CN101321531A - 嘧啶衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途 - Google Patents

嘧啶衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及游离碱形式的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的新用途。

Description

嘧啶衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及游离碱形式的嘧啶衍生物或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的新用途。本发明进一步涉及治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，所述方法包括对有这类防止和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的所述嘧啶衍生物。另外，本发明涉及适于抑制糖原合酶激酶-3的新化合物。
背景技术
糖原合酶激酶3(GSK3)是由两种同工型(isoform)(α和β)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这两种同工型由不同基因编码，但在催化域内具有高的同源性。GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3使一些底物磷酸化，这些底物包括τ、β-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在丝氨酸9残基上使GSK3磷酸化并使其灭活。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)、痴呆和τ疾病(taupathy)
AD的特征在于认知衰退、胆碱能功能紊乱和神经元死亡、神经原纤维缠结和淀粉状蛋白-β沉积物所组成的老年斑。AD中这些病情的顺序尚不清楚，但认为它们是相关的。糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶选择性地使位于AD大脑中高度磷酸化位点的神经元中的微管相关蛋白τ磷酸化。高度磷酸化的蛋白τ对于微管具有较低的亲和力，并且以配对螺旋丝的形式积聚，所述配对螺旋丝是组成AD大脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线(neuropil thread)的主要组分。这导致微管解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎性营养不良。神经原纤维缠结一贯地在以下疾病中被发现：诸如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮质基质退化(corticobasal degeneration)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和头部创伤、唐氏综合征(Down’s syndrome)、脑炎后帕金森综合征(postencephelatic parkinsonism)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、尼-皮病(Niemann-Pick’s Disease)和皮克病(Pick’s Disease)。将淀粉状蛋白-β加至初级海马培养物(primary hippocampalculture)，这通过诱导GSK3β活性而导致τ高度磷酸化和配对螺旋丝样状态，接下来导致轴突转运破坏和神经元死亡(Imahori and Uchida，J.Biochem121：179-188，1997)。GSK3β优先地标示了神经原纤维缠结，并且已经显示的是，GSK3β在AD大脑的预缠结神经元中具有活性。在AD患者的脑组织中，GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β使丙酮酸脱氢酶(即糖酵解途径中的关键酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A(Hoshi et al.，PNAS93：2719-2723，1996)。乙酰辅酶A对于合成乙酰胆碱(即与认知功能相关的神经递质)是关键的。因此，就与阿尔茨海默病和其它上述疾病相关的进展及认知缺陷而言，抑制GSK3β可能具有有利的效果。
慢性和急性神经变性疾病
已经显示的是，生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中发挥关键的作用。该途径的活化导致对GSK3β的抑制。近期的研究(Bhat et.al.，PNAS 97：11074-11079，2000)表明，在神经变性(诸如脑缺血)的细胞和动物模型中，或在生长因子丧失之后，GSK3β活性增加。例如，在易受凋亡损伤的神经元中，活性位点磷酸化增加，所述凋亡是一种细胞死亡类型，通常被认为发生在慢性和急性变性疾病中，这些变性疾病诸如为阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sDisease)和HIV痴呆、缺血性卒中和头部创伤。处在抑制GSK3β剂量的锂在抑制细胞凋亡中并且在大脑中具有神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可用于缓解神经变性疾病的病程。
双相性精神障碍(Bipolar Disorder，BD)
双相性精神障碍的特征在于躁狂性发作和抑郁性发作。基于锂的情绪稳定作用，已经将其用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时可能导致锂中毒的危险。近来发现处在治疗浓度的锂可抑制GSK3，该发现增加了上述酶是锂在脑中作用的关键靶标的可能性(Stambolic et al.，Curr.Biol.6：1664-1668，1996；Klein和Melton，PNAS 93：8455-8459，1996)。因此，就治疗BD及患有情感障碍的AD患者而言，抑制GSK3β可能在治疗上与之相关。
精神分裂症
在多细胞过程的信号转导级联中，特别是在神经发育期间涉及了GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)：831-3)发现神经分裂症患者的GSK3β水平比对照受试者低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学，并且表明异常的GSK3调节可能在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道的是，在表现出精神分裂的患者中，β-联蛋白水平是下降的(Cotter etal.，Neuroreport 9：1379-1383，1998)。
糖尿病
胰岛素通过脱磷酸化由此活化糖原合酶来刺激骨骼肌中的糖原合成。在静止条件下，GSK3通过脱磷酸化来使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是过度表达的(Nikoulina et al.，Diabetes 2000Feb；49(2)：263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通过将葡萄糖转化成糖原来降低葡萄糖水平。因此，就治疗I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病而言，抑制GSK3可能在治疗上与之相关。
脱发
GSK3使β-联蛋白磷酸化并且使其降解。β-联蛋白为角蛋白(keratonin)合成途径的效应器。β-联蛋白的稳定化可导致毛发发育的增加。由于GSK3磷酸化位点的突变而表达稳定β-联蛋白的小鼠出现类似于重新形成头发的过程(Gat et al.，Cell 1998 Nov 25；95(5)：605-14))。新的囊泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳头，这一般只在胚胎形成时才发生。因此，抑制GSK3可治疗脱发。
口服避孕药
Vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54)报导了GSK3在游动的精子中比在不游动的精子中高。免疫细胞化学揭示出GSK3存在于鞭毛和精子头部的前部。这些数据表明GSK3可能是附睾中引发运动和调节成熟精子功能所有赖于的关键元素。GSK3的抑制剂可用作男性避孕药。
骨相关疾病
已经显示的是，GSK3抑制剂可用于治疗骨相关疾病。例如在Iobias et al.，Expert Opinion on Therapeutic Targets，Feb 2002，pp 41-56中已经对此进行了讨论。
发明内容
本发明的目的在于提供对GSK3具有选择性抑制作用及具有良好生物利用度的化合物的用途。
本发明涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途：
Figure A20068004546700101
其中
R1选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和ORa；
R6选自C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-4卤代烷基；
R7选自C1-3烷基、CN、和C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
R8和R9独立地选自氢、CN和卤素；
Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；和
Rj为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物或其可药用盐的用途，其中
R1选自氢、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、C1-3烷基、ORa和SO2Ri；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R6选自C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-4卤代烷基；
R7为C1-3烷基；
R8和R9独立地选自氢和卤素；且
Ra为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基；和
Rj为芳基或杂芳基。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物或其可药用盐的用途，其中
R1选自SO2NRbRc、C(O)NRbRc和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、C1-3烷基、ORa和SO2Ri；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R6为C2-4烷基；
R7为C1-3烷基；
R8和R9独立地选自氢和卤素；
Ra为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Rb和Rc可与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C1-3烷基；
Ri为C1-3烷基；和
Rj为芳基或杂芳基。
本发明的又一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中R9为卤素且R8为氢。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中R9为氟。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中R6为C2-4烷基。按照本发明的一个实施方案，R6为异丙基。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中R7为氟甲基或甲基。
本发明的另一个实施方案提供式I化合物的用途，其中R2和R4为氢。
本发明的又一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中R5和R3为氢。
本发明的一个实施方案提供式I化合物的用途，其中R1选自C(O)NRbRc、SO2RbRc、SO2Ri或C(O)Rj。按照本发明的一个实施方案，Rj为苯基或哌啶。按照本发明的另一个实施方案，Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个N杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述杂环取代有一个或多个C1-3烷基。按照本发明的又一个实施方案，所述C1-3烷基为甲基。按照本发明的另一个实施方案，Ri为C1-3烷基。按照本发明的又一个实施方案，Ri为甲基。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3抑制相关的疾病的药物中的用途，所述化合物选自：
