CN101573352A - 杂环化合物和其作为糖原合酶激酶3抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的杂环化合物和它们的用途和制剂，制备该化合物的方法，含有至少一种所述化合物的组合物和使用至少一种化合物的治疗方法。尤其是，通式(I)的化合物有用于抑制糖原合酶激酶3(GSK－3)。

Description

杂环化合物和其作为糖原合酶激酶3抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及有用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的新的脲化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
发明背景
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是通过两种异构型GSK-3α和GSK-3(编码的丝氨酸-苏氨酸激酶，两种异构型分别具有51和47kDa的分子量。在它们的激酶催化域中，这些享有97％的序列相似性。GSK-3α异构型具有延长的富含甘氨酸的N端尾部。已经鉴定了GSK-3(的次要剪接变体(在全部的约15％处表达)，具有13种氨基酸嵌入在激酶域内。这种变体针对tau的活性降低。GSK-3在整个进化过程中是高度保守的，并且在所有的温血动物中，发现其到目前为止在激酶域中具有高度同源性。两种异构型在温血动物组织(包括脑)中得到普遍表达。药理学GSK-3抑制剂不能选择性的抑制一种异构型。
GSK-3β在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。最初将其确定为能够磷酸化的酶，由此可抑制糖原合酶。后来，认为GSK-3(与tau蛋白激酶1(TPK1)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变中被过磷酸化)相同。
有趣的是，GSK-3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可导致激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些影响。此外，由于GSK-3β将β-连环蛋白(参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化，可导致其通过泛素依赖性蛋白酶体路径而降解。
因此，看来抑制GSK-3β的活性可以产生神经营养活性。有证据说明，锂(GSK-3β的无竞争性抑制剂)可以在一些模型中增加神经突的形成，并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。
进一步的研究表明，β-淀粉状蛋白可提高GSK-3β活性和tau蛋白质磷酸化。此外，通过氯化锂和GSK-3β反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果。将这些观察结果结合在一起，可以提出，GSK-3β可能是在阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程(异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化)之间的连接。
这些实验观察表明，调节GSK-3β活性的化合物可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性的疾病方面得到应用。这些包括但不局限于：帕金森氏症、Tau病变(Tauopathies)(例如额颞腔痴呆(frontotemporoparietal dementia)、皮质基底核退化症、皮克氏病、退行性核上麻痹)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性的损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周性神经病；视网膜病和青光眼。
GSK-3β还可以在治疗其它疾病中具有应用性，例如：非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症；骨质疏松症；躁狂抑郁疾病；精神分裂症；脱发；癌症例如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒引起的肿瘤。
关于GSK-3、其功能、其治疗潜力和其可能的抑制剂在下面中给出：″Glykogen Synthase Kinase 3(GDK-3)and its inhibitors：Drug Discoveryand Developments″，A.Martinez等人(editors)，John Wiley and Sons，2006。
B.Barth等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6)，1996，300-312)描述了6-烷基取代的哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5-酮，其可用作HIV-1逆转录酶的抑制剂。他们还描述了一些在氮处未取代的哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮作为中间体，即哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3-氯哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3-氯-8-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3-氯-8-甲氧基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮和3-氯-8，10-二甲基哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮。
G.Heinisch等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了在氮处未取代的哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮作为在相应的N-烷基衍生物的合成中的中间体，即3-氯哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3，8-二氯哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮，3-氯-8-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮和3-氯-9-甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮。
I.Ott等人(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了6-烷基取代的哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5-酮，其在肿瘤治疗中用作多药抗性调节剂。他们还描述了一些在氮处未取代的哒嗪并苯并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮作为中间体，例如3-氯-9-三氟甲基哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并氧氮杂-5(6H)-酮。
G.Heinisch等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1997，330，S.29-34and Heterocycles 1997，45，673-682)特别描述了3-氯-8-硝基-11-丙基-哒嗪并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂
Figure A20078003936300171
(benzodiazipine)-5-酮。
本发明概述
本发明的目的是提供调节GSK-3β活性的化合物，尤其是对GSK-3β具有抑制活性的化合物，由此其可用作预防性和/或治疗性治疗疾病的组合物的活性成分，所述疾病由异常的GSK-3β活性所引起，尤其是神经变性疾病。更具体地说，本发明目标是提供用作组合物的活性成分的新化合物，所述组合物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。
令人惊奇地发现，通过提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐来解决该问题，
Figure A20078003936300172
其中
A选自CH2、NH、N-C1-C4-烷基、N-卤代(优选氟代)-C1-C4-烷基和CRA 1RA 2，其中RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，优选RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，条件是，RA 1和RA 2中的至少一个是甲基或卤代(优选氟代)甲基，更优选RA 1和RA 2彼此独立地选自甲基和卤代(优选氟代)甲基；
X1和X2彼此独立地选自CH、CR2和N；
X3选自CH、CR2和N；
X4、X5、X6和X7彼此独立地选自C、CH、CR1和N，
条件是，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个是N；
优选条件是，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中至少X1是N；
Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地选自C、CH、CR3和N，形成6元环C；或Y3、Y4、Y5和Y6之一是其两个相邻原子之间的桥联结合的一部分(part ofthe bridging bound)，形成5元环C；或在Y5＝Y6＝C时，则Y5和Y6可以与5-或6-元环C一起形成具有5或6个环成员的稠合环，其包括Y5和Y6作为环成员并包含C-原子作为环成员，或代替C-原子环成员，可以含有0、1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子环成员，其中所述稠环系统可以被1、2或3个残基R3取代，R3彼此独立地具有如下定义的含义；
优选条件为，Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是N，尤其条件为，Y3、Y4、Y5和Y6中至少Y4是N，特别其中Y4是N，且结构部分Y3、Y5和Y6为CH或CR3；
n是残基R3的数目，并且选自0、1、2、3或4；
m是残基R2的数目，并且选自0、1或2；
o是残基R1的数目，并且选自0、1、2、3或4；
R1、R3是彼此独立的，并且每次出现时独立地选自NH2、NH-C1-C6-烷基、NRaRb、OH、＝O、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、C2-C4-烯基、卤代(优选氟代)C1-C4-烷基、卤代(优选氟代)C3-C7-环烷基、卤代(优选氟代)C2-C4-烯基、甲酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳基Ar，芳基Ar选自苯基和5-或6-元N-或C-结合的(bound)杂芳基，其包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中Ar是未取代的或带有一或两个基团R1a；
R2在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C6-烷基、卤代(优选氟代)C1-C6-烷基、NRaRb；或m＝2或3时，X2和X3处的两个R2可以一起形成稠合的5-或6-元脂族环，其可以含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且其可以被1、2或3个残基R3取代，所述残基R3彼此独立地具有如上所述的含义；
R1a是彼此独立的，并且其出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、卤代(优选氟代)C1-C6-烷基、卤代(优选氟代)C3-C6-环烷基、卤代(优选氟代)C1-C6-烷氧基、NRaRb、1-吖丙啶基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和高哌啶-1-基、苯基或芳族5-或6-元C-结合的杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中苯基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代(优选氟代)C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤代(优选氟代)C1-C4-烷氧基；
Ra、Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、卤代(优选氟代)C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，或可以与所结合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和的N-杂环，其可以携带1个选自O、S和N的其它杂原子作为环成员；
R4选自H、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C6-烷基。
因此，本发明涉及本文和权利要求书中所定义的式I化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐。
就本发明而言，在通式(I)中，环原子X5和X6通过双键(用“. .”或“＝”表示)连接，由此形成由10个原子作为环成员所构成的芳香双环系统的一部分。
正如上面所指出的，n是残基R3的数目，m是残基R2的数目，o是残基R1的数目。因此技术人员将容易理解，作为C-R3的那些结构部分(moieties)Y3、Y4、Y5和Y6的数目相当于整数n。同样，技术人员将容易理解，作为C-R2的那些结构部分X1、X2和X3的数目相当于整数m，以及作为C-R1的那些结构部分X4、X5、X6和X7的数目相当于整数o。
按照本发明的另一方面，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300201
其中
