HRP20030140A2 - Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors - Google Patents
Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030140A2 HRP20030140A2 HR20030140A HRP20030140A HRP20030140A2 HR P20030140 A2 HRP20030140 A2 HR P20030140A2 HR 20030140 A HR20030140 A HR 20030140A HR P20030140 A HRP20030140 A HR P20030140A HR P20030140 A2 HRP20030140 A2 HR P20030140A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pyrazol
- cyclobutyl
- phenyl
- acetamide
- cis
- Prior art date
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 351
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 100
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 75
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 69
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 47
- 101150053721 Cdk5 gene Proteins 0.000 claims description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 29
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 24
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 23
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 18
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 18
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006554 (C4-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 claims description 8
- NYWZVVWAVPPYFJ-HDICACEKSA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=CC=N1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=CC=N1 NYWZVVWAVPPYFJ-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 6
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 6
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 claims description 6
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 6
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 6
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1s,5r,6s)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 claims description 5
- PAZVYNXWOPPYLH-SZPZYZBQSA-N C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 PAZVYNXWOPPYLH-SZPZYZBQSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 5
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 5
- WNUQCGWXPNGORO-NRFANRHFSA-N sonepiprazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCN(CC[C@H]2C3=CC=CC=C3CCO2)CC1 WNUQCGWXPNGORO-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 5
- 229950001013 sonepiprazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 5
- ZCBWXPHHPJZBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-n,6-n-dimethylpyridine-2,6-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=N1 ZCBWXPHHPJZBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZNRZRAFNYMLPE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-(4-nitrophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=NNC(C2CCC2)=C1 AZNRZRAFNYMLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYBLWWXYFZDNBL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 MYBLWWXYFZDNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJNAMFYYFJDGNQ-KDURUIRLSA-N C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 CJNAMFYYFJDGNQ-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KOQYLLSJELNBIO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(CC2)NC(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 KOQYLLSJELNBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IPPGMQFOEAVJNB-UHFFFAOYSA-N 1-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 IPPGMQFOEAVJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWTVISKAZZLERG-UHFFFAOYSA-N 1-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-4-n,4-n-dimethylnaphthalene-1,4-diamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N(C)C)=CC=C1NC(NN=1)=CC=1C1CCC1 YWTVISKAZZLERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VIPORHYIYLBZEF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-[3-[(2-naphthalen-1-ylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C(F)(F)F)CCC1C1=NNC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 VIPORHYIYLBZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCAFDDBWOWEQEK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-[5-[3-[3-(methylaminomethyl)phenyl]cyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound CNCC1=CC=CC(C2CC(C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 PCAFDDBWOWEQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUWSNGSIDLRGSL-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC3(CC2)OCCO3)=C1 AUWSNGSIDLRGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNSLMUPBIAEDHZ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-(3,5-dichlorophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 QNSLMUPBIAEDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMKZQZHBVMJWDU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-(3-fluorophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 RMKZQZHBVMJWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOMROUXFFYEBJD-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-(3-methoxyphenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 NOMROUXFFYEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKKWZMUGVGRYOM-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-(3-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=CC=1NC(NN=1)=CC=1C1CCC1 CKKWZMUGVGRYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBVBRVGFZZOIDH-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 SBVBRVGFZZOIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHEDHOHVFPSPGJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-naphthalen-1-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1CCC1C1=NNC(NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 QHEDHOHVFPSPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBPMIOJKPZSABD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=N1 RBPMIOJKPZSABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTCMCCMPBTVRTM-OYRHEFFESA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=O)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=O)=CC=CC=C1 NTCMCCMPBTVRTM-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- NXWWJYQANPJOMW-BGYRXZFFSA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(NN=2)NC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=O)=CC=CN=C1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(NN=2)NC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=O)=CC=CN=C1 NXWWJYQANPJOMW-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 3
- NEVNUOFSGWOCCD-SZPZYZBQSA-N C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 NEVNUOFSGWOCCD-SZPZYZBQSA-N 0.000 claims description 3
- JVWWDUGQYORMEO-OYRHEFFESA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 JVWWDUGQYORMEO-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- QJALCERDQGATMB-HDICACEKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)=NN1 QJALCERDQGATMB-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- RAXMRNBCUXZRQI-IYBDPMFKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)N)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)N)=NN1 RAXMRNBCUXZRQI-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims description 3
- CAWOYJQOBOGERB-CALCHBBNSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OC)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OC)=NN1 CAWOYJQOBOGERB-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 3
- BAJKYMPCNOZTEM-HDICACEKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OC2CNC2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OC2CNC2)=NN1 BAJKYMPCNOZTEM-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- ZTPAJUDYQOYNSM-CALCHBBNSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)SC)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)SC)=NN1 ZTPAJUDYQOYNSM-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 3
- PFXNRXDANMOBPD-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=NN1 PFXNRXDANMOBPD-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- OMJTZFPIKQXFLU-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(C=CC=2)C(C)(C)O)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(C=CC=2)C(C)(C)O)=NN1 OMJTZFPIKQXFLU-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- XJDWZCSYFDQADW-OYRHEFFESA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN(C)C)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN(C)C)C=CC=2)=NN1 XJDWZCSYFDQADW-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- IIZBOPVDAGEFES-SZPZYZBQSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN3CCC3)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN3CCC3)C=CC=2)=NN1 IIZBOPVDAGEFES-SZPZYZBQSA-N 0.000 claims description 3
- AVMDOBBRNVYZRK-ZRZAMGCNSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN3CCCC3)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN3CCCC3)C=CC=2)=NN1 AVMDOBBRNVYZRK-ZRZAMGCNSA-N 0.000 claims description 3
- WSIZFWZYOMQNKL-SZPZYZBQSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNC3CCC3)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNC3CCC3)C=CC=2)=NN1 WSIZFWZYOMQNKL-SZPZYZBQSA-N 0.000 claims description 3
- IDWYEEBHLBREAY-ZRZAMGCNSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNC3CCCC3)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNC3CCCC3)C=CC=2)=NN1 IDWYEEBHLBREAY-ZRZAMGCNSA-N 0.000 claims description 3
- ZWPXHKXQGBANNF-WMPKNSHKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=NN1 ZWPXHKXQGBANNF-WMPKNSHKSA-N 0.000 claims description 3
- RPQXAYQHVGPXCW-CALCHBBNSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(N)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(N)C=CC=2)=NN1 RPQXAYQHVGPXCW-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 3
- HHIUUUMLWUZARF-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=NN1 HHIUUUMLWUZARF-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- KBHILFHOBGKXJX-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC(OC3CNC3)=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC(OC3CNC3)=CC=2)=NN1 KBHILFHOBGKXJX-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- GLHNWRXFZOKJKW-HDICACEKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)=NN1 GLHNWRXFZOKJKW-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- CWIONOCACHLPFN-CALCHBBNSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CN=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CN=CC=2)=NN1 CWIONOCACHLPFN-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 3
- ALMFKUIGXTZHFE-OYRHEFFESA-N C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 ALMFKUIGXTZHFE-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- WKPQWUOXWTWRHB-KDURUIRLSA-N C1=CC=C2OC(O[C@H]3C[C@H](C3)C3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2OC(O[C@H]3C[C@H](C3)C3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 WKPQWUOXWTWRHB-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- QGUGQKLPWWFIRF-KDYLLFBJSA-N C1[C@@H](CCO)C[C@H]1C1=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1[C@@H](CCO)C[C@H]1C1=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1 QGUGQKLPWWFIRF-KDYLLFBJSA-N 0.000 claims description 3
- PGMUYUXGIXLWSD-HDICACEKSA-N C1[C@@H](NC(=O)C(C)C)C[C@H]1C1=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C(C)C)C[C@H]1C1=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1 PGMUYUXGIXLWSD-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- SAEFXLUCKDIUMM-OYRHEFFESA-N C=1C([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NNC=1NC(=O)CC1=CC=CN=C1 Chemical compound C=1C([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NNC=1NC(=O)CC1=CC=CN=C1 SAEFXLUCKDIUMM-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- HJIDOPWALQQAHZ-ZRZAMGCNSA-N CCN(CC)CC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 HJIDOPWALQQAHZ-ZRZAMGCNSA-N 0.000 claims description 3
- HCSVMLUNGVPFJC-OYRHEFFESA-N CCNCC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 Chemical compound CCNCC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 HCSVMLUNGVPFJC-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- BBICPUMSIXWENM-TYKWCNGQSA-N COC1=CC(OC)=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 BBICPUMSIXWENM-TYKWCNGQSA-N 0.000 claims description 3
- BWEKYWAIIWPUDB-OYRHEFFESA-N COC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 BWEKYWAIIWPUDB-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- ORANBGHMKDNCDG-IYBDPMFKSA-N COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C=NC=CC=3)=C2)C1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C=NC=CC=3)=C2)C1 ORANBGHMKDNCDG-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims description 3
- DXTDPNJUNJEOJV-KDURUIRLSA-N N([C@@H]1C[C@@H](C1)C=1NN=C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1)C(=O)CC1CC1 Chemical compound N([C@@H]1C[C@@H](C1)C=1NN=C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1)C(=O)CC1CC1 DXTDPNJUNJEOJV-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- HTLFZIBKPWRATA-OYRHEFFESA-N N([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 HTLFZIBKPWRATA-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- JMSHKZSCGZNZAY-HDICACEKSA-N N([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C(=O)C1=CN=CC=N1 Chemical compound N([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C(=O)C1=CN=CC=N1 JMSHKZSCGZNZAY-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- UEXRLLOTOBVYST-HDICACEKSA-N OC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound OC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 UEXRLLOTOBVYST-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- QTGREZRKPMGBQR-BGYRXZFFSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 QTGREZRKPMGBQR-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OIESYLNXFLERII-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromophenyl)-5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1NC1=CC(C2CCC2)=NN1 OIESYLNXFLERII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDFMHZJDKQLANG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-nitrophenyl)-5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CC(C2CCC2)=NN1 PDFMHZJDKQLANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCZBHYUZCGMMCS-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 LCZBHYUZCGMMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBAJDNNZIIXNMS-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=N1 KBAJDNNZIIXNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOGPJBOKQCNFRX-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-methoxy-4-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1=C(C)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(NN=1)=CC=1C1CCC1 MOGPJBOKQCNFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWRSNDDEJVDPHU-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)quinolin-2-amine Chemical compound C1CCC1C1=NNC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 FWRSNDDEJVDPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTQPDABHYSLSQS-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound N1N=C(CC)C=C1NC1=CC=CC(OC)=N1 GTQPDABHYSLSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HONMLEQTEHITQP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC1=CC(C2CCC2)=NN1 HONMLEQTEHITQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVDBUAZHHAMIOE-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 QVDBUAZHHAMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOEOOZJGSKCVMC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(2-naphthalen-1-ylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(C1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BOEOOZJGSKCVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVEHDRLRNLBHRC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(CC2)NC(=O)C2CCCCC2)=C1 CVEHDRLRNLBHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSDHICPKRUFVQN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]propanamide Chemical compound C1C(NC(=O)CC)CCC1C1=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NN1 SSDHICPKRUFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILXGOUXOBUJOSQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1,3-benzothiazol-2-yloxymethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2SC(OCC3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 ILXGOUXOBUJOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUZWZXFAUSJHEL-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-quinolin-6-ylacetamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1C1=CC(NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=NN1 QUZWZXFAUSJHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZXNCTBLHNCVAP-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-acetamidocyclopentyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCC1C1=NNC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 SZXNCTBLHNCVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWAUWERNOITVME-GFCCVEGCSA-N n-[5-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound N1C([C@@H](CO)C)=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 QWAUWERNOITVME-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VTLAZVPCFNVDRL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C(F)(F)F)CCC1C1=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NN1 VTLAZVPCFNVDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAVDLHAZBVVJMR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]propanamide Chemical compound C1C(NC(=O)C(C)(C)C)CCC1C1=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NN1 OAVDLHAZBVVJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZBAFKHFHIMQAJ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-(3-pyrimidin-2-yloxycyclobutyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C(C1)CC1OC1=NC=CC=N1 WZBAFKHFHIMQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHWRUAHELBIRDH-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1CNC1=NC=CS1 OHWRUAHELBIRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZNBBEJUYLPARH-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-[3-(5-nitropyridin-2-yl)oxycyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CC(C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 CZNBBEJUYLPARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHABCSYGRLEECW-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxycyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CC(C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 UHABCSYGRLEECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQKFDQRJHFZTGF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(CC2)NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 IQKFDQRJHFZTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJLKBCQUDXVYLU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(=O)CC2)=C1 AJLKBCQUDXVYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMYJHIFAWFHUFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NC1=CC(C2CCC2)=NN1 MMYJHIFAWFHUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMKUHLXXKQFYFP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CC(C=2NN=C(NC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=2)CC1 LMKUHLXXKQFYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMFGAFAVMNOHPA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NNC(C2CCC2)=C1 BMFGAFAVMNOHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLFWTGGYDOWFTC-OYRHEFFESA-N C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 KLFWTGGYDOWFTC-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 2
- WKPNQQZAYAVSMY-KDURUIRLSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 WKPNQQZAYAVSMY-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- IGQCXXSBALBFCZ-KDURUIRLSA-N C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 IGQCXXSBALBFCZ-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- MHUYMRZWNXHLSO-IYBDPMFKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)O)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)O)=NN1 MHUYMRZWNXHLSO-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims description 2
- TVELFQPFQVDHEO-BGYRXZFFSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OCCN(C)C)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OCCN(C)C)=NN1 TVELFQPFQVDHEO-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- MPZJSNRIXXDLIV-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CO)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CO)C=CC=2)=NN1 MPZJSNRIXXDLIV-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- NAAIMEQYPWSCHN-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC(CO)=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC(CO)=CC=2)=NN1 NAAIMEQYPWSCHN-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- JVOCTXRAAATKPV-BGYRXZFFSA-N C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 JVOCTXRAAATKPV-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- DSEZLHRSOYMAAH-KDURUIRLSA-N C1=CC=C2SC(O[C@H]3C[C@H](C3)C3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2SC(O[C@H]3C[C@H](C3)C3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 DSEZLHRSOYMAAH-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- JWWYSCOZNLOXPP-SZPZYZBQSA-N C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@H]3C[C@H](C3)C3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=CC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@H]3C[C@H](C3)C3=CC(=NN3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=CC=C21 JWWYSCOZNLOXPP-SZPZYZBQSA-N 0.000 claims description 2
- CGHPNZTZDXPATK-CALCHBBNSA-N C1[C@@H](NC(=O)C)C[C@H]1C1=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C)C[C@H]1C1=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=NN1 CGHPNZTZDXPATK-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 2
- LRUGNIKQNFOPGK-OYRHEFFESA-N CC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)=C1 Chemical compound CC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)=C1 LRUGNIKQNFOPGK-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 2
- ZMPFQJCHMHTFFG-BGYRXZFFSA-N CC1=CN=C(C)C(O[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 Chemical compound CC1=CN=C(C)C(O[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 ZMPFQJCHMHTFFG-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- YAKOFHDHODNLJS-OKILXGFUSA-N COC1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OC)=N1 Chemical compound COC1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)OC)=N1 YAKOFHDHODNLJS-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 2
- MKDAFNWJGNCFDP-BGYRXZFFSA-N COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 MKDAFNWJGNCFDP-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- PCAIGRPXOBLENI-KDURUIRLSA-N COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=C2)C1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=C2)C1 PCAIGRPXOBLENI-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- LVLXDHZWCFMGRA-KDURUIRLSA-N COC1=CC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 Chemical compound COC1=CC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 LVLXDHZWCFMGRA-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- FQNJEELWIULXKE-HDICACEKSA-N ClC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 FQNJEELWIULXKE-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 2
- IPQFSPLRDMTPTL-TYKWCNGQSA-N FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=C1 IPQFSPLRDMTPTL-TYKWCNGQSA-N 0.000 claims description 2
- CYJJMDHVBJUIBC-HDICACEKSA-N FC(F)(F)C1=CC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 CYJJMDHVBJUIBC-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 2
- ORTSFCIYISVTHA-CALCHBBNSA-N FC(F)(F)C1=CC=NC(O[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(O[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 ORTSFCIYISVTHA-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 2
- QOIKZOVNDZOLDI-TXEJJXNPSA-N N1N=C(NC(=O)C(C)C)C=C1[C@@H]1C[C@H](C=2C(=CC=CC=2)O)C1 Chemical compound N1N=C(NC(=O)C(C)C)C=C1[C@@H]1C[C@H](C=2C(=CC=CC=2)O)C1 QOIKZOVNDZOLDI-TXEJJXNPSA-N 0.000 claims description 2
- LOVYTVDCULZJLH-PHIMTYICSA-N N1N=C(NC(=O)C)C=C1[C@@H]1C[C@H](C=2C(=CC=CC=2)O)C1 Chemical compound N1N=C(NC(=O)C)C=C1[C@@H]1C[C@H](C=2C(=CC=CC=2)O)C1 LOVYTVDCULZJLH-PHIMTYICSA-N 0.000 claims description 2
- 108091008648 NR7C Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- OIKXCSDFCXBMNZ-KDURUIRLSA-N OC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)=C1 Chemical compound OC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)=C1 OIKXCSDFCXBMNZ-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- NEAKYXCBBDGNEC-TXEJJXNPSA-N OC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)C3CC3)C=2)C1 Chemical compound OC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)C3CC3)C=2)C1 NEAKYXCBBDGNEC-TXEJJXNPSA-N 0.000 claims description 2
- OHSKLHUZQJKKKS-IYBDPMFKSA-N OC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)C=2)C1 Chemical compound OC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)C=2)C1 OHSKLHUZQJKKKS-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims description 2
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 claims description 2
- CCYXCDHPRNZGMR-RISCZKNCSA-N n-[(1s,3r)-3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]acetamide Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C)CC[C@H]1C1=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NN1 CCYXCDHPRNZGMR-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 2
- DBMKIKJDSAIKBP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(CC2)NC(=O)C2CCC2)=C1 DBMKIKJDSAIKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPQVZEFIKDMDQF-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-acetamidobutan-2-yl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound N1C(C(CCNC(C)=O)C)=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 NPQVZEFIKDMDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTJDFZLDPBPIKB-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-hydroxybutan-2-yl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound N1C(C(CCO)C)=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 MTJDFZLDPBPIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWOPZBFQCDSIPU-UHFFFAOYSA-N n-[5-(hydroxymethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound N1C(CO)=CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 GWOPZBFQCDSIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOUHMRNWRKONBY-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(6-methoxypyridazin-3-yl)oxycyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1OC1CC(C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 WOUHMRNWRKONBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQPTVTPUCWDZEO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(6-methylpyridin-2-yl)oxycyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(OC2CC(C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 LQPTVTPUCWDZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQASBPPQZYGDOM-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]cyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NC=3C=C(NN=3)C3CC(C3)OC3=NC4=CC=C(C=C4S3)Cl)=CC=CC2=C1 RQASBPPQZYGDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPQNAJZKCHTLB-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]cyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NC=3C=C(NN=3)C3CC(C3)OC3=NC4=CC=C(C=C4S3)OC)=CC=CC2=C1 OYPQNAJZKCHTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDFSVHDLZVURHE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(1,3-benzothiazol-2-yloxy)butan-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NC=3C=C(NN=3)C(CCOC=3SC4=CC=CC=C4N=3)C)=CC=CC2=C1 IDFSVHDLZVURHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CC1C(O)=O AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNRSBIOCKBPOGK-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-N-naphthalen-2-yl-1H-pyrazol-3-amine N-(5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound C1(CCC1)C=1C=C(NN1)NC1=CC2=CC=CC=C2C=C1.C1(CCC1)C=1C=C(NN1)NC1=NC(=CC=C1)OC KNRSBIOCKBPOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCHAAEXLCHTUCS-KDURUIRLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CN)C=CC=2)=NN1 VCHAAEXLCHTUCS-KDURUIRLSA-N 0.000 claims 1
- ZDXINUKMJQITJJ-BGYRXZFFSA-N CC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@H](C2)C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)=N1 ZDXINUKMJQITJJ-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims 1
- WHDQFQSZRCTNRJ-XQFCQZFTSA-N CN([C@@H]1C[C@@H](C1)C=1NN=C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1)C(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN([C@@H]1C[C@@H](C1)C=1NN=C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1)C(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 WHDQFQSZRCTNRJ-XQFCQZFTSA-N 0.000 claims 1
- JEUKTWUAQDZEFH-OYRHEFFESA-N COC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)=C1 JEUKTWUAQDZEFH-OYRHEFFESA-N 0.000 claims 1
- JMEFDJNFJIQMHR-CALCHBBNSA-N COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)=C2)C1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)=C2)C1 JMEFDJNFJIQMHR-CALCHBBNSA-N 0.000 claims 1
- WJSWCJFLYFRYEK-QHSWPGFUSA-N N([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 WJSWCJFLYFRYEK-QHSWPGFUSA-N 0.000 claims 1
- FCAYUYGWYNMXKV-HDICACEKSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 FCAYUYGWYNMXKV-HDICACEKSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 description 122
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 89
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 86
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 34
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 33
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 22
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 14
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 14
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 11
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 11
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 11
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- AQURFXLIZXOCLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC=C(CNN)C=C1 AQURFXLIZXOCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IYSHUWOQNYGPDX-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(N)=CC(C2CCC2)=N1 IYSHUWOQNYGPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 4
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 4
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 4
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSVAZLXLRDXHKO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DSVAZLXLRDXHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXNOJKSDWSEKJY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyl-n-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanethioamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=S)CC(=O)C1CCC1 JXNOJKSDWSEKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N flesinoxan Chemical compound C([C@@H](O1)CO)OC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 229950003678 flesinoxan Drugs 0.000 description 3
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- XFIUEPHIIGZSPK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-[3-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrazol-3-yl]cyclopentyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C(C)=O)C1CC(C2=NN(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C(NC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=C2)CC1 XFIUEPHIIGZSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPNHTVCDGZETIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-[5-(2-pyridin-2-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(CCC=3N=CC=CC=3)C=2)=C1 GPNHTVCDGZETIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAVGOGHLNAJECD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=N1 VAVGOGHLNAJECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDUKJZKPXGYET-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=NC=CS1 KUDUKJZKPXGYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSEXHARTLNQXFP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-yl)-3-oxo-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanethioamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=S)CC(=O)C2CC3(CC2)OCCO3)=C1 HSEXHARTLNQXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAJYSJUMDLMTGH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1CCC1 BAJYSJUMDLMTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHZYKPWIVQJNAC-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-yl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC(C2CC3(CC2)OCCO3)=N1 ZHZYKPWIVQJNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMHZIQIMTGGMES-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-yl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(N)=CC(C2CC3(CC2)OCCO3)=N1 UMHZIQIMTGGMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NONPEGRCDJTZID-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(benzylamino)cyclopentyl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(CC2)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 NONPEGRCDJTZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRQKXYABHZLBT-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-n-naphthalen-2-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1CCC1C1=NNC(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 YBRQKXYABHZLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- USXXJEYFFGAPEC-BGYRXZFFSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C2=NNC(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)C1 USXXJEYFFGAPEC-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 2
- ORFCOFFBYCHNEF-IYBDPMFKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)F)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C(=CC=CC=2)F)=NN1 ORFCOFFBYCHNEF-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- KEECFPSNDBYLNN-OYRHEFFESA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNC3CC3)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(CNC3CC3)C=CC=2)=NN1 KEECFPSNDBYLNN-OYRHEFFESA-N 0.000 description 2
- ZJWYZJOAAOZWKC-OYRHEFFESA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(OCCN(C)C)C=CC=2)=NN1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=C(OCCN(C)C)C=CC=2)=NN1 ZJWYZJOAAOZWKC-OYRHEFFESA-N 0.000 description 2
- ZINKSLJTOSPOOP-SZPZYZBQSA-N CCCNCC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 Chemical compound CCCNCC1=CC=CC([C@H]2C[C@H](C2)C2=NNC(NC(=O)CC=3C=CC(OC)=CC=3)=C2)=C1 ZINKSLJTOSPOOP-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 2
