CN1518543A - 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途 - Google Patents

吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(1)的化合物和它们的药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如定义。式(1)的化合物表明具有抑制cdk2和GSK－3的活性。还包括式(1)的化合物的药物组合物和方法，用于治疗和预防包括以下的疾病和病症：异常细胞生长如癌和神经变性疾病和病症以及受多巴胺神经递质影响的疾病和病症。还描述包括式(1)的化合物的药物组合物和方法，用于治疗男性生育力和精子活力；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷。

Description

吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
                       发明领域
本发明涉及吡唑衍生物，包含这种衍生物的药物组合物和使用这种衍生物治疗异常细胞生长和中枢神经系统的某些疾病和病症的方法。本发明的化合物用作细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶cdk5(细胞周期蛋白依赖性蛋白的激酶5)和cdk2(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2)的抑制剂。本发明的化合物还是酶GSK-3(糖原合成激酶-3)酶的抑制剂。
                       发明背景
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk5与其辅因子p25(或更长的辅因子，p35)与神经变性疾病有关，因此cdk5/p25(或cdk5/p35)的抑制剂可用于治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风或杭廷顿氏舞蹈病。发现cdk5涉及σ蛋白磷酸化作用支持使用cdk5抑制剂治疗这些神经变性疾病(J.Biochem(生物化学杂志)，117，741-749(1995))。cdk5还磷酸化多巴胺和在苏氨酸75处的环AMP-调节的磷酸蛋白(DARPP-32)，因而在多巴胺能神经传递中表现出一定的作用(Nature(自然)，402，669-671(1999))。
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk2对于正常细胞周期来说是必要的，并在由异常细胞周期、一个许多肿瘤疾病共同特征导致的疾病中起关键作用。因此cdk2抑制用于治疗多种类型的癌症和其它与异常细胞生长有关的疾病或病症(Meijer等人， Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinsases(依赖细 胞周期蛋白的激酶化学抑制剂的性能和潜在应用)，Pharmacology &therapeutics(药理学和治疗学)，82(2-3)，279-284(1999)；Sausville等人， Cyclin-dependent kinase：Initial Approaches to Exploit a Novel Therapeutic Target(细胞周期蛋白依赖性激 酶：开发新治疗目标的起始方法)，Pharmacology & therapeutics(药理学和治疗学)82(2-3)285-292(1999))。
GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它是许多磷酸化糖原合酶的蛋白激酶的一种(Embi等人，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)107：519-527(1980)；Hemmings等人，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)119：443-451(1982))。GSK-3以两种异构形式a和β存在于脊椎动物中，据报道分别具有49kD和47kD的单体结构。两种异构形式均可磷酸化肌糖原合酶(Cross等人，BiochemicalJournal(生物化学杂志)303：21-26(1994))。在催化域中GSK-3种同系物的氨基酸同一性表现为大于98％(Plyte等人，Biochim.Biophys.Acta 1114：147-162)(1992))。由于跨系统发育谱的高度保守性，其提示GSK-3在细胞过程中的基本作用。
GSK-3已涉及多种不同的病态和病症。例如Chen等人，Diabetes(糖尿病)43：1234-1241(1994)已建议GSK-3活性增大在II型糖尿病中是重要的。还认为GSK-3在糖尿病肌肉中表达的增加导致受损的糖原合成活性和II型糖尿病中存在的骨骼肌胰岛素耐受性(Nikoulina等人，Diabetes(糖尿病)49：263-271(2000))。而且，在非运动的精子中测得的较高的I型蛋白磷酸酶活性导致较高的GSK-3活性，并在检查中被认为是保持精子活力的原因(Vijayaraghavan等人Biology of Reproduction(繁殖生物学)54：709-718(1996))。Vijayaraghavan等人指出这些结果表明精子活力的发展和控制的生物化学基础及对蛋白磷酸酶1/抑制剂2/GSK-3系统的可能的生理作用。GSK-3活性还与以下疾病相关：阿尔茨海默氏病和情绪疾病如双极性疾病(WO 97/41854)。在其它病症中，GSK-3还涉及脱发、精神分裂症和神经变性，包括慢性神经变性疾病(如上文的阿尔茨海默氏病)和神经外伤如中风、创伤性脑损伤和脊索外伤。
                         发明概述
本发明提供下式的化合物
Figure A0181476100181
其中R1为直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基或(5-11元)杂双环烷基，且其中R1任选被1-6个独立地选自以下的取代基R5取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8和R7；
R2为H、F、-CH3、-CN或-C(＝O)OR7；
R3为-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-或-(CR10R11)n-；
R4为直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基；且其中R4任选被1-3个独立地选自以下的取代基R6取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8或R7；
各个R7、R8和R9独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-G11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8和R9各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-N10S(＝O)2NR11R12、-OR10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11和R10；
或者，当R7和R8如在NR7R8中的情况时，它们实际上可以任选连接以与其连接的NR7R8的氮形成3-7个环原子的杂环烷基部分，所述的杂环烷基部分任选还包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R10、R11和R12独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R10、R11和R12各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14、-NR13S(＝O)2NR14R15、-OR13、-OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-OC(＝O)NR13R14、-OC(＝O)SR13、-SR13、-S(＝O)R13、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR13R14、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14和R13；
各R13、R14和R15独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R13、R14和R15各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR16R17、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C＝O)NR17R18、-NR16S(＝O)2R17、-NR16S(＝O)2NR17R18、-OR16、-OC(＝O)R16、-OC(＝O)OR16、-OC(＝O)NR16R17、-OC(＝O)SR16、-SR16、-S(＝O)R16、-S(＝O)2R16、-S(＝O)2NR16R17、-C(＝O)R16、-C(＝O)OR16、-C(＝O)NR16R17和R16，
各R16、R17和R18独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基；
n为0、1、2或3；
其中对于n的每一次迭代，-C(＝O)(CR10R11)-和-(CR10R11)-中的R10和R11如上述独立地定义；
和它的药学上可接受的盐。
氨基取代的吡唑可以作为彼此平衡的互变异构体的混合物存在。本发明包括所有这些式1化合物的互变异构体；除非另外说明，本文关于式1化合物的参考物还包括式1化合物的互变异构体。
本发明的式1的化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是依赖细胞周期蛋白的激酶如cdk5和cdk2的抑制剂，并用于治疗神经变性疾病和其它CNS疾病以及异常细胞生长，包括癌症。式1的化合物具体用于抑制cdk5。式1的化合物还用作GSK-3的抑制剂。
除非另外指出，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和一价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另外指出，本文所用的术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基如以上定义。链烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
除非另外指出，本文所用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳叁键的烷基部分，其中烷基如以上定义。炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基。
除非另外指出，本文所用的术语“环烷基”包括饱和环烷基部分，其中烷基如以上定义。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“双环烷基”基团是由两个环组成的非芳香饱和碳环基团，其中所述的环共享一个或两个碳原子。为本发明的目的，除非另外指出，双环烷基包括螺环基团和稠环基团。双环烷基的实例包括但不限于双环-[3.1.0]己基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。
“环链烯基”和“双环链烯基”指以上定义的非芳香碳环环烷基和双环烷基部分，除了包含一个或多个连接碳环成员的碳-碳双键(“内环”双键)和/或一个或多个连接碳环成员和相邻的非环碳的碳-碳双键(“环外”双键)。环链烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环丁烯基，而双环链烯基的非限制性实例为降冰片烯基。环烷基、环链烯基、双环烷基和双环链烯基还包括被一个或多个氧代部分取代的基团。这些具有氧代部分的基团的实例为氧代环戊基、氧代环丁基、氧代环戊烯基和降樟脑基。
除非另外指出，本文所用的术语“芳基”包括通过除去芳烃的一个氢而衍生的有机基团，如苯基、萘基、茚基和芴基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环烷基”和类似的术语指含有一个或多个杂原子，优选1-4个杂原子(各自选自O、S、N)的非芳香环基。“杂双环烷基”是非芳香双环环基，其中所述的环共享一个或两个原子，且其中至少一个环包含一个杂原子(O、S或N)。为本发明的目的，除非另外指出，杂双环烷基包括螺环基团和稠环基团。在一个实施方案中，杂双环烷基中的各环包含至多四个杂原子(即0-4个杂原子，条件是至少一个环包含至少一个杂原子)。本发明的杂环基团还包括被一个或多个氧代部分取代的环系统。非芳香杂环基的实例为吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、吡咯啉基、吲哚啉基)、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4二氧杂螺[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
本文所用的术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(O、S或N)，优选1-4个杂原子的芳基。含有一个或多个杂原子且其中至少一个基团的环为芳环的多环基团为“杂芳基”基团。本发明的杂芳基基团还包括被一个或多个氧代部分取代的环系统。杂芳基基团的实例为吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫代苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
由上列化合物衍生的上述基团在可能的情况下可以是C-连接或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。关于这些基团的术语还包括所有可能的互变异构体。
在一个实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R3为-C(＝O)NR9-或-C(＝O)(CR10R11 n)-。在另一个实施方案中，-C(＝O)(CR10R11)n-的R10和R11在n的每一次迭代下均为氢。在另一个实施方案中，-C(＝O)NR9-的R9为氢。在另一个实施方案中，R3为-C(＝O)NR9-或-C(＝O)(CR10R11)n-而R2为氢。在另一个实施方案中，R3为-(CR10R11)n-而n为零。在一个优选的实施方案中，R3为-(CR10R11)n-，n为零而R4为(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，每一种基团任选如上述取代。
在另一个实施方案中，提供式1的化合物，其中R1为任选取代的(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)双环烷基。优选的实施方案是：其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片基，每一种基团任选如上述取代(即任选被1-6个独立地选自以下的R5取代基取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8和R7)。在一个更优选的实施方案中，R1为(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)双环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片基，且任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7和R7。更优选地，R1为(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)双环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片基，且R1被-NR7C(＝O)R8、(C6-C14)芳基、(3-8元)杂环烷基或(5-14元)杂芳基取代，且其中该芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11和R10。在本发明的另一个实施方案中，R1为双环[3.1.O]-己基并任选如上述取代(即任选被1-6个独立地选自以下的取代基R5取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7，-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8和R7。
在本发明的另一个实施方案中，提供式1的化合物，其中R1为任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或任选取代的直链或支链(C2-C8)链烯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供式1的化合物，但其中R2为氢。在另一个实施方案中，R2为氢而R1前述段落的子定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R4为(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，每一种基团任选被取代。在一个优选的实施方案中，R4为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个优选的实施方案中，R4为萘基、喹啉基或异喹啉基，每一种基团任选被取代。在另一个实施方案中，R4为萘基、喹啉基或异喹啉基且是未被取代的。在另一个实施方案中，R4为嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且在每一种情况下R4任选被取代。在另一个实施方案中，R4为嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基且R4未被取代。
在另一个实施方案中，提供式1的化合物，其中R2具体为氢而R4如前述段落的子定义。
优选的式1的化合物的实例为：
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基吡啶-2，6-二胺；
(5-乙基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-萘-2-基-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-萘-1-基-胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-萘-1，4-二胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-吡啶-2，6-二胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(3-苄氧基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺；
(4-氯-苄基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
(3-溴-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基-胺；
[5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
(6-氯-吡啶-2-基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊酮；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-4-甲基-喹啉-2-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺；
(2-氯-4-硝基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
3-反式-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊醇；
(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
[5-(3-顺式-苄基氨基-环戊基)-1H-吡唑-3-基-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
{5-[3-顺式-(4-甲氧基-苄基氨基)-环戊基]-1H-吡唑-3-基}-(3-三氟甲基苯基)-胺；
4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基氨基)-苄腈；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-氟-苯基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3，5-二氯-苯基)-胺；
(2-溴-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
N-{顺式-3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-乙酰胺；
吡啶-2-基-{3-反式-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}胺；
(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺；
吡啶-2-甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]环戊基}-酰胺；
3-三氟甲基-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-苯甲酰胺；
环丁烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基[环戊基}-酰胺；
2，2-二甲基-N-[3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}丙酰胺；
4-氟-N-[3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}苯甲酰胺；
2，2，2-三氟-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}乙酰胺；
环丙烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]环戊基}-酰胺；
N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-丙酰胺；
环己烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-酰胺；
N-[5-(3-乙酰基氨基-环戊基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸{3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}-酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-环戊基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环戊基}-苯甲酰胺；
N-(5-羟基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(噻唑-2-基氨基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[5-((1S)-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[(1S)-(苯并噁唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[(1S)-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(3-羟基-1-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧)-1-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(2-羟基-(1S)-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[(1R)-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(3-乙酰基氨基-1-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
3-甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}苯甲酰胺；
N-[5-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
2-环丙基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-乙酰胺；
6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
喹啉-2-甲酸[顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]环丁基}-酰胺；
吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
4-甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-3-硝基苯甲酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-异丁酰胺；
2-苯基-环丙烷甲酸[顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基]-酰胺；
N-{5-[顺式-3-(苯并噁唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
4-二甲基氨基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
3，5-二甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]环丁基}-苯甲酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氯-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺；
N-5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-喹啉-6-基-N-[5-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氟-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氯-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-喹啉-6-基-N-[5-(顺式-3-间甲苯基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
4-二甲基氨基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]环丁基}-苯甲酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
