KR20080080395A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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데이비드 에이 베트베너
데이비드 에이 디조이
클라렌스 제이 마링
알렌 씨 크루거
노부히코 이와사키
토드 더블유 록웨이
커트 에스 쿠퍼
데이비드 디 앤더슨
파메라 엘 도너
브라이언 이 그린
데일 제이 켐프
다천 리우
케이스 에프 맥다니엘
데롤드 엘 매디간
크리스토퍼 이 모터
존 케이 플랫
제이슨 피 샨리
마이클 디 터파노
롤프 와그너
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Abstract

C형 간염("HCV") 또는 기타 바이러스의 복제 억제에 효과적인 화합물이 기술되어 있다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물과 기타 항바이러스제 또는 치료제와의 공동 제형 또는 공동 투여, 이러한 화합물의 합성 방법 및 합성을 위한 중간체, 및 HCV 또는 기타 바이러스 감염 치료에서 이러한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
C형 간염("HCV"), 항바이러스제

Description

항바이러스 화합물{Anti-viral compounds}
본원은 이의 전문이 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용되는 2005년 12월 21일자로 출원된 미국 가출원 제60/752,473호의 이점을 주장한다.
본 발명은 C형 감염("HCV")의 복제 억제에 효과적인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 합성을 위한 중간체, 및 HCV 감염 또는 이와 관련된 증상/징후 치료를 위해 이러한 화합물/조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
사람 병원균 HCV는 플라비비리대(Flaviviridae) 계열에서 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 모든 기타 일원의 플라비비리대 계열에서 특징으로 하는 바와 같이, HCV는 하나의 단일 차단되지 않은 개방 판독 프레임에서 모든 공지된 바이러스 특이적 단백질을 암호화하는 포지티브 스트랜드 RNA 게놈을 함유하는 외피보유(enveloped) 비리온을 갖는다. 개방 판독 프레임은 약 3000개의 아미노산의 단일 대형 다기능단백질을 암호화하는 대략 9500개의 뉴클레오티드를 포함한다. 다기능단백질은 코어 단백질, 외피 단백질 E1 및 E2, 막 결합 단백질 p7, 및 비-구조 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다. 세포 프로테아제는 NS2-NS3 접합부에서 바이러스 단백질을 절단하여 바이러스 프로테아제(NS3 프로테아제)가 후속 절단을 조정케 한다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS2 및 NS4A는 단백질 분해 활성에 관여할 수 있다. NS5A는 복제에 관여하는 인단백질이다. NS5B는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다. 미국 특허 제2004/0265792호(2004년 12월 30일 공개)는 상기 비-구조 단백질의 억제가 HCV 복제를 억제할 수 있음을 언급하고 있다.
HCV 감염은 간경화 및 간세포 암종을 포함하는 진행성 간 병리와 관련되어 있다. HCV-관련된 말기 간 질환은 성인에서 간 이식시 가장 빈번한 징후이다. 만성 C형 간염은 매일 리바바린과 배합하여 페그인터페론-알파의 1주-1회 주사로 치료할 수 있다. 페그인터페론-알파는 신체로부터 약물의 배출을 서행시키는 폴리에틸렌 글리콜에 결합된 인터페론-알파이다. 이는 인터페론-알파를 매일 주사하는 치료와 비교하여 증진된 순응성 및 임상적으로 우수한 항바이러스 활성을 초래한다. 대부분의 사용자가 부작용으로 고통받고, 신체로부터 바이러스 배출이 종종 부적당하므로, 효능 및 내성에 대한 실질적인 제한이 남는다.
C형 간염 바이러스의 기능을 특이적으로 억제하는 약물을 고안하기 위한 시 도가 수행되어 왔다. 미국 특허 제6,323,180호(Boehringer Ingelheim)]에는 HCV 감염 치료용으로 제안된 HCV 세린 프로테아제 억제제로서의 트리펩타이드 화합물이 언급되어 있다.
또 다른 시도는 이는 C형 간염 바이러스 RNA의 보존된 서열에 상보적인 안티센스 억제제인 ISIS-14803(Isis Pharmaceuticals)이다. 이러한 분자는 바이러스 RNA에 결합하고, 복제에 요구되는 단백질 발현을 억제한다.
세포 폴리펩타이드에 결합하고, 바이러스 내부 리보좀 도입 부위(internal ribosome entry site, IRES)와의 상호작용을 방지하는 효모 RNA에 의한 HCV 번역의 억제는 문헌[참조: Das et al, J. Virology, 72(7):5638-5647 (1998)]에 기술되어 있다.
융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물은 다양한 생명 과학 관련 용도를 위해 제안되어 왔다. 이러한 헤테로사이클릭 화합물의 예는 나프티리딘, 피리도피리미딘, 피리미도피리미딘, 피라졸로피리미딘 및 티아졸로/티에노피리미딘 화합물을 포함한다.
나프티리딘형 융합된 바이사이클릭 화합물은 질환 치료용으로 조사되어 왔다. 예를 들면, WO 93/13097(Boots, 1993년 7월 8일 공개)에는 항류마티스제로서 제안된 [1,8]나프티리딘 화합물, 예를 들면, 에틸 4-(4-메톡시아닐리노)-6-에톡시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드가 기술되어 있다. WO 95/00511(Boots, 1995년 1월 5일 공개)에는 항류마티스제로서 제안된 치환된 환 융합된 4-아미노피리딘, 예를 들면, 3-에톡시-5-(2-에톡시-5-피리딜아미노)-2-메틸- 1,8-나프티리딘이 기술되어 있다. WO 98/13350(Zeneca, 1998년 4월 2일)에는 항혈관신생제로서 제안된 [1,8]나프티리딘 화합물, 예를 들면, 2-아세트아미도-5-(2-플루오로-5-하이드록시-4-메틸아닐리노)-1,8-나프티리딘 하이드로클로라이드가 기술되어 있다. WO 2004/055004(Neurogen, 2004년 7월 1일 공개)에는 캅사이신-수용체 조절제로서의 나프티리딘 화합물이 기술되어 있으며, 구체적인 화합물은 5-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,6]나프티리딘-7-카복실산 및 2-메톡시메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘-3-카복실산이다.
피리도피리미딘형 융합된 바이사이클릭 화합물은 각종 질환 치료용으로 조사되어 왔다. 예를 들면, WO 98/05661(Pfizer, 1998년 2월 12일 공개)에는 알츠하이머병 및 비만 치료를 위해 제안된 코르티코트로핀 방출 인자(호르몬) CRF (CRH) 길항제로서의 치환된 피리도피리미딘 화합물, 예를 들면, [8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도(2,3-d)피리미딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민이 기술되어 있다. WO 98/23613(Pfizer, 1998년 6월 4일 공개)에는 과증식 질환, 예를 들면, 암 치료용으로 제안된 피리도피리미디닐-아미노페닐 화합물을 포함하는 융합된 바이사이클릭 피리미딘 화합물, 예를 들면, (3-에티닐-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일-아민이 기술되어 있다. 미국 특허 제6,169,091호(Gla당량o Wellcome, 2001년 1월 2일 허여)에는 섬유증, 염증, 신경계 질환 및 암 치료용으로 제안된 티로신 키나제 억제제로서의 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물, 예를 들면, 4-(4-벤질옥시아닐리노)피리도[2,3-d]-피리미딘이 기술되어 있다. WO 01/32632(Eli(illy, 2001년 5월 10일 공개)에는 글루타메이트 기능부전과 관련된 신경 장애, 예를 들면, 경련, 편두통, 정신병, 불안 및 동통 치료용으로 제안된 mGluR1 길항제로서의 2-트리플루오로메틸-4-[2-(2-(2-클로로페닐)에틸아미노]피리도-[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드를 포함하는 4-치환된 피리미딘 화합물이 기술되어 있다. WO 01/57040(Abbott Laboratories, 2001년 8월 9일 공개)에는 동통 및 염증 치료용으로 제안된 아데노신 키나제 억제제로서의 6,7-이치환된-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물, 예를 들면, 4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘이 기술되어 있다. WO 2004/055004(Neurogen, 2004년 7월 1일 공개)에는 캅사이신 수용체 조절제로서의 피리도피리미디닐-아미노페닐 화합물, 예를 들면, 2-메틸-2-{4-[2-메틸-7-(3-메틸-피리딘-2-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-페닐}-프로피온산이 기술되어 있다. 미국 특허 제6,395,733호(Pfizer, 2002년 5월 28일 허여)에는 과증식 질환, 예를 들면, 암 치료용으로 제안된 헤테로사이클릭 환 융합된 피리미딘 화합물, 예를 들면, 3-클로로-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일-아민이 기술되어 있다.
피리미도피리미딘형 융합된 바이사이클릭 화합물은 페스트(pest)-방제 및 질환 치료용 둘 다를 위해 조사되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제5,350,749호(Dow Elanco, 1994년 9월 27일 허여)에는 살진균제, 살충제 및 살진드기제로서 제안된 4-치환된-피리미도[2,3-d]피리미딘 화합물이 기술되어 있다. WO 95/19774(Warner-Lambert, 1995년 7월 27일 공개)에는 암, 혈관 재협착증 및 건선 치료용으로 제안된 티로신 키나제 억제제로서의 피리미도피리미딘 화합물, 예를 들면, 4-벤질아미 노-7-메틸아미노피리미도[4,5-d]피리미딘이 기술되어 있다.
티에노피리미딘형 융합된 바이사이클릭 화합물은 각종 질환 치료를 위해 조사되어 왔다. 예를 들면, WO 95/19774(Warner-Lambert, 1995년 7월 27일 공개)에는 암, 혈관 재협착증 및 건선 치료용으로 제안된 티로신 키나제 억제제로서의 4-(3-브로모아닐리노)티에노[2,3-d]피리미딘을 포함하는 융합된 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물이 기술되어 있다. 미국 특허 제6,169,091호(Gla당량o Wellcome, 2001년 1월 2일 허여)에는 섬유증, 염증, 신경계 질환 및 암 치료용으로 제안된 티로신 키나제 억제제로서의 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물, 예를 들면, 5-메틸-4-(4-페녹시아닐리노)티에노[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드가 기술되어 있다. WO 01/32632(Eli Lilly, 2001년 5월 10일 공개)에는 글루타메이트 기능부전과 관련된 신경 장애, 예를 들면, 경련, 편두통, 정신병, 불안 및 동통 치료를 위해 제안된 mGluR1 길항제로서의 4-치환된-피리미딘 화합물, 예를 들면, 6-메틸-4-[2,6-디클로로벤질티오)에틸아미노]티에노[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드가 기술되어 있다.
WO 2004/014852(Bristol-Myers Squibb, 2004년 2월 19일 공개)에는 HCV 복제 예방을 위해 제안된 NS5A-단백질 억제제로서의 2-(4-아미노페닐)-5H-티아졸로[2,3-6]퀴나졸린-3-온의 융합된 바이사이클릭 유도체를 포함하는 이미노티아졸리딘온이 기술되어 있다.
WO 2004/014313(Bristol-Myers Squibb, 2004년 2월 19일 공개)에는 HCV 기능을 방해할 수 있는 기타 제제와 배합된 이미노티아졸리딘온 NS5A-단백질-억제 항- HCV 화합물을 포함하는 바이러스 질환 치료를 위한 배합 치료가 기술되어 있다.
요지
본 발명은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물, 토우토머 또는 염은 개별적으로 또는 HCV 또는 기타 바이러스의 복제를 억제하는 기타 약물 또는 제제와 배합물로 사용될 수 있다. 이들 화합물, 토우토머 또는 염은 개별적으로 또는 HCV 또는 기타 바이러스의 기능을 파괴하는 기타 약물 또는 제제와 배합물로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 토우토머 또는 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 기타 항바이러스제 또는 치료제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 HCV 또는 기타 바이러스의 복제를 억제하기 위해 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염, 또는 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염을 포함하는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 HCV 또는 다른 바이러스, 또는 HCV 또는 다른 바이러스로 감염된 세포를 유효량의 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염과 접촉시켜 HCV 또는 다른 바이러스의 복제를 억제하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은 HCV 또는 기타 바이러스의 증식 또는 전달을 억제하기 위해 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염, 또는 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염을 포함하는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 HCV 또는 다른 바이러스, 또는 HCV 또는 다른 바이러스로 감염된 세포를 유효량의 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염과 접촉시켜 HCV 또는 다른 바이러스의 증식 또는 전달을 억제하는 단계를 포함한다.
더우기, 본 발명은 HCV 또는 기타 바이러스 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염, 또는 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염을 포함하는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염을 투여하여 환자에서 HCV 또는 다른 바이러스의 혈액 또는 조직 농도를 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, HCV 또는 기타 바이러스 감염 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 토우토머 또는 염의 제조 방법, 및 이들 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태를 지시하는 상세한 설명은 일례로만 제공되며, 본 발명을 이로 한정하고자 하는 것은 아니다. 상세한 설명으로부터 본 발명의 범위 내의 각종 변화 및 변경은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
다음 기술은 예시를 위한 것이며, 본 발명의 기술, 적용 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.
화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 또는 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008051827386-PCT00001
위의 화학식 I에서,
W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N 및 C(R33)으로부터 선택되고,
Z는 결합, -CR41R41'- 또는 -NR41-이고, 여기서, R41 및 R41'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R18은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, 알 킬, 알케닐, 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10, R17, R33 및 R35는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당량은 결합, -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)-, -LS-N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)-, LS-C(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)O-, -LS-OC(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)N(RS')-, -LS-C(=NRS)N(RS')-, -LS-N(RS')C(=NRS)-, -LS-S(O)-, -LS-SO2-, -LS-C(O)O- 및 -LS-OC(O)- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R22는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R26은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, 알킬, 알케닐, 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R22는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되거나,
R22는 수소이고,
Y는 결합, -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R15)-, -N(R15)C(O)-, -C(O)N(R15)O-, -N(R15)C(O)O-, -C(O)N(R15)N(R15')-, -S-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(S)-, -N(R15)S(O)-, -N(R15)S(O)2-, -S(O)2N(R15)-, -S(O)N(R15)-, -C(S)N(R15)O- 및 -C(S)N(R15)N(R15')-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R15 및 R15'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R50은 -L1-A1이고, 여기서, A1은 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1은 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고, 이때 R30은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, 알킬, 알케닐, 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, 이때 R38은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥 소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, 알콕시, 티오알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
LS는 독립적으로 각각의 경우에 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RS, RS' 및 RS"는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노 및 알콕시카보닐아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
LE 및 LE'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Q는 독립적으로 각각의 경우에 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41 및 R41'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
-LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노 및 알콕시카보닐아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
한 양태에서, 본 발명은
W1, W2, W3 및 W4가 각각 독립적으로 N 및 C(R33)으로부터 선택되고,
Z가 결합, -CR41R41'- 또는 -NR41-이고, 여기서, R41 및 R41'가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A가 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R18이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10, R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 카보사이클릴, M3-M6 헤테로사이클릴, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS- SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당량이 결합, -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)-, -LS-N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)-, LS-C(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)O-, -LS-OC(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)N(RS')-, -LS-C(=NRS)N(RS')-, -LS-N(RS')C(=NRS)-, -LS-S(O)-, -LS-SO2-, -LS-C(O)O- 및 -LS-OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R22가 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R26이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R22가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되거나,
R22가 수소이고,
Y가 결합, -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R15)-, -N(R15)C(O)-, -C(O)N(R15)O-, -N(R15)C(O)O-, -C(O)N(R15)N(R15')-, -S-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(S)-, -N(R15)S(O)-, -N(R15)S(O)2-, -S(O)2N(R15)-, -S(O)N(R15)-, -C(S)N(R15)O- 및 -C(S)N(R15)N(R15')-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R15 및 R15'가 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R50이 -L1-A1이고, 여기서, A1이 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1이 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1이 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고, 이때 R30이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포 르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1이 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, 이때 R38이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴C1-C6 알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
LS가 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RS, RS' 및 RS"가 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
LE 및 LE'가 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Q가 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41 및 R41'가 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
-LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기가 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 또는 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
이러한 양태의 한 일례에서, W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이고, Z는 -NR41-이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, A는 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된 C5-C6 카보사이클릴이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, A는 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된 M5-M6 헤테로사이클릴이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1은 C4-C6 카보사이클릴 또는 M4-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 C4-C6 카보사이클릴 또는 M4-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, L1은 결합(즉, R50은 -A1이 다)이거나, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1은 6 내지 14개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, X는 -O- 또는 -S-이고, R22는 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, R10, R33, R35, R41 및 R41'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R17은 C1-C6 알킬이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, R10은 수소이고, R17은 C1-C6 알킬이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이고, Z는 -NR41-이고,
R33 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R10은 수소이고,
R17은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
A는 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고,
X는 -S- 또는 -O-이고,
R22는
Figure 112008051827386-PCT00002
또는
Figure 112008051827386-PCT00003
이고, 여기서, R48은 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고, R22(예: R48 또는 R22에서 페닐 환)은 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50은 -L1-A1이고, 여기서,
L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환 되거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이고, Z는 -NR41-이고,
R33 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R10은 수소이고,
R17은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
A는 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고,
X는 -S- 또는 -O-이고,
R22는
Figure 112008051827386-PCT00004
또는
Figure 112008051827386-PCT00005
이고, 여기서, R48은 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고, R22(예: R48 또는 R22에서 페닐 환)은 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y는 -C(O)O- 또는 -OC(O)-이고,
R50은 -L1-A1이고, 여기서,
L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 수소이거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이 사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된다.
잔기
Figure 112008051827386-PCT00006
에서 환 원(들)은 S 또는 다른 헤테로 원자로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I(a), I(b), I(c) 또는 I(d)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
화학식 I(a)
Figure 112008051827386-PCT00007
화학식 I(b)
Figure 112008051827386-PCT00008
화학식 I(c)
Figure 112008051827386-PCT00009
화학식 I(d)
Figure 112008051827386-PCT00010
위의 화학식 I(a), I(b), I(c) 및 I(d)에서,
R17, R33 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고,
R41은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
X는 -S- 또는 -O-이고,
R22는
Figure 112008051827386-PCT00011
또는
Figure 112008051827386-PCT00012
이고, 여기서, R48은 하이드록시, 아미 노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고, R22(예: R48 또는 R22에서 페닐 환)은 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50은 -L1-A1이고, 여기서,
L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1은 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, A1은 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R18은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RS'RS") 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R26은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N=C(CRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS- N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R30은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R38은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS- N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴C1-C6 알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
LS는 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RS, RS' 및 RS"는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
LE 및 LE'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Q은 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알 키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41은 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
-LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임 의로 치환되고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
U는 -C 생성물- 또는 -CH2-CH2-이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
X가 -S- 또는 -O-이고,
R22가 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴(예: 인돌 또는 이미다졸)이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50이 -L1-A1이고, 여기서,
L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1이 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R18, R26, R30, R38, m, n, p 및 U가 바로 위의 양태에서 정의한 바와 같고,
R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포 르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c) 또는 I(d)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
이러한 양태의 한 일례에서, L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 포스페이트에 의해 치환되고, A1은 수소이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 포스페이트에 의해 치환되고, A1은 수소이고, X는 -S- 또는 -O-이고, R22는
Figure 112008051827386-PCT00013
이고, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, R17은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 이소프로필 또는 부틸)이고, R41, R33 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 많은 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 수소이다. 다른 많은 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐(예: -CH3 또는 -CH3-CH2=CH2)이다. 몇몇 일례에서, R48는 하나 이상의 R26에 의해 치환된다. 적합한 R26 의 비제한적인 예는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴(예: -C(O)-C1-C6 알킬렌-페닐) 또는 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 잔기, 예를 들면, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이러한 양태의 다른 일례에서, L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 치환되고, A1은 수소이다. 적합한 R38의 비제한적인 예는 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, C5-C6 카보사이클릴-O- 또는 M5-M6 헤테로사이클릴-O-를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
X가 -S- 또는 -O-이고,
R22가
Figure 112008051827386-PCT00014
이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R48이 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미 노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고,
Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50이 -L1-A1이고, 여기서, L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고,
R18, R26, R30, R38, m, n, p 및 U가 바로 위의 양태에서 정의한 바와 같고,
R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c) 또는 I(d)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
이러한 양태의 한 일례에서, X는 -O-이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, X는 -S-이다.
