SK2002003A3 - Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors - Google Patents

Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK2002003A3
SK2002003A3 SK200-2003A SK2002003A SK2002003A3 SK 2002003 A3 SK2002003 A3 SK 2002003A3 SK 2002003 A SK2002003 A SK 2002003A SK 2002003 A3 SK2002003 A3 SK 2002003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazol
cyclobutyl
cis
acetamide
naphthalen
Prior art date
Application number
SK200-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Blair Cooper
Christopher John Helal
Mark Allen Sanner
Travis T Wager
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK2002003A3 publication Critical patent/SK2002003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predmet vynálezu sa týka pyrazolových derivátov, farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto deriváty a spôsobov použitia takýchto derivátov pre liečbu abnormálneho bunkového rastu a určitých ochorení a stavov centrálneho nervového systému. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako inhibítory cyklínovo dependentných proteínkinázových enzýmov cdk5 (cyklínovo dependentné proteínkinázy 5) a cdk2 (cyklínovo dependentné proteínkinázy 2). Zlúčeniny podľa vynálezu sú taktiež inhibítormi enzýmu GSK-3 (glykogénsyntázy kinázy-3) enzýmu.
Doterajší stav techniky
Serín/treonínkináza cdk5 je spoločne so svojím kofaktorom p25 (alebo dlhším kofaktorom p35) spojovaná s neurodegeneratívnymi poruchami a inhibítory cdk5/p25 (alebo cdk5/p35) sú teda použiteľné pre liečbu neurodegeneratívnych porúch, akými sú napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mŕtvica alebo Huntingtonova choroba. Liečba takýchto neurodegeneratívnych porúch za použitia cdk5 inhibitorov sa opiera o zistenie, že sa cdk5 podieľa na fosforylácii tau proteínu (J. Biochem, 117,741-749 (1995)). Kináza cdk5 taktiež fosforyluje dopamínom a cyklickým AMP regulovaný fosforproteín (DARPP-32) na treonínu 75 a je teda označená za enzým majúci
01-003 7-03-Ma určitú úlohu pri dopaminergickej neurotransmisii (Náture, 402, 669-671(1999)) .
Serin/treoninkináza cdk2 je podstatná pre normálnu bunkovú cyklizáciu a hrá rozhodujúcu úlohu pri poruchách spôsobovaných abnormálnou bunkovou cyklizáciou, ktorá je spoločným znakom vela onkologických porúch. Inhibítory cdk2 sú teda použiteľné pri liečbe rôznych typov rakoviny a ďalších ochorení alebo stavov, ktoré sú v súvise s abnormálnym bunkovým rastom (Meijer a kol., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyklin-dependent Kinases, Farmacology & therapeutics, 82 (2 až 3), 279 až 284(1999); Sausville a kol., Cyklin-dependent Kinases: Initial Arproaches to Exploit Novel Therapeutic Target, Farmacology & therapeutics 82 (2 až 3) 285 až 292 (1999)).
GSK-3 je serín/treonín proteínkináza. Je jedným z niekoľkých proteínkináz, ktoré fosforylujú glykogénsyntázu (Embi a kol., Eur. J. Biochem. 107: 519 až 527 (1980); Hemmings a kol., Eur. J. Biochem. 119: 443 až 451 (1982)). GSK-3 existuje v dvoch izoformách, A a P, u stavovcov, a je zdokumentované, že má monomérnu štruktúru o 49kD, resp. o 47kD. Obe izoformy fosforylujú svalovú glykogénsyntázu (Cross a kol., Biochemical Journal 303: 21 až 26 (1994)). Ukázalo sa, že medzi homológmi GSK-3 druhov existuje v katalytickej doméne z viacej ako 98 % aminokyselinová identita (Plyte a kol., Biochim. Biofys. Acta 1114: 147 až 162) (1992)). Zo značne vysokého stupňa konzervácie vo fylogenetickom spektre vyplynula fundamentálna úloha GSK-3 pri bunkových procesoch.
GSK-3 sa podieľa na celom rade rôznych chorobných stavov.
Napríklad Chen. a kol., Diabetes 43: 1234 až 1241 (1994) navrhol, že zvýšenie GSK-3 aktivity môže byť dôležité u
01-003 7-03-Ma diabetu typu 2. Taktiež existuje domnienka, že zvýšená GSK-3 expresia v diabetickom svale prispieva k zníženej aktivite glykogénsyntázy a inzulínovej rezistencii kostrového svalstva, ku ktorej dochádza pri diabetu typu 2 (Nikoulina a kol., Diabetes 49: 263 až 271 (2000)). Taktiež vyššia aktivita fosfatázy proteínu typu 1, meraná v nehybnej spermii, prispela k zvýšenej GSK-3 aktivite a bola označená ako zodpovedná za udržovanie motility spermie pri kontrole (Vijayaraghavan a kol. Biology of Reproduction 54: 709 až 718 (1996)).
Vijayaraghavan a kol. naznačil, že z takýchto výsledkov možno odvodiť biochemický základ pre - vývoj a reguláciu motility spermií a možnú fyziologickú úlohu systému proteínfosfatáza 1/inhibitor 2/GSK-3. Aktivita GSK-3 bola taktiež spojená s Alzheimerovou chorobou a poruchami nálad, akými sú napríklad bipolárna porucha (WO 97/41854) . Pokiaľ ide o ďalšie stavy potom sa GSK-3 ďalej určitým spôsobom podieľa na strate vlasov, schizofrénii a neurodegeneratívnych stavoch, vrátane chronických neurodegeneratívnych chorôb (akou je napríklad Alzheimerova choroba, viď vyššie) a neurotráum, napríklad mŕtvica, traumatického poranenia mozgu a traumy chrbtice.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca
kde
01-003 7-03-Ma
R1 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúca 2 až atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 4 až atómami uhlíka, troj člennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka alebo päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu; a kde je R1 prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8,
-NR7C(=O) NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=0)2N-R8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C (=0) OR7, -C (=0) R7,-C (=0) NR7R8, -0C(=0)NR7R8, -OC(=O)SR7 , -SR7, S(=0)R7, -S(=0)2R7, -S(=O)2NR7R® a R7;
R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, -CH3/ -CN alebo -C(=0)0R7;
R3 znamená -C(=0)NR9-, -0(=0)0-, -C (=0) (CR10R11) n- alebo
- (CR10R11)n-;
R4 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami
01-0037-03-Ma uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu; a kde je R4 pripadne substituovaný jedným až tromi substituentmi R6 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)
NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2N-R8R9, -OR7, -OC(=O)R7,
-C (=0) OR7, -c (=0) OR7, -c (=0) R7, -C (=0) NR7R8, -OC (=0) NR7R8, -OC (=0) SR7 , -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 alebo R7;
každý R7, R8 R9 je nezávisle zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny; a kde je R7, R8 a R9 je každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3,
-NR10R11, -NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11, -NR10C(=O)
NRUR12, -NR10S (=0) 2RU, -NR10S (=0) 2NRUR12, -OR10, -OC (=0) R10,
01-0037-03-Ma
-OC (=0) OR10, -oc (=0) NR1ORU, -OC (=0) SR10, -SR10, -S (=0) R10,
-S (=0) 2R10, S (=0) 2NR10R11, -C (=0) R10, -C (=0) OR10,
-C (=O)NR10R11, a R10;
alebo , pokiaľ sú R7 a R8 ako v NR7R8, potom môžu byť namiesto toho pripadne spojené tak, že s atómom dusíka z NR7R8, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi kruhovými členmi, pričom uvedená heterocykloalkýlová skupina prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy nezávisle zvolené z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;
každý R10, R11 R12 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde je R10, R11 a R12 je každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=0)
NR14R15, -NR13S (=0) 2R14, -NR13S (=0) 2NR14R15, -OR13, -OC (=0) R13,
-OC (=0) OR13,-OC (=0) NR13R14,-OC (=0) SR13, -SR13, -S(=O)R13,
-S (=0) 2R13, -S (=0) 2NR13R14, -C (=0) R13, -C (=0) OR13,
-C (=0) NR13R14 a R13;
01-0037-03-Ma každý R13, R14 R15 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde sú R13, R14 a R15 každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR16R17, -NR16C (=0) R17, -NR16C (=0) OR17, -NR16C (=0) NR17R18, -NR16S (=0) 2r17, -NR16S (=0) 2NR17R18, -OR16, -0C (=0) R16, -0C (=0) OR16, -0C (=0) NR16R17, -0C (=0) SR16, -SR16, -S (=0) R16,
-S (=0) 2R16, -S (=0) 2NR16R17, -C (=0) R16, -C (=0) OR16,
-C (=0)NR16R17, a R16;
každý R16, R17 a R18 je nezávisle zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka,
01-0037-03-Ma päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny;
n znamená 0, 1, 2 alebo 3;
kde sú R10 a R11 v -C (=0) (CR10R11)n- a - (CR10R11)n- pre každý výskyt n definované, ako bolo citované vyššie, nezávisle; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Aminoskupinou substituované pyrazoly môžu existovať ako zmesi tautomérnych izomérov, ktoré tu existujú vo vzájomnej rovnováhe. Vynález zahrnuje všetky takéto tautoméry zlúčenín obecného vzorca 1 a tu uvedené odkazy na zlúčeniny obecného vzorca 1 zahrnujú, ak nie je naznačené inak, všetky tautoméry zlúčenín obecného vzorca 1.
Zlúčeniny obecného vzorca 1 podľa vynálezu sú inhibítory serín/treonínkináz, najmä cyklínovo-dependentných kináz, akými sú napríklad cdk5 a cdk2, a sú použiteľné pre liečbu neurodegeneratívnych porúch a ďalších CNS porúch a pre liečbu abnormálneho bunkového rastu vrátane rakoviny. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú použiteľné najmä pri inhibícii cdk5. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú taktiež použiteľné ako inhibítory GSK-3.
Výraz alkylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové radikály majúce priame alebo vetvené časti.
Príklady alkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a terc.butylovú skupinu.
Výraz alkenylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje alkylové časti majúce aspoň jednu
Ol-OO37-O3-Ma väzbu uhlik-uhlik, kde má alkylová skupina vyššie definovaný význam. Príklady alkenylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom etenylovú skupinu a propenylovú skupinu.
Výraz alkynylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje alkylové časti majúce aspoň jednu trojitú väzbu uhlik-uhlik, kde má alkylová skupina vyššie definovaný význam. Príklady alkynylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom etynylovú skupinu a 2-propynylovú skupinu.
Výraz cykloalkylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje nearomatické nasýtené cyklické alkylové časti, kde má alkylová skupina vyššie definovaný význam. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a cykloheptylovú skupinu. Bicykloalkylové skupiny sú nearomatické nasýtené karbocyklické skupiny zostávajúce z dvoch kruhov, kde uvedené kruhy zdieľajú jeden alebo dva atómy uhlíka. Pre účely vynálezu a ak nie je naznačené inak, zahrnujú bicykloalkylové skupiny spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny.
Príklady bicykloalkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom bicyklo[3.1.0]hexylovú, skupinu, norbornylovú skupinu, spiro[4.5]decylovú skupinu, spiro[4.4]nonylovú skupinu, spiro[4.3]oktylovú skupinu a spiro[4.2]heptylovú skupinu.
Cykloalkenylová skupina a bicykloalkenylová skupina označuje vyššie definované nearomatické karbocyklické cykloalkylové a bicykloalkylové časti s tou výnimkou, že obsahujú jednu alebo viacej dvojitých väzieb uhlik-uhlik prepájajúcich uhlíkové kruhové členy (endocyklická dvojitá väzba) a/alebo jednu alebo viacej dvojitých väzieb uhlik-uhlik
01-003 7-03-Ma prepájajúcich uhlíkový kruhový člen a susedný atóm uhlíka, ktorý nie je členom kruhu (exocyklická dvojitá väzba). Príklady cykloalkenylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopentenylovú skupinu a cyklobutenylovú skupinu a neobmedzujúcim príkladom bicykloalkenylovej skupiny je norbornenylová skupina. Cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, bicykloalkylová skupina a bicykloalkenylová skupina taktiež zahrnujú skupiny, ktoré sú substituované jednou alebo viacej oxočastmi. Príklady takých skupín s oxočastmi sú oxocyklopentylová skupina, oxocyklobutylová skupina, oxocyklopentenylová skupina a norkafrylová skupina.
Výraz arylová skupina, ako je tu použité, ak nie je naznačené inak, zahrnuje organický radikál odvodený od aromatického uhlovodíka odtrhnutím jedného atómu vodíka, napríklad fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu a fluorenylovú skupinu.
Výrazy heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina” a podobné výrazy, ako sú tu použité, označujú nearomatické cyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov, výhodne jeden až štyri heteroatómy, z ktorých každý sa zvolí z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka. Heterobicykloalkylové” skupiny sú nearomatické dvoj kruhové cyklické skupiny, kde uvedené kruhy zdieľajú jeden alebo viacej atómov a kde aspoň jeden z kruhov obsahuje heteroatóm (atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka). Heterobicykloalkylové skupiny pre účely vynálezu ak nie je naznačené inak, zahrnujú spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny. U jedného uskutočnenia obsahuje každý kruh v heterobicykloalkylovej skupine až štyri heteroatómy (t.j. od nuly do štyroch heteroatómov za predpokladu, že aspoň jeden kruh obsahuje aspoň jeden heteroatóm). Heterocyklické skupiny podlá vynálezu môžu taktiež zahŕňať kruhové systémy
01-0037-03-Ma substituované jednou alebo viacej oxočastmi. Príklady nearomatických heterocyklických skupín sú aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, azepinylová skupina, piperazinylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinylová skupina, oxiranylová skupina, oxetanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrotienylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrotiopyranylová skupina, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, tioxanylová skupina, indolinylová skupina, pyranylová skupina, dioxanylová skupina, pyrazolinylová skupina, dihydrotienylová pyrazolidinylová imidazolidinylová skupina, chinolizinylová skupina, pyrrolinylová 2H-pyranylová skupina, 4Hskupina, 1,3-dioxolanylová dihydropyranylová dihydrofuranylová imidazolinylová
3-azabicyklo[3.1.0]hexanylová 3-azabicyklo[4.1.0]heptanylová skupina, skupina, chinuklidinylová skupina, 1,4skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, dioxaspiro[4.5]decylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.3]oktylová skupina a 1,4dioxaspiro[4.2]heptylová skupina.
Výraz heteroarylová skupina, ako je tu použitý, označuje aromatické skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov (atóm kyslíka, atóm siry alebo atóm dusíka), výhodne od jedného do štyroch heteroatómov. Multicyklická skupina obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, kde je aspoň jedným kruhom skupiny „heteroarylová skupina. Heteroarylové skupiny podlá vynálezu môžu taktiež zahŕňať kruhové systémy substituované jednou alebo viacej oxočastmi. Príklady heteroarylových skupín sú pyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, tetrazolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina,
01-003 7-03-Ma izoxazolylová skupina, tiazolylová izotiazolylová skupina, skupina, oxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, indolylová skupina, skupina, benzimidazolylová cinnolinylová skupina, benzofuranylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová , skupina, ftalazinylová skupina, triazinylová skupina, izoindolylová skupina, purinylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, furazanylová skupina, benzofurazanylová skupina, benzotiofenylová benzotiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, skupina, benzoxazolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, dihydrochinolylová dihydroizochinolylová skupina, skupina, tetrahydrochinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, benzofurylová skupina, furopyridinylová skupina, pyrolopyrimidinylová skupina a azaindplylová skupina.
Predchádzajúce skupiny, odvodené z vyššie uvedeného vyhodnotenia zlúčenín, môžu byť tam, kde je možnosť naviazať sa cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka. Napríklad skupinou odvodenou z pyrrolu môže byť pyrrol-l-ylová skupina (Nnaviazaná) alebo pyrrol-3-ylová skupina (C-naviazaná). Výrazy označujúce uvedené skupiny taktiež zahrnujú všetky ich možné tautoméry.
U jedného uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R3 znamená -C(=O)NR9- alebo C (=0) (CR10R11) n-· U ďalšieho uskutočnenia znamenajú ako R10, tak R11 v skupine —C (=0) (CR10R11) n _ v každom výskyte n atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia R9 v -C(=O)NR9- znamená atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia, R3 znamená -C(=O)NR9- alebo
-C (=0) (CR10R11)n- a R2 znamená atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia R3 znamená -(CR10Rll)n- a n znamená nulu. U výhodného uskutočnenia R3 znamená - (CR10R11) n-, n znamená nulu a R4 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo
01-0037-03-Ma päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom všetky môžu byť prípadne substituované vyššie popísaným spôsobom.
U ďalšieho uskutočnenia vynálezu, je predmetom vynálezu zlúčenina obecného vzorca 1, kde R1 znamená prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka. Výhodné uskutočnenia sú tie uskutočnenia, kde
R1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituována vyššie popísaným spôsobom (t.j. prípadne jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8, -NR7C(=0)
NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2N-R8R9, -OR7,-OC(=O)R7, -OC(=O)OR7,
-C(=O)OR7, -C(=O)R7,-C(=O)NR7R8,-OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7 , -SR7,
S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7;). U výhodnejšieho uskutočnenia R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu a je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -OR7; -C(=O)OR7, C(=O)R7 a R7. Výhodnejšie R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu a R1 je substituovaný -NR7C(=0)R8, arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, (trojčlennou až osemčlennou heterocyklo01-0037-03-Ma alkylovou skupinou alebo päťčlennou až štrnásťčlennou heteroarylovou skupinou) a kde sú arylová skupina, heterocykloalkylová skupina a heteroarylová skupina prípadne substituované jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR^R11, -NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11,
-NR10S (=0) 2Rn , -NR10S (=0) 2NR11R12, -OR10, -0C (=0) R10,
-OC (=0) OR10, -OC (=0) NR10R11, -OC (=0) SR10, -SR10, -S (=0) R10, -S (=0) 2R10, S(=O)2NR10R11,-C(=O)R10,-C(=O)OR10,-C(=O)NR10R11, a R10. U ďalšieho uskutočnenia vynálezu znamená R1 bicyklo[3.1.0]hexylovú skupinu a je prípadne substituovaný vyššie popísaným spôsobom (t.j. prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8,
-NR7 C (=0) R8, -NR7C (=0) OR8, -NR7C (=0) NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2NR8R9, -OR7, -OC (=0) R7, -OC (=0) OR7, -C (=0) OR7, -C (=0) R7, C(=O)NR7R8,-OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7 , -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7,
-S(=O)2NR7R8 a R7.
U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 1, kde R1 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú alkenylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 2 až 8 atómov uhlíka.
U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 1, kde ale R1 znamená atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia R2 znamená atóm vodíka a R1 má významy definované v bezprostredne predchádzajúcich odsekoch.
U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 1, kde R4 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú
01-0037-03-Ma skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná. U výhodného uskutočnenia R4 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú pyridylovú skupinu. U ďalšieho výhodného uskutočnenia R4 znamená naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná. U ďalšieho uskutočnenia R4 znamená naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu a je nesubstituovaný. U ďalšieho uskutočnenia R4 znamená pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyridazylovú skupinu a v každom prípade je R4 prípadne substituovaný. U ďalšieho uskutočnenia znamená R4 pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyridazylovú skupinu a R4 je nesubstituovaný.
U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R2 znamená špecificky atóm vodíka a R4 má význam definovaný v predchádzajúcom odseku.
Príklady výhodných zlúčenín obecného vzorca 1 sú:
(5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) (3-trifluórmetoxyfenyl) amín;
N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N',N'-dimetylpyridín-2, 6diamín;
(5-etyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) amín;
(5-cyklobutyl-27T-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) amín;
(5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) naftalen-2-ylamín;
(5-cyklobutyl-2Z/-pyrazol-3-yl) naftalen-l-ylamin;
01-0037-03-Ma
N- (5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) -N',N '-dimetylnaftalén-1, 4diamín;
N-(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N' ,N '-dimetyl-pyridín-2, 6diamín;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-trifluórmetylpyridín-2yl)amín;
(3-benzyloxyfenyl) - (5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) amín;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-(3-trifluórmetylfenyl) amín;
N-(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N'^N'-dimetylbenzén-l, 3diamin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-metoxyfenyl) amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amín;
(4-chlórbenzyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amín;
(3-brómbenzyl) (5-cyklobutyl-2J7-pyrazol-3-yl) amín;
(5-cyklobutyl-27f-pyrazol-3-yl) chinolin-2-ylamín;
[5- (1,4-dioxaspiro [4.4 ] ηοη-7-yl)-ltf-pyrazol-3-yl] (3-trifluórmetylfenyl)amín;
( 6-chlórpyridín-2-yl) (5-cyklobutyl-2í/-pyrazol-3-yl) amín;
3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentanón;
01-003 7-03-Ma (5-cyklobutyl-2//-pyrazol-3-yl) (6-metoxy-4-metylcholin-2yl)amin;
(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetoxyfenyl)amin; (2-chlór-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
3- trans [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2/f-pyrazol-3-yl] - cyklopentanol;
(3, 5-bis-trifluórmetylfenyl) (5-cyklobutyl-2W-pyrazol-3yl)amin;
[5- (3-cis-benzylaminocyklopentyl) -17f-pyrazol-3-yl- (3-trifluórmetylfenyl]amin;
{5- [3-cis- (4-metoxybenzylamino) cyklopentyl]-lff-pyrazol-3yl}(3-trifluórmetylfenyl)amin;
4- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril;
(5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) (3-fluórfenyl) amin;
(5-cyklobutyl-2J7-pyrazol-3-yl) (3, 5-dichlórfenyl) amin;
(2-brómfenyl) (5-cyklobutyl-2íl-pyrazol-3-ylamín;
N-{cis-3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid;
pyridin-2-yl-{3-trans-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2Hpyrazol-3-yl]-cyklopentyl}amin;
(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-metoxyfenyl)amin;
01-003 7-03-Ma {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]-cyklopentyl }amid kyseliny pyridin-2-karboxylovej;
3- trifluórmetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2Hpyrazol-3-yl]-cyklopentyl}benzamid;
{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl }amid kyseliny cyklobutánkarboxylovej;
2.2- dimetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}propionamid;
4- fluór-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3- yl]cyklopentylJbenzamid;
2.2.2- trifluór-AF{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2#-pyrazol-
3-yl]cyklopentyl}acetamid;
{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl }amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}propionamid;
{3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2íf-pyrazol-3-yl] cyklopentyl }amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej;
N-[5-(3-acetylaminocyklopentyl)-2H-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;
{3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -lff-pyrazol-3-yl] cyklopentyl }amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
01-0037-03-Ma
2-naftalen-l-yl-N-{5- [3- (2, 2., 2-trifluóacetylamino) cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklopentylJbenzamid;
N- (5-hydroxymetyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5-(tiazol-2-ylaminometyl)-lH-pyrazol-3yl]acetamid;
N-[5-((15)-hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [ (1S) - (benzooxazol-2-yloxy) etyl] -lJJ-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [ (15) - (benzotiazol-2-yloxy) etyl] -líF-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
N- [5- (3-hydroxy-l-metyl-propyl) -lŕf-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;
N- [5- (benzotiazol-2-yloxymetyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;
N-{5- [3- (benzotiazol-2-yloxy) -1-metylpropyl] -líf-pyrazol-3-yl} 2-naftalen-l-ylacetamid;
N- [5- (2-hydroxy- (15) -metyletyl) -2íF-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;
N- {5-[(ÍR)-(benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
01-003 7-03-Ma
N-[5-(3-acetylamino-l-metylpropyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid;
3-metoxy- N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-
3- yl]cyklobutyl}benzamid;
N-[5-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid;
N- { cis-3- [ 5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2ŕf-pyrazol-3yl]cyklobutylJbenzamid;
2- cyklopropyl-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2J7-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlórpyridin-2-karboxylovej;
{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid chinolín-2-karboxylovej;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid pyrazín-2-karboxylovej;
4- metoxy-W- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2/Z-pyrazol-
3- yl]cyklobutyl}benzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-trifluórmetylbenzamid;
01-0037-03-Ma
N-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}izobutyramid;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol~3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej;
N- {5-[cis-3-(benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;
4-dimetylamino-2V- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
3, 5-dimetoxy-2V- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-fenylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3yl]acetamid;
N-{5-[ci s-3-(3-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
IV- {5- [cis-3- (4-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-ZV- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl] -2H-pyrazol-3yl]acetamid;
N-[5-[cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
01-003 7-03-Ma
2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2#-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl}-2fenylacetamid;
N-{5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2if-pyrazol-3-yl}-2pyridin-3-ylacetamid;
27-{5-[cis-3-(4-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
2-chinolin-6-yl-27- [5-(cis-3-p-tolylcyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl]acetamid;
27-{5- [cis-3- (4-fluórfenyl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
27- [5- [cis-3- (4-chlórfenyl) cyklobutyl]-127-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
2-chinolin-6-yl-27- [5- (cis-3-m-tolylcyklobutyl] -12/-pyrazol-3yl]acetamid;
4-dimetylamino-27-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl [benzamid;
2-naftalen-l-yl-27-{ 5- [cis-3- (pyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -1Hpyrazol-3-yl}acetamid;
01-0037-03-Ma {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl }amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej; metyl {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl Jamid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej ;
N-{5- [cis-3- (3-metylpyrazín-2-yloxy) cyklobutyl]-líf-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-(6metoxypyridin-2-yl)amín;
N-{5-[cis-3-(3,6-dimetylpyrazín-2-yloxy)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [cis-3- (3-metoxypyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -lff-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -22f-pyrazol-3yl]cyklobutyl }amid kyseliny 2-metylcyklopropánkarboxylovej ;
2-naftalen-l-yl-N- [5-[cis-3-(3-trifluórmetylpyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- {5-[cis-3-(3-nitro-pyridin-2-yloxy)cyklobutyl ]-9H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N- {5-[cis-3-(benzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lff-pyrazol-3-yl} 2-naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N-[5-[cis-3-(4-trifluórmetylpyrimidin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;
01-003 7-03-Ma
2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(5-nitropyridin-2-yloxy)cyklobutyl]líf-pyrazol-3-yl} acetamid;
2-naftalen-l-yl-7\7- { 5- [ 3- (pyrimidin-2-yloxy) cyklobutyl ] -177pyrazol-3-yl}acetamid;
2-naftalen-l-yl-27-{5- [3- (5-trifluórmetylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3-yl} acetamid;
N-{5- [3- (6-metoxypyridazín-3-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-W-{5-[3-(5-trifluórmetylpyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;
N- {5- [3- (6-metylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl ] -líf-pyrazol-3-yl} 2-naftalen-l-ylacetamid;
N-{5- [3- (6-chlórbenzotiazol-2-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
N-{5- [3- (6-metoxybenzotiazol-2-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3yl]-2-naftalen-l-ylacetamid;
a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.
