HRP20030140A2 - Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors - Google Patents

Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030140A2
HRP20030140A2 HR20030140A HRP20030140A HRP20030140A2 HR P20030140 A2 HRP20030140 A2 HR P20030140A2 HR 20030140 A HR20030140 A HR 20030140A HR P20030140 A HRP20030140 A HR P20030140A HR P20030140 A2 HRP20030140 A2 HR P20030140A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrazol
cyclobutyl
phenyl
acetamide
cis
Prior art date
Application number
HR20030140A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Blair Cooper
Christopher John Helal
Mark Allen Sanner
Travis T Wager
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20030140A2 publication Critical patent/HRP20030140A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Područje izuma
Predmet izuma odnosi se na derivate pirazola, farmaceutske pripravke koji sadržavaju takve derivate i postupke korištenja takvih derivata za liječenje abnormalnog rasta stanica te nekih bolesti i stanja centralnog živčanog sustava. Spojevi opisani u ovom izumu djeluju kao inhibitori enzima protein kinaze ovisne o ciklinu cdk5 (protein kinaza 5 ovisna o ciklinu) i cdk2 (protein kinaza 2 ovisna o ciklinu). Spojevi opisani u ovom izumu su također inhibitori enzima GSK-3 (glikogen sintaza kinaza-3).
Pozadina izuma
Serin/treonin kinaza cdk5 zajedno sa svojim kofaktorom p25 (ili dužim kofaktorom, p35) povezani su s neurodegenerativnim poremećajima, te su inhibitori cdk5/p25 (ili cdk5/p35) prema tome korisni za liječenje neurodegenerativnih poremećaja kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, moždani udar ili Huntingtonova bolest. Liječenje takvih neurodegenerativnih poremećaja uporabom cdk5 inhibitora potkrepljeno je otkrićem da je cdk5 uključen u fosforilaciju tau proteina (J. Biochem, 117,741-749 (1995)). cdk5 također fosforilira dopamin i ciklički AMP-regulirani fosfoprotein (DARPP-32) i treonin 75, te je stoga ukazano da ima ulogu u dopaminergičkoj neurotransmisiji (Nature, 402,669-671 (1999)).
Serin/treonin kinaza cdk2 je esencijalna za normalan stanični ciklus i igra kritičnu ulogu u poremećajima koji nastaju iz abnormalnog staničnog ciklusa, uobičajene karakteristike mnogih onkoloških poremećaja. Inhibitori cdk2 su prema tome korisni za liječenje različitih tipova raka i ostalih poremećaja ili stanja koja su povezana s abnormalanim rastom stanica (Meijer, et al., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinsases, Pharmacology & therapeutics, 82 (2-3), 279-284 (1999); Sausville, et al., Cyclin-dependent Kinases: Initial Approaches to Exploit a Novel Therapeutic Target, Pharmacology & therapeutics 82 (2-3) 285-292 (1999)).
GSK-3 je serin/treonin protein kinaza. Jedna je od nekoliko protein kinaza koje fosforiliraju glikogen sintazu (Embi, et al., Eur. J. Biochem. 107: 519-527 (1980); Hemmings, et al., Eur. J. Biochem. 119: 443-451 (1982)). GSK-3 kod kralježnjaka postoji u dvije izoforme α i β, za koje je objavljeno da svaka ima monomernu strukturu od 49kD i 47kD. Obje izoforme fosforiliraju mišićne glikogen sintaze (Cross, et al., Biochemical Journal 303: 21-26 (1994)). Identitet amino kiseline između homologa GSK-3 vrsta pokazano je da je u suvišku od 98% unutar katalitičkog područja (Plyte, et al., Biochim. Biophys. Acta 1114 : 147-162) (1992)). Zbog značajno visokog stupnja održanja kroz filogenetički spektar, sugerirana je temeljna uloga GSK-3 u staničnim procesima.
GSK-3 je povezan s brojnim različitim bolesnim stanjima. Na primjer, Chen, et al, Diabetes 43: 1234-1241 (1994) sugeriraju da povećanje aktivnosti GSK-3 može biti važno u dijabetesu tipa 2. Smatra se da povećano izlučivanje GSK-3 u mišićima dijabetičara dopridonosi smanjenju aktivnosti glikogen sintaze i prisutnosti inzulinske rezistencije u skeletnim mišićima kod dijabetesa tipa 2 (Nikoulina, et al., Diabetes 49: 263-271 (2000)). Također, povećana aktivnost protein fosfataze tipa 1 mjerena u nepokretnim spermijima pripisuje se povećanoj aktivnosti GSK-3 te je prikazana odgovornom za održavanje nepokretljivosti spermija (Vijayaraghavan, et al. Biology of Reproduction 54: 709-718 (1996)). Vijayaraghavan i ostali pokazuju da takvi rezultati sugeriraju biokemijsku bazu za razvoj i regulaciju pokretljivosti spermija i moguću fiziološku ulogu sistema protein fosfataza 1/inhibitor 2/GSK-3. Aktivnost GSK-3 također je povezana s Alzheimerovom bolesti i poremećajem raspoloženja kao što je bipolarni poremećaj (WO 97/41854). Između ostalih stanja, GSK-3 je nadalje umiješana u gubitak kose, shizofreniju i neurodegeneraciju, uključujući kroničnu neurodegenerativnu bolest (kao što je Alzheimerova, vidjeti gore) i neurotraumu, na primjer moždani udar, potres mozga i ozljeda leđne moždine.
Bit izuma
Ovaj izum osigurava spojeve formule
[image]
u kojoj je R1 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravno lančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkinil, (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, ili (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil; i u kojoj R1 može biti supstituiran sa jednim do šest supstituenata R5 neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano,-CF3,-NR7R8,-NR7C (=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, OC(=O)OR7, -C(=O) OR7, -C(=O)R7, -C (=O) NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, i R7;
R2 je H, F, -CH3, -CN, ili -C(=O)OR7;
R3 je -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, -C(=O) (CR10R11)n-, ili -(CR10R11)n-;
R4 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8 alkinil), (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil, (C6-C14) aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril; i gdje R4 može biti supstituiran s jednim do tri supstituenta R6 neovisno izabranih od F, Cl, Br, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7,R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, ili R7
svaki R7, R8 i R9 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila, i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R7, R8 i R9 mogu biti supstituirani s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, -OC (=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, i R10;
ili kada su R7 i R8 kao u NR7R8, mogu biti povezani tako da stvaraju s dušikom iz NR7R8 u koji su ugrađene, heterocikloalkil jedinicu s tri do sedam prstenova, a navedena heterocikloalkil jedinica može sadržavati jedan ili dva slijedeća heteroatoma neovisno izabrana od N, O i S;
svaki R10, R11, i R12 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (Cl-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R10, R11 i R12 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14,-NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15 –NR13S(=O)2R14, -NR13S(=O)2NR14R15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13,-C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14 i R13
svaki R13, R14 i R15 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R13, R14 i R15 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -NR16S(=O)2NR17R18 –OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -C(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 i R16
svaki R16, R17 i R18 neovisno je izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila;
n 0, 1,2, ili 3;
gdje su R20 i R11 u-C(=O)(CR10R11)n- i -(CR10R11)n- za svako ponavljanje n definirani neovisno kako je gore nabrojano; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Amino-supstituirani pirazoli mogu postojati kao smjesa tautomernih izomera u međusobnoj ravnoteži. Ovaj izum uključuje sve tautomere spojeva formule 1, i ovdje navedene reference koje se odnose na spojeve formule 1, ako nije drugačije naznačeno, uključuju također tautomere spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 ovog izuma su inhibitori serin/treonin kinaza, naročito kinaze ovisne o ciklinu kao što su cdk5 i cdk2, i korisni su za liječenje neurodegenerativnih poremećaja i ostalih poremećaja CNS-a, te abnormalnog rasta stanica, uključujući rak. Spojevi formule 1 su posebice korisni u inhibiciji cdk5. Spojevi formule 1 također su korisni kao inhibitori GSK-3.
Pojam "alkil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene jednovalentne radikale ugljikovodika koji imaju ravne ili razgranate jedinice. Primjeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil i t-butil.
Pojam "alkenil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje alkilne jedinice koje imaju najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu, gdje je alkil kako je gore navedeno. Primjeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil i propenil.
Pojam "alkinil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje alkilne jedinice koje imaju najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu, gdje je alkil kako je gore navedeno. Primjeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil i 2-propinil.
Pojam "cikloalkil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje nearomatske zasićene cikličke alkilne jedinice, gdje je alkil kako je gore navedeno. Primjeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. "Bicikloalkil" grupe su nearomatske zasićene karbocikličke grupe koje se sastoje od dva prstena, gdje navedeni prstenovi dijele jedan ili dva ugljikova atoma. Za svrhu ovog izuma, i ako nije drugačije naznačeno, bicikloalkil grupe uključuju spiro grupe i grupe spojenih prstenova. Primjeri bicikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, biciklo-[3.1.0]heksil, norbornil, spiro[4.5]decil, spiro[4.4]nonil, spiro[4.3]octil i spiro[4.2]heptil.
"Cikloalkenil" i "bicikloalkenil" odnose se na ne-aromatske karbocikličke cikloalkilne i bicikloalkilne jedinice kako je gore opisano, osim onih koji sadrže jednu ili više ugljik-ugljik dvostrukih veza koje povezuju članove ugljikovog prstena ("endociklička " dvostruka veza) i/ili jednu ili više ugljik-ugljik dvostrukih veza koje povezuju članove ugljikovog prstena i susjedni ugljik koji nije u prstenu ("egzociklička dvostruka veza"). Primjeri cikloalkenilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentenil i ciklobutenil, i neograničavajući primjer bicikloalkenilne grupe je norbornenil. Cikloalkilne, cikloalkenilne, bicikloalkilne i bicikloalkenilne grupe također uključuju grupe supstituirane s jednom ili više okso jedinica. Primjeri takvih grupa s okso jedinicama su oksociklopentil, oksociklobutil, oksociklopentenil i norkamforil.
Pojam "aril", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal dobiven iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, kao što je fenil, naftil, indenil i fluorenil.
Pojmovi "heterociklički","heterocikloalkilni", i slični, kao što se ovdje rabi, označavaju ne-aromatske cikličke grupe koje sadržavaju jednan ili više heteroatoma, pogodno jedan do četiri heteroatoma, svaki izabran od O, S i N. "Heterobicikloalkilne" grupe su ne-aromatske cikličke grupe s dva prstena, gdje navedeni prsteni dijele jedan ili dva atoma i gdje najmanje jedan od prstenova sadržava heteroatom (O, S ili N). Heterobicikloalkilne grupe za svrhu ovog izuma, i ako nije drugačije naznačeno, uključuju spiro grupe spojenih prstenova. U jednom ostvarenju, svaki prsten u heterobicikloalkilu sadrži do četiri heteroatoma (na primjer od nijednog do četiri heteroatoma, osiguravaju da barem jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom). Heterocikličke grupe ovog izuma također mogu uključivati sustav prstenova supstituiranih sa jednom ili više okso jedinica. Primjeri ne-aromatskih heterocikličkih grupa su aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, kvinolizinil, kvinuklidinil, 1,4-dioksaspiro[4.5]decil, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonil, 1,4-dioksaspiro [4.3]octil i 1,4-dioksaspiro[4.2]heptil.
"Heteroaril”, kao što se ovdje rabi, označava aromatske grupe koje sadržavaju jedan ili više heteroatoma (O, S ili N), pogodno od jedan do četiri heteroatoma. Multiciklička grupa koja sadržava jedan ili više heteroatoma gdje je barem jedan prsten iz grupe aromatski je "heteroarilna"grupa. Heteroarilne grupe ovog izuma mogu također uključiti sustav prstenova supstituiranih s jednom ili više okso jedinica. Primjeri heteroarilnih grupa su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, kinolil, izokinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, isoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, nafthridinil, dihidrokinolil, tetrahidrokinolil, dihidroizokinolil, tetrahidroizokinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil i azaindolil.
Prethodne grupe, dobivene iz gore navedenih spojeva, mogu biti vezani preko C ili N, gdje je to moguće. Na primjer, grupa dobivena iz pirola može biti pirol-1-il (vezana preko N) ili pirol-3-il (vezana preko C). Pojmovi koji se odnose na grupe također obuhvaćaju sve moguće tautomere.
U jednom ostvarenju, ovaj izum osigurava spojeve formule 1, gdje je R3 -C(=O)NR9- ili -C(=O)(CR10R11)n-. U drugom ostvarenju, R10 i R11 u -C(=O)(CR10R11)n- su u svakom ponavljanju n vodici. U drugom ostvarenju, R9 u -C(=O)NR9- je vodik. U drugom ostvarenju, R3 je -C(=O)NR9- ili -C(=O)(CR10R11)n- i R2 je vodik. U drugom ostvarenju, R3 je -(CR10R11)n-, i n je nula. U preferiranom ostvarenju R3 je -(CR10R11)n-, n je nula i R4 je (C6-C14)aril ili (5-14 članova) heteroaril, od kojih svaki može biti supstituiran kako je gore navedeno.
U drugom ostvarenju izuma, osiguran je spoj formule 1 gdje R1 može biti supstituiran (C3-C8) cikloalkilom ili (C5-C11) bicikloalkilom. Preferirana ostvarenja su gdje je R1 ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili norbornil, od kojih svaki može biti supstituiran kako je gore navedeno (tj. može biti od jednog do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8,-NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, i R7). U više preferiranom ostvarenju, R1 je (C3-C8) cikloalkil ili može biti supstituiran (C5-C11) bicikloalkil, na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili norbornil, i može biti supstituiran s jednim do tri supstituenta neovisno izabranih od F, Cl, Br,., nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 i R7. Još pogodnije, R1 je (C3-C8)cikloalkil ili moguće supstituiran (C5-C11)bicikloalkil, na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili norbornil i R1 je supstituiran sa -NR7C(=O)R8, (C6-C14)arilom, (tročlanim do osmeročlanim) heterocikloalkilom ili (peteročlanim do četrnaesteročlanim) heteroarilom, i gdje je navedeno aril, heterocikloalkil i heteroaril svaki može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br,I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -R10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10,-S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 i R10. U drugom ostvarenju izuma, R1 je biciklo[3.1.0]-heksil i može biti supstituiran kako je gore navedeno (na primjer. može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata R5 neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O) OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 i R7.
U drugom ostvarenju izuma osiguran je spoj formule 1 gdje R1 može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim (C1-C8) alkilom ili može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim (C2-C8)alkenilom.
U drugom ostvarenju izuma osigurani su spojevi formule 1, ali gdje je R2 vodik. U slijedećem ostvarenju, R2 je vodik i R1 je kao što je subdefiniran u prethodnim odlomcima.
U drugom ostvarenju, ovaj izum osigurava spoj formule 1 gdje je R4 (C6-C14)aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril, svaki po potrebi supstituiran. U preferiranom ostvarenju, R4 može biti supstituiran fenilom ili piridilom. U drugom prefriranom ostvarenju, R4 je naftil, kinolil ili iizokinolil, svaki po potrebi supstituiran. U drugom ostvarenju, R4 je naftil, kinolil ili izokinolil, i nije supstituiran. U drugom ostvarenju, R4 je pirimidinil, pirazinil ili piridazil, i u svakom slučaju R4 može biti supstituiran. U slijedećem ostvarenju, R4 je pirimidinil, pirazinil ili piridazil i R4 nije supstituiran.
U drugom ostvarenju osigurani su spojevi formule 1, gdje je R2 specifično vodik i R4 je kao što je subdefinirano u prethodnim odlomcima.
Primjeri preferiranih spojeva formule 1 su:
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetilpiridine-2,6-diamin;
(5-etil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-yi)- (6-metoksi-piridin-2-il)-amin
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-1-il-amin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-naftalen-1,4-diamin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-piridine-2,6-diamin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-amin;
(3-benziloksi-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-benzene-1,3-diamin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)- (4-nitro-fenil)-amin;
(4-kloro-benzil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
(3-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-kinolin-2-il-amin;
[5-(1, 4-dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin;
(6-kloro-piridin-2-il)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanone;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-4-metil-kinolin-2-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amin;
(2-kloro-4-nitro-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanol;
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
[5-(3-cis-benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il-(3-trifluorometil-fenil)-amin;
{5-[3-cis-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-1H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometilfenil)-amin;
4-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-ilamino)-benzonitrile;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3,5-dikloro-fenil)-amin;
(2-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
N-{cis-3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid;
piridin-2-il-{3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}amin;
(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amin;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amid piridin-2-karboksilne kiseline;
3-trifluorometil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamid;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il[ciklopentil}-amid ciklobutankarboksilne kiseline;
2,2-dimetil-N-[3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}propionamid;
4-fluoro-N-[3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}benzamid;
2,2,2-trifluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}acetamid;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-propionamid;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-yi]-ciklopentil}-amid cikloheksankarboksilne kiseline;
N-[5-(3-acetilamino-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}acetamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamid;
N-(5-hidroksimetil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(tiazol-2-ilaminometil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-((1S)-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[(1S)-(benzooksazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[(1S)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamid;
N-[5-(3-hidroksi-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-[5-(benzotiazol-2-iloksimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[3-(benzotiazol-2-iloksi)-1-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il- acetamid;
N-[5-(2-hidroksi-(1S)-metil-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[(1R)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-[5-(3-acetilamino-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
3-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}benzamid;
N-[5-(cis-3-acetilamino-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
2-ciklopropil-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline;
[cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklobutil}-amid kinolin-2-karboksilne kiseline;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid pirazin-2-karboksilne kiseline;
4-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-nitrobenzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-trifluorometil-benzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-izobutiramid;
[cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2Hpirazol-3-il]-ciklobutil}-amid2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(benzooksazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il- acetamid;
4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
3,5-dimetoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklobutil}-benzamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}acetamid;
N-5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il]-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-piridin-3-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-1 H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-fluoro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-m-tolil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-2-fenil ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-metilpirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-(6-metoksi-piridin-2-il)amin;
N-{5-[cis-3-(3,6-dimetil-pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-2-metil-ciklopropankarboksilne kiseline;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-9H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iloksi)- ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(pirimidin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3il}-acetamid;
N-{5-[3-(6-metoksi-piridazin-3-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[3-(6-metil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[3-(6-kloro-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1il-acetamid;
N-{5-[3-(6-metoksi-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodnih spojeva.
Ostali primjeri preferiranih spojeva formule 1 su:
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-(cis-3-naftalen-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-3-il-acetamid;
N-(5-indan-2-il-1H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazo1-3-il-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-fluoro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)acetamid;
N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metilsulfanil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-etil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
4-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-H-pirazol-3-il}-amid ciklopropankarboksilne kiselinae
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-izobutiramid;
N-{5-[cis-3-(3-aminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
3-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metoksifenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-etilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklobutilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-propilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(benzilamino-metil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[3-(3-metilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopropilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dietilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodnih spojeva.
Ostali specifični primjeri spojeva ovog izuma formule 1 su:
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-pirazin-2-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-pirimidin-4-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-2-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-piridin-3-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-4-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-[cis-3-(2-metoksi-piridin-3-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(5-metoksi-pirimidin-4-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(1-etil-1H-pirol-2-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-aminometil-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-[cis-3-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6il-acetamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodnih spojeva.
Ostali specifični primjeri spojeva formule 1 su:
{4-[(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il-karbamoil)-metil]-fenil}-octena kiselina;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-acetamid;
2-(3-kloro-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-(3-bromo-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-bifenil-4-il-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-bifenil-4-il-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-acetamid;
{2-[(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il-karbamoil)-metil]-fenil}-octena kiselina;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,4-dikloro-fenil)-acetamid;
2-(2-kloro-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-fluoro-fenil)-acetamid;
2-(4-butoksi-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,4-difluoro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-jodo-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,3-dimetoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,5-dihidroksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-acetilamino-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid;
2-(4-kloro-3-nitro-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-hidroksi-3,5-dinitro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,4-difluoro-fenil)-acetamid;
2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-hidroksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-1H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamid;
2-(4-kloro-fenil)-N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,4-dikloro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-(3-amino-fenil)-N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-acetamid;
1-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-3-naftalen-1-il-urea;
N-(5-cikloheksil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-(5-cikloheksil-1H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamid;
2-(4-kloro-fenil)-N-(5-cikloheksil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-fenoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-pirolo[2,3-b]piridin-1-il-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-p-tolil-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-trifluorometoksi-fenil)-acetamid;
N-[5-(3-benziloksi-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
4-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-benzil ester karboksilne kiseline;
2-naftalen-2-il-N-(5-piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-[5-(1-benzoil-piperidin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
4-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-piperidine-1-benzil ester karboksilne kiseline;
N-[5-(1-ciklobutankarbonil-piperidin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-4H-pirazol-3-il]-propil}-benzamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-propil}-benzamid;
N-{5-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-[3-(5-fenilacetilamino-2H-pirazol-3-il)-propil]-benzamid;
N-{3- [5- (2-m-tolil-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-propil-benzamid;
N-(3-{5-[2-(3-kloro-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-propil)-benzamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-{5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-il)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-2-il-acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
2-naftalen-2-il-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-2-il-N-[5-(2-piridin-3-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-2-il-N-[5-(2-piridin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-piridin-3-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N- [5- (2-piridin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-piridin-3-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-tiazol-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-tiazol-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-tiazol-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-(l-benzil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-(5-piperidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-(4-kloro-fenil)-N-{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]ciklobutil}-amid pirazin-2-karboksilne kiseline;
2-(3-metoksi-fenil)-N-{5-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-{5-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-2H-pirazol-3-il}acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-{5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
(3-{5-[2-(3-metoksi-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-{5-[2-(4-kloro-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva.
