ES2284964T3 - Nuevos derivados de indol-2-ona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que Y es CH cuando P es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; Y es N cuando P es un anillo aromático de 5 miembros o un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; R1 es hidrógeno; R2 es hidroxi, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, amino, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoil C1-3-oxi, alcanoilo C2-4, alcanoil C1-4-amino, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-di(alquil C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo, N, N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo, alquil C1-4-sulfonilamino, o un grupo R4X1, en el que X1 es un enlace directo, alcanoilo C2-4, CONR5R6, SO2NR7R8 o SO2R9 (en los que R5 y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-2, y R6, R8 y R9 son cada uno, independientemente, alquilo C1-4, y en el que R4 está enlazado a R6, R8 o R9);como una base libre o sales del mismo.
Description
Nuevos derivados de
indol-2-ona.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula I, como una base libre o sales de los mismos,
a una composición farmacéutica que contiene dichos compuestos, y al
uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se
refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula I y a nuevos intermedios usados en su preparación.
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una
serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas
(\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos
pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está
muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3
fosforila varios sustratos, incluyendo tau,
\beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato
deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento
(elF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la
proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina 9, y
lo inactiva.
La AD se caracteriza por disminución cognitiva,
disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos
neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de
\beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en
la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La
glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa
fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las
neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios
que están hiperfosforilados en los cerebros que padecen AD. La
proteína \tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los
microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales
emparejados, que son los componentes principales que constituyen los
enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los
cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los
microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de un axón
comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a
la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se
encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD,
esclerosis lateral amiotrófica, complejo de
parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración
corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome
de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear
progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad
de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos
hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de
\tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados
vía la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la
interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y
Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La
GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares,
y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento
en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también
aumentan en un 50% en el tejido cerebral en pacientes con AD.
Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima
clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de piruvato en
acetil-Co-A (Ho-
shi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como
en las carencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades citadas anteriormente.
shi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como
en las carencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades citadas anteriormente.
Se ha mostrado que la activación, mediada por
factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel
clave en la supervivencia neuronal La activación de esta ruta da
como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes
(Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000))
indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos
celulares y de animales de neurodegeneración tales como la isquemia
cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por
ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas
vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa
que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y
agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de
Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma
de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en
células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la
inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de
GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de
enfermedades neurodegenerativas.
Los documentos
WO-A-9742187 y
WO-A-9914349 se refieren a
compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre VEGF y FGF, lo que
es útil en el tratamiento de un número de enfermedades que incluyen
cáncer y artritis reumatoide.
Los trastornos bipolares se caracterizan por
episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para
tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de
ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y
el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación
por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a
concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que
esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el
cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol.
6:1664-1668, 1996; Klein y Melton; PNAS
93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de
GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento
de BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos
afectivos.
La GSK3 está implicada en cascadas de
transducción de señales de múltiples procesos celulares,
particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et
al (Am J Psychiatry 2000 May;
157(5):831-3) encontraron que los niveles de
GSK3\beta eran un 41% menores en pacientes esquizofrénicos que en
personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia
implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación
anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia.
Además, se ha dado a conocer niveles reducidos de
\beta-catenina en pacientes que muestran
esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport
9:1379-1383 (1998)).
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en
los músculos esqueléticos vía la desfosforilación y de este modo la
activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de descanso, la
GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la
desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de
pacientes con diabetes tipo II (Nikoulina et al., Diabetes
2000 Feb; 49(2):263-71). La inhibición de
GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa, disminuyendo de
ese modo los niveles de glucosa mediante su conversión a glucógeno.
Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede ser de importancia
terapéutica en el tratamiento de diabetes de tipo I y de tipo II, y
de la neuropatía diabética.
La GSK3 fosforila y degrada la
\beta-catenina. La
\beta-catenina es un efector de la ruta para la
síntesis de queratonina. La estabilización de
\beta-catenina puede conducir a aumentar el
desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una
\beta-catenina estabilizada, mediante mutación de
sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la
morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov
25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos
formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas
sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede
ofrecer tratamiento para la calvicie.
