JP4475869B2

JP4475869B2 - 新規なピリミジン化合物

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Publication number: JP4475869B2
Application number: JP2002565540A
Authority: JP
Inventors: ステファン・ベルイ; スヴェン・ヘルベルイ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-02-20
Filing date: 2002-02-18
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2022-02-18
Also published as: HK1070071A1; KR20030084935A; US7345050B2; EP1373266A2; BG108070A; CA2434648A1; NO20033679L; WO2002065979A2; CN1537112A; EE200300400A; IL156781A0; CZ20032235A3; JP2004527486A; NZ526783A; WO2002065979A3; SE0100569D0; MXPA03007320A; RU2003121307A; PL363393A1; HUP0303254A2

Description

本発明は、遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩としての新しい式Ｉの化合物、それらの製造方法、この化合物を含有する医薬処方物及び治療におけるこの活性化合物の使用に関する。

本発明の目的は、治療に使用するための式Ｉの化合物、特にヒトを含めた哺乳動物におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）が関与する容態の治療及び／又は予防に有用な化合物を提供することである。特に、式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３について選択的親和性を示す。

また、本発明の目的は、経口投与後、治療上の効果を有する化合物を提供することである。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、異なる遺伝子によってコードされているが触媒ドメイン内では高度に相同性である２つのアイソフォーム（α及びβ）からなるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ３は、中枢及び末梢神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び延長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含めたいくつかの基質をリン酸化する。インシュリン及び増殖因子は、プロテインキナーゼＢを活性化し、これはセリン９残基上でＧＳＫ３をリン酸化し、それを不活性化する。

アルツハイマー（ＡＤ）痴呆及びタウパシー
ＡＤは、認知低下、コリン作動性機能不全及び神経細胞死、神経原線維もつれ及びアミロイド−β沈着物からなる老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は明らかではないが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）又はタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ＡＤ脳の過剰リン酸化部位でニューロンにおける微小管関連タンパク質τを選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたタンパク質τは、微小管に対する親和性が低く、対合螺旋フィラメントとして蓄積され、これがＡＤ脳の神経原線維もつれ及び神経網糸(neuropil thread)を構成する主要素となる。これ
により微小管の解重合が起こり、軸索が枯死し、神経炎ジストロフィーに至る。神経原線維もつれは、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン痴呆複合、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病及びピック病といったような疾患において一貫して見られる。海馬の初代培養物にアミロイド−βを添加するとＧＳＫ３β活性が誘発されτの過剰リン酸化が起こり、対合螺旋フィラメント類似状態となり、その後で軸索内輸送の崩壊が起こり、ニューロン死に至る(Imahori and Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997)。ＧＳＫ３βは、神経原繊維もつれを優先して標識化し、ＡＤ脳におけるもつれ前のニューロン中で活性であることがわかっている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織中で５０％高められる。さらに、ＧＳＫ３βは、解糖経路の鍵の酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルベートがアセチル−Ｃｏ−Ａへ転化するのを防止する(Hoshi等, PNAS 93:2719-2723, 1996)。アセチル−Ｃｏ−Ａは、アセチルコリンの合成に重要な、認知作用を伴う神経伝達物質である。したがって、ＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病及び他の上で引用した疾患に伴う認知欠陥のみならず進行にも有益な効果を有することができる。

慢性及び急性の神経変性疾患
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の増殖因子が介在する活性化は、ニューロンの生存に重要な役割を果たすことがわかった。この経路を活性化すると、ＧＳＫ３βが阻害される。最近の研究(Bhat 等, PNAS 97:11074-11079 (2000))は、神経変性、例えば脳虚血又は増殖因子欠
乏後の細胞及び動物モデルでＧＳＫ３β活性が高まっていることを示している。例えば、活性部位のリン酸化は、アポトーシスに敏感なニューロンで高まり、一般に、慢性及び急性の変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びＨＩＹ痴呆、虚血性発作及び頭部外傷では、或る種の細胞死が起こると考えられる。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害が得られる用量で細胞中及び脳中のアポトーシスを阻害する神経保護剤であった。したがって、ＧＳＫ３βインヒビターは、神経変性疾患の進行を弱めるのに有用でありうる。

双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は、躁病エピソード及びうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、気分を安定化させる効果があり、ＢＤを治療するために使用されてきた。リチウムの欠点は、治療領域が狭いこととリチウム中毒になる過剰投与の危険性である。最近では、リチウムが治療濃度でＧＳＫ３を阻害することが発見され、この酵素は、脳中リチウム作用の重要な標的となる可能性が高まっている(Stambolic 等, Curr. Biol. 6: 1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93: 8455-8459, 1996)。したがって、ＧＳＫ３βの阻害は、ＡＤ患者だけでなく情動障害を有するＢＤ患者の治療においても治療上の適切であるといえる。

精神分裂症
ＧＳＫ３は、特に神経発達の際に多くの細胞プロセスのシグナル伝達カスケードに関与している。Kozlovsky 等 (Am J Psychiatry 2000 May; 157(5): 83 1-3)は、分裂病者に
おいてＧＳＫ３βレベルが比較患者よりも４１％低いことを見出した。この研究は、精神分裂症には、神経発達学的病状が関与しており、そして異常なＧＳＫ３を調節することは、精神分裂症に役立つことを示している。さらに、精神分裂症を示す患者ではβ−カテニンレベルの低下が報告されている(Cotter 等, Neuroreport 9: 1379-1383 (1998))。

糖尿病
インシュリンは、脱リン酸化を介して骨格筋中のグリコーゲン合成を刺激する。したがって、脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼが活性化される。安静時の状態下では、ＧＳＫ３は、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。また、ＧＳＫ３は、II型糖尿病の患者の筋肉中で過剰発現する(Nikoulina 等, Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263-71)。ＧＳＫ３を阻害すると、グリコーゲンシンターゼの活性が高まり、このためグリコーゲンへの転化によりグルコースレベルが低下する。したがって、ＧＳＫ３の阻害は、Ｉ型及びII型糖尿病並びに糖尿病性神経病の治療において治療上適切であるといえる。

毛髪の喪失
ＧＳＫ３は、β−カテニンをリン酸化して減成する。β−カテニンは、ケラトニン合成経路の作動因子である。β−カテニンの安定化は、毛髪発生を高めることになりうる。ＧＳＫ３によってリン酸化された部位の突然変異によって安定化されたβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形成と類似のプロセスを進行させる(Gat等, Cell 1998 Nov 25; 95 (5): 605-14))。新しい小胞は、通常、胚形成中にしか形成されない皮脂腺及び真皮乳頭を形成した。したがって、ＧＳＫ３の阻害は、脱毛症の治療を提供しうる。

経口避妊薬
Vijajaraghavan 等 (Biol Reprod 2000 Jun; 62 (6): 1647-54)は、ＧＳＫ３が、運動
性のない精子よりも運動性のある精子において高いことを報告した。免疫細胞化学から、ＧＳＫ３は、鞭毛及び精液頭部の前方部分にあることがわかった。これらのデータから、
ＧＳＫ３は、精巣上体における運動性開始及び成熟精子の機能調節に関与する重要な要素にちがいないことが示唆される。ＧＳＫ３のインヒビターは、男性の避妊薬として有用であるといえる。

本発明の目的は、良好な生物学的利用能を有するだけでなくＧＳＫ３において選択的な阻害効果を有する化合物を提供することである。他のキナーゼ例えばＣＤＫ２から選ばれたものにおける効果を調査した。