Ďalšími príkladmi výhodných zlúčenín obecného vzorca 1 sú:
N- { 5- [ cis-3- (4-hydroxyf enyl) cyklobutyl ] -177-pyrazol-3-yl } -2chinolin-6-ylacetamid;
N- {5- [ cis-3- (3-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -177-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-ylacetamid;
01-0037-03-Ma
2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;
N- [5-(cis-3-naftalen-2-ylcyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2pyridin-3-ylacetamid;
N- (5-indan-2-yl-lJ7-pyrazol-3-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl]-2chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl] -2J7-pyrazol-3-yl] -2chinolin-6-ylacetamid;
2- (4-metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-
3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[3-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2V-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -2/f-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-metoxyfenyl)-N-[5-(cis-3-fenylcyklobutyl]-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
N-{5- [cis-3- (2-fluórfenyl) cyklobutyl] -2Jf-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
01-003 7-03-Ma
N- (5-{cis-3- [4- (azetidin-3-yloxy) fenyl] cyklobutyl}-2/7-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3- [2- (azetidin-3-yloxy) fenyl] cyklobutyl}-27/-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-metoxyfenyl)-N- [5-[cis-3-(2-metylsulfanylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N-{5- [cis-3- (2-aminofenyl) cyklobutyl] -27f-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
N-{5- [cis-3- (4-kyanofenyl) cyklobutyl] -2íT-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
N- {5- [ cis-3- (2-kyanofenyl) -3-hydroxycyklobutyl] -27f-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- {5-[cis-3-(2-hydroxyetyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(3-kyanofenyl)cyklobutyl]-2#-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
N-{5- [cis-3- (2-kyanofenyl) cyklobutyl] -2J7-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
N- {5- [cis-3- (3-aminofenyl) cyklobutyl] -277-pyrazol-3-yl }-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
metylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino]-lH-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej;
01-0037-03-Ma
N-{5-[cis-3-(4-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-
2- (4-metoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2fenylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líf-pyrazol-3-yl}-2acetamid;
[5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lfT-pyrazolyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
N- {5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}izobutyramid;
N-{5- [cis-3- (3-aminometylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}-2(4-metoxyfenyl)acetamid;
2V-{5-[cis-3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-
3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
metylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetalamino]-lfl-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej;
N-{5- [cis-3- (3-hydroxymetylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-(cis-3-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
01-0037-03-Ma
N-{5-[cis-3-(3-etylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2íZ-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3propylaminometylfenyl) cyklobutyl] -27f-pyrazol-3-yl} acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5- (cis-3- [3- (benzylaminometyl) fenyl] cyklobutyl}-2íf-pyrazol-
3- yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[3-(3-metylaminometylfenyl)cyklobutyl]2íí-pyrazol-3-yl} acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklopropylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-(cis-3-(3-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}acetamid;
N- {5- [cis-3- (3-dietylaminometylfenyl) cyklobutyl] -2J/-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- {5- [cis-3- (3-azetidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2íT-pyrazol-
3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.
Ďalšími špecifickými príkladmi zlúčenín podľa vynálezu obecného vzorca 1 sú:
01-003 7-03-Ma
N- [5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2
-chinolin-6-ylacetamid;
N- (5- (c2S-3-pyridin-3~ylcyklobutyl) -12/-pyrazol-3-yl] -2 -chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2 -chinolirL-6-ylacetamid;
N- [5- (cis-3-pyrazin-2-ylcyklobutyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2 -chinolin-6-ylacetamid;
N- [5- (cís-3-pyrimidin-4-ylcyklobutyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2 -chinolin-6-ylacetam.id;
N- {5- [cís-3- (3-metoxypyridin-2-yl) cyklobutyl] -l/f-pyrazol-3yl} -2-chinolin-6-ylacetamid;
N- {5-[cis-3-(4-metoxypyridin-3-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl }-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoxypyridin-4-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5- [cis-3- (2-metoxypyridin.-3-yl) cyklobutyl]-líf-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(5-metoxypyrimidin-4-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl }-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(l-etyl-lH-imidazol-2-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl }-2-chinolin-6-ylacetamid;
01-003 7-03-Ma
N- {5- [cis-3-(l-etyl-lH-pyrrol-2-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-aminometylfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
N- { 5-[cis-3-(2-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}-2-chinolinylacetainid;
a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.
Ďalšími špecifickými príkladmi zlúčenín obecného vzorca 1 sú:
kyselina {4-[ (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-ylkarbamoyl)metyl]fenyl}octová;
N- (5-cyklobutyl-17f-pyrazol-3-yl) -2- (lH-indol-3-yl) acetamid;
2- (3-chlórfenyl) -N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) acetamid;
2- (3-brómfenyl) -N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) acetamid;
2-bifenyl-4-yl-N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-bifenyl-4-yl-W- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (3,4,5-trimethoxyfenyl) acetamid;
kyselina {2— [ (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-ylkarbamoyI) metyl]fenyl}octová;
01-003 7-03-Ma
N- (5-cyklobutyl-líT-pyrazol-3-yl) -2- (3, 4-dichlórfenyl) acetamid;
2-(2-chlórfenyl)-N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (2-fluórfenyl) acetamid;
2- (4-butoxyfenyl) -N- (5-cyklobutyl-lŕf-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (2, 4-difluórfenyl) acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2-jódfenyl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2,3-dimetoxyfenyl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;
N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-acetylaminofenyl)-N- (5-cyklobutyl-líT-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (4-trifluormetylfenyl) acetamid;
2- (4-chlór-3-nitrofenyl) -N- (5-cyklobutyl-lJf-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (4-hydroxy-3, 5-dinitrofenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (3, 4-difluórfenyl) acetamid;
01-0037-03-Ma
2- (2,4-bistrifluórmetylfenyl)-N-(5-cyklobutyl-lK-pyrazol -3-yl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2-(3, 5-difluórfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líľ-pyrazol-3-yl) -2- (2-fluór-3-trifluórmetylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2, 4, 6-trifluór fenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(4-metylsulfanylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-lJ7-pyrazol-3-yl) -2-fenylacetamid;
2- (4-chlórfenyl) - N- (5-cyklopentyl-l/f-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- (5-cyklopentyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-fenylacetamid;
2- (4-chlórfenyl)- N- (5-cyklopentyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-lJ7-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-2-ylacetamid;
N- (5-cyklobutyl-2íZ-pyrazol-3-yl) -2- (2,4-dichlórfenyl) acetamid;
01-0037-03-Ma
N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid;
2-(3-aminofenyl)- N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid;
1- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-naftalen-l-ylmočovina;
N- (5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-2-ylacetamid;
N- (5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;
2- (4-chlórfenyl)-N- (5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(4-fenoxyfenyl)acetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(4-dimetylaminofenyl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-2íf-pyrazol-3-yl) -2- (2, 3, 4-trimetoxy-fenyl) acetamid;
N- (5-cyklopentyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-izopropylfenyl)acetamid;
N- (5-cyklopentyl-2fT-pyrazol-3-yl) -2-pyrrolo [2,3-b]-pyridin-1ylacetamid;
N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-m-tolylacetamid;
N- (5-cyklopentyl-2ff-pyrazol-3-yl)-2-p-tolylacetamid;
N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(3-trifluórmetoxyfenyl)acetamid;
01-003 7-03-Ma
N- [5-(3-benzyoxypropyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-2 -ylacetamid;
benzylester kyseliny 4-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-1Hpyrazol-3-yl]piperidin-l-karboxylovéj;
2-naftalen-2-yl-N- (5-piperidin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- [5- (l-acetylpiperidin-4-yl) -2íF-pyrazol-3-yl] -2 -naftalen-2-ylacetamid;
N- [5- (l-benzoylpiperidin-4-yl) -2íí-pyrazol-3-yl] -2
-naftalen-2-ylacetamid;
benzylester kyseliny 4-(5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-1Hpyrazol-3-yl]piperidin-l-karboxylovej;
N- [5- (l-cyklobutánkarbonylpiperidin-4-yl) -27í-pyrazol
-3-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid;
N- {3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -4_H-pyrazol-3-yl] propylJbenzamid;
N- {3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl] propylJbenzamid;
W-{5-(1-(3-metylbutyl)piperidin-4-yl]-lH-pyrazol-3
-yl}-2-naftalen-2-ylacetamid;
01-0037-03-Ma
N- [3- (5-fenylacetylamino-2íf-pyrazol-3-yl) propyl] benzamid;
N- {3- [5- (2-m-tolylacetylamino) -2íf-pyrazol-3-yl] propyl}benzamid;
N-(3—{5—(2-(3-chlórfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3
-yl}propyl)benzamid;
{3-(5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazo-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej;
{3-(5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metyl-pyridin-2-karboxylovej;
{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazo-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej;
N-{5-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)cyklo butyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-2-ylacetamid;
{3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -l.H-pyrazo-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlórpyridin-2-karboxylovej;
N- {3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -líf-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}benzamid;
2-naftalen-2-yl-N- [5- (2-pyridin-2-yletyl) -2If-pyrazol-3yl]acetamid;
2-naftalen-2-yl-W- [5-(2-pyridin-3-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
01-003 7-03-Ma
2-naftalen-2-yl-N-[5-(2-pyridín-4-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
2-naftalen-2-yl-N-[5-(2-pyridin-2-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5- (2-pyridin-3-yletyl) -2ŕf-pyrazol-3yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N-[5-(2-pyridin-4-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
2- (3-metoxyfenyl) -N- [5- (2-pyridin-2-yletyl) -2íf-pyrazol-3yl]acetamid;
2- (3-metoxyfenyl) -N- [5- (2-pyridin-3-yletyl) -2Jf-pyrazol-3yl]acetamid;
2-(3-metoxyfenyl)-N- [5-(2-pyridin-2-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
2- (3-metoxyfenyl) -N- [5- (2-tiazol~2-yletyl) -2íf-pyrazol-3yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N-[5-(2-tiazol-2-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;
2-naftalen-l-yl-N- [5- (2-tiazol-2-yletyl) -2iy-pyrazol-3yl]acetamid;
N- [5-(l-benzylpiperidin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftaien-2ylacetamid;
2-naftalen-l-yl-N- (5-piperidin-4-yl-l/f-pyrazol-3-yl) -acetamid;
01-003 7-03-Ma
2- (4-chlórfenyl)-N- {3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-1Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}acetamid;
{ 3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -lJí-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylovej;
2-(3-metoxyfenyl)-N-{5-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;
2-(3-metoxyfenyl)-W-{5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;
2-(3-metoxyfenyl)-N- {5-[2-(4-trifluórmetylfenyl)etyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;
(3—{5—[2-(3-metoxyfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej;
(3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-metyl-pyridín-2-karboxylovej;
(3—{5—[2-(4-chlórfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej;
a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Soli zlúčenín obecného vzorca 1 možno získať vytvorením solí s lubovolnou kyselinovou alebo zásaditou skupinou prítomnou na zlúčenine obecného vzorca 1. Príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčenín obecného vzorca 1 sú sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a lítne soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny
01-003 7-03-Ma fumarovej, kyseliny citrónovej, kyseliny sukcínovej, kyseliny salicylovej, kyseliny oxálovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny vínnej, kyseliny maleínovej, kyseliny di-p-toluoylvínnej, kyseliny octovej, kyseliny sírovej, kyseliny j odovodíkovej, kyseliny mandľovej.
Zlúčeniny obecného vzorca 1 môžu mať optické centrá a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a ďalších stereoizomérnych konfiguráciách. Vynález zahrnuje všetky enantioméry, diastereoméry a ďalšie stereoizoméry týchto zlúčenín obecného vzorca 1 a rovnako tak ich racemické a ďalšie zmesi.
Predmet vynálezu taktiež zahrnuje izotopicky označené zlúčeniny, ktoré sú identické so zlúčeninami v obecnom vzorci 1, ale za predpokladu, že je jeden alebo viacej atómov nahradené atómom majúcim atómovú hmotnosť alebo atómové číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo atómového čísla, v ktorých sa spravidla nachádza v prírode. Príklady izotopov, ktoré možno zabudovať do zlúčenín podľa vynálezu, zahrnujú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru, jódu a chlóru, akými sú napríklad 3H, 11C, 14C, 18F, 123I a 125I.
Zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, ktoré obsahujú vyššie spomínané izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov, patria do rámca tohoto vynálezu. Izotopicky označené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad tie, do ktorých sú zabudované rádioaktívne izotopy, akými sú napríklad 3H a 14C, sú použiteľné pri testoch liečiv a/alebo distribúcie v tkanivovom substráte. Zvlášť výhodné pre ľahkosť vlastnej prípravy a ľahkú detekovatelnosť sú tritiované, t.j. 3H, a karbon-14, t.j. 14C, izotopy. Izotopy X1C a 15F sú použiteľné najmä v PET (pozitrónová emisná tomografia) a izotopy 125I sú použiteľné najmä v SPECT (j edno fotónová
01-0037-03-Ma emisná počítačová zobrazovaní mozgu.
Okrem toho akým je napríklad terapeutické výhody napríklad predĺženie deutérium, plynúce z in vi vo a všetky sú použiteľné pri substitúcia ťažšími izotopmi, t.j. 2H, môže priniesť určité väčšej metabolickej stability, polčasu života alebo redukciu potrebnej dávky a za určitých okolností môžu byť teda Izotopicky označené zlúčeniny obecného vzorca 1 podľa možno spravidla pripraviť reakčných schémach a/alebo v nižšie uvedených náhradou neizotopicky ľahko dostupným izotopicky výhodné.
vynálezu použitím postupov popísaných v príkladoch uskutočnenia vynálezu, reakčného činidla označeného označeným reakčným činidlom.
Vynález taktiež zahrnuje zlúčeniny obecného vzorca
kde Prot znamená ochrannú skupinu;
R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, -CH3, -CN alebo -C =0) OR7; a n znamená celé číslo zvolené z 1, 2, 3 a 4.
Zlúčeniny obecného vzorca I sú použiteľné ako medziprodukty pre syntézu určitých zlúčenín obecného vzorca 1, ktoré sú tu popísané.
Výhodne n znamená 1.
01-003 7-03-Ma
Príklady špecifických ochranných skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom terc .butylovú skupinu a -CH2-Ar, kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu. Príkladom posledného typu ochrannej skupiny je parametoxybenzylová skupina.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zahrnujúceho abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1, v množstve účinnom pre inhibíciu abnormálneho bunkového rastu, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1, v množstve účinnom pre inhibíciu cdk2 aktivity, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podávanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu abnormálneho bunkového rastu cicavcovi.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk2 aktivity cicavcovi.
U farmaceutického prípravku alebo spôsobu podľa vynálezu pre liečbu choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový
01-003 7-03-Ma rast je chorobou alebo stavom zahrnujúcim abnormálny bunkový rast v jednom uskutočnení rakovina. Rakovinou môže byť karcinóm, napríklad karcinóm močového mechúra, prsníka, čriev, obličiek, pečene, pľúc, napríklad malobunkový pľúcny karcinóm, rakovina pažeráka, žlčníka, vaječníka, podžalúdkovej žľazy, žalúdka, maternicového krčka, štítnej žľazy, prostaty alebo kože, napríklad spinocelulárny karcinóm; hematopoetický tumor lymfoidná línia, napríklad leukémia, akútna leukémia lymfocytov, lymfóm z B-buniek, lymfóm z T-buniek, Hodgkinsonov lymfóm, non-Hodgkinsonov lymfóm, lymfóm vlasových buniek alebo Burkittov lymfóm; hematopoetický tumor myeloidnej línie, napríklad akútna a chronická myelogénna leukémia, myelodysplastický syndróm alebo promyelocytová leukémia; tumor mezenchymálneho pôvodu, napríklad fibrosarkóm alebo rabdomyosarkóm; tumor centrálneho alebo periférneho nervového systému, napríklad astrocytóm, neuroblastóm, glióm alebo švannóm; melanóm; seminóm; teratokarcinóm; osteosarkóm; pigmentózna xeroderma; keratoakantóm; tyroidný folikulárny karcinóm; alebo Kaposiho sarkóm.
U ďalšieho uskutočnenia je choroba alebo stav obsahujúci abnormálny bunkový rast benígny. Tieto choroby a stavy zahrnujú benígnu prostatickú hyperpláziu, familiárnu adenomatóznu polypózu, neurofibromatózu, aterosklerózu, pulmonárnu fibrózu, artritídu, psoriázu, glomerulonefritídu, restenózu, hypertrofnú tvorbu jaziev, zápalové ochorenie čriev, zacelenie transplantátu, fungálnu infekciu a endotoxický šok.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
01-003 7-03-Ma
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, ktorý obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity cicavcovi.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu cicavcovi.
j edného uskutočnenia vynálezu sa neurodegenerativna choroba alebo stav, ktorý je liečený, zvoli choroby, mŕtvice, poranenia z Huntingtonovej traumatického poranenia mozgu, demencie spojenej s miechy, násobným infarktom, epilepsie, amyotrofnej laterálnej sklerózy, bolesti, virusovo vyvolanej demencie napríklad AIDS vyvolanej demencie, neurodegenerácie v súvise s bakteriálnou infekciou, migrénou, hypoglykémiou, urinárnou inkontinenciou, mozgovou ischémiou, roztrúsenou sklerózou,
Alzheimerovou chorobou, senilnou demenciou Alzheimerovho typu, miernym zhoršením poznávacej schopnosti, s vekom klesajúcou rozpoznávacou schopností, vracanie, kortikobazálna degenerácia, demencia pugilistica,
Pickove choroby,
Downov syndróm, myotonické dystrofie, NiemannPickove choroby, priónové choroby s komformačnými zmenami na proteínoch, progresívne supranukleárne obrny, amyotrifické laterálne sklerózy a subakútne sklerotizujúce panencefalitídy.
01-0037-03-Ma
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity cicavcovi.
Vynález taktiež poskytuje stavu, ktorého liečbu možno spôsob liečby choroby alebo realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu cicavcovi.
U jedného uskutočnenia vynálezu sa choroba alebo stav, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie, zvolí z Parkinsonovej choroby; schizofrénie; poruchy vyvolávajúcej schizofréniu; schizoafektivnej poruchy, napríklad deluzívneho typu alebo depresívneho typu; deluzívnej poruchy; určitou látkou
01-0037-03-Ma vyvolanej psychotickej poruchy, napríklad psychózy vyvolanej alkoholom, amfetaminom, marihuanou, kokaínom, halucinogénmi, inhalačnými látkami, opiátmi alebo fencyklidínom; poruchy osobnosti paranoidného typu; poruchy osobnosti schizoidného ópium a typu; drogovej závislosti, vrátane narkotickej (napr. heroín, morfín), kokaínovej a alkoholovej závislosti;
vysadenia narkotickej, kompulživnej drog (drogová abstinencia), vrátane a alkoholovej abstinencie; obsesívnej depresie; hlavnej epizódy striedania nálad, atypickými alebo kokaínovej
Touretteovho syndrómu;
poruchy;
depresívnej epizódy, manickej epizódy alebo hypomanickej nálady, depresívnej alebo s melancholickými epizódy s príznakmi epizódy epizódy príznakmi i katatonickými postmŕtvicovej dystymickej premenštruačnej depresívnej poruchy poruchy navrstvenej na psychotickú poruchu, akou je deluzívna porucha alebo schizofrénia, bipolárne napríklad bipolárna I porucha, bipolárna II cyklotymické hyperaktívnej príznakmi, depresie, majoritnej depresívnej poruchy, minoritnej depresívnej I dysforickej poruchy, postpsychotickej schizofrénie, majoritnej depresívnej popôrodnej nálady;
poruchy, poruchy, napríklad poruchy, porucha, poruchy; úzkosti; nedostatku pozornosti a a poruchy nedostatku pozornosti.
poruchy;
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť znížením cdk5 aktivity u cicavca, vrátane človeka, pričom prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť znížením cdk5 aktivity u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob
01-0037-03-Ma zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity cicavcovi.
Taktiež sa zistilo, že zlúčeniny obecného vzorca 1 sú účinné pri inhibicii GSK-3. Možno teda očakávať, že zlúčeniny obecného vzorca 1 budú použiteľné pri liečbe chorôb a stavov, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK3.
Choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú neurodegeneratívne choroby a stavy. Neurodegeneratívne choroby a stavy sú diskutované vyššie a zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom z príkladu Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, amyotrofnú laterálnu sklerózu, roztrúsenú sklerózu, mŕtvicu, cerebrálnu ischémiu, s AIDS súvislú demenciu, neurodegeneráciu súvislú s bakteriálnou infekciou, demenciu spojenú s násobným infarktom, traumatickým poranením mozgu a poranením miechy.
Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú teda účinné pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb a stavov založených na aktivite cdk5 aj aktivite GSK-3.
Ďalšie choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú psychotické poruchy a stavy, napríklad schizofréniu, poruchu vyvolávajúcu schizofréniu; schizoafektívnu poruchu, napríklad deluzívneho typu alebo depresívneho typu; deluzívnu poruchu; určitou látkou vyvolané psychotické poruchy, napríklad psychóza vyvolaná alkoholom, amfetamínom, marihuanou, kokaínom, halucinogénmi, inhalačnými látkami, opiátmi alebo fencyklidínom; poruchu osobnosti paranoidného typu; a poruchu osobnosti schizoidného typu. Liečbu týchto chorôb a stavov
01-0037-03-Ma možno taktiež uskutočňovať alebo podporiť modifikáciou dopaminom mediovanej neurotransmisie. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú teda účinné pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb a stavov založených na aktivite cdk5 aj aktivite GSK-3.
Ďalšie choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú poruchy nálady a epizódy nálady, napríklad majoritnú depresívnu epizódu, epizódu manickej alebo striedajúcej sa nálady, epizódu hypomanickej nálady, depresívnu epizódu s atypickými príznakmi alebo s melancholickými príznakmi alebo katatonickými príznakmi, popôrodnú epizódu nálad; postmŕtvicovú depresiu, majoritnú depresívnu poruchu, dystymickú poruchu, minoritnú depresívnu poruchu, premenštruačnú dysforickú poruchu, postpsychotickú depresívnu poruchu schizofrénie, majoritnú depresívnu poruchu navrstvenú na psychotickú poruchu, akou je napríklad deluzívna porucha alebo schizofrénia, bipolárnu poruchu, napríklad bipolárnu I poruchu, bipolárnu II poruchu a cyklotymickú poruchu. Liečbu týchto porúch nálad a náladových epizód, napríklad depresiu, možno taktiež realizovať alebo podporovať úpravou dopaminom mediovanej neurotransmisie. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú teda účinné pri liečbe určitých porúch nálad a náladových epizód ako na báze cdk5 aktivity, tak GSK-3 aktivity.
Ďalšie choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym
01-0037-03-Ma a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; a rakovinu.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento prípravok obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento prípravok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri inhibícii GSK-3.
01-0037-03-Ma
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu, cicavcovi.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby nebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri inhibícii GSK-3, cicavcovi.
Vynález ďalej poskytuje spôsob inhibície GSK-3 u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri inhibícii GSK-3, cicavcovi.
01-003 7-03-Ma
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu u cicavca, vrátane človeka, poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibítor COX-II v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a inhibítora COXII v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a COX-II inhibítor možno cicavcovi podávať súčasne v jednom okamihu a/alebo samostatne.
Okrem toho možno zlúčeninu obecného vzorca 1 a COX-II inhibítor podávať v jedinom prípravku alebo v samostatných prípravkoch.
Zlúčeninu obecného vzorca 1 podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny obecného vzorca 1, možno naviac podávať alebo formulovať do farmaceutického prípravku spoločne s jedným alebo viacej antidepresívami alebo anxiolytickými zlúčeninami pre liečbu alebo prevenciu depresie a/alebo úzkosti.
Vynález teda taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NK-1 receptora v množstve účinnom pre liečbu depresie alebo úzkosti a farmaceutický prijateľný nosič.
01-0037-03-Ma
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a antagonistu NK1 receptora cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a NK-1 receptora je účinné pre liečbu depresie alebo úzkosti. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NK-1 receptora možno podávať cicavcovi súčasne a/alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho možno podanie realizovať spoločne v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu 5HTiD receptora v množstve účinnom pre liečbu depresie alebo úzkosti a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a antagonistu 5HTiD receptora cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a antagonistu 5HTiD receptora je účinné pri liečbe depresie alebo úzkosti. Zlúčeninu obecného vzorca la antagonistu 5HTiD receptora možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a SSRI v množstve účinnom pre liečbu depresie alebo úzkosti a farmaceutický prijateľný nosič.
01-0037-03-Ma
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a SSRI cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a SSRI je účinné pre liečbu depresie alebo úzkosti. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a SSRI možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu schizofrénie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antipsychotikum zvolené z produktov ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan a gepirone v množstve účinnom pre liečbu schizofrénie a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby schizofrénie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a antipsychotika zvoleného z produktov ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan a gepirone cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzonca 1-- a- antipsychotika je účinné pre liečbu schizofrénie. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a antipsychotikum možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho
01-003 7-03-Ma zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prostriedok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibitor acetylcholinsterázy v množstve účinnom pre liečbu uvedených porúch a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a inhibitora anacetylcholinesterázy cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a inhibitora acetylcholinesterázy je účinné pre liečbu uvedenej poruchy. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibitor acetylcholinesterázy možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch.
Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a TPA (tkanivový plazminogénový aktivátor, napríklad ACTIVASE) v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento spôsob zahrnuje podanie
01-0037-03-Ma zlúčeniny obecného vzorca 1 a TPA cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a TPA je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a TPA možno cicavcovi podávať v rovnakom okamihu a/alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby nebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a NIF (neutrofilný inhibičný faktor) v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a NIF cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a NIF je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a NIF možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zvolených z Huntingtonovej choroby, mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, amyotrofnej
01-003 7-03-Ma laterálnej napríklad sklerózy,
AIDS vyvolanej bolesti, vírusovo vyvolanej demencie migrény, hypoglykémie, demencie, urinálnej inkontinencie, mozgovej sklerózy,
Alzheimerovej
Alzheimerovho typu, ischémie, roztrúsenej senilnej demencie mierneho zhoršenia choroby, rozpoznávacej schopnosti, s vekom sa postupne zhoršujúcej rozpoznávacej schopnosti, vracania, kortikobazálnej degenerácie, demencie pugilistica,
Downovho syndrómu, myotonickej dystrofie,
Niemann-Pickovej choroby, Pickovej s komformačnými zmenami na choroby, priónovej choroby proteínoch, progresívnej supranukleárnej obrny, nižšej laterálnej sklerózy a subakútnej sklerotizujúcej panencefalitídy u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NNDA receptor v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby choroby, mŕtvice, alebo stavu zvolených z Huntingtonovej poranenia demencie poranenia miechy, traumatického vyvolanej násobným infarktom, mozgu, amyotrofnej laterálnej sklerózy, bolesti, vírusovo demencie napríklad AIDS vyvolanej demencie, epilepsie, vyvolanej migrény, hypoglykémie, urinálnej inkontinencie, mozgovej roztrúsenej sklerózy,
A1zheimerovej ischémie, demencie
Alzheimerovho typu, mierneho choroby, senilnej zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, .s vekom schopnosti, vracania, sa postupne kortikobazálnej pugilistica, Downovho syndrómu, zhoršujúcej rozpoznávacej j degenerácie, demencie myotonickej dystrofie,
Niemann-Pickovej choroby, Pickovej s komformačnými zmenami na supranukleárnej obrny, nižšej laterálnej choroby, priónovej choroby proteínoch, progresívnej sklerózy a subakútnej sklerotizujúcej panencefalitídy, pričom podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 tento spôsob zahrnuje a antagonistu NMDA receptora, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného
01-0037-03-Ma vzorca 1 a antagonistu NMDA receptora je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NNMDA receptora možno cicavcovi podávať v rovnakom časovom okamihu a/alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a modulátor draslíkového kanálika v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca a modulátora draslíkového kanálika, pričom kombinované množstva zlúčeniny obecného vzorca 1 a modulátora draslíkového kanálika je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a modulátor draslíkového kanálika možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.