2-苯基-环丙烷甲酸甲基-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲基吡嗪-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基乙酰胺；
{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-(6-甲氧基-吡啶-2-基)胺；
N-{5-[顺式-3-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-甲基-环丙烷甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(3-硝基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(苯并噻唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(5-硝基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(嘧啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(吡嗪-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1基-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
和前述化合物的药学上可接受的盐。
优选的式1的化合物的其它实例为：
N-{5-[顺式-3-(4-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-吡啶-3-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-萘-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-(5-茚-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-(顺式-3-吡啶-4-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[3-(顺式-2-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-(顺式-3-苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氟-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氨基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氰基-苯基)-3-羟基-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-乙基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氨基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
4-(顺式-3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-1H-吡唑-3-基}-环丁基)-苯甲酸甲酯；
N-{5-[顺式-3-(4-羟基-甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-苯基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
环丙烷甲酸{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-异丁酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
3-(顺式-3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺]-1H-吡唑-3-基}-环丁基)-苯甲酸甲酯；
N-{5-[顺式-3-(3-羟基甲基苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-乙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(3-丙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-5-[顺式-3-(3-环戊基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[3-(3-甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环丙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
和前述化合物的药学上可接受的盐。
式1的本发明化合物的其它具体实例为：
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-3-基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-4-基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡嗪-2-基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-嘧啶-4-基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-[顺式-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(5-甲氧基-嘧啶-4-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氨基甲基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基-1-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-[顺式-3-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
和前述化合物的药学上可接受的盐。
式1的化合物的其它具体实例为：
{4-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-乙酸；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺；
2-(3-氯-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-(3-溴-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-联苯基-4-基-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-联苯基-4-基-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酰胺；
{2-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-乙酸；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺；
2-(4-丁氧基-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-吲哚-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，5-二羟基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-乙酰基氨基-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-羟基-3，5-二硝基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3，4-二氟-苯基)-乙酰胺；
2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三氟-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-羟基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环戊基-1H-吡唑-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-(3-氨基-苯基)-N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
1-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-3-萘-1-基-脲；
N-(5-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；
N-(5-环己基-I H-吡唑-3-基)-2-苯基-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(5-环己基-IH-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-间甲苯基-乙酰胺；
N-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-2-对甲苯基-乙酰胺；
N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-[5-(3-苄氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；
4-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸苄酯；
2-萘-2-基-N-(5-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；
N-[5-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；
4-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸苄酯；
N-[5-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基乙酰胺；
N-{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-4H-吡唑-3-基]-丙基}-苯甲酰胺；
N-{3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-丙基}-苯甲酰胺；
N-{5-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-2-基-乙酰胺；
N-[3-(5-苯基乙酰基氨基-2H-吡唑-3-基)-丙基]-苯甲酰胺；
N-{3-[5-(2-间甲苯基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-丙基-1-苯甲酰胺；
N-(3-{5-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基氨基]-2H-吡唑-3-基}-丙基)-苯甲酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑3-基]-环丁基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
N-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-2-基-乙酰胺；
6-氯-吡啶-2-甲酸{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
N-{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
2-萘-2-基-N-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-2-基-N-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-2-基-N-[5-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-噻唑-2-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(2-噻唑-2-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-萘-2-基-N-[5-(2-噻唑-2-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[5-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-(5-哌啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环丁基}-乙酰胺；
吡嗪-2-甲酸{3-[5-(2-萘-2-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]环丁基}-酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-{5-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺；
2-(3-甲氧基-苯基)-N-{5-[2-(4-三氟甲基-表基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2H-吡唑-3-基}-环丁基)-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2H-吡唑-3-基}-环丁基)-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-2H-吡唑-3-基}-环丁基)-酰胺；
和该化合物的药学上可接受的盐。
式1的化合物的盐可以通过与式1的化合物上的任何酸性或碱性基团成盐而得到。式1的化合物的药学上可接受的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、马来酸、二对甲苯酰基酒石酸、乙酸、硫酸、氢碘酸、苦杏仁酸、钠、钾、镁、钙和锂。
式1的化合物可以具有光学中心，因而可以不同的对映异构和其它立体异构构型存在。本发明包括式1化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，以及它们的外消旋和其它混合物。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，所述化合物等同于式1所述的化合物，除了-个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常实际上发现的原子质量或质量数的原子代替。可以引入本发明化合物的异构体的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和该化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围之内。本发明的同位素标记的化合物，如引入放射性同位素如3H和14C的化合物用于药物和/或底物组织分布试验。含氚，即3H和碳-14，即14C，同位素特别优选用于使它们的制备和检测变得容易。11C和18F同位素具体用于PET(正电子发射扫描)并且125I同位素特别用于SPECT(单光子发射断层扫描)，它们都用于脑成像。而且，较重同位素如氘，即2H的取代可以提供某些由于较大代谢稳定性而导致的治疗优点，例如增加体内半衰期和降低剂量要求，从而在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明的式1的化合物一般可以通过实施以下路线和/或实施例中公开的方法，用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂而制备。
本发明还包括下式的化合物
Figure A0181476100401
其中Prot为保护基；R2为H、F、-CH3、-CN或-C(＝O)OR7；
和n为选自1、2、3和4的整数。
式I的化合物用作合成本文所述的某些式1的化合物的中间产物。
优选n为1。
具体的保护基的实例包括但不限于叔丁基和-CH2-Ar，其中“Ar”为芳基或杂芳基。后者类型的保护基的实例为对甲氧基苄基。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效抑制异常细胞生长量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效抑制cdk2活性量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的异常细胞生长的疾病或病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效抑制异常细胞生长量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的异常细胞生长的疾病或病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效抑制cdk2活性量的式1的化合物。
在用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的本发明的药物组合物或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病症的一个实施方案是癌症。癌症可以是癌，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌如扁平细胞癌；淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤(Hodgkinslymphom)、非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphom)、毛细胞淋巴瘤或巴克氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)；骨髓系的造血肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征或早幼粒细胞性白血病；间叶细胞源肿瘤，例如纤维肉癌或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经系统肿瘤，例如星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或许特尔氏细胞瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderoma pigmentoum；keratoctanthoma；甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
在另一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或病症是良性的。这些疾病和病症包括良性前列腺增生、家族腺瘤病多发性息肉病、神经纤维瘤病、动脉硬化症、肺纤维化、关节炎、银屑病、血管球性肾炎、再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、真菌感染和内毒素性休克。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的神经变性疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效治疗所述疾病或病症量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的神经变性疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效抑制cdk5活性量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的神经变性疾病或病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效抑制cdk5活性量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的神经变性疾病或病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效治疗所述疾病或病症量的式1的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所治疗的神经变性疾病或病症选自杭廷顿氏舞蹈病、中风、脊索损伤、多重梗塞型痴呆、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒诱导的痴呆例如AIDS诱导的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、偏头痛、低血糖症、尿失禁、脑局部缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏类型的老年性痴呆、轻度认知障碍、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底核变性症、拳击员痴呆、唐氏综合征、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病、皮克病、朊病毒病、混乱性朊病毒病、进行性核上性麻痹、较低的脊髓侧索硬化和亚急性硬化性全脑炎。
本发明还提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症的治疗可以通过改变哺乳动物、包括人的多巴胺介导的神经传递而进行和促进其进行，所述组合物包含有效治疗所述疾病或病症量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症的治疗可以通过改变哺乳动物、包括人的多巴胺介导的神经传递而进行和促进其进行，所述组合物包含有效抑制cdk5量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症的治疗可以通过改变哺乳动物、包括人的多巴胺介导的神经传递而进行和促进其进行，所述方法包括给哺乳动物施用有效抑制cdk5量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症的治疗可以通过改变哺乳动物、包括人的多巴胺介导的神经传递而进行和促进其进行，所述方法包括给哺乳动物施用有效治疗所述疾病或病症量的式1的化合物。
在本发明的一个实施方案中，可以通过改变多巴胺介导的神经传递而进行治疗和促进进行治疗的疾病或病症选自帕金森氏病；精神分裂症；精神分裂症样异常；情绪异常，例如妄想类型或抑郁类型的情绪异常；妄想症；物质诱导的精神病，例如酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片样物质或苯环己哌啶诱导的精神病；类似妄想狂类型的病态人格；精神分裂症类型的病态人格；药物成瘾，包括麻醉药(如海洛因、鸦片和吗啡)、可卡因和酒精成瘾；停药，包括麻醉药、可卡因和酒精停止；强迫症；图雷特氏综合征；抑郁；主要抑郁事件、狂躁或混合的情绪事件、轻度躁狂的情绪事件、具有非典型特征或忧郁特征或紧张性精神病特征的抑郁事件、产后发作的情绪事件；中风后抑郁、主要抑郁症、精神抑郁症、轻微抑郁症、经期前烦躁症、精神分裂症的精神病后抑郁症、与精神病重叠的主要抑郁症如妄想症或精神分裂症、双极性疾病如双极性I疾病、双极性II疾病、循环性精神病；焦虑；注意力缺乏和活动过度疾病；以及注意力缺乏疾病。
本发明还提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症的治疗可以通过降低哺乳动物、包括人的cdk5活性而进行或促进其进行，所述组合物包含有效抑制cdk5活性量的式1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症的治疗可以通过降低哺乳动物、包括人的cdk5活性而进行或促进进行治疗，所述方法包括给哺乳动物施用有效抑制cdk5活性量的式1的化合物。
我们还发现式1的化合物具有抑制GSK-3的活性。因此式1的化合物可以预期用于治疗可以通过抑制GSK-3而进行治疗或促进进行治疗的疾病和病症。可以通过抑制GSK-3而进行治疗或促进进行治疗的疾病和病症包括神经变性疾病和病症。神经变性疾病和病症如上述，它包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、中风、大脑局部缺血、AIDS相关的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、多重梗塞性痴呆、创伤性脑损伤和脊索损伤。因此，式1的化合物有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的神经变性疾病和病症。
可以通过抑制GSK-3进行治疗或促进进行治疗的其它疾病和病症包括精神疾病或病症，例如精神分裂症、精神分裂症样异常；情绪异常，例如妄想类型或抑郁类型的情绪异常；妄想症；物质诱导的精神病，例如醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片样物质或苯环己哌啶诱导的精神病；类似妄想狂类型的病态人格。这些疾病和病症的治疗还可以通过改变多巴胺介导的神经传递而进行或促进其进行。因此，式1的化合物有效地治疗同时基于cdk5活性和GSK-3活性的疾病和病症。
可以通过抑制GSK-3进行治疗或促进进行治疗的其它疾病和病症包括情绪异常和情绪事件，例如主要抑郁事件、狂躁或混合的情绪事件、轻度躁狂的情绪事件、具有非典型特征或忧郁特征或紧张性精神病特征的抑郁事件、产后发作的情绪事件；中风后抑郁、主要抑郁症、精神抑郁症、轻微抑郁症、经期前烦躁症、精神分裂症的精神病后抑郁症、与精神病重叠的主要抑郁症如妄想症或精神分裂症、双极性疾病如双极性I疾病、双极性II疾病和循环性精神病。这些异常和事件如抑郁的治疗还可以通过改变多巴胺介导的神经传递而进行或促进其进行。因此，式1的化合物有效地治疗某些同时基于cdk5活性和GSK-3活性的情绪异常和情绪事件。
可以通过抑制GSK-3而进行治疗或促进进行治疗的疾病或病症为男性生育力和精子活力；糖尿病；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脊索损伤；脱发、头发稀少和秃头；免疫缺陷；和癌症。
因此，本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下的疾病或病症的药物组合物：男性生育力和精子活力；糖尿病；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷；所述组合物包含药学上可接受的载体和有效治疗所述疾病或病症的数量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下疾病或病症的药物组合物：男性生育力和精子活力；糖尿病；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷；所述组合物包含药学上可接受的载体和有效抑制GSK-3量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下的疾病或病症的方法：男性生育力和精子活力；糖尿病；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷；所述方法包括给该哺乳动物施用有效治疗该疾病和病症量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下的疾病或病症的方法：男性生育力和精子活力；糖尿病；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷；所述方法包括给该哺乳动物施用有效抑制GSK-3量的式1的化合物。
