ES2285221T3 - Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo en gsk3. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que Z es N; Y es CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CONR5, CH2CO, CO o CH2O; X es N; P es fenilo; Q es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R es alquilo C0-6(SO2)NR1R2, R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, alquil C0-6-heterocicloalquilo, alquil C1-6-NR6R7, alquil C0-6-arilo y alquil C0-6-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, alquil C0-6-heterocicloalquilo, alquil C0-6-arilo, alquil C0-6-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más A.

Description

Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo en GSK3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal de los mismos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, y a nuevos intermedios usados en su preparación.
Antecedentes de la invención
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos, incluyendo tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento (elF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina en 9, y lo inactiva.
Demencias por enfermedad de Alzheimer (AD) y taupatías
La AD se caracteriza por disminución cognitiva, disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de \beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con AD. La proteína \tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales emparejados, que son los componentes principales que constituyen los enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de los axones comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados vía la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares, y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con AD. Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como en las carencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades citadas anteriormente.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas
Se ha mostrado que la activación, mediada por factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos celulares y de animales de neurodegeneración, tales como la isquemia cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos bipolares (BD)
Los trastornos bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668; 1996; Klein y Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento de BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos afectivos.
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry 2000 May; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran un 41% menores en pacientes esquizofrénicos que en personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se han dado a conocer niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que muestran esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
Diabetes
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos vía la desfosforilación, y de este modo estimula la activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de pacientes con diabetes de tipo II (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). La inhibición de GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa, disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa mediante su conversión a glucógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede ser de importancia terapéutica en el tratamiento de diabetes de tipo I y de tipo II, de la neuropatía diabética y de trastornos relacionados con la diabetes.
Pérdida del cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de queratonina. La estabilización de \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada, mediante mutación de sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede ofrecer tratamiento para la calvicie.
Anticonceptivos orales
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3 es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3 podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro. Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos masculinos.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de GSK3, así como una buena biodisponibilidad. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que
\quad
Z es N;
\quad
Y es CONR^{5}, NR^{5}CO, SO_{2}NR^{5}, NR^{5}SO_{2}, CH_{2}NR^{5}, NR^{5}CONR^{5}, CH_{2}CO, CO o CH_{2}O;
\quad
X es N;
\quad
P es fenilo;
\quad
Q es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
\quad
R es alquilo C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2},
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{9} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHQ, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR_{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
R^{4} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquil C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{6}, SOR^{6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho anillo fenílico o dicho anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o dicho anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; en el que cualquier cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
m es 0,
\quad
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
\quad
R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{12} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A; en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6,} alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, definidos en R^{5} a R^{12}, puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
A es halógeno, nitro, oxo (=O), CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo.
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que Z y X son N; P es fenilo; R es alquilo C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2}; y m es 0.
En una realización de este aspecto, R^{1} y R^{2} en alquilo C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
En otra realización de este aspecto, se proporcionan tales compuestos en los que dicho anillo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos de N, y dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con A, preferiblemente un alquilo C_{1-6}.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que Y es CONR^{5}; R^{5} es hidrógeno; Q es alquilo C_{1-6}; R^{4} se selecciona de: fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados, independientemente, de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, CN, OR^{6}, SO_{2}R^{6}, NR^{6}(CO)R^{7}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, y CONR^{6}R^{7}; y n es 1; dicho fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con A.
Una realización de este aspecto se refiere a compuestos en los que A se selecciona de OR^{6}, alquilo C_{1-6}, oxo (=O) y nitro; y R^{6} y/o R^{7} se seleccionan de alquilo C_{1-6} e hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos:
3-Amino-N-(2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(2-nitrobencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(2-metoxibencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos,
Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-car- boxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-(3-metoxipropil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida;
Dihidrocloruro de 3-amino-N-(cianometil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-2-pirazincarboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2-pirazin- carboxamida;
Hidrocloruro de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazincarboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)-etil]-2-pirazincarboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(aminosulfonil)etil]-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazin- carboxamida;
o como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos alternativa.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmulas XIXa, IV, XXII, que son útiles como intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I.
Un compuesto de fórmula XIXa
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que
\quad
P es fenilo
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar sustituido opcionalmente por un grupo CO;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
\quad
R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
m es 0,
\quad
R^{15} es un grupo dibujado en el Esquema I, en el que R^{16} y R^{17} son hidroxi, y B es boro;
3
A es alquilo C_{1-6}, como una base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
Un compuesto de fórmula XIXa
4
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
m es 0;
\quad
A es alquilo C_{1-6};
como una base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
Un compuesto de fórmula IV
5
en la que
\quad
Y es CONR^{5};
\quad
X es N;
\quad
Z es N;
\quad
Q es alquilo C_{1-6};
\quad
R^{4} se selecciona, independientemente, de CN, OR^{6}, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, en el que cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{5} es hidrógeno;
\quad
R^{6} es alquilo C_{1-6};
\quad
n es 1;
\quad
A es oxo (=O);
como una base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
Un compuesto de fórmula XXII
6
en la que:
\quad
Z es N;
\quad
X es CH o N;
\quad
P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, y dicho anillo fenílico o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
\quad
R es CHO, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO)R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO_{2})R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-CONR^{10}R^{11}, O-alquilo C_{0-6}-CONR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)R^{10}, alquilo C_{0-6}-COR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{1}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-O(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-O(CO)R^{1}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{10})NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{11})N(R^{10})_{2}, O-alquilo C_{0-6}-C(NR^{1})NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)OR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)OR^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)OR^{10}, O-alquilo C_{1-6}-CN, NR^{1}OR^{2}, alquilo C_{0-6}-(CO)OR^{8}, O-alquilo C_{1-6}-(CO)OR^{1}, NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)NR^{1}R^{2}, OR^{12} o SO_{3}R^{1};
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en el que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
\quad
R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
\quad
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
Un compuesto de fórmula XXII
7
en la que:
\quad
Z es N;
\quad
X es N;
\quad
P es fenilo;
\quad
R es alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2};
\quad
R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
\quad
m es 0;
como una base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
En todavía otro aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos, que son útiles como intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I:
1-[(4-Bromofenil)sulfonil]pirrolidina;
Ácido 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenilborónico;
Ácido 4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenilborónico;
3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo;
3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo - poliestireno;
Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico - poliestireno;
como una base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
Se enumeran a continuación las definiciones de diversos términos usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se entiende que cuando en esta memoria descriptiva un grupo se califica como "aquí anteriormente definido", "definido aquí anteriormente", o "es como se define anteriormente" o "son como se definen anteriormente", dicho grupo engloba la primera definición natural y más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas para ese grupo.