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N chembl359570 Chemical compound N=1OC=2C=C3NC(=O)CC3=CC=2C=1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical group CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DTNFOGMAASDEQI-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound C1=C(C2CCC2)NN=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DTNFOGMAASDEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGWOHGFBZYVJKQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=N1 LGWOHGFBZYVJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGAQVFJHIBWKSS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(2-naphthalen-1-ylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(C1)CCC1NC(=O)C1CC1 MGAQVFJHIBWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEACOVDVWBGQCN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclopentyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC2=NNC(=C2)C2CC(CC2)NC(=O)C2CC2)=C1 WEACOVDVWBGQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1[C@@]1(F)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-6-methoxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(z)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide;6-ethoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O.CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](OC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical group OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CC=N1 DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDCQEXHCVOOON-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-8-carbonyl cyanide Chemical compound C1C(C(C#N)=O)CCC21OCCO2 AKDCQEXHCVOOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUWYGDQFLHXSR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-yl)ethanone Chemical compound C1C(C(=O)C)CCC21OCCO2 YHUWYGDQFLHXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTSXXSMDYMKJL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-3-naphthalen-1-ylurea Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC(=O)NC(=NN1)C=C1C1CCC1 ATTSXXSMDYMKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJOOTWNILDNAW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCC1 JPJOOTWNILDNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNYPBSXGIQLHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 VJNYPBSXGIQLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDNYGTUFATODT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound NC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(C=2)C2CCC2)=C1 HQDNYGTUFATODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHZPVQHIQTSHB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound BrC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 ZDHZPVQHIQTSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDLEAUXHINRNK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 HNDLEAUXHINRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNLGXLYXZXSTH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-[5-(2-pyridin-3-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(CCC=3C=NC=CC=3)C=2)=C1 XJNLGXLYXZXSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJNTOFHDMXBEN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-[5-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(CCC=3SC=CN=3)C=2)=C1 FRJNTOFHDMXBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKYBEDXKXQDCI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-[5-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(CCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=2)=C1 ZLKYBEDXKXQDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTGWUQMWLGWQX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-[5-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(CCC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=2)=C1 OXTGWUQMWLGWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVODAQHKRTUOW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-[5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2NN=C(CCC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=2)=C1 RFVODAQHKRTUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTIPDVNDXXSOM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 GCTIPDVNDXXSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXDHQUFRHIRGN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxyphenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 IZXDHQUFRHIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRQWZLBKYYXDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 LWRQWZLBKYYXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAQUSWOFQJPIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-(5-cyclohexyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCCCC2)=C1 VUAQUSWOFQJPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZPAUNJFAOVEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C2CCCC2)=NN1 MOZPAUNJFAOVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWILKMOPGDQCRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[3-[3-[(2-naphthalen-2-ylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclobutyl]acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(=O)NC1CC(C2=NNC(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C2)C1 OWILKMOPGDQCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXMSOWYHLLGNO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]cyclopentyl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1CC(C2=NN(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C(NC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=C2)CC1 ZMXMSOWYHLLGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQDGNNRMAANTD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 UIQDGNNRMAANTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULKXWFMJNQOAL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 XULKXWFMJNQOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETZODSVZOKWTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 PETZODSVZOKWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- TXDMYCDAEFMCOP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxopentanoic acid Chemical compound C(CC)(=O)C(C(=O)O)C#N TXDMYCDAEFMCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXXJZNMKTNLBSN-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-(5-piperidin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C1CCNCC1 ZXXJZNMKTNLBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRBVJDUKQEXFP-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-(2-pyridin-2-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=CC=CC=N1 ZTRBVJDUKQEXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRGFTBFOWTHCX-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-(2-pyridin-3-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=CC=CN=C1 QHRGFTBFOWTHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPITIWSOFYPPK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-(2-pyridin-4-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=CC=NC=C1 ZDPITIWSOFYPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKCWQHIPKOVNO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-n-[5-(3-pyrazin-2-yloxycyclobutyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C(C1)CC1OC1=CN=CC=N1 HWKCWQHIPKOVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTUGCSQOVXTQR-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-n-(5-piperidin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C1CCNCC1 NCTUGCSQOVXTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEIJATLXVCMLPC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-n-[5-(2-pyridin-2-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=CC=CC=N1 AEIJATLXVCMLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGMIBASZNIDAX-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-n-[5-(2-pyridin-3-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=CC=CN=C1 IOGMIBASZNIDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUCAFBHSLBDKY-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-n-[5-(2-pyridin-4-ylethyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1CCC1=CC=NC=C1 OUUCAFBHSLBDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYUGOXZNMMZLI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-n-[5-(3-phenylmethoxypropyl)-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1CCCOCC1=CC=CC=C1 HLYUGOXZNMMZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNBPHQIDRRJJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrazol-3-yl]cyclopentan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC(C2CC(=O)CC2)=N1 HXNBPHQIDRRJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- OGJGQVFWEPNYSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CC=2C3=CC=CN=C3NC=2)CC1 OGJGQVFWEPNYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- GADVLGAUAZBVBG-FUHWJXTLSA-N 5-[(1s,3r)-3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]cyclopentyl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=2)CC1 GADVLGAUAZBVBG-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- VZFLYWLVBFVLQN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(CC)C=C(N)N1CC1=CC=C(OC)C=C1 VZFLYWLVBFVLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- FHCSBLWRGCOVPT-UHFFFAOYSA-N AZD2858 Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)C=C1 FHCSBLWRGCOVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKMVLQBSSORRN-KDURUIRLSA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=CN=C1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=CN=C1 WUKMVLQBSSORRN-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- SYCMAWLMFIEYJL-KDURUIRLSA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=NC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=NC=C1 SYCMAWLMFIEYJL-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- IVQICMOJPIHAII-CALCHBBNSA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=NC=N1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CC=NC=N1 IVQICMOJPIHAII-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- RGQSTOVXFSFYHD-CALCHBBNSA-N C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CN=CC=N1 Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C2)C2=CC(=NN2)NC(CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=O)=CN=CC=N1 RGQSTOVXFSFYHD-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- OUMILMBRLOTDPB-HNRBIFIRSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)=N1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC([C@@H]2C[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OUMILMBRLOTDPB-HNRBIFIRSA-N 0.000 description 1
- TYKQUMZYLXYZAH-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(C1)CC1NC(=O)C1=CN=CC=N1 Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(C1)CC1NC(=O)C1=CN=CC=N1 TYKQUMZYLXYZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRFEKVFHAWKQW-KDURUIRLSA-N CC1=NC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 Chemical compound CC1=NC=CN=C1O[C@@H]1C[C@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2)C1 AGRFEKVFHAWKQW-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- KRDWEIKPCNUNPB-KDURUIRLSA-N CCN1C=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound CCN1C=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 KRDWEIKPCNUNPB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- KMLZVDYIMQSMPD-HDICACEKSA-N CCN1C=CN=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound CCN1C=CN=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 KMLZVDYIMQSMPD-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- JKIRCBKJNCOPHE-HDICACEKSA-N COC1=CC=CN=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound COC1=CC=CN=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 JKIRCBKJNCOPHE-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- BGNONWWZFDCISC-HDICACEKSA-N COC1=CC=NC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound COC1=CC=NC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 BGNONWWZFDCISC-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- QWOQKMJNUYBVAY-HDICACEKSA-N COC1=CN=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound COC1=CN=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 QWOQKMJNUYBVAY-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- JPXBCNLGMTXGGS-CALCHBBNSA-N COC1=CN=CN=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound COC1=CN=CN=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 JPXBCNLGMTXGGS-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- QHSOKDCFKXFBPV-HDICACEKSA-N COC1=NC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound COC1=NC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 QHSOKDCFKXFBPV-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- KNKGSJVOKYVKKU-CALCHBBNSA-N COc1ccc(CC(=O)Nc2cc([nH]n2)[C@H]2C[C@H](C2)c2ccc(O)cc2)cc1 Chemical compound COc1ccc(CC(=O)Nc2cc([nH]n2)[C@H]2C[C@H](C2)c2ccc(O)cc2)cc1 KNKGSJVOKYVKKU-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001032567 Homo sapiens Glycogen synthase kinase-3 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N Huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFAYTEFHQCOLSF-BGYRXZFFSA-N NCC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 Chemical compound NCC1=CC=CC=C1[C@H]1C[C@@H](C=2NN=C(NC(=O)CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C=2)C1 MFAYTEFHQCOLSF-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KNJHBMHLENRBPR-KDURUIRLSA-N O([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C1=CC=CC=N1 Chemical compound O([C@H]1C[C@H](C1)C1=CC(=NN1)NC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)=O)C1=CC=CC=N1 KNJHBMHLENRBPR-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005569 Protein Phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010059000 Protein Phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N Shuangyiping Natural products N1C(=O)C=CC2=C1CC1C(=CC)C2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036621 balding Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010044165 crotoxin drug combination cardiotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M monosodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].C[As](O)([O-])=O JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DQRZRJQZUHTKQO-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(1h-indol-3-yl)acetamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C1CCC1 DQRZRJQZUHTKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFOOXQKUBMGMR-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1OC LOFOOXQKUBMGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIJTTBOJKXSQU-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2,4,6-trifluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(F)=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 XOIJTTBOJKXSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALNDQRNFFXQMB-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)acetamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C2CCC2)=NN1 AALNDQRNFFXQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBGOBOISKFRJE-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 QNBGOBOISKFRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVIYCMIOZVBLU-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 PNVIYCMIOZVBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCBZKZZBJHESA-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 KMCBZKZZBJHESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFFBVXTBPPEDX-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2-iodophenyl)acetamide Chemical compound IC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 PYFFBVXTBPPEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDVZAJSQRLZDD-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 UCDVZAJSQRLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASMGNLTDSAHBD-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 FASMGNLTDSAHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYMKLGJXKIVCNS-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 OYMKLGJXKIVCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYVAGAJOABZRH-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 HEYVAGAJOABZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUYEKPUCUHKCY-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 YIUYEKPUCUHKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFKOESXSIHOPV-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 VGFKOESXSIHOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNZXWUYUMBRIT-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(3-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 UJNZXWUYUMBRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKOIOVHQJCEBQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 PRKOIOVHQJCEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVARPOIEFVRBSY-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 FVARPOIEFVRBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFPABJXEOVSOC-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=C(C2CCC2)NN=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DFFPABJXEOVSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNHRLDFVOOXII-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(F)=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 WUNHRLDFVOOXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODHDGNYCZFUTK-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(=C2)C2CCC2)=C1 JODHDGNYCZFUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTNTDKBRSQDNM-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 PGTNTDKBRSQDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDWZWVTVNJJKS-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 YKDWZWVTVNJJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJSVVFHBYZBMP-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1CC(=O)NC1=NNC(C2CCC2)=C1 OZJSVVFHBYZBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUCHEWIGJIHFA-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclobutyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-quinolin-6-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C1CCC1 HDUCHEWIGJIHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRFDEQEHXRBGQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclohexyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C1CCCCC1 FLRFDEQEHXRBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXDDDBJYKPSHQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclohexyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(C2CCCCC2)NN=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CIXDDDBJYKPSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCPCXHWOIEFPH-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C2CCCC2)=NN1 LHCPCXHWOIEFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYBUECNNLTXMC-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C2CCCC2)=NN1 LEYBUECNNLTXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFHYXHBOSCEIV-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C2CCCC2)=NN1 AMFHYXHBOSCEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCCJIYZRPQEJW-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C1CCCC1 CYCCJIYZRPQEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEASNNCVQZGXJA-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C(C2CCCC2)NN=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 DEASNNCVQZGXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGSGUUOMPFPDP-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclopentyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C1CCCC1 SPGSGUUOMPFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMGJTLMUHKOGG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(3-oxocyclobutyl)pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C2CC(=O)C2)=N1 KBMGJTLMUHKOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFODLPVAUYVLBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(3-oxocyclopentyl)pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C2CC(=O)CC2)=N1 RFODLPVAUYVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMILMBRLOTDPB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(3-phenylcyclobutyl)pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C2CC(C2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OUMILMBRLOTDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVYQWUAMFDMSRI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]cyclopentyl]pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1CC(C2=NN(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)CC1 GVYQWUAMFDMSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVIEQNXAHBDGB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(2-naphthalen-1-ylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]propyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 SJVIEQNXAHBDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICMRDOCFPBCSL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(2-naphthalen-2-ylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]cyclobutyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(C1)CC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SICMRDOCFPBCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMZQZKGOMCGCK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[(2-phenylacetyl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]propyl]benzamide Chemical compound C1=C(CCCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)NN=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 VYMZQZKGOMCGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWSJLKPFZOIHB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[[2-(3-chlorophenyl)acetyl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]propyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(CC(=O)NC2=NNC(CCCNC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 JOWSJLKPFZOIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEMBHSKZYJCSC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-[(2-naphthalen-2-ylacetyl)amino]-4h-pyrazol-3-yl]propyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(C1)=NN=C1CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 HMEMBHSKZYJCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPFSPXGKGCGV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-yl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C2CC3(CC2)OCCO3)=N1 KSHPFSPXGKGCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZCWONFTBSZIG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=NNC(NC(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 CMZCWONFTBSZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRKCBCLYGIFQNF-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 LRKCBCLYGIFQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEVQLFYBPQCGF-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(=NN1)C=C1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 JQEVQLFYBPQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKURWSRXKBVPEY-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-hydroxyethyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C(C)O)=N1 GKURWSRXKBVPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLGLTMHUIRRZFG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-hydroxy-3-phenylcyclobutyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C2CC(O)(C2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HLGLTMHUIRRZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDLYNWOXYVCIF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-(1,3-benzothiazol-2-yloxy)ethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC(C(C)OC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=N1 GYDLYNWOXYVCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPAGGBMSIYQAF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1CN(CCC(C)C)CCC1C1=CC(NC(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NN1 XNPAGGBMSIYQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRCIHSVXGUVHK-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-(cyclobutanecarbonyl)piperidin-4-yl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(=O)NC(NN=1)=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C1CCC1 MTRCIHSVXGUVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHNUJHDPHKBOC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)cyclobutyl]-1h-pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C1)CC1C1=NNC(NC(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=O)=C1 HKHNUJHDPHKBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCGLXIGFOVAHI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[acetyl-[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]cyclopentyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C(C)=O)C1CC(C2=NN(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C(NC(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2)CC1 DUCGLXIGFOVAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIXYYKMXSJVKA-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyclobutyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC=2N=C(OC)C=CC=2)=CC(C2CCC2)=N1 GOIXYYKMXSJVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAIHXIJRLRUME-UHFFFAOYSA-N n-[5-ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CN1N=C(CC)C=C1NC1=CC=CC(OC)=N1 FDAIHXIJRLRUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940053982 other anxiolytics in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical compound P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000006241 protein phosphatase inhibitor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004098 protein phosphatase inhibitor-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N rac-huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229940099190 serzone Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine Chemical compound CC(C)(C)NN MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003813 thin hair Effects 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Područje izuma
Predmet izuma odnosi se na derivate pirazola, farmaceutske pripravke koji sadržavaju takve derivate i postupke korištenja takvih derivata za liječenje abnormalnog rasta stanica te nekih bolesti i stanja centralnog živčanog sustava. Spojevi opisani u ovom izumu djeluju kao inhibitori enzima protein kinaze ovisne o ciklinu cdk5 (protein kinaza 5 ovisna o ciklinu) i cdk2 (protein kinaza 2 ovisna o ciklinu). Spojevi opisani u ovom izumu su također inhibitori enzima GSK-3 (glikogen sintaza kinaza-3).
Pozadina izuma
Serin/treonin kinaza cdk5 zajedno sa svojim kofaktorom p25 (ili dužim kofaktorom, p35) povezani su s neurodegenerativnim poremećajima, te su inhibitori cdk5/p25 (ili cdk5/p35) prema tome korisni za liječenje neurodegenerativnih poremećaja kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, moždani udar ili Huntingtonova bolest. Liječenje takvih neurodegenerativnih poremećaja uporabom cdk5 inhibitora potkrepljeno je otkrićem da je cdk5 uključen u fosforilaciju tau proteina (J. Biochem, 117,741-749 (1995)). cdk5 također fosforilira dopamin i ciklički AMP-regulirani fosfoprotein (DARPP-32) i treonin 75, te je stoga ukazano da ima ulogu u dopaminergičkoj neurotransmisiji (Nature, 402,669-671 (1999)).
Serin/treonin kinaza cdk2 je esencijalna za normalan stanični ciklus i igra kritičnu ulogu u poremećajima koji nastaju iz abnormalnog staničnog ciklusa, uobičajene karakteristike mnogih onkoloških poremećaja. Inhibitori cdk2 su prema tome korisni za liječenje različitih tipova raka i ostalih poremećaja ili stanja koja su povezana s abnormalanim rastom stanica (Meijer, et al., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinsases, Pharmacology & therapeutics, 82 (2-3), 279-284 (1999); Sausville, et al., Cyclin-dependent Kinases: Initial Approaches to Exploit a Novel Therapeutic Target, Pharmacology & therapeutics 82 (2-3) 285-292 (1999)).
GSK-3 je serin/treonin protein kinaza. Jedna je od nekoliko protein kinaza koje fosforiliraju glikogen sintazu (Embi, et al., Eur. J. Biochem. 107: 519-527 (1980); Hemmings, et al., Eur. J. Biochem. 119: 443-451 (1982)). GSK-3 kod kralježnjaka postoji u dvije izoforme α i β, za koje je objavljeno da svaka ima monomernu strukturu od 49kD i 47kD. Obje izoforme fosforiliraju mišićne glikogen sintaze (Cross, et al., Biochemical Journal 303: 21-26 (1994)). Identitet amino kiseline između homologa GSK-3 vrsta pokazano je da je u suvišku od 98% unutar katalitičkog područja (Plyte, et al., Biochim. Biophys. Acta 1114 : 147-162) (1992)). Zbog značajno visokog stupnja održanja kroz filogenetički spektar, sugerirana je temeljna uloga GSK-3 u staničnim procesima.
GSK-3 je povezan s brojnim različitim bolesnim stanjima. Na primjer, Chen, et al, Diabetes 43: 1234-1241 (1994) sugeriraju da povećanje aktivnosti GSK-3 može biti važno u dijabetesu tipa 2. Smatra se da povećano izlučivanje GSK-3 u mišićima dijabetičara dopridonosi smanjenju aktivnosti glikogen sintaze i prisutnosti inzulinske rezistencije u skeletnim mišićima kod dijabetesa tipa 2 (Nikoulina, et al., Diabetes 49: 263-271 (2000)). Također, povećana aktivnost protein fosfataze tipa 1 mjerena u nepokretnim spermijima pripisuje se povećanoj aktivnosti GSK-3 te je prikazana odgovornom za održavanje nepokretljivosti spermija (Vijayaraghavan, et al. Biology of Reproduction 54: 709-718 (1996)). Vijayaraghavan i ostali pokazuju da takvi rezultati sugeriraju biokemijsku bazu za razvoj i regulaciju pokretljivosti spermija i moguću fiziološku ulogu sistema protein fosfataza 1/inhibitor 2/GSK-3. Aktivnost GSK-3 također je povezana s Alzheimerovom bolesti i poremećajem raspoloženja kao što je bipolarni poremećaj (WO 97/41854). Između ostalih stanja, GSK-3 je nadalje umiješana u gubitak kose, shizofreniju i neurodegeneraciju, uključujući kroničnu neurodegenerativnu bolest (kao što je Alzheimerova, vidjeti gore) i neurotraumu, na primjer moždani udar, potres mozga i ozljeda leđne moždine.
Bit izuma
Ovaj izum osigurava spojeve formule
[image]
u kojoj je R1 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravno lančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkinil, (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, ili (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil; i u kojoj R1 može biti supstituiran sa jednim do šest supstituenata R5 neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano,-CF3,-NR7R8,-NR7C (=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, OC(=O)OR7, -C(=O) OR7, -C(=O)R7, -C (=O) NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, i R7;
R2 je H, F, -CH3, -CN, ili -C(=O)OR7;
R3 je -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, -C(=O) (CR10R11)n-, ili -(CR10R11)n-;
R4 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8 alkinil), (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil, (C6-C14) aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril; i gdje R4 može biti supstituiran s jednim do tri supstituenta R6 neovisno izabranih od F, Cl, Br, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7,R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, ili R7
svaki R7, R8 i R9 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila, i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R7, R8 i R9 mogu biti supstituirani s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, -OC (=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, i R10;
ili kada su R7 i R8 kao u NR7R8, mogu biti povezani tako da stvaraju s dušikom iz NR7R8 u koji su ugrađene, heterocikloalkil jedinicu s tri do sedam prstenova, a navedena heterocikloalkil jedinica može sadržavati jedan ili dva slijedeća heteroatoma neovisno izabrana od N, O i S;
svaki R10, R11, i R12 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (Cl-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R10, R11 i R12 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14,-NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15 –NR13S(=O)2R14, -NR13S(=O)2NR14R15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13,-C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14 i R13
svaki R13, R14 i R15 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R13, R14 i R15 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -NR16S(=O)2NR17R18 –OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -C(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 i R16
svaki R16, R17 i R18 neovisno je izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila;
n 0, 1,2, ili 3;
gdje su R20 i R11 u-C(=O)(CR10R11)n- i -(CR10R11)n- za svako ponavljanje n definirani neovisno kako je gore nabrojano; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Amino-supstituirani pirazoli mogu postojati kao smjesa tautomernih izomera u međusobnoj ravnoteži. Ovaj izum uključuje sve tautomere spojeva formule 1, i ovdje navedene reference koje se odnose na spojeve formule 1, ako nije drugačije naznačeno, uključuju također tautomere spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 ovog izuma su inhibitori serin/treonin kinaza, naročito kinaze ovisne o ciklinu kao što su cdk5 i cdk2, i korisni su za liječenje neurodegenerativnih poremećaja i ostalih poremećaja CNS-a, te abnormalnog rasta stanica, uključujući rak. Spojevi formule 1 su posebice korisni u inhibiciji cdk5. Spojevi formule 1 također su korisni kao inhibitori GSK-3.
Pojam "alkil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene jednovalentne radikale ugljikovodika koji imaju ravne ili razgranate jedinice. Primjeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil i t-butil.
Pojam "alkenil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje alkilne jedinice koje imaju najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu, gdje je alkil kako je gore navedeno. Primjeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil i propenil.
Pojam "alkinil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje alkilne jedinice koje imaju najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu, gdje je alkil kako je gore navedeno. Primjeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil i 2-propinil.
Pojam "cikloalkil", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje nearomatske zasićene cikličke alkilne jedinice, gdje je alkil kako je gore navedeno. Primjeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. "Bicikloalkil" grupe su nearomatske zasićene karbocikličke grupe koje se sastoje od dva prstena, gdje navedeni prstenovi dijele jedan ili dva ugljikova atoma. Za svrhu ovog izuma, i ako nije drugačije naznačeno, bicikloalkil grupe uključuju spiro grupe i grupe spojenih prstenova. Primjeri bicikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, biciklo-[3.1.0]heksil, norbornil, spiro[4.5]decil, spiro[4.4]nonil, spiro[4.3]octil i spiro[4.2]heptil.
"Cikloalkenil" i "bicikloalkenil" odnose se na ne-aromatske karbocikličke cikloalkilne i bicikloalkilne jedinice kako je gore opisano, osim onih koji sadrže jednu ili više ugljik-ugljik dvostrukih veza koje povezuju članove ugljikovog prstena ("endociklička " dvostruka veza) i/ili jednu ili više ugljik-ugljik dvostrukih veza koje povezuju članove ugljikovog prstena i susjedni ugljik koji nije u prstenu ("egzociklička dvostruka veza"). Primjeri cikloalkenilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentenil i ciklobutenil, i neograničavajući primjer bicikloalkenilne grupe je norbornenil. Cikloalkilne, cikloalkenilne, bicikloalkilne i bicikloalkenilne grupe također uključuju grupe supstituirane s jednom ili više okso jedinica. Primjeri takvih grupa s okso jedinicama su oksociklopentil, oksociklobutil, oksociklopentenil i norkamforil.
Pojam "aril", kao što se ovdje rabi, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal dobiven iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, kao što je fenil, naftil, indenil i fluorenil.
Pojmovi "heterociklički","heterocikloalkilni", i slični, kao što se ovdje rabi, označavaju ne-aromatske cikličke grupe koje sadržavaju jednan ili više heteroatoma, pogodno jedan do četiri heteroatoma, svaki izabran od O, S i N. "Heterobicikloalkilne" grupe su ne-aromatske cikličke grupe s dva prstena, gdje navedeni prsteni dijele jedan ili dva atoma i gdje najmanje jedan od prstenova sadržava heteroatom (O, S ili N). Heterobicikloalkilne grupe za svrhu ovog izuma, i ako nije drugačije naznačeno, uključuju spiro grupe spojenih prstenova. U jednom ostvarenju, svaki prsten u heterobicikloalkilu sadrži do četiri heteroatoma (na primjer od nijednog do četiri heteroatoma, osiguravaju da barem jedan prsten sadrži najmanje jedan heteroatom). Heterocikličke grupe ovog izuma također mogu uključivati sustav prstenova supstituiranih sa jednom ili više okso jedinica. Primjeri ne-aromatskih heterocikličkih grupa su aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, kvinolizinil, kvinuklidinil, 1,4-dioksaspiro[4.5]decil, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonil, 1,4-dioksaspiro [4.3]octil i 1,4-dioksaspiro[4.2]heptil.
"Heteroaril”, kao što se ovdje rabi, označava aromatske grupe koje sadržavaju jedan ili više heteroatoma (O, S ili N), pogodno od jedan do četiri heteroatoma. Multiciklička grupa koja sadržava jedan ili više heteroatoma gdje je barem jedan prsten iz grupe aromatski je "heteroarilna"grupa. Heteroarilne grupe ovog izuma mogu također uključiti sustav prstenova supstituiranih s jednom ili više okso jedinica. Primjeri heteroarilnih grupa su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, kinolil, izokinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, isoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, nafthridinil, dihidrokinolil, tetrahidrokinolil, dihidroizokinolil, tetrahidroizokinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil i azaindolil.
Prethodne grupe, dobivene iz gore navedenih spojeva, mogu biti vezani preko C ili N, gdje je to moguće. Na primjer, grupa dobivena iz pirola može biti pirol-1-il (vezana preko N) ili pirol-3-il (vezana preko C). Pojmovi koji se odnose na grupe također obuhvaćaju sve moguće tautomere.
U jednom ostvarenju, ovaj izum osigurava spojeve formule 1, gdje je R3 -C(=O)NR9- ili -C(=O)(CR10R11)n-. U drugom ostvarenju, R10 i R11 u -C(=O)(CR10R11)n- su u svakom ponavljanju n vodici. U drugom ostvarenju, R9 u -C(=O)NR9- je vodik. U drugom ostvarenju, R3 je -C(=O)NR9- ili -C(=O)(CR10R11)n- i R2 je vodik. U drugom ostvarenju, R3 je -(CR10R11)n-, i n je nula. U preferiranom ostvarenju R3 je -(CR10R11)n-, n je nula i R4 je (C6-C14)aril ili (5-14 članova) heteroaril, od kojih svaki može biti supstituiran kako je gore navedeno.
U drugom ostvarenju izuma, osiguran je spoj formule 1 gdje R1 može biti supstituiran (C3-C8) cikloalkilom ili (C5-C11) bicikloalkilom. Preferirana ostvarenja su gdje je R1 ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili norbornil, od kojih svaki može biti supstituiran kako je gore navedeno (tj. može biti od jednog do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8,-NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, i R7). U više preferiranom ostvarenju, R1 je (C3-C8) cikloalkil ili može biti supstituiran (C5-C11) bicikloalkil, na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili norbornil, i može biti supstituiran s jednim do tri supstituenta neovisno izabranih od F, Cl, Br,., nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 i R7. Još pogodnije, R1 je (C3-C8)cikloalkil ili moguće supstituiran (C5-C11)bicikloalkil, na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili norbornil i R1 je supstituiran sa -NR7C(=O)R8, (C6-C14)arilom, (tročlanim do osmeročlanim) heterocikloalkilom ili (peteročlanim do četrnaesteročlanim) heteroarilom, i gdje je navedeno aril, heterocikloalkil i heteroaril svaki može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br,I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -R10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10,-S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 i R10. U drugom ostvarenju izuma, R1 je biciklo[3.1.0]-heksil i može biti supstituiran kako je gore navedeno (na primjer. može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata R5 neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O) OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 i R7.
U drugom ostvarenju izuma osiguran je spoj formule 1 gdje R1 može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim (C1-C8) alkilom ili može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim (C2-C8)alkenilom.
U drugom ostvarenju izuma osigurani su spojevi formule 1, ali gdje je R2 vodik. U slijedećem ostvarenju, R2 je vodik i R1 je kao što je subdefiniran u prethodnim odlomcima.
U drugom ostvarenju, ovaj izum osigurava spoj formule 1 gdje je R4 (C6-C14)aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril, svaki po potrebi supstituiran. U preferiranom ostvarenju, R4 može biti supstituiran fenilom ili piridilom. U drugom prefriranom ostvarenju, R4 je naftil, kinolil ili iizokinolil, svaki po potrebi supstituiran. U drugom ostvarenju, R4 je naftil, kinolil ili izokinolil, i nije supstituiran. U drugom ostvarenju, R4 je pirimidinil, pirazinil ili piridazil, i u svakom slučaju R4 može biti supstituiran. U slijedećem ostvarenju, R4 je pirimidinil, pirazinil ili piridazil i R4 nije supstituiran.
