензойнакислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-4-аміно-2,6-дифенілпіридазин-3(2Н)-ону |ОСа! Ріал, М., Сісіапі, с, Сіомаппопі, М. Р., Негегосусіев, 1991, 32, 1173-99) за експериментальною методикою, описаною в прикладі 111. 65 Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 426 (МА1)"
Час утримання: 8, 7хХв.
Приклади 131-133 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((2-фторфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-б6-феніл піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-ЦЧ4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 13.
Й яв зв | зо | 7786 то Приклад 134 3-15-Ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл|іаміно)бензонітрил
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 40905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і 3-ціанофенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 212,9-214,026. 9(ДМСО-ав): 0,42-0,53 (т, 4Н), 1,33 (т, 1Н), 1,82 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,34-7,46 (т, 9Н), 9,17 (т, 1Н).
Приклад 135 4- 55-Ацетил-2-(циклопропілметил)-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл|Ііаміно)бензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 29905) із сполуки, вказаної в с ов заголовку підготовчого прикладу 29, за методикою, описаною в прикладі 111.
Т.пл. 250,7-251,626. о
З(ДМСО-ав): 0,43-0,53 (т, 4Н), 1,33 (т, 1Н), 1,85 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 7,05 (9, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,79 (а, 2Н), 9,21 (в, 1Н), 12,8 (рев, 1Н).
Приклад 136 Ге 30 5-Ацетил-2-ізопропіл-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 23905) із сполуки, вказаної в о заголовку підготовчого прикладу 47, і 1-нафталінборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. юю
Т.пл. 246,3-246,926. 9(СОСІз): 1,31 (в, ЗН), 1,47 (а, 6Н), 5,42 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,35 (т, 6ЄН), 7,55 (т, 2Н), 7,75 (а, ге 35 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,19 (в, 1Н). -
Приклад 137 5-Ацетил-4-Ї(3,5-дифторфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 54905) із сполуки, вказаної в « заголовку підготовчого прикладу 47, і 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. 40 Т.пл. 200,9-201,62С. т с 9(СОСІ»): 1,43 (й, 6Н), 1,82 (5, ЗН), 5,32 (т, 1Н), 6,56 (т, ЗН), 7,42 (т, 5Н), 8,20 (в, 1Н). "» Приклад 138 " 5-Ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 41905) із сполуки, вказаної в 45 заголовку підготовчого прикладу 47, і З-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. - Т.пл, 173,1-173,5С. -і 9(СОСІз): 1,43 (0, ЄН), 1,76 (5, ЗН), 5,34 (т, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,38 (т, 5Н), 8,17 (8, 1Н). іні Приклад 139 оз 20 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 80905) із сполуки, вказаної в о заголовку підготовчого прикладу 47, і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 191,7-192,296. 9(СОСІз): 1,43 (а, 6Н), 1,75 (8, ЗН), 5,34 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н)у, 7,38 (т, 5Н), 8,17 (в, 1Н).
ГФ) Приклад 140
ГФ 5-Ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 79905) із сполуки, вказаної в во заголовку підготовчого прикладу 47, і З3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл.201,1-202,3960. 9(СОСІ»): 1,43 (й, 6Н), 1,79 (в, ЗН), 5,35 (т, 1Н), 6,93 (в, 2Н), 7,13 (в, 1Н), 7,41 (т, 5Н), 8,21 (в, 1Н).
Приклад 141 4-(5-Ацетил-2-ізопропіл-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота в5 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 23905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 47, за методикою, описаною в прикладі 111.
Т.пл. 266,6-267,526. 9(ДМСО-аз): 1,34 (а, б6Н), 1,86 (в, ЗН), 5,23 (т, 1Н), 7,03 (а, 2), 7,32 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,79 (а, 2Н), 9,17 (в, 1Н), 12,71 (8, 1Н).
Приклади 142-145 5-Ацетил-4-((2-фторфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-ізопропіл-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 3-(5-Ацетил-2-ізопропіл-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил 5-Ацетил-4-(Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-ізопропіл-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 47, і відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 14. 5 ме 1611116 м | в | в
Приклади 146-150 5-Ацетил-4-|(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 3-15-Ацетил-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил с 5-Ацетил-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он о
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 49, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 15. с 7 Ф ю в зв ча
Приклади 151-155 « 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-піридазин-3(2Н)-он -о с 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-піридазин-3(2Н)-он 3-15-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілІаміно)бензонітрил ; т 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетил)піридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 51, і -І відповідної боронової кислоти за експериментальною методикою, описаною в прикладі 71. Дані ЕБІ/М5 -1 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 16. сл ю о здо їз 1 вв01вв вв (Ф) Приклади 156-160
ГІ 3-15-Ацетил-6-(3З-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-ЦЧ4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он во 3-15-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-(циклопропілметил)-4-(2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)піридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 53, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при 65 кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 17.
вв вв
Приклади 161-162 3-15-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3З-фторфеніл)-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 55, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 18. го
Приклади 163-168 в 3-15-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілІіаміно)бензамід сч 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-2-ізопропіл. піридазин-3(2Н)-он Го) 3-15-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілІаміно)бензонітрил 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-4-(2-фторфеніл)аміно|-2-ізопропілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропілпіридазин-3(2Н)-он сч зо 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропілпіридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 57, і Щ Кг відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при ю кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 19. - зв в « 2 щі -
І»
Приклади 169-170 -1 15 3-ЦП5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 3-ЦП5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід -| Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 59, і сл відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час (95) 50 утримання за даними РХВР наведені в таблиці 20. їз
Ф)
Приклади 171-175 о 3-15-Ацетил-6-(3З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он бо 3-15-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(2-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он
Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-(З-хлорфеніл)піридазин-3(2Н)-ону |Оаї
Ріа7, М еї аЇ,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| і відповідного аніліну за експериментальною методикою, бо описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5
(мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 21. ма |в я, вв01110в6 то
Приклад 176 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-Ч4-(гідроксиметил)феніл|аміно)піридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (5090) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і 4-амінофенілметанолу за методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі й потім отриманий продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (510 о, гексан - етилацетат)
Т.пл. 161,0-162,1 9(СОСІв): 1,44 (І, ЗН), 1,73 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 4,67 (в, 2Н), 7,10 (т, 5Н), 7,33 (т, ЗН), 8,20 (в, 1Н).
Приклад 177-180 3-15-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 3-15-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4-(2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он сч
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 32, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при і) кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 22. с зо о ю т з5 я
Приклад 181 5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|-аміно)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку (вихід 4395) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу « 20 31, ії 4-амінофенілметанолу за методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній у с температурі протягом ночі й отриманий продукт очищають колонковою експрес-хроматографією (510 5, гексан - етилацетат) ;» Т.пл. 154,3-156,0 9(СОСІ»в): 1,44 (Її, ЗН), 1,71 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 4,67 (в, 2Н), 7,08 (т, 4Н), 7,33 (т, 4Н), 8,16 (в, 1Н).
Приклад 182 -І 4-(5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл|іаміно)бензонітрил
Вказану в заголовку сполуку (8090) одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 31, і - 4-амінобензонітрилу за методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при кімнатній температурі с протягом ночі.
Т.пл. 207,3-208,4 о 9(СОСІз): 1,44 ( ЗН), 1,86 (в, ЗН), 4,29 (а, 2Н), 7,06-7,16 (т, 4Н), 7,40 (т, 1), 7,57 (т, 1Н), 7,59 з (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 8,55 (в, 1Н).