Para evitar dudas, se entiende que, en esta memoria descriptiva, "C_{0-6}" significa un grupo de carbonos que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "alquilo", como se usa aquí, incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Alquilo C_{1-6} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neopentilo, hexilo.
El término "cicloalquilo C_{3-6}", como se usa aquí, se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Cicloalquilo C_{3-6} puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "alcoxi", como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "alquilo"O, en los que "alquilo" es como se define aquí anteriormente. Alcoxi C_{1-6} puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi.
El término "alquenilo", como se usa aquí, incluye grupos alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tal como 2-butenilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Alquenilo C_{2-6} puede ser, pero no se limita a, vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo o hexenilo.
El término "alquinilo", como se usa aquí, incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tal como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Alquinilo C_{2-6} puede ser, pero no se limita a, etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo o hexinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "arilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un anillo aromático. El "arilo" puede estar condensado con un anillo de cicloalquilo C_{5-7} para formar un sistema anular hidrocarbonado bicíclico. Los ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo, indanilo o tetralinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, las expresiones "heteroarilo" y "anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S" pueden ser, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "anillo de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, ciclohexilo o ciclopentilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S" puede ser, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S" puede ser, pero no se limita a, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. El término Hal en la fórmulas significa halógeno.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente, así como a sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I.
Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos, por ejemplo hidrocloruros, de esta invención. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención, que es suficientemente ácido, es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino-térreo o una sal con una base orgánica, que da un catión fisiológicamente aceptable.
Se entenderá que algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entenderá que la presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean la actividad mencionada anteriormente.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entiende que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de GSK3.
Se entiende que la presente invención se refiere a cualesquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Un objeto de la invención es proporcionar compuestos de fórmula I para uso terapéutico, especialmente compuestos que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) en mamíferos, incluyendo el hombre. Particularmente, compuestos de fórmula I que muestran una afinidad selectiva por GSK-3.
Métodos de preparación
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de una sal del mismo. A lo largo de la siguiente descripción de tales procedimientos se entenderá que, cuando sea apropiado, se añadirán, y se eliminarán subsiguientemente, grupos protectores adecuados a los diversos agentes reaccionantes e intermedios, de manera que se entenderá fácilmente por la persona experta en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999.
Métodos de preparación de los intermedios
El procedimiento para la preparación de los intermedios, en los que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},R^{11}, R^{12}, A, m y n se definen, excepto que se especifique de otro modo, como en la fórmula I, comprende:
8
(i) la halogenación de un compuesto de fórmula II, en la que Z es N y X es N o CH, Hal es halógeno, R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o cuando R^{13} es hidrógeno en forma de una sal tal como una sal sódica, para obtener un compuesto de fórmula III, se puede llevar a cabo usando un reactivo halogenante adecuado, tal como yodo, bromo, cloro, sales de haluro, por ejemplo ICl, BrCl o HOCl, u otros reactivos de halogenación adecuados, tales como N-bromosuccinimida o tribromuro de fósforo. La reacción se puede catalizar mediante metales o ácidos tales como Fe, sales de Cu, ácido acético o ácido sulfúrico, o se puede ayudar mediante agentes oxidantes tales como ácido nítrico, peróxido de hidrógeno o trióxido de azufre. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como agua, ácido acético o cloroformo, a una temperatura en el intervalo de -70ºC hasta +100ºC.
9
(ii) La amidación de un compuesto de fórmula III, en la que Z es N y X es N, Hal es halógeno, R^{13} es alquilo C_{1-6}, para obtener un compuesto de fórmula IV, en la que Y es CONR^{5} y Q, R^{4} y n son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula III con la amina apropiada, tal como un compuesto de fórmula V en la que Q, R^{4}, R^{5} y n son como se definen anteriormente. La reacción se puede realizar en estado puro, o usando un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetato de etilo, a una temperatura que oscila desde -25ºC hasta +150ºC. La reacción se puede ayudar usando una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o un ácido tal como trimetilaluminio o ácido p-toluenosulfónico.
(V)(R^{4})_{n}-Q-NHR^{5}
(iii) La amidación de un compuesto de fórmula III, en la que R^{13} es hidrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IV, en la que Y es CONR^{5} y R^{4} es un sustituyente que no es susceptible a ciertos agentes de acoplamiento, se puede llevar a cabo mediante activación de un compuesto de fórmula III tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento, tal como 1,3-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, en la que la reacción se puede ayudar mediante adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un reactivo de haluro de acilo tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina apropiada, tal como un compuesto de fórmula V en la que Q, R^{4}, R^{5} y n son como se definen anteriormente, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y a una temperatura de reacción entre 0ºC y la temperatura de reflujo. La reacción se puede ayudar usando una base, tal como carbonato potásico, o una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina.
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10 
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(iv) La halogenación de un compuesto de fórmula VI, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo o cloro, o CH_{3}(CO)NH, y P, R^{3} y m son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula VII, se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula VI con un reactivo de halogenación tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. La reacción se puede llevar en estado puro, o en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida o cloruro de metileno, a un intervalo de temperatura entre -20ºC y +60ºC.
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(v) La amidación de un compuesto de fórmula VII, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo o cloro, o CH_{3}(CO)NH, Hal es flúor, cloro o bromo, y P, R^{3} y m son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula VIII, en la que R^{14} es bromo o CH_{3}(CO)NH, y P, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con una amina adecuada HNR^{1}R^{2}. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida o cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura entre 0ºC y +50ºC.
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(vi) La conversión de un compuesto de fórmula IX, en la que P, R^{3} y m son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula XII, en la que P, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula IX con un reactivo sulfonante, tal como ácido clorosulfónico, seguido de la adición de una amina adecuada, HNR^{1}R^{2}. La reacción se puede llevar a cabo en estado puro o en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y a una temperatura de reacción entre +25ºC y la temperatura de reflujo.