Výrazy liečba apod., označuje reverzný, oslabujúci alebo inhibujúci vývoj choroby alebo stavu, na ktoré sa tento výraz aplikuje alebo jedného alebo viacej príznakov týchto chorôb
01-0037-03-Ma alebo stavov. Tieto výrazy, ako sú tu použité, taktiež zahrnujú, v závislosti od stavu pacienta, prevencie nástupu choroby alebo stavu alebo od príznakov, ktoré sú v súvise s chorobami alebo stavmi, vrátane redukcie závažnosti chorôb alebo stavov alebo príznakov, ktoré sú v súvise s chorobami alebo stavmi pred vypuknutím uvedenej choroby alebo stavu.
Táto prevencia alebo redukcia pred vypuknutím označuje podanie zlúčeniny podľa vynálezu subjektu, ktorý nie je v okamžiku podania zasiahnutý chorobou alebo stavom. Výraz „prevencia taktiež zahrnuje prevenciu opakovaného vypuknutia chorôb alebo stavov alebo príznakov s nimi súvislých.
Výraz „abnormálny bunkový rast, ako je tu použitý, označuje bunkový rast, buď malígny (napr. pri rakovine) alebo benígny, t.j. nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napr. strata kontaktnej inhibície). Príklady benígnych proliferačných chorôb sú psoriáza, benígna prostatická hypertrofia, humánna papilóm vírus (APV) a restinóza.
Výraz „neurodegeneratívne choroby a stavy, ako je tu použitý a ak nie je označené inak, označuje choroby a stavy, ktoré sú v súvise s degeneráciou neurónov. Stavy a choroby, ktoré sú neurodegeneratívnej povahy, sú odborníkom v danom odbore obecne známe.
Definícia uvedená v súvislosti s chorobami a stavmi „ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie označuje choroby alebo stavy, ktoré sú spôsobené aspoň čiastočne neurotransmisiou dopamínu alebo choroby alebo stavy, ktoré smerujú k abnormálnej neurotransmisii dopamínu, takže sa podieľa na príznakoch alebo prejavoch chorobného stavu.
01-0037-03-Ma
Definícia uvedená v súvislosti s chorobami a stavmi „ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť znížením cdk5 aktivít označuje choroby alebo stavy, ktoré sú spôsobené aspoň čiastočne cdk5 aktivitou alebo choroby alebo stavy, ktoré vedú k abnormálnej cdk5 aktivite, ktorá sa podieľa na príznakoch alebo prejavoch chorôb alebo stavov.
Výraz „množstvo účinné pre inhibíciu cdk5, ako je tu použitý, označuje množstvo zlúčeniny dostatočné pre naviazanie na enzým cdk5 s účinkom znižujúcim cdk5 aktivitu.
Výraz množstvo účinné pre inhibíciu cdk2 aktivity, ako je tu použitý, označuje množstvo zlúčeniny dostatočné pre naviazaní na enzým cdk2 s účinkom znižujúcim cdk2 aktivitu.
Zlúčeniny vyššie uvedeného obecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľné soli možno pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schém a sprievodnej diskusie. Ak nie je naznačené inak majú R1, R2, R3 a R4 vyššie definované významy. „Prot reprezentuje ochrannú skupinu.
Izolácia a purifikácia produktov sa uskutočňuje štandardnými postupmi, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe.
Výraz „reakčne inertné rozpúšťadlo, ako je tu použitý, označuje systém rozpúšťadiel, ktorého zložky nereagujú s východzími materiálmi, reakčnými činidlami alebo medziproduktmi spôsobom, ktorý nežiadúcim spôsobom ovplyvňuje výťažok požadovaného produktu.
Počas ktorejkolvek z nasledujúcich syntetických sekvencii môže byť nutné a/alebo žiadúce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ľubovoľnej z uvažovaných molekúl. Toho možno
01-0037-03-Ma dosiahnuť použitím bežných ochranných skupín, akými sú napríklad skupiny popísané v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Reakčná schéma 1 ilustruje obecné metódy vhodné pre prípravu zlúčenín obecného vzorca 1, kde R3 znamená - (CR10R11) n-, -C(=O)NR9-, -C(=0)0- alebo -C (=0) (CR1OR1X) n- .
Ošetrenie roztoku suspenzie chloridu horečnatého v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrilu, dietyléteru alebo tetrahydrofuránu, pri reakčnej teplote od -20 °C do +40 °C, výhodne od približne -5 °C do +21 °C, trialkylamínovou bázou, pričom výhodný je trietylamín alebo diizopropyletylamín, v prítomnosti alkylkyanoacetátu a v prítomnosti halogenidu kyseliny obecného vzorca 2, pričom výhodné sú chloridy kyseliny, poskytne medziprodukt 3a, alkylester kyseliny 2kyano-3-alkyl-3-oxopropiónovej. Výhodným alkylkyanoacetátom je etylkyanoacetát. Hydrolýzu a dekarboxyláciu medziproduktu 3a na zlúčeninu 3 možno realizovať vystavením medziproduktu 3a pôsobeniu vody v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v dimetylsulfoxide, pri teplote od približne 21 °C do 200 °C, výhodne od približne 100 °C do 118 °C.
Reakcia zlúčeniny 3 v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad nižší alkohol, v prítomnosti hydrazínu pri reakčnej teplote od približne 0 °C do približne 150 °C, pričom teplota od približne 70 °C do približne 85 °C je výhodná, poskytuje odpovedajúci produkt 4. Použitým hydrazínom môže byť bezvodný hydrazín alebo hydrazín vo forme hydrátu alebo Nalkylhydrazín alebo N-acylhydrazín. Výhodné sú bezvodný hydrazín alebo alkylhydrazín, napríklad 4metoxybenzylhydrazin.
01-0037-03-Ma
Reakcia zlúčeniny 4 s arylhalogenidom alebo heteroarylhalogenidom za vzniku medziproduktu obecného vzorca 5, kde R3 znamená - (CR10Rri) o- (väzba) , možno realizovať reakciou zlúčeniny 4 v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 100 °C do približne 110 °C, v prítomnosti paládiového katalyzátora, bázy, výhodne uhličitanu cézneho alebo terc.butoxidu sodného alebo draselného, ligandu, pričom výhodnými ligandmi sú 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 binaftylová skupina, 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylová skupina a 2-(ditert.butylfosfino)bifenylová skupina a v prítomnosti vhodného arylhalogenidu alebo heteroarylhalogenidu, pričom výhodné sú arylbromidy alebo arylchloridy a heteroarylbromidy alebo heteroarylchloridy. Kovovým katalyzátorom môžu byť paládiové druhy, napríklad paládiumchlorid, paládiumacetát, dichlórbis(acetonitril)paládium alebo jeho deriváty, pričom výhodný je paládiumacetát. K odstránení ochrannej skupiny z medziproduktu 5 možno použiť reakciu zlúčeniny 5 v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne metylénchloridu alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, ktorou je výhodne kyselina trifluóroctová, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C. Týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina la, kde R3 reprezentuje väzbu a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.
Reakciu zlúčeniny obecného vzorca vedúcu k vzniku Nacylového derivátu obecného vzorca 6 (kde R3 znamená
C (=0) (CR10Rn)n-) možno uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne metylénchloride, pyridíne, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, v prítomhosti chloridu kyseliny CIC (=0 (CH2) nR4, anhydridu alebo aktivovaného derivátu XC (=0) (CH2)nR4/ kde X reprezentuje kyseliny R4 (CH2) nC (=0) ) 2O karboxylovej kyseliny aktivačnú skupinu, a v
01-0037-03-Ma prítomnosti amínu, akým je napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, pričom výhodnou kombináciou sú anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej a trietylamín, pri teplote od približne -78 °C do približne +40 °C. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny možno pripraviť z karboxylovej kyseliny a známeho aktivačného reakčného činidla, akým sú napríklad polymérom nesené väzobné činidlá alebo väzobné činidlá, akými sú napríklad, dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej, alkylchlórformiát, chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej, benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo ľubovoľné ďalšie aktivačné reakčné činidlo, napríklad v literatúre uvádzané štandardné reakčné činidlá. Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny obecného vzorca 6 možno realizovať reakciou zlúčeniny obecného vzorca 6 v reakčne inertnom rozpúšťadle, pričom výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, pričom výhodná je kyselina trifluóroctová, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C. Týmto spôsobom sa získa produkt obecného vzorca lb, kde R1 reprezentuje -C(=O) (CR10R11)n- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.
Alternatívne možno na amin obecného vzorca 4 pôsobiť bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2,6-lutidín a alkylchlórformiátom, arylchlórformiátom alebo heteroarylchlórformiátom CIC(=0) OR4 (výhodnou kombináciou sú diizopropyletylamín a aryl- alebo heteroarylchlórformiát) pri teplote od približne -78 °C do približne +40 °C, za vzniku medziproduktu, kde R3 znamená -C(=0)0- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.
01-0037-03-Ma
Odstránenie ochrannej skupiny z tohoto medziproduktu možno dosiahnuť popísaným spôsobom, t.j.
v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloridu alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C. Týmto spôsobom sa získa karbamátová zlúčenina obecného vzorca 1, kde R3 znamená -C (=0)0- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.
Následné spracovanie karbamátu obecného vzorca 1 pripraveného podlá bezprostredne predchádzajúceho odseku primárnym alebo sekundárnym aminom v rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, výhodne 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi približne 40 °C a približne 90 °C, výhodne približne 70 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový produkt obecného vzorca 1, kde R1 znamená -C(=O)NR9- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.
Zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R3 znamená- (CR10R1:l) (i_3)-, možno stanoviť z medziproduktov obecného vzorca 4 reakciou s oxoskupinou (aldehydom alebo ketónom) v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, tetrahydrofuráne alebo metanole, pri reakčnej teplote od približne 0 °C do približne 110 °C, výhodne približne 21 °C, v prítomnosti redukčného činidla, pričom výhodným redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítny, čim sa získa medziprodukt obecného vzorca 6, kde R1 znamená - (CR1ORU) (i-3)-. Odstránenie ochrannej skupiny z tohto medziproduktu obecného vzorca 6 možno dosiahnuť popísaným spôsobom, t.j. v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v kyseline trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20
01-003 7-03-Ma °C do približne 100 °C, približne 75 °C.
výhodne od približne 65 °C do
Reakčná schéma 1
Reakčná schéma 2 ilustruje alternatívny spôsob vhodný pre prípravu zlúčeniny obecného vzorca 1. Spôsob schematicky znázornený v reakčnej schéme 2 je výhodný, pokial R4 znamená elektrónovo deficitnú arylovú skupinu, akou je napríklad 4nitrofenylová skupina, alebo elektrónovo deficitnú heteroarylovú skupinu. Reakcia ketónu majúceho obecný vzorec 8, kde R1 a R2 majú vyššie definované významy pre zlúčeniny obecného vzorca 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, pri reakčnej teplote od
01-0037-03-Ma približne -116 °C do približne 50 °C výhodne pri približne -78 °C až približne -65 °C, v prítomnosti bázy, výhodne bránenej amínovej bázy, a taktiež v prítomnosti izotiokyanátu obecného vzorca 9, kde R3 znamená väzba- (-(CR1^11) 0~) a R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 10. Príklady bránených amínových báz zahrnujú diizopropylamid lítny, bis(trimetylsilyl)amid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny a ďalšie štandardné reakčné činidlá popísané v literatúre. Ošetrenie zlúčeniny obecného vzorca 10 v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom alkohole, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny octovej, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 100 °C výhodne od približne 75 °C do približne 85 °C, a v prítomnosti hydrazínu, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca la, kde R3 znamená väzbu a R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.
Syntéza zlúčenín obecného vzorca 1, kde je R1 substituovaný jedným alebo viacej substituentmi R5, je taktiež schematicky znázornená v reakčnej schéme 2. Reakcia zlúčeniny obecného vzorca 10 v reakčne inertnom rozpúšťadle, akými sú napríklad nižšie alkoholy, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny octovej, taktiež v prítomnosti hydrazínu, pri reakčnej teplote približne 0 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 75 °C do približne 85 °C, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 10a (kde R3 znamená väzbu, R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, R1 má vyššie definovaný význam a R5 znamená chránenú oxoskupinu (acetál alebo ketál).
Výhodnými hydrazínmni sú alkylhydrazíny, napríklad 4metoxybenzylhydrazín alebo terc.butylhydrazín.
Ochranu oxoskupiny R5 možno realizovať za použitia známych podmienok, ktoré možno nájsť v literatúre. Napríklad,.
01-003 7-03-Ma spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 10a v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom ketóne, napríklad v acetóne, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej alebo pyridínium-ptoluénsulfonátu, pri teplote od približne izbovej teploty do približne 80 °C, výhodne približne pri 75 °C, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 10b, kde R5 znamená oxo(karbonyl)skupinu, R1 má vyššie definovaný význam, R3 znamená väzbu a R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.
Redukciu oxoskupiny, ktorá vedie k získaniu alkoholu (R5 znamená -OH) možno realizovať za použitia známych chemických reakcií. Alternatívne možno na oxoskupinu zlúčeniny obecného vzorce 10b pôsobiť amínom, a to primárnym alebo sekundárnym, pričom výhodným amínom je alkylamín, napríklad 4metoxybenzylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo tetrahydrofuráne, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 70 °C do približne 110 °C. Po spotrebe zlúčeniny obecného vzorca 10b, spravidla počas 12hodinové periódy, sa reakčná zmes ochladí na teplotu približne 21 °C až približne 50 °C a pridá sa redukčné činidlo, pričom výhodným redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítne. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina obecného vzorca 10c, kde má R1 vyššie definovaný význam, R3 znamená väzbu, R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu a R5 znamená -NR7R8. Reakciu zlúčeniny obecného vzorca 10c poskytujúcu N-acylové deriváty obecného vzorca lOd, kde R5 znamená -NR7C(=O)R, možno uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride, pyridíne, tetrahydrofuráne a dietyléteri, v prítomnosti alkylchlórformiátu, chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny alebo aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny, pri teplote
01-0037-03-Ma od -78 °C do 40 °C. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripraví z karboxylovej kyseliny a známeho aktivačného reakčného činidla, akými sú napríklad polymérom nesené väzobné činidlá alebo alternatívne dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazo1, anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej, alkylchlórformiát, chlorid kyseliny bis(oxo-3-oxazolidinyl) fosfínovej, benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexánfluórfosfát alebo ľubovoľné ďalšie z literatúry známe štandardné reakčné činidlo, v prítomnosti trialkylaminu, akým sú napríklad trietylamin alebo diizopropyletylamin, pričom výhodnou kombináciou sú anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej a trietylamin.
Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín obecného vzorca 10b, 10c alebo lOd možno realizovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca 1, napríklad lc, ako je to znázornené v reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 2
01-0037-03-Ma
01-0037-03-Ma
Reakčná schéma 3 ilustruje alternatívny spôsob vhodný pre prípravu zlúčenín obecného vzorca 1. Tento spôsob schematicky znázornený v reakčnej schéme 3 je výhodný, pokiaľ je R1 substituovaný R5 zvoleným z -NR7R8, -NR4C (=0) R8, -NR7C (=0) NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2NR8R9, C(=0)R7, -C(=0)0R7 a -C(=O)NR7R8.
Pokiaľ ide o reakčnú schému 3, reakcia organolítnej bázy, výhodne N-butyllítia, sek.butyllítia, fenyllítia alebo tert.butyllítia, pri reakčnej teplote od približne -116 °C do približne 50 °C, výhodne od približne -78 °C do približne 45 °C, v reakčne inertnom rozpúšťadle, najmä v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, v prítomnosti alkylnitrilu, výhodne acetonitrilu, a v prítomnosti estéru obecného vzorca 11, kde R1 má vyššie definovaný význam a R5 znamená chránenú oxoskupinu (najmä ketál alebo acetál) alebo má R5 vyššie definovaný význam, poskytne zlúčeninu obecného vzorca 3b, kde má R5 rovnaký význam ako v zlúčenine obecného vzorca 11.
Spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 3b na zlúčeninu obecného vzorca ld alebo obecného vzorce le, kde R1 znamená a R5 má rovnaký význam ako vo zlúčenine obecného vzorca
11, možno realizovať spôsobom popísaným v reakčnej schéme
1. Pokiaľ
R5 znamená chránenú oxoskupinu, potom možno konverziu takejto skupiny na karbonylovú skupinu realizovať v rovnakom okamihu ako odstránenie ochrannej skupiny z pyrazolového dusíka.
Alternatívne možno na amín obecného vzorca 4a pôsobiť bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo 2,6-lutidín, a chlórformiátom CIC(=0)OR4 (výhodnou kombináciou je diizopropyletylamín a aryl alebo heteroarylchlórformiát) spôsobom podrobne popísaným v súvise s reakčnou schémou 1 za vzniku karbamátového medziproduktu 7a, kde R3 znamená -C(=0)0- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.
01-0037-03-Ma
Následné ošetrenie zlúčeniny obecného vzorca 7a pripravenej podlá bezprostredne predchádzajúceho odseku primárnym alebo sekundárnym arninom v rozpúšťadle, akými sú napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pričom výhodná je 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi približne 40 °C a približne 90 °C, výhodne približne 70 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový meddziprodukt 7b, kde R1 znamená -C(=O)NR9- a R4 má vyššie medziprodukt 7b, definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1. Medziprodukt obecného vzorca 7c, kde R3 znamená - (CR10R11) (i-3j— možno pripraviť z medziproduktu obecného vzorca 4a reakciou zlúčeniny obecného vzorce 4a s oxoskupinou (aldehydom alebo ketónom) v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, tetrahydrofuráne alebo metanole pri reakčnej teplote od približne 0 °C do približne 110 °C, výhodne pri približne 21 °C, v prítomnosti redukčného činidla, pričom výhodným redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítny, za vzniku medziproduktu obecného vzorca 6a, kde R3 znamená - (CR10Ri:l) (i-3)-· Odstránenie ochrannej skupiny z tohoto medziproduktu 6a možno dosiahnuť popísaným spôsobom, t. j. v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v kyseline trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C.
Medziprodukty obecného vzorca 5a, 6a, 7a, 7b alebo 7c možno taktiež previesť na ďalšie zlúčeniny podlá vynálezu spôsobom, ktorý je schematicky znázornený v reakčnej schéme 3. Reakčná schéma 3 ukazuje použitie zlúčenín obecného vzorca 5a (kde R3 znamená väzbu) a 6a (kde R3 znamená -C (=0 (R1OR1:L) n _) ako reakčných činidiel, jednako len rovnakú chémiu možno aplikovať na medziprodukty obecných vzorcov 7a, 7b alebo 7c za vzniku analogických produktov. Pokiaľ ide o reakčnú schému 3, potom platí, že pokiaľ R5 v 5a a 6a znamená chránenú oxo(karbonylovú)
01-0037-03-Ma skupinu (najmä acetál alebo ketál), potom možno odstránenie ochrannej skupiny najskôr realizovať za použitie známych reakčných podmienok, ktoré možno nájsť v literatúre. Ošetrenie zlúčeniny 5a alebo 6a (alebo 7a, 7b alebo 7c) , v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom ketóne, napríklad v acetóne, v prítomnosti kyseliny, výhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, monohydrát kyseliny ptoluénsultónovej, pyridínium-p-toluénsulfonátu, pri teplote pohybujúcej sa približne od izbovej teploty do približne 80 °C, výhodne pri približne 75 °C, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 12, kde R3 znamená väzbu alebo zlúčeninu obecného vzorca 15, kde R3 znamená -C (=0) (CR1^11) n- alebo, pokiaľ sa ako reakčné činidlá použijú zlúčeniny obecného vzorca 7a, 7b alebo 7c, potom sa získajú zlúčeniny analogické so zlúčeninami obecného vzorca 12 a 15, ale v ktorých R3 znamená -C(=0)0-, -C (=0)NR9- alebo - (CR10Rn) (i_3) -, v každom prípade R1 znamená oxo(karbonylovú) skupinu.
Oxoskupina medziproduktov získaných podľa bezprostredne predchádzajúceho odseku, akými sú napríklad zlúčeniny obecného vzorca 12 a 15, možno uviesť do reakcie s amínom, a to primárnym alebo sekundárnym, pričom výhodnými amínmi sú alkylamín, napríklad
4-metoxybenzylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo tetrahydrofuráne, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 70 °C do približne 110 °C. Po spotrebovaní zlúčenín obecného vzorca 12 alebo 15, spravidla počas 12hodinovej periódy, možno reakčnú zmes ochladiť na teplotu približne 21 °C až približne 50 °C a pridať redukčné činidlo. Výhodným redukčným činidlom sú triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítny. Táto reakcia poskytuje napríklad v prípade zlúčenín obecného vzorca 12 alebo 15 zlúčeninu obecného vzorca 13, kde R3 znamená väzbu, respektíve, zlúčeninu obecného vzorca 16, kde R3 znamená
01-0037-03-Ma
-C (=0) (CR1ORU) η-, a v oboch prípadoch R5 znamená -NR7R8. Analogické zlúčeniny k zlúčeninám obecného vzorca 13 a 16, kde R5 znamená -NR7R8 a R3 znamená -C (=0)0-, -C(=O)NR9- alebo
- (CR10Rn) (1-3)-, možno taktiež pripraviť za použitia medziproduktov analogických s vyššie popísanými zlúčeninami obecného vzorca 12 a 15. Reakcia zlúčeniny obecného vzorca 13 alebo 16 alebo analogických medziproduktov, ktorá má poskytnúť N-acylový derivát obecného vzorca 14 alebo 17 alebo N-acylový derivát ich analógu, v ktorom ale R3 znamená -C(=0)0-, -C(=0)NR9- alebo - (CR10R1;L) d-3)-, možno uskutočňovať ako reakciu zlúčeniny obecného vzorca 13 alebo 16 alebo analogických medziproduktov v reakčne inertnom rozpúšťadle; výhodne v metylénchloride, pyridíne, tetrahydrofuráne a dietyléteri, v prítomnosti chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny alebo aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny, približne od -78 °C do približne 40 °C. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny možno pripraviť vyššie popísaným spôsobom.
Alternatívne možno na amín obecného vzorca 16 alebo 13 alebo na ich analogické medziprodukty pôsobiť bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2, 6lutidín a alkylchlórformiát, arylchlórformiát alebo heteroarylchlórformiát C1C(=O)2R7 (výhodnú kombináciu predstavujú diizopropyletylamín a chlórformiáty), pri teplote približne od -78 °C do približne 40 °C, výhodne od približne -78 °C do približne -40 °C, za vzniku zlúčenín obecného vzorca 1, kde R5-NR7C(=0)OR8. Následné ošetrenie karbamátu obecného vzorca 1 primárnym alebo sekundárnym amínom v rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pričom výhodná je 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi 40 °C a 90 °C, výhodne pri 7 0 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový medziprodukt, kde R5 znamená -NR7 C (=O)NR8R9.
01-0037-03-Ma
Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín obecného vzorca 12, 13, 14, 15, 16 alebo 17 alebo ich ľubovoľného vyššie popísaného analógu, kde je R3 a/alebo R5 namiesto -0(=0)0-, -C(=O)NR9-, - (CR10R1;lj (1-3)-, možno realizovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, za vzniku príslušných zlúčenín obecného vzorca 1, napríklad zlúčeniny obecného vzorca lc, kde R3 znamená väzbu a R5 znamená -NR7C(=O)R8 alebo zlúčeniny obecného vzorca lf, kde R3 znamená -C(=0) (CR10Ru)n- a R5 znamená -NR7C(=O)R8.
Reakčná schéma 3
01-0037-03-Ma
Reakčné schémy 4 a 5 ilustrujú výhodný spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorce 1, kde R1 je prípadne substituovaný OR7 alebo R7. Prípravu medziproduktov obecného vzorca 12 a 15 možno realizovať spôsobom popísaným v reakčnej schéme 3.
R3 v medziprodukte obecného vzorca 12 znamená väzbu a R3 v medziprodukte obecného vzorca 15 znamená -C (=0) - (CR10R11) nTaktiež medziprodukty analogické so zlúčeninami obecného
01-0037-03-Ma vzorca 12 a 15, v ktorých však R3 znamená -C (=0)0-, -C(=0)NR9-, — (CR10RT1) (i-3) — a možno v reakčných schémach 4 a 5 použiť. Vo všetkých prípadoch (12, 15 alebo analogický medziprodukt) ,R5 znamená oxo(karbonylovú) skupinu.
Konverziu oxo(=0)skupiny na hydroxylovú skupinu (-0H), ako v prípade zlúčenín obecného vzorca 18 a 23, možno realizovať za použitia odborníkom v danom odbore známej chémie. Výhodným spôsobom je reakcia zlúčeniny obecného vzorca 12 alebo 15 alebo medziproduktu analogického k týmto zlúčeninám v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v zmesi tetrahydrofuránu a vody, pri reakčnej teplote od približne -78 °C do približne 50 °C, výhodne pri približne 20 °C, v prítomnosti redukčného činidla,
výhodne NaBH4 alebo hydridú hlinitolítneho, za vzniku zlúčeniny
obecného vzorca 18 alebo 23 alebo zlúčeniny s nimi
analogickej, (CR^R11) (1-3)-. kde R1 znamená -0(=0)0-, -C (=0)NR9- ,alebo
Reakcia zlúčeniny obecného vzorca 18 alebo 23 alebo zlúčenina s nimi analogická, kde R3 znamená -C(=0)0-,
-C(=0)NR9-, - (CR1^11) (1-3)-, v reakčne inertnom rozpúšťadle, teplote od približne poskytuje približne ’C, v zlúčeninu obecného kde R3 vzorca znamená pričom v každom výhodne v tetrahydrofuráne, pri reakčnej
-20 °C do približne 50 ’C, výhodne pri prítomnosti R7-halogenidu, výhodne R7C1, alebo 24 alebo zlúčeninu s nimi analogickú, -C (=0)0-, -C(=0)NR9-, alebo-(CR^R11) (1-3)-, prípade R5 znamená -OR7. Odstránenie ochrannej možno uskutočňovať reakciou v reakčne skupiny rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride rozpúšťadla, v trifluóroctovej,
100 ’C, výhodne vzniku zlúčeniny
R5 = OR7, prítomnosti pri reakčnej od približne inertnom kyseliny, alebo za absencie výhodne kyseliny °C teplote od ’C do približne obecného vzorca lg, kde R3 znamená väzbu a zlúčeniny obecného vzorca lh, kde R3 znamená približne do ’C, za kde
01-0037-03-Ma
-C(=0) (CR10Rn) (0-3)-, alebo analogické zlúčeniny, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0)NR9- alebo-(CR10R11) .
Alternatívne spracovanie roztoku zlúčeniny obecného vzorca 12 alebo 15 alebo analogického medziproduktu, kde R3 znamená C (=0)0-, -C(=O)NR9- alebo-(CR10R11) (1-3)- (v každom prípade R5 znamená oxoskupinu, najmä karbonylovú skupinu), v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne, organokovovým reakčným činidlom, akým sú napríklad halogenid organohorečnatý, organolítny, organocéru, organotitánu, organozinku, organomedi, organohliníka, pričom výhodné sú halogenid organohorečnatý (Grignardovo činidlo) alebo organolítne reakčné činidlo, pri teplote od približne -78 °C do približne 40 °C, výhodne od -78 °C do približne 0 °C, poskytuje alkoholový produkt obecného vzorca 21 alebo 26 alebo analogickú zlúčeninu, kde R3 znamená -C(=0)0-, -C(=0)NR9alebo-(CR1OR1:L) (1-3)- kde v každom prípade R1 je hydroxylovaný a substituovaný R7, napríklad (5-(3-hydroxy-3-fenylcyklobutyl)-2(Prot)pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamín. Odstránenie alkoholu sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny obecného vzorca 21 alebo 26 alebo analogické zlúčeniny v inertnom rozpúšťadle, akými sú napríklad metylénchlorid, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, alebo výhodne za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, a v prítomnosti silánu, výhodne trietylsilánu a trifenylsilánu, pri teplote od približne 10 °C do približne 50 °C, výhodne približne od 20 °C do približne 40 °C, a získa sa zlúčenina obecného vzorca 22 alebo 27 alebo zlúčenina s nimi analogická, kde však R3 znamená -C (=0)0-, -C(=0)NR9- alebo-(CR10R11) (1-3)-, medziprodukt v každom prípade obsahuje R7 naviazaný priamo na R1.