U drugom ostvarenju osigurani su spojevi formule 1, gdje je R2 specifično vodik i R4 je kao što je subdefinirano u prethodnim odlomcima.
Primjeri preferiranih spojeva formule 1 su:
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetilpiridine-2,6-diamin;
(5-etil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-yi)- (6-metoksi-piridin-2-il)-amin
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-1-il-amin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-naftalen-1,4-diamin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-piridine-2,6-diamin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-amin;
(3-benziloksi-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amin;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-benzene-1,3-diamin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)- (4-nitro-fenil)-amin;
(4-kloro-benzil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
(3-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-kinolin-2-il-amin;
[5-(1, 4-dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin;
(6-kloro-piridin-2-il)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanone;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-4-metil-kinolin-2-il)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amin;
(2-kloro-4-nitro-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanol;
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
[5-(3-cis-benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il-(3-trifluorometil-fenil)-amin;
{5-[3-cis-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-1H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometilfenil)-amin;
4-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-ilamino)-benzonitrile;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3,5-dikloro-fenil)-amin;
(2-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin;
N-{cis-3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid;
piridin-2-il-{3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}amin;
(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amin;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amid piridin-2-karboksilne kiseline;
3-trifluorometil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamid;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il[ciklopentil}-amid ciklobutankarboksilne kiseline;
2,2-dimetil-N-[3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}propionamid;
4-fluoro-N-[3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}benzamid;
2,2,2-trifluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}acetamid;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-propionamid;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-yi]-ciklopentil}-amid cikloheksankarboksilne kiseline;
N-[5-(3-acetilamino-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}acetamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamid;
N-(5-hidroksimetil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(tiazol-2-ilaminometil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-((1S)-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[(1S)-(benzooksazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[(1S)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamid;
N-[5-(3-hidroksi-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-[5-(benzotiazol-2-iloksimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[3-(benzotiazol-2-iloksi)-1-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il- acetamid;
N-[5-(2-hidroksi-(1S)-metil-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[(1R)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-[5-(3-acetilamino-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
3-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}benzamid;
N-[5-(cis-3-acetilamino-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
2-ciklopropil-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline;
[cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklobutil}-amid kinolin-2-karboksilne kiseline;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid pirazin-2-karboksilne kiseline;
4-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-nitrobenzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-trifluorometil-benzamid;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-izobutiramid;
[cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2Hpirazol-3-il]-ciklobutil}-amid2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(benzooksazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il- acetamid;
4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
3,5-dimetoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklobutil}-benzamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}acetamid;
N-5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il]-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-piridin-3-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-1 H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-fluoro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-m-tolil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-2-fenil ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-metilpirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-(6-metoksi-piridin-2-il)amin;
N-{5-[cis-3-(3,6-dimetil-pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-2-metil-ciklopropankarboksilne kiseline;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-9H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iloksi)- ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(pirimidin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3il}-acetamid;
N-{5-[3-(6-metoksi-piridazin-3-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[3-(6-metil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[3-(6-kloro-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1il-acetamid;
N-{5-[3-(6-metoksi-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodnih spojeva.
Ostali primjeri preferiranih spojeva formule 1 su:
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-(cis-3-naftalen-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-3-il-acetamid;
N-(5-indan-2-il-1H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazo1-3-il-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-fluoro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)acetamid;
N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metilsulfanil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-etil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
4-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-H-pirazol-3-il}-amid ciklopropankarboksilne kiselinae
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-izobutiramid;
N-{5-[cis-3-(3-aminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
3-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metoksifenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-etilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklobutilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-propilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(benzilamino-metil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[3-(3-metilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopropilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dietilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodnih spojeva.
Ostali specifični primjeri spojeva ovog izuma formule 1 su:
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-pirazin-2-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-pirimidin-4-il-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-2-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-piridin-3-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-4-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-[cis-3-(2-metoksi-piridin-3-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(5-metoksi-pirimidin-4-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(1-etil-1H-pirol-2-il)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-aminometil-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-[cis-3-(2-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6il-acetamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodnih spojeva.
Ostali specifični primjeri spojeva formule 1 su:
{4-[(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il-karbamoil)-metil]-fenil}-octena kiselina;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-acetamid;
2-(3-kloro-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-(3-bromo-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-bifenil-4-il-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-bifenil-4-il-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-acetamid;
{2-[(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il-karbamoil)-metil]-fenil}-octena kiselina;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,4-dikloro-fenil)-acetamid;
2-(2-kloro-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-fluoro-fenil)-acetamid;
2-(4-butoksi-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,4-difluoro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-jodo-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,3-dimetoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,5-dihidroksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-acetilamino-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid;
2-(4-kloro-3-nitro-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-hidroksi-3,5-dinitro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,4-difluoro-fenil)-acetamid;
2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-hidroksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-1H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamid;
2-(4-kloro-fenil)-N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,4-dikloro-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-(3-amino-fenil)-N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-acetamid;
1-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-3-naftalen-1-il-urea;
N-(5-cikloheksil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-(5-cikloheksil-1H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamid;
2-(4-kloro-fenil)-N-(5-cikloheksil-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-fenoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-pirolo[2,3-b]piridin-1-il-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-m-tolil-acetamid;
N-(5-ciklopentil-2H-pirazol-3-il)-2-p-tolil-acetamid;
N-(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-trifluorometoksi-fenil)-acetamid;
N-[5-(3-benziloksi-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
4-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-benzil ester karboksilne kiseline;
2-naftalen-2-il-N-(5-piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-acetamid;
N-[5-(1-acetil-piperidin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-[5-(1-benzoil-piperidin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
4-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-piperidine-1-benzil ester karboksilne kiseline;
N-[5-(1-ciklobutankarbonil-piperidin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-4H-pirazol-3-il]-propil}-benzamid;
N-{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-propil}-benzamid;
N-{5-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-2-il-acetamid;
N-[3-(5-fenilacetilamino-2H-pirazol-3-il)-propil]-benzamid;
N-{3- [5- (2-m-tolil-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-propil-benzamid;
N-(3-{5-[2-(3-kloro-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-propil)-benzamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-{5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-il)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-2-il-acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid-6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline;
N-{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid;
2-naftalen-2-il-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-2-il-N-[5-(2-piridin-3-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-2-il-N-[5-(2-piridin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-piridin-3-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N- [5- (2-piridin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-piridin-3-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-piridin-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-[5-(2-tiazol-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-tiazol-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(2-tiazol-2-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-(l-benzil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-2-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-(5-piperidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-acetamid;
2-(4-kloro-fenil)-N-{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamid;
{3-[5-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]ciklobutil}-amid pirazin-2-karboksilne kiseline;
2-(3-metoksi-fenil)-N-{5-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-{5-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-2H-pirazol-3-il}acetamid;
2-(3-metoksi-fenil)-N-{5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
(3-{5-[2-(3-metoksi-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3-{5-[2-(4-kloro-fenil)-acetilamino]-2H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-amid-6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva.
Soli spojeva formule 1 mogu se dobiti stvaranjem soli s bilo kojom kiselinskom ili bazičnom skupinom prisutnom na spoju formule 1. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli spojeva formule 1 su soli kloridne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, mravlje kiseline, limunske kiseline, sukcinatne kiseline, salicilatne kiseline, oksalatne kiseline, bromidne kiseline, fosfatne kiseline, metansulfonske kiseline, tartaratne kiseline, maleatne kiseline, di-p-toluil tartaratne kiseline, acetatne kiseline, sulfatne kiseline, jodidne kiseline, bademove kiseline, te soli natrija, kalija, magnezija, kalcija i litija.
Spojevi formule 1 mogu imati optičke centre i zato se mogu nalaziti u različitim enantiomernim i drugim stereoizomernim konfiguracijama. Izum uključuje sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere takvih spojeva formule 1, kao i njihove racemične i druge smjese.
Predmet izuma također uključuje spojeve obilježene izotopima, identične nabrojanima u formuli 1, pri čemu je jedan ili više atoma zamijenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja uobićajeno nađenog u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve ovog izuma uključuju izotope vodika,. ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora, joda i klora, kao što je 3H,11C,14C,18F,123I i 125I. Spojevi ovog izuma i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva koji sadrže gore spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar područja ovog izuma. Spojevi obilježeni izotopima ovog izuma, na primjer oni u koje su ugrađeni raioaktivni izotopi kao što su 3H i 14C, su korisni za određivanje distribucije u lijeku i/ili supstratnom tkivu. Tricij, tj., 3H, i ugljik-14, tj., 14C, posebice su preferirani izotopi zato što se lako pripravljaju i detektiraju. 11C i 15F izotopi su posebice korisni u PET (tomografiji emisije pozitrona) te 125I izotopi posebice korisni u SPECT (kompjuterizirana tomografija emisije pojedinačnih fotona), obje tehnike su korisne za snimanje mozga. Nadalje, supstitucija teškim izotopima kao što je deuterij, tj., 2H, može dati neke terapijske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti, na primjer povećanje poluživota in vivo ili smanjenje zahtijevanih doza te stoga mogu biti preferirani u nekim slučajevima. Spojevi ovog izuma formule 1 obilježeni izotopima mogu se uobičajeno pripraviti prema postupku otkrivenom u shemama i/ili primjerima dalje opisanim, zamjenom lako dostupnim reagensom obilježenim izotopom s reagensom koji nije obilježen izotopom.
Ovaj izum također uključuje spojeve formule I
[image]
gdje je Prot zaštitna gupa; R2 je H, F,-CH3,-CN, ili -C (=O)OR'; i n je cijeli broj izabran od 1,2,3, i 4.
Spojevi formule I se koriste kao intermedijeri za sintezu nekih spojeva formule 1 koji su ovdje opisani.
Pogodno je da je n 1.
Primjeri specifičnih zaštitnih grupa uključuju ali nisu ograničeni na, t-butil i -CH2-Ar, gdje je "Ar" arilna ili heteroarilna grupa. Primjer krajnjeg tipa zaštitne grupe je para-metoksibenzil.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju abnormalnog rasta stanica i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju abnormalnog rasta stanica.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk2.
U farmaceutskom pripravku ili postupku ovog izuma za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica, bolest ili stanje koje obuhvaća abnormalan rast stanica u jednom aspektu je rak. Rak može biti karcinom, na primjer karcinom mokraćnog mjehura, dojki, debelog crijeva, bubrega, jetre, pluća, na primjer karcinom malih plućnih stanica, jednjaka, žučnog mjehura, jajnika, gušterače, želuca, grlića maternice, štinjače, prostate, ili kože, na primjer karcinom skvamoznih stanica; hematopoetski tumor limfoidnog porijekla, na primjer leukemija, akutna limfotička leukemija, limfom B-stanica, limfom T-stanica, Hodgkinsov limfom, ne-Hodgkinsov limfom, limfom dlačnih stanica ili Burkettov limfom; hematopoetski tumor mieloidnog porijekla, na primjer akutna i kronična mieloična leukemija, mielodisplastični sindrom, ili promielocitična leukemija; tumor mezenhimalnog porijekla, na primjer fibrosarkom ili rabdomiosarkom; tumor centralnog ili perifernog živčanog sustava, na primjer astrocitom, neuroblastom, gliom ili schwannom; melanom; seminom; teratokarcinom; osteosarkom; xenoderoma pigmentoum; keratoctanthoma; rak tiroidnih folikula; ili Kaposijev sarkom.
U drugom ostvarenju, bolest ili stanje koje obuhvaća abnormalan rast stanica je benigno. Takve bolesti i stanja uključuju benignu hiperplaziju prostate, obiteljsku adenomatoznu polipozu, neuro-fibromatozu, upalnu crijevnu bolest, odbacivanje transplantata, gljivičnu infekciju i endotoksični šok.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje neurodegenerativne bolesti ili stanja kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti i stanja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje neurodegenerativne bolesti ili stanja kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak za liječenje neurodegnerativne bolesti ili stanja kod sisavaca uključujući čovjeka, koji uključuje primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5.
Ovaj izum također osigurava postupak za liječenje neurodegnerativne bolesti ili stanja kod sisavaca uključujući čovjeka, koji uključuje primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti i stanja.
U jednom ostvarenju izuma, neurodegenerativna bolest ili stanje koje se liječi izabrano je od Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljeda leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktom, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovane AIDS-om, neurodegeneracije povezana s bakterijskom infekcijom, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog kognitivnog oštećenja, opadanja kognitivnih sposobnosti uzrokovanih starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistika, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze i subakutnog skleroznog panencefalitisa.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti i stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedene bolesti ili stanja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja čije se liječenje može provesti ili omogućiti mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti i stanja.
U jednom ostvarenju izuma, bolest ili stanje čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom izabrano je iz skupine koja se sastoji od Parkinsonove bolesti; shizofrenije; shizofrenoformnog poremećaja; shizoafektivnog poremećaja, na primjer halucinantnog ili depresivnog tipa; halucinacijskog poremećaja; psihotičkog poremećaja izazvanog kemijskim tvarima, na primjer psihoze izazvane alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opijatima ili fenciklidinom; poremećaja osobnosti paranoidnog tipa; poremećaja osobnosti shizoidnog tipa; ovisnosti o drogama, uključujući narkotike (na primjer heroin, opijum i morfin), kokain te alkoholizam; odvikavanja od droge uključujući narkotik, kokain te odvikavanje od alkohola; opsesivno kompulzivnog poremećaja; Touretteovog sindroma; depresije; velike depresivne epizode, manične ili miješane epizode, hipomanične epizode, depresivne epizode s atipičnim obilježjem ili melankoličnim obilježjem ili katatoničkim obilježjem, poslijeporođajne depresije; depresije poslije moždanog udara, velikog depresivnog poremećaja, poremećaja funkcije timusa, malog depresivnog poremećaja, predmenstrualnog sindroma, post-psihotičnog depresivnog poremećaja u shizofreniji, velikog depresivnog poremećaja jako povezanog sa psihotičnim poremećajem kao što su halucinacije ili shizofrenija, bipolarnog poremećaja, na primjer bipolarnog poremećaja I, bipolarnog poremećaja II, poremećaja izlučivanja hormona timusa; tjeskobe; smanjene koncentracije i hiperaktivnosti i poremećaja nedostatka održane pažnje.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja, čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno smanjenjem aktivnosti cdk5 kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja bolesti i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno smanjenjem aktivnosti cdk5 kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća primjenu spoja formule 1 kod sisavaca u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5.
Također smo pronašli da spojevi formule 1 posjeduju aktivnost u inhibiciji GSK3. Zbog toga se može očekivati da će spojevi formule 1 biti korisni u liječenju bolesti i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3. Bolesti i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 uključuju neurodegenerativne bolesti i stanja. Neurodegenerativne bolesti i stanja diskutirana su gore i uključuju, ali nisu ograničena na, na primjer Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu, moždani udar, cerebralnu ishemiju, demenciju uzrokovanu AIDS-om, neurodegeneraciju povezanu s bakterijskom infekcijom, demenciju uzrokovanu ponavljanim infarktima, potres mozga i ozljeda leđne moždine. Zbog toga su spojevi formule 1 djelotvorni u liječenju neurodegenerativnih bolesti i stanja baziranih i na aktivnosti cdk5 i na aktivnosti GSK-3.
Ostali poremećaji i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 uključuju psihotične poremećaje i stanja, na primjer shizofreniju, shizofrenoformni poremećaj; shizoafektivni poremećaj na primjer halucinoznog tipa ili depresivnog tipa; halucinozni poremećaj; psihotični poremećaj izazvan kemijskim tvarima, na primjer psihoze izazvane alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opijatima ili fenciklidinom; poremećaja osobnosti paranoidnog tipa i poremećaj osobnosti shizoidnog tipa. Liječenje takvih bolesti i stanja također može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom. Zbog toga su spojevi formule 1 djelotvorni u liječenju takvih poremećaja i stanja baziranih i na aktivnosti cdk5 i na aktivnosti GSK-3.
Ostali poremećaji i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 uključuju poremećaje raspoloženja i epizode raspoloženja, na primjer velika depresivna epizoda, manična ili miješana epizoda, hipomanična epizoda, depresivna epizoda s atipičnim obilježjem ili s melankoličnim obilježjem ili katatoničkim obilježjem, poslijeporođajna depresija; depresija nakon moždanog udara, veliki depresivni poremećaj, poremećaj funkcije timusa, mali depresivni poremećaj, predmenstrualni sindrom, post-psihotični depresivni poremećaj u shizofreniji, veliki depresivni poremećaj jako povezan sa psihotičnim poremećajem kao što je halucinogeni poremećaj ili shizofrenija, bipolarni poremećaj, na primjer bipolarni poremećaj I, bipolarni pormećaj II i poremećaj u izlučivanju hormona timusa. Liječenje takvih poremećaja raspoloženja i epizoda, na primjer depresije također može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom. Zbog toga su spojevi formule 1 djelotvorni u liječenju nekih poremećaja raspoloženja i epizoda baziranih i na aktivnosti cdk5 i na aktivnosti GSK-3.
Ostali poremećaji i stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno inhibicijom GSK-3 su muška plodnost i pokretljivost spermija; dijabetes melitus; smanjena tolerancija na glukozu; metabolički sindrom ili sindrom X; sindrom policističnih jajnika; stvaranje masnog tkiva i pretilost; miogeneza i slabost, na primjer opadanje fizičkih mogućnosti povezano sa starenjem; akutna sarkopenija, na primjer atrofija mišića i/ili kaheksija povezana s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsa; ozljeda leđne moždine; gubitak kose, istanjivanje vlasi i ćelavljenje; imunodeficijencija i rak.
Prema tome, ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca, uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezanog sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepse, ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja; imunodeficijencije i raka; koji u sastavu sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu spoja formule 1 djelotvornu u liječenju navedenih bolesti i stanja.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezane sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, koji u sastavu sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu spoja formule 1 djelotvornu u inhibiciji GSK-3.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja kod sisavaca, uključujući čovjeka, bolesti i stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezane sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima količinu spoja formula 1 djelotvornu u liječenju navedenih bolesti i stanja.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjena tolerancija na glukozumetaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezane sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljede leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima količinu spoja formula 1 djelotvornu za inhibiciju GSK-3.
Ovaj izum također osigurava postupak za inhibiciju GSK-3 kod sisavaca uključujući čovjeka, koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima količinu spoja formule 1 djelotvornu u inhibiciji GSK-3.
Ovaj izum nadalje osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca, uključujući čovjeka, poremećaja izabranih od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivnih sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanih sa starenjem, koji sadržava spoj formule 1 i COX-II inhibitor zajedno u količini djelotvornoj u liječenju navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum također osigurava kod sisavaca, uključujući čovjeka, postupak liječenja poremećaja izabranih od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanih sa starenjem, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i COX-II inhibitora navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i COX-II inhibitora djelotvorne u liječenju navedenih poremećaja. Spoj formule 1 i COX-II inhibitor mogu se primjeniti kod sisavaca istovremeno i/ili odvojeno.
Osim toga, spoj formule 1 i COX-II inhibitor mogu se primijeniti u jednom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Nadalje, spoj formule 1 ovog izuma, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja formula 1, može se primjeniti ili oblikovati u farmaceutski pripravak s jednim ili više antidepresiva ili anksiolitika za liječenje ili prevenciju depresije i anksioznosti.
Prema tome, ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje depresije i anksioznosti kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antagonist NK-1 receptora zajedno u količini djelotvornoj za liječenje depresije i anksioznosti te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja depresije i anksioznosti kod sisavaca, uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i antagonista NK-1 receptora navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antagonista NK-1 receptora djelotvorne u liječenju depresije i anksioznosti. Spoj formule 1 i antagonist NK-1 receptora može se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antagonist 5HT1D receptora zajedno u količini djelotvornoj u liječenju depresije ili anksioznosti te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i antagonista 5HT1D receptora navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antagonista 5HT1D receptora djelotvorne u liječenju depresije ili anksioznosti. Spoj formule 1 i antagonist 5HT1D receptora mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i SSRI zajedno u količini djelotvornoj u liječenju depresije ili anksioznosti te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja depresije ili anksioznosti kod sisavaca uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i SSRI navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i SSRI djelotvorne u liječenju depresije ili anksioznosti. Spoj formule 1 i SSRI mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje shizofrenije kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antipsihotik izabran od ziprasidona, olanzapina, risperidona, L-745870, sonepiprazola, RP 62203, NGD 941, balaperidona, flezinoksana i gepirona, zajedno u količini djelotvornoj u liječenju shizofrenije te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja shizofrenije kod sisavaca uključujući čovjeka, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i i antipsihotika izabranog od ziprasidona, olanzapina, risperidona, L-745870, sonepiprazola, RP 62203, NGD 941, balaperidona, flezinoksana i gepirona, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antipsihotika djelotvorne u liječenju shizofrenije. Spoj formule 1 i antipsihotik mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja izabranog od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne sposobnosti i opadanje kognitivnih sposobnosti povezane sa starenjem kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadrži spoj formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja, kod sisavaca uključujući čovjeka, poremećaja izabranog od Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne sposobnosti i opadanje kognitivnih sposobnosti povezane sa starenjem, a koji obuhvaća davanje spoja formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze navedenim sisavcima, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i inhibitora acetilkolinesteraze djelotvorne u liječenju navedenih poremećaja. Spoj formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije koji sadržava spoj formule 1 i TPA (aktivator tkivnog plazminogena, na primjer ACTIVASE) zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja, kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i TPA, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i TPA djelotvorne u liječenju depresije ili anksioznosti. Spoj formule 1 i TPA mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i NIF (neutrofilni inhibicijski faktor) zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja, kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i NIF, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i NIF djelotvorne u liječenju navedenih bolesti ili stanja. Spoj formule 1 i NIF mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili staja izabranih od Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovana AIDS-om, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog smanjenja kognitivnih sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistike, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze i subakutnog skleroznog panencefalitisa kod sisavaca, uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i antagonist NMDA receptora zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovana AIDS-om, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog smanjenja kognitivnih sposobnosti, opadanja kognitivnih sposobnosti povezanog sa starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistike, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze i subakutnog skleroznog panencefalitisa, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoja formule 1 i antagonista NMDA receptora, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i antagonista NMDA receptora djelotvorne u liječenju navedenih bolesti ili stanja. Spoj formule 1 i antagonist NMDA receptora mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije kod sisavaca uključujući čovjeka, koji sadržava spoj formule 1 i modulator kalijevih kanala zajedno u količini djelotvornoj za liječenje navedenih poremećaja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum nadalje osigurava postupak liječenja kod sisavaca uključujući čovjeka, bolesti ili stanja izabranih od moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktima, epilepsije, boli, Alzheimerove bolesti i senilne demencije, a koji obuhvaća davanje navedenim sisavcima spoj formule 1 i modulatora kalijevih kanala, gdje su ukupne količine spoja formule 1 i modulatora kalijevih kanala djelotvorne u liječenju navedenih bolesti ili stanja. Spoj formule 1 i modulator kalijevih kanala mogu se primijeniti kod sisavaca istovremeno i/ili u različito vrijeme. Nadalje, mogu se primijeniti zajedno u jednom farmaceutskom pripravku ili u odvojenim pripravcima.
Pojmovi "liječenje","liječiti", i slično, odnose se na oporavak, ublažavanje ili sprečavanje napredovanja bolesti ili stanja na koja se ovi pojmovi primjenjuju, ili jedan ili više simptoma takvih bolesti ili stanja. Kao što se ovdje rabi, ovi pojmovi također obuhvaćaju, ovisno o stanju pacijenta, prevenciju napada bolesti ili stanja ili simptoma povezanih s bolesti ili stanjem, uključujući smanjenje učestalosti bolesti ili stanja ili simptoma povezanih prije oboljenja s navedenom bolesti ili stanjem. Takva prevencija ili smanjenje prije oboljenja odnosi se na primjenu spoja ovog izuma subjektu koji u vrijeme primjene još nije obolio od navedenih bolesti ili stanja. "Prevencija" također obuhvaća prevenciju vraćanja bolesti ili stanja ili s tim povezanih simptoma.
"Abnormalan rast stanica", kao što se ovdje rabi, odnosi se na rast stanica, oboje malignih (na primjer kao što je rak) ili benignih, koji je neovisan o normalnim regulacijskim mehanizmima (na primjer., gubitak inhibicije kontakta). Primjeri benigne proliferativne bolesti su psorijaza, benigna hipertrofija prostate, humani papiloma virus (HPV) i restenoza.
"Neurodegenerativne bolesti i stanja", kao što se ovdje rabi i ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bolesti i stanja koja su povezana s degeneracijom neurona. Stanja i bolesti koje su neurodegenerativne po prirodi uobičajeno su poznate stručnjaku u tehnici.
Reference koje se ovdje odnose na bolesti i stanja "liječenje kojih može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom" znače bolest ili stanje uzrokovano barem djelomično dopaminskom neurotransmisijom, odnosno bolest ili stanje koje rezultira abnormalnom dopaminskom neurotransmisijom, stoga pridonosi simptomima ili manifestaciji bolesnog stanja.
Reference koje se ovdje odnose na bolesti i stanja "liječenje kojih može biti provedeno ili omogućeno smanjenjem aktivnosti cdk5 " znače bolest ili stanje uzrokovano barem djelomično aktivnošću cdk5, odnosno bolest ili stanje koje rezultira u abnormalnoj aktivnosti cdk5 što pridonosi simptomima ili manifestaciji bolesti ili stanju.
“Količina djelotvorna za inhibiciju cdk5" kao što se ovdje rabi, odnosi se na količinu spoja dostatnu za vezanje na enzim cdk5 s učinkom na smanjenje aktivnosti cdk5.
“Količina djelotvorna za inhibiciju aktivnosti cdk2 " kao što se ovdje rabi, odnosi se na količinu spoja dostanu za vezanje na enzim cdk2 s učinkom na smanjenje aktivnosti cdk2.
Detaljni opis izuma
Gore spomenuti spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripraviti prema slijedećim reakcijskim shemama i diskusiji. Ako nije drugačije naznačeno R1, R2, R3, i R4 su kao što je gore definirano."Prot" predstavlja zaštitnu grupu. Izolacija i pročišćavanje produkata provodi se standardnim postupcima koji su poznati kemičarima stručnjacima.
Kao što se ovdje rabi, izraz "reakcijski inertno otapalo " odnosi se na sistem otapala u kojem komponente međusobno ne reagiraju s početnim sirovinama, reagensima ili međuproduktima na način koji negativno djeluje na iskorištenje željenog produkta.