13
(vii) La transformación de un compuesto de fórmula VIII, en la que R^{14} es CH_{3}(CO)NH, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, para dar un compuesto de fórmula XII, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, a un intervalo de temperatura entre +25ºC y +110ºC.
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(viii) La conversión de un compuesto de fórmula XII para obtener un compuesto de fórmula VIII, en la que R^{14} es bromo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula XII con nitrito de sodio y ácido bromhídrico, seguido de la adición de una fuente de bromuro, tal como CuBr, en un disolvente apropiado tal como agua, a un intervalo de temperatura entre 0ºC y +5ºC.
15
(ix) La formación de una amida de fórmula XV, en la que R^{10}, R^{11}, R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula XIV, en la que R^{13} es alquilo C_{1-6}, con la amina apropiada HNR^{10}R^{11}. La reacción se puede llevar a cabo en estado puro, o usando un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetato de etilo, a una temperatura que oscila desde -25ºC hasta +150ºC. La reacción se puede ayudar usando una base tal como carbonato potásico, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o un ácido tal como trimetilaluminio o ácido p-toluenosulfónico.
(x) La amidación de un compuesto de fórmula XIV, en la que R^{13} es hidrógeno, y R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula XV, se puede llevar a cabo mediante activación de un compuesto de fórmula XIV tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento, tales como 1,3-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-
uronio, en la que la reacción se puede ayudar mediante la adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un reactivo de haluro de acilo, tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina apropiada HNR^{10}R^{11}. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno, a una temperatura que oscila desde -25ºC hasta +150ºC, con o sin una base adecuada tal como una alquilamina, por ejemplo trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o N-metilmorfolina, o carbonato potásico o hidróxido de sodio.
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(xi) La bromación de un compuesto de fórmula XVI para obtener un compuesto de fórmula XV, en la que R^{10}, R^{11}, R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula XVI con bromo, con o sin una base apropiada, tal como acetato de sodio, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético.
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(xii) La conversión de un compuesto de fórmula XVII, en la que R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula XVIII, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, alquilo C_{1-6} y P son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII con un alcohol adecuado, R^{1}R^{2}N-alquilo C_{1-6}-OH, en presencia de trifenilfosfina y un azidodicarboxilato apropiado, tal como azidodicarboxilato de dietilo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno o cloruro de metileno, y a una temperatura de reacción entre 0ºC hasta más 60ºC.
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(xiii) La borilación de un compuesto de fórmula VIII, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo, XV y XVIII, para obtener compuestos de fórmula XIXa-c (XIXa a partir de VIII, XIXb a partir de XVIII y XIXc a partir de XV), en la que R^{15},R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{10},R^{11},m, alquilo C_{1-6} y P son como se definen anteriormente y R^{15} puede ser un grupo dibujado en el Esquema I, en el que B es boro, R^{16} y R^{17} son alcoxi C_{1-6} o hidroxi, o alcoxi C_{1-3} condensados juntos para formar una especie cíclica de boro-oxígeno-alquilo C_{2-3}, de 5 ó 6 miembros, y el grupo alcoxi, el grupo arilo o la especie de boro-oxígeno-alquilo C_{2-3} cíclica de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituida, se puede llevar a cabo mediante una reacción con:
a)
butil-litio o magnesio y un compuesto de boro adecuado, tal como borato de trimetilo o borato de triisopropilo.
La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, hexano o cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura entre -78ºC y +20ºC; o,
b)
un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de difenilfosfinaferrocenopaladio o acetato de paladio, con o sin un ligando adecuado, tal como 2-(diciclohexilfosfino)difenilo, y una especie de boro adecuada tal como bis(catecolato)diboro, bis(pinacolato)diboro o pinacolborano. Se puede usar una base adecuada, que en las condiciones de reacción no promueva la dimerización de los compuestos de fórmula XIXa-c, tal como una amina terciaria como trietilamina o diisopropiletilamina o acetato de potasio. La reacción se puede realizar en un disolvente tal como dioxano, tolueno o acetonitrilo, a temperaturas entre +80ºC y +100ºC.
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(xiv) La conversión de un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula XX, en la que R^{13} es alquilo C_{1-6}, y X, Z, R, R^{3}, P y m son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo mediante un acoplamiento con deshalogenación con un compuesto adecuado de fórmula XIXa-c.
La reacción se puede llevar a cabo acoplando un compuesto de fórmula III con un ácido arilborónico apropiado o un éster borónico de fórmula XIXa-c (el ácido borónico o el éster borónico se puede formar in situ usando los compuestos de fórmula VIII en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo, XV y XVIII, y las condiciones descritas en (xiii)). La reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2} o Pd(OAc)_{2}, con o sin un ligando adecuado, tal como P(terc-butilo)_{3} o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, o un catalizador de níquel, tal como níquel sobre carbón o Ni(dppe)Cl_{2}, junto con Zn y trifenilfosfinatrimetasulfonato de sodio. En la reacción se puede usar una base adecuada, tal como una alquilamina, por ejemplo trietilamina, o carbonato potásico, carbonato de sodio, hidróxido sódico o fluoruro de cesio, reacción la cual se realiza en un intervalo de temperatura entre +20ºC y +160ºC usando un baño de aceite o un horno de microondas, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano/agua o N,N-dimetil-
formamida.
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(xv) La conversión de un compuesto de fórmula XX, en la que R^{13} es alquilo C_{1-6}, y R, R^{3}, X, Z y m son como se definen anteriormente, en un compuesto de fórmula XXI, se puede llevar a cabo mediante reacción con un reactivo de fase sólida adecuado, tal como formilpoliestireno, por ejemplo 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etilpoliestireno o 2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etilpoliestireno, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o cloruro de metileno, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético, y un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, a una temperatura de reacción adecuada que oscila entre 0ºC y +50ºC. La reacción se puede ayudar por la presencia de cloruro de trimetilsililo.
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(xvi) La hidrólisis de un compuesto de fórmula XXI, en la que R, R^{3}, X, Z y m son como se definen anteriormente, en un compuesto de fórmula XXII se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como agua, tetrahidrofurano o sus mezclas, en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, a una temperatura de reacción adecuada que oscila entre +25ºC y la de reflujo.
