CN1668603A - 用作pde4抑制剂的哒嗪－3(2h)－酮衍生物 - Google Patents

用作pde4抑制剂的哒嗪－3(2h)－酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有通式(I)化学结构的新型哒嗪－3(2H)－酮衍生物；以及它们的制备方法、包含它们的药用组合物以及它们作为磷酸二酯酶4抑制剂的医疗用途。

Description

用作PDE4抑制剂的哒嗪-3(2H)-酮衍生物
本发明涉及新型哒嗪-3(2H)-酮衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物。这些化合物为磷酸二酯酶4(PDE4)的有效选择性抑制剂，因此它们可用于治疗、预防或抑制已知通过抑制PDE4而得到改善的病症、疾病和紊乱。
磷酸二酯酶(PDE)为一个超家族酶，其作用是水解和灭活第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)。目前已经鉴定了11个不同PDE家族(PDE1-PDE11)，它们的不同在于酶解底物优选、催化活性、对内源活化剂和抑制剂的敏感度以及编码基因。
PDE4同工酶家族对cAMP具有高度亲和力，但对cGMP的亲和力却较低。抑制PDE4升高cAMP水平，同时对各种炎性免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞和嗜酸性细胞)的细胞活化产生抑制作用。此外，抑制PDE4降低细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。PDE4的生物学参见最新的综述，例如M.D.Houslay，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness et al.Immunopharmacol.2000，47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38。
基于以上生理效应，最近已公开了不同化学结构的PDE4抑制剂，它们用于治疗或预防慢性和急性炎症性疾病以及其它已知通过抑制PDE4而缓解的病症、疾病和紊乱。参见例如US 5449686、US5710170、WO 98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、US 5786354、US5773467、US 5753666、US 5728712、US 5693659、US 5679696、US5596013、US 5541219、US 5508300、US 5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest Drugs 1999，8，1301-1325。
我们目前发现一系列为PDE4的有效选择性抑制剂的新型哒嗪-3(2H)-酮衍生物，因此可用它们治疗或预防这些病症、疾病和紊乱，尤其是哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或应激性肠病。
因此，本发明提供新型式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，
其中
R1代表：
-氢原子；
-选自酰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或双烷基氨基甲酰基的基团；
-烷基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、或者单-或双-烷基氨基甲酰基；
-或者式-(CH2)n-R6的基团，
其中n为0-4的整数，且R6代表：
-环烷基；
-芳基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷硫基、氨基、单-或双-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
-或者包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环，该环任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、氨基、单-或双-烷基氨基、硝基、氰基或者三氟甲基的取代基取代；
R2代表选自R1和烷基的取代基，其中所述烷基被羟基羰基或烷氧基羰基取代；
R3和R5各自独立代表单环或双环芳基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：
-卤素原子；
-烷基和亚烷基，它们任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素原子和苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或者单-或双-烷基氨基甲酰基；
-以及苯基、羟基、亚烷二氧基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基氨磺酰基、氨基磺酰基、单-或双-烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4代表：
-氢原子；
-羟基、烷氧基、氨基、单-或双-烷基氨基；
-烷基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基和单-或双-烷基氨基甲酰基；
-或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n和R6同前定义。
前提条件是当R2为H且R3和R5为未取代苯基时，R1不为甲基。
J.Pharm.Sci.1991，80，341-348和J.Med.Chem.1999，42，1894-1900公开了某些不在本发明范围内但结构类似的哒嗪-3(2H)-酮衍生物。
本发明其它目的是：提供制备所述化合物的方法；包含有效量所述化合物的药用组合物；所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可通过抑制PDE4而缓解的疾病；以及治疗通过抑制PDE4而缓解的疾病的方法，该治疗方法包括对需要治疗的患者给予本发明化合物。
本文使用的烷基可为直链或支链烷基，通常为低级烷基。低级烷基包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。具体地说，优选这样的烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基。
本文使用的亚烷基基团或部分为二价烷基，通常二价烷基具有1-6个碳原子。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。当亚烷基或亚烷二氧基为另一个基团上的取代基时，其为单一取代基而不是由两个取代基构成的基团。
本文使用的烷氧基、烷硫基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基羰基、单烷基氨基甲酰基、双烷基氨基甲酰基、亚烷二氧基、烷基亚磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基、烷基氨磺酰基、N′-烷基脲基和N′，N′-二烷基脲基中的烷基链通常为包含1-6个碳原子的直链或支链烷基。
本文使用的酰基基团或部分通常具有2-7个碳原子。因此，它通常为式-COR基团，其中R为1-6个碳原子的烃链。优选其为式-COR的基团，其中R为C1-C6烷基。
本文使用的环烷基基团或部分通常具有3-6个碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选环丙基、环戊基或环己基。当环烷基基团或部分含2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。本文使用的环烷氧基通常为所述环烷基与氧原子连接。
本文使用的芳基基团或部分通常为C6-C10芳基基团或部分，其可为单环或双环，例如苯基或萘基。当芳基基团或部分具有2个或更多的取代基时，所述取代基可以相同或不同。本文使用的芳氧基通常为所述芳基与氧原子连接。
本文使用的包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环通常为杂芳基或杂环基基团或部分。
杂芳基基团或部分通常为3-至7-元芳环，例如5-或6-元环，其包含至少一个选自O、S和N的杂原子。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基和吡唑基。优选噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基和嘧啶基。当杂芳基基团或部分含2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。
杂环基通常为非芳族、饱和或不饱和C3-C7碳环，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被选自N、O和S的杂原子置换。优选饱和杂环基。合适的杂环基实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4，5-二氢-噁唑基、3-氮杂-四氢呋喃基、咪唑烷基和吡咯烷基。当杂环基含2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。
本文使用的卤素原子通常为氯、氟或溴原子。
本文使用的本发明通式结构中的某些原子、基团、部分、链或环为“任选取代(的)”。是指这些原子、基团、部分、链或环可不被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，因此与未取代原子、基团、部分、链或环连接的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环取代。
包含一个或多个手性中心的式(I)化合物可以以对映异构体纯或非对映异构体纯形式、或者异构体混合物形式使用。
本文使用的药物学上可接受的盐指与药物学上可接受的酸或碱形成的盐。药物学上可接受的酸包括无机酸和有机酸，无机酸的实例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸或硝酸；有机酸的实例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物及有机碱(例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺)。
优选这样的式(I)化合物：其中R1为氢原子；直链或支链C1-C4烷基，该烷基任选被卤素原子和/或1或者2个选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和双烷基氨基的取代基取代；或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0-4的整数，且R6为任选取代的苯基、环烷基或包含至少一个氮原子的5-至6-元杂环，优选吡啶环。最优选R1为未取代的直链或支链C1-C4烷基、或式-(CH2)n-R6基团，其中n为0或1，且R6为环丙基、苯基或吡啶基。
进一步优选式(I)化合物为这样的化合物，其中R2为氢原子或选自以下的基团：烷氧基羰基；氨基甲酰基；任选被羟基取代的直链C1-C4烷基；或式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0且R6为苯环，其任选被1-2个选自卤素、烷基、酰基、烷氧基、烷硫基和烷氧基羰基的取代基取代。最优选R2为氢原子、未取代的直链C1-C4烷基或苯环，其中苯环任选被1-2个选自卤素、烷基、酰基、烷氧基、烷硫基和烷氧基羰基的取代基取代。
还优选这样的化合物，其中R3为苯基或萘基，其任选被1-2个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、三氟甲氧基、亚烷二氧基、烷基和亚烷基，其中所述烷基和亚烷基任选被卤素原子取代或者被选自羟基、氧代、苯基、氨基和羟基羰基的取代基取代。
在本发明的优选实施方案中，R4取代基选自氢；羟基；烷氧基；氨基；单烷基氨基；双烷基氨基；直链或支链C1-C6烷基，其任选被羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或双烷基氨基取代；或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0、1或2，且R6为苯基。最优选R4为选自氢、甲氧基、未取代的直链或支链C1-C6烷基和苯基的取代基。
在另一个优选实施方案中，R5为苯基，其任选被1-2个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、硝基、氰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、双烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基以及任选取代的直链或支链C1-C6烷基。最优选R5为苯基，其任选被1-2个选自卤素、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和硝基的取代基取代。
本发明包括以下特定的具体化合物：
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3-(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(4-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(2-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-([3-(三氟甲氧基)苯基]氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-([2-(三氟甲基)苯基]氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟-3-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，3-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-丁酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
2-乙基-5-(2-乙基丁烷酰基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
2-乙基-5-(2-乙基丁烷酰基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(萘-1-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-甲基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基哒嗪-3-(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-(1，1′-联苯-4-基氨基)-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-{[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[N-甲基-N-苯基氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-羟基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-苯甲酸乙酯
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-氟苯甲酸
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-2-羟基苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺
5-乙酰基-2-乙基-4-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}乙酸
5-乙酰基-4-[4-(叔丁基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯磺酰胺
4-{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-N-丁基苯磺酰胺
5-乙酰基-2-乙基-4-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
N-{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}乙酰胺
4-[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基]苯甲酸
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
4-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(萘-1-基氨基)-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-丁酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基-2-丙基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-丁基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-丁基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[N-(3，5-二氯苯基)-N-(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[二(3-甲基硫基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二(3-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二-(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮
4-{N-(5-乙酰基-2-乙基-6-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-N-[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}苯甲酸甲酯
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-(1-萘基氨基)-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-苯甲酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-甲基哒嗪-3(2H)-酮
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲醛
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丁基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)(2-羟基乙基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(3-氯苯基)氨基]-5-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-{[2-乙基-5-(甲氧基乙酰基)-6-苯基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸
5-[(3-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺
5-[(3-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸
3-{4-乙酰基-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲酸
3-{4-乙酰基-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈
N-(3-{4-乙酰基-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯基)脲
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
N-苄基-5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺
4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-5-(苯氧基乙酰基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮。
本发明尤其包括以下化合物：
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈
4-[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基]苯甲酸
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(萘-1-基氨基)-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
在另一个实施方案中，本发明提供制备新型式(I)哒嗪-3(2H)-酮衍生物的方法。这些化合物可根据下述方法之一制备：
当R2为H时，式(I)化合物通过相应的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(II)与相应的硼酸(IIIa)反应获得，
Figure A0381634200291
其中R1、R4和R5同前定义，
所述硼酸(IIIa)为：
            R3-B(OH)2
            (IIIa)
其中R3同前定义。该反应在惰性溶剂中(例如二氧杂环己烷、二氯甲烷或四氢呋喃)中进行，且存在铜盐(例如乙酸铜)及有机碱，优选胺碱(例如三乙胺)，反应温度范围为-20℃至溶剂的沸点温度。
当R2为芳基或取代的芳基时，式(I)化合物通过相应的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(IV)与相应的硼酸(IIIb)反应获得，
其中R1、R3、R4和R5同前定义，
所述硼酸(IIIb)为：
            R2-B(OH)2
            (IIIb)
其中R2为芳基或取代的芳基。该反应在惰性溶剂中(例如二氧杂环己烷、二氯甲烷或四氢呋喃)中进行，且存在铜盐(例如乙酸铜)及有机碱，优选胺碱(例如三乙胺)，反应温度范围为-20℃至溶剂的沸点温度。
或者，式(I)化合物可通过相应的4-硝基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(V)与相应的胺(VI)反应获得：
Figure A0381634200301
其中R1、R4和R5同前定义，
所述胺(VI)为：
Figure A0381634200302
其中R2和R3同前定义，该反应可采用已知方法进行，例如G.Ciciani等Farmaco 1991，46，873中介绍的方法。
当R4为烷氧基、芳氧基或者单-或双-烷基氨基或单-或双-芳基氨基时，式(I)化合物可通过使相应的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(XVII)和相应的醇或胺反应获得：
其中R1、R3和R5同前定义，所述反应在在惰性溶剂中(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺)进行，且存在偶联剂(例如二环己基碳二亚胺、O-7-(氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP))以及存在有机碱(例如三乙胺或乙基二异丙基胺(如果需要))，反应温度范围为-20℃至溶剂的沸点温度。
当R4为烷氧基时，式(I)化合物也可从相应的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(XVII)和相应的烷化剂反应获得，该反应在惰性溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺或丙酮)进行，且存在无机碱(例如碳酸钾)，反应温度范围为-20℃至溶剂的沸点温度。
通式(II)的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物可通过氢化式(VII)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮获得，
Figure A0381634200312
其中R1、R4和R5同前定义。所述氢化可用例如氢在催化剂存在下用已知方法进行，例如V.Dal Piaz等Heterocycles，1991，32，1173介绍的方法。或者该反应可采用已知方法，例如V.Dal Piaz等Heterocycles，1991，32，1173中介绍的方法，用有机氢给体和转移试剂(例如甲酸铵或肼)通过转移氢化完成。
或者，当R1不为H时，式(II)的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物可通过通式(VIII)化合物：
Figure A0381634200321
其中R4和R5同前定义，与式(IX)的烷化剂反应制备，
                    R1-X
                    (IX)
其中R1同前定义，X为离去基团，例如氯或溴原子或甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或苯磺酸酯基团，所述反应按已知方法进行，例如Dal Piaz等Eur.J.Med.Chem.1996，31，65中介绍的方法。
式(V)的4-硝基哒嗪-3(2H)-酮衍生物可通过氧化式(VII)异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮制备。
其中R1、R4和R5同前定义。氧化采用已知方法，例如V.Dal Piaz等Synthesis，1989，213中介绍的方法，使用例如硝酸铈铵，在酸性条件下进行。
当R1不为H时，式(VII)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮可通过通式(X)化合物与式(IX)的烷化剂反应获得，
其中R4和R5同前定义，
所述式(IX)烷化剂为：
            R1-X
            (IX)