A选自CH2、NH、N-C1-C4-烷基、N-卤代(优选氟代)-C1-C4-烷基和CRA 1RA 2，其中RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，优选RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，条件是，RA 1和RA 2中的至少一个是甲基或卤代(优选氟代)甲基，更优选RA 1和RA 2彼此独立地选自甲基和卤代(优选氟代)甲基；
X1是N；
X2选自CH、CR2和N；
X3选自CH和CR2；
X4、X5、X6和X7彼此独立地选自C、CH、CR1和N；
条件是，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个是N；
Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地选自C、CH、CR3和N，形成6元环C；或Y3、Y4、Y5和Y6之一是其两个相邻原子之间的桥联结合的一部分，形成5元环C；或在Y5＝Y6＝C时，则Y5和Y6可以与5-或6-元环C一起形成具有5或6个环成员的稠合环，其包括Y5和Y6作为环成员并包含C-原子作为环成员，或代替C-原子环成员，含有0、1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子环成员，其中所述稠环系统可以被1、2或3个残基R3取代，R3彼此独立地具有如下定义的含义；
优选条件为，Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是N，尤其条件为，Y3、Y4、Y5和Y6中至少Y4是N，特别其中Y4是N，且结构部分Y3、Y5和Y6为CH或CR3；
n是残基R3的数目，并且选自0、1、2、3或4；
m是残基R2的数目，并且选自0、1或2；
o是残基R1的数目，并且选自0、1、2、3或4；
R1、R3是彼此独立的，并且每次出现时独立地选自NH2、NH-C1-C6-烷基、NRaRb、OH、＝O、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、C2-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C7-环烷基、氟代C2-C4-烯基、甲酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳基Ar，芳基Ar选自苯基和5-或6-元N-或C-结合的杂芳基，其包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中Ar是未取代的或带有一个或两个基团R1a；
R2在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、NRaRb；
R1a是彼此独立的，并且其出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、NRaRb、1-吖丙啶基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和高哌啶-1-基、苯基或芳族5-或6-元C-结合的杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中苯基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟代C1-C4-烷氧基；
Ra、Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，或可以与所结合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和的N-杂环，其可以携带1个选自O、S和N的其它杂原子作为环成员；
R4选自H、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C6-烷基。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300211
其中除非另有说明，A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文所给出的或权利要求1或15中所定义的相同含义，其中X3是CH。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300221
其中除非另有说明，A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文所给出的或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中Y4是N。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非另有说明，A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中R3如果存在的话，是卤素。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300231
其中除非另有说明，A、R1、R2、R4、m、o、X1、X2、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中n是0或1，其中R3是卤素(或其中n是1，其中R3是H或卤素)。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非另有说明，A、R1、R3、R4、n、o、X1、X2、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中m是0或1，其中R2是卤素(或其中m是1，其中R2是H或卤素)。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非另有说明，A、R2、R3、R4、m、n、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中
o是0或1；
如果存在的话，R1选自卤素、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C4-烷基(或其中o是1，R1选自卤素、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C4-烷基)。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300241
其中除非另有说明，A、R1、R2、R3、R4、m、n、X1、X2、X3、X4、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中
o选自0、1、2、3或4，尤其是1、2、3或4；
X5是CH或CR1，尤其是CR1；
如果存在的话，R1至少位于X5处，并且其出现时独立地选自卤素、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C4-烷基。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非另有说明，R1、R2、R3、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有与本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中
A是NH；
X1是N；
R4是H；
o是0或1；
m是0或1；
n是0或1。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300251
其中除非另有说明，R1、R2、R3、Y3、Y5和Y6具有与本文或权利要求1至13中任一项所定义的相同含义，其中
A是NH；
X1是N；
X2、X3彼此独立地是CH或CR2；
Y4是N；
X4、X5、X6和X7彼此独立地是CH或CR1；
R4是H；
o是0或1；
m是0或1；
n是0或1。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非另有说明，R1、R2和R3具有与本文或权利要求1至14中任一项所定义的相同含义，其中
A是NH；
X1是N；
X2、X3彼此独立地是CH或CR2；
Y4是N；
X4、X5、X6和X7彼此独立地是CH或CR1；
Y3、Y5、Y6彼此独立地是CH或CR3；
R4是H；
o是0或1，尤其是1；
m是0或1；
n是0或1。
根据本发明的另一实施方案，提供通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300262
所述化合物选自下列化合物：
1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-吡嗪-2-基-3-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-吡嗪-2-基-3-(8-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-4-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-(6-溴-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲
1-甲基-1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-异喹啉-1-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-8-基-脲
1-异喹啉-8-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-5-基-脲
1-异喹啉-5-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-异喹啉-4-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-脲
1-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
1-(喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(7-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(吡啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
1-(8-甲基喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-氯喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(6-吗啉基吡啶-2-基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
1-(8-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(3-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(6，8-二氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(1，5-二氮杂萘-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(5-氯-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲。
根据另一方面，本发明涉及通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A20078003936300281
其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其用作药物。
根据另一方面，本发明涉及至少一种通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐在制备药物中的用途，
其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，所述药物用于治疗疾病，该疾病对用调节(优选抑制)糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感。
根据另一方面，本发明涉及至少一种通式(I)的杂环化合物(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐在制备药物中的用途，
Figure A20078003936300283
其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，所述药物用于治疗疾病，该疾病对用抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感，其中所述杂环化合物具有IC50＜1μMol的对糖原合酶激酶3β抑制活性的IC50水平。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式I的化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，任选连同至少一种生理上可接受的载体和/或助剂物质，其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，
根据另一方面，本发明涉及治疗病症(medical disorder)的方法，所述病症对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感，所述方法包括给予需要其的对象有效量的至少一种式I化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义。
对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感的病症尤其是神经变性疾病。
根据另一方面，本发明涉及至少一种式I化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗病症，该病症对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感，其中该病症尤其是神经变性疾病，其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至16中任一项所定义的相同含义。
因此，本发明还涉及通式I的二取代的脲化合物(已经已知的化合物除外)和它们的药学上可接受的酸加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的二取代的脲化合物和/或至少一种生理学上容许的(I)的酸加成盐，适当时，连同生理上可接受的载体和/或助剂物质。