Alternatívne spracovanie alkoholových produktov, akými sú napríklad produkty obecného vzorca 21 alebo 26 a približne jeden až desať ekvivalentov bázy, výhodne približne päť
01-003 7-03-Ma ekvivalentov pyridinu alebo 2,6-lutidínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride, so silno kyselinovým reakčným činidlom, výhodne tionylchloridom, pri teplote od približne -110 °C do približne 0 °C, výhodne od približne +78 °C do približne -45 °C, vedie k náhrade alkoholu (-OH skupina) chloridom. Redukčné odstránenie chloridu možno realizovať vystavením zmesi uvedeného chloridu obecného vzorca 21 alebo 26 a katalyzátora na báze vzácneho kovu, pričom výhodné je paládium, atmosfére plynného vodíka pri tlaku približne 0,1 MPa do približne 10 MPa, pričom výhodným tlakom plynného vodíka je približne 0,1 MPa až približne 1 MPa, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca 22 alebo 27 alebo zlúčeniny s nimi analogické, kde R3 znamená -C(=0)0-, -C(=O)NR9- alebo -(CR10Rn)
Kovový katalyzátor môže byť bežne suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, akými sú napríklad drevené uhlie, v rozpúšťadle, akým je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes.
V reakčných schémach 4 a 5, možno R5 znamenajúci hydroxy skupinu v zlúčeninách obecného vzorca 18 alebo 23 alebo v analogických zlúčeninách, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0)NR9alebo-(CR10R11) (1-3)-, derivovať za použitia v danom odbore známej chémie a získať odpovedajúce zlúčeniny, kde R5 znamená -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -OC(=O)NR7R8, a -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7 alebo -S (=0) 2NR7R8.
Napríklad amín obecného vzorca 18 alebo 23 alebo zlúčenina s nimi analogická, kde R3 znamená -C(=0)0-, -C(=0)NR9- alebo - (CR1^11) (1-3)-, možno spracovať bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2,6-lutidín a alkylchlórformiát, arylchlórformiát alebo heteroarylchlórformiát C1C(=O)2R7 (výhodnú kombináciu
01-003 7-03-Ma predstavujú diizopropyletylamín a chlórformiáty) , od teploty približne -78 °C do približne 40 °C, výhodne od približne -78 °C do -4 0 °C, za vzniku karbonátového medziproduktu, kde R5 znamená -OC(=O)OR8. Následné ošetrenie karbonátu primárnym alebo sekundárnym aminom v rozpúšťadle, akými sú napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, výhodne 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi približne 40 °C a približne 90 °C, výhodne približne pri 70 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový medziprodukt, kde R5 znamená
-OC (=0) NR8R9. Odstránenie ochrannej skupiny z oboch medziproduktov možno realizovať reakciou v reakčnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, a získať zlúčeninu obecného vzorca 1, kde R5 znamená
-OC (=0) OR7 alebo -OC (=0) NR8R9.
Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín obecného vzorca 22, 27 alebo z derivátu obecného vzorca 19 alebo 24 možno uskutočňovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne metylénchloride, chloroforme, 1,2-dichlóretáne alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, a získať zlúčeninu obecného vzorca li, lk alebo ďalšie zlúčeniny obecného vzorca 1.
Tu popísané zlúčeniny obecného vzorca 1, v ktorých R2 neznamená atóm vodíka, možno pripraviť transformáciami zlúčenín obecného vzorca 1, v ktorých R2 znamená atóm vodíka za použitia v odbore známych metód. Napríklad pokiaľ ide o reakčnú schému 3, viď vyššie, zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R2 znamená atóm fluóru, možno pripraviť spracovaním zlúčenín
01-0037-03-Ma obecného vzorca 17, 6a alebo 14 pomocou Nfluórbenzénsulfónimidu v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, dioxánoch alebo xylénoch, od približne izbovej teploty do približne 150 °C, výhodne od približne 100 °C do približne 120 °C a získaním odpovedajúcich medziproduktov, kde R2 znamená atóm fluóru. Odstránenie ochrannej skupiny z týchto medziproduktov možno realizovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, a získať tak zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R2 znamená atóm fluóru.
Reakčná schéma 4
H 1í
01-003 7-03-Ma
Reakčná schéma 5
Niektoré zlúčeniny obecného vzorca 1 pripravené vyššie popísanými spôsobmi možno získať ako zmes izomérov alebo enantiomérov. Tieto zmesi izomérov alebo enantiomérov patria taktiež do rozsahu vynálezu. Separácia takejto zmesi na jednotlivé izoméry alebo enantioméry za použitia konvenčných techník taktiež patrí do rozsahu vynálezu, pretože slúži k separácii samotných izomérov a enantiomérov.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny obecného vzorca 1 možno pripraviť konvenčným spôsobom ošetrením roztoku alebo suspenzie odpovedajúcej voľnej bázy alebo kyseliny jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny alebo bázy.
Ol-OO37-O3-Ma
Pre izoláciu soli možno použiť bežné techniky na zahusťovanie alebo kryštalizačné techniky.
Ilustratívnymi príkladmi octová, kyselina mliečna, vhodných kyselina kyselín sú sukcínová, kyselina kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina fumarová, kyselina sulfurová, fosforečná, kyselina kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sulfámová, sulfónové kyseliny, akými sú napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a odvodené kyseliny. Ilustratívnymi príkladmi báz sú sodná, draselná a vápenatá báza.
Zlúčeninu podlá vynálezu možno podávať samotnú alebo v kombinácii s farmaceutický prijatelnými nosičmi, a to v jedinej alebo v niekoľkých dávkach. Vhodné farmaceutické nosiče zahrnujú inertné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutickú kompozíciu získanú kombináciou zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli možno následne ľahko podávať v celom rade rôznych liekových foriem, akými sú napríklad tablety, prášky, pastilky, sirupy, injektovateľné roztoky apod. Tieto farmaceutické kompozície môžu, pokiaľ je to žiaduce, obsahovať ďalšie zložky, akými sú napríklad látky na ochutenie, spojivá, excipienty apod. Takže napríklad pre účely orálneho podania môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne excipienty, akými sú napríklad citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spoločne s rôznymi dezintegračnými činidlami, akými sú napríklad škrob, metylcelulóza, kyselina algínová a určité komplexné silikáty, spoločne s väzobnými činidlami, akými sú napríklad polyvinylpyrrolidôn, sacharóza, želatína a arabská guma. Pri
01-0037-03-Ma výrobe tabliet sa často ďalej používajú lubrikačné činidlá, akými sú napríklad stearát hoŕečnatý, laurylsulfát hoŕečnatý a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť taktiež použité ako plnivá do mäkkých alebo tvrdých plnených želatínových kapsúl. Výhodnými materiálmi pre tieto účely sú laktóza alebo mliečny cukor a polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pokiaľ sú pre orálne podanie požadované vodné suspenzie alebo elixíry, potom môže byť základná účinná zložka skombinovaná s rôznymi sladidlami alebo látkami na ochutenie, farbiacou látkou alebo farbivami a, pokiaľ je to žiaduce, emulgačnými alebo suspendačnými činidlami, spoločne s riedidlami, akými sú napríklad voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich kombinácie.
V prípade parenterálneho podania možno použiť roztoky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v sezamovom nebo podzemnicovom oleji, vo vodnom roztoku propylénglykolu alebo v sterilnom vodnom roztoku. Takéto vodné roztoky by mali v prípade potreby vhodne tlmené a kvapalnému riedidlu by malo byť vopred urobené izotonickým pomocou dostatočného množstva soľného roztoku alebo glukózy. Najmä tieto vodné roztoky sú zvlášť vhodné pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podanie. Použité sterilné vodné médiá možno ľahko pripraviť odborníkom v danom odbore známymi metódami.
Zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ možno podávať orálne, transdermálne (napr. použitím náplasti), parenterálne (napr. intravenózne), rektálne alebo topicky. Spravidla sa bude denná dávka pre liečbu neurodegenerativnej choroby alebo stavu alebo choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie pohybovať v rozmedzí od približne 0,0001 mg/kg do približne 10,0 mg/kg
01-0037-03-Ma v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť liečený. Denná dávka pre liečbu rakoviny alebo choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast benígnej povahy sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 500 mg/kg v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť liečený.
Napríklad zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ možno podávať pri liečbe neurodegenerativnej poruchy dospelému človeku s priemernou hmotnosťou (približne 70 kg) v dávke, ktorá sa pohybuje od približne 0, 01 mg až do približne 1000 mg za deň, výhodne od približne 0,1 mg do približne 500 mg za deň, a to v jedinej dávke alebo rozdelene (t.j. v niekoľkých dieloch). Úpravy vyššie spomínaného rozmedzí dávok môže uskutočňovať ošetrujúci lekár po zvážení takých faktorov, akými sú napríklad hmotnosť, ''vek a stav liečenej osoby, závažnosť postihnutia a konkrétne zvolený spôsob podania. Zlúčeniny obecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľné soli možno taktiež podávať alebo formulovať do farmaceutického prípravku s určitým množstvom jednej alebo viacej látok zvolených z anti-angiogénnych činidiel, inhibítorov transdukčného signálu a antiproliferačných činidiel, v množstve, ktoré v kombinácii s použitým množstvom účinnej látky spôsobuje inhibíciu abnormálneho bunkového rastu.
V spojení so zlúčeninou obecného vzorca 1, u tu popísaných spôsobov a farmaceutických kompozícií použiteľných pri liečbe abnormálneho bunkového rastu, vrátane rakovinného rastu možno použiť anti-angiogénne činidlá, akými sú napríklad inhibítory MMP-2 (matrix-metalloproteinázy 2), inhibítory MMP-9 (matrixmetalloproteinázy 9) a inhibítory COX-II (cyklooxygenázy II).
01-0037-03-Ma použiteľných inhibítorov COX-II zahrnujú CELEBREX valdecoxib a rofecoxib.
Príklady (celecoxib),
Príklady použiteľných inhibítorov matrix-metalloproteinázy sú popísané vo WO
96/33172 (publikovanej
24. októbra,
1996), WO
96/27583 (publikovanej
7. marca, patentovej prihláške
č. 97304971.1 (podanej . júla, 1997), európskej patentovej prihláške č.
99308617.2 (podanej 29.
októbra,
1999), WO
98/07697 (publikované 26. februára,
1998), WO
98/03516 (publikované 29. januára, 1998), WO 98/34918 (publikované 13. augusta, 1998), WO 98/34915 (publikované 13. augusta, 1998), WO 98/33768 (publikované 6. augusta, 1998), WO 98/30566 (publikované 16. júla, 1998), európskej patentovej publikácii 606,046 (publikované 13. júla, 1994), európskej patentovej publikácii 931 788 (publikované 28.júla, 1999), WO 90/05719 (publikované 31. mája, 1990), WO 99/52910 (publikované 21. októbra, 1999), WO 99/52889 (publikované 21. októbra, 1999), WO 99/29667 (publikované 17. júna, 1999), medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB98/01113 (podané 21. júla, 1998), európskej patentovej prihláške č. 99302232.1 (podané 25. marca, 1999), patentovej prihláške Veľkej Británie č.
9912961.1 (podané 3. júna, 1999), patentovej prihláške (provisional) US č.60/148,464 (podané 12. augusta, 1999), patente US 5 863 949 (udelené 26. januára, 1999), patente US 5 861 510 (udelené 19. januára, 1999) a európskej patentovej publikácii 780 386 (publikované 25. júna, 1997), pričom odkazy všetkých vyššie uvedených dokumentov sú tu uvedené iba formou odkazov. Výhodnými inhibítormi MMP-2 a MMP-9 sú tie, ktoré majú malú alebo vôbec žiadnu schopnosť inhibovať MMP-1. Výhodnejšie sú tie, ktoré selektívne inhibujú MMP2 a/alebo MMP-9, ale nie ostatné matrixmetalloproteinázy (t.j. MMP-1,
MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP12, a MMP-13).
01-0037-03-Ma
Konkrétnymi príkladmi inhibítorov MMP použiteľných v rámci vynálezu sú AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a zlúčeniny citované v nasledujúcom zozname:
Kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónová;
hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid kyseliny (2R,3R)1-[4-(2-chlór-4-fluórbenzyloxy) benzénsulfonyl] -3-hydroxy-3-metylpiperidín-2karboxylovej;
hydroxyamid kyseliny 4- [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej;
kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1 -hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propiónová;
hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej;
hydroxyamid kyseliny (R)3-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulf onylamino] tetrahydropyrán-3-karboxylovej;
hydroxyamid kyseliny {2Rf3R)1-[4-(4-fluór-2-metylbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2karboxylovej;
kyselina 3- [ [4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1hydroxykarbamoylmetyletyl)amino]propiónová;
kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4
01-0037-03-Ma
-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propiónová;
hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.l]oktán-3karboxylovej;
hydroxyamid kyseliny 3-endo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej;
a hydroxyamid kyseliny (R) 3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino] tetrahydrofurán-3-karboxylovej;
a farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.
V rámci vynálezu možno taktiež použiť aj ďalšie antiangiogénne činidlá, vrátane ďalších inhibítorov COX-II a ďalších inhibítorov MMP.
Účinné množstvo inhibítor COX-II v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je odborník v danom odbore spravidla schopný určiť. Navrhnuté rozmedzie dennej účinnej dávky pre inhibítor COX-II v kombinácii s inhibítorom cdk5 je spravidla približne 0,1 mg/kg až približne 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať medzi približne 0,0001 mg/kg a približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo inhibítora COX-II a/alebo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie, ako by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu, pokiaľ by sa jednotlivé látky podávali individuálne.
01-0037-03-Ma
Zlúčeninu obecného vzorca 1 možno taktiež použiť v kombinácii s inhibitorom signálnej transdukcie, akým sú napríklad činidlá, ktoré môžu inhibovať odozvy EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora), akými sú napríklad EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, ktoré sú inhibítormi EGFR; inhibítory VEGF (vaskulárny endotelový rastový faktor); a inhibítory erbB2 receptora, akými sú napríklad organické molekuly alebo protilátky, ktoré sa viažu na receptor erbB2, napríklad HERCEPTIN (Genentech, Inc. of $outh San Francisco, California, USA). Takéto kombinácie sú použiteľné pri tu popísanej liečbe a prevencii abnormálneho bunkového rastu, vrátane rakovinného rastu.
Inhibítory EGFR sú popísané napríklad vo WO 95/19970 (publikované 27. júla, 1995), WO 98/14451 (publikované 9. apríla, 1998), WO 98/02434 (publikované 22. januára, 1998) a patentu US 5 747 498 (udelené 5. mája, 1998) a tieto látky možno použiť v rámci tu popísaného vynálezu. Činidlá inhibujúce EGFR zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom monoklonálne protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), zlúčeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzny toxín (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes) . Tieto a ďalšie činidlá inhibujúce EGFR možno použiť v rámci vynálezu.
Inhibítory VEGF, napríklad SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) , možno taktiež kombinovať so zlúčeninou obecného vzorca 1. Inhibítory VEGF sú popísané napríklad vo WO 99/24440 (publikované 20. mája, 1999), medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB99/00797 (podané 3. mája, 1999), vo WO 95/21613 (publikované 17.
01-0037-03-Ma augusta, 1995), WO 99/61422 (publikované 2. decembra, 1999), patente US 5 834 504 (udelené 10. novembra, 1998), WO 98/50356 (publikované 12. novembra, 1998), patente US 5 883 113 (udelené 16. marca,1999), patente US 5 886 020 (udelené 23. marca, 1999), patente US 5 792 783 (udelené 11. augusta,
1998), WO 99/10349 (publikované 4. marca, 1999), WO 97/32856 (publikované 12. septembra, 1997), WO 97/22596 (publikované 26. júna, 1997), WO 98/54093 (publikované 3. decembra, 1998), WO 98/02438 (publikované 22. januára, 1998), WO 99/16755 (publikované 8. apríla, 1999) a WO 98/02437 (publikované 22. januára, 1998), pričom odkazy všetkých vyššie uvedených dokumentov sú tu uvedené iba formou odkazov. Ďalšie príklady niektorých konkrétnych VEGF inhibitorov použiteľných v rámci vynálezu sú IM862 (Cytran Inc. Of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonálna protilátka spoločnosti Genentech, Inc. of South San Francisco, California; a angiozým, syntetický ribozým od spoločnosti Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California). Tieto a ďalšie inhibítory VEGF možno použiť v rámci tu popísaného vynálezu.
Inhibítory receptora ErbB2, akými sú napríklad GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonálne protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceutic Inc. of The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1
(Chiron), možno taktiež kombinovať so zlúčeninou obecného
. vzorca 1, napríklad možno použiť inhibítory popísané vo WO
98/02434 (publikované 22. januára, 1998), WO 99/35146
(publikované 15. júla, 1999), WO 99/35132 (publikované 15. júla, 1999), WO 98/02437 (publikované 22. januára, 1998), WO 97/13760 (publikované 17. apríla, 1997), WO 95/19970 (publikované 27. júla, 1995), patente US 5 587 458 (udelené 24. decembra, 1996) a patente US 5 877 305 (udelené 2. marca,
1999), ktorých obsahy sú tu zabudované iba formou odkazov.
Inhibítory receptora ErbB2 použiteľné v rámci vynálezu sú taktiež popísané v patentovej prihláške (provisional) US č.
01-0037-03-Ma
60/117 341, podané 27. januára, 1999 a v patentovej prihláške (provisional) US č. 60/117 346, podané 27. januára, 1999, pričom obsahy oboch týchto dokumentov sú tu zabudované iba formou odkazov. Receptor erbB2 inhibujúci zlúčeniny a látka popísané vo vyššie spomínaných PCT prihláškach, patentoch US a patentových (provisional) prihláškach US, a rovnako tak ďalšie zlúčeniny a látky, ktoré inhibujú receptor erbB2, možno použiť so zlúčeninou obecného vzorca 1 podlá vynálezu.
Zlúčeninu obecného vzorca 1, možno taktiež použiť s ďalšími činidlami použiteľnými pri liečbe abnormálneho bunkového rastu alebo rakoviny, ktoré zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom činidlá schopné zosilňovať protinádorové imunitné odpovedi, akými sú napríklad protilátky proti CTLA4 (cytotoxický lymfocytový antigén 4) a ďalšie činidlá schopné blokovať CTLA4; a anti-proliferačné činidlá, akými sú napríklad inhibítory farnezylproteíntransferázy. Konkrétne CTLA4 protilátky, ktoré možno použiť v rámci vynálezu zahrnujú protilátky popísané v americkej patentovej (provisional) prihláške č. 60/113 647 (podané 23. decembra, 1998), ktorých obsah je tu zabudovaný iba formou odkazu, jednako len v rámci vynálezu možno použiť aj ďalšie CTLA4 protilátky.
Zlúčeniny obecného vzorca 1 možno taktiež podávať v rámci spôsobu inhibície abnormálneho bunkového rastu u cicavcov v kombinácii s ožarovaním. Techniky pre aplikáciu ožarovania pri liečbe abnormálneho bunkového rastu sú odborníkom v danom odbore známe a sú použité v kombinácii s tu popísanou terapiou. Spôsob podania a dávkovania zlúčeniny podlá vynálezu v rámci tejto kombinovanej terapie možno stanoviť tu popísaným spôsobom.
Zlúčeniny obecného vzorca 1 možno taktiež podávať v kombinácii s inhibitorom COX-II pri liečbe Alzheimerovej
01-0037-03-Ma choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom sa znižujúcej rozpoznávacej schopnosti. Konkrétne príklady inhibítorov COX-II použiteľných v tomto aspekte vynálezu, sú popísané vyššie, v súvislosti s použitím COX-II inhibítora v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 pri liečbe abnormálneho bunkového rastu. Účinné množstvo inhibítora COX-II v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopený odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinnej dennej dávky pre COX-II inhibítor v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,1 mg/kg do približne 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať v rozmedzí od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo COX-II inhibítora a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie ako by bolo potreba pre dosiahnutie požadovaného účinku pri liečbe Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom súvislého zníženia rozpoznávacej schopnosti pri individuálnom podaní jednotlivých zlúčenín.
Zlúčeniny obecného vzorca 1 možno taktiež podávať v kombinácii s antagonistom NK-1 receptora pri liečbe depresie alebo úzkosti. Antagonista NK-1 receptora, ako je tu popísaný, je látka, ktorá je schopná antagonizovať NK-1 receptory, a tým inhibovať tachykinínom mediované odozvy, akými sú napríklad odozvy mediované látkou P. Rôzni antagonisti NK-1 receptorov sú v danom odbore známi a ktorýkoľvek z týchto antagonistov NK-1 receptora možno použiť v rámci vynálezu v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1. Antagonisti NK-1 receptorov sú popísaní napríklad v patente US 5 716 965 (udelené 10.
februára, 1998); patente US 5 852 038 (udelené 22. decembra, 1998); WO 90/05729 (dátum medzinárodnej publikácie 31. mája,
1990); patente US 5 807 867 (udelené 15. septembra, 1998);
01-0037-03-Ma patente US 5 886 009 (udelené 23. marca, 1999); patente US 5 939 433 (udelené 17. augusta, 1999); patente US 5 773 450 (udelené 30. júna, 1998); patente US 5 744 480 (udelené 28. apríla, 1998); patente US 5 232 929 (udelené 3. augusta, 1993); patente US 5 332 817 (udelené 26. júla, 1994); patente US 5 122 525 (udelené 16. júna, 1992), patente US 5 843 966 (udelené 1. decembra, 1998); patente US 5 703 240 (udelené 30. decembra, 1997); patente US 5 719 147 (udelené 17. februára, 1998); a patente US 5 637 699 (udelené 10. júna, 1997). Obsahy všetkých predchádzajúcich patentov US a predchádzajúcich PCT medzinárodných prihlášok sú tu zabudované iba formou odkazov. Zlúčeniny popísané v uvedených odkazoch majúce schopnosť antagonizovať NK-1 receptor možno použiť v rámci vynálezu. Jednako len v rámci vynálezu možno taktiež použiť aj ďalších antagonistov NK-1 receptorov.
Účinné množstvo antagonistu NK-1 receptora v kombinácii so zlúčeninou· obecného vzorca 1 je spravidla schopený odborník v Navrhnuté rozmedzie účinných denných receptora v kombinácii so danom odbore určiť.
dávok antagonistu NK-1 zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuj e mg/kg telesnej približne zlúčeniny
0,0001 mg/kg do približne prípadoch môže a/alebo množstvo od približne 0,07 hmotnosti. Účinné mg/kg do množstvo niektorých receptora obecného vzorca 1 sa bude pohybovať od mg/kg telesnej hmotnosti. V byť množstvo zlúčeniny približne antagonistu NK-1 obecného vzorca 1 v kombinácii nižšie ako množstvo, ktoré pre dosiahnutie rovnakého účinku pri úzkosti pri individuálnom podaní látok.
by bolo potreba použiť liečbe depresie alebo
Predmet vynálezu taktiež poskytuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 s antagonistom 5HT1D receptora pri liečbe depresie alebo úzkosti. Antagonista 5HTiD receptora, ako je tu citovaný, označuje látku, ktorá antagonizuje 5HTiD subtyp
01-0037-03-Ma serotoninového receptora. Akúkoľvek takú látku možno použiť v rámci vynálezu vyššie spomínaným spôsobom v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1. Odborníci v danom odbore sú schopní určiť látky majúce schopnosť antagonizovať 5HT1D receptor. Antagonistami 5HT1D receptora sú napríklad popísané vo WO 98/14433 (dátum medzinárodnej publikácie 9. apríla, 1998); WO 97/36867 (dátum medzinárodnej publikácie 9. októbra, 1997); WO 94/21619 (dátum medzinárodnej publikácie 29.
septembra, 1994) ; v patente US
23.apríla, 1996) ; patente US 5, 358,948
5,510,350 (udelené (udelené 25. októbra,
1994) ; a GB
2276162 A (publikované 21.
septembra, 1994). Títo antagonisti
5HTid receptora, a rovnako tak aj ďalšie, možno použiť v rámci vynálezu. Obsahy vyššie spomínaných publikovaných patentových prihlášok a patentov sú tu zabudované formou odkazov.
Účinné množstvo antagonistu 5HTiD receptora v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopný odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinných denných dávok antagonistu 5HT1D receptora v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 40 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo antagonistu 5HTiD receptora a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie, ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe depresie alebo úzkosti pri individuálnom podaní látok.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok a spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, ktoré zahrnujú zlúčeninu obecného vzorca 1 a SSRI. Príklady SSRI, ktoré možno kombinovať v rámci spôsobu alebo vo farmaceutickom prípravku
01-0037-03-Ma so zlúčeninami obecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľnými soľami zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom fluoxetín, paroxetín, sertralín a fluvoxamín. Ďalšie SSRI môžu byť kombinované alebo podávané v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou. Ďalšie antidepresíva a/alebo anxiolytické činidlá, s ktorými možno zlúčeninu obecného vzorca 1 kombinovať alebo podávať zahrnujú WELLBUTRIN, SERZONE a EFFEXOR.
Účinné množstvo SSRI v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopený odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinných denných dávok SSRI v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 500 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo SSRI a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie, ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe depresie alebo úzkosti pri individuálnom podaní látok.
Zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ možno taktiež kombinovať s jedným alebo viacej antipsychotickými činidlami, napríklad dopaminergickými činidlami, pri liečbe chorôb alebo stavov, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporovať úpravou neurotransmisie dopamínu, napríklad schizofrénie. Príklady antipsychotík, s ktorými možno zlúčeninu podľa vynálezu kombinovať, zahrnujú ziprazidón (5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón; patent US 4 831
031 a patent US 5,312,925);
01-0037-03-Ma olanzapín (2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl-10-Htien(2,3b)(1,5)benzodiazepin; patent US 4 115 574 a patent US 5 229 382);
risperidón (3—[2—[4—(6-fluór-l, 2-benzizoxazol-3-yl)-1piperidinyl]etyl]-6,7, 8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-4-ón; patent US 4 804 663);
L-745870 (3-(4-(4-chlórfenyl)piperazin-l-yl)metyl-lHpyrrolo(2,3-b)pyridin; patent US 5 432 177);
sonepiprazol (S-4-(4-(2-(izochroman-l-yl)etyl)piperazin-lyl) benzénsulfónamid; patent US 5 877 317);
RP 62203 (fananserín; 2-(3-(4-(4-fluórfenyl)-1piperazinyl)propyl)nafto(1,8-c,d)izotiazol-1,1-dioxid; patent US 5 021 420);
NGD 941 (patent US 5 633 376 a patent US 5 428 165);
balaperidón ((la, 5a, 6a)-3-(2-(6-(4-fluórfenyl)-3azabicyklo (3.2.0) hept-3-yl) etyl) -2, 4 (lff, 3H) chinazolindión;
patent US 5 475 105);
flezinoxán ((+)-4-fluór-N-[2-[4-5-(2-hydroxymetyl-l,4benzodioxanyl)]-1-piperazinyl]etyljbenzamid; patent US 4 833
142); a gepirón (4, 4-dimetyl-l-(4-(4-(pyrimidinyl)-1-piperazi nyl)butyl)-2,6-piperidindión; patent US 4 423 049) patenty citované v tomto odseku sú tu uvedené iba formou odkazov.
Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10
01-0037-03-Ma mg/kg telesnej hmotnosti. Množstvom ľubovoľného z vyššie spomínaných antipsychotických činidiel, ktoré možno použiť v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1, je spravidla množstvo, o ktorom je v danom odbore známe, že je použiteľné pre liečbu psychotických stavov. Jednako len, v niektorých prípadoch, môže byť množstvo antipsychotika a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie ako aké by bolo treba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe depresie alebo úzkosti pri individuálnom podaní látok. Ďalej je treba chápať, že vynález taktiež zahrnuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 aj s iným antipsychotikom alebo dopamínergickým činidlom, ako ktoré uvádza vyššie spomínaný zoznam.
Navrhnuté množstvo pre sonepiprazol sa vo vyššie popísanej kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 pohybuje od približne 0,005 mg/kg do približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta za deň. Navrhnuté množstvo RP 62203 v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,20 mg/kg do približne 6 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta za deň. Navrhnuté množstvo NGD 941 v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,1 mg/kg do približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo balaperidónu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 1 mg/kg do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo flezinoxánu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,02 mg/kg do približne 1,6 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo pre gepirón v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 2 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo L-745870 v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 250 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne od približne 0,05 mg/kg do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo risperidónu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,05 mg/kg do
01-0037-03-Ma približne mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo olanzapínu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,0005 mg/kg do približne 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo ziprazidónu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,05 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Jednako len v niektorých prípadoch každej z vyššie spomínaných kombinácií, je množstvo každej špecifickej zložky v kombinácii nižšie ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe psychotického stavu pri individuálnom podaní látok.
Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok a spôsob liečby Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom súvislého zníženia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento prípravok a spôsob zahrnujú zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibítor acetylcholínesterázy. Inhibítory acetylcholínesterázy sú v danom odbore známe a ľubovoľný z týchto inhibítorov acetylcholínesterázy možno použiť vo vyššie popísanom farmaceutickom prípravku alebo spôsobu. Príklady inhibítorov acetylcholínesterázy, ktoré možno použiť v rámci vynálezu sú ARICEPT (donepezil; patent US 4 895 841); EXELON (rivastigmín ((S)-[N-etyl-3-[1-(dimetylamino)etyl]fenyl karbamát) ; patent US 5 603 176 a patent US 4 948 807);
metrifonát dimetylester kyseliny ((2,2,2-trichlór-lhydroxyetyl)fosfónovej ; patent US 2 701 225 a patent US 4 950 658); galantamín (patent US 4 663 318); fyzostigmín (Forest, USA); tacrín (1,2, 3, 4-tetrahydro-9-akridinamín; patent US 4 816 456) ; huperzín A (57?- (5α, 9β, 11E) ) -5-amino-lletylidién-5,6,9,10-tetrahydro-7-metyl-5,9-metáncyklookta (b) pyridin-2-(177)-ón) ; a icopezil (5, 7-dihydro-(2-(1(fenylmetyl)-4-piperidinyl)etyl)-6H-pyrrolo(3,2-f)-1,2benzizoxazol-6-ón; patent US 5 750 542 a WO 92/17475). Obsahy patentov a patentových prihlášok citovaných v tomto paragrafe sú tu zhrnuté iba formou odkazov.
01-0037-03-Ma
Účinné množstvo inhibitora acetylcholínesterázy v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopný odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinných denných dávok inhibitora acetylcholínesterázy v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
V niektorých prípadoch acetylcholínesterázy a/alebo vzorca 1 v kombinácii menšie môže byť množstvo inhibitora množstvo zlúčeniny obecného ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom súvislého zníženia rozpoznávacej schopnosti pri individuálnom podaní látok.
Vynález taktiež poskytuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 s neuroprotekčnými činidlami, napríklad s antagonistami NMDA receptora, pri liečbe Huntingtonovej choroby, mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poškodenia mozgu, demencie spojenej s viacpočetným infarktom, epilepsie, amyotrofnej laterálnej sklerózy, bolesti, vírusovo indukovanej demencie napríklad AIDS indukovanej demencie, migrény, hypoglykémie, urinárnej inkontinencie, mozgovej ischémie, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie Alzheimerovho typu, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, s vekom sa zhoršujúcej rozpoznávacej schopnosti, vracania, kortikobazálnej degenerácie, demencie pugilistica, Downovho syndrómu, myotonickej dystrofie, Niemann-Pickovej choroby, Pickovej choroby, priónovej choroby s komformačnými zmenami na proteínoch, progresívnej supranukleárnej obrny, nižšej laterálnej sklerózy alebo subakútnej sklerotizujúcej
01-0037-03-Ma panencefalitídy. Príklady antagonistov NMDA receptorov, ktoré možno použiť v rámci vynálezu zahrnujú (1S, 2S)-1-(4hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (patent US 5 272 160), eliprodil (patent US 4 690 931), andgavestenel (patent US 5 373 018). Ďalších antagonistov NMDA receptorov, ktorých možno taktiež použiť v rámci vynálezu, sú popísané v patente US 5 373 018; patent US 4 69D 931; patent US 5 272 160; patent US 5 185 343; patent US 5 356 905; patent US 5 744 483; WO 97/23216; WO 97/23215; WO 97/23214; WO
96/37222; WO 96/06081; WO 97/23458; WO 97/32581; WO 98/18793; WO 97/23202; a U.S. sériové č. 08/292, 651 (podané 18. augusta, 1994) . Obsahy vyššie spomínaných patentov a patentových prihlášok sú tu zabudované iba formou odkazu.
Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii s antagonistom NMDA receptora sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Množstvo antagonistu NMDA receptora, ktorého možno použiť v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 pri liečbe ľubovoľných z vyššie spomínaných porúch na poruchu, napríklad Alzheimerovu chorobu, sa spravidla pohybuje v rozmedzí od približne 0,02 mg/kg/deň do približne 10 mg/kg/deň. Jednako len v niektorých prípadoch je množstvo antagonistu NMDA a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie ako aké by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe uvedenej poruchy pri individuálnom podaní látok.
Predmet vynálezu taktiež poskytuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 a s určitými látkami, ktoré sú schopné liečiť mŕtvicu alebo traumatické poškodenie mozgu, akými sú napríklad ΤΡΆ, NIF alebo modulátory draselných kanálikov, napríklad BMS-204352. Takéto kombinácie sú použiteľné pri liečbe neurodegeneratívnych £>drúch, akými sú napríklad
01-0037-03-Ma mŕtvica, poranenie miechy, traumatické poškodenie mozgu, demencia spojená s viacpočetným infarktom, epilepsia, bolesť, Alzheimerova choroba a senilná demencia.
Pre vyššie popísané kombinované terapie a farmaceutické kompozície, môžu odborníci v danom odbore určiť účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu a ďalšieho činidla spravidla na základe účinného množstva tu popísaných zlúčenín a na základe množstva známych alebo popísaných pre ďalšie činidlo v odbornej literatúre, napríklad množstvá popísaná vo vyššie citovaných patentoch a patentových prihláškach. Pre liekové formy a spôsoby podania pre tieto kombinované terapie a kompozície možno použiť informácie tu popísané pre kompozície a terapie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu ako jedinú účinnú látku v kombinácii s informáciami poskytnutými pre ďalšie činidlo.
U špecifickej zlúčeniny obecného vzorca 1 možno určiť, či je schopná inhibovať cdk2, cdk5 alebo GSK-3 pomocou biologických testov, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe, napríklad pomocou nižšie popísaných testov.
Špecifickú schopnosť zlúčeniny obecného vzorca 1 inhibovať cdk5 alebo cdk2 možno napríklad určiť pomocou nasledujúcich testov a za použitia materiálov, ktoré majú odborníci v danom odbore k dispozícii: Enzymatické aktivity možno testovať zabudovaním [33P] z gama-fosfátu [33P] ATP (Amersham, kat. č. AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Pri tomto teste sa reakcie uskutočňujú v pufri obsahujúcom 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3VO4, a 1 mM DTT. Finálna koncentrácia ATP je približne 0,5 pM (finálna špecifická rádioaktivita 4 pCi/nmol) a finálna koncentrácia substrátu 0,75 pM. Reakcie, iniciované pridaním cdk5 a aktivačného proteínu p25 alebo cdk2 a aktivačného cyklínu E,
01-003 7-03-Ma možno uskutočňovať pri izbovej teplote po dobu približne 60 minút.
Reakcia sa zastaví pridaním 0,6 objemu pufra obsahujúceho (finálna koncentrácia): 2,5 mM EDTA, 0,05 % Triton-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml Streptavidínom potiahnutých SPA korálkov (Amersham kat. č. RPNQOOO7). Rádioaktivita spojená s korálkami sa kvantifikuje scintilačným sčítaním.
Špecifickú schopnosť zlúčeniny obecného vzorca 1 inhibovať GSK-3 možno určiť ako v teste bez buniek, tak v testoch na báze buniek, pričom oba sú popísané v odbornej literatúra (viď napríklad, WO 99/65897). Test bez buniek možno obecne uskutočňovať inkubáciou GSK-3 s peptidovým substrátom, rádiologický označeným ATP (akým je napríklad y33P-ATP alebo γ32-Ρ-ΑΤΡ, oba dostupné u spoločnosti Amersham, Arlington Heights, Illinois), ióny horčíka a zlúčeniny, ktorá má byť testovaná. Zmes sa inkubuje po dobu, ktorá umožní zabudovanie rádiologický označeného fosfátu do peptidového substrátu vďaka GSK-3 aktivite. Reakčná zmes sa preplákala v snahe odstrániť nezreagovaný rádiologický označený ATP, spravidla po prvom prenose celej enzýmovej reakčnej zmesi alebo jej časti do jamky, ktorá obsahuje rovnomerné množstvo ligandu, ktorý je schopný viazať sa na peptidový substrát. Množstvo 33P alebo 32P, ktoré zostane v každej jamke po preplákaní sa následne kvantifikovali určením množstva rádiologický označeného fosfátu zabudovaného do peptidového substrátu. Inhibíciu možno sledovať ako redukciu, vztiahnutú ku kontrolnej vzorke, zabudovanie rádiologický označeného fosfátu do peptidového substrátu. Príkladom vhodného GSK-3 peptidového substrátu pre tento test je SGSG-viazaná CREB peptidová sekvencia odvodená z CREB DNA väzobného proteínu, popísaná vo Wang a kol., Anál. Biochem., 220: 397-402 (1994). Purifikovaný GSK-3 pre test možno napríklad získať z buniek transfektovaných humánnym GSK01-0037-03-Ma pre expresným plazmidom, spôsobom popísaným napríklad v Stambolic a kol., Current Biology 6: 1664-68 (1996). WO 99/65897; Obsahy textov Wang a kol. a Stambolic a kol. sú tu zabudované iba formou odkazov.
Ďalším príkladom GSK-3 testu je test podobný testu popísanému v bezprostredne predchádzajúcom odseku: Enzymatické aktivity sa testujú ako zabudovanie [33P] z gama-fosfátu [33P] ATP (Amersham, kat. č. AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Reakcie sa uskutočňovali v pufri, ktorý obsahoval 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgC12, 0,1 mM NaeVCU, a 1 mM DTT. Finálna koncentrácia ATP je 0,5 μΜ (finálna špecifická rádioaktivita 4 pCi/nmol) a finálna koncentrácia substrátu je 0,75 mM.
Reakcie, iniciované pridaním enzýmu, sa uskutočňovali pri izbovej teplote po dobu približne 60 min. Reakcie sa zastavili pridaním 0,6 objemu pufra obsahujúceho (finálna koncentrácia): 2,5 mM EDTA, 0,05 % Triton-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml Streptavidínom potiahnutých SPA korálkov (Amersham kat. č. RPNQOOO7). Rádioaktivita spojená s korálkami sa kvantifikuje by scintilačným čítaním.
Všetky titulné zlúčeniny v nasledujúcich príkladoch vykazovali pri uskutočňovaní testu určujúceho cdk5 inhibíciu podlá predchádzajúceho testu IC50 inhibíciu fosforylácie peptidového substrátu nižšiu ako približne 50 μΜ.
Niekolko titulných zlúčenín z nasledujúcich príkladov sa testovalo na GSK-3 inhibíciu za použitia testu, akým je napríklad vyššie popísaný test a všetky testované zlúčeniny mali IC50 pri inhibícii GSK-3P menej ako približne 50 μΜ.
01-0037-03-Ma
100
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález. Jednako len je potreba chápať, že nasledujúce príklady majú iba ilustratívny
charakter a nijako jednoznačne vymedzený neobmedzujú priloženými rozsah nárokmi. vynálezu, ktorý je
V nasledujúcich príkladoch „TFA označuj e „kyselinu
trifluóroctovú, „THF označuje „tetrahydrofurán, „MPLC označuje „stredne tlakovú kvapalinovou chromatografiu, „TLC označuje „chromatografiu na tenkej vrstve, „KOButn označuje „terc.butoxid draselný, „DMSO znamená „dimetylsulfoxid, a „EtOAc znamená „etylacetát. „MS, použitý v príkladoch v kontexte Práškové 4A MS označuje molekulové sito.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (5-Cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amín
Krok 1
3-Cyklobutyl-N-(4-nitrofenyl)-3-oxo-tiopropionamid
Do miešaného roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu (3,6 ml, 3,6 mol, 1,OM v tetrahydrofuráne) v tetrahydrofuráne (acetón/CO2 kúpeli) sa pri -78 °C pridal roztok metylcyklobutylketónu (400 μΐ, 360 mg, 3,6 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 1 h sa naraz pridal 4nitrofenylizotiokyanát (328 mg, 1,8 mmol). Reakčné činidlo sa nechalo pozvoľna cez noc ohriať na izbovú teplotu. Po 16 h sa reakčná zmes schladila NH4C1, nariedila CH2C2. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala CH2C12, vysušila nad
MgSOí a zahustila za zníženého tlaku.
K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC za použitia Biotage Flash systému a
01-0037-03-Ma
101 elučný gradient hexánov až 50% EtOAc/hexánov. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli 3cyklobutyl-N-(4-nitrofenyl)-3-oxotiopropionamid (266 mg, 53% výťažok) vo forme žltého oleja. Rf = 0, 54 (30% acetón/ hexány) ; XH NMR (400 MHz,CDC13) δ 2,35-1, 80 (m, 6H) , 3,41 (dddd, J =
8,2, 8,2, 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 7,70 (d, 8,7 Hz,
1H) , 8,11 (d, 9,1 Hz, 2H), (APC1+) 279 (M+l) . 8,23 (d, 9,2 Hz, 2H) ; LRMS m/z
Krok 2
Do miešaného roztoku 3-cyklobutyl- N- (4-nitrofenyl)-3-
oxotiopropionamidu z kroku 1 (266 mg, 0, 95 mmol) v 2 ml EtOH
sa pridalo 150 pl kyseliny octovej a následne bezvodný hydrazín (283 μΐ, 306 mg, 9,6 mmol). Reakčná zmes sa ohriala na 71 ’C, pri tejto teplote sa udržovala 2 h a následne sa ochladila na izbovú teplotu. Reakcia sa následne tlmila vodným roztokom NaHCO3 nariedeným EtOAc a potom sa vrstvy oddelili. Organická vrstva sa preplákala vodou a vodná vrstva spätne extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Purifikácia tohto materiálu sa realizovala MPLC za použitia systému Biotage Flash, a za použitia elučného gradientu hexánov až 50% zmes acetónu a hexánov. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a zahustili za vzniku (5-cyklobutyl-lHpyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amínu (216 mg, 88%) vo forme bronzovo hnedej pevnej látky. Rf 0, 36 (30% acetón/hexány) ; ΤΗ
NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 84-2,22 (m, 4H) , 2,38-2,42 (m, 2H) ,
3,50 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,2, 8,2 Hz, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 259, 3 (M+l) .
01-0037-03-Ma
102
Príklad 2 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
2H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,75-1,98 (m, 2H) , 2,04-2,19 (m, 2H) , 2,20-2,28 (m, 2H) , 3,26 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 5,96 (s,lH), 7,18 (dd, J = 9,1, 8,7 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7, 8Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,61-
7,71 (m, 3H) . LRMS m/z (APCI+) 264 (M+l) .
Príklad 3 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-l-ylamín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príkladel a za použití analogických reakčných látok.
Rf 0, 35 (50% EtOAc/hexán), ľH NMR (400 MHz,
CDC13) δ 1,75-1,98
2,04 -2,19 (m, 2H) , 2,20-2, 28 (m, 2H) , (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 5,92 (s, 1H) ,
3,36-3,44
7,31-7,44 (m, 5H) , 7,80 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 8,98 (d, J = 8,72 Hz, 1H) .
LRMS m/z (APC1+) 2 64 (M+l) .
Príklad 4
N- (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N',N'-dimetylnaftalen-1,4diamin
01-003 7-03-Ma
103
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
XH NMR(400 MHz, CDCI3) , δ 1,73-1,90 (m, 2H), 2,09-2,28 (m, 4H) ,
2, 85 (s, 6H) , 3,37 (dddd, J = 8,7, 8, 7, 8, 3, 8, 3 Hz, 1H) , 5, 81
(S,1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,40 (dd, J > = 6,6, 6,6 Hz, 1H), 7,51(dd, J = 4,8, 4,8 Hz,
1H) (dd, 1H) , 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz,
1H) . 13C NMR (100 MHz, CDCI3) . δ 153,4, 150,2, 145,5, 135,1,
129,9, 127,7, 128,6, 124,7, 122,1, 114,7, 113,4, 91,5, 45,8,
32, 3, 29, 5, 18, 9. LRMS m/Z (APC1+) 307, 3 (M+l).
Príklad 5 (3-Benzyloxyfenyl) (5-cyklobutyl-2 Jf-pyrazol-3-yl)amin
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v Príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1, 82-2, 00 (m, 2H) , 2,09-2, 20 (m,
2H) , 2,24-2, 32 (m, 2H) , 3,41 (dddd, J= 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 5,88 (s, 1H) , 6,47 (bs, 1H) , 6,50 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,9, 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H) . LRMS m/z (APC1+) 320, 4 (M+l).
Príklad 6 (4-Chlórbenzyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin
01-0037-03-Ma
104
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,85-2,15 (m, 4H) , 2,26-2, 32(m, 2H) ,
3,39 (dddd,J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 5,41 (s, 1H) , 5,80 (bs, 2H) , 7,26-7,31 (m, 4H) . LRMS m/z (APC1+)
262,3 (M+l) .
Príklad 7 (3-Brómfenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
4H NMR(400 MHz, CDC13) δ 1,82-1, 99 (m, 2H) , 2,06-2,17 (m, 2H) ,
2,21-2,29 (m, 2H), 3,39 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 6,78 (bS, 1H) , 6, 98-6, 92 (m, 2H) , 7,04 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H) , 7,24 (s,lH), 9,80 (bs, 1H) . LRMS m/z (APC1+)
292,3, 294, 2 (M+l) .
Príklad 8 [5- (1,4-Dioxaspiro [4.4] ηοη-7-yl) -líf-pyrazol-3-yl] -(3-trifluórmetylfenyl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
4H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,72-2,16 (m, 5H) , 2,25 (ddd, J =
13,7, 8,7, 0 Hz, 1H) , 3,26 (dddd, J = 8,3, 8,2, 8,2, 7,8 Hz,
01-0037-03-Ma
105
1H), 3,91-3,97 (m, 4H) , 5,83 (s, 1H) , 6,71 (bs,lH), 7,06-7,32 (m, 4H) , 9,0 (bs,lH). LRMS m/z (APC Γ) 354, 1 (M+1).
Príklad 9 (2-Chlór-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,35 (30% EtOAc/hexán) , NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,90-2,23 (m, 4H) , 2, 36-2,44 (m, 2H) , 3, 48-3,57 (dddd, J = 8,3, 8,3,
8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,96 (s,lH), 7,72-7,76 (d, 1H) , 8,05-8,08 (d, 1H) , 8,26 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 293 (M+1).
Príklad 10 (31 5-Bistriflórmetylfenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 35 (30% EtOAC/hexán) , 2H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1, 802,21 (m, 4H, 2,31-2,40 (m, 2H) , 3,47-3,51 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 5,83 (s,lH), 7,26 (s,lH), 7,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 350 (M+1).
Príklad 11
4-(5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril
01-0037-03-Ma
106
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 38 (50% EtOAc/hexán), 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,88-2,11 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,32-2, 40 (m, 2H) , 3,49-3,57 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,22-7,25 (dd, J = 2,5 Hz, 2H) , 7, 46-7, 49 (dd, J = 2,5 Hz, 2H) . LRMS m/z (APCI+) 239 (M+l).
Príklad 12 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3—fluórfenyl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 30 (50% EtOAC/hexán) , XH NMR (500 MHz, CDC13) , δ 1, 862,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H) , 2,30-2, 36 (m, 2H) , 3,43-3,49 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 5,89 (s,lH), 6,53-6,57 (m, 1H) , 6, 80-6, 82 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 7,14-7,19 (m, 1H) .
LRMS m/z (APCI+) 232 (M+l).
Príklad 13 (2-Brómfenyl) (5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 33 (30% EtOAc/hexán). ΧΗ NMR (400 MHz,CDC13), δ 1,90-2,12 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 2H), 3,4-3,51 (dddd,
J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 5,90 (s,lH), 6, 69-6,73 (dd, J =
01-0037-03-Ma
107
6,6, 6,6 Hz, 1H) , 7,18-7,22 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H) , 7,477,49 (d, 1H), 7, 598-7,59 (d, 1H). LRMSm/z (APC1 + ) 292 (M+1).
Príklad 14 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3,5-dichlórfenyl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,50 (50% EtOAc/hexán), XH NMR (CDC13) , δ 1, 86-2,07 (m, 2H) , 2,09-2,19 (m, 2H) , 2,29-2,38 (m, 2H), 3,42-3,50 (dddd, J = 8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 6,98 (s,lH). LRMSm/z (APC1+) 282 (M+1).
Príprava 1.1
Etylester kyseliny 2-kyano-3-cyklobutyl-3-oxo-propiónovej
Do bezvodného MgČlž (22,3 g, 0,19 mmol) v 320 . ml CH3CN sa pri 0 °C pridal etylkyanoacetát (21,5 g, 0,19 mmol). Po 15 min sa injekčnou striekačkou pridal EtaN (52,0 ml, 38,0 g, 0,37 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať ďalších 15 min a následne sa počas 5 min pridal cyklobutánkarbonylchlorid (21,0 ml 22,3 g, 0,19 mmol).
Reakčná zmes sa nechala počas 20 min pozvoľna ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa následne ochladila na 0 °C, prudko zhášala vodným roztokom 0,5 M HC1 a následne nariedila 150 ml Et2O. Vodná vrstva sa extrahovala EtžO (3 x 150 ml) a
01-003 7-03-Ma
108 následne sa zlúčené organické vrstvy preplákali 150 ml solanky, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a po zahustení poskytli žlto-oranžový olej .
Tento materiál sa purifikoval vákuovou destiláciou (95 °C až 105 °C, 2 mm až 3 mm) a poskytol titulnú zlúčeninu v kvantitatívnom výťažku vo forme bezfarebného oleja.
ľH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,32-1,36 (t, 3H) , 1,88-2,09 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H) , 2, 32-2, 43 (m, 2H) , 3,64-3,69 (dddd, J = 8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H) , 4,28-4,34 (q, 2H) ,
13,81 (s,1H).
Príprava 2.1
Etylester kyseliny 2-kyano-3-oxopentánovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 1.1 a za použitia analogických reakčných látok.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1,23-1,27 (t, 3H) , 1,34-1,37 (t, 3H) , 2,61-2,66 (q, 2H) , 4,30-4, 35 (q, 2H) , 13,70 (S,1H).
LRMS m/z (APCľ) 168 (M-l) .
Príprava 1.2
3-Cyklobutyl-3-oxo-propionitril
Do etylesteru kyseliny 2-kyano-3-cyklobutyl-3oxopropiónovej (príprava 1.1) v 40 ml DMSO sa pridali 2 ml H2O a následne sa reakčná zmes ohriala na 118 °C. Po 35 min sa reakčná zmes ochladila v kúpeli ľadovej vody a následne sa
01-0037-03-Ma
109 reakcia zhášala nasýteným roztokom NaCl. Táto reakčná zmes sa ďalej nariedila H2O a CH2C12 a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a po zahustení za zníženého tlaku poskytli zlúčeninu z prípravy 1.2 vo forme žltého oleja. Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,83-2,17 (m, 2H) , 2,19-2,30 (m,
2H), 2,31-2,55 (m, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,39-3,43 (dddd, J =
8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H) . LRMS m/Z (APCI“) 122 (M-l) .
Príprava 1.3
5-Cyklobutyl-2- (4-metoxybenzyl) -2íf-pyrazol-3-ylamín
Do vyššie pripraveného surového 3-cyklobutyl-3oxopropionitrilu v 515 ml EtOH sa pridal 4metoxybenzylhydrazín (12,6 g, 82,9 mmol) a reakčná zmes sa ohriala na refluxnú teplotu (olejový kúpel pri 85 °C) . Po 2 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku za vzniku viskózneho oleja. Pre purifikáciu tohto materiálu sa použila MPLC a systém Biotage Flash 45S s elučným gradientom 10% až 20% EtOAc/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli zlúčeninu (10,2 g, 77% výťažok z dvoch krokov) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Rf 0,3 (40% EtOAc/hexán) XH NMR(400 MHz, CDC13) δ 1,85-2,00 (m,2H), 2,12-2,20 (m, 2H) , 2,25-2,31 (m, 2H), 3,41-3,46 (dddd, J = 8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 5,07 (s, 2H) ,
5,46 (s, 1H) , 6, 82-6, 84 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7,07-7,09 (d, J = 6,64 Hz, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 258 (M+l).
01-0037-03-Ma
110
Príprava 2.3
5-Etyl-2-(4-metoxy-benzyl)-2H-pyrazol-3-ylamín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 1.3 a za použitia prípravy 2.1 namiesto prípravy 1.1.
Rf 0,4 (50% EtOAc/hexán, XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,16-1,20 (t, 3H), 2, 49-2,55 (q, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 5,05 (s, 2H) , 5,36 (S,1H), 6, 80-6, 82 (d, 2H) , 7,06-7,08 (d, 2H) .
(LRMS m/z (APC1+) 232 (M+1).
Príprava 1.4 [5-Cyklobutyl-2-(4-metoxy-benzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6metoxypyridín-2-yl)amín
Postup A:
Bezvodný toluénový roztok 5-Cyklobutyl-2-(4-metoxybenzyl)2H-pyrazol-3-ylamínu (príp. 1.3, 2,27g, 8,83 mmol), 2-chlór-6metoxypyridínu (l,06g, 7,36 mmol), tert.butoxidu sodného (1,09 g, 10,3 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylu (258 mg, 0,736 mmol) a paládiumacetátu (165 mg, 0,736 mmol) sa v priebehu jednej hodiny ohrial na 120 °C a následne sa ochladil na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez vložku Celíte, filtrát sa zahustil, chromatograficky purifikoval za použitia systému Biotage Flash 45S a elučné sústavy tvorené 20% EtOAc/hexány a poskytol zlúčeninu z prípravy 1.4 vo forme broskyňovo sfarbené pevné látky (2 g, 74% výťažok).