Tijekom bilo kojeg slijedećeg sintetskog niza može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osjetljive ili reaktivne grupe bilo koje molekule na koje se to odnosi. To se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; i T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Shema 1 prikazuje glavne metode za pripravljanje spojeva formule 1 gdje je R3 -(CR10R11)n-, -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, ili -C(=O)(CR10R11)n-. Tretiranje zasićene otopine magnezij-klorida u reakcijski inertnom otapalu, pogodno acetonitrilu, dietil eteru ili tetrahidrofuranu, pri temperaturi reakcije od-20°C do 40°C, pogodnije od oko -5°C do 21°C, s trialkil amin bazom, gdje su prefrirani trietil amin ili diizopropiletilamin, u prisustvu alkil cijano acetata i u prisustvu kiselina halida formule 2, gdje su preferirani kloridi kiselina, daje međuprodukt 3a, 2-cijano-3-alkil-3-okso- alkil ester propionske kiseline. Preferirani alkil cijano acetat je etil cijano acetat. Hidroliza i dekarboksilacija 3a u 3 može se postići izlaganjem 3a vodi u reakcijski inertnom otapalu, pogodno dimetilsulfoksidu, pri temperaturi od oko 21°C do 200°C, najpogodnije od oko 100°C do 118°C.
Reakcija spoja 3 u reakcijski inertnom otapalu, kao što je niži alkohol, u prisustvu hidrazina pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 150°C, gdje je preferirana temperatura od oko 70°C do oko 85°C, daje odgovarajući produkt 4. Korišteni hidrazin može biti bezvodni hidrazin ili hidrat hidrazina N-alkilhidrazin ili N-acil-hidrazin. Preferirani su bezvodni hidrazin ili alkil hidrazin, na primjer 4metoksi-benzil-hidrazin.
Vezanje spoja 4 sa aril halidom ili heteroaril halidom da se dobije međuprodukt formule 5, gdje je R3 -(CR10R11)n- (veza) može se provesti reakcijom 4 u reakcijski inertnom otapalu, pogodno toluenu, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 150°C, pogodno pri oko 100°C do oko 110°C, u prisustvu katalizatora paladija, baze, pogodnije cezij-karbonata ili natrij ili kalij terc-butoksida, liganda, gdje su preferirani ligandi 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, i 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, i u prisustvu prikladnog aril halida ili heteroaril halida, gdje su preferirani aril bromidi ili kloridi i heteroaril bromidi ili kloridi. Metalni katalizator može biti spoj paladija, na primjer paladij-klorid, paladij-acetat, diklorobis(acetonitril) paladij, ili njihovi derivati, gdje je preferiran paladij-acetat. Uklanjanje zaštitne grupe sa spoja 5 može se provesti reakcijom spoja 5 u reakcijski inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je trifluoroctena kiselina preferirana, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C, da se dobije 1a, gdje R3 predstavlja vezu i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Vezanje spoja 4 da se dobiju N-acil derivati spoja 6 (gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n-) može se provesti reakcijom 4 u reakcijski inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu, piridinu, tetrahidrofuranu ili dietil eteru, u prisustvu klorida kiselina ClC(=O)(CH2)nR4, anhidrida kiselina R4(CH2)nC(=O))2O ili derivata aktivirane karboksilne kiselineXC (=O)(CH2)nR4 gdje X predstavlja aktivacijsku grupu, i u prisustvu aminske baze, kao što je trietil amin ili diizopropiletil amin, gdje je preferirana kombinacija tripropilfosfonik anhidrid i trietilamin, pri temeperaturi od oko -78°C do oko 40°C. Derivati aktivirane karboksilne kiseline mogu se pripraviti iz karboksilne kiseline i poznatog aktivacijskog reagensa kao što su sredstva za vezanje na polimeru ili sredstva za vezanje kao što su na primjer, dicikloheksil karbodiimid, karbonil diimidazol, tripropilfosfonik anhidrid, alkil kloroformat, bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin klorid, benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat, ili bilo koji drugi takav standardni reagens iz literature. Uklanjanje zaštitne grupe na 6 može se provesti reakcijom 6 u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferirano korištenje metilen-klorida ili se otapalo ne koristi, u prisustvu kiseline, gdje je trifluoroctena kiselina preferirana, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C. Dobiven je produkt formule 1b, gdje R3 predstavlja -C(=O)(CR10R11)n- i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Inače, amin spoja 4 može se tretirati bazom, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, i alkil, aril ili heteroaril kloroformatom ClC(=O)OR4 (diizopropiletilamin i aril ili heteroaril kloroformata su u prefriranoj kombinaciji) pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, da se dobije međuprodukt gdje je R3 -C(=O)O- i R4 kao što je gore definirano za spojeve formule 1. Uklanjanje zaštitne grupe s tog međuprodukta može se postići kako je opisano, tj. u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferirano da to bude metilen-klorid ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctenakiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C. Tako se dobije spoj karbamat formule 1 gdje je R3 -C(=O)O- i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Slijedeće tretiranje karbamata formule 1 dobivenog u prethodnom odlomku, s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksan : dimetilformamid 1: 1, pri temperaturi između 40°C i 90°C, gdje je preferirana temperatura oko 70°C, daje odgovarajući urea produkt formule 1 na bazi uree gdje je R3 -C(=O)NR9- i R4 je kao što je gore definirano za spojeve formule 1.
Spojevi formule 1 gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)- mogu se pripraviti iz međuprodukta formule 4 reakcijom 4 sa okso jedinicom (aldehid ili keton) u reakcijski inertnom otapalu, pogodno toluenu, tetrahidrofuranu ili metanolu pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 110°C, pogodnije oko 21°C, u prisustvu reducensa, gdje su preferirani reducensi natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij aluminij-hidrid da se dobije međuprodukt formule 6 gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)-. Uklanjanje zaštitne grupe s međuprodukta 6 može se postići kako je opisano, tj. u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodnije od oko 65°C do oko 75°C.
[image]
Shema 2 prikazuje alternativnu metodu prikladnu za pripravljanje spojeva formule 1. Metoda prikazana shemom 2 preferirana je kada je R4 arilna jedinica s manjkom elektrona, kao što je 4-nitrofenil ili heteroarilna jedinica s manjkom elektrona. Reakcija ketona koji ima opću strukturu 8, gdje su R1 i R2 kao što je gore definirano za spojeve formule 1, u inertnom otapalu, gdje su kao otapala preferirani tetrahidrofuran ili dietil eter, pri reakcijskoj temperaturi od oko -116°C do oko 50°C, pogodnije pri oko -78°C do oko -65°C, u prisustvu baze, preferirana je zaštićena aminska baza, i također u prisustvu izotiocijanata opće formule 9, gdje je R3 veza (-(CR10R11)0-) i R4 je aril ili heteroaril, daje 10. Primjeri zaštićenih aminskih baza uključuju litij diizopropil amid, kalij bis(trimetilsilil) amid, litij bis(trimetilsilil) amid drugi takvi reagensi prema literaturi. Tretiranje spoja 10 u reakcijski inertnom otapalu, preferirano otapalo je niži alkohol, u prisustvu kiseline, pogodno octene kiseline, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 100°C, pogodno od oko 75°C do oko 85°C te u prisustvu hidrazina, daje spoj formule 1a, gdje je R3 veza i R4 je aril ili heteroaril.
Sinteze spojeva formule 1 gdje je R1 supstituiran s jednim ili više supstituenata R5 također su prikazane u shemi 2. Reakcija spoja formule 10 u inertnom otapalu, kao što su niži alkoholi, u prisustvu kiseline, pogodno octene kiseline, te također u prisustvu hidrazina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 150°C, pogodno od oko 75°C do oko 85°C, daje 10a (gdje je R3 veza, R4 je aril ili heteroaril, R1 je kao što je gore definirano i R5 je zaštićena okso jedinica (acetal ili ketal).
Preferirani hidrazini su alkil hidrazini, na primjer 4-metoksi-benzil hidrazini ili t-butil hidrazin.
Uklanjanje zaštitne skupine sa okso jedinice R5 može se provesti uporabom dobro poznatih uvjeta, koji se nalaze u literaturi. Na primjer, tretiranje spoja 10a u inertnom otapalu, pogodno nižem ketonu na primjer acetonu, u prisustvu kiseline, pogodno kloridne kiseline, p-toluensulfonske kiseline monohidrata ili piridinij p-toluensulfonata, pri temperaturi od sobne do oko 80°C, pogodno oko 75°C, daje 10b, gdje je R5 okso (karbonil) jedinica, R1 je kao što je gore definirano, R3 je veza i R4 je aril ili heteroaril.
Redukcija okso jedinice da se dobije alkohol (R5 je -OH) može se provesti uporabom dobro poznatih kemijskih postupaka. Alternativno, okso jedinice spoja 10b mogu reagirati s aminom, primarnim i sekundarnim, gdje je preferirani amin alkil amin na primjer 4-metoksi-benzil-amin, u reakcijski inertnom otapalu, pogodno toluenu ili tetrahidrofuranu, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 150°C, pogodno pri oko 70°C do oko 110°C. Nakon što se potroši 10b, obično unutar perioda od 12 sati, reakcijska smjesa se ohladi na temperaturu od oko 21°C do oko 50°C te se doda reducens, gdje su preferirani reducensi natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij, aluminij hidrid da se dobije 10c, gdje je R1 kao što je gore definirano, R3 je veza, R4 je aril ili heteroaril i R5 je -NR7R8. Vezanje 10c da se dobiju N-acil derivati formule 10d, gdje je R5 -NR7C(=O)R8, može se provesti reakcijom 10c u reakcijski inertnom otapalu, gdje su preferirani metilen-klorid, piridin, tetrahidrofuran, dietil eter, u prisustvu alkil kloroformata, kloridne kiseline, anhidrida kiseline ili derivata aktivirane karboksilne kiseline od -78°C do 40°C. Derivat aktivirane karboksilne kiseline pripravlja se iz karboksilne kiseline i poznatog reagensa za aktivaciju kao što je sredstvo za vezanje na polimernom nosaču ili po izboru dicikloheksil karbodiimid, karbonil diimidazol, anhidrid tiopropilfosfinske kiseline, alkil kloroformat, bis(2-kso-3-oksazolidinil) fosfin-klorid, benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat, ili bilo koji drugi reagens prema standardnoj literaturi, u prisustvu trialkil amin baze, kao što je trietil amin ili diizopropiletil amin, gdje je preferirana kombinacija anhidrid tiopropilfosfinske kiseline i trietilamin.
Uklanjanje zaštitne grupe na 10b, 10c ili 10d može se provesti reakcijom u reakcijski inertnom otapalu, gdje je preferiran metilen-klorid ili bez otapala, u prisustvu kiseline, pogodno trifluoroctene kiseline, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da se dobiju odgovarajući spojevi formule 1, na primjer 1c, kako je prikazano u shemi 2.
[image]
Shema 3 prikazuje alternativnu metodu prikladnu za pripravljanje spoja formule 1. Metoda prikazana shemom 3 preferirana je kada je R1 supstituiran s R5 izabranim od -NR7R8, -NR4C(=O)R8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -C(=O)R7,-C(=O)OR7 i -C(=O)NR7R8. Prema shemi 3, reakcija organolitijeve baze, pogodno n-butil litij, sec-butil litij, fenil litij ili terc-butil litij, pri reakcijskoj temperaturi od oko -116°C do oko 50°C, pogodno pri oko -78°C do oko 45°C, u inertnom otapalu, naročito tetrahidrofuranu ili dietil-eteru, u prisustvu alkilnitrila, pogodno acetonitrila, te u prisustvu estera formule 11, gdje jeR1 kako je gore definirano i R5 je zaštićena okso jedinica (specifično ketal ili acetal) ili je R5 kako je gore definirano, daje 3b, gdje je R5 isti kao u spoju formule 11.
Prevođenje spoja formule 3b u spoj s formulom 1d ili formulom 1e, gdje je R3, -C(=O)(R10Rll)n- ili veza i R5 je kao u spoju formule 11, može se provesti kako je navedeno u opisu sheme 1. Ako je R5 zaštićena okso jedinica, konverzija takve grupe u karbonil, može se provesti u isto vrijeme kad i uklanjanje zaštitne grupe s dušika u pirazolu.
Alternativno, amin od 4a može se tretirati bazom kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin i kloroformatom CIC(=O)OR4 (diizopropiletilamin i aril ili heteroaril kloroformat je preferirana kombinacija) kako je gore opisano za shemu 1 da se dobije karbamat međuprodukta 7a gdje je R3 -C(=O)O- i R4 je kako je gore definirano za spojeve formule 1.
Slijedeće tretiranje 7a dobivenog u prethodnom odlomku s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksan: dimetilformamid 1: 1, pri temperaturi između oko 40°C i oko 90°C gdje je preferirano oko 70°C, daje odgovarajući međuprodukt na bazi uree 7b gdje je R3 -C(=O)NR9- i R4 je kako je gore definirano za spojeve formule 1.
Međuprodukt 7c gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)- može se pripraviti iz međuprodukta 4a reakcijom 4a sa okso jedinicom (aldehidom ili ketonom) u inertnom otapalu, pogodno toluenu, tetrahidrofuranu ili metanolu pri reakcijskoj temperaturi od oko 0°C do oko 110°C, pogodno oko 21°C, u prisustvu reducensa, gdje su preferirani reducensi natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij, aluminij hidrid da se dobije međuprodukt formule 6a gdje je R3 -(CR10R11)(1-3)-. Uklanjanje zaštitne grupe s međuprodukta 6a može se postići kako je opisano tj. u inertnom otapalu, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C.
Međuprodukti formula 5a, 6a, 7a, 7b ili 7c također se mogu konvertirati da se dobiju slijedeći spojevi ovog izuma, kako je prikazano shemom 3. Shema 3 prikazuje uporabu 5a (gdje je R3 veza) i 6a (gdje je R3 -C(=O)(R10R11)n-) kao reaktanta, stoga se isti kemijski postupci mogu primijeniti na međuprodukte formula 7a, 7b ili 7c da se dobiju analogni produkti. Prema shemi 3, ako je R5 u 5a i 6a zaštićena okso (karbonil) jedinica (specifično acetal ili ketal), uklanjanje zaštitne grupe može se prvo provesti uporabom dobro poznatih uvjeta, koji se pojavljuju u literaturi. Tretiranje spoja 5a ili 6a (ili 7a, 7b ili 7c), u inertnom otapalu, pogodno nižem ketonu, na primjer acetonu, u prisustvu kiseline, gdje su preferirane kiseline kloridna kiselina, p-toluensulfonska kiselina monohidrat, piridinij p-toluensulfonat, pri temperaturi koja varira između sobne temperature do oko 80°C, pogodno pri oko 75°C, daje spoj 12, gdje je R3 veza ili 15 gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n- ili ako se 7a, 7b ili 7c rabe kao reaktanti, spojevi analogni 12 i 15 ali gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili -(CR10R11)(1-3)-, u svakom pojedinom slučaju R5 je okso (karbonil) jedinica.
Okso jedinica međuprodukata dobivenih u prethodnom odlomku, odnosno spojevima 12 i 15, može reagirati s aminom, primarnim ili sekundarnim, gdje su preferirani amini alkil amini na primjer 4-metoksi-benzil-amin, u inertnom otapalu, pogodno toluenu ili tetrahidrofuranu, pri reakcijskoj temperaturi od oko 21°C do oko 150°C, pogodno pri oko 70°C do oko 110°C. Nakon što se potroši 12 ili 15, obično unutar perioda od 12 sati, reakcija se hladi na temperaturu od oko 21°C do oko 50°C, te se dodaje reducens. Preferirani reducensi su natrij-triacetoksiborohidrid, natrij-cijanoborohidrid i litij, aluminij hidrid. Takva reakcija spojeva, na primjer 12 ili 15 daje 13, gdje je R3 veza, ili 16, gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n-, pojedinačno, u svakom slučaju R5 je -NR7R5. Analogni spojevi do 13 i 16, gdje je R5 –NR7R8 i R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili -(CR10R11)(1-3)-, također se mogu pripraviti uporabom međuprodukata analognim gore opisanim spojevima 12 i 15. Vezanje 13 ili 16 ili analognog međuprodukta da se dobije N-acil derivat 14 ili 17 ili analogni N-acil derivat osim što ima R3 kao -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili-(CR10R11)(1-3)-, može se provesti reakcijom 13 ili 16 ili analognih međuprodukata u inertnom otapalu, gdje su preferirani metilen-klorid, piridin, tetrahidrofuran, dietil-eter, u prisustvu kiselinskog klorida, kiselinskog anhidrida ili derivata aktivirane karboksilne kiseline, od oko -78°C do oko 40°C. Aktivirana karboksilna kiselina može se pripraviti kako je gore opisano.
Alternativno, amin spoja 16 ili 13 ili analognog međuprodukta osim toga može biti tretiran bazom, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, i alkil, aril ili heteroaril kloroformatom CIC(=O)2R7 (preferirana kombinacija je diizopropiletilamin i kloroformati) pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, gdje je preferirano od oko -78°C do oko -40°C, da se dobiju spojevi formule 1 gdje je R5 –NR7C(=O)OR8. Slijedeće tretiranje karbamata formule 1 s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksana:dimetilformamida 1: 1, pri temperaturi 40°C i 90°C, gdje je preferirano 70°C, daje odgovarajući međuprodukt na bazi uree gdje je R5 -NR7C(=O)NR8R9.
Gore opisano uklanjanje zaštitne grupe sa spojeva 12, 13, 14, 15, 16 ili 17 ili bilo kojeg analognog spoja, gdje je R3 i/ili R5 umjesto -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili -(CR10R11)(1-3)-, može se provesti reakcijom u inertnom otapalu, gdje je preferiran metilen-klorid ili nijedno otapalo, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, što daje spojeve formule 1, na primjer formule 1c, gdje je R3 veza i R5 -NR7C(=O)R5 ili spoj formule 1f, gdje je R3 -C(=O)(CR10R11)n- i R5 je -NR7C(=O)R8.
[image]
Sheme 4 i 5 prikazuju preferiranu metodu za pripravljanje spojeva formule 1, gdje je R1 po mogućnosti supstituiran s OR7 ili R7. Pripravljanje međuprodukata 12 i može se provesti kako je navedeno u opisu sheme 3.
R3 u međuproduktu 12 je veza i R3 u međuproduktu 15 je -C(=O)(CR10R11)n-. Također, međuprodukti analogni međuproduktima 12 i 15, ali gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-, mogu se rabiti u shemama 4 i 5. U svakom međuproduktu (12,15, ili analogni međuprodukti), R5 je okso (karbonil) jedinica.
Pretvorba okso (=O) jedinice u hidroksilnu jedinicu (-OH), kao u 18 i 23, može se provesti uporabom dobro poznatih kemijskih metoda. Preferirana metoda je reakcijom međuprodukta 12 ili 15 ili analognih međuprodukata u inertnom otapalu, pogodno u smjesi tetrahidrofuran/voda pri reakcijskoj temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pogodno pri 20C, u prisustvu reducensa, pogodno NaBH4 ili litij,aluminij hidrida, da se dobije spoj 18 ili 23 ili njima analogni spojevi gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-,
Reakcija spoja 18 ili 23 ili njima analognih spojeva gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3-, u inertnom otapalu, pogodno tetrahidrofuranu, pri reakcijskoj temperaturi od oko -20°C do oko 50°C, pogodno pri oko 20°C, u prisustvu R7-halida, gdje je preferirani R7-halid R7-Cl, daje spoj 19 ili 24 ili njima analogne spojeve gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-, a u svakom od spojeva R5 je –OR7. Uklanjanje zaštitne skupine može se provesti reakcijom u inernom otapalu, gdje je preferirano korištenje otapala metilen-klorid ili se otapalo ne koristi, u prisustvu kiselina, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C to 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da se dobije spoj formule 1 g, gdje je R3 veza i gdje je R5 = OR7, spoj formule 1 h, gdje je R3 -C(=O) (CR10R11)(1-3)-, ili analogni spoj gdje je R3 -C(=O)O-,-C(=O) NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-,
Alternativno, tretiranje otopine spoja 12 ili 15 ili analognog međuprodukta gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)- (u svakom slučaju R5 je okso jedinica, specifično karbonil) u inertnom otapalu, gdje je preferiran tetrahidrofuran, s organometalnim reagensom, kao što je organomagnezij halid, organolitij, organocerij, organotitan, organocink, organobakar ili organoaluminij, gdje su preferirani organomagnezij halid (Grignardov reagens) ili organolitijev reagens, pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, gdje je preferirano -78°C do oko 0°C, daje alkoholni produkt 21 ili 26 ili analogni spoj gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9- ili (CR10R11)(1-3)-, gdje je u svakom slučaju R1 hidroksiliran i supstituiran s R7, na primjer (5-(3-hidroksi,3-fenil-ciklobutil)-2-(Prot)-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amin. Uklanjanje alkohola provedeno je reakcijom 21 ili 26 ili analognog spoja u inertnom otapalu, kao što je metilen-klorid, kloroform ili 1,2-dikloretan ili pogodno bez otapala, u prisustvu kiseline, pogodno trifluoroctene kiseline i u prisustvu silana, gdje su preferirani trietilsilan i trifenilsilan, pri temperaturi od oko -10°C do oko 50°C, gdje je preferirana temperatura od oko 20°C do oko 40°C, kako bi se dobio spoj formule 22 ili 27 ili njima analogni spojevi ali gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-, međuprodukt u svakom slučaju sadržava R7 vezan direktno na R1.
Alternativno, tretiranje alkoholnih produkata kao što su 21 ili 26 i oko jednog do deset ekvivalenata baze gdje je preferirano pet ekvivalenata piridina ili 2,6-lutidina u inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu, s jako kiselim reagensom pogodno tionil-kloridom, pri temperaturi od oko 110°C do oko 0°C, gdje je preferirano od oko 78°C do oko -45°C rezultira u zamjeni alkohola (-OH grupe) kloridom. Reduktivno uklanjanje klorida može se provesti izlaganjem smjese navedenog klorida spoja 21 ili 26 i katalizatorom plemenitim metalom, preferiran je paladij, struji plina vodika pod tlakom od oko 1 do 100 atmosfera, gdje je preferirani tlak plina vodika oko jedne do deset atmosfera, da se dobije spoj 22 ili 27 ili njemu analogni spoj, gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-, ili (CR10R11)(1-3)-. Metalni katalizator može uobičajeno biti suspendiran na inertni kruti nosač kao što je drveni ugljen, u otapalu kao što je etil-acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihova smjesa.
U shemama 4 i 5, R5 hidroksi jedinica spoja formule 18 ili 23 ili analognih spojeva gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9-ili (CR10R11)(1-3)-, može se derivatizirati uporabom poznatih kemijskih metoda da se dobije odgovarajući spojevi gdje je R5 -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -OC(=O)NR7R8 i -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7 ili -S(=O)2NR7R8.
Na primjer, amin spoja 18 ili 23 ili njima analognih spojeva gdje je R3 -C(=O)O-, -C(=O)NR9- ili (CR10R11)(1-3)-, može se tretirati bazom kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili 2,6-lutidin, i alkil, aril ili heteroaril kloroformatom CIC(=O)2R7 (diizopropiletilamin i kloroformati su preferirana kombinacija) pri temperaturi od oko -78°C do oko 40°C, gdje je preferirano od -78°C do -40°C da se dobije karbonatni međuprodukt gdje je R5 -OC(=O)OR8. Slijedeće tretiranje karbonata s primarnim ili sekundarnim aminom u otapalu kao što je dioksan, dimetilformamid ili acetonitril, gdje je preferirana smjesa dioksana i dimetilformamida 1: 1 pri temperaturi između 40°C i 90°C, gdje je preferirano oko 70°C daje odgovarajući međuprodukt na bazi uree gdje je R5 -OC(=O)NR8R9. Uklanjanje zaštitne skupine svakog međuprodukta može se provesti reakcijom u inertnom otapalu, gdje je preferirano otapalo metilen-klorid ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina, pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da bi se dobio spoj formule 1, gdje je R5 -OC(=O)OR7 ili -OC(=O)NR8R9.
Uklanjanje zaštitne skupine sa spojeva 22, 27 ili derivata 19 ili 24 može se provesti u reakcijski inertnom otapalu, pogodno metilen-kloridu, kloroformu, 1,2-dikloretanu ili bez otapala, u prisustvu kiseline, gdje je preferirana trifluoroctena kiselina pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, da bi se dobio spoj formule 1i, 1k, ili drugi spoj formule 1.
Spojevi formule 1 kako je ovdje opisano, gdje je R2 različit od vodika, mogu se pripraviti transformacijom ovdje spomenutih spojeva formule 1 gdje je R vodik, uporabom dobro poznatih metoda. Na primjer, u odnosu na gornju shemu 3, spojevi formule 1 gdje je R F mogu se pripraviti spojevi formule 17, 6a, ili 14 s N-fluorobenzensulfonimidom u inertnom otapalu, gdje su preferirani toluen, dioksan ili ksilen, od oko sobne temperature do oko 150°C, pogodno od oko 100°C do 120°C da se dobiju odgovarajući međuprodukti gdje je R2 F. Uklanjanje zaštitne skupine s tih međuprodukata može se provesti reakcijom u inertnom otapalu, gdje je preferirano korištenje otapala metilen-klorida ili se otapalo ne koristi, u prisustvu kiseline gdje je preferirana trifluoroctena kiselina pri reakcijskoj temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, pogodno od oko 65°C do oko 75°C, kako bi se dobili spojevi formule 1 gdje je R2 F.
[image]
Neki od spojeva formule 1 pripravljeni u skladu s gornjim procesima dobiveni su kao smjese izomera ili enantiomera. Takve smjese izomera ili enantiomera su unutar područja ovog izuma. Razdvajanje takve smjese u pojedinačne izomere ili enantiomere u skladu s uobičajenim tehnikama također je unutar područja ovog izuma, kao što su i razdvojeni izomeri i enentiomeri.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule 1 mogu se pripraviti na uobičajeni način tretiranjem otopine ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze ili kiseline s jednim kemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. Za izolaciju soli mogu se rabiti uobičajeni postupci ukoncentriravanja ili kristalizacije.
Primjeri prikladnih kiselina su octena, laktatna, sukcinatna, maleatna, tartaratna, limunska, glukonatna, askorbinska, benzoatna, cimetna, mravlja, sulfatna, fosfatna, kloridna, bromidna, jodidna, sulfamatna, sulfonska kiselina kao što je metansulfonska, benzen sulfonska, p-toluensulfonska i srodne kiseline. Primjeri baza su natrij, kalij i kalcij.