本发明尤其涉及治疗由GSK-3β的异常活性所引起神经变性疾病和上述疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有机体有效量的式(I)化合物。
发明详述
根据本发明，具有开头提及的含义的通式I的化合物，具有调节、尤其是抑制GSK-3β的活性。相应地，本发明的化合物有用于治疗病症，该病症对用调节(尤其是抑制)糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感。本文使用的术语“治疗”包括预防性治疗和治疗性治疗。因此，这些化合物用作制备组合物的活性成分，该组合物能够治疗由异常GSK-3β活性所引起的疾病，更尤其是神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物还用于治疗神经变性疾病，例如帕金森氏症、Tau病变(例如额颞腔痴呆、皮质基底核退化症、皮克氏病、退行性核上麻痹)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性的损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周性神经病；视网膜病和青光眼。该化合物还用于治疗其它对用调节(尤其是抑制)糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感的病症，例如非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑郁疾病；精神分裂症；秃发；癌症例如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒引起的肿瘤。
所提供的给定结构的式I化合物可以存在不同的空间排列，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或以不同的互变异构体形式存在，还可能使用对映体的混合物，尤其是外消旋体、非对映体的混合物和互变异构混合物，然而优选，式I化合物和/或其盐的相应的基本上纯的对映体、非对映体和互变异构体。
也可能使用式I化合物的生理学上容许的盐，尤其是与生理学上容许的酸的酸加成盐。合适的生理学上容许的有机和无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances indrug research]，Volume 10，pages 224 ff.，
Figure A20078003936300301
Verlag，Basel andStuttgart，1966中。
在上述变量定义中提到的有机结构部分是对于单独基团成员的单独列表的集合术语，例如术语卤素。前缀Cn-Cm表明在每种情况下的基团中的碳原子的可能数目。
在所有情况下，术语卤素表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
C1-C4烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子是甲基；C2-C4-烷基，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2烷基是甲基或乙基，C1-C3烷基另外是正丙基或异丙基。
C1-C6烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、如上所提及的C2-C4烷基以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
氟代C1-C6烷基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝氟代C1-C4烷基)，尤其1至3个碳原子(＝氟代C1-C3烷基))碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被氟原子取代，例如在下列中：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1，2，2，2-四氟乙基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1，1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3，3-二氟丁基、4，4-二氟丁基、4，4，4-三氟丁基等。
C1-C6烷氧基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝C1-C4烷氧基))碳原子，通过氧原子与分子的其余部分结合的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6烷氧基(还称为C1-C6卤代烷氧基)，尤其是氟代C1-C6烷氧基(还称为C1-C6氟代烷氧基)，是具有1至6个(尤其是1至4个碳原子(＝氟代C1-C4烷氧基))碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被卤素原子(尤其氟原子)取代，例如在下列中：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、(R)-2-氟丙氧基、(S)-2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1，1-二氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1，1-二氟丁氧基、2，2-二氟丁氧基、3，3-二氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基等。
C1-C6羟烷基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝C1-C4羟烷基)，尤其1至3个碳原子(＝C1-C3羟烷基))碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被羟基取代，例如在羟甲基、1-或2-羟乙基或1-、2-或3-羟基丙基中。
C1-C6羟基烷氧基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝C1-C4羟基烷氧基)，尤其是1至3个碳原子(＝C1-C3羟基烷氧基))碳原子的直链或支链烷氧基，其中一个氢原子被羟基取代，例如在2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基中。
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子，尤其1至3个碳原子)碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷氧基取代，例如在甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基等中。
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子，尤其1至3个碳原子)碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷氧基取代，例如在2-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基等中。
C1-C6-烷基羰基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝C1-C4烷基羰基)，尤其1至3个碳原子(＝C1-C3烷基羰基))碳原子的直链或支链烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合，例如在乙酰基和丙酰基中。
氟代C1-C6-烷基羰基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝氟代C1-C4烷基羰基)，尤其1至3个碳原子(＝氟代C1-C3烷基羰基))碳原子的直链或支链烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合，其中至少一个剩余氢原子(例如1、2、3或4个氢原子)被氟原子取代，例如在三氟乙酰基和3，3，3-三氟丙酰基中。
C1-C6-烷氧羰基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝C1-C4烷氧羰基)，尤其1至3个碳原子(＝C1-C3烷氧羰基))碳原子的直链或支链烷氧基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合，例如在甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和异丙氧羰基中。
氟代C1-C6-烷氧羰基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝氟代C1-C4烷氧羰基)，尤其1至3个碳原子(＝氟代C1-C3烷氧羰基))碳原子的直链或支链烷氧基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合，其中至少一个剩余氢原子(例如1、2、3或4个氢原子)被氟原子取代，例如在氟甲氧基羰基、三氟甲氧羰基和2，2，2-三氟乙氧羰基中。
C1-C6-烷基羰基氨基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝C1-C4烷基羰基氨基)，尤其1至3个碳原子(＝C1-C3烷基羰基氨基))碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被羰基氨基(CO-NH-)取代，例如在乙酸氨基(乙酰基氨基)(CH3CONH-)和丙酰氨基(CH3CH2CONH-)中。
氟代C1-C6-烷基羰基氨基是具有1至6个(尤其1至4个碳原子(＝氟代C1-C4烷基羰基氨基)，尤其1至3个碳原子(＝氟代C1-C3烷基羰基氨基))碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被羰基氨基(CO-NH-)取代，并且其中至少一个剩余的氢原子(例如1、2、3或4个氢原子)被氟原子取代，例如在三氟乙酰氨基和3，3，3-三氟丙酰·氨基中。
C1-C6烷硫基(还称为C1-C6烷基硫烷基)(或C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基)分别指的是具有1至6个碳原子(例如1至4个碳原子)的直链或支链烷基，其在烷基中的任何结合位置通过硫原子(或在烷基亚磺酰基的情况下通过S(O)，或在烷基磺酰基的情况下通过SO2)与分子的其余部分结合。C1-C4-烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和正丁硫基。C1-C4-烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和正丁基亚磺酰基。C1-C4-烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基和正丁基磺酰基。
氟代C1-C6烷硫基(还称为氟代C1-C6-烷基硫烷基)是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或支链烷硫基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被氟原子取代。氟代C1-C6烷基亚磺酰基是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或支链烷基亚磺酰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被氟原子取代。氟代C1-C6烷基磺酰基是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或支链烷基磺酰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被氟原子取代。
C3-C6环烷基是具有3至6个C原子的脂环族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未取代的或可以携带1、2、3或4个C1-C4烷基，优选甲基。优选地，一个烷基位于环烷基的1位，例如在1-甲基环丙基或1-甲基环丁基中。同样，C3-C4环烷基是具有3至4个C原子的脂环族基团，例如环丙基、环丁基和1-甲基环丙基。
氟代C3-C6环烷基是具有3至6个C原子的脂环族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被氟原子取代，例如在下列中：1-氟环丙基、2-氟环丙基、(S)-和(R)-2，2-二氟环丙基、1，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、五氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，2-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基或1，2，2-三氟环丁基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个C原子的单独不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等等。C3-C6-烯基尤其是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
氟代C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个C原子的单独不饱和烃基，其中至少一个(例如1、2、3、4个)或所有氢原子被氟原子取代，例如在下列中：1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2，2-氟乙烯基、3，3，3-氟丙烯基、1，1-二氟-2-丙烯基、1-氟-2-丙烯基等等。
C2-C6-炔基是具有C-C三键和2、3、4、5或6个C原子的烃基，例如乙炔基、炔丙基、(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、1-甲基-2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基等等。
C1-C6-亚烷基是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的桥联烃基，例如亚甲基、亚乙基、1，2-和1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等等。