이러한 양태의 다른 일례에서, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임 의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, R17은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 이소프로필 또는 부틸)이고, R41, R33 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
이러한 양태의 추가의 일례에서, A1은 C5-C6 카보사이클릴(예: 페닐) 또는 M5-M6 헤테로사이클릴(예: 피리디닐 또는 티오푸라닐)이고, 하나 이상의 R30(예: -F, -Br, -CH3 또는 -CF3)에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 치환된다. 적합한 R26의 비제한적인 예는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴(예: -C(O)-C1-C6 알킬렌-페닐) 또는 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴은 하나 이상의 포스페이트에 의해 추가로 치환될 수 있고, 하나 이상의 다른 잔기, 예를 들면, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이러한 양태의 다른 일례에서, L1은 C1-C6 알킬렌(예: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-)이고, 하나 이상의 R38(예: 포스페이트, 할로겐, 하이드록시, -CO2-C1-C6 알킬 또는 -CO2-O-C1-C6 알킬)에 의해 임의로 치환되고, X는 -S-이고, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, R17은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 이소프로필 또는 부틸)이고, R41, R33 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, A1은 C5-C6 카보사이클릴(예: 페닐) 또는 M5-M6 헤테로사이클릴(예: 피리디닐 또는 티오푸라닐)이고, 하나 이상의 R30(예: -F, -Br, -CH3 또는 -CF3)에 의해 임의로 치환된다. 많은 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 수소이다. 많은 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐(예: -CH3 또는 -CH3-CH2=CH2)이다. 몇몇 일례에서, R48은 하나 이상의 R26에 의해 치환된다. 적합한 R26의 비제한적인 예는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴(예: -C(O)-C1-C6 알킬렌-페닐) 또는 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴은 하나 이상의 포스페이트에 의해 추가로 치환될 수 있고, 하나 이상의 다른 잔기, 예를 들면, 할로 겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이러한 양태의 다른 일례에서, L1은 C1-C6 알킬렌(예: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-)이고, 하나 이상의 R38(예: 포스페이트, 할로겐, 하이드록시, -CO2-C1-C6 알킬 또는 -CO2-O-C1-C6 알킬)에 의해 임의로 치환되고, X는 -O-이고, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, R17은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 이소프로필 또는 부틸)이고, R41, R33 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, A1은 C5-C6 카보사이클릴(예: 페닐) 또는 M5-M6 헤테로사이클릴(예: 피리디닐 또는 티오푸라닐)이고, 하나 이상의 R30(예: -F, -Br, -CH3 또는 -CF3)에 의해 임의로 치환된다. 많은 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 수소이다. 많은 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐(예: -CH3 또는 -CH3-CH2=CH2)이다. 몇몇 일례에서, R48은 하나 이상의 R26에 의해 치환된다. 적합한 R26의 비제한적인 예는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이 클릴(예: -C(O)-C1-C6 알킬렌-페닐) 또는 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴은 하나 이상의 포스페이트에 의해 추가로 치환될 수 있고, 하나 이상의 다른 잔기, 예를 들면, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
X가 -S- 또는 -O-이고,
R22가
Figure 112008051827386-PCT00015
이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R48이 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고,
Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50이 -A1이고, 여기서, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고,
R18, R26, R30, m, n, p 및 U가 바로 위의 양태에서 정의한 바와 같고,
R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35 및 R41이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c) 또는 I(d)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
이러한 양태의 한 일례에서, A1은 9 내지 11개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 2,3-디하이드로-1H-인데닐)이고, 하나 이상의 R30(예: 하이드록시C1-C6 알킬)에 의해 임의로 치환되고, X는 -S-이고, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, R17은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 이소프로필 또는 부틸)이고, R41, R33 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 많은 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 수소이다. 많은 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐(예: -CH3 또는 -CH3-CH2=CH2)이다. 몇몇 일례에서, R48은 하나 이상 의 R26에 의해 치환된다. 적합한 R26의 비제한적인 예는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴(예: -C(O)-C1-C6 알킬렌-페닐) 또는 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴은 하나 이상의 포스페이트에 의해 추가로 치환될 수 있고, 하나 이상의 다른 잔기, 예를 들면, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이러한 양태의 다른 일례에서, A1은 9 내지 11개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 2,3-디하이드로-1H-인데닐)이고, 하나 이상의 R30(예: 하이드록시C1-C6 알킬)에 의해 임의로 치환되고, X는 -O-이고, R48은 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, R17은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 이소프로필 또는 부틸)이고, R41, R33 및 R35는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 많은 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 수소이다. 많은 다른 일례에서, Y는 -C(O)N(R15)-이고, R15는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐(예: -CH3 또는 -CH3-CH2=CH2)이다. 몇몇 일례에서, R48은 하나 이상의 R26에 의해 치환된다. 적합한 R26의 비제한적인 예는 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2- C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴(예: -C(O)-C1-C6 알킬렌-페닐) 또는 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴을 포함하고, 여기서, C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴은 하나 이상의 포스페이트에 의해 추가로 치환될 수 있고, 하나 이상의 다른 잔기, 예를 들면, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
X가 -S- 또는 -O-이고,
R22가 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴(예:
Figure 112008051827386-PCT00016
, 여기서, R48은 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이다)이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y가 -C(O)N(R15)N(R15')-, -N(R15)C(O)O-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -OC(O)O-, -OS(O)2- 또는 -N(R15)S(O)2-이고, 여기서, R15 및 R15'가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택되고,
R50이 -L1-A1이고, 여기서,
L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1이 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R18, R26, R30, R38, m, n, p 및 U가 바로 위의 양태에서 정의한 바와 같고,
R15, R15', R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c) 또는 I(d)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
X가 결합이고,
R22가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되거나,
R22가 수소이고,
Y가 -C(O)N(R15)-, -N(R15)C(O)- -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -OC(O)O-, -N(R15)S(O)2-, -N(R15)C(O)O-, -OS(O)2- 또는 -C(O)N(R15)N(R15')-이고, 여기서, R15 및 R15'가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50이 -L1-A1이고, 여기서,
L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합(즉, R50은 -A1이다)이고, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1이 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R18, R26, R30, R38, m, n, p 및 U가 바로 위의 양태에서 정의한 바와 같고,
R15, R15', R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c) 또는 I(d)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는당량에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I(e)의 화합물, 이의 토우토머, 및 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I(e)
Figure 112008051827386-PCT00017
위의 화학식 I(e)에서,
W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N 및 C(R33)로부터 선택되고(예: W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이다);
R17, R33 및 R35는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고,
R41은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
A는 C5-C12 카보사이클릴 또는 M5-M12 헤테로사이클릴(예: 벤조옥사졸릴 또는 페닐)이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고,
X는 -S- 또는 -O-이고,
R22는 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴(예: 페닐 또는
Figure 112008051827386-PCT00018
, 여기서, R48은 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이다)이고, R22는 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y는 결합, -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50은 -L1-A1이고, 여기서,
L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합이고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 결합이고, A1은 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 융합된 바이사이클릭 환 또는 브릿지된 바이사이클릭 환)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1은 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R18, R26, R30 및 R38은 바로 위의 양태에서 정의한 바와 같고,
R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41은 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 한 일례에서, W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이고, A는 C7-C10 카보사이클릴 또는 M7-M10 헤테로사이클릴(예: 바이사이클릭 환, 예를 들면, 벤조옥사졸릴)이고, Y는 결합이다.
상기 기술된 일례 및 양태에서, A1은, 예를 들면, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피라지닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 나프틸, 인돌리닐, 인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥사닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸릴, 노르보르나닐 및 아다만틸로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 마찬가지로, R18, R26 및 R30은, 예를 들면, 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알 킬로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니고, R38은, 예를 들면, 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17이 수소, C1-C6 알킬(예: R17은 C1-C6 알킬, 예를 들면, 이소프로필 또는 메틸이다) 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고(예: R41은 수소이다),
A가 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의 해 임의로 치환되고,
W1, W2, W3 및 W4가 각각 독립적으로 N 및 C(R33)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(예: W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이다),
R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고(예: R33 및 R35는 수소이다),
X가 -S- 또는 -O-이고(예: X는 -S-이다),
R22가
Figure 112008051827386-PCT00019
이고, 여기서, R48이 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고(예: R48은 아미노이다), R22가 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고(예: R15는 수소이다),
R50이 -L1-A1이고, 여기서,
L1이 C1-C6 알킬렌이고(예: L1은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다), 하나 이상의 R38 에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴(예: 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피라지닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 나프틸)이고, 이때 A1이 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합이고, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 나프틸, 인돌리닐, 인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥사닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸릴, 노르보르나닐 또는 아다만틸)이고, 이때 A1이 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고,
R18, R26 및 R30이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R38이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m이 0, 1, 2 또는 3이고,
n이 0 또는 1이고,
p가 0, 1, 2 또는 3이고,
U가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d) 또는 I(e)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화 합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은
R17이 C1-C6 알킬(예: 이소프로필) 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
R33 및 R35가 수소이고,
R41이 수소이고,
W1, W2 및 W3이 N이고, W4가 C(H)이고, A가 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고,
X가 -S-이고,
R22가
Figure 112008051827386-PCT00020
이고, 여기서, R48이 아미노이고, R22가 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
Y가 -C(O)N(R15)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
R50이 -L1-A1이고, 여기서,
L1이 C1-C6 알킬렌(예: -CH2- 또는 -CH(CH3)-)이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴(예: 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피라지닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 나프틸)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
L1이 결합이고, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환(예: 나프틸, 인돌리닐, 인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥사닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸릴, 노르보르나닐 또는 아다만틸)이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고,
R18, R26 및 R30이 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R38이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m이 0, 1, 2 또는 3이고,
n이 0 또는 1이고,
p가 0, 1, 2 또는 3이고,
U가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d) 또는 I(e)의 화합물, 이들 화합물의 토우토머, 및 이들 화 합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 양태의 비제한적인 일례로서, 화합물, 이의 토우토머, 또는 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 특징 중의 하나, 또는 이의 적절한 조합을 특징으로 한다:
(a) W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 C(R33)이고, Z는 -NR41-이고/이거나,
(b) A는 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된 C5-C6 카보사이클릴이고/이거나,
(c) A는 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된 M5-M6 헤테로사이클릴이고/이거나,
(d) Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1은 C4-C6 카보사이클릴 또는 M4-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고/이거나,
(e) Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, L1은 결합, 또는 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환 된 C1-C6 알킬렌이고, A1은 6 내지 14개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고/되거나,
(f) X는 -O- 또는 -S-이고, R22는 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고/되거나,
(g) R10, R33, R35, R41 및 R41'는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, R17은 C1-C6 알킬이고/이거나,
(h) R10은 수소이고, R17은 C1-C6 알킬이고/이거나,
(i) A1은 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피라지닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 나프틸, 인돌리닐, 인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 크로마닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥사닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸릴, 노르보르나닐 및 아다만틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
(j) R18, R26 및 R30은 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지 도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
(k) R38은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
(l) 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d) 및 I(e)로부터 선택된 화학식 을 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 피리도피리미디닐-아미노페닐 아미드 화합물, 이의 토우토머, 및 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서, 화합물은 화학식 I(f)에 상응한다.
화학식 I(f)
Figure 112008051827386-PCT00021
위의 화학식 I(f)에서,
X는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R50은
Figure 112008051827386-PCT00022
및
Figure 112008051827386-PCT00023
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, HET는 R30에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로이고,
R30은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 알콕시이미노알킬, 시아노, 알킬아미노, 할로알킬사이클로알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고,
R20은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 및 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이거나,
R50 및 R15는 이들이 결합된 질소와 함께 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되거나,
R15는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R17은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R22는 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R22는 R26으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R26은 수소, 하이드록시, 헤테로아릴, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬, 헤테로사이클로카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 할로겐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 할로알콕시카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬아미노알콕시카보닐, 모르폴리노알콕시카보닐아미노, 알킬헤테로아릴알콕시카보닐아미노, 알킬아미노알콕시카보닐아미노, 알킬아미노하이드록시알콕시카보닐아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 알콕시카보닐아미노이미노, 아미노이 미노, [2-(알킬헤테로아릴아미노)-4-(할로헤테로아릴아미노카보닐)]-(아릴티오)아릴우레이도, 헤테로아릴카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카보닐아미노, 알콕시알킬아미노카보닐아미노, 아릴알콕시카보닐아미노, 헤테로아릴알콕시카보닐아미노, 헤테로사이클로알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노프로필아미노, 아릴카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시아릴알킬카보닐아미노, 하이드록시알킬아릴알킬카보닐아미노,
Figure 112008051827386-PCT00024
,
Figure 112008051827386-PCT00025
,
Figure 112008051827386-PCT00026
, 아지도, 알킬아미노알킬, 모르폴리노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노 및 사이클로알킬알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이러한 양태의 한 일례에서, R22는
Figure 112008051827386-PCT00027
,
Figure 112008051827386-PCT00028
,
Figure 112008051827386-PCT00029
,
Figure 112008051827386-PCT00030
및
Figure 112008051827386-PCT00031
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R24는 수소, 하이드록시, 헤테로아릴, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬, 헤테로사이클로카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R26은 수소, 하이드록시, 헤테로아릴, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬, 헤테로사이클로카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 할로겐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 할로알콕시카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬아미노알콕시카보닐, 모르폴리노알콕시카보닐아미노, 알킬헤테로아릴알콕시카보닐아미노, 알킬아미노알콕시카보닐아미노, 알킬아미노하이드록시알콕시카보닐아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 알콕시카보닐아미노이미노, 아미노이미노, [2-(알킬헤테로아릴아미노)-4-(할로헤테로아릴아미노카보닐)]-(아릴티오)아릴우레이도, 헤테로아릴카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카보닐아미노, 알콕시알킬아미노카보닐아미노, 아릴알콕시카보닐아미노, 헤테로아릴알콕시카보닐아미노, 헤테로사이클로알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노프로필아미노, 아릴카보닐아미노, 알콕시 알킬카보닐아미노, 알콕시아릴알킬카보닐아미노, 하이드록시알킬아릴알킬카보닐아미노,
Figure 112008051827386-PCT00032
,
Figure 112008051827386-PCT00033
,
Figure 112008051827386-PCT00034
, 아지도, 알킬아미노알킬, 모르폴리노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노 및 사이클로알킬알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R28은 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이러한 양태의 다른 일례에서, HET는 피리디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R50은 R15와 함께 하나 이상의 메틸에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐을 형성하고,
R15는 수소, 메틸 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R17은 수소, 메틸, 이소프로필 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R20은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R22는 화학식 I(f)와 관련하여 위에서 정의한 바와 같고,
R24는 수소, 하이드록시, 1H-인돌릴, 3급-부톡시카보닐아미노, 아미노, 피롤리디닐카보닐아미노, 이소프로필피리도[2,3-d]피리미디닐아미노, 아미노카보닐아미노, 플루오로 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R26은 수소, 아미노, 하이드록시, 3급-부톡시카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 피롤리디닐카보닐아미노, 아미노에틸카보닐아미노, 메틸설파닐아미노, 트리클로로에톡시카보닐아미노, 이소프로필피리도[2,3-d]피리미디닐아미노, N,N-디메틸아미노카보닐, 메톡시, N,N-디메틸아미노-에톡시카보닐, 모르폴리닐에톡시카보닐아미노, 1-메틸피롤리디닐-에톡시카보닐아미노, 1-메틸-피페리디닐-메톡시카보닐아미노, N,N-디메틸아미노-프로폭시카보닐아미노, 트리클로로에톡시-카보닐아미노, N,N-디메틸아미노-2-하이드록시프로폭시카보닐아미노, 아미노프로폭시카보닐아미노, 프로필아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, 피롤릴, 비스-3급-부톡시카보닐아미노이미노, 디아미노이미노, [2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-브로모피리딘-2-일아미노카보닐)-페닐설파닐]페닐아미노카보닐아미노, 피페리디닐카보닐아미노, 페닐메틸아미노카보닐아미노, 펜틸아미노카보닐아미노, 페닐에틸아미노카보닐아미노, 티에닐메틸아미노카보닐아미노, 푸라닐메틸아미노카보닐아미노, 메톡시에틸아미노카보닐아미노, 페 닐메톡시카보닐아미노, 티에닐메톡시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, 테트라하이드로푸라닐메톡시카보닐아미노, 메톡시에톡시-2-에톡시카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 디메톡시페닐메틸카보닐아미노, 하이드록시메틸페닐메틸카보닐아미노, 아지도, 메틸설파닐아미노, N,N-디프로필아미노, 7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노, 모르폴리닐카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, N,N-디메틸아미노카보닐아미노, 에틸아미노카보닐아미노, 피페리디닐카보닐아미노, 사이클로펜틸아미노카보닐아미노, 사이클로프로필아미노카보닐아미노, N-부틸-N-메틸아미노카보닐아미노, 펜틸아미노카보닐아미노, 에톡시에틸아미노카보닐아미노, N-페닐메틸-N-메틸아미노카보닐아미노, N,N-디이소프로필아미노카보닐아미노, N,N-디에틸아미노, 2,2-디메틸프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 피페리디닐 및 피페리디닐카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R28은 수소, 클로로 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R30은 수소, 브로모, 플루오로, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 메톡시이미노에틸, 시아노, 트리플루오로메틸, N,N-디메틸아미노, 트리플루오로메틸사이클로헥실 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다.
화학식 I(f)의 화합물의 비제한적인 예는 4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드이다.
다른 양태에서, 본 발명은 피리도피리미디닐-아미노페닐 역(reverse) 아미드 화합물, 이의 토우토머, 또는 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 I(g)에 상응한다.
화학식 I(g)
Figure 112008051827386-PCT00035
위의 화학식 I(g)에서,
R27은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R32는 아릴설파닐 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R32는 R36로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R36은 수소, 하이드록시, 아미노, 디알킬아미노, 할로알콕시카보닐아미노, 알킬 및 아릴알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R60은 아릴 및 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R60은 R40에 의해 임의로 치환되고,
R40은 수소, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 디알킬아미노, 모노알 킬아미노, 하이드록시, 알킬카보닐아미노 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I(g) 내에서 이러한 양태의 서브셋에서, R32는
Figure 112008051827386-PCT00036
,
Figure 112008051827386-PCT00037
및
Figure 112008051827386-PCT00038
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R34는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R36은 수소, 하이드록시, 아미노, 디알킬아미노, 할로알콕시카보닐아미노, 알킬 및 아릴알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I(g) 내에서 이러한 양태의 추가의 서브셋에서, R27은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R32는 화학식 I(g)와 관련하여 위에서 정의한 바와 같고,
R34는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R36은 수소, 하이드록시, 아미노, N,N-디메틸아미노, 디클로로에톡시카보닐아미노, 3급-부틸, 메틸 및 페닐메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R40은 수소, 트리플루오로메틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 트리플루오로메톡시, N,N-디메틸아미노, 하이드록시, 메틸카보닐아미노 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고,
R60은 페닐, 푸라닐, 피라지닐, 피리디닐, 티에닐 및 피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 피리도피리미디닐-아미노 헤테로아릴 화합물, 이의 토우토머, 및 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서, 이러한 양태의 화합물은 화학식 I(h)에 상응한다.
화학식 I(h)
Figure 112008051827386-PCT00039
위의 화학식 I(h)에서,
R57은 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R74는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R86은 수소, 하이드록시, 할로알콕시카보닐아미노 및 아미노로 이루어진 그 룹으로부터 선택되고,
R90은 할로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I(h) 내에서 이러한 양태의 서브셋 계열에서, R57은 메틸, 이소프로필 및 하이드록시메틸에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R74는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R86은 수소, 하이드록실, 아미노 및 트리클로로에톡시카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R90은 페닐 및 브로모페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 염
본 발명의 화합물, 또는 이의 토토머는 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 그 염의 하나 이상의 특성, 예를 들면 상이한 온도 및 습도에서 증가된 약제학적 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 당해 화합물의 분리, 정제 및/또는 분해에 있어서의 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에 투여되는 경우에, 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하다. 약제학적으로 허용되는 염에는 알카리 금속 염을 형성하고/하거나 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염이 포함되나, 이에 제 한되는 것은 아니다. 일반적으로, 이들 염은 통상적으로, 예를 들면 본 발명의 화합물과 적당한 산 또는 염기를 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물을 사용하여 통상적 수단에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 하이드로이온산(hydroionic acid), 질산, 탄산, 황산 및 인산이 포함된다. 적합한 유기산에는 일반적으로, 예를 들어, 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릴, 카복시 및 설폰산 부류가 포함된다. 적합한 유기산의 구체적 예로는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타트타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트, (파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알겐산, b-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로 피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트가 포함된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염에는, 예를 들어, 금속염 및 유기염이 포함된다. 바람직한 금속염에는, 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알카리 토금속(IIa 족) 염, 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속염이 포함된다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기염의 비-제한적 예는 3급 아민 및 4급 아민 염, 예를 들어 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
용매화물, 프로드럭, 및 이성체
또한, 본 발명의 화합물, 이의 토토머, 및 이들의 염은, 물과의 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태로, 또는 각각 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 아세토니트릴레이트를 형성하는 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매와의 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이의 용매화물 또는 혼합 물의 각각의 형태로 존재할 수 있다.