Spoj ovog izuma može se primijeniti sam ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem, u pojedinačnoj ili višestrukoj dozi. Prikladni farmaceutski nosači uključuju inertne krute diluense ili punila, sterilne vodene otopine i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci stvoreni kombinacijom spoja formule 1 njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se lako primijeniti u različitim oblicima kao što su tablete, prašci, pastile, sirupi, injekcijske otopine i slično. Ovi farmaceutski pripravci mogu, ako je poželjno, sadržavati dodatne sastojke kao što su korigensi okusa, veziva, pomoćne tvari i slično. Stoga, za oralnu primjenu, tablete sadrže različite pomoćne tvari kao što su natrij-citrat, kalcij-karbonat i kalcij-fosfat koji mogu biti korišteni zajedno s različitim sredstvima za raspadanje kao što su škrob, metilceluloza, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, te zajedno s vezivima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i arapska guma. Dodatno, sredstva za kliženje kao što su magnezij-stearat, natrij-laurilsulfat i talk često se koriste za tabletiranje. Krute smjese sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Preferirane tvari za navedenu svrhu uključuju laktozu ili galaktozu i poletilenglikole visoke molekulske mase. Kada su vodene suspenzije ili eliksiri poželjni za oralnu primjenu, glavna djelatna tvar može se kombinirati sa zaslađivačima i korigensima okusa, tvarima za bojenje ili bojama, i ako je potrebno, emulgatorima i sredstvima za suspendiranje zajedno sa diluensima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerol i njihove kombinacije.
Za parenteralnu primjenu mogu se rabiti otopine koje sadrže spoj ovog izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u ulju sezama ili kikirikija, u vodenoj otopini propilenglikola ili u sterilnoj vodenoj otopini. Takve vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane ako je potrebno i tekući diluens prvo učiniti izotoničnim pomoću dovoljne količine fiziološke otopine ili glukoze. Ove posebne vodene otopine naročito su prikladne za intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primjenu. Korištena sterilna vodena sredstva su sva lako dostupna standardnim postupcima poznatim u struci.
Spoj formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol može se primijeniti oralno, transdermalno (na primjer uporabom flastera), parenteralno (na primjer intravenozno), rektalno ili topički. Općenito, dnevne doze za liječenje neurodegenerativnih bolesti ili stanja odnosno bolesti ili stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom, bit će obično u području od oko 0.0001 do oko 10.0 mg/kg tjelesne težine pacijenta kojeg će se liječiti. Dnevne doze za liječenje raka odnosno bolesti ili stanja koja uključuju abnormalan rast stanica benigne prirode bit će obično u području od oko 0.0001 do oko 500 mg/kg tjelesne težine pacijenta kojeg će se liječiti. Kao primjer, spoj formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol može se primijeniti za liječenje neurodegenerativnih poremećaja kod odraslih ljudi prosječne težine (oko 70kg) u području doziranja od oko 0.01 mg do oko 1000 mg na dan, pogodno od oko 0.1 do oko 500 mg na dan, u pojedinačnom obroku ili podijeljenim (tj. višestrukim) obrocima. Izmjene temeljene na gore spomenutom području doziranja može napraviti liječnik stručnjak uzimajući u obzir poznate okolnosti kao što su težina, starost i stanje osobe koja se liječi, učestalost boli i izabrani način primjene.
Spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se nadalje također formulirati u farmaceutski pripravak s količinom jedne ili više tvari izabrane od sredstva protiv angiogeneze, inhibitora prijenosa signala i antiproliferativa, čija je zajednička količina učinkovita u inhibiciji abnormalnog rasta stanica.
Sredstva protiv angiogeneze, kao što su inhibitori MMP-2 (matriks-metaloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matriks-metaloproteinaza 9) i inhibitori COX-II (ciklooksigenaza 11) mogu se rabiti povezano sa spojem formule 1 u ovdje opisanim postupcima i farmaceutskim pripravcima za liječenje abnormalnog rasta stanica, uključujući rak. Primjeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREXTM (celekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primjeri korisnih inhibitora matriks metaloproteinaze opisani su u publikaciji WO 96/33172 (objavljenoj 24. listopada 1996), WO 96/27583 (objavljenoj 7. ožujka 1996), Europske patentna prijava broj 97304971.1 (zahtjev podnesen 8. srpnja 1997), Europska patentna prijava broj 99308617.2 (zahtjev podnesen 29. listopada 1999), publikacija WO 98/07697 (objavljena 26. veljače 1998), WO 98/03516 (objavljena 29. siječnja 1998), WO 98/34918 (objavljena 13. kolovoza 1998), WO 98/34915 (objavljena 13. kolovoza 1998), WO 98/33768 (objavljena 6. kolovoza 1998), WO 98/30566 (objavljena 16. srpnja 1998), Europska patentna prijava 606,046 (objavljena 13. srpnja 1994), Europska patentna prijava 931,788 (objavljena 28. srpnja 1999), WO 90/05719 (objavljena 331. svibnja 1990), WO 99/52910 (objavljena 21. listopada 1999), WO 99/52889 (objavljena 21. listopada 1999), WO 99/29667 (objavljena 17. lipnja 1999), PCT međunarodna prijava broj PCT/IB98/01113 (zahtjev podnesen 21. srpnja 1998), Europska patentna prijava broj 99302232.1 (zahtjev podnesen 25. ožujka 1999), GB patentna prijava broj 9912961.1 (zahtjev podnesen 3. lipnja 1999), privremena U.S. patentna prijava broj 60/148,464 (zahtjev podnesen 12. kolovoza 1999), U.S. patent 5,863,949 (objavljen 26. siječnja 1999), U.S. patent 5,861,510 (objavljen 19. siječnja 1999) i Europska patentna publikacija 780,386 (objavljena 26. lipnja 1997), sve koje su ovdje ugrađene u cijelosti kao reference. Preferirani inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost u inhibiciji MMP-1. Još više preferirani su oni koji selektivno inhibiraju MMP2 i/ili MMP-9 relativno u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).
Neki specifični primjeri inhibitora MMP korisnih u ovom izumu su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i spojevi nabrojani u slijedećoj listi:
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;
3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline;
(2R, 3R) 1-[4-(2-kloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilne kiseline;
4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)amino]-propionska kiselina;
4-[4-(4-kloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilne kiseline;
(R) 3-[4-(4-kloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-hidroksiamid karboksilne kiseline;
(2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-metil-etil)amino]-propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina;
3-ekso-3-[4-(4-kloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline;
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline i
(R) 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-hidroksiamid karboksilne kiseline; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva.
Ostala sredstva protiv angiogeneze, uključujući druge inhibitore COX-II i druge inhibitore MMP također se mogu rabiti u ovom izumu.
Djelotvornu količina inhibitora COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 obično određuje stručnjak. Predloženi raspon djelotvorne dnevne doze za inhibitor COX-II u kombinaciji s inhibitorom cdk5 je od oko 0.1 to oko 25 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina inhibitora COX-II i/ili spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u inhibiciji abnormalnog rasta stanica.
Spoj formule 1 također se može rabiti sa inhibitorom prijenosa signala, kao što su sredstva za prijenos signala koja inhibiraju odgovor EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta), kao što su EGFR antitijela, EGF antitijela te molekule koje su inhibitor EGFR; inhibitor VEGF (faktor rasta u vaskularnom endotelu) i inhibitor receptora erbB2 kao što su organske molekule ili antitijela koja se vežu na receptor erbB2 na primjer, HERCEPTIN (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). Takva je kombinacija korisna za liječenje i prevenciju abnormalnog rasta stanica, uključujući rak, kako je ovdje opisano.
Inhibitori EGFR opisani su u na primjer publikaciji WO 95/19970 (objavljenoj 27. srpnja 1995), WO 98/14451 (objavljenoj 9. travnja 1998), WO 98/02434 (objavljenoj 22. siječnja 1998) i US patentu 5,747,498 (objavljenom 5. svibnja 1998), te se takve supstancije mogu rabiti u ovom izumu kako je ovdje opisano. Sredstva za inhibiciju EGFR uključuju ali nisu ograničena na, monoklonalna antitijela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), spojeve ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) i OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i EGF fuzijski toksin (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes). Ova i druga sredstva za inhibiciju EGFR mogu se rabiti u ovom izumu.
Inhibitori VEGF, na primjer SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), također mogu biti kombinirani sa spojem formule 1. Inhibitori VEGF opisani su u na primjer publikaciji WO 99/24440 (objavljenoj 20 svibnja 1999), PCT međunarodna patentna prijava PCT/IB99/00797 (zahtjev podnesen 3. svibnja 1999), u publikaciji WO 95/21613 (objavljenoj 17. kolovoza 1995), WO 99/61422 (objavljenoj 2. prosinca 1999), U.S. patentu 5,834,504 (objavljenom 10 studenog 1998), publikaciji WO 98/50356 (objavljenoj 12. studenog 1998), U.S. patentu 5,883,113 (objavljenom 16. ožujka 1999), U.S. patentu 5,886,020 (objavljenom 23. ožujka 1999), U.S. patentu 5,792,783 (objavljenom 11. kolovoza 1998), publikaciji WO 99/10349 (objavljenoj 4. ožujka 1999), WO 97/32856 (objavljenoj 12. rujna 1997), WO 97/22596 (objavljenoj 26. lipnja 1997), WO 98/54093 (objavljenoj 23. prosinca 1998), WO 98/02438 (objavljenoj 22. siječnja 1998), WO 99/16755 (objavljenoj 28. travnja 1999) i publikaciji WO 98/02437 (objavljenoj 22. siječnja 1998), koje su sve uključene ovdje u cijelosti kao reference. Ostali primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF korisnih u ovom izumu su IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonalno antitijelo od Genentech, Inc. of South San Francisco, California;i angiozim, sintetski ribozim od Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California). Ovi i ostali inhibitori VEGF mogu se rabiti u ovom izumu kako je ovdje opisano.
Inhibitori ErbB2 receptora kao što su GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) i monoklonalna antitijela AR-209 (Aronex Pharmaceutical inc. of The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), također se mogu kombinirati sa spojem formule 1, na primjer oni koji su naznačeni u publikaciji WO 98/02434 (objavljenoj 22. siječnja 1998), WO 99/35146 (objavljenoj 15. srpnja 1999), WO 99/35132 (objavljenoj 15. srpnja 1999), WO 98/02437 (objavljenoj 22. siječnja 1998), WO 97/13760 (objavljenoj 17. travnja 1997), WO 95/19970 (objavljenoj 27. srpnja 1995), U.S. patentu 5,587,458 (objavljenom 24. prosinca 1996) i U.S. patentu 5,877,305 (objavljenom 22. ožujka 1999), koji su ovdje uključeni u cijelosti kao reference. Inhibitori ErbB2 receptora korisnih u ovom izumu također su opisani u privremenoj U.S. patentnoj prijavi No. 60/117,341, zahtjev podnesen 27. siječnja 1999 i privremenoj U.S. patentnoj prijavi No. 60/117,346, zahtjev podnesen 27. siječnja 1999, od kojih su oba uključena ovdje u cijelosti kao reference. Spojevi i supstancije koji su inhibitori erbB2 receptora opisani u gore spomenutoj PCT patentnoj prijavi, U. S. patentima i privremenim U.S. patentnim prijavama, kao i ostali spojevi i supstancije koje inhibiraju erbB2 receptor, mogu se rabiti sa spojem formule 1, u skladu s ovim izumom.
Spoj formule 1 također se može rabiti sa ostalim sredstvima korisnim u liječenju abnormalnog rasta stanica ili raka, koji uključuju ali nisu ograničeni na, sredstva sposobna za povećanje antitumornog imunog odgovora, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitijela i ostala sredstva za blokiranje CTLA4 i anti-proliferativna sredstva kao što su inhibitori farnezil protein transferaze. Specifična CTLA4 antitijela koja se mogu rabiti u ovom izumu uključuju one opisane u privremenoj U.S. patentnoj prijavi 60/113,647 (objavljenoj 23. prosinca 1998) koja je uključena u cijelosti kao referenca, stoga se ostala CTLA4 antitijela mogu rabiti u ovom izumu.
Spojevi formule 1 također se mogu primijeniti u postupku za inhibiciju abnormalnog rasta stanica kod sisavaca u kombinaciji s terapijom zračenjem. Tehnike za primjenu terapije zračenjem poznate su u stanju tehnike, te se ove tehnike mogu rabiti u ovdje opisanoj terapijskoj kombinaciji. Primjena spoja ovog izuma u ovoj terapijskoj kombinaciji može se odrediti kako je ovdje opisano.
Spojevi formule 1 također se mogu primijeniti u kombinaciji s inhibitorom COX-II za liječenje Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem. Specifični primjeri inhibitora COX-II korisnih u ovom aspektu izuma su gore osigurani, gdje je opisana uporaba inhibitora COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 za liječenje abnormalnog rasta stanica. Djelotvornu količinu inhibitora COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvorne dnevne doze za inhibitor COX-II u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.1 do oko 25 mg/kg tjelesne težine. Dnevna djelotvorna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina inhibitora COX-II i/ili spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju. Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem.
Spojevi formule 1 također se mogu primijeniti s antagonistom NK-1 receptora za liječenje depresije ili anksioznosti. Antagonist NK-1 receptora, kako je ovdje navedeno, je supstancija koja je sposobna antagonizirati NK-1 receptore, s tim da inhibira tahikinin-posredovane odgovore, kao što su odgovori posredovani supstancijom P. Različiti antagonisti NK-1 receptora poznati su u stanju tehnike, i svaki takav antagonist NK-1 receptora može se koristiti u ovom izumu kako je gore opisano u kombinaciji sa spojem formule 1. Antagonisti NK-1 receptora opisani su u, na primjer, U.S. patentu broj 5,716,965 (objavljenog 10. veljače 1998); U.S. patentu broj 5,852,038 (objavljenom 22. prosinca 1998); publikaciji WO 90/05729 (datum međunarodnog publiciranja 31. svibnja 1990); U.S. patentu broj 5,807,867 (objavljenom 15. rujna 1998); U.S. patentu broj 5,886,009 (objavljenom 23. ožujka 1999); U.S. patentu broj 5,939,433 (objavljenom 17. kolovoza 1999); U.S. patentu broj 5,773,450 (objavljenom 30. lipnja 1998); U.S. patentu broj 5,744,480 (objavljenom 28. travnja 1998); U.S. patentu broj 5,232,929 (objavljenom 3. kolovoza 1993); U.S. patentu broj 5,332,817 (objavljenom 26. srpnja 1994); U.S. patentu broj 5,122,525 (objavljenom 16. lipnja 1992), U.S. patentu broj 5,843,966 (objavljenom 1. prosinca 1998); U.S. patentu broj 5,703,240 (objavljenom 30. prosinca 1997); U.S. patentu broj 5,719,147 (objavljenom 17. veljače 1998) i U.S. patentu broj 5,637,699 (objavljenom 10. lipnja 1997). Svaki od prethodnih U.S. pateneta i prethodnih objavljenih PCT međunarodnih patentnih prijava uključene su u cijelosti kao reference. Spojevi opisani u navedenim referencama koji imaju aktivnost kao antagonisti NK-1 receptora mogu se rabiti u ovom izumu. Stoga se također ostali antagonisti NK-1 receptora mogu rabiti u ovom izumu.
Djelotvorne količine antagonista NK-1 receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 obično određuje stručna osoba. Predloženi raspon djelotvornih dnevnih doza antagonista NK-1 receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.07 do oko 21 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna količina spoja formule 1 bit će između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina antagonista NK-1 receptora i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti.
Predmet ovog izuma također osigurava kombiniranje spoja formule 1 s antagonistom 5HT1D receptora za liječenje depresije ili anksioznosti. Antagonist 5HT1D receptora, kako je ovdje navedeno, je supstancija koja antagonizira 5HT1D podtip serotoninskog receptora. Bilo koja takva supstancija može se rabiti u ovom izumu kako je gore opisano u kombinaciji sa spojem formule 1. Supstancije koje imaju aktivnost kao antagonisti 5HT1D receptora može odrediti stručna osoba. Na primjer, antagonist 5HT1D receptora opisan je u publikaciji WO 98/14433 (datum međunarodne publikacije 9. travnja 1998); WO 97/36867 (datum međunarodne publikacije 9. listopada 1997); WO 94/21619 (datum međunarodne publikacije 29. rujna 1994); U.S. patentu broj 5,510,350 (objavljenom 23. travnja 1996); U.S. patentu broj 5,358,948 (objavljenom 25. listopada 1994) i GB patentu broj 2276162 A (objavljenom 21. rujna 1994). Ovi antagonisti 5HT1D receptora kao i drugi, mogu se rabiti u ovom izumu. Gore spomenute objavljene patentne prijave i patenti uključeni su ovdje u cijelosti kao reference.
Djelotvorne količine antagonista 5HT1D receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvornih dnevnih doza antagonista 5HT1D receptora u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.01 do oko 40 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorne dnevne količine spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina antagonista 5HT1D receptora i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti.
Ovaj izum također osigurava pripravak i postupak za liječenje depresije ili anksioznosti kod sisavaca koji obuhvaća spoj formule 1 i SSRI. Primjeri SSRI-ova koji se mogu kombinirati u postupku ili farmaceutskom pripravku sa spojevima formule 1 i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima uključuju, ali nisu ograničeni na, fluoksetin, paroksetin, sertralin i fluvoksamin. Ostali SSRI-ovi mogu se kombinirati ili primijeniti u kombinaciji sa spojem formule 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Ostali antidepresivi i/ili anksiolitici s kojima se spoj formule 1 može kombinirati ili primijeniti uključuju WELLBUTRIN, SERZONE i EFFEXOR.
Djelotvornu količinu SSRI u kombinaciji sa spojem formule 1 može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvornih dnevnih doza za SSRI u kombinaciji sa spojem formule 1 je od oko 0.01 do oko 500 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 do oko 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina SSRI i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti.
Spoj formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol također se može kombinirati s jednim ili više antipsihotika na primjer dopaminergičnim sredstvom, za liječenje bolesti ili stanja čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom, kao što je shizofrenija. Primjeri antipsihotika s kojima se spoj ovog izuma može kombinirati uključuje ziprasidon (5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-kloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-on; U.S. patent broj 4,831,031 i U.S. patent broj 5,312,925); olanzapin (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil-10H-tieno (2,3b) (1,5)benzodiazepin; U.S. patent broj 4,115,574 i U.S. patent broj 5,229,382); risperidon (3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on; U.S. patent broj 4,804,663); L-745870 (3-(4-(4-klorofenil) piperazin-1-il) metil-1 H-pirolo(2,3-b)piridin; U.S. patent broj 5,432,177); sonepiprazol (S-4-(4-(2-(izokroman-1-il)etil)piperazin-1-il) benzensulfonamid; U.S. patent broj 5,877,317); RP 62203 (fananserin; 2-(3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)propil)nafto(1,8-c,d)izotiazole-1,1-dioksid; U.S. patent broj 5,021,420); NGD 941 (U.S. patent broj 5,633,376 i U.S. patent broj 5,428,165); balaperidon ((1α, 5 α, 6 α)-3-(2-(6-(4- fluorofenil)-3-azabiciklo(3.2.0)hept-3-il)etil)-2,4(1H,3H)-kinazolindion; U.S. patent broj 5,475,105); flezinoksan ((+)-4-fluoro-N-[2-[4-5-(2-hidroksimetil-1,4-benzodioksanil)]-1-piperazinil]etil]benzamid; U.S. patent broj 4,833,142); i gepiron (4,4-dimetil-1-(4-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)butil)-2,6-piperidindione; U.S. patent broj 4,423,049). Svi gore navedeni patenti, u ovom odlomku, su ovdje uključeni u cijelosti kao reference. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 će tipično biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. Količina bilo kojeg gore spomenutog antipsihotika mišljenog za uporabu u kombinaciji sa spojem formule 1 je obično u količini poznatoj u stanju tehnike da je korisna u liječenju psihotičnih stanja. Stoga u nekim slučajevima, količina antipsihotika i/ili količina spoja formule 1 može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju depresije ili anksioznosti. Nadalje se podrazumijeva da ovaj izum također obuhvaća kombiniranje spoja formule 1 sa antipsihotikom ili dopaminergičnim sredstvom različitim od onih u gore spomenutoj listi.
Predložena količina sonepiprazola u gore opisanoj kombinaciji sa spojem formule 1, je od oko 0.005 do oko 50 mg/kg tjelesne težine pacijenta na dan. Predložena količina RP 62203 u takvoj kombinaciji je od oko 0.20 do oko 6 mg/kg tjelesne težine pacijenta na dan. Predložena količina NGD 941 u takvoj kombinaciji je od oko 0.1 do oko 140 mg/kg tjelesne težine pacijenta na dan. Predložena količina balaperidona u takvoj kombinaciji je od oko 1 do oko 100 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina flezinoksana u takvoj kombinaciji je od oko 0.02 do oko 1.6 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina gepirona u takvoj kombinaciji je od oko. 01 do oko 2 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina L-745870 u takvoj kombinaciji je od oko 0.01 do oko 250 mg/kg tjelesne težine na dan, pogodno od oko 0.05 do oko 100 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina risperidona u takvoj kombinaciji je od oko 0.05 do oko 50 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina olanzapina u takvoj kombinaciji je od oko 0.0005 do oko 0.6 mg/kg tjelesne težine na dan. Predložena količina ziprasidona u takvoj kombinaciji je od oko 0.05 do oko 10 mg/kg tjelesne težine na dan. U nekim slučajevima za svaki od ranije spomenutih kombinacija, međutim količina svakog od specifičnih sastojaka u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju psihotičnih stanja.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak i postupak za liječenje Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem, a koji obuhvaća spoj formule 1 i inhibitor acetilkolinesteraze. Inhibitori acetilkolinesteraze poznati su u stanju tehnike, i bilo koji inhibitor acetilkolinesteraze može se rabiti u gore opisanom farmaceutskom pripravku ili postupku. Primjeri inhibitora acetilkolinesteraze koji se mogu rabiti u ovom izumu su ARICEPT (donepezil; U.S. patent broj 4,895,841); EXELON (rivastigmin ((S)-[N-etil-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil karbamat); U.S. patent broj 5,603,176 i U.S. patent broj 4, 948, 807); metrifonat ((2,2,2-trikloro-1-hidroksietil) dimetil ester fosfonske kiseline; U.S. patent broj 2,701,225 i U.S. patent broj 4,950,658); galantamin (U.S. patent broj 4,663,318); fizostigmin (Forest, USA); takrin (1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamin U.S. patent broj 4,816,456); huperzin A (5R-(5a,9d,11E))-5-amino-11-etiliden-5, 6,9,10-tetrahidro-7-metil-5,9-metanociklookta(b)piridin-2-(1H)-on); i ikopezil (5,7-dihidro-3(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-6H-pirolo(3,2-f)-1,2-benzizoksazol-6-on; U.S. patent broj 5,750,542 i publikacija WO 92/17475). Patenti i patentne prijave navedene gore u odlomku,ovdje su uključeni u cijelosti kao reference.
Djelotvornu količinu inhibitora acetilkolinesteraze u kombinaciji sa spojem formule 1 obično može odrediti stručna osoba. Predloženi raspon djelotvorne dnevne doze za inhibitor acetilkolinesteraze u kombinaciji sa spojem formula 1 je od oko 0.01 do oko 10 mg/kg tjelesne težine. Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. U nekim slučajevima količina inhibitora acetilkolinesteraze i/ili količina spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju Alzheimerove bolesti, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem.
Ovaj izum također osigurava kombiniranje spoja formule 1 s neuroprotektorima, na primjer antagonist NMDA receptora za liječenje Huntingtonove bolesti, moždanog udara, ozljede leđne moždine, potresa mozga, demencije uzrokovane višestrukim infarktom, epilepsije, amiotrofične lateralne skleroze, boli, demencije uzrokovane virusom na primjer demencije uzrokovane AIDS-om, migrene, hipoglikemije, urinarne inkontinencije, ishemije mozga, multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, senilne demencije Alzheimerovog tipa, blagog smanjenja kognitivne funkcije ili opadanja kognitivne funkcije povezanog sa starenjem, emeze, kortikobazalne degeneracije, demencije pugilistike, Downovog sindroma, miotonične distrofije, Niemann-Pickove bolesti, Pickove bolesti, prionske bolesti sa smetenosti, progresivne supranuklearne paralize, niže lateralne skleroze ili subakutnog skleroznog panencefalitisa. Primjeri antagonista NMDA receptora koji se mogu rabiti u ovom izumu uključuju (1S,2S)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (U.S. patent broj 5,272,160), eliprodil (U.S. patent broj 4,690,931) i gavestenel (U.S. patent broj 5,373,018). Drugi antagonisti NMDA receptora koji se također mogu rabiti u ovom izumu opisani su u U.S. patentu broj 5,373,018; U.S. patentu broj 4,690,931; U.S. patentu broj 5,272,160; U.S. patentu broj 5,185,343; U.S. patentu broj 5,356,905; U.S. patentu broj 5,744,483; publikaciji WO 97/23216; WO 97/23215; WO 97/23214; WO 96/37222; WO 96/06081; WO 97/23458; WO 97/32581; WO 98/18793; WO 97/23202 i U. S. serijski broj. 08/292,651 (zahtjev podnesen 18. kolovoza 1994). Gore spomenuti patenti i patentne prijave ovdje su uključeni u cijelosti kao reference.
Djelotvorna dnevna količina spoja formule 1 u kombinaciji s antagonistom NMDA receptora obično će biti između 0.0001 i 10 mg/kg tjelesne težine. Količina antagonista NMDA receptora namijenjeno za primjenu u kombinaciji sa spojem formule 1 za liječenje bilo kojeg ranije spomenutog poremećaja, na primjer Alzheimerove bolesti, obično je unutar područja od oko 0.02 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan. Međutim, u nekim slučajevima, količina antagonista NMDA i/ili količina spoja formule 1 u kombinaciji može biti manja od zahtijevane na bazi pojedinačnih količina da se postigne isti željeni učinak u liječenju navedenih poremećaja.
Predmet izuma također osigurava kombiniranje spoj formule 1 s nekim supstancijama sposobnim za liječenje moždanog udara ili potresa mozga, kao što su TPA, NIF ili modulatori kalijevih kanala, na primjer BMS-204352. Takve su kombinacije korisne za liječenje neurodegenerativnih poremećaja kao što su na primjer moždani udar, ozljede leđne moždine, potres mozga, demencija uzrokovana višestrukim infarktom, epilepsija, bol, Alzheimerova bolest i senilna demencija.
Za gore opisane kombinirane terapije i farmaceutske pripravke, djelotvornu količinu spoja ovog izuma i drugog sredstva obično će odrediti stručna osoba, na temelju djelotvornih količina ovdje opisanih spojeva i onih poznatih i opisanih za druga sredstva poznata u tehnici, na primjer količina opisanih u gore nabrojanim patentima i patentnim prijavama koje su ovdje uključene. Formulacije i načini primjene za takve terapije i pripravke mogu se temeljiti na ovdje opisanom za pripravke i terapije koje sadrže spoj ovog izuma kao jedinu djelatnu tvar i na informaciji osiguranoj za drugo sredstvo u kombinaciji s tim.
