BRPI0717618A2 - Compostos heterocíclicos e uso dos mesmos como inibidores de glicogênio sintase quinase 3 - Google Patents

Compostos heterocíclicos e uso dos mesmos como inibidores de glicogênio sintase quinase 3 Download PDF

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Margaretha Henrica Maria Bakker
Kent D Stewart
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Abbott Gmbh & Co Kg
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Description

"COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E USO DOS MESMOS COMO INIBIDORES DE GLICOGÊNIO SINTASE QUINASE 3" Campo Técnico
A presente invenção se refere a novos compostos de uréia que são úteis para inibir glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3), métodos de produção dos compostos, composições contendo os compostos, e métodos de tratamento usando os compostos. Antecedentes da Invenção
Glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) é uma serina/treonina quinase codificada por duas isoformas, GSK-3 a e GSK-3/? com pesos moleculares de 51 e 47 kDa, respectivamente. As referidas compartilham 97% de similaridade de seqüência em seus domínios quinase catalíticos. A isoforma GSK-3<? é dotada de um prolongamento N- terminal estendido rico em glicina. Uma pequena variante de conexão de GSK-3£ foi identifi- cada (expressa em -15% do total) com uma inserção de 13 amino ácidos dentro do domínio quinase. A referida variante apresenta uma atividade reduzida em direção a tau. GSK-3 é altamente conservada através da evolução, e encontrada em todos os mamíferos com alta homologia no domínio quinase. Ambas as isoformas são ubiquitariamente expressas em tecidos de mamíferos, incluindo o cérebro. Inibidores farmacológicos de GSK-3 não são ca- pazes de seletivamente inibir uma das isoformas.
GSK-3£ desempenha um papel importante no controle do metabolismo, diferencia- ção e sobrevivência. O mesmo foi inicialmente identificado como uma enzima capaz de fos- forilar e conseqüentemente inibir a glicogênio sintase. Subseqüentemente foi observado que GSK-3/? foi idêntico à proteína tau quinase 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epítopos que são também observados ser hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em diversas taupatias.
E interessante observar que, a fosforilação da proteína quinase B (AKT) de GSK-3/? resulta em uma perda de atividade de quinase, e foi proposto que a referida inibição pode mediar alguns dos efeitos dos fatores neurotróficos. Ademais, a fosforilação de £-catenina (uma proteína envolvida na sobrevivência celular) por GSK-3/?, resulta em sua degradação por um trajeto de proteassoma dependente de ubiquitinilação.
Portanto, parece que a inibição de atividade GSK-30 pode resultar em atividade neurotrófica. Há evidências de que lítio, um inibidor não competitivo de GSK-3/?, aumenta a neuritogênese em alguns modelos e pode ainda aumentar a sobrevivência neuronal, através da indução de fatores de sobrevivência tais como Bcl-2 e a inibição da expressão de fatores proapoptóticos tais como P53 e Bax.
Estudos adicionais mostraram que p-amilóide aumenta a atividade de GSK-3/? e fosforilação da proteína tau. Ademais, a referida hiperfosforilação assim como os efeitos neurotóxicos de p-amilóide são bloqueados pelo cloreto de lítio e pelo mRNA antisentido de GSK-3^. As referidas observações juntas sugerem que GSK-3/? pode ser a ligação entre os dois principais processos patológicos na doença de Alzheimer: processamento anormal de APP (Proteína Precursora Amilóide) e hiperfosforilação da proteína tau.
As referidas observações experimentais indicam que os compostos que modulam a atividade de GSK-3/2 podem encontrar aplicação no tratamento das conseqüências neuropa- tológicas e os déficits cognitivos e de atenção associados com a doença de Alzheimer, as- sim como outras doenças agudas e crônicas neurodegenerativas. As referidas incluem, mas não são limitadas a: doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência frontotempo- roparietal, degeneração corticobasal, doença de doença de Pick, paralisia supranuclear pro- gressiva) e outras demências incluindo demência vascular; derrame agudo e outros danos traumáticos; acidentes cerebrovascular (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); trauma cerebral ou à coluna vertebral; neuropatias periféricas; retinopatias e glau- coma.
GSK-3/? pode ainda encontrar utilidade no tratamento de outras doenças tais como: Diabetes não dependente de insulina e obesidade; osteoporose; doença maníaca depressi- va; esquizofrenia; alopecia; cânceres tais como câncer de mama, carcinoma pulmonar de célula não pequena, câncer da tireóide, leucemia de células T ou B e diversos tumores indu- zidos a vírus.
Uma revisão em GSK-3, suas funções, seu potencial terapêutico e seus possíveis inibidores é oferecida em "Glykogen Sinthase Kinase 3 (GDK-3) and its inhibitors: Drug Dis- covery and Developments" por A. Martinez et al., (editores), John Wiley e Sons, 2006.
B. Barth et al., (Antiviral Chemistry & Chemotherapi 7 (6), 1996, 300 - 312) descreve 6-alquila substituída piridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5-onas as quais são úteis como ini- bidores de Transcriptase reversa de HIV-1. Os referidos também descrevem diversas pirida- zino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-onas sendo insubstituída no nitrogênio como intermediá- rios, ou seja piridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloropiridazinobenzo[3,4- b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin- 5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-9- metilpiridazino [3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3,4- b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona e 3-cloro-8,10-dimetilpiridazinobenzo[3,4-
b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.
G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231 - 240) descre- ve piridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-onas sendo insubstituída no nitrogênio como intermediários na síntese dos derivados de N-alquila correspondentes, ou seja 3- cloropiridazinobenzo[3,4-b]- [1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3,8-dicloropiridazino[3,4- b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona e 3-cloro-9-metilpiridazino [3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona. I. Ott et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627 - 4630) descreve 6-alquila substituída pi- ridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5-onas as quais são úteis como agentes de modula- ção de resistência em Multifármacos em terapia de tumor. Os referidos ainda descrevem diversas piridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-onas sendo insubstituídas no nitro- gênio como intermediários, por exemplo, 3-cloro-9-trifluorometilpiridazino[3,4- b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.
G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29 - 34 e Hete- rocicies 1997, 45, 673 - 682) descreve entre outras coisas 3-cloro-8-nitro-11-propil- piridazino[3,4-b][1,5]benzodiazipin-5-ona.
Sumário da Invenção
O objetivo da presente invenção é proporcionar compostos os quais modulam a ati- vidade de GSK-3£, em particular compostos os quais são dotados de uma atividade inibitó- ria em GSK-3/? e os quais assim são úteis como um ingrediente ativo de uma composição para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença ocasionada por atividade anor- mal de GSK-3/?, especialmente de doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objetivo é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente ativo de uma composi- ção que permite prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas tais como do- ença de Alzheimer.
Foi surpreendentemente observado que o problema é solucionado ao se proporcio- nar um composto heterocíclico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, onde
A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, NH, N-alquila C1-C4, alquila C1-C4 N-halogenada (preferivelmente fluorada) e CRa1Ra2, com Ra1 e Ra2 independente- mente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH1 preferivelmente Ra1 e Ra2 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, al- quila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH desde que pelo
'm
(!) menos um de Ra1 e Ra2 seja metila ou metila halogenada (preferivelmente fluorada), mais preferivelmente Ra1 e Ra2 são independentemente um do outro selecionados a partir do gru- po que consiste em metila e metila halogenada (preferivelmente fluorada);
X11 e X2 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em CH1 CR2 e N;
X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CR2 e N;
X41 X51 X6 e X7 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em C1 CH1 CR1 e N1
desde que pelo menos um de X11 X21 X31 X41 X51 X61 e X7 é N, preferivelmente desde que pelo menos X1 do grupo que consiste em X11 X21 X31 X41 X51 X61 e X7é N;
Y31 Y41 Y5 e Y6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em um C1 CH1 CR3 e N resultando em um anel de C de 6 membros; ou um de Y31 Y4, Y5 e Y6 é parte de uma ponte de ligação entre seus dois átomos vizinhos resultando em um anel de C de 5 membros; ou com Y5 = Y6 = C então Y5 e Y6 podem formar juntos com o anel de C com 5- ou 6- membros um anel cíclico fundido dotado de anel de 5- ou 6- membros incluindo Y5 e Y6 como membros de anel e compreendendo átomos de C como membros de anel ou em vez de um membro de anel de átomos de C pode conter membros de anel de 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos sendo independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em N1 O e S, onde o sistema de anel fundido pode ser substitu- ído com 1, 2 ou 3 resíduos R3 independentemente um do outro dotados de um significado como abaixo definido;
preferivelmente desde que pelo menos um de Y31 Y41 Y5 e Y6 é N, em particular desde que pelo menos Y4 do grupo que consiste em Y3, Y41Y5 e Y6 é N e especialmente on- de Y4 é N e as frações Y31 Y5 e Y6 são CH ou CR3;
η é o número de resíduos R3 e é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; m é o número de resíduos R2 e é selecionado a partir de 0, 1 ou 2; o é o número de resíduos R1 e é selecionado a partir de O1 1, 2, 3 ou 4; R11 R3 são independentemente um do outro e independentemente de cada ocorrên- cia selecionado a partir do grupo que consiste em NH2, NH-alquila C1-C6l NRaRb1 OH1 =O1 Alcóxi Ci-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, Alquila C1-C4l Cicloalquila C3-C7l Alquenila C2-C4, alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), cicloalquila C3-C7 halogenada (preferi- velmente fluorada), alquenila C2-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), formila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6-NRaRb e um radical Ar aromático, que é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e um radical heteroaromático ligado a N- ou a C- de 5- ou 6- membros, compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e O1 1, 2 ou 3 hete- roátomos adicionais, independentemente selecionados a partir de O, S e N1 como membros de anel, onde Ar é insubstituído ou porta um ou dois radicais R1a; R2 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, CN1 alquila CrC6, alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada), NRaRb; ou para m = 2 ou 3 dois de R2 em X2 e X3 podem formar juntos um anel cíclico alifá- tico de 5- ou 6- membros fundidos que pode conter 1 ou 2 heteroátomos como membros de anel selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S e que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 resíduos R3 independentemente um do outro dotado do significado como aci- ma definido;
R1a é independentemente um do outro e independentemente de sua ocorrência se- lecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, al- cóxi C1-C6, alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada), cicloalquila C3-C6 halogena- da (preferivelmente fluorada), alcóxi C1-C6 halogenado (preferivelmente fluorado), NRaRb, 1- aziridinila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila e homopiperidin-1-ila, um grupo fenila ou um radical heteroaromático ligado a C de 5- ou 6- membros aromáticos compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de O, S e N, como membros de anel, onde fenila e o radical heteroaromático são, independentemente um do outro, insubstituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1- C4, alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), alcóxi C1-C4 e alcóxi C1-C4 haloge- nado (preferivelmente fluorado); Ra, Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H1
alquila C1-C4, alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada) e alcóxi C1-C4 ou podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, um anel N- heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, que pode portar 1 hete- roátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e N como um membro de anel;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C4, e alquila Ci-C6 halogenada (preferivelmente fluorada).