일 양상으로, 본 발명의 화합물, 토토머 또는 염은 프로드럭의 형태일 수 있다. 일부는 본 발명의 화합물 상의 산성 그룹으로부터 유래된 지방족 또는 방향족 에세테르이다. 나머지는 본 발명의 화합물의 하이드록실 또는 아미노 그룹의 지방족 또는 방향족 에스테르이다. 본 발명의 화합물의 하이드록실 그룹의 포스페이트 프로드럭이 바람직한 프로드럭이다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심으로서 알려진 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이들 키랄 중심은 키랄 탄소 원자 주변의 치환체의 배위에 따라 "R" 또는 "S"로서 명명된다. 본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Section E: Stereochemistry, Recommendations 1974, Pure Appl. Chem., 45:11-30 (1976)]에서 정의된 배위이다. 본 발명의 화합물은, 제한 없이, 단일 입체이성체(예: 단일 에난티오머 또는 단일 부분입체이성체), 입체이성체의 혼합물(예: 에난티오머 또는 부분입체이성체의 임의의 혼합물), 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성체, 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에서 단일 입체이성체로서 확인된 화합물은 다른 입체이성체(예: 다른 에난티오머 또는 부분입체이성체)가 실질적으로 부재하는 형태로 존재하는 화합물을 기술하는 것이다. "실질적으로 부존재하는"이란, 조성물 중의 80% 이상의 화합물이 목적하는 입체이성체이고; 바람직하게는, 조성물 중의 90% 이상의 화합물이 목적하는 입체이성체이고; 보다 바람직하게는, 조성물 중의 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 화합물이 목 적하는 입체이성체인 것을 의미한다. 화학 구조 중에 존재하는 키랄 탄소(들)의 입체화학이 특정되지 않은 경우에, 당해 화학 구조는 화학 구조 중에 존재하는 각 키랄 중심의 모든 입체이성체를 함유하는 화합물을 포괄하는 것이다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 당업계에 공지된 다수의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 방법에는 입체특이적 합성, 부분입체이성체의 크로마토그래피 분리, 에난티오머의 크로마토그래피 분별, 에난티오머 혼합물 중의 에난티오머의 부분입체이성체로의 전환에 이은, 당해 부분입체이성체의 크로마토그래피 분리 및 개개의 에난티오머의 재생, 및 효소적 분별이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
입체특이적 합성은 통상적으로, 광학적으로 순수한 (에난티오머 상으로 순수한) 또는 실질적으로 광학적으로 순수한 물질, 및 키랄 중심에서 입체화학의 라세미화 또는 반전을 일으키지 않는 합성 반응을 경우에 따라 사용하는 것을 포함한다. 합성 반응으로부터 생성되는, 라세미 혼합물을 포함하는 화합물의 입체이성체의 혼합물은, 예를 들어, 당업자에 의해 인지된 크로마토그래피 기법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머의 크로마토그래피 분별은 키랄 크로마토그래피 수지(이의 대부분은 시중에서 판매된다) 상에서 달성될 수 있다. 비-제한적 예로서, 라세미체를 용액 중에 넣고, 키랄 정지상을 함유하는 칼럼 상에 로딩한다. 이어서, 에난티오머를 HPLC에 의해 분리할 수 있다.
또한, 에난티오머의 분별은, 키랄 보조물을 사용한 반응에 의해, 혼합물 중의 에난티오머를 부분입체이성체로 전환시킴으로써 달성될 수 있다. 생성된 부분 입체이성체는 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화/재-결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 기법은, 분리시킬 화합물이 키랄 보조물과 염 또는 공유결합을 형성하는 카복실, 아미노 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 경우에, 유용하다. 적합한 키랄 보조물의 비-제한적 예로는 키랄에 있어서 순수한 아미노산, 유기 카복실산 또는 유기설폰산이 포함된다. 일단, 부분입체이성체가 크로마토그래피에 의해 분리되면, 개개의 에난티오머가 재생될 수 있다. 빈번히, 키랄 보조물은 회수되어 다시 사용될 수 있다.
에스테라제, 포스파타제 또는 리파제와 같은 효소는 에난티오머 혼합물 중의 에난티오머의 유도체의 분별에 유용할 수 있다. 예를 들면, 분리시킬 화합물의 카복실 그룹의 에스테르 유도체는, 혼합물 중의 에난티오머의 하나만을 선택적으로 가수분해시키는 효소로 처리할 수 있다. 이어서, 생성된 에난티오머에 있어서 순수한 산은 가수분해되지 않은 에스테르로부터 분리될 수 있다.
대안적으로, 혼합물 중의 에난티오머의 염은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여, 예를 들어 카복실산을 광학적으로 순수한 적합한 염기, 예를 들어 알칼로이드 또는 펜에틸아민으로 처리한 다음, 에난티오머에 있어서 순수한 염의 침전 또는 결정화/재-결정화에 의해 제조할 수 있다. 라세미 혼합물을 포함한 입체이성체의 혼합물의 분별/분리에 적합한 방법은 문헌[Enantiomers, Racemates, and Resolutions (Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY]에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 보유할 수 있다. 모든 이중 결합 이성체, 예를 들어 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성체, 이의 혼합물은, 다른 언급이 없는 한, 인용된 화합물의 범위 내에 포함되는 것이다. 추가로, 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우에, 인용된 화합물은 어느 특정 토토머에 제한되는 것이 아니라, 차라리 모든 토토머 형태를 포괄하는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은, 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체형태로 존재할 수 있다. 예를 들면 입체 장애 또는 환 스트레인(strain) 때문에, 비대칭 단일 결합에서의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체(conformer)의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 각 입체형태 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 또한 양쪽이온성 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 각 양쪽이온성 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.
정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 기술된다. 비대칭 중심(들)을 갖는 인용된 화합물의 경우에, 다른 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 입체이성체의 비-제한적 예로는 에난티오머, 부분입체이성체 및 시스-트랜스 이성체가 포함된다. 인용된 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우에, 당해 화합물은 모든 토토머 형을 포괄하는 것이다. 특정 화합물은, 변수(예: R17, A1, L1, X, Y, 또는 Z)을 포함하는 일반식을 사용하여, 본원에서 기재된다. 다른 언급이 없는 한, 이러한 일반식 내의 각 변수는 다른 임의의 변수와는 독립적으로 정의되며, 일반식 중에 1회 이상 존재하는 모든 변수는 각 경우에 독립적으로 정의된다. 치환체가 그룹으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로서 기재된 경우에, 각 치환체는 다른 것으로부터 독립적으로 선택된다. 따라서, 각 치환체는 다른 치환체(들)과 동일하거나 상이할 수 있다.
하이드록카빌 치환체 중의 탄소 원자의 수는, 접두어 "Cx-Cy"(여기서, x는 치환체 중의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 치환체 중의 탄소 원자의 최대 수이다)에 의해 표시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 말한다. 추가로 설명하면, C3-C6사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화된 하이드로카빌(hydrocarbyl) 환을 의미한다. 다중-성분 치환체에 부착된 접두어는, 당해 접두어를 바로 뒤따르는 첫 번째 성분에만 적용된다. 설명하자면, 용어 "알킬아릴"은 두 개의 성분, 즉 알킬 및 아릴을 함유한다. 따라서, 예를 들면, C1-C6알킬아릴은 아릴 그룹을 통하여 모(母) 분자의 잔기에 부착된 C1-C6알킬을 말한다. 마찬가지로, 알킬C6-C10아릴은 C6-C10아릴 그룹을 통하여 모 분자의 잔기에 부착된 알킬 그룹을 말한다. 유사하게는, 할로알콕시알킬 상의 접두어 "할로"는, 알콕시 성분이 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환되는 것을 나타내며, 알콕시할로알킬 상의 접두어 "할로"는 알킬 성분이 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환되는 것을 나타낸다.
단어가 도시된 화학 구조의 두 개의 다른 요소 사이의 연결 요소를 기재하는 데 사용되는 경우에, 연결 요소의 가장 좌측에 기재된 성분이 도시된 구조의 좌측 요소에 결합된 성분이다. 설명하자면, 화학 구조가 X-L-Y이고 L이 메틸아릴에틸로서 기재된 경우에, 당해 화합물은 X-메틸-아릴-에틸-Y일 것이다.
도시된 구조 중의 연결 요소가 결합인 경우에, 도시된 구조 중의 좌측 요소는 도시된 구조 중의 우측 요소에 직접 결합된다. 예를 들면, 화학 구조가 X-L-Y 로 도시되고 L이 결합으로서 선택된 경우에, 당해 화학 구조는 X-Y일 것이다. 또 다른 예를 들면, 화학 잔기가 -L-X로 도시되고 L이 결합으로서 선택되는 경우에, 당해 화학 잔기는 -X일 것이다. 또 다른 예를 들면, 화학 구조가 X-L1-L2-Y, X-L1-L2-L3-Y, 또는 X-L1-L2- . . .-LN-Y로서 도시되고, L1, L2, L3, . . . LN이 결합으로서 선택되는 경우에, 화학 구조는 X-Y일 것이다.
화학식이 치환체를 기재하는 데 사용되는 경우에, 화학식의 우측(또는 좌측) 상의 점선은, 자유 원자가(들)을 갖는 치환체의 부분을 나타낸다.
치환체가 "치환된"으로 기재된 경우에, 비-수소 라디칼은 치환체의 탄소, 질소 또는 산소 상의 하나 이상의 수소 라디칼을 대체하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 치환된 알킬 치환체는, 하나 이상의 비-수소 라디칼이 알킬 치환체 상의 수소 라디칼(들)을 대체하는 알킬 치환체이다. 설명하자면, 모노플루오로알킬은 하나의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 두 개의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이다. 치환체 상에 두 개 이상의 치환체가 있는 경우에, 다른 언급이 없는 한, 각각의 비-수소 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다.
치환체가 하나 이상의 수소 원자에 결합된 하나 이상의 탄소, 질소 또는 산소 원자를 포함하는 경우에, 치환체는 "치환가능"하다.
치환체가 "임의로 치환된"으로 기재된 경우에, 치환체는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환체가 특정 수 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된다고 기재된 경우에, 그 치환체는 치환되지 않거나, 또는 그 특정 수 이하의 비-수소 라디칼로 치환되거나, 또는, 적을지라도, 치환체의 치환가능한 위치의 최대 수 이하로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치환체가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로서 기재된 경우에, 3개 미만의 치환가능한 위치를 가진 임의의 헤테로아릴은, 당해 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 가진 만큼의 다수의 비-수소 라디칼 이하로만 임의로 치환될 것이다. 설명하자면, 테트라조일(이는 단지 하나의 치환가능한 위치를 갖는다)은 1 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다. 추가로 설명하자면, 아미노 질소가 2 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재된다면, 일차 아미노 질소가 2 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이며, 반면에, 이차 아미노 질소는 단지 1 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다.
용어 "알케닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 통상적으로 탄소수가 2 내지 20, 보다 통상적으로 탄소수가 2 내지 8, 보다 더욱 통상적으로 탄소수가 2 내지 6인, 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 각각의 탄소-탄소 이중 결합은, 이중 결합 탄소 상에서 치환된 그룹에 대한, 알케닐 잔기 내의 시스 또는 트랜스 기하학을 가질 수 있다. 이러한 치환체의 비-제한적 예로는 에테닐(비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 3-부테닐이 포함된다.
용어 "알케닐렌"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 이가의 불포화 하이드로카빌 그룹을 말한다. 알케닐렌 그룹은 통상적으로 탄소수 2 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 보다 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 6이다. 알케닐렌 그룹의 비-제한적 예로는 -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)-, 및 ─CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-이 포함된다.
용어 "알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 알킬 그룹(즉, O-알킬)을 말한다. 이러한 치환체의 비-제한적인 예로는 메톡시(-O-CH3), 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시가 포함된다.
용어 "알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시알킬의 비-제한적인 예로는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸, 및 메톡시메틸이 포함된다.
용어 "알콕시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 알콕시 그룹(즉, -C(O)-O-알킬)을 말한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐(
Figure 112008051827386-PCT00040
),및 3급-부톡시카보닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시카보닐아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 N(RARB)-(여기서, RA는 알킬 -O-C(O)-이고, RB는 알킬-O-C(O)- 또는 수소이다)을 말한다. RA 및 RB는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시카보닐아미노알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 N(RARB)-알킬렌-(여기서, RA는 알킬-O-C(O)-이고, RB는 알킬-O-C(O)- 또는 수소이다)을 말한다. RA 및 RB는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시카보닐알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자의 잔기에 부착된 알콕시카보닐 그룹을 말한다. 알콕시카보닐알킬의 대표적 예로는, 2-메톡시-2-옥소에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 3-메톡시-3-옥소프로필, 3-에톡시-3-옥소프로필, 4-에톡시-2-(에톡시카보닐)-4-옥소부틸, 5-메톡시-5-옥소펜틸, 및 6-메톡시-6-옥소헥실이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 통상적으로 탄소수 1 내지 20, 보다 통상적으로 탄소수 1 내지 8, 보다 더욱 통상적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 비-제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부 틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 및 옥틸이 포함된다.
용어 "알킬아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -NRARB(여기서, RA는 알킬이고, RB는 수소 또는 알킬이다)을 말한다. RA 및 RB는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, C1-C6알킬아미노는 -NRARB(여기서, RA는 C1-C6알킬이고, RB는 수소 또는 C1-C6알킬이다)을 말한다.
용어 "알킬아미노알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 N(RARB)-알킬렌-(여기서, RA는 알킬이고, RB는 수소 또는 알킬이다)을 말한다. RA 및 RB는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬은 N(RARB)-C1-C6알킬렌-(여기서, RA는 C1-C6알킬이고, RB는 수소 또는 C1-C6알킬이다)을 말한다.
용어 "알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자의 잔기에 부착된 알킬 그룹(즉, -C(O)-알킬)을 말한다. 알킬카보닐의 대표적 예로는 아세틸, 에틸카보닐(
Figure 112008051827386-PCT00041
), 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬카보닐알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 알칼카보닐 그룹을 말한다. 알킬카보닐알킬의 대표적 예로는 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸, 및 3-옥소펜틸이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬카보닐옥시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 알킬카보닐 그룹을 말한다. 알킬카보닐옥시의 대표적 예로는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬카보닐옥시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 알킬카보닐옥시 그룹을 말한다. 알킬카보닐옥시알킬의 대표적 예로는 2-(아세틸옥시)에틸, 3-(아세틸옥시)프로필, 및 3-(프로피오닐옥시)프로필이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 통상적으로 탄소수 1 내지 20, 보다 통상적으로 탄소수 1 내지 8, 보다 더욱 통상적으로 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 쇄로부터 유도된 이가 그룹을 말한다. 알킬렌의 대표적 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH(CH3)CH2-이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알키닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 통상적으로 탄소수 2 내지 20, 보다 통상적으로 탄소수 2 내지 8, 보다 더욱 통상적으로 탄소수 2 내지 6의, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 비-제한적인 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 데시닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐이 포함된다.
용어 "알키닐렌"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 직쇄 또는 분지쇄 일 수 있고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 이가의 불포화 탄화수소 그룹을 말한다. 대표적인 알키닐렌 그룹은, 예를 들어 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, 및 -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-이 포함된다.
용어 "아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -NH2을 의미한다. 용어 "일치환된 아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는, 하나의 수소 라디칼이 비-수소 치환체에 의해 치환된 아미노 치환체를 의미한다. 용어 "이치환된 아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는, 두 개의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 비-수소 치환체에 의해 치환되는 아미노 치환체를 의미한다.
용어 "아미노카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -C(O)NH2를 의미하며, 이는 다음과 같이 도시된다:
Figure 112008051827386-PCT00042
.
용어 "아미노알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -알킬렌-NH2를 의미한다.
용어 "아미노알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -C(O)-알킬렌-NH2를 의미한다. 예를 들면, "아미노메틸카보닐"은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00043
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용어 "아미노설포닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -S(O)2NH2를 의미하며, 이는 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00044
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용어 "아릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 탄소수 6 내지 14의 환을 함유하는 방향족 카보사이클릴을 말한다. 아릴의 비-제한적인 예로는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 및 인데닐이 포함된다. 아릴 그룹은 당해 그룹의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통하여 모 분자 잔기에 연결될 수 있다.
용어 "아릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴 그룹을 말한다. 치환된/비치환된 아릴알킬의 대표적 예로는 벤질, 4-(벤질옥시)벤질, 4-메톡시벤질, 4-하이드록시벤질, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸페닐, 3-(페녹시)벤질, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로필, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프틸메틸, 3,5-디3급-부틸-2-하이드록시벤질, 3-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-(디메틸아미노)벤질, 4-[3-(디메킬아미노)프로폭시]벤질, (6-메톡시-2-나프틸)메틸, 및 2-나프트-2-일에틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴알킬(즉, 아릴알킬-C(O)-)을 말한다. 아릴 알킬카보닐의 대표적 예로는 2-나프틸아세틸 및 페닐아세틸이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴알킬 그룹(즉, 아릴알킬-O-)을 말한다. 아릴알콕시의 대표적인 예로는 2-페닐에톡시, 3-나프트-2-일프로폭시, 및 5-페닐펜틸옥시가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴알콕시 그룹을 말한다. 아릴알콕시알킬의 대표적 예로는 벤질옥시메틸, 2-(벤질옥시)에틸, 및 (2-페닐에톡시)메틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴알콕시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴알콕시 그룹을 말한다. 아릴알콕시카보닐의 대표적인 예로는 벤질옥시카보닐, 및 나프틸-2-일메톡시카보닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴 그룹을 말한다. 아릴카보닐의 대표적인 예로는 벤조일 및 나프토일이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴 그룹을 말한다. 치환된/비치환된 아릴옥시의 대표적인 예로는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 및 3,5-디메톡시페녹시가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴옥시 그룹을 말한다. 아릴옥시알킬의 대표적인 예로는 2-페녹시에틸, 3-나프트-2-일옥시프로필, 및 페녹시메틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부차된 아릴옥시 그룹을 말한다.
용어 "아릴티오"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 황 원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴 그룹(즉, 아릴-S-)을 말한다. 아릴티오의 대표적인 예로는 페닐티오, 나프탈렌-1-일티오, 및 나프탈렌-2-일티오가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴티오알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 아릴-S-알킬렌-을 말한다. 아릴티오알킬의 대표적인 예로는 (페닐티오)메틸, 2-(페틸티오)에틸, 및 3-(페닐티오)프로필이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴티오알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴티오알킬 그룹을 말한다.
용어 "아릴티오알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴티오알콕시 그룹을 말한다.
용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 0개의 이종원자 환 원자 및 통상적으로 3 내지 18개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화된(예를 들어, "사이클로알킬"), 부분적으로 포화된(예를 들어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알키닐") 또는 완전히 불포화된(예를 들어, "아릴") 환 시스템을 말한다. "환 원자" 또는 "환 일원"은, 함께 결합하여 사이클릭 치환체의 환(들)을 형성하는 원자이다. 카보사이클릴은, 제한 없이, 단일 환, 또는 2 이상의 융합된 환, 또는 가교된 또는 스피로 환일 수 있다. 카보사이클릴은 3 내지 14개의 환 일원(즉, C3-C14카보사이클릴, 예를 들어 C3-C14사이클로알킬), 3 내지 10개의 환 일원(즉, C3-C10카보사이클릴, 예를 들어 C3-C10사이클로알킬), 3 내지 8 환 일원(즉, C3-C8카보사이클릴, 예를 들어 C3-C8사이클로알킬), 3 내지 6 환 일원(즉, C3-C6카보사이클릴, 예를 들어 C3-C6사이클로알킬), 4 내지 10개의 환 일원(즉, C4-C10카보사이클릴, 예를 들어 C4-C10사이클로알킬 및 C4-C10사이클로알케닐), 4 내지 8개의 환 일원(즉, C4-C8카보사이클릴, 예를 들어 C4-C8사이클로알킬 및 C4-C8사이클로알케닐), 또는 5 내지 7개의 환 일원(즉, C5-C7카보사이클릴, 예를 들어 C5-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 및 페닐)을 함유할 수 있다. 치환된 카보사이클릴은 시스 또는 트랜스 기하학을 가질 수 있다. 카보사이클릴의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 아다만틸, 데카하이드로-나프탈레닐, 옥타하이드로-인데닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 이소인데 닐, 바이사이클로데카닐, 안트라세닐, 페난트렌, 벤조나프테닐(또한 "페알레닐"로도 알려짐), 데칼리닐, 및 노르피나닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카보사이클릴 그룹은 당해 그룹의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
용어 "카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴 그룹을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C1-C6알킬은 C1-C6알킬렌을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C3-C10카보사이클릴 그룹을 말한다. 마찬가지로, C5-C7카보사이클릴C1-C6알킬은 C1-C6알킬렌을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C5-C7카보사이클릴 그룹을 말한다.