本发明还提供用于抑制哺乳动物、包括人的GSK-3的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效抑制GSK-3的量的式1的化合物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍和与年龄有关的认知衰退的疾病的药物组合物，所述组合物包含有效治疗所述疾病的总量的式1的化合物和COX-II抑制剂以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍和与年龄有关的认知衰退的疾病的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用式1的化合物和COX-II抑制剂，其中式1的化合物和COX-II抑制剂的总量有效地治疗该疾病。式1的化合物和COX-II抑制剂可以同时和/或分开地施用于哺乳动物。而且，式1的化合物和COX-II抑制剂可以一起作为单一组合物或分离组合物给药。
而且，本发明的式1的化合物或式1的化合物的药学上可接受的盐可以给药或者配制成含有一种或多种抗抑郁或焦虑化合物的药物组合物，用于治疗或预防抑郁和/或焦虑。
因此，本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的抑郁或焦虑的药物组合物，所述组合物包含有效治疗抑郁或焦虑的总量的式1的化合物和NK-1受体拮抗剂以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的抑郁或焦虑的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用式1的化合物和NK-1受体拮抗剂，其中式1的化合物和NK-1受体拮抗剂的总量有效地治疗抑郁和焦虑。式1的化合物和NK-1受体拮抗剂可以同时和/或在不同时间施用于哺乳动物。而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的抑郁或焦虑的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗抑郁和焦虑的总量的式1的化合物和5HT1D受体拮抗剂以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的抑郁或焦虑的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用式1的化合物和5HT1D受体拮抗剂，其中式1的化合物和5HT1D受体拮抗剂的组合总量有效地治疗抑郁或焦虑。式1的化合物和5HT1D受体拮抗剂可以同时和/或不同时施用于哺乳动物。而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的组合物给药。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的抑郁或焦虑的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗抑郁或焦虑的总量的式1的化合物和SSRI以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的抑郁或焦虑的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用式1的化合物和SSRI，其中式1的化合物和SSRI的总量有效地治疗抑郁或焦虑。式1的化合物和SSRI可以同时或不同时施用于哺乳动物。而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的精神分裂症的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗精神分裂症的总量的式1的化合物和选自齐拉西酮(Ziprasidone)、奥氮平、利培酮、L-745870、索尼吡唑(sonepiprazole)、RP 62203、NGD 941、巴拉哌酮(balaperidone)、氟辛克生和吉哌隆的抗精神病药以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的精神分裂症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效地治疗精神分裂症的总量的式1的化合物和选自齐拉西酮、奥氮平、利培酮、L-745870、索尼吡唑、RP62203、NGD 941、巴拉哌酮、氟辛克生和吉哌隆的抗精神抑制药，其中式1的化合物和抗精神病药的总量有效地治疗精神分裂症。式1的化合物和精神抑制药可以同时和/或不同时施用于哺乳动物。而且，它们可以作为单一药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗选自哺乳动物、包括人的阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍和与年龄有关的认识衰退的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗该疾病的总量的式1的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍和与年龄有关的认识衰退的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用组合量的式1的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中式1的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的总量有效地治疗该疾病。式1的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂可以同时和/或不同时施用于哺乳动物。而且它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗选自中风、脊索损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、癫痫症、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗该疾病的总量的式1的化合物和TPA(组织纤溶酶原激活物，例如ACTIVASE)以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自中风、脊索损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、癫痫症、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的疾病或病症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用组合量的式1的化合物和TPA，其中式1的化合物和TPA的总量有效地治疗该疾病或病症。式1的化合物和TPA可以同时和/或不同施用于哺乳动物。而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自中风、脊索损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、癫痫症、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗该疾病的总量的式1的化合物和NIF(嗜中性粒细胞抑制因子)以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗哺乳动物、包括人的选自中风、脊索损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、癫痫症、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的疾病或病症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用组合量的式1的化合物和NIF，其中式1的化合物和NIF的总量有效地治疗该疾病或病症。式1的化合物和NIF可以同时和/或不同施用于哺乳动物。而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗选自以下的哺乳动物、包括人的疾病或病症的药物组合物：亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊索损伤、多重梗塞型痴呆、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒诱导的痴呆例如AIDS诱导的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、偏头痛、低血糖症、尿失禁、脑局部缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏类型的老年性痴呆、轻度认知障碍、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底核变性症、拳击员痴呆、唐氏综合征、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病、皮克病、朊病毒病、混乱性朊病毒病、进行性核上性麻痹、较低的脊髓侧索硬化和亚急性硬化性全脑炎，所述药物组合物包含有效治疗该疾病的总量的式1的化合物和NMDA受体拮抗剂以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗选自以下的哺乳动物、包括人的疾病或病症的方法：亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊索损伤、多重梗塞型痴呆、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒诱导的痴呆例如AIDS诱导的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、偏头痛、低血糖症、尿失禁、脑局部缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏类型的老年性痴呆、轻度认知障碍、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底核变性症、拳击员痴呆、唐氏综合征、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病、皮克病、朊病毒病、混乱性朊病毒病、进行性核上性麻痹、较低的脊髓侧索硬化和亚急性硬化性全脑炎，所述方法包括给该哺乳动物施用式1的化合物和NMDA受体拮抗剂，其中式1的化合物和NMDA受体拮抗剂的总量有效地治疗该疾病或病症。式1的化合物和NMDA受体拮抗剂可以同时和/或不同时施用于哺乳动物，而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
本发明还提供用于治疗选自哺乳动物、包括人的中风、脊索损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、癫痫症、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含有效地治疗该疾病的总量的式1的化合物和钾通道调节剂以及药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗选自哺乳动物、包括人的中风、脊索损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、癫痫症、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的疾病或病症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用组合量的式1的化合物和钾通道调节剂，其中式1的化合物和钾通道调节剂的总量有效地治疗该疾病或病症。式1的化合物和钾通道调节剂可以同时和/或不同时施用于哺乳动物。而且，它们可以一起作为单一的药物组合物或分离的药物组合物给药。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等指逆转、缓解或抑制此术语所应用的疾病或病症或者这些疾病或病症的一个或多个症状的发展。根据患者的病症，本文所用的这些术语还包括预防疾病或病症或者与疾病或病症有关的症状的发生，包括在患有该疾病或病症之前降低疾病或病症或者与其相关的症状的严重程度。患病前的这种预防和降低指给受试者施用本发明的化合物，该患者在给药时没有患有疾病或病症。“预防”还包括防止疾病或病症或者与其有关的症状的复发。
本文所用的术语“异常细胞生长”指恶性(如在癌症中)或良性细胞生长，它们独立于正常调节机制(如接触抑制丧失)。良性增生性疾病的实例为银屑病、良性前列腺肥大、人乳头瘤病毒(HPV)和再狭窄。
本文所用的“神经变性疾病和病症”除非另外指出，指具有与其相关的神经变性的疾病和病症。实际上的神经变性病症和疾病对于本领域技术人员来说一般是已知的。
本文对疾病和病症的引用“可以通过改变多巴胺介导的神经传递而进行治疗或促进进行治疗的疾病或病症”指至少部分由于多巴胺神经传递导致的疾病或病症，或者导致异常多巴胺神经传递，从而导致这些病症的症状或表现的疾病或病症。
本文对疾病和病症的引用“可以通过降低cdk5活性而进行治疗或促进进行治疗的疾病或病症”指至少部分由于cdk5活性导致的疾病或病症，或者产生异常cdk5活性，从而导致疾病或病症的症状或表现的的疾病或病症。
本文所用的“有效地抑制cdk5量”指足以结合酶cdk5，结果降低cdk5活性的化合物的量。
本文所用的“有效地抑制cdk2量”指足以结合酶cdk2，结果降低cdk2活性的化合物的量。
                          发明详述
以上式1的化合物和它们的药学上可接受的盐可以根据以下反应路线和讨论制备。除非另外指出，R1、R2、R3和R4如上述。″Prot″代表保护基。产品的分离和纯化通过普通技能的化学工作者已知的标准方法完成。
本文所用的短语“反应惰性溶剂”指一种溶剂系统，其中组分不以不利地影响目标产物产率的方式与原料、试剂或产品的中间产物反应。
在任何以下的合成步骤中，需要和/或期望保护任何相关的分子的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基，如在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，John Wiley & Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，John Wiley & Sons，Inc.，1999所述的保护基来实现。
路线1显示适于制备式1的化合物的一般方法，其中R3为-(CR10R11)n-、-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-或-C(＝O)(CR10R11)n-。在反应惰性溶剂，优选乙腈、二乙醚或四氢呋喃中，在-20℃至40℃，优选大约-5℃至21℃的反应温度下，用三烷基胺碱处理氯化镁的浆液(其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺，在烷基氰基乙酸酯存在下和在式2的酸性卤化物存在下，其中优选酸性氯化物)得到中间产物3a，2-氰基-3-烷基-3-氧代-丙酸烷基酯。优选的氰基乙酸烷基酯为氰基乙酸乙酯。3a至3的水解和脱羧可以通过在反应惰性溶剂，优选二甲亚砜中，在大约21℃至200℃，优选大约100℃至118℃的温度下使3a与水接触而实现。
在反应惰性溶剂，如低级醇中，在肼存在下，在大约0℃至大约150℃的温度(其中优选大约70℃至大约85℃的温度)下的3的反应得到相应的产物4。所用的肼可以是无水肼或肼的水合物形式，或者N-烷基肼或N-酰基-肼。优选无水肼或烷基肼如4-甲氧基-苄基-肼。
可以通过4在反应惰性溶剂中，优选在甲苯中，在大约21℃至大约150℃，优选大约100℃至大约110℃的温度下，在钯催化剂、碱(优选碳酸钩铯或叔丁醇钠或钾)、配体(其中优选的配体为2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基、2(双环己基膦基)联苯基和2-(二叔丁基膦基)联苯基存在下和在适宜的芳基卤或杂芳基卤(其中优选芳基溴或氯和杂芳基溴或氯)存在下反应，完成4与芳基卤或杂芳基卤的偶合以得到式5的中间产物，其中R3为-(CR10R11)0-(一种键)。金属催化剂可以是钯类，例如氯化钯、乙酸钯、二氯双(乙腈)钯或其衍生物，其中优选乙酸钯。可以通过5在反应惰性溶剂，优选二氯甲烷中和无溶剂的情况下，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的温度下反应完成5中保护基的除去，以得到1a，其中R3代表键而R4如以上关于式1的化合物定义。
可以通过4在反应惰性溶剂，优选二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃或二乙醚中，在酸性氯化物CIC(＝O)(CH2)nR4、酸酐R4(CH2)nC(＝O))2O或活化的甲酸衍生物XC(＝O)(CH2)nR4(其中X代表活化基团)存在下和在胺碱如三乙胺或二异丙基乙基胺(其中三丙基磷酸酐和三乙基胺为优选的组合物)存在下，在大约-78℃至大约40℃的温度下反应而完成4的偶合得到天然6的N-酰基衍生物(其中R3为-C(＝O)(C10R11)n-)。可以由甲酸和已知的活化试剂如聚合物担载的偶合剂或偶合剂如双环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、三丙基磷酸酐、烷基氯甲酸酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯或任何其它这样的标准文献试剂制备活化的甲酸衍生物。可以通过6在反应惰性溶剂中(其中优选二氯甲和无溶剂)中，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的温度下反应而完成6上保护基的除去。得到式1b的产物，其中R3代表-C(＝O)(CR10R11)n-，而R4如以上关于式1的化合物定义。
可选择地，胺4可以用碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶和烷基、芳基或杂芳基氯甲酸酯CIC(＝O)OR4(二异丙基乙基胺和芳基或杂芳基氯甲酸酯为优选的组合物)，在大约-78℃至大约40℃的温度下处理，以得到中间产物化合物，其中R3为-C(＝O)O-而R4如以上关于式1的化合物定义。此中间产物中保护基的除去可以如期望的完成，即在反应惰性溶剂中(其中优选二氯甲烷或无溶剂)，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的反应温度下完成。这得到式1的氨基甲酸酯化合物，其中R3为-C(＝O)O-而R4如以上关于式1的化合物定义。
然后用在溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈(其中优选二噁烷∶二甲基甲酰胺的1∶1的混合物)中的伯或仲胺，在大约40℃和大约90℃之间(其中优选大约70℃)的温度下处理前述段落中形成的式1的氨基甲酸酯，得到对应的式1的脲产物，其中R3为-C(＝O)NR9-而R4如以上关于式1的化合物定义。
其中的R3为-(CR10R11)(1-3)-的式1的化合物可以由式4的中间产物，通过4与氧代部分(醛或酮)在反应惰性溶剂，优选甲苯、四氢呋喃或甲醇中，在大约0℃至大约110℃，优选大约21℃的反应温度下，在还原剂存在下(其中优选的还原剂为三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化锂铝)反应，以得到式6的中间产物，其中R3为-(CR10R11)(1-3)-。中间产物6中保护基的除去如所述的完成，即在反应惰性溶剂(其中优选三氟乙酸)中，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的温度下完成。
                        路线1
Figure A0181476100531
路线2显示适于制备式1的化合物的-种可选择的方法。路线2中所述的方法优选的情况是，R4为缺电子芳基部分，如4-硝基苯基或缺电子杂芳基部分。具有通式8的酮(其中R1和R2如以上关于式1的化合物所述)在反应惰性溶剂中(其中四氢呋喃或二乙醚为优选的溶剂)中，在大约-116℃至大约50℃，优选大约-78℃至大约-65℃的温度下，在碱(优选受阻胺)存在下和在通式9的异硫氰酸酯(其中R3为键(-(CR10R11)0-)而R4为芳基或杂芳基)存在下反应，得到10。受阻胺碱的实例包括二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂和其它这样的标准文献试剂。在反应惰性溶剂(优选的溶剂为低级醇)中，在酸(优选乙酸)存在下，在大约21℃至大约100℃，优选大约75℃至大约85℃的反应温度下，并在肼存在下处理10，得到式1a的化合物，其中R3为键而R4为芳基或杂芳基。
式1的化合物(其中R1被一个或多个取代基R5取代)的合成也如路线2所示。式10的化合物在反应惰性溶剂如低级醇中，在酸，优选乙酸存在下，同样在肼存在下，在大约0℃至大约150℃，优选大约75℃至大约85℃的反应温度下反应，得到10a(其中R3为键，R4为芳基或杂芳基，R1如以上定义，而R5为受保护的氧代部分(缩醛或缩酮。优选的肼为烷基肼，例如4-甲氧基-苄基肼或叔丁基肼。
氧代部分R5的去保护可以使用在文献中出现的已知条件完成。例如，在反应惰性溶剂中，优选在低级酮如丙酮中，在酸，优选氯化氢、对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸吡啶鎓盐存在下，在大约室温至大约80℃，优选大约75℃的温度下处理化合物10a，得到10b，其中R5为氧代(羰基)部分，R1如上述，R3为键而R4为芳基或杂芳基。
可以使用已良好确立的化学方法完成氧代部分的还原得到醇(R5为-OH)。可选择地，10b的氧代部分可以与胺，伯胺或仲胺(其中优选的胺为烷基胺如4-甲氧基-苄基-胺)，在反应惰性溶剂，优选甲苯或四氢呋喃中，在大约21℃至大约150℃，优选大约70℃至大约110℃的反应温度下反应。在10b消耗之后，通常在12小时的期间内，将反应物冷却至大约21℃至大约50℃的温度，并加入还原剂(其中优选的还原剂为三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化锂铝)，以得到10c，其中R1如以上定义，R3为键，R4为芳基或杂芳基而R5为-NR7R8。1可以通过10c在反应惰性溶剂(其中优选二氯甲烷、吡啶，四氢呋喃、二乙醚)中，在烷基氯甲酸酯、酸性氯化物、酸酐或活化的甲酸衍生物存在下，在-78℃至40℃下完成10c的偶合得到式10d的N-酰基衍生物，其中R5为-NR7C(＝O)R8。由甲酸和已知的活化试剂如聚合物担载的偶合剂或可选择的环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、三丙基磷酸酐、烷基氯甲酸酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯或任何其它这样的标准文献试剂，在三烷基胺碱，如三乙胺或二异丙基乙基胺(其中三丙基磷酸酐和三乙胺为优选的组合)制备活化的甲酸衍生物。
如路线2所示，可以通过在反应惰性溶剂(其中优选二氯甲烷或无溶剂)中，在酸，优选三氟乙酸存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的反应温度下反应而完成10b、10c或10d上保护基的除去，以得到对应的式1的化合物，例如1c。
                          路线2
路线3显示适于制备式1的化合物的一种可选择的方法。路线3中所示的方法优选的情况是R1被选自-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、C(＝O)R7、-C(＝O)OR7和-C(＝O)NR7R8的R5取代。参照路线3，在大约-116℃至大约50℃，优选大约-78℃至大约45℃的反应温度下，在反应惰性溶剂，特别是四氢呋喃或二乙醚中，在烷基腈，优选乙腈存在下和在式11的酯(其中R1如以上定义而R5为受保护的氧代部分(特别是缩酮或缩醛)或者R5如以上定义)存在下使有机锂碱，优选正丁基锂、仲丁基锂、苯基锂或叔丁基锂反应，得到3b，其中R5与式11的化合物中的R5相同。可以如路线1的描述中所述完成式3b的化合物至式1d或式1e的化合物的处理，其中R3独立地为-C(＝O)(R10R11)n-或键，而R5如式11的化合物中的R5。如果R5为受保护的氧代部分，则这种基团至羰基的转化可以在从吡唑氮中除去保护基的同时完成。
可选择地，可以如以上关于路线1所示，用碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶和氯甲酸酯CIC(＝O)OR4(二异丙基乙基胺和芳基或杂芳基氯甲酸酯为优选的组合)处理胺4a，得到氨基甲酸酯中间产物7a，其中R3为-C(＝O)O-，而R4如以上关于式1的化合物定义。
然后用在溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈中的伯或仲胺(其中优选二噁烷∶二甲基甲酰胺的1∶1的混合物)，在大约40℃和大约90℃之间(其中优选大约70℃)的温度下处理前述段落中形成的7a，得到对应的脲中间产物7b，其中R3为-C(＝O)NR9-而R4如以上关于式1的化合物定义。
R3为-(CR10R11)(1-3)的中间产物7c可以由式4a的中间产物，通过4a与氧代部分(醛或酮)在反应惰性溶剂，优选甲苯、四氢呋喃或甲醇中，在大约0℃至大约110℃，优选大约21℃的反应温度下，在还原剂存在下(其中优选的还原剂为三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化锂铝)反应，以得到式6a的中间产物，其中R3为-(CR10R11)(1-3)-。中间产物6a中保护基的除去如所述的完成，即在反应惰性溶剂(其中优选三氟乙酸)中，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的温度下完成。
如路线3所示，还可以将式5a、6a、7a、7b或7c的中间产物转化以进一步形成本发明的化合物。路线3描述5a(其中R3为键)和6a(其中R3为-C(＝O)(R10R11)n-)作为反应物的用途，但是相同的化学方法可以应用于式7a、7b或7c的中间产物以获得类似的产物。参照路线3，如果5a和6a中的R5为受保护的氧代(羰基)部分(具有为缩醛或缩酮)，则可以首先使用在文献中出现的已知条件完成保护基的除去。在反应惰性溶剂，优选低级酮如丙酮中，在酸(其中优选的酸为盐酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓盐)存在下，在大约室温至大约80℃，优选大约75℃的温度下处理化合物5a或6a(或者7a、7b或7c)得到其中的R3为键的12或其中的R3为-C(＝O)(CR10R11)n-的15，或者如果使用7a、7b或7c作为反应物，则在R5为氧代(羰基)部分的每种情况下分别得到类似于12和15但其中的R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)的化合物。