Приклади 183-186 3-Ц5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензамід 3-15-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензонітрил 5-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4-((2-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он іФ) 5-Ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он км Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 31, і відповідного аніліну за експериментальною методикою, описаною в прикладі 49. Суміш перемішують при во кімнатній температурі протягом ночі. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 23. вв 184 377 8,7 ж 1 в
Приклад 187 5-Ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(1-нафтил)піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 83905) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 63, і З-хлорфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Мас-спектр (І ЕМ5): т/72 418 (М-1)" 70 Час утримання: 10,Охв.
Приклади 188-227 5-Ацетил-4-((2,4-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ї(3,4-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ї(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(2-хлор-6-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-|((5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метил-5-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,3-диметилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,6-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,5-диметилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-Ї(2-фтор-5-нітрофеніл)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фтор-4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-Ї(3,4-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он сч ре 5-Ацетил-4-((2-бромфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-((2,3-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он (о) 5-Ацетил-4-|(5-хлор-2-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(2-хлор-5-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-Дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-метилбензойна кислота сч 20 5-Ацетил-4-((2,4-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-хлорбензойна кислота (зе) 5-Ацетил-4-|(2-хлор-5-нітрофеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он ою 5-Ацетил-2-етил-4-Ї(7-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-4-метилфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он - з 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-4-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он М 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-5-метилфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-гідрокси-5-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метокси-4-нітрофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-етил-6-феніл-4-Ч4--«трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он « 20 5-Ацетил-4-Ї(З-етоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -в 5-Ацетил-2-етил-4-((2-метокси-5-метилфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он с 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-Дигідропіридазин-4-іл)аміно|-1-нафтонітрил :з» 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-Дигідропіридазин-4-іл)аміно|-5-нітробензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-4-((З-меркаптофеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-|(2-хлор-5-метоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он й й й й й - -1 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-метоксибензойна кислота 5-Ацетил-2-етил-4-1І3-(1-гідроксіетил)феніл|аміно)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он -і 5-Ацетил-2-етил-4-1І3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он сл 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-гідроксибензойнакислота 5-Ацетил-2-етил-4-(Ц4-(1-гідроксіетил)феніл|аміно)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он (95) 5-Ацетил-4-І(3,5-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
КЗ Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |баї! Ріає, М еї аїІ,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і відповідного аніліну за методикою, описаною в прикладі 49. Дані
ЕЗБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 24. о ю 8111088 й з001100в6 дв 510 196 362 9,7 -БО0-
юв1ва1вЮ м 018 о ев в яю010вя і я в010вв я | яв 11вв см 5 о сч зо не ви ча
Приклад 228 5-Ацетил-4-((2,6-диметилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2,6-диметиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49 (5 годин при кімнатній температурі, вихід 5890). «
Т.пл. 187,8-188,926. т0 9(СОСІ»): 1,36 (в, ЗН), 1,46 (ї, ЗН), 2,23 (в, 6Н), 4,30 (а, 2Н), 7,05 (т, ЗН), 7,34 (т, 5Н), 7,68 (в, 1Н). 8 с Приклад 229 ; з» 5-Ацетил-2-етил-4-(Ц4-(2-гідроксіетил)феніл|аміно)-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 75 2-(4-амінофеніл)етанолу за методикою, описаною в прикладі 49, (3,5 години при кімнатній температурі, очищення ї колонковою експрес-хроматографією, вихід 71965). -І Т.пл. 145,8-146,626. сл 9(СОСІз): 1,42 (Б ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,30 (а, 2Н), 7,02 (а, 2Н), 7,17 (а, 2Н), 7,38 (т, 5Н), 8,18 (в, 1Н). (95) Приклад 230
Кз 5-Ацетил-2-етил-4-(4-нітрофеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-нітрофеніламіну за методикою, описаною в прикладі 49 (69 годин при кімнатній температурі, вихід 7390).
Т.пл. 209,8-210,726. (Ф. З(ДМСО-йв): 1,34 ( ЗН), 2,04 (в, ЗН), 4,19 (ад, 2Н), 7,04 (а, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,44 (т, ЗН), 8,08 (а, ка 2Н), 9,46 (в, 1Н).
Приклад 231 во 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріал, М еї аЇ.,, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417| і 4-амінобензонітрилу за методикою, описаною в прикладі 49 (20 годин при кімнатній температурі, вихід);
Т.пл.204,1-204,526. 65 9(СОСІ»в): 1,44 (ї, ЗН), 1,87 (в, ЗН), 4,30 (а, 2Н), 7,06 (а, 2Н), 7,44 (т, 5Н), 7,58 (4, 2Н), 8,61 (в, 1Н).
Приклад 232
3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензамід
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З-амінобензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід 9095);
Т.пл.215,8-216,7260.
З(ДМСО-йв): 1,34 ( ЗН), 1,65 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 7,19 (й, 1Н), 7,31 (т, 71Н), 7,40 (т, 6Н), 7,51 (в, 1Н), 7,58 (4, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 9,05 (в, 1Н).
Приклад 233 5-Ацетил-2-етил-4-((2-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і (2-амінофеніл)метанолу за методикою, описаною в прикладі 49 (1,5 години при кімнатній температурі, вихід 48906).
Т.пл. 152,8-153,926. 9УДМСО-ав): 1,34 (ї, ЗН), 1,55 (5, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 4,52 (а, 2Н), 5,36 (Б 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,39 (т, 4Н), 8,70 (в, 1Н).
Приклад 234 2-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-бензамід
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2-амінобензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 61905).
Т.пл. 185,5-186,8260. 5(ДМСО-ав): 1,33 (Її ЗН), 1,79 (в, ЗН), 4,17 (4, 2н), 6,88 (й, 1), 7,03 (Б 1Н), 7,26 (5 1), 7,35 (т, СІ 2Н), 7,44 (т, ЗН), 7,63 (т, 2Н), 8,14 (в, 1Н), 10,08 (5, 1Н). о
Приклад 235 2-(К5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензолсульфонамід
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і с 2-амінобензолсульфонаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (96 годин при кімнатній температурі, со очищення колонковою експрес-хроматографією, вихід 3590);
Т.пл. 120,0-122,726. о 5(ДМСО-а6): 1,34 (, ЗН), 1,84 (5, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,01 (9, 71Н), 7,20 (6 71Н), 7,37 (т, 2Н), 741 (т, к-.
АН), 7,70 (в, 2Н), 7,81 (й, 1Н), 8,74 (в, 1Н). 325 Приклад 236 - 2-К5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і « 2-амінобензонітрилу за методикою, описаною в прикладі 49 (6 днів при кімнатній температурі, вихід 16905). - 10 Т.пл. 169,7-170,22С. с 9ДМСО-йв): 1,34 (Її, ЗН), 1,69 (5, ЗН), 4,18 (д, 2Н), 7,30 (т, 4Н), 7,41 (т, ЗН), 7,54 (ї, тн), 7,76 (а, :з» 1Н), 9,26 (в, 1Н).
Приклад 237 5-Ацетил-4-((2,6-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он -1 15 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і -| 2,6-дихлорфеніламіну за методикою, описаною в прикладі 49 (6 днів при 602С, вихід 12905). сл Т.пл. 233,6-234,496.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,31 (т, ЗН), 7,41 (т, ЗН), 7,48 (т, 2Н), 9,03 (в, 1Н). о Приклад 238
Із 5-Ацетил-2-етил-4-((2-нітрофеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40, р.1417)| і 5Б 2-нітрофеніламіну за методикою, описаною в прикладі 49 (4 дні при 509С, очищення колонковою експрес-хроматографією, вихід 5096).