5-或6-元杂芳基的例子包括2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡嗪基、3-或4-哒嗪基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、3-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-或5-[1，3，4]噁二唑基、4-或5-[1，2，3]噁二唑基、3-或5-[1，2，4]噁二唑基、2-或5-[1，3，4]噻二唑基、2-或5-[1，3，4]噻二唑基、4-或5-[1，2，3]噻二唑基、3-或5-[1，2，4]噻二唑基、1H-、2H-或3H-1，2，3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、1H-、2H-或4H-1，2，4-三唑基和1H-或2H-四唑基。
稠合的饱和或不饱和5-、6-或7-元碳环的例子包括环戊烷并、1，2-环戊烯并、2，3-环戊烯并、3，4-环戊烯并、环己烷并、1，2-环己烯并、2，3-环己烯并、3，4-环己烯并、1，2-环己-1，3-二烯并、2，3-环己-1，3-二烯并、3，4-环己-1，3-二烯并、4，5-环己-1，3-二烯并、5，6-环己-1，3-二烯并、1，2-环己-1，4-二烯并、1，2-环己-1，4-二烯并、环庚烷并、1，2-环庚烯并、2，3-环庚烯并、3，4-环庚烯并、1，2-环-1，3-庚二烯并和苯并(benzeno)(苯并(benzo))。
稠合的饱和或不饱和5-、6-或7-元杂环(作为基团Ra)的实例包括饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环。因此实例包括稠合的5-或6-元杂芳基，例如噻吩并、呋喃并、吡咯并、吡唑并、咪唑并、1，2，3-三唑并、噁唑并、噻唑并、异噁唑并、异噻唑并、吡啶基、嘧啶并、哒嗪并；以及5-、6-或7-元饱和或单不饱和杂环二-和四氢呋喃并、吡咯啉并、吡咯烷并、氧代吡咯烷并、吡唑啉并、吡唑烷并、咪唑啉并、咪唑烷并、噁唑啉并、噁唑烷并、2-氧代-噁唑烷并、异噁唑啉并、异噁唑烷并、哌啶并、哌嗪并、吗啉并、硫吗啉并、噁烷并、1，4-二噁烷并等等。
如果Ra和Rb与N一起形成4-、5-、6-或7-元环，除上述定义之外，这类基团的实例包括含有至少一个N原子作为环成员的5-或6-元杂芳基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烯-1-基、二氢吡咯-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑啉-1-基、噁唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基等等。
在式I以及在式1A、1B和1C中，变量A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6彼此是独立的，并且优选这些变量的任何组合，这些变量优选具有下列之一的含义：
A是NH；
R1在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和NRaRb，尤其选自卤素、C1-C4-烷基和氟代C1-C4-烷基，尤其选自卤素、甲基和三氟甲基；
R2在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C6-烷基、卤代(尤其是氟代)C1-C6-烷基和NRaRb，尤其是卤素；
R3是卤素；
m是0或1；
n是0或1；
o是0或1；
R4是氢；
X1是N；
X2是CH或C-R2，尤其是CH；
X3是CH或C-R2，尤其是CH；
X4是CH或C-R1，尤其是CH；
X5是CH或C-R1，尤其是C-R1；
X6是CH或C-R1，尤其是CH；
X7是CH或C-R1，尤其是CH；
Y3是CH或C-R3，尤其是CH；
Y4是N；
Y5是CH或C-R3，尤其是CH；
Y6是CH或C-R3，尤其是CH。
如果存在Ra和Rb，其彼此独立地选自氢或C1-C4-烷基或NRaRb，形成饱和的5-或6-元杂环，所述杂环选自哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基。
本发明尤其涉及下列实施方案1A、1B和1C的化合物，即涉及下列式1A、1B和1C的化合物和其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，其中A、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有本文或权利要求1至15中任一项所定义的相同含义，其中m是0或1，n是0或1，o是0或1。
优选实施方案1A(双环中的符号“A”和“B”以及式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)：
在实施方案1A中，A优选NH。
优选实施方案1B(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)：
Figure A20078003936300372
优选实施方案1C(式(I)的单环中的符号“C”仅仅是编号系统的一部分，本身没有化学含义)：
Figure A20078003936300381
本发明化合物的特别优选的例子包括：
1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-吡嗪-2-基-3-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-吡嗪-2-基-3-(8-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲；
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-4-基-脲；
1-吡嗪-2-基-3-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-(6-溴-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲；
1-吡啶-3-基-3-喹啉-4-基-脲；
1-吡啶-3-基-3-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-甲基-1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲；
1-异喹啉-1-基-3-吡嗪-2-基-脲；
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-8-基-脲；
1-异喹啉-8-基-3-吡嗪-2-基-脲；
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-5-基-脲；
1-异喹啉-5-基-3-吡嗪-2-基-脲；
1-异喹啉-4-基-3-吡嗪-2-基-脲；
和其生理学上容许的酸加成盐。
本发明化合物的特别优选的例子还包括：
1-吡嗪-2-基-3-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-脲；
1-萘-1-基-3-吡嗪-2-基-脲；
吡嗪-2-羧酸喹啉-4-基酰胺；
吡嗪-2-羧酸(2-甲基-喹啉-4-基)-酰胺；
吡嗪-2-羧酸异喹啉-1-基酰胺；
和其生理学上容许的酸加成盐。
本发明化合物的特别优选的例子还包括：
1-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
1-(喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(7-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(吡啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
1-(8-甲基喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-氯喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(6-吗啉基吡啶-2-基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
1-(8-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(3-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(6，8-二氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(1，5-二氮杂萘-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(5-氯-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
和其生理学上容许的酸加成盐。
本发明的化合物可以用与技术人员熟悉的常规技术类似的方法来制备。尤其是，式I的化合物可以按照下列方案制备，其中R1、R2、R3、R4、m、n、o、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4和Y5如上所述：
方案1：
Figure A20078003936300391
可以通过与酰叠氮2(按照有机化学的标准方法，通过相应的酰基卤与金属叠氮盐反应来制备)的反应，将胺1酰化，得到通式3的二取代的脲。在合适的溶剂(例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)的存在下进行反应。反应通常在20-120℃的温度下进行。描述这种转化(称为Curtius重排)的其它条件描述在以下文章中：Journal of Organic Chemistry，1986，51，3007 & 5123；Journal of Organic Chemistry，1987，52，4875；Tetrahedron Letters，1984，25，3515；and Organic Reactions，1947，3，337。
通式1的二取代的脲化合物还可以按照方案2描述的路线来制备。
方案2：
Figure A20078003936300401
可以通过与异氰酸酯4的反应，将胺1酰化，得到通式3的二取代的脲。在合适的溶剂(例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)的存在下进行反应。反应通常在20-120℃的温度下进行。
通式1的二取代的脲化合物还可以按照方案3描述的路线来制备。
方案3：
Figure A20078003936300402
通过与三氯乙酰氯反应，可将胺1转化为三氯乙酰胺5。在合适的溶剂(例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)的存在下进行反应。反应通常在20-120℃的温度下进行。可以使三氯乙酰胺5与胺6反应，得到通式3的二取代的脲。
通式8的酰胺类似物还可以按照方案4描述的路线来制备。
方案4：
Figure A20078003936300411
使用本领域技术人员所熟知的标准酰胺形成条件，通过与胺6反应，可以将羧酸7转化为酰胺8。在合适的溶剂(例如二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或THF)的存在下进行反应。反应通常在20-120℃的温度下进行。使用偶合试剂，例如HOBT或羰基二咪唑。
如果不另外说明，上述反应通常在溶剂中、于室温和所使用溶剂的沸点之间的温度下进行。或者，可以使用微波将反应需要的活化能引入反应混合物中，证明这是有价值的，尤其是在过渡金属催化的反应的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，p.9199 ff. p.9225 ff.以及通用方法，″Microwaves in Organic Synthesis″，AndréLoupy(编)，Wiley-VCH2002。
化合物I的酸加成盐可以用通常的方式制备：将游离碱与相应的酸混合，如果合适的话，在溶液中，在有机溶剂中，有机溶剂例如为低级醇，例如甲醇、乙醇或丙醇；醚，例如甲基叔丁基醚或二异丙醚；酮，例如丙酮或甲基乙基酮；或酯，例如乙酸乙酯。
根据本发明的式I化合物(以及式1a、1b和1c的化合物)及其立体异构体、前药和生理学上容许的酸加成盐，能够调节糖原合酶激酶3β的活性。尤其是，式I化合物(以及式1a、1b和1c的化合物)及其立体异构体、前药和生理学上容许的酸加成盐，对糖原合酶激酶3β具有抑制的活性。在式I化合物之中，优选可以在低浓度下实现有效抑制的那些化合物。尤其是，优选以IC50＜1μMol的水平抑制糖原合酶激酶3β的式I化合物，更优选IC50＜0.5μMol的水平，特别优选IC50＜0.2μMol的水平，最优选IC50＜0.1μMol的水平的化合物。
因此，根据本发明的式I化合物、其前药和生理学上容许的酸加成盐有用于治疗病症，该病症对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感。如上所提及的，由异常GSK-3β活性所引起的，并且由此可以通过提供式I化合物和/或其酸加成盐来治疗的疾病尤其包括神经变性的疾病，例如阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物还可用于治疗其它神经变性疾病本发明的化合物还有用于治疗其它神经变性疾病，例如帕金森氏症、Tau病变(例如额颞腔痴呆、皮质基底核退化症、皮克氏病、退行性核上麻痹)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性的损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周性神经病；视网膜病和青光眼。
在本发明的含义之内，治疗还包括预防性治疗(预防)，尤其是复发性预防或阶段性预防，以及治疗急性或慢性征兆、症状和/或功能障碍。可以症状定向地治疗，例如抑制症状。这可以经过短期收效，中期定向治疗或可以长期治疗，例如在维持治疗情形(context)中。
在治疗情形中，根据本发明的式I化合物的使用牵涉方法。在这种方法中，给予所治疗的个体有效量的一种或多种化合物(通常按照药学和兽医实践配制)，所述个体优选哺乳动物，尤其是人、养殖动物(productiveanimal)或家畜。是否指明这种治疗以及其采用何种形式，取决于个体病例，并经受医学评价(诊断)，诊断应考虑所存在的征兆、症状和/或功能障碍，形成具体征兆、症状和/或功能障碍的风险，及其它因素。
通常，利用每日单次或重复给药来进行治疗，如果合适的话，与其它活性化合物或含有活性化合物的其它制剂一起或交替给药，从而提供给所治疗个体的日剂量在口服情况下，为大约0.1至1000mg/kg体重，或在肠胃外给药的情况下，为大约0.1至100mg/kg体重。