Soli spojeva formule 1 mogu se dobiti stvaranjem soli s bilo kojom kiselinskom ili bazičnom skupinom prisutnom na spoju formule 1. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli spojeva formule 1 su soli kloridne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, mravlje kiseline, limunske kiseline, sukcinatne kiseline, salicilatne kiseline, oksalatne kiseline, bromidne kiseline, fosfatne kiseline, metansulfonske kiseline, tartaratne kiseline, maleatne kiseline, di-p-toluil tartaratne kiseline, acetatne kiseline, sulfatne kiseline, jodidne kiseline, bademove kiseline, te soli natrija, kalija, magnezija, kalcija i litija.
Spojevi formule 1 mogu imati optičke centre i zato se mogu nalaziti u različitim enantiomernim i drugim stereoizomernim konfiguracijama. Izum uključuje sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere takvih spojeva formule 1, kao i njihove racemične i druge smjese.
Predmet izuma također uključuje spojeve obilježene izotopima, identične nabrojanima u formuli 1, pri čemu je jedan ili više atoma zamijenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja uobićajeno nađenog u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve ovog izuma uključuju izotope vodika,. ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora, joda i klora, kao što je 3H,11C,14C,18F,123I i 125I. Spojevi ovog izuma i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva koji sadrže gore spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar područja ovog izuma. Spojevi obilježeni izotopima ovog izuma, na primjer oni u koje su ugrađeni raioaktivni izotopi kao što su 3H i 14C, su korisni za određivanje distribucije u lijeku i/ili supstratnom tkivu. Tricij, tj., 3H, i ugljik-14, tj., 14C, posebice su preferirani izotopi zato što se lako pripravljaju i detektiraju. 11C i 15F izotopi su posebice korisni u PET (tomografiji emisije pozitrona) te 125I izotopi posebice korisni u SPECT (kompjuterizirana tomografija emisije pojedinačnih fotona), obje tehnike su korisne za snimanje mozga. Nadalje, supstitucija teškim izotopima kao što je deuterij, tj., 2H, može dati neke terapijske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti, na primjer povećanje poluživota in vivo ili smanjenje zahtijevanih doza te stoga mogu biti preferirani u nekim slučajevima. Spojevi ovog izuma formule 1 obilježeni izotopima mogu se uobičajeno pripraviti prema postupku otkrivenom u shemama i/ili primjerima dalje opisanim, zamjenom lako dostupnim reagensom obilježenim izotopom s reagensom koji nije obilježen izotopom.
Ovaj izum također uključuje spojeve formule I
[image]
gdje je Prot zaštitna gupa; R2 je H, F,-CH3,-CN, ili -C (=O)OR'; i n je cijeli broj izabran od 1,2,3, i 4.
Spojevi formule I se koriste kao intermedijeri za sintezu nekih spojeva formule 1 koji su ovdje opisani.
Pogodno je da je n 1.
Primjeri specifičnih zaštitnih grupa uključuju ali nisu ograničeni na, t-butil i -CH2-Ar, gdje je "Ar" arilna ili heteroarilna grupa. Primjer krajnjeg tipa zaštitne grupe je para-metoksibenzil.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju abnormalnog rasta stanica i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju abnormalnog rasta stanica.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk2.
U farmaceutskom pripravku ili postupku ovog izuma za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica, bolest ili stanje koje obuhvaća abnormalan rast stanica u jednom aspektu je rak. Rak može biti karcinom, na primjer karcinom mokraćnog mjehura, dojki, debelog crijeva, bubrega, jetre, pluća, na primjer karcinom malih plućnih stanica, jednjaka, žučnog mjehura, jajnika, gušterače, želuca, grlića maternice, štinjače, prostate, ili kože, na primjer karcinom skvamoznih stanica; hematopoetski tumor limfoidnog porijekla, na primjer leukemija, akutna limfotička leukemija, limfom B-stanica, limfom T-stanica, Hodgkinsov limfom, ne-Hodgkinsov limfom, limfom dlačnih stanica ili Burkettov limfom; hematopoetski tumor mieloidnog porijekla, na primjer akutna i kronična mieloična leukemija, mielodisplastični sindrom, ili promielocitična leukemija; tumor mezenhimalnog porijekla, na primjer fibrosarkom ili rabdomiosarkom; tumor centralnog ili perifernog živčanog sustava, na primjer astrocitom, neuroblastom, gliom ili schwannom; melanom; seminom; teratokarcinom; osteosarkom; xenoderoma pigmentoum; keratoctanthoma; rak tiroidnih folikula; ili Kaposijev sarkom.
U drugom ostvarenju, bolest ili stanje koje obuhvaća abnormalan rast stanica je benigno. Takve bolesti i stanja uključuju benignu hiperplaziju prostate, obiteljsku adenomatoznu polipozu, neuro-fibromatozu, upalnu crijevnu bolest, odbacivanje transplantata, gljivičnu infekciju i endotoksični šok.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje neurodegenerativne bolesti ili stanja kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti i stanja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje neurodegenerativne bolesti ili stanja kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak za liječenje neurodegnerativne bolesti ili stanja kod sisavaca uključujući čovjeka, koji uključuje primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5.
Ovaj izum također osigurava postupak za liječenje neurodegnerativne bolesti ili stanja kod sisavaca uključujući čovjeka, koji uključuje primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti i stanja.
U jednom ostvarenju izuma, neurodegenerativna bolest ili stanje koje se liječi izabrano je od Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljeda leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktom, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovane AIDS-om, neurodegeneracije povezana s bakterijskom infekcijom, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog kognitivnog oštećenja, opadanja kognitivnih sposobnosti uzrokovanih starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistika, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze i subakutnog skleroznog panencefalitisa.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti i stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedene bolesti ili stanja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti i stanja.
U jednom ostvarenju izuma, bolest ili stanje čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom izabrano je iz skupine koja se sastoji od Parkinsonove bolesti; shizofrenije; shizofrenoformnog poremećaja; shizoafektivnog poremećaja, na primjer halucinantnog ili depresivnog tipa; halucinacijskog poremećaja; psihotičkog poremećaja izazvanog kemijskim tvarima, na primjer psihoze izazvane alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opijatima ili fenciklidinom; poremećaja osobnosti paranoidnog tipa; poremećaja osobnosti shizoidnog tipa; ovisnosti o drogama, uključujući narkotike (na primjer heroin, opijum i morfin), kokain te alkoholizam; odvikavanja od droge uključujući narkotik, kokain te odvikavanje od alkohola; opsesivno kompulzivnog poremećaja; Touretteovog sindroma; depresije; velike depresivne epizode, manične ili miješane epizode, hipomanične epizode, depresivne epizode s atipičnim obilježjem ili melankoličnim obilježjem ili katatoničkim obilježjem, poslijeporođajne depresije; depresije poslije moždanog udara, velikog depresivnog poremećaja, poremećaja funkcije timusa, malog depresivnog poremećaja, predmenstrualnog sindroma, post-psihotičnog depresivnog poremećaja u shizofreniji, velikog depresivnog poremećaja jako povezanog sa psihotičnim poremećajem kao što su halucinacije ili shizofrenija, bipolarnog poremećaja, na primjer bipolarnog poremećaja I, bipolarnog poremećaja II, poremećaja izlučivanja hormona timusa; tjeskobe; smanjene koncentracije i hiperaktivnosti i poremećaja nedostatka održane pažnje.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja, čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno smanjenjem aktivnosti cdk5 kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno smanjenjem aktivnosti cdk5 kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5.
Također smo pronašli da spojevi formule 1 posjeduju aktivnost u inhibiciji GSK3. Zbog toga se može očekivati da će spojevi formule 1 biti korisni u liječenju bolesti i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3. Bolesti i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 uključuju neurodegenerativne bolesti i stanja. Neurodegenerativne bolesti i stanja diskutirana su gore i uključuju, ali nisu ograničena na, na primjer Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu, moždani udar, cerebralnu ishemiju, demenciju uzrokovanu AIDS-om, neurodegeneraciju povezanu s bakterijskom infekcijom, demenciju uzrokovanu ponavljanim infarktima, potres mozga i ozljeda leđne moždine. Zbog toga su spojevi formule 1 djelotvorni u liječenju neurodegenerativnih bolesti i stanja baziranih i na aktivnosti cdk5 i na aktivnosti GSK-3.
Ostali poremećaji i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 uključuju psihotične poremećaje i stanja, na primjer shizofreniju, shizofrenoformni poremećaj; shizoafektivni poremećaj na primjer halucinoznog tipa ili depresivnog tipa; halucinozni poremećaj; psihotični poremećaj izazvan kemijskim tvarima, na primjer psihoze izazvane alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opijatima ili fenciklidinom; poremećaja osobnosti paranoidnog tipa i poremećaj osobnosti shizoidnog tipa. Liječenje takvih bolesti i stanja također može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom. Zbog toga su spojevi formule 1 djelotvorni u liječenju takvih poremećaja i stanja baziranih i na aktivnosti cdk5 i na aktivnosti GSK-3.
Ostali poremećaji i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 uključuju poremećaje raspoloženja i epizode raspoloženja, na primjer velika depresivna epizoda, manična ili miješana epizoda, hipomanična epizoda, depresivna epizoda s atipičnim obilježjem ili s melankoličnim obilježjem ili katatoničkim obilježjem, poslijeporođajna depresija; depresija nakon moždanog udara, veliki depresivni poremećaj, poremećaj funkcije timusa, mali depresivni poremećaj, predmenstrualni sindrom, post-psihotični depresivni poremećaj u shizofreniji, veliki depresivni poremećaj jako povezan sa psihotičnim poremećajem kao što je halucinogeni poremećaj ili shizofrenija, bipolarni poremećaj, na primjer bipolarni poremećaj I, bipolarni pormećaj II i poremećaj u izlučivanju hormona timusa. Liječenje takvih poremećaja raspoloženja i epizoda, na primjer depresije također može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom. Zbog toga su spojevi formule 1 djelotvorni u liječenju nekih poremećaja raspoloženja i epizoda baziranih i na aktivnosti cdk5 i na aktivnosti GSK-3.
Ostali poremećaji i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 su muška plodnost i pokretljivost spermija; dijabetes melitus; smanjena tolerancija na glukozu; metabolički sindrom ili sindrom X; sindrom policističnih jajnika; stvaranje masnog tkiva i pretilost; miogeneza i slabost, na primjer opadanje fizičkih mogućnosti povezano sa starenjem; akutna sarkopenija, na primjer atrofija mišića i/ili kaheksija povezana s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsa; ozljeda leđne moždine; gubitak kose, istanjivanje vlasi i ćelavljenje; imunodeficijencija i rak.
Prema tome, ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca, uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezanog sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepse, ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja; imunodeficijencije i raka; koji u sastavu sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu spoja formule 1 djelotvornu u liječenju navedenih bolesti i stanja.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezane sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, koji u sastavu sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu spoja formule 1 djelotvornu u inhibiciji GSK-3.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja kod sisavaca, uključujući čovjeka, bolesti i stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezane sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima količinu spoja formula 1 djelotvornu u liječenju navedenih bolesti i stanja.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjena tolerancija na glukozumetaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezane sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima količinu spoja formula 1 djelotvornu za inhibiciju GSK-3.
Ovaj izum također osigurava postupak za inhibiciju GSK-3 kod sisavaca uključujući čovjeka, koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima količinu spoja formule 1 djelotvornu u inhibiciji GSK-3.
Ovaj izum nadalje osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca, uključujući čovjeka, poremećaja izabranih od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivnih sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanih sa starenjem, koji sadržava spoj formule 1 i COX-II inhibitor zajedno u količini djelotvornoj u liječenju navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava kod sisavaca, uključujući čovjeka, postupak liječenja poremećaja izabranih od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanih sa starenjem, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i COX-II inhibitora navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i COX-II inhibitora djelotvorne u liječenju navedenih poremećaja. Spoj formule 1 i COX-II inhibitor mogu se primjeniti kod sisavaca istovremeno i/ili odvojeno.
Osim toga, spoj formule 1 i COX-II inhibitor mogu se primijeniti u jednom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Nadalje, spoj formule 1 ovog izuma, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja formula 1, može se primjeniti ili oblikovati u farmaceutski pripravak s jednim ili više antidepresiva ili anksiolitika za liječenje ili prevenciju depresije i anksioznosti.
Prema tome, ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje depresije i anksioznosti kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antagonist NK-1 receptora zajedno u količini djelotvornoj za liječenje depresije i anksioznosti te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja depresije i anksioznosti kod sisavaca, uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i antagonista NK-1 receptora navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antagonista NK-1 receptora djelotvorne u liječenju depresije i anksioznosti. Spoj formule 1 i antagonist NK-1 receptora može se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antagonist 5HT1D receptora zajedno u količini djelotvornoj u liječenju depresije ili anksioznosti te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i antagonista 5HT1D receptora navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antagonista 5HT1D receptora djelotvorne u liječenju depresije ili anksioznosti. Spoj formule 1 i antagonist 5HT1D receptora mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i SSRI zajedno u količini djelotvornoj u liječenju depresije ili anksioznosti te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i SSRI navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i SSRI djelotvorne u liječenju depresije ili anksioznosti. Spoj formule 1 i SSRI mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje shizofrenije kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antipsihotik izabran od ziprasidona, olanzapina, risperidona, L-745870, sonepiprazola, RP 62203, NGD 941, balaperidona, flezinoksana i gepirona, zajedno u količini djelotvornoj u liječenju shizofrenije te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja shizofrenije kod sisavaca uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i i antipsihotika izabranog od ziprasidona, olanzapina, risperidona, L-745870, sonepiprazola, RP 62203, NGD 941, balaperidona, flezinoksana i gepirona, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antipsihotika djelotvorne u liječenju shizofrenije. Spoj formule 1 i antipsihotik mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja izabranog od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne sposobnosti i opadanje kognitivnih sposobnosti povezane sa starenjem kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja, kod sisavaca uključujući čovjeka, poremećaja izabranog od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne sposobnosti i opadanje kognitivnih sposobnosti povezane sa starenjem, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i inhibitora acetilkolinesteraze djelotvorne u liječenju navedenih poremećaja. Spoj formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije koji sadržava spoj formule 1 i TPA (aktivator tkivnog plazminogena, na primjer ACTIVASE) zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja, kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i TPA, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i TPA djelotvorne u liječenju depresije ili anksioznosti. Spoj formule 1 i TPA mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i NIF (neutrofilni inhibicijski faktor) zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja, kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i NIF, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i NIF djelotvorne u liječenju navedenih bolesti ili stanja. Spoj formule 1 i NIF mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili staja izabranih od Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovana AIDS-om, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog smanjenja kognitivnih sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistike, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze i subakutnog skleroznog panencefalitisa kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antagonist NMDA receptora zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovana AIDS-om, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog smanjenja kognitivnih sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistike, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze i subakutnog skleroznog panencefalitisa, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i antagonista NMDA receptora, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antagonista NMDA receptora djelotvorne u liječenju navedenih bolesti ili stanja. Spoj formule 1 i antagonist NMDA receptora mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i modulator kalijevih kanala zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoj formule 1 i modulatora kalijevih kanala, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i modulatora kalijevih kanala djelotvorne u liječenju navedenih bolesti ili stanja. Spoj formule 1 i modulator kalijevih kanala mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Pojmovi "liječenje","liječiti", i slično, odnose se na oporavak, ublažavanje ili sprečavanje napredovanja bolesti ili stanja na koja se ovi pojmovi primjenjuju, ili jedan ili više simptoma takvih bolesti ili stanja. Kao što se ovdje rabi, ovi pojmovi također obuhvaćaju, ovisno o stanju pacijenta, prevenciju napada bolesti ili stanja ili simptoma povezanih s bolesti ili stanjem, uključujući smanjenje učestalosti bolesti ili stanja ili simptoma povezanih prije oboljenja s navedenom bolesti ili stanjem. Takva prevencija ili smanjenje prije oboljenja odnosi se na primjenu spoja ovog izuma subjektu koji u vrijeme primjene još nije obolio od navedenih bolesti ili stanja. "Prevencija" također obuhvaća prevenciju vraćanja bolesti ili stanja ili s tim povezanih simptoma.
"Abnormalan rast stanica", kao što se ovdje rabi, odnosi se na rast stanica, oboje malignih (na primjer kao što je rak) ili benignih, koji je neovisan o normalnim regulacijskim mehanizmima (na primjer., gubitak inhibicije kontakta). Primjeri benigne proliferativne bolesti su psorijaza, benigna hipertrofija prostate, humani papiloma virus (HPV) i restenoza.
"Neurodegenerativne bolesti i stanja", kao što se ovdje rabi i ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bolesti i stanja koja su povezana s degeneracijom neurona. Stanja i bolesti koje su neurodegenerativne po prirodi uobičajeno su poznate stručnjaku u tehnici.
Reference koje se ovdje odnose na bolesti i stanja "liječenje kojih može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom" znače bolest ili stanje uzrokovano barem djelomično dopaminskom neurotransmisijom, odnosno bolest ili stanje koje rezultira abnormalnom dopaminskom neurotransmisijom, stoga pridonosi simptomima ili manifestaciji bolesnog stanja.
Reference koje se ovdje odnose na bolesti i stanja "liječenje kojih može biti provedeno ili omogućeno smanjenjem aktivnosti cdk5 " znače bolest ili stanje uzrokovano barem djelomično aktivnošću cdk5, odnosno bolest ili stanje koje rezultira u abnormalnoj aktivnosti cdk5 što pridonosi simptomima ili manifestaciji bolesti ili stanju.
“Količina djelotvorna za inhibiciju cdk5" kao što se ovdje rabi, odnosi se na količinu spoja dostatnu za vezanje na enzim cdk5 s učinkom na smanjenje aktivnosti cdk5.
“Količina djelotvorna za inhibiciju aktivnosti cdk2 " kao što se ovdje rabi, odnosi se na količinu spoja dostanu za vezanje na enzim cdk2 s učinkom na smanjenje aktivnosti cdk2.
Detaljni opis izuma
Gore spomenuti spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripraviti prema slijedećim reakcijskim shemama i diskusiji. Ako nije drugačije naznačeno R1, R2, R3, i R4 su kao što je gore definirano."Prot" predstavlja zaštitnu grupu. Izolacija i pročišćavanje produkata provodi se standardnim postupcima koji su poznati kemičarima stručnjacima.
Kao što se ovdje rabi, izraz "reakcijski inertno otapalo " odnosi se na sistem otapala u kojem komponente međusobno ne reagiraju s početnim sirovinama, reagensima ili međuproduktima na način koji negativno djeluje na iskorištenje željenog produkta.
Tijekom bilo kojeg slijedećeg sintetskog niza može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osjetljive ili reaktivne grupe bilo koje molekule na koje se to odnosi. To se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; i T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Shema 1 prikazuje glavne metode za pripravljanje spojeva formule 1 gdje je R3 -(CR10R11)n-, -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, ili -C(=O)(CR10R11)n-. Tretiranje zasićene otopine magnezij-klorida u reakcijski inertnom otapalu, pogodno acetonitrilu, dietil eteru ili tetrahidrofuranu, pri temperaturi reakcije od-20°C do 40°C, pogodnije od oko -5°C do 21°C, s trialkil amin bazom, gdje su prefrirani trietil amin ili diizopropiletilamin, u prisustvu alkil cijano acetata i u prisustvu kiselina halida formule 2, gdje su preferirani kloridi kiselina, daje međuprodukt 3a, 2-cijano-3-alkil-3-okso- alkil ester propionske kiseline. Preferirani alkil cijano acetat je etil cijano acetat. Hidroliza i dekarboksilacija 3a u 3 može se postići izlaganjem 3a vodi u reakcijski inertnom otapalu, pogodno dimetilsulfoksidu, pri temperaturi od oko 21°C do 200°C, najpogodnije od oko 100°C do 118°C.