Ф, Т.пл. 151,2-153,02С. іме) 9УДМСО-ав): 1,33 (Б ЗН), 1,87 (в, ЗН), 4,17 (а, 2), 7,21 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,47 (т, ЗН), 7,58 (5 1Н), 8,07 (й, 1Н), 9,46 (в, 1Н). 60 Приклад 239 5-Ацетил-4-|(5-хлор-2-гідроксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2-аміно-4-хлорфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 9196). 65 Т.пл. 239,4-240,726. 9ДМСО-йв): 1,31 (Її, ЗН), 1,60 (5, ЗН), 4,14 (а, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,40 (т,
ЗН), 8,50 (5, 1Н), 9,99 (в, 1Н).
Приклад 240 5-Ацетил-4-|(З-хлор-4-гідроксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-2-хлорфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 80965).
Т.пл. 207,1-207,626. 9УДМСО-йв): 1,31 (Її, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,14 (а, 2Н), 6,83 (т, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,38 (т, 70. ЗН), 8,76 (8, 1Н), 10,13 (в, 1Н).
Приклад 241 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно|Їбензолсульфонамід
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40, р.1417)| і 75 З-амінобензолсульфонаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (3 години при кімнатній температурі, вихід 8796).
Т.пл. 192,0-194,296.
З(ДМСО-й в): 1,34 (ї, ЗН), 1,74 (8, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 7,17 (а, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 7,45 (т, ЄН), 9,14 (в, 1Н).
Приклад 242 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-1-нафтойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-амінонафталін-1-карбонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 5496). Ге
Т.пл. 258,1-260,2260. (5)
З(ДМСО-йв): 1,36 (, ЗН), 1,41 (в, ЗН), 421 (а, 2Н), 7,24 (т, ЗН), 7,40 (т, ЗН), 7,66 (т, 2Н), 8,02 (а, 1Н), 8,16 (а, 1Н), 8,93 (а, 1Н), 9,19 (в, 1Н), 13,05 (Б5, 1Н).
Приклад 243 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-метоксибензаміду с
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! со 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З-аміно-4-метоксибензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід т) 66). їм-
Т.пл. 246,1-247,596.
З(ДМСО-йв): 1,33 (Її, ЗН), 1,53 (в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,04 (а, 1), 7,1-7,5 (т, 6Н), 7,59 - (5, 1Н), 7,7-7,8 (т, 2Н), 8,52 (8, 1Н).
Приклад 244 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-метоксибензойна кислота «
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! З 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і с 4-аміно-2-метоксибензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (30 годин при кімнатній температурі,
Із» вихід 8390).
Т.пл.210,9-211,826.
З(ДМСО-йв): 1,34 (Б ЗН), 1,88 (85, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 6,62 (й, 1), 6,74 (в, 1Н), 7,2-7,5 -1 15 (т, 5Н), 7,57 (й, 1Н), 9,14 (в, 1Н), 12,28 (Б5, 1Н).
Приклад 245 -і 5-Ацетил-2-етил-4-|(З-фтор-4-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он сл Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і (95) 50 4-аміно-2-фторфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід 83905). "з Т.пл. 241,8-242,626.
З(ДМСО-йв): 1,32 (Б ЗН), 1,65 (в, ЗН), 4,15 (4, 2Н), 6,71 (Б 1Н), 6,80 (Її, 1Н), 6,93 (й, 1), 7,26 (т, 2Н), 7,39 (т, ЗН), 8,78 (в, 1Н), 9,81 (в, 1Н).
Приклад 246 5-Ацетил-2-етил-4-|(5-фтор-2-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он (Ф) Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк!
ГІ 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2-аміно-4-фторфенолу за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 88965). во Т.пл. 190,1-190,526.
З(ДМСО-й в): 1,19 (ї, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 4,02 (а, 2Н), 6,6-6,8 (т, ЗН), 7,0-7,4 (т, 5Н), 8,36 (в, 1Н), 9,56 (в, 1Н).
Приклад 247 5-Ацетил-2-етил-4-|(б-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! бе 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріаг, М еї аї,, У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417) і 5-аміно-2-нафтолу за методикою, описаною в прикладі 49 (1,5 години при кімнатній температурі, вихід 76905).
Т.пл. 235,5-236,726. 9УДМСО-йв): 1,21 (в, ЗН), 1,37 (Б ЗН), 421 (а, 2Н), 6,98 (а, 1), 7,0-7,4 (т, 8Н), 7,54 (а, тн), 7,83 (д, 1Н), 8,96 (в, 1Н), 9,84 (в, 1Н).
Приклад 248 5-Ацетил-2-етил-4-І((З-фтор-2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З-фтор-2-метиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49 (1 година при кімнатній температурі, вихід 68905). 70 Т.пл. 189,3-190,626.
ЗДМСО-йв): 1,35 (Б ЗН), 1,46 (5, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 4,18 (4, 2Н), 6,89 (а, 1), 7,0-7,2 (т, ЗН), 7,2-7,5 (т, 5Н), 8,74 (в, 1Н).
Приклад 249 5-Ацетил-2-етил-4-|(2-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 1-аміно-2-нафтолу за методикою, описаною в прикладі 49 (4 години при кімнатній температурі, вихід 5290).
Т.пл.231,2-235,296.
З(ДМСО-йв): 1,15 (в, ЗН), 1,37 (5 ЗН), 4,21 (а, 2), 7,09 (а, 1), 7,2-7,5 (т, 7Н), 7,6-7,8 (т, ЗН), 8,54 (5, 1Н), 9,95 (в, 1Н).
Приклад 250 5-Ацетил-2-етил-4-|(5-гідрокси-1-нафтил)аміно|-б-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Са! Ріа7, М еї аї., У. Мей. Спет., 1997, М.40, р.1417) і ЦСЄ
Б5-аміно-1-нафтолу за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 2490). ге)
Т.пл. 234,8-235,926.
З(ДМСО-йв): 1,18 (в, ЗН), 1,37 ( ЗН), 4,21 (а, 2Н), 6,89 (й, 2Н), 7,2-7,5 (т, 8Н), 8,0 (а, тн), 8,94 (85, 1Н), 10,22 (в, 1Н).
Приклад 251 с 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-фторбензойна кислота со
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і о 4-аміно-З-фторбензолкарбонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (б днів при кімнатній |- температурі, вихід 78965).
Тлпл. 238,1-240,950. т 9УДМСО-йв): 1,33 (Б ЗН), 1,78 (в, ЗН), 4,17 (а, 2), 7,26 (Б 1), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,60 (а, тн), 7,66 (д, 1Н), 9,07 (8, 1Н), 13,14 (рве, 1Н).
Приклад 252 « дю 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М,М-диметилбензамід з
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! с 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і :з» З-аміно-М,М-диметилбензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 8090).
Т.пл. 190,1-190,526. -І 75 9УДМСО-ав): 1,34 (6 ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,89 (в, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,0-7,2 (т, ЗН), 7,2-7,5 (т, 6Н), 9,05 (в, 1Н). - Приклад 253 сл 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідротридазин-4-іл)аміно|-М-метилбензамід
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! о 5-Ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |Оа! Ріа7, М еї аіЇ., 9. Мей. Спет. 1997, М.40, р.1417| і
ГЕ З-амінобензоїлметиламіду за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній температурі, вихід 74906).