其中R1同前定义，且X为离去基团，例如氯或溴原子或甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或苯磺酸酯基团，该反应采用已知方法进行，例如V.DalPiaz等Drug Des.Discovery 1996，14，53中介绍的方法。
或者，通式(II)的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物可通过式(XVIII)化合物与醛或酮反应获得，
Figure A0381634200332
其中R1和R5同前定义，该反应采用已知方法进行，例如G.Ciciani等II Farmaco 1991，46，873中介绍的方法。然后将所得的取代的乙烯衍生物在溶剂(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在催化剂(例如炭载钯)存在下用例如氢进行还原，获得相应的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮(II)。
可获得式(VII)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮，其方法是通过式(XIX)的3-(溴甲基)异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
与亲核体(nucleofile)例如醇盐、胺或硫醇反应，该反应采用已知方法进行，例如F.Montesano等Bioorg.Med.chem.Lett.1998，6，925中介绍的方法。
通式(XVII)的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物可通过氢化式(XX)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-3，7-二酮制备，
Figure A0381634200342
其中R1和R5同前定义。所述氢化反应可使用例如氢，在催化剂存在下，采用已知方法，例如V.Dal Piaz等Heterocycles，1991，32，1173中介绍的方法进行。或者，该反应可通过转移氢化完成，用有机氢给体和转移试剂，例如甲酸铵或肼，采用已知方法例如V.Dal Piaz等Heterocycles，1991，32，1173中介绍的方法进行。
式(XX)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-3，7-二酮可通过相应的式(XXI)异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮和相应的硼酸(IIIa)反应获得，
其中R1和R5同前定义，
所述硼酸(IIIa)为：
        R3-B(OH)2
          (IIIa)
其中R3同前定义。该反应在惰性溶剂中(例如二氧杂环己烷、二氯甲烷或四氢呋喃)进行，而且存在铜盐(例如乙酸铜)和有机碱，优选胺碱(例如三乙胺)，反应温度为-20℃至溶剂的沸点温度。
式(VII)和(XXI)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮也可分别由通式(XI)化合物与通式(XII)的肼反应获得，
其中R4和R5同前定义，且R7为烷基取代基，
所述通式(XII)肼为：
            R1-NHNH2
              (XII)
其中R1同前定义，该反应采用已知方法进行，例如G.Renzi等，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478中介绍的方法。
式(XI)的异噁唑衍生物可通过通式(XIII)的1，3-二羰基化合物与式(XIV)化合物反应获得，
Figure A0381634200352
其中R4和R5同前定义，
所述式(XIV)化合物为：
Figure A0381634200361
其中R7同前定义，所述反应采用已知方法进行，例如G.Renzi等，Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478中介绍的方法。
式(XIII)的二羰基化合物可通过式(XV)的甲基酮与式(XVI)的酯反应获得，
Figure A0381634200362
其中R5同前定义，
所述式(XVI)酯为：
        R4CO2R8
        (XVI)
其中R8为烷基，且R4同前定义，该反应采用已知方法进行，例如V.V.Popic等，Synthesis 1991，195中介绍的方法。
当定义的R1-R5基团对前述方法条件下的化学反应敏感或与所述方法冲突时，可依照标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的‘Protective Groups in Organic Chemistry’，第3版，John Wiley & Sons(1999)。合成式(I)化合物的最后个一步骤可为去保护。
本发明式(I)化合物的药物学上可接受盐可为酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐和有机酸加成盐，无机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐；有机酸加成盐例如乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐(例如钠、钾、钙、镁和铵盐)和有机碱盐(例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐)。
本发明式(I)化合物可包括对映异构体(根据它们的不对称)或非对映异构体。单独的异构体和异构体的混合物都包括在本发明范畴内。
PDE4测定方法
将受试化合物以1mM的贮藏浓度重悬浮于DMSO中。以10μM-10pM范围的不同浓度测试化合物从而计算其IC50值。在96孔板中稀释。某些情况下，测定前将包含稀释化合物的孔板冷冻。这时，将冷冻孔板于室温解冻后搅拌15分钟。
将10微升稀释化合物加入“低结合”测定板。每孔加入80微升反应混合物(其包含50mM Tris pH 7.5、8.3mM MgCl2、1.7mMEGTA和15nM[3H]-cAMP)。加入10微升含PDE4的溶液启动反应。然后于室温搅拌1小时条件下温育反应板。孵育后，用50微升SPA珠终止反应，于室温将反应物再孵育20分钟，然后使用标准仪器测量其放射性。
向10ml的10X测定缓冲液(500mM Tris pH 7.5、83mM MgCl2，17mM EGTA)中加入90ml H2O和40微升1μCi/μL[3H]-cAMP制备反应混合物。加入500mg珠(最终浓度20mg/ml珠和18mM硫酸锌)到28ml H2O中制备SPA珠溶液。
结果见表1
         表1
  实施例   IC50PDE4(nM)
    1     7.7
    2     3.1
    8     2
    13     9.3
    23     9.5
    31     20
    36     13
    39     16
    45     7.8
    46     8.9
    50     14
    52     12
    72     6.0
    86     14
    88     6.1
    91     5.9
    92     8.7
    97     0.5
    109     0.26
  实施例   IC50PDE4(nM)
    120     7.1
    176     19
    181     25
    190     9.3
    231     20
    232     13
    263     15
    264     11
    274     5.5
表1的结果显示，式(I)化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的有效抑制剂。优选本发明哒嗪-3(2H)-酮衍生物对PDE4的抑制IC50值(测定如上)小于100nM的化合物、更优选小于50nM、最优选小于20nM。所述化合物也能够阻断某些促炎细胞因子(例如TNFα)的产生。
因此，这些化合物可用于治疗变应性、炎症性和免疫性疾病，以及已知选择性抑制PDE4和阻断促炎细胞因子具有治疗益处的疾病或病症。这些疾病包括(参见例如US 5449686、US 5710170、WO98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、US 5786354、US 5773467、US 5753666、US 5728712、US 5693659、US 5679696、US 5596013、US 5541219、US 5508300、US 5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs 1999，8，1301-1325)哮喘、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、骨形成病、肾小球性肾炎、多发性硬化、强直性脊椎炎、Graves眼病、重症肌无力、尿崩症、移植排斥、胃肠疾病(例如溃疡性结肠炎或Crohn病)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症和皮肤病，例如特应性皮炎、接触性皮炎、急性皮肤肌炎和牛皮癣。这些化合物也可用于改进脑血管功能以及治疗其它CNS相关性疾病，例如痴呆、阿耳茨海默氏病、抑郁症，也可用作促智药。
当本发明的PDE4抑制剂与其它药物联合给予时也有益的，所述其它药物例如类固醇和免疫抑制药物(例如环孢菌素A、雷帕霉素或T-细胞受体阻滞剂)。在这种情况下，给予本发明化合物可减少其它药物的剂量，可因而防止出现类固醇和免疫抑制药物伴有的副作用。
与其它PDE4抑制剂(参见上述参考文献)一样，本发明化合物也可用于阻断各种原因引起的致溃疡作用，例如抗炎药物(甾体或非甾体抗炎症性药剂)、应激反应、氨、醇和浓酸。它们可单独使用或与抗酸剂和/或抑制分泌的药物联合使用，以预防和/或治疗治疗胃肠道疾病，例如药物性溃疡、消化性溃疡、幽门螺杆菌(H.Pylori)性溃疡、食管炎和胃食管返流性疾病。
本发明化合物也可用于治疗这样的病症：由于缺氧或产生过量游离基而对细胞或组织造成的损害。这种有益作用的实例为在冠状动脉闭塞后对心脏组织的保护作用，或者当本发明化合物加入到用于贮藏移植器官或液体(例如血液或精液)的保存液时，延长细胞和组织活力。它们也有益于组织修复和创伤愈合。
因此，本发明另一个实施方案为式(I)的哒嗪-3(2H)-酮衍生物在制备药物中的用途(所述药物用于治疗通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)而缓解的病症或疾病)以及一种通过抑制PDE4而缓解的病症或疾病患者的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的式(I)化合物。
本发明还提供以下药用组合物，其包括用作有效成分的至少一种式(I)的哒嗪-3(2H)-酮衍生物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)。根据所述制剂的性质以及应用前是否需要作进一步稀释，有效成分可为所述组合物的0.001％-99％(重量)，优选0.01％-90％(重量)。优选适于口服、局部应用、鼻、直肠、经皮或注射给予形式的组合物。
与所述活性化合物或这种化合物的盐混合形成本发明组合物的药物学上可接受的赋形剂是众所周知的，而实际使用的赋形剂根据给予组合物的方法而定。
口服给予的组合物可以为包含本发明化合物的片剂、阻滞片剂、舌下片、胶囊剂、吸入气雾剂、吸入溶液剂、干粉吸入剂或液态制剂例如合剂、酏剂、糖浆剂或混悬剂；所述制剂可用本领域熟知的方法制备。
可用于制备所述组合物的稀释剂包括与有效成分匹配的液体和固体稀释剂，如果需要的话，包括着色剂或调味剂。合适的片剂或胶囊剂包含2-500mg有效成分或其等量盐。
适于口服的液态组合物可为溶液剂或混悬剂。所述溶液剂可为可溶性盐或其它活性化合物衍生物与例如蔗糖组合形成糖浆剂的水溶液。混悬剂可包含与水和混悬剂以及调味剂联合的本发明不溶性活性化合物或其药物学上可接受的盐。
肠胃外注射组合物可由可溶性盐制备，其可以(或不可以)冻干并可溶解于无热源水性溶媒或其它适当的肠胃外注射液体。
局部应用的组合物可以为包含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂或洗剂；这些制剂可用本领域熟知的方法制备。
标准的有效剂量为每天10-600mg有效成分。日剂量可以1次或分多次给药，优选每天1-4次。
本发明通过下面的实施例进一步说明。给出的实施例仅起说明作用，不对本发明构成限制。
用Varian Gemini300分光仪记录1H核磁共振光谱。使用ESI电离在Micromass ZMD质谱仪上记录低分辨质谱(m/Z)。使用PerkinElmer DSC-7装置记录熔点。使用装备Symmetry C18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters 2690仪获得色谱分离。流动相为甲酸(0.4ml)、氨水(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)以及甲酸(0.46ml)、氨水(0.115ml)和水(1000ml)(A)：首先0％-95％的B 20分钟，然后95％B 4分钟。两次注入间的再平衡时间为5分钟。流速为0.4ml/分钟。注入量5微升。于210nM收集二极阵列色谱。
制备实施例
制备1
1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丁烷-1，3-二酮
向搅拌的60％氢化钠(200mg，5mmol)和乙酸乙酯(0.49ml，5mmol)的四氢呋喃(25ml)悬浮液依次加入1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烷酮(欧洲专利申请号EP470805)(590mg，2.5mmol)溶于四氢呋喃(5ml)的溶液、2滴乙醇和二苯并-18-冠(15mg，0.04mmol)溶于四氢呋喃(5ml)的溶液。回流反应混合物5小时，然后冷却至室温，最后用10％硫酸水溶液(5ml)猝灭反应。所得混合物用二乙醚稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，干燥后减压浓缩，获得的粗产物用柱色谱法(SiO2，己烷-乙酸乙酯4∶1)提纯，获得浅黄色油状标题化合物(610mg，86％产率)。
δ(CDCl3)：1.62(m，2H)，1.85(m，6H)，2.16(s，3H)，3.98(s，3H)，4.82(m，1H)，6.10(s，1H)，6.85(d，1H)，7.42(m，2H)。
制备2
5-甲基-4-[4-(甲硫基)苯甲酰基]异噁唑-3-羧酸乙酯
向冰冷的乙醇钠(3.2g，59mmol)溶于纯乙醇(125ml)的溶液逐渐加入1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮(Goerlitz，G.，Hartmann，H.Heteroat.Chem.，1997，8，147-55)(11.2g，54mmol)，于0℃搅拌混合物30分钟。滴加入氯(肟基)乙酸乙酯(9.0g，59mol)溶于纯乙醇(25ml)的溶液，于室温搅拌最终混合物过夜。用乙酸酸化所得混合物至pH 5-6，然后浓缩。所得残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用盐水溶液洗涤，干燥后减压浓缩，获得黄色固体标题化合物(13.0g，70％产率)。
δ(CDCl3)：1.02(t，3H)，2.56(s，6H)，4.07(q，2H)，7.42(d，2H)，7.65(d，2H)。
制备3
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲酰基]-5-甲基异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备2介绍的实验步骤，从1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丁烷-1，3-二酮(制备1)和氯(肟基)乙酸乙酯获得黄色固体标题化合物(91％)。
δ(CDCl3)：1.02(t，3H)，1.61(m，4H)，1.85(m，4H)，2.56(s，3H)，3.98(s，3H)，4.07(q，2H)，4.82(m，1H)，6.85(d，1H)，7.23(d，1H)，7.42(s，1H)。
制备4
4-(4-氟苯甲酰基)-5-甲基异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备2介绍的实验步骤，从1-(4-氟苯基)丁烷-1，3-二酮(Joshi，K.C.；Pathak，V.N.；Garg，U.J.Indian Chem.Soc.1983，60，1074-1076)和氯(肟基)乙酸乙酯获得标题化合物(95％)。
δ(CDCl3)：1.1(t，3H)，2.50(s，3H)，4.20(q，2H)，7.20(m，2H)，7.80(m，2H)。
制备5
4-(3-氟苯甲酰基)-5-甲基异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备2介绍的实验步骤，从1-(3-氟苯基)丁烷-1，3-二酮(Joshi，K.C.；Pathak，V.N.；Garg，U.J.Indian Chem.Soc.1983，60，1074-1076)和氯(肟基)乙酸乙酯获得标题化合物(79％)。
δ(CDCl3)：1.10(t，3H)，2.60(s，3H)，4.15(q，2H)，7.30(m，4H)。
制备6
4-苯甲酰基-5-丙基异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备2介绍的实验步骤，从1-苯基己烷-1，3-二酮(Levine等J.Amer.Chem.Soc.1945，67，1510)和氯(肟基)乙酸乙酯获得标题化合物(70％)。
δ(CDCl3)：1.00(t，6H)，1.80(m，2H)，2.90(t，2H)，4.10(q，2H)，7.50(m，5H)。
制备7
3-甲基-4-[4-(甲硫基)苯基]异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
将肼一水合物(1.70g，35mmol)滴加入制备2的标题化合物(7.11g，23mmol)溶于无水乙醇(500ml)的溶液，搅拌所得混合物过夜。冰浴冷却后，过滤收集形成的沉淀物，用二乙醚洗涤，获得黄色固体标题化合物(3.31g，53％产率)。
δ(CDCl3)：2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)，11.35(bs，1H)。
制备8
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
用制备7介绍的实验方法，从制备3的标题化合物获得黄色固体标题化合物(93％)。
δ(CDCl3)：1.61-2.01(m，8H)，2.56(s，3H)，3.98(s，3H)，4.83(m，1H)，7.03(m，3H)，9.62(bs，1H)。
制备9
4-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
使用制备7介绍的实验方法，从制备4的标题化合物获得标题化合物(87％)。
δ(CDCl3)：2.55(s，3H)，7.30(m，2H)，7.60(m，2H)。
制备10
4-(3-氟苯基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备7介绍的实验方法，从制备5的标题化合物获得标题化合物(81％)。
δ(CDCl3)：2.60(s，3H)，7.3(m，4H)，9.90(s，1H)。
制备11
4-苯基-3-丙基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备7介绍的实验方法，从制备6的标题化合物获得标题化合物(40％)。
δ(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.80(m，2H)，2.80(t，2H)，7.50(m，5H)，10.0(s，1H)。
制备12
6-乙基-3-甲基-4-[4-(甲硫基)苯基]异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
将碳酸铯(17.2g，53mmol)加入制备7的标题化合物(2.4g，8.8mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(30ml)的溶液，搅拌所得悬浮液15分钟。然后滴加入乙基溴(4.6ml，62mmol)，于室温搅拌最终混合物过夜，然后于50℃搅拌5小时，浓缩混合物，将所得残余物悬浮于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥后浓缩，获得黄色固体标题化合物(1.44g，54％产率)。
δ(CDCl3)：1.38(t，3H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，4.23(q，2H)，7.35(d，2H)，7.48(d，2H)。
制备13
6-乙基-4-[4-(甲硫基)苯基]-3-丙基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
搅拌下，将制备7的标题化合物(1.5g，5.4mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)的溶液，加入氢氧化钠(0.43g，10.8mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，搅拌所得混合物15分钟。然后滴加入乙基溴(1.21ml，16.2mmol)，于室温搅拌最终混合物2小时，倒入二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。干燥有机层，除去溶剂，获得的粗产物经快速柱色谱法(SiO2，己烷-乙醚4∶1)提纯，获得标题化合物(0.20g，12％产率)。
δ(CDCl3)：0.82(t，3H)，1.39(t，3H)，1.68(m，2H)，2.57(s，3H)，2.82(t，2H)，4.23(q，2H)，7.35(d，2H)，7.42(d，2H)。
制备14
6-乙基-3-(1-乙基丙基)-4-[4-(甲硫基)苯基]异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
制备13获得的副产物为标题化合物(7％)。
δ(CDCl3)：0.62(t；6H)，1.39(t，3H)，1.75(m，4H)，2.59(s，3H)，2.78(m，1H)，4.24(q，2H)，7.38(m，4H)。
制备15
6-乙基-3-甲基-4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
向冰冷却的制备12的标题化合物(1.0g，3.32mmol)溶于甲醇(8ml)的搅拌溶液滴加入高碘酸钠(0.71g，3.35mmol)溶于水(8ml)的溶液。所得混合物于0℃搅拌2小时，然后于室温搅拌过夜。除去溶剂，将所得浆液悬浮于水中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，然后除去溶剂，获得浅黄色固体标题产物(0.70g，66％)。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，2.57(s，3H)，2.81(s，3H)，4.30(q，2H)，7.75(d，2H)，7.85(d，2H)。
制备16
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-6-乙基-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备12介绍的实验方法，从制备8的标题化合物获得标题化合物(38％)。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.61(m，2H)，1.91(m，6H)，2.58(s，3H)，3.98(s，3H)，4.17(q，2H)，4.83(m，1H)，7.03(m，3H)。
制备17
6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
向制备9的标题化合物(0.49g，2.0mmol)和无水碳酸钾(0.55g，4.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(5.3ml)的悬浮液加入乙基溴(0.44g，4.0mmol)，所得混合物于110℃加热40分钟。然后加入冰水(30ml)，过滤收集所得沉淀物，获得黄色固体标题化合物(0.47g，86％)。
δ(CDCl3)：1.40(t，3H)，2.58(s，3H)，4.23(q，2H)，7.20(m，2H)，7.58(m，2H)。
制备18
6-乙基-4-(3-氟苯基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从制备10的标题化合物获得需要的标题化合物(84％)。
δ(CDCl3)：1.40(t，3H)，2.58(s，3H)，4.30(q，2H)，7.30(m，3H)，7.50(m，1H)。
制备19
6-乙基-4-苯基-3-丙基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从制备11的标题化合物获得需要的标题化合物(90％)。
δ(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.50(t，3H)，1.80(m，2H)，2.80(m，2H)，4.25(m，2H)，7.50(s，5H)。
制备20
6-(环丙基甲基)-3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮-(Renzi，G.；Pinzauti，S.，II Farmaco Ed.Sci.1969，24，885-889)和环丙基甲基溴获得浅棕色固体标题化合物(70％)。
δ(CDC)s]：0.42(m，4H)，1.38(m，1H)，2.55(s，3H)，4.08(d，2H)，7.61(m，5H)。
制备21
3-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
向搅拌的3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(1.5g，6.6mmol)(Renzi，G.；Pinzauti，S.，II Farmaco Ed.Sci.1969，24，885-889)悬浮液分批加入60％氢化钠(0.63g，15.8mmol)，搅拌混合物15分钟。然后分批加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.3g，7.9mmol)，最终混合物于50℃搅拌7小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥后真空浓缩获得粗产物，该粗产物从异丙基醚/石油醚结晶，获得浅棕色固体标题化合物(1.66g，79％产率)。