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮盐酸盐；
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐；
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈盐酸盐；
N-{3-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-4-基)甲酮盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-[1-异丙基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
[5-氟-4-(3-异丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-胺盐酸盐；
{4-[5-氟-4-(3-异丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；和
3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐。
本发明的一个方面提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防与GSK3相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供治疗和/或预防与GSK3相关的疾病的方法，所述方法包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的游离碱形式的式I化合物或其可药用盐。
本发明的又一个方面提供用于治疗和/或预防与GSK3相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的游离碱形式的式I化合物或其可药用盐及常规赋形剂。
现在已经令人意外地发现，下文所描述的那类嘧啶衍生物十分适于抑制糖原合酶激酶-3。所述糖原合酶激酶-3抑制剂的用途适于治疗和/或预防尤其是与下列疾病相关的病症：痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、拳击员痴呆、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍(Bipolar Disease)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病、脱发、避孕药疗法(contraceptive medication)和骨疾病。
下文定义了用于描述本发明而在说明书和权利要求书中使用的各种术语。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基及环烷基。术语C1-3烷基具有1-3个碳原子，且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。。术语C2-4烷基具有2-4个碳原子，且可以为但不限于乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。术语C1-6烷基具有1-6个碳原子，且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或环己基。
术语“烯基”指直链或支链烯基。术语C2-4烯基具有2-4个碳原子和1个双键，且可以为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和巴豆基。
术语“炔基”指直链或支链炔基。术语C2-4炔基具有2-4个碳原子和1个叁键，且可以为但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基和异丁炔基。
术语“C1-3烷氧基”包括直链和支链碳链。术语“C1-3烷氧基”具有1-3个碳原子，且可以为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”指如上定义的烷基，其中一个或数个氢用卤素替换，其中术语卤素如上定义。
术语“芳基”指任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或二环烃环系。“芳基”可与C5-7环烷基环稠合成二环烃环系。术语“芳基”的实例和合适的值为但不限于苯基、萘基、茚满基或四氢萘基。
本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子诸如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环环系和多环环系(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridyl)(即吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(即呋喃基(furanyl))、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酮基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，而在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
术语“含有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环”指单环杂环或二环杂环，其可以是饱和或部分饱和的，且可任选地含有羰基官能团，所述杂环可以为但不限于氮杂环丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷、四氢吡喃基或硫吗啉基。就杂环含有选自S或N的杂原子而言，这些原子可任选地为氧化形式，诸如SO或SO2。
术语“盐酸盐”包括单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐。
本发明化合物的合适可药用盐为例如酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并且应该理解的是，本发明涵盖所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及如上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于在药物组合物中使用的盐应该是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。
应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变形式。
本发明的一个目的在于提供用于治疗用途的式I化合物，尤其是可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的疾病的化合物，特别是表现出对GSK-3选择性亲和力的式I化合物。
制备方法
本发明的另一个方面提供制备式I化合物或其可药用盐或体内可水解的酯的方法，所述方法(其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rb、Rc、Rd和Re如在式I中所定义)包括：
方法a)使式(II)氨基嘧啶与式(III)化合物反应，式(II)氨基嘧啶如下：
Figure A20068004546700161
式(III)化合物如下：
Figure A20068004546700162
其中Y为可置换基团；
其后在必要时：
i)将式I化合物转化成另一种式I化合物；
ii)除去任意保护基；
iii)制备可药用盐或体内可水解的酯。
Y为可置换基团，合适的Y值为例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基。根据本发明的一个实施方案，Y为溴或碘。
方法a)中所述反应的具体反应条件如下。
式(II)氨基嘧啶与式(III)化合物可在以下条件下一起反应：在标准的Buchwald-Hartwig条件(参见例如J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215、J.Am.Chem.Soc.1997，119，8451、J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653、J.Org.Chem.1997，62，1568和6066)下，例如在乙酸钯的存在下，在合适的溶剂(例如芳族溶剂(诸如甲苯、苯或二甲苯))中，含有合适的碱(例如无机碱(诸如碳酸铯)或有机碱(诸如叔丁醇钾))，在合适的配体(诸如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)的存在下，在+25至+80℃，进行所述反应。
式(II)氨基嘧啶的合成记载在方案1中(其中Rx可相同或不同且选自C1-6烷基)：
Figure A20068004546700171
方案1
式(III)化合物为市售化合物，或是文献中已知的，或可通过本领域已知的标准方法来制备。
式(IV)化合物(其中R6具有通式Ra-CH-Rb(其中Ra和Rb均为烷基，例如甲基)，且R9为氟)可按照方案2来制备：
Figure A20068004546700181
方案2
式(Va)、(Vb)和(Vc)化合物为市售化合物，或是文献中已知的，或可通过本领域已知的标准方法来制备。
本发明的一个方面提供制备式I化合物的方法，即方法a)所描述的方法。
应该理解的是，本发明化合物中各种环取代基中的一些可通过标准的芳族取代反应来引入，或在上述方法之前或紧随其后通过常规的官能团修饰来产生，这些也包括在本发明的方法中。这些反应和修饰包括例如取代基的引入(通过芳族取代反应来进行)、取代基的还原、取代基的烷化和取代基的氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸进行的硝基引入；在弗里德尔-克拉夫茨(FriedelCrafts)条件下使用例如酰卤和路易斯酸(Lewis acid)(诸如三氯化铝)进行的酰基引入；在弗里德尔-克拉夫茨条件下使用卤代烷和路易斯酸(诸如三氯化铝)进行的烷基引入；和卤代基的引入。修饰的具体实例包括将硝基还原成氨基的反应(通过例如用镍催化剂进行的催化性氢化或在氯化氢的存在下在加热的情况下用铁处理)；将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该理解的是，在本申请所提及的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任意敏感基团。必需或希望进行保护的情况和合适保护方法的实例是本领域技术人员所已知的。常规的保护基可按照标准的实践来使用(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因而，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基那样的基团，那么可能希望的是，在本申请所提及的一些反应中保护这些基团。
适于氨基或烷基氨基的保护基为例如酰基，例如烷酰基(诸如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基的去保护条件必然随保护基的选择而变化。因而，例如，酰基(诸如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠))进行水解来除去。或者，酰基(诸如叔丁氧羰基)可例如通过用合适的酸(诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)进行处理来除去，而芳基甲氧羰基(诸如苄氧羰基)可例如通过用催化剂(诸如钯/碳)进行氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)进行处理来除去。适于伯氨基的候选保护基为例如酞酰基，所述酞酰基可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼进行处理来除去。
适于羟基的保护基为例如酰基(例如烷酰基(诸如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基))或芳甲基(例如苄基)。上述保护基的去保护条件必然随保护基的选择而变化。因而，例如，酰基(诸如烷酰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠))进行水解来除去。或者，芳甲基(诸如苄基)可例如通过用催化剂(诸如钯/碳)进行氢化来除去。
适于羧基的保护基为例如酯化基团，例如甲基或乙基(其可例如通过用碱(诸如氢氧化钠)进行水解来除去)或例如叔丁基(其可例如通过用酸(例如有机酸(诸如三氟乙酸))进行处理来除去)或例如苄基(其可例如通过用催化剂(诸如钯/碳)进行氢化来除去)。