Т.пл. 195,1-195,626. 9УДМСО-ав): 1,34 (Б ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,74 (а, зн), 418 (ад, 2Н), 7,20 (а, 1н), 7,2-7,6 (т, 8Н), 8,35 (д, 1Н), 9,06 (в, 1Н).
Ф) Приклад 254 ко 5-Ацетил-2-етил-4-((4-нітро-1--афтил)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! бо 9-ацетил-2-етил-4-нітро-б-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Са! Ріа7, М еї а, 9. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 1-аміно-4-нітронафталіну за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години в мікрохвильовій печі, вихід 119605).
Т.пл. 185,2-185,826. 9УДМСО-ав): 1,37 (Б ЗН), 1,71 (в, ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,73 (5 1Н), 7,84 (Б тн), 8,25 (а, 1Нн), 8,35 (а, 1Н), 8,53 (49, 1Н), 9,39 (в, 1Н). 65 Приклад 255 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-2-фторбензойна кислота -Б4-
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-2-фторбензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (20 годин при кімнатній температурі, вихід 7290).
Т.пл. 235,7-236,226.
З(ДМСО-йв): 1,34 (Б ЗН), 1,96 (в, ЗН), 4,18 (ад, 2Н), 6,8-6,9 (т, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,71 (Б 1Н), 9,27 (8, 1Н), 12,89 (в, 1Н).
Приклад 256 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-3-хлорбензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-3-хлорбензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (15 днів при кімнатній температурі, вихід 3590).
Т.пл. 197,5-198,296. 9ДМСО-йв): 1,19 (, ЗН), 1,63 (5, ЗН), 4,03 (а, 2Н), 7,05 (а, 1), 7,2-7,4 (т, 5Н), 7,61 (аа, тн), 7,76 (д, 1Н), 8,69 (в, 1Н).
Приклад 257 5-Ацетил-4-|(З-хлор-2-метилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З-хлор-2-метиланіліну за методикою, описаною в прикладі 49 (1,5 години при кімнатній температурі, вихід 93965).
Т.пл. 219,7-220,596. 9(ДМСО-й в): 1,35 (Ї, ЗН), 1,45 (5, ЗН), 2,24 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,0-7,1 (т, 2Н), 7,2-7,5 (т, 6Н), 8,81 (5, 1Н). с
Приклад 258 о
Метиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і метилового ефіру 4-амінобензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (24 години при кімнатній с температурі, вихід 6195). со
Т.пл. 177,8-179,Г6.
З(ДМСО-й в): 1,34 (ї, ЗН), 1,86 (в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 7,07 (да, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,80 (44, 2Н), 9,24 (в, 1Н). що)
Приклад 259 ч- 4-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-5-хлор-2-метоксибензойна кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! - 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 4-аміно-5-хлор-2-метоксибензойної кислоти за методикою, описаною в прикладі 49 (8 днів при 502, вихід 3095).
З(ДМСО-йв): 1,34 (Її, ЗН), 1,79 (в, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 6,89 (в, 71Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,69 « (85, 1Н), 8,72 (8, 1Н), 12,6-12,8 (Б5, 1Н). - 70 Приклад 260 с 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-метилбензамід ; з» Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З-аміно-4-метилбензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (2 години при кімнатній температурі, вихід 75 789р5). ї Т.пл. 236,1-237,926. -і 9УДМСО-йав): 1,36 (Б ЗН), 1,37 (8, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 4,19 (а, 2Н), 7,2-7,5 (т, 7Н), 7,51 (в, 1Н), 7,63 сл (д, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 8,69 (в, 1Н).
Приклад 261 (95) 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-хлорбензамід
Кз Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З-аміно-4-хлорбензаміду за методикою, описаною в прикладі 49 (48 годин при кімнатній температурі, вихід 27905).
Т.пл. 219,2-220,126. 9УДМСО-йв): 1,34 (Б ЗН), 1,58 (5, ЗН), 4,18 (а, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,47 (в, 1Н), 7,57 (а, тн), 7,69 (Ф. (5, 1Н), 7,71 (9, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 8,83 (8, 1Н). ка Приклад 262 5-Ацетил-4-|(4-хлор-1-нафтил)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он во Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 1-аміно-4-хлорнафталіну за методикою, описаною в прикладі 49 (4 години при кімнатній температурі, вихід 80905).
Т.пл. 191,0-192,326. 9УДМСО-йв): 1,29 (в, ЗН), 1,38 (5 ЗН), 4,22 (а, 2Н), 7,2-7,4 (т, 5Н), 7,29 (в, 1Н), 7,58 (а, тн), 7,72 65 (т, 2Н), 8,08 (а, Ш), 8,17 (й, 1Н), 9,15 (в, 1Н).
Приклад 263
5-Ацетил-2-етил-б-феніл-4-((2,4,6-трифторфеніл)аміно|-піридазин-3(2Н)-он
Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і 2,4,6--трифтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49 (19 годин при 502, вихід 33905).
Т.пл. 200,2-201,026.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,2-7,5 (т, 7Н), 8,71 (8, 1Н).
Приклад 264 5-Ацетил-2-етил-б-феніл-4-((3,4,5-трифторфеніл)аміно|-піридазин-3(2Н)-он 70 Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини Кк! 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і
З,4,5-трифтораніліну за методикою, описаною в прикладі 49 (16 годин при 502, вихід 5690).
Т.пл. 203,0-203,826.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,00 (да, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 9,09 (в, 1Н).
Приклад 265 3-(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-хлорбензойна кислота
До перемішуваного розчину 8Омг (0,28ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону |баї Ріа?г,
М еї аї., 9У. Мед. Спет., 1997, м.40, р.1417) в етанолі (2мл) додають порціями З-аміно-4-хлорбензойну кислоту (95мг, О0,55ммоль). Отриману суміш витримують у мікрохвильовій печі протягом трьох годин при 120 2960.
Отриманий продукт збирають фільтрацією й промивають діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (5Омг, вихід 4496).
Т.пл. 254,6-255,996.
З(ДМСО-йв): 1,36 (Б ЗН), 1,62 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,42 (т, ЗН), 7,59 (й, 1), 7,65 (в, 1Н), 7,35 (4, 1Н), 8,88 (8, 1Н), 13,21 (рев, 1Н). с
Приклад 266 Ге) 5-Ацетил-4-(4-(амінометил)феніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он
До перемішуваного розчину 100мг (0,348ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (|Ваї
Ріа7, М еї аї., )У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)|) в етанолі (бмл) додають порціями мрем/-бутиловий ефір (4-амінобензил)карбамінової кислоти |СаїйПо-Коагідоел, С еї а). 9. Мей. Спет. 1994, 37(5), 636-466) (116мг, сч 0,52ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Осад, який утворився со при цьому, збирають фільтрацією й промивають діетиловим ефіром. Потім цей продукт розчиняють у дихлорметані (тмл) і додають по краплях трифтороцтову кислоту (0,2Змл, З,0Зммоль). Отриману суміш що перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додають ще деяку кількість дихлорметану й - отриманий розчин промивають насиченим розчином К»СО»з до досягнення рН 6. Органічний шар висушують і
Зо видаляють розчинник, одержуючи при цьому 7Омг (вихід 5495) вказаної в заголовку сполуки. -
Т.пл. 138,9-139,326. 9(СОСІз): 1,44 ( ЗН), 1,68 (в, ЗН), 1,99 (рев, 2Н), 3,87 (рв5, 2Н), 4,30 (а, 2Н), 4,17 (4, 2Н), 7,03 (а, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,34 (т, 5Н), 8,21 (8, 1Н). « 20 Приклад 267 -в 5-Ацетил-4-(Ц4-(2-аміноетил)феніл|аміно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он с Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (8496) Кк) :з» 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (Оа! Ріа7, М еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет. 1997, м.40, р.1417)| і трет-бутилового ефіру (2-(4-амінофеніл)етил|Ікарбамінової кислоти |Оаппнага!, с. еї аЇ. Агспім дег РНнагпта?іє, 2000, м.333(8), р.267-74) за методикою, описаною в прикладі 266. -1 Т.пл. 71,8-72,596. 9(СОСІз): 1,44 ( ЗН), 1,67 (8, ЗН), 1,91 (рб5, 2Н), 2,75 (5 2Н), 2,97 (5 2Н), 4,29 (а, 2Н), 7,02 (са,
Ш- 2Н), 7,14 (9, 2Н), 7,36 (т, 5Н), 8,19 (в, 1Н). с Приклад 268 5-Ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он і Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 1790) із сполуки, вказаної в
Із заголовку підготовчого прикладу 23, і 3-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1.