本发明还涉及治疗个体的药物组合物的制备，所述个体优选哺乳动物，尤其是人、养殖动物或家畜。因此，通常以药物组合物的形式给予配体，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种根据本发明的化合物和(如果合适的话)其它活性化合物。这些组合物可以例如口服、经直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内给予。
合适药物制剂的例子是固体药物形式，例如散剂、颗粒剂、片剂，尤其是膜片剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片、胶囊(例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如油膏、霜剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，例如溶液、乳剂(尤其是水包油乳剂)、混悬剂(例如洗剂)、注射制剂和输液制剂、以及滴眼剂和滴耳剂。植入的释放装置也可以用于给予本发明的抑制剂。此外，还可能使用脂质体或微球体。
当制备组合物时，任选将根据本发明的化合物与一种或多种赋形剂混合或用其稀释。赋形剂可以是充当活性化合物的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。
合适赋形剂列于专家的药物专题论文中。此外，制剂可以包含药学上可接受的载体或常用助剂物质，例如助流剂；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水状胶质(hydrocolloids)；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂(refatting)和增脂剂(overfatting agents)；油膏、霜剂或油类的原料；硅氧烷衍生物；扩散助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基料；片剂助剂，例如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或包衣材料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。在这方面，制剂基于专业的知识，例如在下列中描述的：Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy，cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996。
下列实施例用来解释本发明，并非对其进行限制。
于400MHz或500MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)上，在d6-二甲亚砜或d-氯仿中，通过质子-NMR表征化合物，或通过质谱表征化合物，通常以快速的梯度，在C18-材料(电喷雾-电离(ESI)模式)上通过HPLC-MS进行记录，或用熔点表征化合物。
核磁共振波谱性能(NMR)指的是用百万分率(ppm)表示的化学位移δ。1H-NMR谱中的位移的相对区域相当于分子中的具体功能类型的氢原子数目。在多重性方面，将位移的性质表示为单峰(s)，、宽单峰(s.br.)，、双峰(d)，、宽双峰(d br.)，、三重峰(t)，、宽三重峰(t br.)，、四重峰(q)，、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
制备实施例1、2、5、6、7、8、9、10、12、14、15、17、19、20、21、22、23和24至40：
实施例1：1-吡嗪-2-基-3-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
将300mg(1.41mmol)4-氨基-2-三氟甲基喹啉和235mg(1.56mmol)吡嗪-2-羰基叠氮化物(carboylazide)的甲苯(20ml)溶液在80℃搅拌18小时。使溶液冷却至室温，进一步搅拌16小时。过滤收集所得的固体沉淀，用甲苯洗涤，在真空烘箱中、于40℃干燥。白色固体。数量320mg。产率67.9％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(m，2H)，8.14(d，1H)，8.33(m，2H)，8.47(s，1H)，8.72(s，1H)，9.13(m，2H)，10.26(br s，1H)；MS(APCI+)m/z334.0(M+H+，100％)。
实施例2：1-(6-溴-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量415mg。产率89.7％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92(q，2H)，8.30(d，1H)，8.37(m，2H)，8.47(s，1H)，8.71(d，1H)，9.19(s，1H)，10.09(br s，2H)；MS(APCI+)m/z 344.0，346.0(M+H+，100％)。
实施例5：1-吡嗪-2-基-3-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量92mg。产率45.1％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.81(m，2H)，1.90(m，2H)，2.86(t，2H)，3.05(m，2H)，7.50(t，1H)，7.65(t，1H)，7.90(t，2H)，8.92(s，1H)，9.19(s，2H)，10.26(br s，2H)；MS(APCI+)m/z 320.0(M+H+，100％)。
实施例6：1-异喹啉-4-基-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量242mg。产率87.7％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.50(t，1H)，7.65(t，1H)，8.14(dd，2H)，8.30(s，1H)，8.40(s，1H)，9.04(s，1H)，9.08(s，1H)，9.11(s，1H)，10.09(br s，2H)；MS(APCI+)m/z 266.0(M+H+，100％)。
实施例7：1-萘-1-基-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量781mg。产率84.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48-7.67(m，3H)，7.69(d，1H)，7.96(d，1H)，8.12(dd，2H)，8.30(s，1H)，8.39(s，1H)，9.02(s，1H)，10.00(s，1H)，10.08(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 265.1(M+H+，100％)。
实施例8：1-吡嗪-2-基-3-(8-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量141mg。产率44.8％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)旋转异构体δ7.83(t，1H)，8.22(d，1H)，8.30-8.55(m，3H)，8.51(d，1H)，8.90(d，1H)，9.11(s，1H)，9.14(s，1H)，10.24(brs，2H)；MS(APCI+)m/z 334.1(M+H+，100％)。
实施例9：1-吡嗪-2-基-3-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量660mg。产率84.1％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(d，1H)，8.34(d，2H)，8.38-8.49(m，3H)，8.90(d，1H)，9.09(s，1H)，10.24(s，1H)，10.57(br s，1H)；MS(APCI+)m/z334.0(M+H+，100％)。
实施例10：1-吡嗪-2-基-3-喹啉-4-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备实施例10。白色固体。数量386mg。产率69.9％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(t，1H)，7.80(t，1H)，8.00(d，1H)，8.21(d，3H)，8.27(d，1H)，8.34(s，1H)，8.45(s，1H)，8.78(d，1H)，9.08(s，1H)，10.24(s，1H)，10.44(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 266.1(M+H+，100％)。
实施例12：1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备实施例12。白色固体。数量708mg。产率81.8％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.62(s，3H)，7.52(m，1H)，7.74(m，1H)，7.88(d，1H)，8.15(m，3H)，8.32(s，2H)，8.42(d，1H)，9.09(s，1H)，10.24(s，1H)，10.39(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 280.1(M+H+，100％)。
实施例14：1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量657mg。产率83.7％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(d，1H)，8.19(d，1H)，8.38(m，3H)，8.67(s，1H)，8.91(d，1H)，9.17(s，1H)，10.28(br s，1H)；MS(APCI+)m/z334.0(M+H+，100％)。
实施例15：1-异喹啉-1-基-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备实施例15。白色固体。数量676mg。产率73.5％。(159mg酰胺)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.62(s，3H)，7.52(m，1H)，7.74(m，1H)，7.88(d，1H)，8.15(m，3H)，8.32(s，2H)，8.42(d，1H)，9.09(s，1H)，10.24(s，1H)，10.39(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 280.1(M+H+，100％)。
实施例17：1-吡嗪-2-基-3-喹啉-8-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量828mg。产率90.0％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.61(m，3H)，8.28(s，1H)，8.38(s，1H)，8.40(s，1H)，8.61(d，1H)，8.97(m，1H)，9.06(s，1H)，10.45(s，1H)，11.18(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 266.1(M+H+，100％)。
实施例19：1-异喹啉-8-基-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量815mg。产率88.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(m，2H)，7.86(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(s，1H)，8.57(d，1H)，9.09(s，1H)，9.56(s，1H)，10.00(br s，1H)，10.24(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 266.2(M+H+，100％)。
实施例20：1-异喹啉-5-基-3-吡嗪-2-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量470mg。产率85.1％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(t，1H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，8.30(s，1H)，8.37(d，1H)，8.41(s，1H)，8.63(d，1H)，9.05(s，1H)，9.34(s，1H)，10.60(br s，1H)，10.17(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 266.2(M+H+，100％)。
实施例21：1-吡嗪-2-基-3-喹啉-5-基-脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量510mg。产率92.4％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.78(m，2H)，8.13(d，1H)，8.30(d，1H)，8.40(s，1H)，8.54(d，1H)，8.94(s，1H)，9.06(s，1H)，9.98(br s，1H)，10.12(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 266.2(M+H+，100％)。
实施例22：1-甲基-1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
将145mg(0.44mmo1)1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例14)和16mg(0.65mmol)氢化钠的二甲基甲酰胺(10ml)溶液在0℃搅拌10分钟。加入甲基碘(93mg，0.65mmol)，使溶液达到室温，进一步搅拌16小时。将该溶液真空浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配。用水洗涤有机层3次，真空浓缩，通过色谱纯化该物质。白色固体。数量32mg。产率21.2％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.67(s，3H)，7.60(s，1H)，7.91(d，1H)，8.17(d，2H)，8.47(m，4H)，8.73(s，1H)，8.84(d，1H)；MS(APCI+)m/z338.0(M+H+，100％)。
实施例23：N-吡嗪-2-基-2-喹啉-4-基-乙酰胺