Reakcija spoja 3 u reakcijski inertnom otapalu, kao što je niži alkohol, u prisustvu hidrazina pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 150°C, gdje je preferirana temperatura od oko 70°C do oko 85°C, daje odgovarajući produkt 4. Korišteni hidrazin može biti bezvodni hidrazin ili hidrat hidrazina N-alkilhidrazin ili N-acil-hidrazin. Preferirani su bezvodni hidrazin ili alkil hidrazin, na primjer 4metoksi-benzil-hidrazin.
Vezanje spoja 4 sa aril halidom ili heteroaril halidom da se dobije međuprodukt formule 5, gdje je R3 -(CR10R11)n- (veza) može se provesti reakcijom 4 u reakcijski inertnom otapalu, pogodno toluenu, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 150°C, pogodno pri oko 100°C do oko 110°C, u prisustvu katalizatora paladija, baze, pogodnije cezij-karbonata ili natrij ili kalij terc-butoksida, liganda, gdje su preferirani ligandi 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, i 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, i u prisustvu prikladnog aril halida ili heteroaril halida, gdje su preferirani aril bromidi ili kloridi i heteroaril bromidi ili kloridi. Metalni katalizator može biti spoj paladija, na primjer paladij-klorid, paladij-acetat, diklorobis(acetonitril) paladij, ili njihovi derivati, gdje je preferiran paladij-acetat. Uklanjanje zaštitne grupe sa spoja 5 može se provesti reakcijom spoja 5 u reakcijski inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je trifluoroctena kiselina preferirana, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C, da se dobije 1a, gdje R3 predstavlja vezu i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Vezanje spoja 4 da se dobiju N-acil derivati spoja 6 (gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n-) može se provesti reakcijom 4 u reakcijski inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu, piridinu, tetrahidrofuranu ili dietil eteru, u prisustvu klorida kiselina ClC(=O)(CH2)nR4, anhidrida kiselina R4(CH2)nC(=O))2O ili derivata aktivirane karboksilne kiselineXC (=O)(CH2)nR4 gdje X predstavlja aktivacijsku grupu, i u prisustvu aminske baze, kao što je trietil amin ili diizopropiletil amin, gdje je preferirana kombinacija tripropilfosfonik anhidrid i trietilamin, pri temeperaturi od oko -78°C do oko 40°C. Derivati aktivirane karboksilne kiseline mogu se pripraviti iz karboksilne kiseline i poznatog aktivacijskog reagensa kao što su sredstva za vezanje na polimeru ili sredstva za vezanje kao što su na primjer, dicikloheksil karbodiimid, karbonil diimidazol, tripropilfosfonik anhidrid, alkil kloroformat, bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin klorid, benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat, ili bilo koji drugi takav standardni reagens iz literature. Uklanjanje zaštitne grupe na 6 može se provesti reakcijom 6 u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferirano korištenje metilen-klorida ili se otapalo ne koristi, u prisustvu kiseline, gdje je trifluoroctena kiselina preferirana, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C. Dobiven je produkt formule 1b, gdje R3 predstavlja -C(=O)(CR10R11)n- i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Inače, amin spoja 4 može se tretirati bazom, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, i alkil, aril ili heteroaril kloroformatom ClC(=O)OR4 (diizopropiletilamin i aril ili heteroaril kloroformata su u prefriranoj kombinaciji) pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, da se dobije međuprodukt gdje je R3 -C(=O)O- i R4 kao što je gore definirano za spojeve formule 1. Uklanjanje zaštitne grupe s tog međuprodukta može se postići kako je opisano, tj. u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferirano da to bude metilen-klorid ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctenakiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C. Tako se dobije spoj karbamat formule 1 gdje je R3 -C(=O)O- i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Slijedeće tretiranje karbamata formule 1 dobivenog u prethodnom odlomku, s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksan : dimetilformamid 1: 1, pri temperaturi između 40°C i 90°C, gdje je preferirana temperatura oko 70°C, daje odgovarajući urea produkt formule 1 na bazi uree gdje je R3 -C(=O)NR9- i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Spojevi formule 1 gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)- mogu se pripraviti iz međuprodukta formule 4 reakcijom 4 sa okso jedinicom (aldehid ili keton) u reakcijski inertnom otapalu, pogodno toluenu, tetrahidrofuranu ili metanolu pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 110°C, pogodnije oko 21°C, u prisustvu reducensa, gdje su preferirani reducensi natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij aluminij-hidrid da se dobije međuprodukt formule 6 gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)-. Uklanjanje zaštitne grupe s međuprodukta 6 može se postići kako je opisano, tj. u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C.
[image]
Shema 2 prikazuje alternativnu metodu prikladnu za pripravljanje spojeva formule 1. Metoda prikazana shemom 2 preferirana je kada je R4 arilna jedinica s manjkom elektrona, kao što je 4-nitrofenil ili heteroarilna jedinica s manjkom elektrona. Reakcija ketona koji ima opću strukturu 8, gdje su R1 i R2 kao što je gore definirano za spojeve formule 1, u inertnom otapalu, gdje su kao otapala preferirani tetrahidrofuran ili dietil eter, pri reakcijskoj temperaturi od oko -116°C do oko 50°C, pogodnije pri oko -78°C do oko -65°C, u prisustvu baze, preferirana je zaštićena aminska baza, i također u prisustvu izotiocijanata opće formule 9, gdje je R3 veza (-(CR10R11)0-) i R4 je aril ili heteroaril, daje 10. Primjeri zaštićenih aminskih baza uključuju litij diizopropil amid, kalij bis(trimetilsilil) amid, litij bis(trimetilsilil) amid drugi takvi reagensi prema literaturi. Tretiranje spoja 10 u reakcijski inertnom otapalu, preferirano otapalo je niži alkohol, u prisustvu kiseline, pogodno octene kiseline, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 100°C, pogodno od oko 75°C do oko 85°C te u prisustvu hidrazina, daje spoj formule 1a, gdje je R3 veza i R4 je aril ili heteroaril.
Sinteze spojeva formule 1 gdje je R1 supstituiran s jednim ili više supstituenata R5 također su prikazane u shemi 2. Reakcija spoja formule 10 u inertnom otapalu, kao što su niži alkoholi, u prisustvu kiseline, pogodno octene kiseline, te također u prisustvu hidrazina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 150°C, pogodno od oko 75°C do oko 85°C, daje 10a (gdje je R3 veza, R4 je aril ili heteroaril, R1 je kao što je gore definirano i R5 je zaštićena okso jedinica (acetal ili ketal).
Preferirani hidrazini su alkil hidrazini, na primjer 4-metoksi-benzil hidrazini ili t-butil hidrazin.
Uklanjanje zaštitne skupine sa okso jedinice R5 može se provesti uporabom dobro poznatih uvjeta, koji se nalaze u literaturi. Na primjer, tretiranje spoja 10a u inertnom otapalu, pogodno nižem ketonu na primjer acetonu, u prisustvu kiseline, pogodno kloridne kiseline, p-toluensulfonske kiseline monohidrata ili piridinij p-toluensulfonata, pri temperaturi od sobne do oko 80°C, pogodno oko 75°C, daje 10b, gdje je R5 okso (karbonil) jedinica, R1 je kao što je gore definirano, R3 je veza i R4 je aril ili heteroaril.
Redukcija okso jedinice da se dobije alkohol (R5 je -OH) može se provesti uporabom dobro poznatih kemijskih postupaka. Alternativno, okso jedinice spoja 10b mogu reagirati s aminom, primarnim i sekundarnim, gdje je preferirani amin alkil amin na primjer 4-metoksi-benzil-amin, u reakcijski inertnom otapalu, pogodno toluenu ili tetrahidrofuranu, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 150°C, pogodno pri oko 70°C do oko 110°C. Nakon što se potroši 10b, obično unutar perioda od 12 sati, reakcijska smjesa se ohladi na temperaturu od oko 21°C do oko 50°C te se doda reducens, gdje su preferirani reducensi natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij, aluminij hidrid da se dobije 10c, gdje je R1 kao što je gore definirano, R3 je veza, R4 je aril ili heteroaril i R5 je -NR7R8. Vezanje 10c da se dobiju N-acil derivati formule 10d, gdje je R5 -NR7C(=O)R8, može se provesti reakcijom 10c u reakcijski inertnom otapalu, gdje su preferirani metilen-klorid, piridin, tetrahidrofuran, dietil eter, u prisustvu alkil kloroformata, kloridne kiseline, anhidrida kiseline ili derivata aktivirane karboksilne kiseline od -78°C do 40°C. Derivat aktivirane karboksilne kiseline pripravlja se iz karboksilne kiseline i poznatog reagensa za aktivaciju kao što je sredstvo za vezanje na polimernom nosaču ili po izboru dicikloheksil karbodiimid, karbonil diimidazol, anhidrid tiopropilfosfinske kiseline, alkil kloroformat, bis(2-kso-3-oksazolidinil) fosfin-klorid, benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat, ili bilo koji drugi reagens prema standardnoj literaturi, u prisustvu trialkil amin baze, kao što je trietil amin ili diizopropiletil amin, gdje je preferirana kombinacija anhidrid tiopropilfosfinske kiseline i trietilamin.
Uklanjanje zaštitne grupe na 10b, 10c ili 10d može se provesti reakcijom u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferiran metilen-klorid ili bez otapala, u prisustvu kiseline, pogodno trifluoroctene kiseline, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da se dobiju odgovarajući spojevi formule 1, na primjer 1c, kako je prikazano u shemi 2.
[image]
Shema 3 prikazuje alternativnu metodu prikladnu za pripravljanje spoja formule 1. Metoda prikazana shemom 3 preferirana je kada je R1 supstituiran s R5 izabranim od -NR7R8, -NR4C(=O)R8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -C(=O)R7,-C(=O)OR7 i -C(=O)NR7R8. Prema shemi 3, reakcija organolitijeve baze, pogodno n-butil litij, sec-butil litij, fenil litij ili terc-butil litij, pri reakcijskoj temperaturi od oko -116°C do oko 50°C, pogodno pri oko -78°C do oko 45°C, u inertnom otapalu, naročito tetrahidrofuranu ili dietil-eteru, u prisustvu alkilnitrila, pogodno acetonitrila, te u prisustvu estera formule 11, gdje jeR1 kako je gore definirano i R5 je zaštićena okso jedinica (specifično ketal ili acetal) ili je R5 kako je gore definirano, daje 3b, gdje je R5 isti kao u spoju formule 11.
Prevođenje spoja formule 3b u spoj s formulom 1d ili formulom 1e, gdje je R3, -C(=O)(R10Rll)n- ili veza i R5 je kao u spoju formule 11, može se provesti kako je navedeno u opisu sheme 1. Ako je R5 zaštićena okso jedinica, konverzija takve grupe u karbonil, može se provesti u isto vrijeme kad i uklanjanje zaštitne grupe s dušika u pirazolu.
Alternativno, amin od 4a može se tretirati bazom kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin i kloroformatom CIC(=O)OR4 (diizopropiletilamin i aril ili heteroaril kloroformat je preferirana kombinacija) kako je gore opisano za shemu 1 da se dobije karbamat međuprodukta 7a gdje je R3 -C(=O)O- i R4 je kako je gore definirano za spojeve formule 1.
Slijedeće tretiranje 7a dobivenog u prethodnom odlomku s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksan: dimetilformamid 1: 1, pri temperaturi između oko 40°C i oko 90°C gdje je preferirano oko 70°C, daje odgovarajući međuprodukt na bazi uree 7b gdje je R3 -C(=O)NR9- i R4 je kako je gore definirano za spojeve formule 1.
Međuprodukt 7c gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)- može se pripraviti iz međuprodukta 4a reakcijom 4a sa okso jedinicom (aldehidom ili ketonom) u inertnom otapalu, pogodno toluenu, tetrahidrofuranu ili metanolu pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 110°C, pogodno oko 21°C, u prisustvu reducensa, gdje su preferirani reducensi natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij, aluminij hidrid da se dobije međuprodukt formule 6a gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)-. Uklanjanje zaštitne grupe s međuprodukta 6a može se postići kako je opisano tj. u inertnom otapalu, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C.
Međuprodukti formula 5a, 6a, 7a, 7b ili 7c također se mogu konvertirati da se dobiju slijedeći spojevi ovog izuma, kako je prikazano shemom 3. Shema 3 prikazuje uporabu 5a (gdje je R3 veza) i 6a (gdje je R3 -C(=O)(R10R11)n-) kao reaktanta, stoga se isti kemijski postupci mogu primijeniti na međuprodukte formula 7a, 7b ili 7c da se dobiju analogni produkti. Prema shemi 3, ako je R5 u 5a i 6a zaštićena okso (karbonil) jedinica (specifično acetal ili ketal), uklanjanje zaštitne grupe može se prvo provesti uporabom dobro poznatih uvjeta, koji se pojavljuju u literaturi. Tretiranje spoja 5a ili 6a (ili 7a, 7b ili 7c), u inertnom otapalu, pogodno nižem ketonu, na primjer acetonu, u prisustvu kiseline, gdje su preferirane kiseline kloridna kiselina, p-toluensulfonska kiselina monohidrat, piridinij p-toluensulfonat, pri temperaturi koja varira između sobne temperature do oko 80°C, pogodno pri oko 75°C, daje spoj 12, gdje je R3 veza ili 15 gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n- ili ako se 7a, 7b ili 7c rabe kao reaktanti, spojevi analogni 12 i 15 ali gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili -(CR10R11)(1-3)-, u svakom pojedinom slučaju R5 je okso (karbonil) jedinica.
Okso jedinica međuprodukata dobivenih u prethodnom odlomku, odnosno spojevima 12 i 15, može reagirati s aminom, primarnim ili sekundarnim, gdje su preferirani amini alkil amini na primjer 4-metoksi-benzil-amin, u inertnom otapalu, pogodno toluenu ili tetrahidrofuranu, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 150°C, pogodno pri oko 70°C do oko 110°C. Nakon što se potroši 12 ili 15, obično unutar perioda od 12 sati, reakcija se hladi na temperaturu od oko 21°C do oko 50°C, te se dodaje reducens. Preferirani reducensi su natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij, aluminij hidrid. Takva reakcija spojeva, na primjer 12 ili 15 daje 13, gdje je R3 veza, ili 16, gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n-, pojedinačno, u svakom slučaju R5 je -NR7R5. Analogni spojevi do 13 i 16, gdje je R5 –NR7R8 i R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili -(CR10R11)(1-3)-, također se mogu pripraviti uporabom međuprodukata analognim gore opisanim spojevima 12 i 15. Vezanje 13 ili 16 ili analognog međuprodukta da se dobije N-acil derivat 14 ili 17 ili analogni N-acil derivat osim što ima R3 kao -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili-(CR10R11)(1-3)-, može se provesti reakcijom 13 ili 16 ili analognih međuprodukata u inertnom otapalu, gdje su preferirani metilen-klorid, piridin, tetrahidrofuran, dietil-eter, u prisustvu kiselinskog klorida, kiselinskog anhidrida ili derivata aktivirane karboksilne kiseline, od oko -78°C do oko 40°C. Aktivirana karboksilna kiselina može se pripraviti kako je gore opisano.
Alternativno, amin spoja 16 ili 13 ili analognog međuprodukta osim toga može biti tretiran bazom, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, i alkil, aril ili heteroaril kloroformatom CIC(=O)2R7 (preferirana kombinacija je diizopropiletilamin i kloroformati) pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, gdje je preferirano od oko -78°C do oko -40°C, da se dobiju spojevi formule 1 gdje je R5 –NR7C(=O)OR8. Slijedeće tretiranje karbamata formule 1 s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksana:dimetilformamida 1: 1, pri temperaturi 40°C i 90°C, gdje je preferirano 70°C, daje odgovarajući međuprodukt na bazi uree gdje je R5 -NR7C(=O)NR8R9.
Gore opisano uklanjanje zaštitne grupe sa spojeva 12, 13, 14, 15, 16 ili 17 ili bilo kojeg analognog spoja, gdje je R3 i/ili R5 umjesto -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili -(CR10R11)(1-3)-, može se provesti reakcijom u inertnom otapalu, gdje je preferiran metilen-klorid ili nijedno otapalo, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, što daje spojeve formule 1, na primjer formule 1c, gdje je R3 veza i R5 -NR7C(=O)R5 ili spoj formule 1f, gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n- i R5 je -NR7C(=O)R8.
[image]
Sheme 4 i 5 prikazuju preferiranu metodu za pripravljanje spojeva formule 1, gdje je R1 po mogućnosti supstituiran s OR7 ili R7. Pripravljanje međuprodukata 12 i može se provesti kako je navedeno u opisu sheme 3.
R3 u međuproduktu 12 je veza i R3 u međuproduktu 15 je -C(=O)(CR10R11)n-. Također, međuprodukti analogni međuproduktima 12 i 15, ali gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-, mogu se rabiti u shemama 4 i 5. U svakom međuproduktu (12,15, ili analogni međuprodukti), R5 je okso (karbonil) jedinica.
Pretvorba okso (=O) jedinice u hidroksilnu jedinicu (-OH), kao u 18 i 23, može se provesti uporabom dobro poznatih kemijskih metoda. Preferirana metoda je reakcijom međuprodukta 12 ili 15 ili analognih međuprodukata u inertnom otapalu, pogodno u smjesi tetrahidrofuran/voda pri reakcijskoj temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pogodno pri 20C, u prisustvu reducensa, pogodno NaBH4 ili litij,aluminij hidrida, da se dobije spoj 18 ili 23 ili njima analogni spojevi gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-,
Reakcija spoja 18 ili 23 ili njima analognih spojeva gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3-, u inertnom otapalu, pogodno tetrahidrofuranu, pri reakcijskoj temperaturi od oko -20°C do oko 50°C, pogodno pri oko 20°C, u prisustvu R7-halida, gdje je preferirani R7-halid R7-Cl, daje spoj 19 ili 24 ili njima analogne spojeve gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-, a u svakom od spojeva R5 je –OR7. Uklanjanje zaštitne skupine može se provesti reakcijom u inernom otapalu, gdje je preferirano korištenje otapala metilen-klorid ili se otapalo ne koristi, u prisustvu kiselina, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C to 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da se dobije spoj formule 1 g, gdje je R3 veza i gdje je R5 = OR7, spoj formule 1 h, gdje je R3 -C(=O) (CR10R11)(1-3)-, ili analogni spoj gdje je R3 -C(=O)O-,-C(=O) NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-,
Alternativno, tretiranje otopine spoja 12 ili 15 ili analognog međuprodukta gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)- (u svakom slučaju R5 je okso jedinica, specifično karbonil) u inertnom otapalu, gdje je preferiran tetrahidrofuran, s organometalnim reagensom, kao što je organomagnezij halid, organolitij, organocerij, organotitan, organocink, organobakar ili organoaluminij, gdje su preferirani organomagnezij halid (Grignardov reagens) ili organolitijev reagens, pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, gdje je preferirano -78°C do oko 0°C, daje alkoholni produkt 21 ili 26 ili analogni spoj gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9- ili (CR10R11)(1-3)-, gdje je u svakom slučaju R1 hidroksiliran i supstituiran s R7, na primjer (5-(3-hidroksi,3-fenil-ciklobutil)-2-(Prot)-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amin. Uklanjanje alkohola provedeno je reakcijom 21 ili 26 ili analognog spoja u inertnom otapalu, kao što je metilen-klorid, kloroform ili 1,2-dikloretan ili pogodno bez otapala, u prisustvu kiseline, pogodno trifluoroctene kiseline i u prisustvu silana, gdje su preferirani trietilsilan i trifenilsilan, pri temperaturi od oko -10°C do oko 50°C, gdje je preferirana temperatura od oko 20°C do oko 40°C, kako bi se dobio spoj formule 22 ili 27 ili njima analogni spojevi ali gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-, međuprodukt u svakom slučaju sadržava R7 vezan direktno na R1.