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000
Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3
es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica
reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción
anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3
podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad
en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro.
Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos
masculinos.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de
GSK3, así como una buena biodisponibilidad.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- Y es CH cuando P es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
- \quad
- Y es N cuando P es un anillo aromático de 5 miembros o un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
\global\parskip0.950000\baselineskip
- \quad
- R^{2} es hidroxi, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alcanoilo C_{2-4}, alcanoil C_{1-4}-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, o un grupo R^{4}X^{1},
- \quad
- en el que X^{1} es un enlace directo, alcanoilo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno, independientemente, alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} o R^{9}); y alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
- \quad
- en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
- \quad
- R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquilo C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} o OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en los que X^{5} y X^{6} son cada uno, independientemente, O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquenilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquinilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 9)
- alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquenilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquinilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquilo C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquenilo C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 14)
- alquinilo C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente); y
- 15)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
- \quad
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sales del
mismo.
Un aspecto de la invención se refiere a
compuestos de formula I en la que R^{2} es alquilo
C_{1-3}, halógeno, ciano, nitro, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
aminosulfonilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo o un grupo
R^{4}X^{1},
en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6}, (en el
que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y
R^{6} es alquilo C_{1-4}, y
en el que R^{4} está enlazado a R^{6});
y
n es 0, 1 ó 2.
Otro aspecto de la invención proporciona
compuestos de formula I en la que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes
grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5};
- 3)
- alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en los que R^{21} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{5}-alquil C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O, y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
- 9)
- alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 17)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} es O, y R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
m es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
los siguientes compuestos:
- 3-[6-(2-Metoxietoxi)isoquinolin-1-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
- 3-{6-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
- éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-indol-5-carboxílico, y
- éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico;
\newpage
como una base libre o sales de los mismos, y
- trifluoroacetato de 3-{6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo.
Se enumeran a continuación las definiciones de
diversos términos usados en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se entiende que cuando en
esta memoria descriptiva un grupo se califica como "aquí
anteriormente definido" o "definido aquí anteriormente",
dicho grupo engloba la primera definición natural y más amplia, así
como cada una y todas las definiciones preferidas de ese grupo.
Para evitar dudas, se entiende que, en esta
memoria descriptiva, "C_{1-5}" significa un
grupo de carbonos que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Alquilo
C_{1-5} puede ser metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
t-pentilo, neopentilo. El término "alcoxi",
como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye
grupos "alquilo"O, en los que "alquilo" es como se define
aquí anteriormente. Alcoxi C_{1-5} puede ser
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, i-pentiloxi,
t-pentiloxi, neopentiloxi.
El término "alcanoilo", como se usa aquí,
excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos
alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se
define aquí anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoilo
y se refiere a CH_{3}C=O, alcanoilo C_{1} es formilo y se
refiere a CHO. En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos
alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquenilo individuales, tal como
2-butenilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el
término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2
a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos
alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquinilo individuales, tal como
2-butinilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el
término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a
5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "anillo aromático de 5 ó 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados
independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero no se limita
a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiofenilo,
tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, ciclohexilo o ciclopentilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "anillo aromático de 5
miembros o anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que
contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S"
puede ser, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo,
pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, tiazolilo,
tiofenilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado" incluye tanto anillos
heteroaromáticos como anillos heterocíclicos que están saturados.
Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se
limitan a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo. En esta memoria descriptiva,
excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N" puede ser, pero no
se limita a imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo,
piperidonilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o
tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a,
furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "anillo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a,
furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término halógeno puede ser flúor,
cloro, bromo o yodo.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula NR^{11}CO, es
el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{11} el que está unido
al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está unido a
R^{10}, mientras que, cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de
fórmula CONR^{12}, es el grupo carbonilo el que está unido al
anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo
R^{12} está unido a R^{10}. Se aplica una convención similar a
los otros dos grupos enlazantes X^{2} de átomos, tales como
NR^{14}SO_{2} y SO_{2}NR^{13}. Cuando X^{2} es NR^{15},
es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{15} el que está
enlazado al anillo de quinazolina y a R^{10}. Se aplica una
convención análoga a otros grupos. Se entiende además que cuando
X^{2} representa NR^{15} y R^{15} es alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}, es el resto alquilo
C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno
de X^{2}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que en
un compuesto de fórmula I, cuando R^{10} es, por ejemplo, un
grupo de fórmula alquilo
C_{1-5}-X^{10}-alquilo
C_{1-5}-R^{34}, el resto alquilo
C_{1-5} terminal es el que está enlazado a
X^{10}; de forma similar, cuando R^{10} es, por ejemplo, un
grupo de fórmula alquenilo
C_{2-5}-R^{34}, el resto
alquenilo C_{2-5} es el que está enlazado a
X^{2}, y se aplica una convención análoga a los otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando R^{34} tiene un sustituyente aminoalquílico
C_{1-4}, el resto alquilo
C_{1-4} es el que está unido a R^{34}, mientras
que cuando R^{34} tiene un sustituyente alquil
C_{1-4}-amino, el resto amino es
el que está unido a R^{39}, y se aplica una convención análoga a
otros grupos.
Para evitar cualquier duda, cuando X^{1} es
alcanoilo C_{2-4}, el resto carbonilo es el que
está enlazado al grupo oxindólico heteroaromático, y el resto
alquilo es el que está enlazado a R^{4}, y se aplica una
convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente, así como
a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán
sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras
sales en la producción de los compuestos de fórmula I. Se pueden
emplear tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas
de los compuestos de esta invención. Además, una sal
farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la
invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal
alcalino-térreo o una sal con una base
orgánica.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener
centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z),
y se entiende que la invención engloba todos los citados isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean
actividad inhibidora de GSK3.
Se entiende que la presente invención también se
refiere a cualesquiera y a todas las formas tautómeras de los
compuestos de fórmula I.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. A lo
largo de la siguiente descripción de tales procedimientos se
entenderá que, cuando sea apropiado, se añadirán, y se eliminarán
subsiguientemente, grupos protectores adecuados a los diversos
agentes reaccionantes e intermedios, de manera que se entenderá
fácilmente por la persona experta en la técnica de síntesis
orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos
protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados,
se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic
Synthesis" T.W. Greene, P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience, Nueva York, 1999.
(i) La alquilación de un compuesto de fórmula II
con un reactivo alquilante adecuado, por ejemplo
R^{10}-L^{1}, en el que R^{10} se define como
antes, y L^{1} es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo
bromo, cloro o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi, por ejemplo un
grupo p-toluenosulfoniloxi, para formar un compuesto
de fórmula III, se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado,
tal como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o
acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato
de potasio o trietilamina, y la reacción puede transcurrir a una
temperatura entre +20ºC y +130ºC.
(ii) La reacción de un compuesto de fórmula III
con ácido malónico, para formar un compuesto de fórmula IV, se
puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como piridina o
colidina, en presencia de una base adecuada tal como piperidina o
morfolina, y la reacción puede transcurrir a una temperatura entre
+20ºC y +130ºC, seguido del tratamiento con un ácido adecuado, tal
como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
(iii) La ciclación de un compuesto de fórmula IV
a un compuesto de fórmula V se puede llevar a cabo:
- (a)
- convirtiendo la función de ácido en un compuesto de fórmula IV en el cloruro de ácido correspondiente usando un reactivo clorante apropiado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguido del tratamiento con una azida adecuada, por ejemplo azida sódica, en un disolvente adecuado tal como dioxano, tetrahidrofurano, agua, o sus mezclas, para formar la acilazida, seguido de
- b)
- la ciclación del compuesto de acilazida en el compuesto de fórmula V en un disolvente adecuado, tal como éter difenílico, a una temperatura de reacción entre +150ºC y +260ºC.