在前述段落中生产的中间产物的氧代部分，如在]12和15中的氧代部分可以与胺，伯胺或仲胺(其中优选的胺为烷基胺，例如4-甲氧基-苄基-胺)，在反应惰性溶剂，优选甲苯或四氢呋喃中，在大约21℃至大约150℃，优选大约70℃至大约110℃的反应温度下反应。在12或15消耗之后，通常在12小时的期间内，将反应物冷却至大约21℃至大约50℃的温度，并加入还原剂。优选的还原剂为三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化锂铝。在R5为-NR7R5的每一种情况下，诸如12或15的这种反应分别得到其中的R3为键的13或其中的R3为-C(＝O)(CR10R11)n-的16。还可以使用类似于上述12和15的中间产物制备13和16的类似化合物，其中R5为-NR10R11而R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)。可以通过13或16或类似的中间产物在反应惰性溶剂(其中优选二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、二乙醚)中，在酸性氯化物、酸酐或活化的甲酸衍生物存在下，在大约-78℃至大约40℃下反应，而完成13或16或类似中间产物的偶合，以得到N-酰基衍生物14或17或与其类似但R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)的N-酰基衍生物。活化的甲酸可以如上述制备。
可选择地，胺16或13或与其类似的中间产物可以用碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶和烷基、芳基或杂芳基氯甲酸酯CIC(＝O)2R7(二异丙基乙基胺和氯甲酸酯为优选的组合)，在大约-78℃至大约40℃(其中优选大约-78℃至大约-40℃)的温度下处理，得到式1的化合物，其中R5为-NR7C(＝O)OR8。然后用在溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈(其中优选二噁烷∶二甲基甲酰胺的1∶1的混合物)中的伯胺或仲胺，在40℃和90℃之间(优选70℃)的温度下处理式1的氨基甲酸酯，得到对应的脲中间产物，其中R5为-NR7C(＝O)NR9R9。
可以通过在反应惰性溶剂(其中二氯甲烷或无溶剂)中，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的反应温度下反应而完成12、13、14、15、16或17或上述的任何类似的化合物(其中R3和/或R5实际上为C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或(CR10R11)(1-3)-)上的保护基的除去，得到式1的各种化合物，例如式1c的化合物，其中R3为键而R5为-NR7C(＝O)R5，或者式1f的化合物，其中R3为-C(＝O)(CR10R11)n-而R5为-NR7C(＝O)R8。
                         路线3
Figure A0181476100601
路线4和5显示用于制备式1的化合物的优选的方法，其中R1任选被OR7或R7取代。可以如在路线3中的描述所述完成中间产物12和15的制备。中间产物12中的R3为键，而中间产物15中的R3为-C(＝O)(CR10R11)n-。而且类似于12和15但其中的R3为C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或(CR10R11)(1-3)-的中间产物可以用于路线4和5。在每种情况(12、15或类似中间产物)下，R5为氧代(羰基)部分。
如在18和23中的氧代(＝O)部分至羟基部分(-OH)的转化可以使用良好确立的化学方法来完成。优选的方法采用12或15或其类似的中间产物在反应惰性溶剂，优选四氢呋喃/水混合物中，在大约-78℃至大约50℃，优选大约20℃的反应温度下，在还原剂，优选NaBH4或氢化锂铝存在下反应，得到18或23或其类似的化合物，其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-。
18或23或其类似的化合物(其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-)在反应惰性溶剂，优选四氢呋喃中，在大约-20℃至大约50℃，优选大约20℃的反应温度下，在R7-卤化物(其中优选的R7-卤化物为R7-Cl)存在下反应，在R5为-OR7的每一种情况下得到19或24或其类似的化合物(其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-)。可以通过在反应惰性溶剂(其中优选二氯甲烷或无溶剂)中，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的反应温度下反应，得到式1g的化合物，其中R3为键，且其中R5＝OR7；式1h的化合物，其中R3为-C(＝O)(CR10R11)(0-3)-；或者类似的化合物，其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-。
可选择地，在反应惰性溶剂(其中优选四氢呋喃)中，用有机金属试剂如有机镁卤化物、有机锂、有机铈、有机钛、有机锌、有机铜或有机铝(其中优选有机镁卤化物(格氏试剂)或有机锂试剂)，在大约-78℃至大约40℃(其中优选-78℃至大约0℃)的温度下处理其中的R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-的化合物12或15或类似的中间产物(在R5为氧代部分，特别是羰基的每种情况下)，得到醇产物21或26或类似的化合物，其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-，其中在每一种情况下R1被羟基化和被R7取代，例如(5-(3-羟基，3-苯基-环丁基)-2-(Prot)-吡唑-3-基)-萘-2-基-胺。通过21或26或类似化合物在惰性溶剂，如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷或优选无溶剂中，在酸，优选三氟乙酸存在下和在硅烷(其中优选二乙基硅烷和三苯基硅烷)存在下，在大约-10℃至大约50℃(其中优选大约20℃至大约40℃)的温度下反应而完成醇的除去，得到式22或27的化合物和与其类似的化合物，其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-，中间产物在每种情况下包含直接与R1连接的R7。
可选择地，在反应惰性溶剂，优选二氯甲烷中，用强酸性试剂，优选亚硫酰氯，在大约-110℃至大约0℃(其中优选大约-78℃至大约-45℃)的温度下处理醇产物如21或26和大约1-10当量的碱(其中优选大约5当量的吡啶或2，6-二甲基吡啶)，导致醇(-OH基)被氯化物取代。可以通过将该21或26的氯化物与贵金属催化剂(优选钯)的混合物与大约1至大约100大气压力下的氢气大气(其中优选氢气压力为大约1至大约10大气压)接触而完成氯化物的还原性除去，以获得22或27或与其类似的化合物，其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-。金属催化剂可以方便地担载在处在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷或它们的混合物中的惰性固体载体如炭上。
在路线4和5中，式18或23或其类似的化合物(其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-)的R5羟基部分可以使用本技术中已知的化学方法衍生得到相应的化合物，其中R5为-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)NR7R8和-OC(＝O)SR7、-SR7、-S (＝O)R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)2NR7R8。
例如，胺18或23或其类似的化合物(其中R3为-C(＝O)O-、-C(＝O)NR9-或-(CR10R11)(1-3)-)可以用碱，如三乙胺、二异丙基乙在胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶和烷基、芳基或杂芳基氯甲酸酯CIC(＝O)2R7(二异丙基乙基胺和氯甲酸酯是优选的组合)在大约-78℃至大约40℃(其中优选大约-78℃至-40℃)的温度下处理，得到碳酸酯中间产物，其中R5为-OC(＝O)OR8。然后用在溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈(其中优选二噁烷∶二甲基甲酰胺的1∶1的混合物)中的伯或仲胺，在大约40℃和大约90℃之间(其中优选大约70℃)的温度下处理碳酸酯，得到对应的脲中间产物，其中R5为-C(＝O)NR8R9-。任一种中间产物的保护基的除去可以在惰性溶剂反应物中(其中优选二氯甲烷或无溶剂)，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的温度下反应而完成，得到式1的化合物，其中R5为-OC(＝O)OR7或-OC(＝O)NR8R9。
可以通过在反应惰性溶剂(优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或无溶剂)中，在酸(其中优选三氟乙酸)存在下，在大约20℃至大约100℃，优选大约65℃至大约75℃的反应温度下完成22、27或者19或24的衍生物的保护基的除去，得到式1i、1k的化合物或其它式1的化合物。
可以使用本技术中已知的方法，通过转化其中的R2为氢的本文的式1的化合物而制备其中的R2不为氢的本文所述的式1的化合物。例如，参照上文的路线3，可以通过在反应惰性溶剂(其中优选甲苯、二噁烷或二甲苯)中，在大约室温至大约150℃，优选大约100℃至大约120℃下，用N-氟苯磺酰亚胺处理式17、6a或14的化合物得到相应的中间产物(其中R2为F)而制备其中的R2为F的式1的化合物。
                         图解4
                         图解5
Figure A0181476100642
根据上述方法制备的某些式1的化合物是作为异构体或旋光对映体的混合物获得的。这些异构体或旋光对映体的混合物在本发明的范围之内。根据常规技术将这些混合物分离成单一的异构体或旋光对映体与它们的分离的异构体和旋光对映体一样，也在本发明的范围之内。
式1的化合物的药学上可接受的盐可以常规方式，通过用一种化学当量的药学上可接受的酸或碱处理对应的游离碱或酸的溶液或悬浮液而制备。可以应用常规的浓度或结晶技术分离盐。适宜的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和相关的酸。例举性的碱为钠、钾和钙。
本发明的化合物可以单独或与药学上可接受的载体组合，以单一或多剂量的形式给药。适宜的药学上可接受的载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。然后可以将通过组合式1的化合物或其药学上可接受的载体而形成的药物组合物容易地以各种剂型如片剂、散剂、锭剂、糖浆、注射溶液等等给药。如果需要的话，这些药物组合物可以包含附加成分如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。为口服目的，包含多种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与多种崩解剂如淀粉、甲酸纤维素、海藻酸和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常用于制片目的。类似类型的固体组合物还可以用作在软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。为此的优选材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望含水悬浮液或酏剂用于口服时，可以组合其中的基本活性成分与多种甜味剂或调味剂、着色物质或染料和乳化剂或助悬剂(如果需要的话)，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合。
关于肠道外给药，可以使用包含在芝麻或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中的本发明化合物或其药学上可接受的盐的溶液。如果需要的话，这些水溶液应该适宜地缓冲并首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质都可以通过本领域技术人员已知的标准技术容易地获得。
式1的化合物或其药学上可接受的盐可以口服给药、透皮给药(如通过使用贴剂)、肠胃外给药(如静脉内给药)、直肠或局部给药。一般地，用于治疗神经变性疾病或病症，或者可以通过改变多巴胺介导的神经传递而进行治疗或促进进行治疗的疾病或病症的日剂量范围一般为大约0.0001至大约10.0mg/kg体重的治疗患者。用于治疗癌症或涉及良性异常细胞生长的疾病或病症的日剂量范围一般为大约0.0001至大约500mg/kg体重的治疗患者。例如式1的化合物或其药学上可接受的盐给药用于治疗平均体重(大约70kg)的成年人的神经变性疾病的剂量范围为大约0.01mg至大约1000mg每天，优选大约0.1至大约500mg每天，以单一或分开的(即多数的)部分给药。可以由普通技能的主治医师考虑已知的考虑点如治疗患者的体重、年龄和症状、患病的严重程度以及所选择的具体给药途径而进行基于上述剂量范围的变化。
式1的化合物和它们的药学上可接受的盐还可以进一步给药或制成含有一定数量的一种或多种选自抗血管生成试剂、信号传导抑制剂和抗增生试剂的物质的药物组合物，所述的量共同有效地抑制异常细胞生长。
抗血管生成试剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环氧合酶11)抑制剂可以在上述用于治疗异常生长，包括癌症的方法和药物组合物中与式1的化合物组合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和罗夫考昔(rofecoxib)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例如在以下文献中所述：WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日申请)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日申请)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月6日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月2 1日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25申请)、英国专利申请9912961.1(1999年3月3日申请)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日申请)、美国专利5,863,949(1999年1月26日公开)、美国专利5,861,510(1999年1月19日公开)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，所有这些文献全部引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很小或没有抑制NMP-1的活性的抑制剂。更优选相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性地抑制MMP2和/或MMP-9的抑制剂。
用于本发明的某些特定的NMP抑制剂的实例为AG-3340、RO32-3555、RS 13-0830和以下所列的化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-甲基-乙基)氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和
(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；
和所述化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。
其它抗血管生成试剂，包括其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂也可以用于本发明。
与式1化合物组合的有效量的COX-II抑制剂一般可以由本领域技术人员决定。与cdk5抑制剂组合的COX-II抑制剂为大约0.1至大约25mg/kg体重。式1的化合物的有效日用量一般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。在某些情况下，COX-II抑制剂和/或式1的化合物的总量可以小于实现抑制异常细胞生长的相同的目标效果的基于单独使用所需的数量。
式1的化合物还可以与信号传导抑制剂一起使用，所述信号传导抑制剂例如可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的试剂，例如EGFR抗体、EGF抗体和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.of South San Francisco，California，USA)。这些组合用于治疗和预防异常细胞生长，包括癌症，如以上所述。
EGFR抑制剂如在WO 95/19970(1995年7月27日公开)、WO98/14451(1998年4月9日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)和美国专利5,747,498(1998年5月5日公开)中所述，且这些物质可以如本文所述用于本发明。EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA)和OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton，Massachusettes)。这些和其它EGFR抑制剂可以用于本发明。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South SanFrancisco，California，USA)也可以与式1的化合物组合。VEGF抑制剂如在以下文献中所述：WO 99/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)、WO 95/21613(1995年8月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年12月10日公开)、WO 98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日公开)、美国专利5,886,020(1999年3月23日公开)、美国专利5,792,783(1998年8月11日公开)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997年6月26日公开)、WO98/54093(1998年1 2月3日公开)、WO 98/02438(1998年1月22日公开)、WO 99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)，本文全部引用所有这些文献作为参考。用于本发明的某些特定的VEGF抑制剂的其他实例为IM862(Cytran Inc.ofKirkland，Washington，USA)；Genentech的抗VEGF单克隆抗体，South San Francisco公司，California；和angiozyme，一种来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核糖酶。这些和其它VEGF抑制剂可以用于本文所述的发明。
ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(G1axo Wellcome pic)和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceutical inc.of The Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)还可以与式1的化合物组合，例如在以下文献中所述的物质：WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17日公开)、WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日公开)和美国专利5,877,305(1999年3月2日公开)，本文全部引用所述的文献作为参考。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在以下文献中：1999年1月27日申请的美国临时申请60/117,341和1999年1月27日申请的美国临时申请60/117,346,所述文献在本文中均全部引用作为参考。根据本发明，erbB2受体抑制剂化合物和在上述PCT申请、US专利和US临时申请中所述的物质以及其它抑制erbB2受体的化合物和物质可以与式1的化合物一起使用。
式1的化合物还可以与其它用于治疗异常细胞生长或癌症的试剂一起使用，这些试剂包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的试剂，如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和其它能够阻断CTLA4的试剂；和抗增生剂如法尼基蛋白转移酶抑制剂。可以用于本发明的特定的CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日申请)中所述的抗体，本文全部引用此文献作为参考，但是其它的CTLA4抗体可以用于本发明。
式1的化合物还可以在用于抑制哺乳动物异常细胞生长中与放射疗法联合给药。用于进行放射治疗的技术在本技术中是已知的，且这些技术可以与本文所述的疗组合。在此联合治疗中本发明化合物的给药可以如本文所述确定。
式1的化合物还可以与COX-II抑制剂联合给药用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍或与年龄有关的认知衰退。以上提供了用于本发明的这方面的特定的COX-II抑制剂的实例，其中描述了COX-II抑制剂与式1的化合物组合使用治疗异常细胞生长。一般可以由本领域技术人员确定与式1的化合物组合的COX-II抑制剂的有效量。与式1的化合物组合的COX-II抑制剂的建议的有效日剂量范围为大约0.1至大约25mg/kg体重。式1的化合物的日有效数量一般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。在某些情况下，组合物中COX-II抑制剂的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用获得相同治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍或与年龄有关的认知衰退的目标效果所需的数量。
式1的化合物还可以与NK-1受体拮抗剂联合给药用于治疗抑郁或焦虑。本文所述的NK-1受体拮抗剂是能够对抗NK-1受体，从而抑制速激肽介导的应答，如由物质P介导的应答的物质。多种NK-1受体拮抗剂在本技术中是已知的，且任何这种NK-1受体拮抗剂可以在本文所述的发明中与式1的化合物组合使用。例如，NK-1受体拮抗剂如以下文献所述：美国专利5,716,965(1998年2月10日公开)；美国专利5,852,038(1998年12月22日公开)；WO 90/05729(国际公开日1990年5月31日)；美国专利5,807,867(1998年9月15日公开)；美国专利5,886,009(1999年3月23日公开)；美国专利5,939,433(1999年8月17日公开)；美国专利5,773,450(1998年6月30日公开)；美国专利5,744,480(1998年4月28日公开)；美国专利5,232,929(1993年8月3日公开)；美国专利5,332,817(1994年7月26日公开)；美国专利5,122,525(1992年6月16日公开)；美国专利5,843,966(1998年12月11日公开)；美国专利5,703,240(1997年12月30日公开)；美国专利5,719,147(1998年2月17日公开)；和美国专利5,637,699(1997年6月10日公开)。本文全部引用上述US专利和上述公开的PCT国际申请的每一件作为参考。在该参考资料中所述的具有NK-1受体拮抗活性的化合物可以用于本发明。但是，其它NK-1受体拮抗剂也可以用于本发明。
与式1的化合物组合的NK-1受体拮抗剂的有效量一般可以由本领域技术人员确定。与式1的化合物组合的NK-1受体拮抗剂的建议的有效日剂量范围为大约0.07至大约21mg/kg体重。式1的化合物的有效量为大约0.0001至大约10mg/kg体重。在某些情况下，组合的NK-1受体拮抗剂的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用的实现相同的治疗抑郁或焦虑的目标效果所需的数量。
本发明还提供式1的化合物与5HT1D受体拮抗剂的组合，用于治疗抑郁或焦虑。本文所述的5HT1D受体拮抗剂是拮抗5HT1D亚型五羟色胺受体的物质。任何这种物质可以在上述的本发明中与式1的化合物组合使用。具有5HT1D受体拮抗活性的物质可以由本领域技术人员确定。例如，在以下文献中描述了5HT1D受体拮抗剂：WO 98/14433(国际公开日1998年4月9日)；WO 97/36867(国际公开日1997年10月9日)；WO94/21619(国际公开日1994年9月29日)；美国专利5,510,350(1996年4月23日公开)；美国专利5,358,948(1994年10月25日公开)；和GB 2276162 A(1994年9月21日公开)。这些5HT1D受体拮抗剂以及其它5HT1D受体拮抗剂可以用于本发明。本文全部引用上述公开的专利申请和专利作为参考。
与式1的化合物组合的5HT1D受体拮抗剂的有效量一般可以由本领域技术人员确定。与式1的化合物组合的5HT1D受体拮抗剂的建议的有效日剂量范围为大约0.01至大约40mg/kg体重。式1的化合物的有效日数量一般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。在某些情况下，组合的5HT1D受体拮抗剂的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用的获得相同的治疗抑郁或焦虑的目标效果所需的数量。
本发明还提供用于治疗哺乳动物的抑郁或焦虑的药物组合物和方法，所述药物组合物和方法包括式1的化合物和SSRI。可以在方法或药物组合物中与含有式1的化合物和它们的药学上可接受的盐组合的SSRI的实例包括但不限于氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和氟伏沙明(fluvoxamine)。其它SSRI可以与式1的化合物或其药学上可接受的盐组合或联合用药。可以与式1的化合物组合或联合用药的其它抗抑郁剂和/或抗焦虑剂包括WELLBUTRIN、SERZONE和EFFEXOR。
与式1的化合物组合的SSRI的有效量一般可以由本领域技术人员确定。与式1的化合物组合的SSRI的建议的有效日剂量范围为大约0.01至大约500mg/kg体重。式1的化合物的有效日数量一般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。在某些情况下，组合的SSRI的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用的获得相同的治疗抑郁或焦虑的目标效果所需的数量。