용어 "카보사이클릴알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴알킬 그룹(즉, 카보사이클릴-알킬렌-O-)을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C1-C6알콕시는 옥시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C3-C10카보사이클릴C1-C6알킬 그룹을 말한다. 마찬가지로, C5-C7카보사이클릴C1-C6알콕시 그룹은 옥시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C5-C7카보사이클릴C1-C6알킬 그룹을 말한다.
용어 "카보사이클릴알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴알콕시 그룹(즉, 카보사이클릴-알킬렌-O-알킬렌-)을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C1-C6알콕시C1-C6 알킬은 C1-C6알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C3-C10카보사이클릴C1-C6알콕시 그룹을 말한다.
용어 "카보사이클릴알콕시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보릴사이클릴알콕시 그룹(즉, -C(O)-O-알킬렌-카보사이클릴)을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C1-C6알콕시카보닐은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C3-C10카보사이클릴C1-C6알콕시 그룹을 말한다. 비-제한적인 예로서, "페닐에톡시카보닐"은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00045
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용어 "카보사이클릴알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴알킬 그룹(즉, -C(O)-알킬렌─카보사이클릴)을 말한다. 예를 들어, "페닐에틸카보닐"은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00046
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용어 "카보사이클릴카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴 그룹(즉, 카보사이클릴-C(O)-)을 말한다. 예를 들면, "페닐카보닐"은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00047
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용어 "카보사이클릴옥시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴 그룹(즉, 카보사이클릴-O-)을 말한다.
용어 "카보사이클릴옥시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴옥시 그룹(즉, 카보사이클릴-O-알킬렌-)을 말한다.
용어 "카보사이클릴옥시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴옥시 그룹(즉, -C(O)-O─카보사이클릴)을 말한다. 예를 들면, "페닐옥시카보닐"은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00048
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용어 "카보사이클릴티오"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 황 원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴 그룹(즉, 카보사이클릴-S-)을 말한다.
용어 "카보사이클릴티오알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 카보사이클릴-알킬렌-S─을 말한다.
용어 "카보사이클릴티오알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-알킬렌-S-알킬렌-을 말한다.
용어 "카보사이클릴티오알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴티오 그룹(즉, 카보사이클릴-S-알킬렌-)을 말한다.
용어 "카보사이클릴카보사이클릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 또 다른 카보사이클릴 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴 그룹(즉, 카보사이클릴-카보사이클릴─)을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C5-C7카보사이클릴은 C5-C7카보사이클릴 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 C3-C10카보사이클릴 그룹(즉, C3-C10카보사이클릴-C5-C7카보사이클릴─)을 말한다.
용어 "카보사이클릴카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴카보사이클릴 그룹을 말한다.
용어 "카보사이클릴알콕시카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-알킬렌-O-카보사이클릴-알킬렌─을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C1-C6알콕시C5-C7카보사이클릴C3-C4알킬은 C3-C10카보사이클릴-C1-C6알킬렌-O-C5-C7카보사이클릴-C3-C4알킬렌─을 말한다.
용어 "(카보사이클릴알킬)카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-알킬렌-카보사이클릴-알킬렌─을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴C1-C6알킬C5-C7카보사이클릴C3-C4알킬은 C3-C10카보사이클릴-C1-C6알킬렌- C5-C7카보사이클릴-C3-C4알킬렌─을 말한다.
용어 "카보사이클릴알콕시헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-알킬렌-O-헤테로사이클릴-알킬렌─을 말한다.
용어 "카보사이클릴카보닐헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-C(O)-헤테로사이클릴-알킬렌─을 말한다.
용어 "카보사이클릴헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-헤테로사이클릴-알킬렌─을 말한다.
용어 "카보사이클릴카보닐카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-C(O)-카보사이클릴-알킬렌─을 말한다. 예를 들면, C3-C10카보사이클릴카보닐C4-C8카보사이클릴C1-C6알킬은 C3-C10카보사이클릴-C(O)-C4-C8카보사이클릴-C1-C6알킬렌─을 말한다.
용어 "(카보사이클릴알킬)헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴-알킬렌-헤테로사이클릴-알킬렌을 말한다.
용어 "카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -C(O)-을 말하며, 이는 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00049
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용어 "카복시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -C(O)-OH를 의미하며, 이는 또한 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00050
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용어 "카복시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 카복시 그룹을 말한다. 카복시알킬의 대표적 예로는 카복시메틸, 2-카복시에틸, 및 3-카복시프로필이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클릭 아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는, 하나 이상의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소이고 임의로 질소 또는 황인 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 이러한 잔기의 비-제한적인 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 및 티아진 그룹이 포함된다.
용어 "사이클로알케닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은, 0개의 이종원자 환 일원 및 통상적으로 4 내지 18개의 탄소 환 일원을 갖는 비-방향족의 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 치환체를 말한다. 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예로는 사이클로부틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 옥타하이드로나프탈레닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 0개의 이종원자 환 일원 및 통상적으로 3 내지 18개의 탄소 환 일원을 함유하는 포화된 카보사이클릴 그룹을 말한다. 사이클로알킬의 비-제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데칼리닐 및 노르피나닐이 포함된다.
용어 "사이클로알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 사이클로알킬 그룹을 말한다.
용어 "시아노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 CN을 의미하며, 이는 또한 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00051
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용어 "디알킬아미노"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -NRARB(여기서, RA 및 RB는 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 말한다.
용어 "디알킬아미노카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 디알킬아미노 그룹(즉, N(RARB)-C(O)─(여기서, RA 및 RB 는 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 말한다.
용어 "포르밀"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -C(O)H 그룹을 말한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 불소 라디칼(이는 -F로 표시될 수 있다), 염소 라디칼(이는 -Cl로서 표시될 수 있다), 브롬 라디칼(이는 -Br로서 표시될 수 있), 또는 요오드 라디칼(이는 -I로서 표시될 수 있다)을 의미한다.
접두어 "할로"는, 접두어에 부착된 치환체가 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "할로알킬"(단독으로 또 는 다른 용어(들)과 함께)은, 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 치환된 알킬 치환체를 의미한다. 할로알킬의 비-제한적인 예로는 클로로메틸, 1-브로모메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 1,1,1-트리플루오로에틸이 포함된다. 추가로 설명하자면, "할로알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는, 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 치환된 알콕시 치환체를 의미한다. 할로알콕시 치환체의 비-제한적인 예로는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시("퍼플루오로메틸옥시"로도 알려짐), 및 1,1,1-트리플루오로에톡시가 포함된다. 치환체가 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환되면, 이들 할로겐 라디칼은 (다른 언급이 없는 한) 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 인식하여야 한다.
접두어 "퍼할로"는 당해 접두어가 부착된 치환체 상의 모든 수소 라디칼이 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 치환된다는 것을, 즉, 치환체 상의 각 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 치환된다는 것을 나타낸다. 모든 할로겐 라디칼이 동일한 경우에, 당해 접두어는 통상적으로 할로겐 라디칼로 인정될 것이다. 따라서, 예를 들면, 용어 "퍼플루오로"는 당해 접두어가 부착된 치환체 상의 모든 수소 라디칼이 불소 라디칼로 치환된다는 것을 의미한다. 설명하자면, 용어 "퍼플루오로알킬"은 불소 라디칼이 각 수소 라디칼을 대체한 알킬 치환체를 의미한다. 퍼플루오로알킬 치환체의 비-제한적인 예로는 트리플루오로메틸(-CF3), 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로데실, 및 퍼플루오로도데실이 포함된다. 추가로 설명하자면, 용어 "퍼플루오로알콕시"는 각 수소 라디칼이 불소 라디칼로 치환된 알콕시 치 환체를 의미한다. 퍼플루오로알콕시 치환체의 비-제한적인 예로는 틀리플루오로메톡시(-OCF3), 퍼플루오로이소프로폭시, 퍼플루오로부톡시, 퍼플루오로데콕시, 및 퍼플루오로도데콕시가 포함된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로" 또는 "헤테로사이클릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 포화된(예: "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 불포화된(예: "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알키닐") 또는 완전히 불포화된(예: "헤테로아릴"), 통상적으로 3 내지 18개의 환 원자를 함유하는 환 시스템을 말하고, 이때 환 원자 중의 하나 이상은 이종원자(즉, 질소, 산소 또는 황)이고, 나머지 환 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴 그룹은, 안정한 분자가 생성되는 한, 당해 그룹 중의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통하여 모 분자 잔기에 연결될 수 있다.
헤테로사이클릴은, 제한 없이, 통상적으로 3 내지 14개의 환 원자(즉, M3-M14헤테로사이클릴), 3 내지 8개 환 원자(즉, M3-M8헤테로사이클릴), 3 내지 6개의 환 원자(즉, M3-M6헤테로사이클릴), 또는 5 내지 6개의 환 원자(즉, M5-M6헤테로사이클릴)을 함유하는 단일 환일 수 있다. 단일 환 헤테로사이클릴의 비-제한적인 예로는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸 릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴(또한 "아족시밀"로도 알려짐), 1,2,5-옥사디아졸릴(또한 "푸라자닐"로도 알려짐), 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴 및 1,2,3,5-옥사트리아졸릴), 디옥사졸릴(예를 들어, 1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 및 1,3,4-디옥사졸릴), 옥사티오라닐, 피라닐(예를 들어, 1,2-피라닐 및 1,4-피라닐), 디하이드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐(예를 들어, 피리다지닐(또한 1,2-디아지닐"로도 알려짐), 피리미디닐(또한 "1,3-디아지닐"로도 알려짐), 및 피라지닐(또한 "1,4-디아지닐"로도 알려짐)), 피페라지닐, 트리아지닐(예를 들어, s-트리아지닐(또한 "1,3,5-트리아지닐"로도 알려짐), as-트리아지닐(또한 "1,2,4-트리아지닐"로도 알려짐), 및 v-트리아지닐(또한 "1,2,3-트리아지닐"로도 알려짐), 옥사지닐(예를 들어, 1,2,3-옥사지닐, 1,3,2-옥사지닐, 1,3,6-옥사지닐(또한 " 펜톡사졸릴"로도 알려짐), 1,2,6-옥사지닐, 및 1,4-옥사지닐), 이속사지닐(예를 들어, o-이속사지닐 및 p-이속사지닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐(예를 들어, 1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐), 옥사디아지닐(예를 들어, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐이 포함된다.
헤테로사이클릴은 또한, 제한 없이, 서로 융합된 2개 이상의 환, 예를 들어 나프티리디닐(예를 들어 [1,8] 나프티리디닐 및 [1,6] 나프티리디닐), 티아졸피리 미디닐, 티에노피리미디닐, 피리미도피리미디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 인돌리지닐, 피린디닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 푸리닐, 피리도피리디닐(예를 들어, 피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 및 피리도[4,3-b]-피리디닐), 피리도피리미딘 및 프테리디닐을 포함할 수 있다. 융합된 환 헤테로사이클릴의 다른 비-제한적인 예로는 벤조-융합된 헤테로사이클릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌네니닐(또한 "슈도인돌릴"로도 알려짐), 이소인다졸릴(또한 "벤즈피라졸릴"로도 알려짐), 벤자지닐(예를 들어, 퀴놀리닐(또한 "1-벤자지닐"로도 알려짐), 및 이소퀴놀리닐(또한 "2-벤자지닐"로도 알려짐)), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조디아지닐(예를 들어, 신놀리닐(또한 "1,2-벤조디아지닐"로도 알려짐) 및 퀴나졸리닐(또한 "1,3-벤조디아지닐"로도 알려짐)), 벤조피라닐(예를 들어, "크로메틸" 및 "이소크로메닐"), 벤조티오피라닐(또한 "티오크로메닐"로도 알려짐), 벤족사졸릴, 인독사지닐(또한 "벤즈이속사졸릴"로도 알려짐), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐(또한 "코우마로닐"로도 알려짐), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(또한 "벤조티오페닐", "티오나프테닐" 및 "벤조티오푸라닐"로도 알려짐), 이소벤조티에닐(또한 "이소벤조티오페닐", "이소티오나프테닐" 및 "이소벤조티오푸라닐"로도 알려짐), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐(예를 들어, 1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐, 및 3,1,4-벤족사지닐), 벤즈이속사지닐(예를 들어, 1,2-벤즈이속사지닐 및 1,4-벤즈이속사지닐), 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 카바졸릴, 크산테닐 및 아크리디닐이 포함된다.
용어 "2개 융합된 환" 헤테로사이클릴(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 두 개의 융합된 환을 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 2개 융합된 환 헤테로사이클릴의 비-제한적인 예로는 나프티리디닐(예를 들어, [1,8] 나프티리디닐 및 [1,6] 나프티리디닐), 티아졸피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리미도피리미디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 인돌리지닐, 피린디닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 푸리닐, 피리도피리디닐, 프테리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌네니닐, 이소인다졸릴, 벤자지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤족사졸릴, 인독사지닐, 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐, 벤조이속사지닐, 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
헤테로사이클릴은 환 일원으로서 하나 이상의 황 원자를 포함할 수 있다: 일부 경우에, 황 원자(들)은 SO 또는 SO2로 산화된다. 헤테로사이클릴 중의 질소 이종원자(들)은 4급화될 수 있거나 없으며, N-옥사이드로 산화될 수 있거나 없다. 추가로, 질소 이종원자(들)은 N-보호될 수 있거나 없다.
본원에서 사용된, 헤테로사이클릴 잔기 중의 환 원자의 수는 접두어 "Mx-My"(여기서, x 헤테로사이클릴 잔기 중의 환 원자의 최소 수이고, y는 헤테로사이클릴 잔기 중의 환 원자의 최대 수이다)에 의해 확인될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클로알킬 그룹을 말한다.
용어 "헤테로사이클로알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클로알콕시 그룹(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-O-알킬렌─)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로알콕시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클로알콕시 그룹(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-O-C(O)-)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴(예를 들어, 헤테로사이클로C1-C6알킬)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클로알킬 그룹(즉, -C(O)-알킬렌-헤테로사이클릴)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴(즉, -C(O)-헤테로사이클릴)을 말한다.
용어 "헤테로사이클릴옥시" 또는 "(헤테로사이클로)옥시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)옥시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴옥시 그룹(즉, 헤테로사이클릴-O-알킬렌─)을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)옥시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 (헤테로사이클로)옥시 그룹(즉, 헤테로사이클릴-O-C(O)-)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로티오"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -S-을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴을 말한다.
용어 "헤테로사이클로티오알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 헤테로사이클릴-알킬렌-S─을 말한다.
용어 "헤테로사이클로티오알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클릴-알킬렌-S-알킬렌─을 말한다.
용어 "헤테로사이클로티오알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클로티오 그룹(즉, 헤테로사이클릴-S-알킬렌─)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로카보사이클릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보사이클릴 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴(즉, 헤테로사이클로-카보사이클릴─)을 말한다.
용어 "헤테로사이클로카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클로카보사이클릴 그룹(즉, 헤테로사이클릴-카보사이클릴-알킬렌─)을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)알콕시카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-알킬렌-O-카보사이클릴-알킬렌─을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)카보닐카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-C(O)-카보사이클릴-알킬렌─을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-헤테로사이클로-알킬렌─을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)알콕시헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-알킬렌-O-헤테로사이클로-알킬렌─을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로)카보닐헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-C(O)-헤테로사이클로-알킬렌─을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로알킬)카보사이클릴알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-알킬렌-카보사이클릴-알킬렌─을 말한다.
용어 "(헤테로사이클로알킬)헤테로사이클로알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로사이클로-알킬렌-헤테로사이클로-알킬렌─을 말한다. 따라서, 예를 들면, (M3-M10헤테로사이클로C1-C6알킬)M5-M6헤테로사이클로C1-C3알킬은 M3-M10헤테로사이클로-C1-C6알킬렌-M5-M6헤테로사이클로-C1-C3알킬렌─을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 통상적으로 5 내지 18개의 환 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로아릴은 단일 환, 또는 2개 이상의 융합된 환일 수 있다. 5-원의 헤테로아릴의 비-제한적인 예로는 이미다졸릴; 푸라닐; 티오페닐(또는 티에닐 또는 티오푸라닐); 피라졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 및 1,3,4-옥사디아졸릴; 및 이소티아졸릴이 포함된다. 6-원의 헤테로아릴의 비-제한적인 예로는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 피리다지닐; 및 1,3,5-, 1,2,4-, 및 1,2,3-트리아지닐이 포함된다. 6/5-원의 융합된 환 헤테로아릴의 비-제한적인 예로는 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐, 및 안트라닐릴이 포함된다. 6/6-원의 융합된 환 헤테로아릴의 비-제한적인 예로는 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 및 벤족사지닐(예를 들어, 신놀리닐 및 퀴나졸리닐)이 포함된다.
용어 "헤테로아릴알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 옥시 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴알킬(즉, 헤테로아릴-알킬렌-O─)을 말한다. 헤테로아릴알콕시의 대표적인 예로는 2-피리딘-3-일에톡시, 1,3-티아졸-5-일메톡시, 3-퀴놀린-3-일프로폭시, 및 5-피리딘-4-일펜틸옥실가 포함되나. 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴알콕시 그룹(즉, 헤테로아릴-알킬렌-O-알킬렌─)을 말한다. 헤테로아릴알콕시알킬의 대표적 예로는 (2-피리딘-3-일에톡시)메틸, (3-퀴놀린-3-일프로폭시)메틸, (1,3-티아졸-5-일메톡시)메틸, 및 2-(5-피리딘-4-일펜틸옥시)에틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴알콕시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카 보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴알콕시 그룹(즉, 헤테로아릴-알킬렌-O-C(O)-)을 말한다. 헤테로아릴알콕시카보닐의 대표적 예로는 (2-피리딘-3-일에톡시)카보닐, (3-퀴놀린-3-일프로폭시)카보닐, 2-(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐, 및 (5-피리딘-4-일펜틸옥시)카보닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴알킬"은(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴 그룹을 말한다. 헤테로아릴알킬의 대표적인 예로는 3-퀴놀리닐메틸, 3-피디디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1H-피롤-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 및 2-피리미딘-2-일프로필이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴알킬카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴알킬 그룹(즉, 헤테로아릴-알킬렌-C(O)─)을 말한다.
용어 "헤테로아릴카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴 그룹을 말한다. 헤테로아릴카보닐의 대표적 예로는 피리딘-3-일카보닐, (1,3-티아졸-5-일)카보닐 및 퀴놀린-3-일카보닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴옥시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥시 잔기를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴 그룹을 말한다. 헤테로아릴옥시의 대표적 예로는 피리딘-3-일옥시 및 퀴놀린-3-일옥시가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴옥시 그룹(즉, 헤테로아릴-O-알킬렌─)을 말한다.
용어 "헤테로아릴옥시카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴옥시 그룹(즉, 헤테로아릴-O-C(O)─)을 말한다.
용어 "헤테로아릴티오"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -S-를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴 그룹을 말한다.
용어 "헤테로아릴티오알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 헤테로아릴-알킬렌-S─을 말한다.
용어 "헤테로아릴티오알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 헤테로아릴-알킬렌-S-알킬렌─을 말한다.
용어 "헤테로아릴티오알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴티오 그룹(즉, 헤테로아릴-S-알킬렌─)을 말한다.
용어 "수소"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 수소 라디칼을 말하며, 이는 -H로 표시될 수 있다.
용어 "하이드록시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -OH을 말한다.
용어 "하이드록시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 하나 이상의 수소 라디칼이 -OH로 치환된 알킬 치환체를 말한다. 하이드록시알킬의 대표적 예 로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "케토"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 옥소 라디칼을 의미하며, =O로서 표시될 수 있다.
용어 "이미노알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 화학식
Figure 112008051827386-PCT00052
의 라디칼이며, 여기서, H는 알킬 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있으며, 이 경우에 치환체는 각각 알킬이미노알킬 또는 하이드록시이미노알킬일 것이다.
용어 "니트로"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -NO2를 의미한다.
용어 "옥소"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 =O 잔기(즉,
Figure 112008051827386-PCT00053
)를 말한다.
용어 "옥시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -O-를 의미한다.
용어 " 프로파르길"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -CH2-CH≡CH로 표시되는 일가 라디칼을 의미한다.
용어 "설포닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -S(O)2-를 의미하며, 이는 또한 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00054
.
용어 "설피닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 -S(O)-를 의미하며, 이는 또한 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00055
.
용어 "티오" 또는 "티아"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -S-를 의미한다.
용어 "티올", "머캅토" 또는 "설프하이드릴"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 설프하이드릴 치환체(즉, -SH)를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 티올알킬은 하나 이상의 수소 라디칼이 -SH로 치환된 알킬 치환체를 의미하며, 알킬티오는 알킬-S─를 의미한다.