従って、本発明は、次の式Ｉの化合物を、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として提供する。

〔式中、Ｘは、Ｃ_0-6アルキル−Ｕ−Ｃ_0-6アルキル、（Ｃ_2-6アルケニル)_0-1−Ｕ−（Ｃ_2-6アルケニル)_0-1、（Ｃ_2-6アルキニル)_0-1−Ｕ−（Ｃ_2-6アルキニル）_0-1であり、その
際、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルのいずれかは、ＣＨ₂基のところで場合によりＣＯ基によって置換されていてもよく、そして場合により炭素上で一つ又はそれ以上のＧによって置換されていてもよく、そして各炭素はＮ、Ｏ又はＳによって置換されていてもよく、その際、前記窒素は、場合により基Ｑによって置換されていてもよく、
Ｕは、ＣＯ又はＣ(ＯＲ⁵)Ｒ⁶であり；
環Ａは、イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル又はピラゾロ[２,３ａ]ピリド−３−イルであり；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子（このうち少なくとも一つの原子は窒素から選ばれる）を含有する５又は６員ヘテロ芳香族環であり；
環Ｃは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環であり；
環Ｄは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環であり、そして前記フェニル環又は５もしくは６員ヘテロ芳香族環は、場合によりＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる原子を含有する５又は６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和の環と場合により縮合することができ、そして前記複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により基Ｑによって置換されていてもよく；

Ｒ¹は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ₂、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＮ、（ＣＯ)Ｃ_1-3アルキル、ＣＨ＝ＮＯＲ⁷、（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、ＳＣ_1-3アルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｏ(ＣＯ)Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3アルキル、Ｎ(Ｃ_1-2アルキル)₂、ＮＨ(ＣＯ)Ｃ_1-3アルキル、ＣＯＮＨＣ_1-3アルキル、ＣＯＮ(Ｃ_1-3アルキル)₂、ＳＯＣ_1-3アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＳＯ₂ＮＨ(Ｃ_1-3アルキル）、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-3アルキル)₂、ＳＯＮＨＣ_1-3アルキル、ＳＯＮ(Ｃ_1-3アルキル)₂であり、その際、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル又はＣ_2-3アルキニルのいずれかは、場合により一つ又はそれ以上のＪによって炭素上で置換されていてもよく；
ｎは、１、２又は３であり、その際、上記Ｒ¹の定義は、同じか又は異なっていてもよ
く；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、環炭素に付いており、そして独立して水素、ハロ、ニトロ、ＣＨ
Ｏ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、ＯＣ_1-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁷、ＯＣ_1-6アルキルＯＲ⁷、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、ＯＣ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＨＯＨ、ＮＲ⁷ＯＲ⁸、ＮＨＣＮ、（ＣＯ)Ｃ_1-3アルキル、ＣＨ＝ＮＯＲ⁷、（Ｃ＝ＮＨ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁷、ＯＣ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁷(ＣＯ)Ｒ⁷、Ｏ(ＣＯ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁹(ＣＯ)ＯＲ⁷、ＮＲ⁷(ＣＯ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ⁷、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁷、Ｃ_0-6アルキルＣＯＲ⁷、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＲ⁷、ＮＲ⁷(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ⁷、ＮＲ⁷(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁷(ＳＯ₂)Ｒ⁸、ＯＣ_1-6アルキル(ＳＯ₂)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＯＣ_1-6アルキル(ＳＯ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₃Ｒ⁷、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁷(ＳＯ₂)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁷(ＳＯ)Ｒ⁸、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁷、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁷、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキル複素環式基から選ばれ、その際、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール又はＣ_0-6アルキル複素環式基のいずれかは、場合により炭素上で一つ又はそれ以上のＧによって置換されていてもよく；そして前記複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により基Ｑによって置換されていてもよく；
ｍ、ｐ及びｑは、１、２、３、４又は５であり；その際、上記Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の定義
は、同じか又は異なっていてもよく；

Ｒ⁵は、水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、（ＣＯ)
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸であり；
Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、トリフルオロメチルであり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキル複素環式基から選ばれ；
その際、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、芳香族基又は複素環式基のいずれかは、場合により炭素上で一つ又はそれ以上のＧによって置換されていてもよく、そしてＲ⁷及びＲ⁸は、一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員複素環式基を形成することができ、前記複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合により基Ｑによって置換されていてもよく；
Ｇ及びＪは、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ＯＲ⁹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹(ＣＯ)Ｒ⁹、Ｏ(ＣＯ)Ｒ⁹、ＣＯＲ⁹、ＳＲ⁹、（ＳＯ₂)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ＳＯ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯＲ⁹から選ばれ；
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立して水素及びＣ_1-6アルキルから選ばれ、その際、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む５又は６員複素環式基を形
成することができ、その際、前記複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合により基Ｑによって置換されていてもよく；
Ｑは、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＣ_1-4アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル、（ＣＯ)ＯＣ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、ベンジル及びベンジルオキシカルボニルから選ばれる〕。

本発明のさらなる態様は、ＸがＣ_0-2アルキル−Ｕ−Ｃ_0-2アルキルであり、その際、Ｃ_1-2アルキルのいずれかは、場合により炭素原子上で一つ又はそれ以上のＧによって置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。本発明の別の実施態様は、ＸがＵである化合物に関する。本発明の別の態様において、環Ａは、イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イルである。本発明の別の態様において、環Ｂは、ピリジン又はピリミジンである。本発明のさらなる態様において、環Ｂは、ピリミジンである。本発明の別の態様において、環Ｃは、フェニル環又はピリジン環である。本発明のさらなる態様において、環Ｃは、フェニルである。

本発明を説明するために本明細書と特許請求の範囲で用いた種々の用語の定義は、下に記載した通りである。

疑問を避けるため、本明細書において、基が、「先に定義された」又は「上記定義された」と条件付けられている場合、前記基は、最初に記載された定義及び最も幅広い定義並びにその基についての好ましい定義のそれぞれ及びすべてを包含することを理解すべきである。

疑問を避けるため、明細書において、「Ｃ_1-6」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基のことであると理解すべきである。この明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を包含する。用語Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシルにあることができる。用語Ｃ₁−
Ｃ₃アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル又は
ｉ−プロピルであることができる。用語Ｃ₁−Ｃ₂アルキルは、１〜２個の炭素原子を有し、そしてメチル又はエチルであることができる。

同様の定義は、他の基にも適用され、例えば「フェニルＣ_1-6アルキル」には、フェニ
ルＣ_1-4アルキル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルが包含される。

下つき添字が整数０（ゼロ）である場合、下つき添字が指す基は、基がないことを示しており、すなわち、基の間に直接結合があり、例えばＣ_0-6アルキル−Ｕ−Ｃ_0-6アルキルであるＸの定義において下つき添字は、０（ゼロ）であることができ、これはＸ＝Ｕを意味する。

用語「シクロアルキル」は、場合により置換された飽和環式炭化水素環系のことである。用語「Ｃ_3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることができる。

用語「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖アルケニル基のことである。用語Ｃ₂〜Ｃ₆は、２〜６個の炭素原子及び１個の二重結合を有するアルケニルであり、そしてビニル、アリル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル又はヘキセニルであることができる。用語Ｃ₂〜Ｃ₃アルケニルは、２〜３個の炭素原子及び１又は２個の二重結合を有し、そしてビニル、アリル、プロペニ
ル又はｉ−プロペニルであることができる。