Т.пл. 168,7-169,126.
З(ДМСО-й в): 1,33 (Ї, ЗН), 1,80 (8, ЗН), 3,34 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 6,87 (т, ЗН), 7,26 (т, 5Н), 9,06 (в, 1Н).
Приклад 269 1-Етил-5-((З-фторфеніл)аміно|-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота
Ф, При перемішуванні до розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 65 (0,5г, 1,4З3ммоль) в ко ЗбБмл етанолу додають форміат амонію (27Омг, 4,27ммоль) і 10956-ний паладій на вуглеці (55мг), після чого отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Каталізатор відфільтровують через бо шар целіту, потім видаляють розчинник при зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,42г, вихід 8496).
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 354 (М--1)" 9(СОСІ»): 1,42 (ї, ЗН), 4,35 (а, 2Н), 6,85 (т, ЗН), 7,21-7,58 (т, 6Н), 8,02 (8, 1Н).
Приклад 270 65 5-(З-Хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота
Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 64 (1,57г, 6б,1ммоль), З-хлорфенілборонової -58в-
кислоти (1,24г, 7,9ммоль), безводного ацетату міді (1,6б6г, 9,15ммоль), триетиламіну (1,20мл, 8,5ммоль) і активовані молекулярні сита (5г, 4 А) у сухому дихлорметані (75мл) перемішують на повітрі при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровують Через шар ЗО» й елююють дихлорметаном.
Розчинник видаляють при зниженому тиску, потім отриманий продукт очищають колонковою хроматографією (5іО», гексан - етилацетат), одержуючи при цьому 380 мг цільового продукту (вихід 19965).
Мас-спектр (ІЕМ): т/7 370 (Ма-1)"
Час утримання: 8,3 хв.
Приклад 271 70 Метиловий ефір 1-етил-5-((З-фторфеніл)аміно|-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину сполуки, вказаної в заголовку прикладу 270 (14Омг, О04Оммоль) в бмл сухого
ДМФ додають безводний карбонат калію (157мг, 0,4О0ммоль) і отриману суміш перемішують протягом деякого часу. На закінчення додають метилйиодид (157мг, 1,11ммоль) і цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додають воду доти, поки не відбудеться утворення твердої речовини. Цю речовину 7/5 Збирають фільтрацією й промивають холодною водою, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (12Омг, вихід 8390).
Т.пл. 187,4-188,320. 9У(ДМСО-а в): 1,34 (ї, ЗН), 2,92 (в, ЗН), 4,17 (а, 2Н), 6,92 (т, ЗН), 7,34 (т, 6Н), 9,25 (в, 1Н).
Приклади 272-273
Ізопропіловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти
Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, яка вказана в заголовку прикладу 270, і відповідного алкілувального агента відповідно до методики експерименту, описаної в прикладі 271. Дані ЕБІ/М5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 25. Га щі о сч то Приклад 274 і
Бензиловий ефір 5-((З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти ю
Вказану в заголовку сполуку (вихід 2095) одержують із сполуки, вказаної в заголовку прикладу 270, і бензилброміду за експериментальною методикою, описаною в прикладі 271. в.
Т.пл. 181,8-182,4260. ї- 9У(СОСІз): 1,43 (, ЗН), 1,56 (з, ЗН), 4,32 (4, 2Н), 4,40 (в, 2Н), 6,80 (а, 2н), 7,05 (а, 1), 7,15-7,36 (т, 11), 7,92 (в, 1Н).
Наведені нижче приклади ілюструють фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом й спосіб їх « одержання.
Приклад одержання композиції 1 - с Виготовлення таблетки ц Склад композиції: и?
Сполука згідно із даним винаходом 5,0мг
Лактоза 113,бмг -І Мікрокристалічна целюлоза 28,АмМг
Подрібнений діоксид кремнію 1,Бмг ш- Стеарат магнію 1,Бмг о . 20 Використовуючи змішувач, 15г сполуки згідно із даним винаходом змішують із 340,8г лактози й 85,2г о мікрокристалічної целюлози. Отриману суміш піддають пресуванню, використовуючи вальці, з одержанням при кз цьому пластівчастого ущільненого матеріалу. Пластівчастий ущільнений матеріал подрібнюють у порошок, використовуючи молотковий млин, потім отриману порошкоподібну речовину просіюють через сито з розміром отворів 20меш (число отворів на лінійний дюйм). Додають до просіяної речовини 4,5г сипкого діоксиду кремнію й 4,5г стеарату магнію й потім перемішують. Отриманий після перемішування продукт використовують для одержання таблеток у пристрої для виготовлення таблеток, обладнаному системою матриця/пуансон діаметром (Ф) 7,5мм, одержуючи при цьому 3000 таблеток, кожна з яких має масу 150мг. ко Приклад одержання композиції 2
Одержання таблеток з покриттям во Склад композиції:
Сполука згідно із даним винаходом 5,0мг
Лактоза 95,2мг
Кукурудзяний крохмаль дО вмг
Полівінілпіролідон. К25 7,Бмг б5
Стеарат магнію 1,Бмг
Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМг
Поліетиленгліколь 6000 О4мг
Діоксид титану 11мг
Очищений тальк О,7мг
Використовуючи пристрій для гранулювання в псевдозрідженому шарі, 15г сполуки згідно із даним винаходом змішують із 285,6г лактози й 122,4г кукурудзяного крохмалю. Окремо 22,5г полівінілпіролідону розчиняють в 127,5г води для того, щоб одержати розчин сполучного. Використовуючи пристрій для гранулювання в 70 псевдозрідженому, розчин сполучного наносять розпиленням на вищевказану суміш, одержуючи при цьому гранули. До отриманих гранул додають 4,5г стеарату магнію й перемішують. Отриману суміш поміщають у пристрій для таблетування, обладнаний двоввігнутою системою пуансон/матриця діаметром 6б,5мм, одержуючи при цьому З000 таблеток, кожна з яких має масу 150мг. Окремо готують розчин для нанесення покриття за допомогою суспендування 6,9г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2г поліетиленгліколю 6000, З,Зг діоксиду )5 титану й 2,1г очищеного тальку в 72,6г води. З використанням пристрою "Нівнп Соаїей" на 3000 таблеток, отриманих, як описано вище, наносять покриття, використовуючи вищевказаний розчин для нанесення покриття й одержуючи при цьому покриті плівкою таблетки, кожна з яких має масу 154,5мг.
