KR20120031170A - 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물 - Google Patents

알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물 Download PDF

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KR20120031170A
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amino
cycloalkyl
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미하엘 그라우페
찬드라세카르 벤카타라마니
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 저해 활성이 있는 화학식 (I) 의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 이용하는 질환 치료에 유용한 방법을 제공한다.

Description

알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ＨＤＡＣ 저해제 화합물 {ALKANOYLAMINO BENZAMIDE ANILINE HDAC INHIBITOR COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 효소 저해 활성을 가진 화합물, 그 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 질환 치료에 유용한 방법에 관한 것이다.
히스톤은 DNA 와 회합하여 염색사를 만드는 단백질 구성요소이다. 히스톤은, 예를 들어, 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC), 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 (HMT) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 (HAT) 와 같은 다양한 효소의 공유결합 변경에 적용된다. 코어 히스톤의 공유결합 변경은 단백질-단백질 상호작용 및 DNA 에 대한 단백질 접근에 영향을 준다.
HDAC 는 히스톤 및 여타 단백질 상의 라이신 잔기의 탈아세틸화를 촉매한다. 낮은 수준의 히스톤-아세틸화는 유전자 발현의 억제와 연합되어 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 비정상적인 HDAC 활성은 세포 조절에 있어 미묘한 균형을 파괴할 수도 있다. HDAC 는 4 가지 구조적 및 기능적으로 상이한 계통발생적 클래스에 속한다: 클래스 I (HDAC-1, -2, -3 및 -8) 화합물들은 효모 RPD3 에 매우 가까운 연관관계에 있고; 클래스 IIa (HDAC-4, -5, -7, 및 -9) 및 클래스 IIb (HDAC-6 및 -10) 는 효모 HDAC-I 와 도메인을 공유하고; 클래스 IV 는, 최근 기재되었으며 (HDAC-II 포함), 클래스 I 및 클래스 II HDAC 두가지 모두의 특성을 나타낸다. 모든 상기 HDAC 는 아연 의존형 프로테아제이다. 클래스 III HDAC 는 효모 전사 저해제 Sir2 와의 서열 유사성을 근거로 동정되었고, 그의 디아세틸라아제 기능을 위해서는 보조인자 NAD+ 를 필요로 한다. 참고문헌은, 예를 들어, [Marielle Paris et al., Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 51(11): 3330-3330 (2008)].
HDAC 활성은 다양한 인간 질환 상태에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 따라서, HDAC 저해제는 광범위한 환자에 대해 치료 효과를 제공할 수 있다. 치료 유의성으로 인해, 다양한 유형의 HDAC 저해제가 오늘날까지 개발되어 오고 있다. 참고문헌은, 예를 들어, Moradei et al., Histone Deaceetylase Inhibitors: Latest Developments, Trends, and Prospects, CtIRR. MED. CHEM.: ANTI-CANCER AGENTS 5(5):529-56O (2005).
Suzuki 에게 허여된 US RE39,754 은 치환 또는 비치환 질소-포함 헤테로아릴기를 포함하는 벤즈아미드 유도체를 기재한다. Suzuki 는 상기 벤즈아미드 유도체가 악성 종양, 특히 간의 악성종양 또는 고체 암종에 대한 치료제로서 유용하다는 점을 언급한다.
WO 2009/002495 는 히스톤 디아세틸라아제의 저해와 관련하여 피리딘-3-일메틸기에 결합되어 있는 옥시카르바모일메틸렌기를 포함하는 4-카르복시벤질아미노 화합물을 기재한다.
WO 2009/002534 는 티아졸릴아미노 링커를 통해 아닐리드 또는 히드록사메이트 일부분에 연결되어 있는 이미다조피리디닐 화합물을 언급한다. 화합물들은 히스톤 디아세틸라아제 저해 활성과 같은 효소 저해 활성을 가진 것으로 기재되어 있다.
HDAC 활성에 연루되어 있는 다양한 질환 상태에 대한 적절한 요법을 제공할 신규한 저해제 개발에 대한 지속적인 수요가 있다.
개요
다양한 구현예에서, HDAC 저해 활성을 가진 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 비정상적 세포 증식 또는 분화로 야기되는 질환 치료에 유용한 방법이 제공된다.
한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
Cy 는 하나 이상의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 Cy 은 하나 이상의 R1 으로 임의치환되고, 이것은 화학적으로 실행가능한 것이고;
m 은 0 내지 Cy 상의 치환가능한 위치의 최대 갯수의 정수이고;
R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) H, 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아르알킬; 및
(b) R8-C(O)-X1-, R8-O-C(O)-X1- 및 R8-S(O)a-X1-,
여기서 X1 은 결합, -NH-, -NH-C1 -6 알킬렌, -O-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C3 -6 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 은 H, 아미노, 히드록시, 알킬, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a 이 0, 1 또는 2 이고,
여기서 R1 은 하나 이상의 A 로 임의치환되고, 이것은 화학적으로 실행가능한 것이고; 또는
m 이 2 인 경우, 2 개의 R1 기가 Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 치환될 수 있고, Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 배치에서 Cy 상에 위치하는 고리를 형성하고, 여기서 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2 및 R3 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴 및 아릴알킬; 및
(b) R9-C(O)-X2-, R9-O-C(0)-X2- 및 R9-S(O)a-X2-,
여기서, X2 는 결합, -NH-, -NH-C1 -6 알킬렌, -0-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C3 -6 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 는 H, 히드록시, 아미노, 알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a 는 0, 1 또는 2 이고;
여기서 R2 및 R3 중 하나 이상은 비-수소 치환기이고, 각각의 R2 및 R3 은 하나 이상의 B 로 임의치환되고, 여기서 상기의 임의 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고;
R4 는 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노 및 아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 는 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 카르바모일옥시, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택되는 한가지 이상으로 임의치환되고, 여기서 상기 임의 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고;
R5 는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1-10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R6 는 -H, 할로, 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
R7 은 NH2- 또는 OH- 이고;
o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
A 는 할로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 디알킬)아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 디알킬)카르바모일, C1 -10 할로알킬, C3 -10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1 -10 알킬)C3 -10 시클로알킬 및 R(R')(R")실릴 (식 중, R, R' 및 R" 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B 는 옥소, 할로, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르바모일, C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C1 -10 할로알킬, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 디알킬)아미노, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 디알킬)카르바모일, C3-10 시클로알킬, (C3 -10 시클로알킬)C1 -10 알킬, C3 -10 시클로알콕시, C1 -10 할로알콕시, 헤테로시클릴, (헤테로시클릴)C1 -10 알킬, 아릴, (아릴)C1 -10 알킬, (헤테로아릴)C1 -10 알킬 및 R(R')(R")실릴 (식 중, R, R' 및 R" 은 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00002
식 중, R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬헤테로아릴 및 시클로알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 은 알킬로 임의치환되고;
o, n, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 상기에서와 같이 정의됨.
또다른 구현예에서, HDAC-저해 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또다른 구현예에서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 비정상적 세포 증식 및 분화로 야기되는 질환의 억제 또는 치료 방법이 제공된다. 여타 방법은 하나 이상의 상기 화합물을 여타 항암제와 함께 투여하는 것에 의한 동시요법을 수반한다.
상기 화합물들은 하기의 상세한 설명에서 더욱 완전하게 기재된다.
상세한 설명
하기 설명은 단지 본래 예시적인 것이며, 본 개시내용, 출원 또는 용도를 한정하려는 의도가 아니다.
정의
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합이 있는 선형 또는 분지형 히드로카르빌기를 지칭한다. 한 구현예에서, 알케닐은 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐기 또는 C2-C6 알케닐기이다. 알케닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 이 포함된다.
"알카노일" 은 기 RC(O)- 이고; "알카노일옥시" 는 RC(O)O- 이고; "알카노일아미노" 는 RC(O)NR'- 이고; 여기서, R 은 본원에 정의된 알킬기이고, R' 은 수소 또는 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"알카노일알킬" 은 기 RC(O)R'- 이고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 알킬이다.
"알카노일옥시알킬" 은 기 RC(O)OR'- 이고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 알킬이다.
"알콕시" 는 RO- 이고, 여기서 R 은 알킬이다. 알콕시기의 비제한적 예시는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
"알콕시알킬" 은 알콕시기로 치환된 알킬 일부분을 지칭한다. 알콕시알킬기의 예시에는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시에틸이 포함된다.
"알콕시카르보닐" 은 ROC(O)- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬기이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"알콕시카르보닐알킬" 은 기 ROC(O)R'- 이고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 알킬이다.
"알킬" 은 선형 또는 분지형 사슬 히드로카르빌기이다. 한 구현예에서, 알킬은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함된다.
"알킬아미노" 는 하나 이상의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다. "N-(알킬)아미노" 는 RHN- 이고, "N,N-(알킬)2아미노" 는 R2N- 이고, 여기서 R 기는 본원에 정의된 알킬이고, 상동이거나 또는 상이하다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬아미노기의 예시에는 메틸아미노, 에틸 아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 포함된다.
"알킬아미노알킬" 은 알킬아미노기로 치환된 알킬 일부분을 지칭하고, 여기서 알킬아미노는 본원에서 정의된 바와 같다. 알킬아미노알킬기의 예시에는 메틸아미노메틸 및 에틸아미노메틸이 포함된다.
"알킬시클로알킬" 은 본원에 정의된 시클로알킬기로 치환된, 역시 본원에 정의된 알킬기이다.
"N-(알킬)카르바모일" 은 기 R-NH-C(O) 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬카르바모일알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 및 N-부틸카르바모일이 포함된다. "N,N-(알킬)2-카르바모일" 및 "N,N-디알킬카르바모일" 은 기 (R)R'N-C(O)- 이고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 본원에 정의된 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. N,N-디알킬카르바모일기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, N,N-디메틸카르바모일, N,N-메틸에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일 및 N,N-디부틸카르바모일이 포함된다.
"알킬카르바모일알킬" 은 기 R-NH-C(O)-R' 이고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 본원에 정의된 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬카르바모일알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, N-메틸카르바모일메틸, N-메틸카르바모일에틸, N-에틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일에틸, N-프로필카르바모일에틸 및 N-부틸카르바모일에틸이 포함된다.
"알킬술피닐" 은 기 RS(O)- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬술피닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐 및 부틸술피닐이 포함된다.
"알킬술포닐" 은 기 RS(O)2- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬술포닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 및 부틸술포닐이 포함된다.
"알킬티오" 는 기 RS- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. 알킬티오기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오가 포함된다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp-삼중 결합이 있는 선형 또는 분지형 탄소-사슬기를 지칭한다. 한 구현예에서, 알키닐은 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐기 또는 C2-C6 알키닐기이다. 알키닐기의 예시에는 아세틸렌 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH) 이 포함된다.