δ(CDCl3)：2.55(s，3H)，5.38(s，2H)，7.38(d，2H)，7.57(m，5H)，8.58(m，2H)。
制备22
5-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
在室温、2巴氢气氛下，震荡6-乙基-3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)(2.0g，7.83mmol)和10％炭载钯(400mg)在乙醇(400ml)中的混合物3小时。滤出催化剂，减压除去溶剂，获得标题化合物(1.97g，98％产率)。
m.p.150.8-152.7℃。
δ(CDCl3)：1.43(t，3H)，1.67(bs，2H)，1.78(s，3H)，4.26(q，2H)，7.45(s，5H)。
制备23
5-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
将制备12的标题化合物(0.5g，1.66mmol)、10％炭载钯(106mg)和甲酸铵(2.3g，39mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流过夜。加入额外量催化剂(213mg)，再回流混合物24小时。然后滤出催化剂，减压除去溶剂。所得残余物经快速柱色谱法(SiO2，二氯甲烷)提纯获得标题化合物(190mg，37％)。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.81(s，3H)，2.50(s，3H)，4.24(q，2H)，7.35(m，4H)。
制备24
4-氨基-5-丁酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备13的标题产物获得需要的标题化合物(27％)。
δ(CDCl3)：0.65(t，3H)，1.39(m，5H)，2.02(t，2H)，2.50(s，3H)，4.23(q，2H)，7.12(bs，2H)，7.35(m，4H)。
制备25
4-氨基-2-乙基-5-(2-乙基丁烷酰基)-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备14的标题产物获得需要的标题化合物(56％)。
δ(CDCl3)：0.52(t，6H)，1.35(m，7H)，2.10(m，1H)，2.51(s，3H)，4.24(q，2H)，7.01(bs，2H)，7.38(m，4H)。
制备26
5-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备15的标题产物获得需要的标题化合物(70％)。
δ(CDCl3)：1.41(t，3H)，1.80(s，3H)，2.77(s，3H)，4.30(q，2H)，7.65(d，2H)，7.77(d，2H)。
制备27
5-乙酰基-4-氨基-6-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-2-乙基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备16的标题产物获得需要的标题化合物(40％)。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.61-2.01(m，11H)，3.98(s，3H)，4.23(q，2H)，4.83(m，1H)，6.98(m，3H)，7.32(bs，2H)。
制备28
5-乙酰基-4-氨基-2-苄基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从6-苄基-3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(Dal Piaz，V.；Ciciani，G.；Giovannoni，MP，Farmaco，1991，46，435-47)获得需要的标题化合物(92％)。
δ(CDCl3)：1.78(s，3H)，5.38(s，2H)，7.21-7.55(m，10H)。
制备29
5-乙酰基-4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备20的标题化合物获得需要的标题化合物(90％)。
δ(CDCl3)：0.51(m，4H)，1.40(m，1H)，1.78(s，3H)，4.02(d，2H)，7.43(m，5H)。
制备30
5-乙酰基-4-氨基-6-苯基-2-(吡啶-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备21的标题化合物获得需要的标题化合物(85％)。
δ(CDCl3)：1.77(s，3H)，5.36(s，2H)，7.27(d，2H)，7.43(m，5H)，8.59(d，2H)。
制备31
5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-硝基哒嗪-3(2H)-酮
于40分钟内，向搅拌的制备17的标题化合物(0.5g，1.83mmol)在乙酸(7.3ml)、水(7.3ml)和硝酸(2.5ml)中的混合物的悬浮液分批加入硝酸铈铵(6.0g，11mmol)。加入冰冷水产生粗制的沉淀物，将其过滤，用冷水洗涤，获得标题产物(45％产率)。
δ(CDCl3)：1.43(t，3H)，2.20(s，3H)，4.40(q，2H)，7.20(m，2H)，7.48(m，2H)。
制备32
5-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-硝基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备31介绍的实验方法，从制备18的标题产物获得需要的标题化合物(40％)。
δ(CDCl3)：1.50(t，3H)，2.20(s，3H)，4.40(q，2H)，7.20(m，3H)，7.46(m，1H)。
制备33
5-丁酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备31介绍的实验方法，从制备19的标题化合物获得需要的标题化合物(51％)。
δ(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.50(m，5H)，2.35(m，2H)，4.40(q，2H)，7.50(m，5H)。
制备34
6-乙基-3，4-二苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从3，4-二苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(Renzi，G.；Dal Piaz，Gazz.Chim.It.1965，95，1478-91)和乙基溴获得固体标题化合物(91％)。
δ(CDCl3)：1.40(t，3H)，4.38(q，2H)，7.35(m，10H)。
制备35
4-氨基-5-苯甲酰基-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备22介绍的方法，从制备34的标题产物获得需要的标题化合物(90％)。
δ(CDCl3)：1.43(t，3H)，4.38(q，2H)，6.88(s，2H)，7.10(m，4H)，7.24(m，3H)，7.43(m，3H)。
制备36
5-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲醛
将5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲醛酮(carbaldehydeone)(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)(258mg，1.2mmol)、乙基溴(294mg，2.7mmol)和无水碳酸钾(240mg，2.4mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物于90℃搅拌2小时。加入冷水(25ml)，过滤收集沉淀物，获得标题产物(88％)。
δ(CDCl3)：1.43(t，3H)，4.27(m，2H)，6.95(s，2H)，7.48(m，5H)，9.75(s，1H)。
制备37
4-苯甲酰基-5-羟基异噁唑-3-羧酸乙酯
向冷却并搅拌的乙醇钠溶液(用钠(2.3g，0.1mol)和无水EtOH(60ml)获得)缓慢加入苯甲酰乙酸乙酯(9.6g，0.05mol)溶于相同溶剂(5ml)的溶液。滴加入(1小时内)氯(肟基)乙酸乙酯(7.55g，0.05mol)溶于无水EtOH(10ml)的溶液。混合物用6N HCl中和，将醇层蒸发，用冷水(150-200mL)稀释后，用乙醚萃取悬浮液，用6N HCl酸化水层，过滤回收获得产物(45％产率)。
δ(DMSO-d6)：1.25(t，3H)，4.15(q，2H)，7.50(m，3H)，7.80(m，2H)，10.80(s，1H)。
制备38
5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
制备37的标题化合物(200mg，0.76mmol)、肼水合物(165mg，3.3mmol)、PPA(12g)和12mL无水EtOH的混合物于40℃搅拌12小时。用水(40ml)稀释后，抽吸回收粗制沉淀物。然后将其悬浮于2mLEtOH中。加入甲酸铵(75mg，1.2mmol)和10％Pd/C(15mg)。回流混合物1小时。过滤后蒸发溶剂，将获得的产物溶于无水DMF(1.7ml)。加入无水碳酸钾(50mg，0.5mmol)和碘甲烷(200mg，1.4mmol)，混合物于室温搅拌45分钟。然后加入冷水(20ml)，过滤收集标题化合物(50％产率)。
δ(CDCl3)：3.49(s，3H)，7.02(s，2H)，7.38(s，5H)。
制备39
5-氨基-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
向制备38的标题化合物(122mg，0.5mmol)和无水碳酸钾(140mg，1.4mmol)在无水DMF(1.4mL)中的混合物加入乙基溴(0.1mL，1.2mmol)，搅拌下回流1小时。然后用冷水稀释悬浮液，过滤收集标题产物(75％产率)。
δ(CDCl3)：1.41(t，3H)，3.48(s，3H)，4.25(q，2H)，7.00(s，2H)，7.38(s，5H)。
制备40
6-乙基-4-苯基-3-苯乙烯基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
向新制备甲醇钠(108mg，1.96mmol)溶于甲醇(2ml)的溶液加入6-乙基-3-甲基-4-苯基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮(500mg，1.96mmol)(Dal Piaz，V.；Giovannoni，M.P.；Castellana，C.；et al，J.Med.chem.1997，40，1417-1421)溶于2mL无水甲醇的溶液，将混合物搅拌片刻。然后滴加入苯甲醛(0.40mL，3.92mmol)，回流最终混合物2小时。冷却所得悬浮液，过滤收集终产物(514mg，76％产率)。
δ(CDCl3)：1.40(t，3H)，4.31(q，2H)，6.80.(d，1H)，7.35(m，5H)，7.68(m，6H)。
制备41
6-乙基-4-苯基-3-(2-噻吩-3-基-乙烯基)-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
按照制备40介绍的方法，从6-乙基-3-甲基-4-苯基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮(500mg，1.96mmol)(Dal Piaz，V.；Giovannoni，M.P.；Castellana，C.；et al，J.Med.Chem.1997，40，1417-1421)和噻吩-3-甲醛获得标题化合物(75％)。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，4.30(q，2H)，6.58(d，1H)，6.98(d，1H)，7.28(m，1H)，7.42(m，1H)，7.63(m，6H)。
制备42
6-乙基-4-苯基-3-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
按照制备40介绍的方法，从6-乙基-3-甲基-4-苯基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮(500mg，1.96mmol)(Dal Piaz，V.；Giovannoni，M.P.；Castellaha，C.；et al，J.Med.Chem.1997，40，1417-1421)和吡啶-3-甲醛获得标题化合物(70％)。
δ(CDCl3)：1.41(t，3H)，4.30(q，2H)，6.80(s，1H)，6.88(s，1H)，7.50-7.66(m，7H)，8.60(s，2H)。
制备43
4-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙酰基)哒嗪-3(2H)-酮
于室温及2巴氢气氛下，将制备40的标题化合物(514mg，1.50mmol)和10％炭载钯(100mg)在乙醇(100ml)中的混合物震荡过夜。滤出催化剂，减压除去溶剂获得标题化合物(487mg，95％产率)。
m.p.115.1-116.1℃。
δ(CDCl3)：1.40(t，3H)，2.28(t，2H)，2.68(t，2H)，4.25(q，2H)，6.78(m，2H)，7.05(m，3H)，7.45(m，5H)。
制备44
4-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(3-噻吩-3-基丙烷酰基)哒嗪-3(2H)-酮
按照制备43介绍的方法，从制备41的标题化合物获得需要的标题化合物(67％)。
δ(CDCl3)：1.41(t，3H)，2.30(t，2H)，2.70(t，2H)，4.25(q，2H)，6.08(d，1H)，6.54-6.62(m，2H)，7.08-7.58(m，7H)。
制备45
4-氨基-2-乙基-6-苯基-5-(3-吡啶-3-基-丙烷酰基)哒嗪-3(2H)-酮
按照制备43介绍的方法，从制备42的标题化合物获得需要的标题化合物(97％)。
δ(CDCl3)：1.41(t，3H)，2.29(t，2H)，2.70(t，2H)，4.25(q，2H)，7.05-7.57(m，9H)。
制备46
6-异丙基-3-甲基-4-苯基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
向搅拌的3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.5g，2.2mmol)(Renzi，C.；Pinzauti，S.，II Farmaco Ed.Sci.1969，24，885-889)、三苯基膦(0.577g，2.2mmol)和异丙醇(0.170mL，2.2mmol)溶于7mL无水THF的溶液，滴加入氮杂乙二酸二乙酯(0.345mL，2.2eq)，所得混合物于室温搅拌过夜。然后除去溶剂，粗产物经快速柱色谱法(SiO2，己烷-乙酸乙酯)提纯，获得标题产物(374mg，63％产率)。
δ(CDCl3)：1.42(d，6H)，2.58(s，3H)，5.40(m，1H)，7.55(m，5H)。
制备47
5-乙酰基-4-氨基-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23介绍的方法，从制备46的标题产物获得需要的标题化合物(92％)。
δ(CDCl3)：1.40(d，6H)，1.78(s，3H)，5.32(m，1H)，7.45(m，5H)。
制备48
6-(2-羟基乙基)-3-甲基-4-苯基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
按照制备17介绍的实验方法，从3-甲基-4-苯基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(Renzi，C.；Pinzauti，S.，II Farmaco Ed.Sci.1969，24，885-889)和2-溴乙醇获得固体标题化合物(98％)。于50℃搅拌混合物5小时，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取从而分离该产物。
δ(DMSO-d6)：2.57(s，3H)，3.75(q，2H)，4.1 8(t，2H)，4.83(t，1H)，7.18(m，3H)，7.25(m，2H)。
制备49
5-乙酰基-4-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备22介绍的方法，从制备48的标题化合物获得需要的固体化合物(99％)。
δ(DMSO-d6)：1.78(s，3H)，3.72(t，2H)，4.18(t，2H)，7.40(m，5H)，7.78(bs，2H)。
制备50
4-(3-氟苯基)-6-(2-羟基乙基)-3-甲基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
按照制备17介绍的实验方法，从制备10的标题化合物和2-溴乙醇获得固体标题化合物(75％)。于室温搅拌混合物过夜，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取从而分离出产物。
LRMS：m/Z 290(M+1)+
制备51
5-乙酰基-4-氨基-6-(3-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-2H-哒嗪-3-酮
按照制备22介绍的方法，从制备50的标题化合物获得需要的固体化合物(86％)。
LRMS：m/Z 292(M+1)+
制备52
4-(3-氯苯基)-6-(环丙基甲基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从4-(3-氯苯基)-3-甲基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.chem.1997，40，1417)和环丙基甲基溴获得标题化合物(67％)。产物经柱色谱法提纯。
LRMS：m/Z 316(M+1)+。
制备53
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-(环丙基甲基)-4-硝基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备31介绍的实验方法，从制备52的标题产物获得需要的标题化合物(21％)。产物经柱色谱法提纯。
LRMS：m/Z 348(M+1)+。
制备54
6-(环丙基甲基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从制备10的标题化合物和环丙基甲基溴获得标题化合物(37％)。产物经柱色谱法提纯。
δ(CDCl3)：0.52(m，4H)，1.38(m，1H)，2.58(s，3H)，4.07(d，2H)，7.30(m，3H)，7.55(m，1H)。
制备55
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-硝基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备31介绍的实验方法，从制备54的标题产物获得需要的标题化合物(23％)。
δ(CDCl3)：0.54(m，4H)，1.51(m，1H)，2.21(s，3H)，4.16(d，2H)，7.22(m，3H)，7.45(m，1H)。
制备56
4-(3-氟苯基)-6-异丙基-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备46介绍的实验方法，从制备10的标题化合物获得需要的标题化合物(37％)。
δ(CDCl3)：1.38(d，6H)，2.58(s，3H)，5.41(m，1H)，7.32(m，3H)，7.52(m，1H)。
制备57
5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-2-异丙基-4-硝基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备31介绍的实验方法，从制备56的标题产物获得需要的标题化合物(40％)。
δ(CDCl3)：1.44(d，6H)，2.20(s，3H)，5.45(m，1H)，7.16(m，3H)，7.50(m，1H)。
制备58
6-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮
按照制备17介绍的实验方法，从制备9的标题化合物和环丙基甲基溴获得标题化合物(46％)。产物经柱色谱法提纯。
δ(CDCl3)：0.54(m，4H)，1.38(m，1H)，2.58(s，3H)，4.08(d，2H)，7.28(d，2H)，7.57(dd，2H)。
制备59
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-4-硝基哒嗪-3(2H)-酮
按照制备31介绍的实验方法，从制备58的标题产物获得需要的标题化合物(37％)。
δ(CDCl3)：0.46(m，2H)，0.62(m，2H)，1.45(m，1H)，2.21(s，3H)，4.18(d，2H)，7.21(m，2H)，7.45(m，2H)。
制备60
5-甲基-4-(萘-1-羰基)异噁唑-3-羧酸乙酯
按照制备2的方法，从1-萘-1-基-丁烷-1，3-二酮(Banchetti et al；Gazz Chim.Ital.；1940，70，134-40)获得固体标题化合物(90％)。
δ(CDCl3)：0.8(t，3H)，2.61(s，3H)，3.81(q，2H)，7.40-8.61(m，7H)。
制备61
3-甲基-4-萘-1-基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
按照制备7的方法，从制备60的标题化合物获得需要的标题固体化合物(50％)。
δ(CDCl3)：1.99(s，3H)，7.43-8.10(m，7H)，9.82(s，1H)。
制备62
6-乙基-3-甲基-4-萘-1-基-6H-异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮
按照制备17的方法，从制备61的标题化合物获得需要的固体化合物(90％)。
δ(CDCl3)：1.46(t，3H)，1.97(s，3H)，4.37(q，2H)，7.43-7.76(m，5H)，7.96-8.07(m，2H)。
制备63
5-乙酰基-4-氨基-2-乙基-6-(萘-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
按照制备23的方法，从制备62的标题化合物获得需要的固体化合物(85％)。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.59(s，3H)，4.28(q，2H)，7.44-8.00(m，7H)。
制备64
6-乙基-4-苯基-1，6-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-3，7-二酮
于0℃向PPA(354g)溶于354mL乙醇的搅拌溶液分批加入肼草酸乙酯(ethylhydrazine oxalate)(14.58g，97.09mmol)和制备37的标题化合物(5.9g，97.09mmol)。所得混合物于40℃搅拌过夜。然后将其冷却至室温，小心加入水直到出现沉淀物。将其于0℃搅拌1小时，过滤收集最终产物，用乙醇洗涤(2.04g，35％产率)。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，4.30(q，2H)，7.42(m，3H)，7.90(m，2H)。
制备65
6-乙基-1-(3-氟苯基)-4-苯基-1，6-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-3，7-二酮
将制备64的标题化合物(1.03g，4mmol)、3-氟苯基硼酸(1.12g，8.0mmol)、无水乙酸铜(1.09g，6.0mmol)、三乙胺(1.11mL，8.0mmol)和活化分子筛(2.9g，4)在无水二氯甲烷(50mL)中的混合物暴露空气中、于室温搅拌过夜。反应混合物经SiO2垫过滤后用二氯甲烷洗脱。减压除去溶剂，获得标题产物(500mg，36％产率)。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，4.32(q，2H)，7.12(m，1H)，7.42(m，3H)，7.52(m，3H)，7.85(m，2H)。
实施例
下列缩写和它们的相应意思用于下文表：
Me                   甲基
MeO                  甲氧基
Et                     乙基
EtO                    乙氧基
iPr                    异丙基
iPrO                   异丙氧基
NPr                    正丙基
Bn                     苄基
BnO                    苄氧基
NBu                    正丁基
Pyr                    吡啶基
Ph                     苯基
(3-Ac)Ph               3-乙酰基苯基
(4-Ac)Ph               4-乙酰基苯基
(2-Br)Ph               2-溴苯基
(3-Br)Ph               3-溴苯基
(4-Br)Ph               4-溴苯基
(2-CF3)Ph             2-三氟甲基苯基
(3-CF3)Ph             3-三氟甲基苯基
(2-CF3O)              2-三氟甲氧基苯基
(4-CF3O)              4-三氟甲氧基苯基
(4-CH3CONH)Ph         4-乙酰氨基苯基
(2-Cl)Ph               2-氯苯基
(3-Cl)Ph               3-氯苯基
(4-Cl)Ph               4-氯苯基
(2-CN)Ph               2-氰基苯基
(3-CN)Ph               3-氰基苯基
(4-CN)Ph               4-氰基苯基
(2-CONH2)Ph           2-氨基甲酰基苯基
(3-CONH2)Ph           3-氨基甲酰基苯基
(4-CONH2)Ph        4-氨基甲酰基苯基
(2-CO2H)Ph         2-羧基苯基