(iv) La conversión de un compuesto de fórmula V
en un compuesto de fórmula VI en la que L^{2} es un grupo
saliente adecuado, tal como un halógeno, por ejemplo cloro o bromo,
se puede llevar a cabo con un reactivo halogenante adecuado, tal
como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro fosfórico o
tribromuro de aluminio, en un disolvente adecuado tal como cloruro
de metileno, cloroformo, tolueno, o usando el reactivo halogenante
puro.
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de compuesto de fórmula general I y sus sales,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que L^{2} es
un grupo saliente y en la que P, Y, R^{3} y n son como se definen
en la fórmula general I, con un compuesto de fórmula VII, en la que
R^{1}, R^{2} y m son como se definen en la fórmula general
I,
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del procedimiento se puede llevar a
cabo en un disolvente apropiado tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente de
hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico
dipolar tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido, y la reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura en el intervalo de +10 hasta +150ºC, preferiblemente en
el intervalo de +20 hasta +90ºC. La reacción se efectúa
ventajosamente en presencia de una base. Tal base se puede escoger
del grupo de bases de aminas orgánicas, tales como piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
tetrametilguanidina, o un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de
sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio
o hidróxido de potasio. Como alternativa, tal base puede ser un
hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, o un amiduro
de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal
como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de
sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro
de potasio. Cuando se desee obtener la sal de ácidos, se puede
tratar la base libre con un ácido usando un procedimiento
convencional.
La presente invención se refiere además a nuevos
intermedios y al uso de estos intermedios en la preparación de
compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente.
En un aspecto de la invención, el intermedio es
un compuesto de fórmula VI
en la
que:
L^{2} es halógeno;
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes
grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquilo C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} o OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno, independientemente, O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquenilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquinilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 9)
- alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es tal como se define anteriormente);
- 10)
- alquenilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquinilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquilo C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquenilo C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquinilo C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente); y
- 15)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente).
En otro aspecto de la invención, el intermedio
es un compuesto de fórmula VI
en la
que:
L^{2} es halógeno;
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes
grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5};
- 3)
- alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en los que R^{21} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
- 4)
- alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O, y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
- 9)
- alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 17)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} es O, y R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N).
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos no limitantes.
A
3-(2-metoxietoxi)benzaldehído (7,35 g, 40,6
mmoles) y piridina (65 ml) se añadieron ácido malónico (8,5 g, 81,7
mmoles) y piperidina (4 ml, 40,6 mmoles). La disolución amarilla
resultante se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se
desprendió gas a medida que transcurría la reacción. Después de 2,5
h, la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se
continuó la agitación durante toda la noche. La disolución de la
reacción se concentró a vacío para dar un aceite. El aceite
se agitó con hielo y se trituró mediante adición lenta de ácido
clorhídrico (12 M, 13 ml). El precipitado amarillo resultante se
filtró y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 3 x 20 ml). El
sólido amarillo pálido obtenido se secó a vacío para dar 8,7
g. El sólido (8,7 g, 39,2 mmoles) se disolvió en cloruro de tionilo
(70 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml), y se puso a reflujo
en una atmósfera de nitrógeno toda la noche. Después de 16 h, la
disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente,
y se concentró a vacío. El residuo se recogió en dioxano (15
ml), y la disolución resultante se añadió gota a gota a una
disolución agitada de azida sódica (7,6 g, 118 mmoles) en
dioxano/agua (26 ml, 1:1) a 5ºC. La suspensión obtenida se agitó
durante 50 minutos a 3ºC, y se añadió acetato de etilo (100 ml).
Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua (20 ml) y con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se filtraron. Se añadió éter difenílico (30 ml), y el
acetato de etilo se eliminó a vacío. La disolución de
acilazida en éter difenílico se añadió durante 15 minutos a éter
difenílico (70 ml) a 215ºC. La disolución de la reacción se puso a
reflujo 2,5 h, y después se agitó a temperatura ambiente toda la
noche. Se añadió éter dietílico (100 ml) a la disolución de la
reacción, y el precipitado formado se separó por filtración y se
lavó con éter dietílico. El precipitado se recogió en
metanol/diclorometano, se adsorbió sobre gel de sílice (30 g), y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente:
diclorometano:metanol; 98:2 \rightarrow 95:5). Las fracciones que
contienen el producto se combinaron y se concentraron para dar un
sólido. El sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó
a vacío para dar 3,15 g (rendimiento 37%) del compuesto del
título. MS m/z 200 (M^{+}+1).