式1的化合物或其药学上可接受的盐还可以与一种或多种抗精神病药如多巴胺能试剂组合，用于治疗可以通过改变多巴胺神经传递而进行治疗或促进进行治疗的疾病或病症，如精神分裂症。可以与本发明的化合物组合的抗精神病药的实例包括齐拉西酮(Ziprasidone)(5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；美国专利4,831,031和美国专利5,312,925)；奥氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基-10H-噻吩并(2，3b)(1，5)苯并二氮；美国专利4,115,574和美国专利5,229,382)；利培酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；美国专利4,804,663)；L-745870(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶；美国专利5,432,177)；索尼吡唑(sonepiprazole)(S-4-(4-(2-(异色满-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；美国专利5,877,317)；RP 62203(凡纳色林(fananserin)；2-(3-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丙基)萘并(1，8-c，d)异噻唑-1，1-二氧化物；美国专利5,021,420)；NGD 941(美国专利5,633,376和美国专利5,428,165)；巴拉哌酮(balaperidone)((1a，5a，6a)-3-(2-(6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环(3.2.0)庚-3-基)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮；美国专利5,475,105)；氟辛克生((+)-4-氟-N-[2-[4-5-(2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷基)]-1-哌嗪基]乙基)苯甲酰胺；美国专利4,833,142)；和吉哌隆(4，4-二甲基-1-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)-2，6-哌啶二酮；美国专利4,423,049)。本文全部引用此段落中的上述专利作为参考。式1的化合物的有效日剂量-般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。考虑与式1的化合物组合使用的任何上述的精神抑制药的数量是用于治疗精神病的技术中已知的数量。但是在某些情况下，组合的精神抑制药的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用的实现相同的治疗抑郁或焦虑的目标效果所需的数量。而且应理解，本发明还包括式1的化合物与除了上述清单中的精神抑制药或多巴胺能药之外的抗精神病药或多巴胺能药组合。
上述与式1的化合物的组合中索尼吡唑的建议的数量为大约0.005至大约50mg/kg体重患者/天。在此组合中RP 62203的建议数量为大约0.20至大约6mg/kg体重患者/天。在此组合中NGD 941的建议数量为大约0.1至大约140mg/kg体重/天。在此组合中巴拉哌酮的建议的数量为大约1至大约100mg/kg体重/天。在此组合中氟辛克生的建议数量为大约0.02至大约1.6mg/kg体重/天。在此组合中吉哌隆的建议的数量为大约0.01至大约2mg/kg体重/天。在此组合中L-745870的建议的数量为大约0.01至大约250mg/kg体重/天，优选大约0.05至大约100mg/kg体重/天。在此组合中利培酮的建议的数量为大约0.05至大约50mg/kg体重/天。在此组合中奥氮平的建议的数量为大约0.0005至大约0.6mg/kg体重/天。在此组合中齐拉西酮的建议的数量为大约0.05至大约10mg/kg体重/天。但是在上述每-种组合的某些情况下，在此组合中各个特定的成分的数量可以小于基于单独使用的实现相同的治疗精神病的目标效果所需的数量。
本发明还提供用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍或与年龄相关的认知衰退药物组合物和方法，所述药物组合物和方法包括式1的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂在本技术中是已知的且任何这种乙酰胆碱酯酶抑制剂可以用于上述的药物组合物或方法。可以用于本发明的乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例为ARICEPT(多奈哌齐(donepezil)；美国专利4,895,841)；EXELON(卡巴拉汀(rivastigmine)((S)-[N-乙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯]；美国专利5,603,176和美国专利4,948,807)；美曲膦酯(metrifonate)((2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸二甲酯；美国专利2,701,225和美国专利4,950,658)；加兰他敏(美国专利4,663,318)；毒扁豆碱(Forest，USA)；他克林(1，2，3，4-四氢-9-吖啶胺；美国专利4,816,456)；石杉碱(huperzine)A(5R-(5a，9d，11E))-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲烷环辛烷并(b)吡啶-2-(1H)-酮]；和icopezil(5，7-二氢-3(2-(1-(苯基甲基)-4-哌啶基)乙基)-6H-吡咯并(3，2-f)-1，2-苯并异噁唑-6-酮；美国专利5,750,542和WO 92/17475)。本文全部引用此段落中上述的专利和专利申请作为参考。
与式1的化合物组合物的乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效量一般可以由本领域技术人员确定。与式1的化合物组合的乙酰胆碱酯酶抑制剂的建议的有效日剂量范围为大约0.01至大约10mg/kg体重。式1的化合物的有效的日数量一般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。在某些情况下，组合的乙酰胆碱酯酶抑制剂的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用的实现相同的治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍或与年龄有关的认知衰退的目标效果所需的数量。
本发明还提供式1的化合物与神经保护剂，如NMDA受体拮抗剂的组合，用于治疗亨廷顿氏舞蹈病、脊索损伤、创伤性脑损伤、多重梗塞型痴呆、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒诱导的痴呆例如AIDS诱导的痴呆、偏头痛、低血糖症、尿失禁、脑局部缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏类型的老年性痴呆、轻度认知障碍、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底核变性症、拳击员痴呆、唐氏综合征、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病、皮克病、混乱性朊病毒病、进行性核上性麻痹、较低的脊髓侧索硬化和亚急性硬化性全脑炎。可以用于本发明的NMDA受体拮抗剂的实例包括(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(美国专利5,272,160)，依利罗地(eliprodil)(美国专利4,690,931)和gavestenel(美国专利5,373,018)。其它可以用于本发明的NMDA受体拮抗剂如在以下文献中所述：美国专利5,373,018；美国专利4,690,931；美国专利5,272,160；美国专利5,185,343；美国专利5,356,905；美国专利5,744,483；WO 97/23216；WO 97/23215；WO 97/23214；WO 96/37222；WO 96/06081；WO 97/23458；WO 97/32581；WO 98/18793；WO97/23202；和美国序列号08/292,651(1994年8月18日申请)。本文全部引用上述的专利和专利申请的每一篇作为参考。
与NMDA受体拮抗剂组合的式1的化合物的有效日剂量一般为大约0.0001至大约10mg/kg体重。通常与式1的化合物组合用于治疗任何上述疾病如阿尔茨海默氏病的NMDA受体拮抗剂的数量一般在大约0.02mg/kg/天至大约10mg/kg/天的范围内。但是在某些情况下，组合的NMDA拮抗剂的数量和/或式1的化合物的数量可以小于基于单独使用的实现相同的治疗所述疾病的目标效果所需的数量。
本发明还提供式1的化合物与能够治疗中风或创伤性脑损伤的物质，如TPA、NIF或钾通道调节剂如BMS-204352的组合。例如，这些组合用于治疗神经变性疾病如中风，脊索损伤、创伤性脑损伤、多重梗塞型痴呆、疼痛、阿尔茨海默氏病和老年性痴呆。
对于上述的组合治疗和药物组合物，一般可以由本领域技术人员根据本文所述的此化合物的有效量和现有技术中关于其它试剂已知或描述的有效量，例如在本文引用的上述专利和专利申请中所述的量来确定本发明的化合物和其它试剂的有效量。这些治疗和组合物的配方和给药途径可以基于本文关于包括本发明的化合物作为单独的活性试剂的信息以及如果与其它试剂组合的信息。
可以使用本领域技术人员已知的生物学试验，如下述的试验，确定特定的抑制cdk2、cdk5或GSK-3的式1的化合物。
例如，式1的化合物抑制cdk5或cdk2的特定活性可以通过以下试验，使用本领域技术人员可获得的材料来确定：
酶活性可以测定为生物素化肽底物PKTPKKAKKL中引入的[33P]ATPγ磷酸酯(Amersham，cat.no.AH-9968)中的[33P]。在此试验中，可以在包含50mM Tris HCI，pH 8.0；10mM MgCl2，0.1mMNa3VO4和1mM DTT的缓冲液中完成。ATP的最终浓度为大约0.5μM(最终特定的放射为4uCi/nmol)，并且底物的最终浓度为0.75uM。表明通过加入cdk5和激活蛋白p25或cdk2和激活剂细胞周期蛋白E而引发的反应可以在室温下进行大约60分钟。通过加入0.6体积的包含以下成份的缓冲液而终止反应(最终浓度)：2.5mM EDTA、0.05％ Triton-X100、100μM ATP和1.25mg/ml链霉抗生素蛋白包被的SPA珠(Amersham cat.no.RPNQ0007)。与珠相关的放射性通过闪烁计数法定量。
式1的化合物的抑制GSK-3的特定活性可以在不含细胞和基于细胞的试验中测定，这两种方法描述在本领域中(例如参见WO 99/65897)。不含细胞的试验一般可以通过使GSK-3与肽底物，放射标记的ATP(例如γ33P-或y32-P-ATP，均可以从Amersham，Arlington Heights，Illinois购得)、镁离子和待试验的化合物一起温育而进行。将混合物温育一段时间以允许通过GSK-3活性向肽底物中引入放射标记的磷酸酯。通常首先将所有或部分酶反应混合物转入包含均匀量的能够与肽底物结合的配体的孔之后，洗涤混合物除去未反应的放射标记的ATP。然后将洗涤后的每孔中保留的33P或32P的量定量以确定引入到肽底物中的放射标记的磷酸酯的量。观测抑制作用为与对照物相比，肽底物中放射标记的磷酸酯的引入减少。适宜的测定用GSK-3肽底物的实例为源自在Wang等人，AnaL Biochem.，220：397-402(1994)中描述的CREBDNA结合蛋白的SGSG连接的CREB肽序列。例如，测定用纯化的GSK-3可以从转染人GSK-3β表达质粒的细胞中获得，如在Stambolic等人，Current Biology(当代生物学)6：1664-68(1996)中所述。本文全部分引用WO 99/65897；Wang等人和Stambolic等人作为参考。
与前述段落中所述的测定类似，GSK-3试验的另一个实例如下：测定酶活性为生物素化肽底物PKTPKKAKKL内引入的来自[33P]ATPγ-磷酸酯(Amersham，cat.No.AH-9968)的[33P]。反应可以在包含50mMTris-HCl，pH 8.0；10mM MgCl2，0.1mM Na3VO4和1mM DTT的缓冲液中完成。ATP的最终浓度为0.5μM(最终的特定放射性为4μCi/nmol)，而底物的最终浓度为0.75μM。由酶的加入引发的反应在室温下进行大约60分钟。通过加入0.6体积的包含以下成分(最终浓度)的缓冲液而终止反应：2.5mM EDTA、0.05％ Triton-X 100、100μM ATP和1.25mg/ml链霉抗生素蛋白包被的SPA珠(Amersham cat.No.RPNQ0007)。通过闪烁计数法将与这些珠有关的放射活性定量。
当根据前述试验测定cdk5抑制作用时，所有以下实施例的标题化合物的抑制肽底物磷酸化的IC50小于大约50μM。
使用诸如上述的试验测定了几种以下实施例的标题化合物的GSK-3抑制作用，所有受试的化合物的抑制GSK-3β的IC50小于大约50μM。
以下实施例例示本发明。但应该理解，本文充分描述和权利要求所述的本发明不旨在受以下实施例的细节限制。
在以下的实施例中，“TFA”指“三氟乙酸”，“THF”指“四氢呋喃”，“MPLC”指“中压液相色谱”，“TLC”指“薄层色谱法”，“KOBut”指“叔丁醇钾”，“DMSO”为“二甲亚砜”，而“EtOAc”为“乙酸乙酯”。例如“粉末4 MS”中的“MS”为“分子筛”。
                          实施例
实施例1.(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺
步骤1.3-环丁基-N-(4-硝基-苯基)-3-氧代-硫代丙酰胺
-78℃(丙酮/CO2浴)下，向搅拌的在四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(3.6mL，3.6ml，1.0M，在四氢呋喃中)的溶液中加入在10mL四氢呋喃中的甲基环丁基酮(400μL，360mg，3.6mmol)溶液。1小时后，一次性加入4-硝基-苯基异硫氰酸酯(328mg，1.8mmol)。将反应物缓慢加热至室温过夜。16小时后，用NH4Cl终止反应，用CH2Cl2稀释。进行分层并用CH2Cl2萃取含水层，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。采用MPLC完成此物质的纯化，使用Biotage Flash系统，进行从己烷至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱。收集含有产物的馏分并浓缩得到3-环丁基-N-(4-硝基-苯基)-3-氧代-硫代丙酰胺(266mg，53％产率)，为一种黄色的油。Rf＝0.54(30％丙酮/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35-1.80(m，6H)，3.41(dddd，J＝8.2，8.2，7.9，7.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，7.70(d，8.7Hz，1H)，8.11(d，9.1Hz，2H)，8.23(d，9.2Hz，2H)；LRMSm/z(APCl+)279(M+1)。
步骤2
向在2ml的EtOH中的来自步骤1的3-环丁基-N-(4-硝基-苯基)-3-氧代-硫代丙酰胺(266mg，0.95mmol)的搅拌的溶液中加入150μL乙酸，然后加入无水肼(283μL，306mg，9.6mmol)。将反应物加热到71℃持续2小时，然后冷却至室温。随后用被EtOAc稀释的NaHCO3水溶液终止反应，然后进行分层。用水洗涤有机层并用CH2Cl2萃取回含水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。通过MPLC完成此物质的纯化，使用Biotage Flash系统，用己烷至50％丙酮/己烷的梯度洗脱。收集包含产物的馏分并浓缩得到(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺(216mg，88％)，为一种棕褐色的固体。Rf0.36(30％丙酮/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-2.22(m，4H)，2.38-2.42(m，2H)，3，50(dddd，J＝8.7，8.7，8.2，8.2Hz，1H)，5.91(s，1H)，7.16(d，J＝7.1Hz，2H)，8.12(d，J＝7.1Hz，2H).LRMSm/z(APCl+)259.3(M+1)。
实施例2.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-萘-2-基-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.75-1.98(m，2H)，2.04-2.19(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，3.26(dddd，J＝8.7，8.7，8.3，8.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.18(dd，J＝9.1，8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.6 1-7.71(m，3H).LRMSm/z(APCl+)264(M+1)。
实施例3.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-萘-1-基-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf0.35(50％EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.98(m，2H)，2.04-2.19(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，3.36-3.44(dddd，J＝8.7，8.7，8.7，8.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.80(d，J＝8.31Hz，1H)，8.98(d，J＝8.72Hz，1H).LRMS m/z(APCl+)APCl+)264(M+1)。
实施例4.N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-萘-1，4 二胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.73-1.90(m，2H)，2.09-2.28(m，4H)，2.85(s，6H)，3，37(dddd，J＝8.7，8.7，8.3，8.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ153.4，150.2，145.5，135.1，129.9，127.7，128.6，124.7，122.1，114.7，113.4，91.5，45.8，32.3，29.5，18.9.LRMS m/z(APCl+)307.3(M+1)。
实施例5.(3-苄氧基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.82-2.00(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，2.24-2.32(m，2H)，3.41(dddd，J＝8.7，8.7，8.3，8.3Hz，1H)，5.01(s，2H)，5.88(s，1H)，6.47(bs，1H)，6.50(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝9.5，1.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.9，8.3Hz，1H)，7.31-7.43(m，5H).LRMS m/z(APCl+)320.4(M+1)。
实施例6.(4-氯-苄基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.85-2.15(m，4H)，2.26-2.32(m，2H)，3.39(dddd，J＝8.7，8.7，8.3，8.3Hz，1H)，4.29(s，2H)，5.41(s，1H)，5.80(bs，2H)，7.26(7.31(m，4H).LRMS m/z(APCl+)262.3(M+1)。
实施例7.(3-溴-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.82-1.99(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.21-2.29(m，2H)，3.39(dddd，J＝8.8，8.8，8.8，8.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，6.78(bs，1H)，6.98-6.92(m，2H)，7.04(dd，J＝7.9，7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，9.80(bs，1H).LRMS m/z(APCl+)292.3，294.2(M+1)。
实施例8.[5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡唑-3- 基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.72-2.16(m，5H)，2.25(ddd，J＝13.7，8.7，0Hz，1H)，3.26(dddd，J＝8.3，8.2，8.2，7.8Hz，1H)，3.91-3.97(m，4H)，5.83(s，1H)，6.71(bs，1H)，7.06-7.32(m，4H)，9.0(bs，1H).LRMS m/z(APCl+)354.1(M+1)。
实施例9.(2-氯-4-硝基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.35(30％EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.90-2.23(m，4H)，2.36-2.44(m，2H)，3.48-3.57(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，7.72-7.76(d，1H)，8.05-8.08(d，1H)，8.26(s，1H).LRMS m/z(APCl+)293(M+1)。
实施例10.(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基) 胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.35(30％EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.80-2.21(m，4H)，2.31-2.40(m，2H)，3.47-3.51(dddd，J＝8.7，8.7，8.7，8.7Hz，1H)，5.83(s，1H)，7.26(s，1H)，7.56(s，1H)，7.56(s，1H).LRMS m/z(APCl+)350(M+1)。
实施例11.4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基氨基)-苄腈
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.38(50％EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.88-2.11(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，3.49-3.57(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，7.22-7.25(dd，J＝2.5Hz，2H)，7.46-7.49(dd，J＝2.5Hz，2H).LRMSm/z(APCl+)239(M+1)。
实施例12.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-氟-苯基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.30(50％EtOAc/己烷)，1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ1.86-2.04(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)，2.30-2.36(m，2H)，3.43-3.49(dddd，J＝8.8，8.8，8.8，8.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，6.53-6.57(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.14-7.19(m，1H).LRMS m/z(APCl+)232(M+1)。
实施例13.(2-溴-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.33(30％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.90-2.12(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.33-2.41(m，2H)，3.44-3.51(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，5.90(s，1H)，6.69-6.73(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，7.18-7.22(dd，J＝5.8，5.8Hz，1H)，7.47-7.49(d，1H)，7.598-7.59(d，1H).LRMS m/z(APCl+)292(M+1)。
实施例14.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3，5-二氯-苯基)-胺
根据方法实施例1，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.50(50％EtOAc/己烷)，1H NMR(CDCl3)，δ1.86-2.07(m，2H)，2.09-2.19(m，2H)，2.29-2.38(m，2H)，3.42-3.50(dddd，J＝8.5，8.5，8.5，8.5Hz，1H)，5.84(s，1H)，6.80(s，1H)，6.98(s，1H)，6.98(s，1H).LRMS m/z(APCl+)282(M+1)。
制备1.1. 2-氰基-3-环丁基-3-氧代-丙酸乙酯
0℃下向在320mL CH3CN中的无水MgCl2(22.3g，0.19mmol)中加入氰基乙酸乙酯(21.5g，0.19mmol)。15分钟后通过注射器加入Et3N(52.0mL，38.0g，0.37mmol)。再将反应物搅拌15分钟，然后在5分钟的期间内加入环丁烷碳酰氯(21.0mL 22.3g，0.19mmol)。20小时内将反应物缓慢加热到室温。然后将反应物冷却至0℃，用0.5M HCl水溶液终止反应，然后用150mL Et2O稀释。用Et2O(3×150mL)萃取含水层，然后用150mL盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一种黄橙色的油。通过真空蒸馏(95-105℃，2-3mm)纯化此物质得到定量产率和作为一种无色油的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.32-1.36(t，3H)，1.88-2.09(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，3.64-3.69(dddd，J＝8.5，8.5，8.5，8.5Hz，1H)，4.28-4.34(q，2H)，13.81(s，1H)。
制备2.1. 2-氰基-3-氧代-戊酸乙酯