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Métodos de preparación de productos finales
Otro objeto de la invención son procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula general I, en la que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},R^{11}, R^{12}, A, m y n se definen, excepto que se especifique de otro modo, como en la fórmula I, que comprenden:
\newpage
A
El acoplamiento con deshalogenación, en el que R^{3} y R^{4} son sustituyentes que no son susceptibles a ciertos agentes en la reacción, de un compuesto de fórmula IV con una especie arílica apropiada, para dar un compuesto de fórmula I:
23
De este modo, el acoplamiento con deshalogenación según el proceso A se puede llevar a cabo acoplando un compuesto de fórmula IV con:
a)
un arilhalógeno apropiado tal como yoduro de arilo, bromuro de arilo o cloruro de arilo, en presencia de metales tales como cobre, níquel o cinc, y complejos de níquel, óxido de cobre o acetato de paladio y bromuro de tetrabutilamonio, y una base tal como carbonato potásico o trietilamina. La reacción se puede producir a una temperatura entre 20ºC y 180ºC en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, tolueno o 2-pentanol; o,
b)
un ácido arilborónico apropiado o un éster borónico tal como los compuestos de fórmula XIXa-c (el ácido borónico o el éster borónico se pueden formar in situ usando los compuestos de fórmula VIII, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo, XV y XVIII, y las condiciones descritas en (xiii)). La reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2} o Pd(OAc)_{2}, con o sin un ligando adecuado, tal como P(terc-butilo)_{3} o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, o un catalizador de níquel tal como níquel sobre carbón o Ni(dppe)Cl_{2} junto con Zn y trifenilfosfinatrimetasulfonato de sodio. Se puede usar en la reacción una base adecuada, tal como una alquilamina, por ejemplo trietilamina, o carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico o fluoruro de cesio, reacción la cual se realiza en el intervalo de temperatura entre +20ºC y +160ºC usando un baño de aceite o en un horno de microondas, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano/agua o N,N-dimetilformamida; o,
c)
un arilestannano apropiado, en presencia de catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o Pd(dba)_{3} y si es necesario un reactivo auxiliar tal como 4-terc-butilcatecol, cloruro de litio o carbonato de potasio. Los disolventes adecuados pueden ser tolueno, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La reacción se puede producir en un intervalo de temperatura de +20ºC y +120ºC.
B
La amidación, en la que R^{3} y R^{4} son sustituyentes que no son susceptibles a ciertos agentes en la reacción, de un compuesto de fórmula XXII con la amina apropiada:
24
De este modo, la amidación de un compuesto de fórmula XXII se puede realizar mediante activación de un compuesto de fórmula XXII tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento tales como 1,3-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, en la que la reacción se puede ayudar mediante la adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un reactivo de haluro de acilo, tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina apropiada, tal como un compuesto de fórmula V, seguido de la escisión del resto de fase sólida mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, y a una temperatura de reacción entre 0ºC y la temperatura de reflujo, para dar el compuesto de fórmula (I).
La sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula I se puede obtener a partir del compuesto de fórmula I mediante tratamiento con ácido clorhídrico a un intervalo de temperatura entre 0ºC y +25ºC, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter dietílico o una mezcla de cloruro de metileno/metanol.
Ejemplos de trabajo
Ejemplo 1
1-[(4-Bromofenil)sulfonil]pirrolidina
Se añadió pirrolidina (2,5 g, 35,2 mmoles) a una disolución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (4,5 g, 17,6 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 h, y se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 5 ml), y la agitación se continuó durante otros 10 min. La fase orgánica se separó y se diluyó con cloruro de metileno (40 ml), se lavó con HCl acuoso (1M, 10 ml), y con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y se evaporó el disolvente. El compuesto del título se aisló en 5,0 g (rendimiento 98%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,65 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,74 (m, 4H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 135,93, 132,17, 128,84, 127,39, 47,84, 25,13; MS (ES) m/z 290 y 292 (M^{+}+1).
Ejemplo 2
Ácido 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenilborónico
Se añadió n-butil-litio (20 ml, 31 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a una disolución enfriada (-78ºC) de 1-[(4-bromobencenosulfonilo)pirrolidina (3,0 g, 10,3 mmoles) y borato de triisopropilo (7,2 ml, 30,9 moles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC, con lo que después la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió gel de sílice y se evaporó el disolvente. La cromatografía en una columna de gel de sílice usando un gradiente de cloruro de metileno (100%) a cloruro de metileno/etanol (1:1), dio 1,85 g (rendimiento 70%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,21 (m, 4H), 1,72 (m, 4H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}/CD_{3}OD (1:1), 100 MHz) \delta 136,79, 133,50, 125,48, 47,19, 24,30; MS (ES) m/z 256 (M^{+}+1).
Ejemplo 3
Ácido 4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenilborónico
Se añadió borato de triisopropilo (0,64 ml, 2,8 mmoles) a una disolución de 1-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (0,602 g, 1,9 mmoles; descrita en Keasling, H. H. et al. J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de n-butil-litio (1,4 ml, 2,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h, y a temperatura ambiente durante otras 16 h. Se añadió agua (2,0 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. El residuo se preadsorbió sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente cloruro de metileno/metanol (9:1 a 1:9). El producto se recristalizó en agua para dar 311 mg (rendimiento 58%) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 215-218ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d6, 400 MHz) \delta 8,47 (br s, 2H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (m, 2H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 133,7,133,3, 124,7, 49,8, 41,6, 41,4; MS (TSP) m/z 285 (M^{+}+1).
Ejemplo 4
3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,68 g, 3,5 mmoles) en una porción a una suspensión agitada de 2-morfolin-4-iletanamina (0,422 g, 3,2 mmoles), ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico (0,64 g, 3,0 mmoles; descrito en: Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,48 g, 3,5 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de enfriamiento, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 7 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno/metanol/trietilamina (95:5:0,1), para dar 0,68 g (rendimiento 69%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,53 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,68 (br s, 2H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (m, 4H); MS (ES) m/z 330 y 332 (M^{+}+1).
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Ejemplo 5
3-Amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 4, usando histamina. Rendimiento: 18%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,87 (br s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,72 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,49 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 311 y 313 (M^{+}+1).