용어 "티오알콕시"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 -S-를 통하여 모 분자 잔기에 부착된 알킬 그룹을 말한다. 티오알콕시의 대표적 예로는 메틸티오, 에틸티오 및 부틸티오가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "티오알콕시알킬"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 티오알콕시 그룹(즉, 알킬-S-알킬렌─)을 말한다.
용어 "티오카보닐"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)은 산소 원자가 황으로 치환된 카보닐을 의미한다. 이러한 치환체는 -C(S)-로서 표시될 수 있으며, 또한 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112008051827386-PCT00056
.
용어 "약제학적으로 허용되는"이란 수식된 명사가 약제학적 제품 또는 약제학적 제품의 일부로서 사용하기에 적당하다는 것을 의미하기 위하여, 형용사로서 사용되는 것이다.
용어 "치료학적 유효량"이란 의미 있는 환자 이점, 예를 들면 바이러스 개수(viral load)의 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 물질의 총량을 말한다.
용어 "프로드럭"이란 화학적으로 또는 대사과정에서 절단가능한 그룹을 가지며, 가용매분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 상태하에서, 생체내에서(in vivo) 약제학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명의 화합물의 유도체를 말한다. 화합물의 프로드럭은 화합물의 작용 그룹(예를 들어, 아미노, 하이드록시 또는 카복시 그룹)의 반응에 의해 통상적 방법으로 형성될 수 있다. 프로드럭 유도체는 종종, 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성, 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다 [참조 문헌: Bungard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]. 프로드럭은 당업자에게 익히 공지된 산 유도체, 예를 들어 모(母) 산 화합물과 적당한 알코올과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 적당한 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 프로드럭의 예로는 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 또는 본 발명의 화합물 내의 알코올 또는 아민 작용 그룹의 다른 아실화 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자(유기 분자이든 무기 분자이든)와 본 발명의 화합물의 물리적 결합체를 말한다. 이러한 물리적 결합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 속에 혼입된 경우에, 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포괄한다. 예시적인 용매화물로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "키랄"은 대칭면을 갖지 않으므로, 거울 상에서 포개질 수 없는 분자를 말한다. 키랄 분자는 두 가지 형태, 즉 우선성 및 좌선성 형태로 존재할 수 있다.
용어 "입체이성체"는 이들의 원자들이 동일한 순서로 연결되었으나, 상이한 3차 배열을 갖는 이성체를 말한다. 용어 "입체이성체"에는 예를 들어 에난티오머 및 부분입체이성체가 포함된다.
용어 "시스-트랜스 이성체"란 이중 결합 또는 환을 중심으로 이들의 입체화학이 상이한 입체이성체를 말한다. 시스-트랜스 이성체는 또한 기하 이성체라 불린다.
용어 "에난티오머"란 거울상 관계를 가지는 키랄 물질의 입체이성체를 말한다.
용어 "부분입체이성체"란 서로 에난티오머가 아니거나 거울상이 아닌 입체이성체를 말한다.
용어 "라세미 혼합물"이란 키랄 물질의 등량부의 (+) 및 (-) 에난티오머로 이루어진 혼합물을 말한다. 개개의 분자가 키랄일지라도, 라세미 혼합물은 광학적 으로 불활성이다.
용어 "토토머"는 상호전환될 수 있는 이성체를 말한다. 예를 들면, 엔올 및 케톤은 토토머인데, 이는 이들이 산 또는 염기로 처리하면 상호전환될 수 있기 때문이다.
용어 "위치 이성체"란 특정 치환체 또는 그룹의 위치에서 상이한 임의의 2 이상의 구성적 이성체를 말한다. 작용성 그룹은 탄소 골격 상의 구조적으로 동등하지 않은 위치에 부착될 수 있다. 예를 들면,
Figure 112008051827386-PCT00057
과 같이 표시될 수 있는 [1,3] 이미다졸, 및
Figure 112008051827386-PCT00058
과 표시될 수 있는 [1,4] 이미다졸은 위치 이성체이다.
용어 "N-보호 그룹" 또는 "N-보호된" 이란 바람직하지 않은 반응으로부터 아미노 그룹을 보호할 수 있는 그룹을 말한다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹은 문헌 [Greene and Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999)]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 이의 전문이 참조로 인용된다. N-보호 그룹의 비-제한적 예로는 아실 그룹, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 또는 4-니트로벤조일; 설포닐 그룹, 예를 들어 벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐; 설페닐 그룹, 예를 들어 페닐설페닐(페닐-S-) 또는 트 리페닐메틸설페닐(트리필-S-); 설피닐 그룹, 예를 들어 p-메틸페닐설피닐(p-메틸페닐-S(O)-) 또는 3급-부틸설피닐(t-Bu-S(O)-); 카바메이트 형성 그룹, 예를 들어 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, 디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시-카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로-페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐,사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 또는 페닐티오카보닐; 알킬 그룹, 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 또는 벤질옥시메틸; p-메톡시페닐; 실릴 그룹, 예를 들면 트리메틸실릴이 포함된다. 바람직한 N-보호 그룹에는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 페닐설포닐, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이 포함된다.
아래의 약어가 후술되는 일반적 합성 방법 및 실시예에서 사용된다:
AcOH = 아세트산
atm = 대기
Boc = N-3급-부톡시카보닐(보호 그룹)
CDI = 1,1'-카보닐디이미다졸
CH2Cl2 = 염화메틸렌(디클로로메탄)
CuI = 요오드화구리 [구리(I) 요오다이드]
DCE = 1,2-디클로로에탄
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
DMA = N-N-디메틸아세트아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDCI = (N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
EMME = 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르
Et3N = 트리에틸아민
Ether = 디에틸 에테르
EtI = 에틸 요오다이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
Fe = 철
Fe(AcAc)3 = 철(III)-아세틸아세토네이트
Fmoc 클로라이드 = 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트
HOBt = N-하이드록시벤조트리아졸
허니히(Hunig's) 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민
IPA = 이소프로필 알코올
K2CO3 = 탄산칼륨
KOH = 수산화칼륨
LDA = 리튬 디이소프로필아민
MeOH = 메탄올
MsCl = 메탄설포닐 클로라이드
NaH = 수소화나트륨
NH2OHㆍHCl = 하이드록시아민 하이드로클로라이드
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
Mg2SO4 = 황산마그네슘
Na2SO4 = 황산나트륨
NH3 = 암모니아
NH4Cl = 염화암모늄
NH4OH = 수산화암모늄
PG = Boc- 또는 Troc-와 같은 보호 그룹
POCl3 = 인 옥시 클로라이드
R-MgCl = 그리냐르 시약
R-I = 알킬 요오다이드 또는 치환된 알킬 요오다이드
SnCl2 = 염화제이주석(주석(II) 클로라이드)
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
트리플산 무수물 = 트리플루오로메탄설폰산 무수물
Troc = 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-(보호 그룹)
일반적 합성 방법 및 실시예
아래의 합성 방법 및 합성식은, 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 일반적인 방법을 설명한다. 출발 물질은 시중에서 구할 수 있거나 또는 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 합성 유기 화학업계에서 공지된 합성 방법 또는 당업자가 인지할 수 있는 이에 대한 변형 방법과 함께, 이하에 제시되는 것들과 유사한 합성 경로가 사용될 수 있다.
본 발명은 합성 공정 또는 대사 공정에 의해 제조된 화합물을 포함하고자한다. 대사 공정은 사람 또는 동물 체내(생체내)에 일어나는 것들 또는 시험관내에서 일어나는 것들을 포함한다.
본원에 기재된 치환체가 본 발명의 합성 방법에 적합하지 않은 경우에, 치환체는, 이들 방법에 사용된 반응 조건에 안정한 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 보호 그룹은 일련의 반응 공정 중에 적당한 시점에 제거되어, 목적하는 중간 체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호 그룹, 및 치환체를 보호하는 방법 및 탈보호하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 이들의 예는 문헌[Greene and Wuts, supra]에서 찾아볼 수 있다.
7-치환된-4-치환된-[1,8]나프티리딘 화합물의 제조
아래의 반응식 1, 2, 3 및 4에 제시된 것은 이들 [1,8]나프티리딘-형 화합물의 제조를 위한 대표적인 방법이다.
7-치환된-4-치환된-[1,8]나프트리딘 화합물은, 7-치환된-4-클로로-[1,8]나프티리딘 화합물 8을 커플링 화합물(예를 들어, 10, 11 및 12)(반응식 3)과 커플링시킴으로써 일반적으로 합성된다(반응식 4). 다른 4-치환된 [1,8]나프티리딘은 적당한 커플링 화합물을 이용하여 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
6-치환된-2-아미노피리딘의 제조
반응식 1에 기재된 전형적인 제조법에서, 2,6-디클로로피리딘의 용액을 밀봉된 금속 반응기 내에서 약 40 시간 동안 약 180℃에서 수산화암모늄으로 처리한다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여, 6-클로로-2-아미노피리딘을 수득한다. 벤젠 중의 상기 생성물 및 헥산-2,5-디온의 용액을 아세트산으로 처리하고, 환류 조건하에 가열하면서, 약 20 시간 동안 물을 공비 제거한다. 이러한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 묽은 염산 및 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하게 농축하여, 6-클 로로-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일-피리딘 1을 수득한다. 화합물 1을, 질소 대기하에 실온에서 무수 테트라하이드로푸란(THF) 및 1-메틸-2-피롤리디노(NMP) 중의 그리냐르(Grignard) 시약으로 처리하고, 철(III) 아세틸아세토네이트 [Fe(AcAc)3] 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18 시간 동안 교반한다. 상기 반응 동안에 그리냐르 시약과 철 촉매의 2 추가분을 첨가한다. 5% 아세트산을 부어 반응을 급랭시키고, 에테르로 추출한다. 에테르층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 6-치환된-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-피리딘 2을 수득한다. 화합물 2는 직접 6-치환된-2-아미노피리딘 4로 전환되거나, 또는 이를 리튬 디이소프로필아미드(LDA)의 존재하에서 알킬 요오다이드 또는 치환된 알킬 요오다이드와 반응시킴으로써 추가로 관능화될 수 있다. 이 경우에, 무수 테트라하이드로푸란 중의 화합물 2의 용액을 약 30분에 걸쳐, 30℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중의 리튬 디이소프로필아미드의 교반된 용액에 적가한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 중의 알킬 요오다이드 또는 치환된 알킬 요오다이드(R-I)를 약 30분에 걸쳐 적가한 다음, 실온으로 가온시킨다. 2 시간 후, 포화 염화나트륨 용액에 넣어 반응 혼합물을 급랭시키고, 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 6-치환된-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)피리딘 3을 수득한다. 에탄올 및 물 중의 화합물 2 또는 3 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 약 100℃에서 약 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 6-치환된-아미노피리딘 4를 수득하고, 이는 반응식 2에서 사용된다. 반응식 1에서 6-치환체는 앞서 기재된 R7이다.
6-치환된-2-아미노피리딘의 제조 방법
Figure 112008051827386-PCT00059
7-치환된-4-클로로-[1,8]나프티리딘의 제조
반응식 2에 기재된 전형적인 제조법은, 6-치환된 2-아미노피리딘 4 및 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르(EMME)을 혼합하는 공정, 및 약 2.5 시간 동안 교반하면서 약 100℃로 가열하는 공정으로 이루어진다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석시키고, 생성된 고체를 여과시키고, 진공하에 건조시켜, 아미노메틸렌 말론산 에스테르 5를 수득한다. 이어서, 화합물 5를 디페닐에테르 중에 용해시키고, 생성된 용액을 약 30분 동안 250℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산으로 희석시키고, 생성된 고체를 여과시키고, 진공하에 건조하여, 치환된 7-치환된-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 "E"를 수득한다. 화합물 6 및 수산화칼륨(KOH)의 용액을 밀봉된 반응기 내에서 약 16 시간 동안 180℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1N 염산으로 pH 6으로 조정한다. 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 7-치환된 [1,8]나프티리딘-올 7을 수득한다. 화합물 7의 혼합물을 인 옥시클로라이드(POCl3)와 혼합하고, 6 시간 동안 교반하면서 약 50℃로 가열하고, 얼음 위에 부어 급랭시킨다. 이어서, 이를 진한 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 7-치환된-4-클로로-[1,8]나프티리딘 8을 수득한다. 화합물 8에 대한 치환체는 반응식 2에서, R7(이는 앞서 기재되었다)로서 제시된다.
치환된 4-클로로-[1,8]나트티디린의 제조 방법
Figure 112008051827386-PCT00060
아미노페닐 커플링 제제의 제조(10, 11 및 12)
각종 아미노페닐 커플링 제제가 가능하다. 반응식 3에서 이러한 커플링 제 제는 다양한 것들 중의 예이다.
전형적인 제조법에서, 디메틸포름아미드(DMF) 중의 치환된 2-클로로-니트로벤젠 화합물을 약 2 시간 동안 약 50℃에서 나트륨 티오페놀에이트로 처리하고, 냉각시키고, 염화메틸렌으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 치환된-2-페닐설파닐-니트로벤젠 화합물을 수득한다. 이어서, 이러한 니트로벤젠 화합물을 에탄올 중의 염화제일주석(SnCl2) 또는 철(Fe)로 환원시킨다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 pH 12로 조정하고, 에텔 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 치환된-2-페닐설파닐-아미노벤젠 화합물 10을 수득한다.
유사하게, 상응하는 치환된-2-하이드록시-니트로벤젠 화합물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 나트륨 페녹사이드 용액과 반응시키고, 교반하고, 약 5일 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌으로 희석시키고, 물로 세척하고, 진공하에 농축하여, 치환된-2-페녹시-니트로벤젠 화합물을 수득한다. 이어서, 이러한 니트로벤젠 화합물을 에탄올 중의 염화제일주석(SnCl2) 또는 철(Fe)로 환원시킨다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 pH 12로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 치환된-2-페녹시-아미노벤젠 화합물 12를 수득한다.
유사하게, 화합물 10(여기서, R9는 하이드록시- 또는 보호된 하이드록실-이다)을, 치환된 벤질 브로마이드를 사용하여 하이드록시- 그룹을 알킬화시켜 추가로 변형시켜, 상응하는 5-치환된-페녹시-2-치환된-페닐설파닐-아미노벤젠 화합물 11을 수득할 수 있다.
아미노페닐 커플링 제제의 제조
Figure 112008051827386-PCT00061
R9는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 OH, NH2, NHR, 할로, 알킬 또는 알콕시이고,
R은 알킬, 알콕시, 브로모, 플루오로, 클로로 또는 시아노이다.
7-치환된-4-아미노페닐-[1,8]나프티리딘의 제조
반응식 4에 제시된 바와 같이, 목적하는 7-치환된-4-아미노페닐-[1,8]나프티리딘의 합성에 적당한 커플링 제제(화합물 10, 11, 12 등)를 에탄올 중에 용해시키고, 에탄올 중의 화합물 8과 약 7 시간 동안 80℃에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 메탄올 몇 방울을 가하여 테트라하이드로푸란으로부터 재결정화시킨다. 여과하여, 목적하는 7-치환된-4-아미노페닐-[1,8]나프티리딘 13, 14 또는 15을 수득한다.
치환된 아미노페닐 제제와 치환된 4-클로로-[1,8]나프티리딘의 커플링
Figure 112008051827386-PCT00062
R9는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 위에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
7-치환된-4-아미노페닐-치환된-피리도[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조
7-치환된-4-아미노페닐-치환된-피리도[2,3-d]피리미딘 화합물의 전형적인 제 조법(반응식 8)은 6-치환된-2-아미디노-3-시아노피리딘 화합물 9(반응식 7)와 치환된 아미노페닐 커플링 제제(반응식 3, 5, 및 6에 기재)의 커플링 반응을 포함한다.
아미드 커플링 제제의 제조
반응식 3에 기재된 바와 같이, 각종 아미노페닐 커플링 제제가 가능하다. 반응식 5에, 3-페닐 위치에 아미드 치환을 가진 아미노페닐 화합물이 기재되어 있다.
염화메틸렌 중의 치환된 아닐린을 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드 및 N,N-디이소프로필아민으로 처리하고, 실온에서 약 17 시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, N-치환된 페닐-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 16을 수득한다.
화합물 16은 4-클로로 그룹을 치환시켜 추가로 변형시켜, 3-아미노-4-치환된 페녹시벤즈아미드 17 및 3-아미노-4-치환된 페닐설파닐벤즈아미드 18을 수득할 수 있다.
화합물 17은 통상적으로, 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 벤즈아미드 16을 4-(N-3급-부톡시카보닐)아미노페놀(N-Boc-4-하이드록시아닐린) 및 탄산칼륨과 실온에서 반응시킨 다음, 약 5 시간 동안 약 80℃로 가열하여, 제조할 수 있다. 당해 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테 이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 4-N-3급-부톡시카보닐아미노 치환된 화합물 17을 수득한다. Boc-보호 그룹을 각종 방법으로 제거하여 구조 17의 화합물을 수득할 수 있다.
유사한 방법으로, 화합물 16은, 약 19 시간 동안 환류 하에 가열하면서, 무수 에탄올 중의 4-아미노티오페놀 및 무수 나트륨 아세테이트와 반응시킬 수 있다. 실온으로 냉각하에, 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨다. 고체를 에틸아세테이트-염화메틸렌으로 연마하여, 화합물 18을 수득한다.
아미드 커플링 제제의 제조
Figure 112008051827386-PCT00063
아미드 페닐 환, 페닐옥시 환 및 페닐설파닐 환은 위에서 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 몇몇 예는 보호 그룹의 사용에 이어 적절한 시점에서 보호 그룹의 제거를 필요로 할 수 있다.
역 아미드 커플링 제제의 제조
커플링을 위한 역 아미드 제제의 제조는 반응식 6에 제시된다. 통상적인 제조법에서, 4-플루오로-3-니트로아닐린을 테트라하이드로푸란 중의 치환된 염화벤조일, 허니히 염기(N,N-디이소프로필에틸아민)과 약 1 시간 동안 실온에서 교반하면서 반응시킨다. 물을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 고체(화합물 19)를 여과로 수 집하고, 진공 오븐에서 건조시킨다.
N,N-디메틸포름아미드 중의 화합물 19, 4-하이드록시티오페놀 및 탄산칼륨의 용액을 약 2 시간 동안 약 80℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 4-하이드록시페닐설파닐 중간체를 수득한다. 테트라하이드로푸란 및 물 중의 상기 중간체, 철 분말, 및 염화암모늄의 용액을 약 3 시간 동안 가열하여 환류시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석시키고, 여과시킨다. 여액을 물로 희석시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 화합물 23의 하이드록시 유사체를 수득한다.
유사하게, 화합물 19를 N,N-디메틸포름아미드 중의 4-아미노티오페놀 및 탄산세슘과 약 4 시간 동안 약 90℃에서 반응시킬 수 있다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 빙수에 붓고, 1N 염산으로 pH 5로 산성화시킨다. 당해 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 상응하는 4-아미노페닐설파닐-3-니트로아닐리드를 수득한다. 이어서, 이러한 아닐리드의 염화메틸렌 용액을 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름에이트 및 피리딘과 약 6 시간 동안 반응시킨다. 이어서, 당해 용액을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 나서, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트로 연마하여, 상응하는 Troc-아미노-보호된 화합물 22를 수득한다. 이어서, 이러한 Troc-보호된 아미노 화합물을 에탄올 및 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 약 6 시간 동안 환류하에 철 분말 및 염화암모늄과 반응시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 에탄올로 희석시키고, 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축하여, Troc-아미노 보호된 화합물 23을 수득한다.
유사하게, 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 화합물 19의 용액을 4-3급-부톡시카보닐아미노페놀(N-Boc-4-하이드록시아닐린) 및 탄산칼륨과 실온에서 반응시킨 다음, 약 5 시간 동안 약 80℃로 가열한다. 당해 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, N-Boc-보호된 화합물 20을 수득한다. 이어서, 화합물 20을 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 물 중에 용해시키고, 철 분말 및 염화암모늄과 반응시키면서, 당해 혼합물을 약 2 시간 동안 약 90℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 커플링 제제인 화합물 22를 수득한다.
역 아미드 커플링 제제의 제조
Figure 112008051827386-PCT00064
PG는 보호 그룹, 예를 들면, Boc-, Troc- 등이고,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
N,N-디메틸포름아미딘 커플링 제제 9의 제조:
7-치환된-4-아미노페닐-치환된-피리도[2,3-d]피리미딘의 제조는, N,N-디메틸포름아미디노 화합물 9를 각종 커플링 제제(이의 일부는 반응식 3, 5, 및 6에 기재되었다)로 커플링시킴으로써 달성될 수 있다.