(3-CO2H)Ph         3-羧基苯基
(4-CO2H)Ph         4-羧基苯基
(4-CO2Me)Ph        4-甲氧基羰基苯基
(4-CO2Et)Ph        4-乙氧基羰基苯基
(3-EtO)Ph            3-乙氧基苯基
(2-F)Ph              2-氟苯基
(3-F)Ph              3-氟苯基
(4-F)Ph              4-氟苯基
(4-H2NCH2)Ph      4-氨基甲基苯基
(2-HOCH2)Ph        2-羟基甲基苯基
(3-HOCH2)Ph        3-羟基甲基苯基
(4-HOCH2)Ph        4-羟基甲基苯基
(2-Me)Ph            2-甲基苯基
(3-Me)Ph            3-甲基苯基
(4-Me)Ph            4-甲基苯基
(4-Me2N)Ph         4-二甲基氨基苯基
(2-MeO)Ph           2-甲氧基苯基
(3-MeO)Ph           3-甲氧基苯基
(4-MeO)Ph           4-甲氧基苯基
(3-MeS)Ph           3-甲硫基苯基
(4-MeS)Ph           4-甲硫基苯基
(4-MeSO)Ph          4-甲基亚磺酰基苯基
(2-NO2)Ph          2-硝基苯基
(3-NO2)Ph          3-硝基苯基
(4-NO2)Ph          4-硝基苯基
(3-OH)Ph            3-羟基苯基
(4-Ph)Ph            4-苯基苯基
(4-Pyr)CH2         4-吡啶基甲基
(2-SO2NH2)Ph      2-氨磺酰基苯基
(4-SO2NH2)Ph      4-氨磺酰基苯基
(4-SO2NH(nBu))Ph   4-(N-正丁基)氨磺酰基苯基
(3-SH)Ph            3-巯基苯基
(4-tBu)Ph           4-叔丁基苯基
表2
   No.     R1     R2   R3     R4     R5
    8     Et     H   1-萘基     Me     Ph
    9     Et     H   (4-MeS)Ph     Me     Ph
    10     Et     H   (4-Ac)Ph     Me     Ph
    11     Et     H   (4-Me2N)Ph     Me     Ph
    12     Et     H   2-萘基     Me     Ph
    13     Et     H   (2-Cl)Ph     Me     Ph
    14     Et     H   (2-CF3O)Ph     Me     Ph
    15     Et     H   (2-CF3)Ph     Me     Ph
 No.     R1     R2     R3     R4     R5
 24     Et     H    1-萘基     Me (4-MeS)Ph
 25     Et     H   (3-F)Ph     nPr (4-MeS)Ph
 26     Et     H   (3-F)Ph (CH3CH2)2CH (4-MeS)Ph
 27     Et     H    1-萘基 (CH3CH2)2CH (4-MeS)Ph
 28     Et     H  (4-CO2Me)Ph     Me (4-MeSO)Ph
 29     Et     H   (3-F)Ph     Me (4-MeSO)Ph
 30     Et     H   (3-Cl)Ph     Me (4-MeSO)Ph
 31     Et     H   (2-Me)Ph     Me (4-MeSO)Ph
Figure A0381634200681
Figure A0381634200731
Figure A0381634200741
No. R1 R2 R3 R4 R5
  88     Et     H   (3-F)Ph     Me     (3-Cl)Ph
89 Et H (3-Cl)Ph Me (4-F)Ph
  90     Et     H   (3-Br)Ph     Me     (3-F)Ph
91 Et H (3-F)Ph Me (3-F)Ph
  92     Et     H   (3-Cl)Ph     Me     (3-F)Ph
  93     Et     H   (3-Cl)Ph     Me     (3-NO2)Ph
  94     Et     H   (3-F)Ph     Me     (3-NO2)Ph
95 Et H (4-CO2H)Ph Me (3-NO2)Ph
Figure A0381634200771
Figure A0381634200781
Figure A0381634200791
No. R1 R2 R3 R4 R5
  144     iPr     H   (3-CN)Ph     Me     Ph
  145     iPr     H   (4-HOCH2)Ph     Me     Ph
146   HOCH2CH2 H (2-F)Ph Me Ph
147   HOCH2CH2 H (2-Cl)Ph Me Ph
148   HOCH2CH2 H (3-CN)Ph Me Ph
149   HOCH2CH2 H (4-HOCH2)Ph Me Ph
150   HOCH2CH2 H (3-Cl)Ph Me Ph
  151  HOCH2CH2     H   (2-F)Ph     Me    (3-F)Ph
  No.     R1     R2     R3     R4       R5
152  HOCH2CH2 H (2-Cl)Ph Me (3-F)Ph
153  HOCH2CH2 H (3-CN)Ph Me (3-F)Ph
154  HOCH2CH2 H (4-HOCH2)Ph Me (3-F)Ph
155  HOCH2CH2 H (3-Cl)Ph Me (3-F)Ph
  156  C3H5CH2     H   (3-CONH2)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  157  C3H5CH2     H   (4-HOCH2)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  158  C3H5CH2     H   (3-CN)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  159  C3H5CH2     H   (2-F)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  No.     R1     R2     R3     R4     R5
  160     C3H5CH2     H   (3-Cl)Ph     Me (3-Cl)Ph
  161     C3H5CH2     H   (3-CONH2)Ph     Me (3-F)Ph
  162     C3H5CH2     H   (4-HOCH2)Ph     Me (3-F)Ph
  163     iPr     H   (3-CONH2)Ph     Me (3-F)Ph
  164     iPr     H   (4-HOCH2)Ph     Me (3-F)Ph
  165     iPr     H   (3-CN)Ph     Me (3-F)Ph
  166     iPr     H   (2-F)Ph     Me (3-F)Ph
167 iPr H (3-Cl)Ph Me (3-F)Ph
  No.     R1     R2     R3     R4     R5
  168     iPr     H   (2-Cl)Ph     Me     (3-F)Ph
  169     C3H5CH2     H   (3-CN)Ph     Me     (4-F)Ph
  170     C3H5CH2     H   (3-CONH2)Ph     Me     (4-F)Ph
  171     Et     H   (3-CONH2)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  172     Et     H   (4-HOCH2)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  173     Et     H   (3-CN)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  174     Et     H   (2-F)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  175     Et     H   (2-Cl)Ph     Me     (3-Cl)Ph
  No.     R1     R2     R3     R4     R5
  176     Et     H   (4-HOCH2)Ph     Me     (3-F)Ph
  177     Et     H   (3-CONH2)Ph     Me     (3-F)Ph
  178     Et     H   (3-CN)Ph     Me     (3-F)Ph
  179     Et     H   (2-F)Ph     Me     (3-F)Ph
  180     Et     H   (2-Cl)Ph     Me     (3-F)Ph
  181     Et     H   (4-HOCH2)Ph     Me     (4-F)Ph
  182     Et     H   (4-CN)Ph     Me     (4-F)Ph
  183     Et     H   (3-CONH2)Ph     Me     (4-F)Ph
Figure A0381634200891
Figure A0381634200921
Figure A0381634200931
Figure A0381634200941
Figure A0381634200951
 No.     R1     R2     R3     R4     R5
 272     Et     H   (3-Cl)Ph     iPrO     Ph
 273     Et     H   (3-Cl)Ph     EtO     Ph
 274     Et     H   (3-Cl)Ph     BnO     Ph
结构式中的符号X仅表示连接点，不代表任何原子。
实施例1
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
制备22的标题化合物(250mg，0.97mmol)、3-氟苯基硼酸(272mg，1.94mmol)、无水乙酸铜(265mg，1.46mmol)、三乙胺(0.27ml，1.94mmol)和活化分子筛(720mg，4)在无水二氯甲烷(12mL)中的混合物暴露空气下、于室温搅拌24小时。过滤反应物后减压除去溶剂。所得残余物经快速柱色谱法(SiO2，二氯甲烷-乙酸乙酯)提纯，获得标题产物(216mg，63％产率)。
m.p.176.5-178.2℃。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，1.74(s，3H)，4.30(q，2H)，6.76(m，1H)，6.85(m，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，5H)，8.24(s，1H)。
实施例2
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和3，5-二氟苯基硼酸获得固体标题化合物(54％)。
m.p.243.4-244.6℃。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.80(s，3H)，4.31(q，2H)，6.59(m，3H)，7.40(m，5H)，8.26(s，1H)
实施例3
5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和3，5-二氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(55％)。
m.p.254.4-254.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.84(s，3H)，4.17(q，2H)，7.1(s，1H)，7.19(m，2H)，7.38(m，5H)，9.14(s，1H)。
实施例4
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和3-硝基苯基硼酸，获得固体标题化合物(40％)。
m.p.241.8-243.7℃。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，1.78(s，3H)，4.31(q，2H)，7.45(m，7H)，7.84(s，1H)，8.02(d，1H)，8.73(s，1H)。
实施例5
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和4-甲基苯基硼酸，获得固体标题化合物(50％)。
LRMS：m/Z 347(M+1)+。
δ(CDCl3)：1.46(t，3H)，1.58(s，3H)，2.34(s，3H)，4.31(q，2H)，6.95(d，2H)，7.13(d，2H)，7.34(m，5H)，8.03(s，1H)。
实施例6
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和2-甲基苯基硼酸，获得固体标题化合物(54％)。
m.p.189.8-190.7℃。
δ(CDCl3)：1.46(t，3H)，1.51(s，3H)，2.33(s，3H)，4.31(q，2H)，6.97(d，1H)，7.11(m，2H)，7.23(m，1H)，7.34(m，5H)，7.81(s，1H)。
实施例7
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和2-甲氧基苯基硼酸，获得固体标题化合物(30％)。
m.p.205.4-206.8℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.52(s，3H)，3.73(s，3H)，4.16(q，2H)，6.85(t，1H)，6.97(d，1H)，7.02(d，1H)，7.14(t，1H)，7.26(m，2H)，7.36(m，3H)，8.47(s，1H)。
实施例8
5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和1-萘基硼酸，获得固体标题化合物(51％)。
m.p.196.8-197.7℃。
δ(CDCl3)：1.23(s，3H)，1.52(t，3H)，4.36(q，2H)，6.85(t，1H)，7.34(m，6H)，7.58(m，2H)，7.75(d，1H)，7.86(d，1H)，8.12(d，1H)，8.27(s，1H)。
实例9-20
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(4-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(2-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-([3-(三氟甲氧基)苯基]氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-([2-(三氟甲基)苯基]氨基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟-3-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，3-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备22的标题化合物和相应的硼酸，合成标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表3。
表3
实施例   ESI/MSm/e(M+H)+ 保留时间(min)
    9     380     9.3
    10     376     8.4
    11     377     8.7
    12     384     9.6
    13     368     9.3
    14     418     9.8
    15     402     9.7
    16     394     8.9
    17     382     8.8
    18     403     9.8
    19     398     9.5
    20     382     9.0
实施例21
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
按照实施例1的方法，从制备23的标题化合物和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，获得固体标题化合物(20％)。
LRMS：m/Z 438(M+1)+。
保留时间：9.4分钟。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.81(s，3H)，2.46(s，3H)，3.92(s，3H)，4.32(q，2H)，7.05(d，2H)，7.23(m，4H)，7.99(d，2H)，8.38(s，1H)。
实例22-24
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备23的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表4。
表4
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    22     398     9.5
    23     424     8.7
    24     430     10.0
实施例25
5-丁酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备24的标题化合物和3-氟苯基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 426(M+1)+
保留时间：10.2分钟
实施例26
2-乙基-5-(2-乙基丁烷酰基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备25的标题化合物和3-氟苯基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 454(M+1)+
保留时间：11.1分钟
实施例27
2-乙基-5-(2-乙基丁烷酰基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(萘-1-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备25的标题化合物和1-萘基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 486(M+1)+
保留时间：10.8分钟
实施例28
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
按照实施例1的方法，从制备26的标题化合物和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，获得固体标题化合物(20％)。
LRMS：m/Z 454(M+1)+。
保留时间：7.2分钟。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.81(s，3H)，2.78(s，3H)，3.93(s，3H)，4.32(q，2H)，7.10(d，2H)，7.58(d，2H)，7.75(d，2H)，8.01(d，2H)，8.35(s，1H)。
实例29-35
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备26的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表5。
表5
实施例   ESI/MSm/e(M+H)+ 保留时间(min)
    29     414     7.2
    30     430     7.8
    31     410     7.5
    32     446     8.1
    33     441     7.2
    34     426     7.2
    35     426     7.3
实施例36
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备27的标题化合物和3-氟苯基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 466(M+1)+
保留时间：10.3分钟
实施例37
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备27的标题化合物和1-萘基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 498(M+1)+
保留时间：10.8分钟
实例38-40
5-乙酰基-2-甲基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表6。
表6
    实施例 ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    38     370     9.1
    39     356     8.8
    40     354     9.0
实例41-43
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备28的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表7。
表7
    实施例  ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    41     432     10.0
    42     414     9.8
    43     429     10.2
实例44-46
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备29的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表8。
表8
    实施例 ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    44     410     10.1
    45     378     9.5
    46     394     9.9
实施例47
5-乙酰基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备30的标题化合物和1-萘基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 447(M+1)+
保留时间：8.6分钟
实施例48
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备30的标题化合物和3-氟苯基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 415(M+1)+
保留时间：7.8分钟
实施例49
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
向5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.chem.1997，40，1417)(57mg，0.20mmol)溶于乙醇(2mL)的搅拌溶液分批加入间甲苯胺(64mg，0.60mmol)。所得混合物于室温搅拌30分钟，过滤收集最终产物，用乙醇和二乙醚洗涤，获得标题化合物(24mg，35％产率)。
LRMS：m/Z 348(M+1)+。
保留时间：9.9分钟。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.57(s，3H)，2.50(s，3H)，4.30(q，2H)，6.87(m，2H)，7.03(d，1H)，7.17(d，1H)，7.48(m，5H)，8.03(s，1H)。
实施例50
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基苯甲酸获得产物，该产物用乙醇/二氯甲烷重结晶获得标题化合物(76％产率)。
m.p.273.0-273.4℃。
δ(DMSO-d6)：1.32(t，3H)，1.83(s，3H)，4.17(q，2H)，7.04(d，2H)，7.31(m，2H)，7.40(m，3H)，7.76(d，2H)，9.20(s，1H)，12.72(bs，1H)。
实施例51
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氨基苯甲酸，获得标题化合物(25％)。
LRMS：m/Z 348(M+1)+。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.83(s，3H)，4.18(q，2H)，6.82(d，1H)，7.07(t，1H)，7.42(m，6H)，8.02(d，1H)，10.02(s，1H)，12.72(bs，1H)。
实施例52
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氯苯胺，获得标题化合物(64％)。
m.p.189.0-190.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.75(s，3H)，4.18(q，2H)，7.02(m，1H)，7.17(m，2H)，7.30(m，3H)，7.40(m，3H)，9.05(s，1H)。
实施例53
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3-(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-溴苯胺，获得标题化合物(65％)。