Alternativno, tretiranje alkoholnih produkata kao što su 21 ili 26 i oko jednog do deset ekvivalenata baze gdje je preferirano pet ekvivalenata piridina ili 2,6-lutidina u inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu, s jako kiselim reagensom pogodno tionil-kloridom, pri temperaturi od oko 110°C do oko 0°C, gdje je preferirano od oko 78°C do oko -45°C rezultira u zamjeni alkohola (-OH grupe) kloridom. Reduktivno uklanjanje klorida može se provesti izlaganjem smjese navedenog klorida spoja 21 ili 26 i katalizatorom plemenitim metalom, preferiran je paladij, struji plina vodika pod tlakom od oko 1 do 100 atmosfera, gdje je preferirani tlak plina vodika oko jedne do deset atmosfera, da se dobije spoj 22 ili 27 ili njemu analogni spoj, gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-. Metalni katalizator može uobičajeno biti suspendiran na inertni kruti nosač kao što je drveni ugljen, u otapalu kao što je etil-acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihova smjesa.
U shemama 4 i 5, R5 hidroksi jedinica spoja formule 18 ili 23 ili analognih spojeva gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-ili (CR10R11)(1-3)-, može se derivatizirati uporabom poznatih kemijskih metoda da se dobije odgovarajući spojevi gdje je R5 -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -OC(=O)NR7R8 i -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7 ili -S(=O)2NR7R8.
Na primjer, amin spoja 18 ili 23 ili njima analognih spojeva gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9- ili (CR10R11)(1-3)-, može se tretirati bazom kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, i alkil, aril ili heteroaril kloroformatom CIC(=O)2R7 (diizopropiletilamin i kloroformati su preferirana kombinacija) pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, gdje je preferirano od -78°C do -40°C da se dobije karbonatni međuprodukt gdje je R5 -OC(=O)OR8. Slijedeće tretiranje karbonata s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksana i dimetilformamida 1: 1 pri temperaturi između 40°C i 90°C, gdje je preferirano oko 70°C daje odgovarajući međuprodukt na bazi uree gdje je R5 -OC(=O)NR8R9. Uklanjanje zaštitne skupine svakog međuprodukta može se provesti reakcijom u inertnom otapalu, gdje je preferirano otapalo metilen-klorid ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da bi se dobio spoj formule 1, gdje je R5 -OC(=O)OR7 ili -OC(=O)NR8R9.
Uklanjanje zaštitne skupine sa spojeva 22, 27 ili derivata 19 ili 24 može se provesti u reakcijski inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu, kloroformu, 1,2-dikloretanu ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da bi se dobio spoj formule 1i, 1k, ili drugi spoj formule 1.
Spojevi formule 1 kako je ovdje opisano, gdje je R2 različit od vodika, mogu se pripraviti transformacijom ovdje spomenutih spojeva formule 1 gdje je R vodik, uporabom dobro poznatih metoda. Na primjer, u odnosu na gornju shemu 3, spojevi formule 1 gdje je R F mogu se pripraviti spojevi formule 17, 6a, ili 14 s N-fluorobenzensulfonimidom u inertnom otapalu, gdje su preferirani toluen, dioksan ili ksilen, od oko sobne temperature do oko 150°C, pogodno od oko 100°C do 120°C da se dobiju odgovarajući međuprodukti gdje je R2 F. Uklanjanje zaštitne skupine s tih međuprodukata može se provesti reakcijom u inertnom otapalu, gdje je preferirano korištenje otapala metilen-klorida ili se otapalo ne koristi, u prisustvu kiseline gdje je preferirana trifluoroctena kiselina pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, kako bi se dobili spojevi formule 1 gdje je R2 F.
[image]
Neki od spojeva formule 1 pripravljeni u skladu s gornjim procesima dobiveni su kao smjese izomera ili enantiomera. Takve smjese izomera ili enantiomera su unutar područja ovog izuma. Razdvajanje takve smjese u pojedinačne izomere ili enantiomere u skladu s uobičajenim tehnikama također je unutar područja ovog izuma, kao što su i razdvojeni izomeri i enentiomeri.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule 1 mogu se pripraviti na uobičajeni način tretiranjem otopine ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze ili kiseline s jednim kemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. Za izolaciju soli mogu se rabiti uobičajeni postupci ukoncentriravanja ili kristalizacije.
Primjeri prikladnih kiselina su octena, laktatna, sukcinatna, maleatna, tartaratna, limunska, glukonatna, askorbinska, benzoatna, cimetna, mravlja, sulfatna, fosfatna, kloridna, bromidna, jodidna, sulfamatna, sulfonska kiselina kao što je metansulfonska, benzen sulfonska, p-toluensulfonska i srodne kiseline. Primjeri baza su natrij, kalij i kalcij.
Spoj ovog izuma može se primijeniti sam ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem, u pojedinačnoj ili višestrukoj dozi. Prikladni farmaceutski nosači uključuju inertne krute diluense ili punila, sterilne vodene otopine i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci stvoreni kombinacijom spoja formule 1 njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se lako primijeniti u različitim oblicima kao što su tablete, prašci, pastile, sirupi, injekcijske otopine i slično. Ovi farmaceutski pripravci mogu, ako je poželjno, sadržavati dodatne sastojke kao što su korigensi okusa, veziva, pomoćne tvari i slično. Stoga, za oralnu primjenu, tablete sadrže različite pomoćne tvari kao što su natrij-citrat, kalcij-karbonat i kalcij-fosfat koji mogu biti korišteni zajedno s različitim sredstvima za raspadanje kao što su škrob, metilceluloza, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, te zajedno s vezivima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i arapska guma. Dodatno, sredstva za kliženje kao što su magnezij-stearat, natrij-laurilsulfat i talk često se koriste za tabletiranje. Krute smjese sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Preferirane tvari za navedenu svrhu uključuju laktozu ili galaktozu i poletilenglikole visoke molekulske mase. Kada su vodene suspenzije ili eliksiri poželjni za oralnu primjenu, glavna djelatna tvar može se kombinirati sa zaslađivačima i korigensima okusa, tvarima za bojenje ili bojama, i ako je potrebno, emulgatorima i sredstvima za suspendiranje zajedno sa diluensima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerol i njihove kombinacije.
Za parenteralnu primjenu mogu se rabiti otopine koje sadrže spoj ovog izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u ulju sezama ili kikirikija, u vodenoj otopini propilenglikola ili u sterilnoj vodenoj otopini. Takve vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane ako je potrebno i tekući diluens prvo učiniti izotoničnim pomoću dovoljne količine fiziološke otopine ili glukoze. Ove posebne vodene otopine naročito su prikladne za intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primjenu. Korištena sterilna vodena sredstva su sva lako dostupna standardnim postupcima poznatim u struci.
Spoj formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol može se primijeniti oralno, transdermalno (na primjer uporabom flastera), parenteralno (na primjer intravenozno), rektalno ili topički. Općenito, dnevne doze za liječenje neurodegenerativnih bolesti ili stanja odnosno bolesti ili stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom, bit će obično u području od oko 0.0001 do oko 10.0 mg/kg tjelesne težine pacijenta kojeg će se liječiti. Dnevne doze za liječenje raka odnosno bolesti ili stanja koja uključuju abnormalan rast stanica benigne prirode bit će obično u području od oko 0.0001 do oko 500 mg/kg tjelesne težine pacijenta kojeg će se liječiti. Kao primjer, spoj formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol može se primijeniti za liječenje neurodegenerativnih poremećaja kod odraslih ljudi prosječne težine (oko 70kg) u području doziranja od oko 0.01 mg do oko 1000 mg na dan, pogodno od oko 0.1 do oko 500 mg na dan, u pojedinačnom obroku ili podijeljenim (tj. višestrukim) obrocima. Izmjene temeljene na gore spomenutom području doziranja može napraviti liječnik stručnjak uzimajući u obzir poznate okolnosti kao što su težina, starost i stanje osobe koja se liječi, učestalost boli i izabrani način primjene.
Spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se nadalje također formulirati u farmaceutski pripravak s količinom jedne ili više tvari izabrane od sredstva protiv angiogeneze, inhibitora prijenosa signala i antiproliferativa, čija je zajednička količina učinkovita u inhibiciji abnormalnog rasta stanica.
Sredstva protiv angiogeneze, kao što su inhibitori MMP-2 (matriks-metaloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matriks-metaloproteinaza 9) i inhibitori COX-II (ciklooksigenaza 11) mogu se rabiti povezano sa spojem formule 1 u ovdje opisanim postupcima i farmaceutskim pripravcima za liječenje abnormalnog rasta stanica, uključujući rak. Primjeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREXTM (celekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primjeri korisnih inhibitora matriks metaloproteinaze opisani su u publikaciji WO 96/33172 (objavljenoj 24. listopada 1996), WO 96/27583 (objavljenoj 7. ožujka 1996), Europske patentna prijava broj 97304971.1 (zahtjev podnesen 8. srpnja 1997), Europska patentna prijava broj 99308617.2 (zahtjev podnesen 29. listopada 1999), publikacija WO 98/07697 (objavljena 26. veljače 1998), WO 98/03516 (objavljena 29. siječnja 1998), WO 98/34918 (objavljena 13. kolovoza 1998), WO 98/34915 (objavljena 13. kolovoza 1998), WO 98/33768 (objavljena 6. kolovoza 1998), WO 98/30566 (objavljena 16. srpnja 1998), Europska patentna prijava 606,046 (objavljena 13. srpnja 1994), Europska patentna prijava 931,788 (objavljena 28. srpnja 1999), WO 90/05719 (objavljena 331. svibnja 1990), WO 99/52910 (objavljena 21. listopada 1999), WO 99/52889 (objavljena 21. listopada 1999), WO 99/29667 (objavljena 17. lipnja 1999), PCT međunarodna prijava broj PCT/IB98/01113 (zahtjev podnesen 21. srpnja 1998), Europska patentna prijava broj 99302232.1 (zahtjev podnesen 25. ožujka 1999), GB patentna prijava broj 9912961.1 (zahtjev podnesen 3. lipnja 1999), privremena U.S. patentna prijava broj 60/148,464 (zahtjev podnesen 12. kolovoza 1999), U.S. patent 5,863,949 (objavljen 26. siječnja 1999), U.S. patent 5,861,510 (objavljen 19. siječnja 1999) i Europska patentna publikacija 780,386 (objavljena 26. lipnja 1997), sve koje su ovdje ugrađene u cijelosti kao reference. Preferirani inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost u inhibiciji MMP-1. Još više preferirani su oni koji selektivno inhibiraju MMP2 i/ili MMP-9 relativno u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).
Neki specifični primjeri inhibitora MMP korisnih u ovom izumu su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i spojevi nabrojani u slijedećoj listi:
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;
3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline;
(2R, 3R) 1-[4-(2-kloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilne kiseline;
4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)amino]-propionska kiselina;
4-[4-(4-kloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilne kiseline;
(R) 3-[4-(4-kloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-hidroksiamid karboksilne kiseline;
(2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-metil-etil)amino]-propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina;
3-ekso-3-[4-(4-kloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline;
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline i
(R) 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva.
Ostala sredstva protiv angiogeneze, uključujući druge inhibitore COX-II i druge inhibitore MMP također se mogu rabiti u ovom izumu.
Djelotvornu količina inhibitora COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 obično određuje stručnjak. Predloženi raspon djelotvorne dnevne doze za inhibitor COX-II u kombinaciji s inhibitorom cdk5 je od oko 0.1 to oko 25 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina inhibitora COX-II i/ili spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u inhibiciji abnormalnog rasta stanica.
Spoj formule 1 također se može rabiti sa inhibitorom prijenosa signala, kao što su sredstva za prijenos signala koja inhibiraju odgovor EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta), kao što su EGFR antitijela, EGF antitijela te molekule koje su inhibitor EGFR; inhibitor VEGF (faktor rasta u vaskularnom endotelu) i inhibitor receptora erbB2 kao što su organske molekule ili antitijela koja se vežu na receptor erbB2 na primjer, HERCEPTIN (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). Takva je kombinacija korisna za liječenje i prevenciju abnormalnog rasta stanica, uključujući rak, kako je ovdje opisano.
Inhibitori EGFR opisani su u na primjer publikaciji WO 95/19970 (objavljenoj 27. srpnja 1995), WO 98/14451 (objavljenoj 9. travnja 1998), WO 98/02434 (objavljenoj 22. siječnja 1998) i US patentu 5,747,498 (objavljenom 5. svibnja 1998), te se takve supstancije mogu rabiti u ovom izumu kako je ovdje opisano. Sredstva za inhibiciju EGFR uključuju ali nisu ograničena na, monoklonalna antitijela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), spojeve ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) i OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i EGF fuzijski toksin (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes). Ova i druga sredstva za inhibiciju EGFR mogu se rabiti u ovom izumu.
Inhibitori VEGF, na primjer SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), također mogu biti kombinirani sa spojem formule 1. Inhibitori VEGF opisani su u na primjer publikaciji WO 99/24440 (objavljenoj 20 svibnja 1999), PCT međunarodna patentna prijava PCT/IB99/00797 (zahtjev podnesen 3. svibnja 1999), u publikaciji WO 95/21613 (objavljenoj 17. kolovoza 1995), WO 99/61422 (objavljenoj 2. prosinca 1999), U.S. patentu 5,834,504 (objavljenom 10 studenog 1998), publikaciji WO 98/50356 (objavljenoj 12. studenog 1998), U.S. patentu 5,883,113 (objavljenom 16. ožujka 1999), U.S. patentu 5,886,020 (objavljenom 23. ožujka 1999), U.S. patentu 5,792,783 (objavljenom 11. kolovoza 1998), publikaciji WO 99/10349 (objavljenoj 4. ožujka 1999), WO 97/32856 (objavljenoj 12. rujna 1997), WO 97/22596 (objavljenoj 26. lipnja 1997), WO 98/54093 (objavljenoj 23. prosinca 1998), WO 98/02438 (objavljenoj 22. siječnja 1998), WO 99/16755 (objavljenoj 28. travnja 1999) i publikaciji WO 98/02437 (objavljenoj 22. siječnja 1998), koje su sve uključene ovdje u cijelosti kao reference. Ostali primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF korisnih u ovom izumu su IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonalno antitijelo od Genentech, Inc. of South San Francisco, California;i angiozim, sintetski ribozim od Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California). Ovi i ostali inhibitori VEGF mogu se rabiti u ovom izumu kako je ovdje opisano.
Inhibitori ErbB2 receptora kao što su GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) i monoklonalna antitijela AR-209 (Aronex Pharmaceutical inc. of The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), također se mogu kombinirati sa spojem formule 1, na primjer oni koji su naznačeni u publikaciji WO 98/02434 (objavljenoj 22. siječnja 1998), WO 99/35146 (objavljenoj 15. srpnja 1999), WO 99/35132 (objavljenoj 15. srpnja 1999), WO 98/02437 (objavljenoj 22. siječnja 1998), WO 97/13760 (objavljenoj 17. travnja 1997), WO 95/19970 (objavljenoj 27. srpnja 1995), U.S. patentu 5,587,458 (objavljenom 24. prosinca 1996) i U.S. patentu 5,877,305 (objavljenom 22. ožujka 1999), koji su ovdje uključeni u cijelosti kao reference. Inhibitori ErbB2 receptora korisnih u ovom izumu također su opisani u privremenoj U.S. patentnoj prijavi No. 60/117,341, zahtjev podnesen 27. siječnja 1999 i privremenoj U.S. patentnoj prijavi No. 60/117,346, zahtjev podnesen 27. siječnja 1999, od kojih su oba uključena ovdje u cijelosti kao reference. Spojevi i supstancije koji su inhibitori erbB2 receptora opisani u gore spomenutoj PCT patentnoj prijavi, U. S. patentima i privremenim U.S. patentnim prijavama, kao i ostali spojevi i supstancije koje inhibiraju erbB2 receptor, mogu se rabiti sa spojem formule 1, u skladu s ovim izumom.
Spoj formule 1 također se može rabiti sa ostalim sredstvima korisnim u liječenju abnormalnog rasta stanica ili raka, koji uključuju ali nisu ograničeni na, sredstva sposobna za povećanje antitumornog imunog odgovora, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitijela i ostala sredstva za blokiranje CTLA4 i anti-proliferativna sredstva kao što su inhibitori farnezil protein transferaze. Specifična CTLA4 antitijela koja se mogu rabiti u ovom izumu uključuju one opisane u privremenoj U.S. patentnoj prijavi 60/113,647 (objavljenoj 23. prosinca 1998) koja je uključena u cijelosti kao referenca, stoga se ostala CTLA4 antitijela mogu rabiti u ovom izumu.
Spojevi formule 1 također se mogu primijeniti u postupku za inhibiciju abnormalnog rasta stanica kod sisavaca u kombinaciji s terapijom zračenjem. Tehnike za primjenu terapije zračenjem poznate su u stanju tehnike, te se ove tehnike mogu rabiti u ovdje opisanoj terapijskoj kombinaciji. Primjena spoja ovog izuma u ovoj terapijskoj kombinaciji može se odrediti kako je ovdje opisano.
Spojevi formule 1 također se mogu primijeniti u kombinaciji s inhibitorom COX-II za liječenje Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem. Specifični primjeri inhibitora COX-II korisnih u ovom aspektu izuma su gore osigurani, gdje je opisana uporaba inhibitora COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 za liječenje abnormalnog rasta stanica. Djelotvornu količinu inhibitora COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvorne dnevne doze za inhibitor COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.1 do oko 25 mg/kg tjelesne težine. Dnevna djelotvorna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina inhibitora COX-II i/ili spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju. Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem.
Spojevi formule 1 također se mogu primijeniti s antagonistom NK-1 receptora za liječenje depresije ili anksioznosti. Antagonist NK-1 receptora, kako je ovdje navedeno, je supstancija koja je sposobna antagonizirati NK-1 receptore, s tim da inhibira tahikinin-posredovane odgovore, kao što su odgovori posredovani supstancijom P. Različiti antagonisti NK-1 receptora poznati su u stanju tehnike, i svaki takav antagonist NK-1 receptora može se koristiti u ovom izumu kako je gore opisano u kombinaciji sa spojem formule 1. Antagonisti NK-1 receptora opisani su u, na primjer, U.S. patentu broj 5,716,965 (objavljenog 10. veljače 1998); U.S. patentu broj 5,852,038 (objavljenom 22. prosinca 1998); publikaciji WO 90/05729 (datum međunarodnog publiciranja 31. svibnja 1990); U.S. patentu broj 5,807,867 (objavljenom 15. rujna 1998); U.S. patentu broj 5,886,009 (objavljenom 23. ožujka 1999); U.S. patentu broj 5,939,433 (objavljenom 17. kolovoza 1999); U.S. patentu broj 5,773,450 (objavljenom 30. lipnja 1998); U.S. patentu broj 5,744,480 (objavljenom 28. travnja 1998); U.S. patentu broj 5,232,929 (objavljenom 3. kolovoza 1993); U.S. patentu broj 5,332,817 (objavljenom 26. srpnja 1994); U.S. patentu broj 5,122,525 (objavljenom 16. lipnja 1992), U.S. patentu broj 5,843,966 (objavljenom 1. prosinca 1998); U.S. patentu broj 5,703,240 (objavljenom 30. prosinca 1997); U.S. patentu broj 5,719,147 (objavljenom 17. veljače 1998) i U.S. patentu broj 5,637,699 (objavljenom 10. lipnja 1997). Svaki od prethodnih U.S. pateneta i prethodnih objavljenih PCT međunarodnih patentnih prijava uključene su u cijelosti kao reference. Spojevi opisani u navedenim referencama koji imaju aktivnost kao antagonisti NK-1 receptora mogu se rabiti u ovom izumu. Stoga se također ostali antagonisti NK-1 receptora mogu rabiti u ovom izumu.
Djelotvorne količine antagonista NK-1 receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 obično određuje stručna osoba. Predloženi raspon djelotvornih dnevnih doza antagonista NK-1 receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.07 do oko 21 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna količina spoja formule 1 bit će između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina antagonista NK-1 receptora i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti.