在室温，将200mg(0.89mmol)喹啉-4-基-乙酸盐酸盐和145mg(0.89mmol)N，N-羰基二咪唑的二甲基甲酰胺(3ml)溶液搅拌2小时。经10分钟逐滴加入2-氨基吡嗪(63mg，0.66mmol)的吡啶(2mI)溶液，在80℃进一步搅拌9小时。将溶液冷却，真空浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配。用水洗涤有机层3次，真空浓缩，通过色谱纯化该物质。白色固体。数量108mg。产率62％。
MS(APCI+)m/z 265.1(M+H+，100％)。
实施例24：1-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量573mg。产率84％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(m，1H)，8.23(m，1H)，8.42(m，4H)，9.13(s，1H)，10.18(s，1H)，10.26(br s，1H)，10.52(br s，1H)；MS(APCI+)m/z267.1(M+H+，100％)。
实施例25：1-(喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量210mg。产率57％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.78(m，2H)，8.13(d，1H)，8.30(d，1H)，8.40(s，1H)，8.54(d，1H)，8.94(s，1H)，9.06(s，1H)，9.98(br s，1H)，10.12(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 266.2(M+H+，100％)。
实施例26：1-(8-氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量310mg。产率92％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.67(m，2H)，8.02(d，1H)，8.34(m，2H)，8.48(s，1H)，8.82(d，1H)，9.07(s，1H)，9.12(s，1H)，10.26(br s，1H)，10.49(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 284.0(M+H+，100％)。
实施例27：1-(7-碘代喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。黄色固体。数量112mg。产率77％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.88(s，2H)，8.27(d，1H)，8.36(s，1H)，8.45(s，1H)，8.76(d，1H)，9.09(s，1H)，10.19(br s，1H)，10.42(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 392.0(M+H+，100％)。
实施例28：1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。黄色固体。数量125mg。产率81％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.18(m，1H)，7.22(m，1H)，7.63(t，1H)，8.22(d，1H)，8.27(d，1H)，8.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.78(d，1H)，9.09(s，1H)，10.19(br s，1H)，10.42(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 266.2(M+H+，100％)。
实施例29：1-(吡啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
通过实施例1所描述的方法，使用吡啶-2-羰基叠氮化物制备。白色固体。数量30mg。产率10％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.16(t，1H)，7.48(m，1H)，7.86(t，1H)，8.08(d，1H)，8.32(s，1H)，8.44(m，2H)，8.50(d，1H)，8.90(d，1H)，10.18(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 333.1(M+H+，100％)。
实施例30(比较)：1-苯基-3-(喹啉-4-基)脲
通过实施例1所描述的方法，使用异氰酸苯酯制备。白色固体。数量345mg。产率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.05(t，1H)，7.38(m，2H)，7.66(m，1H)，7.75(m，1H)，7.98(d，1H)，8.20(d，1H)，8.72(d，1H)，9.25(br s，2H)；
MS(APCI+)m/z 265.0(M+H+，100％)。
实施例31：1-(8-甲基喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量202mg。产率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60(t，1H)，7.66(m，1H)，8.07(d，1H)，8.28(d，1H)，8.34(s，1H)，8.43(s，1H)，8.78(d，1H)，9.08(s，1H)，10.30(br s，2H)；
MS(APCI+)m/z 280.0(M+H+，100％)。
实施例32：1-(8-氯喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量200mg。产率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(t，2H)，8.00(d，1H)，8.20(d，1H)，8.34(m，2H)，8.46(s，1H)，8.88(d，1H)，9.07(s，1H)，10.22(br s，1H)，10.50(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 300.0(M+H+，100％)。
实施例33：1-(6-吗啉基吡啶-2-基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
通过实施例1所描述的方法，使用4-(6-异氰酸吡啶(isocyanatopyridin)-2-基)吗啉制备。白色固体。数量97mg。产率20％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.72(s，4H)，3.48(s，4H)，6.50(d，1H)，7.20(d，1H)，7.62(t，1H)，7.70(t，1H)，8.20(d，1H)，8.37(d，1H)，8.55(d，1H)，8.87(d，1H)，9.62(s，1H)，10.13(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 418.1(M+H+，100％)。
实施例34：1-(8-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。黄色固体。数量1.25g。产率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.46(t，2H)，8.24(d，1H)，8.34(m，2H)，8.42(m，2H)，8.83(d，1H)，9.10(s，1H)，10.30(br s，2H)；
MS(APCI+)m/z 391.9(M+H+，100％)。
实施例35：1-(3-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
将1-(吡嗪-2-基)-3-(喹啉-4-基)脲(220mg，0.754mmol)溶于乙腈(3ml)中，加入N-溴代琥珀酰胺(201mg，1.13mmol)。将所得的溶液于80℃、在微波照射下加热35分钟。然后将冷却的溶液在NaHCO3溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到产物。黄色固体。数量204mg。产率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.68(t，1H)，7.81(t，1H)，8.05(m，2H)，8.27(s，1H)，8.33(s，1H)，9.01(m，2H)，10.00(br s，2H)；
MS(APCI+)m/z 344.0，346.0(M+H+，100％)。
实施例36：1-(6，8-二氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量201mg。产率80％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80(m，2H)，8.36(m，4H)，8.80(d，1H)，9.16(s，1H)，9.98(s，1H)，10.10(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 302.0(M+H+，100％)。
实施例37：1-(8-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。黄色固体。数量145mg。产率94％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.18(m，1H)，7.22(m，1H)，7.63(t，1H)，8.22(d，1H)，8.27(d，1H)，8.35(m，2H)，8.46(s，1H)，8.88(d，1H)，9.09(s，1H)，10.2-10.5(br d，2H)；
MS(APCI+)m/z 266.2(M+H+，100％)。
实施例38：1-(1，5-二氮杂萘-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。黄色固体。数量320mg。产率87％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.88(m，1H)，8.43(d，1H)，8.42(s，1H)，8.50(d，1H)，8.84(d，1H)，9.11(m，1H)，10.32(s，1H)，10.65(s，1H)，11.40(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 266.3(M+H+，100％)。
实施例39：1-(5-氯-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
通过实施例1所描述的方法，使用4-氯-1H-1，2，3-三唑-5-羰基叠氮化物和7-(三氟甲基)喹啉-4-胺制备。
MS(APCI+)m/z 357.1(M+H+，100％)。
实施例40(比较)：1-(吡嗪-2-基)-3-(喹啉-3-基)脲
通过实施例1所描述的方法制备。白色固体。数量392mg。产率85％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60(m，2H)，7.93(m，2H)，8.30(s，1H)，8.36(s，1H)，8.60(s，1H)，8.87(s，1H)，9.08(s，1H)，9.77(br s，1H)，10.08(br s，1H)；
MS(APCI+)m/z 266.1(M+H+，100％)。
生物试验：
根据本发明的化合物对于GSK-3显示了很好的亲合性(＜1μM，常常＜100nM)，并且针对许多激酶靶标显示了良好的选择性。
方法-hGSK-3β的生物化学试验
对化合物测试其抑制人糖原合酶激酶-3β(hGSK-3β)将生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE磷酸化的能力。在50mMHEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4、1mM DTT、0.0075％曲通、2％DMSO(总体积50μL)中，将化合物与0.5μCi 33P-ATP、10μM ATP、0.0125U hGSK-3β(Upstate细胞信号溶液)和1(M基质底物(生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)培养于室温孵育30分钟。通过加入等体积的100mM EDTA、4M NaCl来终止培养来终止孵育。将80(L该混合物加入到抗生蛋白链菌素涂渍的Flashplates(PerkinElmer)中。洗涤步骤之后，在MieroBeta微板液体闪烁计数器(PerkinElmer)上测定上量化33P结合。通过将S形的剂量反应曲线与在不同浓度(在GraphPad Prism中)下获得的计数拟合来测定IC50值。
方法-β-连环蛋白报道基因试验
在LEF/TCF(T细胞因子)报道基因试验中，对化合物测试其调节β-连环蛋白调节的基因转录的能力。用80ng/孔TOPFLASH质粒(Upstate细胞信号传导溶液)将SY-SY5Y人神经母细胞瘤细胞短暂转染，该TOPFLASH质粒含有两套胸苷激酶最小启动子上游的TCF结合位点和荧火虫荧光素酶开放读框的三份拷贝，或用80ng/孔FOPFLASH质粒(Upstate细胞信号传导溶液)短暂转染，该FOPFLASH质粒含有胸苷激酶最小启动子上游的突变TCF结合位点和荧光虫荧光素酶开放读框的三份拷贝。此外，将所有的细胞用20ng/孔的含有单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子的pRL-TK质粒(Promega)短暂地转染，以提供低至中等水平的Renilla荧光素酶表达。将转染介质交换为含有试验物质的无血清培养基，并在37℃孵育24小时。终止孵育，使用指明的双重Glo荧光素酶试验(Promega)，并在Pherastar读数器(BMG)上量化。
对于每孔的Renilla荧光素酶活性，将荧火虫荧光素酶活性归一化。随后，将归一化的TOPFLASH响应与归一化的FOPFLASH响应进行比较，由此得到LEF/TCF特异性信号。最大响应是在标准化的TOPFLASH和FOPFLASH信号之间的最大比率。使用Graphpad Prism来拟合S形的剂量反应曲线。
下表中给出结合试验的结果。
  实施例#   GSK-3βIC50   GSK-3βtopFLASH试验中的细胞活性
  2   +++   ++
  10   +++   +++
  14   +++   +++
  9   +++   +++
  8   +++   +++
  12   ++   n.d.