"아미노알킬" 은 기 H2NR- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬이다. 아미노알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 및 3-아미노프로필이 포함된다.
"아미노술포닐알킬" 은 기 H2NS(O)2R- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬이다. 아미노술포닐알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필 및 아미노술포닐부틸이 포함된다.
"아릴" 은 각 고리에 7 개 이하의 원자의 임의의 단환 또는 이환 탄소 고리를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 고리가 방향족이다. 아릴은 5- 또는 6-원 시클로알킬기와 융합된 탄소환 방향족 기를 포함하는 14 개 이하의 탄소 원자의 고리 시스템을 포함한다. 아릴기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐이 포함된다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬" 은 본원에 정의된 임의의 아릴기로 치환된, 역시 본원에 정의된 임의의 알킬기를 지칭한다. 아르알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 테트라히드로나프틸메틸 및 인다닐메틸이 포함된다.
"아릴아미노" 는 기 RHN- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 아릴이다. 아릴아미노기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐아미노, 나프틸아미노, 테트라히드로나프틸아미노 및 인다닐아미노가 포함된다.
"아릴옥시" 는 RO- 이고, 여기서 R 은 아릴이다. "아릴티오" 는 RS- 이고, 여기서 R 은 아릴이다.
"아릴술포닐" 은 기 RS(O)2- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 아릴이다. 아릴술포닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 테트라히드로나프틸술포닐 및 인다닐술포닐이 포함된다.
"아릴티오" 는 기 RS- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 아릴이다. 아릴티오기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐티오, 나프틸티오, 테트라히드로나프틸티오 및 인다닐티오가 포함된다.
"아릴티오알킬" 은 본원에 정의된 임의의 아릴티오기로 치환된, 역시 본원에 정의된 임의의 알킬기를 지칭한다. 아릴티오알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸, 테트라히드로나프틸티오메틸, 인다닐티오메틸, 페닐티오에틸, 나프틸티오에틸, 테트라히드로나프틸티오에틸 및 인다닐티오에틸이 포함된다.
"카르보닐" 은 기 -C(O)- 이고, 이는 또한 -(C=O)- 로 기재될 수 있다. 카르보닐기는 산, 알데히드, 아미드, 카르바메이트, 카르복실레이트, 에스테르 및 케톤과 같은 몇가지 화학물 일부분; 및 카르바모일, 알카노일, 시클로알카노일, 및 헤테로시클로알카노일과 같은 관능기에서 찾을 수 있다.
"카르바모일옥시" 는 기 H2NC(O)O- 를 지칭한다.
"카르바모일" 은 기 NH2-C(O)- 이고; 질소는 알킬기로 치환될 수 있다. N-(알킬)카르바모일은 RNH-C(O)- 이고, N,N-(알킬)2 카르바모일은 R2N-C(O)- 이고, 여기서 R 기는 본원에 정의된 알킬이고, 상동이거나 또는 상이하다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"카르바모일알킬" 은 기 NH2C(O)R- 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 알킬이다. 카르바모일알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 카르바모일프로필 및 카르바모일부틸이 포함된다.
"카르복시" 는 기 HOC(O)- 이고, 카르복실산으로도 지칭될 수 있다.
"시클로알카노일" 은 기 RC(O)- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일 및 시클로헥사노일이 포함된다.
"시클로알킬알카노일" 은 기 RC(O)- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로파노일, 시클로부타노일, 시클로펜타노일 및 시클로헥사노일이 포함된다.
"시클로알킬아미노술포닐" 은 기 R-NH-S(O)2- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 시클로알킬아미노술포닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필아미노술포닐, 시클로부틸아미노술포닐, 시클로펜틸아미노술포닐 및 시클로헥실아미노술포닐이 포함된다.
"시클로알킬아미노술피닐" 은 기 R-NH-S(O)- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 시클로알킬아미노술피닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필아미노술피닐, 시클로부틸아미노술피닐, 시클로펜틸아미노술피닐 및 시클로헥실아미노술피닐이 포함된다.
"시클로알킬카르보닐" 및 "시클로알카노일" 은 기 RC(O)- 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 시클로알킬카르보닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐이 포함된다.
"시클로알킬" 은 포화 또는 부분 불포화, 단환, 이환 또는 삼환 탄화수소기이다. 다양한 구현예에서, 이는 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 고리 일부분을 지칭하는데, 그의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
다양한 구현예에서, 용어 시클로알킬은 가교된 시클로알킬기이고, 그의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00003
"시클로알킬아미노" 는 기 R-NH- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노가 포함된다.
"시클로알콕시" 는 RO- 이고, 여기서 R 은 시클로알킬이다.
"시클로알킬옥시술포닐" 및 "시클로알콕시술포닐" 은 기 ROS(O)2- 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 시클로알킬옥시술포닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필옥시술포닐, 시클로부틸옥시술포닐, 시클로펜틸옥시술포닐 및 시클로헥실옥시술포닐이 포함된다.
"시클로알킬옥시술피닐" 및 "시클로알콕시술피닐" 은 기 ROS(O)- 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 시클로알킬옥시술피닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필옥시술피닐, 시클로부틸옥시술피닐, 시클로펜틸옥시술피닐 및 시클로헥실옥시술피닐이 포함된다.
"시클로알킬알킬" 은 시클로알킬기로 치환된 알킬 일부분을 지칭하고, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 시클로알킬알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸 및 시클로헥실메틸이 포함된다.
"시클로알킬알킬-S(O)2-" 및 "시클로알킬알킬술포닐" 은 기 R-R'-S(O)2 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이고, R' 은 역시 본원에 정의된 알킬이다. 시클로알킬알킬-S(O)2- 의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필메틸-S(0)2- , 시클로부틸메틸-S(0)2-, 시클로펜틸메틸-S(O)2-, 시클로펜틸에틸-S(O)2- 및 시클로헥실메틸-S(O)2- 이 포함된다.
"시클로알킬술포닐" 은 기 RS(O)2- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 시클로알킬이다. 시클로알킬술포닐기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 및 시클로헥실술포닐이 포함된다.
"디알킬아미노" 는 RR'N- 기를 지칭하고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 본원에 정의된 알킬이다. 디알킬아미노기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸프로필아미노가 포함된다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 은 독립적으로 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"디알킬아미노알킬" 은 디알킬아미노기로 치환된 알킬 일부분을 지칭하고, 여기서 디알킬아미노는 본원에 정의된 바와 같다. 디알킬아미노알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, N,N-디메틸아미노메틸 및 N,N-디에틸아미노메틸이 포함된다.
"디알킬카르바모일" 은 기 RR'N-C(O)- 이고, 여기서 R 및 R' 은 독립적으로 선택되는 본원에 정의된 알킬이다. 다양한 구현예에서, R 및 R' 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다. N,N-디알킬카르바모일기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, N,N-디메틸카르바모일, N,N-메틸에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일 및 N,N-디부틸카르바모일이 포함된다.
"디알킬헤테로시클로알킬-S(O)2-" 및 "디알킬헤테로시클로알킬술포닐" 은 기 RS(O)2- 를 지칭하고, 여기서 R 은 2 개의 독립적으로 선택되는 본원에 정의된 알킬로 치환된, 역시 본원에 정의된 헤테로시클로알킬이다.
화학물 부분의 명칭에서의 접미어 "-엔" 은, 이에 제한되지 않으나, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클릴렌 및 헤테로시클릴렌을 포함하는, 임의의 2 가, 탄소-포함 종들을 지칭한다. 2 가 부분에 대한 2 개의 결합은 화학적으로 실행가능한 경우 동일한 원자 상에서 또는 상이한 원자들 상에서 일어날 수 있다.
다양한 구현예에서, "알킬렌" 의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌 및 tert-부틸렌이 포함된다. 길이에 있어서 1 개의 탄소보다 더 긴 알킬렌에 대해, 결합은 동일한 탄소 또는 상이한 탄소들 상에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 부틸렌은 다음과 같이 결합될 수 있다:
Figure pct00004
다양한 구현예에서, "아릴렌" 은 본원에 정의된 2 가의 아릴 치환기를 지칭한다. 결합은 오르토, 메타 또는 파라 배치일 수 있다.
"실행가능한" 은 달성가능하거나, 가능하거나, 적합하거나 또는 논리적인 구조 또는 방법을 지칭한다. 구조 또는 방법이 "화학적으로 실행가능한" 경우, 해당 구조 및 방법은 합성하여 수득가능하고, 전형적인 주변 조건에 대해 화학적으로 안정하고/하거나 의도하는 용도에 대해 선호하는 생물학적 특성, 예컨대 효능, 생물이용능 및 최소한의 독성을 부여한다. 화학적으로 실행가능한 구조는 전자 결합 규칙에 귀착하며, 이로써 결합들은 서로 결합을 형성할 수 있는 원자들 사이에서만 형성될 수 있다. 마찬가지로, 화학적으로 실행가능한 방법은 자체로 화학적으로 실행가능한 구조물만을 제공할 수 있다. 높은 속도에서 발열성의 단극 분해에 처하는 폭발성, 감응성, 자연발화성 물질 또는 물질들은 통상 화학적으로 실행가능한 것으로 여겨지지 않는다.
"할로" 는 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 플루오로 (-F) 또는 요오도 (-I) 를 지칭한다.
"할로알콕시" 는 하나 이상의 할로기로 치환된 알콕시기를 지칭하고, 할로알콕시기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F 가 포함된다.
"할로알콕시알킬" 은 할로알콕시기로 치환된 알킬 일부분을 지칭하고, 상기 할로알콕시는 본원에 정의된 바와 같다. 할로알콕시알킬기의 예시에는 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸 및 트리플루오로메톡시에틸이 포함된다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 할로기로 치환된 알킬 일부분을 지칭한다. 할로알킬기의 예시에는 -CF3 및 -CHF2 이 포함된다.
"할로아릴" 은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 기로 치환된 임의의 아릴기를 지칭한다.
"헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로시클릴이다. 다양한 구현예에서, 이는 각 고리 내에 7 개 이하의 원자를 갖는 단환, 이환 또는 삼환 고리를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 고리가 방향족이고, 고리 내에 N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴의 비제한적 예시에는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 티아나프테닐 및 피라지닐이 포함된다. 헤테로아릴의 결합은 방향족 고리를 통해 일어나거나, 또는 헤테로아릴이 이환 또는 삼환이고, 고리들 중 하나가 방향족이 아니거나 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 경우에는, 비-방향족 고리 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리를 통해 일어날 수 있다. "헤테로아릴" 은 또한 임의의 질소 포함 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로아릴알킬" 은 본원에 정의된 헤테로아릴기로 치환된, 역시 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 티에닐프로필 및 푸라닐부틸이 포함된다.