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Ejemplo 6
3-Amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 4, usando 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina. Rendimiento: 67%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,72 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,95 (quin., J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 325 y 327 (M^{+}+1).
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Ejemplo 7
3-Amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida
Una disolución de ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico (0,50 g, 2,3 mmoles; descrito en: Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,41 g, 2,7 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron a una disolución agitada de 2-tien-2-iletanamina (0,32 g, 2,5 mmoles) en acetonitrilo (5 ml), seguido de la adición de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,52 g, 2,7 mmoles) y acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en acetonitrilo y posteriormente en metanol para dar 0,5 g (rendimiento 66%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,34 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,50 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 327 y 329 (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos 8-12 se sintetizaron como se describe para el Ejemplo 7.
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Ejemplo 8
3-Amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 1-tien-2-ilmetanamina. La purificación mediante recristalización en metanol dio el compuesto del título. Rendimiento: 73%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,20 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (br s, 2H), 7,37 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H); MS (ES) m/z 313 y 315 (M^{+}+1).
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Ejemplo 9
3-Amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 2-metoxietilamina. La purificación mediante recristalización en metanol dio el compuesto del título. Rendimiento: 77%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,73 (br s, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,27 (s, 3H); MS (ES) m/z 275 y 277 (M^{+}+1).
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Ejemplo 10
3-Amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 2-metoxipropilamina. La purificación mediante recristalización en metanol dio el compuesto del título. Rendimiento: 42%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta; 8,64 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,70 (br s, 2H), 3,37 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,75 (quin., J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 289 y 291 (M^{+}+1).
Ejemplo 11
3-Amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno/metanol/trietilamina (98:2:0,1), dio el compuesto del título. Rendimiento: 89%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,73 (br s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); MS (ES) m/z 342 y 344 (M^{+}+1).
Ejemplo 12
3-Amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida
Material de partida: aminoacetonitrilo. La purificación mediante recristalización en metanol dio el compuesto del título. Rendimiento: 47%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,21 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,70 (br s, 2H), 4,25 (d, J = 6 Hz, 2H).
Ejemplo 13
Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
Se añadió n-butil-litio (1,6 ml, 2,6 mmoles) gota a gota durante 10 minutos a una disolución enfriada(-78ºC) de borato de triisopropilo (0,6 ml, 2,6 mmoles), y 1-[(4-bromofenil)sulfonil]pirrolidina (0,251 g, 0,86 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h, y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (3 M, 1,4 ml, 4,3 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de carbonato de sodio (0,9 g, 8,6 mmoles), y la agitación se continuó durante otros 20 min. Se añadieron 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida (0,20 g, 0,61 mmoles), y tetrahidrofurano (4 ml), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl_{2} (28 mg, 0,03 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 17 h. Se dejó que la mezcla volviese a la temperatura ambiente, y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se suspendió en metanol, se añadió sílice, y se evaporó el disolvente. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente cloruro de metileno/metanol/trietilamina (95:5:0,1), dio la base libre que se disolvió subsiguientemente en metanol caliente y se trató con HCl (1 M en éter dietílico). El precipitado formado se separó por filtración y se secó a vacío para dar 72 mg (rendimiento 26%) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,24 (br s, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,87 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,55 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,15 (m, 6H), 1,65 (m, 4H); MS (ES) m/z 461 (M^{+}+1).
Ejemplo 14
Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el Ejemplo 13, usando 3-amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida. La purificación mediante HPLC preparativa (columna: C18, 19 x 100 mm, eluyente: agua + 0,1% de TFA/acetonitrilo, 50/20 hasta 50/50), seguido del tratamiento de la base (en metanol) con HCl (1 M en éter dietílico). El precipitado formado se separó por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 4%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,96 (m, 1H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,68 (br s, 2H), 6,97 (br s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 1,66 (m, 4H); MS (ES) m/z 442 (M^{+}+1).
Ejemplo 15
Hidrocloruro de 3-amino-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el Ejemplo 13, usando 3-amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno/metanol/trietilamina (95:5:0,1), dio la base libre que se disolvió subsiguientemente en metanol y se trató con HCl (1 M en éter dietílico). Se añadió éter dietílico adicional, el precipitado formado se separó por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 18%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,21 (s, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,14 (quin., J = 7 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H); MS (ES) m/z 456 (M^{+}+1).
Ejemplo 16
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida
Se añadió borato de triisopropilo (0,82 ml, 3,6 mmoles) a una disolución agitada de 1-[(4-bromofenil)-sulfonil]-4-metilpiperazina (0,38 g, 1,2 mmoles; descrita en Keasling, H. H. et al. J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de n-butil-litio (2,4 ml, 3,6 mmoles) durante 10 min. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (3 M, 1,9 ml, 6,0 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de carbonato de sodio (1,26 g, 11,9 mmoles). Se añadieron 3-amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida (0,272 g, 0,83 mmoles) y Pd(dppf)Cl_{2} (39 mg, 0,05 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno/agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron, se añadió metanol, y el material insoluble se separó por filtración. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, usando como eluyente cloruro de metileno/metanol/trietilamina, (98:2:0,1). El producto bruto se purificó mediante recristalización en metanol para dar la base libre que se trató con HCl (1,0 M en éter dietílico, 0,6 mmoles). El precipitado formado se separó por filtración y se secó a vacío para dar 25 mg (rendimiento 6%) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,55 (br s, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,67 (m, 2H); MS (ES) m/z 487 (M^{+}+1).
Ejemplo 17
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 16, usando 3-amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida. Rendimiento: 46%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,9 (br s, 1H), 9,56 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); MS (ES) m/z 473 (M^{+}+1).
Ejemplo 18
Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 16, usando 3-amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida. Rendimiento: 44%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,0 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 6H); MS (ES) m/z 435 (M^{+}+1).