  21   ++   n.d.
  6   ++   n.d.
  20   ++   n.d.
  19   ++   n.d.
  1   ++   n.d.
  5   ++   n.d.
  7   +   n.d.
  15   +   n.d.
  16   +   n.d.
  22   +   n.d.
  26   +++   n.d.
  27   +++   n.d.
  28   +++   n.d.
  32   +++   n.d.
  36   +++   n.d.
  37   +++   n.d.
  33   +++   n.d.
  34   +++   n.d.
  31   +++   n.d.
  29   ++   n.d.
  实施例#   GSK-3βIC50   GSK-3βtopFLASH试验中的细胞活性
  25   ++   n.d.
  35   ++   n.d.
  24   ++   n.d.
  40＊   +   n.d.
  30＊   +   n.d.
  38   n.d.   n.d.
  39   n.d.   n.d.
n.d.未测定；
＊比较例
GSK-3βIC50：
+＞10μM
++从100nM至10μM
+++＜100nM

Claims (23)

1.通式(I)的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630002C1
其中
A选自CH2、NH、N-C1-C4-烷基、N-卤代(优选氟代)-C1-C4-烷基和CRA 1RA 2，其中RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，优选RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，条件是，RA 1和RA 2中的至少一个是甲基或卤代(优选氟代)甲基，更优选RA 1和RA 2彼此独立地选自甲基和卤代(优选氟代)甲基；
X1和X2彼此独立地选自CH、CR2和N；
X3选自CH、CR2和N；
X4、X5、X6和X7彼此独立地选自C、CH、CR1和N，
条件是，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个是N；
Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地选自C、CH、CR3和N，形成6元环C；或Y3、Y4、Y5和Y6之一是其两个相邻原子之间的桥联结合的一部分，形成5元环C；或在Y5＝Y6＝C时，则Y5和Y6可以与5-或6-元环C一起形成具有5或6个环成员的稠合环，其包括Y5和Y6作为环成员并包含C-原子作为环成员，或代替C-原子环成员，可以含有0、1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子环成员，其中所述稠环系统可以被1、2或3个残基R3取代，R3彼此独立地具有如下定义的含义；
n是残基R3的数目，并且选自0、1、2、3或4；
m是残基R2的数目，并且选自0、1或2；
o是残基R1的数目，并且选自0、1、2、3或4；
R1、R3是彼此独立的，并且每次出现时独立地选自NH2、NH-C1-C6-烷基、NRaRb、OH、＝O、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、C2-C4-烯基、卤代(优选氟代)C1-C4-烷基、卤代(优选氟代)C3-C7-环烷基、卤代(优选氟代)C2-C4-烯基、甲酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳基Ar，芳基Ar选自苯基和5-或6-元N-或C-结合的杂芳基，其包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中Ar是未取代的或带有一个或两个基团R1a；
R2在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C6-烷基、卤代(优选氟代)C1-C6-烷基、NRaRb；或m＝2或3时，X2和X3处的两个R2可以一起形成稠合的5-或6-元脂族环，其可以含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且其可以被1、2或3个残基R3取代，所述残基R3彼此独立地具有如上所述的含义；
R1a是彼此独立的，并且其出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、卤代(优选氟代)C1-C6-烷基、卤代(优选氟代)C3-C6-环烷基、卤代(优选氟代)C1-C6-烷氧基、NRaRb、1-吖丙啶基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和高哌啶-1-基、苯基或芳族5-或6-元C-结合的杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中苯基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代(优选氟代)C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤代(优选氟代)C1-C4-烷氧基；
Ra、Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、卤代(优选氟代)C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，或可以与所结合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和的N-杂环，其可以携带1个选自O、S和N的其它杂原子作为环成员；
R4选自H、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C6-烷基。
2.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630004C1
其中
A选自CH2、NH、N-C1-C4-烷基、N-卤代(优选氟代)-C1-C4-烷基和CRA 1RA 2，其中RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，优选RA 1和RA 2彼此独立地选自H、C1-C2-烷基、卤代(优选氟代)C1-C2-烷基、NH2和OH，条件是，RA 1和RA 2中的至少一个是甲基或卤代(优选氟代)甲基，更优选RA 1和RA 2彼此独立地选自甲基和卤代(优选氟代)甲基；
X1是N；
X2选自CH、CR2和N；
X3选自CH和CR2；
X4、X5、X6和X7彼此独立地选自C、CH、CR1和N；
Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地选自C、CH、CR3和N，形成6元环C；或Y3、Y4、Y5和Y6之一是其两个相邻原子之间的桥联结合的一部分，形成5元环C；或在Y5＝Y6＝C时，则Y5和Y6可以与5-或6-元环C一起形成具有5或6个环成员的稠合环，其包括Y5和Y6作为环成员并包含C-原子作为环成员，或代替C-原子环成员，含有0、1、2或3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子环成员，其中所述稠环系统可以被1、2或3个残基R3取代，R3彼此独立地具有如下定义的含义；
条件是，Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是N；
n是残基R3的数目，并且选自0、1、2、3或4；
m是残基R2的数目，并且选自0、1或2；
o是残基R1的数目，并且选自0、1、2、3或4；
R1、R3是彼此独立的，并且每次出现时独立地选自NH2、NH-C1-C6-烷基、NRaRb、OH、＝O、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、C2-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C7-环烷基、氟代C2-C4-烯基、甲酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳基Ar，芳基Ar选自苯基和5-或6-元N-或C-结合的杂芳基，其包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中Ar是未取代的或带有一个或两个基团R1a；
R2在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、NRaRb；
R1a是彼此独立的，并且其出现时独立地选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、NRaRb、1-吖丙啶基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和高哌啶-1-基、苯基或芳族5-或6-元C-结合的杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子作为环成员以及0、1、2或3个独立地选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中苯基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟代C1-C4-烷氧基；
Ra、Rb独立地选自H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，或可以与所结合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和的N-杂环，其可以携带1个选自O、S和N的其它杂原子作为环成员；
R4选自H、C1-C4-烷基和卤代(优选氟代)C1-C6-烷基。
3.权利要求1或2所要求的通式I的杂环化合物，其中结构部分Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是N。
4.权利要求3所要求的通式I的杂环化合物，其中结构部分Y3、Y4、Y5和Y6中至少Y4是N。
5.权利要求4所要求的通式I的杂环化合物，其中Y4是N，且结构部分Y3、Y5和Y6是CH或CR3。
6.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630006C1
其中除非下面另有说明，A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至5中的任一项所定义的相同含义，其中X3是CH，。
7.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630006C2
其中除非下面另有说明，A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至6中的任一项所定义的相同含义，其中Y4是N。
8.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630006C3
其中除非下面另有说明，A、R1、R2、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至7中的任一项所定义的相同含义，其中n是0、1、2、3或4，且R3，如果存在，是卤素。
9.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630007C1
其中除非下面另有说明，A、R1、R3、R4、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至8中的任一项所定义的相同含义，其中
m是0或1；
R2是卤素。
10.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630007C2
其中除非下面另有说明，A、R2、R3、R4、m、n、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至9中的任一项所定义的相同含义，其中
o是1；
R1选自H、卤素、C1-C4-烷基和卤代C1-C4-烷基。
11.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非下面另有说明，A、R2、R3、R4、m、n、X1、X2、X3、X4、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至10中的任一项所定义的相同含义，其中
o选自0、1、2、3或4；
X5是CH或CR1；
R1至少位于X5处，并且其出现时独立地选自卤素、C1-C4-烷基和卤代C1-C4-烷基。
12.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630008C2
其中除非下面另有说明，R1、R2、R3、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至11中的任一项所定义的相同含义，其中
A是NH；
X1是N；
R4是H；
o是0或1；
m是0或1；
n是0或1。
13.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630009C1
其中除非下面另有说明，R1、R2、R3、R4、Y3、Y5和Y6具有权利要求1至12中的任一项所定义的相同含义，其中
A是NH；
X1是N；
X2、X3彼此独立地是CH或CR2；
Y4是N；
X4、X5、X6和X7彼此独立地是CH或CR1；
R4是H；
o是0或1；
m是0或1；
n是0或1。
14.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
其中除非下面另有说明，R1、R2、R3具有权利要求1至13中的任一项所定义的相同含义，其中
A是NH；
X1是N；
X2、X3彼此独立地是CH或CR2；
Y4是N；
X4、X5、X6和X7彼此独立地是CH或CR1；
Y3、Y5、Y6彼此独立地是CH或CR3；
R4是H；
o是0或1；
m是0或1；
n是0或1。
15.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630010C1
其中
A是NH；
R1在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R2在其出现时独立地选自卤素、CN、C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基和NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地选自氢或C1-C4-烷基或NRaRb，形成选自以下的饱和5-或6-元杂环：哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基；
R3是卤素；
m是0或1；
n是0或1；
o是0或1；
R4是氢；
X1是N；
X2是CH或C-R2；
X3是CH或C-R2；
X4是CH或C-R1；
X5是CH或C-R1；
X6是CH或C-R1；
X7是CH或C-R1；
Y3是CH或C-R3；
Y4是N；
Y5是CH或C-R3；和
Y6是CH或C-R3。
16.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630011C1