m.p.191.3-192.1℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.75(s，3H)，4.17(q，2H)，7.03(m，1H)，7.22(m，3H)，7.30(m，2H)，7.42(m，3H)，9.06(s，1H)。
实施例54
5-乙酰基-4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3，4-二甲氧基苯胺，获得标题化合物(76％)。
LRMS：m/Z 388(M+1)+
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.65(s，3H)，3.78(m，6H)，4.25(q，2H)，6.62(m，2H)，6.78(m，1H)，7.38(m，5H)，7.98(s，1H)。
实施例55
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和(4-氨基苯基)甲醇，获得标题化合物(20％)。
LRMS：m/Z 388(M+1)+
δ(CDCl3)：1.62(t，3H)，1.84(s，3H)，2.10(bs，1H)，4.25(q，2H)，4.63(s，2H)，7.05(d，2H)，7.38(m，7H)，8.22(s，1H)。
实施例56
5-乙酰基-4-(1，1′-联苯-4-基氨基)-2-乙基-6-苯基哒嗪-3-(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和1，1′-联苯基-4-胺，获得标题化合物(22％)。
LRMS：m/Z 410(M+1)+
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.77(s，3H)，4.28(q，2H)，7.15(d，2H)，7.38(m，9H)，7.56(m，3H)，8.22(s，1H)。
实施例57
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和5，6，7，8-四氢萘-1-胺，获得标题化合物(23％)。
LRMS：m/Z 388(M+1)+
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.44(s，3H)，1.78(m，4H)，2.67(m，4H)，4.28(q，2H)，6.75(m，1H)，6.98(m，2H)，7.36(m，5H)，7.78(s，1H)。
实施例58
5-乙酰基-4-{[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯胺(World Patent Application WO9325517)，获得标题化合物(23％)。
LRMS：m/Z 448(M+1)+
δ(CDCl3)：1.45(m，10H)，1.90(m，4H)，3.82(s，3H)，4.32(q，2H)，4.70(m，1H)，6.66(m，3H)，7.38(m，5H)，7.82(s，1H)。
实施例59
5-乙酰基-2-乙基-4-[N-甲基-N-苯基氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和N-甲基苯胺，获得标题化合物(28％)。
LRMS：m/Z 348(M+1)+
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.83(s，3H)，3.28(s，3H)，4.32(q，2H)，6.78(m，2H)，6.90(m，1H)，7.25(m，1H)，7.42(m，6H)。
实例60-85
5-乙酰基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-羟基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-苯甲酸乙酯
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-氟苯甲酸
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-2-羟苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺
5-乙酰基-2-乙基-4-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}乙酸
5-乙酰基-4-[4-(叔丁基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯磺酰胺
4-{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-N-丁基苯磺酰胺
5-乙酰基-2-乙基-4-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
N-{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}乙酰胺
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和相应的苯胺合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表9。
表9
实施例   ESI/MSm/e(M+H)+ 保留时间(min)
    60     378     8.6
    61     364     8.7
    62     368     9.3
    63     413     9.5
    64     402     9.6
    65     398     9.2
    66     350     8.0
    67     378     8.0
    68     352     8.9
    69     406     9.3
    70     352     8.8
    71     396     9.1
    72     359     8.5
    73     394     8.3
    74     380     7.9
    75     377     7.3
    76     380     9.4
    77     364     8.9
    78     376     8.5
    79     392     8.0
    80     390     10.4
    81     413     7.5
    82     434     8.0
    83     469     9.2
    84     388     8.3
    85     391     7.6
实施例86
4-[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基]苯甲酸
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基苯甲酸，获得标题化合物(35％)。
m.p.207.0-207.9。
δ(CDCl3)：1.46(t，3H)，1.85(s，3H)，4.31(q，2H)，7.10(d，2H)，7.23(m，2H)，7.40(m，2H)，8.04(d，2H)，8.48(s，1H)。
实施例87
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氯苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 403(M+1)+
保留时间：10.0分钟
实施例88
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氟苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 386(M+1)+
保留时间：9.6分钟
实施例89
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从制备31的标题化合物和3-氯苯胺，获得标题化合物(71％)。
m.p.190.9-191.4。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，1.75(s，3H)，4.29(q，2H)，6.97(d，1H)，7.01(m，4H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，8.17(s，1H)。
实施例90
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从制备32的标题化合物和3-溴苯胺，获得标题化合物(85％)。
m.p.169.0-170.7℃。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，1.77(s，3H)，4.29(q，2H)，7.01-7.38(m，8H)，8.22(s，1H)。
实施例91
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从制备32的标题化合物和3-氟苯胺，获得标题化合物(84％)。
m.p.173.5-174.6℃。
δ(CDCl3)：1.45(t，3H)，1.78(s，3H)，4.30(q，2H)，6.78(m，1H)，6.89(m，2H)，7.11(m，3H)，7.27(m，1H)，7.38(m，1H)，8.21(s，1H)。
实施例92
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从制备32的标题化合物和3-氯苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 386(M+1)+
保留时间：9.5分钟
实施例93
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氯苯胺，获得标题化合物(83％)。
m.p.173.0-174.2℃。
δ(CDCl3)：1.46(t，3H)，1.81(s，3H)，4.31(q，2H)，6.99(d，1H)，7.09(s，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.60(m，2H)，8.18(s，1H)，8.26(m，2H)。
实例94-97
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
4-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-(萘-1-基氨基)-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和相应的苯胺，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表10。
表10
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    94     397     9.0
    95     423     8.1
    96     458     9.5
    97     429     9.6
实施例98
5-丁酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从制备33的标题化合物和3-氯苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 396(M+1)+
保留时间：10.2分钟
实施例99
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基-2-丙基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-4-硝基-6-苯基-2-丙基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.et al，Drug Design and Discovery，1996，14，53-57)和3-氯苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 382(M+1)+
保留时间：9.8分钟
实施例100
5-乙酰基-2-丁基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-丁基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.et al，Drug Design and Discovery，1996，14，53-57)和3-氯苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 396(M+1)+
保留时间：10.3分钟
实施例101
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-丁基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，从5-乙酰基-2-丁基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.et al，Drug Design and Discovery，1996，14，53-57)和3-溴苯胺，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 441(M+1)+
保留时间：10.4分钟
实施例102
5-乙酰基-4-[N-(3，5-二氯苯基)-N-(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
实施例3的标题化合物(50mg，0.12mmol)、3-氟苯基硼酸(33mg，0.24mmol)、无水乙酸铜(182mg，0.18mmol)、三乙胺(0.034ml，0.24mmol)和活化4A分子筛(110mg)在无水二氯甲烷(2mL)中的混合物于室温、空气下搅拌3天。过滤反应物后减压除去溶剂。粗产物经快速柱色谱法(SiO2，CH2Cl2-AcOEt)提纯，获得固体标题化合物(216mg，99％产率)。
δ(CDCl3)：1.42(m，6H)，4.30(q，2H)，6.76(m，4H)，7.05(m，1H)，7.25(m，2H)，7.40(m，5H)。
实例103-107
5-乙酰基-4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[二(3-甲基硫基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二(3-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[二-(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1介绍的实验方法，从制备22的标题化合物和过量的相应芳基硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表11。
表11
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    103     446     10.0
    104     479     10.7
    105     502     10.6
    106     494     9.0
    107     549     22
实施例108
4-{N-(5-乙酰基-2-乙基-6-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-N-[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基)苯甲酸甲酯
按照实施例102的方法，从制备26的标题化合物和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 588(M+1)+
保留时间：8.4分钟
实施例109
5-乙酰基-2-环丙基甲基-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从制备29的标题化合物和3，5二氟苯基硼酸，合成标题化合物。
LRMS：m/Z 396(M+1)+
保留时间：9.8分钟
实施例110
5-乙酰基-4-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和相应的3-氟苯基硼酸，合成标题化合物。
LRMS：m/Z 338(M+1)+
保留时间：8.5分钟
实施例111
4-(5-乙酰基-2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-苯甲酸
5-乙酰基-4-氨基-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)(100mg，0.41mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(148mg，0.82mmol)、无水乙酸铜(112mg，0.61mmol)、三乙胺(0.11ml，0.82mmol)和活化分子筛(520mg，4)在无水二氯甲烷(4ml)中的混合物于空气下、室温搅拌48小时。过滤反应物后减压除去溶剂。所得残余物经快速柱色谱法(SiO2，二氯甲烷-乙酸乙酯)提纯。将如此获得的产物悬浮于THF/MeOH(2∶3)的混合物(7ml)中，加入LiOH(50mg，1.2mmol)，于室温搅拌混合物3天。然后除去溶剂，粗产物悬浮于水，用HCl 2N酸化该溶液。然后用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥。除去溶剂获得产物，经制备型HPLC/MS提纯从而分离，获得标题化合物。
LRMS：m/Z 364(M+1)+
保留时间：7.5分钟
实施例12
5-乙酰基-4-(3，5-二氯-苯基氨基)-2，6-二苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和3，5-二氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(21％)。
LRMS：m/Z 452(M+1)+
δ(DMSO-d6)：1.89(s，3H)，7.15(s，2H)，7.22(s，2H)，7.40(m，6H)，7.52(m，2H)，7.66(d，2H)，9.27(bs，1H)。
实施例113
5-乙酰基-4-(3-氟-苯基氨基)-2，6-二苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和3-氟苯基硼酸，获得固体标题化合物(57％)。
LRMS：m/Z 401(M+1)+
δ(DMSO-d6)：1.80(s，3H)，6.91(m，3H)，7.32(q，1H)，7.36(m，6H)，7.53(t，2H)，7.67(d，2H)，9.22(s，1H)。
实施例114
5-乙酰基-4-(萘-1-基氨基)-2，6-二苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和1-萘硼酸，获得固体标题化合物(20％)。
LRMS：m/Z 433(M+1)+
δ(DMSO-d6)：1.23(s，2H)，7.26-7.56(m，11H)，7.73(dd，2H)，7.80(dd，2H)，7.94(dd，1H)，8.03(dd，1H)，9.25(s，1H)。
实施例115
5-乙酰基-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-2，6-二苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M. P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和3，5-二氟苯基硼酸，获得固体标题化合物(26％)。
LRMS：m/Z 419(M+1)+
δ(DMSO-d6)：1.91(s，3H)，6.82(m，3H)，7.47(m，6H)，7.53(t，2H)，7.65(d，2H)，9.28(s，1H)。
实施例116
5-乙酰基-4-(3-氯-苯基氨基)-2，6-二苯基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1的方法，从5-乙酰基-4-氨基-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)和3-氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(61％)。
LRMS：m/Z 417(M+1)+
δ(DMSO-d6)：1.78(s，2H)，7.12(t，2H)，7.16(s，1H)，7.25(t，1H)，7.35(m，6H)，7.54(t，2H)，7.67(d，2H)，9.22(s，1H)。
实施例117
4-(3-氯-苯基氨基)-2-乙基-6-苯基-5-(1-苯基-甲酰氧基)哒嗪-2H-酮
按照实施例1的方法，从制备35的标题化合物和3，5-二氟苯基硼酸，合成标题化合物。
LRMS：m/Z 396(M+1)+
保留时间：9.8分钟
实施例118
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲醛
按照实施例1的方法，从制备36的标题化合物和3-氯苯基硼酸，合成标题化合物。
LRMS：m/Z 354(M+1)+
保留时间：9.9分钟
实施例119
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
按照实施例1的方法，从制备39的标题化合物和3-氯苯基硼酸，合成标题化合物。
LRMS：m/Z 384(M+1)+
保留时间：9.6分钟
实施例120
4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙烷酰基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备43的标题化合物和3-氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(21％)。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，2.20(t，2H)，2.35(t，2H)，4.30(q，2H)，6.74(d，2H)，7.00-7.45(m，12H)，8.03(s，1H)。
实施例121
4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙烷酰基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备43的标题化合物和3，5-二氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(36％)。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，2.37(m，4H)，4.29(q，2H)，6.59(m，2H)，6.76(m，2H)，6.9(s，2H)，7.08-7.18(m，3H)，7.35-7.44(m，3H)，8.07(s，1H)。
实施例122
3-{[2-乙基-3-氧代-6-苯基-5-(3-苯基丙烷酰基)-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
按照实施例1的方法，从制备43的标题化合物和3-氰基苯基硼酸，获得固体标题化合物(56％)。
δ(CDCl3)：1.43(t，3H)，2.36(m，4H)，4.28(q，2H)，6.76(m，2H)，6.76(m，2H)，7.11-7.17(m，4H)，7.39-7.45(m，8H)，8.33(s，1H)。
实施例123
4-{[2-乙基-3-氧代-6-苯基-5-(3-苯基丙烷酰基)-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸
按照实施例111的实验方法，从制备43的标题化合物，获得需要的标题固体化合物。
LRMS：m/Z 468(M+1)+
保留时间：9.5分钟
实施例124
4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(3-噻吩-3-基丙烷酰基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备44的标题化合物和3-氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(33％)。
LRMS：m/Z 464(M+1)+
保留时间：10.7分钟
实施例125
4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-5-(3-吡啶-3-基丙烷酰基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备45的标题化合物和3-氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(30％)。
LRMS：m/Z 459(M+1)+
保留时间：8.1分钟
实施例126
5-乙酰基-2-苄基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备28的标题化合物和1-萘基硼酸，获得固体标题化合物。
LRMS：m/Z 446(M+1)+
保留时间：10.4分钟
实施例127
4-[(5-乙酰基-2-苄基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
按照实施例111的实验方法，从制备28的标题化合物，获得固体标题化合物。
LRMS：m/Z 440(M+1)+
保留时间：8.1分钟
实施例128-129
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基-2-(吡啶-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基-2-(吡啶-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备30的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表12。
表12
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    128     433     8.3
    129     431     8.5
实施例130
4-[(5-乙酰基-3-氧代-2，6-二苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
按照实施例111的实验方法，从5-乙酰基-4-氨基-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V.，Ciciani，G，Giovannoni，M.P.，Heterocycles，1991，32，1173-9)，获得固体标题化合物。