N,N-디메틸포름아미딘 화합물 9의 제조는 반응식 7에 기재에 따라 달성될 수 있다. 치환된 알킬 메틸 케톤 및 에틸 포름에이트는 수소화나트륨(또는 나트륨 금 속)의 디에틸 에테르 용액에, 약 2 시간 동안 약 0℃에서 첨가한다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 추가적 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 신속히 진공 여과로 분리하고, 진공 건조기에서 건조시킨다. 이 물질을 2-시아노아세트아미드와 함께 물에 용해시킨다. 피페리딘 아세테이트 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 약 2 시간 동안 환류하에 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙초산으로 pH 4로 조정한다. 생성된 고체를 진공 여과로 분리하고, 물로 헹구고, 건조시키고, 6-치환된-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴 24로서 확인되었다. 화합물 24를, 인 옥시클로라이드(반응식 7에 제시)을 사용하여 2-클로로-피리딘으로 또는 2-브로모피리딘으로 전환시킬 수 있다. 2-브로모피리딘은 화합물 24의 톨루엔 용액을 취하고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 인 펜톡사이드와 약 5 시간 동안 환류하에 반응시켜 제조한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 당해 혼합물을 약 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 2-브로모피리딘을 수득한다. 2-클로로피리딘 또는 2-브로모피리딘의 에탄올 용액 및 액체 암모니아를 밀봉된 고압 용기에서 약 20 시간 동안 약 130℃에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜, 6-치환된-2-아미노-니코티노니트릴 25를 수득한다. 화합물 25 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 툴루엔 중에 용해시키고 약 3 시간 동안 가열하여 환류시킨다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여, 6-치환된-3-시아노-피리딘-2-일-N,N-디메틸포름아미딘 9를 수득 한다.
N,N-디메틸 포름아미딘 커플링 제제의 제조
Figure 112008051827386-PCT00065
R7은 위에서 정의한 바와 같다.
7-치환된-4-아미노페닐-치환된-피리도[2,3-d]피리미딘의 제조
상기한 바와 같이, 7-치환된-4-아미노페닐-치환된-피롤[2,3-d]피리미딘의 제조는, 반응식 7에 제시된 바와 같은 치환된 6-치환된-3-시아노-피리딘-2-일-N,N-디메틸포름아미딘 9를 각종 커플링 제제(이 중 일부는 반응식 3, 5, 및 6에 기재됨)로 커플링시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 커플링 반응은 반응식 8에 기재되어 있다.
통상적인 제조법에서, 반응식 3, 5, 및 6에 기재된 것들과 유사한 화합물 9 및 아미노페닐 커플링 제제를 아세트산 중에 용해시키고, 약 15분 동안 약 130℃에서 교반한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하 고, 생성된 잔류물을 역 상 크로마토그래피로 정제한다. 이 시점에서, Boc, Troc 또는 다른 그룹과 같은 모든 작용성 보호 그룹을 공지된 방법으로 제거하여, 최종 생성물을 수득할 수 있다.
7-치환된-4-아미노페닐-치환된 피리도 [2,3-d]피리미딘
Figure 112008051827386-PCT00066
아미드 페닐 환, 페닐옥시 환 및 페닐설파닐 환은 위에서 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 몇몇 예는 보호 그룹의 사용에 이어 적절한 시점에서 보호 그룹 의 제거를 필요로 할 수 있다.
Figure 112008051827386-PCT00067
R7, R9, X 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d) 및 I(e)의 화합물의 제조
화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d) 또는 I(e)의 화합물의 합성은 일반적으로 과
Figure 112008051827386-PCT00069
의 반응을 포함한다(여기서, W1, W2, W3, W4, A, X, Y, R10, R17, R22, R35, 및 R50 상기 양태 및 예에 기재된 의미를 가지며, K는 Cl 또는 또 다른 할로겐이다). 상기 양태 및 예에 기재된 바와 같은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d) 또는 I(e)의 화합물의 합성은 또한 반응식 9-12에 예시되었다.
화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d) 또는 I(e)의 대표적 화합물(여기서, W4는 CH이고, W1, W2 및 W3은 N이고, Z는 NR41이다)은 반응식 9에 개략화된 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112008051827386-PCT00070
화학식 2의 아민(여기서, R41 은 수소이다)은, 이에 제한되는 것은 아니지만 아세트산과 같은 산의 존재하에서, 승온(예를 들어, 약 80℃ 내지 약 150℃)에서, 화학식 1의 N,N-디메틸포름아미딘 화합물과 반응시켜, 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 아세트산은 용매로서 작용할 수 있다. 다른 적합한 용매가 또한 상기 반응에서 사용될 수 있다.
화학식 2의 화합물(여기서, R41은 수소이다)의 N 알킬화에 의해 화학식 2 및 3의 화합물(여기서, R41은 알킬이다)이 수득된다. 이 공정은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기와 같은 염기의 존재하에, 적합한 용매 중에서, 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서, 화학식 R41X1의 알킬화 시약(여기서, X1은 할로겐, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트이다)을 사용하여 촉진 할 수 있다.
Figure 112008051827386-PCT00071
화학식 1의 N,N-디메틸포름아미딘 화합물의 제조는 반응식 10에서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 화학식 4의 케톤 및 화학식 5의 에스테르는, 이에 제한되는 것은 아니지만 수소화나트륨 또는 수소화칼륨(또는 나트륨 금속)과 같은 염기의 존재하에서, 이에 제한되는 것은 아니지만 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서, 약 0℃에서, 화학식 6의 염(여기서, M은 칼륨 또는 나트륨이다)을 형성할 수 있다. 화학식 6의 화합물을 피페리딘 아세테이트의 존재하에 대략 환류하에 2-시아노아세트아미드로 처리하면, 화학식 7a 및 7b의 니트릴이 수득된다. 화학식 7a 및 7b의 레지오이성체(regioisomer)는, 당업자에게 공지된 정제 기법을 사용하여, 합성 경로 중의 이 시점에서 또는 나중에 분리될 수 있다. 화학식 7a의 화합물은 적합한 용매 중에서 환류하에, 인 옥시클로라이드로 처리하여 화학식 8의 화합물(여기서, X2는 Cl 이다)로 전환되거나, 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 인 펜톡사이드로 처리하여 화학식 8의 화합물(여기서, X2는 Br이다)로 전환될 수 있다. 화학식 8의 화합물(여기서, X2는 Cl 또는 Br이다)의 용액 및 액체 암모니아를, 밀봉된 고압 용기 속에서 승온, 예를 들어 약 130℃에서 반응시켜, 화학식 9의 화합물을 수득한다. 화학식 9의 화합물 및 N,N-디메틸포름아미딘 디메틸 아세탈은 이에 제한되는 것은 아니지만 톨루엔과 같은 용매 중에서, 환류하에, 화학식 1의 디메틸포름아미딘 화합물을 생성한다.
Figure 112008051827386-PCT00072
화학식 2의 화합물(여기서, R41은 수소이고, X는 O 또는 S이다)은, 반응식 11에 따라 화학식 10의 화합물(여기서, R101은 이에 제한되는 것은 아니지만 할로겐, 트리플레이트 또는 메실레이트(후자의 두 개는 당업자에 공지된 방법을 사용하여 상응하는 알코올로부터 제조될 수 있다)와 같은 이탈 그룹이다)로부터, 2-단계 합성, 즉, 니트로 그룹의 환원 후 R101의 치환, 또는 R101의 치환 후 니트로 그룹의 환원에 의해 제조될 수 있다.
R22XH(여기서, X는 O 또는 S이다)을 이용한 R101의 치환은, 이에 제한되는 것은 아니지만 탄산 또는 중탄산 칼륨, 세슘 또는 나트륨, 또는 수소화 나트륨 또는 칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에, 임의로 18-크라운-6의 존재하에, 승온에서 촉진될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만 N,N-디메틸포름아미딘 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, 약 실온 내지 약 180℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만 N,N-디메틸포름아미딘 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, 약 실온 내지 약 180℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 마이크로파 오븐에서 수행될 수 있다. 화학식 11의 화합물은 또한, 상기 언급된 반응 조건을 사용하여, 화학식 10의 화합물(여기서, R101은 -X-H이다)과 화학식 R22X3의 화합물(여기서, X3은 이에 제한되는 것은 아니지만 할로겐, 트리플레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈 그룹이다)의 반응으로부터 수득될 수 있다고 생각된다. 상기 치환 반응은 또한 이에 제한되는 것은 아니지만 구리 금속, CuI 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 금속 촉매의 존재하에서, 임의로 이에 제한되는 것은 아니지만 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 트리-3급-부틸포스핀과 같은 리간드의 존재하에서, 임의로 이에 제한되는 것은 아니지만 피리딘, 트리에틸아민, 나트륨-3급-부톡사이드, 탄산세슘, 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 180℃의 온도에서, 이에 제한되는 것은 아니지만 톨로엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수행된다.
니트로 그룹의 환원은, 적합한 용매 중에서, 이에 제한되는 것은 아니지만 철 분말/염화암모늄 또는 염화제이주석과 같은 환원제로 니트로 화합물을 처리함으로써 달성될 수 있다.
화학식 10의 화합물은 또한, 전술한 반응 조건을 사용하여, 먼저 니트로 작용기를 환원시키고, 이어서 치환 반응을 수행하여, 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다고 생각된다.
Figure 112008051827386-PCT00073
반응식 12는 화학식 I의 화합물(여기서, W4는 CH이고, W1, W2 및 W3은 N이고, Z는 NR41이고, Y는 C(O)N(R15) 또는 C(S)N(R15)이다)의 제조를 보여준다.
상응하는 알킬 또는 벤질 에스테르의 가수분해 또는 수소화로부터 수득되는 화학식 13의 산(여기서, X4는 산소이고, R102는 수소이다)은 화학식 13a의 화합물로 변환될 수 있다. 이는 적당한 아민과의 커플링에 의해 달성될 수 있다. 표준 커플링 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 한가지 이러한 조건은, 예를 들어 산을 N-하이드록실 석신아미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 TBTU, 및 이에 제한되는 것은 아니지만 N-메틸 모르폴린 또는 디이소프로필에틸 아민과 같은 염기로, 이에 제한되는 것은 아니지만 디클로로메탄 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 중에서 처리하여 산을 활성화 에스테르 로 전환시키고, 분리하지 않고, 이어서, 활성화 에스테르를 화학식 N(H)(Rw)(R3) 또는 화학식 NR15R50H의 아민으로 처리하는 것이다. 이러한 공정은 또한 반응식 9에서 화학식 1의 화합물과의 반응 전에 화학식 2의 화합물 상에서 이루어질 수 있다.
화학식 13 또는 13a의 화합물(여기서, X4는 O이다)의 화학식 13 또는 13a의 화합물(여기서, X4는 S이다)로의 전환은 Lawesson 시약을 사용한 처리로 달성될 수 있다.
각각의 개개의 단계를 위한 최적 반응 조건 및 반응 시간은, 사용된 특정 반응물 및 사용된 반응물 중에 존재하는 치환체에 따라 달라질 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 반응물은 통상의 방법으로, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만 결정화, 증류, 추출, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라, 잔류물로부터 용매를 제거하고, 이어서 추가로 정제하여, 후처리할 수 있다.
상기한 양태 및 반응식 및 후술하는 실시예는 설명을 위하여 제공된 것이지, 제한을 위한 것은 아니라는 것을 이해해야한다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 당업자에게는 본 명세서의 기재로부터 명백할 것이다.
실시예 1
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 137B로부터의 생성물을, 5-아미노-o-크레졸 대신 4-플루오로-3-메틸아닐린을 사용하며, 실시예 137C의 공정에 따라 4-플루오로-3-메틸아닐린과 반응시키고, 메탄올로부터의 반응 생성물의 연마 후, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(61mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.11 (t, J=9.19 Hz, 1H), 6.96 - 7.04 (m, J=8.82 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.17 - 3.29 (m, 1H), 2.22 (d, J=1.47 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 554.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 552.2 (M-H)-.
실시예 2
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 1로부터의 생성물을, 실시예 138로부터의 생성물 대신 실시예 1로부터의 생성물을 사용하며, 실시예 150의 공정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터의 연마로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였 다(9.6mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.20 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 - 7.87 (m, 1H), 7.65 (dd, J=7.17, 2.39 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.10 (t, J=9.19 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.82 Hz, 2H), 3.19 - 3.27 (m, J=0.74 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 538.2 (M-H)-.
실시예 3
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 137B로부터의 생성물을, 5-아미노-o-크레졸 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하며, 실시예 137C의 공정에 따라 3-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시키고, 메탄올로부터의 반응 생성물의 연마 후, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(73mg, 77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.92 - 7.11 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 3.31 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 590.3 (M+H)+, (ESI-) m/z 588.1 (M-H)-.
실시예 4
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 3으로부터의 생성물을, 실시예 138로부터의 생성물 대신 실시예 3으로부터의 생성물을 사용하며, 실시예 150의 공정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터의 연마로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16.7mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.88 (d, J=9.19 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 - 8.10 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.62 - 7.69 (m, J=6.80, 2.39 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.46 Hz, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 576.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 574.2 (M-H)-.
실시예 5
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 137B로부터의 생성물을, 5-아미노-o-크레졸 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하며, 실시예 137C의 공정에 따라 4-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시키고, 메탄올로부터의 반응 생성물의 연마 후, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(62mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.86 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.92 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.58 - 7.78 (m, 3H), 7.36 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.36 (m, 1H), 6.86 - 7.14 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 590.6 (M+H)+, (ESI-) m/z 588.2 (M-H)-.
실시예 6
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 5으로부터의 생성물을, 실시예 138로부터의 생성물 대신 실시예 5로부터의 생성물을 사용하며, 실시예 150의 공정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터의 연마로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.7mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.15 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.93 - 8.10 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 3.27 - 3.44 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.99 Hz, 6H) [1 방울의 TFA를 NMR 튜브에 첨가하여 해상도를 예민하게 하였다; 따라서, NH 또는 OH 피크가 부재하였다]; MS (ESI+) m/z 576.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 574.2 (M-H)-.
실시예 7
N-(3-디메틸아미노-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 137B로부터의 생성물을, 5-아미노-o-크레졸 대신 N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민을 사용하며, 실시예 137C의 공정에 따라 N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민과 반응시키고, 메탄올로부터의 반응 생성물의 연마 후, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(53mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.62 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 3H), 6.94 - 7.05 (m, 3H), 6.41 - 6.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 565.3 (M+H)+, (ESI-) m/z 563.3 (M-H)-.
실시예 8
3-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시메틸]-벤조니트릴
실시예 8A
4-메틸-3-옥소-펜타날, 나트륨 염
25-mL 부가 깔때기가 장착된, 화염-건조된 100-mL 플라스크를 질소 가스로 퍼징하고, 무수 디에틸 에테르(40ml)를 채우고, 이어서, 나트륨 은(1.65g, 0.0725mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙/수 욕 온도로 냉각시키고, 무수 디에틸 에테르(5ml) 중의 메틸 이소프로필 케톤(6.244g, 0.0725mol) 및 에틸 포름에이트(5.481g, 0.0725mol)의 용액을 0℃에서, 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가적 에테르(10ml)를 첨가하여, 생성된 침전물을 분해시키고, 고체를 진공 여과로 신속히 분리하였다. 고체를 소량의 에테르로 헹군 다음, 진공 건조기 속에서 1 시간 동안 건조하여, 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(5.35g, 54% 수율). 이 물질은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8B
6-이소프로필-2-옥소 1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴
물(35ml) 중의 실시예 8A의 생성물(5.35g, 0.0393mol) 및 2-시아노아세트아미드(3.47g, 0.0413mol)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 2.5ml의 피페리딘 아세테이트 원(stock) 용액(9.8ml의 피페리딘, 6ml의 아세트산 및 10ml의 물로부터 제조됨)을 첨가하고, 당해 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙초산을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 생성된 담황색 고체를 진공 여과로 분리하고, 물(2 x 30ml)로 헹구고, 진공하에 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다(4.36g, 68%).
실시예 8C
2-브로모-6-이소프로필-니코티노니트릴
톨루엔(80ml) 중의 실시예 8B의 생성물(4.35g, 0.0269mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(10.4g, 0.0323mol) 및 인 펜톡사이드(8.01g, 1.05mol)의 용액을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(80ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(20ml)으로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 톨루엔(50ml)으로 세척하고, 합한 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 황색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(5.64g, 93%).
실시예 8D
2-아미노-6-이소프로필-니코티노니트릴
500ml의 에탄올 중의 실시예 8C로부터의 생성물(21g, 0.093mol) 및 액체 암 모니아(250ml)의 용액을 밀봉된 고압 용기 속에서, 20 시간 동안 130℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 미세 분말로 분쇄한 다음, 물(2 x 50ml)로 세척하고, 진공 오븐 속에서 24 시간 동안 건조시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(14g, 93%).
실시예 8E
N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N-N-디메틸-포름아미딘
톨루엔(100ml) 중의 실시예 8D의 생성물(7.1g, 0.044mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(6.44ml, 0.0484mol)의 용액을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여, 진한 갈색 오일로서 표제 화합물(9.5g, 100%)을 수득하고, 이는 정치시 고체화된다. 비록 이 물질이 NMR에 의하면 순수한 것으로 보이나, 이는 소량의 고도로 착색된 불순물을 함유한다. 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 크로마토그래피하여, 담황색 오일을 수득할 수 있으며, 이는 정치시 고체화된다(크로마토그래피로부터 약 70% 회수).
실시예 8F
3-(4-클로로-3-니트로-페녹시메틸)-벤조니트릴
표제 화합물을, 1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠 대신 3-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하며, 실시예 9C의 공정에 따라 제조하였다(0.813g, 98%).
실시예 8G
3-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페녹시메틸]-벤조니트릴
표제 화합물을, 1-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-니트로-벤젠 대신 3-(4-클로로-3-니트로-페녹시메틸)-벤조니트릴을 사용하며, 실시예 9D의 공정에 따라 제조하였다(1.07g, 100%).
실시예 8H
3-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페녹시메틸]-벤조니트릴
표제 화합물을, 4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-니트로-페닐설파닐]-페놀 대신 3-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페녹시메틸]-벤조니트릴을 사용하며, 실시예 9E의 공정에 따라 제조하였다(0.97g, 98%).
실시예 8I
3-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시메틸]-벤조니트릴
아세트산(1ml) 중의 실시예 8E의 생성물(47.4mg, 0.219mmol), 및 실시예 8H의 생성물(76.3mg, 0.219mmol)의 용액을, 15분 동안 130℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 아세트산을 제거하고, 생성된 잔류물을, Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서, 수 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 8분(10분 작동 시간)에 걸쳐, 40mL/분의 유속으로 사용하여, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(14mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.94 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 - 7.87 (m, 3H), 7.62 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.15 - 7.28 (m, J=8.82 Hz, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 6.61 - 6.72 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS(ESI) m/z 520.3 (M+H)+, (ESI-) m/z 518.3 (M-H)-.
실시예 9
4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀
실시예 9A
2-아미노-6-메틸-니코티노니트릴
500ml의 에탄올 중의 2-클로로-6-메틸-니코티노니트릴(25g, 0.164mol) 및 액체 암모니아(250ml)를 밀봉된 고압 용기 속에서, 20 시간 동안 130℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물(2 x 50ml)로 세척한 다음, 진공 오븐 속에서 24 시간 동안 건조하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였 다(18g, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:2.30 (s, 3H), 6.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H).
실시예 9B
N'-(3-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
톨루엔(100ml) 중의 실시예 9A의 생성물(10g, 75.19mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(11ml, 82.71mmol)의 용액을 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공하에 농축하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(13.78g, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.41 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 6.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).
실시예 9C
1-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-니트로-벤젠
N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 4-클로로-3-니트로-페놀(0.5g, 2.88mmol), 1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠(0.496g, 3.17mmol), 탄산칼륨(1.19g, 8.64mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.005g, 0.0135mmol)의 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 빙수(10ml)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공 오븐 속에서 건조시켜, 표제 화합물(0.812g, 96%)을 수득하였다.
실시예 9D
4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-니트로-페닐설파닐]-페놀
N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 실시예 9C(0.812g, 2.76mmol), 4-하이드록시티오페놀(0.419, 3.32mmol) 및 탄산세슘(2.16g, 6.64mmol)의 용액을 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(20ml) 속에 붓고, 생성된 용액을 1N 수성 염산으로 산성화시켰다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10ml)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.06g, 100%).
실시예 9E
4-[2-아미노-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐설파닐]-페놀
메탄올(18ml), 테트라하이드로푸란(18ml), 및 물(6ml) 중의 실시예 9D의 생성물(1.06g, 2.76mmol), 철 분말(0.63g, 11.04mmol) 및 염화마그네슘(0.18g, 3.31mmol)의 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 메탄올(50ml)로 희석시키고, 셀리트(celite)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 10ml의 용적으로 농축하고, 당해 용액을 물(50ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.99g, 100%).