所述化合物选自以下化合物：
1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-吡嗪-2-基-3-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-吡嗪-2-基-3-(8-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-4-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-(6-溴-喹啉-4-基)-3-吡嗪-2-基-脲
1-甲基-1-吡嗪-2-基-3-(6-三氟甲基-喹啉-4-基)-脲
1-异喹啉-1-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-8-基-脲
1-异喹啉-8-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-喹啉-5-基-脲
1-异喹啉-5-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-异喹啉-4-基-3-吡嗪-2-基-脲
1-吡嗪-2-基-3-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-脲
1-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
1-(喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(7-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(7-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(吡啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
1-(8-甲基喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-氯喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(6-吗啉基吡啶-2-基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲
1-(8-碘喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(3-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(6，8-二氟喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(8-溴喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(1，5-二氮杂萘-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲
1-(5-氯-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基)脲。
17.通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，
Figure A2007800393630012C1
其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至16中的任一项所定义的相同含义，其用作药物。
18.至少一种通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐在制备药物中的用途，
Figure A2007800393630012C2
其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至16中的任一项所定义的相同含义，所述药物用于治疗疾病，该疾病对用调节、优选抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感。
19.至少一种通式I的杂环化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐在制备药物中的用途，
Figure A2007800393630013C1
其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至16中的任一项所定义的相同含义，所述药物用于治疗疾病，该疾病对用抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物治疗敏感，其中所述杂环化合物具有IC50＜1μMol的对糖原合酶激酶3β抑制活性的IC50水平。
20.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的式I化合物其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，任选连同至少一种生理上可接受的载体和/或助剂物质，其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至16中的任一项所定义的相同含义。
21.治疗病症的方法，所述病症对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感，所述方法包括给予需要其的对象有效量的至少一种权利要求1的式I化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐，其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至16中的任一项所定义的相同含义。
22.根据权利要求21的方法，其中所述病症是神经变性疾病。
23.至少一种权利要求1的式I化合物、其立体异构体、前药和/或生理学上容许的酸加成盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗病症，该病症对用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感，其中A、R1、R2、R3、R4、m、n、o、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y3、Y4、Y5和Y6具有权利要求1至16中的任一项所定义的相同含义，其中所述病症是神经变性疾病。
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RU (1) RU2009119181A (zh)
WO (1) WO2008046919A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103476766A (zh) * 2010-12-30 2013-12-25 Abbvie德国有限责任两合公司 杂环化合物和它们作为糖原合酶激酶-3抑制剂的用途
TWI587860B (zh) * 2016-05-06 2017-06-21 國立臺灣師範大學 喹啉衍生化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
US12084430B2 (en) 2022-03-17 2024-09-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPP003197A0 (en) 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
GT200100147A (es) 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
BR0113574A (pt) * 2000-08-31 2003-07-22 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazol e uso dos mesmos como inibidores de proteìna quinase
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US7288517B2 (en) * 2001-04-30 2007-10-30 Aeterna Zentaris Gmbh Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of LHRH antagonists
DE10123586A1 (de) 2001-05-08 2002-11-28 Schering Ag 3,5-Diamino-1,2,4-triazole als Kinase Inhibitoren
ATE315555T1 (de) * 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002334217B2 (en) 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
EP2198867A1 (en) * 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
WO2003055877A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Astrazeneca Ab Use of oxindole derivatives in the treatment of dementia related diseases, alzheimer's disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CA2520251A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 Pfizer Products Inc. Substituted 4-amino[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalines
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
CA2536253A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2007513155A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規化合物
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
AU2005251735A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
JP2008505167A (ja) 2004-07-05 2008-02-21 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組成物
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
UA92608C2 (en) 2005-06-30 2010-11-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
AR055669A1 (es) 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
WO2007083978A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
EP1981500A4 (en) 2006-02-02 2010-08-25 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL USE OF 2-HYDROXY-3- [5- (MORPHOLIN-4-YLMETHYL) PYRIDINE-2-YL] -1H-INDOL-5-CARBONITRIL AS FREE BASE OR SALT
WO2007120102A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
EP1849785A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Neuropharma, S.A. N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
US7622495B2 (en) 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
JP2010513567A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
EP2125683B1 (en) 2006-12-19 2013-10-23 The Board of Trustees of the University of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl-maleimides as potent gsk-3 inhibitors for neurodegenerative disorders
CN101679353A (zh) 2007-04-18 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1h-吲哚-5-腈701的新方法
EP1992624A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide pyrimidone compounds
MX2010011663A (es) 2008-04-24 2011-01-21 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 1-(7-hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1h)-il) quinolin-3-il)-(pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como glicogeno sintasa quinasa 3 (gsk-3).
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103476766A (zh) * 2010-12-30 2013-12-25 Abbvie德国有限责任两合公司 杂环化合物和它们作为糖原合酶激酶-3抑制剂的用途
CN103476766B (zh) * 2010-12-30 2016-08-10 Abbvie德国有限责任两合公司 杂环化合物和它们作为糖原合酶激酶-3抑制剂的用途
TWI587860B (zh) * 2016-05-06 2017-06-21 國立臺灣師範大學 喹啉衍生化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途

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