01-0037-03-Ma
111
Rf 0,25 (20% EtOAC/hexán), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,82-2,00
(m, 2H) , 2, 11 -2, 34 (m, 4H) , 3,45 i-3,66 (dddd, J = 8,7, 8,7,
8,7, 8,7 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 5,10 (s, 2H) ,
6, 01 -6, 03 (d, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 6,14-6,16 (d, 1H), 6,75-6,78
(d, J = 6, 65 Hz, 2H), ' 7, 03- 7,06 (d, J = 8,72 Hz, 2H) , 7,29-
7,33 (apt, 1H) . LRMS m/z (APCI+) 365 (M+l) .
Postup B
Uhličitan cézny (296 mg, 0,454 mmol) sa sušil plameňom v reakčnej banke a potom sa premiestnilo 3,9 ml bezvodného toluénu a následne 200 mg (0,778 mmol) cyklobutyl-2-(4metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu (prip. 1.3). Výsledná zmes sa miešala 10 min pri izbovej teplote a následne sa pridal 2chlór-6-metoxypyridin (93,2 mg, 0,648 mmol), 2(dicyklohexylfosfino)bifenyl (11,7 mg, 0,0334 mmol) a paládiumacetát (3,6 mg, 0,0162 mmol). Varom po celú noc pod spätným chladičom a pod dusíkom sa dosiahlo dokončenia reakcie. Filtrácia cez Celíte, zahustenie filtrátu a chromatografia realizovaná za rovnakých podmienok ako v postupu A poskytli titulnú zlúčeninu z prípravy 1.4 (120 mg, % výťažok) vo forme pevnej látky.
Postup C
Do bezvodného toluénového (1,95 mol) roztoku 5-cyklobutyl2-(4-metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylamínu (prip. 1.3,
100 mg,
0,389 mmol) sa pri izbovej teplote pridal. 1,0
M roztok terc.butoxidu draselného (628 μΐ,
0,628 mmol).
Po 5 min miešania sa pridal 3-brómanizol (60 mg,
0, 324 mmol),
2(dicyklohexylfosfino)bifenyl (23 mg,
0, 065 mmol) paládiumacetát (7,5 mg, 0,032 mmol), reakčná zmes sa ohriala
01-0037-03-Ma
112 na 105 °C a pri tejto teplote sa udržovala 6 h až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, prefiltrovala cez Celíte, chromatograficky purifikovala za rovnakých podmienok ako v postupe A a poskytla
zlúčeninu z prípravy 1.4 (72 mg, 61% výťažok) vo forme
viskóznej gumy.
Rf 0,30 ( 30% EtOAC/hexány) , 3H NMR (400 MHz, CDC13), δ 1,86-
2,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H) , 2,30-2,36 (m, 2H), 3, 54
(dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 5, 12 (s, 2H) , 5, 98 (s, 1H) , 6, 29 (d, J = 10, 7 Hz, 1H) , 6, 32-6, 35 (m, 1H) , 6, 40-6, 43 (m, 1H) , 6,82 (d, J-6, 6 Hz, 2H) , 7, 10 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) , 7, 25 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 364,2 (M+l).
Príprava 2.4 [5-Etyl-2-(4-metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-metoxypyridin2-yl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 1.4 a za použitia prípravy 2.3 namiesto prípravy 1.3.
Rf 0,28 (25% EtOAC/hexán) , NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,221, 26 (t, 3H) , 2, 60-2, 66 (g, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H) , 5,12 (s, 2H) , 6,01-6,02 (d, 1H) , 6,04 (s,lH), 6,166, 18(d, 1H) , 6,79-6,81 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7, 07-7,09 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7,32-7, 36 (apt, 1H) . LRMs m/z (APC1+) 339 (M+l).
Príklad 15 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-metoxyfenyl)amín
01-003 7-03-Ma
113
Do [5-Cyklobutyl-2-(4-metoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] (3metoxyfenyl)aminu (príprava 1,4, 120 mg, 0,331 mmol) sa pridala bezvodná kyselina trifluóroctová (2,0 ml) a reakčná zmes sa ohriala na 70 °C. Po 48 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage Flash a elučná sústava tvorená 40% EtOAc/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu (30 mg, 37% výťažok).
Rf 0, 35 (75% EtOAC/hexán) , XH NMR (400 MHz, CD3) , δ 1,80-2,03 (m, 2H), 2,12-2,17(m, 2H), 2,29-2,33 (m, 2H), 3,40-3,48 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 5,88 (s,lH), 6,41-6,43 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6, 65-6, 68 (m, 1H) , 6,71-6,72 (m, 1H) , 7,11-7,15 (apt, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 244 (M+l).
Príklad 16 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-trifluórmetylpyridin-2-yl) amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) , 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,86-2,19 (m, 2H), 2,21/2,32 (m, 2H) , 2,32-2,39 (m, 2H) , 3,51-3,57 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 6,15 (s,lH), 7,10 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 7,73-7,76 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 283 (M+l) .
01-0037-03-Ma
114
Príklad 17 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetylfenyl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 30 (40% EtOAc/hexán) , ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1, 922,26 (m, 4H) , 2,38-2,46 (m, 2H) , 3, 50-3, 58 (dddd, J = 8,3,
8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 6,01 (s,lH), 7,31-7,47 (m, 4H) . LRMS m/z (APCI+) 282 (M+1).
Príklad 18
N-(5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N' ,N'-dimetyl-benzén-1,3diamín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,50 (5%MeOH/CH2Cl2) , ľH NMR(400Mz, CDCI3) , δ 1,91-2,18 (m,
2H), 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,35-2,43 (m, 2H) , 3,11 (s, 6H), 3,483,56 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,13 (bs, 1H) , 6, 84-6, 95 (m, 2H) , 7,13-7. 28 (m, 2H) , 7,31-7,35 (apt,lH). LRMS m/z (APC1+) 257(M+1).
Príklad 19 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl-amín
01-0037-03-Ma
115
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 35 (70% EtOAC/hexán), XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,92-2,20 (m, 2H) , 2,22-2,28 (m, 2H) , 2,41-2,45 (m, 2H) , 3,60-3,66 (dddd, ,J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,08(s, 1H), 7,26-7,28 (d, J = 9,54 Hz, 1H) , 7, 60-7, 64 (m, 1H) , 7,87-7, 88 (m, 2H) , 7, 89-8, 00 (d, J = 7,46 Hz, 1H) , 8,49-8,51 (d, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 265 (M+l).
Príklad 20 (6-Chlórpyridin-2-yl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,40 (75% EtOAc/hexán), ľH NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,98-2,21 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 3,62-3,68 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 6,87-6,89 (d, J = 8,29 Hz, 1H) , 7,05-7, 07 (d, J = 7,47 Hz, 1H) , 7,727,76 (apt,lH). LRMS m/z (APC1+) 249 (M+l).
Príklad 21 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-metoxy-4-metylchinolin-2yl)amin
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
01-0037-03-Ma
116
Rf 0, 35 (75% EtOAC/hexán), 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,90-2,18 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H) , 2,37-2, 47 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 3, 60-3, 68 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 6,02 (s,lH), 7,10 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,787,80 (d, 1H). LRMS m/z (APCI + ) 309 (M+l).
Príklad 22 (5-Cyklobutyl-2Jf-pyrazol-3-yl) (3-trifluórmetoxyfenyl) amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,15 (30% EtOAc/hexán), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,88-2,07
(m, 2H) , 2,10-2,20 (m, 2H) , 2,30-2, 38 (m, 2H), 3,42-3,51
(dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5, 84 (S,1H), 6, 68-6, 70
(d, 1H) , 6,99-7,19 (m, 2H) , 7,21-7, 24 (apt,1H). LRMS m/z
(APC1+) 298 (M+l) .
Príklad 23
N- (5-Cyklobutyl-2Jí-pyrazol-3-yl) -N', N' -dimetyl-pyridín-2,6diamín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2Cl2) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1,82-2,01 (m, 2H) , 2,11-2,21 (m, 2H) , 2,26-2, 33 (m, 2H) , 3,06 (s, 6H) ,
01-0037-03-Ma
117
3, 42-3, 48 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 5,83 (s,lH),
5,93 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 7,89 Hz, 1H) , 7,297,33 (1 H, apt). LRMS m/Z (APC1+) 258 (M+l).
Príklad 24 (5-Etyl-2íf-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) amin
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,20 (50% EtOAC/hexán) , ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,20-1,28 (m, 3H), 2, 60-2, 68 (m, 2H) , 3,90-(s, 3H) ,
6,25-6,27
6, 45-6, 47 (d, 1H) ,
6,54 (s, 1H) ,
7,42-7,46 (apt, 1H). LRMS m/z (APC1 + ) 219 (M+l).
Príklad 25 (5-Cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) amin
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0, 30 (50% EtOAc/hexán), ľH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,87-2,23 (m, 4H), 2,33-2,41 (m,2H), 3, 46-3, 55 (dddd, J= 8,3, 8,3, 8,3,
8,3 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 6, 26-6,28 (d, 1H) , 6, 46-6, 47 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 7, 43-7,47 (apt, 1H) . LRMS m/z (APC1 + ) 245 (M+l).
01-0037-03-Ma
118
Príprava 3.1
1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)etanón
Do miešaného roztoku známeho nitrilu (1,25 g, 8,17 g) ((Aust. J. Chem. 1994, 47, 1833) v tetrahydrofuráne sa pri izbovej teplote pridal roztok metylmagnéziumbromidu (5,4 ml,
16,3 mmol, 3,0M roztok v THF) a následne bromid meďnatý (23 mg, 0,16 mmol) . Reakčná zmes sa následne ohriala na 65 °C. Po 20 h sa reakčná zmes ,ochladila na izbovú teplotu a následne na 0 °C (kúpeľ ľadu a vody) a zhášala nasýteným roztokom NH4C1. Táto zmes sa nariedila metylénchloridom (100 ml) a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (100 ml) a zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Purifikácia sa uskutočňovala vákuovou destiláciou (120 °C, 2 mm) a poskytla zlúčeninu (1,39 g, 51% výťažok) vo forme bezfarebného oleja.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1,79-2,08 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 2,99 (dddd, J = 8,3 Hz, 1H) , 3, 87-3, 94 (m, 4H) . LRMS m/z (APC1+) 171 (M+l) .
Príprava 3.2
3-(1,4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-3-oxo-N- (3-trifluórmetylfenyl)tiopropionamid
01-003 7-03-Ma
119
Do miešaného roztoku LiHMDS (3,2 ml, 3,2 mmol IM v THF) v ml THF sa pri -78 °C (acetón/CO2) pridal kanylou v dolnej časti banky predchladený roztok (-78 °C) 1-(1,4 dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)etanónu (príprava 3.1,
500 mg, 2, 94 mmol v 5 ml THF) .
Po 30 min sa po kvapkách inj ekčnou striekačkou pridal l-izotiokyanato-3-trifluórmetylbenzén (988 μΐ, 1,3 g, 6,5 mmol). Výsledná reakční zmes sa pozvoľna nechala cez noc ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa následne zhášala NaHCCb, nariedila EtOAc a vrstvy sa oddelili.
K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage
Flash 45S a elučná sústava 20% EtOAc/toluén a následne druhá
MPLC za použitia systému Biotage Flash 45S a elučnej sústavy tvorenej 20% acetón/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu.(598 mg, 55% výťažok) vo forme žltej viskóznej gumy.
Rf 0,3 (25% acetón/hexány). XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,841, 87 (m, 2H) , 1, 95-2,20 (m, 2H) , 2, 64-2,70 (m, 1H) , 3,283,32 (m, 1H), 3, 89-4,05 (m, 4H), 3,92 (s, 2H) , 7,50-7,54 (m,
2H) , 7,93-7, 97 (m, 1H) , 8,13-8,15 (m, 1H) . LRMS m/z (APCI + )
374 (M+l) .
Príprava 3.3 [5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-2-(4-metoxybenzyl)-2Hpyrazol-3-yl](3-trifluórmetyl-fenyl)amín
Do miešaného roztoku 3-(l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)3-oxoN-(3-trifluórmetylfenyl)tiopropionamidu (príprava 3.1, 785 mg,
2,1 mmol) v 21 ml EtOH sa pridala kyselina octová (2,1 ml) a následne 4-metoxybenzylhydrazín (480 mg, 3,2 mmol) a výsledná
01-003 7-03-Ma
120 zmes sa ohriala na 75 °C. Po 1 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu zhášala H20, nariedila EtOAc a vrstvy sa oddelili. Do vodnej vrstvy sa pridalo niekoľko kvapiek koncentrovaného amóniumhydroxidu a všetko sa následne extrahovalo EtOAc. Kombinované organické vrstvy sa vysušili nad MgSOí, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage Flash 45S a elučná sústava 40% EtOAc/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení za zníženého tlaku poskytli zlúčeninu (788 mg, 79% výťažok) vo forme žltej viskóznej gumy.
Rf 0,3 (50% EtOAc/hexány). XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,782,08 (m, 4H) ,‘ 2,16-2,20 (m, 1H) , 2,31-2,38 (m, 1H) , 3,30 (dddd,
J = 7,9, 9,5, 8,3, 8,7 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 85-4,00 (m,
4H) , 5,14 (s, 2H) , 5,95 (s, 1H) , 6,81-6,90 (m, 3H) , 7,07-7,11 (m, 3H) , 7,26-7,29 (m, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 474 (M+l) .
Príprava 3.4
3-(4-Metoxybenzyl)-5-(3-triflulórmetylfenylamino)-lK-pyrazol3-yl]cyklopentanón
Do miešaného roztoku [5-(1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)2-(4metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(3-trifluórmetylfenyl)amínu (príprava 3.3, 679 mg, 1,4 mmol), v 14 ml acetónu sa pridalo
700 μΐ H2O a následne katalytické množstvo monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (27,3 mg, 0,14 mmol).Reakčná zmes sa následne ohriala na 65 °C. Po 1 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zhášala sa H2O, nariedila EtOAc a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala
01-0037-03-Ma
121 a zahustila za zníženého tlaku a poskytla zlúčeninu (617 mg, kvantitatívny výťažok) vo forme žltého viskózneho oleja. Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.
Rf 0, 28 (50% EtOAc/hexány) . ľH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2, 022,14 (m, 1H) , 2, 20-2,30 (m, 1H) , 2, 36-2,50 (m, 3H) , 2,58-2,63 (m, 1H) , 3,45 (dddd, J = 6,2, 6,2, 6,2, 6,2 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 5,11 (s, 2H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 79-6, 88 (m, 4H) , 7,04-7,10 (m, 3H) , 7,25-7,29 (m, 1H) . LRMS m/z (APCI+) 430 (M+l).
Príklad 26
3-trans[5-(3-Trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl] cyklopentanón
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 3.4 a za použitia hydrazínu namiesto 4-metoxybenzylhydrazínu (viď syntéza z prípravy 3.3, viď vyššie).
XH NMR(400 MHz, CDC13) , δ 1,94-1, 99 (m, 1H) , 2,20-2,48 (m, 4H) , 2,62 (ddd, J = 18,2, 7,9, 0 Hz, 1H) , 3,38 (dddd, J = 9,5, 9,5, 7,5, 6,6 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,26-7, 33 (m, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 310,3 (M+l).
Príprava 3.5 {2-(4-Metoxybenzyl)-5-[3-(4-metoxybenzylamino)cyklopentyl]-2Hpyrazol-3-yl) (3-trifluórmetylfenyl)amín
01-0037-03-Ma
122
Do miešanej suspenzie 3-[1-(4-Metoxy-benzyl)-5-(3trifluórmetylfenylamino) -l/f-pyrazol-3-yl] cyklopentanónu (príprava 3.4, 3,3 g, 7,6 mmol) v 76 ml toluénu sa pridalo práškové 4A MS (16,1 g) a následne 4-metoxybenzylamin (2, 0 g,
15,3 mmol) . Výsledná zmes sa cez noc ohrievala na 110 °C. Po 12 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, pridal sa Na(OAc)3BH (3,2 g, 15,3 mmol) a zmes sa miešala ďalšiu hodinu pred tým, ako sa odfiltrovalo 4A MS a výsledný roztok sa zahustil za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage Flash 755 a elučný gradient 5% až 8% MeOH/CH2Cl2 obsahujúci 0,1% NH4OH. Frakcia obsahujúca produkt sa zachytávala a zahustila za zníženého tlaku a poskytla zlúčeninu (3,9 g, 92% výťažok) vo forme žltého viskózneho oleja a 3:1 zmesi diastereomérov.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2C12) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 551 (M+1) .
Príklady 27 a 28
Izoméry [5-(3-benzylaminocyklopentyl)-l#-pyrazol-3-yl]-(3trifluórmetyl-fenyl)amín
Racemát obsahujúci cis:trans izoméry [5—(3— benzylaminocyklopentyl)-lH-pyrazol-3-yl]-(3-trifluórmetylfenyl)amín sa pripravil spôsobom prípravy 3.5 za použitia príkladu 26 namiesto prípravy 3.4. Cis:trans izoméry (príklady 27 a 28) sa zo zmesi izolovali pomocou MPLC za použitia systému Biotage flash 755 a elučného gradientu tvoreného 5% až 8% MeOH/CH2Cl2 obsahujúcom 0,1% NH4OH.
01-0037-03-Ma
123
Príklad 27 XH NMR (400 MHz, CD3COCD3) , δ 1, 65-1,79 (m, 1H) , 1,81-2,07 (m,
4H), 2,25 (m, 1H), 2,50 (dddd, J= 7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz, 1H) , 3,24 (dddd,, J = 2,1, 2,1, 2,1, 2,1 Hz, 1H) , 3,80 (s, 2H) ,
5,70 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,22-7,55 (m, 5H) , 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 401,3 (M+1).
Príklad 28 XH NMR(400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,57-1,84 (m, 2H)., 1,85-1, 99 (m,
1H) , 2, 04-2,23 (m, 3H) , 3,34-3, 42 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 5,70 (S,1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,20-7,55 (m, 5H) , 7,56 (d, J = 2,0 HZ, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) . LRMS m/Z (APC1+)
401,3 (M+1).
Príklad 29 {5- (cis-3- (4-Metoxybenzylamino) cyklopentyl] -líf-pyrazol-3-yl}(3-trifluórmetylfenyl)amín
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 3.5 a za použitia titulnej zlúčeniny z príkladu 26 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.4.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,47-1,56 (m, 1H) , 1, 60-1, 69 (m,
1H) , 1,90-1,97 (m, 2H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 3,28-3,31 (m, 2H) ,
3,67 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 5,72 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 6,6 Hz,
01-0037-03-Ma
124
2H) , 6,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,317,35 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 431, 3 (M+l).
Príprava 3.6
N-(4-metoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-metoxybenzyl)-5-(3-trifluórmetylfenylamino)-lff-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid
Do miešaného roztoku {2-(4-metoxybenzyl)-5-3-(4metoxybenzylamino)cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}(3-trifluórmetyl f enyl) amín (príprava 3.5, 109 mg, 0,198 mmol) v 0,5 ml pyridínu sa pridal anhydrid kyseliny octovej (94 μΐ, 0,99 mmol) . Po 30 min sa TLC analýzou určilo ukončenie reakcie. Táto reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a poskytla N-(4-metoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-metoxybenzyl)-5(3-trifluórmetylfenylamino) -lJf-pyrazol-3-yl]-cyklopentyl]acetamid v 1:1 pomere cis a trans izomérov, stanovené 1H NMR, a to vo forme peny. Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.
Rf 0,75 (5% MeOH/CH2Cl2) : LRMS m/z (APC1+) 593 (M+l).
Analytická separácia štyroch izomérov titulnej zlúčeniny sa uskutočnila za použitia nasledujúcich podmienok: kolóna: Chiralcel OD, 5cm x 10 cm. Mobilná fáza: 95/5 heptán/EtOH obsahujúca 0,025 % DEA ako modifikátora. Prietok: 75 ml/min. Vzorka sa zaťažila za použitia 1:1 metylénchlorid/mobilná fáza. Retenčné časy pre štyri izoméry boli 30 min, 37 min, 45 min, resp. a 60 min.
01-0037-03-Ma
125
Príklad 30
N-ícis-3- [5- (3-Trifluórmetylfenylamino) -2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}acetamid
Do N-(4-metoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-metoxybenzyl)-5-(3trifluórmetylfenylamino) -líf-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}acetamidu (príprava 3.6, 0,20 mmol 140 mg) sa pridali 2 ml TFA a reakčná zmes sa ohriala na 76 °C. Po 72 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC a 10 g ISCO kolóna eluovaná 5% MeOH/CH2Cl2. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu (60 mg, 86% výťažok z dvoch krokov).
Rf 0,30 (55 MeOH/CH2Cl2) : ΣΗ NMR (400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,551,59 (m, 1H), 1, 66-1, 74 (m, 1H) , 1,83 (s, 3H) , 1, 97-2, 03 (m,
2H) , 2,09-2,20 (m, 2H) , 3,32 (dddd, J= 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz,
1H), 4,33 (dddd, J = 12,9, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 1H) , 5,71 (s,
1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H) , 7,36 (dd, J = 7, 9, 7,9 Hz, 1H) , 7, 55 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 7, 99 (bs, 1H) , 8, 01 (bs, 1H) .
LRMS m/z (APCI+) 353,2 (M+l).
Príklad 31 {3-[5-(3-Trifluórmetylfenylamino-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny pyridín-2-karboxylovej
01-0037-03-Ma
126
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,33 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z XH NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 416 (M+l)
1.1. 180,1 °C (HC1 soľ)
Príklad 32 {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyljamid kyseliny pyridín-2-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,28 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z :Η NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 483 (M+l),
t.t. 162,5 °C (HC1 soľ)
Príklad 33 {3-[5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2.H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklobutánkarboxylovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,25 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 7H NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APCI + ) 393 (M+l),
t.t. 232,4 °C (HC1 soľ)
01-0037-03-Ma
127
Príklad 34
2.2- Dimetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2E-pyrazol- yl]cyklopentyl}propionamid
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,23 (5% MeOH/CH2C12) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CD30D. LRMS m/z (APC1+) 395(M+1),
t.t. 249,2 °C (HCI sol)
Príklad 35
4-Fluór-N- {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3ylcyklopentylJbenzamid
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Clz), 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 433 (M+1); t.t. (rozklad) teplota topenia nebola detekovaná.
Príklad 36
2.2.2- Trifluór-27-3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2ff-pyrazol3-yl]cyklopentyl}acetamid
01-0037-03-Ma
128
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) . 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z ’-H NMR získaného v CDCI3. LRMS m/z (APC1 + ) 407 (M+l) .
Príklad 37 {3- [5- (3-Trifluórmetyl-fenylamino) -2íf-pyrazol-3-yl-3~ cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 379 (M+l).
Príklad 38
N- (3- [5- (3-Trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}propionamid
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 367 (M+l) .
01-0037-03-Ma
129
Príklad 39 {3-[5-(3-Trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 025 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z ľH NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APCI+) 421 (M+l) .
Príprava 4.1 (1, 4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)oxoacetonitril
Do 9 ml THF sa pri -78 °C pridalo nBuLi (3,4 ml, 8,6 mmol, 2,5 M v hexánoch) . Po ustálení reakčnej teploty (-15 min) sa po kvapkách pridal acetonitril (449 μΐ, 359 mg, 8,6 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať jednu hodinu pred tým, ako sa od spodnej časti banky pridal roztok metylesteru kyseliny 1,4dioxaspiro[4.4]nonan-7-karboxylovej (723 mg, 4,3 mmol). Po 1 h sa reakčná zmes ohriala na -45 °C (acetonitril/C02) a nechala dve hodiny miešať. Reakčná zmes sa prudko schladila po kvapkách pridanou 2N HC1 ( — 4,3 ml), pH = 7 a následne sa nariedila Et2O. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a po zahustení za zníženého tlaku poskytla titulnú zlúčeninu vo forme hnedého oleja, ktorý sa použil bez ďalšej purifikácie.
Rf 0,19 (50% EtOAc/hexány); LRMS m/z (APCI+) 196 (M+l).
01-0037-03-Ma
130
Príprava 4
2,5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-y1)-2-(4-metoxybenzyl)-2H pyrazol-3-ylamín
Do surového (1,4-dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)oxoacetonitril (príprava 4.1) v EtOH (6,8 ml) sa pridal 4metoxybenzylhydrazín (0,60 g, 4,0 mmol) a potom sa reakčná zmes ohriala na 65 °C. Po 2 1/2 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC a systém Biotage Flash 401 s elučným gradientom tvoreným zachytávali sa 18 mm frakcie, zachytávala a po zahustení zlúčeninu (0,83 g, 75% výťažok
50% až 100% EtOAc/hexány;
Frakcia obsahujúca produkt sa za zníženého tlaku poskytla z dvoch krokov).
Rf 0,13 (50% EtOAC/hexány); 2H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2, ΙΟΙ, 72 (m, 5H) , 2, 23 (dd, J =13,3, 7,9 Hz, 1H) , 3, 15 (dddd, J = 7,9, 7,9, 2,5, 2,5 Hz, 1H) , 3,39 (brs, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,91-3,84 (m, 4H) , 5,03 (s, 2H) , 5,34 (s, 1H) , 6,80 (d, J =
8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ;
13C NMR (100 Mz, CDCI3) δ 31,4, 36, 4, 37,2, 43,1, 51,2, 55, 5,
64,3, 64,5, 89, 0, 114,4, 117, 9, 128,3, 129, 1, 145, 2, 155, 0,
159,3; LRMS m/z (APCI+) 330 (M+l).
Príprava 4.3
N-[5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-2-(4-metoxybenzyl)-2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Do miešaného roztoku 5-(1,4-dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)2-(4metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylamín (príprava 4,2, 0,83 g, 2,5
01-0037-03-Ma
131 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridal čerstvo pripravený roztok naftalen-l-ylacetylchloridu (1,03 g, 5,0 mmol v CH2C12) a následne 1 ml pyridínu. Po 2 h sa reakčná zmes schladila H2O a pridal sa 2 ml roztoku NH40H (15%) . Táto zmes sa nariedila
CH2C12 a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC za systému Biotage Flash 401 s elučným gradientom 25% až 50% acetón/hexány pri zachytávaní 18mm frakcie. Frakcia obsahujúca produkt sa zachytávala a po zahustení za zníženého tlaku
poskytla zlúčeninu (1/2 g, 97% výťažok) vo forme svetlo žltej
pevnej látky. T. t. 162, 8 °C; *H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 2,09-
1,73 (m, 5H), 2,21 (dd, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 3,18 (dddd, J
=7,5, 5,0 Hz, 1H) , 3, 68 (s, 3H) , 3,89-3,81 (m, 4H), 3,98 (s,
2H), 4,60 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
6,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,03 (brs, 1H) , 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 1H) , 7,53-7, 45 (m, 2H) , 7,887,83 (m, 2H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ;
13C NMR (100 Mz, CDCI3) δ 31,2, 36,4, 37,2, 42,0, 42,9, 51,9,
55, 4, 64,3, 64,5, 97,2, 114,2, 117,8, 123,7, 125, 9, 126,7,
127,4, 127,7, 127,9, 128,7, 129,1, 129,32, 130,2, 132,1,
134,2, 135,3, 154,9, 159,2, 168, 6;
LRMS m/z (APC1+) 498 (M+l).
Príprava 4.4
N- [2-(4-Metoxybenzyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-2ff-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom prípravy 3.4 a za použitia titulnej zlúčeniny z prípravy 4.3 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.3 ako reakčného činidla.