Se añadió tricloruro de fósforo (70 ml) a
6-(2-metoxietoxi)isoquinolin-1-ol
(3,15 g, 14,4 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
calentó a reflujo dando una disolución marrón casi opaca. Después de
2 h a reflujo, la disolución se concentró a vacío hasta que
quedaron 20 ml, y se vertió sobre agua con hielo (100 ml). El pH de
la mezcla resultante se ajustó a 6,5 con la adición de carbonato
potásico sólido, y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y con
salmuera (50 ml), y se concentraron a vacío. El sólido
bronceado resultante se recogió en diclorometano, se adsorbió sobre
gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(gradiente: hexano/acetato de etilo, 60:40 \rightarrow 40:60)
para dar, después de secar a vacío, 2,73 g (rendimiento 80%)
del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (AP+),
238 (100, M^{+}+1), 202 (33), 179 (33).
Se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (764 ml, 5,06 mmoles) a una
disolución de 5-cianooxindol (400 mg, 2,53 mmoles)
en tetrahidrofurano anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La
disolución se enfrió hasta -71ºC, y se añadió lentamente
diisopropilamiduro de litio (3,87 ml, 5,06 mmoles, 1,5 M en
ciclohexano), dando como resultado una disolución amarillo fuerte.
Se añadió una disolución de
1-cloro-6-(2-metoxietoxi)isoquinolina
(661 mg, 2,78 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la disolución
de la reacción se agitó durante 30 minutos a -7,5ºC, y durante 30
minutos a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se puso
entonces a reflujo. Después de 7,5 h, la disolución de la reacción
se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió una disolución
acuosa de cloruro de amonio. La disolución naranja resultante se
concentró a vacío. Se añadió diclorometano, y el precipitado
rojo-naranja formado se separó por filtración. Las
capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano
(3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50
ml) y con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron. El sólido naranja obtenido se combinó
con el precipitado rojo-naranja, y se mezcló con
metanol/diclorometano. El precipitado se lavó con metanol. El licor
madre se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (gradiente: diclorometano/metanol, 99:1
\rightarrow 97:3), para dar 30 mg de producto. El producto de la
cromatografía ultrarrápida se combinó con el precipitado, y el
sólido se trituró con éter dietílico y se secó a vacío para
dar 463 mg (rendimiento 51%) del compuesto del título como un sólido
naranja: p.f. 214-219ºC. MS (AP+) m/z 360
(M^{+}+1).
A una disolución de
3-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 41 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió
bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
(6,0 ml, 45 mmoles) seguido de la adición de carbonato potásico
sólido (17 g, 122 mmoles). La suspensión resultante se calentó en
nitrógeno a 57ºC durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se
lavó con metanol, y el filtrado se redujo a vacío hasta
\sim50 ml y se vertió en agua (200 ml). La disolución se acidificó
hasta pH \sim4 con ácido clorhídrico (1 M), y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó
con sulfato de cobre acuoso (75 ml), con agua (100 ml) y con
salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío hasta un aceite viscoso. El aceite se secó
a vacío para dar 9,3 g (rendimiento 99%) del compuesto del
título como un aceite bronceado.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6,
TFA-d) \delta 9,98 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (s, 1H),
7,30 (m, 1H), 4,18 (t J = 5Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5Hz,
2H), 3,60 (t, J = 5Hz, 2H), 3,46 (t, J = 5Hz, 2H),
3,25 (s, 3H).