用語「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖アルキニル基のことである。用語Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルは、２〜６個の炭素原子及び１個の三重結合を有し、そしてエチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ペンチニル又はヘキシニルであることができる。用語Ｃ₂〜Ｃ₃アルキニルは、２〜３個の炭素原子及び１個の三重結合を有し、そしてエテニル又はプロパルギルであることができる。

用語「Ｃ_1-3アルコキシ」は、直鎖又は分枝であることができ、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシであることができる。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。

用語「芳香族基」は、少なくとも一つの不飽和芳香族環を含む場合により置換された単環式又は二環式炭化水素環系のことである。「芳香族基」は、Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル環と縮合して二環式炭化水素環系を形成することができる。用語「芳香族基」の適切な例は、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラリニルである。

用語Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロ芳香族環は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル又はチエニルであることができる。

用語「複素環式基」は、４〜１２個の原子を含有し、そのうちの少なくとも１個のヘテロ原子がＮ、Ｓ又はＯから選ばれ、これは、特に明記しない限り、炭素又は窒素に結合することができ、ここで、ＣＨ₂基は、場合によりＣＯによって置換されていてもよく、環窒素原子は、場合によりＣ_1-6アルキル基を有することができ、第四級化合物を形成するか、又は環窒素及び／又は硫黄原子は、場合により酸化されてＮ−オキシド、スルホキシド及び／又はスルホンを形成することができる、飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式又は二環式環のことである。用語「複素環式基」の適切な例は、モルホリニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３,５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。特に、「複素環式基」は、５又は６個の原子を含有し、このうち少なくとも１個のヘテロ原子が窒素、硫黄又は酸素から選ばれ、これは特に明記しない限り、炭素又は窒素に結合することができ、ＣＲ₂基が、場合によりＣ(Ｏ)によって置換されていてもよく、環窒素原子は、場合によりＣ_1-6アルキル基を有することができ、第四級化合物を形成するか、又は環窒素及び／又は硫黄原子が場合により酸化されてＮ−オキシド及び／又はスルホキシド又はスルホンを形成することができる飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式又は二環式環である。任意の置換基が、「一つ又はそれ以上の」基から選ばれる場合、この定義は、全ての置換基が明記された基の一つから選ばれる又は置換基が明記された基の２個もしくはそれ以上から選ばれることを包含することを理解すべきである。

本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる塩は、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸である。さらに本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩又は生理学上許容しうるカチオンを提供する有機塩基との塩である。

いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体の中心を有することができ（Ｅ及びＺ異性体）、そして本発明が全てのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは、理解すべきである。

また、本発明は、式Ｉの化合物のいずれかの及びすべての互変異性型に関する。

本発明の別の実施態様は、以下の化合物：
２−[４−（４−モルホリノベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−
ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダ
ゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４−メチルベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリ
ジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４−シアノベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリ
ジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（３−クロロベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリ
ジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（３−エトキシベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピ
リジン−３−イル）ピリミジン、
２−（４−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イ
ル）ピリミジン
（±）−２−[ ４−（ヒドロキシフェニルメチル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,
２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（１−オキソ−２−フェニルエチル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−（３−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イ
ル）ピリミジン、
２−[４−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[
１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アニリノ]−
４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（１,３−チアゾール−２−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
である。

製造法
本発明の別の態様は、遊離塩基として式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を製造する方法を提供する。この方法（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、ｍ、ｐ、ｑ及びｎは、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りであり、そして環Ｂは、ピリミジン又はピリジン（式中、ＰはＮ又はＣＲ¹である）である〕は、
ａ) 式II：

（式中、Ｌは、アミン又は脱離基である）のピリミジン又はピリジンを式III：

（式中、Ｌはアミン又は脱離基である）の化合物と反応させ：

ｂ) 式IV：

のピリミジン又はピリジンを、式Ｖ：

（式中、Ｍ及びＱ¹の一方は脱離基Ｅであり、もう一方は金属基Ｙである）の化合物と反
応させるか；又は

ｃ) ＰがＮである場合、式VI：

の化合物を式VII：

（式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ¹は上記定義された通りである）の化合物
と反応させ；

その後、必要に応じて：
ｉ) 式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に転化する、例えばＸがＣＯである場合、ＸをＣ(ＯＲ⁵)Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝水素）へ還元し、
ii) いずれかの保護基を除去し；そして
iii) 遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩を形成する
ことからなる。

Ｌは、アミノ基又は脱離基として定義される。適切な脱離基は、例えばハロ、スルホニルオキシ基又はチオエーテル、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基又はチオメチルエーテルである。Ｌの一方はアミノ基であり、もう一方は脱離基である。

適切な脱離基Ｅは、例えば、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えばブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である。

適切な金属基Ｙは、例えば、銅、リチウム、有機ホウ素試薬、例えばＢ(ＯＨ)₂、Ｂ(ＯＰｒｉ)₂又はＢ(Ｅｔ)₂、又は有機スズ化合物、例えばＳｎＢｕ₃、有機ケイ素化合物、例えばＳｉ(Ｍｅ)Ｆ₂、有機ジルコニウム化合物、例えばＺｒＣｌ₃、有機アルミニウム化合物、例えばＡｌＥｔ₂、有機マグネシウム化合物、例えばＭｇＢｒ、有機亜鉛化合物、例
えばＺｎＣｌ又は有機水銀化合物、例えばＨｇＢｒである。

上記反応に適切な反応条件は、次の通りである：
ａ) 式IIの化合物及び式IIIの化合物は、
ｉ）適切な溶媒、例えばケトン、例えばアセトンもしくはアルコール、例えばエタノ
ールもしくはブタノール、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはＮ−メチルピロリジンの存在下、場合により適切な塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウム又は有機塩基、例えばトリエチルアミンもしくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、又は場合により適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸又は有機酸、例えば酢酸もしくはギ酸又は適切なルイス酸の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流下に一緒に反応させるか；又は

ii) 適切なパラジウム触媒、例えばＰｄＸ₂、Ｌ^a ₂Ｐｄ(０)又はＬ^a ₂ＰｄＸ₂（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば塩素又は臭素を表し、Ｌ^aは、適切な配位子、例えばトリフェニル
ホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルアルシン又はジベンジリデンアセトンを表す）の存在下、そして配位子Ｌ^b、例えばトリフェニ
ルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、２,２′−ビス（
ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフタレン（ラセミ体又は鏡像異性体のいずれか
として）又はトリフェニルアルシンを加えて又は加えることなく、適切な溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又
はキシレン中で、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で一緒に反応させることができ、そして反応は＋２０℃〜＋１５０℃の間の温度で起こりうる。

式IIの化合物は、スキームＩに従って製造することができる。

スキーム中、Ｍ及びＱ²の一方は、上記定義された脱離基Ｅであり、もう一方は、上記
定義された金属基Ｙであり、そしてＬは上記定義された通りである。クロスカップリング条件は、当分野でよく知られている。適切な条件としては、例えば下に記載されたｂ)が
含まれる。

また、環Ａがイミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イルであり、そしてＰがＮである式IIの
化合物は次のスキームIIに従って製造することができる。

ここでＫは適切な脱離基、例えばＣ_1-6アルカノイルオキシであり、Ｒ¹及びＲ²は上記
定義された通りであり、ｍは０、１、２、３又は４であり；Ｑ¹は適切な脱離基、例えば
Ｃ_1-6アルコキシであり、そしてＲ⁵は上記定義された通りである。