"헤테로아릴옥시" 는 RO- 이고, 여기서 R 은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴술포닐" 은 기 RS(O)2- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴술포닐의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐, 푸라닐술포닐, 피리미딜술포닐 및 이미다졸릴술포닐이 포함된다.
"헤테로시클로알킬" 은 P, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를, 고리-탄소 원자에 추가하여 포함하는 2 내지 14 개의 고리-탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 단환, 이환 또는 삼환기를 지칭한다. 다양한 구현예에서, 복소환기는 탄소를 통해 또는 헤테로원자를 통해 또다른 일부분에 결합되며, 탄소 또는 헤테로원자 상에서 임의치환된다. 헤테로시클로알킬의 예시에는 하기의 것이 포함된다: 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및
Figure pct00005
다양한 구현예에서, 용어 "헤테로시클로알킬" 은 가교된 시클로알킬기이고, 그의 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00006
"헤테로시클로알킬알킬" 은 본원에 기재된 임의의 헤테로시클로알킬기로 치환된, 역시 본원에 정의된 임의의 알킬기를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬아미노" 는 기 RHN- 이고, 여기서 R 은 본원에 정의된 헤테로시클로알킬이다. 헤테로시클로알킬아미노기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 아제티디닐아미노, 벤조이미다졸릴아미노, 벤조푸라닐아미노, 벤조피라졸릴 및 벤조트리아조일아미노가 포함된다.
"헤테로시클로알킬-S(0)2-" 및 "헤테로시클로알킬술포닐" 은 기 RS(O)2 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬 (C=O)", "헤테로시클로알킬카르보닐" 및 "헤테로시클로알카노일" 은 기 RC(O)- 를 지칭하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클로알킬옥시" 는 RO- 이고, 여기서 R 은 헤테로시클로알킬이다. "헤테로시클로알킬티오" 는 RS- 이고, 여기서 R 은 헤테로시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 은 본원에 정의된 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 포함하고, 고리-탄소 원자에 추가하여 P, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 2 내지 14 개의 고리-탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 단환, 이환 또는 삼환기를 지칭한다. 다양한 구현예에서, 복소환기는 탄소를 통해 또는 헤테로원자를 통해 또다른 일부분에 결합되고, 탄소 또는 헤테로원자 상에서 임의치환된다. 헤테로시클릴의 예시에는 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥시드가 포함된다.
"헤테로시클릴알킬" 은 헤테로시클릴로 치환된 알킬기이다.
"히드록시알콕시" 는 히드록시기 (-OH) 로 치환된 알콕시기이고, 여기서 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다. 히드록시알콕시의 예시는 히드록시에톡시이다.
"히드록시알킬" 은 하나 이상의 히드록시로 치환된 선형 또는 분지형 1 가 C1-C10 탄화수소기를 지칭하고, 히드록시알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸이 포함된다.
"메르캅토" 는 술프히드릴기 HS- 를 지칭한다.
"술파모일" 은 NH2-S(O)2- 이고; "N-(알킬)술파모일" 은 R-NH-S(O)2- 이고; "N,N-(알킬)2 술파모일" 은 R2N-S(O)2- 이고, 여기서 R 기는 본원에 정의된 알킬이고, 상동이거나 또는 상이하다. 다양한 구현예에서, R 은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C6 알킬기이다.
"트리알킬실릴" 은 기 R(R')(R")Si- 이고, 여기서 R, R' 및 R" 은 각각 독립적으로 선택되는 알킬이다. 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 및 t-부틸디메틸실릴이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는" 은, 약제학적 제제용으로 적합함을 의미하고, 일반적으로 그러한 용도에 안전한 것으로 간주되고, 그러한 용도에 있어서 국가 또는 자치 정부의 관리 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 또는 동물, 더욱 특별하게는 인간에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있는 것이다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 는 약제학적으로 허용되고, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 원하는 약학적 활성을 증강시킬 수 있는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시에는 무기 또는 유기산과 형성된 산 부가염, 금속염 및 아민염이 포함된다. 무기산과 형성된 산 부가염의 예시에는 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산 및 인산과의 염이 포함된다. 유기산과 형성된 산 부가염의 예시에는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시-벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵탄산, 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸 아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 금속 염의 예시에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염이 포함된다. 아민 염의 예시에는 암모니아 및 카르복실산과 염을 형성하기에 충분히 강력한 유기 질소계 염기와의 염이 포함된다.
"치료 유효량" 은 질환 치료를 위해 대상체에게 투여시, 질환 치료에 유효하게 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량" 은 화합물, 질환 및 그의 심각성, 치료할 대상체의 연령, 체중 등에 따라 가변적일 수 있다.
적용가능한 경우, 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 이중 결합의 구조 이성질체 (E- 및/또는 Z-), 및 고리 치환 패턴에 있어서의 시스- 및 트란스- 구조 및 동소위원소 변이체와 같은 허용가능한 이성질체가 본원에 포함된다.
한 구현예에서, 화학식 (I) 의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure pct00007
식 중, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n 및 o 는 상기 정의된 바와 같음.
한 구현예에서, Cy 는 4, 5 또는 6 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 이들 중 하나는 나머지 분자에 결합되어 있는 질소 고리 원자이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R1 로 임의치환된다. 상기 헤테로시클릴의 비제한적 예시에는 하기의 것이 포함된다: 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐,
Figure pct00008
특별한 구현예에서, Cy 는 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합되어 있는 피롤리디닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 Cy 는 하나 이상의 R1 로 임의치환된다. 한 구현예에서, Cy 는 5 또는 6-원 고리 구성원을 가진 포화 또는 불포화 구조와 융합되어 있는 피롤리디닐이고, 여기서 고리 일부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 융합된 고리의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00009
한 구현예에서, 본원에 기재된 치환 또는 비치환 피롤리디닐은, 2-옥소, 2-히드록시, 2-메틸, 2,5-디옥소, 4-히드록시-2-옥소, 2-디알킬아미노, 2-카르복시, 2-(N,N-디알킬)카르바모일, 5-옥소-2-(N,N-디알킬)카르바모일, 2-히드록시메틸, 2-(1-히드록시시클로프로필), 3-플루오로, 2-메틸-2-카르복시, 3-트리플루오로메틸, 및 4-트리플루오로메틸-2-카르복시로부터 선택되는 R1 로 임의치환된다.
또다른 특별한 구현예에서, Cy 는 포화 또는 불포화 고리 구조가 융합되어 있는 피페리디닐 또는 피페리디닐이고, 여기서 Cy 는 하나 이상의 R1 로 임의치환된다. 한 구현예에서, Cy 는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 가진 포화 또는 불포화 고리 구조와 융합되어 있는 피페리디닐이고, 여기서 고리 부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 융합 고리의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00010
한 구현예에서, 본원에 기재된 치환 또는 비치환 피페리디닐은, 4-히드록시-4-메틸, 4-히드록시-4-트리플루오로메틸, 4-히드록시-4-시클로프로필, 4-(2,2,2~트리플루오로에틸아미노), 4-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일), 4-아세트아미도, 4-(1-메틸시클로프로필아미노), 4-시아노, 4-카르복시-4-메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 4-옥소, 4-페닐, 4-피리딘-3-일, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-3-일), N,N-디메틸카르바모일, 2-아미노메틸, 3-히드록시, 2-시클로부틸, 2-카르복시, 4-(1-알킬피페리딘-4-일) 및 3-시클로부틸아미노로부터 선택되는 R1 로 치환된다.
또다른 특별한 구현예에서, Cy 는 포화 또는 불포화 고리 구조가 융합되어 있는 피페라지닐 또는 피페라지닐이고, 여기서 Cy 는 하나 이상의 R1 로 임의치환된다. 한 구현예에서, Cy 는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 가진 포화 또는 불포화 고리 구조로 융합된 피페라지닐이고, 여기서 고리 일부분은 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 융합 고리의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00011
한 구현예에서, 본원에 기재된 치환 또는 비치환 피페라지닐은 하기로부터 선택되는 R1 로 임의치환된다: 메틸, 1-메틸시클로프로필, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, N,N-디메틸아미노프로필, 1-카르복시시클로프로필, N,N-디메틸카르바모일시클로프로필, 피리딘-2-일메틸, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일 메틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리닐카르보닐, t-부틸카르바모일, 모르폴리노에톡시카르보닐, 벤조일, 피콜리노일, 퀴녹사-6-리닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 프로피오닐, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-시클로프로필피리딘-2-일, 5-클로로피리미딘-2-일, 2-메톡시페닐, 4-카르복시페닐, N,N-디메틸카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 1-메틸시클로프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-트리플루오로메틸프로프-2-옥시카르보닐, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일술포닐, 피리딘-3-일술포닐, 페닐술포닐, 시클로프로필술포닐, 피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 페닐, 시클로프로필, 에틸, 및
Figure pct00012
.
또다른 구현예에서, Cy 는 나머지 분자들에 결합되어 있는 질소 고리 원자 및 추가적인 헤테로원자를 포함하는 4, 5 또는 6 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R1 로 임의치환된다. 상기 헤테로시클릴의 비제한적 예시에는 하기가 포함된다:
Figure pct00013
또다른 구현예에서, Cy 는 헤테로시클릴의 2 개의 탄소 고리 원자를 연결하는 가교를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 가교는 탄소 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 2 가 사슬 또는 직접적인 결합이고, 여기서 상기 가교를 포함하는 헤테로시클릴은 하나 이상의 R1 로 임의치환된다. 상기 가교된 고리 일부분의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00014
식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; Q 는 -NH-, -CH2- 또는 -O- 이다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 가교된 고리는 하나 이상의 R1 로 임의치환되고, 상기 치환되고 가교된 고리의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00015
식 중, n 및 R' 은 상기와 같이 정의된다.
또다른 구현예에서, 2 개의 기 R1 는 Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 치환되고, Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 배치에서 Cy 상에 위치하는 고리를 형성하고, 여기서 상기 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 상기 스피로 고리의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure pct00016
또다른 구현예에서, R1 은 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬, R8-C(O)-X1-, R8-O-C(O)-X1- 및 R8-S(O)a-X1- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1 은 결합, -NH-, -NH-C1 -6 알킬렌, -O-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C3 -6 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8 은 H, 아미노, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; a 이 0, 1 또는 2 이고, 여기서 R1 은 하나 이상의 A 로 임의치환된다.