Predmet ovog izuma također osigurava kombiniranje spoja formule 1 s antagonistom 5HT1D receptora za liječenje depresije ili anksioznosti. Antagonist 5HT1D receptora, kako je ovdje navedeno, je supstancija koja antagonizira 5HT1D podtip serotoninskog receptora. Bilo koja takva supstancija može se rabiti u ovom izumu kako je gore opisano u kombinaciji sa spojem formule 1. Supstancije koje imaju aktivnost kao antagonisti 5HT1D receptora može odrediti stručna osoba. Na primjer, antagonist 5HT1D receptora opisan je u publikaciji WO 98/14433 (datum međunarodne publikacije 9. travnja 1998); WO 97/36867 (datum međunarodne publikacije 9. listopada 1997); WO 94/21619 (datum međunarodne publikacije 29. rujna 1994); U.S. patentu broj 5,510,350 (objavljenom 23. travnja 1996); U.S. patentu broj 5,358,948 (objavljenom 25. listopada 1994) i GB patentu broj 2276162 A (objavljenom 21. rujna 1994). Ovi antagonisti 5HT1D receptora kao i drugi, mogu se rabiti u ovom izumu. Gore spomenute objavljene patentne prijave i patenti uključeni su ovdje u cijelosti kao reference.
Djelotvorne količine antagonista 5HT1D receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvornih dnevnih doza antagonista 5HT1D receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.01 do oko 40 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorne dnevne količine spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina antagonista 5HT1D receptora i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti.
Ovaj izum također osigurava pripravak i postupak za liječenje depresije ili anksioznosti kod sisavaca koji obuhvaća spoj formule 1 i SSRI. Primjeri SSRI-ova koji se mogu kombinirati u postupku ili farmaceutskom pripravku sa spojevima formule 1 i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima uključuju, ali nisu ograničeni na, fluoksetin, paroksetin, sertralin i fluvoksamin. Ostali SSRI-ovi mogu se kombinirati ili primijeniti u kombinaciji sa spojem formule 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Ostali antidepresivi i/ili anksiolitici s kojima se spoj formule 1 može kombinirati ili primijeniti uključuju WELLBUTRIN, SERZONE i EFFEXOR.
Djelotvornu količinu SSRI u kombinaciji sa spojem formule 1 može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvornih dnevnih doza za SSRI u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.01 do oko 500 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 do oko 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina SSRI i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti.
Spoj formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol također se može kombinirati s jednim ili više antipsihotika na primjer dopaminergičnim sredstvom, za liječenje bolesti ili stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom, kao što je shizofrenija. Primjeri antipsihotika s kojima se spoj ovog izuma može kombinirati uključuje ziprasidon (5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-kloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-on; U.S. patent broj 4,831,031 i U.S. patent broj 5,312,925); olanzapin (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil-10H-tieno (2,3b) (1,5)benzodiazepin; U.S. patent broj 4,115,574 i U.S. patent broj 5,229,382); risperidon (3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on; U.S. patent broj 4,804,663); L-745870 (3-(4-(4-klorofenil) piperazin-1-il) metil-1 H-pirolo(2,3-b)piridin; U.S. patent broj 5,432,177); sonepiprazol (S-4-(4-(2-(izokroman-1-il)etil)piperazin-1-il) benzensulfonamid; U.S. patent broj 5,877,317); RP 62203 (fananserin; 2-(3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)propil)nafto(1,8-c,d)izotiazole-1,1-dioksid; U.S. patent broj 5,021,420); NGD 941 (U.S. patent broj 5,633,376 i U.S. patent broj 5,428,165); balaperidon ((1α, 5 α, 6 α)-3-(2-(6-(4- fluorofenil)-3-azabiciklo(3.2.0)hept-3-il)etil)-2,4(1H,3H)-kinazolindion; U.S. patent broj 5,475,105); flezinoksan ((+)-4-fluoro-N-[2-[4-5-(2-hidroksimetil-1,4-benzodioksanil)]-1-piperazinil]etil]benzamid; U.S. patent broj 4,833,142); i gepiron (4,4-dimetil-1-(4-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)butil)-2,6-piperidindione; U.S. patent broj 4,423,049). Svi gore navedeni patenti, u ovom odlomku, su ovdje uključeni u cijelosti kao reference. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 će tipično biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. Količina bilo kojeg gore spomenutog antipsihotika mišljenog za uporabu u kombinaciji sa spojem formule 1 je obično u količini poznatoj u stanju tehnike da je korisna u liječenju psihotičnih stanja. Stoga u nekim slučajevima, količina antipsihotika i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti. Nadalje se podrazumijeva da ovaj izum također obuhvaća kombiniranje spoja formule 1 sa antipsihotikom ili dopaminergičnim sredstvom različitim od onih u gore spomenutoj listi.
Predložena količina sonepiprazola u gore opisanoj kombinaciji sa spojem formule 1, je od oko 0.005 do oko 50 mg/kg tjelesne težine pacijenta na dan. Predložena količina RP 62203 u takvoj kombinaciji je od oko 0.20 do oko 6 mg/kg tjelesne težine pacijenta na dan. Predložena količina NGD 941 u takvoj kombinaciji je od oko 0.1 do oko 140 mg/kg tjelesne težine pacijenta na dan. Predložena količina balaperidona u takvoj kombinaciji je od oko 1 do oko 100 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina flezinoksana u takvoj kombinaciji je od oko 0.02 do oko 1.6 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina gepirona u takvoj kombinaciji je od oko. 01 do oko 2 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina L-745870 u takvoj kombinaciji je od oko 0.01 do oko 250 mg/kg tjelesne težine na dan, pogodno od oko 0.05 do oko 100 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina risperidona u takvoj kombinaciji je od oko 0.05 do oko 50 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina olanzapina u takvoj kombinaciji je od oko 0.0005 do oko 0.6 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina ziprasidona u takvoj kombinaciji je od oko 0.05 do oko 10 mg/kg tjelesne težine na dan. U nekim slučajevima za svaki od ranije spomenutih kombinacija, međutim količina svakog od specifičnih sastojaka u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju psihotičnih stanja.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak i postupak za liječenje Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem, a koji obuhvaća spoj formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze. Inhibitori acetilkolinesteraze poznati su u stanju tehnike, i bilo koji inhibitor acetilkolinesteraze može se rabiti u gore opisanom farmaceutskom pripravku ili postupku. Primjeri inhibitora acetilkolinesteraze koji se mogu rabiti u ovom izumu su ARICEPT (donepezil; U.S. patent broj 4,895,841); EXELON (rivastigmin ((S)-[N-etil-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil karbamat); U.S. patent broj 5,603,176 i U.S. patent broj 4, 948, 807); metrifonat ((2,2,2-trikloro-1-hidroksietil) dimetil ester fosfonske kiseline; U.S. patent broj 2,701,225 i U.S. patent broj 4,950,658); galantamin (U.S. patent broj 4,663,318); fizostigmin (Forest, USA); takrin (1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamin U.S. patent broj 4,816,456); huperzin A (5R-(5a,9d,11E))-5-amino-11-etiliden-5, 6,9,10-tetrahidro-7-metil-5,9-metanociklookta(b)piridin-2-(1H)-on); i ikopezil (5,7-dihidro-3(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-6H-pirolo(3,2-f)-1,2-benzizoksazol-6-on; U.S. patent broj 5,750,542 i publikacija WO 92/17475). Patenti i patentne prijave navedene gore u odlomku,ovdje su uključeni u cijelosti kao reference.
Djelotvornu količinu inhibitora acetilkolinesteraze u kombinaciji sa spojem formule 1 obično može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvorne dnevne doze za inhibitor acetilkolinesteraze u kombinaciji sa spojem formula 1 je od oko 0.01 do oko 10 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina inhibitora acetilkolinesteraze i/ili količina spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem.
Ovaj izum također osigurava kombiniranje spoja formule 1 s neuroprotektorima, na primjer antagonist NMDA receptora za liječenje Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktom, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovane AIDS-om, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistike, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze ili subakutnog skleroznog panencefalitisa. Primjeri antagonista NMDA receptora koji se mogu rabiti u ovom izumu uključuju (1S,2S)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (U.S. patent broj 5,272,160), eliprodil (U.S. patent broj 4,690,931) i gavestenel (U.S. patent broj 5,373,018). Drugi antagonisti NMDA receptora koji se također mogu rabiti u ovom izumu opisani su u U.S. patentu broj 5,373,018; U.S. patentu broj 4,690,931; U.S. patentu broj 5,272,160; U.S. patentu broj 5,185,343; U.S. patentu broj 5,356,905; U.S. patentu broj 5,744,483; publikaciji WO 97/23216; WO 97/23215; WO 97/23214; WO 96/37222; WO 96/06081; WO 97/23458; WO 97/32581; WO 98/18793; WO 97/23202 i U. S. serijski broj. 08/292,651 (zahtjev podnesen 18. kolovoza 1994). Gore spomenuti patenti i patentne prijave ovdje su uključeni u cijelosti kao reference.
Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 u kombinaciji s antagonistom NMDA receptora obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. Količina antagonista NMDA receptora namijenjeno za primjenu u kombinaciji sa spojem formule 1 za liječenje bilo kojeg ranije spomenutog poremećaja, na primjer Alzheimerove bolesti, obično je unutar područja od oko 0.02 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan. Međutim, u nekim slučajevima, količina antagonista NMDA i/ili količina spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju navedenih poremećaja.
Predmet izuma također osigurava kombiniranje spoj formule 1 s nekim supstancijama sposobnim za liječenje moždanog udara ili potresa mozga, kao što su TPA, NIF ili modulatori kalijevih kanala, na primjer BMS-204352. Takve su kombinacije korisne za liječenje neurodegenerativnih poremećaja kao što su na primjer moždani udar, ozljede leđne moždine, potres mozga, demencija uzrokovana višestrukim infarktom, epilepsija, bol, Alzheimerova bolest i senilna demencija.
Za gore opisane kombinirane terapije i farmaceutske pripravke, djelotvornu količinu spoja ovog izuma i drugog sredstva obično će odrediti stručna osoba, na temelju djelotvornih količina ovdje opisanih spojeva i onih poznatih i opisanih za druga sredstva poznata u tehnici, na primjer količina opisanih u gore nabrojanim patentima i patentnim prijavama koje su ovdje uključene. Formulacije i načini primjene za takve terapije i pripravke mogu se temeljiti na ovdje opisanom za pripravke i terapije koje sadrže spoj ovog izuma kao jedinu djelatnu tvar i na informaciji osiguranoj za drugo sredstvo u kombinaciji s tim.
Za specifični spoj formule 1 može se odrediti mogućnost inhibicije cdk2, cdk5, ili GSK-3 uporabom bioloških metoda određivanja sadržaja poznatih stručnjaku, na primjer dolje opisanom metodom određivanja sadržaja.
Specifična aktivnost spoja formule 1 za inhibiciju cdk5 ili cdk2 može se, na primjer, utvrditi pomoću slijedećih metoda određivanja sadržaja korištenjem materijala dostupnih stručnjacima
Enzimska aktivnost može se odrediti ugrađivanjem [33P] iz gama fosfata [33P]ATP (Amersham, cat. no. AH-9968) u biotinilirani peptidni supstrat PKTPKKAKKL. U takvom određivanju aktivnosti, reakcije se provode u puferu koji sadrži 50mM Tris HCI, pH 8.0; 10mM MgCl2, 0.1 mM Na3V04 i 1mM DTT. Konačna koncentracija ATP je oko 0.5uM (konačna specifična radioaktivnost od 4uCi/nmol) i konačna koncentracija supstrata je 0.75uM. Reakcije, započete adicijom bilo cdk5 i aktivatora proteina p25 ili cdk2 i activatora ciklina E, mogu se provesti pri sobnoj temperaturi tijekom oko 60 minuta. Reakcije se prekidaju adicijom 0.6 volumena pufera koji sadržavaju (konačne koncentracije): 2.5 mM EDTA, 0.05% Triton-X 100, 100uM ATP i 1.25 mg/ml streptavidinom obloženih SPA peleta (Amersham cat. no. RPNQ0007). Radiaktivnost u peletama kvantificirana je scintilacijskim brojenjem.
Specifična aktivnost spoja formule 1 za inhibiciju GSK-3 može se odrediti u metodom za određivanje sadržaja bez stanica (cell-free) i temeljenoj na stanicama (cell-based), koje su obje opisane u tehnici (vidi na primjer, WO 99/65897). Metoda za određivanje sadržaja bez stanica (cell-free) provodi se obično inkubacijom GSK-3 u peptidnom supstratu, obilježenom radio-izotopom ATP (kao što su na primjer, y33P- ili y32-P-ATP, oba dostupna od Amersham, Arlington Heights, Illinois), magnezijevim ionima i spojem koji se određuje. Smjesa se inkubira u vremenskom periodu koji dozvoljava ugrađivanje fosfata obilježenog radio-izotopom u peptidni supstrat GSK-3 aktivnošću. Reakcijska smjesa se ispere kako bi se uklonili ostaci ATP obilježenog radio-izotopom, tipično nakon prvog prijenosa ukupne ili djelomične količine enzimske reakcijske smjese u spremnik koji sadrži jednoličnu količinu liganda koji je sposoban vezati se za peptidni supstrat. Količina 33P ili 32P koja ostane u svakom spremniku nakon pranja se tada kvantificira da se odredi količina fosfata obilježenog radio-izotopom ugrađenog u peptidni supstrat. Inhibicija je utvrđena kao smanjenje, relativno u odnosu na kontrolu, ugrađivanja fosfata obilježenih radio-izotopom u peptidni supstrat. Primjer prikladnog GSK-3 peptidnog supstrata za određivanje sadržaja SGSG-povezane CREB peptidne sekvence, dobivene iz CREB DNA vezujućeg proteina, opisanog u Wang, i ostali, AnaL Biochem., 220: 397-402 (1994). Pročišćeni GSK-3 za određivanje sadržaja može se na primjer, dobiti iz stanica transfekcijom s humanim GSK-3β ekspresijskim plazmidom kako je opisano, na primjer u Stambolic, et al., Current Biology 6: 1664-68 (1996). WO 99/65897; Wang, i ostali, i Stambolic, i ostali uključeni su ovdje u cijelosti kao reference.
Drugi primjer određivanja sadržaja GSK-3, sličan opisanom u prethodnom odlomku je kako slijedi: Enzimska aktivnost određena je kao ugrađivanje [33P] iz gama fosfata [33P]ATP (Amersham, cat. No. AH-9968) u biotinilirani peptidni supstrat PKTPKKAKKL. Reakcija se provodi u puferu koji sadrži 50mM Tris-HCI, pH 8.0; 10mM MgCI2, 0.1mM Na3VO4 i 1mM DTT. Konačna koncentracija ATP je 0.5μM (konačna specifična radioaktivnost od 4μCi/nmol), i konačna koncentracija supstrata je 0.75mM. Reakcije, započete adicijom enzima, provode se pri sobnoj temperaturi oko 60 minuta. Reakcije se zaustavljaju s 0.6 volumena pufera koji sadrži (konačne koncentracije): 2.5mM EDTA, 0.05% Triton-X 100, 100μM ATP i 1.25 mg/ml streptavidinom obloženih SPA peleta (Amersham cat. No. RPNQ0007). Radioaktivnost u peletama kvantificirana je scintilacijskim brojenjem.
Svi naslovni spojevi slijedećih Primjera imaju IC50 inhibicije fosforilacije peptidnog supstrata manji od oko 50 pM, ako se određivanje aktivnosti u inhibiciji cdk5 provodi u skladu s prethodnom metodom za određivanje sadržaja.
Nekima od naslovnih spojeva slijedećih primjera određivana je aktivnost inhibicije GSK-3 uporabom metode kao što je gore opisana, i svi ispitani primjeri imali su IC50 za inhibiciju GSK-3β manji od oko 50 μM.
Slijedeći Primjeri prikazuju ovaj izum. Treba shvatiti, međutim da izum, kako je u cijelosti ovdje opisan i citiran u patentnim zahtjevima, nema namjeru biti ograničen detaljima slijedećih Primjera.
U slijedećim Primjerima "TFA" označava “trifluoroctenu kiselinu", "THF" označava "tetrahidrofuran', "MPLC" označava "srednjetlačnu tekućinsku kromatografiju", "TLC" označava "tankoslojnu kromatografiju", "KOBut" označava "kalij-t-butoksid", "DMSO" je "dimetil-sulfoksid" i "EtOAc" je "etil-acetat". "MS", kao što je, na primjer "Powdered 4 A MS" je "molekularno sito".
PRIMJERI
Primjer 1.
(5-Ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-nitro-fenil)-amin
Korak 1. 3-Ciklobutil-N-(4-nitro-fenil)-3-okso-tiopropionamid
U otopinu litij bis(trimetilsilil)amida (3,6 mL, 3,6 mmol, 1,0 M u tetrahidrofuranu) u tetrahidrofuranu pri -78°C (kupelj acetone/CO2) koja se miješa, doda se otopina metil ciklobutil ketona (400 μl, 360 mg, 3,6 mmol) u 10 ml tetrahidrofurana. Nakon 1 sat doda se 4-nitro-fenil izotiocijanat (328 mg, 1,8 mmol) u jednom obroku. Reaktanti se ostave da se preko noći zagriju do sobne temperature. Nakon 16 sati reakcija se prekida s NH4CI, razrijeđenom s CH2Cl2. Slojevi se odijele i vodeni se sloj ekstrahira sa CH2CI2, osuši iznad MgSO4 i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash sistema eluiranja s gradijentom heksana do 50% EtOAc/heksana. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio 3-ciklobutil-N-(4-nitro-fenil)-3-okso-tiopropionamid (266 mg, 53% iskorištenje) u obliku žutog ulja. Rf=0,54 (30% aceton/heksan);1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ2,35-1,80 (m, 6H), 3,41 (dddd, J=8,2, 8,2, 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 7,70 (d, 8,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, 9,1 Hz, 2H), 8,23 (d, 9,2 Hz, 2H); LRMS m/z (APCI+) 279 (M+1).
Korak 2
U otopinu 3-ciklobutil-N-(4-nitro-fenil)-3-okso-tiopropionamida iz Koraka 1 (266 mg, 0,95 mmol) u 2 ml EtOH koja se miješa doda se 150 μl octene kiseline te zatim bezvodni hidrazina (283μl, 306 mg, 9,6 mmol). Reakcijska smjesa se grije na 71°C 2 sata i zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se prekida vodenom otopinom NaHCO3 razrijeđenom sa EtOAc i nakon toga se slojevi odijele. Organski sloj ispere se s vodom i vodeni sloj se ponovno ekstrahira s CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi osuše se iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Pročišćavanje ovog materijala provoSkupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio (5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-nitro-fenil)-amin (216 mg, 88%) kao krutina boje puti. Rf 0,36 (30% aceton/heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,84-2,22 (m, 4H), 2,38-2,42 (m, 2H), 3,50 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,2, 8,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,12 (d, J=7,1Hz, 2H), LRMS m/z (APCI+) 259,3 (M+1).
Primjer 2.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,75-1,98 (m, 2H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 3,26 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 7,18 (dd, J=9,1, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 264 (M+1).
Primjer 3.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-1-il-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (50% EtOAc/heksan),1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,75-1,98 (m, 2H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 3,36-3,44 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 5H), 7,80 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,98 (d, J=8,72 Hz, 1H), LRMS m/z (APCI+) 264 (M+1).
Primjer 4.
N-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-naftalen-1,4-diamin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,73-1,90 (m, 2H), 2,09-2,28 (m, 4H), 2,85 (s, 6H), 3,37 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=4,8, 4,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,3 Hz, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3), δ 153,4, 150,2, 145,5, 135,1, 129,9, 127,7, 128,6, 124,7, 122,1, 114,7, 113,4, 91,5, 45,8, 32,3, 29,5, 18,9, LRMS m/z (APCl+) 307,3 (M+1).
Primjer 5.
(3-Benziloksi-fenil)- (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-2,00 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 3,41 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,47 (bs, 1H), 6,50 (dd, J=7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=7,9, 8,3 Hz, 1 H), 7,31-7,43 (m, 5H), LRMS m/z (APCl+) 320,4 (M+1).
Primjer 6.
(4-Kloro-benzil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,85-2,15 (m, 4H), 2,26-2,32 (m, 2H), 3,39 (dddd, J=8, 7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,80 (bs, 2H), 7,26 (7,31 (m, 4H), LRMS m/z (APCI+) 262,3 (M+1).
Primjer 7.
(3-Bromo-fenil)- (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-1,99 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 2H), 3,39 (dddd, J=8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,78 (bs, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 7,04 (dd, J=7,9, 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H), LRMS m/z (APCI+) 292,3, 294,2 (M+1).
Primjer 8.