A una disolución de
3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-benzaldehído
(9,18 g, 40,9 mmoles) en piridina (70 ml), en nitrógeno, se añadió
ácido malónico (8,69 g, 81,9 mmoles) seguido de piperidina (4,13 ml,
40,9 mmoles). La disolución de la reacción se agitó durante 3 h a
85ºC, y se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La
disolución de la reacción se concentró hasta un aceite, y se dejó a
alto vacío toda la noche, para eliminar la piridina que queda. Al
aceite se añadió hielo (120 g) y se añadió, con agitación vigorosa,
ácido clorhídrico concentrado (13 ml). La mezcla se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 65 ml), y la capa orgánica combinada se
lavó con agua (60 ml) y con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite
resultante se secó a alto vacío para dar 10,8 g (rendimiento 99%)
del compuesto del título. RMN ^{1}H (300MHz, DMSO-d6)
\delta 12,28 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 16Hz, 1H), 7,28 (m,
3H), 6,99 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 6,56 (d,
J = 16Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5Hz, 2H), 3,75 (t,
J = 5Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5Hz, 2H), 3,36 (t, J
= 5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H).
A ácido
3-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}acrílico
(10,7 g, 40,4 mmoles) se añadió cloruro de tionilo (60 ml) y
N,N-dimetilformamida (5 ml), y la disolución de la reacción
se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La
disolución de la reacción se secó, se concentró, y el aceite
resultante se recogió en 1,4-dioxano (25 ml) y se
añadió gota a gota durante 15 minutos a una disolución de azida
sódica (7,87 g, 121 mmoles) en agua/dioxano (28 ml, 1:1) a 0ºC. La
suspensión se agitó 30 minutos a 0ºC, después de lo cual el
precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo.
El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml), y la capa
orgánica combinada se lavó con agua (75 ml) y con salmuera (75 ml),
se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El volumen de la
disolución que contiene la azida se redujo a vacío, se
añadió éter difenílico (20 ml), y el acetato de etilo que queda se
eliminó a vacío. La disolución de la azida en éter
difenílico se añadió gota a gota durante 20 minutos a éter
difenílico caliente (65 ml, 230ºC), y la disolución obtenida se
calentó 2 h a reflujo (\sim260ºC) y después se dejó agitar a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió hexano a la
disolución de la reacción, y el producto precipitó como un aceite
negro. El aceite se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de disolvente:
metanol/cloruro de metileno, 2:98 \rightarrow 4:96) dando, tras la
concentración y el secado de las fracciones apropiadas, 3,4 g
(rendimiento 32%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
MS (AP+) m/z 264 (M^{+}+1).
Se agitaron tricloruro de fósforo (60 ml) y
6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2H-isoquinolin-1-ona
(3,38 g, 14,3 mmoles) a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2
h. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se concentró a vacío hasta que quedaron 10 ml. El
aceite obtenido se vertió sobre agua con hielo (80 ml) y se agitó
durante 1 h. La mezcla se neutralizó con adición de carbonato
potásico sólido, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 80 ml).
La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y con salmuera
(50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró.
El aceite obtenido se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: hexano/acetato de
etilo, 6:4 \rightarrow 4:6). Las fracciones apropiadas se
reunieron, se concentraron y se secaron para dar 1,24 g
(rendimiento 30%) del compuesto del título como un sólido ceroso. MS
(AP+) m/z 282 (M+1).
Se añadió lentamente, vía una cánula, una
suspensión de hidruro de sodio (92 mg, 3,55 mmoles, 95% de polvo)
en tetrahidrofurano (10 ml) a una disolución de
2-oxo-5-indolincarbonitrilo
(292 mg, 1,85 mmoles) en
tetrahidrofurano/N-metilpirrolidinona (15 ml, 2:1) en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 25 minutos. Se añadió una disolución de
cloro-6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]isoquinolina
(400 mg, 1,42 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), y la disolución
de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
reacción se paralizó mediante adición lenta de ácido clorhídrico (1
M), y se concentró a vacío, hasta una suspensión. La
suspensión se diluyó con acetonitrilo (5 ml) y se purificó mediante
RP-HPLC preparativa (columna C18 de 2'', gradiente:
acetonitrilo/agua; 20:80 \rightarrow 0:100 + 0,1% de TFA). Las
fracciones apropiadas se reunieron y se liofilizaron dando 193 mg
(rendimiento 27%) del compuesto del título como la sal de
trifluoroacetato naranja. MS (AP+) m/z 404 (M+1).