다양한 구현예에서, R2 및 R3 이 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다: -H, 시클로부틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 메틸시클로펜틸메틸, 메틸테트라히드로푸라닐메틸 , 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리디닐메틸, 페닐, 피리디닐, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 메틸아제티디닐, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로에틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 플루오로페닐메틸, 메톡시페닐메틸, 디플루오로메톡시페닐메틸, 카르복시메틸, 시아노에틸, 아미노카르보닐메틸, N,N-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 피롤리디닐아미노카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 플루오로메틸프로필, 히드록시메틸프로필, 메톡시메틸, (시클로프로필메톡시)메틸, (트리메틸실릴)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리디닐카르보닐옥시메틸, 디메틸우레이도메틸, 모르폴리닐카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, 시클로프로필아세트아미도메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌릴메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 클로로페닐티오에틸, 옥소이미다졸리디닐메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오페닐, 아세트아미도피롤리디닐메틸, 아세틸피페라지닐메틸, 옥소피페라지닐메틸, 부테닐메틸, 메틸부테닐, 시클로프로필프로피닐, 히드록시메틸펜티닐, 피리디닐메틸, 메톡시벤질, 디플루오로벤질, 카르복시피롤리디닐에틸, 시아노벤질, 아세트아미도벤질, N,N-디메틸아미노메틸벤질, N,N-디메틸아미노피리디닐메틸, 카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, 디메틸피페리디닐술폰아미도메틸, 벤질술파모일메틸, 피리디닐메틸술파모일메틸, 클로로페닐술파모일메틸, 피리미디닐벤질,
Figure pct00017
다양한 구현예에서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 메틸디옥소피페리디닐메틸, 디옥소피롤리디닐에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐에틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 히드록시메틸프로필, 플루오로페닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, R6 및 R7 이 -페닐-C(O)-NH- 링커에 결합되어 있는 페닐 고리 상에서 치환되고; R6 및 R7 이 하기 치환기들 중 임의의 것을 형성하도록 선택된다:
Figure pct00018
식 중, 물결선은 -페닐-C(O)-NH- 링커에 대한 결합 위치임.
특별한 구현예에서, 화합물들은 화학식 (I) 에서 정의된 치환기를 가진 화학식 (I-a) 및 화학식 (I-b) 의 것들로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
식 중, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 상기 정의된 바와 같고;
Cy 는 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 고리 구조, 즉 화학식 (I-a) 이거나, 또는 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 고리 구조, 즉 화학식 (I-b) 임.
본원에 정의된 화합물은 HDAC 저해에 유용하다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 포유류 HDAC 와 같은 HDAC 효소의 저해에 사용된다. 더 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 HDAC-관여 질환 또는 비정상을 치료 또는 억제하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I), (I-a) 및 (I-b) 의 화합물의 한 구현예에서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 의 하나 이상 (전부 포함) 은 하기와 같이 추가로 제한되고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R1 은 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 아지도, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, C1 -10 시클로알카노일, C1 -10 알카노일옥시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2아미노, C1-10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), C1 -10 알콕시카르보닐, NH2-S(O)2NH-, N-(C1-10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노 및 아릴아미노로부터 선택되고, 여기서 R1 은 하나 이상의 A 로 임의치환되고, 여기서 상기 임의 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고;
A 는 클로로, 히드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 메톡시에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시에톡시, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 트리플루오로메틸페닐에틸, 페녹시메틸, 플루오로페녹시메틸, 페닐에틸아미노메틸, 벤질아미노메틸, 트리아지닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐옥시, 트리플루오로메틸피페리디닐메틸, 피리디닐옥시메틸, 피리디닐메톡시, 테트라히드로피라지닐옥시, 메틸피페라지닐메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에톡시, 피롤리딘-2-일에톡시, 피롤리딘-3-일에톡시, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일메틸, 이미다졸리딘-2-일메틸, 이미다졸리딘-4-일메틸, 이미다졸린 1-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-4-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일에톡시, 모르폴린-3-일에톡시 및 모르폴린-4-일에톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R2 는 H, 알킬 또는 아릴이고; R3 은 하기로부터 선택되거나: 시클로부틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 메틸시클로펜틸메틸, 메틸테트라히드로푸라닐메틸, 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리디닐메틸, 페닐, 피리디닐, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 메틸아제티디닐, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로에틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 플루오로벤질, 메톡시벤질, 디플루오로메톡시벤질, 카르복시메틸, 시아노에틸, 카르바모일메틸, N-(메톡시에틸)카르바모일메틸, 카르복시메틸, N-(피롤리디닐)카르바모일메틸, t-부타노일메틸, N-이소프로필카르바모일메틸, N-시클로프로필메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 플루오로메틸프로필, 히드록시메틸프로필, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 트리메틸실릴메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리디닐카르보닐옥시메틸, N.N-디메틸우레이도메틸, 모르폴리닐카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, 시클로프로필아세트아미도메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌릴메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 클로로페닐티오에틸, 옥소이미다졸리디닐메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오페닐, 아세트아미도피롤리디닐메틸, 아세틸피페라지닐메틸, 옥소피페라지닐메틸, 부테닐메틸, 메틸부테닐, 시클로프로필프로피닐, 히드록시메틸펜티닐, 피리디닐메틸, 메톡시벤질, 디플루오로벤질, 히드록시옥소피롤리디닐에틸, 시아노벤질, 아세트아미도벤질, N,N-디메틸아미노메틸벤질, N,N-디메틸아미노피리디닐메틸, 카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, 디메틸피페리딘술폰아미도메틸, 벤질술파모일메틸, 피리디닐메틸술파모일메틸, 클로로페닐술파모일메틸, 피리미디닐벤질,
Figure pct00021
또는
R2 은 메틸, 메톡시메틸 및 벤질로부터 선택되고; R3 은 이소부틸, 메톡시메틸, 메톡시메틸, N,N-디메틸아미노에톡시메틸 및 트리플루오로에틸로부터 선택되고;
R4 는 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 히드록시부틸, 플루오로페닐 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로부터 선택되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R5 는 플루오로 또는 할로알킬임.
한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I-a) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식 (I) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같고; Cy 는 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 고리 구조임.
화학식 (I-a) 의 한 구현예에서, 각각의 Q1, Q2, Q3 및 Q4 가 탄소 고리 원자이며, 이에 따라 Cy 는 하나 이상의 R1 로 임의치환된 피롤리디닐이고, 여기서 R1 은 히드록시, 메틸, 히드록시, 디알킬아미노, 카르복시, N,N-디알킬카르바모일, 5-옥소-2-(N,N-디알킬)카르바모일, 히드록시메틸, 1-히드록시시클로프로필, 플루오로, 카르복시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 는 H, 메틸, 메톡시메틸 및 벤질로부터 선택되고; R3 은 시클로부틸, 메틸, 프로필, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, (1-메틸시클로펜트-1-일)메틸, (3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸, 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리딘-2-일메틸, 페닐, 피리딘-2-일, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 1-메틸아제티딘-3-일, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸릴메틸, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 플루오로벤질, 메톡시벤질, 디플루오로메톡시벤질, 카르복시메틸, 시아노에틸, 카르바모일메틸, N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸, 카르복시메틸, N,N-(피롤리딘-3-일)카르바모일메틸, 2-t-부타노일메틸, N-이소프로필카르바모일메틸, N-시클로프로필메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 트리메틸실릴메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리딘-1-일카르보닐옥시메틸, N,N-디메틸우레이도메틸, 모르폴리닐카르보닐아미노메틸, 이소부틸아미도메틸, 아세트아미도메틸, (2-시클로프로필아세트아미도)메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌-3-일메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 2-클로로페닐티오에틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오펜-2-일, (3-아세트아미도피롤리딘-1-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)메틸, (3-옥소피페라진-1-일)메틸, 부트-2-에닐메틸, 2-메틸부트-2-에닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 피리딘-2-일메틸, 4-메톡시벤질, 2,3-디플루오로벤질, 1-히드록시-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-시아노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-((N,N-디메틸아미노)메틸)벤질, (6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸, 4-카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, (4,4-디메틸피페리딘-1-술폰아미도)메틸, 벤질술파모일메틸, ((피리딘-2-일메틸)술파모일)메틸, ((4-클로로페닐)술파모일)메틸 및 4-(피리미딘-2-일)벤질로부터 선택되고; R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, (피라진-2-일아미노)에틸, 2-클로로-4-플루오로벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, (N,N-디메틸아미노)카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일,
Figure pct00023
n 은 O, 1 또는 2 이고, R5 는 할로, 히드록시, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6 은 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로부터 선택됨.
상기 화합물의 비제한적 예시에는 화학식 (I-a1) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
화학식 (I-a) 의 한 구현예에서, 각각의 Q1, Q3 및 Q4 는 탄소 고리 원자이고, Q2 는 옥소로 치환된 탄소 고리 원자이고, 이로써 Cy 는 하나 이상의 R1 로 임의치환된 옥소피롤리디닐이며, 여기서 R1 은 히드록시, 메틸, 옥소, 히드록시, 디알킬 아미노, 카르복시, N,N-디알킬카르바모일, 히드록시메틸, 히드록시시클로프로필, 3-플루오로, 2-메틸-2-카르복시, 트리플루오로메틸 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2, R3, R4, R5 및 R6 은 화학식 (I-a) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 비제한적 예시에는 화학식 (I-a2) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I-b) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00031
식 중, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식 (I) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같고; Cy 는, C, N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 고리 구조임.
화학식 (I-b) 의 한 구현예에서, 각각의 Q1, Q2, Q4 및 Q5 가 탄소 고리 원자이고, Q3 가 산소 고리 원자이며, 이로써 Cy 는 하나 이상의 R1 로 임의 치환된 모르폴리닐이고, 여기서 R1 은 메틸, 메틸시클로프로필, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, N,N-디메틸아미노프로필, 카르복시시클로프로필, N,N-디메틸카르바모일시클로프로필, 피리디닐메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, N,N-디메틸카르바모일, 모르폴리노카르보닐, t-부틸카르바모일, 모르폴리노에톡시카르보닐, 벤조일, 피콜리노일, 퀴녹살리닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 프로피오닐, 메톡시프로파노일, N,N-디메틸아미노프로파노일, 트리플루오로메틸피리디닐, 클로로피리디닐, 시클로프로필피리디닐, 클로로피리미디닐, 메톡시페닐, 카르복시페닐, N,N-디메틸카르바모일페닐, 클로로페닐, 비시클로[3.1.0]헥산옥시카르보닐, 메틸시클로프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로메틸프로폭시카르보닐, 메틸술포닐, 트리플루오로에틸술포닐, 트리플루오로메틸피리디닐술포닐, 피리디닐술포닐, 페닐술포닐, 시클로프로필술포닐, 피리디닐, 디플루오로메틸피리디닐, 페닐, 시클로프로필, 히드록시프로필, 트리플루오로메틸, 히드록시시클로프로필, 트리플루오로에틸아미노, 옥소, 디아제파닐, 아세트아미도, 메틸시클로프로필아미노, 시아노, 카르복시메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, N,N-디메틸카르바모일, 아미노메틸, 히드록시, 시클로부틸 카르복시, 알킬피페리디닐 및 시클로부틸아미노로부터 선택되고; R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식 (I-a) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 비제한적 예시에는 화학식 (I-b1) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
화학식 (I-b) 의 한 구현예에서, 각각의 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 가 탄소 고리 원자이거나, 또는 각각의 Q1, Q2, Q4 및 Q5 가 탄소 고리 원자이고 Q3 가 질소 고리 원자이며, 이로써 Cy 는 하나 이상의 R1 으로 임의치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식 (I-b) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 비제한적 예시에는 화학식 (I-b2) 및 (I-b3) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00035
및
Figure pct00036
식 중, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 화합물 I-b1-01 내지 I-b1-48 에 대해 표에 제시된 치환기의 동일한 조합을 갖도록 선택될 수 있다.