Ejemplo 19
Hidrocloruro de 3-amino-N-(3-metoxipropil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida
Se añadió borato de triisopropilo (0,82 ml, 3,6 mmoles) a una disolución agitada de 1-[(4-bromofenil)-sulfonil]-4-metilpiperazina (0,380 g, 1,2 mmoles; descrita en Keasling, H. H. et al. J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de n-butil-litio (2,4 ml, 3,6 mmoles) durante 10 min. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otras 10 minutos temperatura ambiente. Se añadió HCl (3 M, 1,9 ml, 6,0 mmoles), y la mezcla se agitó durante otros 10 min., seguido de la adición de carbonato de sodio (1,26 g, 11,9 mmoles). Después de 30 minutos, se añadieron 3-amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida (0,24 g, 0,83 mmoles) y Pd(dppf)Cl_{2} (39 mg, 0,05 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 22 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en NaHCO_{3} (ac. sat.)/acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice usando como disolvente cloruro de metileno/metanol/trietilamina, (9:1:0,1). El producto se eluyó de la sílice con metanol, y el disolvente se evaporó para dar la base libre. La base se disolvió en metanol (10 ml), y la mezcla se trató con HCl (1,0 M en éter dietílico, 1 ml) seguido de la adición de éter dietílico (5 ml). El precipitado formado se separó por filtración y se secó a 40ºC a vacío para dar 70 mg (rendimiento 19%) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,02 (br s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,41 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 5H), 1,81 (m, 2H); MS (ES) m/z 449 (M^{+}+1).
Ejemplo 20
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 19, usando 3-amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida. Rendimiento: 22%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta, 11,12 (br s, 1H), 9,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,73 (m, 5H), 2,25 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 502 (M^{+}+1).
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Ejemplo 21
Dihidrocloruro de 3-amino-N-(cianometil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 19, usando 3-amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida. Rendimiento: 19%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,49 (br s, 1H), 9,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (m, 2H); MS (ES) m/z 416 (M^{+}+1).
Ejemplo 22
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-2-pirazincarboxamida
Se añadió trietilamina (0,57 ml, 4,13 mmoles) a una mezcla de ácido 3-amino-6-bromo-2-pirazincarboxílico (0,30 g, 1,38 mmoles; descrito en: Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,486 g, 1,51 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,204 g, 1,51 mmoles) en N,N-dimetilformamida/acetonitrilo (1:1, 5 ml). Tras agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente, se añadió 2-(1H-pirrol-1-il)-1-etanamina (0,182 g, 1,65 mmoles), y la mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron aproximadamente 10 ml agua, y se produjo una precipitación. La precipitación se filtró y se lavó con agua, lo que dio 0,21 g (rendimiento 50%) de un sólido pardo claro: MS (ESP) m/z 310, 312 (M^{+}+1).
El sólido (0,16 g, 0,516 mmoles) de la etapa previa se disolvió en tetrahidrofurano/agua (5:1, 5 ml) junto con ácido [4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]borónico (0,220 g, 0,77 mmoles), carbonato de sodio (0,164 g, 1,55 mmoles) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,013 g, 1,5 nmmoles). La mezcla resultante se agitó a 70ºC toda la noche (atmósfera de N_{2}). La mezcla se evaporó sobre sílice y se purificó sobre sílice, usando como eluyente tolueno/acetonitrilo, (1:2 hasta 1:4), lo que dio un sólido amarillo que se secó a vacío a 40ºC. El producto se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (9:1), y se añadió ácido clorhídrico en éter dietílico (0,28 ml, 1 M). El precipitado se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar 69 mg (rendimiento 23%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1H), 8,90 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,01 (t, J = 2 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,63 (quart., J = 6 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,73 (m, 5H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 165,8, 154,5, 144,8, 140,8, 135,9, 133,3, 127,9, 126,1, 124,6, 120,7, 107,8, 51,5, 47,6, 43,0, 41,8; MS (ESP) m/z 470 (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos, 23-26, se sintetizaron como se describe para el Ejemplo 22.
Ejemplo 23
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2-pirazincarboxamida
Material de partida: hidrocloruro de 2-aminoetilmetilsulfona. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 hasta 1:2), seguido de la formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 18%: RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 8,43 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (t, J = 12 Hz, 2H); RMN ^{13}C (D_{2}O) \delta 166,3, 163,3, 143,4, 133,5, 128,4, 125,9, 53,1, 53,0, 43,5, 43,1, 10,9, 33,0; MS (ESP) m/z 483 (M^{+}+1).
Ejemplo 24
Hidrocloruro de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazincarboxamida
Material de partida: N-acetiletilendiamina. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 hasta 0:1), seguido de la formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 25%: RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); RMN ^{13}C (D_{2}O) \delta 174,6, 166,1, 152,2, 141,1, 139,9, 136,6, 133,3, 128,2, 125,8, 52,7, 43,3, 42,9, 39,1, 38,7, 22,1; MS (ESP) m/z 462 (M^{+}+1).
Ejemplo 25
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)etil]-2-pirazincarboxamida
Material de partida: ácido trifluoroacético de la 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (McKay, A.F., Paris, G.Y., Kreling, M.-E. J. Amer.Chem. Soc. 1957, 79, 5276). El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un gradiente de cloroformo/metanol, (98:2 hasta 4: 1), seguido de la formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 4%: RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,86 (m, 2H); MS (ESP) m/z 489 (M^{+}+1).
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Ejemplo 26
Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(aminosulfonil)etil]-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazincarboxamida
Material de partida: hidrocloruro de la amida del ácido 2-aminoetanosulfónico. El compuesto final se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 hasta 0:1), seguido de la formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 21% del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,13 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 3,74 (quart., J = 6 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,95 (br s, 4H), 2,45 (br s, 4H), 2,20 (br s, 3H); MS (ESP) m/z 484(M^{+}+1).
Ejemplo 27
3-Amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo
Se suspendieron ácido 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenilborónico (0,33 g, 1,29 mmoles), 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (0,25 g, 1,08 mmoles; descrito en: H. Ellingson, J. Amer. Chem. Soc. 1949, 2798), K_{3}PO_{3} (3 M, 1,1 ml, 3,2 mmoles), y Pd(dppf)Cl_{2} (0,044 g, 54 \mumoles), en éter dimetílico del etilenglicol/agua (1,5:0,5 ml), y se calentó en un horno de microondas a 160ºC durante 10 min. La reacción se repitió 3 veces. Las mezclas de producto combinadas se evaporaron con gel de sílice, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un gradiente de heptano/acetato de etilo, para dar 0,96 g (rendimiento 82%) del compuesto del título: MS (ES) m/z 363 (M^{+}+1).