Assim, a presente invenção se refere a compostos de fórmula I como definidos aqui e nas reivindicações, aos estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologi- camente tolerados dos mesmos.
Para o objetivo da presente invenção, na fórmula geral (I) os átomos do anel X5 e X6 são conectados por uma ligação dupla (simbolizada por".." ou "=") para desta forma for- mar parte de um sistema de anel bicíclico aromático que consiste em 10 átomos como membros de anel.
Como indicado acima, η é o número de resíduos R3, m é o número de resíduos R2 e
o é o número de resíduos R1. Assim, aquele versado na técnica prontamente observará, que o número das referidas frações Y3, Y4, Y5 e Y6 as quais são C-R3 correspondem ao número inteiro η. Da mesma forma, aquele versado na técnica prontamente observará, que o núme- ro das referidas frações X11 X2 e X3 as quais são C-R2 correspondem ao número inteiro m e que o número das referidas frações X4, X5, X6, e X7 as quais são C-R1 correspondem ao número inteiro o.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, um composto heterocí- clico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
y4
1 /W
(R\)o I0 d).
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, NH, N-alquila Ci-C4, alquila
C1-C4 N-halogenada (preferivelmente fluorada) e CRa1Ra2, com Ra1 e Ra2 independente- mente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH, preferivelmente Ra1 e Ra2 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, al- quila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH desde que pelo menos um de Ra1 e Ra2 seja metila ou metila halogenada (preferivelmente fluorada), mais preferivelmente Ra1 e Ra2 são independentemente um do outro selecionados a partir do gru- po que consiste em metila e metila halogenada (preferivelmente fluorada); X1 é N;
X2 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CR2 e N;
X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH e CR2; X4, X5, X6 e X7 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em C1 CH, CR1 e N,
desde que pelo menos um de X1, X21 X31 X4, X5, X6, e X7 seja N; Y3, Y4, Y5 e Y6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo
que consiste em a C, CH, CR3 e N resultando em um anel de C de 6 membros; ou um de Y3, Y41 Y5 e Y6 é parte de uma ponte de ligação entre seus dois átomos vizinhos resultando em um anel de C de 5 membros; ou com Y5 = Y6 = C então Y5 e Y6 podem formar juntos com o anel de C com 5- ou 6- membros um anel cíclico fundido dotado de anel de 5- ou 6- mem- bros incluindo Y5 e Y6 como membros de anel e compreendendo átomos de C como mem- bros de anel ou em vez de um membro de anel de átomos de C membros de anel de 0, 1,2
ou 3 heteroátomos sendo independentemente um do outro selecionados a partir do grupo
que consiste em N1 O e S, onde o sistema de anel fundido pode ser substituído com 1, 2 ou
3 resíduos R3 independentemente um do outro dotados de um significado como abaixo defi- nido;
preferivelmente desde que pelo menos um de Y31 Y41 Y5 e Y6 é N, em particular desde que pelo menos Y4 do grupo que consiste em Y31 Y41 Y5 e Y6 é N e especialmente onde Y4 é N e as frações Y31 Y5 e Y6 são CH ou CR3;
η é o número de resíduos R3 e é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; m é o número de resíduos R2 e é selecionado a partir de 0, 1 ou 2;
o é o número de resíduos R1 e é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
R11 R3 são independentemente um do outro e independentemente de cada ocorrên- cia selecionados a partir do grupo que consiste em NH2, NH-alquila C1-C6, NRaRb1 OH1 =O1 alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, alquenila C2-C4, alquila C1-C4 fluorada, cicloalquila C3-C7 fluorada, aquenila C2-C4 fluorada, formila, alquilcar- bonila C1-C6, alquila C1-C6-NRaRb e um radical Ar aromático, que é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e um radical heteroaromático ligado a N- ou a C- de 5- ou 6- membros, compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e O1 1, 2 ou 3 hete- roátomos adicionais, independentemente selecionado a partir de O1 S e N, como membros de anel, onde Ar é insubstituído ou porta um ou dois radicais R1a;
R2 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, CN, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, NRaRb;
R1a é independentemente um do outro e independentemente de sua ocorrência se- lecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, al- cóxi C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcóxi C1-C6 fluorado, NRaRb1 1-aziridinila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila e homopiperidin-1- ila,um grupo fenila ou um radical heteroaromático ligado a C de 5- ou 6- membros aromáti- cos compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e 0, 1, 2 ou 3 heteroáto- mos adicionais independentemente selecionados a partir de O, S e N, como membros de anel, onde fenila e o radical heteroaromático são, independentemente um do outro, insubsti- tuídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4l alquila C1-C4 fluorada, alcóxi C1-C4C alcóxi C1-C4 fluorado;
Ra1 Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H1 alquila C1-C4l alquila C1-C4 fluorada e alcóxi C1-C4 ou podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, um anel N-heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, que pode portar 1 heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e N como um membro de anel; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C4, e alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada).
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he- terocíclico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
N N (R\ a-^O
x x (I).
OS estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R11 R21 R31 R41 m, n, o, X11 X21 X41 X5' X6, X71 Y31 Y41 Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como mencionado aqui ou como definido nas reivindicações 1 ou 15, onde X3 é CH.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he-
terocíclico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
Y3i^ ^Y5
(I).
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R1, R21 R3, R4 m, n, o, X1, X21 X3, X4, X5' X6, X71 Y31 Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde Y4 é N.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he- terocíclico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
Y3^Y5 3 I Cite-(R )n
RV AcJ^
N N
(R.)o 4 A^O
x x (I). 10
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R1, R21 R31 R4, m, n, o, X11 X21 X3, X41 X5' X61 X71 Y31 Y41 Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrá- rio, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde R3, se presen- te, é halogênio.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he- terocíclico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
Y3^Y5 3
% ix°
tií^ x (·).
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R11 R2, R4, m, o, X1, X2, X3, X4, X5' X61 X7, Y3, Y4, Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde η é 0 ou 1 e onde R3 é halogênio (ou onde η é 1 e onde R3 é H ou halogênio).
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he- terocíclico de fórmula geral (I) (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
N N
(R1)o £ 0
Υ®' JL "Í2"(R )n
(l).
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R1, R3, R4, n, o, X1, X2, X3, X41 X5' X6, X71 Y3, Y4, Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde m é 0 ou 1 e onde R2 é halogênio (ou onde m é 1 e onde R2 é H ou halogênio).
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he- terocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas par- te do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
Y3^yV ,
(R1)0 A^o
"χ' Vx*
(I).
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R21 R31 R41 m, n, X11 X21 X31 X41 X5' X61 X7, Y31 Y41 Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde o é 0 ou 1;
R1 se presente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada) (ou onde o é 1 e R1 é seleciona- do a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4) halogenada (preferivelmente fluorada).
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, um composto he- terocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas par- te do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
Y3^V5 3
Rk \CTiR)»
N N
Λ
(R)0 ^ 0
X
(I)j
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole-
rados dos mesmos são proporcionados, onde A, R1, R21 R31 R4, m, n, X1, X2, X3, X4, X6, X71 Y31 Y4, Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde
o é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4, em particular 1, 2, 3 ou 4;
X5 CH ou CR1 em particular CR1;
R1 se presente, pelo menos é localizado em X5 e é independentemente de sua o- corrência selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4HaIogenada (preferivelmente fluorada).
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção um composto hete- rocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
RV AC>-<R>)"
N N
(R1)0 A^O
x (I).
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole-
rados dos mesmos são proporcionados, onde R11 R2, R31 X21 χ3, χ4, χ5· X6i χ7, Y3i Y4i Y5i e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como defini- dos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, onde Aé NH;
X1 éN;
R4 éH; o é O ou 1 ; m é O ou 1; η é O ou 1.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção um composto hete-
rocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
>1,
Y4
Y3^" Y5 3
(RJo ^ A O
AxIAx3
Il X ^rx (O.
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos são proporcionados, onde R11 R21 R31 Y3, Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, onde A é NH; X1 é Ν;
X21 X3 é independentemente um do outro CH ou CR2; Y4 é N;
X41 X51 X61 X7 são independentemente um do outro CH ou CR1; R4 é H;
o é 0 ou 1;
m é 0 ou 1;
η é 0 ou 1.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção um composto hete- rocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
Y4
Y3^V 3
χΛχνΑχ3
25
X6
k λ -Sr"0^ (O.
OS estereoisômeros, pródrogas e/ou e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos são proporcionados, onde R11 R2 e R3 são dotados do mesmo signifi- cado, a não ser que determinado o contrário, como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, onde
A é NH; X1 ÓN;
X2, X3 é independentemente um do outro CH ou CR2; Y4 é N;
χ4· χ5> χ6> x? são independentemente um do outro CH ou CR1;
Y3, Y5, Y6 são independentemente um do outro CH ou CR3; R4 é H; oé O ou 1, em particular 1; m é O ou 1; η é O ou 1.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção um composto hete- rocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico of fórmula (I) é apenas par- te do sistema de numeração e não representa significado químico por si só) V4
(pOo A' -Ο
TVl·*.
xWx
(I).
é selecionado a partir dos compostos a seguir: 1-Pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia 1 -Pirazin-2-il-3-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia 1-Pirazin-2-il-3-(8-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia 1 -(2-Metil-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia
1-Pirazin-2-il-3-quinolin-4-il-uréia 1-Pirazin-2-il-3-(2-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia
1-(6-Bromo-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia 1-Metíl-1-pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quiriolin-4-il)-uréia 1 -lsoquinolin-1 -il-3-pirazin-2-il-uréia
1-Pirazin-2-il-3-quinolin-8-il-uréia 1 -lsoquinolin-8-il-3-pirazin-2-il-uréia 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-5-il-uréia 1-lsoquinolin-5-il-3-pirazin-2-il-uréia 1 -lsoquinolin-4-il-3-pirazin-2-i!-uréia
1 -Pirazin-2-il-3-(1,2,3,4-tetraidro-acridin-9-il)-uréia 1 -(Pirazin-2-il)-3-(piridin-4-il)uréia 1-(Quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(8-Fluoroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1 -(7-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(7-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1 -(Piridin-2-il)-3-(7-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia 1-(8-Metilquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(8-Cloroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(6-Morfolinopiridin-2-il)-3-(8-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia
1-(8-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1 -(3-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(6,8-Difluoroquinolin-4-ii)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(8-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1 -(1,5-Naftiridin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1 -(5-Cloro-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(7-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos; são proporcionados.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um composto heterocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, onde A, R11 R2, R31 R4, m, n, o, X1, X21 X31 X41 χ5· χ6, χ7, γ3, γ4, γ^ e Y6
são dotados do mesmo significado como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, para uso como um medicamento.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso de pelo menos um composto heterocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, onde A, R1, R2, R31 R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, χ5' χ6, χ7 Y3j γ4 YSj e γβ
são dotados do mesmo significado como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença sus- ceptível ao tratamento com um composto que modula, preferivelmente inibe a atividade da glicogênio sintase quinase 3β.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso de pelo
(I).
por si só)
(I), menos um composto heterocíclico de fórmula geral I (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é apenas parte do sistema de numeração e não representa significado químico por si só)
os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, onde A, R11 R21 R31 R41 m, n, o, X11 X2, X31 X41 X5' X61 X71 Y31 Y4, Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença sus- ceptível ao tratamento com um composto que inibe a atividade da glicogênio sintase quinase 3β, onde o referido composto heterocíclico é dotado de um nível de IC50 para atividade inibi- tória na glicogênio sintase quinase 3β de IC50 < 1 μΜοΙ.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere a uma compo- sição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula I, onde A, R1, R21 R31 R41 m, n, o, X11 X21 X31 X41 Χ5· χ6, χ7, γ3, γ4, γ*, e Y6Sao dotados do mesmo significado como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, um estereoisômero, uma pródroga e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, opcio- nalmente junto com pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável e/ou substância auxi- liar.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método para tratar uma desordem médica susceptível de tratamento com um composto que modula a atividade de glicogênio sintase quinase 3β, o referido método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, onde A, R11 R2, R31 R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5' X6i X7i Y3i Y4i Y5i e Y6 são dotados do mesmo significado como defi- nidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, um estereoisômero, uma pródro- ga e/ou um sal de adição ácida fisiologicamente tolerado do mesmo, a um indivíduo em ne- cessidade do mesmo.
A desordem médica, que é susceptível de tratamento com um composto que modu- la a atividade de glicogênio sintase quinase 30, é em particular uma desordem neurodege- nerativa.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso de pelo menos um composto de fórmula I, onde A, R1, R21 R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5' X61 X7,
R^ Ac;r(RS:
N N
(!) Y31 Y41 Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisio- Iogicamente tolerados dos mesmos, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma desordem médica susceptível de tratamento com um composto que modula a atividade de glicogênio sintase quinase 3/?, onde a desordem médica é em particular uma desordem neurodegenerativa, é proporcionada.
Portanto a presente invenção também se refere a compostos de uréia disubstituída de fórmula geral I, e aos sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, exceto para os compostos já conhecidos.
A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que com- preende pelo menos um composto de uréia disubstituída de fórmula (I) e/ou pelo menos um sal de adição ácida fisiologicamente tolerado de (I), onde apropriado junto com veículos fi- siologicamente aceitáveis e/ou substâncias auxiliares.
A presente invenção em particular se refere a um método para o tratamento de do- enças neurodegenerativas ocasionadas por atividade anormal de GSK-3^ e das doenças acima mencionadas que compreende administrar a um organismo mamífero em necessida- de do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Descrição Detalhada Da Presente Invenção
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I dotados dos significados mencionados acima apresentam uma atividade moduladora, e em particular inibitória contra GSK-3/9. Assim, os compostos da presente invenção são úteis para o trata- mento de uma desordem médica susceptível de tratamento com um composto que modula e em particular inibe a atividade de glicogênio sintase quinase 3β. O termo "tratamento", como usado aqui inclui tratamento preventivo e tratamento terapêutico. Assim, os referidos com- postos são úteis como um ingrediente ativo para a preparação de uma composição, que permite o tratamento de uma doença ocasionada por atividade anormal GSK-3/? e mais par- ticularmente de doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer. Adicionalmen- te, os compostos da presente invenção são também úteis para o tratamento de doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; derrame agudo e outros da- nos traumáticos; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacio- nada à idade); trauma cerebral e da medula espinhal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma. Os compostos são também úteis para o tratamento de outras desordens médicas susceptível de tratamento com um composto que modula e em particular inibe a atividade de glicogênio sintase quinase 3β, tais como diabetes não dependente de insulina (tais como diabetes tipo II) e obesidade; muitas doenças depressivas; esquizofrenia; alopecia; cânceres tais como câncer de mama, carcinoma pulmonar de célula não pequena, câncer de tireóide, Leucemia de célula T ou B e diversos tumores induzidos a vírus.
Desde que os compostos de fórmula I de uma determinada constituição possam e- xistir em diferentes arranjos espaciais, por exemplo, se os mesmos são dotados de um ou mais centros de assimetria, anéis polisubstituídos ou ligações duplas, ou como diferentes tautômeros, é também possível se usar misturas enantioméricas, em particular racematos, misturas diastereoméricas e misturas tautoméricas, preferivelmente, entretanto, os respecti- vos enantiômeros, diastereômeros e tautômeros essencialmente puros, dos compostos de fórmula I e/ou de seus sais é da mesma forma possível se usar sais fisiologicamente tolerá- veis dos compostos de fórmula I, especialmente os sais de adição ácida com ácidos fisiolo- gicamente toleráveis. Exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente tolera- dos adequados são ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquila C1-C4 sulfônicos, tais como ácido metanosulfônico, ácidos aromáticos sulfôni- co, tais como ácido benzenosulfônico e ácido toluenosulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico e ácido benzóico. Outros ácidos utilizáveis são descritos em Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug resear- ch], Volume 10, páginas 224 ff., BirkhauserVerIag1 Basel e Stuttgart, 1966.
As frações orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são - como
0 termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros de grupos indi- viduais. O prefixo Cn-Cm indica em cada caso o número possível átomos de carbono no gru- po.
O termo halogênio denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor, cloro ou bromo.
Alquila C1-C4 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dotado a partir de
1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila são metila, alquila C2-C4 tais como etila, n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, iso-butila ou terc-butila. alquila C1-C2 é metila ou etila, alquila C1-C3 é adicionalmente n-propila ou isopropila.
Alquila C1-C6 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dotado a partir de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metila, alquila C2-C4 como mencionado acima e também pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, he- xila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila.
Alquila C1-C6 fluorada é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= alquila C1-C4 fluorada), em parti- cular 1 a 3 átomos de carbono (= Alquila C1-C3 fluorada), onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor tal como em fluorometila, difluorometila, trifluorometila, (R)-l-fluoroetila, (S)-l-fluoroetila, 2-fluoroetila,
1.1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila, (R)-1- fluoropropila, (S)-l-fluoropropila, 2-fluoropropila, 3-fluoropropila, 1,1-difluoropropila, 2,2-
difluoropropila, 3,3-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, (R)-2-fluoro-1 -metiletila, (S)-2- fIuoro-1 -metiletila, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletila, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletila, (R)-1,2-difluoro- 1 -metiletila, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletila, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletila, (S)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletila, 2-fluoro-1 -(fluorometila)etila, 1 -(difluorometila)-2,2-difluoroetila, 1 - (trifluorometila)-2,2,2-trifluoroetila, 1 -(trifluorometila )-1,2,2,2-tetrafluoroetila, (R)-1 - fluorobutila, (S)-l-fluorobutila, 2-fluorobutila, 3-fluorobutila, 4-fluorobutila, 1,1-difluorobutila,
2.2-difluorobutila, 3,3-difluorobutila, 4,4-difluorobutila, 4,4,4-trifluorobutila, e semelhante.
Alcóxi C1-C6 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dotado a partir de
1 a 6, em particular 1 a 4 átomos de carbono (= Alcóxi C1-C4), que é ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, 2-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi pentilóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3- metilbutóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 1-etilpropóxi, hexilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 1-metilpentilóxi, 2-metilpentilóxi, 3-metilpentilóxi, 4-metilpentilóxi, 1,1-dimetilbutilóxi, 1,2- dimetilbutilóxi, 1,3-dimetilbutilóxi, 2,2-dimetilbutilóxi, 2,3-dimetilbutilóxi, 3,3-dimetilbutilóxi, 1- etilbutilóxi, 2-etilbutilóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-1-metilpropóxi e 1- etil-2-metilpropóxi.
Alcóxi C1-C6 halogenado (que é também denominado haloalcóxi C1-C6), em particu- lar alcóxi C1-C6 fluorado (também denominado fluoroalcóxi C1-C6) é grupo alcóxi de cadeia retilínea ou ramificado dotado a partir de 1 a 6, em particular 1 a 4 átomos de carbono (= alcóxi C1-C4 fluorado), onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio, em particular átomos de flúor tais como em fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, (R)-l-fluoroetóxi, (S)-l-fluoroetóxi, 2- fluoroetóxi, 1,1-difluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, (R)-l-fluoropropóxi, (S)-l-fluoropropóxi, (R)-2-fluoropropóxi, (S)-2-fluoropropóxi, 3- fluoropropóxi, 1,1-difluoropropóxi, 2,2-difluoropropóxi, 3,3-difluoropropóxi, 3,3,3- trifluoropropóxi, (R)-2-fluoro-1 -metiletóxi, (S)-2-fluoro-1 -metiletóxi, (R)-2,2-difluoro-1 metile- tóxi, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletóxi, (R)-1,2-difluoro-1 -metiletóxi, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletóxi, (R)-2,2,2-trifIuoro-1 -metiletóxi, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletóxi, 2-fluoro-1 -(fluorometila)etóxi, 1 -(difluorometila)-2,2-difluoroetóxi, (R)-lfluorobutóxi, (S)-l-fluorobutóxi, 2-fluorobutóxi, 3- fluorobutóxi, 4-fluorobutóxi, 1,1-difluorobutóxi, 2,2-difluorobutóxi, 3,3-difluorobutóxi, 4,4- difluorobutóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, e semelhante.
Hidróxialquila C1-C6 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= hidróxialquila C1-C4), em particu- lar 1 a 3 átomos de carbono (= hidróxialquila C1-C3), onde um átomos de hidrogênio é subs- tituído por um grupo hidróxi, tal como em hidróximetila, 1- ou 2-hidróxietila ou 1-, 2- ou 3- hidróxipropila.
Hidroxialkóxi CrC6 é grupo alcóxi de cadeia retilínea ou ramificado dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= Hidroxialkóxi C1-C4), em particular 1 a 3 átomos de carbono (= Hidroxialkóxi C1-C3), onde um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo hidróxi, tais como em 2-hidroxietóxi ou 3-hidroxipropilóxi.
Alcóxi CrC6-alquila C1-C6 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea do- tado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, em particular 1 a 3 átomos de carbono, onde um átomos de hidrogênio é substituído por um grupo alcóxi C1-C6, tal co- mo em metóximetila, 2-metóxietila, etóximetila, 3-metóxipropila, 3-etóxipropila e semelhante.
Alcóxi C1-C6-Slcoxi C1-C6 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dota- do a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, em particular 1 a 3 átomos de carbono, onde um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo alcóxi C1-C6, tais como em 2-metoxietóxi, etoximetóxi, 2-etoxietóxi, 3-metoxipropóxi, 3-etoxipropóxi e semelhante.
Alquila C1-C6 carbonila é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= Alquila C1-C4 carbonila), em particular 1 a 3 átomos de carbono (= alquilcarbonila C1-C3), que é ligado ao restante da molécula por meio de um grupo carbonila (CO), tal como em acetila e propionila. Alquilcarbonila C1-C6 fluorada é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea
dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= Alquilcarbonila Ci-C4 fluorada), em particular 1 a 3 átomos de carbono (= Alquilcarbonila C1-C3 fluorada), que é ligado ao restante da molécula por meio de um grupo carbonila (CO), e onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio restantes, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 dos átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor, tal como em trifluoroacetila e 3,3,3- trifluoropropionila.
Alcóxi C1-C6 carbonila é um grupo alcóxi de cadeia retilínea ou ramificado dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= alcóxi C1-C4 carbonila), em parti- cular 1 a 3 átomos de carbono (= alcóxilcarbonila C1-C3), que é ligado ao restante da molé- cuia por meio de um grupo carbonila (CO), tal como em metóxicarbonila, etóxicarboníla, propilóxicarbonila, e isopropilóxicarbonila.
Alcóxilcarbonila C1-C6 fluorada é um grupo alcóxi de cadeia retilínea ou ramificado dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= alcóxilcarbonila Ci-C4 fluorada), em particular 1 a 3 átomos de carbono (= alcóxilcarbonila C1-C3 fluorada), que é ligado ao restante da molécula por meio de um grupo carbonila (CO), e onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio restantes, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 dos átomos de hidrogênio é substituído por um átomo de flúor, tal como em fluormetóxicarbonila, trifluorometóxicarbonila e 2,2,2-triflouretóxicarbonila. Alquilcarbonilamino C1-C6 é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilínea do- tado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= Alquila C1-C4 carbonil- amino), em particular 1 a 3 átomos de carbono (= alquila C1-C4 carbonilamino), onde um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo carbonilamino (CO-NH-), tal como em ace- tamido (acetilamino) (CH3CONH-) e propionamido (CH3CH2CONH-).
Alquilcarbonilamino C1-Cefluorado é um grupo alquila ramificado ou de cadeia retilí- nea dotado a partir de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= alquilcarbonilamino C1-C4 fluorado), em particular 1 a 3 átomos de carbono (= alquilcarbonilamino C1-C4 fluo- rado), onde um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo carbonilamino (CO-NH-) e onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio restante, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 dos á- tomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor, tal como em trifluoroacetilami- no e 3,3,3-trifluoropropionilamino.
Alquiltio C1-C6 (também denominado como alquilsulfanila C1-C6) (ou alquilsulfinila C1-C6 ou alquilsulfonila C1-C6, respectivamente) se refere a grupos alquila de cadeia retilínea ou ramificados dotados de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono, os quais são ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de enxofre (ou S(O) em caso de alquilsulfinila ou SO2 em caso de alquilsulfonila, respectivamente), em qualquer liga- ção no grupo alquila. Exemplos para alquiltio CrC4 incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopro- piltio, e n-butiltio. Exemplos para alquilsulfinila C1-C4 incluem metilsulfinila, etilsulfinila, pro- pilsulfinila, isopropilsulfinila, e n-butilsulfinila. Exemplos para alquilsulfonila C1-C4 incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, e n-butilsulfonila.
Alquiltio C1-C6 fluorado (também denominado alquilsulfanila C1-C6 fluorada) é um grupo alquiltio de cadeia retilínea ou ramificada dotado a partir de 1 a 6, em particular 1 a 4 átomos de carbono, onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, alquilsulfinila C1-C6 fluorada é um grupo alquilsulfinila de cadeia retilínea ou ramificada dotado a partir de 1 a 6, em particular 1 a 4 átomos de carbono, onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. Alquilsulfonila Ci-C6 fluorada é um grupo alquilsulfonila de cadeia retilínea ou ramificada dotado a partir de 1 a 6, em particular 1 a 4 átomos de carbono, onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor.
Cicloalquila C3-C6 é um radical cicloalifático dotado a partir de 3 a 6 átomos de car- bono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. O radical cicloalquila pode ser insubstituído ou pode portar 1, 2, 3 ou 4 radicais alquila C1-C4, preferivelmente um radi- cal metila. Um radical alquila é preferivelmente localizado na posição 1 do radical cicloalqui- la, tal como em 1-metilciclopropila ou 1-metilciclobutila. Da mesma forma, Cicloalquila C3-C4 é um radical cicloalifático dotado a partir de 3 a 4 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila e 1-metilciclopropila.
Cicloalquila C3-C6 fluorada é um radical cicloalifático dotado a partir de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por a átomos de flúor tal como em 1-fluorociclopropila, 2-fluorociclopropila, (S)- e (R)-2,2-difluorociclopropila, 1,2-difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, pentafluorociclopropila, 1-fluorociclobutila, 2- fluorociclobutila, 3-fluorociclobutila, 2,2-difluorociclobutila, 3,3-difluorociclobutila, 1,2- difluorociclobutila, 1,3-difluorociclobutila, 2,3-difluorociclobutila, 2,4-difluorociclobutila, ou 1,2,2-trifluorociclobutila.
Alquenila C2-C6 é um radical hidrocarboneto simples insaturado dotado de 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, por exemplo, vinila, alila (2-propen-1-il), 1-propen-1-ila, 2-propen-2-ila, metalila (2-metilprop-2-en-1-il) e semelhante. Alquenila C3-C6 é, em particular, alila, 1- metilprop-2-en-1-ila, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, metalila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4- penten-1-ila, 1-metilbut-2-en-1-ila ou 2-etilprop-2-en-1-ila.
Alquenila C2-C6 fluorada é um radical hidrocarboneto simples insaturado dotado de 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, I, onde pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os á- tomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor tal como em 1-fluorovinila, 2- fluorovinila, 2,2-fluorovinila, 3,3,3-fluoropropenila, 1,1-difluoro-2-propenila, 1-fluoro-2- propenila e semelhante.
Alquinila C2-C6 é um radical hidrocarboneto dotado de uma ligação tripla C-C e 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, por exemplo, etinila, propargila, (2-propin-1-il), 1-propin-1-ila, 2-butin- 1-ila 1-metil-2-butin-1-ila, 2-pentin-1-ila, 2-hexin-1-ila e semelhante.
Alquileno Ci-C6 é um grupo de ponte hidrocarboneto dotado de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 á- tomos de carbono, tal como metileno, etileno, 1,2- e 1,3-propileno, 1,4-butileno e semelhan- te.
Exemplos de radicais heteroaromáticos de 5- ou 6- membros incluem 2-, 3-, ou 4- piridila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazinila, 3- ou 4-piridazinila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3- pirrolila, 2-, 3- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 3- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5- isotiazolila, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 2- ou 5-[1,3,4]oxadiazolila, 4- ou 5-
[1.2.3]oxadiazolila, 3- ou 5-[1,2,4]oxadiazolila, 2- ou 5-[1,3,4]tiadiazolila, 2- ou 5-
[1.3.4]tiadiazolila, 4- ou 5-[1,2,3]tiadiazolila, 3- ou 5-[1,2,4]tiadiazolila MH-, 2H-ou 3H-1.2.3- triazol-4-ila, 2H-triazol-3-ila, MH-, 2H-, ou 4H-1,2,4-triazolila e 1H- ou 2H-tetrazolila.
Exemplos de anéis carbocíclicos fundidos saturados ou insaturados de 5-, 6- ou 7- membros incluem ciclopentano, 1,2-ciclopenteno, 2,3-ciclopenteno, 3,4-ciclopenteno, cicloe- xano, 1,2-cicloexeno, 2,3-cicloexeno, 3,4-cicloexeno, 1,2-cicloexa-1,3-dieno, 2,3-cicloexa- 1,3-dieno, 3,4-cicloexa-1,3-dieno, 4,5-cicloexa-1,3-dieno, 5,6-cicloexa-1,3-dieno, 1,2- cicloexa-1,4-dieno, 1,2-cicloexa-1,4-dieno, cicloeptano, 1,2-cicloepteno, 2,3-cicloepteno, 3,4- cicloepteno, 1,2-ciclo-1,3-heptadieno e benzeno (benzo).
Exemplos para anéis heterocíclicos fundidos saturados ou insaturados de 5-, 6-, ou 7- membros (como radicais Ra) compreendem anéis heterocíclicos saturados ou insatura- dos, aromáticos ou não aromáticos. Exemplos, portanto, incluem radicais heteroaromáticos fundidos de 5- ou 6- membros, tais como tieno, furano, pirrolo, pirazolo, imidazolo, 1,2,3- triazolo, oxazolo, tiazolo, isoxazolo, isotiazolo, piridino, pirimidino, piridazino, e também a- néis heterocíclicos saturados ou mono-insaturados de 5-, 6-, ou 7- membros di- e tetraidrofu- rano, pirrolino, pirrolidino, oxopirrolidino, pirazolino, pirazolidino, imidazolino, imidazolidino, oxazolino, oxazolidino, 2-oxo-oxazolidino, isoxazolino, isoxazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, oxano, 1,4-dioxano e semelhante.
Se Ra e Rb formam junto com N um anel de 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, exemplos pa- ra este tipo de radical compreendem, além do acima definido, radicais heteroaromáticos de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um átomo de N como membro de anel, azetidin-1- ila, azetin-1-ila, pirrolin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirazolin-1-ila, pirazolidin-1-ila, imidazolin-1-ila, imidazolidin-1-ila, oxazolin-1-ila, oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila e semelhante.
Na fórmula I e também nas fórmulas 1 A, 1B e 1C, as variáveis A, R1, R2, R31 R41 m, n, o, X1, X2, X3, X41 X5' χ6, χ7, γ3, Y4i Y5i e Y6 são dotadas independentemente uma da outra e preferivelmente em qualquer combinação das referidas variáveis, preferivelmente um dos significados a seguir:
A é NH;
R1 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN1 Alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alcóxi C1-C4 e NRaRb, em particular selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 fluorada, especial- mente selecionado a partir de halogênio, metila e trifluorometila;
R2 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-C6, alquila C1-C6 halogenada (especialmente fluorada) e NRaRb, em particular halogênio;
R3é halogênio;
mO ou 1 ;
nOoul;
o O ou 1;
R4é hidrogênio;
X1 é N;
X2é CH ou C-R2, em particular CH;
X3é CH ou C-R21 em particular CH; X4 é CH ou C-R11 em particular CH; X5é CH ou C-R11 em particular C-R1; X6é CH ou C-R11 em particular CH; X7é CH ou C-R11 em particular CH; Y3é CH ou C-R31 em particular CH; Y4 é N;
Y5é CH ou C-R31 em particular CH; Y®é CH ou C-R31 em particular CH.
Se presente Ra e Rb são selecionados, independentemente um do outro, a partir de
hidrogênio ou alquila C1-C4 ou NRaRb forma um heterociclo saturado de 5- ou 6- membros, selecionado a partir de piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila e pirrolidin-1-ila.
A presente invenção se refere em particular aos compostos das modalidades a se- guir 1 A, 1B e 1C, isto é, aos compostos das fórmulas a seguir 1A, 1B e 1C, e aos estereoi- sômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, onde A1 R11 R21 R31 R41 X11 X21 X31 X41X5' X61 X71 Y31 Y41 Y51 e Y6 são dotados do mesmo signi- ficado como definidos aqui ou em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e onde méOou 1,néOou1eoéOou1.
A modalidade preferida 1A (os símbolos "A" e "B" no anel bicíclico assim como o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) são apenas parte do sistema de numeração e não representam nenhum significado químico por si só):
Na modalidade 1A, A é preferivelmente NH.
A modalidade preferida 1B (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é ape- nas parte do sistema de numeração e não representam nenhum significado químico por si só):
N N
(1A)
(1B) A modalidade preferida 1C (o símbolo "C" no anel monocíclico de fórmula (I) é ape- nas parte do sistema de numeração e não representam nenhum significado químico por si só):
(1C)
Exemplos particularmente preferidos de compostos da presente invenção incluem 1 -Pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia;
1-Pirazin-2-il-3-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia; 1-Pirazin-2-il-3-(8-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia; 1-(2-Metil-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia; 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-4-il-uréia; 1 -Pirazin-2-il-3-(2-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia;
1-(6-Bromo-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia; 1-Piridin-3-il-3-quinolin-4-il-uréia; 1 -Piridin-3-il-3-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia; 1-Metil-1-pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia; 1 -lsoquinolin-1 -il-3-pirazin-2-il-uréia;
1-Pirazin-2-il-3-quinolin-8-il-uréia; 1-lsoquinolin-8-il-3-pirazin-2-il-uréia; 1 -Pirazin-2-il-3-quinolin-5-il-uréia; 1-lsoquinolin-5-il-3-pirazin-2-il-uréia; 1 -lsoquinolin-4-il-3-pirazin-2-il-uréia;
e os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Exemplos particularmente preferidos de compostos da presente invenção também
incluem
1 -Pirazin-2-il-3-(1 ^,S^-tetraidro-acridin-g-iO-uréia; 1 -Naftalen-1 -il-3-pirazin-2-il-uréia;
Quinolin 4-ilamida de ácido pirazina-2-carboxílico; (2-metil-quinolin-4-il)-amida de ácido pirazina-2-carboxílico; lsoquinolin-1-ilamida de ácido pirazina-2-carboxílico; e os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos. Exemplos particularmente preferidos de compostos da presente invenção também incluem
1-(Pirazin-2-il)-3-(piridin-4-il)uréia
1-(Quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(8-Fluoroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(7-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1 -(7-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(Piridin-2-il)-3-(7-(trifluorornetila)quinolin-4-il)uréia
1-(8-Metilquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(8-Cloroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(6-Morfolinopiridin-2-il)-3-(8-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia
1 -(8-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(3-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(6,8-Difluoroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(8-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1 -(1,5-Naftiridin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1 -(5-Cloro-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(7-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia e os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser preparados por analogia com as técnicas de rotina, que uma pessoa versada é familiar. Em particular, os compostos de fór- mula I podem ser preparados de acordo com os esquemas a seguir, onde R1, R2, R3, R4, m, n, o, X2, X3, X4, X5' X61 χ7, γ3, γ4 e Y5 são como definidos acima: Esquema 1
Y4
Vv^
(R\ NH2 yS^yS 3 (RS0 \XQ
xVVx 1N3 xSAN^ m
1 2 3
A amina 1 pode ser acilada por reação com uma acila azeda 2 (preparada por rea- ção do haleto de acila correspondente com um sal de azeda de metal de acordo com méto- dos padrão de química orgânica) para proporcionar uréias disubstituídas de fórmula geral 3. A reação é realizada na presença de um solvente adequado tal como tolueno ou N1N- dimetilformamida. A reação é em geral realizada em temperaturas a partir de cerca de 20°C - 120°C. Outras condições para descrever a referida transformação (conhecida como o rear- ranjo de Curtius) são descritas nos artigos a seguir: Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 3007 & 5123; Journal of Organic Chemistry1 1987, 52, 4875; Tetrahedron Letters1 1984, 25, 3515; e Organic Reactions, 1947, 3, 337.
Compostos de uréia disubstituída de fórmula geral 1 podem também ser prepara- dos de acordo com a via ilustrada no esquema 2. Esquema 2
(R3)n
Y3^Y5
3 Hv ^Y6
(Rv>n V N
T2 Ay4V
XAxvS^(R2)m + L ^ _ x^VCAv*
XN O 98 X N
1 4 3
A amina 1 pode ser acilada por reação com um isocianato 4 para proporcionar uréi- as disubstituídas de fórmula geral 3. A reação é realizada na presença de um solvente ade- quado tal como tolueno ou Ν,Ν-dimetilformamida. A reação é em geral realizada em tempe- raturas a partir de cerca de 20°C - 120°C.
Compostos de uréia disubstituída de fórmula geral 1 podem também ser prepara-
dos de acordo com a via ilustrada no esquema 3.
Esquema 3
(R3)n
V3^Y5 I 116
O <FÔ„ %"NJ'Y
(\)o NH2 (R\ hNACCI3 yVV "^O
M - xVvS3 xSAy22 —
1 (R 5 6 3
A amina 1 pode ser convertida em tricloroacetamida 5 por reação com cloreto de tricloroacetila. A reação é realizada na presença de um solvente adequado tal como tolueno ou Ν,Ν-dimetilformamida. A reação é em geral realizada em temperaturas a partir de cerca de 20°C - 120°C. A tricloroacetamida 5 pode ser reagida com an amina 6 para proporcionar uréias disubstituídas de fórmula geral 3.
Análogos de amida de fórmula geral 8 podem também ser preparados de acordo com a via ilustrada no esquema 4. Esquema 4 Y4
Y3^ Y5 3
Η. Λ
N N
Xv. «Χ X N
2 ^ Η,N' "Ν
Y4
(R)n
6
8
O ácido carboxílico 7 pode ser convertido em amida 8 por reação de uma amina 6 usando condições de formação de amida padrão familiar daqueles versados na técnica. A reação é realizada na presença de um solvente adequado tal como dimetilacetamida, N1N- dimetilformamida ou THF. A reação é em geral realizada em temperaturas a partir de cerca de 20°C - 120°C. Reagentes de acoplamento tais como HOBT ou carbonila diimidazola são empregados.
Se não for de outro modo indicado, as reações acima descritas são em geral reali- zadas em um solvente em temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente empregado. Alternativamente, a energia de ativação que é necessária para a reação pode ser introduzida na mistura de reação usando microondas, algo que pro- vou ser valioso, em particular, no caso de reações catalisadas por metais de transição (com relação às reações usando microondas, ver Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. e também de maneira geral, "Microwaves in Organic Síntese", Ere Loupi (Ed.), WiIey-VCH 2002.
Os sais de adição ácida dos compostos I são preparados de modo habitual ao mis-
turar a base livre com um ácido correspondente, onde apropriado em solução em um sol- vente orgânico, por exemplo, um álcool inferior, tal como metanol, etanol ou propanol, an éter, tal como éter metil terc-butílico ou éter diisopropílico, uma cetona, tal como acetona ou metil etil cetona, ou um éster, tal como acetato de etila. Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção (e da mesma forma
os compostos de fórmulas 1 a, 1 b e 1 c), assim como os estereoisômeros, as pródrogas e os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, são capazes de modular a atividade em glicogênio sintase quinase 3/?. Em particular, os compostos de fórmula I (e da mesma forma os compostos de fórmulas 1a, 1b e 1c), assim como os estereoisômeros, as pródrogas e os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, são dotados de uma atividade inibitória em glicogênio sintase quinase 3β. Dentre os compostos de fórmula I são preferidos aqueles, que alcançam inibição eficaz em baixas concentrações. Em particu- lar, os compostos de fórmula I são preferidos, os quais inibem a glicogênio sintase quinase 3β a nível de IC50 < 1 μΜοΙ, mais preferivelmente a nível de IC50 < 0,5 μΜοΙ, particularmente preferível mente a nível de IC50 < 0,2 μΜοΙ e ainda mais preferivelmente a nível de IC5o < 0,1 μΜοΙ.
Portanto os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção, suas pró- drogas e os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados são úteis para o tratamento de uma desordem médica susceptível de tratamento com um composto que modula a atividade de glicogênio sintase quinase 3β. Como mencionado acima, doenças ocasionadas pela ati- vidade anormal GSK-3/? e as quais assim podem ser tratadas por fornecer o composto de fórmula I e/ou um sal de adição ácida do mesmo, incluem em particular doenças neurode- generativas tais como doença de Alzheimer. Adicionalmente, os compostos da presente invenção são também úteis para o tratamento de outras doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência frontotemporoparietal, de- generação corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras de- mências incluindo demência vascular; derrame agudo e outros danos traumáticos; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); trauma cere- bral e da medula espinhal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma.
Incluído no significado da presente invenção, um tratamento também inclui um tra- tamento preventivo (profilaxia), em particular como profilaxia de recidiva ou profilaxia de fa- se, assim como o tratamento de sinais, sintomas e/ou más funções agudas ou crônicas. O tratamento pode ser orientado sintomaticamente, por exemplo, como a supressão dos sin- tomas. O mesmo pode ser efetuado por um período curto, ser orientado a médio prazo ou pode ser um tratamento a longo prazo, por exemplo, no contexto de uma terapia de manu- tenção.
Dentro do contexto do tratamento, o uso de acordo com a presente invenção dos compostos de fórmula I envolve um método. No referido método, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, como uma regra formulada de acordo com a prática farmacêutica e veterinária, é administrada a um indivíduo a ser tratado, preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano sendo, animal produtivo ou animal doméstico. Se o referido trata- mento for indicado, e em que forma o mesmo deve ocorrer, depende do caso do indivíduo e está sujeito a avaliação médica (diagnose) que leva em consideração sinais, sintomas e/ou más funções as quais são presentes, os riscos de desenvolvimento de sinais, sintomas e/ou más funções particulares, e outros fatores.
Em regra, o tratamento é efetuado por meio de administração única ou repetida di- ária, como apropriado junto, ou alternando, com outros compostos ativos ou preparações contendo composto ativo de modo que a dose diária de preferivelmente a partir de cerca de 0,1 mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal, no caso de administração oral, ou a partir de cer- ca de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, no caso de administração parenteral, é for- necido a um indivíduo a ser tratado. A presente invenção também se refere à produção de composições farmacêuticas para tratar um indivíduo, preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano sendo, animal produtivo ou animal doméstico. Assim, os Iigantes são habitualmente administrados na forma de composições farmacêuticas as quais compreendem um excipiente farmaceuti- camente aceitável junto com pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e, onde apropriado, outros compostos ativos. As referidas composições podem, por exem- plo, ser administradas por vias oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramus- cular ou intranasal.
Exemplos de formulações farmacêuticas adequadas são formas medicinais sólidas, tais como pós, grânulos, tabletes, em particular tabletes de filme, pastilhas, sachês, cápsu- las, tabletes revestidos de açúcar, cápsulas, tais como cápsulas de gelatina rígida e cápsu- las de gelatina macia, supositórios ou formas medicinais vaginais, formas medicinais semi- sólidas, tais como ungüentos, cremes, hidrogéis, pastas ou emplastros, e também formas medicinais líquidas, tais como soluções, emulsões, em particular emulsões de óleo em á- gua, suspensões, por exemplo, loções, preparações de injeção e preparações de infusão, e gotas oculares. Dispositivos de liberação Implantados podem também ser usados para ad- ministrar inibidores de acordo com a presente invenção. Adicionalmente, é também possível se usar Iipossomos ou microesferas.
Quando se produz as composições, os compostos de acordo com a presente in- venção são opcionalmente misturados ou diluídos com um ou mais excipientes. Excipientes podem ser materiais sólidos, semi-sólidos ou líquidos os quais servem como veículos, transportadores ou meio para composto ativo.
Excipientes adequados são relacionados nas monografias medicinais especializa- das. Adicionalmente, as formulações podem compreender veículos farmaceuticamente acei- táveis ou substâncias auxiliares habituais, tais como deslizantes; agentes umectantes; e- mulsificantes e agentes de suspensão; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de revestimento; estabilizadores de emulsão; formadores de filme; for- madores de gel; agentes de mascaramento de odor; corretores de sabor; resina; hidrocolói- des; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusão; pigmentos; compostos de amônia quaternária; agentes de re-engorduramento e de super- engorduramento; matérias primas para ungüentos, cremes ou óleos; derivados de silicone; auxiliares de dispersão; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositório; auxiliares de tablete, tais como aglutinantes, cargas, deslizantes, desintegrantes ou revestimentos; prope- lentes; agentes de secagem; opacificantes; espessantes; ceras; plastificantes e óleos mine- rais brancos. Uma formulação com relação a isto se baseia no conhecimento especializado como descrito, por exemplo, em Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosme- tik und angrenzende Gebiete [Enciclopédia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Os exemplos a seguir servem para explicar a presente invenção sem limitar a
mesma.
Os compostos foram ou caracterizados por meio de proton-NMR in d6- dimetilsulfóxido ou d-cloroform em um instrumento de 400 MHz ou 500 MHz NMR (Bruker AVANCE), ou por espectrometria de massa, em geral registrado por meio de HPLC-MS em um gradiente rápido em material C18 (modo de eletropulverização-ionização (ESI)), ou pon- to de fusão.
As propriedades do espectro de ressonância nuclear magnética (NMR) se referem aos desvios químicos (δ) expressa em partes por milhão (ppm). A área relativa dos desvios no espectro de 1H-NMR corresponde ao número de átomos de hidrogênio para um tipo fun- cional particular na molécula. A natureza do desvio, com relação à multiplicidade, é indicada como singlet (s), singlet amplo (s. br.), doublet (d), doublet amplo (d br.), triplet (t), triplet amplo (t br.), quartet (q), quintet (quint.) e multiplet (m). Ί5 Exemplos de Preparação 1,2, 5, 6, 7, 8,9, 10, 12, 14, 15, 17, 19,20,21,22 ,23, e 24 a
40:
Exemplo 1: 1-Pirazin-2-il-3-(2-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia
A solução de 300 mg (1.41 mmol) de 4-amino-2-trifluorometilquinolina e 235 mg (1.56 mmol) de pirazina-2-carbonila azeda em 20 mL de tolueno foi agitada a 80°C por 18 h. A solução foi permitida resfriar a temperatura ambiente e agitada por 16 h adicionais. O pre- cipitado sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com tolueno e seco em um forno a vácuo a 40°C. Sólido branco. Quantidade 320 mg. Rendimento 67.9%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.90 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 10.26 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 334.0 (M+H+, 100%). Exemplo 2: 1-(6-Bromo-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia
Preparado pelo método descrito no exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 415 mg. Rendimento 89.7%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.92 (q, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.09 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 344.0, 346.0 (M+H+,100%). Exemplo 5: 1-Pirazin-2-il-3-(1,2,3,4-tetraidro-acridin-9-il)-uréia
Preparado pelo método descrito no exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 92 mg. Rendimento 45.1%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.90 (t, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 10.26 (brs, 2H); MS (APCI+) m/z 320.0 (M+H+, 100%).
Exemplo 6: 1-Isoquinolin-4-il-3-pirazin-2-il-uréia
Preparado pelo método descrito no exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 242 mg. Rendimento 87.7%.
1H-NMR (DMSO-Ò6, 400 MHz) δ 7.50 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.14 (dd, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.09 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z
266.0 (M+H+, 100%).
Exemplo 7: 1-NaftaIen-1-il-3-pirazin-2-il-uréia
Preparado pelo método descrito no exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 781 mg. Rendimento 84.6%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.48-7.67 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.12 (dd, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.08 (brs, 1H); MS (APCI+) /77/Z265.1 (M+H\ 100%).
Exemplo 8: 1-Pirazin-2-il-3-(8-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 141 mg. Rendimento 44.8%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) rotâmeros δ 7.83 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.30-8.55 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.24 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z
334.1 (M+H+ 100%).
Exemplo 9: 1-Pirazin-2-il-3-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 660 mg. Rendimento 84.1%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 8.34 (d,2H), 8.38-8.49 (m, 3H), 8.90
(d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.57 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 334.0 (M+H+ 100%). Exemplo 10: 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-4-il-uréia
Exemplo 10 foi preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 386 mg. Rendimento 69.9%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.21 (d, 3H),
8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.1 (M+H+, 100%).
Exemplo 12: 1-(2-Metil-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia
Exemplo 12 foi preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 708 mg. Rendimento 81.8%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.62 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 25 7.88 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.32 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 280.1 (M+H+, 100%).
Exemplo 14:1 -Pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 657
mg. Rendimento 83.7%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (m, 3H), 8.67 (s, 1 Η),8.91 (d, 1Η), 9.17(s, 1H), 10.28 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 334.0 (M+H+ 100%). Exemplo 15: 1-lsoquinolin-1-il-3-pirazin-2-il-uréia
Exemplo 15 foi preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 676 mg. Rendimento 73.5%. (159 mg amida) 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) í 2.62 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.88 (d,
1H), 8.15 (m, 3H), 8.32 (s, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.39 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 280.1 (M+H+ 100%).
Exemplo 17: 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-8-il-uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 828 mg. Rendimento 90.0%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) <5 7.61 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.97 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.18 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 266.1 (M+H+, 100%).
Exemplo 19: 1-lsoquinolin-8-il-3-pirazin-2-il-uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 815
mg. Rendimento 88.6%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 10.24 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
Exemplo 20: 1-lsoquinolin-5-il-3-pirazin-2-il-uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 470 mg. Rendimento 85.1%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) í 7.69 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.60 (brs, 1H), 10.17 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+ 100%).
Exemplo 21: 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-5-il-uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 510 mg. Rendimento 92.4%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.12 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
Exemplo 22: 1 -Metil-1-pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia
Uma solução de 145 mg (0.44 mmol) de 1-pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4- il)-uréia (Exemplo 14) e 16 mg (0.65 mmol) de hidreto de sódio em 10 mL de dimetilforma- mida foi agitado a 0°C por 10 min. Iodeto de metila (93 mg, 0.65 mmol) foi adicionado e a solução foi permitida alcançar temperatura ambiente e agitada por mais 16 horas adicionais. A solução foi concentrada a vácuo, e dividida entre diclorometano e água. A camada orgâni- ca foi lavada 3 vezes com água, concentrada a vácuo e o material purificado por cromato- grafia. Sólido branco. Quantidade 32 mg. Rendimento 21.2%.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 3.67 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.47 (m, 4H), 8.73 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 338.0 (M+H+, 100%). Exemplo 23: N-Pirazin-2-il-2-quino!in-4-il-acetamida
Uma solução de 200 mg (0.89 mmol) de sal hidrocloreto de ácido quinolin-4-il- acético e 145 mg (0.89 mmol) de Ν,Ν-carboil diimidazola foi agitada em 3 mL de dimetilfor- mamida a temperatura ambiente por 2 h. 2-Aminopirazina (63 mg, 0.66 mmol) em 2 mL de piridina foi adicionado gota a gota por 10 minutos e agitada a 80°C por 9 h adicionais. A so- lução foi permitida resfriar, concentrada a vácuo, e dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água, concentrada a vácuo e o material purificado por cromatografia. Sólido branco. Quantidade 108 mg. Rendimento 62%.
MS (APCI+) m/z 265.1 (M+H+, 100%).
Exemplo 24: 1-(Pirazin-2-il)-3-(piridin-4-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 573 mg. Rendimento 84%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.98 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.42 (m, 4H), 9.13 (S1IH)1 10.18 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 267.1 (M+H+, 100%).
Exemplo 25: 1-(Quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 210 mg. Rendimento 57%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
Exemplo 26: 1-(8-Fluoroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 310 mg. Rendimento 92%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.67 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 10.49 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 284.0 (M+H+ 100%).
Exemplo 27: 1-(7-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido amarelo. Quantidade 112 mg. Rendimento 77%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 392.0 (M+H+ 100%). Exemplo 28: 1-(7-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido amarelo. Quantidade 125 mg. Rendimento 81%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.18 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s,1H), 8.46 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+, 100%).
Exemplo 29: 1 -(Piridin-2-il)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1 usando piridin-2-carbonilazida. Sólido branco. Quantidade 30 mg. Rendimento 10%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.16 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (m,2H), 8.50 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 10.18 (br s, 1H);
MS (APCI+) m/z 333.1 (M+H\ 100%).
Exemplo 30 (comparativo): 1-Fenil-3-(quinolin-4-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1 usando fenilisocianato. Sólido branco. Quantidade 345 mg. Rendimento 76%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.05 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.25 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 265.0 (M+H+ 100%).
Exemplo 31: 1-(8-Metilquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 202 mg. Rendimento 76%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) J 7.60 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.30 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 280.0 (M+H+ 100%).
Exemplo 32: 1-(8-Cloroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 200 mg. Rendimento 79%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.70 (t, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 300.0 (M+H+, 100%).