保护基可在合成过程的任意方便阶段利用化学领域众所周知的常规技术来除去。
本发明的一个方面涉及本发明终产物的中间体。这些中间体可用于制备上文所定义的式I化合物。这些中间体包括但不限于：
1-[4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪；
1-(4-氯-2-碘苯甲酰基)-4-甲基哌嗪；
5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈；
1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪；
2，2，2-三氟-N-异丙基-N-(5-甲基-异噁唑-4-基)-乙酰胺；
5-乙酰基-2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑；
(2E)-3-二甲氨基-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；
(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；
5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；和
3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸甲酯。
一般方法
所使用的所有溶剂都为分析级，商购的无水溶剂按常规用于反应。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。
1H、19F和13C NMR谱在以下仪器上记录：配备有带Z-梯度(Z-gradient)的5mm BBO探头的Varian Unity+400 NMR波谱仪、配备有5mm BBI探头的Varian Gemini 300NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的60μl双相反式流动探头(dual inverse flow probehead)的Bruker Avance 400NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的4核探头(4-nucleus probehead)的Bruker DPX400 NMR波谱仪或配备有带Z-梯度的5mm BBI探头的Bruker Avance 600NMR波谱仪。除非实施例中另有明确说明，针对质子以400MHz记录波谱，针对氟-19以376MHz记录波谱，针对碳-13以100MHz记录波谱。使用了以下参考信号：DMSO-d6的中线δ2.50(1H)、δ39.51(13C)；CD3OD的中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；CDCl3δ7.26(1H)和CDCl3的中线δ77.16(13C)(除非另有说明)。
质谱在Waters LCMS(由Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996和ZQ单级四极杆质谱仪(single quadrupole mass spectrometer)组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压(capillary voltage)为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。所述质谱仪在m/z100-700之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。在得自ScantecLab的Waters X-TerraMS C8(3.5μm，50或100mm×2.1mm i.d.)或ACE 3AQ(100mm×2.1mmi.d.)上进行分离。将流速分别调至1.0或0.3mL/min。将柱温设为40℃。线性梯度利用中性或酸性流动相体系来施加，以100％A(A：95∶5 10mMNH4OAc∶MeCN或95∶58mM HCOOH∶MeCN)开始，以100％B(MeCN)结束。
或者，质谱在Waters LCMS(由Alliance 2690 Separations Module、Waters2487 Dual 1 Absorbance Detector(220和254nm)和Waters ZQ单级四极杆质谱仪组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。所述质谱仪扫描m/z 97-800，扫描时间为0.3或0.8秒。在Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm)上进行分离。施加5分钟的线性梯度，以95％A(A：0.1％HCOOH(水溶液))开始，以100％B(MeCN)结束。流速为2.0mL/min。
微波加热在单模微波腔(single-mode microwave cavity)中进行，以2450MHz产生持续的照射。
HPLC分析在Agilent HP1000系统(由G1379A微型真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动采样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成)上进行。柱：X-Terra MS，Waters，3.0×100mm，3.5μm。将柱温设为40℃，将流速设为1.0ml/min。二极管阵列检测器从210nm扫描至300nm，将步长和峰宽分别设为2nm和0.05min。施加4分钟的线性梯度，以100％A(95∶510mM NH4OAc∶MeCN)开始，以100％B(B：MeCN)结束。
或者，HPLC分析在Gynkotek P580HPG(由梯度泵、Gynkotek UVD 170SUV-可见光检测器和Chromolith Performance RP柱(C18，100mm×4.6mm)组成)上进行。将柱温设为+25℃。施加线性梯度，使用MeCN/0.1三氟乙酸的MilliQ水溶液，在5分钟内从10％MeCN运行至100％MeCN。流速：3ml/min。
反应后的典型处理操作包括：用溶剂(诸如乙酸乙酯)萃取产物，用水洗涤，接下来用MgSO4或Na2SO4干燥有机相，过滤，然后对溶液进行真空浓缩。
薄层色谱(TLC)在Merck TLC板(Silica gel 60F254)上进行，利用UV使斑点显现。快速色谱在Combi Flash
Figure A20068004546700211
CompanionTM上利用RediSepTM正相快速柱来进行。快速色谱所使用的典型溶剂为氯仿/甲醇的混合物、二氯甲烷/甲醇的混合物、庚烷/乙酸乙酯的混合物、氯仿/甲醇/氨(水溶液)的混合物和二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)的混合物。SCX离子交换色谱在Isolute柱上进行。利用离子交换柱的色谱典型地在溶剂(诸如甲醇)中进行。
制备性色谱在Waters自动纯化HPLC(配备有二极管阵列检测器)上进行。柱：XTerra MS C8，19×300mm，10μm。使用狭窄梯度(MeCN/(95∶5 0.1MNH4OAc∶MeCN))，流速为20ml/min。或者，在半制备性Shimadzu LC-8AHPLC(配备有Shimadzu SPD-10A UV-可见光检测器和Waters Symmetry
Figure A20068004546700213
柱(C18，5μm，100mm×19mm))上进行纯化。使用狭窄梯度(MeCN/0.1％三氟乙酸的MilliQ水溶液)，流速为10ml/min。
终产物的盐酸盐通常如下形成：在溶剂或溶剂混合物(诸如乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷/甲苯、二氯甲烷/甲醇)中添加1M氯化氢的乙醚溶液而形成。
使用了以下缩写：
aq.                水溶液；
BINAP              2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联苯；
CHCl3              氯仿；
CDCl3              氘代氯仿；
CD3OD              氘代甲醇；
CH2Cl2             二氯甲烷；
Cs2CO3             碳酸铯；
DMF                N，N-二甲基甲酰胺；
DMFDMA             二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛；
DMSO               二甲基亚砜；
dppf               1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；
EDC                1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；
EDTA               乙二胺四乙酸；
醚                 乙醚；
EtOAc              乙酸乙酯；
EtOH               乙醇；
H2                 氢气；
HCOOH              甲酸；
HCl                氢氯酸；
HOAc               乙酸；
HOBt               1-羟基苯并三唑；
(i-Pr)2NEt         N，N-二异丙基乙胺；
MeCN               乙腈；
MeOH               甲醇；
Me3SnCl            三甲基氯化锡；
MgSO4              硫酸镁；
NaCl               氯化钠；
NaBH3CN            氰基硼氢化钠；
NaHCO3             碳酸氢钠；
NaOMe              甲醇钠；
Na2SO4             硫酸钠；
n-BuOH             正丁醇；
NH3                氨；
NH4OAc             乙酸铵；
NH4OH              氢氧化铵；
Pd/C               钯/碳；
Pd(PPh3)2Cl2       双(三苯基膦)二氯化钯；
Pd(t-Bu3P)2        双(三-叔丁基膦)钯；
Pd2(dba)3          三(二亚苄基丙酮)二钯；
Pd(OAc)2           二乙酸钯；
r.t.或RT           室温；
选择性氟化剂(Selectfluor)N-氟-N′-氯甲基-三乙二胺-双(四氟硼酸盐)；
t-BuLi             叔丁基锂；
TEA                三乙胺；
THF                四氢呋喃；
X-Phos             2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯。
所使用的起始原料可通过商业途径来获得，或可按照文献方法来制备，且具有与报道一致的实验数据。以下是所制备的起始原料的实例：
(4-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮：Bruce，R.B.et al.，J.Med.Chem.1968，5，1031-1034。
化合物利用8.08版的ACD/Name软件(Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004)或利用1.4版的Openeye lexichem(Copyright
Figure A20068004546700231
1997-2006 OpenEye Scientific Software，SantaFe，New Mexico)来命名，得到IUPAC名称。
在以下一般方法A-C中，基团R1、R2和R3独立地用于表示每种结构中取代的多样性。根据各具体实施例的起始原料和中间体，R1、R2和R3的取值对于本领域技术人员应该是清楚的。例如，在涉及一般方法C的实施例15中，E1为4-[2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺，因而R1为四氢吡喃基，R3为甲基，且R4为氢；E2为1-溴-4-(甲基磺酰基)苯，因而R2为与卤素对位的磺酰基甲烷。
在以下一般方法A-C中，基团R1、R2和R3独立地用于标示各结构中取代的多样性。根据各特定实施例的起始材料和中间体，R1、R2和R3的身份对于本领域技术人员将是清楚的。例如，在提及一般方法C的实施例15中，C1为5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺，因而R1为-CF3；C2为4-溴苯基磺酰基甲烷，因而R2为与卤素对位的-磺酰基甲烷。