Ejemplo 28
3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo - poliestireno
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 12,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida/ácido acético, (98:2, 20 ml), y cloruro de trimetilsililo (1,17 ml, 9,18 mmoles) a una mezcla de 3-amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-pirazin-2-carboxilato de metilo (4,4 g, 12,2 mmoles) y 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etilpoliestireno (12 g, 0,51 mmoles/g) en N,N-dimetilformamida (60 ml). La mezcla se agitó durante 3 h, y después se filtró. La resina de poliestireno se lavó, tres veces, con N,N-dimetilformamida y tres veces con cloruro de metileno. El procedimiento se repitió usando triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 12,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida/ácido acético (98:2, 20 ml), cloruro de trimetilsililo (1,17 ml, 9,18 mmoles) y 3-amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo (12 g, 0,51 mmoles/g), y la agitación se continuó durante 18 h. La resina de poliestireno se lavó, tres veces, con N,N-dimetilformamida, tres veces con cloruro de metileno y tres veces con metanol. La resina se secó a vacío para dar 12,5 g del compuesto del título.
Análisis: El compuesto del título (50 mg) se trató con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (95% concentrado) durante 30 minutos, se filtró, y el disolvente se analizó mediante MS: MS (ESI) 363 m/z (M^{+}+1) (que corresponde al material de partida).
Ejemplo 29
Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico - poliestireno
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (4 M, 10 ml) a una suspensión de 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo - poliestireno (12 g, 0,51 mmoles/g) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó durante 17 h. La filtración y el lavado de la resina tres veces con N,N-dimetilformamida/agua (4:1), y tres veces con N,N-dimetilformamida/ácido acético (98:2), y tres veces con metanol, y el secado de la resina, dio 11,8 g del compuesto del título.
Análisis: El compuesto del título (50 mg) se trató con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (95% concentrado) durante 30 minutos, se filtró, y el disolvente se analizó mediante MS: MS (ESI) 349 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo 30
3-Amino-N-(2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida
Se añadieron 3-aminopropanonitrilo (36 mg, 0,51 mmoles), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,164 g, 0,51 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmoles) a ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico - poliestireno (0,50 g, 0,51 mmoles/g, 0,255 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y después se añadió diisopropiletilamina (0,133 ml, 0,765 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 h, se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida, y tres veces con cloruro de metileno. El producto se aisló tratando la resina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (95% concentrado) durante 30 minutos, y después se filtró. La disolución se evaporó, y la purificación mediante HPLC preparativa (columna: XTerra C8 19 x 300 mm, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua, (20:80 hasta 80:20)), dio 1 mg (rendimiento 1%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H); MS (ESI) 401 m/z (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos, 31-35, se sintetizaron como se describió para el Ejemplo 30.
Ejemplo 31
3-Amino-N-(3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
Material de partida: \beta-alaninamida. Rendimiento: 2%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,72 (m, 4H); MS (ESI) 419 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo 32
3-Amino-N-(2-nitrobencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 1-(2-nitrofenil)metanamina. Rendimiento: 1,8%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,80 (s, H), 8,70 (s, H), 8,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,94 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,8 (m, 4H); MS (ESI) 483 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo 33
3-Amino-N-(2-metoxibencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 1-(2-metoxifenil)metanamina. Rendimiento: 1,6%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,64 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,94 (m, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 1,8 (m, 4H); MS (ESI) 468 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo 34
3-Amino-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina. Rendimiento: 1,4%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,67 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,79 (m, 4H); MS (ESI) 475 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo 35
3-Amino-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida
Material de partida: 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina. Rendimiento: 3,8%: RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,77 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,56 (d, J = 7 Hz, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,84 (m, 4H); MS (ESI) 488 m/z (M^{+}+1).
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Composiciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de una sal del mismo, para uso en la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido, para inyección parenteral como una disolución o suspensión estéril. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando vehículos o diluyentes farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración peroral, y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede determinar por un médico.
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal del mismo, se puede usar por sí mismo, pero habitualmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula I/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender de 0,05 a 99%p (por ciento en peso), por ejemplo de 0,10 a 50%p, del ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Un diluyente o vehículo incluye agua, polietilenglicol acuoso, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, un azúcar (tal como lactosa), pectina, dextrina, almidón, tragacanto, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o manteca de cacao.
Una composición de la invención puede estar en forma de comprimido o en forma inyectable. El comprimido puede comprender además un agente disgregante, y/o puede estar recubierto (por ejemplo con un revestimiento entérico, o recubierto con un agente de revestimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa).
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal del mismo, como se define aquí anteriormente, con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Un ejemplo de una composición farmacéutica de la invención es una disolución inyectable que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal del mismo, como se define aquí anteriormente, y agua estéril, y, si es necesario, hidróxido sódico o ácido clorhídrico para llevar el pH de la composición final hasta alrededor de pH 5, y opcionalmente un tensioactivo para ayudar a la disolución.
La disolución líquida comprende un compuesto de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, disuelto en agua.
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Uso médico
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con la actividad de glucógeno sintasa quinasa 3, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se espera que los compuestos de la invención son muy adecuados para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas especialmente con la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, y demencia pugilística.
Otras patologías se seleccionan del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, el parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad bipolar, los trastornos afectivos, la depresión, la esquizofrenia, los trastornos cognitivos, la pérdida de cabello y medicación anticonceptiva, la diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía diabética y trastornos relacionados con la diabetes.
Otras patologías se seleccionan del grupo que consiste en estados predementes, la alteración cognitiva leve, la pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y la alteración cognitiva, la demencia vascular, la demencia con cuerpos de Lewy, y la alopecia androgenética.
Una realización de la invención se refiere a la prevención y/o al tratamiento de demencia y de la enfermedad de Alzheimer.
Otra realización de la invención se refiere a la prevención y/o al tratamiento de diabetes de tipo I y de tipo II, de la neuropatía diabética y de trastornos relacionados con la diabetes.
La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye la "prevención", excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
La invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, que necesite tal tratamiento y/o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente.