또다른 구현예에서, 화학식 (II) 의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure pct00037
식 중, R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬헤테로아릴 및 시클로알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 은 알킬로 임의치환되고; R2, R3, R4, R5, R6, R7, n 및 o 는 화학식 (I) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (II) 의 특별한 구현예에서, R1 은 페닐알킬, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 1-메틸시클로프로필, t-부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-옥시카르보닐, 벤족시카르보닐, 피리딘-3-일메틸, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸, 5-시클로프로필피리딘-5-일메틸, 1-페닐에틸, 퀴놀린-3-일메틸 및 2-모르폴리노에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 화학식 (I-a) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같다.
한 구현예에서, R1 은 t-부틸이다. 상기 화합물의 비제한적 예시에는 화학식 (II-c1) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
화학식 (II) 의 한 구현예에서, R1 은 페닐알킬, 예컨대 벤질 및 페닐에틸이고; R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식 (I-a) 의 다양한 국면에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물의 비제한적 예시에는 화학식 (II-c2) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
화합물 제조
본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 (I), (I-a) 및 (I-b) 의 것은 하기에 기재된 반응식에 따라 제조될 수 있으나, 설명한 방법 또는 여타 방법의 변형이 또한 이용될 수 있다는 점은 감안될 것이다.
달리 특정하지 않는 한, 본 발명의 출발 물질 및 중간체, 예컨대 화합물 1, 2 및 5 는 시판되어 입수가능하거나 또는 문헌에서 당업자에게 공지된 방법을 이용해 시판 화합물의 합성 변형에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
Figure pct00047
식 중, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, Y1 는 알킬 또는 H 임.
디메틸포름아미드 (DMF) 중의 화합물 1 에 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 화합물 2, 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 정제하고, 동결건조시켜 화합물 3 을 수득한다.
에탄올 (EtOH) 중 화합물 3 에 나트륨 히드록시드 (NaOH) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 농축하고, 염산 (HCl) 을 이용해 중화하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 로 추출한다. 이어서, 조합한 유기 분획을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 (MgSO4) 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축으로 화합물 4 를 수득해, 정제없이 후속 단계에서 사용할 수 있다.
Figure pct00048
식 중, R6 및 R7 은 상기에서와 같음.
DMF 중의 화합물 4 에 HATU, 화합물 5 및 DIPEA 를 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 직접 정제하고, 동결건조시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득했다. 방법의 적합성 (및 임의의 필수적인 통상적 적응) 의 측정 또는 특별한 중간체 제조는 일반적으로, 본 특허의 독해 후 당업자가 알 수 있는 범위 내의 것이다.
본 발명의 화합물은 HDAC 를 저해하고, HDAC 에 의해 직접 또는 간접적으로 관여되는 질환의 치료 또는 개선에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또다른 국면은 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 구현예에서, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물에 추가하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 조성물은 원하는 투여 경로를 위한 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다. 조성물이 경구투여되는 경우, 이에 제한되지 않으나, 정제, 캡슐 (고체- 또는 액체-충전식), 산제, 과립, 시럽 및 여타 액체, 엘릭서, 흡입제, 트로키, 마름모정 및 용액을 포함하는 임의의 적합한 경구 전달가능한 투여 형태가 사용될 수 있다. 주사가능한 조성물 또는 i.v.주입물이 또한 용액, 현탁액 및 에멀전의 형태로 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 효능을 증대시키거나 또는 부작용을 감소시키기 위한 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 HDAC 에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 관여되는 질환을 치료 또는 억제하기에 유용한 활성 성분들로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 상기 활성 성분의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 암, 헌팅턴 병, 낭성 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 뇌졸중, 루게릭병, 심비대, 심부전 또는 알츠하이머 병을 치료하거나 또는 억제하기 위한 약제가 포함된다.
한 구현예에서, 포함될 추가적인 치료제는 항암제이다. 항암제의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine) 및 시스플라틴 (cisplatin); 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트 (methotrexate), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 티오구아닌 (thioguanine), 플루오로우라실 (fluorouracil) 및 시타라빈 (cytarabine); 식물 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 (vinblastine) 및 파클리탁셀 (paclitaxel); 항종양 항생제, 예컨대 독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 (bleomycin) 및 미토마이신 (mitomycin); 호르몬/항호르몬, 예컨대 프레드니손 (prednisone), 타목시펜 (tamoxifen) 및 플루타미드 (flutamide); 기타 유형의 항암제, 예컨대 아스파라기나아제 (asparaginase), 리툭시마브 (rituximab), 트라스투주마브 (trastuzumab), 이마티닙 (imatinib), 레티노산 (retinoic acid), 집락-자극 인자 (colony-stimulating factor), 아미포스틴 (amifostine), 캄프토테신 (camptothecin), 토포테칸 (topotecan), 탈리도미드 유사체, 예컨대 레날리도미드 (lenalidomide), CDK 저해제 (CDK inhibitor), HDAC 저해제 (HDAC inhibitor), 예컨대 히스톤 디아세틸라아제 1 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 2 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 3 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 4 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 5 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 6 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 7 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 8 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 9 저해제, 히스톤 디아세틸라아제 10 저해제, 및 히스톤 디아세틸라아제 11 저해제가 포함된다.
본 발명의 또다른 국면은 동물에서의 비정상적인 세포 증식 및/또는 분화로 야기되는 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이고, 이는 상기 동물에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 질환 억제 또는 치료 방법은, 동물에게 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 투여될 조성물은 추가로 항암제와 같은 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 인간에 대한 용도에 특히 적합하나, 여타 동물, 특히 포유류, 예를 들어 비-인간 영장류, 반려 동물, 가축, 실험 동물 및 야생 및 동물원 동물에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 HDAC 에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 관여되는 질환 치료에 특히 유용한데, 이는 본 발명의 화합물이 상기 분자에 대한 저해 활성을 갖기 때문이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 HDAC-관여 질환의 억제 또는 치료에 사용된다. 상기 질환의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 세포 증식성 질환, 예컨대 암, 상염색체 우성 질환, 예컨대 헌팅턴 병, 유전자 관련성 대사 장애, 예컨대 낭성 섬유증, 섬유증, 예컨대 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 피부 섬유증, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 당뇨병, 급성 및 만성 신경 질환, 예컨대 뇌졸중, 비대증, 예컨대 심비대, 울혈성 심부전을 포함하는 심부전, 루게릭병 및 알츠하이머 병이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은, 암, 낭성 섬유증, 신장 섬유증 또는 폐 섬유증이 있는 환자에게 적용된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물을 이용하는 방법은 방광암, 유방암, 대장 및 직장암, 자궁내막암, 신장 (신장 세포) 암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암 (비-흑색종), 및 갑상선암으로부터 선택되는 암을 치료 또는 억제하기 위해 사용된다.
실시예
하기 실시예는 단지 설명인 것으로, 본 개시내용을 임의의 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
N-(2-아미노-페닐)-4-(2-피롤리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드
Figure pct00049
DMF (10 mL) 중 2-피롤리딘-1-일-프로판산 (200 mg, 1.4 mmol) 에, HATU (586 mg, 1.5 mmol), 4-아미노-벤조산 에틸 에스테르 (231 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.8 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 정제하고, 동결건조시켜 에틸 4-(2-(피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조에이트를 수득했다.
에탄올 (7 mL) 중의 상기 에스테르 (207 mg, 0.713 mmol) 에 1 N NaOH (7 mL) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N HCl 로 중화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 이어서, 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 산을 수득해, 정제없이 후속 단계에 사용했다.
DMF (3 mL) 중 상기 산 (71 mg, 0.27 mmol) 에, HATU ( 154 mg, 0.41 mmol), 1,2-페닐렌디아민 (59 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 2.8 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척했다. 이어서, 유기층을 농축하고 물 및 아세토니트릴로 희석하고 예비 HPLC 로 직접 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00050
실시예 2
N-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)페닐)-4-(2-(피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00051
DMF (10 mL) 중 2-피롤리딘-1-일-프로판산 (508 mg, 3.55 mmol) 에, HATU (1.62 g, 4.26 mmol), 4-아미노-벤조산 에틸 에스테르 (645 mg, 3.90 mmol) 및 NMM (1.2 mL, 10.65 mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 에틸 4-(2-(피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조에이트를 수득했다.
에탄올 (7 mL) 중의 미정제 에스테르에 1 N NaOH (7 mL) 를 첨가하고 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N HCl 로 중화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 이어서, 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 산을 수득해, 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
DMF (5 mL) 중 산 (200 mg, 0.76 mmol) 에, HATU (433 mg, 1.52 mmol), (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (459 mg, 1.52 mmol) 및 NMM (0.25 mL, 2.28 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 직접 정제하고, 동결건조시켜 {4'-플루오로-3-[4-(2-피롤리딘-1-일프로피오닐아미노)벤조일아미노]-비페닐-4-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
BOC-보호된 화합물에 4.0 M HCl 디옥산을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 직접 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00052
실시예 3
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(2-(피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00053
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)카르밤산 t-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00054
실시예 4
N-(2-아미노페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00055
실시예 1 과 유사한 과정에 따라 2-(2)-옥소피롤리딘-1-일프로판산 및 1,2-페닐렌디아민을 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00056
실시예 5
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00057
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2)-옥소피롤리딘-1-일프로판산 및 (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00058
실시예 6
N-(2-아미노페닐)-4-(2-모르폴리노-2-페닐아세트아미도)벤즈아미드
Figure pct00059
실시예 1 과 유사한 과정에 따라 2-모르폴리노-2-페닐아세트산 및 1,2-페닐렌디아민을 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00060
실시예 7
N-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00061
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2)-옥소피롤리딘-1-일프로판산 및 3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00062
실시예 8
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-(2-모르폴리노프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00063
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-모르폴리노프로판산 및 2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00064
실시예 9
N-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)페닐)페닐)-4-(2-모르폴리노프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00065
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-모르폴리노프로판산 및 (5)-p-플루오로페닐-1,2-페닐렌디아민을 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00066
실시예 10
N-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)페닐)-4-(2-메틸-2-모르폴리노프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00067
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-메틸-2-모르폴리노프로판산 및 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00068
실시예 11
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-3-플루오로-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00069
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 에틸-4-아미노-3-플루오로벤조에이트, 2-(2)-옥소피롤리딘-1-일-프로판산 및 2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00070
실시예 12
N-(2-아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00071
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2)-옥소피롤리딘-1-일-프로판산 및 2-아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-일페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00072
실시예 13
N-(2-아미노페닐)-4-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00073
1-[5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]피페라진 (2.00 g, 8.65 mmol) 의 에탄올 (25 mL) 및 DIPEA (3.3 mL, 19.0 mmol) 중 용액에 에틸 2-브로모프로피오네이트 (1.20 mL, 9.51 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 까지 가열했다.