LRMS：m/Z 426(M+1)+
保留时间：8.7分钟
实施例131-133
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)酮
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备29的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表13。
表13
    实施例  ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    131     378     9.5
    132     394     9.9
    133     390     8.6
实施例134
3-{[5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
按照实施例1的方法，从制备29的标题化合物和3-氰基苯基硼酸，获得固体标题化合物(40％)。
m.p.212.9-214.0℃。
δ(DMSO-d6)：0.42-0.53(m，4H)，1.33(m，1H)，1.82(s，3H)，4.02(d，2H)，7.34-7.46(m，9H)，9.17(m，1H)。
实施例135
4-{[5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸
按照实施例111的方法，从制备29的标题化合物，获得固体标题化合物(29％)。
m.p.250.7-251.6℃。
(DMSO-d6)：0.43-0.53(m，4H)，1.33(m，1H)，1.85(s，3H)，4.02(d，2H)，7.05(d，2H)，7.33(m，2H)，7.42(m，3H)，7.79(d，2H)，9.21(s，1H)；12.8(bs，1H)。
实施例136
5-乙酰基-2-异丙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备47的标题化合物和1-萘硼酸，获得固体标题化合物(23％)。
m.p.246.3-246.9℃。
δ(CDCl3)：1.31(s，3H)，1.47(d，6H)，5.42(m，1H)，7.22(m，1H)，7.35(m，6H)，7.55(m，2H)，7.75(d，1H)，7.87(m，1H)，8.01(d，1H)，8.19(s，1H)。
实施例137
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备47的标题化合物和3，5-二氟苯基硼酸，获得固体标题化合物(54％)。
m.p.200.9-201.6℃。
δ(CDCl3)：1.43(d，6H)，1.82(s，3H)，5.32(m，1H)，6.56(m，3H)，7.42(m，5H)，8.20(s，1H)。
实施例138
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备47的标题化合物和3-氟苯基硼酸，获得固体标题化合物(41％)。
m.p.173.1-173.5℃。
δ(CDCl3)：1.43(d，6H)，1.76(s，3H)，5.34(m，1H)，6.76(m，1H)，6.86(m，2H)，7.22(m，1H)，7.38(m，5H)，8.17(s，1H)。
实施例139
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备47的标题化合物和3-氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(80％)。
m.p.191.7-192.2℃。
δ(CDCl3)：1.43(d，6H)，1.75(s，3H)，5.34(m，1H)，6.96(m，1H)，7.03(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H)，7.38(m，5H)，8.17(s，1H)。
实施例140
5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备47的标题化合物和3，5-二氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(79％)。
m.p.201.1-202.3℃。
δ(CDCl3)：1.43(d，6H)，1.79(s，3H)，5.35(m，1H)，6.93(s，2H)，7.13(s，1H)，7.41(m，5H)，8.21(s，1H)。
实施例141
4-[(5-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
按照实施例111的方法，从制备47的标题化合物，获得固体标题化合物(23％)。
m.p.266.6-267.5℃。
δ(DMSO-d3)：1.34(d，6H)，1.86(s，3H)，5.23(m，1H)，7.03(d，2H)，7.32(m，2H)，7.42(m，3H)，7.79(d，2H)，9.17(s，1H)，12.71(s，1H)。
实施例142-145
5-乙酰基-4-[(2-氟苯基)氨基]-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
3-[(5-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈
5-乙酰基-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-2-异丙基-6-苯基哒嗪-3-(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备47的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表14。
表14
    实施例 ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    142     366     9.6
    143     382     10.0
    144     373     9.2
    145     378     8.6
实施例146-150
5-乙酰基-4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
3-{[5-乙酰基-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-2-(2-羟基乙基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备49的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表15。
表15
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    146     368     7.8
    147     384     8.3
    148     375     7.5
    149     380     6.5
    150     384     8.5
实施例151-155
5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-2-(2-羟基乙基)哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)哒嗪-3(2H)-酮
3-{[5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的实验方法，从制备51的标题化合物和相应的硼酸，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表16。
表16
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    151     386     8.1
    152     402     8.5
    153     393     7.8
    154     398     6.8
    155     402     8.7
实施例156-160
3-{[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-(环丙基甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-(环丙基甲基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
3-{[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-(环丙基甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-(环丙基甲基)-4-[(2-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，从制备53的标题化合物和相应的苯胺，合成上述标题化合物。混合物于室温搅拌过夜。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表17。
表17
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    156     437     9.0
    157     424     9.3
    158     419     9.8
    159     412     10.2
    160     429     10.6
实施例161-162
3-{[5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，从制备55的标题化合物和相应的苯胺，合成上述标题化合物。混合物于室温搅拌过夜。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表18。
表18
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    161     421     8.4
    162     408     8.8
实施例163-168
3-{[5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
3-{[5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-2-异丙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-6-(3-氟苯基)-4-[(2-氟苯基)氨基]-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)-2-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，从制备57的标题化合物和相应的苯胺，合成上述标题化合物。混合物于室温搅拌过夜。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表19。
表19
实施例  ESI/MSm/e(M+H)+ 保留时间(min)
    163   409   8.4
    164   396   8.8
    165   391   9.3
    166   383   9.7
    167   400   10.1
    168   400   10.1
实施例169-170
3-{[5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
3-{[5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
按照实施例49的实验方法，从制备59的标题化合物和相应的苯胺，合成上述标题化合物。于室温搅拌混合物过夜。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表20。
表20
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    169     403     9.4
    170     421     8.4
实施例171-175
3-{[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
3-{[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-(3-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和相应的苯胺，合成上述标题化合物。于室温搅拌混合物过夜。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表21。
表21
实施例   ESI/MSm/e(M+H)+ 保留时间(min)
    171     411     8.3
    172     398     8.6
    173     393     9.3
    174     386     9.6
    175     403     10.1
实施例176
5-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，用制备32的标题化合物和4-氨基苯基甲醇。于室温搅拌混合物过夜，最终产物经快速柱色谱法(SiO2，己烷-乙酸乙酯)提纯获得标题化合物(50％)。
m.p.161.0-162.1℃
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.73(s，3H)，4.29(q，2H)，4.67(s，2H)，7.10(m，5H)，7.33(m，3H)，8.20(s，1H)。
实施例177-180
3-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
3-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-2-乙基-6-(3-氟苯基)-4-[(2-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，用制备32的标题化合物和相应的苯胺。于室温搅拌混合物过夜，合成标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表22。
表22
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    177     395     7.7
    178     377     8.8
    179     370     9.1
    180     386     9.5
实施例181
5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的方法，用制备31的标题化合物和4-氨基苯基甲醇。于室温搅拌混合物过夜，最终产物经快速柱色谱法(SiO2，己烷-乙酸乙酯)提纯获得标题化合物(43％)。
m.p.154.3-156.0℃
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.71(s，3H)，4.29(q，2H)，4.67(s，2H)，7.08(m，4H)，7.33(m，4H)，8.16(s，1H)。
实施例182
4-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
按照实施例49的方法，用制备31的标题化合物和4-氨基苄腈。于室温搅拌混合物过夜获得获得标题化合物(80％)。
m.p.207.3-208.4℃
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.86(s，3H)，4.29(q，2H)，7.06-7.16(m，4H)，7.40(m，1H)，7.57(m，1H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，8.55(s，1H)。
实施例183-186
3-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酰胺
3-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苄腈
5-乙酰基-2-乙基-6-(4-氟苯基)-4-[(2-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，用制备31的标题化合物和相应的苯胺。混合物于室温搅拌过夜，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表23。
表23
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    183     395     7.6
    184     377     8.7
    185     370     9.0
    186     386     9.4
实施例187
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(1-萘基)哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例1的方法，从制备63的标题化合物和3-氯苯基硼酸，获得固体标题化合物(83％)。
LRMS：m/Z 418(M+1)+
保留时间：10.0分钟
实例188-227
5-乙酰基-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，3-二甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，5-二甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟-5-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-3-甲基苯甲酸
5-乙酰基-4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-2-氯苯甲酸
5-乙酰基-4-[(2-氯-5-硝基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(7-羟基-1-萘基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-羟基-4-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-羟基-5-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-羟基-5-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3-乙氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-1-萘甲腈
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-5-硝基苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-巯基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-{[3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-2-乙基-4-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-3-羟基苯甲酸
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(1-羟基乙基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
5-乙酰基-4-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
按照实施例49的实验方法，从5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)和相应的苯胺，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表24。
表24
实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    188     370     9.1
    189     403     9.9
    190     386     9.5
    191     382     9.7
    192     366     9.4
    193     393     9.3
    194     362     9.6
    195     370     9.0
    196     362     9.7
    197     370     9.1
    198     397     9.2
    199     366     9.4
    200     370     9.1
    201     413     9.5
    202     370     9.2
    203     382     9.9
    204     382     9.8
    205     392     8.4
    206     403     10.0
    207     412     8.4
    208     413     9.6
    209     400     8.9
    210     364     8.7
    211     395     8.7
    212     364     8.7
    213     395     8.6
    214     409     9.3
    215     418     9.8
    216     378     9.4
    217     378     9.4
    218     409     9.4
    219     423     8.8
    220     366     8.5
    221     398     9.5
    222     408     8.4
    223     378     8.2
    224     364     7.8
    225     394     7.8
    226     378     8.2
    227     394     9.1
实施例228
5-乙酰基-4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2，6-二甲基苯胺按照实施例49的方法(于室温下5h，58％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.187.8-188.9℃。
δ(CDCl3)：1.36(s，3H)，1.46(t，3H)，2.23(s，6H)，4.30(q，2H)，7.05(m，3H)，7.34(m，5H)，7.68(s，1H)。
实施例229
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-(4-氨基苯基)乙醇按照实施例49的方法(于室温下3.5h，快速柱色谱法提纯，71％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.145.8-146.6℃。
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，1.66(s，3H)，2.84(m，2H)，3.82(m，2H)，4.30(q，2H)，7.02(d，2H)，7.17(d，2H)，7.38(m，5H)，8.18(s，1H)。
实施例230
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-硝基苯胺按照实施例49的方法(于室温下69h，73％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.209.8-210.7℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，2.04(s，3H)，4.19(q，2H)，7.04(d，2H)，7.39(m，2H)，7.44(m，3H)，8.08(d，2H)，9.46(s，1H)。
实施例231
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基苄腈按照实施例49的方法(于室温下20h，80％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.204.1-204.5℃。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.87(s，3H)，4.30(q，2H)，7.06(d，2H)，7.44(m，5H)，7.58(d，2H)，8.61(s，1H)。
实施例232
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基苯甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下1h，90％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.215.8-216.7℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.65(s，3H)，4.18(q，2H)，7.19(d，1H)，7.31(m，1H)，7.40(m，6H)，7.51(s，1H)，7.58(d，1H)，7.87(s，1H)，9.05(s，1H)。
实施例233
5-乙酰基-2-乙基-4-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和(2-氨基苯基)甲醇按照实施例49的方法(于室温下1.5h，48％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.152.8-153.9℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.55(s，3H)，4.17(q，2H)，4.52(d，2H)，5.36(t，1H)，6.93(m，1H)，7.11(m，2H)，7.28(m，2H)，7.39(m，4H)，8.70(s，1H)。
实施例234