Приклад одержання композиції З
Одержання капсул
Склад композиції:
Сполука згідно із даним винаходом 5,0мг моногідрат лактози 200мг
Колоїдний діоксид кремнію 2мМг
Кукурудзяний крохмаль 20мг с
Стеарат магнію Амг о
Змішують 25г активної сполуки, кг моногідрату лактози, 1Ог колоїдного діоксиду кремнію, 100г кукурудзяного крохмалю й 20г стеарату магнію. Суміш просіюють через сито з розміром комірок бОмеш і після цього поміщають в 5000 желатинових капсул. с
Приклад одержання композиції 4 со
Одержання крему
Композиція: юю ча
Сполука згідно із даним винаходом 195
Зо Цетиловий спирт Зо -
Стеариловий спирт 490
Моностеарат гліцерину 490
Моностеарат сорбіту 0,890 «
Моностеарат сорбіту РОЕ 0,890 з
Рідкий вазелін Бо с Метилпарабен 01896 ; » Пропілпарабен 0,029
Гліцерин 1596
Очищена вода 10096
Ше Крем типу емульсії "масло у водії готують із перерахованих вище інгредієнтів, використовуючи -І загальноприйняті методики.
Claims (21)
- Формула винаходу г» 1. Сполука формули (І) я (0 во ЖЕО у якій КЕ! являє собою: - атом водню; - групу, вибрану з ацилу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу або діалкілкарбамоїлу; - алкільну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену й бо груп гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл;- або групу формули -(СНо)-В2, у якій п означає ціле число від 0 до 4, і 2? являє собою: - циклоалкільну групу; - арильну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену або груп алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; 70 - або 3-7--ленну кільцеву систему, яка включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню й сірки, вказана кільцева система необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену й груп алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; В? являє собою замісник, вибраний з БК 7 й алкільної групи, яка заміщена гідроксикарбонільною або алкоксикарбонільною групою; ВЗ й ВЕ? кожен незалежно являють собою моноциклічну або біциклічну арильну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з: - атомів галогену; - алкільної й алкіленової груп, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену й груп феніл, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; - фенілу, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моно- або діалкілкарбамоїлу, уреїдо, М'-алкілуреїдо, М',М'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфонілу, моно- або с діалкіламіносульфонілу, ціано, дифторметокси або трифторметокси; г) В" являє собою: - атом водню; - гідрокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіногрупу; - алкільну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену й с груп гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, со алкоксикарбоніл, карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; - або групу формули юю «СНадп-Ае, т- у якій п й 29 є такими, як вказано вище, їм за умови, що в тому випадку, коли В? являє собою Н, і Б. З й ЕЕ? означають незаміщений феніл, то Б' не є метилом; або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.
- 2. Сполука за п. 1, у якій К' являє собою атом водню; лінійну або розгалужену С 4-С4 алкільну групу, яка « 70 необов'язково заміщена атомами галогену та/або 1 або 2 замісниками, вибраними із груп гідрокси, алкокси, - с аміно, монсалкіламіно й діалкіламіно; або групу формули -(СН.),-В, у якій п означає ціле число від Одо 4, і по а являє собою необов'язково заміщений феніл, циклоалкіл або 5-6--ленну гетероциклічну кільцеву систему, яка ,» включає принаймні один атом азоту.
- 3. Сполука за п. 2, у якій К" являє собою незаміщену лінійну або розгалужену С 1-С4 алкільну групу або групу формули -(СНо),-К, у якій п означає 0 або 1, і К5 являє собою циклопропіл, феніл або піридил.і
- 4. Сполука за п.1, у якій Б? являє собою атом водню або групу, вибрану з алкоксикарбонілу; карбамоїлу; -І лінійну або розгалужену С.4-С; алкільну групу, яка необов'язково заміщена гідроксигрупою; або групу формули сл -(СНо)-В?, у якій п означає 0, і Б б являє собою фенільне кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо й алкоксикарбонілу. о 7о
- 5. Сполука за п. 4, у якій К? являє собою атом водню, незаміщену лінійну С4-С4 алкільну групу або фенільне Кз кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо й алкоксикарбонілу.
- 6. Сполука за п.1, у якій ВЗ являє собою фенільну або нафтильну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, ціано, нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, ациламіно, аміносульфонілу, карбамоїлу, трифторметокси, алкілендіокси, Ф) алкілу й алкілену, де вказані групи алкіл й алкілен необов'язково заміщені атомами галогену або групою, ка вибраною з гідрокси, оксо, фенілу, аміно й гідроксикарбонілу.
- 7. Сполука за п.1, у якій Кк 4 являє собою замісник, вибраний з водню; гідрокси; алкокси; аміно; бо моноалкіламіно; діалкіламіно; лінійної або розгалуженої С4-Св алкільної групи, яка необов'язково заміщена групою гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно; або групу формули -(СНо)й-КЄ, у якій п означає 0, 1 або 2, і Е? означає фенільну групу.
- 8. Сполука за п. 7, у якій Б" являє собою замісник, вибраний з водню, метокси, незаміщеної лінійної або розгалуженої С4-Се алкільної групи й фенілу. бо 9, Сполука за п.1, у якій КО являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками,
- вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, нітро, ціано, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, уреїдо, М'-алкілуреїдо, М',М'-діалкілуреїдо й необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої С.-Свалкільної групи.
- 10. Сполука за п. 9, у якій ЕР являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу й нітро.