01-0037-03-Ma
132
NMR(400 MHz, CDC13) , δ 1,99-2,18 (m, 1H) , 2,21-2,28 (m,
1H) , 2, 35-2, 45 (m, 3H) , 2,53-2, 62 (m, 1H) , 3,43 (dddd, J =
9,5, 6, 2 , 7,9, 9,5 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 4,62
(s, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6, 33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6, 55 (d, J =
8,7 Hz, 1H) , 7,31-7,33 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H) , 7,56-7,60
(m, 2H) , 7,89-7,97 (m, 3H) . LRMS m/z (APC1+) 454 (M+1 ) ·
Príprava 4.5
N-{2-(4-Metoxybenzyl)-5-[3-(4-metoxybenzylamino)cyklopentyl]2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 3.5 a za použitia titulnej zlúčeniny z prípravy 4.4 ako reakčného činidla namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.4.
Rf 0,25 (8% MeOH/CH2Cl2) (minoritný), Rf 0,20 (8% MeOH/ CH2C12) (majoritný), 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDCI3. LRMS m/z (APCI + ) 575(M+1).
Príprava 4.6
N-[5-{3- [Acetyl-(4-metoxybenzyl)amino]cyklopentyl)-2(metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom prípravy 3.6 a za použitia titulnej zlúčeniny z prípravy 4,5 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.5 ako reakčného činidla.
Rf 0,30 (80% EtOAc/toluén) , Rf 0, 25 (80% EtOAC/toluén) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z ΧΗ NMR získaného v CDC13.
01-0037-03-Ma
133
Enantiomérna separácia izomérov s Rf 0,25 sa uskutočňovala za použitia nasledujúcich podmienok: Kolóna: Chiralcel OD, 5cm x 50cm. Mobilná fáza: 60/40 heptán/EtOH obsahujúca 0,025 % DEA ako modifikátora. Prietok: 50 ml/min. Vzorka sa zaťažila metanolom. Retenčné časy pre dva enantioméry boli 35 min a 45 min.
LRMS m/z (APCI+) 617 (M+l) .
Príprava 5.1 (4-metoxybenzyl) - {3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2íf-pyrazol3-yl]cyklopentyljamid kyseliny cyklobutánkarboxylovej
Titulní zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 4.6 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,45 (5% MeOH/CH2C12) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z X NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 633 (M+l) .
Príklad 40
N-[5-(3-Acetylaminocyklopentyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia reakčného činidla z prípravy 4.6 namiesto prípravy 3.6.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2C12) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z X NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z(APCI+) 377 (M+l).
01-0037-03-Ma
134
Príklad 41 {3-[5-(2-naftalen-l-yl-acetylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklopentylamid kyseliny cyklopropánkarboxylovej
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,30 (S% MeOH/CH2C12) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z XH NMR získaného v CDC13. LRMs m/z (APC1+) 403 (M+l) .
Príklad 42
2-naftalen-l-yl-N- {5-(3-(2,2,2-trifluóracetyl-aminocyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl(acetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CD30D. LRMS m/z (APC1+) 431 (M+l) .
Príklad 43
N- { 3- [ 5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -177-pyrazol-3yl]cyklopentyl(benzamid
01-0037-03-Ma
135
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 439 (M+l) .
Nasledujúce titulné zlúčeniny z príkladov 44 až 57 sa syntetizovali tak, že sa pripravil medziprodukt analogický s titulnou zlúčeninou prípravy 4.6, za použitia krokov popísaných v príprave 4.2 až príprave 4.5. Vo všetkých prípadoch sa použilo reakčné činidlo analogické s naftalen-1ylacetalchloridom použitým pri syntéze titulnej zlúčeniny z prípravy 4.3. Tento medziprodukt sa následne spracoval spôsobom popísaným pre syntézu titulnej zlúčeniny z príkladu 30:
Príklad 44
3-Metoxy-N- (cis-3- [5- (2-naftalen-l-yl-acetylamino) -2íf-pyrazol3-yl]cyklobutyljbenzamid
Rf 0,33 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 1.1. 124,8 °C (mono HC1 sol) ;
XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,20 (dd, J = 10,2 Hz, 2H) ,2,722,66 (m, 2H), 3,14 (apt kvint, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,75 (s,3H),
4,12 (s, 2H) , 4,40 (apt kvint, 8,4 Hz, 1H) , 6,31 (s,1H) ,
7, 03-7, 00 (m, 1H) , 7,28 (dd, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 46-7,35(m,
6H) , 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ,8,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H);
13C NMR (100 Mz, CD3OD) δ 170, 6, 168, 1, 160, 0, 149, 0, 146, 0,
135, 5, 134,2, 132,4, 131,3, 129, 4, 128, 6, 128, 1, 127,9, 126,2,
125, 7, 125, 4, 123, 7, 119,3, 117,3, 112, 5, 93, 8, 54,7,41,5,
40, 2, 36, 9, 24, 8; LRMS m/Z (APCI+) 455, 1 (M+l).
01-0037-03-Ma
136
Príklad 45
N-{cis-3-[5-2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl)-3-trifluórmetylbenzamid
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 1.1. 142,8 °C (mono HC1 soľ) ;
XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 2H) , 2,73 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H) , 3,18 (apt kvint, J = 7,9 Hz, 1H),
4,14 (s, 2H), 4,46 (apt kvint, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H),
7, 48-4, 37 (m, 4H) , 7,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H),
8,05 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) ;
13C NMR (100 Mz, CD3OD) δ 170, 5, 166, 4, 148, 7, 146, 5, 135,2,
134,2, 132,5, 131,5, 130, 9, 130,5, 129,3, 128, 5, 128, 0, 127,8, 126, 2, 125, 6, 125, 4, 124,1, 124,0, 123, 7, 94, 0, 41, 6, 40, 3,
36, 9, 24,9; LRMS m/Z (APC1+) 493, 0 (M+l).
Príklad 46
N- {cis-3- (5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}izobutyramid
Rf 0,43 (10% MeOH/CH2Cl2 s 0,1 % NH4OH vodn.) ; 1.1. 130,6 °C (mono HC1 soľ);
1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 0,93 (s, 3H) , 0,95 (s, 3H) , 1,92 (dd, J = 9,9, 9,9 Hz, 2H) , 2,24 (apt kvint, J = 6,8 Hz, 1H) , 2, 54,-2, 48 (m, 2H) , 3,01 (apt kvint, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,08 (s, 2H); 4,15-4,08 (m, 1H) , 6,32 (s,lH), 7,54-7,43 (m, 4H) , 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7, 94-7,89 (m, 2H) , 8,13 (d, J = 7,9 Hz,
1H) ;
01-0037-03-Ma
137 13C NMR (100 Mz, d6DMSO) δ 175, 7, 168,7, 147, 7, 134,0, 132, 6,
129, 0, 128,5, 127,8, 126,7, 126, 3, 126,2, 125, 0, 94,0, 39, 6,
38,2, 34, 6, 24,5, 20, 2; LRMS m/z (APC1+) 391 (M+l).
Príklad 47 {cis-3- [5- (2-Naftalen-l-ylacetylamino) -277-pyrazol-3yl]cyklobutyl)amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2Cl2 s 0,1 % NH4OH vodn.); t.t. 139,8 °C (mono HCI sol);
ľH NMR(400 MHz, d6DMSO) , δ 1,17-1,14 (m, 1H) , 1,32-1,28 (m;
1H) ; 1,75-1,70 (m, 1H) , 1, 97-1, 89 (dd, J = 10,4, 10,4 Hz, 2H) , 2,20-2,16 (m, 1H) , 2, 55-2,49 (m, 2H), 3,02 (apt kvínt, J= 8,2
Hz, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 4,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H) , 7, 23-7,07
(m, 5H) , 7,54-7,42(m, 4H) , 7,80 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7 ,90 (d,
J = 7,S ) Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 7 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7, 8
Hz, 1H) f
!3C NMR (100 MHz, deDMSO) δ 172,! 9, 170,8, 152,5, 142, 8, 140,8,
134 ,2, 132,4, 130,3, 129,0, 128, 6, 128,3, 126, 3, 126, 1, 125, 9,
125 ,8, 125, 4, 123, 6, 92, 9, 41, 1, 36 ,5, 25,5, 24, 8, 24 ,2 , 15,1;
LRMS m/Z (APC1+) 465, 0 (M+l).
Príklad 48
N-[5-(cis-3-Acetylaminocyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 3H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,86 (s,
3H),1 97-2, 05 (m, 2H) , 2,59-2, 66 (m, 2H), 3,07 (apt kvínt, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 4,20 (apt kvínt, J = 7,8 Hz, 1H) ,
01-0037-03-Ma
138
6,25 (s, 1H), 7, 37-7,48 (m, 4H) , 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81-7,85 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H).
13C NMR: 21,37, 24, 64, 37, 09, 40,20, 40,78, 93,59, 93, 65, 123, 71, 125, 41, 125, 70, 126,22, 127, 88, 128, 04, 128,58,
131,36, 132,45, 134,18, 146,36, 148,68, 170,53, 171,31.
MS LRMS m/z (APC1+) 363 (M+l), t.t. 209,4 °C (HC1 sol).
Príklad 49
N-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyljbenzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) : ^H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,20-2,30 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,20 (apt kvínt, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 4,48 (apt kvínt, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,24 (bs, 1H) ,
7,38-7,50 13C NMR:
24,68,
125,72,
126, 25,
131,17,
170,60
7,75-7,88 (m, 4H), 8,00-8,05 (m, 1H).
36, 92, 40, 12, 41,47, 93, 54,
127, 20, 127, 96,
132,44, 134,20,
128,12,
123,68,
128,35,
125,39,
128,59,
131, 56,
MS LRMS m/Z (APCI+) 425 (M+l)
145,86,
149,19,
168,39, , t.t. 194,0 °C (HC1 sol)
Príklad 50
2-Cyklopropyl-N-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino)-2- pyrazol-3-yl]-cyklobutyl}acetamid
Rf 0,60 (10% MeOH/CH2Cl2) : NMR (400 MHz,
CD3OD) , δ 0, 93 (t, J
7,5 Hz, 2H) , 1,34 (d,
J = 6,2 Hz, 1H) ,
1, 65 (d, J = 5,0 Hz,
1H) , 1,70-1, 78 (m, 2H) ,
2,01-2,15 (m, 2H)
2,62-2, 68 (m, 2H) , 3,20 (apt kvínt, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,20 (s,
01-0037-03-Ma
139
2H) , 5,40 (apt kvínt, J = 6,2 Hz, 1H), 6,22 (bs,lH), 7,40-7,56 (m, 4H) , 7,78-7, 88 (m, 2H) , 8,02-8, 08 (m, 1H) .
13C NMR: 8,27, 24,52, 26, 64, 36, 63, 36, 85, 36, 96, 39, 47, 40, 12, 40,77, 77,66, 93,27, 112,50, 123,67, 125,38, 125,73, 126,24,
127,95, 128,14, 128,59, 132,45, 134,21, 146,71, 169,62,
170, 63, MS LRMS m/Z (APCI+) 403 (M+l) , 1.1. 93,2 °C (HC1 soľ).
Príklad 51 {cis-3-[5-(2-Naftalen-l-yacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-Chlórpyridín-2-karboxylovej
Rf0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) : ľH NMR (400 MHz, CD30D) , δ 2,25-2,42
(m ,2H), 2,76-2, 82 (m, 2H), 3,30 (apt kvínt, J = 7,9 Hz, 1H) ,
4,22 (s, 2H) , 4,54 (apt kvínt, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H) ,
7, 42-7, 64 (m, 5H) , 7,81-7,89 (m, 2H) , 7,93-8,11 (m, 3H) .
13C NMR: 24,58, 36,65, 40,17, 41,06, 77,50, 93,77, 121,03,
122,58, 123,67, 123,82, 124,50, 125,40, 125,72, 126,24,
127,37, 128,01, 128,11, 128,59, 134,20, 140,63, 140,70,
144,41, 150, 36, 170,70, 182, 15. MS LRMS m/z (APCI+) 460 (M+l),
1.1, (rozkl.) (HC1 soľ).
Príklad 52 {cis-3- [5- (2-Naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 7Η NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,25-2,38 (m, 2H) , 2,76-2,78 (m, 2H) , 3,25 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 4,56 (apt kvínt, 8,7 Hz, 1H) , 6,36 (bs, 1H) ,
01-0037-03-Ma
140
8,13 (m, 13C NMR:
3H) , 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H) .
24,80,
94,03,
118,41,
123,70,
124,50,
125,39,
125, 70,
126,22,
127,25,
127,82,
128,15,
128,57,
129,42,
129,54,
130,34,
132,43,
134,18,
137,70,
146, 02,
170,57.
137,80,
MS LRMS m/z (APC1+)
146, 73,
149,60,
164,89,
476 (M+1)
t.t. 200,3 °C (HCI
Príklad 53 {cis-3- [5- (2-Naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazín-2-karboxylovej
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (4 00MHz, CD30D) z δ 2, 25- -2, 38
(m, 2H) , 2,75-2,84 (m, 2H), 3,26 (apt kvint, J = = 8,7 Hz, 1H) ,
4,21 (s , 2H), 4,55 (apt kvint, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) ,
7,42-7, 54 (m, 4H) , 7,81-7,89 (m, 2H), 8,03-8,07 (m, 1H) , 8, 66
(d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9,20 (s, 1H) .
MS LRMS m/z (APC1 + ) 427 (M+1) .
Príklad 54
4-Metoxy-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-
3-yl]cyklobutylJbenzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) : ΧΗ NMR ( :400 MHz, CD3OD) Z δ 2,17 -2,25
(m, 2H) , 2, 68-2, 75 (m, 2H) , 3,18 (apt kvínt, J = 8, 3 Hz, 1H) ,
3,79 (s, 3H) , 4,15 (s, 2H) , 4,44 (apt kvint, J = 7,8 Hz, 1H) ,
6,33 (s, 1H) , 6, 91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,37-7,49 (m, 4H) , 7,77
(d, J = 5,0 Hz, 2H) , 7, 82-7, 84 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H) .
01-0037-03-Ma
141
13C NMR : 24,80,
113,50, 123,72,
128,08, 128,58,
146,03, 146,21,
(APC1+) 455 (M+1)
Príklad 55
129, 09,
125,41,
37,02,
40,22, 41,46, 54,71, 54,76,
125,70, 126,22, 127,24,
131,36, 132,44, 134,17,
149,14, 162,76, 167,93, 170,56. MS , t.t. 175,6 °C (HC1 sol).
93,90,
127,88,
142,17,
LRMS m/z
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,25
4,19 (bs, 2H) , 4,50 (apt kvínt,
1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,63-7,80
8,58-8, 65 (m, 2H) 13C, NMR: 24,82,
36,80, 40,10,
122,22,
122,28,
123,81,
125, 87
128,56,
129, 81,
131,39,
132,40
141,96,
142,04,
146,50, 161,89, (400 MHz, CD3OD) , δ 2,26-2,34
(apt kvínt, J = 8,7 Hz, 1H) J = 8,3 Hz, 1H) , 6,31 (bs (m, 3H) , 8,19-8,33 (m, 2H)
1,73, 93, 87, 115,43, 118,34
, 126,27, 127,38, 127,87
, 133,22, 134,06, 135,89
165, 60. MS LRMS m/z (APC1+
f f
t f
t f
)
470(M+1),
1.1
Príklad 56
3,5-Dimetoxy-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2pyrazol-3-yl]cyklobutyljbenzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,23-2.,30 (, 2H) , 2,73-2,79 (m, 2H) , 3,23 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) ,
01-003 7-03-Ma
142
3,78 (s, 6H), 4,19 (bs, 2H) , 4,47 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) ,
6, 30 (bs, 1H) , 6, 62 (s, 1H) , 6, 97 (s, 2H), 7,41-7,52 (m,
4H) , 7,85 (m, 2H) , 8,03 -8, 08 (m, 1H) . MS LRMS m/z(APCl + ) 485
(M+l).
Príklad 57
4-Dimetylamino-N- { cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2pyrazol-3-yl]cyklobutyl)benzamid
Rf 0,45 (10% MeOH/CH2Cl2) ; NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,18-2,28 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,20 (apt kvínt, J =
8, 2 Hz, 1H) , 4,18 (bs , 2H), 4,46 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H),
6,31 (bs, 1H) , 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7, 42-7,53 (m, 4H),
7, 71 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,80-7, 88 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,3
Hz, 1H) . MS LRMS m/Z (APCI+) 485 (M+l) .
Príklad 58
N-[5-(1S)-Hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid
Syntéza titulnej zlúčeniny sa realizovala spôsobom použitým pre titulnú zlúčeninu z prípravy 4.3 za použitia reakčného činidla analogického s naftalen-l-ylacetylchloridom. Ta sa následne zbavila ochrany. Výsledný medziprodukt sa spracoval spôsobom popísaným v príklade 30.
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 5,97 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 1H) ,
01-0037-03-Ma
143
6,47 (s, 1H), 7,34-7, 40 (m, 2H) , 7,42-7,50 (m, 2H) , 7,74-7,87 (m, 3H). LRMS m/z (APC1+) 296 (M+l); t.t. 101,3 °C (HC1 soľ). .
Príklad 59
N- [5- (2-Hydroxy- (1S) -metyletyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid
Syntéza titulnej zlúčeniny sa realizovala spôsobom prípravy 4.3 a za použitia reakčného činidla analogického s naftalen-l-yl-acetylchloridom. Táto sa následne zbavila ochrany. Výsledný medziprodukt sa spracoval spôsobom z príkladu 30.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,92-3,01 (m, 1H) , 3, 58-3, 62 (m, 2H) , 4,20 (bs, 2H) , 6,22 (bs,1H) ,
7,40-7,58 (m, 4H) , 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,88 (bs, (d,J =
7,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H) . LRMS m/z (APC1+)310 (M+l), t.t. 117,6 °C (HC1 soľ).
Príprava 6.1
N- [5- [1- (Benzotiazol-2-yloxy) etyl]-2- (4-metoxybenzyl) -2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Do miešaného roztoku N- [5- (1-hydroxyetyl)-2-(4metoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl-2-naftalen-l-ylacetamidu (300 mg, 0,72 mmol) v 7,2 ml THF sa pridal chlórbenzotiazol (104 μΐ, 0,79 mmol, 135 mg) a následne sa po kvapkách pridal roztok KOBu11 (1,4 ml, 1,4 mmol, 1,0Μ V THF) . Po 2 h sa reakčná zmes schladila NH4CI a následne sa nariedila EtOAc. Vrstvy sa
01-0037-03-Ma
144 oddelili a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC za použitia systému Biotage s 10 g ISCO nábojnicou eluovaným 30% EtOAc/hexány; zachytávala sa 8mm frakcia. Frakcia obsahujúca produkt sa zachytávala a po zahustení za zníženého tlaku poskytla zlúčeninu (100 mg, 25% výťažok) vo forme žltého viskózneho oleja.
Rf 0, 50 (50% EtOAc/hexány); X NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,82 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H) , 4,06 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 4,65
(dd, J = : 15,8, 15,8 Hz, 2H) , 6,02 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 1H) ,
6, 27 (s, 1H) , 6,29 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 6, 99- 7,06 (m, 3H) , 7,27 -7,29 (m, 1H) , 7,30-7,38 (m,
1H) , 7,40 -7, 43 (m, 1H) , 7,50-7,60 (m, 2H) , 7,87-7, 95 (m, 3H) .
LRMS m/z (APCI+ ) 549(M+l)
Príklad 60
N-{5-[(1S)-(Benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala za použitia prípravy
6.1 spôsobom z príkladu 15.
Rf 0, 41 (5% MeOH/CH2Cl2) . XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1, 81 (d,
J = 7, 1 Hz, 3H) , 4, 17 (s, 2H) , 5, 84 (dd, 6, 7, 6, 7 Hz,
1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,10- 7,20 (m,
2H) , 7,32-7,57 (m, 5H), 7 ,79-7,86 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 1H) .
LRMS m/z (APCI+) 429 (M+l).
01-0037-03-Ma
145
Príklad 61
N-[5-(Benzotiazol-2-yloxymetyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 60 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,20 (s, 2H) , 5,38 (s, 2H), 6,46 (s, 1H) , 7, 40-7,58 (m, 5H) , 7,80-7,90 (m, 4H) , 8, 06-8,08 (m, 2H) . LRMS m/z (APCľ) 412 (M-l) .
Príklad 62
W-{5-[(ÍR)(Benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 60 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 5,88 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,15-7,26 (m, 2H) , 7, 38-7, 60 (m, 5H) , 7,78-7, 95 (m, 3H) . LRMS m/z (APC1 + ) 429 (M+l) .
Príklad 63
N-{5-[cís-3-(Benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid
01-0037-03-Ma
146
Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 60 a za použitia analogických reakčných látok.
Rf 0,24 (10% MeOH/CH2Cl2) ; t.t. 142,0 °C (mono HC1 sol); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,43-2,17 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) , = 7,3 Hz, 1H) , 6, 59 (s, 1H) , (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H) , 3,18
4,12 (s, 2H) , 5,21 (apt kvínt, J
7,54-7,31 (m, 8H) , 7,72 (dd, J =
7,9 Hz, 1H) , 7,77 (dd, 7,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170, 3, 162,0, 151, 5, 148,4, 143,2, 140, 5, 134,0, 132,2, 129, 7, 129, 0, 128, 8, 126, 9, 125, 8, 125,7, 124,7, 123,8, 123, 5, 123, 4, 118,1, 110, 1, 94, 9, 71, 3, 41,5,
36,7, 22, 8 (m, 3H) . LRMS m/z (APCI+) 439, 1 (M+l).
Príprava 7.1
N-[5-(cis-3-Hydroxy-3-fenylcyklobutyl)-2-(4-metoxy-benzyl)-2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Prípravu východzieho ketónu N-[2- (4-metoxy-benzyl)-5(3oxocyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidu možno realizovať za použitia spôsobu analogického so spôsobom popísaným v príprave 4.4 (vrátane syntézy príprav 4.1 až 4.3).
Roztok ketónu (50 mg, 0,11 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) ochladený na -30 °C sa po kvapkách ošetril fenylmagnéziumbromidom (500 μΐ, 0,5 mmol, IM roztok v THF). Po pridaní celého objemu sa reakčná zmes 40 min miešala pri -30 °C, potom sa pridal nasýtený vodný roztok amóniumchloridu a zmes sa ohriala na izbovú teplotu. THF sa odstránil za vákua a zvyšok sa nariedil metylénchloridom, ktorý sa preplákal vodou a solankou. Neriedený zvyšok sa následne vysušil a
01-0037-03-Ma
147 prefiltroval. Surový materiál sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (50:1 chloroform k metanolu) a poskytol 54 mg (80% výťažok) titulnej zlúčeniny.
XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 7 /9 (m, 3H), 7,55 (m, 4H) , 7,46
(m, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7, 21 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6, 80
(dd, J = 0,8, 8,7 Hz, 1H) , 6, 54 (d, J = 8, ,1 Hz, r 2H) , 6,37
(d, J = 8,7 H: s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,65 (s, 2H) , 4,12(s,
2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,01 (m, 2H), 2, 55 (m, 2H) ;
MS(AP/C1): 518,2 (M+H)+.
Príprava 7.2
N-[2-(4-Metoxybenzyl)-5-(cís-3-fenylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Roztok N- [5-(3-hydroxy-3-fenylcyklobutyl) -2-(4metoxybenzyl) -27f-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamidu (príprava 7,1, 54 mg, 0,10 mmol) v 1:1 metylénchloridu kyseliny trifluóroctovej (4 ml) sa pri 23 °C spracoval trietylsilánom (1,2 ml). Po 16 h miešania sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a zvyšok sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (100:1 chloroform k metanolu), čím sa získalo 39 mg (78% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme 10:1 zmesi cis-trans izomérov.
XH NMR (400 MHz, CDCls) : δ 7, 90 (m, 3H) , 7,56 (m, 2H) , 7,45
(dd, J = 7, 1, 8, 3 Hz, 1H) , 7, 30 (m, 3H) , 7, 25 (m, 1H) ,
7, 18 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,36 (m,
3H) , 4,63 (s, 2H) , . 4,10 (s, 2H) , 3, 74 (s, 3H), 3, 44 (m, 2H) ,
01-0037-03-Ma
148
2,73 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/C1): 502,2 (M+H)+; minoritný izomér, charakteristické 1H NMR signály: δ 4,66 (s), 4,12 (s),
2,60 (m) .
Príklad 64
2-Naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3yl]acetamid
Roztok N- [2-(4-metoxybenzyl)-5-(3-fenylcyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidu (príprava 7.2, 38 mg,
0,076 mmol) v kyseline trifluóroctovej (5 ml) sa pri izbovej teplote ošetril anizolom (165 μΐ, 1,5 mmol). Roztok sa ohrial na 70 °C a pri tejto izbovej teplote sa udržiaval 5 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (40:1 chloroform k metanolu) a poskytol 27 mg (89% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme 94:6 zmesi cis-trans izomérov. Produkt sa rozpustil v etylacetáte a ošetril chlorovodíkom v dietyléteri za vzniku HCI soli.
NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,50 (m, 4H) , 7,28 (m, 4H) , 7,17 (m, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 382, 3 (M+H) + .
Titulné zlúčeniny nasledujúcich príkladov 65 až 71 sa syntetizovali rovnako ako v Príklade 64, vrátane syntéz z priprav 7.1 a 7.2 a za použitia analogického východzieho ketónu.
01-0037-03-Ma
149
Príklad 65
N- { 5- [cis-3- (2-Metoxyfenyl) cyklobutyl] -2ff-pyrazol-3yl}chinolin-6-ylacetamid 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9, 23 (s, 1H) , 8, 80 (dd, J = 1,
7, 4,1 Hz, 1H) , 7,93 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (q, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,87 (td, J = 0,8, 7,5 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 57 (s, 1H) , 3, 76 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H) , 3,61 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H); MS (AP/C1): 413,2 (M+H)+.
Príklad 66
N- {5- [cis-3- (2-Metoxyfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl) -2pyridin-3-ylacetamid XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,95 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 5,8 Hz,
1H) , 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) ,
3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (m, 2H) ; MS (AP/C1): 363,2.
Príklad 67
N{5-[cis-3-(2-Metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-1-ylacetamid hydrochlorid
01-0037-03-Ma
150 XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,89 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,5 (m, 4H) , 7,17 (m,
2H) , 6,91 (m, 2H) ♦ Λ 6,22 (S, 1H) , 4,27 (S, 2H) , 3,80 (s, 3H) ,
3,75 (m, 1H) , 3, 60 (m, 1H) , 2,81 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) ; MS
(AP/C1): 412,2
Príklad 68
N- {5- [cis-3-(4-Metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,97 (m, 2H) , 7,83 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7, 77 (m, 1H) , 7, 49 (m, 2H) , 7, 40 (m, 2H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 4,08 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 412,2; minoritný izomér, charakteristické 1H NMR signály: 6,65 (s), 2,51 (m).
Príklad 69
N- (5-[cis-3-(4-Chlórfenyl)cyklobutyl]-2W-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,96 (d, J
7,5 Hz, 1H) ,
7, 85 (m,
2H) , 7,74 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H)
7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 4,12 (s, 2H), 3,40 (m
2H) , 2, 72 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) ; MS (AP/C1) : 416,1, 418,
(M+H)+; minoritný izomér, charakteristické 1H NMR signály; δ
6, 65 (s) , 2,55 (m) .
01-0037-03-Ma
151
Príklad 70
2-Naftalen-l-yl-N- [5- (cís-3-p-tolylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3yl]acetamid XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,04 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 7,9 Hz,
1H) , 7,81 (d, J = 8,3 Ηζ,ΙΗ), 7,75 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 4,06 (s, 2H) , 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 396,2; minoritný izomér, charakteristické XH NMR signály: δ 6, 65 (s) , 3, 65 (m) , 2, 51 (m) .