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氨基苯甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下2h，61％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.185.5-186.8℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.79(s，3H)，4.17(q，2H)，6.88(d，1H)，7.03(t，1H)，7.26(t，1H)，7.35(m，2H)，7.44(m，3H)，7.63(m，2H)，8.14(s，1H)，10.08(s，1H)。
实施例235
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯磺酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氨基苯磺酰胺按照实施例49的方法(于室温下96h，快速柱色谱法提纯，35％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.120.0-122.7℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.84(s，3H)，4.19(q，2H)，7.01(d，1H)，7.20(t，1H)，7.37(m，2H)，7.41(m，4H)，7.70(s，2H)，7.81(d，1H)，8.74(s，1H)。
实施例236
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氨基苄腈按照实施例49的方法(于室温6天，16％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.169.7-170.2℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.69(s，3H)，4.18(q，2H)，7.30(m，4H)，7.41(m，3H)，7.54(t，1H)，7.76(d，1H)，9.26(s，1H)。
实施例237
5-乙酰基-4-[(2，6-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2，6-二氯苯胺按照实施例49的方法(于60℃ 6天，12％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.233.6-234.4℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.55(s，3H)，4.17(q，2H)，7.31(m，3H)，7.41(m，3H)，7.48(m，2H)，9.03(s，1H)。
实施例238
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-硝基苯胺按照实施例49的方法(于50℃ 4天，快速柱色谱法提纯，50％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.151.2-153.0℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.87(s，3H)，4.17(q，2H)，7.21(m，2H)，7.40(m，2H)，7.47(m，3H)，7.58(t，1H)，8.07(d，1H)，9.46(s，1H)。
实施例239
5-乙酰基-4-[(5-氯-2-羟基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氨基-4-氯酚按照实施例49的方法(于室温下2h，91％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.239.4-240.7℃。
δ(DMSO-d6)：1.31(t，3H)，1.60(s，3H)，4.14(q，2H)，6.75(m，1H)，7.00(m，2H)，7.27(m，2H)，7.40(m，3H)，8.50(s，1H)，9.99(s，1H)。
实施例240
5-乙酰基-4-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-2-氯酚按照实施例49的方法(于室温下2h，80％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.207.1-207.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.31(t，3H)，1.62(s，3H)，4.14(q，2H)，6.83(m，2H)，7.06(m，1H)，7.25(m，2H)，7.38(m，3H)，8.76(s，1H)，10.13(s，1H)。
实施例241
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯磺酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基苯磺酰胺按照实施例49的方法(于室温下3h，87％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.192.0-194.2℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.74(s，3H)，4.18(q，2H)，7.17(d，1H)，7.33(m，4H)，7.45(m，6H)，9.14(s，1H)。
实施例242
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-1-萘甲酸
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基萘-1-羧酸按照实施例49的方法(于室温下24h，54％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.258.1-260.2℃。
δ(DMSO-d6)：1.36(t，3H)，1.41(s，3H)，4.21(q，2H)，7.24(m，3H)，7.40(m，3H)，7.66(m，2H)，8.02(d，1H)，8.16(d，1H)，8.93(d，1H)，9.19(s，1H)，13.05(bs，1H)。
实施例243
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下1h，66％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.246.1-247.5℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.53(s，3H)，3.80(s，3H)，4.17(q，2H)，7.04(d，1H)，7.1-7.5(m，6H)，7.59(s，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.52(s，1H)。
实施例244
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-2-甲氧基苯甲酸按照实施例49的方法(于室温下30h，83％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.210.9-211.8℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.88(s，3H)，3.71(s，3H)，4.18(q，2H)，6.62(d，1H)，6.74(s，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.57(d，1H)，9.14(s，1H)，12.28(bs，1H)。
实施例245
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟-4-羟基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-2-氟酚按照实施例49的方法(于室温下1h，83％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.241.8-242.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.32(t，3H)，1.65(s，3H)，4.15(q，2H)，6.71(t，1H)，6.80(t，1H)，6.93(d，1H)，7.26(m，2H)，7.39(m，3H)，8.78(s，1H)，9.81(s，1H)。
实施例246
5-乙酰基-2-乙基-4-[(5-氟-2-羟基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2-氨基-4-氟酚按照实施例49的方法(于室温下24h，88％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.190.1-190.5℃。
δ(DMSO-d6)：1.19(t，3H)，1.49(s，3H)，4.02(q，2H)，6.6-6.8(m，3H)，7.0-7.4(m，5H)，8.36(s，1H)，9.56(s，1H)。
实施例247
5-乙酰基-2-乙基-4-[(6-羟基-1-萘基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基-2-萘酚按照实施例49的方法(于室温下1.5h，76％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.235.5-236.7℃。
δ(DMSO-d6)：1.21(s，3H)，1.37(t，3H)，4.21(q，2H)，6.98(d，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.54(d，1H)，7.83(d，1H)，8.96(s，1H)，9.84(s，1H)。
实施例248
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氟-2-甲基苯胺按照实施例49的方法(于室温下1h，68％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.189.3-190.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.35(t，3H)，1.46(s，3H)，2.11(s，3H)，4.18(q，2H)，6.89(d，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.2-7.5(m，5H)，8.74(s，1H)。
实施例249
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-羟基-1-萘基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和1-氨基-2-萘酚按照实施例49的方法(于室温下4h，52％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.231.2-235.2℃。
δ(DMSO-d6)：1.15(s，3H)，1.37(t，3H)，4.21(q，2H)，7.09(d，1H)，7.2-7.5(m，7H)，7.6-7.8(m，3H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)。
实施例250
5-乙酰基-2-乙基-4-[(5-羟基-1-萘基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和5-氨基-1-萘酚按照实施例49的方法(于室温下24h，24％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.234.8-235.9℃。
δ(DMSO-d6)：1.18(s，3H)，1.37(t，3H)，4.21(q，2H)，6.89(d，2H)，7.2-7.5(m，8H)，8.0(d，1H)，8.94(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例251
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-3-氟苯甲酸
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-3-氟苯羧酸按照实施例49的方法(于室温6天，78％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.238.1-240.9℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.78(s，3H)，4.17(q，2H)，7.26(t，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.60(d，1H)，7.66(d，1H)，9.07(s，1H)，13.14(bs，1H)。
实施例252
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下24h，80％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.190.1-190.5℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.72(s，3H)，2.89(s，3H)，2.94(s，3H)，4.17(q，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.2-7.5(m，6H)，9.05(s，1H)。
实施例253
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基苯甲酰基甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下24h，74％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.195.1-195.6℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.66(s，3H)，2.74(d，3H)，4.18(q，2H)，7.20(d，1H)，7.2-7.6(m，8H)，8.35(d，1H)，9.06(s，1H)。
实施例254
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-硝基-1-萘基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和1-氨基-4-硝基萘按照实施例49的方法(微波炉2h，11％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.185.2-185.8℃。
δ(DMSO-d6)：1.37(t，3H)，1.71(s，3H)，4.22(q，2H)，7.18(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.73(t，1H)，7.84(t，1H)，8.25(d，1H)，8.35(d，1H)，8.53(d，1H)，9.39(s，1H)。
实施例255
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-2-氟苯甲酸
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-2-氟苯甲酸按照实施例49的方法(于室温下20h，72％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.235.7-236.2℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.96(s，3H)，4.18(q，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.71(t，1H)，9.27(s，1H)，12.89(s，1H)。
实施例256
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-3-氯苯甲酸
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-3-氯苯甲酸按照实施例49的方法(于室温15天，35％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.197.5-198.2℃。
δ(DMSO-d6)：1.19(t，3H)，1.63(s，3H)，4.03(q，2H)，7.05(d，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.61(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.69(s，1H)。
实施例257
5-乙酰基-4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氯-2-甲基苯胺按照实施例49的方法(于室温下1.5h，93％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.219.7-220.5℃。
δ(DMSO-d6)：1.35(t，3H)，1.45(s，3H)，2.24(s，3H)，4.18(q，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.5(m，6H)，8.81(s，1H)。
实施例258
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基苯甲酸甲酯按照实施例49的方法(于室温下24h，61％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.177.8-179.1℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.86(s，3H)，3.80(s，3H)，7.07(dd，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.80(dd，2H)，9.24(s，1H)。
实施例259
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酸
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸按照实施例49的方法(于50°8天，30％产率)，获得固体标题化合物。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.79(s，3H)，3.71(s，3H)，4.18(q，2H)，6.89(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.69(s，1H)，8.72(s，1H)，12.6-12.8(bs，1H)。
实施例260
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基-4-甲基苯甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下2h，78％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.236.1-237.9℃。
δ(DMSO-d6)：1.36(t，3H)，1.37(s，3H)，2.27(s，3H)，4.19(q，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.51(s，1H)，7.63(d，1H)，7.82(s，1H)，8.69(s，1H)。
实施例261
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-氯苯甲酰胺
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3-氨基-4-氯苯甲酰胺按照实施例49的方法(于室温下48h，27％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.219.2-220.1℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，1.58(s，3H)，4.18(q，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.47(s，1H)，7.57(d，1H)，7.69(s，1H)，7.71(d，1H)，7.97(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例262
5-乙酰基-4-[(4-氯-1-萘基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和1-氨基-4-氯萘按照实施例49的方法(于室温下4h，80％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.191.0-192.3℃。
δ(DMSO-d6)：1.29(s，3H)，1.38(t，3H)，4.22(q，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.29(s，1H)，7.58(d，1H)，7.72(m，2H)，8.08(d，1H)，8.17(d，1H)，9.15(s，1H)。
实施例263 LAS37729
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和2，4，6-三氟苯胺，按照实施例49的方法(于50°19h，33％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.200.2-201.0℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.62(s，3H)，4.17(q，2H)，7.2-7.5(m，7H)，8.71(s，1H)。
实施例264
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和3，4，5-三氟苯胺按照实施例49的方法(16h于50°，56％产率)，获得固体标题化合物。
m.p.203.0-203.8℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.85(s，3H)，4.17(q，2H)，7.00(dd，2H)，7.3-7.5(m，5H)，9.09(s，1H)。
实施例265
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-氯苯甲酸
向80mg(0.28mmol)的5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(2mL)的搅拌溶液，分批加入3-氨基-4-氯苯甲酸(95mg，0.55mmol)。所得混合物于120℃在微波炉中照射加热处理3小时。过滤收集最终产物，用二乙醚洗涤，获得标题化合物(50mg，44％产率)。
m.p.254.6-255.9℃。
δ(DMSO-d6)：1.36(t，3H)，1.62(s，3H)，4.17(q，2H)，7.31(m，2H)，7.42(m，3H)，7.59(d，1H)，7.65(s，1H)，7.35(d，1H)，8.88(s，1H)，13.21(bs，1H)。
实施例266
5-乙酰基-4-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
向100mg(0.348mmol)的5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V et al，J.Med.Chem.1997，40，1417)溶于乙醇(6mL)的搅拌溶液，分批加入(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(Gallo-Rodriguez，C et al J.Med.Chem.1994，37(5)，636-46)(116mg，0.52mmol)。所得混合物于室温搅拌1h。过滤收集形成的沉淀物，用二乙醚洗涤。然后溶于二氯甲烷(1mL)，滴加入三氟乙酸(0.23mL，3.03mmol)。最终混合物于室温搅拌20分钟。再加入二氯甲烷，用饱和K2CO3溶液洗涤该溶液直到pH 6。干燥有机层后除去溶剂，获得标题化合物70mg(54％产率)。
m.p.138.9-139.3℃。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.68(s，3H)，1.99(bs，2H)，3.87(bs，2H)，4.30(q，2H)，4.17(q，2H)，7.03(d，2H)，7.25(d，2H)，7.34(m，5H)，8.21(s，1H)。
实施例267
5-乙酰基-4-{[4-(2-氨基乙基)苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
用5-乙酰基-2-乙基-4-硝基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(Dal Piaz，V etal，J.Med.Chem.1997，40，1417)和[2-(4-氨基苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(Dannhardt，G.Et al Archiv der Pharmazie，2000，333(8)，267-74)按照实施例266的方法，获得固体标题化合物(84％)。
m.p.71.8-72.5℃。
δ(CDCl3)：1.44(t，3H)，1.67(s，3H)，1.91(bs，2H)，2.75(t，2H)，2.97(t，2H)，4.29(q，2H)，7.02(d，2H)，7.14(d，2H)，7.36(m，5H)，8.19(s，1H)。
实施例268
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
用制备23的标题化合物和3-氟苯基硼酸按照实施例1的方法，获得固体标题化合物(17％)。
m.p.168.7-169.1℃。
δ(DMSO-d6)：1.33(t，3H)，1.80(s，3H)，3.34(s，3H)，4.17(q，2H)，6.87(m，3H)，7.26(m，5H)，9.06(s，1H)。
实施例269
1-乙基-5-[(3-氟苯基)氨基]-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸
向制备65的标题化合物(0.5g，1.43mmol)溶于35mL乙醇的搅拌溶液，加入甲酸铵(270mh，4.27mmol)和10％炭载钯(55mg)，回流混合物1h。经赛力特硅藻土垫滤出催化剂，减压除去溶剂，获得标题化合物(0.42g，84％产率)。