根据制备1.1的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.23-1.27(t，3H)，1.34-1.37(t，3H)，2.61-2.66(q，2H)，4.30-4.35(q，2H)，13.70(s，1H).LRMS m/z(APCl-)168(M-1)。
制备1.2. 3-环丁基-3-氧代-丙腈
向在40mL DMSO中的2-氰基-3-环丁基-3-氧代-丙酸乙酯(制备1.1)中加入2mL H2O，然后将反应物加热到118℃。35分钟后在冰水浴中冷却反应物，然后用饱和NaCl溶液终止反应。进一步用H2O和CH2Cl2稀释反应混合物，并进行分层。用CH2Cl2萃取含水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩得到制备1.2的标题化合物，为一种黄色的油。此物质不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.83-2.17(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.31-2.55(m，2H)，3.39(s，2H)，3.39-3.43(dddd，J＝8.5，8.5，8.5，8.5Hz，1H).LRMS m/z(APCl-)122(M-1)。
制备1.3. 5-环丁基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺
向在515mL的EtOH中的以上制备的粗3-环丁基-3-氧代-丙腈中加入4-甲氧基-苄基-肼(12.6g，82.9mmol)，并将反应物加热至回流(85℃下的油浴)。2小时后，将反应物冷却至室温并减压浓缩得到一种粘稠的油。通过MPLC法纯化此物质，使用Biotage Flash 45S系统，用10％和20％EtOAc/己烷的梯度进行洗脱。收集含有产物的馏分并浓缩得到此标题化合物(10.2g，77％产率，经2步)，为一种无色固体。
Rf 0.3(40％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.85-2.00(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，3.41-3.46(dddd，J＝8.1，8.1，8.1，8.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，5.07(s，2H)，5.46(s，1H)，6.82-6.84(d，J＝6.64Hz，2H)，7.07-7.09(d，J＝6.64Hz，2H).LRMS m/z(APCl+)258(M+1)。
制备2.3. 5-乙基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺
根据制备1.3的方法，使用制备2.1的产物代替制备1.1的产物而制备此标题化合物。
Rf 0.4(50％ EtOAc/己烷，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.16-1.20(t，3H)，2.49-2.55(q，2H)，3.74(s，3H)，5.05(s，2H)，5.36(s，1H)，6.80-6.82(d，2H)，7.06-7.08(d，2H).LRMS m/z(APCl+)232(M+1)。
制备1.4.[5-环丁基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-(6- 甲氧基-吡啶-2-基)-胺
方法A：将5-环丁基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(制备1.3，2.27g，8.83mmol)、2-氯-6-甲氧基吡啶(1.06g，7.36mmol)、叔丁醇钠(1.09g，10.3mmol)、2-(双环己基膦基)-联苯(258mg，0.736mmol)和乙酸钯(165mg，0.736mmol)的无水甲苯溶液加热至120℃，持续1小时，然后冷却至室温。随后通过Celite滤垫过滤并浓缩滤液，使用Biotage Flash 45S系统进行色谱处理，用20％EtOAc/己烷洗脱得到制备1.4标题化合物，其为一种桃色固体(2g，74％产率)。
Rf 0.25(20％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.82-2.00(m，2H)，2.11-2.34(m，4H)，3.45-3.66(dddd，J＝8.7，8.7，8.7，8.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.80(s，3H)，5.10(s，2H)，6.01-6.03(d，1H)，6.07(s，1H)，6.14-6.16(d，1H)，6.75-6.78(d，J＝6.65Hz，2H)，7.03-7.06(d，J＝8.72Hz，2H)，7.29-7.33(apt，1H).LRMS m/z(APCl+)365(M+1)。
方法B.在反应烧瓶中将碳酸铯(296mg，0.454mmol)火焰干燥，然后转入3.9ml无水甲苯，随后转入200mg(0.778mmol)5-环丁基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(制备1.3)。室温下将所得的混合物搅拌10分钟，然后加入2-氯-6-甲氧基吡啶(93.2mg，0.648mmol)、2-(双环己基膦基)-联苯(11.7mg，0.0334mmol)和乙酸钯(3.6mg，0.0162mmol)。氮气氛下回流过夜完成反应。通过Celite过滤，浓缩滤液，并如方法A进行色谱处理得到制备1.4标题化合物(120mg，51％产率)，为一种固体。
方法C.室温下向5-环丁基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑-3-基胺(制备1.3，100mg，0.389mmol)的无水甲苯(1.95ml)溶液中加入1.0M叔丁醇钠(62μl，0.628mmol)。搅拌5分钟后，加入3-溴-茴香醚(60mg，0.324mmol)、2-(双环己基膦基)-联苯(23mg，0.065mmol)和乙酸钯(7.5mg，0.032mmol)，并将反应物加热至105℃，持续6小时，此时反应完全。将反应物冷却至室温，用Celite过滤并如方法A进行色谱处理得到制备1.4标题化合物(72mg，61％产率)，为一种粘树胶。
Rf 0.30(30％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.86-2.04(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)，2.30-2.36(m，2H)，3.54(dddd，J＝8.8，8.8，8.8，8.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.77(s，3H)，5.12(s，2H)，5.98(s，1H)，6.29(d，J＝10.7Hz，1H)，6.32-6.35(m，1H)，6.40-6.43(m，1H)，6.82(d，J-6.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(s，1H).LRMS m/z(APCl+)364.2(M+1)。
制剂2.4.[5-乙基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲 氧基-吡啶-2-基)-胺
根据制备1.4的方法，使用制备2.3中的产物代替制备1.3中的产物制备此标题化合物。
Rf 0.28(25％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.22-1.26(t，3H)，2.60-2.66(q，2H)，3.74(s，3H)，3.82(s，3H)，5.12(s，2H)，6.01-6.02(d，1H)，6.04(s，1H)，6.16-6.18(d，1H)，6.79-6.81(d，J＝6.64Hz，2H)，7.07-7.09(d，J＝6.64Hz，2H)，7.32-7.36(apt，1H).LRMS m/z(APCl+)339(M+1)。
实施例15.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺
向[5-环丁基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺(制备1.4，120mg，0.331mmol)加入纯三氟乙酸(2.0mL)，并将反应物加热至70℃。48小时后，将反应物冷却至室温并减压浓缩。通过MPLC法纯化此物质，使用Biotage Flash系统，用40％ EtOAc/己烷洗脱。收集含有产物的馏分并浓缩得到此标题化合物(30mg，37％产率)。
Rf 0.35(75％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.80-2.03(m，2H)，2.12-2.17(m，2H)，2.29-2.33(m，2H)，3.40-3.48(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，5.88(s，1H)，6.41-6.43(d，J＝10.4Hz，1H)，6.65-6.68(m，1H)，6.71-6.72(m，1H)，7.11-7.15(apt，1H).LRMS m/z(APCl+)244(M+1)。
实施例16.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-2- 基)-胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.50(10％ MeOH/CH2Cl2)，1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.86-2.19(m，2H)，2.21-2.32(m，2H)，2.32-2.39(m，2H)，3.51-3.57(dddd，J＝8.7，8.7，8.7，8.7Hz，1H)，6.15(s，1H)，7.10(d，J＝9.13Hz，1H)，7.73-7.76(d，J＝8.72Hz，1H)，8.38(s，1H).LRMS m/z(APCl+)283(M+1)。
实施例17.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.30(40％EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.92-2.26(m，4H)，2.38-2.46(m，2H)，3.50-3.58(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，7.31-7.47(m，4H).LRMS m/z(APCl+)282(M+1)。
实施例18.N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-苯-1， 3二胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.50(5％MeOH/CH2Cl2)，1H NMR(400Mz，CDCl3)，δ1.91-2.18(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.35-2.43(m，2H). 3.11(s，6H)，3.48-3.56(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，6.13(bs，1H)，6.84-6.95(m，2H)，7.13-7.28(m，2H)，7.31-7.35(apt，1H).LRMSm/z(APCl+)257(M+1)。
实施例19.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基-胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.35(70％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.92-2.20(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.41-2.45(m，2H)，3.60-3.66(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，6.08(s，1H)，7.26-7.28(d，J＝9.54Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.87-7.88(m，2H)，7.89-8.00(d，J＝7.46Hz，1H)，8.49-8.51(d，1H).LRMS m/z(APCl+)265(M+1)。
实施例20.(6-氯-吡啶-2-基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.40(75％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.98-2.21(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，3.62-3.68(dddd，J＝8.8，8.8，8.8，8.8Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.87-6.89(d，J＝8.29Hz，1H)，7.05-7.07(d，J＝7.47Hz，1H)，7.72-7.76(apt，1H).LRMS m/z(APCl+)249(M+1)。
实施例21.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-4-甲基-喹 啉-2-基)-胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.35(75％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.90-2.18(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.37-2.47(m，2H)，2.78(s，3H)，3.60-3.68(dddd，J＝8.7，8.7，8.7，8.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，6.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.45(s，1H)，7.46(d，1H)，7.78-7.80(d，1H).LRMS m/z(APCl+)309(M+1)。
实施例22.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲氧基-苯基)- 胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.15(30％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.88-2.07(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，3.42-3.51(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，5.84(s，1H)，6.68-6.70(d，1H)，6.99-7.19(m，2H)，7.21-7.24(apt，1H).LRMSm/z(APCl+)298(M+1)。
实施例23.N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-吡啶 -2，6-二胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.50(5％ MeOH/CH2Cl2)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.82-2.01(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，3.06(s，6H)，3.42-3.48(dddd，J＝8.7，8.7，8.7，8.7Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.93(d，J＝8.31Hz，1H)，6.09(d，J＝7.89Hz，1H)7.29-7.33(1H，apt).LRMS m/z(APCl+)258(M+1)。
实施例24.(5-乙基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2-基)- 胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.20(50％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.20-1.28(m，3H)，2.60-2.68(m，2H)，3.90-(s，3H)，6.25-6.27(d，1H)，6.45-6.47(d，1H)，6.54(s，1H)，7.42-7.46(apt，1H).LRMSm/z(APCl+)219(M+1)。
实施例25.(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2- 基)-胺
根据方法实施例15的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.30(50％ EtOAc/己烷)，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.87-2.23(m，4H)，2.33-2.41(m，2H)，3.46-3.55(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.26-6.28(d，1H)，6.46-6.47(d，1H)，6.57(s，1H)，7.43-7.47(apt，1H).LRMS m/z(APCl+)245(M+1)。
制备3.1.1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-乙酮
室温下向在四氢呋喃中的已知的腈(1.25g，8.17g)(Aust.J.Chem.1994，47，1833)的搅拌的溶液中加入甲基溴化镁(5.4mL，16.3mmol，3.0M，在THF中)，然后加入溴化铜(I)(23mg，0.16mmol)。然后将反应物加热至65℃。20小时后，将反应物冷却至室温，然后冷却至0℃(冰/水浴)，并用NH4Cl终止反应。用二氯甲烷(100mL)稀释此混合物并进行分层。用二氯甲烷(100mL)萃取含水层，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。通过真空蒸馏完成纯化(120℃，2mm)得到标题化合物(1.39g，51％产率)，为一种澄清的无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.79-2.08(m，6H)，2.15(s，3H)，2.99(dddd，J＝8.3Hz，1H)，3.87-3.94(m，4H).LRMS m/z(APCl+)171(M+1)。
制备3.2.3-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氧代-N-(3- 三氟甲基-苯基)-硫代丙酰胺
-78℃(丙酮/CO2)下，通过沿烧瓶的套管向在20mL THF中的LiHMDS(3.2mL，3.2mmol 1M在THF中)的搅拌溶液中加入1-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-乙酮(制备3.1，500mg，2.94mmol在5mLTHF中)的预冷冻(-78℃)的溶液。30分钟后，通过注射器滴加1-异氰硫基-3-三氟甲基-苯(988μL，1.3g，6.5mmol)。将所得的反应物缓慢加热至室温过夜。然后用NaHCO3终止反应，用EtOAc稀释并进行分层。通过MPLC法完成此物质的纯化，使用Biotage Flash 45S系统，用20％EtOAc/甲苯洗脱，然后再次用MPLC纯化，使用Biotage Flash45S系统，用20％丙酮/己烷洗脱。收集含有产物的馏分并浓缩得到标题化合物(598mg，55％产率)，为一种黄色粘稠树胶。
Rf 0.3(25％丙酮/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.84-1.87(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)，2.64-2.70(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.89-4.05(m，4H)，3.92(s，2H)，7.50-7.54(m，2H)，7.93-7.97(m，1H)，8.13-8.15(m，1H).LRMS m/z(APCl+)374(M+1)。
制备3.3.[5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-(4-甲氧基- 苄基)-2H-吡唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺
向在21mL的EtOH中的3-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氧代-N-(3-三氟甲基-苯基)-硫代丙酰胺(制备3.1，785mg，2.1mmol)的搅拌溶液中加入乙酸(2.1mL)，然后加入4-甲氧基-苄基-肼(480mg，3.2mmol)，并将所得的混合物加热至75℃。1小时后，将反应物冷却至室温，用H2O终止反应，用EtOAc稀释，并进行分层。往含水层加入少数几滴浓氢氧化铵，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。通过MPLC法完成此物质的纯化，使用BiotageFlash 45S系统，用40％ EtOAc/己烷洗脱。收集含有产物的馏分并减压浓缩得到标题化合物(788mg，79％产率)，为一种黄色粘稠树胶。
Rf 0.3(50％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.78-2.08(m，4H)，2.16-2.20(m，1H)，2.31-2.38(m，1H)，3.30(dddd，J＝7.9，9.5，8.3，8.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.85-4.00(m，4H)，5.14(s，2H)，5.95(s，1H)，6.81-6.90(m，3H)，7.07-7.11(m，3H)，7.26-7.29(m，2H).LRMS m/z(APCl+)474(M+1)。
制备3.4.3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-三氟甲基-苯基氨 基)-1H-吡唑-3-基]-环戊酮
向在14mL丙酮中的[5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺(制备3.3，679mg，1.4mmol)的搅拌溶液中加入700μL H2O，然后加入催化量的对甲苯磺酸一水合物(27.3mg，0.14mmol)。然后将反应混合物加热至65℃。1小时后，将反应物冷却至室温，并用H2O终止反应，用EtOAc稀释并进行分层。用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到标题化合物(617mg，定量产率)，为一种黄色粘稠的油。此物质不经进一步纯化而使用。
Rf 0.28(50％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ2.02-2.14(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.36-2.50(m，3H)，2.58-2.63(m，1H)，3.45(dddd，J＝6.2，6.2，6.2，6.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，5.11(s，2H)，5.94(s，1H)，6.79-6.88(m，4H)，7.04-7.10(m，3H)，7.25-7.29(m，1H).LRMS m/z(APCl+)430(M+1)。
实施例26. 3-反式-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3- 基]-环戊酮
根据制备3.4的方法，使用肼代替4-甲氧基-苄基-肼(参见制备3.3的合成，上文)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.94-1.99(m，1H)，2.20-2.48(m，4H).2.62(ddd，J＝18.2，7.9，0Hz，1H)，3.38(dddd，J＝9.5，9.5，7.5，6.6Hz，1H)，5.85(s，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H).LRMS m/z(APCl+)310.3(M+1)。
制备3.5.{2-(4-甲氧基-苄基)-5-[3-(4-甲氧基-苄基氨基)- 环戊基]-2H-吡唑-3-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺
向在76mL的甲苯中的3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环戊酮(制备3.4，3.3g，7.6mmol)的搅拌浆中加入粉状4 MS(16.1g)，然后加入4-甲氧基苄基胺(2.0g，15.3mmol)。将所得的混合物加热至110℃过夜。12小时后，将反应物冷却至室温，加入Na(OAc)3BH(3.2g，15.3mmol)并再搅拌1小时，然后滤出4 MS，并减压浓缩所得的溶液。通过MPLC法纯化此物质，使用Biotage Flash 75S系统，用含有0.1％ NH4OH的5％至8％MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱。收集含有产物的馏分并减压浓缩得到标题化合物(3.9g，92％产率)，为一种黄色粘稠的油和3∶1的非对映异构体的混合物。
Rf 0.28(8％ MeOH/CH2Cl2)，3∶2比率的顺式、反式异构体，所述异构体可从在CD3OD中得到的1H NMR观察到.LRMS m/z(APCl+)551(M+1)。
实施例27和28.[5-(3-苄基氨基-环戊基)-1H-吡唑-3- 基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺的异构体
根据制备3.5的方法，使用实施例26代替制备3.4制备包含[5-(3-苄基氨基-环戊基)-1H-吡唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺的顺式：反式异构体的消旋体。通过MPLC法从混合物中分离顺式：反式异构体(实施例27和28)，使用Biotage Flash 75S系统，用包含0.1％NH4OH的5％至8％ MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱。
实施例27.
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)，δ1.65-1.79(m，1H)，1.81-2.07(m，4H)，2.25(m，1H)，2.50(dddd，J＝7.1，7.1，7.1，7.1Hz，1H)，3.24(dddd，J＝2.1，2.1，2.1，2.1Hz，1H)，3.80(s，2H)，5.70(s，1H)，7.01(d，J＝4.3Hz，1H)，7.22-7.55(m，5H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.01(s，1H).LRMS m/z(APCl+)401.3(M+1)。
实施例28.