Za specifični spoj formule 1 može se odrediti mogućnost inhibicije cdk2, cdk5, ili GSK-3 uporabom bioloških metoda određivanja sadržaja poznatih stručnjaku, na primjer dolje opisanom metodom određivanja sadržaja.
Specifična aktivnost spoja formule 1 za inhibiciju cdk5 ili cdk2 može se, na primjer, utvrditi pomoću slijedećih metoda određivanja sadržaja korištenjem materijala dostupnih stručnjacima
Enzimska aktivnost može se odrediti ugrađivanjem [33P] iz gama fosfata [33P]ATP (Amersham, cat. no. AH-9968) u biotinilirani peptidni supstrat PKTPKKAKKL. U takvom određivanju aktivnosti, reakcije se provode u puferu koji sadrži 50mM Tris HCI, pH 8.0; 10mM MgCl2, 0.1 mM Na3V04 i 1mM DTT. Konačna koncentracija ATP je oko 0.5uM (konačna specifična radioaktivnost od 4uCi/nmol) i konačna koncentracija supstrata je 0.75uM. Reakcije, započete adicijom bilo cdk5 i aktivatora proteina p25 ili cdk2 i activatora ciklina E, mogu se provesti pri sobnoj temperaturi tijekom oko 60 minuta. Reakcije se prekidaju adicijom 0.6 volumena pufera koji sadržavaju (konačne koncentracije): 2.5 mM EDTA, 0.05% Triton-X 100, 100uM ATP i 1.25 mg/ml streptavidinom obloženih SPA peleta (Amersham cat. no. RPNQ0007). Radiaktivnost u peletama kvantificirana je scintilacijskim brojenjem.
Specifična aktivnost spoja formule 1 za inhibiciju GSK-3 može se odrediti u metodom za određivanje sadržaja bez stanica (cell-free) i temeljenoj na stanicama (cell-based), koje su obje opisane u tehnici (vidi na primjer, WO 99/65897). Metoda za određivanje sadržaja bez stanica (cell-free) provodi se obično inkubacijom GSK-3 u peptidnom supstratu, obilježenom radio-izotopom ATP (kao što su na primjer, y33P- ili y32-P-ATP, oba dostupna od Amersham, Arlington Heights, Illinois), magnezijevim ionima i spojem koji se određuje. Smjesa se inkubira u vremenskom periodu koji dozvoljava ugrađivanje fosfata obilježenog radio-izotopom u peptidni supstrat GSK-3 aktivnošću. Reakcijska smjesa se ispere kako bi se uklonili ostaci ATP obilježenog radio-izotopom, tipično nakon prvog prijenosa ukupne ili djelomične količine enzimske reakcijske smjese u spremnik koji sadrži jednoličnu količinu liganda koji je sposoban vezati se za peptidni supstrat. Količina 33P ili 32P koja ostane u svakom spremniku nakon pranja se tada kvantificira da se odredi količina fosfata obilježenog radio-izotopom ugrađenog u peptidni supstrat. Inhibicija je utvrđena kao smanjenje, relativno u odnosu na kontrolu, ugrađivanja fosfata obilježenih radio-izotopom u peptidni supstrat. Primjer prikladnog GSK-3 peptidnog supstrata za određivanje sadržaja SGSG-povezane CREB peptidne sekvence, dobivene iz CREB DNA vezujućeg proteina, opisanog u Wang, i ostali, AnaL Biochem., 220: 397-402 (1994). Pročišćeni GSK-3 za određivanje sadržaja može se na primjer, dobiti iz stanica transfekcijom s humanim GSK-3β ekspresijskim plazmidom kako je opisano, na primjer u Stambolic, et al., Current Biology 6: 1664-68 (1996). WO 99/65897; Wang, i ostali, i Stambolic, i ostali uključeni su ovdje u cijelosti kao reference.
Drugi primjer određivanja sadržaja GSK-3, sličan opisanom u prethodnom odlomku je kako slijedi: Enzimska aktivnost određena je kao ugrađivanje [33P] iz gama fosfata [33P]ATP (Amersham, cat. No. AH-9968) u biotinilirani peptidni supstrat PKTPKKAKKL. Reakcija se provodi u puferu koji sadrži 50mM Tris-HCI, pH 8.0; 10mM MgCI2, 0.1mM Na3VO4 i 1mM DTT. Konačna koncentracija ATP je 0.5μM (konačna specifična radioaktivnost od 4μCi/nmol), i konačna koncentracija supstrata je 0.75mM. Reakcije, započete adicijom enzima, provode se pri sobnoj temperaturi oko 60 minuta. Reakcije se zaustavljaju s 0.6 volumena pufera koji sadrži (konačne koncentracije): 2.5mM EDTA, 0.05% Triton-X 100, 100μM ATP i 1.25 mg/ml streptavidinom obloženih SPA peleta (Amersham cat. No. RPNQ0007). Radioaktivnost u peletama kvantificirana je scintilacijskim brojenjem.
Svi naslovni spojevi slijedećih Primjera imaju IC50 inhibicije fosforilacije peptidnog supstrata manji od oko 50 pM, ako se određivanje aktivnosti u inhibiciji cdk5 provodi u skladu s prethodnom metodom za određivanje sadržaja.
Nekima od naslovnih spojeva slijedećih primjera određivana je aktivnost inhibicije GSK-3 uporabom metode kao što je gore opisana, i svi ispitani primjeri imali su IC50 za inhibiciju GSK-3β manji od oko 50 μM.
Slijedeći Primjeri prikazuju ovaj izum. Treba shvatiti, međutim da izum, kako je u cijelosti ovdje opisan i citiran u patentnim zahtjevima, nema namjeru biti ograničen detaljima slijedećih Primjera.
U slijedećim Primjerima "TFA" označava “trifluoroctenu kiselinu", "THF" označava "tetrahidrofuran', "MPLC" označava "srednjetlačnu tekućinsku kromatografiju", "TLC" označava "tankoslojnu kromatografiju", "KOBut" označava "kalij-t-butoksid", "DMSO" je "dimetil-sulfoksid" i "EtOAc" je "etil-acetat". "MS", kao što je, na primjer "Powdered 4 A MS" je "molekularno sito".
PRIMJERI
Primjer 1.
(5-Ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-nitro-fenil)-amin
Korak 1. 3-Ciklobutil-N-(4-nitro-fenil)-3-okso-tiopropionamid
U otopinu litij bis(trimetilsilil)amida (3,6 mL, 3,6 mmol, 1,0 M u tetrahidrofuranu) u tetrahidrofuranu pri -78°C (kupelj acetone/CO2) koja se miješa, doda se otopina metil ciklobutil ketona (400 μl, 360 mg, 3,6 mmol) u 10 ml tetrahidrofurana. Nakon 1 sat doda se 4-nitro-fenil izotiocijanat (328 mg, 1,8 mmol) u jednom obroku. Reaktanti se ostave da se preko noći zagriju do sobne temperature. Nakon 16 sati reakcija se prekida s NH4CI, razrijeđenom s CH2Cl2. Slojevi se odijele i vodeni se sloj ekstrahira sa CH2CI2, osuši iznad MgSO4 i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash sistema eluiranja s gradijentom heksana do 50% EtOAc/heksana. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio 3-ciklobutil-N-(4-nitro-fenil)-3-okso-tiopropionamid (266 mg, 53% iskorištenje) u obliku žutog ulja. Rf=0,54 (30% aceton/heksan);1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ2,35-1,80 (m, 6H), 3,41 (dddd, J=8,2, 8,2, 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 7,70 (d, 8,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, 9,1 Hz, 2H), 8,23 (d, 9,2 Hz, 2H); LRMS m/z (APCI+) 279 (M+1).
Korak 2
U otopinu 3-ciklobutil-N-(4-nitro-fenil)-3-okso-tiopropionamida iz Koraka 1 (266 mg, 0,95 mmol) u 2 ml EtOH koja se miješa doda se 150 μl octene kiseline te zatim bezvodni hidrazina (283μl, 306 mg, 9,6 mmol). Reakcijska smjesa se grije na 71°C 2 sata i zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se prekida vodenom otopinom NaHCO3 razrijeđenom sa EtOAc i nakon toga se slojevi odijele. Organski sloj ispere se s vodom i vodeni sloj se ponovno ekstrahira s CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi osuše se iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Pročišćavanje ovog materijala provoSkupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio (5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-nitro-fenil)-amin (216 mg, 88%) kao krutina boje puti. Rf 0,36 (30% aceton/heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,84-2,22 (m, 4H), 2,38-2,42 (m, 2H), 3,50 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,2, 8,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,12 (d, J=7,1Hz, 2H), LRMS m/z (APCI+) 259,3 (M+1).
Primjer 2.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,75-1,98 (m, 2H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 3,26 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 7,18 (dd, J=9,1, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 264 (M+1).
Primjer 3.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-1-il-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (50% EtOAc/heksan),1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,75-1,98 (m, 2H), 2,04-2,19 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 3,36-3,44 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 5H), 7,80 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,98 (d, J=8,72 Hz, 1H), LRMS m/z (APCI+) 264 (M+1).
Primjer 4.
N-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-naftalen-1,4-diamin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,73-1,90 (m, 2H), 2,09-2,28 (m, 4H), 2,85 (s, 6H), 3,37 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=4,8, 4,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,3 Hz, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3), δ 153,4, 150,2, 145,5, 135,1, 129,9, 127,7, 128,6, 124,7, 122,1, 114,7, 113,4, 91,5, 45,8, 32,3, 29,5, 18,9, LRMS m/z (APCl+) 307,3 (M+1).
Primjer 5.
(3-Benziloksi-fenil)- (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-2,00 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 3,41 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,47 (bs, 1H), 6,50 (dd, J=7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=7,9, 8,3 Hz, 1 H), 7,31-7,43 (m, 5H), LRMS m/z (APCl+) 320,4 (M+1).
Primjer 6.
(4-Kloro-benzil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,85-2,15 (m, 4H), 2,26-2,32 (m, 2H), 3,39 (dddd, J=8, 7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,80 (bs, 2H), 7,26 (7,31 (m, 4H), LRMS m/z (APCI+) 262,3 (M+1).
Primjer 7.
(3-Bromo-fenil)- (5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-1,99 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 2H), 3,39 (dddd, J=8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,78 (bs, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 7,04 (dd, J=7,9, 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H), LRMS m/z (APCI+) 292,3, 294,2 (M+1).
Primjer 8.
[5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,72-2,16 (m, 5H), 2,25 (ddd, J=13,7, 8,7, 0 Hz, 1H), 3,26 (dddd, J=8,3, 8,2, 8,2, 7,8 Hz, 1H), 3,91-3,97 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 6,71 (bs, 1H), 7,06-7,32 (m, 4H), 9,0 (bs, 1H), LRMS m/z (APCI+) 354,1 (M+1).
Primjer 9.
(2-Kloro-4-nitro-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (30% EtOAc/heksan),1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,90-2,23 (m, 4H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,48-3,57 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 7,72-7,76 (d, 1H), 8,05-8,08 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 293 (M+1).
Primjer 10.
(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (30% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,80-2,21 (m, 4H), 2,31-2,40 (m, 2H), 3,47-3,51 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 7, 26 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 350 (M+1).
Primjer 11.
4-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-ilamino)-benzonitril
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,38 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,88-2,11 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 3,49-3,57 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,22-7,25 (dd, J=2,5 Hz, 2H), 7,46-7,49 (dd, J=2,5 Hz, 2H), LRMS m/z (APCI+) 239 (M+1).
Primjer 12.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)- (3-fluoro-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (50% EtOAc/ heksan), 1H NMR (500 MHz, CDC13), δ 1,86-2,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 3,43-3,49 (dddd, J=8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,53-6,57 (m, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), LRMS m/z (APCl+) 232 (M+1).
Primjer 13.
(2-Bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,33 (30% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,90-2,12 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 2H), 3,44-3,51 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,69-6,73 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1H), 7,18-7,22 (dd, J=5,8, 5,8 Hz, 1H), 7,47-7,49 (d, 1H), 7,598-7,59 (d, 1H), LRMS m/z (APCI+) 292 (M+1).
Primjer 14.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3,5-dikloro-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 1, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,50 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (CDCI3), δ 1,86-2,07 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 3,42-3,50 (dddd, J=8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), LRMS m/z (APCl+) 282 (M+1).
Pripravljanje 1.1.
2-Cijano-3-ciklobutil-3-okso-etil ester propionske kiseline
Bezvodnom MgCl2 (22,3 g, 0,19 mmol) u 320 mL CH3CN pri 0°C doda se etil-cijanoacetat (21,5 g, 0,19 mmol). Nakon 15 min pomoću šprice doda se Et3N (52,0 mL, 38,0 g, 0,37 mmol). Reakcija se ostavi miješati dodatnih 15 min i onda se dodaje ciklobutan karbonil-klorid (21,0 mL 22,3 g, 0,19 mmol) tijekom perioda od 5 minuta. Reakcija se ostavi sporom zagrijavanju do sobne temperature tijekom 20 sati. Zatim se reakcija hladi do 0°C, prekida s vodenom otopinom 0,5 M HCI, i nakon toga razrijedi sa 150 mL Et2O. Vodeni sloj se ekstrahira s Et2O (3x150 mL) te se sjedinjeni organski slojevi isperu sa 150 mL zasićene otopine natrij-korida, osuši iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije žuto-narančasto ulje. Ovaj materijal pročišćava se vakuum destilacijom (95-105°C, 2-3 mm) kako bi se dobio naslovni spoj u kvantitativnom iskorištenju kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,32-1,36 (t, 3H), 1,88-2,09 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 2H), 3,64-3,69 (dddd, J=8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,28-4,34 (q, 2H), 13,81 (s, 1H).
Pripravljanje 2.1.
Etil ester 2-cijano-3-okso-pentanoične kiseline
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 1.1, uporabom analognih reaktanata.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,23-1,27 (t, 3H), 1,34-1,37 (t, 3H), 2,61-2,66 (q, 2H), 4,30-4,35 (q, 2H), 13,70 (s, 1H), LRMS m/z (APCI-) 168 (M-1).
Pripravljanje 1.2.
3-Ciklobutil-3-okso-propionitril
U otopinu 2-cijano-3-ciklobutil-3-okso-etil estera propionske kiseline (Pripravljanje 1.1) u 40 mL DMSO doda se 2 mL H2O te se zatim reakcija zagrijava do 118°C. Nakon 35 min reakcija se ohladi u ledenoj kupelji i zatim prekine sa zasićenom otopinom NaCI. Ova reakcijska smjesa se zatim razrijedi sa H2O i CH2CI2 i slojevi se odijele. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi osuše se iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj Pripravljanja 1.2 u obliku žutog ulja. Ovaj se materijal koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,83-2,17 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,31-2,55 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,39-3,43 (dddd, J=8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), LRMS m/z (APCI-) 122 (M-1).
Pripravljanje 1.3.
5-Ciklobutil-2- (4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin
Sirovom 3-ciklobutil-3-okso-propionitrilu pripravljenom gore u 515 mL of EtOH doda se 4-metoksi-benzil-hidrazin (12,6 g, 82,9 mmol), reakcija se zagrijava uz povratno hladilo (u uljnoj kupelj pri 85°C). Nakon 2 sata reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo viskozno ulje. Pročišćavanje ovog materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s gradijentom od 10% i 20% EtOAc/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj (10,2 g, 77% iskorištenje kroz 2 koraka) kao bezbojna krutina.
Rf 0,3 (40% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,85-2,00 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 3,41-3,46 (dddd, J=8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,82-6,84 (d, J=6,64 Hz, 2H), 7,07-7,09 (d, J=6,64 Hz, 2H), LRMS m/z (APCI+) 258 (M+1).
Pripravljanje 2.3.
5-Etil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 1.3, uporabom Pripravljanja 2.1 umjesto Pripravljanja 1.1.
Rf 0,4 (50% EtOAc/heksan, 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,16-1,20 (t, 3H), 2,49-2,55 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,80-6,82 (d, 2H), 7,06-7,08 (d, 2H), LRMS m/z (APCI+) 232 (M+1).
Pripravljanje 1.4.
[5-Ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-iI]-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin
Postupak A: Osušena otopina 5-Ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin (Pripravljanje 1.3, 2,27 g, 8,83 mmol), 2-kloro-6-metoksi piridina (1,06 g, 7,36 mmol), natrij-terc-butoksida (1,09 g, 10,3 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenila (258 mg, 0,736 mmol) i paladij-acetata (165 mg, 0,736 mmol) u toluenu zagrijava se na 120°C jedan sat i zatim ohladi do sobne temperature. Zatim se reakcijska smjesa filtrira kroz Celitni sloj i filtrat ukoncentrira i kromatografira uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 20% EtOAc/heksan kako bi se dobio naslovni spoj Pripravljanja 1.4 kao krutina boje breskve (2 g, 74% iskorištenje).
Rf 0,25 (20% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-2,00 (m, 2H), 2,11-2,34 (m, 4H), 3,45-3,66 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,01-6,03 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,14-6,16 (d, 1H), 6,75-6,78 (d, J=6,65 Hz, 2H), 7,03-7,06 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,29-7,33 (apt, 1 H), LRMS m/z (APCI+) 365 (M+1).
Postupak B. Cezij-karbonat (296 mg, 0,454 mmol) osuši se plamenom u reakcijskoj tikvici i prenese se 3,9 m1 osušenog toluena i zatim 200 mg (0,778mmol) 5-ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamina (Pripravljanje 1.3). Konačna smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 10 min, te se zatim doda 2-kloro-6-metoksi piridin (93,2 mg, 0,648 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (11,7 mg, 0,0334 mmol) i paladij-acetat (3,6 mg, 0,0162 mmol). Smjesa se ostavi preko noći uz refluks pod strujom dušika do završetka reakcije. Filtriranje kroz Celit, ukoncentriravanje filtrata, i kromatografiranje kao u postupku A daje naslovni spoj Pripravljanja 1.4 (120 mg, 51 % iskorištenja) u obliku krutine.
Postupak C. Osušenoj otopini (1,95 mol) 5-Ciklobutil-2-(4-metoksibenzil)-2H-pirazol-3-ilamina (Pripravljanje 1.3, 100 mg, 0,389 mmol) u toluenu doda se 1,0 M otopina kalij t-butoksida (628 μl, 0,628 mmol) pri sobnoj temperaturi. Nakon 5 minuta miješenja dodaju se 3-bromo-anisol (60 mg, 0,324 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (23 mg, 0,065 mmol) i paladij-acetat (7,5 mg, 0,032 mmol) te se reakcija grije na 105°C 6 sati nakon čega je reakcija završena. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz Celit, i kromatografira kao u postupku A kako bi se dobio naslovni spoj Pripravljanja 1.4 (72mg, 61% iskorištenja) u obliku viskozne gume.
Rf 0,30 (30% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,86-2,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 3,54 (dddd, J=8, 8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,29 (d, J=10,7 Hz, 1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 6,82 (d, J-6,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 364,2 (M+1).
Pripravljanje 2.4.
[5-Etil-2- (4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(6-metoksi- piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 1.4, uporabom Pripravljanja 2.3 umjesto Pripravljanja 1.3.
Rf 0,28 (25% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,22-1,26 (t, 3H), 2,60- 2,66 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,01-6,02 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,16-6,18 (d, 1H), 6,79-6,81 (d, J=6,64 Hz, 2H), 7,07-7,09 (d, J=6,64 Hz, 2H), 7,32-7,36 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 339 (M+1).
Primjer 15.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin
[5-Ciklobutil-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(3-metoksi-fenil)-aminu (Pripravljanje 1.4, 120 mg, 0,331 mmol) doda se nerazrijeđena trifluoroctena kiselina (2,0 mL) i reakcija zagrije do 70°C. Nakon 48 sati reakcija se ohladi na sobne temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje ovog materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash sistema eluiranja s 40% EtOAc/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio naslovni spoj (30 mg, 37 % iskorištenje).
Rf 0,35 (75% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,80-2,03 (m, 2H), 2,12-2,17 (m,, 2H), 2,29-2,33 (m, 2H), 3,40-3,48 (dddd, J=8, 3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 6,41-6,43 (d, J=10,4 Hz, 1H), 6,65-6,68 (m, 1H), 6,71-6,72 (m, 1H), 7,11-7,15 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 244 (M+1).
Primjer 16.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf0, 50 (10% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,86-2,19 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 2H), 3,51-3,57 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,10 (d, J=9,13 Hz, 1H), 7,73-7,76 (d, J=8,72 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 283 (M+1).
Primjer 17.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (40% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,92-2,26 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,50-3,58 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 7,31-7,47 (m, 4H), LRMS m/z (APCl+) 282 (M+1).
Primjer 18.
N-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-benzen-1,3-diamin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0.50 (5% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 Mz, CDCI3), δ 1.91-2.18 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H). 3.11 (s, 6H), 3.48-3.56 (dddd, J=8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (apt, 1H). LRMS m/z (APCl+) 257 (M+1).
Primjer 19.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-kinolin-2-il-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (70% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,92-2,20 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 3,60-3,66 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,26-7,28 (d, J=9,54 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,87-7,88 (m, 2H), 7,89-8,00 (d, J=7,46 Hz, 1H), 8,49-8,51 (d, 1H), LRMS m/z (APCl+) 265 (M+1).
Primjer 20.
(6-Kloro-piridin-2-il)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,40 (75% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,98-2,21 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 3,62-3,68 (dddd, J=8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,87-6,89 (d, J=8, 29 Hz, 1H), 7,05-7,07 (d, J=7,47 Hz, 1H), 7,72-7,76 (apt, 1H), LRMS m/z (APCl+) 249 (M+1).
Primjer 21.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-4-metil-kinolin-2-il)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,35 (75% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,90-2,18 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,60-3,68 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,78-7,80 (d, 1H), LRMS m/z (APCI+) 309 (M+1).
Primjer 22.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,15 (30% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,88-2,07 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 3,42-3,51 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,68-6,70 (d, 1H), 6,99-7,19 (m, 2H), 7,21-7,24 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 298 (M+1).
Primjer 23.
N-(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-piridin-2, 6- diamin
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2CI2), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82-2,01 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 3,42-3,48 (dddd, J=8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,93 (d, J=8,31 Hz, 1H), 6,09 (d, J=7,89 Hz, 1H), 7,29-7,33 (1H, apt), LRMS m/z (APCl+) 258 (M+1).
Primjer 24.
(5-Etil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,20 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,20-1,28 (m, 3H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,90- (s, 3H), 6,25-6,27 (d, 1H), 6,45-6,47 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,42-7,46 (apt, 1H), LRMS m/z (APCl+) 219 (M+1).
Primjer 25.
(5-Ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amin
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Primjer 15, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (50% EtOAc/heksan), 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,87-2,23 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 2H), 3,46-3,55 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,26-6,28 (d, 1H), 6,46-6,47 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,43-7,47 (apt, 1H), LRMS m/z (APCI+) 245 (M+1).
Pripravljanje 3.1.
1,4-Dioksa-spiro 4.4]non-7-il)-etanon
U otopinu poznatog nitrila (1,25 g, 8,17 g) (Aust. J. Chem. 1994, 47, 1833) u tetrahidrofuranu koja se miješa pri sobnoj temperaturi doda se otopina metil magnezij bromida (5,4 mL, 16,3 mmol, 3,0 M u THF) te nakon toga bakar (I) bromid (23 mg, 0,16 mmol). Rekacija se zagrije do 65°C. Nakon 20 sati reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i zatim do 0°C (kupelj led/voda) i prekine reakcija sa zasićenom otopinom NH4CI. Smjesa se razrijedi s metilen-kloridom (100 mL) i slojevi odijele. Vodeni sloj ekstrahira se s metilen-kloridom (100 mL) te se sjedinjeni organski slojevi osuše iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Pročišćavanje se provodi vakuum destilacijom (120°C, 2 mm) kako bi se dobio naslovni spoj (1,39 g, 51% iskorištenje) kao bistro, bezbojno ulje.
1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,79-2,08 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,99 (dddd, J=8,3 Hz, 1 H), 3,87-3,94 (m, 4H), LRMS m/z (APCI+) 171 (M+1).
Pripravljanje 3.2.
3-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-3-okso-N-(3-trifluorometil-fenil)-tiopropionamid
U otopinu LiHMDS (3,2 mL, 3,2 mmol 1 M u THF) u 20 mL THF-a koja se miješa pri -78°C (acetone/CO2) doda se cijevčicom uz stijenku tikvice prethodno ohlađena otopina (-78°C) 1-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-etanona (Pripravljanje 3.1, 500 mg, 2,94 mmol u 5 mL THF-a). Nakon 30 minuta špricom se doda 1-izotiocijanato-3-trifluorometil-benzen (988 μL, 1,3 g, 6,5 mmol). Konačna reakcijska smjesa polagano se zagrije do sobne temperature preko noći. Reakcija se prekine s NaHCO3, otopljenom u EtOAc i slojevi odijele. Pročišćavanje ovog materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 20% EtOAc/toluen, te nakon toga drugom MPLC metodom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 20% aceton/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju kako bi se dobio naslovni spoj (598 mg, 55% iskorištenje) kao žuta viskozna guma.
Rf 0,3 (25% aceton/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,84-1,87 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), LRMS m/z (APCl+) 374 (M+1).
Pripravljanje 3.3.
[5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin
U otopinu 3-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-3-okso-N-(3-trifluorometil-fenil)-tiopropionamid (Pripravljanje 3.1, 785 mg, 2,1 mmol) u 21 mL EtOH koja se miješa doda se octena kiselina (2,1 mL) i nakon toga 4-metoksi-benzil-hidrazin (480 mg, 3,2 mmol) te se konačna smjesa zagrije na 75°C. Nakon 1 sat reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i prekine s H2O, razrijedi EtOAc te se slojevi odijele. U vodeni sloj se doda nekoliko kapi koncentriranog amonij-hidroksida i zatim ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi suše se iznad MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 45S sistema eluiranja s 40% EtOAc/heksan. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (788 mg, 79% iskorištenje) kao žuta viskozna guma.
Rf 0,3 (50% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,78-2,08 (m, 4H), 2,16-2,20 (m, 1H), 2,31-2,38 (m, 1H), 3,30 (dddd, J=7,9, 9,5, 8,3, 8,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 2H), LRMS m/z (APCI+) 474 (M+1).
Pripravljanje 3.4.