Príklad 71
2-(4-Metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 6,89 (m, 4H) , 6,21 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,59 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H); MS(AP/C1). 392,2 (M+H) +.
Tu uvedeným spôsobom sa syntetizovali aj nasledujúce príklady zlúčenín:
N-{5-[cis-3-(4-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
N- {5-[cis-3-(4-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
01-0037-03-Ma
152
2- naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl) 2íf-pyrazol-
3- yl]acetamid;
N- [5-(cis-3-naftaien-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]2pyridin-3-ylacetamid;
N- (5-indan-2-yl-lH-pyrazol-3-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- (5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-2íí-pyrazol-3-yl]2chino1in-6-ylacetamid;
N- (5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2JZ-pyrazol-3-yl] 2chinolin-6-ylacetamid;
2-(4-metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklo butyl)-2Jf-pyrazol-3-yl]acetamid;
N-{5-[3-(cís-2-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]
-2í/-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[3-(2-Dimetylaminoetoxy)fenyl]-cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- {5-[cis-3-(4-Hydroxyfenyl)cyklobutyl]-líf-pyrazol-3-yl }-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3- [2- (2-Dimetylaminoetoxy) fenyl] cyklobutyl}-2í/pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2- (4-Metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2H pyrazol-3-yl]acetamid;
N-(5- [cis-3- (2-fluórfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3 yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-
3- yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[2-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl)-2H-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-metoxyfenyl)-N-{S-[cis-3-(2-metylsulfanyl fenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl) acetamid;
N- (5-[cis-3-(2-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
N- {5- [cis-3- (4-kyanofenyl) cyklobutyl] -2í/-pyrazol-3-yl} -2- ( 4metoxyfenyl)acetamid;
N- {5-[cis-3-(2-kyanofenyl)-3-hydroxycyklobutyl]-2H
01-0037-03-Ma
153
-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- {5-[cis-3-(2-hydroxyetyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3
-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
N- {5- [cis-3- (3-kyanofenyl) cyklobutyl] -2/7-pyrazol-3 -yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N-{5- [cis-3- (2-kyanofenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3
-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3 -yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
metylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl) acetylamino] -lff-pyrazol-3-yl}cyklobutyl) benzoovej ;
N- {5-[cis-3-(4-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyra zol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- {5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lff-pyrazol-3
-yl}-2-fenylacetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lfl-pyrazol-3 -yl]-2-chinolin-6-ylacetamid;
N- [5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3
-yl}acetamid;
[5- [cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3
-yl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
N-[5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lff-pyrazol-3
-yl}izobutyramid;
N-{5-[cis-3-(3-aminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- [5-[cis-3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl] 2H-pyrazol-3-yl}-2-(metoxyfenyl)acetamid;
metylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl) acetylamino]-lH-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej;
N-{5- [cis-3-(3-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-[cis-3-(3-(1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]cyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
01-0037-03-Ma
154
N-{5-{cis-3-(3-etylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3yl}-2- (4-metoxyfenyl) acetamid;
N- {5-(cis-3-(3-cyklobutylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3propylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
N- {5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
N- (5-{cis-3-[3-(benzylaminometyl)fenyl]cyklobutyl} -2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[3-(3-metylaminometylfenyl)cyklobutyl]2íf-pyrazol-3-yl} acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cyklopropylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l-yl metylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl acetamid;
N-{5- [cis-3- (3-dietylaminometylfenyl) cyklobutyl]-2J7-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid; a
N- {5- [cis-3- (3-azetidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2ff-pyrazol-
3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid.
01-0037-03-Ma
155

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina obecného vzorca kde
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu a kde je R1 prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8,
    -NR7C(=0) NR8R9, -NR7S (=0) 2R®, -nr7s (=O)2N-R8R9, -OR7,
    01-0037-03-Ma
    156 ~0C(=0)R7, ~0C(=0)0R7, ~C(=O)OR7, -C (=0) R7,-C (=0) NR7R8,
    -OC(=O)NR7R8, -0C(=0)SR7 , -SR7, S (=0) R7, -S (=0) 2r7,
    -S(=O)2NR7R8 a R7;
    R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, -CH3, -CN alebo -C (=0) OR7;
    R3 znamená -C(=O)NR9-, -C (=0)0-, -C(=0) (CR10Ru)n- alebo
    - (CR10R11)n-;
    R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným ' reťazcom , cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu; a kde je R4 prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi R6 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8, -NR7C(=0) nr8r9, -nr7s (=0) 2r8, -nr7s (=0) 2n-r8r9, -OR7, -OC(=O)R7, -c (=0) OR7, -c (=0) OR7, -c (=0) R7, -C (=0) NR7R8, -0C (=0) NR7R8, -0C (=0) SR7 , -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S (=0) 2NR7R8 alebo R7;
    každý R7, R8 R9 je nezávisle zvolený z atómu vodíka
    01-0037-03-Ma
    157 alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovéj skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny; a kde je R7, R8 a R9 sú každý nezávisle prípadne substituované jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, -N02, -CN,-CF3, -NR10R11, NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11, -NR10C (=0) NRnR12,NR10S (=0) 2Rm, -NR10S (=0) 2NRnR12, -OR10, -0C (=0) R10, OC(=O)OR10,-OC(=O)NR10R11,-OC(=O) SR10, -SR10,-S (=0) R10, S (=0) 2R10, -S (=0) 2NR10Rn, -C (=0) R10, -C (=0) OR10,
    -C (=0) NR10R11 a R10;
    alebo pokial sú R7 a R8 v NR7R8, potom môžu byť prípadne spojené tak, že tvoria s dusíkom z NR7R8, na ktorý sú naviazané, heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 7 kruhovými členmi, pričom uvedená heterocykloalkylová skupina prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy nezávisle zvolené z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;
    každý R10, R11 R12 je nezávisle zvolený z atómu vodíka
    01-0037-03-Ma
    158 alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovéj skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde je R10, R11 a R12 sú každý nezávisle prípadne substituované jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR13R14,
    NR13C (=0) R14, -NR13C(=O)0R14, -NR13C(=0) nr14r15,NR13S (=0) 2R14, -NR13S (=0) 2NR14R15, -OR13, -0C (=0) R13,
    OC (=0) OR13,-0C (=0) NR13R14,-0C (=0) SR13, -SR13, -S(=O)R13,
    -S (=0) 2R13, -S (=0) 2NR13R14, -C (=0) R13, -C (=0) OR13, -C (=0) NR13R14 a R13;
    každý R13, R14 R15 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovéj
    01-0037-03-Ma
    159 skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde sú R13, R14 a R15 každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, -N02, -CN,-CF3, -NR16R17,NR16C (=0) R17, -NR16C (=0) OR17, -NR16C (=O)NR17R18, -NR16S (=0) 2R17, -NR16S (=0) 2NR17R18, -OR16, -OC (=0) R16, -OC (=0) OR16, -OC (=0) NR16R17, -OC (=0) SR16, -SR16, -S (=0) R16,
    -S (=0) 2R16, -S (=0) 2NR16R17, -C (=0) R16, -C (=0) OR16, -C (=0)NR16R17, a R16;
    každý R16, R17 a R18 je nezávisle zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny;
    n znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    pričom R10 a R11 v -C (=0) (CR10Rn)n- a - (CR10Ru)n- sú pre každý výskyt n definované nezávisle vyššie popísaným
    01-0037-03-Ma
    160 spôsobom;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 znamená - (CR10R11) n-, -C(=O)NH alebo -C(=0) (CR10Ru)n-.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená pripadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, norbornylovú skupinu, alebo bicyklo[3.1.0]hexylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom alebo pripadne substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom. 6 * * *
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R4 znamená arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná.
    01-0037-03-Ma
    161
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 6, kde R4 znamená fenylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyridazylovú skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná.
  8. 8. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R2 znamená atóm vodíka.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 1 zvolená z množiny zostávajúcej z:
    (5-etyl-2-(6-metoxypyridín-2-yl) amín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-metoxypyridín-2-yl)amín; (5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) naftalen-2-ylamín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-l-ylamín;
    N- (5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) -N' ,N'-dimetyl-naftalén-l, 4diamín;
    N- (5-cyklobutyl-27f-pyrazol-3-yl) -N' ,N'-dimetyl-pyridín-2, 6diamín;
    (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-trifluórmetyl-pyridin-2y1)amín;
    (3-benzyloxyfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetylfenyl)amín;
    N- (5-cyklobutyl-2f/'-pyrazol-3-yl) -N',N'-dimetyl-benzén-l, 3diamín;
    (5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) (3-metoxyfenyl) amín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amín;
    (4-chlór-benzyl)(5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl)amín; (3-brómfenyl) (5-cyklobutyl-2íT-pyrazol-3-yl) amín;
    (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)chinolin-2-ylamín;
    [5-(1,4-dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-lH-pyrazol-3-yl]-(3
    01-0037-03-Ma
    162
    -trifluórmetylfenyl)amín;
    (6-chlórpyridin-2-yl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3
    -yl)amin;
    3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl ] cyklopentanón;
    (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -6-metoxy-4-metyl-chinolin-2yl)amin;
    (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetoxy-fenyl)amin; (2-chlór-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2Jf-pyrazol-3-yl) amin;
    3- trans-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3
    -yl]cyklopentanol;
    (3,5-bistrifluórmetylfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol
    -3-yl)amin;
    [5-(3-cŕs-benzylamino-p-cyklopentyl)-lK-pyrazol-3-yl ] (3-trifluórmetylfenyl)amín;
    {5-[3-cis-(4-metoxybenzylamino)cyklopentyl]-lK-pyrazol-3-yl }(3-trifluórmetylfenyl)amín;
    4- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril;
    (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-fluórfenyl)amín;
    (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3, 5-dichlórfenyl)amin; (2-brómfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amín;
    N- {cis-3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2#-pyrazol-3yl]cyklopentyl}acetamid;
    pyridin-2-yl-{3-trans-[5-(3-trifluórmetylfenylamino) 2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}amín;
    (5-cyklobutyl-lď-pyrazol-3-yl)(4-metoxyfenyl)amín;
    { 3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2íf-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}amid kyseliny pyridin-2-karboxylovej; 3-trifluórmetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenyl amino) -2íf-pyrazol-3-ylcyklopentyl }benzamid;
    {3-[5-(3-trifluoómetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}amid kyseliny cyklobutánkarboxylovej;
    2,2-dimetyl-W- {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H -pyrazol-3-yl]cyklopentyl}propionamid;
    01-0037-03-Ma
    163
    4-fluór-N- {3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2H-pyra zol-3-yl]cyklopentyl}benzamid;
    2,2,2-trifluór-N- {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2#-pyrazol3-yl]cyklopentyl}acetamid;
    {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
    N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}propionamid;
    {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3
    -yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej;
    N-[5-(3-acetylaminocyklopentyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;
    {3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
    2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(2,2,2-trifluóracetylamino) cyklopentyl ] -2Jf-pyrazol-3-yl} acetamid;
    N-{3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3yllcyklopentyl}benzamid;
    N- (5-hydroxymetyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-N- [5- (tiazol-2-ylaminometyl) -lff-pyrazol-3yl]acetamid;
    N- [5-((lSj-hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;
    N-{5-[(1S) (benzooxazol-2-yloxy) etyl]-lH'-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
    J^/- {5-[(1S) (benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl)-2naftalen-l-ylacetamid;
    N-[5-(3-hydroxy-l-metylpropyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;
    N- [5- (benzotiazol-2-yloxymetyl) -l/f-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;
    N-{5-[3-(benzotiazol-2-yloxy)-1-metylpropyl]-lH-pyrazol-3-yl }2-naftalen-l-ylacetamid;
    N- [5- (2-hydroxy- (1S) -metyletyl) -2íf-pyrazol-3-yl] -2
    01-0037-03-Ma
    164 naftalen-l-ylacetamid;
    N- {5-[(ÍR) (benzotiazol-2-yloxy)etyl]-líf-pyrazol-3
    -yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N- [5- (3-acetylamino-l-metylpropyl) -l.H-pyrazol-3-yl] -2naftalen-l-ylacetamid;
    3-metoxy-2V- { cis-3 - [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íC-pyrazol-
    3- yl]cyklobutyl}benzamid;
    N- [5- (cis-3-acetylaminocyklobutyl) -lŕf-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid;
    N- { cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyljbenzamid;
    2-cyklopropyl-W- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetyl amino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl]acetamid;
    {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol-3
    -yl]cyklobutyl]amid kyseliny 6-chlórpyridin-2-karboxylovej;
    {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylovej;
    {cis-3- (5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylovej;
    4- metoxy-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H -pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;
    N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamid;
    N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-trifluórmetylbenzamid;
    N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}izobutyramid;
    {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej;
    N-{5-[cis-3-(benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;
    4-dimetylamino-2V-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutylJbenzamid;
    01-0037-03-Ma
    165
    3,5-dimetoxy-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2Hpyrazol-3-ylcyklobutyl}benzamid;
    2-naftalen-l-yl-l\7- [5- (cis-3-fenylcyklobutyl) -2H pyrazol-3-yl]acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl]-2Jf-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5-[cis-3- (4-metoxyfenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl) -2naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl) -2íF-pyrazol-3yl]acetamid;
    N-[5-[cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
    2-(4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;
    N-[5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
    N-[5-[cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}-2fenylacetamid;
    N-{5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2pyridin-3-ylacetamid;
    N- [5-[cis-3-(4-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
    2-chinolin-6-yl-N- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl) -l/f-pyrazol-3yl]acetamid;
    N-{5-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-9H-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
    N- {5- [cis-3- (4-chlórfenyl) cyklobutyl] -líf-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
    2-chinolin-6-yl-N-[5-(cis-3-m-tolylcyklobutyl)-1H-pyrazol-3-yl]acetamid;
    4-dimetylamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetyl amino)-2H-pyrazol-3-yl]-cyklobutyl}benzamid;
    01-0037-03-Ma
    166
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyklo butyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;
    {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3
    -yl]cyklobutyl]amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej;
    metyl{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej;
    N- {5-[cis-3-(3-metylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-1H -pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    {5-[cis-3-(2-metoxylfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-(6metoxypyridin-2-yl)amin;
    N- [5-[cis-3-(3,6-dimetylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5- [cis-3- (3-metoxypyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -IN -pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-y1acetamid;
    [cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol3yl]cyklobutyl}amid;
    2-naftalen-l-yl-N- {5-[cis-3-(3-trifluórmetylpyridin-2yloxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}acetamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5- [cis-3- (3-nitro-pyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -lN-pyrazol-3-yl} acetamid;
    N-{5-[cis-3-(benzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(4-trifluórmetylpyrimidin-2yloxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}acetamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5- [3- (5-nitropyridin-2-yloxy) cyklobutyl] lN-pyrazol-3-yl} acetamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-[3-(pyrimidin-2-yloxy)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}acetamid;
    2-naftalen-l-yl-N-{5-(3-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl oxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}acetamid;
    N-{5-(3-(6-metoxypyridazin-3-yloxy)cyklobutyl]-IN pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-N- {5-(3-(pyrazin-2-yloxy)cyklobutyl] -lN-pyrazol-3-yl}acetamid;
    01-0037-03-Ma
    167
    N-{5- [3- (6-metylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;
    N- {5-(3-(6-chlórbenzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5-[3-(6-metoxybenzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5- (cis-3- (4-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -l/f-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
    N- {5- (cis-3- (3-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líf-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-ylacetamid;
    2-naftalen-l-yl-27-(5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;
    N- (5- (cis-3-naftalen-2-ylcyklobutyl) -27f-pyrazol-3-yl] -2pyridin-3-ylacetamid;
    N- (5-indan-2-yl-lH-pyrazol-3-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid;
    N-(5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;
    N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3-yl]
    -2-chinolin-6-ylacetamid;
    2-(4-metoxyfenyl)-N-[5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklo
    -butyl) -2Jf-pyrazol-3-yl] acetamid;
    N- {5-(3-(cis-2-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N- (5-{cis-3-[3-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-Hydroxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
    N- (5-{cis-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    2-(4-metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2H -pyrazol-3-yl]acetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-fluórfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
    01-0037-03-Ma
    168
    N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H -pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[cis-3-(2-metylsulfanylfenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4methoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(4-kyanofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3
    -yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    2V-{5-[cis-3- (2-kyanofenyl) -3-hydroxycyklobutyl] -2H-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-hydroxyetyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-kyanofenyl)cyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cís-3-(2-kyanofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5- [cis-3- (3-aminofenyl) cyklobutyl] -2Jf-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;
    metylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino] -lH-pyrazol-3-yl} cyklobutyl) benzoovej ;
    N-{5-[cis-3-(4-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl) -2fenylacetamid;
    N- {5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lJf-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;
    N- {5- [ cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líT-pyrazol-3yl)acetamid;
    {5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;
    N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}izobutyramid;
    01-0037-03-Ma
    169
    N-{5- [cis-3- (3-aminometylfenyl) cyklobutyl] -2lf-pyrazol-3-yl) -2(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2K-pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    metylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4metoxyfenyl)acetylamino]-ltt-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej; N- {5-[cis-3-(3-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-{cis-3-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-etylaminometylfenyl)cyklobutyll-2H-pyrazol-3yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    2- (4-metoxyfenyl)-N- [5-[cis-3-(3-propylaminometyl
    -fenyl)cyklobutyl]-2-pyrazol-3-yl}acetamid;
    N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N- (5-[cis-3- [3- (benzylaminometyl) fenyl] cyklobutyl}-2íf-pyrazol-
    3- yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    2-(4-metoxyfenyl)-N-{5-[3-(3-metylaminometylfenyl)cyklobutyl]2H-pyrazol-3-yl)acetamid;
    N- {5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l- ylmetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;
    N- { 5-[cis-3-(3-dietylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    N- {5- [cis-3- (3-azetidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-
    3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
    a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.
    01-0037-03-Ma
    170
  10. 10. Farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorý zahrnuje abnormálny bunkový rast alebo neurodegeneratívne choroby alebo stav cicavca, vyznačujúci sa tým, že ako náhle obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstve
    účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prij ateľný nosič.
  11. 11. Farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu cicavca, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou vyznačujúci sa tým, dopamínom mediovanej že obsahuje zlúčeninu neurotransmisie, podľa nároku 1 v množstve účinnom pre v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity a liečbu uvedenej choroby alebo stavu alebo farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorý je zvolený z poruchy mužskej plodnosti a pohyblivosti spermií; diabetes mellitus; tolerancie; metabolického syndrómu zhoršenej glukózovej alebo syndrómu X;
    polycystického ovariálneho myogenézy a chúlostivosti, syndrómu;
    napríklad adipogenézy a obezity;
    s vekom sa znižujúceho fyzického výkonu; akútnej a/alebo kachexie súvislej sarkopénie, napríklad atrofie svalov s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizácie končatín alebo rozsiahlejšieho torakálneho, abdominálneho a/alebo ortopedického chirurgického zákroku;
    sepsy; straty imunodeficiencie vlasov, rednutia vlasov a u cicavca, vyznačujúci sa tým, plešivením;
    že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu
    01-0037-03-Ma
    171
  13. 13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 a druhý člen zvolený z množiny zostávajúcej z SSRI, antagonistu NK-1 receptora, 5HTlr antagonistu, ziprazidónu, olanzapínu, risperidónu, L-745870, sonepiprazolu, RP 62203, NGD 941, balaperidónu, flezinoxánu, gepirónu, inhibítora anacetylcholínesterázy, TPA, NIF, modulátora draslíkového kanálika, akým je napríklad BMS204352, a antagonistu NMDA receptora, pričom cdk5 inhibitor a druhý člen sú spoločne prítomné v účinnom množstve, a farmaceutický prijateľný nosič.
  14. 14. Zlúčenina obecného vzorca kde Prot znamená ochrannú skupinu;
    R znamená atóm vodíka, atómu fluóru, -CH3, -CN alebo -C(=O)OR7;
    n znamená celé číslo zvolené z 1, 2,
    3 a 4.
SK200-2003A 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors SK2002003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22941500P 2000-08-31 2000-08-31
PCT/IB2001/001540 WO2002018346A1 (en) 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2002003A3 true SK2002003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=22861151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK200-2003A SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1313710A1 (sk)
JP (1) JP2004507526A (sk)
KR (1) KR20030027093A (sk)
CN (1) CN1518543A (sk)
AP (1) AP2001002266A0 (sk)
AR (1) AR035345A1 (sk)
AU (1) AU2001280009A1 (sk)
BG (1) BG107455A (sk)
BR (1) BR0113574A (sk)
CA (1) CA2420363A1 (sk)
CR (1) CR6881A (sk)
CZ (1) CZ2003468A3 (sk)
DO (1) DOP2001000243A (sk)
DZ (1) DZ3398A1 (sk)
EA (1) EA200300205A1 (sk)
EC (1) ECSP034480A (sk)
EE (1) EE200300085A (sk)
GT (1) GT200100179A (sk)
HN (1) HN2001000192A (sk)
HR (1) HRP20030140A2 (sk)
HU (1) HUP0302669A3 (sk)
IL (1) IL154016A0 (sk)
IS (1) IS6687A (sk)
MA (1) MA26946A1 (sk)
MX (1) MXPA03001785A (sk)
NO (1) NO20030958D0 (sk)
NZ (1) NZ523656A (sk)
OA (1) OA12368A (sk)
PA (1) PA8528101A1 (sk)
PE (1) PE20020470A1 (sk)
PL (1) PL360742A1 (sk)
SK (1) SK2002003A3 (sk)
SV (1) SV2002000618A (sk)
TN (1) TNSN01132A1 (sk)
UY (1) UY26909A1 (sk)
WO (1) WO2002018346A1 (sk)
YU (1) YU14703A (sk)
ZA (1) ZA200301064B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP4105948B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100909665B1 (ko) 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE60222286T2 (de) * 2001-09-27 2008-06-19 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
CA2492673A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Pharmacia Italia S.P.A. Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
BR0315158A (pt) 2002-10-09 2005-08-16 Pfizer Prod Inc Compostos de pirazol para o tratamento de distúrbios neurodegenarativos
JP2006504755A (ja) * 2002-10-15 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピリダジン化合物
ATE410415T1 (de) * 2003-02-27 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
EP1633350B1 (en) * 2003-06-05 2012-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
KR101204247B1 (ko) * 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
BRPI0412820A (pt) * 2003-07-25 2006-09-26 Pfizer compostos de aminopirazol e utilização como inibidores de chk1
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US7244757B2 (en) * 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1742921A2 (en) * 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006004865A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted quinoline compounds and their uses as inhibitors of the ige receptor signaling cascade
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
CA2587427A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
ES2375735T3 (es) 2005-02-04 2012-03-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas.
JPWO2006085685A1 (ja) * 2005-02-09 2008-06-26 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
EP1741708A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2388259A1 (en) 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
ES2533241T3 (es) 2005-11-03 2015-04-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007311444B2 (en) 2006-10-18 2012-11-29 Periness Ltd. Method and pharmacological composition for the diagnosis and treatment of male sub-fertility
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
CN101868459B (zh) 2007-09-21 2013-12-18 阿雷生物药品公司 用于治疗糖尿病的、作为葡糖激酶激活剂的吡啶-2-基-氨基-1,2,4-噻二唑衍生物
WO2009130900A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 日本曹達株式会社 オキシム誘導体、中間体化合物および植物病害防除剤
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
US20110081316A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AU2014308182B2 (en) 2013-08-16 2018-03-08 Merck Patent Gmbh 3-substituted cyclopentylamine derivatives
CN106580986B (zh) * 2016-11-28 2017-09-15 王保亮 一种治疗少弱精子症的药物组合物
WO2020142559A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
CA3125350A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
AU2020213761C1 (en) * 2019-01-31 2023-08-10 Pfizer Inc. 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1 Fi-pyrazole compounds having inhibitory activity on CDK2
WO2022135442A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法
TW202309030A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2降解劑及其用途
CR20230598A (es) 2021-06-28 2024-04-25 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de cdk2
WO2023274397A1 (zh) * 2021-07-01 2023-01-05 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和用途
IL310717A (en) 2021-08-20 2024-04-01 Biomea Fusion Inc Crystalline form of N-[4-[4-(4-morpholinyl)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-6-YL]PHENYL]-4-[[3(R)-[(1-OXO ] -2-PROPEN-1-YL)AMINO]-1-PIPERIDINYL]METHYL]-2-PYRIDINECARBOXAMIDE, IRREVERSIBLE MENIN-MLL INHIBITOR FOR CANCER TREATMENT
TW202325280A (zh) * 2021-11-09 2023-07-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一種胺基吡唑衍生物及其製備方法和用途
WO2023092088A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors and methods of making and using same
WO2023239629A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Plexium, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
KR100579792B1 (ko) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6958333B1 (en) * 1999-07-26 2005-10-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
ES2249270T3 (es) * 1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
EA200200411A1 (ru) * 1999-11-30 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. 2,4-диаминопиримидиновые соединения, полезные в качестве иммуносупрессоров
JP2004501083A (ja) * 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030140A2 (en) 2003-04-30
MXPA03001785A (es) 2003-06-04
GT200100179A (es) 2002-04-22
HN2001000192A (es) 2001-08-28
IS6687A (is) 2003-01-16
HUP0302669A2 (hu) 2003-12-29
EA200300205A1 (ru) 2003-06-26
HUP0302669A3 (en) 2004-03-29
OA12368A (en) 2004-04-13
ZA200301064B (en) 2004-04-19
PA8528101A1 (es) 2002-07-30
MA26946A1 (fr) 2004-12-20
IL154016A0 (en) 2003-07-31
DOP2001000243A (es) 2002-10-15
CA2420363A1 (en) 2002-03-07
CN1518543A (zh) 2004-08-04
JP2004507526A (ja) 2004-03-11
BG107455A (en) 2003-09-30
CR6881A (es) 2004-03-11
TNSN01132A1 (fr) 2005-11-10
CZ2003468A3 (cs) 2004-05-12
AR035345A1 (es) 2004-05-12
AU2001280009A1 (en) 2002-03-13
EP1313710A1 (en) 2003-05-28
BR0113574A (pt) 2003-07-22
NZ523656A (en) 2004-11-26
PE20020470A1 (es) 2002-06-18
NO20030958L (no) 2003-02-28
DZ3398A1 (fr) 2002-03-07
KR20030027093A (ko) 2003-04-03
UY26909A1 (es) 2002-03-22
NO20030958D0 (no) 2003-02-28
SV2002000618A (es) 2002-10-24
EE200300085A (et) 2004-12-15
YU14703A (sh) 2006-05-25
AP2001002266A0 (en) 2001-09-30
ECSP034480A (es) 2003-03-31
WO2002018346A1 (en) 2002-03-07
PL360742A1 (en) 2004-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2002003A3 (en) Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP4166084B2 (ja) イミダゾール誘導体
US20060149066A1 (en) Imidazole derivatives
US20050209297A1 (en) Pyrazole derivatives
US8084620B2 (en) Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP4714686B2 (ja) 新規のγ−セクレターゼ阻害剤
JP2002338556A (ja) チアゾール誘導体
CZ20011563A3 (cs) Tricyklické pyrazolové deriváty
JP2003533514A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての三環式ピラゾール誘導体
CA2430151A1 (en) Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
AU2010328049A1 (en) Azocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2005000303A1 (en) Pyrazolo`3,4-b!pyridin-6-ones as gsk-3 inhibitors
EP1641455A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-ones as gsk-3 inhibitors
US20020103185A1 (en) Pyrazole derivatives
US20030083352A1 (en) Synthesis of imidazole intermediates
MXPA06005849A (en) Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application