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)，δ1.57-1.84(m，2H)，1.85-1.99(m，1H)，2.04-2.23(m，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.80(s，2H)，5.70(s，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.55(m，5H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.00(s，1H).LRMS m/z(APCl+)401.3(M+1)。
实施例29.{5-[顺式-3-(4甲氧基-苄基氨基)-环戊基]-1H-吡 唑-3-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺
根据制备3.5的方法，使用实施例26代替制备3.4制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.47-1.56(m，1H)，1.60-1.69(m，1H)，1.90-1.97(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，3.67(s，2H)，3.75(s，3H)，5.72(s，1H)，6.86(d，J＝6.6Hz，2H)，6.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.48(s，1H).LRMS m/z(APCl+)431.3(M+1)。
制备3.6.N-(4-甲氧基-苄基)-N-{3-[1-(4-甲氧基-苄 基)-5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环戊基}-乙酰胺
向在0.5mL吡啶中的{2-(4-甲氧基-苄基)-5-[3-(4-甲氧基-苄基氨基)-环戊基]-2H-吡唑-3-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺(制备3.5，109mg，0.198mmol)的搅拌溶液加入乙酐(94μL，0.99mmol)。30分钟后，通过TLC分析检测反应完全。将反应混合物减压浓缩得到N-(4-甲氧基-苄基)-N-{3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环戊基}-乙酰胺，为1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体通过1H NMR法检测且作为一种泡沫。此物质不经进一步纯化而使用。
Rf 0.75(5％ MeOH/CH2Cl2)；LRMS m/z(APCl+)593(M+1)。
使用以下条件完成对标题化合物的四种异构体的分析分离：柱：Chiralcel OD，5cm×10cm.流动相：含有0.025％ DEA作为改性剂的95/5庚烷/EtOH.流速：75mL/分。使用1∶1M二氯乙烷/流动相装载样品。四种异构的保留时间分别为30分、37分、45分和60分。
实施例30.N-{顺式-3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环戊基}-乙酰胺
向N-(4-甲氧基-苄基)-N-{3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-三氟甲基苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环戊基}-乙酰胺(制备3.6，0.20mmol，140mg)中加入2mL TFA并将反应物加热至76℃。72小时后，将反应物冷却至室温并减压浓缩。通过MPLC法完成此物质的纯化，使用10gISCOTM，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的馏分并浓缩得到标题化合物(60mg，86％产率，经两步)。
Rf 0.30(55 MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)，δ1.55-1.59(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.83(s，3H)，1.97-2.03(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，3.32(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，4.33(dddd，J＝12.9，7.0，7.0，7.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16(bs，1H)，7.36(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(bs，1H)，8.01(bs，1H).LRMSm/z(APCl+)353.2(M+1)。
实施例31.吡啶-2-甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环戊基}-酰胺
根据方法实施例30的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.33(5％ MeOH/CH2Cl2)，1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)416(M+1)mp180.1℃(HCl盐)
实施例32.吡啶-2-甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡 唑-3-基]-环戊基}-酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.28(5％MeOH/CH2Cl2)，1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCI+)483(M+1)，mp 162.5℃(HCl盐)
实施例33.环丁烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环戊基}-酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.25(5％ MeOH/CH2Cl2)，1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)393(M+1)，mp 232.4℃(HCl盐)
实施例34. 2，2-二甲基-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H- 吡唑-3-基]-环戊基}-丙酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.23(5％ MeOH/CH2Cl2)，1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)395(M+1)，mp 249.2℃(HCl盐)
实施例35. 4-氟-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑 -3-基]环戊基}-苯甲酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)433(M+1)；mp(分解)没有明确的熔点。
实施例36. 2，2，2-三氟-N-3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H- 吡唑3-基]-环戊基}-乙酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.30(5％MeOH/CH2Cl2)，3∶2比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)407(M+1)。
实施例37.环丙烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环戊基}-酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.28(8％MeOH/CH2Cl2)，3∶2比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)379(M+1)。
实施例38.N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环 戊基}-丙酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.30(8％ MeOH/CH2Cl2)，3∶2比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)367(M+1)。
实施例39.环己烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环戊基}-酰胺
根据方法实施例30，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.25(8％MeOH/CH2Cl2)，3∶2比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)421(M+1)。
制备4.1.(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-氧代-乙腈
-78℃下向9mL THF中加入nBuLi(3.4mL，8.6mmol，2.5M，在己烷中)。在反应温度平衡之后(大约15分钟)，滴加乙腈(449μL，359mg，8.6mmol)。将反应物搅拌1小时，然后在沿烧瓶侧面加入1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸甲酯(723mg，4.3mmol)。1小时后将反应物加热至-45℃(乙腈/CO2)并搅拌2小时。通过滴加2N HCl(大约4.3mL)，pH＝7冷终止反应，然后用Et2O稀释。进行分层并用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩得到此标题化合物，为一种褐色油，此油不经进一步纯化而使用。
Rf 0.19(50％EtOAc/己烷)；LRMS m/z(APCl+)196(M+1)。
制备4.2. 5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-(4-甲氧基- 苄基)-2H-吡唑-3-基胺
向在EtOH(6.8mL)中的粗(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-氧代-乙腈(制备4.1)中加入4-甲氧基-苄基-肼(0.60g，4.0mmol)，然后将反应物加热至65℃。两个半小时后将反应物冷却至室温并减压浓缩。通过MPLC法完成此物质的纯化，使用Biotage Flash 40L系统，用50％至100％EtOAc/己烷的梯度进行洗脱，收集18mm馏分。收集含有产物的馏分并减压浓缩得到此标题化合物(0.83g，75％产率，经2步)。
Rf 0.13(50％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ2.10-1.72(m，5H)，2.23(dd，J＝13.3，7.9Hz，1H)，3.15(dddd，J＝7.9，7.9，2.5，2.5Hz，1H)，3.39(br s，2H)，3.73(s，3H)，3.91-3.84(m，4H)，5.03(s，2H)，5.34(s，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)；13C NMR(100Mz，CDCl3)δ31.4，36.4，37.2，43.1，51.2，55.5，64.3，64.5，89.0，114.4，117.9，128.3，129.1，145.2，155.0，159.3；LRMS m/z(APCl+)330(M+1)。
制备4.3.N-[5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-(4-甲氧基- 苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺
向在CH2Cl2(5mL)中的5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(制备4.2，0.83g，2.5mmol)的搅拌溶液中加入新鲜制备的萘-1-基-乙酰基氯(1.03g，5.0mmol，在CH2Cl2中)的溶液，然后加入1mL吡啶。2小时后，用H2O终止反应并加入2mL NH4OH(15％)。用CH2Cl2稀释此混合物并进行分层。用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过MPLC法完成此物质的纯化，使用Biotage Flash 40L系统，用25％至50％丙酮/己烷的梯度进行洗脱，收集18mm馏分。收集含有产物的馏分并减压浓缩得以此标题化合物(1.2g，97％产率)，为一种浅黄色固体。mp 162.8℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ2.09-173(m，5H)，2.21(dd，J＝13.3，7.9Hz，1H)，3.18(dddd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.89-3.81(m，4H)，3.98(s，2H)，4.60(s，2H)，6.22(s，1H)，6.36(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(br s，1H)，7.23(d，J＝6.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)；13C NMR(100Mz，CDCl3)δ31.2，36.4，37.2，42.0，42.9，51.9，55.4，64.3，64.5，97.2，114.2，117.8，123.7，125.9，126.7，127.4，127.7，127.9，128.7，129.1，129.32，130.2，132.1，134.2，135.3，154.9，159.2，168.6；LRMS m/z(APCl+)498(M+1)。
制备4.4.N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-氧代-环戊基)-2H-吡唑 -3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺
根据制备3.4的方法，使用制备4.3标题化合物代替制备3.3标题化合物作为反应物合成此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.99-2.18(m，1H)，2.21-2.28(m，1H)，2.35-2.45(m，3H)，2.53-2.62(m，1H)，3.43(dddd，J＝9.5，6.2，7.9，9.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.12(s，2H)，4.62(s，2H)，6.30(s，1H)，6.33(d，J＝9.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.89-7.97(m，3H).LRMS m/z(APCl+)454(M+1)。
制备4.5.N-{2-(4-甲氧基-苄基)-5-[3-(4-甲氧基-苄基氨基)- 环戊基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺
根据制备3.5的方法，使用制备4.4标题化合物代替制备3.4标题化合物作为反应物制备此标题化合物。
Rf 0.25(8％MeOH/CH2Cl2)(次要)，Rf0.20(8％MeOH/CH2Cl2)(主要)，3∶2比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1HNMR。LRMS m/z(APCl+)575(M+1)。
制备4.6.N-[5-{3-[乙酰基-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-环戊 基}-2-(4甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺
根据制备3.6的方法，使用制备4.5标题化合物代替制备3.5标题化合物作为反应物合成此标题化合物。
Rf 0.30(80％EtOAc/甲苯)，Rf 0.25(80％EtOAc/甲苯)，1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。
具有Rf 0.25的异构体的对映异构体分离使用以下条件完成：柱：Chiralcel OD，5cm×50cm.流动相：含有0.025％ DEA作为改性剂的60/40庚烷/EtOH.流速：50mL/分。使用甲醇装载样品。两种对映异构体的保留时间为35分和45分。LRMS m/z(APCl+)617(M+1)。
制备5.1.环丁烷甲酸(4-甲氧基-苄基)-{3-[5-(3-三氟甲基-苯 基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-酰胺
根据制备4.6的方法，使用类似的反应物制备此标题化合物。
Rf 0.45(5％MeOH/CH2Cl2)，1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)633(M+1)。
实施例40.N-[5-(3-乙酰基氨基-环戊基)-2H-吡唑-3-基]-2- 萘-1-基-乙酰胺
通过方法实施例30，使用制备4.6产物代替制备3.6产物作为反应物合成此标题化合物。
Rf 0.30(8％MeOH/CH2Cl2).1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)377(M+1)。
实施例41.环丙烷甲酸{3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡 唑-3-基]-环戊基}-酰胺
通过方法实施例30，使用类似的反应物合成此标题化合物。
Rf 0.30(5％MeOH/CH2Cl2).1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)403(M+1)。
实施例42.2-萘-1-基-N-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)环 戊基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺
通过方法实施例30，使用类似的反应物合成此标题化合物。
Rf 0.30(5％MeOH/CH2Cl2).1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CD3OD中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)431(M+1)。
实施例43.N-{3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3- 基]-环戊基}-苯甲酰胺
通过方法实施例30，使用类似的反应物合成此标题化合物。
Rf 0.30(5％MeOH/CH2Cl2).1∶1比率的顺式、反式异构体，所述异构体见于在CDCl3中得到的1H NMR。LRMS m/z(APCl+)439(M+1)。
通过制备类似于制备4.6标题化合物的中间产物，使用在“制备4.2”至“制备4.5”中所述的步骤而合成以下实施例44-57的标题化合物。在每一种情况下，使用类似于在制备4.3的化合物的合成中所用的萘-1-基乙酰氯的反应物。然后根据以上用于实施例30的标题化合物的合成方法处理中间产物：
实施例44. 3-甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨 基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺
Rf 0.33(10％MeOH/CH2Cl2)；mp 124.8℃(单HCl盐)；1HNMR(400MHz，CD3OD)，δ2.20(dd，J＝10.2Hz，2H)，2.72-2.66(m，2H)，3.14(apt quint，J＝8.8Hz，1H)；3.75(s，3H)，4.12(s，2H)，4.40(apt quint，8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，7.03-7.00(m，1H)，7.28(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.4Hz，1H)；13C NMR(100Mz，CD3OD)δ170.6，168.1，160.0，149.0，146.0，135.5，134.2，132.4，131.3，129.4，128.6，128.1，127.9，126.2，125.7，125.4，123.7，119.3，117.3，112.5，93.8，54.7，41.5，40.2，36.9，24.8；LRMS m/z(APCl+)455.1(M+1)。
实施例45.N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环丁基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Rf 0.56(10％MeOH/CH2Cl2)；mp 142.8℃(单HCl盐)；1HNMR(400MHz，CD3OD)，δ2.22(dd，J＝9.5，9.5Hz，2H)，2.73(dd，J＝7.4，7.4Hz，2H)，3.18(apt quint，J＝7.9Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.46(apt quint，J＝7.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，7.48-4.37(m，4H)，7.83(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.05(s，1H)，8.13(s，1H)；13C NMR(100Mz，CD3OD)δ170.5，166.4，148.7，146.5，135.2，134.2，132.5，131.5，130.9，130.5，129.3，128.5，128.0，127.8，126.2，125.6，125.4，124.1，124.0，123.7，94.0，41.6，40.3，36.9，24.9；LRMS m/z(APCl+)493.0(M+1)。
实施例46.N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3- 基]-环丁基}-异丁酰胺
Rf 0.43(10％ MeOH/CH2Cl2，含0.1％ NH4OH水溶液)；mp 130.6℃(单HCl盐)；1H NMR(400MHz，d6DMSO)，δ0.93(s，3H)，0.95(s，3H)，1.92(dd，J＝9.9，9.9Hz，2H)，2.24(apt quint，J＝6.8Hz，1H)，2.54，-2.48(m，2H)，3.01(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，4.08(s，2H)，4.15-4.08(m，1H)，6.32(s，1H)，7.54-7.43(m，4H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)；)；13C NMR(100Mz，d6DMSO)δ175.7，168.7，147.7，134.0，132.6，129.0，128.5，127.8，126.7，126.3，126.2，125.0，94.0，39.6，38.2，34.6，24.5，20.2；LRMS m/z(APCl+)391(M+1)。
实施例47.2-苯基-环丙烷甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基 氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺
Rf 0.56(10％MeOH/CH2Cl2，含0.1％ NH4OH水溶液)；mp 139.8℃(单HCl盐)；1H NMR(400MHz，d6DMSO)，δ1.17-1.14(m，1H)，1.32-1.28(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.97-1.89(dd，J＝10.4，10.4，2H)，2.20-2.16(m，1H)，2.55-2.49(m，2H)，3.02(apt quint，J＝8.2Hz，1H)，4.07(s，2H)，4.17(m，1H)，6.30(s，1H)，7.23-7.07(m，5H)，7.54-7.42(m；4H)，7.80(d，J＝7.9，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ172.9，170.8，152.5，142.8，140.8，134.2，132.4，130.3，129.0，128.6，128.3，126.3，126.1，125.9，125.8，125.4，123.6，92.9，41.1，36.5，25.5，24.8，24.2，15.1；LRMS m/z(APCl+)465.0(M+1)。
实施例48.N-[5-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-吡唑-3- 基]-2-萘-1-基-乙酰胺
Rf 0.50(10％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.86(s，3H)，1.97-2.05(m，2H)，2.59-2.66(m，2H)，3.07(apt quint，J＝8.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.20(apt quint，J＝7.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，7.37-7.48(m，4H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.85(m，1H)，8.01-8.03(m，1H).13C-NMR：21.37，24.64，37.09，40.20，40.78，93.59，93.65，123.71，125.41，125.70，126.22，127.88，128.04，128.58，131.36，132.45，134.18，146.36，148.68，170.53，171.31.).MS LRMS m/z(APCl+)363(M+1)，mp 209.4℃(HCl盐)。
实施例49.N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑 -3-基]-环丁基}-苯甲酰胺
Rf 0.50(10％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.20-2.30(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.20(apt quint，J＝8.0Hz，1H)，4.18(s，2H)，4.48(apt quint，J＝7.8Hz，1H)，6.24(bs，1H)，7.38-7.50(m，7H)，7.75-7.88(m，4H)，8.00-8.05(m，1H).13C-NMR：24.68，36.92，40.12，41.47，93.54，123.68，125.39，125.72，126.25，127.20，127.96，128.12，128.35，128.59，131.17，131.56，132.44，134.20，145.86，149.19，168.39，170.60.MSLRMS m/z(APCl+)425(M+1)，mp 194.0℃(HCl盐)。
实施例50.2-环丙基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨 基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-乙酰胺
Rf 0.60(10％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ0.93(t，J＝7.5Hz，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，1H)，1.65(d，J＝5.0Hz，1H)，1.70-1.78(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，2.55-2.58(m，1H)，2.62-2.68(m，2H)，3.20(apt quint，J＝7.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，5.40(apt quint，J＝6.2Hz，1H)，6.22(bs，1H)，7.40-7.56(m，4H)，7.78-7.88(m，2H)，8.02-8.08(m，1H).13C NMR：8.27，24.52，26.64，36.63，36，85，36.96，39.47，40.12，40.77，77.66，93.27，112.50，123.67，125.38，125.73，126.24，127.95，128.14，128.59，132.45，134.21，146.71，169.62，170.63.MS LRMS m/z(APCl+)403(M+1)，mp 93.2℃(HCl盐)。
实施例51. 6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基乙酰基氨 基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺
Rf 0.50(10％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.25-2.42(m，2H)，2.76-2.82(m，2H)，3.30(apt quint，J＝7.9Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.54(apt quint，J＝7.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，7.42-7.64(m，5H)，7.81-7.89(m，2H)，7.93-8.11(m，3H).13C-NMR：24.58，36.65，40.17，41.06，77.50，93.77，121.03，122.58，123.67，123.82，124.50，125.40，125.72，126.24，127.37，128.01，128.11，128.59，134.20，140.63，140.70，144.41，150.36，170.70，182.15.MS LRMS m/z(APCl+)460(M+1)，mp(dec)(HCl盐)。
实施例52.喹啉-2-甲酸f顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨 基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺
Rf 0.30(5％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.25-2.38(m，2H)，2.76-2.78(m，2H)，3.25(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.56(apt quint，8.7Hz，1H)，6.36(bs，1H)，7.38-7.49(m，4H)，7.60-7.64(m，1H)，7.71-7.99(m，4H)，8.02-8.13(m，3H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H).13C-NMR：24.80，37.08，40.22，41.08，53.50，94.03，118.41，123.70，124.50，125.39，125.70，126.22，127.25，127.82，128.15，128.57，129.42，129.54，130.34，132.43，134.18，137.70，137.80，146.02，146.73，148.93，149.60，164.89，170.57.MS LRMS m/z(APCl+)476(M+1)，mp 200.3℃(HCl盐)。
实施例53.吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氢 基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺
Rf 0.30(5％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.25-2.38(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，3.26(apt quint，J＝8.7Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.55(apt quint，J＝8.7Hz，1H)，6.28(s，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.81-7.89(m，2H)，8.03-8.07(m，1H)，8.66(d，J＝2.5Hz，1H)，8.75(d，J＝2.5Hz，1H)，9.20(s，1H).MS LRMS m/z(APCl+)427(M+1)。
实施例54. 4-甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨 基)-2H-吡唑3-基]-环丁基}-苯甲酰胺
Rf 0.35(5％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.17-2.25(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，3.18(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.15(s，2H)，4.44(apt quint，J＝7.8Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.91(d，J＝5.0Hz，2H)，7.37-7.49(m，4H)，7.77(d，J＝5.0Hz，2H)，7.82-7.84(m，1H)，7.96-8.04(m，2H).13C-NMR：24.80，37.02，40.22，41.46，54.71，54.76，93.90，113.50，123.72，125.41，125.70，126.22，127.24，127.88，128.08，128.58，129.09，131.36，132.44，134.17，142.17，146.03，146.21，149.14，162.76，167.93，170.56.MS LRMS m/z(APCl+)455(M+1)，mp 175.6℃(HCl盐)。
实施例55.N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3- 基]-环丁基}-3-硝基-苯甲酰胺
Rf 0.35(5％MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.26-2.34(m，2H)，2.74-2.79(m，2H)，3.25(apt quint，J＝8.7Hz，1H)，4.19(bs，2H)，4.50(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，6.31(bs，1H)，7.37-7.49(m，4H)，7.63-7.80(m，3H)，8.19-8.33(m，2H)，8.58-8.65(m，2H).13C-NMR：24.82，36.80，40.10，41.73，93.87，115.43，118.34，122.22，122.28，123.81，125.87，126.27，127.38，127.87，128.56，129.81，131.39，132.40，133.22，134.06，135.89，141.96，142.04，146.50，161.89，165.60.MSLRMS m/z(APCl+)470(M+1)，mp 123.5℃(HCl盐)。
实施例56. 3，5-二甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基 氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺
Rf 0.50(10％MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.23-2.30(，2H)，2.73-2.79(m，2H)，3.23(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，3.78(s，6H)，4.19(bs，2H)，4.47(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，6.30(bs，1H)，6.62(s，1H)，6.97(s，2H)，7.41-7.52(m，4H)，7.85(m，2H)，8.03-8.08(m，1H).MS LRMS m/z(APCl+)485(M+1)
实施例57.4-二甲基氨基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨 基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺
Rf 0.45(10％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ2.18-2.28(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.99(s，6H)，3.20(apt quint，J＝8.2Hz，1H)，4.18(bs，2H)，4.46(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，6.31(bs，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.53(m，4H)，7.71(d，J＝9.1Hz，2H)，7.80-7.88(m，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H).MS LRMSm/z(APCl+)485(M+1)。
实施例58.N-[5-((1S)-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1- 基-乙酰胺
通过制备4.3标题化合物的方法，使用类似于萘-1-基-乙酰氯的反应物完成此标题化合物的合成。然后进行去保护。根据方法实施例30处理所得的中间产物。
Rf 0.50(10％MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.64(d，J＝6.6Hz，3H)，4.12(s，2H)，5.97(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.74-7.87(m，3H).LRMS m/z(APCl+)296(M+1)；mp 101.3℃(HCl盐)。
实施例59.N-[5-(2-羟基-(1S)-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2- 萘-1-基-乙酰胺
通过制备4.3标题化合物的方法，使用类似于萘-1-基-乙酰氯的反应物完成此标题化合物的合成。然后进行去保护。根据方法实施例30处理所得的中间产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ1.25(d，J＝7.1Hz，3H)，2.92-3.01(m，1H)，3.58-3.62(m，2H)，4.20(bs，2H)，6.22(bs，1H)，7.40-7.58(m，4H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.1Hz，1H)，8.06(d，J＝7.0Hz，1H).LRMS m/z(APCl+)310(M+1)，mp 117.6℃(HCl盐)。
制备6.1.N-[5-[1-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-2-(4-甲氧基- 苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺
向在7.2mL THF中的N-[5-(1-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺(300mg，0.72mmol)的搅拌溶液中加入2-氯苯并噻唑(104μL，0.79mmol，135mg)，然后滴加KOBut(1.4mL，1.4mmol，1.0M，在THF中)的溶液。2小时后，用NH4Cl终止反应，然后用EtOAc稀释。进行分层并用MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过MPLC法完成此物质的纯化，使用在Biotage系统上的10g ISCO柱体，用30％ EtOAc/己烷洗脱，收集8mm馏分。收集包含产物的馏分并减压浓缩得到此标题化合物(100mg，25％产率)，为一种黄色粘稠的油。