14 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용해 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]프로피온산 에틸 에스테르를 수득했다.
이어서, 상기 에스테르 (416 mgs) 를 1 N HCl 로 처리하고, 밀봉된 관 내에서 100℃ 로 가열했다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여, 산을 수득하여, 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
DMF (2 mL) 중의 상기 산 (230 mg, 0.610 mmol) 에, HATU (232 mg, 0.610 mmol), 2-(4-아미노-벤조일아미노)-페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르 (154 mgs, 0.471 mmol) 및 NMM (0.300 mL, 2.36 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 물 및 아세토니트릴로 희석했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 [2-(4-{2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로피오닐아미노}-벤조일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
상기 BOC-보호된 화합물에 4.0 M HCl 디옥산을 첨가하고, 결과로서 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 직접 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00074
실시예 14
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00075
실시예 13 과 유사한 과정에 따라 (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르을 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00076
실시예 15
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-3-플루오로-4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-벤즈아미드
Figure pct00077
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 및 tert-부틸 3-(4-아미노-3-플루오로벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00078
실시예 16
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-메틸-2-(피페라진-1-일)-프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00079
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 4-(1-카르복시-1-메틸-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [3-(4-아미노-벤조일아미노)-4'-플루오로-비페닐~4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00080
실시예 17
N-(4-아미노-4',6-디플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00081
DMF (5 mL) 중 2-(2)-옥소피롤리딘-1-일 프로판산 (0.95 g, 6.04 mmol) 에 HATU (3.2 g, 8.5 mmol), tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (1.2 g, 2.12 mmol) 및 NMM (1.4 mL, 13.30 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 아세토니트릴/물 (2:1, 30 mL) 로 희석하고, 결과로서 수득한 고체를 교반하고 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜, tert-부틸 4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조에이트를 수득해, 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
DCM (26 mL) 중의 상기 에스테르에 TFA (8.7 mL) 를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, Et2O 로 처리했다. 이어서, 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜, 4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조산을 수득했다.
DMF (2 mL) 중의 상기 산 (414 mgs, 1.5 mmol) 에, HATU (495 mg, 1.53 mmol), tert-부틸 5-아미노-2,4'-디플루오로비페닐-4-일카르바메이트 (320 mg, 1.00 mmol) 및 NMM (0.2 mL, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 55℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 이어서 형성된 석출물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 고체를 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2,4'-디플루오로-5-(4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미도)비페닐-4-일카르바메이트를 수득했다.
상기 비스-BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (10 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O 로 희석하고 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00082
실시예 18
N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00083
DMF (2 mL) 중 4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조산 (210 mgs, 0.76 mmol) 에, HATU (375 mg, 0.99 ramol), tert-부틸 2-아미노-4-플루오로페닐카르바메이트 (172 mg, 0.76 mmol) 및 NMM (0.3 mL, 2.3 mmol) 를 첨가하고, 55℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 이어서 형성된 석출물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서 고체를 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-플루오로~2-(4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미도)페닐카르바메이트를 수득했다.
상기 비스-BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (7 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 1 N HCl 및 아세토니트릴로 희석하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00084
실시예 19
N-(2-아미노-4,6-디플루오로페닐)-4-(2-(2-옥소피리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00085
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 tert-부틸 2-아미노-3,5-디플루오로페닐카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00086
실시예 20
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미도)벤즈아미드
Figure pct00087
DMF (3 mL) 중 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 (186 mgs, 1.3 mmol) 에, HATU (570 mg, 1.5 mmol), tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트 (421 mg, 1.0 mmol) 및 NMM (0.3 mL, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 55℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 석출물을 여과하고, 물로 여과하고, 건조시키고, 추가 정제없이 사용했다. 상기 BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (7 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00088
실시예 21
N-(2-아미노페닐)-4-(2-메틸-2-{4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00089
1-[5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]피페라진 (554 mgs, 2.4 mmol) 의 CH3CN (5 mL) 및 K2CO3 (1.1 g, 8.0 mmol) 중 용액에 벤질 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (512 mgs, 2.0 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 까지 가열했다. 14 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 교반하고 여과했다. 이어서, 여과액을 농축하고, 3% MeOH/CH2Cl2 를 이용해 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질 2-메틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트를 수득했다.
EtOAc (6 mL) 중 상기 벤질 에스테르 (381 mgs) 에 1,4-시클로헥사디엔 (1.0 mL) 및 10% Pd/C (100 mgs) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 (Biotage) 에서 100℃ 에서 30 분간 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 MeOH 로 희석하고, 여과하고 농축하여 2-메틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산을 수득해, 정제없이 추가로 사용했다.
DMF (2 mL) 중 상기 산 (220 mgs, 0.69 mmol) 에, HATU (396 mg, 1.04 mmol), tert-부틸 2-(4-아미노벤즈아미도)페닐카르바메이트 (227 mg, 0.69 mmol) 및 NMM (0.23 mL, 2.08 mmol) 를 첨가하고, 55℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 석출물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 고체를 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용해 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(2-메틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판아미도)벤즈아미도)페닐카르바메이트를 수득했다.
상기 BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (5 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 1N HCl 및 아세토니트릴로 희석하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00090
실시예 22
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-메틸프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00091
실시예 21 과 유사한 과정에 따라, 1-시클로프로필피페라진 및 tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트를, 1-[5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]피페라진 및 tert-부틸 2-(4-아미노벤즈아미도)페닐카르바메이트 대신 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00092
실시예 23
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00093
DCM (10 mL) 및 피리딘 (2.6 mL, 32.4 mmol) 중 메틸 α-아미노이소부티레이트 히드로클로라이드 (1.25 g, 8.1 mmol) 의 용액에, DCM (5 mL) 중 4-클로로부티릴 클로라이드 (1.0 mL, 8.9 mmol) 를 0℃ 에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 점차 실온으로 올려주고, 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM 로 2 회 추출했다. 이어서, 조합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 정제없이 추가로 사용했다.
무수 THF (15 mL) 중의 상기로부터의 중간체를 NaH (454 mgs, 11.34 mmol) 의 무수 THF (5 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 3N NaOH (13.5 mL) 로 켄칭하고, 실온에서 교반했다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 6 N HCl 로 중화했다. 수층을 EtOAc 로 2 회 추출하고, 이어서 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 추가 정제가 필요없는 산을 수득했다.
DMF (2 mL) 중 상기 산 (171 mgs, 0.69 mmol) 에, HATU (468 mg, 1.23 mmol), tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트 (324 mg, 0.77 mmol) 및 NMM (0.4 mL, 3.85 mmol) 을 첨가하고, 55℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 석출물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 고체를 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-4'-플루오로-3-(4-(2-메틸-~2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미도) 비페닐-4-일카르바메이트를 수득했다.
상기 BOC 보호된 화합물에, 4.0 M HCl 디옥산 (12 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 예비 HPLC 로 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00094
실시예 24
N-(2-아미노-5-(시클로프로필에티닐)페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00095
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 tert-부틸 2~아미노-4-(시클로프로필에티닐)페닐카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00096
실시예 25
N-(2-아미노-5-(페닐에티닐)페닐)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00097
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 tert-부틸 2-아미노-4-(페닐에티닐)페닐카르바메이트를 이용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00098
실시예 26
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3,3-디메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미도)벤즈아미드
Figure pct00099
실시예 23 과 유사한 과정에 따라, (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 및 tert-부틸 2-(4-아미노벤즈아미도)페닐카르바마이드를, 메틸 α-아미노이소부티레이트 히드로클로라이드 및 tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00100
실시예 27
(S)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(3,3-디메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부탄아미도)벤즈아미드
Figure pct00101
실시예 23 과 유사한 과정에 따라 (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 및 tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)~4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00102
실시예 28
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-모르폴리노아세트아미도)벤즈아미드
Figure pct00103
실시예 20 과 유사한 과정에 따라 2-모르폴리노아세트산을, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 대신 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00104
실시예 29
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미도)벤즈아미드
Figure pct00105
실시예 20 과 유사한 과정에 따라 2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트산을, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 대신 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00106
실시예 30
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트아미도)벤즈아미드
Figure pct00107
실시예 20 과 유사한 과정에 따라, 2-(2-옥소피페리딘-1-일)아세트산을, 2-(2~옥소피롤리딘-1-일)아세트산 대신 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00108
실시예 31
N-(4'-플루오로-4-(프로프-2-이닐아미노)비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00109
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 및 tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일(프로프-2-이닐)카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00110
실시예 32
N-(4'-플루오로-4-(2-메톡시에틸아미노)비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00111
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 및 tert-부틸 3-(4-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일(2-메톡시에틸)카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00112
실시예 33
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00113
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 및 tert-부틸 3-(3-아미노벤즈아미도)-4'-플루오로비페닐-4-일카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00114
실시예 34
(R)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드 및 (S)-N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00115
실시예 7 의 거울상이성질체를 Chiralcel OD-H 을 아세토니트릴과 함께 이동상으로 이용한 키랄 예비 HPLC 로 분리했다.
Chiralcel OD-H 체류 시간: 11.72 분:
Figure pct00116
Chiralcel OD H 체류 시간: 9.12 분:
Figure pct00117
실시예 35
N-(4-아미노-4'-플루오로비페닐-3-일)-4-(N-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00118
DMF (8 mL) 중 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 (942 mgs, 6.0 mmol) 에, HATU (2.4 g, 6.4 mmol), 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (660 mg, 4.0 mmol) 및 NMM (1.8 mL, 16.0 mmol) 을 첨가하고, 55℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 메틸 4-(N-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조에이트를 수득했다.