[5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,72-2,16 (m, 5H), 2,25 (ddd, J=13,7, 8,7, 0 Hz, 1H), 3,26 (dddd, J=8,3, 8,2, 8,2, 7,8 Hz, 1H), 3,91-3,97 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 6,71 (bs, 1H), 7,06-7,32 (m, 4H), 9,0 (bs, 1H), LRMS m/z (APCI+) 354,1 (M+1).
Primjer 9.
(2-Kloro-4-nitro-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (30% EtOAc/heksan),1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,90-2,23 (m, 4H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,48-3,57 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 7,72-7,76 (d, 1H), 8,05-8,08 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 293 (M+1).
Primjer 10.
(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (30% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,80-2,21 (m, 4H), 2,31-2,40 (m, 2H), 3,47-3,51 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 7, 26 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 350 (M+1).
Primjer 11.
4-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-ilamino)-benzonitril
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,38 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,88-2,11 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 3,49-3,57 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,22-7,25 (dd, J=2,5 Hz, 2H), 7,46-7,49 (dd, J=2,5 Hz, 2H), LRMS m/z (APCI+) 239 (M+1).
Primjer 12.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)- (3-fluoro-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (50% EtOAc/ heksan), 1H NMR (500 MHz, CDC13), δ 1,86-2,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 3,43-3,49 (dddd, J=8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,53-6,57 (m, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), LRMS m/z (APCl+) 232 (M+1).
Primjer 13.
(2-Bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,33 (30% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,90-2,12 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 2H), 3,44-3,51 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,69-6,73 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1H), 7,18-7,22 (dd, J=5,8, 5,8 Hz, 1H), 7,47-7,49 (d, 1H), 7,598-7,59 (d, 1H), LRMS m/z (APCI+) 292 (M+1).
Primjer 14.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3,5-dikloro-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,50 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (CDCI3), δ 1,86-2,07 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 3,42-3,50 (dddd, J=8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), LRMS m/z (APCl+) 282 (M+1).
Pripravljanje 1.1.
2-Cijano-3-ciklobutil-3-okso-etil ester propionske kiseline
Bezvodnom MgCl2 (22,3 g, 0,19 mmol) u 320 mL CH3CN pri 0°C doda se etil-cijanoacetat (21,5 g, 0,19 mmol). Nakon 15 min pomoću šprice doda se Et3N (52,0 mL, 38,0 g, 0,37 mmol). Reakcija se ostavi miješati dodatnih 15 min i onda se dodaje ciklobutan karbonil-klorid (21,0 mL 22,3 g, 0,19 mmol) tijekom perioda od 5 minuta. Reakcija se ostavi sporom zagrijavanju do sobne temperature tijekom 20 sati. Zatim se reakcija hladi do 0°C, prekida s vodenom otopinom 0,5 M HCI, i nakon toga razrijedi sa 150 mL Et2O. Vodeni sloj se ekstrahira s Et2O (3x150 mL) te se sjedinjeni organski slojevi isperu sa 150 mL zasićene otopine natrij-korida, osuši iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije žuto-narančasto ulje. Ovaj materijal pročišćava se vakuum destilacijom (95-105°C, 2-3 mm) kako bi se dobio naslovni spoj u kvantitativnom iskorištenju kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,32-1,36 (t, 3H), 1,88-2,09 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 2H), 3,64-3,69 (dddd, J=8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,28-4,34 (q, 2H), 13,81 (s, 1H).
Pripravljanje 2.1.
Etil ester 2-cijano-3-okso-pentanoične kiseline
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 1.1, uporabom analognih reaktanata.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,23-1,27 (t, 3H), 1,34-1,37 (t, 3H), 2,61-2,66 (q, 2H), 4,30-4,35 (q, 2H), 13,70 (s, 1H), LRMS m/z (APCI-) 168 (M-1).
Pripravljanje 1.2.
3-Ciklobutil-3-okso-propionitril
U otopinu 2-cijano-3-ciklobutil-3-okso-etil estera propionske kiseline (Pripravljanje 1.1) u 40 mL DMSO doda se 2 mL H2O te se zatim reakcija zagrijava do 118°C. Nakon 35 min reakcija se ohladi u ledenoj kupelji i zatim prekine sa zasićenom otopinom NaCI. Ova reakcijska smjesa se zatim razrijedi sa H2O i CH2CI2 i slojevi se odijele. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi osuše se iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj Pripravljanja 1.2 u obliku žutog ulja. Ovaj se materijal koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,83-2,17 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,31-2,55 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,39-3,43 (dddd, J=8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), LRMS m/z (APCI-) 122 (M-1).
Pripravljanje 1.3.
5-Ciklobutil-2- (4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin
Sirovom 3-ciklobutil-3-okso-propionitrilu pripravljenom gore u 515 mL of EtOH doda se 4-metoksi-benzil-hidrazin (12,6 g, 82,9 mmol), reakcija se zagrijava uz povratno hladilo (u uljnoj kupelj pri 85°C). Nakon 2 sata reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo viskozno ulje. Pročišćavanje ovog materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s gradijentom od 10% i 20% EtOAc/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (10,2 g, 77% iskorištenje kroz 2 koraka) kao bezbojna krutina.
Rf 0,3 (40% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,85-2,00 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 3,41-3,46 (dddd, J=8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,82-6,84 (d, J=6,64 Hz, 2H), 7,07-7,09 (d, J=6,64 Hz, 2H), LRMS m/z (APCI+) 258 (M+1).
Pripravljanje 2.3.
5-Etil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 1.3, uporabom Pripravljanja 2.1 umjesto Pripravljanja 1.1.
Rf 0,4 (50% EtOAc/heksan, 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,16-1,20 (t, 3H), 2,49-2,55 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,80-6,82 (d, 2H), 7,06-7,08 (d, 2H), LRMS m/z (APCI+) 232 (M+1).
Pripravljanje 1.4.
[5-Ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-iI]-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin
Postupak A: Osušena otopina 5-Ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin (Pripravljanje 1.3, 2,27 g, 8,83 mmol), 2-kloro-6-metoksi piridina (1,06 g, 7,36 mmol), natrij-terc-butoksida (1,09 g, 10,3 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenila (258 mg, 0,736 mmol) i paladij-acetata (165 mg, 0,736 mmol) u toluenu zagrijava se na 120°C jedan sat i zatim ohladi do sobne temperature. Zatim se reakcijska smjesa filtrira kroz Celitni sloj i filtrat ukoncentrira i kromatografira uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 20% EtOAc/heksan kako bi se dobio naslovni spoj Pripravljanja 1.4 kao krutina boje breskve (2 g, 74% iskorištenje).
Rf 0,25 (20% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-2,00 (m, 2H), 2,11-2,34 (m, 4H), 3,45-3,66 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,01-6,03 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,14-6,16 (d, 1H), 6,75-6,78 (d, J=6,65 Hz, 2H), 7,03-7,06 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,29-7,33 (apt, 1 H), LRMS m/z (APCI+) 365 (M+1).
Postupak B. Cezij-karbonat (296 mg, 0,454 mmol) osuši se plamenom u reakcijskoj tikvici i prenese se 3,9 m1 osušenog toluena i zatim 200 mg (0,778mmol) 5-ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamina (Pripravljanje 1.3). Konačna smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 10 min, te se zatim doda 2-kloro-6-metoksi piridin (93,2 mg, 0,648 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (11,7 mg, 0,0334 mmol) i paladij-acetat (3,6 mg, 0,0162 mmol). Smjesa se ostavi preko noći uz refluks pod strujom dušika do završetka reakcije. Filtriranje kroz Celit, ukoncentriravanje filtrata, i kromatografiranje kao u postupku A daje naslovni spoj Pripravljanja 1.4 (120 mg, 51 % iskorištenja) u obliku krutine.
Postupak C. Osušenoj otopini (1,95 mol) 5-Ciklobutil-2-(4-metoksibenzil)-2H-pirazol-3-ilamina (Pripravljanje 1.3, 100 mg, 0,389 mmol) u toluenu doda se 1,0 M otopina kalij t-butoksida (628 μl, 0,628 mmol) pri sobnoj temperaturi. Nakon 5 minuta miješenja dodaju se 3-bromo-anisol (60 mg, 0,324 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (23 mg, 0,065 mmol) i paladij-acetat (7,5 mg, 0,032 mmol) te se reakcija grije na 105°C 6 sati nakon čega je reakcija završena. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz Celit, i kromatografira kao u postupku A kako bi se dobio naslovni spoj Pripravljanja 1.4 (72mg, 61% iskorištenja) u obliku viskozne gume.
Rf 0,30 (30% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,86-2,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 3,54 (dddd, J=8, 8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,29 (d, J=10,7 Hz, 1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 6,82 (d, J-6,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 364,2 (M+1).
Pripravljanje 2.4.
[5-Etil-2- (4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(6-metoksi- piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 1.4, uporabom Pripravljanja 2.3 umjesto Pripravljanja 1.3.
Rf 0,28 (25% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,22-1,26 (t, 3H), 2,60- 2,66 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,01-6,02 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,16-6,18 (d, 1H), 6,79-6,81 (d, J=6,64 Hz, 2H), 7,07-7,09 (d, J=6,64 Hz, 2H), 7,32-7,36 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 339 (M+1).
Primjer 15.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin
[5-Ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(3-metoksi-fenil)-aminu (Pripravljanje 1.4, 120 mg, 0,331 mmol) doda se nerazrijeđena trifluoroctena kiselina (2,0 mL) i reakcija zagrije do 70°C. Nakon 48 sati reakcija se ohladi na sobne temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje ovog materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash sistema eluiranja s 40% EtOAc/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio naslovni spoj (30 mg, 37 % iskorištenje).
Rf 0,35 (75% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,80-2,03 (m, 2H), 2,12-2,17 (m,, 2H), 2,29-2,33 (m, 2H), 3,40-3,48 (dddd, J=8, 3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 6,41-6,43 (d, J=10,4 Hz, 1H), 6,65-6,68 (m, 1H), 6,71-6,72 (m, 1H), 7,11-7,15 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 244 (M+1).
Primjer 16.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf0, 50 (10% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,86-2,19 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 2H), 3,51-3,57 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,10 (d, J=9,13 Hz, 1H), 7,73-7,76 (d, J=8,72 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 283 (M+1).
Primjer 17.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (40% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,92-2,26 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,50-3,58 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 7,31-7,47 (m, 4H), LRMS m/z (APCl+) 282 (M+1).
Primjer 18.
N-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-benzen-1,3-diamin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0.50 (5% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 Mz, CDCI3), δ 1.91-2.18 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H). 3.11 (s, 6H), 3.48-3.56 (dddd, J=8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (apt, 1H). LRMS m/z (APCl+) 257 (M+1).
Primjer 19.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-kinolin-2-il-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (70% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,92-2,20 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 3,60-3,66 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,26-7,28 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,87-7,88 (m, 2H), 7,89-8,00 (d, J=7,46 Hz, 1H), 8,49-8,51 (d, 1H), LRMS m/z (APCl+) 265 (M+1).
Primjer 20.
(6-Kloro-piridin-2-il)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,40 (75% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,98-2,21 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 3,62-3,68 (dddd, J=8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,87-6,89 (d, J=8, 29 Hz, 1H), 7,05-7,07 (d, J=7,47 Hz, 1H), 7,72-7,76 (apt, 1H), LRMS m/z (APCl+) 249 (M+1).
Primjer 21.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-4-metil-kinolin-2-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (75% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,90-2,18 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,60-3,68 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,78-7,80 (d, 1H), LRMS m/z (APCI+) 309 (M+1).
Primjer 22.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,15 (30% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,88-2,07 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 3,42-3,51 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,68-6,70 (d, 1H), 6,99-7,19 (m, 2H), 7,21-7,24 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 298 (M+1).
Primjer 23.
N-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-piridin-2, 6- diamin
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-2,01 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 3,42-3,48 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,93 (d, J=8,31 Hz, 1H), 6,09 (d, J=7,89 Hz, 1H), 7,29-7,33 (1H, apt), LRMS m/z (APCl+) 258 (M+1).
Primjer 24.
(5-Etil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,20 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,20-1,28 (m, 3H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,90- (s, 3H), 6,25-6,27 (d, 1H), 6,45-6,47 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,42-7,46 (apt, 1H), LRMS m/z (APCl+) 219 (M+1).
Primjer 25.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,87-2,23 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 2H), 3,46-3,55 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,26-6,28 (d, 1H), 6,46-6,47 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,43-7,47 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 245 (M+1).
Pripravljanje 3.1.
1,4-Dioksa-spiro 4.4]non-7-il)-etanon
U otopinu poznatog nitrila (1,25 g, 8,17 g) (Aust. J. Chem. 1994, 47, 1833) u tetrahidrofuranu koja se miješa pri sobnoj temperaturi doda se otopina metil magnezij bromida (5,4 mL, 16,3 mmol, 3,0 M u THF) te nakon toga bakar (I) bromid (23 mg, 0,16 mmol). Rekacija se zagrije do 65°C. Nakon 20 sati reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i zatim do 0°C (kupelj led/voda) i prekine reakcija sa zasićenom otopinom NH4CI. Smjesa se razrijedi s metilen-kloridom (100 mL) i slojevi odijele. Vodeni sloj ekstrahira se s metilen-kloridom (100 mL) te se sjedinjeni organski slojevi osuše iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Pročišćavanje se provodi vakuum destilacijom (120°C, 2 mm) kako bi se dobio naslovni spoj (1,39 g, 51% iskorištenje) kao bistro, bezbojno ulje.
1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,79-2,08 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,99 (dddd, J=8,3 Hz, 1 H), 3,87-3,94 (m, 4H), LRMS m/z (APCI+) 171 (M+1).
Pripravljanje 3.2.
3-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-3-okso-N-(3-trifluorometil-fenil)-tiopropionamid
U otopinu LiHMDS (3,2 mL, 3,2 mmol 1 M u THF) u 20 mL THF-a koja se miješa pri -78°C (acetone/CO2) doda se cijevčicom uz stijenku tikvice prethodno ohlađena otopina (-78°C) 1-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-etanona (Pripravljanje 3.1, 500 mg, 2,94 mmol u 5 mL THF-a). Nakon 30 minuta špricom se doda 1-izotiocijanato-3-trifluorometil-benzen (988 μL, 1,3 g, 6,5 mmol). Konačna reakcijska smjesa polagano se zagrije do sobne temperature preko noći. Reakcija se prekine s NaHCO3, otopljenom u EtOAc i slojevi odijele. Pročišćavanje ovog materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 20% EtOAc/toluen, te nakon toga drugom MPLC metodom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 20% aceton/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio naslovni spoj (598 mg, 55% iskorištenje) kao žuta viskozna guma.
Rf 0,3 (25% aceton/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,84-1,87 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), LRMS m/z (APCl+) 374 (M+1).
Pripravljanje 3.3.
[5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin
U otopinu 3-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-3-okso-N-(3-trifluorometil-fenil)-tiopropionamid (Pripravljanje 3.1, 785 mg, 2,1 mmol) u 21 mL EtOH koja se miješa doda se octena kiselina (2,1 mL) i nakon toga 4-metoksi-benzil-hidrazin (480 mg, 3,2 mmol) te se konačna smjesa zagrije na 75°C. Nakon 1 sat reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i prekine s H2O, razrijedi EtOAc te se slojevi odijele. U vodeni sloj se doda nekoliko kapi koncentriranog amonij-hidroksida i zatim ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi suše se iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 40% EtOAc/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (788 mg, 79% iskorištenje) kao žuta viskozna guma.
Rf 0,3 (50% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,78-2,08 (m, 4H), 2,16-2,20 (m, 1H), 2,31-2,38 (m, 1H), 3,30 (dddd, J=7,9, 9,5, 8,3, 8,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 2H), LRMS m/z (APCI+) 474 (M+1).
Pripravljanje 3.4.
3-(4-Metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentanon
U otopinu [5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin (Pripravljanje 3.3, 679 mg, 1,4 mmol) u 14 mL acetona koja se miješa doda se 700 μL H2O te nakon toga katalitičku količinu p-toluensulfonske kiseline, monohidrata (27,3 mg, 0,14 mmol). Reakcijska smjesa se zatim zagrije do 65°C. Nakon 1 sat reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i prekine s H2O, razrijedi s EtOAc te se slojevi odijele. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (617 mg, kvantitativno iskorištenje) kao žuto viskozno ulje. Ovaj se materijal koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Rf 0,28 (50% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 2,02-2,14 (m, 1H), 2 20-2,30 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 3,45 (dddd, J=6,2, 6,2, 6,2, 6,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,79-6,88 (m, 4H), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1 H), LRMS m/z (APCl+) 430 (M+1).
Primjer 26.
3-Trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanon
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.4, uporabom hidrazina umjesto 4-metoksi-benzil-hidrazina (vidjeti sintezu Pripravljanja 3.3, gore).
1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,94-1,99 (m, 1H), 2,20-2,48 (m, 4H), 2,62 (ddd, J=18,2, 7,9, 0 Hz, 1H), 3,38 (dddd, J=9,5, 9,5, 7,5, 6,6 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,26-7,33 (m, 2H), LRMS m/z (APCl+) 310,3 (M+1).
Pripravljanje 3.5.
{2-(4-Metoksi-benzil)-5-[3-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amin
U suspenziju 3-[1-(4-Metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentanona (Pripravljanje 3.4, 3,3 g, 7,6 mmol) u 76 mL toluena koja se miješa, doda se praškasti 4 Å MS (16,1 g), te nakon toga 4-metoksibenzil amin (2,0 g, 15,3 mmol). Konačna smjesa zagrije se do 110°C preko noći. Nakon 12 sati reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i doda Na (OAc)3BH (3,2 g, 15,3 mmol) te miješa još dodatnih sat vremena prije nego što se 4 Å MS odfiltrira i konačna otopina ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 75S sistema eluiranja s gradijentom od 5% do 8% MeOH/CH2CI2 koji sadrži 0.1% NH40H. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (3,9 g, 92% iskorištenje) kao žuto viskozno ulje i smjesa diastereoizomera 3: 1.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2CI2), omjer 3: 2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCI+) 551 (M+1).
Primjeri 27 i 28.
Izomeri [5-(3-Benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Racemat koji se sastoji od cis:trans izomera [5-(3-Benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.5, uporabom Primjera 26 umjesto Pripravljanja 3.4. Cis:trans izomeri (Primjeri 27 i 28) izoliraju se iz smjese MPLC tehnikom uporabom Biotage flash 755 sistema eluiranja s gradijentom od 5% do 8% MeOH/CH2CI2 koja sadrži 0,1% NH4OH.
Primjer 27.
1HNMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1,65-1,79 (m, 1H), 1,81-2,07 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50 (dddd, J=7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz, 1H), 3,24 (dddd, J=2,1, 2,1, 2,1, 2,1 Hz,1H), 3,80 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,01 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,22-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 401,3 (M+1).
Primjer 28.
1HNMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1,57-1,84 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,00 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 401,3 (M+1).
Primjer 29.
{5-[cis-3-(4-Metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-1H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom pripravljanja 3.5, uporabom naslovnog spoja iz Primjera 26 umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.4.
1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,47-1,56 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,72 (s, 1H), 6,86 (d, J=6,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), LRMS m/z (APCl+) 431,3 (M+1).
Pripravljanje 3.6.
N-(4-Metoksi-benzil)-N-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid
U otopinu {2-(4-Metoksi-benzil)-5-3-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina (Pripravljanje 3.5, 109 mg, 0,198 mmol) u 0,5 mL piridina koja se miješa, doda se acetanhidrid (94 μL, 0,99 mmol). Nakon 30 min odredi se da li je reakcija završena TLC analizom. Reakcijska smjesa se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije N-(4-Metoksi-benzil)-N-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid kao omjer 1:1 cis, trans izomera određenog 1HNMR, a u obliku pjene. Ovaj materijal koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
Rf 0,75 (5% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z (APCI+) 593 (M+1).
Analitička separacija četiri izomera naslovnog spoja može provodi uporabom slijedećih uvjeta: Kolona: Chiralcel OD, 5 cm x 10 cm. Mobilna faza: 95/5 heptan/EtOH koja sadrži 0,025% DEA kao modifikator. Protok: 75 mL/min. Uzorak se razrijedi sa otopinom 1: 1 Metilen-klorid/mobilna faza. Retencijska vremena pojedinih od četiri izomera su 30 min, 37 min, 45 min i 60 min.
Primjer 30.