一般方法A
Figure A20068004546700241
将(i-Pr)2NEt(2.1当量)、HOBt(1.05当量)、EDC盐酸盐(1.05当量)和胺A2(1.05当量)在室温加至搅拌的苯甲酸A1(1.0当量)的无水DMF溶液。15小时后，将反应混合物倾倒到水上，然后用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后进行真空蒸发，得到了粗产物，其不进一步纯化即用于下一步骤。
一般方法B
Figure A20068004546700242
将B1(1.0当量)、B2(0.85-1.24当量)和叔丁醇钠(1.34-1.46当量)在1，4-二噁烷中混合，混合物用氩气吹洗5-10分钟，之后添加Pd(OAc)2(0.04-0.082当量)和Pd(t-Bu3P)2(0.044-0.06当量)。混合物用氩气吹洗，然后在密封的管中在+110℃至+120℃加热，直至反应完成(通过TLC或LC-MS来监测)。如果反应在24小时后还未完成，那么就添加更多的Pd(OAc)2、Pd(t-Bu3P)2和叔丁醇钠。真空除去溶剂，然后将残余物在CH2Cl2与水之间分配。萃取后，对有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发。粗制的游离碱经制备性HPLC纯化。真空蒸发MeCN，然后水相用CH2Cl2萃取。有机相用pH为9的水(稀NaHCO3溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2中，通过添加0.1M HCl的乙醚溶液(2-3当量的HCl)，产物的HCl加成物从溶液沉淀出来。蒸发溶剂，将残余物溶解在水中，然后冷冻干燥。
一般方法C
Figure A20068004546700251
将C1(1.01-1.27当量)、C2(1.0当量)和Cs2CO3(1.66-2.02当量)在无水1，4-二噁烷中混合，混合物用氩气吹洗5分钟，之后添加Pd2(dba)3(0.05-0.08当量)和X-Phos(0.10-0.16当量)。混合物用氩气吹洗，然后在密封的管中在+90至100℃加热，直至反应完成。真空除去溶剂，将残余物吸收在CH2Cl2中，然后用稀NaHCO3(aq.)洗涤。对有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发。粗制的碱产物经制备性HPLC纯化。
实施例
以下是本发明化合物的多个非限制性实施例。
实施例1
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮盐酸盐
实施例1(a)(2Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20068004546700252
将选择性氟化剂(1.32g，3.72mmol)在氮气下加至(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(记载在WO 03/076436中)(0.634g，2.86mmol)的MeOH(10mL)冷(-70℃)溶液。将反应混合物在-70℃搅拌25分钟，然后在室温搅拌3小时。添加氨(32％aq.，3mL)，然后将两层分开。用CH2Cl2萃取后，合并的有机相用饱和NaCl(aq.)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空蒸发。粗产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH梯度；0-10％MeOH)纯化，得到了标题化合物(0.311g，45％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.34(s，1H)，6.85(d，J＝27.6Hz，1H)，5.05-4.94(m，1H)，3.11(s，3H)，3.11(s，3H)，2.52(s，3H)，1.53(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z 240(M+1)。
实施例1(b)5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004546700261
将(2Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(0.170g，0.71mmol，得自实施例1(a))、盐酸胍(0.170g，1.78mmol)和甲醇钠(0.154g，2.84mmol)在1-丁醇中的反应混合物在氩气或氮气下在微波反应器中在+140℃加热10分钟。对混合物进行过滤，然后过滤后的混合物用CH2Cl2清洗。真空蒸发溶剂，然后粗产物利用快速柱色谱(EtOAc/MeOH梯度；0-10％MeOH)来纯化，得到了标题化合物(0.119g，71％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.16(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，5.49-5.34(m，1H)，4.86(br s，2H)，2.60(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 236(M+1)。
实施例1(c)(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮盐酸盐
Figure A20068004546700271
标题化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.21mmol，得自实施例1(b))、4-溴二苯甲酮(53.4mg，0.20mmol)、叔丁醇钠(27.4mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(3.3mg，0.015mmol)和Pd(t-Bu3P)2(5.1mg，0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(28mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.35(s，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72-7.62(m，3H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，5.36-5.20(m，1H)，2.77(s，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z 416(M+1)。
实施例2
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐
标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，反应时间为70小时。从5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(47.7mg，0.203mmol)、(4-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮(Bruce，R.B.，et al.，J.Med.Chem.，1968，5，1031-1034)(53.8mg，0.205mmol)、叔丁醇钠(27.8mg，0.289mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg，0.011mmol)和Pd(t-Bu3P)2(6.5mg，0.013mmol)开始，得到了标题化合物(17mg，17％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δppm 10.41(s，1H)，8.90(d，J＝1.4Hz，1H)，8.71(d，J＝4.6Hz，1H)，8.13(d，J＝1.4Hz，1H)，8.08-8.03(m，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，5.31-5.21(m，1H)，2.81(s，3H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z 417(M+1)。
实施例3
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐
Figure A20068004546700281
标题化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(59mg，0.25mmol)、(4-溴苯基)(吡啶-3-基)甲酮(
Figure A20068004546700282
，J.-E.，et al.，J.Org.Chem.，1981，46，3479-3483)(56mg，0.213mmol)、叔丁醇钠(33.8mg，0.35mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg，0.013mmol)和Pd(t-Bu3P)2(6.4mg，0.012mmol)来制备，得到了标题化合物(35mg，34％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.45(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝1.3Hz，1H)，8.85(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21-8.15(m，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(dd，J＝7.7，5.1Hz，1H)，5.32-5.18(m，1H)，2.81(s，3H)，1.52(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z 417(M+1)。
实施例4
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700283
标题化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(40mg，0.17mmol)、1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(记载在WO 2003004472中)(56mg，0.168mmol)、叔丁醇钠(22.7mg，0.236mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和Pd(t-Bu3P)2(5.0mg，0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(36mg，38％)，为固体。
1H NMR(D2O)δppm 8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.3Hz，1H)，5.43-5.29(m，1H)，3.83(d，J＝12.9Hz，2H)，3.59(d，J＝11.9Hz，2H)，3.26-3.03(m，4H)，2.92(s，3H)，2.81(s，3H)，2.47(s，3H)，1.51(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 488(M+1)。
实施例5
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700291
标题化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(59mg，0.25mmol)、1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(记载在WO 2003004472中)(46.4mg，0.139mmol)、叔丁醇钠(21.7mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(2.1mg，0.009mmol)和Pd(t-Bu3P)2(5.0mg，0.010mmol)来制备，得到了标题化合物(17mg，18％)，为固体。
1H NMR(CD3OD)δppm 8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.33-3.35(m，8H)，2.90(s，3H)，2.80(s，3H)，2.41(s，3H)，1.49(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 488(M+1)。
实施例6
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐
实施例6(a)1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪
Figure A20068004546700301
将三乙胺(1.39mL，10.0mmol)逐滴加至N-甲基哌嗪(1.0g，10.1mmol)和4-溴-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(3.23g，10.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌30分钟。添加饱和NaHCO3(aq.，30mL)。溶液用CH2Cl2萃取，然后对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤，然后真空蒸发，得到了标题化合物(3.62g，94％)，为固体。此粗产物不进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，3.12(s，4H)，2.57(s，4H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)m/z 387，389(M+1)。
实施例6(b)5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700302
标题化合物按照一般方法B来制备，不同的是，做如下改动。在+120℃加热95分钟后，添加Pd(OAc)2(2mg)、Pd(t-Bu3P)2(4.5mg)和叔丁醇钠(15mg)。从5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(47mg，0.20mmol)、1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪(77mg，0.199mmol，得自实施例6(a))、叔丁醇钠(26.6mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)和Pd(t-Bu3P)2(5.1mg，0.010mmol)开始，得到了标题化合物(38mg，35％)，为固体。
1H NMR(D2O)δppm 8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.13-8.04(m，2H)7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22-5.09(m，1H)，3.77-2.99(m，8H)，2.82(s，3H)，2.68(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z 542(M+1)。
实施例7
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700311
标题化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(38.5mg，0.164mmol)、1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪(记载在WO 2003004472中)(86mg，0.203mmol)、叔丁醇钠(22mg，0.229mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和Pd(t-Bu3P)2(4.0mg，0.008mmol)来制备，得到了标题化合物(16mg，16％)，为固体。
1H NMR(D2O)δppm 8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(br s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.31-5.17(m，1H)，4.32-2.98(m，8H)，2.91(s，3H)，2.79(s，3H)，1.51(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 558(M+1)。
实施例8
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐
实施例8(a)1-[4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20068004546700312
将亚硫酰氯(5mL)加至4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.50g，1.67mmol)。添加1滴无水DMF后，将反应混合物在氮气下回流30分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶解在CH2Cl2中(直至得到澄清溶液)。逐滴添加N-甲基哌嗪(0.195mL，1.75mmol)，之后添加三乙胺(0.243mL，1.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，之后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(aq.)、水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到了定量产率的标题化合物。分离到的物质不进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，相应于3个质子的信号与溶剂重叠)δppm 8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.19-3.00(m，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.33-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)；MS(ESI)m/z 361，363(M+1)。
实施例8(b)5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700321
将无水1，4-二噁烷(2mL)加至5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(52mg，0.22mmol)、1-[4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪(Bruce，R.B.，et al.J.Med.Chem.，1968，5，1031-1034)(71.0mg，0.197mmol，得自实施例8(a))和叔丁醇钠(30.9mg，0.32mmol)。混合物用氩气净化，然后添加Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol)、Pd(t-Bu3P)2(6.1mg，0.012mmol)，接下来再次用氩气净化。将混合物在密封的管中在120℃加热。搅拌过夜后，添加Pd(t-Bu3P)2(12.4mg，0.024mmol)，再过24小时后，添加以下试剂：Cs2CO3(107mg，0.33mmol)、X-Phos(11.3mg，0.024mmol)和Pd2(dba)3(11.1mg，0.012mmol)。将所得混合物在油浴中在+90℃加热20小时。将混合物过滤经过硅藻土，然后用EtOAc洗涤。有机相用水洗涤，干燥(Na28O4)，过滤，然后真空蒸发。残余物经快速色谱(梯度为MeCN/5％TEA的MeCN溶液；0-5％TEA的MeCN溶液)纯化。将含有产物的级分合并在一起，然后真空蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2中，然后有机相用pH为1的EDTA(aq.)洗涤。EDTA(aq.)相用NaHCO3(aq.)中和(pH 7)，然后产物用CH2Cl2萃取。对有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2/乙醚(1∶1，10mL)中，然后通过逐滴添加1M HCl的乙醚溶液(2.0当量)来使标题化合物沉淀。过滤收集沉淀，用CH2Cl2清洗，溶解在水中，然后冷冻干燥，得到了标题化合物(96mg，74％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm11.47-11.25(m，1H)，10.41(s，1H)，8.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29-5.12(m，1H)，4.64-4.48(m，1H)，3.62-3.04(m，6H)，2.84-2.71(m，7H)，2.76(br s，4H)，1.52(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z 516(M+1)。
实施例9
5-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈盐酸盐
实施例9(a)1-(4-氯-2-碘苯甲酰基)-4-甲基哌嗪
Figure A20068004546700331
标题化合物按照实施例8(a)的一般方法来制备，不同的是，将反应混合物在亚硫酰氯中回流搅拌60分钟，然后将与胺的反应在室温搅拌过夜。使用4-氯-2-碘苯甲酸(0.523g，1.85mmol)，经快速色谱(CHCl3/MeOH梯度；0-5％MeOH)纯化后，得到了标题化合物(0.415g，61％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69-3.53(m，2H)，3.08(t，J＝5.0Hz，2H)，2.38(t，J＝5.1Hz，2H)，2.36-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)；MS(ESI)m/z 365(M+1)。
实施例9(b)5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈
Figure A20068004546700332
将1-(4-氯-2-碘苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(400mg，1.70mmol，得自实施例9(a))、乙酸锌(17.2mg，0.079mmol)、氰化锌(109mg，0.928mmol)、锌粉(8.0mg，0.122mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol)和dppf(117mg，0.211mmol)在无水1，4-二噁烷(1.5mL)中混合，用氩气吹洗。将混合物在密封的管中在+90至+95℃加热45分钟。将反应混合物过滤经过硅藻土，然后用EtOAc清洗。有机相用饱和NaHCO3(aq.)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空蒸发。粗产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH梯度；0-5％MeOH)纯化，得到了标题化合物(280mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，3.71-3.59(m，2H)，3.24-3.14(m，2H)，2.43-2.32(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，2.19(s，3H)；MS(ESI)m/z 264(M+1)。
实施例9(c)5-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈盐酸盐
Figure A20068004546700341
标题化合物按照一般方法C使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(53mg，0.225mmol)、5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈(55mg，0.209mmol，得自实施例9(b))、Cs2CO3(114mg，0.350mmol)、Pd2(dba)3(11.6mg，0.013mmol)和X-Phos(10.6mg，0.022mmol)来制备，得到了标题化合物(70mg，58％)，为固体。所述盐酸盐按照一般方法B来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.79(br s，1H)，10.54(s，1H)，8.91(d，J＝1.76Hz，1H)，8.29(d，J＝2.01Hz，1H)，8.11(d，J＝1.83Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)，7.62(d，J＝8.53Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.57(br s，1H)，3.75-2.95(m，8H)，2.82(s，3H)，2.77(s，3H)，1.52(d，J＝7.03Hz，6H)；MS(ESI)m/z 463(M+1)。