메탄올 (6 mL) 중 미정제 에스테르에 3 N NaOH (6.5 mL) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에테르로 2 회 세척하고, 수층을 1N HCl 로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 이어서, 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 산을 수득해, 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
DMF (3 mL) 중 상기 산 (325 mg, 1.12 mmol) 에, HATU (639 mg, 1.68 mmol), (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (338 mg, 1.12 mmol) 및 NMM (0.6 mL, 5.6 mmol) 을 첨가하고, 55℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 석출물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 고체를 60% 에틸 아세테이트/헥산을 이용해 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4'-플루오로-3-(4-(N-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미도)비페닐-4-일카르바메이트를 수득했다.
DCM (4 mL) 중 상기 BOC 보호된 화합물에, TFA (0.4 mL) 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 로 희석하고, 포화NaHCO3, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 후속한 예비 HPLC 정제로 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00119
실시예 36
N-(3-아미노-6-페닐피리딘-2-일)-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00120
실시예 2 와 유사한 과정에 따라 4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤조산 및 벤질 2-아미노-6-페닐피리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 벤질 2-(4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도)벤즈아미도)-6-페닐피리딘-3-일카르바메이트를 수득했다. 이어서, Cbz 기를 표준 수소첨가 조건 하에 탈보호하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00121
실시예 37
생물학적 검정
실시예 1 의 화합물의 HDAC 저해 활성을 HDAC-I 또는 -3 를 표적 분자로서 이용한 검정에 의해 측정했다. 시험 화합물을 DMSO 에 현탁시키고 적정했다. 이어서, 이를 384-웰 테스트 플레이트에 스팟팅했다. 효소, HDAC-1 또는 -3 을, 25 mM Tris-HCl (pH 8.0), 137mM NaCl, 2.7 mM KCl, 및 0.01% Tween-20 을 함유하는 검정 완충액에 희석하고, 예비-스팟팅된 화합물에 첨가했다. 효소/화합물 믹스를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션했다. 플루오로포어/켄처 쌍을 포함하는 펩티드 기질을 동일한 검정 완충액으로 희석하고, 화합물/효소 믹스에 첨가하여 반응을 개시했다. 반응물을 실온에서 약 45 분간 인큐베이션했다. 농축된 디벨로퍼 용액을 검정 완충액으로 희석하고, 반응물에 첨가했다. 반응물을 실온에서 약 15 분간 인큐베이션하고, 상대적인 형광을 기기 검독기에서 검독했다.
하기의 표는 상기 기재된 프로토콜을 이용해 시험한 화합물에 대한 IC50 데이터를 보여준다.
Figure pct00122
HDAC-I 및 -3 기질을 이용한 검정 결과는 화합물이 HDAC 효소에 대한 저해 활성을 갖고, 따라서 HDAC 의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 질환을 치료 또는 억제하기에 유용할 수 있다는 점을 시사한다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전부가 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (40)

  1. 화학식 I 의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00123

    식 중,
    Cy 는 하나 이상의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고, 여기서 Cy 은 하나 이상의 R1 으로 임의치환되고, 이것은 화학적으로 실행가능한 것이고;
    m 은 0 내지 Cy 상의 치환가능한 위치의 최대 갯수의 정수이고;
    R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (a) H, 시아노, 옥소, 할로, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 메르캅토, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아르알킬; 및
    (b) R8-C(O)-X1-, R8-O-C(O)-X1- 및 R8-S(O)a-X1-,
    여기서 X1 은 결합, -NH-, -NH-C1 -6 알킬렌, -O-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C3 -6 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 은 H, 아미노, 히드록시, 알킬, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a 이 0, 1 또는 2 이고,
    여기서 R1 은 하나 이상의 A 로 임의치환되고, 상기 임의 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고; 또는
    m 이 2 인 경우, 2 개의 R1 기가 Cy 의 동일한 탄소 고리 원자 상에서 치환될 수 있고, Cy 의 탄소 고리 원자와 함께 스피로 배치에서 Cy 상에 위치하는 고리를 형성하고, 여기서 스피로 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R2 및 R3 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (a) H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아르알킬; 및
    (b) R9-C(O)-X2-, R9-O-C(0)-X2- 및 R9-S(O)a-X2-,
    여기서, X2 는 결합, -CH2-, -NH-C1 -6 알킬렌, -0-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C3 -6 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 는 H, 히드록시, 아미노, 알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a 는 0, 1 또는 2 이고;
    여기서 R2 및 R3 중 하나 이상은 비-수소 치환기이고, 각각의 R2 및 R3 은 하나 이상의 B 로 임의치환되고, 여기서 상기의 임의적 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고;
    R4 는 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노 및 아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 는 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 카르바모일옥시, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 한가지 이상으로 임의치환되고, 여기서 상기 임의 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고;
    R5 는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1-10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 알킬)2카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    R6 는 -H, 할로, 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
    o 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    R7 은 NH2- 또는 OH- 이고;
    A 는 할로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 디알킬)아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 디알킬)카르바모일, C1 -10 할로알킬, C3 -10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1 -10 알킬)C3 -10 시클로알킬 및 R(R')(R")실릴 (식 중, R, R' 및 R" 는 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B 는 옥소, 할로, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르바모일, C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C1 -10 할로알킬, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 디알킬)아미노, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 디알킬)카르바모일, C3-10 시클로알킬, (C3 -10 시클로알킬)C1 -10 알킬, C3 -10 시클로알콕시, C1 -10 할로알콕시, 헤테로시클릴, (헤테로시클릴)C1 -10 알킬, 아릴, (아릴)C1 -10 알킬, (헤테로아릴)C1 -10 알킬 및 R(R')(R")실릴 (식 중, R, R' 및 R" 은 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서, Cy 이 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Cy 이 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00124
  4. 제 1 항에 있어서, Cy 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00125
  5. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3 이 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    -H, 시클로부틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 메틸시클로펜틸메틸, 메틸테트라히드로푸라닐메틸, 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리디닐메틸, 페닐, 피리디닐, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 메틸아제티디닐, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로에틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 플루오로페닐메틸, 메톡시페닐메틸, 디플루오로메톡시페닐메틸, 카르복시메틸, 시아노에틸, 아미노카르보닐메틸, N,N-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 피롤리디닐아미노카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 플루오로메틸프로필, 히드록시메틸프로필, 메톡시메틸, (시클로프로필메톡시)메틸, (트리메틸실릴)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리디닐카르보닐옥시메틸, 디메틸우레이도메틸, 모르폴리닐카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, 시클로프로필아세트아미도메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌릴메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 클로로페닐티오에틸, 옥소이미다졸리디닐메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오페닐, 아세트아미도피롤리디닐메틸, 아세틸피페라지닐메틸, 옥소피페라지닐메틸, 부테닐메틸, 메틸부테닐, 시클로프로필프로피닐, 히드록시메틸펜티닐, 피리디닐메틸, 메톡시벤질, 디플루오로벤질, 히드록시옥소피롤리디닐에틸, 시아노벤질, 아세트아미도벤질, N,N-디메틸아미노메틸벤질, N,N-디메틸아미노피리디닐메틸, 카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, 디메틸피페리디닐술폰아미도메틸, 벤질술파모일메틸, 피리디닐메틸술파모일메틸, 클로로페닐술파모일메틸, 피리미디닐벤질,
    Figure pct00126

    [식 중, R2 및 R3 중 하나 이상이 비-수소 치환기임].
  6. 제 1 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 메틸디옥소피페리디닐메틸, 디옥소피롤리디닐에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐에틸, 모르폴리노카르보닐에틸, 히드록시메틸프로필, 플루오로페닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R6 및 R7 이 -페닐-C(O)-NH- 링커에 결합되어 있는 페닐 고리 상에 하기 치환기들 중 임의의 것을 형성하도록 선택되는 화합물:
    Figure pct00127

    식 중, 물결선은 -페닐-C(O)-NH- 링커에 대한 결합 위치임.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I-a) 의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00128

    식 중, m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4 는 C, N, O 및 S 고리 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  9. 제 8 항에 있어서, 각각의 Q1, Q2, Q3 및 Q4 가 탄소 고리 원자인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R2 가 H, 메틸, 메톡시메틸, 및 벤질로부터 선택되고; R3 가 하기로부터 선택되는 화합물: 시클로부틸, 디메틸, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, (1-메틸시클로펜트-1-일)메틸, (3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸, 히드록시프로필, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리딘-2-일메틸, 페닐, 피리딘-2-일, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 1-메틸아제티딘-3-일, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸릴메틸, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 플루오로벤질, 메톡시벤질, 디플루오로메톡시벤질, 카르복시메틸, 시아노에틸, 카르바모일메틸, N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸, 카르복시메틸, N-(피롤리딘-3-일)카르바모일메틸, 2-t-부타노일메틸, N-이소프로필카르바모일메틸, N-시클로프로필메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, (시클로프로필메톡시)메틸, (트리메틸실릴)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리딘-1-일카르보닐옥시메틸, N,N-디메틸우레이도메틸, 모르폴린-4-일카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, (2-시클로프로필아세트아미도)메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌-3-일메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 2-클로로페닐티오에틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오펜-2-일, (3-아세트아미도피롤리딘-1-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)메틸, (3-옥소피페라진-1-일)메틸, 부트-2-에닐메틸, 2-메틸부트-2-에닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 피리딘-2-일메틸, 4-메톡시벤질, 2,3-디플루오로벤질, 1-히드록시-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-시아노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-((N,N-디메틸아미노)메틸)벤질, (6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸, 4-카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, (4,4-디메틸피페리딘-1-술폰아미도)메틸, 벤질술파모일메틸, ((피리딘-2-일메틸)술파모일)메틸, ((4-클로로페닐)술파모일)메틸, 4-(피리미딘-2-일)벤질,
    Figure pct00129
  11. 제 8 항에 있어서, R4 가 하기로부터 선택되는 화합물: 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 메틸 술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, (피라진-2-일아미노)에틸, 2-클로로-4-플루오로벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, (N,N-디메틸아미노)카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐 및 테트라히드로-2H-피란-4-일.