N-{cis-3- 5-(3-Trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid
N-(4-Metoksi-benzil)-N-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometilfenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamidu (Pripravljanje 3.6, 0,20 mmol 140 mg) doda se 2 mL TFA i reakcija zagrije na 76°C. Nakon 72 sata reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom 10 g punila ISCO u koloni uz eluiranje s 5% MeOH/CH2CI2. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj (60 mg, 86% iskorištenja kroz dva koraka).
Rf 0,30 (55 MeOH/CH2Cl2); 1HNMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1,55-1,59 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,09-2, 20 (m, 2H), 3,32 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,33 (dddd, J=12,9, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 7,01 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,36 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H), LRMS m/z (APCl+) 353,2 (M+1).
Primjer 31.
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid piridin-2-karboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,33 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD. LRMS m/z (APCl+) 416 (M+1) točka tališta 180,1°C (HCI sol)
Primjer 32.
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid piridin-2-karboksilne kiseline
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,28 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 1: 1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 483 (M+1), točka tališta 162,5°C (HCI sol)
Primjer 33.
(3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklobutankarboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,25 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 1:1 cis, trans izomera opaže u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 393 (M+1), točka tališta 232,4°C (HCI sol)
Primjer 34.
2,2-Dimetil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3il]-ciklopentil}-propionamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,23 (5% MeOH/CH2CI2), omjer 1: 1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 395 (M+1), točka tališta 249,2°C (HCI sol)
Primjer 35.
4-Fluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-benzamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2CI2), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 433 (M+1); točka tališta (dec) nema određene točke tališta.
Primjer 36.
2,2,2-Trifluoro-N-3-[5-(3-triftuorometil-fenilamino)-2H-pirazol3-il]-ciklopentil}-acetamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3, LRMS m/z (APCl+) 407 (M+1).
Primjer 37.
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2Cl2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 379 (M+1).
Primjer 38.
N-(3-[5-(3-Trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-propionamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2CI2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR dobiven u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 367 (M+1).
Primjer 39
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid cikloheksankarboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,25 (8% MeOH/CH2CI2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCI+) 421 (M+1).
Pripravljanje 4.1.
(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-okso-acetonitril
U 9 mL THF-a pri-78°C doda se nBuLi (3,4 mL, 8,6 mmol, 2,5 M u heksanu). Nakon ujednačenja reakcijske temperature (~15 min), doda se acetonitril (449 μL, 359 mg, 8,6 mmol) kap po kap. Reakcijska smjesa se ostavi miješati 1 sat prije nego što se doda otopina 1,4-Dioksa-spiro[4.4]nonan-7-metil ester karboksilne kiseline (723 mg, 4,3 mmol) uz rub tikvice. Nakon 1 sat reakcija se zagrije na ~45°C (acetonitril/CO2) i ostavi miješati 2 sata. Reakcija se prekida uz hlađenje dodavanjem kap po kap 2 N HCI (~4,3 mL), pH=7 i zatim razrijedi sa Et2O. Slojevi se odijele i organski sloj osuši iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj kao smeđe ulje koje se kristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Rf 0,19 (50 % EtOAc/heksan); LRMS m/z (APCI+) 196 (M+1).
Pripravljanje 4.2.
5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin
U sirovi (1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-okso-acetonitril (Pripravljanje 4. 1) u EtOH (6,8 mL) doda se 4-metoksi-benzil-hidrazin (0,60 g, 4,0 mmol), i reakcijska smjesa zagrije na 65°C. Nakon 2 i pol sata reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 40L sistema eluiranja s gradijentom od 50% do 100% EtOAc/heksan, skupljajući 18 mm frakcija. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (0,83 g, 75% iskorištenje kroz dva koraka).
Rf 0,13 (50% EtOAc/heksan); 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 2,10-1,72 (m, 5H), 2,23 (dd, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 3,15 (dddd, J=7,9, 7,9, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 3,39 (br s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,91-3,84 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,34 (s, 1 H), 6,80 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2H); 13C NMR (100 Mz, CDCI3) δ 31,4, 36,4, 37,2, 43,1, 51,2, 55,5, 64,3, 64,5, 89,0, 114,4, 117,9, 128,3, 129,1, 145,2 155,0, 159,3; LRMS m/z (APCI+) 330 (M+1).
Pripravljanje 4.3.
N-[5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
U otopinu 5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamina (Pripravljanje 4.2, 0,83 g, 2,5 mmol) u CH2CI2 (5 mL) koja se miješa doda se svježe pripremljena otopina naftalen-1-il-acetil-klorida (1,03 g, 5,0 mmol u CH2CI2) te nakon toga doda 1 mL piridina. Nakon 2 sata reakcija se prekine s H2O, te se doda 2 mL otopine NH4OH (15%). Smjesa se razrijedi s CH2CI2 i slojevi odijele. Organski sloj osuši se iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 40L sistema eluiranja s gradijentom od 25% do 50% aceton/heksan, uz skupljanje 18 mm frakcija. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (1,2 g, 97% iskorištenje) kao svijetložuta krutina.
točka tališta 162,8°C; 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 2,09-173 (m, 5H), 2,21 (dd, J=13,3, 7,9 Hz, 1H), 3,18 (dddd, J =7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,89-3,81 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,22 (s, 1 H), 6,36 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (br s, 1 H), 7,23 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, IH), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,89 (d, J=1,7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 31,2, 36,4, 37,2, 42,0, 42,9, 51,9, 55,4, 64,3, 64,5, 97,2, 114,2, 117,8, 123,7, 125,9, 126,7, 127,4, 127,7, 127,9, 128,7, 129,1, 129,32, 130,2, 132,1, 134,2, 135,3, 154,9, 159,2, 168,6; LRMS m/z (APCI+) 498 (M+1).
Pripravljanje 4.4.
N-[2-(4-Metoksi-benzil)-5-(3-okso-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.4, koristeći kao reaktant naslovni spoj iz Pripravljanja 4.3 umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.3.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,99-2,18 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 3H), 2,53-2,62 (m, 1H), 3,43 (dddd, J=9,5, 6,2, 7,9, 9,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,33 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7, 45-7,48 (m, 1 H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,89-7,97 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 454 (M+1).
Pripravljanje 4.5.
N-{2-(4-Metoksi-benzil)-5-[3-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.5, koristeći naslovni spoj iz Pripravljanja 4.4 kao reaktant umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.4.
Rf 0,25 (8% MeOH/CH2Cl2) (sporedni), Rf 0,20 (8% MeOH/CH2Cl2) (glavni), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCI3. LRMS m/z (APCI+) 575 (M+1).
Pripravljanje 4.6.
N-[5-{3-[Acetil-(4-metoksi-benzil)-amino]-ciklopentil}-2-(4metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.6, koristeći kao reaktant naslovni spoj iz Pripravljanja 4.5 umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.5.
Rf 0,30 (80% EtOAc/Toluen), Rf 0,25 (80% EtOAc/Toluen), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3.
Separacija enantiomera izomera s Rf 0,25 provodi se uporabom slijedećih uvjeta: Kolona: Chiralcel OD, 5 cm x 50 cm. Mobilna faza: 60/40 heptan/EtOH koja sadrži 0,025% DEA kao modifikator. Protok: 50 mL/min. Uzorak se razrijedi metanolom. Retencijska vremena dva enantiomera su 35 min i 45 min. LRMS m/z (APCl+) 617 (M+1).
Pripravljanje 5.1.
(4-metoksi-benzil)-3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklobutankarboksilne kiseline
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 4.6, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,45 (5% MeOH/CH2CI2), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 633 (M+1).
Primjer 40.
N-[5-(3-Acetilamino-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se postupkom za Primjer 30, koristeći kao reaktant spoj iz Pripravljanja 4.6 umjesto iz Pripravljanja 3.6.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 377 (M+1).
Primjer 41.
{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline
Naslovni spoj sintetizira sepostupkom za Primjer 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 403 (M+1).
Primjer 42.
2-Naftalen-1-il-N-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se postupkom za Primjer 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 431 (M+1).
Primjer 43.
N-{3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamid
Naslovni spoj sintetizira se postupkom za Primjer 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCI+) 439 (M+1).
Slijedeći naslovni spojevi Primjera 44-57 sintetiziraju pripravljanjem međuprodukta analognog naslovnom spoju iz Pripravljanja 4. 6, uporabom koraka opisanih u "Pripravljanje 4.2" do "Pripravljanje 4.5". U svakom slučaju, koristi se reaktant naftalen-1-il acetal-klorid, korišten u sintezi naslovnog spoja u Pripravljanju 4.3. Ovaj međuprodukt zatim se tretira u skladu s postupkom opisanim za sintezu naslovnog spoja iz Primjera 30:
Primjer 44.
3-Metoksi-N-(cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,33 (10% MeOH/CH2C12); točka tališta 124,8°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,20 (dd, J=10,2 Hz, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 3,14 (apt kvint, J=8,8 Hz, 1H); 3,75 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,40 (apt kvint, 8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 7,28 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170,6, 168,1, 160,0, 149,0, 146,0, 135,5, 134,2, 132,4, 131,3, 129,4, 128,6, 128,1, 127,9, 126,2, 125,7, 125,4, 123,7, 119,3, 117,3, 112,5, 93,8, 54,7, 41,5, 40,2, 36,9, 24,8; LRMS m/z (APCI+) 455,1 (M+1).
Primjer 45.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-trifluorometil-benzamid
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2CI2); točka tališta 142,8°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,22 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, 2H), 2,73 (dd, J=7,4, 7,4 Hz, 2H), 3,18 (apt kvint, J=7,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,46 (apt kvint, J=7,5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,48-4,37 (m, 4H), 7,83 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170,5, 166,4, 148,7, 146,5, 135,2, 134,2, 132,5, 131,5, 130,9, 130,5, 129,3, 128,5, 128,0, 127,8, 126,2, 125,6, 125,4, 124,1, 124,0, 123,7, 94,0, 41,6, 40,3, 36,9, 24,9; LRMS m/z (APCI+) 493,0 (M+1).
Primjer 46.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-izobutiramid
Rf 0,43 (10% MeOH/CH2CI2 s 0,1 % NH4OH u vodi); točka tališta 130,6°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, d6 DMSO), δ 0,93 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,92 (dd, J=9,9, 9,9 Hz, 2H), 2,24 (apt kvint, J=6,8 Hz, 1H), 2,54,-2,48 (m, 2H), 3,01 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,81 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 175,7, 168,7, 147,7, 134,0, 132,6, 129,0, 128,5, 127,8, 126,7, 126,3, 126,2, 125,0, 94,0, 39,6, 38,2, 34,6, 24,5, 20,2; LRMS m/z (APCl+) 391 (M+1).
Primjer 47.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid 2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2CI2 s 0,1 % NH4OH u vodi); točka tališta 139,8°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, d6 DMSO), δ 1,17-1,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,97-1,89 (dd, J=10,4, 10,4, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 2H), 3,02 (apt kvint, J=8,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,23-7,07 (m, 5H), 7,54-7,42 (m, 4H), 7,80 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 172,9, 170,8, 152,5, 142,8, 140,8, 134,2, 132,4, 130,3, 129,0, 128,6, 128,3, 126,3, 126,1, 125,9, 125,8, 125,4, 123,6, 92,9, 41,1, 36,5, 25,5, 24,8, 24,2, 15,1; LRMS m/z (APCl+) 465,0 (M+1).
Primjer 48.
N-{5-(cis-3-Acetilamino-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,86 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,07 (apt kvint, J=8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,20 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,77 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H), 13C-NMR: 21,37, 24,64, 37,09, 40,20, 40,78, 93,59, 93,65, 123,71, 125,41, 125,70, 126,22, 127,88, 128,04, 128,58, 131,36, 132,45, 134,18, 146,36, 148,68, 170,53, 171,31,), MS LRMS m/z (APCl+) 363 (M+1), točka tališta 209,4°C (HCI sol).
Primjer 49.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,20-2,30 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,20 (apt kvint, J=8,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,48 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 6,24 (bs, 1H), 7,38-7,50 (m, 7H), 7,75-7,88 (m, 4H), 8,00-8,05 (m, 1H), 13C-NMR: 24,68, 36,92, 40,12, 41,47, 93,54, 123,68, 125,39, 125,72, 126,25, 127,20, 127,96, 128,12, 128,35, 128,59, 131,17, 131,56, 132,44, 134,20, 145,86, 149,19, 168,39, 170,60, MS LRMS m/z (APCl+) 425 (M+1), točka tališta 194,0°C (HCI sol).
Primjer 50.
2-Ciklopropil-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamid
Rf 0,60 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 0,93 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,34 (d, J=6,2 Hz, 1H), 1,65 (d, J=5,0 Hz, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,01-2,15 (m, 2H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,20 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 5,40 (apt kvint, J=6,2 Hz, 1H), 6,22 (bs, 1H), 7,40-7,56 (m, 4H), 7,78-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 1H), 13C NMR: 8,27, 24,52, 26,64, 36,63, 36,85, 36,96, 39,47, 40,12, 40,77, 77,66, 93,27, 112,50, 123,67, 125,38, 125,73, 126,24, 127,95, 128,14, 128,59, 132,45, 134,21, 146,71, 169,62, 170,63, MS LRMS m/z (APCl+) 403 (M+1), točka tališta 93,2°C (HCI sol).
Primjer 51.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid 6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,25-2,42 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,30 (apt kvint, J=7,9 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4,54 (apt kvint, J=7,5 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,42-7,64 (m, 5H), 7,81-7,89 (m, 2H), 7,93-8,11 (m, 3H), 13C-NMR: 24,58, 36,65, 40,17, 41,06, 77,50, 93,77, 121,03, 122,58, 123,67, 123,82, 124,50, 125,40, 125,72, 126,24, 127,37, 128,01, 128,11, 128,59, 134,20, 140,63, 140,70, 144,41, 150,36, 170,70, 182,15, MS LRMS m/z (APCI+) 460 (M+1), točka tališta (dec) (HCI sol).
Primjer 52.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid kinolin-2-karboksilne kiseline
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,25-2,38 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H), 3,25 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,56 (apt kvint, 8,7 Hz, 1H), 6,36 (bs, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,71-7,99 (m, 4H), 8,02-8,13 (m, 3H), 8,36 (d, J=8,7 Hz, 1H), 13C-NMR: 24,80, 37,08, 40,22, 41,08, 53,50, 94,03, 118,41, 123,70, 124,50, 125,39, 125,70, 126,22, 127,25, 127,82, 128,15, 128,57, 129,42, 129,54, 130,34, 132,43, 134,18, 137,70, 137,80, 146,02, 146,73, 148,93, 149,60, 164,89, 170,57, MS LRMS m/z (APCl+) 476 (M+1), točka tališta 200,3°C (HCI sol).
Primjer 53.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid pirazin-2-karboksilne kiseline
Rf 0, 30 (5% MeOH/CH2Cl2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,25-2,38 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,26 (apt kvint, J=8,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,55 (apt kvint, J=8,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 4H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,03-8,07 (m, 1H), 8,66 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), MS LRMS m/z (APCI+) 427 (M+1).
Primjer 54.
4-Metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,17-2,25 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 2H), 3,18 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,44 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,91 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,77 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 13C-NMR: 24,80, 37,02, 40,22, 41,46, 54,71, 54,76, 93,90, 113,50, 123,72, 125,41, 125,70, 126,22, 127,24, 127,88, 128,08, 128,58, 129,09, 131,36, 132,44, 134,17, 142,17, 146,03, 146,21, 149,14, 162,76, 167,93, 170,56, MS LRMS m/z (APCl+) 455 (M+1), točka tališta 175,6°C (HCI sol).
Primjer 55.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-nitro-benzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,26-2,34 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,25 (apt kvint, J=8,7 Hz, 1H), 4,19 (bs, 2H), 4,50 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 6,31 (bs, 1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,63-7,80 (m, 3H), 8,19-8,33 (m, 2H), 8,58-8,65 (m, 2H), 13C NMR: 24,82, 36,80, 40,10, 41,73, 93,87, 115,43, 118,34, 122,22, 122,28, 123,81, 125,87, 126,27, 127,38, 127,87, 128,56, 129,81, 131,39, 132,40, 133,22, 134,06, 135,89, 141,96, 142,04, 146,50, 161,89, 165,60, MS LRMS m/z (APCl+) 470 (M+1), točka tališta 123,5°C (HCI sol).
Primjer 56.
3,5-Dimetoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,23-2,30 (, 2H), 2,73-2,79 (m, 2H), 3,23 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 4,19 (bs, 2H), 4,47 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,03-8,08 (m, 1H), MS LRMS m/z (APCI+) 485 (M+1)
Primjer 57.
4-Dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,45 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,18-2,28 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,20 (apt kvint, J=8,2 Hz, 1H), 4,18 (bs, 2H), 4,46 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 6,31 (bs, 1H), 6,69 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 4H), 7,71 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), MS LRMS m/z (APCI+) 485 (M+1).
Primjer 58.
N-[5-((1S)-Hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Sinteza naslovnog spoja provodi se postupkom za naslovni spoj iz Pripravljanja 4.3, uporabom reaktanta analognog naftalen-1-il-acetil kloridu. Nakon toga slijedi uklanjanje zaštitne skupine. Konačni međuprodukt tretira se u skladu s postupkom za Primjer 30.
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,64 (d, J=6,6 Hz, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,97 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,74-7,87 (m, 3H), LRMS m/z (APCl+) 296 (M+1); točka tališta 101,3°C (HCI sol).
Primjer 59.
N-[5-(2-Hidroksi-(1S)-metil-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Sinteza naslovnog spoja provodi se postupkom za naslovni spoj iz Pripravljanja 4.3, uporabom reaktanta analognog naftalen-1-il-acetil kloridu. Nakon toga slijedi uklanjanje zaštitne skupine. Konačni međuprodukt tretira se u skladu s postupkom za Primjer 30.
1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,25 (d, J=7,1 Hz, 3H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 2H), 4,20 (bs, 2H), 6,22 (bs, 1H), 7,40-7,58 (m, 4H), 7,80 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,0 Hz, 1H), LRMS m/z (APCl+) 310 (M+1), točka tališta 117,6°C (HCI sol).
Pripravljanje 6.1.
N-[5-[1-(Benzotiazol-2-iloksi)-etil]-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
U otopinu N-[5-(1-Hidroksi-etil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]2-naftalen-1-il-acetamida (300 mg, 0,72 mmol) u 7,2 mL THF-a koja se miješa doda se 2-klorobenztiozole (104 μL, 0,79 mmol, 135 mg) te nakon toga otopinu KOBut (1,4 mL, 1,4 mmol, 1,0 M u THF) kap po kap. Nakon 2 reakcija se prekine s NH4CI i zatim razrijedi s EtOAc. Slojevi se odijele i organski sloj se osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala se provodi MPLC tehnikom uporabom uloška s 10 g ISCO na Biotage sistemu eluiranja s 30%EtOAc/heksan, uz skupljanje 8 mm frakcija. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (100 mg, 25% iskorištenje) kao žuto viskozno ulje.
Rf 0,50 (50% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82 (d, J=7,5 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,06 (d, J=4,6 Hz, 2H), 4,65 (dd, J=15,8, 15,8 Hz, 2H), 6,02 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1H), 6,29 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,87-7,95 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 549 (M+1).
Primjer 60.
N-[5-[(1S)-(Benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sinetizira se koristeći Pripravljanje 6.1 u skladu s postupkom za Primjer 15.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CDC13), δ 1,81 (d, J=7,1 Hz, 3H), 4,17 (s, 2H), 5,84 (dd, 6,7, 6,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,32-7,57 (m, 5H), 7,79-7,86 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 1H), LRMS m/z (APCl+) 429 (M+1).
Primjer 61.
N-[5-(Benzotiazol-2-iloksimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom iz Primjera 60, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 4,20 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,40-7,58 (m, 5H), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, 2H), LRMS m/z (APCI-) 412 (M-1).
Primjer 62.
N-{5-[(1R)-(Benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom iz Primjera 60, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,85 (d, J=7,1 Hz, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,88 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,26 (m, 2H), 7,38-7,60 (m, 5H), 7,78-7,95 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 429 (M+1).
Primjer 63.
N-{5-[cis-3-(Benzooksazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-iI-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom iz Primjera 60, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,24 (10% MeOH/CH2CI2); točka tališta 142,0°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,43-2,17 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 3,18 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,21 (apt kvint, J=7,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,54-7,31 (m, 8H), 7,72 (dd, J=7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 170,3, 162,0, 151,5, 148,4, 143,2, 140,5, 134,0, 132,2, 129,7, 129,0, 128,8, 126,9, 125,8, 125,7, 124,7, 123,8, 123,5, 123,4, 118,1, 110,1, 94,9, 71,3, 41,5, 36,7, 22,8 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 439,1 (M+1).