实施例10
N-{3-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700351
标题化合物按照一般方法C使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(49.4mg，0.211mmol)、1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(Prasad，R.N.，et al.，J.Med.Chem.，1968，6，1144-1150)(57mg，0.209mmol)、Cs2CO3(113mg，0.347mmol)、Pd2(dba)3(9.9mg，0.011mmol)和X-Phos(10.5mg，0.022mmol)来制备，得到了标题化合物(50mg，44％)，为黄色固体。所述盐酸盐按照一般方法B来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.78(br s，1H)，10.31(s，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.71(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.38(br s，1H)，5.30-5.17(m，1H)，4.57(d，J＝13.1Hz，1H)，4.20-2.89(m，8H)，2.83(s，3H)，2.76(s，3H)，1.51(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 472(M+1)。
实施例11
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐
实施例11(a)1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪
Figure A20068004546700352
标题化合物按照实施例8(a)的一般方法使用4-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.501g，2.68mmol)来制备，得到了定量产率的标题化合物。此粗产物不进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.67-3.51(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，2.38-2.27(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，2.18(s，3H)。
实施例11(b)5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐
标题化合物按照一般方法C使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(49.8mg，0.212mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(45mg，0.167mmol)、Cs2CO3(110mg，0.338mmol)、Pd2(dba)3(9.3mg，0.010mmol)和X-Phos(11.3mg，0.024mmol)来制备。所述盐酸盐按照一般方法B来制备，得到了标题化合物(60mg，53％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.38(br s，1H)，10.06(s，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.58(d，J＝13.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.57-3.13(m，6H)，3.13-2.87(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(br s，3H)，1.51(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z 468(M+1)。
实施例12
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-4-基)甲酮盐酸盐
Figure A20068004546700362
标题化合物按照一般方法C来制备，不同的是，碱形式的产物经快速色谱(梯度为EtOAc/4％MeOH的EtOAc溶液；0-4％MeOH的EtOAc溶液)纯化。标题化合物的盐酸盐按照一般方法B来制备。使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(42.6mg，0.181mmol)、(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲酮(
Figure A20068004546700363
，T.，et al.，J.Med.Chem.，1981，24，1499-1507)(34.6mg，0.159mmol)、Cs2CO3(93.0mg，0.285mmol)、Pd2(dba)3(11.6mg，0.013mmol)和X-Phos(12.6mg，0.026mmol)，得到了标题化合物(26mg，34％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.51(s，1H)，8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.88(d，J＝4.8Hz，2H)，8.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83-7.72(m，4H)，5.31-5.17(m，1H)，2.82(s，3H)，1.52(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z 417(M+1)。
实施例13
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐
将5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(64mg，0.272mmol)、1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(记载在WO 2003004472中)(92mg，0.325mmol)、BINAP(51mg，0.082mmol)和叔丁醇钠(31mg，0.323mmol)在1，4-二噁烷(2.0mL)中混合。混合物用氩气吹洗5分钟，然后添加Pd(OAc)2(9.1mg，0.045mmol)，接下来再次用氩气净化。将反应混合物在密封的管中在微波反应器中在+110℃加热30分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物在CH2Cl2和稀NaHCO3(aq.)之间分配。水相用CH2Cl2萃取，然后对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发。粗产物经制备性HPLC纯化。所述盐酸盐按照一般方法B来制备，得到了标题化合物(43mg，36％)，为固体。
1H NMR(D2O)δppm 8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，5.39-5.26(m，1H)，4.29-3.83(m，2H)，3.79-3.33(m，4H)，3.32-3.09(m，2H)，2.95(s，3H)，2.79(s，3H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z 437(M+1)。
实施例14
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐
标题化合物按照在实施例13中所描述的一般方法来制备，不同的是，在制备所述盐酸盐时，将碱形式的产物溶解在CH2Cl2/甲苯(1∶1)中。使用5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(38.0mg，0.161mmol)、1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(记载在WO 2003004472中)(78.0mg，0.244mmol)、BINAP(20.0mg，0.032mmol)、叔丁醇钠(20.0mg，0.208mmol)和Pd(OAc)2(5.0mg，0.022mmol)，得到了标题化合物(27mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.00(br s，1H)，10.46(s，1H)，8.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，5.31-5.17(m，1H)，3.79-3.68(m，J＝11.4Hz，2H)，3.42(d，J＝11.1Hz，2H)，3.13(s，2H)，2.79(s，3H)，2.72(s，3H)，2.71-2.59(m，2H)，1.52(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 474(M+1)。
实施例15
5-氟-4-[1-异丙基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure A20068004546700382
标题化合物按照一般方法C使用5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例15(e))(50mg，0.173mmol)、4-溴苯基甲基砜(41mg，0.173mmol)、Cs2CO3(114mg，0.350mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和X-Phos(5.3mg，0.011mmol)来制备，得到了游离碱形式的标题化合物(41mg，53％)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法B中所描述的方法制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(s，1H)8.85(s，1H)7.76-8.04(m，4H)7.54(br.s.，1H)4.97-5.13(m，1H)3.89(br.s.，3H)1.47(d，J＝6.57Hz，6H).MS(ES)m/z444(M+1)。
实施例15(a)2，2，2-三氟-N-异丙基-N-(5-甲基-异噁唑-4-基)-乙酰胺
Figure A20068004546700391
将5-甲基-4-氨基-异噁唑(Reiter，L.A.，J.Org.Chem.1987，52，2714-2726)(0.68g，5.1mmol)和乙酸(0.61g，10.2mmol)溶解在MeOH(20mL)中。添加丙酮(0.56ml，7.6mmol)，然后将混合物冷却至0至(-5)℃，搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(0.32g，5.1mmol)在-5℃加至反应混合物，引起微弱放热和气体放出。移开冷却浴，然后将混合物在室温搅拌1小时，接下来添加第二份氰基硼氢化钠(0.1g，1.6mmol)。在室温搅拌2小时后，对混合物进行过滤，然后对滤液进行真空浓缩。将残余物溶解在甲苯中，然后再次浓缩。将残余物溶解在THF(10mL)中，然后添加三氟乙酸酐(3.2g，15.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在+50℃搅拌1小时。真空除去挥发物，将残余物溶解在甲苯中，然后真空浓缩，得到了标题化合物(0.84g，77％)，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(s，1H)4.82-5.03(m，1H)2.39(s，3H)1.16(d，J＝6.82Hz，3H)1.08(d，J＝6.82Hz，3H)；MS(CI)m/z 236(M+)。
实施例15(b)5-乙酰基-2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑
Figure A20068004546700392