Se agitaron durante 5 minutos a temperatura
ambiente terc-butóxido de sodio (40,3 mg, 0,42
mmoles) y
2-oxo-5-indolincarboxilato
de metilo (17,6 mg, 0,092 mmoles) en N-metilpirrolidinona (1
ml), en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución de
4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (0,1 ml,
0,84 M, que corresponde a 14,3 mg, 0,084 mmoles) en
N-metilpirrolidinona, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó
con agua (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (1 M), y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. El producto bruto se trituró con cloruro de
metileno para dar 10 mg (rendimiento 36%) del compuesto del título
como un sólido de color bronce. MS (AP-) m/z 324
(M-1).
El compuesto del título se sintetizó según el
procedimiento descrito para el Ejemplo 9, usando
terc-butóxido de sodio (48 mg, 0,5 mmoles),
2-oxo-5-indolincarboxilato
de metilo (21 mg, 0,11 mmoles) y una disolución de
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,1 ml, 1 M en N-metilpirrolidinona, que corresponde a 17
mg, 0,1 mmoles; descrito en: Budesinsky Z., Roubinek F. Collect.
Czech. Chem. Commun., 1964, 29, 2341). El aceite bruto se purificó
en una columna SCX preenjuagada con metanol, usando como disolventes
de elución acetato de etilo, cloruro de metileno, cloruro de
metileno/metanol 1:1, y metanol/amoníaco (2 M, ac.).
El producto se trituró con éter dietílico y se
secó a alto vacío para dar 7 mg (rendimiento 22%) del compuesto del
título como un sólido. MS (AP+) m/z 324,1 (M+1).
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, como una base libre o sus sales, para uso en la
prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la
demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de otras patologías
enumeradas más abajo.
La composición puede estar en una forma adecuada
para la administración oral, por ejemplo como un comprimido,
pastilla, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección
parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intravascular o mediante infusión) como una disolución estéril,
suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento,
parche o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando vehículos o diluyentes
farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre,
son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la
administración peroral, y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso
corporal en la administración parenteral. La dosis diaria típica de
los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo, y
dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente,
la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y
se puede determinar por un médico.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos definidos en la presente invención, como una base libre
o sus sales, son útiles en terapia. Los compuestos de la presente
invención son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa
quinasa 3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que los compuestos
de la presente invención sean útiles en la prevención y/o
tratamiento de patologías asociadas con la actividad de glucógeno
sintasa quinasa 3, es decir, los compuestos se pueden usar para
producir un efecto inhibidor de GSK3 en mamíferos, incluyendo el
hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema
nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se
espera que los compuestos de la invención son muy adecuados para la
prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno
sintasa quinasa 3 en el sistema nervioso central y periférico. En
particular, se espera que los compuestos de la invención sean
adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o
tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia y de la
enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades relacionadas con la demencia se
seleccionan del grupo que consiste en demencia frontotemporal de
tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia
por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento
neurofibrilar asociadas, estados predementes, demencia vascular,
demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y demencia
pugilística. También se espera que los compuestos de la invención
sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la
degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo
postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad
de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la
apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenera
tivas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos afectivos,
depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello
y medicación anticonceptiva.
Se espera además que los compuestos de la
invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para
la prevención y/o tratamiento de la alteración cognitiva leve, la
pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva
relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la
disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la
falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y
la alteración cognitiva, y la alopecia androgenética.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye "la
prevención", excepto que existan indicaciones específicas de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
se deben de interpretar en consecuencia.