Pripravljanje 7.1.
N-[5-(cis-3-hidroksi-3-fenil-ciklobutil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Pripravljanje početnog ketona N-[2-(4-metoksi-benzil)-5-(3-okso-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid provodi se uporabom postupka analognog opisanom za Pripravljanje 4.4 (uključujući sinteze u Pripravljanju 4.1-4.3).
Otopina ketona (50 mg, 0,11 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) ohlađena na -30°C tretira se dodavanjem kap po kap fenil magnezij bromida (500 μL, 0,5 mmol, 1 M otopina u THF-u). Nakom što se završi dodavanje, reakcijska smjesa se miješa 40 min na ~30°C, zatim se doda zasićena otopina amonij-klorida i smjesa zagrije na sobnu temperaturu. THF se ukloni pod vakuumom, a ostatak otopi u metilen-kloridu koji je ispran s vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Otopljeni ostatak se zatim osuši i filtrira. Sirovi materijal pročisti se kromatografijom na silikagelu (50:1 kloroform-metanol) da se dobije 54 mg (80% iskorištenje) naslovnog spoja.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,9 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (dd, J=0,8, 8,7 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 2H); MS (AP/CI): 518,2 (M+H) +.
Pripravljanje 7.2
N-[2-(4-metoksi-benzil)-5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Otopina N-[5-(3-hidroksi-3-fenil-ciklobutil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida (Pripravljanje 7.1, 54 mg, 0,10 mmol) u smjesi 1:1 metilen-klorid-trifluoroctena kiselina (4 mL) tretira se s trietilsilanom (1,2 mL) pri 23°C. Nakon miješanja tijekom 16 sati, otapalo se ukloni pod vakuumom i ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu (100:1 kloroform-metanol) da se dobije 39 mg (78% iskorištenje) naslovnog spoja kao smjese 10:1 cis-trans izomera.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,90 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (dd, J=7,1, 8,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,36 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/CI): 502,2 (M+H) +; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: δ 4,66 (s), 4,12 (s), 2,60 (m).
Primjer 64.
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid
Otopina N-[2-(4-metoksi-benzil)-5-(3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid (Pripravljanje 7.2, 38 mg, 0,076 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (5 mL) pri sobnoj temperaturi tretira se anisolom (165 μL, 1,5 mmol). Otopina se grije na 70°C tijekom 5 sati. Otapalo se ukloni pod vakuumom i ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu (40:1 kloroform-metanol) da se dobije 27 mg (89% iskorištenje) naslovnog spoja kao smjesu 94:6 cis-trans izomera. Produkt se otopi u etil-acetatu i tretira s kloridnom kiselinom u dietil-eteru da se dobije HCI sol.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/Cl) : 382,3 (M+H) +.
Naslovni spojevi slijedećih Primjera 65-71 sintetiziraju se kao u Primjeru 64, uključujući sintezu iz Pripravljanja 7.1 i 7.2, uporabom analognog početnog ketona:
Primjer 65.
N-{5-[cis-3-(2-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,23 (s, 1 H), 8,80 (dd, J=1,7, 4,1 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,54 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (q, J=4,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (td, J=0,8, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,22 (m, 2H); MS (AP/Cl): 413,2 (M+H) +.
Primjer 66.
N-{5-[cis-3-(2-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2- piridin-3-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,82 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (m, 2H); MS (AP/Cl): 363,2.
Primjer 67.
N{5-[cis-3-(2-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid hidroklorid
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,32 (m, 2H); MS (AP/Cl): 412,2.
Primjer 68.
N-{5-[cis-3-(4-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,97 (m, 2H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,18 (m, 2H); MS (AP/CI): 412,2; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: 6,65 (s), 2,51 (m).
Primjer 69.
N-{5-[cis-3-(4-Kloro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,20 (m, 2H); MS (AP/Cl) : 416,1, 418,1 (M+H) +; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: δ 6,65 (s), 2,55 (m).
Primjer 70.
2-Naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (m, 2H); MS (AP/CI) : 396,2; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: δ 6,65 (s), 3,65 (m), 2,51 (m).
Primjer 71.
2-(4-Metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]2H-pirazol-3-il}-acetamid
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,23 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,89 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (AP/CI): 392,2 (M+H) +.
Slijedeći dodatni Primjeri spojeva izuma sintetizirani su kako je ovdje opisano:
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-(cis-3-naftalen-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-3-il-acetamid;
N-(5-indan-2-il-1H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazo1-3-il]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-fluoro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metilsulfanil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-etil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
4-(cis-3-[5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-amid ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il-izobutiramid;
N-[5-[cis-3-(3-aminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4metoksi-fenil)-acetamid;
3-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-etilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklobutilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-propilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(benzilamino-metil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[3-(3-metilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopropilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dietilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; i
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid.

Claims (14)

1. Spoj formule, [image] naznačen time da je R1 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravno lančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkinil, (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, ili (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil; i u kojoj R1 može biti supstituiran sa jednim do šest supstituenata R5 neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano,-CF3,-NR7R8,-NR7C (=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, OC(=O)OR7, -C(=O) OR7, -C(=O)R7, -C (=O) NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, i R7; R2 je H, F, -CH3, -CN, ili -C(=O)OR7; R3 je -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, -C(=O) (CR10R11)n-, ili -(CR10R11)n-; R4 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8 alkinil), (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil, (C6-C14) aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril; i gdje R4 može biti supstituiran s jednim do tri supstituenta R6 neovisno izabranih od F, Cl, Br, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7,R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, ili R7 svaki R7, R8 i R9 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila, i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R7, R8 i R9 mogu biti supstituirani s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, i R10; ili kada su R7 i R8 kao u NR7R8, mogu biti povezani tako da stvaraju s dušikom iz NR7R8 u koji su ugrađene, heterocikloalkil jedinicu s tri do sedam prstenova, a navedena heterocikloalkil jedinica može sadržavati jedan ili dva slijedeća heteroatoma neovisno izabrana od N, O i S; svaki R10, R11, i R12 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (Cl-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R10, R11 i R12 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14,-NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15 –NR13S(=O)2R14, -NR13S(=O)2NR14R15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13,-C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14 i R13 svaki R13, R14 i R15 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R13, R14 i R15 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -NR16S(=O)2NR17R18 –OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -C(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 i R16 svaki R16, R17 i R18 neovisno je izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila; n 0, 1,2, ili 3; gdje su R20 i R11 u -C(=O)(CR10R11)n- i -(CR10R11)n- za svako ponavljanje n definirani neovisno kako je gore citirano; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R3 -(CR10R11)n-, -C(=O)NH- ili -C(=O)(CR10R11)n-.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 po potrebi supstituiran (C3-C8) cikloalkilom ili (C5-C11) bicikloalkilom.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time da je R1 ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, ili biciklo-[3.1.0]-heksil, svaki po potrebi supstituiran.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 po potrebi supstituirani ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkil ili po potrebi supstituirani ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkenil.
6. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je R4 (C6-C14) aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril, svaki po potrebi supstituiran.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R4 fenil, piridinil, naftil, kinolil, izokinolil, pirimidinil, pirazinil ili piridazil, svaki po potrebi supstituiran.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-7, naznačen time da je R vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je izabran iz skupine koja se sastoji od: (5-etil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amina (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-1-il-amina; N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-naftalen-1,4-diamina; N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-piridin-2,6-diamina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-amina; (3-benziloksi-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina; N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-benzen-1,3-diamina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(4-nitro-fenil)-amina; (4-kloro-benzil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; (3-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-kinolin-2-il-amina; [5-(1,4-dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (6-kloro-piridin-2-il)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; 3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazo1-3-il]-ciklopentanona; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-4-metil-kinolin-2-il)-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amina; (2-kloro-4-nitro-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; 3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanola; (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; [5-(3-cis-benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; {5-[3-cis-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-1H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometilfenil)-amina; 4-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-ilamino)-benzonitrila; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3, 5-dikloro-fenil)-amina; (2-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina; N-{cis-3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamida; piridin-2-il-{3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amina; (5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amina; {3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amida piridin-2-karboksilne kiseline; 3-trifluorometil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-benzamida; {3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklobutan karboksilne kiseline; 2,2-dimetil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}propionamida; 4-fluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamida; 2,2,2-trifluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}acetamida; [3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amida ciklopropankarboksilne kiseline; N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-propionamida; {3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil)-amida cikloheksankarboksilne kiseline; N-[5-(3-acetilamino-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; [3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amida ciklopropankarboksilne kiseline; 2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}acetamida; N-{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamida; N-(5-hidroksimetil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-[5-(tiazol-2-ilaminometil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida; N-[5-((lS)-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[(1S)-(benzoksazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[(1S)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-[5-(3-hidroksi-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; N-[5-(benzotiazol-2-iloksimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[3-(benzotiazol-2-iloksi)-1-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-[5-(2-hidroksi-(1S)-metil-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[(1R)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-[5-(3-acetilamino-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; 3-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida; N-[5-(cis-3-acetilamino-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida; 2-ciklopropil-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamida; {cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline; {cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida kinolin-2-karboksilne kiseline; {cis-3- [5- (2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]- ciklobutil}-amida pirazin-2-karboksilne kiseline; 4-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida; N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-nitrobenzamida; N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-izobutiramida; {cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; N-{5-[cis-3-(benzoksazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamida; 4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida; 3,5-dimetoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida; 2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida; N-{5-[cis-3-(3-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida; N-{5-cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamida; 2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}acetamida; N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-piridin-3-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida; 2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida; N-{5-[cis-3-(4-fluoro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida; 2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-m-tolil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida; 4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida; 2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(piridin-2-iloksi)-ciklobutil-1H-pirazol-3-il}-acetamida; {cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; metil-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 2-fenil-ciklopropan karboksilne kiseline; N-[5-[cis-3-(3-metil-pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamida; {5-[cis-3-(2-metoksil-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-(6-metoksi-piridin-2-il)amina; N-{5-[cis-3-(3,6-dimetil-pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; {cis-3-{5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 2-metil-ciklopropankarboksilne kiseline; 2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}acetamida; N-{5-[cis-3-(benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(pirimidin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida; N-{5-[3-(6-metoksi-piridazin-3-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-[5-[3-(pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida; N-{5-[3-(6-metil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[3-(6-kloro-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[3-(6-metoksi-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(3-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida; 2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida; N-[5-(cis-3-naftalen-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-3-il-acetamida; N-(5-indan-2-il-1H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamida; N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamida; N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamida; 2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida; N-{5-[3-(cis-2-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-(5-{cis-3-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutill-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-(5-{cis-3-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4metoksi-fenil)-acetamida; 2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-fluoro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il-2-(4-metoksi-fenil)acetamida; N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksifenil)-acetamida; N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksifenil)-acetamida; 2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metilsulfanil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-{5-[cis-3-(4-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-etil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida; N-{5-[cis-3-(3-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; N-{5-[cis-3-(3-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida; 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil estera benzojeve kiseline; N-{5-[cis-3-(4-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-fenil-acetamid; N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid; N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid; {5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3il}-amid ciklopropan karboksilne kiseline; N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-izobutiramid; N-{5-[cis-3-(3-aminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; 3-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline; N-{5-[cis-3-(3-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksifenil)-acetamid; N-(5-{cis-3-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-etilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksifenil)-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-ciklobutilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; 2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-[cis-3-(3-propilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; N-(5-{cis-3-[3-(benzilamino-metil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; 2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[3-(3-metilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; 2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-dietilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; N-{5-[cis-3-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; i farmaceutski prihvatljive soli gore navedenih spojeva.
10. Farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica ili neurodegenerativne bolesti ili stanja kod sisavaca, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti ili stanja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
11. Farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja kod sisavaca čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezano sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljedom leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj prema zahtjevu 1 i drugi sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od SSRI, antagionista NK-1 receptora, antagonista 5HT1D, ziprasidona, olanzapina, risperidona, L-745870, sonepiprazola, RP 62203, NGD 941, balaperidona, flezinoksana, gepirona i inhibitora acetilkolinesteraze, TPA, NIF, modulatora kalijevih kanala kao što je BMS204352 i antagonista NMDA receptora, naznačen time da sadrži inhibitor cdk5 i drugi sastojak zajedno u djelotvotnoj količini i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Spoj formule [image] naznačen time da je Prot zaštitna skupina; da je R H, F,-CH3,-CN, ili-C(=O)OR7; i da je n cijeli broj izabran od 1,2,3, i 4.
HR20030140A 2000-08-31 2003-02-26 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors HRP20030140A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22941500P 2000-08-31 2000-08-31
PCT/IB2001/001540 WO2002018346A1 (en) 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030140A2 true HRP20030140A2 (en) 2003-04-30

Family

ID=22861151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030140A HRP20030140A2 (en) 2000-08-31 2003-02-26 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1313710A1 (hr)
JP (1) JP2004507526A (hr)
KR (1) KR20030027093A (hr)
CN (1) CN1518543A (hr)
AP (1) AP2001002266A0 (hr)
AR (1) AR035345A1 (hr)
AU (1) AU2001280009A1 (hr)
BG (1) BG107455A (hr)
BR (1) BR0113574A (hr)
CA (1) CA2420363A1 (hr)
CR (1) CR6881A (hr)
CZ (1) CZ2003468A3 (hr)
DO (1) DOP2001000243A (hr)
DZ (1) DZ3398A1 (hr)
EA (1) EA200300205A1 (hr)
EC (1) ECSP034480A (hr)
EE (1) EE200300085A (hr)
GT (1) GT200100179A (hr)
HN (1) HN2001000192A (hr)
HR (1) HRP20030140A2 (hr)
HU (1) HUP0302669A3 (hr)
IL (1) IL154016A0 (hr)
IS (1) IS6687A (hr)
MA (1) MA26946A1 (hr)
MX (1) MXPA03001785A (hr)
NO (1) NO20030958L (hr)
NZ (1) NZ523656A (hr)
OA (1) OA12368A (hr)
PA (1) PA8528101A1 (hr)
PE (1) PE20020470A1 (hr)
PL (1) PL360742A1 (hr)
SK (1) SK2002003A3 (hr)
SV (1) SV2002000618A (hr)
TN (1) TNSN01132A1 (hr)
UY (1) UY26909A1 (hr)
WO (1) WO2002018346A1 (hr)
YU (1) YU14703A (hr)
ZA (1) ZA200301064B (hr)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317448B2 (en) 2000-09-15 2011-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4160395B2 (ja) 2000-12-21 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2003026649A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
CA2492673A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Pharmacia Italia S.P.A. Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
JP2006504725A (ja) 2002-10-09 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 神経変性障害治療用ピラゾール化合物
US7582630B2 (en) * 2002-10-15 2009-09-01 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as GSK-3 inhibitors
WO2004076414A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
US7759382B2 (en) * 2003-06-05 2010-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
SI1663978T1 (sl) 2003-07-23 2008-02-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro substituirana omega-karboksiaril difenil secnina za zdravljenje ali preprecevanje bolezni instanj
BRPI0412820A (pt) * 2003-07-25 2006-09-26 Pfizer compostos de aminopirazol e utilização como inibidores de chk1
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
US7244757B2 (en) 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US7521560B2 (en) 2004-06-29 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted quinoline compounds and their uses
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
RU2007122485A (ru) 2004-11-17 2008-12-27 Мийкана Терапьютикс Ингибиторы киназы
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
PT1846394E (pt) 2005-02-04 2012-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase
US20090156582A1 (en) * 2005-02-09 2009-06-18 Tetsuya Tsukamoto Pyrazole Compound
BRPI0607455A2 (pt) 2005-02-16 2009-09-01 Astrazeneca Ab composto, processo para a preparação do mesmo, uso de um composto, e composição farmacêutica
EP1899323A2 (en) 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
KR20140025610A (ko) 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP5249771B2 (ja) 2005-11-03 2013-07-31 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2086642B1 (en) 2006-10-18 2014-06-25 Periness Ltd. Dnase for the treatment of male sub-fertility
CN101573352A (zh) 2006-10-21 2009-11-04 艾博特股份有限两合公司 杂环化合物和其作为糖原合酶激酶3抑制剂的用途
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JPWO2009130900A1 (ja) * 2008-04-24 2011-08-11 日本曹達株式会社 オキシム誘導体、中間体化合物および植物病害防除剤
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US20110081316A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP3033339B1 (en) 2013-08-16 2018-02-28 Merck Patent GmbH 3-substituted cyclopentylamine derivatives
CN106580986B (zh) * 2016-11-28 2017-09-15 王保亮 一种治疗少弱精子症的药物组合物
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
EP3906029A4 (en) 2018-12-31 2022-09-21 Biomea Fusion, LLC INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION
JP7094456B2 (ja) * 2019-01-31 2022-07-01 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤
TW202229268A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其製備方法
MX2023013173A (es) 2021-05-07 2023-11-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa 2 dependiente de ciclina (cdk2) y sus usos.
US11932648B2 (en) 2021-06-28 2024-03-19 Blueprint Medicines Corporation CDK2 inhibitors
TW202317564A (zh) * 2021-07-01 2023-05-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Cdk2抑制劑及其製備方法和用途
MX2024002189A (es) 2021-08-20 2024-06-11 Biomea Fusion Inc Forma cristalina de n-[4-[4-(4-morfolinil)-7h-pirrolo[2,3-d]pirimi din-6-il]fenil]-4-[[3(r)-[(1-oxo)-2-propen-1-il)amino]-1-piperidi nil]metil]-2-piridinacarboxamida, un inhibidor irreversible de menina-mll para el tratamiento del cancer.
TW202325280A (zh) * 2021-11-09 2023-07-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一種胺基吡唑衍生物及其製備方法和用途
WO2023092088A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors and methods of making and using same
WO2023239629A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Plexium, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100571588B1 (ko) * 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
KR100579792B1 (ko) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1199306B1 (en) * 1999-07-26 2005-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
EA005373B1 (ru) * 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
CN1402720A (zh) * 1999-11-30 2003-03-12 辉瑞产品公司 用作免疫抑制剂的2,4－二氨基嘧啶化合物
MXPA02010222A (es) * 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0113574A (pt) 2003-07-22
AU2001280009A1 (en) 2002-03-13
EP1313710A1 (en) 2003-05-28
KR20030027093A (ko) 2003-04-03
CZ2003468A3 (cs) 2004-05-12
HUP0302669A3 (en) 2004-03-29
BG107455A (en) 2003-09-30
IL154016A0 (en) 2003-07-31
CR6881A (es) 2004-03-11
JP2004507526A (ja) 2004-03-11
UY26909A1 (es) 2002-03-22
EE200300085A (et) 2004-12-15
CN1518543A (zh) 2004-08-04
SV2002000618A (es) 2002-10-24
HN2001000192A (es) 2001-08-28
IS6687A (is) 2003-01-16
ZA200301064B (en) 2004-04-19
DOP2001000243A (es) 2002-10-15
SK2002003A3 (en) 2004-04-06
PL360742A1 (en) 2004-09-20
AP2001002266A0 (en) 2001-09-30
YU14703A (sh) 2006-05-25
MXPA03001785A (es) 2003-06-04
DZ3398A1 (fr) 2002-03-07
GT200100179A (es) 2002-04-22
CA2420363A1 (en) 2002-03-07
EA200300205A1 (ru) 2003-06-26
AR035345A1 (es) 2004-05-12
WO2002018346A1 (en) 2002-03-07
NZ523656A (en) 2004-11-26
HUP0302669A2 (hu) 2003-12-29
PE20020470A1 (es) 2002-06-18
ECSP034480A (es) 2003-03-31
OA12368A (en) 2004-04-13
PA8528101A1 (es) 2002-07-30
TNSN01132A1 (fr) 2005-11-10
NO20030958D0 (no) 2003-02-28
NO20030958L (no) 2003-02-28
MA26946A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030140A2 (en) Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP4166084B2 (ja) イミダゾール誘導体
US20060149066A1 (en) Imidazole derivatives
US20050209297A1 (en) Pyrazole derivatives
EP1256578B1 (en) Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
EP1730119B1 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP5261176B2 (ja) 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤
US8859596B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2532908A1 (en) 3,5 disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
EA013248B1 (ru) Производные пиримидина для лечения патологического роста клеток
US20020103185A1 (en) Pyrazole derivatives
US20030083352A1 (en) Synthesis of imidazole intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040616

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn