ES2289171T3 - Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que R1 es hidrógeno; R2 es carboxi, fluorometilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o un grupo R4X1, en el que X1 es alcanoilo C2-4, CONR5R6, SO2NR7R8 o SO2R9 (en los que R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-2, y R6, R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C1-4 o un enlace, y en el que R4 está enlazado a R6, R8 y R9); y R4 es NRARB, ORA, CH(Oalquilo C1-6)2, o un grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, alcanoil C1-3-oxi, alquil C1-3-OH, alquil C1-3-fenilo, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-di(alquil C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo, N, N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C1-4-carbonilo, y dicho grupo heterocíclico de 7 miembros puede estar condensado opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, ciano, amino y nitro.
Description
Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de
trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de
alzheimer y afecciones asociadas con glucógeno sintasa
quinasa-3.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula I, como una base libre o sus sales, a
formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y al
uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se
refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula I, y a nuevos intermedios usados en su preparación.
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una
serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas
(\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos
pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está
muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3
fosforila varios sustratos, incluyendo tau,
\beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato
deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento
(eIF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la
proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina en 9,
y lo inactiva.
La AD se caracteriza por disminución cognitiva,
disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos
neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de
\beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en
la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La
glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa
fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las
neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios
que están hiperfosforilados en los cerebros con AD. La proteína
\tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los
microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales emparejados,
que son los componentes principales que constituyen los
enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los
cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los
microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de los axones
comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a
la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se
encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD,
esclerosis lateral amiotrófica,
parkinsonismo-demencia de Guam, degeneración
corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome de
Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear
progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad
de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos
hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de
\tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados vía
la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la
interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y
Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La
GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares,
y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento
en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también
aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con AD.
Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una
enzima clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de
piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et
al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La
acetil-Co-A es crítica para la
síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones
cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener
efectos beneficiosos en la progresión así como en las carencias
cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades citadas anteriormente.
Se ha mostrado que la activación, mediada por
factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel
clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da
como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes
(Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000))
indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos
celulares y de animales de neurodegeneración, tales como la isquemia
cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por
ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas
vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa
que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y
agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de
Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma
de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en
células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la
inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de
GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de
enfermedades neurodegenerativas.
Los trastornos bipolares se caracterizan por
episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para
tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de
ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y
el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación
por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a
las concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que
esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el
cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol.
6:1664-1668; 1996; Klein y Melton; PNAS
93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de
GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento de
BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos
afectivos.
La GSK3 está implicada en cascadas de
transducción de señales de múltiples procesos celulares,
particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et
al (Am J Psychiatry 2000, May;
157(5):831-3) encontraron que los niveles de
GSK3\beta eran un 41% menores en los pacientes esquizofrénicos que
en personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia
implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación
anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia.
Además, se han dado a conocer niveles reducidos de
\beta-catenina en pacientes que muestran
esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport
9:1379-1383 (1998)).
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en
los músculos esqueléticos vía la desfosforilación, y de este modo
estimula la activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de
descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la
desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de
pacientes con diabetes de tipo II (Nikoulina et al.,
Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). La
inhibición de GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa,
disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa mediante su
conversión a glucógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede
ser de importancia terapéutica en el tratamiento de diabetes de
tipo I y de tipo II, y de la neuropatía diabética.
La GSK3 fosforila y degrada la
\beta-catenina. La
\beta-catenina es un efector de la ruta para la
síntesis de queratonina. La estabilización de
\beta-catenina puede conducir a aumentar el
desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una
\beta-catenina estabilizada, mediante mutación de
sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la
morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov
25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos
formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas
sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede
ofrecer tratamiento para la calvicie.
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000
Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3
es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica
reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción
anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3
podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad
en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro.
Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos
masculinos.
Los documentos
WO-A-9742187 y
WO-A-9910349 se refieren a
compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre VEGF y FGF, lo que
es útil en el tratamiento de un número de enfermedades que incluyen
cáncer y artritis reumatoide.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de
GSK3, así como una buena biodisponibilidad.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es carboxi, fluorometilo,
difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o un
grupo R^{4}X^{1}, en el que X^{1} es alcanoilo
C_{2-4}, CONR^{5}R^{6},
SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y
R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada
uno independientemente alquilo C_{1-4} o un
enlace, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} y
R^{9}); y
R^{4} es NR^{A}R^{B}, OR^{A},
CH(Oalquilo C_{1-6})_{2}, o un
grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el
cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el
cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, alcanoil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo,
ciano, amino, nitro y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, y dicho grupo
heterocíclico de 7 miembros puede estar condensado opcionalmente con
un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, el cual
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano,
amino y nitro; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de oxo, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil C_{1-4}-carbamoilo
N,N-di(alquil
C_{1-4})-carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo y
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, alcanoil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo,
ciano, amino, nitro y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, y dicho fenilo
o grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un
anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos
seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano,
amino y nitro; y R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo y
bencilo;
bencilo;
R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi,
difluorometoxi, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetilo, alquilo
C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO,
SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13},
NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes
grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{2-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20}(en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquil C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{5}-alquil C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquil C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, alquilo C_{1-5} o grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquenil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
- 7)
- alquinil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
\newpage
- 8)
- R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 9)
- alquil C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
- 10)
- alquenil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
- 11)
- alquinil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
- 12)
- alquil C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
- 13)
- alquenil C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
- 14)
- alquinil C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente); y
- 15)
- alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
- 16)
- R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
n es 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sus
sales.
alquilo, fenilo y
bencilo.
En otro aspecto de la invención, R^{2} es
carboxi.
En un tercer aspecto de la invención, X^{1} es
CONR^{5}R^{6} (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-2}, y R^{6} es alquilo
C_{1-4} o un enlace, y en el que R^{4} está
enlazado a R^{6}).
En todavía otro aspecto de la invención, R^{4}
es NR^{A}R^{B}, OR^{A}, CH(O-alquil
C_{1-6})_{2}, o un grupo heterocíclico
de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede
estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, alcanoil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})-aminosulfonilo,
trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo; R^{A} y
R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} y fenilo.
En un aspecto adicional de la invención, R^{4}
es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos
heteroátomos seleccionados independientemente de O y N, grupo
heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo
fenilo o heterocíclico los cuales pueden estar sustituidos con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo,
cicloalquilo C_{3-6}, alquilo
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo y
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfo-
nilo.
nilo.
En todavía otro aspecto de la invención, R^{4}
es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo
heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho
grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con
un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene
átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede
estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano,
amino y nitro.
En otro aspecto de la invención, R^{3} es
R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} es alquil
C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que
X^{4} es O o NR^{26} (en el que R^{21} y R^{26} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3},
ciclopentilo o ciclohexilo)); y
m es 1 ó 2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
compuestos que tienen al menos un R^{2} y al menos un sustituyente
R^{3}, en el que R^{3} representa un éster, y R^{2} es como
se define anteriormente.
La presente invención se refiere además a
compuestos de fórmula general I, en la que el R^{2} está
sustituido en la posición 5 y/ó 6, y R^{3} está sustituido en la
posición 6, 7 y/u 8.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporcionan los siguientes compuestos:
(2-Oxoazepan-3-il)amida
del ácido
3-[7-2-(metoxietoxi)quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(Metilfenilamino)propil]amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(1-Hidroxietil)fenil]amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4-Ciclohexilfenil)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4,4-Dietoxibutil)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[2-(5-Metil-1H-indol-3-ilmetil]amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
4-Sulfamoilbencilamida del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1-Bencilpiperidin-4-il)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
como una base libre o sus
sales.
Se enumeran a continuación las definiciones de
diversos términos usados en la Memoria Descriptiva y en las
Reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se entiende que cuando en
esta Memoria Descriptiva un grupo se califica como "aquí
anteriormente definido" o "definido aquí anteriormente",
dicho grupo engloba la primera definición natural y más amplia, así
como cada una y todas las definiciones preferidas de ese grupo.
Para evitar dudas, se entiende que, en esta
Memoria Descriptiva, "C_{1-6}" significa un
grupo de carbonos que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Alquilo
C_{1-6} puede ser metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
t-pentilo, neopentilo, n-hexilo o
i-hexilo.
El término "alcoxi", como se usa aquí,
excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos
"alquilo"O, en los que "alquilo" es como se define aquí
anteriormente. Alcoxi C_{1-6} puede ser metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, i-pentiloxi,
t-pentiloxi, neopentiloxi,
n-hexiloxi o i-hexiloxi.
El término "alcanoilo", como se usa aquí,
excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos
alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se
define aquí anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoilo
y se refiere a CH_{3}C=O, alcanoilo C_{1} es formilo y se
refiere a CHO. En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos
alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquenilo individuales, tal como
2-butenilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el
término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2
a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
\newpage
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos
alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquinilo individuales, tal como
2-butinilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el
término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a
5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "enlace" puede ser un
enlace saturado o insaturado.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado" y "grupo heterocíclico de 7
miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado" incluye tanto anillos
heteroaromáticos como anillos heterocíclicos que están saturados.
Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se
limitan a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxa-azepanilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo,
piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo,
imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo,
piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo,
pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o
tiomorfolinilo. En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "anillo de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados
independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero no se limita
a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo,
pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo,
tiomorfolinilo, fenilo, ciclohexilo o
ciclopentilo.
ciclopentilo.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico
saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N" puede ser, pero no se limita a,
imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo,
piperidonilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o
tiomorfolinilo.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a,
furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término halógeno puede ser flúor,
cloro, bromo o yodo.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula NR^{11}CO, es
el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{11} el que está unido
al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está unido a
R^{10}, mientras que, cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de
fórmula CONR^{12}, es el grupo carbonilo el que está unido al
anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo
R^{12} está unido a R^{10}. Se aplica una convención similar a
los otros dos grupos enlazantes X^{2} de átomos, tales como
NR^{14}SO_{2} y SO_{2}NR^{13}. Cuando X^{2} es NR^{15},
es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{15} el que está
enlazado al anillo de quinazolina y a R^{10}. Se aplica una
convención análoga a otros grupos. Se entiende además que cuando
X^{2} representa NR^{15} y R^{15} es alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}, es el resto alquilo
C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno
de X^{2}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que, en
un compuesto de fórmula I, cuando R^{10} es, por ejemplo, un
grupo de fórmula alquil
C_{1-5}-X^{10}-alquil
C_{1-5}-R^{34}, el resto alquilo
C_{1-5} terminal es el que está enlazado a
X^{10}; de forma similar, cuando R^{10} es, por ejemplo, un
grupo de fórmula alquenil
C_{2-5}-R^{34}, el resto
alquenilo C_{2-5} es el que está enlazado a
X^{2}, y se aplica una convención análoga a los otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando R^{34} tiene un sustituyente aminoalquílico
C_{1-4}, el resto alquilo
C_{1-4} es el que está unido a R^{34}; mientras
que cuando R^{34} tiene un sustituyente alquil
C_{1-4}-amino, el resto amino es
el que está unido a R^{39}, y se aplica una convención análoga a
otros grupos.
Para evitar cualquier duda, cuando X^{1} es
alcanoilo C_{2-4}, el resto carbonilo es el que
está enlazado al grupo oxindólico heteroaromático, y el resto
alquilo es el que está enlazado a R^{4}, y se aplica una
convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente, así como
a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán
sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras
sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como
inorgánicos para formar las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de esta
invención.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal de adición
de ácidos, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico. Además, una
sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la
invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal
alcalino-térreo o una sal con una base
orgánica.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener
centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z),
y se entiende que la invención engloba todos los citados isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos.
La invención también se refiere a cualesquiera y
a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Los intermedios usados en la preparación de un
compuesto de fórmula I como una base libre o sus sales se pueden
preparar mediante cualquier procedimiento conocido por ser aplicable
a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales
procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en la Solicitud
PCT WO 97/42187.
Otro objeto de la invención se refiere a
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas I, Ib
y Ic. El procedimiento A describe la preparación de compuestos de
fórmula Ib en la que R^{2} es carboxi, que comprende:
La hidrólisis de un compuesto de fórmula Ia, en
la que R^{2} es alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, y R^{1},
R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula general I, para
obtener un compuesto de fórmula Ib, en la que R^{2} es carboxi, y
R^{1}, R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula general I,
se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, usando ácidos tales
como H_{2}SO_{4}, HCl o HBr, en un disolvente adecuado, por
ejemplo agua, etanol, metanol, o sus mezclas, y la reacción se puede
producir entre +20ºC y +100ºC, o en condiciones básicas, usando
bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un
disolvente adecuado, por ejemplo agua, etanol, metanol, o sus
mezclas, y la reacción se puede producir a una temperatura entre
+20ºC y +100ºC.
El procedimiento B describe la preparación de
compuestos de fórmula Ic, en la que R^{2} es R^{4}X^{1}, que
comprende:
La amidación de un compuesto de fórmula Ib, en
la que R^{2} es carboxi, y R^{1}, R^{3}, m y n son como se
definen en la fórmula general I, para obtener un compuesto de
fórmula Ic, en la que R^{2} es R^{4}X^{1} y X^{1} es
CONR^{5}R^{6}, y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m
y n son como se definen en la fórmula general I, se puede realizar
mediante activación de un compuesto de fórmula Ib, en la que R^{2}
es carboxi, tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento,
por ejemplo, hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida
e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol o
hidroxibencimidazol, 1,3-diciclohexilcarbodiimida e
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol,
1,1'-carbonil-diimidazol o
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
o usando un reactivo de haluro de acilo, por ejemplo cloruro
cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o
hexafluorofosfato bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del
tratamiento con la amina apropiada, con o sin la presencia de
N,N-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
N-metilpirrolidona, cloruro de metileno o cloroformo, a una
temperatura de reacción entre 0ºC y +80ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I se
pueden preparar mediante un procedimiento C, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula II, en la que L^{1} es un grupo saliente, tal como
SCH_{3} o un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, y R^{3} y m
son como se definen en la fórmula general I, con un compuesto de
fórmula III, en la que R^{1}, R^{2} y n son como se definen en
la fórmula general
I.
De este modo, la reacción del procedimiento se
puede llevar a cabo en un disolvente apropiado, tal como un éter,
por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un
disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como tolueno, o un
disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido, y la reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura en el intervalo de +10 hasta +150ºC, preferiblemente en
el intervalo de +20 hasta +90ºC.
La reacción se efectúa ventajosamente en
presencia de una base. Tal base puede ser una base de aminas
orgánicas, tal como piridina, 2,6-lutidina,
colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
morfolina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
tetrametilguanidina, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de
metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio. Como alternativa, tal base puede ser un
hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, o un amiduro
de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal
como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de
sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro
de potasio.
Cuando se desee obtener la sal de ácidos, se
puede tratar la base libre con un ácido, usando un procedimiento
convencional.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitativos.
Se lavó hidruro de sodio (58 mg, 1,45 mmoles,
60% en aceite) con éter de petróleo (3 x 5 ml), y se secó a
vacío. El sólido se suspendió en tetrahidrofurano (3 ml), y se
añadió
2-oxo-5-indolincarboxilato
de metilo (140 mg, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y
N-metilpirrolidinona (2 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una disolución
de
4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina
(183 mg, 0,77 mmoles, descrita en el documento WO 97/42187) en
tetrahidrofurano (2 ml) y *N-metilpirrolidinona (1 ml), y la
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó a vacío, y se añadió ácido clorhídrico
1 M. El precipitado formado se separó por filtración, y se secó a
40ºC a vacío toda la noche, para dar 150 mg (rendimiento 99%)
del compuesto del título como un sólido naranja: MS (AP+)
m/z 394,2 (M^{+}+1).
A una mezcla de
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxilato
de metilo (5,15 g, 13,1 mmoles), metanol (100 ml) y agua (50 ml) se
añadió hidróxido de sodio acuoso (92 ml, 1 M), y la mezcla de
reacción se agitó a 40ºC toda la noche. El metanol se eliminó a
vacío, y la capa acuosa básica se acidificó con ácido
clorhídrico 1 M y se agitó durante 30 min. El precipitado formado se
separó por filtración, se lavó con ácido clorhídrico (50 ml, 1 M) y
agua (2 x 50 ml), y se secó a vacío a 50ºC toda la noche. El
producto bruto se agitó en metanol a temperatura ambiente toda la
noche. El sólido se separó por filtración para dar 4,23 g
(rendimiento 85%) del compuesto del título como un sólido naranja:
MS (AP+) m/z 380,3 (M^{+}+1).
Ejemplos
3-11
Se preparó una disolución madre A disolviendo
ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
(2,0 g), hidrocloruro de
(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,2 g) e hidroxibencimidazol (1,54 g) en
N-metilpirrolidinona (160 ml). Se preparó una disolución
madre B disolviendo N,N-dimetilaminopiridina (2,8 g)
en N-metilpirrolidinona (40 ml).
La reacción de amidación se realizó añadiendo la
disolución A (8 ml, que corresponden a ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico:
100 mg, 0,26 mmoles, 1 eq; hidrocloruro de
(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida:
110 mg, 0,51 mmoles, 2,2 eq; hidroxibencimidazol: 77 mg, 0,57
mmoles, 2,2 eq) a una vasija de reacción que contiene la amina
deseada (0,4 mmoles, 1,5 eq). Se añadió la disolución B (2 ml, que
corresponden a N,N-dimetilaminopiridina: 140 mg, 1,14
mmoles, 4,4 eq), y la disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío
para dar el producto bruto.
Ejemplo
3
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando
(3S)-3-aminoazepan-2-ona
(50 mg, 0,40 mmoles). El producto bruto se trituró con acetonitrilo
para dar 109 mg (rendimiento 86%) del compuesto del título: MS
(AP+) m/z 490,3 (M^{+}+1).
Ejemplo
4
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando
N-(3-aminopropil)-N-metilanilina
(0,07 ml, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con acetato
de etilo. El sólido se decantó y se lavó con metanol para dar 35 mg
(rendimiento 26%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z
526,3 (M^{+}+1).
Ejemplo
5
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando 3-(1-hidroxietil)anilina (55
mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con ácido
clorhídrico (1 M) para dar 71 mg (rendimiento 55%) del compuesto del
título: MS (AP+) m/z 499,2 (M^{+}+1).
Ejemplo
6
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando dihidrocloruro de 2-(aminometil)bencimidazol
(88 mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con
acetonitrilo para dar 28 mg (rendimiento 21%) del compuesto del
título: MS (AP+) m/z 509.3 (M^{+}+1).
Ejemplo
7
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando 4-ciclohexilanilina (69 mg, 0,395
mmoles). El producto bruto se trituró con ácido clorhídrico (1 M)
para dar 110 mg (rendimiento 79%) del compuesto del título: MS
(AP+) m/z 537,3 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo
8
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando hidroclouro de 5-metiltriptamina
(83 mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con ácido
clorhídrico (1 M) para dar 101 mg (rendimiento 73%) del compuesto
del título: MS (AP+) m/z 536,2 (M^{+}+1).
Ejemplo
9
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando hidrocloruro de
4-(aminometil)bencenosulfonamida (0,06 ml, 0,395 mmoles). El
producto bruto se trituró con metanol, y el sólido se recristalizó
en metanol caliente para dar 72 mg (rendimiento 51%) del compuesto
del título: MS (AP+) m/z 548,3 (M^{+}+1).
Ejemplo
10
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando 4,4-dietoxibutilamina (0,07 ml,
0,395 mmoles). El producto bruto se lavó con acetona, y el sólido
se lavó con metanol caliente para dar 10 mg (rendimiento 7,4%) del
compuesto del título: MS (AP+) m/z 523,3 (M^{+}+1).
Ejemplo
11
La reacción se realizó como se describe en el
método A, usando
bencil-4-piperidilamina (0,08 ml,
0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con acetona. El sólido
formado se agitó en ácido clorhídrico (1 M), se filtró y se secó
a vacío para dar 39 mg (rendimiento 27%) del compuesto del
título: MS (AP+) m/z 552,4 (M^{+}+1).
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, como una base libre o sus sales, para uso en la
prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la
demencia, de la enfermedad de Alzheimer, y afecciones asociadas con
glucógeno sintasa quinasa 3, y otras afecciones enumeradas más
abajo.
La composición puede estar en una forma adecuada
para la administración oral, por ejemplo como un comprimido,
pastilla, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección
parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intravascular o mediante infusión) como una disolución estéril,
suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento,
parche o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando vehículos o diluyentes
farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre,
son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la
administración peroral, y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso
corporal en la administración parenteral. La dosis diaria típica de
los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo, y
dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente,
la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y
se puede determinar por un médico.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos definidos en la presente invención, como una base libre
o sus sales, son útiles en terapia. Los compuestos de la presente
invención son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa
quinasa-3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que
los compuestos de la presente invención sean útiles en la
prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la actividad
de glucógeno sintasa quinasa-3, es decir, los
compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de GSK3
en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevención
y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema
nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se
espera que los compuestos de la invención sean muy adecuados para la
prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con glucógeno
sintasa quinasa-3 en el sistema nervioso central y
periférico. En particular, se espera que los compuestos de la
invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la
demencia y de la enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades relacionadas con la demencia se
seleccionan del grupo que consiste en demencia frontotemporal de
tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia
por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento
neurofibrilar asociadas, estados predementes, demencia vascular,
demencia con cuerpos de Lewis, demencia frontotemporal y demencia
pugilística. También se espera que los compuestos de la invención
sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la
degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo
postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad
de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la
apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades
neurodegenerativas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos
afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida
de cabello y medicación anticonceptiva.
Se espera además que los compuestos de la
invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para
la prevención y/o tratamiento de la alteración cognitiva leve, la
pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva
relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la
disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la
falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y
la alteración cognitiva, y la alopecia androgenética.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente, en
la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento
de afecciones asociadas con glucógeno sintasa
quinasa-3.
En el contexto de la presente Memoria
Descriptiva, el término "terapia" también incluye "la
prevención", excepto que existan indicaciones específicas de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
se deben de interpretar en consecuencia.
La invención también proporciona un método de
prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la
demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de afecciones asociadas
con glucógeno sintasa quinasa-3, y de otras
afecciones enumeradas anteriormente, que comprende administrar a un
mamífero, incluyendo el hombre, que necesite tal prevención y/o
tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I, como se define aquí anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I, como base libre o sus sales, también son
útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y
estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la
actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales
como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de
la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Los experimentos de competición se llevaron a
cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los
inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac,
Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado,
Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu
(AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un
tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana
recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido
morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de
\beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un
detergente natural), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25
\mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi de
[\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y de
ATP no marcado, a una concentración final de 1 \muM y en un
volumen de ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20
minutos a temperatura ambiente, cada reacción se terminó mediante
adición de 25 \mul de disolución de parada que contiene 5 mM de
EDTA, 50 \muM de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25
mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas
con estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó
la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450
MicroBeta Trilux, Wallac). Las curvas de inhibición se analizaron
mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de
K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes
de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20
\muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
- ATP
- Adenosina trifosfatasa
- BSA
- Seroalbúmina bovina
- EDTA
- Ácido etilendiaminotetraacético
- GSK3
- Glucógeno sintasa quinasa 3
- MOPS
- Ácido morfolinopropanosulfónico
- SPA
- Ensayo de proximidad de centelleo
Los valores de K_{i} típicos para los
compuestos de la presente invención están en el intervalo de
alrededor de 0,001 a alrededor de 10.000 nM. Otros valores para
K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de
1000 nM. Valores adicionales para K_{i} están en el intervalo de
alrededor de 0,001 nM a alrededor de 300 nM.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es carboxi, fluorometilo,
difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o un
grupo R^{4}X^{1}, en el que X^{1} es alcanoilo
C_{2-4}, CONR^{5}R^{6},
SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y
R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada
uno independientemente alquilo C_{1-4} o un
enlace, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} y
R^{9}); y
R^{4} es NR^{A}R^{B}, OR^{A},
CH(Oalquilo C_{1-6})_{2}, o un
grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el
cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el
cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, alcanoil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo,
ciano, amino, nitro y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, y dicho grupo
heterocíclico de 7 miembros puede estar condensado opcionalmente con
un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, el cual
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano,
amino y nitro; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de oxo, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil C_{1-4}-carbamoilo
N,N-di(alquil
C_{1-4})-carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo y
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual
puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, alcanoil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo,
ciano, amino, nitro y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, y dicho fenilo
o grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un
anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos
seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano,
amino y nitro; y R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo y
bencilo;
R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi,
difluorometoxi, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetilo, alquilo
C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO,
SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13},
NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes
grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{2-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquil C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{5}-alquil C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquil C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, alquilo C_{1-5} o grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquenil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
- 7)
- alquinil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
- 8)
- R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 9)
- alquil C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
- 10)
- alquenil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
- 11)
- alquinil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
- 12)
- alquil C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
- 13)
- alquenil C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{41}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
- 14)
- alquinil C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente); y
- 15)
- alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
- 16)
- R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
n es 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sus
sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{1} es CONR^{5}R^{6} (en el que R^{5} es hidrógeno o
alquilo C_{1-2}, y R^{6} es alquilo
C_{1-4} o un enlace, y en el que R^{4} está
enlazado a R^{6}).
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R^{4} es
NR^{A}R^{B}, OR^{A}, CH(Oalquilo
C_{1-6})_{2}, o un grupo heterocíclico de
7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede
estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, alcanoil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo,
ciano, amino, nitro y alcoxi
C_{1-4}-carbonilo;
R^{A} y R^{B} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y
fenilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R^{4} es fenilo o
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico
el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o
heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, cicloalquilo
C_{3-6}, alquil
C_{1-3}-OH, alquil
C_{1-3}-fenilo, carbamoilo,
N-alquil C_{1-4}-carbamoilo
N,N-di(alquil
C_{1-4})-carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo y
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R^{4} es fenilo o
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico
el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho grupo fenilo o
heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un anillo
saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene átomos
seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano,
amino y nitro.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} es alquil
C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que
X^{4} es O o NR^{26} (en el que R^{21} y R^{26} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3},
ciclopentilo o ciclohexilo)); y
m es 1 ó 2.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} está sustituido en la
posición 5 y/ó 6, y R^{3} está sustituido en la posición 6, 7 y/u
8.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, y 2 a 7, en el que R^{2} es carboxi.
9. Un compuesto que es:
(2-Oxoazepan-3-il)amida
del ácido
3-[7-2-(metoxietoxi)quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(Metilfenilamino)propil]amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(1-Hidroxietil)fenil]amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4-Ciclohexilfenil)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4,4-Dietoxibutil)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[2-(5-Metil-1H-indol-3-ilmetil]amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
4-Sulfamoilbencilamida del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1-Bencilpiperidin-4-il)amida
del ácido
2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
como una base libre o sus
sales.
10. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en
asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
11. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, para uso en la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la demencia, de la enfermedad de
Alzheimer y de afecciones asociadas con glucógeno sintasa
quinasa-3.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con
glucógeno sintasa quinasa-3.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas
con la demencia, y de la enfermedad de Alzheimer.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del
grupo que consiste en demencia frontotemporal de tipo Parkinson,
complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH,
enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar
asociadas, estados predementes, demencia vascular, demencia con
cuerpos de Lewis, demencia frontotemporal y demencia
pugilística.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la
enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el
parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva,
la enfermedad de Pick, la enfermedad de
Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y
otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad
bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos
cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de estados predementes, de la
alteración cognitiva leve, de la pérdida de memoria asociada con la
edad, de la disminución cognitiva relacionada con la edad, de la
alteración cognitiva sin demencia, de la disminución cognitiva
leve, de la disminución neurocognitiva leve, de la falta de memoria
al final de la vida, de la alteración de la memoria y de la
alteración cognitiva, y de la alopecia androgenética.
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