将2，2，2-三氟-N-异丙基-N-(5-甲基-异噁唑-4-基)-乙酰胺(2g，8.5mmol，得自实施例15(a))溶解在EtOH(30ml)中，然后混合物用Pd/C(10％，湿浆，0.10g)在3巴压力下来氢化。将反应混合物在+50℃搅拌3小时。添加额外量的Pd/C(10％，湿浆，0.15g)，将混合物在+50℃继续搅拌3小时。添加甲醇钠(1.38g，26mmol)，然后将所得混合物回流加热30小时。添加氯化铵以淬灭反应。将混合物过滤经过硅藻土，然后真空蒸发滤液。残余物用饱和碳酸氢钠(aq.)稀释，用EtOAc萃取，然后用CHCl3萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。粗产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH，20∶1)纯化，得到了标题化合物(1.33g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(s，1H)4.96(s，1H)2.56(s，3H)1.58(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(CI)m/z220(M+)。
实施例15(c)(2E)-3-二甲氨基-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20068004546700401
将5-乙酰基-2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑(1.33g，6mmol，得自实施例15(b))溶解在DMFDMA/DMF(1∶1，100mL)中，将混合物回流搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用CH2Cl2萃取。对有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。粗产物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 25∶1)纯化，得到了标题化合物(1.6g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(d，J＝12.38Hz，1H)7.47(s，1H)5.49(d，J＝12.38Hz，1H)4.88-5.03(m，1H)3.15(br.s.，3H)2.92(br.s.，3H)1.62(d，J＝6.82Hz，6H)；MS(CI)m/z 275(M+)。
实施例15(d)(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20068004546700402
标题化合物按照在实施例1(a)中所描述的方法来制备，不同的是，产物不需要任何纯化而以粗产物形式用于下一步骤。使用(2E)-3-二甲氨基-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(1.6g，5.8mmol，得自实施例15(c))，得到了标题化合物(0.42g，25％)。
MS(CI)m/z 293(M+)。
实施例15(e)5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
Figure A20068004546700411
标题化合物按照在实施例1(b)中所描述的方法来制备，不同的是，使用碳酸胍。使用(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-酮(1.47g，5.22mmol，得自15(d))和碳酸胍(2.35g，13.06mmol)，经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 20∶1)纯化后，得到了标题化合物(0.53g，33％)，为固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.28(d，J＝2.53Hz，1H)7.53(d，J＝3.03Hz，1H)5.04-5.14(m，1H)5.02(br.s.，2H)1.61(d，J＝7.07Hz，6H)；MS(ES)m/z 290(M+1)。
实施例16
[5-氟-4-(3-异丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-胺盐酸盐
Figure A20068004546700412
标题化合物按照一般方法C使用5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例15(e))(50mg，0.173mmol)、1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(56mg，0.173mmol)、Cs2CO3(114mg，0.350mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和X-Phos(5.3mg，0.011mmol)来制备，得到了游离碱形式的标题化合物(10mg，3％)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法B中所描述的方法来制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(s，1H)7.67-8.11(m，4H)7.53(s，1H)5.08-5.27(m，1H)3.82-4.04(m，2H)3.48-3.70(m，2H)3.12-3.28(m，2H)2.90(s，3H)2.61-2.81(m，2H)1.56(d，J＝5.30Hz，6H)；MS(ES)m/z528(M+1)。
实施例17
{4-[5-氟-4-(3-异丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐
Figure A20068004546700421
标题化合物按照一般方法C使用5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自实施例15(e))(50mg，0.173mmol)、1-(4-溴苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(49mg，0.173mmol)、Cs2CO3(114mg，0.350mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和X-Phos(5.3mg，0.011mmol)来制备，得到了游离碱形式的标题化合物(25mg，29％)，为固体。所述盐酸盐按照在一般方法B中所描述的方法来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.41-8.48(m，1H)7.62(d，J＝8.59Hz，2H)7.54(d，J＝3.03Hz，1H)7.42(d，J＝8.59Hz，2H)7.33(s，1H)5.07-5.22(m，1H)3.35-3.97(m，4H)2.36-2.52(m，4H)2.34(s，3H)1.56(d，J＝7.07Hz，6H)；MS(ES)m/z 490(M-1)。
实施例18
3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004546700422
将3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸甲酯(得自实施例18(a))(40mg，0.11mmol)和3-甲氧基丙胺(58mg，0.65mmol)在甲苯(4mL)中混合，并建立惰性氩气气氛。将密封的管冷却至室温，然后通过注射器添加Al(CH3)3(156mg，2.16mmol)。将反应混合物在油浴中在+90至100℃加热4小时，冷却至室温，然后在剧烈搅拌下逐滴加至冰冷的饱和NaHCO3(aq)中。产物用CH2Cl2萃取，然后有机层通过用Na2SO4处理来干燥。粗制碱形式的产物利用快速柱色谱(梯度为100％EtOAc至5％MeOH的EtOAc溶液)来纯化，然后所述盐酸盐按照在实施例B中所描述的方法来制备，得到了标题化合物(8mg，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.90(s，1H)8.78(d，1H)8.39(t，1H)8.07(d，1H)8.01(t，1H)7.78(dd，1H)7.49-7.42(m，1H)7.37(t，1H)5.33-5.19(m，1H)3.22(s，3H)2.75(s，3H)1.79-1.68(m，2H)1.45(s，3H)1.43(s，3H)(一些信号由于HDO信号而部分变得模糊)；MS(ESI)m/z427(M+1)。
实施例18(a)3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸甲酯
Figure A20068004546700431
将5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自实施例1(b))(99mg，0.42mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(97mg，0.45mmol)和Cs2CO3(230mg，0.71mmol)在无水1，4-二噁烷中混合，混合物用氩气吹洗10分钟，之后添加Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)和X-Phos(24mg，0.050mmol)。混合物用氩气吹洗，然后在密封的管中在+90至100℃加热，直至反应完成。反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤，然后蒸发。将残余物吸收在CH2Cl2中，然后有机相用H2O洗涤。残留的水通过用Na2SO4处理而从有机相除去。粗制的碱产物经制备性HPLC纯化，得到了标题化合物(97mg，62％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)8.57(d，1H)8.19(t，1H)8.04-7.95(m，1H)7.59-7.52(m，1H)7.43(t，1H)7.37(d，1H)5.44-5.31(m，1H)3.84(s，3H)2.51(s，3H)1.42(d，3H)1.40(d，3H)；MS(ESI)m/z 370(M+1)。
药物组合物
本发明的一个方面提供用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
所述组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂；适于非胃肠道注射的形式，例如为无菌溶液或混悬液。一般来说，上述组合物可按常规方式使用药用载体或稀释剂来制备。式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适每日剂量在口服给药的情况下为约0.01-250mg/kg体重，在非胃肠道给药的情况下为约0.001-250mg/kg体重。活性成分的典型每日剂量在宽的范围内变化，其取决于多种因素，诸如相关适应征、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并且可由医生来确定。
式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式I化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。基于给药模式，药物组合物可包括0.05-99％w(重量百分比)例如0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总的组合物。
赋形剂、稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖(诸如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可脂。
本发明的组合物可以是片剂或注射剂。片剂还可包括崩解剂，和/或可被包衣(例如包肠溶衣或用包衣剂(诸如羟丙基甲基纤维素)包衣)。
本发明进一步提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将如上所述的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物的实例为注射液，其含有如上所述的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物和无菌水，如果必要，还可含有氢氧化钠或盐酸以便使最终组合物的pH达到约pH 5，并且任选地含有辅助溶解的表面活性剂。
医药用途
令人意外的是，已经发现游离碱形式的本发明化合物或其可药用盐十分适于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性相关的疾病，即所述化合物可用于在有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物(包括人)中抑制GSK3。