Rf 0.50(50％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.82(d，J＝7.5Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.06(d，J＝4.6Hz，2H)，4.65(dd，J＝15.8，15.8Hz，2H)，6.02(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，6.27(s，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.27-7.29(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.87-7.95(m，3H).LRMS m/z(APCl+)549(M+1)。
实施例60.N-{5-[(1S)-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑 -3-基}-2萘-1-基-乙酰胺
根据方法实施例15，使用制备6.1合成此标题化合物。
Rf 0.41(5％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.81(d，J＝7.1Hz，3H)，4.17(s，2H)，5.84(dd，6.7，6.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.32-7.57(m，5H)，7.79-7.86(m，2H)，7.97-7.99(m，1H).LRMS m/z(APCl+)429(M+1)。
实施例61.N-[5-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-1H-吡唑-3-基]-2- 萘-1-基-乙酰胺
根据方法实施例60，使用类似的反应物合成此标题化合物。
Rf 0.50(5％ MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ4.20(s，2H)，5.38(s，2H)，6.46(s，1H)，7.40-7.58(m，5H)，7.80-7.90(m，4H)，8.06-8.08(m，2H).LRMS m/z(APCl-)412(M-1)。
实施例62.N-{5-[(1R)-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3- 基}-2-萘-1-基-乙酰胺
根据方法实施例60，使用类似的反应物合成此标题化合物。
Rf 0.41(5％MeOH/CH2Cl2).1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.85(d，J＝7.1Hz，3H)，4.20(s，2H)，5.88(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.38-7.60(m，5H)，7.78-7.95(m，3H).LRMS m/z(APCl+)429(M+1)。
实施例63.N-{5-[顺式-3-(苯并噁唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑 -3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺
根据方法实施例60，使用类似的反应物合成此标题化合物。
Rf 0.24(10％ MeOH/CH2Cl2)；mp 142.0℃(单HCl盐)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.43-2.17(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，3.18(apt quint，J＝8.3Hz，1H)，4.12(s，2H)，5.21(apt quint，J＝7.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.54-7.31(m，8H)，7.72(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dd，7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，162.0，151.5，148.4，143.2，140.5，134.0，132.2，129.7，129.0，128.8，126.9，125.8，125.7，124.7，123.8，123.5，123.4，118.1，110.1，94.9，71.3，41.5，36.7，22.8(m，3H).LRMS m/z(APCl+)439.1(M+1)。
制备7.1.N-[5-(顺式-3-羟基-3-苯基-环丁基)-2-(4-甲氧基- 苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺
使用类似于制备4.4所述的方法(包括制备4.1-4.3的合成)完成原料酮N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-氧代-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺的制备。
苯基溴化镁(500μL，0.5mmol，在THF中的1M溶液)滴加处理冷却至-30℃的在四氢呋喃(5mL)中的酮(50mg，0.11mmol)溶液。在完成加入时，-30℃下将反应混合物搅拌40分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液并将混合物加热至室温。真空下除去THF并用二氯甲烷稀释残余物，用水和盐水洗涤。然后干燥和过滤稀释的残余物。通过硅胶色谱法纯化粗品(50∶1氯仿∶甲醇)得到54mg(80％产率)此标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(m，3H)，7.55(m，4H)，7.46(m，1H)，7.35(m，3H)，7.21(m，1H)，6.90(m，1H)，6.80(dd，J＝0.8，8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.65(s，2H)，4.12(s，2H)，3.74(s，3H)，3.20(m，1H)，3.01(m，2H)，2.55(m，2H)；MS(AP/Cl)：518.2(M+H)+。
制备7.2 N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(顺式-3-苯基-环丁基)-2H- 吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺
23℃下用三乙基硅烷(1.2mL)处理在1∶1二氯甲烷-三氟乙酸(4mL)中的N-[5-(3-羟基-3-苯基-环丁基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺(制备7.1，54mg，0.10mmol)的溶液。搅拌16小时后，真空下除去溶剂并用硅胶色谱法纯化残余物(100∶1氯仿-甲醇)得到39mg(78％产率)的标题化合物，为顺式-反式异构体的10∶1混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(m，3H)，7.56(m，2H)，7.45(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.25(m，1H)，7.18(m，1H)，6.78(s，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.36(m，3H)，4.63(s，2H)，4.10(s，2H)，3.74(s，3H)，3.44(m，2H)，2.73(m，2H)，2.30(m，2H)；MS(AP/Cl)：502.2(M+H)+；次要异构体，特征性1H NMR信号：δ4.66(s)，4.12(s)，2.60(m)。
实施例64.2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-吡唑 -3-基]乙酰胺
室温下用茴香醚(165μL，1.5mmol)处理在三氟乙酸(5mL)中的N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(3-苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺(制备7.2，38mg，0.076mmol)的溶液。将混合物加热至70℃下，持续5小时。真空下除去溶剂并用硅胶色谱法纯化残余物(40∶1氯仿-甲醇)得到27mg(89％产率)的标题化合物，为顺式-反式异构体的94∶6的混合物。将此产物溶于乙酸乙酯并用在二乙醚中的氯化氢处理得到HCl盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.28(m，4H)，7.17(m，1H)，6.26(s，1H)，4.27(s，2H)，3.59(m，2H)，2.82(m，2H)，2.30(m，2H)；MS(AP/Cl)：382.3(M+H)+。
使用类似的原料酮，按照实施例64，包括合成制备7.1和7.2，合成以下实施例65-71的标题化合物：
实施例65.N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑 -3-基}-2喹啉-6-基-乙酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.23(s，1H)，8.80(dd，J＝1.7，4.1Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.27(q，J＝4.1Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(td，J＝0.8，7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，2H)，3.61(m，1H)，3.38(m，1H)，2.68(m，2H)，2.22(m，2H)；MS(AP/Cl)：413.2(M+H)+。
实施例66.N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑 -3-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.95(s，1H)，8.82(d，J＝5.8Hz，1H)，8.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(m，1H)，7.17(m，2H)，6.89(m，2H)，6.32(s，1H)，4.21(s，2H)，3.81(s，3H)，3.76(m，1H)，3.62(m，1H)，2.82(m，2H)，2.34(m，2H)；MS(AP/Cl)：363.2。
实施例67.N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑 -3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺盐酸盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.5(m，4H)，7.17(m，2H)，6.91(m，2H)，6.22(s，1H)，4.27(s，2H)，3.80(s，3H)，3.75(m，1H)，3.60(m，1H)，2.81(m，2H)，2.32(m，2H)；MS(AP/Cl)：412.2。
实施例68.N-{5-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑 -3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(m，2H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.08(s，2H)，3.78(s，3H)，3.4(m，2H)，2.69(m，2H)，2.18(m，2H)；MS(AP/Cl)：412.2；次要异构体，特征性1H NMR信号：6.65(s)，2.51(m)。
实施例69.N-{5-[顺式-3-(4-氯-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3- 基}-2-萘-1-基-乙酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.74(s，1H)，7.51(m，2H)，7.42(m，2H)，7.26(m，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.12(s，2H)，3.40(m，2H)，2.72(m，2H)，2.20(m，2H)；MS(AP/Cl)：416.1，418.1(M+H)+；次要异构体，特征性1H NMR信号：δ6.65(s)，2.55(m)。
实施例70.2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-2H- 吡唑-3-基]乙酰胺
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.47(m，2H)，7.36(m，2H)，7.10(m，3H)，6.52(s，1H)，4.06(s，2H)，3.38(m，2H)，2.70(m，2H)，2.32(s，3H)，2.20(m，2H)；MS(AP/Cl)：396.2；次要异构体，特征性1H NMR信号：δ6.65(s)，3.65(m)，2.51(m)。
实施例71.2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯 基)-环丁基]2H-吡唑-3-基}-乙酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89(m，4H)，6.21(s，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.7(m，1H)，3.67(s，2H)，3.59(m，1H)，2.79(m，2H)，2.29(m，2H)；MS(AP/Cl)：392.2(M+H)+。
如本文所述合成以下本发明化合物的其它实施例：
N-{5-[顺式-3-(4-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-吡啶-3-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-萘-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-(5-茚-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-(顺式-3-吡啶-4-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[3-(顺式-2-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-(顺式-3-苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氟-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氨基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氰基-苯基)-3-羟基-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-乙基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氨基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
4-(顺式-3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-1H-吡唑-3-基}-环丁基)-苯甲酸甲酯；
N-{5-[顺式-3-(4-羟甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-苯基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
环丙烷甲酸{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-异丁酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氨基甲基苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
3-(顺式-3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-1H-吡唑-3-基}-环丁基)-苯甲酸甲酯；
N-{5-[顺式-3-(3-羟基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-乙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(3-丙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环戊基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-(5-{顺式-3-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[3-(3-甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环丙基氨基甲基苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；和
N-{5-[顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。

Claims (14)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A0181476100021
其中R1为直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基或(5-11元)杂双环烷基，且其中R1任选被1-6个独立地选自以下的取代基R5取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8和R7；
R2为H、F、-CH3、-CN或-C(＝O)OR7；
R3为-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-或-(CR10R11)n-；
R4为直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基；且其中R4任选被1-3个独立地选自以下的取代基R6取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8或R7；
各个R7、R8和R9独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8和R9各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-N10S(＝O)2NR11R12、-OR10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11和R10；
或者，当R7和R8如在NR7R8中的情况时，它们实际上可以任选连接以与其连接的NR7R8的氮形成3-7个环原子的杂环烷基部分，所述的杂环烷基部分任选还包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R10、R11和R12独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R10、R11和R12各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14、-NR13S(＝O)2NR14R15、-OR13、-OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-OC(＝O)NR13R14、-OC(＝O)SR13、-SR13、-S(＝O)R13、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR13R14、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14和R13；
各R13、R14和R15独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R13、R14和R15各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR16R17、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C＝O)NR17R18、-NR16S(＝O)2R17、-NR16S(＝O)2NR17R18、-OR16、-OC(＝O)R16、-OC(＝O)OR16、-OC(＝O)NR16R17、-OC(＝O)SR16、-SR16、-S(＝O)R16、-S(＝O)2R16、-S(＝O)2NR16R17、-C(＝O)R16、-C(＝O)OR16、-C(＝O)NR16R17和R16，
各各R16、R17和R18独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基；
n为0、1、2或3；
其中对于n的每一次迭代，-C(＝O)(CR10R11)-和-(CR10R11)-中的R10和R11如上述独立地定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3为-(CR10R11)n-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)(CR10R11)n-。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)双环烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基或双环-[3.1.0]-己基，每一种基团任选被取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或任选取代的直链或支链(C2-C8)链烯基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R4为(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，每一种基团任选被取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，每一种基团任选被取代。
8根据权利要求1-7之任一项的化合物，其中R2为氢。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(5-乙基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-萘-2-基-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-萘-1-基-胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-萘-1，4-二胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-吡啶-2，6-二胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(3-苄氧基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
N-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺；
(4-氯-苄基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
(3-溴-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基-胺；
[5-(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
(6-氯-吡啶-2-基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊酮；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲氧基-4-甲基-喹啉-2-基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺；
(2-氯-4-硝基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
3-反式-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊醇；
(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
[5-(3-顺式-苄基氨基-环戊基)-1H-吡唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
{5-[3-顺式-(4-甲氧基-苄基氨基)-环戊基]-1H-吡唑-3-基}-(3-三氟甲基苯基)-胺；
4-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基氨基)-苄腈；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3-氟-苯基)-胺；
(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-(3，5-二氯-苯基)-胺；
(2-溴-苯基)-(5-环丁基-2H-吡唑-3-基)-胺；
N-{顺式-3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-乙酰胺；
吡啶-2-基-{3-反式-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-胺；
(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺；
吡啶-2-甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]环戊基}-酰胺；
3-三氟甲基-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]环戊基}-苯甲酰胺；
环丁烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基-环戊基}-酰胺；
2，2-二甲基-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}丙酰胺；
4-氟-N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-苯甲酰胺；
2，2，2-三氟-N-{3-[5-93-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}乙酰胺；
环丙烷甲酸[3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]环戊基}-酰胺；
N-{3-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环戊基}-丙酰胺；
环己烷甲酸{3-[5-(3-三氟甲基苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]环戊基)-酰胺；
N-[5-(3-乙酰基氨基-环戊基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸[3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]环戊基}-酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-环戊基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-环戊基}-苯甲酰胺；
N-(5-羟基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(噻唑-2-基氨基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[5-((1S)-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-I-基-乙酰胺；
N-{5-[(1S)-(苯并噁唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[(1S)-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(3-羟基-1-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧)-1-甲基-丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(2-羟基-(1 S)-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[(1R)-(苯并噻唑-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-[5-(3-乙酰基氨基-1-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
3-甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
N-[5-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
2-环丙基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-乙酰胺；
6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
喹啉-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
4-甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-3-硝基苯甲酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-3三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}异丁酰胺；
2-苯基-环丙烷甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
N-{5-[顺式-3-(苯并噁唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基乙酰胺；
4-二甲基氨基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
3，5-二甲氧基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]环丁基}-苯甲酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-顺式-3-(4-氯-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基)-2-苯基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-喹啉-6-基-N-[5-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氟-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氯-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-喹啉-6-基-N-[5-(顺式-3-间甲苯基-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
4-二甲基氨基-N-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-苯甲酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(吡啶-2-基氧)-环丁基-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
2-苯基-环丙烷甲酸甲基-{顺式-3-[5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
N-[5-[顺式-3-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基乙酰胺；
{5-[顺式-3-(2-甲氧基1-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-(6-甲氧基-吡啶-2-基)胺；
N-{5-[顺式-3-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-甲基-环丙烷甲酸{顺式-3-{5-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-环丁基}-酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(3-硝基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(苯并噻唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[顺式-3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(5-硝基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(嘧啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-{5-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-[3-(吡嗪-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[3-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-萘-1-基-N-[5-(顺式-3-吡啶-3-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-萘-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
N-(5-茚-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-[5-(顺式-3-吡啶-2-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-(顺式-3-吡啶-4-基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[3-(顺式-2-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丁基]-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-(顺式-3-苯基-环丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氟-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基-2-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氨基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(4-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氰基-苯基)-3-羟基-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-乙基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-氰基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氨基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
4-(顺式-3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-1H-吡唑-3-基}-环丁基)-苯甲酸甲酯；
N-{5-[顺式-3-(4-羟基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-苯基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
环丙烷甲酸{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺；
N-{5-[顺式-3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-吡唑-3-基}-异丁酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
3-(顺式-3-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-1H-吡唑-3-基}-环丁基)-苯甲酸甲酯；
N-{5-[顺式-3-(3-羟基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
NJ-{5-[顺式-3-(3-乙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-[5-[顺式-3-(3-丙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环戊基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-{顺式-3-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基]-环丁基}-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[3-(3-甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-环戊基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)-N-{5-[顺式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{5-[顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯基)-环丁基]-2H-吡唑-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；和
上述化合物的药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症包括哺乳动物的异常细胞生长或神经变性疾病或病症，所述组合物包含有效治疗所述疾病或病症量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种用于治疗哺乳动物的疾病或病症的药物组合物，所述组合物的治疗可以通过改变多巴胺介导的神经传递而进行或促进其进行，所述组合物包含有效治疗所述疾病或病症量和有效抑制cdk5活性量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种用于治疗选自以下哺乳动物的疾病或病症的药物组合物：男性生育力和精子活力；糖尿病；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；以及免疫缺陷；所述组合物包含有效治疗所述疾病或病症量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
13.包含根据权利要求1的化合物和选自以下的第二成员的药物组合物和药学上可接受的载体的药物组合物：SSRI、NK-1受体拮抗剂、5HT1D拮抗剂、齐拉西酮、奥氮平、利培酮、L-745870、索尼吡唑、RP62203、NGD 941、巴拉哌酮、氟辛克生、吉哌隆、乙酰胆碱酯酶抑制剂、TPA、NIF、钾通道调节剂如BMS204352和NMDA受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂和第二成员一起为有效量。
14.下式的化合物
Figure A0181476100151
其中Prot为保护基；
R为H、F、-CH3、-CN或-C(＝O)OR7；
而n为选自1、2、3和4的整数。
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