3-(4-Metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentanon
U otopinu [5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin (Pripravljanje 3.3, 679 mg, 1,4 mmol) u 14 mL acetona koja se miješa doda se 700 μL H2O te nakon toga katalitičku količinu p-toluensulfonske kiseline, monohidrata (27,3 mg, 0,14 mmol). Reakcijska smjesa se zatim zagrije do 65°C. Nakon 1 sat reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i prekine s H2O, razrijedi s EtOAc te se slojevi odijele. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (617 mg, kvantitativno iskorištenje) kao žuto viskozno ulje. Ovaj se materijal koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Rf 0,28 (50% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 2,02-2,14 (m, 1H), 2 20-2,30 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 3,45 (dddd, J=6,2, 6,2, 6,2, 6,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,79-6,88 (m, 4H), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1 H), LRMS m/z (APCl+) 430 (M+1).
Primjer 26.
3-Trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanon
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.4, uporabom hidrazina umjesto 4-metoksi-benzil-hidrazina (vidjeti sintezu Pripravljanja 3.3, gore).
1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 1,94-1,99 (m, 1H), 2,20-2,48 (m, 4H), 2,62 (ddd, J=18,2, 7,9, 0 Hz, 1H), 3,38 (dddd, J=9,5, 9,5, 7,5, 6,6 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,26-7,33 (m, 2H), LRMS m/z (APCl+) 310,3 (M+1).
Pripravljanje 3.5.
{2-(4-Metoksi-benzil)-5-[3-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amin
U suspenziju 3-[1-(4-Metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentanona (Pripravljanje 3.4, 3,3 g, 7,6 mmol) u 76 mL toluena koja se miješa, doda se praškasti 4 Å MS (16,1 g), te nakon toga 4-metoksibenzil amin (2,0 g, 15,3 mmol). Konačna smjesa zagrije se do 110°C preko noći. Nakon 12 sati reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i doda Na (OAc)3BH (3,2 g, 15,3 mmol) te miješa još dodatnih sat vremena prije nego što se 4 Å MS odfiltrira i konačna otopina ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 75S sistema eluiranja s gradijentom od 5% do 8% MeOH/CH2CI2 koji sadrži 0.1% NH40H. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (3,9 g, 92% iskorištenje) kao žuto viskozno ulje i smjesa diastereoizomera 3: 1.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2CI2), omjer 3: 2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCI+) 551 (M+1).
Primjeri 27 i 28.
Izomeri [5-(3-Benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Racemat koji se sastoji od cis:trans izomera [5-(3-Benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amin pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.5, uporabom Primjera 26 umjesto Pripravljanja 3.4. Cis:trans izomeri (Primjeri 27 i 28) izoliraju se iz smjese MPLC tehnikom uporabom Biotage flash 755 sistema eluiranja s gradijentom od 5% do 8% MeOH/CH2CI2 koja sadrži 0,1% NH4OH.
Primjer 27.
1HNMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1,65-1,79 (m, 1H), 1,81-2,07 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50 (dddd, J=7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz, 1H), 3,24 (dddd, J=2,1, 2,1, 2,1, 2,1 Hz,1H), 3,80 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,01 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,22-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 401,3 (M+1).
Primjer 28.
1HNMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1,57-1,84 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 7,00 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), LRMS m/z (APCI+) 401,3 (M+1).
Primjer 29.
{5-[cis-3-(4-Metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-1H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amin
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom pripravljanja 3.5, uporabom naslovnog spoja iz Primjera 26 umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.4.
1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,47-1,56 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,72 (s, 1H), 6,86 (d, J=6,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), LRMS m/z (APCl+) 431,3 (M+1).
Pripravljanje 3.6.
N-(4-Metoksi-benzil)-N-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid
U otopinu {2-(4-Metoksi-benzil)-5-3-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina (Pripravljanje 3.5, 109 mg, 0,198 mmol) u 0,5 mL piridina koja se miješa, doda se acetanhidrid (94 μL, 0,99 mmol). Nakon 30 min odredi se da li je reakcija završena TLC analizom. Reakcijska smjesa se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije N-(4-Metoksi-benzil)-N-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometil-fenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid kao omjer 1:1 cis, trans izomera određenog 1HNMR, a u obliku pjene. Ovaj materijal koristi se bez daljnjeg pročišćavanja.
Rf 0,75 (5% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z (APCI+) 593 (M+1).
Analitička separacija četiri izomera naslovnog spoja može provodi uporabom slijedećih uvjeta: Kolona: Chiralcel OD, 5 cm x 10 cm. Mobilna faza: 95/5 heptan/EtOH koja sadrži 0,025% DEA kao modifikator. Protok: 75 mL/min. Uzorak se razrijedi sa otopinom 1: 1 Metilen-klorid/mobilna faza. Retencijska vremena pojedinih od četiri izomera su 30 min, 37 min, 45 min i 60 min.
Primjer 30.
N-{cis-3- 5-(3-Trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamid
N-(4-Metoksi-benzil)-N-{3-[1-(4-metoksi-benzil)-5-(3-trifluorometilfenilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamidu (Pripravljanje 3.6, 0,20 mmol 140 mg) doda se 2 mL TFA i reakcija zagrije na 76°C. Nakon 72 sata reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom 10 g punila ISCO u koloni uz eluiranje s 5% MeOH/CH2CI2. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj (60 mg, 86% iskorištenja kroz dva koraka).
Rf 0,30 (55 MeOH/CH2Cl2); 1HNMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1,55-1,59 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,09-2, 20 (m, 2H), 3,32 (dddd, J=8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,33 (dddd, J=12,9, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 7,01 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,36 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H), LRMS m/z (APCl+) 353,2 (M+1).
Primjer 31.
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid piridin-2-karboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,33 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD. LRMS m/z (APCl+) 416 (M+1) točka tališta 180,1°C (HCI sol)
Primjer 32.
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid piridin-2-karboksilne kiseline
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,28 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 1: 1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 483 (M+1), točka tališta 162,5°C (HCI sol)
Primjer 33.
(3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklobutankarboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,25 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 1:1 cis, trans izomera opaže u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 393 (M+1), točka tališta 232,4°C (HCI sol)
Primjer 34.
2,2-Dimetil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3il]-ciklopentil}-propionamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,23 (5% MeOH/CH2CI2), omjer 1: 1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 395 (M+1), točka tališta 249,2°C (HCI sol)
Primjer 35.
4-Fluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-benzamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2CI2), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD, LRMS m/z (APCl+) 433 (M+1); točka tališta (dec) nema određene točke tališta.
Primjer 36.
2,2,2-Trifluoro-N-3-[5-(3-triftuorometil-fenilamino)-2H-pirazol3-il]-ciklopentil}-acetamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3, LRMS m/z (APCl+) 407 (M+1).
Primjer 37.
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,28 (8% MeOH/CH2Cl2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 379 (M+1).
Primjer 38.
N-(3-[5-(3-Trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-propionamid
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2CI2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR dobiven u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 367 (M+1).
Primjer 39
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid cikloheksankarboksilne kiseline
Naslovni spoj se pripravlja u skladu s postupkom iz Primjera 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,25 (8% MeOH/CH2CI2), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCI+) 421 (M+1).
Pripravljanje 4.1.
(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-okso-acetonitril
U 9 mL THF-a pri-78°C doda se nBuLi (3,4 mL, 8,6 mmol, 2,5 M u heksanu). Nakon ujednačenja reakcijske temperature (~15 min), doda se acetonitril (449 μL, 359 mg, 8,6 mmol) kap po kap. Reakcijska smjesa se ostavi miješati 1 sat prije nego što se doda otopina 1,4-Dioksa-spiro[4.4]nonan-7-metil ester karboksilne kiseline (723 mg, 4,3 mmol) uz rub tikvice. Nakon 1 sat reakcija se zagrije na ~45°C (acetonitril/CO2) i ostavi miješati 2 sata. Reakcija se prekida uz hlađenje dodavanjem kap po kap 2 N HCI (~4,3 mL), pH=7 i zatim razrijedi sa Et2O. Slojevi se odijele i organski sloj osuši iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj kao smeđe ulje koje se kristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Rf 0,19 (50 % EtOAc/heksan); LRMS m/z (APCI+) 196 (M+1).
Pripravljanje 4.2.
5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamin
U sirovi (1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-okso-acetonitril (Pripravljanje 4. 1) u EtOH (6,8 mL) doda se 4-metoksi-benzil-hidrazin (0,60 g, 4,0 mmol), i reakcijska smjesa zagrije na 65°C. Nakon 2 i pol sata reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 40L sistema eluiranja s gradijentom od 50% do 100% EtOAc/heksan, skupljajući 18 mm frakcija. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (0,83 g, 75% iskorištenje kroz dva koraka).
Rf 0,13 (50% EtOAc/heksan); 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 2,10-1,72 (m, 5H), 2,23 (dd, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 3,15 (dddd, J=7,9, 7,9, 2,5, 2,5 Hz, 1H), 3,39 (br s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,91-3,84 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,34 (s, 1 H), 6,80 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2H); 13C NMR (100 Mz, CDCI3) δ 31,4, 36,4, 37,2, 43,1, 51,2, 55,5, 64,3, 64,5, 89,0, 114,4, 117,9, 128,3, 129,1, 145,2 155,0, 159,3; LRMS m/z (APCI+) 330 (M+1).
Pripravljanje 4.3.
N-[5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
U otopinu 5-(1,4-Dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-ilamina (Pripravljanje 4.2, 0,83 g, 2,5 mmol) u CH2CI2 (5 mL) koja se miješa doda se svježe pripremljena otopina naftalen-1-il-acetil-klorida (1,03 g, 5,0 mmol u CH2CI2) te nakon toga doda 1 mL piridina. Nakon 2 sata reakcija se prekine s H2O, te se doda 2 mL otopine NH4OH (15%). Smjesa se razrijedi s CH2CI2 i slojevi odijele. Organski sloj osuši se iznad MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala provodi se MPLC tehnikom uporabom Biotage Flash 40L sistema eluiranja s gradijentom od 25% do 50% aceton/heksan, uz skupljanje 18 mm frakcija. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (1,2 g, 97% iskorištenje) kao svijetložuta krutina.
točka tališta 162,8°C; 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 2,09-173 (m, 5H), 2,21 (dd, J=13,3, 7,9 Hz, 1H), 3,18 (dddd, J =7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,89-3,81 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,22 (s, 1 H), 6,36 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (br s, 1 H), 7,23 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, IH), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,89 (d, J=1,7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 31,2, 36,4, 37,2, 42,0, 42,9, 51,9, 55,4, 64,3, 64,5, 97,2, 114,2, 117,8, 123,7, 125,9, 126,7, 127,4, 127,7, 127,9, 128,7, 129,1, 129,32, 130,2, 132,1, 134,2, 135,3, 154,9, 159,2, 168,6; LRMS m/z (APCI+) 498 (M+1).
Pripravljanje 4.4.
N-[2-(4-Metoksi-benzil)-5-(3-okso-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.4, koristeći kao reaktant naslovni spoj iz Pripravljanja 4.3 umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.3.
1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,99-2,18 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 3H), 2,53-2,62 (m, 1H), 3,43 (dddd, J=9,5, 6,2, 7,9, 9,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,33 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7, 45-7,48 (m, 1 H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,89-7,97 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 454 (M+1).
Pripravljanje 4.5.
N-{2-(4-Metoksi-benzil)-5-[3-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.5, koristeći naslovni spoj iz Pripravljanja 4.4 kao reaktant umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.4.
Rf 0,25 (8% MeOH/CH2Cl2) (sporedni), Rf 0,20 (8% MeOH/CH2Cl2) (glavni), omjer 3:2 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCI3. LRMS m/z (APCI+) 575 (M+1).
Pripravljanje 4.6.
N-[5-{3-[Acetil-(4-metoksi-benzil)-amino]-ciklopentil}-2-(4metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom za Pripravljanje 3.6, koristeći kao reaktant naslovni spoj iz Pripravljanja 4.5 umjesto naslovnog spoja iz Pripravljanja 3.5.
Rf 0,30 (80% EtOAc/Toluen), Rf 0,25 (80% EtOAc/Toluen), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3.
Separacija enantiomera izomera s Rf 0,25 provodi se uporabom slijedećih uvjeta: Kolona: Chiralcel OD, 5 cm x 50 cm. Mobilna faza: 60/40 heptan/EtOH koja sadrži 0,025% DEA kao modifikator. Protok: 50 mL/min. Uzorak se razrijedi metanolom. Retencijska vremena dva enantiomera su 35 min i 45 min. LRMS m/z (APCl+) 617 (M+1).
Pripravljanje 5.1.
(4-metoksi-benzil)-3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklobutankarboksilne kiseline
Naslovni spoj pripravlja se u skladu s postupkom za Pripravljanje 4.6, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,45 (5% MeOH/CH2CI2), omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 633 (M+1).
Primjer 40.
N-[5-(3-Acetilamino-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se postupkom za Primjer 30, koristeći kao reaktant spoj iz Pripravljanja 4.6 umjesto iz Pripravljanja 3.6.
Rf 0,30 (8% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 377 (M+1).
Primjer 41.
{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklopropankarboksilne kiseline
Naslovni spoj sintetizira sepostupkom za Primjer 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCl+) 403 (M+1).
Primjer 42.
2-Naftalen-1-il-N-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se postupkom za Primjer 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 431 (M+1).
Primjer 43.
N-{3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamid
Naslovni spoj sintetizira se postupkom za Primjer 30, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2). omjer 1:1 cis, trans izomera opažen u 1HNMR spektru dobivenom u CDCl3. LRMS m/z (APCI+) 439 (M+1).
Slijedeći naslovni spojevi Primjera 44-57 sintetiziraju pripravljanjem međuprodukta analognog naslovnom spoju iz Pripravljanja 4. 6, uporabom koraka opisanih u "Pripravljanje 4.2" do "Pripravljanje 4.5". U svakom slučaju, koristi se reaktant naftalen-1-il acetal-klorid, korišten u sintezi naslovnog spoja u Pripravljanju 4.3. Ovaj međuprodukt zatim se tretira u skladu s postupkom opisanim za sintezu naslovnog spoja iz Primjera 30:
Primjer 44.
3-Metoksi-N-(cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,33 (10% MeOH/CH2C12); točka tališta 124,8°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,20 (dd, J=10,2 Hz, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 3,14 (apt kvint, J=8,8 Hz, 1H); 3,75 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,40 (apt kvint, 8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 7,28 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 6H), 7,74 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170,6, 168,1, 160,0, 149,0, 146,0, 135,5, 134,2, 132,4, 131,3, 129,4, 128,6, 128,1, 127,9, 126,2, 125,7, 125,4, 123,7, 119,3, 117,3, 112,5, 93,8, 54,7, 41,5, 40,2, 36,9, 24,8; LRMS m/z (APCI+) 455,1 (M+1).
Primjer 45.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-trifluorometil-benzamid
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2CI2); točka tališta 142,8°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,22 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, 2H), 2,73 (dd, J=7,4, 7,4 Hz, 2H), 3,18 (apt kvint, J=7,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,46 (apt kvint, J=7,5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,48-4,37 (m, 4H), 7,83 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170,5, 166,4, 148,7, 146,5, 135,2, 134,2, 132,5, 131,5, 130,9, 130,5, 129,3, 128,5, 128,0, 127,8, 126,2, 125,6, 125,4, 124,1, 124,0, 123,7, 94,0, 41,6, 40,3, 36,9, 24,9; LRMS m/z (APCI+) 493,0 (M+1).
Primjer 46.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-izobutiramid
Rf 0,43 (10% MeOH/CH2CI2 s 0,1 % NH4OH u vodi); točka tališta 130,6°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, d6 DMSO), δ 0,93 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,92 (dd, J=9,9, 9,9 Hz, 2H), 2,24 (apt kvint, J=6,8 Hz, 1H), 2,54,-2,48 (m, 2H), 3,01 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,81 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 175,7, 168,7, 147,7, 134,0, 132,6, 129,0, 128,5, 127,8, 126,7, 126,3, 126,2, 125,0, 94,0, 39,6, 38,2, 34,6, 24,5, 20,2; LRMS m/z (APCl+) 391 (M+1).
Primjer 47.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid 2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline
Rf 0,56 (10% MeOH/CH2CI2 s 0,1 % NH4OH u vodi); točka tališta 139,8°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, d6 DMSO), δ 1,17-1,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,97-1,89 (dd, J=10,4, 10,4, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 2H), 3,02 (apt kvint, J=8,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,23-7,07 (m, 5H), 7,54-7,42 (m, 4H), 7,80 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 172,9, 170,8, 152,5, 142,8, 140,8, 134,2, 132,4, 130,3, 129,0, 128,6, 128,3, 126,3, 126,1, 125,9, 125,8, 125,4, 123,6, 92,9, 41,1, 36,5, 25,5, 24,8, 24,2, 15,1; LRMS m/z (APCl+) 465,0 (M+1).
Primjer 48.
N-{5-(cis-3-Acetilamino-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,86 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,07 (apt kvint, J=8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,20 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,77 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H), 13C-NMR: 21,37, 24,64, 37,09, 40,20, 40,78, 93,59, 93,65, 123,71, 125,41, 125,70, 126,22, 127,88, 128,04, 128,58, 131,36, 132,45, 134,18, 146,36, 148,68, 170,53, 171,31,), MS LRMS m/z (APCl+) 363 (M+1), točka tališta 209,4°C (HCI sol).
Primjer 49.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,20-2,30 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,20 (apt kvint, J=8,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,48 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 6,24 (bs, 1H), 7,38-7,50 (m, 7H), 7,75-7,88 (m, 4H), 8,00-8,05 (m, 1H), 13C-NMR: 24,68, 36,92, 40,12, 41,47, 93,54, 123,68, 125,39, 125,72, 126,25, 127,20, 127,96, 128,12, 128,35, 128,59, 131,17, 131,56, 132,44, 134,20, 145,86, 149,19, 168,39, 170,60, MS LRMS m/z (APCl+) 425 (M+1), točka tališta 194,0°C (HCI sol).
Primjer 50.
2-Ciklopropil-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamid
Rf 0,60 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 0,93 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,34 (d, J=6,2 Hz, 1H), 1,65 (d, J=5,0 Hz, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,01-2,15 (m, 2H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,20 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 5,40 (apt kvint, J=6,2 Hz, 1H), 6,22 (bs, 1H), 7,40-7,56 (m, 4H), 7,78-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 1H), 13C NMR: 8,27, 24,52, 26,64, 36,63, 36,85, 36,96, 39,47, 40,12, 40,77, 77,66, 93,27, 112,50, 123,67, 125,38, 125,73, 126,24, 127,95, 128,14, 128,59, 132,45, 134,21, 146,71, 169,62, 170,63, MS LRMS m/z (APCl+) 403 (M+1), točka tališta 93,2°C (HCI sol).
Primjer 51.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid 6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,25-2,42 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,30 (apt kvint, J=7,9 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4,54 (apt kvint, J=7,5 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,42-7,64 (m, 5H), 7,81-7,89 (m, 2H), 7,93-8,11 (m, 3H), 13C-NMR: 24,58, 36,65, 40,17, 41,06, 77,50, 93,77, 121,03, 122,58, 123,67, 123,82, 124,50, 125,40, 125,72, 126,24, 127,37, 128,01, 128,11, 128,59, 134,20, 140,63, 140,70, 144,41, 150,36, 170,70, 182,15, MS LRMS m/z (APCI+) 460 (M+1), točka tališta (dec) (HCI sol).
Primjer 52.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid kinolin-2-karboksilne kiseline
Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,25-2,38 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H), 3,25 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,56 (apt kvint, 8,7 Hz, 1H), 6,36 (bs, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,71-7,99 (m, 4H), 8,02-8,13 (m, 3H), 8,36 (d, J=8,7 Hz, 1H), 13C-NMR: 24,80, 37,08, 40,22, 41,08, 53,50, 94,03, 118,41, 123,70, 124,50, 125,39, 125,70, 126,22, 127,25, 127,82, 128,15, 128,57, 129,42, 129,54, 130,34, 132,43, 134,18, 137,70, 137,80, 146,02, 146,73, 148,93, 149,60, 164,89, 170,57, MS LRMS m/z (APCl+) 476 (M+1), točka tališta 200,3°C (HCI sol).
Primjer 53.
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amid pirazin-2-karboksilne kiseline
Rf 0, 30 (5% MeOH/CH2Cl2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,25-2,38 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,26 (apt kvint, J=8,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,55 (apt kvint, J=8,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 4H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,03-8,07 (m, 1H), 8,66 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), MS LRMS m/z (APCI+) 427 (M+1).
Primjer 54.
4-Metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,17-2,25 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 2H), 3,18 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,44 (apt kvint, J=7,8 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,91 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,77 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 13C-NMR: 24,80, 37,02, 40,22, 41,46, 54,71, 54,76, 93,90, 113,50, 123,72, 125,41, 125,70, 126,22, 127,24, 127,88, 128,08, 128,58, 129,09, 131,36, 132,44, 134,17, 142,17, 146,03, 146,21, 149,14, 162,76, 167,93, 170,56, MS LRMS m/z (APCl+) 455 (M+1), točka tališta 175,6°C (HCI sol).
Primjer 55.
N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-nitro-benzamid
Rf 0,35 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,26-2,34 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,25 (apt kvint, J=8,7 Hz, 1H), 4,19 (bs, 2H), 4,50 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 6,31 (bs, 1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,63-7,80 (m, 3H), 8,19-8,33 (m, 2H), 8,58-8,65 (m, 2H), 13C NMR: 24,82, 36,80, 40,10, 41,73, 93,87, 115,43, 118,34, 122,22, 122,28, 123,81, 125,87, 126,27, 127,38, 127,87, 128,56, 129,81, 131,39, 132,40, 133,22, 134,06, 135,89, 141,96, 142,04, 146,50, 161,89, 165,60, MS LRMS m/z (APCl+) 470 (M+1), točka tališta 123,5°C (HCI sol).
Primjer 56.
3,5-Dimetoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,23-2,30 (, 2H), 2,73-2,79 (m, 2H), 3,23 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 4,19 (bs, 2H), 4,47 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,03-8,08 (m, 1H), MS LRMS m/z (APCI+) 485 (M+1)
Primjer 57.
4-Dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamid
Rf 0,45 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 2,18-2,28 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,20 (apt kvint, J=8,2 Hz, 1H), 4,18 (bs, 2H), 4,46 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 6,31 (bs, 1H), 6,69 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 4H), 7,71 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), MS LRMS m/z (APCI+) 485 (M+1).
Primjer 58.
N-[5-((1S)-Hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Sinteza naslovnog spoja provodi se postupkom za naslovni spoj iz Pripravljanja 4.3, uporabom reaktanta analognog naftalen-1-il-acetil kloridu. Nakon toga slijedi uklanjanje zaštitne skupine. Konačni međuprodukt tretira se u skladu s postupkom za Primjer 30.
Rf 0,50 (10% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,64 (d, J=6,6 Hz, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,97 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,74-7,87 (m, 3H), LRMS m/z (APCl+) 296 (M+1); točka tališta 101,3°C (HCI sol).
Primjer 59.
N-[5-(2-Hidroksi-(1S)-metil-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Sinteza naslovnog spoja provodi se postupkom za naslovni spoj iz Pripravljanja 4.3, uporabom reaktanta analognog naftalen-1-il-acetil kloridu. Nakon toga slijedi uklanjanje zaštitne skupine. Konačni međuprodukt tretira se u skladu s postupkom za Primjer 30.
1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,25 (d, J=7,1 Hz, 3H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 2H), 4,20 (bs, 2H), 6,22 (bs, 1H), 7,40-7,58 (m, 4H), 7,80 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,0 Hz, 1H), LRMS m/z (APCl+) 310 (M+1), točka tališta 117,6°C (HCI sol).
Pripravljanje 6.1.
N-[5-[1-(Benzotiazol-2-iloksi)-etil]-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
U otopinu N-[5-(1-Hidroksi-etil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]2-naftalen-1-il-acetamida (300 mg, 0,72 mmol) u 7,2 mL THF-a koja se miješa doda se 2-klorobenztiozole (104 μL, 0,79 mmol, 135 mg) te nakon toga otopinu KOBut (1,4 mL, 1,4 mmol, 1,0 M u THF) kap po kap. Nakon 2 reakcija se prekine s NH4CI i zatim razrijedi s EtOAc. Slojevi se odijele i organski sloj se osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje materijala se provodi MPLC tehnikom uporabom uloška s 10 g ISCO na Biotage sistemu eluiranja s 30%EtOAc/heksan, uz skupljanje 8 mm frakcija. Skupe se frakcije koje sadrže produkt i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (100 mg, 25% iskorištenje) kao žuto viskozno ulje.
Rf 0,50 (50% EtOAc/heksan), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,82 (d, J=7,5 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,06 (d, J=4,6 Hz, 2H), 4,65 (dd, J=15,8, 15,8 Hz, 2H), 6,02 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1H), 6,29 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,87-7,95 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 549 (M+1).
Primjer 60.
N-[5-[(1S)-(Benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sinetizira se koristeći Pripravljanje 6.1 u skladu s postupkom za Primjer 15.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CDC13), δ 1,81 (d, J=7,1 Hz, 3H), 4,17 (s, 2H), 5,84 (dd, 6,7, 6,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,32-7,57 (m, 5H), 7,79-7,86 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 1H), LRMS m/z (APCl+) 429 (M+1).
Primjer 61.
N-[5-(Benzotiazol-2-iloksimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom iz Primjera 60, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,50 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CD3OD), δ 4,20 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,40-7,58 (m, 5H), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, 2H), LRMS m/z (APCI-) 412 (M-1).
Primjer 62.
N-{5-[(1R)-(Benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom iz Primjera 60, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,41 (5% MeOH/CH2CI2), 1HNMR (400 MHz, CDCI3), δ 1,85 (d, J=7,1 Hz, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,88 (dd, J=7,1, 7,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,26 (m, 2H), 7,38-7,60 (m, 5H), 7,78-7,95 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 429 (M+1).
Primjer 63.
N-{5-[cis-3-(Benzooksazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-iI-acetamid
Naslovni spoj sintetizira se u skladu s postupkom iz Primjera 60, uporabom analognih reaktanata.
Rf 0,24 (10% MeOH/CH2CI2); točka tališta 142,0°C (mono HCI sol); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,43-2,17 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 3,18 (apt kvint, J=8,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,21 (apt kvint, J=7,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,54-7,31 (m, 8H), 7,72 (dd, J=7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 170,3, 162,0, 151,5, 148,4, 143,2, 140,5, 134,0, 132,2, 129,7, 129,0, 128,8, 126,9, 125,8, 125,7, 124,7, 123,8, 123,5, 123,4, 118,1, 110,1, 94,9, 71,3, 41,5, 36,7, 22,8 (m, 3H), LRMS m/z (APCI+) 439,1 (M+1).
Pripravljanje 7.1.
N-[5-(cis-3-hidroksi-3-fenil-ciklobutil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Pripravljanje početnog ketona N-[2-(4-metoksi-benzil)-5-(3-okso-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid provodi se uporabom postupka analognog opisanom za Pripravljanje 4.4 (uključujući sinteze u Pripravljanju 4.1-4.3).