また、環Ａがピラゾロ[２,３ａ]ピリド−３−イルであり、ＰがＮである式IIの化合物
は、次のスキームIIIに従って製造することができる。

スキーム中、Ｑ¹、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は、上記定義された通りである。

式IIf又はIIkの化合物は、さらに修飾して式IInの化合物を製造することができる：

式IInの化合物は、当分野で知られている標準官能基修飾反応によってさらに修飾して
式II（式中、Ｌは上記定義された通りである）の化合物を製造することができることは当業者によって認められている。Ｘが−ＣＯ−である式IIIの化合物は、スキームＶ：

従って、適当な無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、適切なアルキル−リチウ又は金属、例えばブチルリチウム、リチウム又はマグネシウム削りくずを用いて、式IIIa（式中、Halは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）の化合物の金属−ハロゲン交
換反応、続いて式IIIb（式中、Ｌは、上記定義された通りである）の化合物との反応によって製造することができる。反応は、−７８℃〜室温の範囲の反応温度で実施することができる。式IIa、IIb、IIc、IId、IIh、IIi、IIIa 及びIIIbの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当分野で知られている標準方法によって製造される。

ｂ）式IVの化合物及び式Ｖの化合物は、標準クロスカップリング条件下で一緒に反応
させることができる。これらの例は、触媒、例えば金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル(II)クロリドの存在下、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール又はエタノールの存在下である。反応は、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はモルホリンの存在下、都合よくは、例えば１０〜２５０℃の範囲、好ましくは６０〜１２０℃の範囲の温度で実施するのが好ましい。

式IVの化合物は、スキームIVに従って製造することができる。Ｌの一方はアミノ基であり、そしてもう一方のＬは脱離基である。

式Ｖの化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献に知られているか、又は当分野で知られている標準方法によって製造される。

ｃ）式VIの化合物及び式VIIの化合物を、適切な溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン又はブタノール中で１００〜２００℃の範囲、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させた。反応は、適切な塩基、例えばナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムの存在下で実施するのが好ましい。式VI及びVIIの化合物は、商業的に入手可能な化合
物であるか、又は文献に知られているか、又は当分野で知られている標準方法によって製造されるか、又は式VIIの化合物は、先にIIf及びIIkに記載したのと同様の方法で製造す
ることができる。いうまでもなく、本発明の化合物における種々の環置換基は、上記の方法の前に又は直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入するか又は慣用の官能基修飾によって修飾することができ、これらは、本発明の方法の態様に包含されることは周知のことである。このような反応及び修飾には、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が含まれる。このような方法のため試薬及び反応条件は、化学分野でよく知られている。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデルクラフト条件下で、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデルクラフト条件下でハロゲン化アルキル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えばニッケル触媒を用いた触媒水素化又は加熱しながら塩酸の存在下で鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。また、本明細書に記載されたいくつかの反応では、化合物中の不安定な基を保護することは、必要／望ましいことは認めれている。保護が必要な又は望ましい適切な方法の例は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準作業方法に従って使用することができる（具体例についてはT.W. Green, P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1999参照）。保護基は、化学分野でよく知られている慣用の技術を用いて合成におけるいずれかの都合のよい段階で除去することができる。

中間体
発明は、さらに式III

（式中、Ｘ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ及びｑは式Ｉに定義された通りであり、そしてＬはアミン又は脱離基である）の化合物に関する。Ｘのさらなる意義は、ＣＯ又はＣ(ＯＲ⁵)Ｒ⁶であり、環Ｃは、フェニルである。

実施例
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、制限するものではなく、特記しない限り、
(ｉ) 温度は、摂氏の度数で示した（℃）；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；
(iii) クロマトグラフィは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィのことである；薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施した；
(iv) 一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は具体例としてのみ示した；
(ｖ) 最終生成物は、満足のいくプロトン及び／又は炭素核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トル及び／又は質量スペクトルのデータを有した；
(vi) 収率は、具体例としてのみ示したのであった必ずしも入念なプロセス開発によっ
て得られたものではない；さらに物質が必要な場合、製造を繰り返した；
(vii) ＮＭＲデータは、記載した場合、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示したプロトンについてのδ値の形であり、特記しない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）又はジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ₃）を用いて３００ＭＨｚ又は４００のＭＨｚで測定した；
(viii) 化学記号は、それらの通常の意味を有し、ＳＩ単位系及び記号を用いた；
(ix) 溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）の用語で示した；そして
(ｘ) 質量スペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）方式で７０エレクトロンボルトの電子
エネルギーで実施した；この場合、記載したイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実施した；特記しない限り、ｍ／ｚについて数値を示した；一般に、親質量を示すイオンのみを報告した；
(xi) 特記しない限り、非対称に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物
は、分割しなかった。

２−[４−（４−モルホリノベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピ
リジン−３−イル）ピリミジン
トルエン（２mL）中のナトリウムtert−ブトキシド（３１mg，０.３２mmol）、酢酸パ
ラジウム（３mg，０.０１３mmol）及び（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１１mg，０.０１８mmol）の混合物を室温で０.５時間撹拌した。トルエン（４mL）中の２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン（５８mg，０.２７mmol）の暖かい懸濁液に
４−ブロモ−４′−モルホリノベンゾフェノン（７９mg，０.２３mmol）を加え、混合物
を１００℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして溶
媒を真空下で除去した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９８：２）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物２５mg（収率２３％）を得た：融点（分解）＞２３７℃；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ 10.18(d, J=6.8Hz, 1H), 10.1(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.53(d, J=5.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz,
2H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.19(t, J=6.8Hz, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 3.76(s, 4H),
3.33(s, 4H)；¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 193.0, 159.4, 157.6, 157.3, 153.9, 148.3, 144.3, 139.3, 131.9, 131.1, 131.0, 129.7, 127.5, 127.4, 121.3, 118.2, 117.7, 114.2, 113.3, 1018.4, 66.2, 47.2；MS (TSP) m/z 477 (M+1)。

２−[４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ
−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５mL）中の２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン（５６mg，０.２６mmol）４−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（９５mg，０.２６mmol）、炭酸セシウム（１２０mg，０.３７mmol）、酢酸パラジウム（３mg，０.０１３mmol）及び（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１２mg，０.０２０mmol）の混合物を窒素下１００℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、そして溶媒を真空下で除去した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９８：２）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物２９mg（収率２２％）を得た：融点１７２〜１７４℃；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.88(d, J=6.7Hz, 1H), 8.47(d, J=5.2Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91-7.74(m, 7H), 7.61(s, 1H), 7.49(d, J=7.5Hz, 2H), 7.40(t, J=7.8Hz, 1H), 7.21(d, J=5.1Hz, 1H), 6.99(t, J=6.8Hz, 1H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.35-3.20(m, 2H), 1.35-1.20(m, 3H), 1.20-1.05(m, 3H)；¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 194.9, 170.4, 159.1, 157.6, 157.5, 148.8, 144.0, 140.6, 138.8, 138.4, 131.9, 130.9, 129.9, 128.8, 126.9, 126.2, 121.5, 118.4, 118.0, 113.8, 108.8, 43.3, 39.3, 14.3, 12.9；MS
(ESP) m/z 491 (M+1)。