- 11. Сполука за п.1, яку вибирають із наступних сполук: 5-ацетил-2-етил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 70 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5 -ацетил-2-етил-4-((З-нітрофеніл)аміно) -6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(4-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нсафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-Ч4-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(4-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ч4-(диметиламіно)феніл|аміно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(2--афтиламіно)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-(І3--'трифторметокси)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-((2--трифторметил)фенілі|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2,5-диметоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Га 5-ацетил-4-((2,3-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((5-хлор-2-метоксифеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; і9) 5-ацетил-2-етил-4-((5-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)іаміно)бензойної кислоти; с 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілламіно)бензойна кислота; о 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; ю 5 -бутирил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилтіо)феніл|Іпіридазин-3(2Н)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-(З-фторфеніл)аміно1)|-6-(4-(метилтіо)феніл|піридазин-3(2Н)-он; - 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-І4-(метилтіо)феніл)|-4-(нафт-1-иламіно)піридазин-3(2Н)-он; - метиловий ефір 4-(15-ацетил-2-етил-6-І4--«метилсульфініл)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іліаміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; « 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-І(4--метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно|-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; - с 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл|-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; ц 5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилсульфініл)феніл/|-4-(З-нітрофеніл)аміно| піридазин-3(2Н)-он; "» 5-ацетил-2-етил-6-(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(2-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-6-І(4-(метилсульфініл)феніл|-4-(З-метоксифеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-ІЗ-«(циклопентилокси)-4-метоксифеніл/|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; -І 5-ацетил-6-ІЗ-«(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 7 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ос 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-бензил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-2-бензил-4-((3З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Кз 5-ацетил-2-бензил-4-(3-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно)|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1-нсафтиламіно)-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он; Ф, 5-ацетил-4-(З-фторфеніл)аміно|-6-феніл-2-піридин-4-ілметилпіридазин-3(2Н)-он; ко 5-ацетил-2-етил-4-((З-метилфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; во 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,4-диметоксифеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 65 5-ацетил-4-(1,1-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б-феніл-4-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он;5-ацетил-4-ІІ3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|аміно)-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-ІМ-метил-М-феніламіно|-б-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((4-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(4-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(4-бромфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-б6-феніл-4-4І3--трифторметил)феніл|аміно)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлор-4-метоксифеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 70 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідроксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-(4-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 2-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-4-фторбензойна кислота; 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно)|-2-гідроксибензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((З-гідрокси-4-метоксифеніл)аміно|-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|Сензамід; 5-ацетил-2-етил-4-(І3-(метилтіо)феніл|аміно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-метоксифеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; ТА-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|фенілюцтова кислота; 5-ацетил-4-І(І4-(трет-бутилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; сч 4-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)ламіно|Їбензолсульфонамід; 4-(А-((5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)-4-оксобутанова кислота; і) 3-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|-М-бутилбензолсульфонамід; 5-ацетил-2-етил-4-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; М-14-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|феніл)ацетамід; с зо 4-(б-ацетил-6-(З-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етилпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((3З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; ю 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(4-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(3З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; ї- 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(3-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3З(2Н)-он; 4-(5-ацетил-2-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл|Ііаміно)бензойна кислота; « 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; з с 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он;. 5-бутирил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; и?» 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-6-феніл-2-пропілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-бутил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-бромфеніл)аміно|-2-бутил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; -І 5-ацетил-4-(М-(3,5-дихлорфеніл)-М-(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-фторфеніл)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Ш- 5-ацетил-4-Ібіс(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; с 5-ацетил-2-етил-4-Ібіс(З-метилсульфанілфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-Ібіс(З-ацетилфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; о 5-ацетил-4-|біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно|-2-етил-6-феніл-2Н-піридазин-3-он; Із метиловий ефір 4-(М-(5-ацетил-2-етил-6-(4-метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)-М-(4-(метоксикарбоніл)фенілі аміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-фторфеніл)аміно|-2-метил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; Ф) 4-К5-ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензойна кислота; ка 5-ацетил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-фторфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; во 5-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2,6-дифенілпіридазин-3З(2Н)-он; 5-бензоїл-4-(З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-б6-метилпіридазин-3(2Н)-он; 5-(З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6б-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід; 65 метиловий ефір 5-(З-хлорфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2-гідроксіетил)-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он;5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(2--диметиламіно)етилі|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-циклобутил-4-((3,5-дихлорфеніл)аміно)|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-(З-хлорфеніл)(2-гідроксіетил)аміно|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3З(2Н)-он; М-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)-М-(З-хлорфеніл)сечовина; 4-(З-хлорфеніл)аміно|-5-(диметиламіно)ацетилі|-2-етил-б6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-(2-етил-5-(метоксіацетил)-6-феніл-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-ілідаміно)бензойна кислота; 5-(3-ціанофеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 5-(3-ціанофеніл)аміно)-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота; 70 3-4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3З-іл)/бензойна кислота; 3-4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно)|-1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілІбензонітрил; ІМ-(3--4-ацетил-5-((3,5-дифторфеніл)аміно|-1-етил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілуфеніл)сечовина; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он.
- 12. Сполука за п. 11, яка є однією з наступних сполук: 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-етил-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((2-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-((5-ацетил-2-етил-6-І4-(метилтіо)феніл|-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно)бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-((2-метилфеніл)аміно)|-6-(4-(метилсульфініл)феніл|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-ІЗ--(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-2-метил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-фенілпіридазин-З3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-З(2Н)-он; сч 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)яаміно|Їбензойна кислота; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; і) 3-К5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4-іл)аміно|бензонітрил; 4-(5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іламіно|бензойна кислота; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|піридазин-3(2Н)-он; с зо 5-ацетил-2-етил-4-((З-фторфеніл)аміно|-6-(З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-((З-хлорфеніл)аміно|-2-етил-6-(З-фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; і, 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(З-нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; ю 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-((3,5-дифторфеніл)аміно|-б-фенілпіридазин-3(2Н)-он.
- 13. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де К2 означає Н, який включає - взаємодію відповідного похідного 4-амінопіридазин-З(2Н)-ону (ІІ) - й «(І с влих ями де В", В й 2? є такими, як вказано в будь-якому з пп.1-3 й 7-10, і відповідної боронової кислоти (Па) 415 ВЗ-В(ОН)» , (Ша) -І у якій ЕЗ є таким, як вказано в пп.1-6. -1
- 14. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будь-яким з пп.1-12, де ВЕ? являє собою арил або заміщений арил, який включає взаємодію відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (ІМ) о Ук А СМ з ВИШ 5 ШНШ (Ф) де В", ВЗ, В й ВЗ є такими, як вказано в будь-якому з пп.1-3 і пп. 6-10, і відповідної боронової кислоти (ПІБ) їх) В2-В(ОН)»,, (ШВ) де В? являє собою арильну або заміщену арильну групу. 60
- 15. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будь-яким з пп.1-12, який включає взаємодію відповідного похідного 4-нітропіридазин-3З(2Н)-ону (М) б5Б: що ПАК я ї Не ДИНИ. 70 де В", В й 2? є такими, як вказано в будь-якому з пп. 1-3 і пп. 7-10, і відповідного аміну (МІ) Кж- й де В2 й ВЗ є такими, як вказано в будь-якому з п.1 і пп. 4-6.
- 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, призначена для лікування хворобливого стану або захворювання, які піддаються лікуванню шляхом інгібування фосфодіестерази 4.
- 17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 у суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
- 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 для виготовлення лікарського засобу для лікування хворобливого стану або захворювання, які піддаються лікуванню шляхом інгібування фосфодіестерази 4.
- 19. Застосування за п. 18, відповідно до якого хворобливий стан являє собою астму, хронічне обструктивне захворювання легені, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або підвищену подразливість кишечнику.