  12. 제 8 항에 있어서, R5 가 할로, 히드록시, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서, R6 가 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00130
  15. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I-b) 의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00131

    식 중, m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 는 C, N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  16. 제 15 항에 있어서, 각각의 Q1, Q2, Q4 및 Q5 가 탄소 고리 원자이고; Q3 가 탄소, 질소 또는 산소 고리 원자인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, R2 가 H, 메틸, 메톡시메틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 시클로부틸, 디메틸, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, (1-메틸시클로펜트-1-일)메틸, (3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸, 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리딘-2-일메틸, 페닐, 피리딘-2-일, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 1-메틸아제티딘-3-일, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸릴메틸, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, (2-플루오로페닐)메틸, 메톡시벤질, 디플루오로메톡시벤질, 카르복시메틸, 시아노에틸, 카르바모일메틸, N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸, 카르복시메틸, N-(피롤리딘-3-일)카르바모일메틸, 2-t-N-부타노일메틸, N-이소프로필카르바모일메틸, N-시클로프로필메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, (시클로프로필메톡시)메틸, (트리메틸실릴)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리딘-1-일카르보닐옥시메틸, N,N-디메틸우레이도메틸, 모르폴린-4-일카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, (2-시클로프로필아세트아미도)메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌-3-일메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 2-클로로페닐티오에틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오펜-2-일, (3-아세트아미도피롤리딘-1-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)메틸, (3-옥소피페라진-1-일)메틸, 부트-2-에닐메틸, 2-메틸부트-2-에닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 피리딘-2-일메틸, 4-메톡시벤질, 2,3-디플루오로벤질, 1-히드록시-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-시아노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-((N,N-디메틸아미노)메틸)벤질, (6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸, 4-카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, (4,4-디메틸피페리딘-1-술폰아미도)메틸, 벤질술파모일메틸, ((피리딘-2-일메틸)술파모일)메틸, ((4-클로로페닐)술파모일)메틸, 4-(피리미딘-2-일)벤질,
    Figure pct00132
  18. 제 15 항에 있어서, R4 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, (피라진-2-일아미노)에틸, 2-클로로-4-플루오로벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸 프로필, 4-플루오로페닐 및 테트라히드로-2H-피란-4-일.
  19. 제 15 항에 있어서, R5 가 할로, 히드록시, 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  20. 제 15 항에 있어서, R6 가 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 15 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00133
  22. 화학식 (II) 의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00134

    식 중, R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬헤테로아릴, 시클로알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 은 알킬로 임의치환되고;
    R2 및 R3 은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (a) H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴 및 아릴알킬;
    (b) R9-C(O)-X2- , R9-O-C(O)-X2- 및 R9-S(O)a-X2-,
    여기서 X2 는 결합, -CH2-, -NH-C1 -6 알킬렌, -O-C1 -6 알킬렌, C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌, C3 -6 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 는 H, 히드록시, 아미노, 알킬, 할로알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a 는 0, 1 또는 2 이고;
    여기서 R2 및 R3 중 하나 이상이 비-수소 치환기이고, 각각의 R2 및 R3 는 하나 이상의 B 로 임의치환되고, 여기서 상기 임의 치환은 화학적으로 실행가능한 것이고;
    R4 는 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학적으로 실행가능하면, R4 는 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 카르보닐, 카르바모일옥시, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 것으로 추가로 치환되고;
    R5 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C1-10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C1 -10 알콕시, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 알킬)2 아미노, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2 카르바모일, C1 -10 알킬-S(O)a (식 중, a 는 0, 1 또는 2 임), NH2-S(O)2NH-, N-(C1 -10 알킬)술파모일, N,N-(C1 -10 알킬)2술파모일, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴;
    n 은 O, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    R6 는 -H, 할로, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
    o 는 O, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    R7 은 NH2- 또는 OH- 이고;
    B 는 옥소, 할로, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르바모일, C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C1 -10 할로알킬, C1 -10 알카노일아미노, N-(C1 -10 알킬)아미노, N,N-(C1 -10 디알킬)아미노, C1 -10 알카노일, N-(C1 -10 알킬)카르바모일, N,N-(C1 -10 디알킬)카르바모일, C3-10 시클로알킬, (C3 - 10시클로알킬)C1 -10 알킬, C3 -10 시클로알콕시, C1 -10 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)C1 -10 알킬, 아릴, (아릴)C1 -10 알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)C1 -10 알킬 및 R(R')(R")실릴 (식 중, R, R' 및 R" 은 독립적으로 알킬 또는 아릴임) 로부터 독립적으로 선택됨.
  23. 제 22 항에 있어서, R1 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 메틸시클로프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸프로폭시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐, 피리디닐메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 시클로프로필피리디닐메틸, 페닐에틸, 퀴놀리닐메틸, 모르폴리노에틸, 및
    Figure pct00135
  24. 제 22 항에 있어서, R2 및 R3 이 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물: -H, 시클로부틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 메틸시클로펜틸메틸, 메틸테트라히드로푸라닐메틸 , 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리디닐메틸, 페닐, 피리디닐, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 메틸아제티디닐, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로에틸이미다졸릴메틸, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 플루오로페닐메틸, 메톡시페닐메틸, 디플루오로메톡시페닐메틸, 카르복시메틸, 시아노에틸, 아미노카르보닐메틸, N,N-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 피롤리디닐아미노카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐 메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 플루오로메틸프로필, 히드록시메틸프로필, 메톡시메틸, (시클로프로필메톡시)메틸, (트리메틸실릴)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리디닐카르보닐옥시메틸, 디메틸우레이도메틸, 모르폴리닐카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, 시클로프로필아세트아미도메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌릴메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 클로로페닐티오에틸, 옥소이미다졸리디닐메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오페닐, 아세트아미도피롤리디닐메틸, 아세틸피페라지닐메틸, 옥소피페라지닐메틸, 부테닐메틸, 메틸부테닐, 시클로프로필프로피닐, 히드록시메틸펜티닐, 피리디닐메틸, 메톡시벤질, 디플루오로벤질, 히드록시옥소피롤리디닐에틸, 시아노벤질, 아세트아미도벤질, N,N-디메틸아미노메틸벤질, N,N-디메틸아미노피리디닐메틸, 카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, 디메틸피페리디닐술폰아미도메틸, 벤질술파모일메틸, 피리디닐메틸술파모일메틸, 클로로페닐술파모일메틸, 피리미디닐벤질,
    Figure pct00136

    [식 중, R2 및 R3 중 하나 이상은 비-수소 치환기임].
  25. 제 22 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸, 벤질, 피리디닐메틸, 에틸피리디닐메틸, 아세틸피페라지닐에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, 피라지닐아미노에틸, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸피리디닐메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 메틸디옥소피페리디닐메틸, 디옥소피롤리디닐에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐에틸, 모르폴리노카르보닐에틸, 히드록시메틸프로필, 플루오로페닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제 22 항에 있어서, R6 가 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제 22 항에 있어서, 화학식 (II-c1) 및 (II-c2) 의 화합물들로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00137
  28. 제 27 항에 있어서, R2 가 H, 메틸, 메톡시메틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: H, 시클로부틸, 메틸, 이소부틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, (1-메틸시클로펜트-1-일)메틸, (3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸, 메틸히드록시메틸, 히드록시메틸, 메틸메톡시메틸, 피리딘-2-일메틸, 페닐, 피리딘-2-일, 벤질, 시클로펜테닐메틸, 1-메틸아제티딘-3-일, 이미다졸릴메틸, 시클로프로필메틸이미다졸릴메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸릴메틸, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 플루오로벤질, 메톡시벤질, 디플루오로메톡시벤질, 카르복시메틸, 시아노에틸, 카르바모일메틸, N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸, 카르복시메틸, N-(피롤리딘-3-일)카르바모일메틸, 2-t-부타노일메틸, N-이소프로필카르바모일메틸, N-시클로프로필메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리디닐카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 메톡시메틸, (시클로프로필메톡시)메틸, (트리메틸실릴)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시메틸, 피페리딘-1-일카르보닐옥시메틸, N,N-디메틸우레이도메틸, 모르폴린-4-일카르보닐아미노메틸, 이소부티르아미도메틸, 아세트아미도메틸, (2-시클로프로필아세트아미도)메틸, 에틸옥시카르보닐아미노메틸, 시클로부틸카르보닐아미노메틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸술포닐메틸, 페닐티오에틸, 페닐술포닐에틸, 인돌-3-일메틸, 이소프로필인돌릴메틸, 2-클로로페닐티오에틸, 2-옥소이미다졸리딘-1-일메틸, N,S-디메틸술포닐아미노메틸, 티오펜-2-일, (3-아세트아미도피롤리딘-1-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)메틸, (3-옥소피페라진-1-일)메틸, 부트-2-에닐메틸, 2-메틸부트-2-에닐, 3-시클로프로필프로프-2-이닐, 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐, 피리딘-2-일메틸, 4-메톡시벤질, 2,3-디플루오로벤질, 1-히드록시-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-시아노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-((N,N-디메틸아미노)메틸)벤질, (6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)메틸, 4-카르바모일벤질, 시클로프로필술파모일메틸, (4,4-디메틸피페리딘-1-술폰아미도)메틸, 벤질술파모일메틸, ((피리딘-2-일메틸)술파모일)메틸, ((4-클로로페닐)술파모일)메틸, 4-(피리미딘-2-일)벤질,
    Figure pct00138
  29. 제 27 항에 있어서, R4 가 메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로에틸, N,N-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 벤질, 피리딘-2-일메틸, (1-에틸피리딘-4-일)메틸, (4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 메틸술폰아미도에틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐아미노에틸, (피라진-2-일아미노)에틸, 2-클로로-4-플루오로벤질, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 이미다졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, (1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-4-일)메틸, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일에틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 4-플루오로페닐 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제 27 항에 있어서, R5 가 할로, 히드록시, 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  31. 제 27 항에 있어서, R6 가 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 티오페닐, 클로로티오페닐 및 메틸티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  32. 유효량의 하나 이상의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 하나 이상의 항암제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 시스플라틴 (cisplatin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 티오구아닌 (thioguanine), 플루오로우라실 (fluorouracil), 시타라빈 (cytarabine), 빈블라스틴 (vinblastine), 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin), 프레드니손 (prednisone), 타목시펜 (tamoxifen), 플루타미드 (flutamide), 아스파라기나아제 (asparaginase), 리툭시마브 (rituximab), 트라스투주마브 (trastuzumab), 이마티닙 (imatinib), 레티노산 (retinoic acid), 집락-자극 인자 (colony-stimulating factor), 아미포스틴 (amifostine), 레날리도미드 (lenalidomide), HDAC 저해제 (HDAC inhibitor), CDK 저해제 (CDK inhibitor), 캄프토테신 (camptothecin) 및 토포테칸 (topotecan) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  35. 동물에서 비정상적인 세포 증식 및/또는 분화를 일으키는 질환의 억제 또는 치료 방법으로서, 상기 동물에게 치료 유효량의 하나 이상의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 질환이 히스톤 디아세틸라아제에 의해 관여되는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 질환이 세포 증식 질환, 상염색체 우성 질환, 유전자 관련성 대사 장애, 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병, 신경 질환 및 알츠하이머 병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 질환이 방광암, 유방암, 대장암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제 35 항에 있어서, 질환이 폐 섬유증 또는 신장 섬유증인 방법.




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