LRMS：m/Z 354(M+1)+
δ(CDCl3)：1.42(t，3H)，4.35(q，2H)，6.85(m，3H)，7.21-7.58(m，6H)，8.02(s，1H)。
实施例270
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸
制备64的标题化合物(1.57g，6.1mmol)、3-氯苯基硼酸(1.24g，7.9mmol)、干燥的乙酸铜(1.66g，9.15mmol)、三乙胺(1.20ml，8.5mmol)和活化分子筛(5g，4)在干燥二氯甲烷(75ml)中的混合物，空气下、于室温搅拌过夜。反应混合物经SiO2垫过滤，用二氯甲烷洗脱。减压除去溶剂，产物经柱色谱法(SiO2，己烷-乙酸乙酯)提纯。获得380mg最终产物(19％产率)。
LRMS：m/Z 370(M+1)+
保留时间：8.3分钟
实施例271
1-乙基-5-[(3-氟苯基)氨基]-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
向实施例270的标题化合物(140mg，0.40mmol)溶于6mL无水DMF的搅拌溶液，加入无水碳酸钾(157mg，0.40mmol)，搅拌混合物一会儿。最后加入甲基碘(157mg，1.11mmol)，于室温搅拌最终混合物1小时。然后加入水直到出现固体。过滤收集固体，用冷水洗涤，获得标题化合物(120mg，83％产率)。
m.p.187.4-188.3℃。
δ(DMSO-d6)：1.34(t，3H)，2.92(s，3H)，4.17(q，2H)，6.92(m，3H)，7.34(m，6H)，9.25(s，1H)。
实施例272-274
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸异丙酯
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯
用实施例270的标题化合物和相应的烷化剂按照实施例271的实验方法，合成上述标题化合物。ESI/MS数据和HPLC保留时间总结于表25。
表25
    实施例   ESI/MS m/e(M+H)+   保留时间(分钟)
    272     412     10.4
    272     398     10.1
实施例274
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸苄酯
用实施例270的标题产物和苄基溴按照实施例271的实验方法，获得标题化合物(20％)。
m.p.181.8-182.4℃。
δ(CDCl3)：1.43(t，3H)，1.56(s，3H)，4.32(q，2H)，4.40(s，2H)，6.80(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15-7.36(m，11H)，7.92(s，1H)。
下列实施例举例说明了本发明药用组合物和它们的制备方法。
组合物实施例1
制备片剂
配方：
本发明化合物       5.0mg
乳糖               113.6mg
微晶纤维素             28.4mg
轻硅酐                 1.5mg
硬脂酸镁               1.5mg
用搅拌机将15g本发明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合。用滚轴碾压机将混合物压缩塑型得到片状压缩物。用锤式碾磨机将片状压缩物压成粉末，并用20网孔筛筛选粉末物。向筛选过的物质中加入4.5g的轻硅酐和4.5g硬脂酸镁并混合。用直径7.5mm的装备冲模/冲头系制片机，将混合产物制成每片重量150mg的片剂3,000片。
组合物实施例2
制备包衣片剂
配方：
本发明化合物             5.0mg
乳糖                     95.2mg
玉米淀粉                 40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25        7.5mg
硬脂酸镁                 1.5mg
羟基丙基纤维素           2.3mg
聚乙二醇6000             0.4mg
二氧化钛                 1.1mg
精制滑石粉               0.7mg
用流化床制粒机，将15g本发明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。单独将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶液。用流化床制粒机将粘合溶液喷雾到上述混合物上从而获得颗粒物。向获得的颗粒物加入4.5g硬脂酸镁并混合。用直径6.5mm的装备冲模/冲头的双面凹系制片机，将获得的混合物制成每片重量150mg的片剂3,000片。
另外，将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g精制滑石粉悬浮于72.6g水中制成包衣溶液。用High Coated将包衣溶液涂覆于所述3,000粒片剂上，获得每片重量154.5mg的膜包衣片剂。
组合物实施例3
制备胶囊剂
配方：
本发明化合物         5.0mg
乳糖一水合物         200mg
胶态二氧化硅         2mg
玉米淀粉             20mg
硬脂酸镁             4mg
将25g活性化合物、1Kg乳糖一水合物、10g胶态二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸镁混合。混合物经60网孔筛筛选，然后填充于5,000粒明胶胶囊中制成胶囊剂。
组合物实施例4
制备乳膏剂
配方：
本发明化合物          1％
十六烷醇              3％
十八烷醇              4％
甘油一硬脂酸酯        4％
山梨聚糖一硬脂酸酯    0.8％
山梨聚糖一硬脂酸酯POE 0.8％
液体凡士林            5％
对羟基苯甲酸甲酯      0.18％
对羟基苯甲酸丙酯      0.02％
丙三醇                15％
纯水csp.              100％
用上列成分通过常规方法制备水包油乳膏剂。

Claims (21)

1.一种下式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，
其中
R1代表：
-氢原子；
-选自酰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或双烷基氨基甲酰基的基团；
-烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或双-烷基氨基甲酰基；
-或者以下结构式的基团：
                       -(CH2)n-R6
其中n为0-4的整数，且R6代表：
-环烷基；
-芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷硫基、氨基、单-或双-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
-或者包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、氨基、单-或双-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；
R2代表选自R1和烷基的取代基，所述烷基被羟基羰基或烷氧基羰基取代；
R3和R5各自独立代表单环或双环芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
-卤素原子；
-烷基和亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或单-或双-烷基氨基甲酰基；
-以及苯基、羟基、亚烷二氧基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基氨磺酰基、氨基磺酰基、单-或双-烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4代表：
-氢原子；
-羟基、烷氧基、氨基、单-或双-烷基氨基；
-烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基和单-或双-烷基氨基甲酰基；
-或者以下结构式的基团：
                       -(CH2)n-R5
其中n和R6如上文定义。
前提条件是当R2为H且R3和R5为未取代的苯基时，R1不为甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢原子；直链或支链C1-C4烷基，其任选被卤素原子和/或1-2个选自羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基和双烷基氨基的取代基取代；或式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0-4的整数，且R6为任选取代的苯基、环烷基或者包含至少一个氮原子的5-6元杂环。
3.权利要求2的化合物，其中R1为未取代的直链或支链C1-C4烷基；或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0或1，R6为环丙基、苯基或吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为氢原子或选自以下的基团：烷氧基羰基；氨基甲酰基；直链C1-C4烷基，该烷基任选被羟基取代；或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0且R6为苯环，该苯环任选被1-2个选自卤素、烷基、酰基、烷氧基、烷硫基和烷氧基羰基的取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2为氢原子、未取代的直链C1-C4烷基或苯环，该苯环任选被1-2个选自卤素、烷基、酰基、烷氧基、烷硫基和烷氧基羰基的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R3为苯基或萘基，其任选被1个或者2个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、三氟甲氧基、亚烷二氧基、烷基和亚烷基，其中所述烷基和亚烷基任选被卤素原子取代或者任选被选自羟基、氧代、苯基、氨基和羟基羰基的基团取代。
7.权利要求1的化合物，其中R4为选自以下的取代基：氢；羟基；烷氧基；氨基；单烷基氨基；双烷基氨基；直链或支链C1-C6烷基，其任选被羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或双烷基氨基取代；或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0、1或2，且R6为苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R4为选自氢、甲氧基、未取代直链或支链C1-C6烷基和苯基的取代基。
9.权利要求1的化合物，其中R5为苯基，其任选被1个或者2个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、硝基、氰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、双烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基和任选取代的直链或支链C1-C6烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R5为苯基，其任选被1-2个的选自卤素、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和硝基的取代基取代。
11.权利要求1的化合物，其为一种以下化合物：
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-硝基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(甲硫基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(4-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-(2-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-([3-(三氟甲氧基)苯基]氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-([2-(三氟甲基)苯基]氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3-(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟-3-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(2，3-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸甲酯；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸；
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-丁酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-乙基-5-(2-乙基丁酰基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲硫基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-乙基-5-(2-乙基丁酰基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(萘-1-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸甲酯；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(3-硝基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-(1-萘基氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-甲基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-苄基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基-2-吡啶-4-基甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸；
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-(1，1′-联苯-4-基氨基)-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-{[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]氨基}-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[N-甲基-N-苯基氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-6-苯基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-羟基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基)-苯甲酸乙酯；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(4-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-4-氟苯甲酸；
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苄腈；
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-2-羟基苯甲酸；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺；
5-乙酰基-2-乙基-4-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}乙酸；
5-乙酰基-4-[4-(叔丁基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯磺酰胺；
4-{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-N-丁基苯磺酰胺；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯基}乙酰胺；
4-[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基]苯甲酸；
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-{[5-乙酰基-2-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸；
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-(萘-1-基氨基)-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-丁酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基-2-丙基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-丁基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-溴苯基)氨基]-2-丁基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[N-(3，5-二氯苯基)-N-(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[二(3-氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[二(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[二(3-甲基硫基苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[二(3-乙酰基苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[二-(3，5-二氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
4-{N-(5-乙酰基-2-乙基-6-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-N-[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}苯甲酸甲酯；
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-[(5-乙酰基-2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氟苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-(1-萘基氨基)-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2，6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-苯甲酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲醛；
5-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-环丁基-4-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)(2-羟基乙基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
N-(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-N-(3-氯苯基)脲；
4-[(3-氯苯基)氨基]-5-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-{[2-乙基-5-(甲氧基乙酰基)-6-苯基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}苯甲酸；
5-[(3-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
5-[(3-氰基苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢哒嗪-4-羧酸；
3-{4-乙酰基-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲酸；
3-{4-乙酰基-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈；
N-(3-{4-乙酰基-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯基)脲；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮。
12.权利要求11的化合物，其为一种以下化合物：
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-(1-萘基氨基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(2-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-({5-乙酰基-2-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基}氨基)苯甲酸；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-2-甲基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-(环丙基甲基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
3-[(5-乙酰基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲腈；
4-[5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基氨基]苯甲酸；
5-乙酰基-6-(3-氯苯基)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-4-[(3-氯苯基)氨基]-2-乙基-6-(3-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-乙基-4-(萘-1-基氨基)-6-(3-硝基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-乙酰基-2-(环丙基甲基)-4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮。
13.一种制备任一项前述权利要求定义的而且其中R2为H的式(I)化合物的方法，该方法包括使相应的下式4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(II)：
Figure A038163420013C1
其中R1、R4和R5同权利要求1-3和7-10任一项的定义，与相应的下式硼酸(IIIa)反应：
                         R3-B(OH)2
                           (IIIa)其中R3同权利要求1和6的定义。
14.一种制备权利要求1-12任一项定义的而且其中R2为芳基或取代的芳基的式(I)化合物的方法，该方法包括使相应的下式4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(IV)：
其中R1、R3、R4和R5同权利要求1-3和6-10任何一项的定义，与相应的下式硼酸(IIIb)反应：
                          R2-B(OH)2
                            (IIIb)其中R2为芳基或取代的芳基。
15.一种制备权利要求1-12任一项定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使相应的下式4-硝基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(V)：
其中R1、R4和R5同权利要求1-3和7-10任一项的定义，与相应的下式胺(VI)反应：
Figure A038163420015C1
其中R2和R3同权利要求1及4-6任一项的定义。
16.权利要求1-12任一项的化合物，所述化合物用于治疗通过抑制磷酸二酯酶4而缓解的病症或疾病。
17.一种药用组合物，该组合物包括权利要求1-12任一项定义的化合物和药物学上可接受的载体或稀释剂。
18.权利要求1-12任一项定义的化合物在制备药物上的用途，所述药物用于治疗通过抑制磷酸二酯酶4而缓解的病症或疾病。
19.权利要求18的用途，其中所述病症为哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或应激性肠病。
20.一种治疗通过抑制磷酸二酯酶4而缓解的病症或疾病患者的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1-12任一项定义的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述病症为哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或应激性肠病。
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