La invención también proporciona un método de
prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la
demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de patologías asociadas
con glucógeno sintasa quinasa 3, y de otras patologías enumeradas
anteriormente, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo
el hombre, que necesite tal prevención y/o tratamiento, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como
se define aquí anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I, como base libre o como sus sales, también
son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y
estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la
actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales
como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de
la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Los experimentos de competición se llevaron a
cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los
inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac,
Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado,
Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu
(AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un
tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana
recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido
morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de
\beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un
detergente natural), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25
\mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi
[\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y ATP
no marcado, a una concentración final de 1 \muM y en un volumen de
ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20 minutos a
temperatura ambiente, cada reacción se terminó mediante adición de
25 \mul de disolución de parada que contiene 5 mM de EDTA, 50
\muM de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25 mg de
perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con
estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó la
radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450
MicroBeta Trilux, Wallac). Las curvas de inhibición se analizaron
mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de
K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes
de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20
\muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
- ATP
- Adenosina trifosfatasa
- BSA
- Seroalbúmina bovina
- EDTA
- Ácido etilendiaminotetraacético
- GSK3
- Glucógeno sintasa quinasa 3
- MOPS
- Ácido morfolinopropanosulfónico
- SPA
- Ensayo de proximidad de centelleo
Los valores de K_{i} típicos para los
compuestos de la presente invención están en el intervalo de
alrededor de 0,001 a alrededor de 10.000 nM. Otros valores para
K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de
1000 nM. Valores adicionales para K_{i} están en el intervalo de
alrededor de 0,001 nM a alrededor de 300 nM.
Claims (12)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
en la
que
- \quad
- Y es CH cuando P es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
- \quad
- Y es N cuando P es un anillo aromático de 5 miembros o un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- R^{2} es hidroxi, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alcanoilo C_{2-4}, alcanoil C_{1-4}-amino, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-tio, alquil C_{1-4}-sulfinilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, o un grupo R^{4}X^{1},
- \quad
- en el que X^{1} es un enlace directo, alcanoilo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno, independientemente, alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} o R^{9}); y
- \quad
- R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y fenilo o grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
- \quad
- en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
- \quad
- R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquilo C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} o OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en los que X^{5} y X^{6} son cada uno, independientemente, O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquenilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquinilo C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 9)
- alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquenilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquinilo C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquilo C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquenilo C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquinilo C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente); y
- 15)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- R^{33} (en el que R^{33} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
- \quad
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sales del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es alquilo C_{1-3}, halógeno, ciano,
nitro, carbamoilo, N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
aminosulfonilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo o un grupo
R^{4}X^{1},
en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6}, (en el
que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y
R^{6} es alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4}
está enlazado a R^{6}); y
n es 0, 1 ó 2.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes
grupos:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5};
- 3)
- alquilo C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en los que R^{21} y R^{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo));
- 4)
- alquilo C_{1-5}-X^{5}-alquilo C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son O, y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- alquilo C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N);
- 9)
- alquilo C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 17)
- alquilo C_{1-3}-X^{10}-alquilo C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} es O, y R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N).
m es 0, 1 ó 2.
4. Un compuesto que es
- 3-[6-(2-Metoxietoxi)isoquinolin-1-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
- 3-{6-[2-(2-Metoxietoxi)etoxi]isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo,
- éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-indol-5-carboxílico, y
- éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico;
como una base libre o sales de los mismos, y
- trifluoroacetato de 3-{6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-isoquinolin-1-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en
asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5, para uso en la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la demencia o de la enfermedad de
Alzheimer.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas
con la demencia o de la enfermedad de Alzheimer.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del
grupo que consiste en demencia frontotemporal de tipo Parkinson,
complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH,
enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar
asociadas, estados predementes, demencia vascular, demencia con
cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y demencia pugilística.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la
enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el
parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva,
la enfermedad de Pick, la enfermedad de
Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y
otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad
bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos
cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de la alteración cognitiva
leve, la pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución
cognitiva relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin
demencia, la disminución cognitiva leve, la disminución
neurocognitiva leve, la falta de memoria al final de la vida, la
alteración de la memoria y la alteración cognitiva, y la alopecia
androgenética.
12. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, que
comprende:
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que L^{2} es un grupo saliente, y en la que P, Y, R^{3} y n son como se definen en la fórmula general I, con un compuesto de fórmula VII, en la que R^{1}, R^{2} y m son como se definen en la fórmula general I,
- en un disolvente apropiado, a una temperatura en el intervalo de +10 hasta +150ºC.
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