실시예 9F
4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀
아세트산(1ml) 중의 실시예 9B의 생성물(28.4mg, 0.151mmol), 및 실시예 9E의 생성물(53.3mg, 0.151mmol)의 용액을, 20분 동안 130℃로 예비가열된 오일 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 ㅈ제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올로 연마하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(26.5mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.46 Hz, 3H), 6.61 - 6.72 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 497.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 495.3 (M-H)-.
실시예 10
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 10A
N-(4-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드
무수 염화메틸렌(100ml) 중의 4-브로모아닐린(2.58g 14.99mmol)의 혼합물을 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(3.60g, 17.99mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.14ml, 17.99mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 중에 용해시키고, 물(2 x 50ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 황갈색 고체로서 생성물을 수득하였다(5.132g, 14.45mmol, 96%).
실시예 10B
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페녹시]페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 중의 실시예 10A의 생성물(5.132g, 14.45mmol)의 용액을, 실온에서, N-Boc-4-하이드록시아닐린(3.024g, 14.45mmol) 및 탄산칼륨(3.994g, 28.90mmol)으로 처리한 다음, 4.5 시간 동안 질소 대기하에서 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml) 중에 용해시키고, 물(4 x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 회전식 증발로 농축하여, 농황색 고체로서 생성물을 수득하였다(7.38g, 13.97mmol, 97%).
실시예 10C
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
에탄올(60ml), 테트라하이드로푸란(60ml), 및 물(30ml) 중의 실시예 10B의 생성물(7.383g, 13.97mmol), 철 분말(4.80g, 85.94mmol) 및 염화암모늄(4.896g, 91.53mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석시키고, 물(4 x 100ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 연한 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.658g, 13.36mmol, 96%).
실시예 10D
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산(50ml) 중의 실시예 8E의 생성물(2.89g, 13.36mmol) 및 실시예 10C의 생성물(6.658g, 13.36mmol)의 용액을, 20분 동안 140℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(250ml)으로 희석시키고, 회전식 증발로 농축하고, 염화메틸렌/헥산으로 공동-증발(4x)시켰다. 잔류물을 고 진공으로 밤새 건조시켰다. 잔류물을, 30% 에틸 아세테이트/염화메틸렌에 이어, 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.48g, 72%).
실시예 10E
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 10D의 생성물(2.78g, 4.152mmol)을, 염화메틸렌(25ml) 중의 트리플루오로아세트산(25ml)으로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 용매를 회전식 증발로 진공하에 제거하고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트(400ml) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 100ml), 물(2 x 100ml), 및 염수(100ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 3% 메탄올/염화메틸렌으로 연마하고, 진공하에 건조시켜 연한 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.77g, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.09 - 3.31 (m, 1H) 5.03 (s, 2H) 6.57 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.85 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569/571 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 567/569 (M-H)-.
실시예 11
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 11A
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 실시예 10A의 공정에 따라 5-브로모-피리딘-2-일아민과 반응시켜, N-(4-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 10B 및 10C의 공정을 사용하여 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 11B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 11A의 생성물을, 실시예 10C의 생성물 대신 실시예 11A의 생성물을 사용하며, 실시예 10D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 10E의 공정을 사용하여 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합 물을 수득하였다(74mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.13 - 3.30 (m, 1H) 5.04 (s, 2H) 6.57 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.83 Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.45 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.95 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 8.06 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 8.18 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.25 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 10.90 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+, (ESI-) m/z 568/570 (M-H)-.
실시예 12
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 12A
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 실시예 10A의 공정에 따라 5-브로모-티아졸-2-일아민과 반응시켜 N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 10B 및 10C의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 12A의 생성물을, 실시예 10C의 생성물 대신 실시예 12A의 생성물을 사용하며, 실시예 10D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, {4-[4-(5-브로모-티아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 10E의 공정을 사용하여 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 5.06 (s, 2H) 6.58 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.45 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.64 (s, 1H) 8.01 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 12.83 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 576/578 (M+H)+.
실시예 13
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미 딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 13A
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
무수 에탄올(30ml) 중의 실시예 10A의 생성물(1.00g, 2.816mmol), 4-아미노티오페놀(529mg, 4.224mmol) 및 무수 아세트산나트륨(1.155g, 14.08mmol)의 혼합물을 19 시간 동안 질소 대기하에서 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 회적식 증발로 제거하였다. 잔류물을 물(50ml) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 고체를 4% 에틸 아세테이트/염화메틸렌(25ml)으로 연마하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.091g, 87%).
실시예 13B
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
1,4-디옥산(16ml) 중의 실시예 13A의 생성물(1.091g, 2.456mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(804mg, 3.683mmol)의 혼합물을 5.5 시간 동안 질소 대기하에서 환류하에 가열하고, 이 시점에 추가적 Boc 무수물(750mg)을 첨가하고, 추가로 15 시간 동안 반응시켜 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하였다. 생성된 고체를 2.5% 에틸 아세테이트/염화메틸렌으로 연마하여, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.198g, 90%).
실시예 13C
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
물(15ml) 및 에탄올(30ml) 중의 실시예 13B의 생성물(1.198g, 2.20mmol), 철 분말(756mg, 13.53mmol), 및 염화암모늄(771mg, 14.41mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 물(2 x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.08g, 95%).
실시예 13D
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산(10ml) 중의 실시예 8E의 생성물(109mg, 0.504mmol) 및 실시예 13C의 생성물(200mg, 0.389mmol)의 용액을, 15분 동안 140℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100ml)으로 희석시키고, 회전식 증발로 농축시키고, 염화메틸렌/헥산(4x)으로 공동-증발시켰다. 잔류물을 고 -진공하에 건조시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/염화메틸렌에 이어 4% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(108mg, 40%).
실시예 13E
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 13D의 생성물(106mg, 0.1546mmol)을, 실온에서 30 분 동안 염화메틸렌(3ml) 중의 트리플루오로아세트산(3ml)으로 처리하였다. 용매를 회전식 증발로 제거하고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트(75ml) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50ml), 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 5% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물울 수득하였다(55mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.13 - 3.31 (m, 1H) 5.60 (s, 2H) 6.63 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.78 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.16 (s, 1H) 10.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 585/587 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 583/585 (M-H)-.
실시예 14
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 13C의 생성물을, 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며, 실시예 13D의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 13E의 공정을 사용하여 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 아세트산암모늄을 사용하여 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.68 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 6.63 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.87 (d, J=6.62 Hz, 1H) 7.14 (br d, J=8.46 Hz, 2H) 7.46 - 7.61 (br m, 1H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.69 - 7.86 (br m, 1H) 7.73 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.94 (br m, 1H) 8.58 (br s, 1H) 8.82 (br s, 1H) 10.15 (br s, 1H) 10.26 (br s, 1H).
실시예 15
{4-[4-(5-브로모-티아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 15A
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-티아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 실시예 10A의 공정에 따라 5-브로모-티아졸-2-일아민과 반응시켜 N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 13A, 13B 및 13C의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15B
{4-[4-(5-브로모-티아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 15A의 생성물을, 실시예 13C의 생성물 대신 실시예 15A의 생성물을 사용하며, 실시예 13D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.49 (s, 9H) 3.16 - 3.30 (m, 1H) 6.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.40 (m, 3H) 7.56 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.61 - 7.71 (m, 1H) 7.93 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.14 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.64 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.89 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 692/694 (M+H)+.
실시예 16
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 15B의 생성물을 실시예 13E의 공정을 사용하여 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.15 - 3.30 (m, 1H) 5.64 (s, 2H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.92 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.10 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H) 12.85 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 592/594 (M+H)+.
실시예 17
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 17A
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드
톨루엔(250ml) 중의 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(22.0g, 0.1mol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(17.3g, 0.1mol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 기체성 HCl이 열린 수냉 응축기를 통해 반응 용기를 빠져나가도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(200ml)으로 희석시키고, 여과시켜, 표제 화합물을 수득하였다(33.9g, 95%).
실시예 17B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-니트로-벤즈아미드
500ml의 에탄올 중의 실시예 17A의 생성물(24.2g, 0.0678mol), 4-아미노-벤젠티올(12.7g, 0.102mol, 1.5당량), 및 아세트산나트륨삼수화물(46.1g, 0.339mol, 5.0당량)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 질소 대기하에, 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 200ml의 물을 첨가하였다. 당해 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(29.8g, 99%).
실시예 17C
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(1.2ℓ) 중의 실시예 17B의 혼합물(68.2g, 0.15mol) 및 피리딘(23.7g, 24ml, 0.3mol, 2당량)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 소 분량씩 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(42.7g, 0.165mol, 1.1당량)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 이 동안에 생성물이 황색 고체로서 침전하였다. 당해 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 헹구고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(98.6g, 98%).
실시예 17D
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물 응축기, 가열 덮개 및 오버헤드 교반기가 장착된 5 리터의 3구 환저 플라스크에 빙초산(0.75ℓ) 및 200 도수 에탄올(0.75ℓ)을 채우고, 이어서 실시예 17C로부터의 생성물(40.0g, 60mmol) 및 철 분말(13.3g, 240mmol)을 첨가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 1.0 내지 1.5ℓ의 EtOAc로 희석시키고, 10 내지 15 분 동안 교반하고, 1.0ℓ의 물로 희석시켰다. 2-상의 혼합물을 5 내지 10 분 동안 격렬히 교반하고, 층을 분리시켰다. 적색 수성층을 제거하고 폐기하였다. 현탁된 고체를 가진 잔여 EtOAc 층을 6 x 1.0ℓ의 물로 세척하여, 결국 모든 적색을 제거하였다. 이어서, EtOAc 층을 여과하여 크림색 고체를 수집하고, 이를 300ml EtOAc로 헹구고, 진공 오븐 속에서 일정 한 덩어리로 건조(40℃, 하우스 진공, 24시간)시켜, 표제 화합물을 수득하였다(37g, 97%).
실시예 17E
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
450ml의 빙초산 중의 실시예 17D로부터의 생성물(23.9g, 37.4mmol) 및 N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(9.71g, 44.9mmol, 1.2당량)의 혼합물을 2 시간 동안 150℃에서 오일 욕에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 약 70ml의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 물질을 먼저 1:4 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로, 이어서 98:2 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 Biotage Flash 75M 카트리지를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 디클로로메탄으로 연마하고, 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(17.6g, 58%).
실시예 17F
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
부가 깔때기 및 오버헤드 교반기가 장착된, N2 하의 3 리터의 3구 환저 플라스크에 실시예 17E로부터의 생성물(32.35g, 40.0mmol) 및 무수 테트라하이드로푸 란(0.5ℓ)을 채웠다. 당해 황색 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 32.0ml, 32mmol)를 신속한 점적 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 적색의 투명한 용액을 3 시간 동안 교반하고, 1.0ℓ의 물 및 400ml의 EtOAc로 희석시키고, 5 분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 유기층을 1/2 리터의 물로 세척하고, 다시 물을 제거하였다. 혼합물을 다시 1ℓ의 물 및 400ml의 EtOAc로 희석시키고, 5 분 동안 격렬히 교반하여, 에멀젼을 수득하였다. 당해 에멀젼을, 50 내지 100ml의 포화 염수를 첨가하고, 부드럽게 교반하여 붕괴시켰다. 유기층을 4 x 1ℓ의 물로 세척하고, 필요에 따라 염수를 사용하여 에멀젼을 붕괴시켰다. 최종 수성 워시 400ml의 EtOAc를 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하고, 400ml의 EtOAc로 헹구고, 500ml의 물로 헹구고, 진공 오븐 속에서 일정한 덩어리로 건조(60℃, 하우스 진공, 24시간)시켜, 크림색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(22.6g, 96%).
실시예 18
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 18A
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 실시예 10A의 공정에 따라 4-브로모-3-플루오로-페닐아민과 반응시켜, N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 13A, 13B 및 13C의 공정을 사용하여 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 18A의 생성물을, 실시예 13C의 생성물 대신에 실시예 18A의 생성물을 사용하며 실시예 13D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, {4-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 13E의 공정을 사용하여 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 아세트산암모늄을 사용하여 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(8mg, 7%).
실시예 19
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 19A
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산
무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 4-클로로-3-니트로벤조산(2.00g, 10.0mmol), 4-아미노티오페놀(10.0mmol), 및 탄산세슘(6.52g, 20.0mmol)의 용액을 2 시간 동안 질소 대기하에서 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50ml의 빙수 및 에틸 아세테이트(100ml)에 부었다. 당해 혼합물을 교반하는 동안, 진한 염산으로 pH 2로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물(2 x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 회전식 증발로 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌/헥산으로 공동-증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌으로 연마하여, 농황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.115g, 73%).
실시예 19B
4-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-페닐설파닐]-3-니트로-벤조산
무수 염화메틸렌(40ml) 중의 실시예 19A의 생성물(1.00g, 3.445mmol)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.77ml, 7.234mmol)를 적가하여 처리하고, 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 30 분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 무수 피리딘(0.557ml, 6.89mmol)을 첨가한 다음, 고체 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(1.114g, 4.306mmol)를 3 분획으로 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 물(75ml) 속에 붓고, 1N 수성 염산으로 pH 1로 조정하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이 트(500ml에 이어, 2 x 150ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 회전식 증발로 농축하였다. 염화메틸렌으로 연마하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.29g, 73%).
실시예 19C
[4-(4-클로로카보닐-2-니트로-페닐설파닐)-페닐]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 염화메틸렌(10ml) 및 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 실시예 19B의 생성물(500mg, 0.976mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(염화메틸렌 중의 2M, 0.976ml, 1.951mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 점적)와 반응시키고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하고, 잔류물을 고-진공하에 건조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.571g).
실시예 19D
{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(8ml) 중의 실시예 19C의 생성물(471mg, 0.861mmol)의 용액을 5-클로로-2-아미노피리딘(125mg, 0.972mmol) 및 디이소프로필에틸아 민(0.232ml, 1.332mmol)과 반응시키고, 18 시간 동안 질소 대기하에서 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250ml) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50ml), 물(2 x 50ml), 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 염화메틸렌으로 연마하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(373mg, 61%).
실시예 19E
{4-[2-아미노-4-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(6ml), 에탄올(12ml) 및 테트라하이드로푸란(12ml)의 혼합물 중의 실시예 19D의 생성물(371mg, 0.5954mmol), 염화암모늄(208.6mg, 3.900mmol), 및 철 분말(204.5mg, 3.662mmol)을 3 시간 동안 질소 대기하에서 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에텔 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 물(2 x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 회전식 증발로 농축하여, 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다(321mg, 91%).
실시예 19F
{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4- 일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(10ml) 중의 실시예 8E의 생성물(88mg, 0.4063mmol) 및 실시예 19E의 생성물(241mg, 0.4063mmol)의 용액을, 1.5 시간 동안 140℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100ml)으로 희석석시키고, 회전식 증발로 농축시키고, 염화메틸렌/헥산(4x)으로 공동-증발시켰다. 잔류물을 고-진공으로 건조시키고, 이어서 2% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(168mg, 54%).
실시예 19G
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
1,4-디옥산(4ml) 중의 실시예 19F의 생성물(167mg, 0.2185mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(2ml) 중의 수산화리튬일수화물(18.3mg, 0.437mmol)의 용액으로 처리한 다음, 40 분 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(30ml)로 희석시키고, 1N 수성 염산으로 수성 pH를 6으로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기상을 물(2 x 25ml) 및 염수(25ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 회전식 증발로 농축하였다. 잔류물을 5% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(84mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.15 - 3.30 (m, 1H) 5.62 (s, 2H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.77 - 6.89 (m, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.95 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.21 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.92 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 542/544 (M+H)+.
실시예 20
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 20A
{4-[2-아미노-4-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 19C로부터의 생성물의 혼합물을, 5-클로로-2-아미노피리딘 대신 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 19D의 공정에 따라, 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민과 반응시킨 다음, 실시예 19E의 공정에 따라 니트로 그룹을 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 20A의 생성물을, 실시예 19F의 생성물 대신 실시예 20A의 생성물을 사용하며 실시예 19F의 공정에 따라 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 19G의 공정을 사용하여 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 3% 메탄올/염화메틸렌을 사용한 연마로 정제하여 표제 화합물 수득하였다(73mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.17 - 3.32 (m, 1H) 5.65 (s, 2H) 6.66 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.13 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H) 13.02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+.
실시예 21
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 21A
{4-[2-아미노-4-(3-플루오로-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 19C로부터의 생성물의 혼합물을, 5-클로로-2-아미노피리딘 대신 3-플루오로-페닐아민을 사용하며 실시예 19D의 공정에 따라 3-플루오로-페닐아민과 반응시키고, 이어서 실시예 19E의 공정에 따라 니트로 그룹을 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 21A의 생성물을, 실시예 19E의 생성물 대신 실시예 21A의 생성물을 사용하며 실시예 19F의 공정에 따라 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(3-플루오로-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 19G의 공정을 사용하여 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(9mg, 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.13 - 3.35 (m, 1H) 5.60 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 - 6.98 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.37 (q, J=7.97 Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.09, 0.74 Hz, 1H) 7.68 - 7.83 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.16 (s, 1H) 10.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
실시예 22
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 22A
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-벤즈아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중의 실시예 10A의 생성물(553mg, 1.557mmol)의 용액을 실온에서 4-머캅토페놀(196mg, 1.557mmol) 및 탄산세슘(1.015g, 3.114mmol)으로 처리한 다음, 3 시간 동안 질소 대기하에 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하였다. 잔류물을 H2O(30ml) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl를 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 회전식 증발로 농축하였다. 잔류물을, 염화메틸렌을 사용한 연마, 및 6% 내지 30% 에틸 아세테이트/염화메틸렌의 구배를 사용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래 피로 정제하여, 농황색 고체로서 생성물을 수득하였다(517mg, 75%).
실시예 22B
3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
아세트산(7ml) 및 에탄올(7ml) 중의 실시예 22A의 생성물(409.9mg, 0.9205mmol) 및 철 분말(206mg, 3.682mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 질소 대기하에 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(30ml)로 희석시키고, 고체 탄산나트륨으로 pH 6으로 조정하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(290mg, 0.6983mmol, 76%).
실시예 22C
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(1ml) 중의 실시예 8E의 생성물(21mg, 0.0963mmol) 및 실시예 22B의 생성물(40mg, 0.0963mmol)의 용액을, 1 시간 동안 140℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100ml)으로 희석시키고, 회전식 증발로 농축시키고, 염화메틸렌/헥산(4x)으로 공동-증발시켰다. 잔류물을 고 진공하에 재-농축시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/염화메틸렌을 사용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(29mg, 0.0494mmol, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.18 - 3.29 (m, 1H) 6.85 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.89 - 6.97 (m, 1H) 7.31 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.52 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.58 - 7.69 (m, 1H) 7.73 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.76 - 7.84 (m, 1H) 7.86 - 8.07 (m, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.76 - 9.01 (m, 1H) 9.96 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 10.31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 584/586 (M-H)-.
실시예 23
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 23A
3-아미노-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 5-브로모-피리딘-2-일아민과 반응시켜 N-(4-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23B
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 23A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 23A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(42mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.17 - 3.36 (m, 1H) 6.84 - 6.88 (m, 2H) 6.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.86 - 7.97 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.06 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 8.16(d, J=8.83 Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.75 (br s, 1H) 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.96 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 587/589 (M+H)+.
실시예 24
N-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 24A
3-아미노-N-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 5-브로모-피리미딘-2-일아민과 반응시켜 N-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24B
N-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 24A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 24A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.07 - 3.50 (m, 1H) 6.86 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.88 (s, 2H) 8.99 (d, J=9.19 Hz, 1H) 10.03 (s, 1H) 11.18 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 588/590 (M+H)+.
실시예 25
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 23A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 23A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(41mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.77 (s, 3H) 6.85 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.02 - 8.11 (m, 2H) 8.19 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.51 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.05 (br s, 1H) 10.99 (s, 1H) 11.73 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 559/561 (M+H)+.
실시예 26
N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 26A
3-아미노-N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 3-브로모-페닐아민과 반응시켜 N-(3-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26B
N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 26A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 26A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 42%). MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
실시예 27
N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 26A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 26A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그 래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.68 (s, 3H) 6.81 - 6.89 (m, 2H) 6.89 - 7.01 (m, 1H) 7.22 - 7.38 (m, 4H) 7.49 - 7.64 (m, 1H) 7.67 - 7.89 (m, 2H) 7.92 - 8.03 (m, 1H) 8.04 - 8.17 (m, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.70 - 8.91 (m, 1H) 9.96 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 10.31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
실시예 28
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 28A
3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 10A로부터의 생성물의 용액을 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 후속적으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28B
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 28A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 28A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.68 (s, 3H) 6.85 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.89 - 7.00 (m, 1H) 7.31 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.45 - 7.64 (m, 3H) 7.67 - 7.88 (m, 3H) 7.97 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.70 - 8.92 (m, 1H) 9.96 (s, 1H) 10.19 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
실시예 29
4-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀
실시예 29A
N'-(3-시아노-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
톨루엔(20ml) 중의 2-아미노-니코티노니트릴(5g, 42mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(6.13ml, 46.2mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였 다(7.3g, 100%).