Exemplo 33: 1 -(6-Morfolinopiridin-2-il)-3-(8-(trifluorometil)quinolin-4-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1 usando 4-(6-isocianatopiridin-2- il)morfolina. Sólido branco. Quantidade 97 mg. Rendimento 20%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.72 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 6.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 418.1 (M+H+100%). Exemplo 34: 1-(8-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido amarelo. Quantidade 1.25 g. Rendimento 43%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.46 (t, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.42 (m, 2H), 8.83 (d, 1H), 9.10(s, 1H), 10.30 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 391.9 (M+H+ 100%).
Exemplo 35: 1-(3-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
1-(Pirazin-2-il)-3-(quinolin-4-il)uréia (220 mg, 0.754 mmol) foi dissolvida em acetoni- trila (3 mL) e N-bromosuccinamida foi adicionado (201 mg, 1.13 mmol). A solução resultante foi aquecida a 80°C sob irradiação de microondas por 35 minutos. A solução resfriada foi então dividida entre solução de NaHCO3 solution e diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada para proporcionar o produto. Sólido amare- lo. Quantidade 204 mg. Rendimento 79%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.68 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.01 (m, 2H), 10.00 (br s, 2H); MS (APCI+) m/z 344.0, 346.0 (M+H+, 100%).
Exemplo 36: 1-(6,8-Difluoroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 201 mg. Rendimento 80%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (m, 2H), 8.36 (m, 4H), 8.80 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 302.0 (M+H+, 100%).
Exemplo 37: 1-(8-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido amarelo. Quantidade 145 mg. Rendimento 94%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.18 (m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.2-10.5 (br d,2H); MS (APCI+) m/z 266.2 (M+H+ 100%).
Exemplo 38: 1-(1,5-Naftiridin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido amarelo. Quantidade 320 mg. Rendimento 87%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (d,
1H), 8.84 (d, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.32 (s,1H), 10.65 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 266.3 (M+H+ 100%).
Exemplo 39: 1-(5-Cloro-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)uréia
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1 usando 4-cloro-1H-1,2,3-triazola- 5-carbonil azida e 7-(trifluorometil)quinolin-4-amina.
MS (APCI+) m/z 357.1 (M+H+ 100%).
Exemplo 40 (comparativo): 1-(Pirazin-2-il)-3-(quinolin-3-il)uréia 15
Preparado pelo método descrito para o Exemplo 1. Sólido branco. Quantidade 392 mg. Rendimento 85%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (s,
1H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.77 (brs, 1H), 10.08 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 266.1 (M+H\ 100%).
TESTES BIOLÓGICOS:
Os compostos de acordo com a presente invenção exibem afinidades bastante bo- as para GSK-3 (< 1 μΜ, freqüentemente < 100 nM) e exibem boa seletividade contra múlti- plos alvos quinase.
Métodos - teste bioquímico hGSK-3beta
Compostos foram testados quanto à habilidade dos mesmos de inibir a Glicogênio Sintase Quinase 3-beta humana (hGSK-3£) para fosforilar biotin- YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE. Os compostos foram incubados com 0,5 pCi 33P-ATP, 10 μΜ ATP, 0,0125U hGSK-3/? (soluções de sinalização de células Upstate) e 1μΜ substrato (biotin-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE) em 50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 100 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0,0075% Triton, 2% DMSO (volume total de 50 μ!_) por minutos a temperatura ambiente. A incubação foi interrompida pela adição de um igual volume de 100 mM EDTA, 4M NaCI. 80 pL da referida mistura foi adicionado a Flashplates revestidas com estreptavidina (PerkinEImer). Em seguida da etapa de lavagem, a incorpora- ção de 33P foi quantificada em um contador de cintilação líquida de microplaca MicroBeta (PerkinEImer). As IC50 foram determinadas ao se encaixar uma curva de resposta de dose sigmoidal às contagens obtidas em diferentes concentrações em GraphPad Prism. Métodos - teste de gene reportador /?-catenina
Compostos foram testados por sua habilidade de modular a transcrição de gene modulada a β -catenina em um teste de gene reportador LEF/TCF(fator de célula T). Célu- las de neuroblastoma humano SY-SY5Y foram transitoriamente transfectadas com plasmí- deos TOPFLASH a 80 ng/cavidade (soluções de sinalização de células Upstate) contendo dois conjuntos de três copias do campo de ligação TCF a montante ao promotor mínimo de quinase Timidina e Luciferase de vagalume com estrutura de leitura aberta ou com 80 ng/cavidade de plasmídeo FOPFLASH (soluções de sinalização de células Upstate) conten- do três cópias de um campo de ligação a montante TCF mutante de promotor mínimo de quinase Timidina e Luciferase de vagalume com estrutura de leitura aberta. Ademais, todas as células foram transitoriamente transfectadas com 20 ng/cavidade de plasmídeo pRL-TK (Promega) contendo o promotor quinase timidina do vírus da herpes simples para propor- cionar níveis de baixo a moderados de expressão de Renilla Luciferase. O meio de transfec- ção foi trocado por meio livre de soro contendo a substância de teste e incubado por 24h a 37graus C. A incubação foi interrompida e quantificada usando o teste Dual Glo Luciferase (Promega) como indicado e quantificado em um leitor Pherastar (BMG).
A atividade de Luciferase de vagalume foi normalizada para atividade de Renilla Luciferase por cavidade. Subseqüentemente, a resposta normalizada TOPFLASH foi com- parada à resposta normalizada FOPFLASH, proporcionando assim o sinal específico LEF/TCF. A resposta máxima é a proporção máxima entre os sinais normalizados TOPFLASH e FOPFLASH. Curvas de resposta de dose sigmoidal foram adaptadas usando Graphpad Prism.
Os resultados dos testes de ligação são proporcionados na tabela abaixo.
Exemplo # GSK-3/? IC50 Atividade celular em teste TOPFLASH GSK-3/? 2 +++ ++ +++ +++ 14 +++ +++ 9 +++ +++ 8 +++ +++ 12 ++ n.d. 21 ++ n.d. 6 ++ n.d. ++ n.d. 19 ++ n.d. 1 ++ n.d. ++ n.d. 7 + n.d. + n.d. 16 + n.d. 22 + n.d. 26 +++ n.d. 27 +++ n.d. 28 +++ n.d. 32 +++ n.d. 36 +++ n.d. 37 +++ n.d. 33 +++ n.d. 34 +++ n.d. 31 +++ n.d. 29 ++ n.d. ++ n.d. ++ n.d. 24 ++ n.d. 40* + n.d. 30* + n.d. 38 n.d. n.d. 39 n.d. n.d.
n.d. não determinado * Exemplo comparativo + > 10 μΜ
++ de 100 nm a 10 μΜ +++ < 100 nM

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto heterocíclico de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 40</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição acida fisiologicamente tole- ráveis dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, NH1 N-alquila C1-C4, alquila C1-C4 N-halogenada (preferivelmente fluorada) e CRa1Ra21 com Ra1 e Ra2 independente- mente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH1 preferivelmente Ra1 e Ra2 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, al- quila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH desde que pelo menos um de Ra1 e Ra2 seja metila ou metila halogenada (preferivelmente fluorada), mais preferivelmente Ra1 e Ra2 são independentemente um do outro selecionados a partir do gru- po que consiste em metila e metila halogenada (preferivelmente fluorada); X11 e X2 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em CH, CR2 e N; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH1 CR2 e N; X4, X5, X6 e X7 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em C, CH, CR1 e N, desde que pelo menos um de X1, X21 X3, X41 X51 X61 e X7 é N, preferivelmente desde que pelo menos X1 do grupo que consiste em X1, X2, X3, X41 χ5, χ6, e X7 é N; Y31 Y4, Y5 e Y6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em um C1 CH, CR3 e N resultando em um anel de C de 6 membros; ou um de Y3, Y4, Y5 e Y6 é parte de uma ponte de ligação entre seus dois átomos vizinhos resultando em um anel de C de 5 membros; ou com Y5 = Y6 = C então Y5 e Y6 podem formar juntos com o anel de C com 5- ou 6- membros um anel cíclico fundido dotado de anel de 5- ou 6- membros incluindo Y5 e Y6 como membros de anel e compreendendo átomos de C como membros de anel ou em vez de um membro de anel de átomos de C pode conter membros de anel de O, 1, 2 ou 3 heteroátomos sendo independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em Ν, O e S, onde o sistema de anel fundido pode ser substitu- ído com 1, 2 ou 3 resíduos R3 independentemente um do outro dotados de um significado como abaixo definido; η é o número de resíduos R3 e é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; m é o número de resíduos R2 e é selecionado a partir de 0, 1 ou 2; o é o número de resíduos R1 e é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; R11 R3 são independentemente um do outro e independentemente de cada ocorrên- cia selecionado a partir do grupo que consiste em NH2, NH-alquila C1-C6, NRaRb, OH1 =O1 alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, alquila Ci-C4, cicloalquila C3-C7, alquenila C2-C4, alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), cicloalquila C3-C7 halogenada (preferi- velmente fluorada), alquenila C2-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), formila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6-NRaRb e um radical Ar aromático, que é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e um radical heteroaromético ligado a N- ou a C- de 5- ou 6- membros, compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e 0, 1, 2 ou 3 hete- roátomos adicionais, independentemente selecionados a partir de O, S e N, como membros de anel, onde Ar é insubstituído ou porta um ou dois radicais R1a; R2 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, CN1 alquila C1-C6, alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada), NRaRb; ou para m = 2 ou 3 dois de R2 em X2 e X3 podem formar juntos um anel cíclico alifá- tico de 5- ou 6- membros fundidos que pode conter 1 ou 2 heteroátomos como membros de anel selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S e que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 resíduos R3 independentemente um do outro dotado do significado como aci- ma definido; R1a é independentemente um do outro e independentemente de sua ocorrência se- lecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, al- cóxi C1-C6, alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada), cicloalquila C3-C6 halogeria- da (preferivelmente fluorada), alcóxi C1-C6 halogenado (preferivelmente fluorado), NRaRb1 1- aziridinila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila e homopiperidin-1-ila, um grupo fenila ou um radical heteroaromático ligado a C de 5- ou 6- membros aromáticos compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de O, S e N, como membros de anel, onde fenila e o radical heteroaromático são, independentemente um do outro, insubstituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1- C4, alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), alcóxi C1-C4 e alcóxi C1-C4 haloge- nado (preferivelmente fluorado); Ra, Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada) e alcóxi C1-C4 ou podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, um anel N- heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, que pode portar 1 hete- roátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e N como um membro de anel; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila CrC4, e alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada).
2. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 42</formula> (I), os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição acida fisiologicamente tole- ráveis dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, NH1 N-alquila Ci-C4, alquila C1-C4 N-halogenada (preferivelmente fluorada) e CRa1Ra21 com Ra1 e Ra2 independente- mente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H1 alquila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH1 preferivelmente Ra1 e Ra2 independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em H, al- quila C1-C2, alquila C1-C2 halogenada (preferivelmente fluorada), NH2 e OH desde que pelo menos um de Ra1 e Ra2 seja metila ou metila halogenada (preferivelmente fluorada), mais preferivelmente Ra1 e Ra2 são independentemente um do outro selecionados a partir do gru- po que consiste em metila e metila halogenada (preferivelmente fluorada); X1 é N; X2 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CR2 e N; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH e CR2; X41 Xb1 X6 e X7 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em C1 CH1 CR1 e N, Y3, Y4, Y5 e Y6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em um C, CH1 CR3 e N resultando em um anel de C de 6 membros; ou um de Y , Y41 Y5 e Y6 é parte de uma ponte de ligação entre seus dois átomos vizinhos resultando em um anel de C de 5 membros; ou com Y5 = Y6 = C então Y5 e Y6 podem formar juntos com o anel de C com 5- ou 6- membros um anel cíclico fundido dotado de anel de 5- ou 6- membros incluindo Y5 e Y6 como membros de anel e compreendendo átomos de C como membros de anel ou em vez de um membro de anel de átomos de C pode conter membros de anel de O1 1, 2 ou 3 heteroátomos sendo independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em N1 O e S1 onde o sistema de anel fundido pode ser substitu- ido com 1, 2 ou 3 resíduos R3 independentemente um do outro dotados de um significado como abaixo definido; desde que pelo menos um de Y31 Y41 Y5 e Y6 seja N; η é o número de resíduos R3 e é selecionado a partir de O, 1, 2, 3 ou 4; m é o número de resíduos R2 e é selecionado a partir de O1 1 ou 2; o é o número de resíduos R1 e é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; R11 R3são independentemente um do outro e independentemente de cada ocorrên- cia selecionado a partir do grupo que consiste em NH2, NH-alquila C1-C6, NRaRb1 OH1 =O1 alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6l halogênio, alquila C1-C4l cicloalquila C3-C7, alquenila C2-C4l alquila C1-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), cicloalquila C3-C7 halogenada (preferi- velmente fluorada), alquenila C2-C4 halogenada (preferivelmente fluorada), formila, alquila C1-C6 carbonila, alquila C1-C6-NRaRb e um radical Ar aromático, que é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e um radical heteroaromático ligado a N- ou a C- de 5- ou 6- membros, compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e O, 1, 2 ou 3 hete- roátomos adicionais, independentemente selecionados a partir de O1 S e N, como membros de anel, onde Ar é insubstituído ou porta um ou dois radicais R1a; R2 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, CN, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, NRaRb; R1a é independentemente um do outro e independentemente de sua ocorrência se- lecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, al- cóxi C1-C6l alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcóxi C1-C6 fluorado, NRaRb1 1-aziridinila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila e homopiperidin-1-ila, um grupo fenila ou um radical heteroaromático ligado a C de 5- ou 6- membros aromáticos compreendendo 1 átomo de nitrogênio como membro de anel e O, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de O, S e N1 como membros de anel, onde fenila e o radical heteroaromático são, independentemente um do outro, insubstituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila CV C4, alquila C1-C4 fluorada, alcóxi C1-C4 e alcóxi C1-C4 fluorado; Ra, Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcóxi C1-C4 ou podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, um anel N-heterocíclico, saturado ou insaturado, de 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, que pode portar 1 heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em O1 S e N como um membro de anel; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H1 alquila C1-C4l e alquila C1-C6 halogenada (preferivelmente fluorada).
3. Composto heterocíclico de fórmula geral I1 de acordo com o reivindicado nas rei- vindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma das frações Y31 Y4, Y5 e Y6 é Ν.
4. Composto heterocíclico de fórmula geral I1 de acordo com o reivindicado na rei- vindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos Y4 das frações Y31 Y41 Y5 e Y6 é N.
5. Composto heterocíclico de fórmula geral I, de acordo com o reivindicado na rei- vindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Y4 é N e as frações Y31 Y5eV6 são CH ou CR3.
6. Composto heterocíclico, de fórmula geral I, <formula>formula see original document page 44</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R1, R21 R31 R4, m, n, o, X11 X2, X , X , X , X71 Y31 Y41 Y5i e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde X3 é CH.
7. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 44</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R1, R2, R3, R41 m, n, o, X11 X21 X , X , X , X , X7, Y3, Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde Y4 é N.
8. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 45</formula> OS estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R11 R21 R41 m, o, X11 X21 X31 X4, X , X , X , Y31 Y41 Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde onde η é O, 1, 2, 3 ou 4 e R31 se presente, é halogênio.
9. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 45</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R1, R3, R41 n, o, X11 X2, X3, X4, X , X , X , Y31 Y4 Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, onde mé 0 ou 1 ; R2é halogênio.
10. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 45</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, onde A, R21 R31 R41 m, n, X11 X21 X31 X41 X5- X6, X71 Y3, Y41 Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, onde oé 1; R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, alquila C1-C4 e al- quila Ci-C4 halogenada.
11. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 46</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R2, R31 R4, m, n, X11 X2, X31 X4, X6, X7, Y3, Y4, Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o con- trário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, onde oé selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; X5CH ou CR1. R1 pelo menos é localizado em X5e independentemente de sua ocorrência selecio- nado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C4 e alquila CrC4 halogenada.
12. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 46</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R21 R31 X21 X31 X4, X5· X6, X71 Y31 Y , Y , e Y6 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abai- xo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, onde Aé NH; X1é N; R4éH; o é O ou 1; m é 0 ou 1; η é 0 ou 1.
13. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 47</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 R21 R31 R41 Y31 Y5 e Y6 são do- tados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, onde Aé NH; X1é N; X2, X3é independentemente um do outro CH ou CR2; X4, X5, X6, X7 são independentemente um do outro CH ou CR1; R4é N; o é O ou 1; m é O ou 1; η é O ou 1.
14.Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 47</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R3 são dotados do mesmo significado, a não ser que determinado o contrário abaixo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, onde Aé NH; X1é N; X2, X3é independentemente um do outro CH ou CR2; Y4 é N; X4, X51 X61 X7 são independentemente um do outro CH ou CR1; Y , Y51 Y6Sao independentemente um do outro CH ou CR3; R4é H; oé 0 ou 1; mé 0 ou 1; né 0 ou 1.
15. Composto heterocíclico de fórmula geral I os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 48</formula> R1 é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, CN, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcóxi C1-C4; R2é independentemente de sua ocorrência selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, CN, alquila C1-C6, alquila CrC6 halogenada e NRaRb, onde Ra e Rb são selecionados, independentemente um do outro, a partir de hidrogênio ou alquila C1-C4 ou NRaRb forma um heterociclo saturado de 5- ou 6-membros, selecionado a partir de piperidin- 1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila e pirrolidin-1-ila; R3 é halogênio; mé 0 ou 1 ; né 0 ou 1 ; oé 0 ou 1; R4é hidrogênio; X1é N; X2é CH ou C-R2; X3é CH ou C-R2; X4é CH ou C-R1; X5é CH ou C-R1; X6é CH ou C-R1; X7é CH ou C-R1; Y3é CH ou C-R3; Y4éN; Y5é CH ou C-R3; e V6é CH ou C- R3.
16. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 49</formula> selecionado a partir dos compostos a seguir:1-Pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia 1-Pirazin-2-il-3-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia 1-Pirazin-2-il-3-(8-trifluorometil-quinolin-4-il)-uréia 1-(2-Metil-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-4-il-uréia 1-Pirazin-2-il-3-(2-trifluorometil-quinolin-4-il)- uréia1-(6-Bromo-quinolin-4-il)-3-pirazin-2-il-uréia 1-Metil-1-pirazin-2-il-3-(6-trifluorometil-quinolin-4-il)- uréia 1-IsoquinoIin-1 -il-3-pirazin-2-il-uréia 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-8-il-uréia 1-lsoquinolin-8-il-3-pirazin-2-il- uréia 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-5-il-uréia 1-lsoquinolin-5-il-3-pirazin-2-il-uréia 1-lsoquinolin-4-il-3-pirazin-2-il- uréia 1-Pirazin-2-il-3-(1,2,3,4-tetraidro-acridin-9-il)-uréia 1-(Pirazin-2-il)-3-(piridin-4-il)uréia 1-(Quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(8-Fluoroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia 1-(7-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1 -(7-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1-(Piridin-2-il)-3-(7-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia .1-(8-Metilquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1-(8-Cloroquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1-(6-Morfolinopiridin-2-il)-3-(8-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia .1 -(8-lodoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1-(3-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1-(6,8-Difluoroquínolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1-(8-Bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1 -(1,5-Naftiridin-4-il)-3-(pirazin-2-il)uréia .1 -(5-Cloro-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(7-(trifluorometila)quinolin-4-il)uréia, os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos.
17. Composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 50</formula> (I) os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R1, R21 R3, R41 m, n, o, X1, X21 X3, X41 X51 X61 X71 Y31 Y41 Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, para uso como um medicamento.
18. Uso de pelo menos um composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 50</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X51 X61 X71 Y3, Y4, Y51 e Y6 são dotados do mesmo significado como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de uma doença susceptível de tratamento com um composto que modula, preferivel- mente inibe a atividade da glicogênio sintase quinase 3β.
19. Uso de pelo menos um composto heterocíclico de fórmula geral I <formula>formula see original document page 51</formula> os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tole- rados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que A1-R11 R21 R31 R41 m, n, o, X11 X21 X , X41 X5, X6, X7, Y31 Y4j Y51 e Y8 são dotados do mesmo significado como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de uma doença susceptível ao tratamento com um composto que inibe a atividade da glicogênio sintase quinase 3β, onde o referido composto heterocíclico é dotado de um nível de IC50 para atividade inibitória na glicogênio sintase quinase 3β de !C50 < 1 μΜοΙ.
20. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmu- la I, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que A, R11 R21 R31 R41 m, n, o, X1, X21 X3, X41 χ*, χ*, χ', γ3 γ4 γ5) e γβ são dotgdos dQ mesmQ sjgnjficado CQmo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, opcionalmente junto com pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável e/ou substância auxiliar.
21. Método para tratar uma desordem médica susceptível de tratamento com um composto que modula a atividade de glicogênio sintase quinase 3β, o referido método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 onde A, R1, R2, R31 R4, m, η, 0, X , X21 X31 X4j χ5, χ6, χ7, Y3i Y4i Y5i e Y6 são dotados do mesmo significado como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, a um indivíduo em necessida- de do mesmo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem médica é uma desordem neurodegenerativa.
23. Uso de pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A, R1, R2, R31 R41 m, n, o, X1, X2, X3, X41 X51 X6, X71 γ3, Y4， Y5, e Y6 são dotados do mesmo significado como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 16, os estereoisômeros, pródrogas e/ou os sais de adição ácida fisiologicamente tolerados dos mesmos, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de uma desordem médica susceptível de tratamento com um composto que modula a atividade da glicogênio sintase quinase 3β, onde a desordem médica é uma desordem neu- rodegenerativa.
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