２−［４−（４−メチルベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
実施例２の一般的な方法に従って、２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−イル）ピリミジン及び４−ブロモ−４′−メチルベンゾフェノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９８：２）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物５２mg（収率１７％）を得た：融点２３８.９〜２３９.２℃；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.15-10.13(m, 2H), 8.64(s, 1H), 8.50(d, J=5.3Hz, 1H9, 7.96(d, J=8.5Hz, 2H), 7.79-7.74(m, 3H), 7.63(d, J=7.8Hz, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.35(d, J=7.7Hz, 2H), 7.16(t, J=6.8Hz, 1H), 2.40(s, 3H)；¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 194.4, 159.4, 157.7, 157.4, 148.4, 145.1, 142.7, 139.4, 135.5, 131.5, 130.1, 129.9, 129.8, 129.3, 127.5, 121.3, 118.2, 117.8, 114.2, 108.6, 21.5；MS (TSP) m/z 406 (M+1)。

２−[４−（４−シアノベンゾイルアニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン
−３−イル）ピリミジン
実施例２の一般的な方法に従って、２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−３−イル）ピリミジン及び４−ブロモ−４′−シアノベンゾフェノンから標題化合物を製造した。粗生成物を、水、ジエチルエーテル、酢酸エチルそして最後にジクロロメタンで洗浄することによって精製し、黄色固体として１８４mg（収率６３％）を得た：融点（分解）＞２３０℃；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.45-10.20(ブロードs, １H), 10.18(d, J=6.9Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.53(d, J=5.4Hz, 1H), 8.04(d, J=8.2Hz, 2H), 8.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.86(d, J=8.2Hz, 2H), 7.81-7.78(m, 3H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.19(t, J=6.7Hz, 1H)；¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 194.8, 160.9, 159.0, 158.8, 149.8, 148.0, 143.9, 140.8, 134.2, 133.3, 131.4, 131.3, 129.9, 128.9, 122.7, 120.1, 119.8, 119.1, 115.7, 115.6, 110.0；MS (ESP) m/z 417 (M+1)。

２−[４−（３−クロロベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジ
ン−３−イル）ピリミジン
実施例２の一般的な方法に従って２−アミノ−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン
−３−イル）ピリミジン及び４−ブロモ−３′−クロロベンゾフェノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物５１mg（収率２１％）を得た：融点１９４.７〜１９６.７℃；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.26(s, 1H), 10.17(d, J=7.0Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.54(d, J=5.4Hz, 1H), 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.83-7.79(m, 3H), 7.76-7.72(m, 2H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.21(t, J=6.9Hz, 1H)；¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 193.2, 159.3, 157.7, 157.4, 148.4, 145.7, 140.4, 139.4, 133.7, 132.0, 131.8, 130.8, 129.8, 129.1, 129.0, 128.3, 127.6, 121.3, 118.3, 117.8, 114.3, 108.8；MS (ESP) m/z 426 (M+1)。

２−[４−（３−エトキシベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリ
ジン−３−イル）ピリミジン
実施例２の一般的な方法に従って２−アミノ−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン
−３−イル）ピリミジン及び４−ブロモ−３′−エトキシベンゾフェノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９８：２）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物０.１
１ｇ（収率４８％）を得た：融点１９７.３〜１９７.５℃；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)
δ 10.21(s, 1H), 10.17(d, J=6.8Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.53(d, J=5.4Hz, 1H), 8.00(d, J=8.5Hz, 2H), 7.82-7.79(m, 3H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.47(t, J=8.2Hz, 1H), 7.28(d, J=7.5Hz, 1H), 7.23-7.17(m, 3H), 4.10(q, J=6.8Hz, 2H), 1.36(t, J=6.9Hz, 3H)；¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 194.4, 159.4, 158.7, 157.6, 157.4, 148.4, 145.4, 139.7, 139.4, 131.6, 129.9, 129.8, 129.8, 127.5, 122.0, 121.3, 118.6, 118.2, 117.8, 114.8, 114.2, 108.6, 63.6, 15.0；MS (ESP) m/z 436 (M+1)。

２−（４−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル
）ピリミジン
実施例１の一般的な方法に従って、塩基として炭酸セシウムそしてパラジウム供給源としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いて２−アミノ−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン及び４−ブロモベンゾフェノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９５：５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物０.１４ｇ（収率５８％）を得た：融点（分解）２４９〜２５５℃；MS (TSP) m/z 392 (M+1)；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.38(s, 1H), 10.35(d, J=6.8Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.67(d, J=5.4Hz, 1H), 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.98(m, 1H), 7.87(m, 1H), 7.83(d, J=8.7Hz, 2H), 7.76(d, J=7.0Hz, 2H), 7.69(m, 1H), 7.59(m, 3H), 7.47(m, 1H)。

（±）−２−[４−（ヒドロキシフェニルメチル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
水素化ホウ素ナトリウム（９mg，０.２４mmol）を、メタノール（２mL）中の２−（４
−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）−ピリ
ミジン（２７mg，０.０６９mmol）の懸濁液に一度に加えた。混合物を室温で６３時間撹
拌した。ＨＣｌ（５mL，１Ｍ）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物を水に懸濁し、クロロホルムで抽出した。相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空下で蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／ＥｔＯ
Ｈ（９５：５）を使用しているシリカゲルカラムで粗物質を精製し、淡黄色固体として生成物２４mg（収率８８％）を得た：融点２１３〜２１６℃；MS (TSP) m/z 394 (M+1)；¹H
NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.87(d, J=5.9Hz, 1H), 9.43(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.23(d, J=5.48Hz, 1H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.20(d, J=5.5Hz, 1H), 7.14(m, 4H), 7.04)(m, 1H), 6.88(m ,1H), 5.51(s, 1H)。

２−[４−（１−オキソ−２−フェニルエチル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
実施例２の一般的な方法に従って２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−
３−イル）ピリミジン及びベンジル４−ブロモフェニルケトンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９８：２）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、アセトニトリルから再結晶し、オフホワイトの標題化合物３０mg（収率１０％）を得た：融点（分解）２２５〜２２８℃；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.15(ブロードs, ２H), 8.67(s, 1H), 8.53(d, J=5.3Hz, 1H), 8.06(d, J=7.3Hz, 2H), 7.95(d, J=7.3Hz, 2H), 7.80(d, J=8.7Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 2H), 7.32-7.16(m, 6H), 4.33(s, 2H)；¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 195.8, 158.9, 157.2, 156.9, 148.0, 145.1, 138.9, 135.5, 129.7, 129.5, 129.3, 129.2, 128.2, 127.1, 126.3, 120.9, 117.9, 117.3, 113.8, 108.2, 44.3；MS (ESP) m/z 406 (M+1)。

２−（３−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル
）ピリミジン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５mL）中の２−メチルスルファニル−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン（０.１４６ｇ，０.６０mmol）及び３
−アミノベンゾフェノン（０.２３８ｇ，１.２１mmol）の溶液に水素化ナトリウム（０.
０６１ｇ，１.５２mmol）を加え、混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物を室温に
冷まし、溶媒を除去した。残留物を水中に溶解し、得られた固体を水及びクロロホルムで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム
／エタノール（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物０.０２８ｇ（収率１２％）を得た：融点（分解
）２３７〜２４６℃；MS (TSP) m/z 392 (M+1)；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.25(d,
J=6.3Hz, 1H), 10.15(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.55(d, J=5.4Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.25(d, J=8.1Hz, 1H), 7.87(m, 3H), 7.78(t, J=7.4Hz, 1H), 7.67(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.55(d, J=5.4Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20(m, 1H)。