Otopina ketona (50 mg, 0,11 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) ohlađena na -30°C tretira se dodavanjem kap po kap fenil magnezij bromida (500 μL, 0,5 mmol, 1 M otopina u THF-u). Nakom što se završi dodavanje, reakcijska smjesa se miješa 40 min na ~30°C, zatim se doda zasićena otopina amonij-klorida i smjesa zagrije na sobnu temperaturu. THF se ukloni pod vakuumom, a ostatak otopi u metilen-kloridu koji je ispran s vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Otopljeni ostatak se zatim osuši i filtrira. Sirovi materijal pročisti se kromatografijom na silikagelu (50:1 kloroform-metanol) da se dobije 54 mg (80% iskorištenje) naslovnog spoja.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,9 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (dd, J=0,8, 8,7 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 2H); MS (AP/CI): 518,2 (M+H) +.
Pripravljanje 7.2
N-[2-(4-metoksi-benzil)-5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid
Otopina N-[5-(3-hidroksi-3-fenil-ciklobutil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida (Pripravljanje 7.1, 54 mg, 0,10 mmol) u smjesi 1:1 metilen-klorid-trifluoroctena kiselina (4 mL) tretira se s trietilsilanom (1,2 mL) pri 23°C. Nakon miješanja tijekom 16 sati, otapalo se ukloni pod vakuumom i ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu (100:1 kloroform-metanol) da se dobije 39 mg (78% iskorištenje) naslovnog spoja kao smjese 10:1 cis-trans izomera.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,90 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (dd, J=7,1, 8,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,36 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/CI): 502,2 (M+H) +; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: δ 4,66 (s), 4,12 (s), 2,60 (m).
Primjer 64.
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid
Otopina N-[2-(4-metoksi-benzil)-5-(3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamid (Pripravljanje 7.2, 38 mg, 0,076 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (5 mL) pri sobnoj temperaturi tretira se anisolom (165 μL, 1,5 mmol). Otopina se grije na 70°C tijekom 5 sati. Otapalo se ukloni pod vakuumom i ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu (40:1 kloroform-metanol) da se dobije 27 mg (89% iskorištenje) naslovnog spoja kao smjesu 94:6 cis-trans izomera. Produkt se otopi u etil-acetatu i tretira s kloridnom kiselinom u dietil-eteru da se dobije HCI sol.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/Cl) : 382,3 (M+H) +.
Naslovni spojevi slijedećih Primjera 65-71 sintetiziraju se kao u Primjeru 64, uključujući sintezu iz Pripravljanja 7.1 i 7.2, uporabom analognog početnog ketona:
Primjer 65.
N-{5-[cis-3-(2-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,23 (s, 1 H), 8,80 (dd, J=1,7, 4,1 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,54 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (q, J=4,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (td, J=0,8, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,22 (m, 2H); MS (AP/Cl): 413,2 (M+H) +.
Primjer 66.
N-{5-[cis-3-(2-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2- piridin-3-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,82 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (m, 2H); MS (AP/Cl): 363,2.
Primjer 67.
N{5-[cis-3-(2-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid hidroklorid
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,32 (m, 2H); MS (AP/Cl): 412,2.
Primjer 68.
N-{5-[cis-3-(4-Metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,97 (m, 2H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,18 (m, 2H); MS (AP/CI): 412,2; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: 6,65 (s), 2,51 (m).
Primjer 69.
N-{5-[cis-3-(4-Kloro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,20 (m, 2H); MS (AP/Cl) : 416,1, 418,1 (M+H) +; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: δ 6,65 (s), 2,55 (m).
Primjer 70.
2-Naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]acetamid
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (m, 2H); MS (AP/CI) : 396,2; izomer s manjim udjelom, karakteristični signali u 1H NMR spektru: δ 6,65 (s), 3,65 (m), 2,51 (m).
Primjer 71.
2-(4-Metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]2H-pirazol-3-il}-acetamid
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,23 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,89 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (AP/CI): 392,2 (M+H) +.
Slijedeći dodatni Primjeri spojeva izuma sintetizirani su kako je ovdje opisano:
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[5-(cis-3-naftalen-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-3-il-acetamid;
N-(5-indan-2-il-1H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[3-(cis-2-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazo1-3-il]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-fluoro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metilsulfanil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(4-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-etil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
4-(cis-3-[5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-[5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-amid ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il-izobutiramid;
N-[5-[cis-3-(3-aminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4metoksi-fenil)-acetamid;
3-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-etilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklobutilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-propilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(benzilamino-metil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[3-(3-metilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopropilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dietilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; i
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid.
Claims (14)
1. Spoj formule,
[image]
naznačen time da je R1 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravno lančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkinil, (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, ili (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil; i u kojoj R1 može biti supstituiran sa jednim do šest supstituenata R5 neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, nitro, cijano,-CF3,-NR7R8,-NR7C (=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, OC(=O)OR7, -C(=O) OR7, -C(=O)R7, -C (=O) NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, i R7;
R2 je H, F, -CH3, -CN, ili -C(=O)OR7;
R3 je -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, -C(=O) (CR10R11)n-, ili -(CR10R11)n-;
R4 ravnolančani ili razgranati (C1-C8) alkil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C8 alkinil), (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (tročlani do osmeročlani) heterocikloalkil, (C5-C11) bicikloalkil, (C7-C11) bicikloalkenil, (peteročlani do jedanaesteročlani) heterobicikloalkil, (C6-C14) aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril; i gdje R4 može biti supstituiran s jednim do tri supstituenta R6 neovisno izabranih od F, Cl, Br, nitro, cijano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7,R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8, ili R7
svaki R7, R8 i R9 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila, i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R7, R8 i R9 mogu biti supstituirani s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, i R10;
ili kada su R7 i R8 kao u NR7R8, mogu biti povezani tako da stvaraju s dušikom iz NR7R8 u koji su ugrađene, heterocikloalkil jedinicu s tri do sedam prstenova, a navedena heterocikloalkil jedinica može sadržavati jedan ili dva slijedeća heteroatoma neovisno izabrana od N, O i S;
svaki R10, R11, i R12 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (Cl-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R10, R11 i R12 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14,-NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15 –NR13S(=O)2R14, -NR13S(=O)2NR14R15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13,-C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14 i R13
svaki R13, R14 i R15 neovisno izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila, gdje R13, R14 i R15 svaki neovisno može biti supstituiran s jednim do šest supstituenata neovisno izabranih od F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -NR16S(=O)2NR17R18 –OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -C(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 i R16
svaki R16, R17 i R18 neovisno je izabran od H, ravnolančanog ili razgranatog (C1-C8) alkila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8) alkenila, ravnolančanog ili razgranatog (C2-C8 alkinila), (C3-C8) cikloalkila, (C4-C8) cikloalkenila, (tročlanog do osmeročlanog) heterocikloalkila, (C5-C11) bicikloalkila, (C7-C11) bicikloalkenila, (peteročlanog do jedanaesteročlanog) heterobicikloalkila, (C6-C14) arila i (peteročlanog do četrnaesteročlanog) heteroarila;
n 0, 1,2, ili 3;
gdje su R20 i R11 u -C(=O)(CR10R11)n- i -(CR10R11)n- za svako ponavljanje n definirani neovisno kako je gore citirano; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R3 -(CR10R11)n-, -C(=O)NH- ili -C(=O)(CR10R11)n-.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 po potrebi supstituiran (C3-C8) cikloalkilom ili (C5-C11) bicikloalkilom.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time da je R1 ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, ili biciklo-[3.1.0]-heksil, svaki po potrebi supstituiran.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 po potrebi supstituirani ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkil ili po potrebi supstituirani ravnolančani ili razgranati (C2-C8) alkenil.
6. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je R4 (C6-C14) aril ili (peteročlani do četrnaesteročlani) heteroaril, svaki po potrebi supstituiran.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R4 fenil, piridinil, naftil, kinolil, izokinolil, pirimidinil, pirazinil ili piridazil, svaki po potrebi supstituiran.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-7, naznačen time da je R vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je izabran iz skupine koja se sastoji od:
(5-etil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-piridin-2-il)-amina
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-2-il-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-naftalen-1-il-amina;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-naftalen-1,4-diamina;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-piridin-2,6-diamina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-amina;
(3-benziloksi-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
N-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-N',N'-dimetil-benzen-1,3-diamina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(4-nitro-fenil)-amina;
(4-kloro-benzil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(3-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-kinolin-2-il-amina;
[5-(1,4-dioksa-spiro[4.4]non-7-il)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
(6-kloro-piridin-2-il)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazo1-3-il]-ciklopentanona;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(6-metoksi-4-metil-kinolin-2-il)-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-trifluorometoksi-fenil)-amina;
(2-kloro-4-nitro-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentanola;
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[5-(3-cis-benzilamino-ciklopentil)-1H-pirazol-3-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina;
{5-[3-cis-(4-metoksi-benzilamino)-ciklopentil]-1H-pirazol-3-il}-(3-trifluorometilfenil)-amina;
4-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-ilamino)-benzonitrila;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina;
(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-(3, 5-dikloro-fenil)-amina;
(2-bromo-fenil)-(5-ciklobutil-2H-pirazol-3-il)-amina;
N-{cis-3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-acetamida;
piridin-2-il-{3-trans-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amina;
(5-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amina;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amida piridin-2-karboksilne kiseline;
3-trifluorometil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-benzamida;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-amid ciklobutan karboksilne kiseline;
2,2-dimetil-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}propionamida;
4-fluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamida;
2,2,2-trifluoro-N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}acetamida;
[3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amida ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-propionamida;
{3-[5-(3-trifluorometil-fenilamino)-2H-pirazol-3-il]ciklopentil)-amida cikloheksankarboksilne kiseline;
N-[5-(3-acetilamino-ciklopentil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
[3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]ciklopentil}-amida ciklopropankarboksilne kiseline;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-ciklopentil]-2H-pirazol-3-il}acetamida;
N-{3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciklopentil}-benzamida;
N-(5-hidroksimetil-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-[5-(tiazol-2-ilaminometil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-[5-((lS)-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[(1S)-(benzoksazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[(1S)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-[5-(3-hidroksi-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-[5-(benzotiazol-2-iloksimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[3-(benzotiazol-2-iloksi)-1-metil-propil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-[5-(2-hidroksi-(1S)-metil-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[(1R)-(benzotiazol-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-[5-(3-acetilamino-1-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
3-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida;
N-[5-(cis-3-acetilamino-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida;
2-ciklopropil-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-acetamida;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 6-kloro-piridin-2-karboksilne kiseline;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida kinolin-2-karboksilne kiseline;
{cis-3- [5- (2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]- ciklobutil}-amida pirazin-2-karboksilne kiseline;
4-metoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-nitrobenzamida;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-3-trifluorometil-benzamida;
N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-izobutiramida;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(benzoksazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamida;
4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida;
3,5-dimetoksi-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-{5-cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamida;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-metoksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-piridin-3-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(4-metoksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida;
2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-p-tolil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-{5-[cis-3-(4-fluoro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(4-kloro-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida;
2-kinolin-6-il-N-[5-(cis-3-m-tolil-ciklobutil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida;
4-dimetilamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-benzamida;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(piridin-2-iloksi)-ciklobutil-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
metil-{cis-3-[5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 2-fenil-ciklopropan karboksilne kiseline;
N-[5-[cis-3-(3-metil-pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-ilacetamida;
{5-[cis-3-(2-metoksil-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-(6-metoksi-piridin-2-il)amina;
N-{5-[cis-3-(3,6-dimetil-pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(3-metoksi-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
{cis-3-{5-(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciklobutil}-amida 2-metil-ciklopropankarboksilne kiseline;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(3-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}acetamida;
N-{5-[cis-3-(benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-{5-[cis-3-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-nitro-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(pirimidin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-{5-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
N-{5-[3-(6-metoksi-piridazin-3-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-[5-[3-(pirazin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamida;
N-{5-[3-(6-metil-piridin-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[3-(6-kloro-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[3-(6-metoksi-benzotiazol-2-iloksi)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamida;
2-naftalen-1-il-N-[5-(cis-3-piridin-3-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-[5-(cis-3-naftalen-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-3-il-acetamida;
N-(5-indan-2-il-1H-pirazol-3-il)-2-kinolin-6-il-acetamida;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamida;
N-[5-(cis-3-piridin-2-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-kinolin-6-il-acetamida;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-piridin-4-il-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-{5-[3-(cis-2-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-(5-{cis-3-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutill-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-(5-{cis-3-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4metoksi-fenil)-acetamida;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-(cis-3-fenil-ciklobutil)-2H-pirazol-3-il]-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-fluoro-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il-2-(4-metoksi-fenil)acetamida;
N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksifenil)-acetamida;
N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-iloksi)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksifenil)-acetamida;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(2-metilsulfanil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-{5-[cis-3-(4-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-etil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-naftalen-1-il-acetamida;
N-{5-[cis-3-(3-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-{5-[cis-3-(2-cijano-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
N-{5-[cis-3-(3-amino-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamida;
4-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil estera benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(4-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-fenil-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-2-kinolin-6-il-acetamid;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid;
{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3il}-amid ciklopropan karboksilne kiseline;
N-{5-[cis-3-(2-hidroksi-fenil)-ciklobutil]-1H-pirazol-3-il}-izobutiramid;
N-{5-[cis-3-(3-aminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dimetilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
3-(cis-3-{5-[2-(4-metoksi-fenil)-acetilamino]-1H-pirazol-3-il}-ciklobutil)-metil ester benzojeve kiseline;
N-{5-[cis-3-(3-hidroksimetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksifenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-etilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksifenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklobutilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-[5-[cis-3-(3-propilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-(5-{cis-3-[3-(benzilamino-metil)-fenil]-ciklobutil}-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[3-(3-metilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-ciklopentilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-metoksi-fenil)-N-{5-[cis-3-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-dietilaminometil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
N-{5-[cis-3-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-2H-pirazol-3-il}-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid; i
farmaceutski prihvatljive soli gore navedenih spojeva.
10. Farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja koja obuhvaćaju abnormalan rast stanica ili neurodegenerativne bolesti ili stanja kod sisavaca, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti ili stanja te farmaceutski prihvatljiv nosač.
11. Farmaceutski pripravak za liječenje bolesti ili stanja kod sisavaca čije liječenje može biti provedeno ili omogućeno mijenjanjem neurotransmisije posredovane dopaminom, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 u količini djelotvornoj za inhibiciju aktivnosti cdk5 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Farmaceutski pripravak za liječenje kod sisavaca bolesti ili stanja izabranih od muške plodnosti i pokretljivosti spermija; dijabetesa melitusa; smanjene tolerancije na glukozu; metaboličkog sindroma ili sindroma X; sindroma policističnih jajnika; stvaranja masnog tkiva i pretilosti; miogeneze i slabosti, na primjer opadanja fizičkih mogućnosti povezano sa starenjem; akutne sarkopenije, na primjer atrofije mišića i/ili kaheksije povezane s opeklinama, slabim odmorom, imobilizacijom udova ili velikim torakalnim, abdominalnim i/ili ortopedskim kirurškim zahvatom, sepsom; ozljedom leđne moždine; gubitka kose, istanjivanja vlasi i ćelavljenja te imunodeficijencije, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 u količini djelotvornoj za liječenje navedenih bolesti ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj prema zahtjevu 1 i drugi sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od SSRI, antagionista NK-1 receptora, antagonista 5HT1D, ziprasidona, olanzapina, risperidona, L-745870, sonepiprazola, RP 62203, NGD 941, balaperidona, flezinoksana, gepirona i inhibitora acetilkolinesteraze, TPA, NIF, modulatora kalijevih kanala kao što je BMS204352 i antagonista NMDA receptora, naznačen time da sadrži inhibitor cdk5 i drugi sastojak zajedno u djelotvotnoj količini i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Spoj formule
[image]
naznačen time da je Prot zaštitna skupina;
da je R H, F,-CH3,-CN, ili-C(=O)OR7;
i da je n cijeli broj izabran od 1,2,3, i 4.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22941500P | 2000-08-31 | 2000-08-31 | |
PCT/IB2001/001540 WO2002018346A1 (en) | 2000-08-31 | 2001-08-24 | Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20030140A2 true HRP20030140A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=22861151
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20030140A HRP20030140A2 (en) | 2000-08-31 | 2003-02-26 | Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1313710A1 (hr) |
JP (1) | JP2004507526A (hr) |
KR (1) | KR20030027093A (hr) |
CN (1) | CN1518543A (hr) |
AP (1) | AP2001002266A0 (hr) |
AR (1) | AR035345A1 (hr) |
AU (1) | AU2001280009A1 (hr) |
BG (1) | BG107455A (hr) |
BR (1) | BR0113574A (hr) |
CA (1) | CA2420363A1 (hr) |
CR (1) | CR6881A (hr) |
CZ (1) | CZ2003468A3 (hr) |
DO (1) | DOP2001000243A (hr) |
DZ (1) | DZ3398A1 (hr) |
EA (1) | EA200300205A1 (hr) |
EC (1) | ECSP034480A (hr) |
EE (1) | EE200300085A (hr) |
GT (1) | GT200100179A (hr) |
HN (1) | HN2001000192A (hr) |
HR (1) | HRP20030140A2 (hr) |
HU (1) | HUP0302669A3 (hr) |
IL (1) | IL154016A0 (hr) |
IS (1) | IS6687A (hr) |
MA (1) | MA26946A1 (hr) |
MX (1) | MXPA03001785A (hr) |
NO (1) | NO20030958D0 (hr) |
NZ (1) | NZ523656A (hr) |
OA (1) | OA12368A (hr) |
PA (1) | PA8528101A1 (hr) |
PE (1) | PE20020470A1 (hr) |
PL (1) | PL360742A1 (hr) |
SK (1) | SK2002003A3 (hr) |
SV (1) | SV2002000618A (hr) |
TN (1) | TNSN01132A1 (hr) |
UY (1) | UY26909A1 (hr) |
WO (1) | WO2002018346A1 (hr) |
YU (1) | YU14703A (hr) |
ZA (1) | ZA200301064B (hr) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6610677B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6613776B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
MXPA03002294A (es) | 2000-09-15 | 2005-09-08 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
EP1345922B1 (en) | 2000-12-21 | 2006-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
ATE372114T1 (de) * | 2001-09-27 | 2007-09-15 | Applied Research Systems | Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
DE60320560T2 (de) * | 2002-07-17 | 2008-12-11 | Pfizer Italia S.R.L. | Heterobicyclische pyrazolderivate als kinaseinhibitoren |
AU2003263518A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders |
AU2003301302A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Smithkline Beecham Corporation | Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors |
JP2006519234A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 新規化合物 |
EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
AU2004258841B8 (en) * | 2003-06-05 | 2010-01-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds |
KR101204247B1 (ko) | 2003-07-22 | 2012-11-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 3,4-이치환된 1h-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (cdk) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(gsk-3) 조정제로서 용도 |
ME00294B (me) | 2003-07-23 | 2011-05-10 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
WO2005009435A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole compounds and use as chk1 inhibitors |
US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
US7244757B2 (en) * | 2004-04-01 | 2007-07-17 | Pfizer Inc | Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP1742921A2 (en) * | 2004-04-21 | 2007-01-17 | AstraZeneca AB | Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer |
CA2564325A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
US7498342B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
WO2006004865A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2-substituted quinoline compounds and their uses as inhibitors of the ige receptor signaling cascade |
US7491720B2 (en) | 2004-10-29 | 2009-02-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action |
JP2008520713A (ja) | 2004-11-17 | 2008-06-19 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
WO2006082392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
JPWO2006085685A1 (ja) * | 2005-02-09 | 2008-06-26 | 武田薬品工業株式会社 | ピラゾール化合物 |
ES2308731T3 (es) | 2005-02-16 | 2008-12-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
WO2006123113A2 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
EP1741708A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
ES2535854T3 (es) | 2005-09-30 | 2015-05-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Compuestos de pirazol sustituidos |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
PT1945631E (pt) | 2005-10-28 | 2012-10-15 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
RU2427578C2 (ru) | 2005-11-03 | 2011-08-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ |
US7572809B2 (en) * | 2005-12-19 | 2009-08-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline aminopyrazole derivatives |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
ES2524458T3 (es) | 2006-10-18 | 2014-12-09 | Periness Ltd. | DNasa para el tratamiento de la subfertilidad masculina |
JP5406030B2 (ja) | 2006-10-21 | 2014-02-05 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 複素環化合物およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害薬としての使用 |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
BRPI0807972A2 (pt) | 2007-01-24 | 2014-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1 |
WO2009012283A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2009017453A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958 |
BRPI0816881A2 (pt) | 2007-09-21 | 2015-03-17 | Array Biopharma Inc | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para tratar doenças ou distúrbios e para preparar um composto. |
JPWO2009130900A1 (ja) * | 2008-04-24 | 2011-08-11 | 日本曹達株式会社 | オキシム誘導体、中間体化合物および植物病害防除剤 |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
MX349923B (es) | 2009-04-03 | 2017-08-21 | Hoffmann La Roche | Composiciones del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-amida y el uso de las mismas. |
JP2013506691A (ja) * | 2009-10-02 | 2013-02-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼのピラゾール阻害薬 |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
CA2810954A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
US9090592B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-07-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
PT2672967T (pt) | 2011-02-07 | 2018-12-07 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
RU2016109243A (ru) * | 2013-08-16 | 2017-09-20 | Мерк Патент Гмбх | 3-замещенные производные циклопентиламина |
CN106580986B (zh) * | 2016-11-28 | 2017-09-15 | 王保亮 | 一种治疗少弱精子症的药物组合物 |
WO2020142559A1 (en) | 2018-12-31 | 2020-07-09 | Biomea Fusion, Llc | Inhibitors of menin-mll interaction |
CN114040760A (zh) | 2018-12-31 | 2022-02-11 | 拜欧米富士恩公司 | Menin-mll相互作用的不可逆抑制剂 |
KR20210121186A (ko) * | 2019-01-31 | 2021-10-07 | 화이자 인코포레이티드 | Cdk2에 대한 억제 활성을 갖는 3-카본일아미노-5-사이클로펜틸-1h-피라졸 화합물 |
WO2022135442A1 (zh) * | 2020-12-22 | 2022-06-30 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | Cdk2抑制剂及其制备方法 |
CA3223223A1 (en) | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Blueprint Medicines Corporation | Cdk2 inhibitors |
WO2023274397A1 (zh) * | 2021-07-01 | 2023-01-05 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | Cdk2抑制剂及其制备方法和用途 |
CA3229150A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Biomea Fusion, Inc. | Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cance |
TW202325280A (zh) * | 2021-11-09 | 2023-07-01 | 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 | 一種胺基吡唑衍生物及其製備方法和用途 |
WO2023092088A1 (en) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Blueprint Medicines Corporation | Cdk2 inhibitors and methods of making and using same |
WO2023239629A1 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Plexium, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2198999A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
KR100579792B1 (ko) * | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
GB9811427D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2380389A1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Biarylurea derivatives |
US6387900B1 (en) * | 1999-08-12 | 2002-05-14 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents |
OA12046A (en) * | 1999-08-12 | 2006-05-02 | Pharmacia Italia Spa | 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for theirpreparation and their use as antitumor agents. |
AU1047601A (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Pfizer Products Inc. | 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants |
WO2001079198A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinase |
-
2001
- 2001-08-24 HU HU0302669A patent/HUP0302669A3/hu unknown
- 2001-08-24 CN CNA018147615A patent/CN1518543A/zh active Pending
- 2001-08-24 MX MXPA03001785A patent/MXPA03001785A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-24 JP JP2002523464A patent/JP2004507526A/ja active Pending
- 2001-08-24 EP EP01958287A patent/EP1313710A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-24 DZ DZ013398A patent/DZ3398A1/xx active
- 2001-08-24 EE EEP200300085A patent/EE200300085A/xx unknown
- 2001-08-24 SK SK200-2003A patent/SK2002003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-24 KR KR10-2003-7002894A patent/KR20030027093A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-24 CA CA002420363A patent/CA2420363A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 NZ NZ523656A patent/NZ523656A/en unknown
- 2001-08-24 WO PCT/IB2001/001540 patent/WO2002018346A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-24 CZ CZ2003468A patent/CZ2003468A3/cs unknown
- 2001-08-24 EA EA200300205A patent/EA200300205A1/ru unknown
- 2001-08-24 AP APAP/P/2001/002266A patent/AP2001002266A0/en unknown
- 2001-08-24 BR BR0113574-0A patent/BR0113574A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 AU AU2001280009A patent/AU2001280009A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 YU YU14703A patent/YU14703A/sh unknown
- 2001-08-24 OA OA1200300050A patent/OA12368A/en unknown
- 2001-08-24 PL PL36074201A patent/PL360742A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-24 IL IL15401601A patent/IL154016A0/xx unknown
- 2001-08-27 UY UY26909A patent/UY26909A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-28 HN HN2001000192A patent/HN2001000192A/es unknown
- 2001-08-29 PE PE2001000872A patent/PE20020470A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-29 AR ARP010104115A patent/AR035345A1/es unknown
- 2001-08-29 DO DO2001000243A patent/DOP2001000243A/es unknown
- 2001-08-30 SV SV2001000618A patent/SV2002000618A/es unknown
- 2001-08-30 GT GT200100179A patent/GT200100179A/es unknown
- 2001-08-30 TN TNTNSN01132A patent/TNSN01132A1/fr unknown
- 2001-08-31 PA PA20018528101A patent/PA8528101A1/es unknown
-
2003
- 2003-01-13 BG BG107455A patent/BG107455A/xx unknown
- 2003-01-15 CR CR6881A patent/CR6881A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-16 IS IS6687A patent/IS6687A/is unknown
- 2003-02-07 ZA ZA200301064A patent/ZA200301064B/en unknown
- 2003-02-17 EC EC2003004480A patent/ECSP034480A/es unknown
- 2003-02-21 MA MA27050A patent/MA26946A1/fr unknown
- 2003-02-26 HR HR20030140A patent/HRP20030140A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 NO NO20030958A patent/NO20030958D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20030140A2 (en) | Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors | |
JP4166084B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
US20060149066A1 (en) | Imidazole derivatives | |
US20050209297A1 (en) | Pyrazole derivatives | |
EP1256578B1 (en) | Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors | |
EP1730119B1 (en) | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
JP5261176B2 (ja) | 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤 | |
US20100069348A1 (en) | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands | |
CA2532908A1 (en) | 3,5 disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation | |
EA013248B1 (ru) | Производные пиримидина для лечения патологического роста клеток | |
US20020103185A1 (en) | Pyrazole derivatives | |
CN110835333A (zh) | 苯并咪唑取代唑类化合物及其用途 | |
US20030083352A1 (en) | Synthesis of imidazole intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20040616 Year of fee payment: 4 |
|
OBST | Application withdrawn |