GSK3在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物十分适于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中的糖原合酶激酶-3相关的疾病。具体地，预期本发明的化合物适于预防和/或治疗尤其是与下列疾病相关的病症：痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆。
其它疾病选自肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法。
其它疾病选自痴呆前状态(predemented states)、轻度认知缺损(MildCognitive Impairment)、年龄相关记忆缺损(Age-Associated MemoryImpairment)、年龄相关认知衰退(Age-Related Cognitive Decline)、非痴呆型认知缺损(Cognitive Impairement No Dementia)、轻度认知衰退(mild cognitivedecline)、轻度神经认知衰退(mild neurocognitive decline)、生命后期健忘(Late-Life Forgetfulness)、记忆缺损(memory impairment)和认知缺损、血管性痴呆(vascular dementia)、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆(Frontotemporal dementia)和雄激素性脱发(androgenetic alopecia)及I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默病。
本发明的另一个实施方案涉及预防和/或治疗骨相关疾病。
治疗性或预防性处置具体疾病所需要的剂量必然随所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。
本发明还涉及如上所述的式I化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。
本发明还提供治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，其包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所述的式I化合物。
非医药用途
游离碱形式的式I化合物或其可药用盐除了在治疗药物中的用途外，它们还可用作对用于评价GSK3相关活性的抑制剂在实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内测试系统进行研发和标准化的药理学工具，所述药理学工具作为寻找新治疗剂的部分。
药理学
以GSK3β闪烁亲近测定法测定ATP竞争
GSK3β闪烁亲近测定法
竞争实验在底部透明的微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行。添加生物素化的肽底物，即生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，使其在测定缓冲液中的最终浓度为1μM，所述测定缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0，0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(一种天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μgBSA/25μl。反应通过添加0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和最终浓度为1μM的未标记ATP来启动，测定体积为25μl。在室温温育20分钟后，各反应通过添加25μl停止溶液来终止，所述停止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉亲合素包被的闪烁亲近测定(SPA)小珠(Amersham，UK)。6小时后，在液体闪烁计数器(1450MicroBeta Trilux，Wallac)中测定放射性。抑制曲线通过非线性回归利用GraphPad Prism，USA来分析。就GSK3β而言，用于计算各化合物抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20μM。
使用下列缩写：
MOPS   吗啉丙磺酸
EDTA   乙二胺四乙酸
BSA    牛血清白蛋白
ATP    三磷酸腺苷
SPA    闪烁亲近测定法
GSK3糖原合酶激酶3
结果
本发明化合物的典型Ki值为约0.001-约10,000nM。其它Ki值为约0.001-约1000nM。Ki的其它值为约0.001-约300nM。
表1：样本的测定结果
  实施例编号   Ki(nM)   n
  2   1.3   4
  5   24   4
  11   25   3
  13   3.8   3

Claims (22)

1.式I化合物或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途：
Figure A2006800454670002C1
其中
R1选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和ORa；
R6选自C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-4卤代烷基；
R7选自C1-3烷基、CN和C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；
R8和R9独立地选自氢、CN和卤素；
Ra为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa或NRdRe；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rd和Re独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rd和Re任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rh为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；且
Rj为芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地取代有一个或多个C1-3烷基、ORa、卤素或CN。
2.按照权利要求1的用途，其中
R1选自氢、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、C1-3烷基、ORa和SO2Ri；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R6选自C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-4卤代烷基；
R7为C1-3烷基；
R8和R9独立地选自氢和卤素；且
Ra为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个或多个ORa；或
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选地进一步取代有一个或多个C1-3烷氧基；
Ri为C1-3烷基；且
Rj为芳基或杂芳基；
或其可药用盐。
3.按照权利要求1或2的用途，其中
R1选自SO2NRbRc、C(O)NRbRc和C(O)Rj；
R2和R4独立地选自氢、卤素、CN、C1-3烷基、ORa和SO2Ri；
R3和R5独立地选自氢、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R6为C2-4烷基；
R7为C1-3烷基；
R8和R9独立地选自氢和卤素；
Ra为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Rb和Rc任选地与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个C1-3烷基；
Ri为C1-3烷基；且
Rj为芳基或杂芳基；
或其可药用盐。
4.按照权利要求1的用途，其中R9为卤素且R8为氢。
5.按照权利要求4的用途，其中R9为氟。
6.按照权利要求4或5的用途，其中R6为C2-4烷基。
7.按照权利要求6的用途，其中R6为异丙基。
8.按照权利要求4-7中任一项的用途，其中R7为氟甲基或甲基。
9.按照权利要求4-8中任一项的用途，其中R2和R4为氢。
10.按照权利要求4-9中任一项的用途，其中R5和R3为氢。
11.按照权利要求4-10中任一项的用途，其中R1选自C(O)NRbRc、SO2RbRc、SO2Ri或C(O)Rj。
12.按照权利要求11的用途，其中Rj为苯基或哌啶。
13.按照权利要求1 1的用途，其中Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个N杂原子的6元杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
14.按照权利要求1 3的用途，其中所述杂环取代有一个或多个C1-3烷基。
15.按照权利要求14的用途，其中所述C1-3烷基为甲基。
16.按照权利要求11的用途，其中Ri为C1-3烷基。
17.按照权利要求11的用途，其中Ri为甲基。
18.按照权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮盐酸盐；
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐；
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈盐酸盐；
N-{3-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
(4-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-4-基)甲酮盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-H-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺盐酸盐；
5-氟-4-[1-异丙基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐；
[5-氟-4-(3-异丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-胺盐酸盐；
{4-[5-氟-4-(3-异丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐；和
3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺盐酸盐；
或其可药用盐。
19.用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-18中任一项所定义的式I化合物或其可药用盐及常规赋形剂。
20.治疗和/或预防阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1-18中任一项所定义的式I化合物或其可药用盐。
21.一种化合物，其选自：
1-[4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪；
1-(4-氯-2-碘苯甲酰基)-4-甲基哌嗪；
5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯甲腈；
1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪；
2，2，2-三氟-N-异丙基-N-(5-甲基-异噁唑-4-基)-乙酰胺；
5-乙酰基-2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑；
(2E)-3-二甲氨基-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；
(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-(2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；
5-氟-4-[2-三氟甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；和
3-{[5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸甲酯。
22.按照权利要求21的化合物在制备权利要求1中所定义的式I化合物中的用途。
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