２−[４−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
実施例１の一般的な方法に従って、塩基として炭酸セシウム、そしてパラジウム供給源としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いて２−アミノ−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン及び（４−ブロモフェニル）
（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９５：５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物０.０２１ｇ（収率２５％）を得た：融点（分解）１７３〜１７８℃；MS (TSP) m/z 431 (M+1)；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.58(br s, 1H), 10.27(d, J=7.0Hz, 1H), 10.24(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.62(d, J=5.4Hz, 1H), 8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 7.89(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 7.71(d, J=2.8Hz, 1H), 7.61(m, 2H), 7.57(dd, J=8.2Hz, J=1.3Hz, 1H), 7.28(t, J=6.7Hz, 1H), 6.65(d, J=2.7Hz, 1H)；¹³C NMR (100.5MHz, DMSO-d₆) δ 195.1, 159.5, 157.7, 157.4, 148.4, 144.5, 139.4, 135.3, 131.4, 131.1, 130.8, 129.8, 129.6, 127.5, 121.3, 120.8, 120.1, 118.2, 117.8, 114.9, 114.3, 108.5, 101.9。

２−[４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アニリノ]−４
−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
実施例１の一般的な方法に従って塩基としてカリウムtert−ブトキシドを用いて２−アミノ−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン及び（４−ブロモ
フェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９５：５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物０.０２０ｇ（収率８％）
を得た：融点（分解）２２９〜２３２℃；MS (TSP) m/z 382 (M+1)；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.27(d, J=6.9Hz, 1H), 10.21(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.62(d, J=5.4Hz, 1H), 8.30(br s, 2H), 8.03(m ,5H), 7.89(m ,1H), 7.62(m, 2H), 7.29(m, 1H)。

２−[４−（１,３−チアゾール−２−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
実施例１の一般的な方法に従って、塩基として炭酸セシウムそしてパラジウム供給源としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いて２−アミノ−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−３−イル）ピリミジン及び（４−ブロモフェニル）（１,３−チアゾール−２−イル）メタノンから標題化合物を製造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（９５：５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色固体として標題化合物０.１２６ｇ（収率４５％）を得た：融点（分解）２３４〜２３５℃；MS (TSP) m/z 399 (M+1)；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.52(s, 1H), 10.41(d, J=7.0Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 8.79(d, J=5.4Hz, 1H), 8.75(m, 2H), 8.48(dd, J=5.6Hz, J=3.0Hz, 2H), 8.26(m, 2H), 8.03(d, J=8.9Hz, 1H), 7.79(d, J=5.5Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.44(m, 1H)。

出発物質の製造
上記実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は知られている物質から標準的な方法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は具体例であるが、上記反応に使用するいくつかの出発物質の製造を制限するものではない。

方法１
４−ブロモ−４′−モルホリノベンゾフェノン；
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１.６Ｍ，０.４９ml，０.７９mmol）を、窒
素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の４−（４−ブロモフェニル）モルホリン（１９１mg，０.７９mmol；Jones, D. H. J. Chein. Soc. (C) , 1971, 132-137に記載されている）の溶液に加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（３mL）中の４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２１２mg，０.８７mmol；Turnbull, K. Tet. Lett. 1998 39(12) , 1509-12に記載されている）の予め冷やした溶液（−７８℃）を先端が二本のニードルを通して加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌した。冷浴を除去し、混合物を３０分間で周囲温度にした。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空下で除去した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（７０：３０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、無色結晶として標題化合物８６mg（収率３２％）を得た：融点１７７.８〜１７９.２℃；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.77(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(s, 4H), 6.89(d, J=9.0Hz, 2H), 3.89-3.85(m, 4H), 3.35-3.32(m ,4H)；¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 194.5, 154.6, 137.8, 132.8, 131.8, 131.6, 127.7, 126.8, 113.6, 67.0, 47.9；MS (TSP) m/z 346 (M+1)。

方法２
４−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
５０℃の塩化チオニル（１mL）中の４−（４−ブロモベンゾイル）安息香酸（８７mg，０.２９mmol：Parham, W E.; Sayed, Y.A.J. Org. Chem. 1974, 39(14) , 2053-2056に記載されている）の懸濁液に、数滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。透明な溶液
を５０℃で３０分間撹拌した。減圧下でトルエンをいくらか蒸発させることによって過剰の塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン（１０mL）中に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで過剰のトリエチルアミンを加えた。ジクロロメタン（２mL）中のジエチルアミン（２３mg，０.３１mmol）の溶液を加え、混合物を室温で３.５時間撹拌した。赤色溶液は、水と追加のジクロロメタンとの間で分配した。相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして溶媒を真空下で除去した。ヘプタン／酢酸エチル（７
０：３０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、無色油状物として標題化合物７０mg（収率６８％）を得、これを冷蔵庫中に放置すると部分的に凝固した：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80(d, J=8.3Hz, 2H), 7.70-7.63(m, 4H), 7.49(d, J=8.1Hz, 2H), 3.59-3.57(m, 2H), 3.27-3.25(m, 2H), 1.30-1.25(m, 3H), 1.15-1.11(m, 3H)；¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 195.4, 170.5, 141.7, 138.0, 136.3, 132.2, 132.0, 130.5, 128.3, 126.7, 43.7, 39.7, 14.7, 13.3；MS (ESP) m/z 360 (M+1)。

方法３
４−ブロモ−３′−エトキシベンゾフェノン
方法１の一般的な方法に従って３−ブロモフェネトール及び４−ブロモ−Ｎメトキシ−Ｎメチルベンズアミドから標題化合物を製造した。粗生成物をメタノールから再結晶し、無色結晶として標題化合物０.３７ｇ（収率４７％）を得た：融点６８.５〜７０.１℃；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.60(m, 4H), 7.38(ブロードt, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.13(ddd, J=8.2, J=2.3, J=1.2Hz, 1H), 4.08(q, J=7.0Hz, 2H), 1.43(t, J=7.0Hz, 3H)；¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 195.5, 159.0, 138.4, 136.4, 131.6, 131.5, 129.3, 127.5, 122.5, 119.5, 114.9, 63.7, 14.7；MS (TSP) m/z 305 (M+1)。

方法４
（４−ブロモフェニル）（１Ｈ−インドール−６−イル）メタノン
無水ジエチルエーテル（１.５mL）中に懸濁された、ヘキサン洗浄された水素化カリウ
ム（０.３０ｇ，１.５mmol）に、０℃でジエチルエーテル（２.０mL）中に溶解された５
−ブロモインドール（０.２４１ｇ，１.２３mmol）を加えた。１５分間後、混合物を−７８℃に冷やし、−７８℃に予め冷やしたtert−ブチルリチウム（１.５mL，２.５５mmol）を、カニューレを通して加えた。１０分後、−７８℃に予め冷やしたジエチルエーテル（２.０mL）中の４−ブロモ−Ｎメトキシ−Ｎメチルベンズアミド（０.３０ｇ，１.２mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間保持し、次いで、室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ，５mL）を加え、混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、淡黄色固体として標題化合物１７６mg（収率４８％）を得た：融点４７〜４９℃；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.55(br s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.87(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.68(dd, J=8.2Hz, J=1.4Hz. 1H), 7.52(m, 1H), 7.35(s, 1H), 6.74(m, 1H)；¹³C NMR (100.5MHz, CDCl₃) δ 196.5, 138.0, 135.4, 132.0, 131.9, 131.8, 131.4, 128.5, 127.1, 122.4, 120.8, 114.6, 103.6；MS (TSP) m/z 300, 302 (M+1)。