Uso no médico
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Determinación de la competición de ATP en el ensayo de GSK3\beta de proximidad de centelleo Ensayo de proximidad de centelleo de GSK3\beta
Los experimentos de competición se llevaron a cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac, Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de \beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un detergente natural), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25 \mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi [\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y ATP no marcado, a una concentración final de 1 \muM y en un volumen de ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción se terminó por adición de 25 \mul de disolución de parada que contiene 5 mM de EDTA, 50 \muM de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25 mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Las curvas de inhibición se analizaron mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
MOPS
Ácido morfolinopropanosulfónico
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
BSA
Seroalbúmina bovina
ATP
Trifosfato de adenosina
SPA
Ensayo de proximidad de centelleo
GSK3
Glucógeno sintasa quinasa 3
Resultados
Los valores de K_{i} típicos para los compuestos de la presente invención están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 10.000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 1000 nM. Valores adicionales para K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 nM a alrededor de 300 nM.

Claims (25)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I
26
en la que
\quad
Z es N;
\quad
Y es CONR^{5}, NR^{5}CO, SO_{2}NR^{5}, NR^{5}SO_{2}, CH_{2}NR^{5}, NR^{5}CONR^{5}, CH_{2}CO, CO o CH_{2}O;
\quad
X es N;
\quad
P es fenilo;
\quad
Q es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
\quad
R es alquilo C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2},
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
R^{4} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquil C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{6}, SOR^{6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho anillo fenílico o dicho anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o dicho anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; en el que cualquier cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
m es 0,
\quad
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
\quad
R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{12} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A; en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6,} alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, definidos en R^{5} a R^{12}, puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} en alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho anillo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos de N, y dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con A, preferiblemente un alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CONR^{5}; R^{5} es hidrógeno; Q es alquilo C_{1-6}; R^{4} se selecciona de: fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, CN, OR^{6}, SO_{2}R^{6}, NR^{6} (CO)R^{7}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, y CONR^{6}R^{7}; y n es 1; dicho fenilo o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con A.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que A se selecciona de OR^{6}, alquilo C_{1-6}, oxo (=O) y nitro; y R^{6} y/o R^{7} se selecciona de alquilo C_{1-6} e hidrógeno.
6. Un compuesto que es
3-Amino-N-(2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(2-nitrobencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(2-metoxibencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos,
Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-car- boxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-(3-metoxipropil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-pirazin-2-carboxamida;
Dihidrocloruro de 3-amino-N-(cianometil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-2-pirazincarboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2-pirazin- carboxamida;
Hidrocloruro de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazincarboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)-etil]-2-pirazincarboxamida;
Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(aminosulfonil)etil]-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazin- carboxamida;
o como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos alternativa.
7. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
8. La formulación farmacéutica según la reivindicación 7, para uso en la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, y demencia pugilística.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que la prevención y/o el tratamiento es para enfermedad de Alzheimer.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, el parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva, la diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía diabética, y trastornos relacionados con la diabetes.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 13, en el que la prevención y/o el tratamiento es de la diabetes de tipo I y de tipo II, de la neuropatía diabética, y de los trastornos relacionados con la diabetes.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estados predementes, de la alteración cognitiva leve, de la pérdida de memoria asociada con la edad, de la disminución cognitiva relacionada con la edad, de la alteración cognitiva sin demencia, de la disminución cognitiva leve, de la disminución neurocognitiva leve, de la falta de memoria al final de la vida, de la alteración de la memoria y de la alteración cognitiva, de la demencia vascular, de la demencia con cuerpos de Lewy, de la demencia frontotemporal, y de la alopecia androgenética.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, A, m y n son como se definen en la fórmula I, que comprende acoplar con deshalogenación un compuesto de fórmula IV con una especie de arilo apropiada;
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula I.
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} A, m y n son como se definen en la fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII:
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la reacción se lleva a cabo mediante activación de un compuesto de fórmula XXII por tratamiento con un agente de acoplamiento o con un reactivo de haluro de acilo, seguido del tratamiento con la amina apropiada, seguido de la escisión del resto de fase sólida mediante tratamiento con un ácido adecuado en un disolvente adecuado, y en el que la temperatura de reacción está entre 0ºC y la temperatura de reflujo, para dar el compuesto de fórmula I.
\newpage
18. Un compuesto de fórmula XIXa
29
en la que
\quad
P es fenilo
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar sustituido opcionalmente por un grupo CO;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
\quad
R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
m es 0,
\quad
R^{15} es un grupo dibujado en el Esquema I, en el que R^{16} y R^{17} son hidroxi, y B es boro;
30
\quad
A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
19. Un compuesto que es
Ácido 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenilborónico;
Ácido 4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenilborónico;
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
20. Un compuesto de fórmula IV
31
en la que
\quad
Y es CONR^{5};
\quad
X es N;
\quad
Z es N;
\quad
Q es alquilo C_{1-6};
\quad
R^{4} se selecciona, independientemente, de CN, OR^{6}, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, en el que cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{5} es hidrógeno;
\quad
R^{6} es alquilo C_{1-6};
\quad
n es 1;
\quad
A es oxo (=O);
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
21. Un compuesto que es
3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
22. Un compuesto de fórmula XXII
32
en la que:
\quad
Z es N;
\quad
X es CH o N;
\quad
P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, y dicho anillo fenílico o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
\quad
R es CHO, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO)R_{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO^{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO_{2})R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-CONR^{10}R^{11}, O-alquilo C_{0-6}-CONR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)R^{10}, alquilo C_{0-6}-COR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{1}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-O(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-O(CO)R^{1}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{10})NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{11})N(R^{10})_{2}, O-alquilo C_{0-6}-C(NR^{1})NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)OR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)OR^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)OR^{10}, O-alquilo C_{1-6}-CN, NR^{1}OR^{2}, alquilo C_{0-6}-(CO)OR^{8}, O-alquilo C_{1-6}-(CO)OR^{1}, NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)NR^{1}R^{2}, OR^{12} o SO_{3}R^{1};
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, puede estar sustituido con uno o más A;
\quad
R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en el que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
\quad
R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
\quad
R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6}; m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
23. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que:
\quad
X es N;
\quad
P es fenilo;
\quad
R es alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2};
\quad
R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
\quad
m es 0;
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
24. Un compuesto que es
3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo - poliestireno;
Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico - poliestireno;
como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo.
25. El uso de los intermedios según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, para la preparación de un compuesto de fórmula I según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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