- 20. Спосіб лікування пацієнта, який схильний до хворобливого стану або захворювання, які піддаються сч ов лікуванню шляхом інгібування фосфодіестерази 4, спосіб передбачає введення вказаному пацієнтові ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12. і)
- 21. Спосіб за п. 20, відповідно до якого хворобливий стан являє собою астму, хронічне обструктивне захворювання легені, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або підвищену подразливість кишечнику. с я | | | с со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ю науки України. у і -- . и? -і -і 1 (95) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200201111A ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2002-05-16 | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
PCT/EP2003/005056 WO2003097613A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as pde4 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA77532C2 true UA77532C2 (en) | 2006-12-15 |
Family
ID=29433276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041210293A UA77532C2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7459453B2 (uk) |
EP (1) | EP1503992A1 (uk) |
JP (1) | JP2005533024A (uk) |
KR (1) | KR20040106536A (uk) |
CN (1) | CN1324014C (uk) |
AR (1) | AR040076A1 (uk) |
AU (1) | AU2003236648A1 (uk) |
BR (1) | BR0310106A (uk) |
CA (1) | CA2485896A1 (uk) |
EC (1) | ECSP045410A (uk) |
ES (1) | ES2195785B1 (uk) |
IL (1) | IL165173A0 (uk) |
MX (1) | MXPA04011209A (uk) |
MY (1) | MY132106A (uk) |
NO (1) | NO20045461L (uk) |
NZ (1) | NZ536604A (uk) |
PE (1) | PE20040689A1 (uk) |
RU (1) | RU2326869C2 (uk) |
TW (1) | TWI309981B (uk) |
UA (1) | UA77532C2 (uk) |
UY (1) | UY27807A1 (uk) |
WO (1) | WO2003097613A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200409173B (uk) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
CA2562126A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof |
US7820647B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-10-26 | Basf Aktiengesellschaft | 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides |
ATE474601T1 (de) | 2004-05-31 | 2010-08-15 | Almirall Sa | Kombinationen mit antimuskarin-wirkstoffen und pde4-hemmern |
ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
ES2251866B1 (es) * | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2251867B1 (es) * | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
US8314087B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use |
ES2320954B1 (es) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorio Almirall S.A. | Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona. |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
EP2096105A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221055A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
EP2338888A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
EP2360158A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2592077A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
EP2647627A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-09 | Almirall, S.A. | Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one. |
EP2666465A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-27 | Almirall, S.A. | Novel dosage and formulation |
EP2668941A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Almirall, S.A. | Novel dosage form and formulation of abediterol |
CA2874953A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbvie Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
WO2014060431A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
EP2738172A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
RS63476B1 (sr) | 2012-12-17 | 2022-08-31 | Almirall Sa | Aklidinijum za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opstruktivne bolesti pluća |
CN105142673B8 (zh) | 2012-12-18 | 2018-02-16 | 阿尔米雷尔有限公司 | 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物 |
UY35332A (es) | 2013-02-15 | 2014-11-28 | Almirall Sa | Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k |
EP2848615A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-03-18 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators |
SI3290407T1 (sl) | 2013-10-18 | 2020-07-31 | Celgene Quanticel Research, Inc | Inhibitorji bromodomene |
PL3442972T3 (pl) | 2016-04-15 | 2020-07-27 | Abbvie Inc. | Inhibitory bromodomeny |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2105920B1 (es) | 1991-10-09 | 1998-07-01 | Syntex Inc | Procedimiento para preparar compuestos de benzo-y piridopiridazinona y piridazinationa. |
WO1995019969A1 (fr) * | 1994-01-25 | 1995-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Derive de pyridazinone |
DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
BR9709113A (pt) * | 1996-05-20 | 1999-08-03 | Darwin Discovery Ltd | Benzofurano carboxamidas e seu uso terapêutico |
RU2170730C2 (ru) * | 1996-05-20 | 2001-07-20 | Дарвин Дискавери Лимитед | Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе |
JP2001523712A (ja) * | 1997-11-25 | 2001-11-27 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Pde−ivのベンゼンスルホンアミド阻害剤およびそれらの治療的使用 |
EP1157007A1 (en) * | 1999-02-25 | 2001-11-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment |
WO2001094319A1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-13 | Altana Pharma Ag | Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors |
US6699890B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
-
2002
- 2002-05-16 ES ES200201111A patent/ES2195785B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-14 CN CNB03816342XA patent/CN1324014C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 MX MXPA04011209A patent/MXPA04011209A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 WO PCT/EP2003/005056 patent/WO2003097613A1/en active Application Filing
- 2003-05-14 JP JP2004505346A patent/JP2005533024A/ja active Pending
- 2003-05-14 UA UA20041210293A patent/UA77532C2/uk unknown
- 2003-05-14 CA CA002485896A patent/CA2485896A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 PE PE2003000462A patent/PE20040689A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 AU AU2003236648A patent/AU2003236648A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 US US10/513,219 patent/US7459453B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 BR BR0310106-1A patent/BR0310106A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 RU RU2004136977/04A patent/RU2326869C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 NZ NZ536604A patent/NZ536604A/en unknown
- 2003-05-14 KR KR10-2004-7018292A patent/KR20040106536A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 UY UY27807A patent/UY27807A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 EP EP03735387A patent/EP1503992A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-15 AR ARP030101684A patent/AR040076A1/es unknown
- 2003-05-16 MY MYPI20031820A patent/MY132106A/en unknown
- 2003-05-16 TW TW092113343A patent/TWI309981B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-05 EC EC2004005410A patent/ECSP045410A/es unknown
- 2004-11-11 IL IL16517304A patent/IL165173A0/xx unknown
- 2004-11-11 ZA ZA200409173A patent/ZA200409173B/en unknown
- 2004-12-15 NO NO20045461A patent/NO20045461L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-18 US US12/141,712 patent/US20080269235A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR040076A1 (es) | 2005-03-16 |
BR0310106A (pt) | 2005-02-22 |
CN1324014C (zh) | 2007-07-04 |
AU2003236648A1 (en) | 2003-12-02 |
CA2485896A1 (en) | 2003-11-27 |
US20060052379A1 (en) | 2006-03-09 |
US7459453B2 (en) | 2008-12-02 |
JP2005533024A (ja) | 2005-11-04 |
TW200400033A (en) | 2004-01-01 |
ES2195785B1 (es) | 2005-03-16 |
US20080269235A1 (en) | 2008-10-30 |
NZ536604A (en) | 2006-07-28 |
WO2003097613A1 (en) | 2003-11-27 |
IL165173A0 (en) | 2005-12-18 |
NO20045461L (no) | 2005-01-19 |
ECSP045410A (es) | 2005-01-03 |
TWI309981B (en) | 2009-05-21 |
EP1503992A1 (en) | 2005-02-09 |
ES2195785A1 (es) | 2003-12-01 |
MY132106A (en) | 2007-09-28 |
ZA200409173B (en) | 2005-07-29 |
RU2004136977A (ru) | 2005-07-10 |
KR20040106536A (ko) | 2004-12-17 |
CN1668603A (zh) | 2005-09-14 |
PE20040689A1 (es) | 2004-10-08 |
RU2326869C2 (ru) | 2008-06-20 |
MXPA04011209A (es) | 2005-02-14 |
UY27807A1 (es) | 2003-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA77532C2 (en) | Pyridazin-3(2h)-one derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
EP3180319B1 (en) | Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
UA82420C2 (en) | Pyridazin-3(2h)-one derivatives and their use as pde4 inhibitors | |
CA2475432C (en) | 2,4,6-triamino-1,3,5-triazine derivative | |
RU2202552C2 (ru) | Производные 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридо[3,2-d]пиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы-4 | |
TW200936590A (en) | P38 inhibitors and methods of use thereof | |
CA2978823A1 (en) | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
NZ760006A (en) | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels | |
JP2003522773A (ja) | 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 | |
PL208708B1 (pl) | Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
WO2002008217A2 (en) | COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS | |
TW200836739A (en) | Substituted 2, 5-dihydro-3H-pyrazolo[4, 3-c] pyridazin-3-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
KR20010043858A (ko) | 아릴 알카노일피리다진류 | |
CA2028668A1 (en) | Compounds | |
CN110461836B (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
JP2009523711A5 (uk) | ||
EP3006432A1 (en) | 2,3-butanediamide epoxide compound and preparation method and use thereof | |
CN112142757B (zh) | 五元含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
EP4289833A1 (en) | Tyk2 inhibitor compound containing bicyclic ring | |
CN111793078A (zh) | 双环含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
CA2528656C (en) | 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides | |
EP1678144A1 (en) | 1,5,7-TRISUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA-a RECEPTOR COMPLEX | |
CN116096371A (zh) | 含有饱和含氧杂环基的嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
CN116438181A (zh) | 磺酰胺基取代的杂芳基嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
CN114085211A (zh) | Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途 |