方法５
（４−ブロモフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
方法１の一般的な方法に従って、塩基としてｔ−ブチルリチウム２当量を用いて４−ブロモピラゾール及び４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドから標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶させ、無色結晶として標題化合物０.２８ｇ（収率４４％）を得た：融点２１３〜２１５℃；¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.95(br s, 2H), 7.58(m, 2H), 7.51(m, 2H)；¹³C NMR (100.5MHz, CD₃OD) δ 190.3, 139.6, 138.8, 133.4, 132.1, 128.6, 123.1；MS (TSP) m/z 251, 253 (M+1)。

方法６
（４−ブロモフェニル）（１,３−チアゾール−２−イル）メタノン
方法１の一般的な方法に従って２−ブロモチアゾール及び４−ブロモ−Ｎ−メトキシＮ（メチルベンズアミド）から標題化合物を製造した。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、黄色結晶として標題化合物０.５２ｇ（収率９８％）を得た：融点７４〜７５℃；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.32(m, 2H), 8.02(d, J=3.0Hz, 1H), 7.67(d, J=3.0Hz, 1H), 7.60(m, 2H)；¹³C NMR (100.5MHz, CDCl₃) δ 183.4, 167.9, 145.3, 134.2, 133.0, 132.2, 129.6, 127.0；MS (TSP) m/z 268, 279 (M+1)。

方法７
３−アセチルイミダゾ[１,２ａ]ピリジン
アルミニウムクロリド（２０.４ｇ，１５３.２mmol）を５℃で冷やしたジクロロメタン（１５０mL）中のイミダゾ[１,２ａ]ピリジン（８.９ｇ，７５.７mmol）の溶液に少しず
つ加えた。次いで、混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌してから還流に加熱した。次に、無水酢酸（５.１ml，５３.９mmol）を、３０分かけてゆっくりと加え、混合物をさらに９０分間還流で加熱した。混合物を冷まし、溶媒を蒸発によって除去し、氷／水を残留物に加えた。２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液を用いて水性混合物をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発によって揮発性物質を除去し、褐色の油状物を得た。この油状物は、標題化合物３５％からなり、残りはイミダゾ[１,２,ａ]ピリジンであることがわかった。この混合物をさらなる精製することなく使用した；NMR:
2.57(s, 3H), 7.22(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.79(d, 1H), 8.60(s, 1H), 9.52(d, 1H)
。

方法８
３−イミダゾ（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）[１,２ａ]ピリジン
粗３−アセチルイミダゾ[１,２,ａ]ピリジン（方法４；３.３ｇ，１９.１mmol）及びＤＭＦＤＭＡ（４０mL）の混合物を還流で６０時間加熱した。混合物を冷まし、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を熱ジエチルエーテルで磨砕した。固体生成物を濾過によって集め、標題化合物（２.２９ｇ，収率５２％）を得た。¹H NMR: 2.90(br s, 3H), 3.10(br s, 3H), 5.81(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.43(s, 1H), 9.72(d, 1H)；m/z: 216 [MH]⁺。

方法９
２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル）ピリミジン
ｎ−ブタノール（１５００mL）及びメタノール（１０００mL）中の３−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）イミダゾ[１,２ａ]ピリジン（方法５；２０ｇ，
０.０９３mol）、ナトリウムメトキシド（２０.１ｇ，０.３７２mol）及び塩酸グアニジ
ン（２２.０９ｇ，０.２３３mol）の混合物を還流で６０時間加熱した。得られた溶液を
不溶性物質からデカントし、揮発性物質を蒸発させて除去し、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するクロマトグラフィにより残留物を精製し、標題化合物（１３ｇ，収率６７％）を得た。NMR: 6.78(s, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 7.45(dd, 2H), 7.70(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.50(s, 1H), 10.15(d, 1H)；m/z: 212 [MH]⁺。

方法１０
２−ヒドロキシ−４−（イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル）ピリミジン
水（１００mL）中の硝酸ナトリウム（１１.０４ｇ，０.１６mol）の溶液を、６０℃の
７０％酢酸（３３０mL）中の２−アミノ−４−（イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル）
ピリミジン（方法６；１１.２７ｇ，０.０５３mol）の溶液に加えた。混合物を６０℃で
３時間加熱し、冷まし、５Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、得られた沈澱を濾過によって集め、冷水で急速に洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥し、標題化合物（９.９５ｇ，収率８９％）を得た。NMR: 6.98(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.70(s, 1H)；m/z: 213 [MH]⁺。

方法１１
２−クロロ−４−（イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル）ピリミジン
塩化ホスホリル（２００mL）及び五塩化リン（１１ｇ，５３％）中の２−ヒドロキシ−４−（イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル）ピリミジン（方法７；９.９２ｇ，４６％）の懸濁液を窒素下、還流で２４時間加熱した。過剰の塩化ホスホリルを蒸発させて除去し
、氷水を加え、混合物を２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて蒸発し、標題化合物（７.４２ｇ，収率６９％）を得た。
NMR: 7.15(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.79(s, 1H), 9.72(d, 1H)；m/z: 231 MH]⁺。

方法１２
４−イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イル）−２−メチルチオピリミジン
３−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）イミダゾ[１,２ａ]ピリジ
ン（方法５；０.９０ｇ，４.２mmol）チオ尿素（０.３２ｇ，４.２mmol）及びナトリウムメトキシド（０.３４ｇ，６.３mmol）の混合物をＮ−ブタノール（１０mL）中、８５℃で２時間加熱した。混合物を３０℃に冷まし、ヨウ化メチル（０.６mL，９.６mmol）を滴加し、さらに３時間撹拌を続けた。揮発性物質を蒸発させて除去し、酢酸エチル／メタノールで溶出するクロマトグラフィ（１００：０〜９７：３に極性を高めた）によって残留物を精製し、標題化合物（０.９４ｇ，収率９３％）を得た。NMR: 2.61(s, 3H), 7.22(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.77(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.66(s, 1H), 9.83(d, 1H)；m/z: 243 [MH]⁺。

医薬処方物
本発明の一態様によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関係する容態の治療及び／又は予防に使用するための式Ｉの化合物を遊離塩基又はその医薬上許容しうる塩として含んでなる医薬処方物が提供される。

組成物は、経口投与に適した形態では、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内又は注入を含む）では滅菌溶液、懸濁液又は乳剤として、局所投与では、軟膏、貼付剤又はクリームとして又は直腸投与では坐剤であることができる。一般に、上記組成物は、慣用の賦形剤、医薬希釈剤又は不活性担体を用いて慣用の方法で製造することができる。ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適切な日用量は、経口投与で約０.０１〜２５０mg／Kg体重で
あり、そして非経口投与で約０.００１〜２５０mg／Kg体重である。活性成分の典型的な
日用量は、広範囲の中で変化し、種々の因子、例えば関連する適応症、投与経路、年齢、体重及び患者の性に左右され、医師によって決定することができる。

以下は、哺乳動物の治療及び／又は予防に使用するための式Ｉの化合物を、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩（以下では、化合物Ｘ）として含有してなる代表的な医薬剤形を説明する。

(ａ): 錠剤ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ１００
ラクトースPh.Eur １８２.７５
クロスカルメロースナトリウム１２.０
トウモロコシデンプンペースト２.２５
(５％ｗ／ｖペースト)
ステアリン酸マグネシウム３.０

(ｂ): カプセル剤ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ１０
ラクトースPh.Eur ４８８.５
ステアリン酸マグネシウム１.５

(ｃ): 注射剤（５０mg／ml）
化合物Ｘ５.０％ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５.０％ｖ／ｖ
０.１Ｍ塩酸 (ｐＨ７.６に調整)
ポリエチレングリコール４００４.５％ｗ／ｖ
注射用水１００％まで
上記処方物は、医薬分野でよく知られている慣用の方法によって得ることができる。

医学的用途
驚くべきことに、遊離塩基又はその医薬上許容しうる塩として本発明に定義された化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害することによく適していることが見出された。従って、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性と関係する状態の治療及び／又は予防において有用であることが期待される、すなわち、その化合物は、このような治療及び／又は予防を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてＧＳＫ３の阻害作用を得るために使用することができる。ＧＳＫ３は、中枢及び末梢神経系及び他の組織において高度に発現される。したがって、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関係する容態の治療及び／又は予防に適していることが期待される。特に、このような本発明の化合物は、具体的には、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソンタイプの前頭側頭型痴呆、グアムのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維もつれの病理に伴う疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後のパーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、精神分裂症、認知障害、Ｉ型及びII型糖尿病並びに糖尿病性神経障害、頭髪喪失及び避妊療法に関連する容態の治療及び／又は予防に適していると期待される。

特定の疾患の治療又は予防的治療に必要な用量は、治療する患者、投与経路及び治療する病気のひどさに応じて必然的に変化する。

また、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関係する容態の予防及び／又は治療する医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物の使用に関する。

本願明細書において、異なる具体的な指示がなければ、用語「療法」には、治療と同様に「予防」が含まれる。それに伴って用語「治療上」及び「治療として」を解釈しなければならない。

また、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関係する容態にかかっている又は危険な容態にある患者において上記定義された式Ｉの化合物の治療上有効な量を患者に投与することからなるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３と関係する容態を治療及び／又は予防する方法を提供する。

非医学的用途
式Ｉの化合物は、その遊離塩基又は医薬上許容しうる塩として、治療医薬品における使用に加えて、また、新しい治療剤を調査する一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスにおいてＧＳＫ３関連の活性のインヒビターの効果を評価するためin vitro 及び in vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として
有用である。

シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の薬理学測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
透明な底部のミクロタイタープレート（Wallac, Finland）中で、１０種の濃度のイン
ヒビターを用いて、競合実験を全く同一に実施した。ビオチン標識ペプチド基質、ビオチン−Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO₃H₂)-Pro-Gln-Leu (Astra Zeneca
, Lund) を１mUの組換え型ヒトＧＳＫ３β (Dundee University, UK)、１２mMモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、ｐＨ７.０、０.３mMのＥＤＴＡ、０.０１％のβメルカプト
エタノール、０.００４％のBrij 35（天然デタージェント）、０.５％のグリセロール及
び０.５μｇのＢＳＡ／２５μｌを含有するアッセイ緩衝剤中に１μｍの最終濃度で加え
た。０.０４μCi[γ−³³Ｐ]ＡＴＰ(Amersham, UK)及び１μｍの最終濃度の非標識化ＡＴ
Ｐ及び２５μｌのアッセイ体積を添加して反応を開始した。室温で２０分間インキュベーションした後、５mMのＥＤＴＡ、５０μｍのＡＴ、０.１％のTriton X-100及びストレプ
トアビジンでコーティングされたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ(Amersham, UK)０.２５mg含有する２５μｌ停止液を添加して各反応を終了させた。６時間後、液体シンチレーションカウンタ(1450 MicroBeta Trilux, Waflac)で放射活性を測定した。GraphPad Prism, USA.を用いて非線形回帰により阻害曲線を分析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋ_i）を算出するために用いたＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫ_m値は、２０μｍであった。

以下の略語を用いた：
ＭＯＰＳモルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＡＴＰアデノシン三リン酸
ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ
ＧＳＫ３グリコーゲンシンターゼキナーゼ３

結果
本発明の化合物について典型的なＫ_i値は、約０.００１〜約１０，０００nM、好ましくは、約０.００１〜約１０００nM、特に好ましくは約０.００１nM〜約５００nMの範囲である。

Claims

遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩としての、式Ｉ

を有する化合物。
［上記式Ｉ中、
Ｘは、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
環Ａは、イミダゾ[１,２ａ]ピリド−３−イルであり；
環Ｂは、ピリミジン環であり；
環Ｃは、フェニル環であり；
環Ｄは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロ芳香族環であり、そしてそのフェニル環又は５もしくは６員ヘテロ芳香族環は、無置換であるか若しくはＲ³で置換されていてもよく、或いは、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる原子を含有する５又は６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和の環と縮合してもよく；
Ｒ¹は、水素であり；
ｎは、２であり；
Ｒ²は、水素であり；
Ｒ⁴は、水素であり；
Ｒ³は、環炭素に付いており、そして独立して水素、ハロ、Ｃ_0-6アルキルＣＮ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁷、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから選ばれ；
ｍは、５であり；
ｐは、１、２、３、４又は５であり；
ｑは、４であり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、又はＣ_2-6アルキニルから選ばれ；その際、Ｒ⁷及びＲ⁸は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員複素環式基を形成してもよい］
遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩としての
２−[４−（４−モルホリノベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４−メチルベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４−シアノベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（３−クロロベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（３−エトキシベンゾイル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−（４−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
（±）−２−[ ４−（ヒドロキシフェニルメチル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（１−オキソ−２−フェニルエチル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−（３−ベンゾイルアニリノ）−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、
２−[４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン、または
２−[４−（１,３−チアゾール−２−イルカルボニル）アニリノ]−４−（イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−３−イル）ピリミジン
である化合物。
治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
式II：

（式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及びｎは、請求項１に記載の式Ｉにおいて定義された通りであり、Ｐは、Ｎであり、Ｌは、アミノ基又は脱離基である）のピリミジンを式III：

（式中、Ｘ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ及びｑは、請求項１に記載の式Ｉにおいて定義された通りであり、そしてＬは、アミノ基又は脱離基である）の化合物と反応させ、
但し、ここで式IIのＬ及び式IIIのＬのいずれか一方は、アミノ基であり、そしてもう一方は、脱離基であり、
その後、遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩を形成する
ことからなる請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
式IV：

（式中、Ｘ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ、ｑ及びｎは、請求項１に記載の式Ｉにおいて定義された通りであり、Ｐは、Ｎであり、そしてＭは、脱離基Ｅ又は金属基Ｙである）のピリミジンを、式Ｖ：

（式中、環Ａ、Ｒ²及びｍは、請求項１に記載の式Ｉにおいて定義された通りであり、Ｑ²は、脱離基Ｅ又は金属基Ｙである）の化合物と反応させ、
但し、ここで式IVのＭ及び式VのＱ ² のいずれか一方は、脱離基Ｅであり、そしてもう一方は、金属基Ｙであり、
その後、遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩を形成する
ことからなる請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
式VI：

（式中、Ｘ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、ｐ及びｑは、請求項１に記載の式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物を、式VII：

（式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びｍは、請求項１に記載の式Ｉにおいて定義された通りであり、Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物とし；
その後、遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩を形成する
ことからなる請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。