실시예 29B
1-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-벤젠
1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠 대신 1-브로모메틸-3-플루오로-벤젠을 사용하며 실시예 9C의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.56g, 100%).
실시예 29C
4-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-페닐설파닐]-페놀
1-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-니트로-벤젠 대신 1-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-벤젠을 사용하며 실시예 9D의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.57g, 77%).
실시예 29D
4-[2-아미노-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐설파닐]-페놀
4-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-니트로-페닐설파닐]-페놀 대신 4-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-페닐설파닐]-페놀을 사용하며 실시예 9E의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.501g, 96%).
실시예 29E
4-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀
아세트산(1ml) 중의 실시예 29A의 생성물(35mg, 0.2mmol) 및 실시예 29D의 생성물(68mg, 0.2mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 오일 욕에서 실온으로부터 130℃까지 점차 가열한 다음, 추가로 1.5 시간 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서, 수 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 8분(10분 작동 시간)에 걸쳐, 40mL/분의 유속으로 사용하여, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.14 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.14 (m, 8H) 7.49 (m, 1H) 7.66 (m, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.88 (d, J=7.47 Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 10.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 471 (M+H)+.
실시예 30
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 28A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 28A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(11mg, 24%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.85 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.88 - 7.01 (br m, 1H) 7.31 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.61 - 7.87 (br m, 2H) 7.73 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.92 - 8.09 (br m, 1H) 8.54 - 8.72 (br m, 1H) 8.87 - 9.04 (br m, 1H) 9.03 - 9.19 (br m, 1H) 9.96 (br s, 1H) 10.31 (br d, J=9.56 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 544/546 (M+H)+.
실시예 31
N-(2-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 31A
3-아미노-N-(2-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 2-브로모-벤질아민과 반응시켜 N-(2-브로모-벤질)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31B
N-(2-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 31A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 31A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.68 (s, 3H) 4.48 (d, J=5.52 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.87 - 6.96 (m, 1H) 7.16 - 7.25 (m, 1H) 7.25 - 7.40 (m, 4H) 7.56 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.74 - 8.85 (m, 1H) 8.94 - 9.21 (m, 1H) 9.94 (s, 1H) 10.16 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 572/574 (M+H)+.
실시예 32
N-(2-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 31A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 31A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(58mg, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 4.48 (d, J=5.88 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.87 - 7.02 (m, 1H) 7.13 - 7.44 (m, 5H) 7.58 - 7.64 (m, 1H) 7.64 - 7.84 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.62 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.82 - 9.20 (m, 3H) 9.94 (s, 1H) 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
실시예 33
N-(4-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 33A
3-아미노-N-(4-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 4-브로모-벤질아민과 반응시켜 N-(4-브로모-벤질)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33B
N-(4-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 33A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 33A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(40mg, 40%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.67 (s, 3H) 4.41 (d, J=6.22 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.86 - 6.95 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.30 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.50 (d, J=8.30 Hz, 2H) 7.52 - 7.59 (m, 1H) 7.65 - 7.80 (m, 1H) 7.81 - 7.98 (m, 1H) 8.49 - 8.63 (m, 1H) 8.69 - 8.84 (m, 1H) 8.93 - 9.07 (m, 1H) 9.83 - 9.97 (m, 1H) 10.11 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 572/574 (M+H)+.
실시예 34
N-(4-브로모-벤질)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 33A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 33A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(26mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 4.41 (d, J=5.88 Hz, 2H) 6.76 - 6.96 (m, 1H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.20 - 7.33 (m, 4H) 7.51 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.58 - 7.80 (m, 2H) 7.82 - 7.97 (m, 1H) 8.52 - 8.69 (m, 1H) 8.86 - 9.18 (m, 3H) 9.94 (s, 1H) 10.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
실시예 35
N-벤질-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 35A
3-아미노-N-벤질-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 벤질아민과 반응시켜 N-벤질-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 35B
N-벤질-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 35A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 35A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(50mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.67 (s, 3H) 4.45 (d, J=5.88 Hz, 2H) 6.78 - 6.96 (m, 1H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.15 - 7.40 (m, 7H) 7.55 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.73 (d, J=5.88 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.01 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 10.14 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 494(M+H)+, (ESI-) m/z 492 (M-H)-.
실시예 36
N-벤질-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 35A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 35A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 35A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(39mg, 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 4.45 (d, J=5.88 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.82 - 6.93 (m, 1H) 7.16 - 7.44 (m, 7H) 7.56 - 7.81 (m, 2H) 7.90 (br s, 1H) 8.61 (br s, 1H) 8.79 - 9.22 (br m, 3H) 9.94 (br s, 1H) 10.28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 37
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 37A
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-벤조산
무수 디메틸설폭사이드(20ml) 중의 하이드로퀴논(3.00g, 0.0272mol) 및 수산화칼륨(2.293g, 0.0409mol)의 용액을 질소 대기하에서 30 분 동안 120℃에서 가열하였다. 디메틸설폭사이드(25ml) 중의 4-클로로-3-니트로벤조산(5.49g, 0.0272mol)의 용액을 120℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가한 다음, 반응물을 동일한 온도에서 추가로 2 시간 동안 교바하였다. 이어서, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 100ml의 빙수에 부었다. 당해 혼합물을 진한 HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 물(3 x 150ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 회전식 증발로 농축하였다. 염화메틸렌/헥산으로 공동-증발시킨 후, 잔류물을, 0.5% 아세트산을 함유하는 2% 내지 3% 메탄올/염화메틸렌의 구배를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 고체로서 생성물을 수득하였다(2.432g, 32%).
실시예 37B
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-벤즈아미드
무수 톨루엔(6ml) 중의 실시예 37A의 생성물(200mg, 0.7267mmol) 및 4-브로모아닐린(193.3mg, 1.090mmol)의 용액을, 질소 대기하에, 50℃에서, 인 트리클로라이드(0.052ml, 0.5814mmol)로 처리한 다음, 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(30ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 회전식 증발로 농축하였다. 10% 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 오렌지색 고체를 생성물로서 수득하였다(124mg, 40%).
실시예 37C
3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-벤즈아미드
아세트산(2ml) 및 에탄올(2ml) 중의 실시예 37B의 생성물(116.6mg, 0.2717mmol) 및 철 분말(60.7mg, 1.087mmol)의 용액을 1 시간 동안 질소 대기하에 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고, 고체 탄산나트륨으로 pH 6으로 조정하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 92%).
실시예 37D
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(1ml) 중의 실시예 8E의 생성물(15.4mg, 0.0714mmol) 및 실시예 37C의 생성물(28.5mg, 0.0714mmol)의 용액을, 1 시간 동안 140℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100ml)으로 희석시키고, 회전식 증발로 농축하고, 염화메틸렌/헥산(4x)으로 공동-증발시켰다. 고-진공으로 건조한 후, 잔류물을 5% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다(24mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.14 - 3.29 (m, 1H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.83 - 6.98 (m, 3H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.87 (dd, J=8.82, 1.84 Hz, 1H) 8.17 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 568/570 (M-H)-.
실시예 38
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 37C의 생성물을, 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 37D의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마 토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(42mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.66 (s, 3H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.89 (t, J=8.27 Hz, 3H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 3H) 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.86 (dd, J=8.64, 1.65 Hz, 1H) 8.18 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 542/544 (M+H)+.
실시예 39
N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 39A
3-아미노-N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조산의 혼합물을, 실시예 37A의 공정에 따라 하이드로퀴논과 반응시켜 4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-벤조산을 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 37B의 공정을 사용하여 3-브로모-페닐아민으로 처리하고, 실시예 37C의 공정을 사용하여 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39B
N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 39A의 생성물을, 실시예 37C의 생성물 대신 실시예 39A의 생성물을 사용하며 실시예 37D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마 토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(27mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.14 - 3.29 (m, 1H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.82 - 6.96 (m, 3H) 7.23 - 7.41 (m, 2H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.70 - 7.81 (m, 1H) 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.33 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+.
실시예 40
N-(3-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 39A의 생성물을, 실시예 37C의 생성물 대신 실시예 39A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 37D의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(32mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.67 (s, 3H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.82 - 6.98 (m, 3H) 7.20 - 7.38 (m, 2H) 7.54 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.69 - 7.81 (m, 1H) 7.87 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.19 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.78 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 542/544 (M+H)+.
실시예 41
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 41A
3-아미노-4-(4-하이드록시-페녹시)-N-페닐-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조산의 혼합물을, 실시예 37A의 공정에 따라 하이드로퀴논과 반응시켜 4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-벤조산을 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 37B의 공정을 사용하여 페닐아민으로 처리하고, 실시예 37C의 공정을 사용하여 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41B
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 41A의 생성물을, 실시예 37C의 생성물 대신 실시예 41A의 생성물을 사용하며 실시예 37D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(16mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.12 - 3.30 (m, 1H) 6.74 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.89 (t, J=8.09 Hz, 3H) 7.09 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.35 (t, J=7.91 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.76 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.88 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.17 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.38 (s, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.19 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 492 (M+H)+.
실시예 42
N-벤질-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
실시예 42A
3-아미노-N-벤질-4-(4-하이드록시-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조산의 혼합물을, 실시예 37A의 공정에 따라 하이드로퀴논과 반응시켜 4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-벤조산을 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 37B의 공정을 사용하여 벤질-메틸-아민으로 처리하고, 실시예 37C의 공정을 사용하여 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 42B
N-벤질-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노)-N-메틸-벤즈아미드
실시예 42A의 생성물을, 실시예 37C의 생성물 대신 실시예 42A의 생성물을 사용하며 실시예 37D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(37mg, 45%).
실시예 43
N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43A
4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-니트로-벤조산
무수 디메틸설폭사이드(20ml) 중의 4-벤질옥시-페놀(2.00g, 0.01mol) 및 수산화칼륨(1.12g, 0.02mol)의 용액을 질소 대기하에서 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸설폭사이드(5ml) 중의 4-클로로-3-니트로벤조산(2.01g, 0.01mol)의 용액을 첨가하고, 당해 혼합물을 1 시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 100ml의 빙수 속에 부었다. 당해 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 속에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다(3.5g, 96%).
실시예 43B
3-아미노-4-(4-벤질옥시-페녹시)-벤조산
메탄올(20ml), 테트라하이드푸란(20ml), 및 물(10ml) 중의 실시예 43A의 생성물(0.73g, 2.0mmol), 철 분말(1.12g, 20mmol) 및 염화암모늄(1.08g, 20mmol)의 용액을 48 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올(50ml)로 희석시키고, 셀리트의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축한 다음, 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(670mg, 100%).
실시예 43C
4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산
아세트산(5ml) 중의 실시예 8E의 생성물(432mg, 2.0mmol) 및 실시예 43B의 생성물(670mg, 2.0mmol)의 용액을, 30 분 동안 140℃로 예비가열된 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발로 농축시키고, 염화메틸렌/헥산(4x)으로 공동-증발시켰다. 고-진공에서 건조한 후, 잔류물을 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(560mg, 55%).
실시예 43D
4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드(2ml) 중의 실시예 43C로부터의 생성물(224mg, 0.443mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하여, 고체로서 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 43E
4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(2-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
디클로로메탄(2ml) 중의 실시예 43D의 생성물(53mg, 0.1mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.052ml, 0.3mmol), 2-플루오로-페닐아민(0.014ml, 0.15mmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 농축하여, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 43F
N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
트리플루오로아세트산(5ml) 중의 실시예 43E의 생성물 및 펜타메틸벤젠(72mg, 0.5mmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 회전식 증발로 제거하고, 염화메틸렌/헥산(2x)으로 공동-증발시켜, 조 표제 화합물 을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(11mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.77 (m, 2H) 6.93 (m, 3H) 7.26 (m, 3H) 7.58 (m, 1H) 7.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.00 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.47 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 11.48 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 44
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 3-메톡시-페닐아민의 용액을, 실시예 43F의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다(12mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm:1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.11 - 3.29 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 6.68 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.89 (t, J=8.64 Hz, 3H) 7.24 (t, J=8.09 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45 (t, J=2.21 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.86 (dd, J=8.64, 1.65 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.38 (s, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.15 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 45
N-(3-카바모일-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 3-아미노-벤즈아미드의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(3-카바모일-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.78 (m, 2H) 6.94 (m, 3H) 7.40 (m, 2H) 7.60 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.91 (m, 3H) 8.02 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.17 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.22 (m, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 11.50 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
실시예 46
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-피리딘-3-일-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 피리딘-3-일아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-피리딘-3-일-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(23mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.29 (m, 1H) 6.78 (m, 2H) 6.95 (m, 3H) 7.54 (dd, J=8.27, 4.96 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.29 (m, 1H) 8.39 (dd, J=4.78, 1.47 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 9.04 (m, 2H) 9.48 (s, 1H) 10.59 (s, 1H) 11.59 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
실시예 47
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 피리딘-4-일아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사 용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.27 (m, 1H) 6.78 (m, 2H) 6.94 (m, 3H) 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.01 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.22 (m, 3H) 8.72 (d, J=6.99 Hz, 2H) 8.83 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.50 (s, 1H) 11.10 (s, 1H) 11.35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
실시예 48
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 피리딘-2-일아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였 다(5mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.78 (m, 2H) 6.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 6.94 (m, 2H)7.18 (dd, J=7.35, 4.78 Hz, 1H) 7.88 (m, 2H) 8.09 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.17 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.38 (d, J=2.94 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 9.03 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H) 10.80 (s, 1H) 11.61 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
실시예 49
N-(2-카바모일-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 2-아미노-벤즈아미드의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(2-카바모일-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.76 (m, 2H) 6.96 (m, 3H) 7.18 (m, 1H) 7.57 (m, 1H) 7.85 (m, 4H) 8.10 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.68 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H) 11.50 (s, 1H) 12.99 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
실시예 50
N-(3-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 3-플루오로-페닐아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(7mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.78 (m, 2H) 6.93 (m, 4H) 7.39 (m, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.74 (m, 1H) 7.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.13 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 51
N-(4-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 4-플루오로-페닐아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(4-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(27mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.76 (m, 2H) 6.92 (m, 3H) 7.20 (m, 2H) 7.76 (m, 2H) 7.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 11.35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 52
N-(2-브로모-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 2-브로모-페닐아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(2-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(8mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.77 (m, 2H) 6.94 (m, 3H) 7.24 (m, 1H) 7.44 (m, 1H) 7.54 (dd, J=7.74, 1.84 Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.09, 1.50 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.01 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.15 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 10.06 (s, 1H) 11.37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570, 572 (M+H)+.
실시예 53
N-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 2-아미노-4-메틸-페놀의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-N-(2-하이드록시-5-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(15mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm:1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.22 (s, 3H) 3.29 (m, 1H) 6.79 (m, 4H) 6.92 (m, 3H) 7.47 (d, J=1.32 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.45 (m, 3H) 11.46 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 54
4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아미드
실시예 43D의 생성물 및 4-메톡시-페닐아민의 용액을, 실시예 43E의 공정을 사용하여 반응시켜, 4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 수득하였다. 이어서, 당해 물질을 실시예 43F의 공정을 사용하여 탈보호시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(27mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 6.77 (m, 2H) 6.92 (m, 5H) 7.64 (m, 2H) 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.12 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 11.41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 55
N-(4-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 55A
3-아미노-N-(4-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 4-플루오로-페닐아민과 반응시켜 4-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 55B
N-(4-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 55A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 55A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정을 사용하여, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 생성물을 수득하였다(47mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.27 (m, 1H) 6.84 (m, 2H) 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.80 (m, 4H) 7.95 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.28 (s, 1H) 11.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
실시예 56
N-(4-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 55A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 55A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 24%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.75 (s, 3H) 6.83 (m, 2H) 7.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.76 (m, 3H) 7.86 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.95 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.28 (s, 1H) 11.38 (s, 1H); (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 57
N-(4-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 55A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 55A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 24%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm: 6.84 (m, 2H) 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.32 (m, 2H) 7.79 (m, 4H) 7.95 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 9.02 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.12 (d, J=2.82 Hz, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.27 (s, 1H) 11.21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
실시예 58
N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 58A
3-아미노-N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 2-플루오로-페닐아민과 반응시켜 4-클로로-N-(2-플루오로-페닐)-3-니트로-벤즈아미 드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 58B
N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 58A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 58A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(43mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.84 (m, 2H) 6.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.26 (m, 5H) 7.57 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.87 (t, J=8.09 Hz, 2H) 7.97 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 11.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
실시예 59
N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 58A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 58A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(45mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.75 (s, 3H) 6.84 (m, 2H) 7.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.28 (m, 5H) 7.56 (m, 1H) 7.80 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 11.49 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 60
N-(2-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 58A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 58A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(55mg, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.84 (m, 2H) 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.26 (m, 5H) 7.57 (m, 1H) 7.89 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.08 (d, J=7.72 Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.94 Hz, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 11.58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
실시예 61
N-(3-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 61A
3-아미노-N-(3-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 3-플루오로-페닐아민과 반응시켜 4-클로로-N-(3-플루오로-페닐)-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 22A 및 22B의 공정을 사용하여 처리하여, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 61B
N-(3-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 61A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 61A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염 으로서 표제 화합물을 수득하였다(44mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 6.90 (m, 4H) 7.36 (m, 3H) 7.52 (m, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
실시예 62
N-(3-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 61A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 61A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(56mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.74 (s, 3H) 6.90 (m, 4H) 7.35 (m, 3H) 7.52 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.73 (m, 2H) 7.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 11.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 63
N-(3-플루오로-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 61A의 생성물을, 실시예 22B의 생성물 대신 실시예 61A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 22C의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(54mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.90 (m, 4H) 7.35 (m, 3H) 7.53 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.72 (m, 1H) 7.84 (m, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 9.03 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.14 (d, J=3.31 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 11.26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
실시예 64
{4-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 64A
{4-[2-아미노-4-(3-브로모-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스 테르
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을, 실시예 10A의 공정에 따라 3-브로모-페닐아민과 반응시켜 N-(3-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 후속적으로 실시예 13A, 13B 및 13C의 공정을 사용하여 처리하여, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 64B
{4-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 64A의 생성물을, 실시예 13C의 생성물 대신 실시예 64A의 생성물을 사용하며 실시예 13D의 공정에 따라, 실시예 8E의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(32mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.48 (s, 9H) 3.22 (m, 1H) 7.01 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.30 (m, 2H) 7.36 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.81 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.60 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 10.35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 685, 687 (M+H)+.
실시예 65
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 64B의 생성물을 30분 동안 실온에서 염화메틸렌(3ml) 중의 트리플루오로아세트산(3mL)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.30 (m, 1H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.72 (m, 1H) 7.88 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.96 (m, 2H) 8.05 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 9.07 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.37 (s, 1H) 11.82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 585, 587 (M+H)+.
실시예 66
{4-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 64A의 생성물을, 실시예 13C의 생성물 대신 실시예 64A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 9B의 생성물을 사용하며 실시예 13D의 공정에 따라, 실시예 9B의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그 래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(27mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.48 (s, 9H) 2.69 (s, 3H) 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.34 (m, 4H) 7.54 (m, 3H) 7.72 (m, 1H) 7.81 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.60 (s, 1H) 10.22 (s, 1H) 10.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 657, 659 (M+H)+.
실시예 67
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 66의 생성물을 30분 동안 실온에서 염화메틸렌(3ml) 중의 트리플루오로아세트산(3mL)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.77 (s, 3H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.72 (m, 1H) 7.90 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.36 (s, 1H) 11.78 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 557, 559 (M+H)+.
실시예 68
{4-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파 닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 64A의 생성물을, 실시예 13C의 생성물 대신 실시예 64A의 생성물을 사용하고 실시예 8E의 생성물 대신 실시예 29A의 생성물을 사용하며 실시예 13D의 공정에 따라, 실시예 29A의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(31mg, 24%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.48 (s, 9H) 7.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.32 (m, 4H) 7.54 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.71 (m, 2H) 7.82 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.11 (d, J=2.94 Hz, 1H) 9.61 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 10.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 643/645 (M+H)+.
실시예 69
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-브로모-페닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 68의 생성물을 30분 동안 실온에서 염화메틸렌(3ml) 중의 트리플루오로아세트산(3mL)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.65 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.72 (m, 1H) 7.91 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.12 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.19 (d, J=3.68 Hz, 1H) 10.36 (s, 1H) 11.72 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 543/545 (M+H)+.
실시예 70
4-[4-(2-아미노-부티릴아미노)-페닐설파닐]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 13E로부터의 생성물(59mg, 0.1mmol) 및 Boc-Abu-OH(22mg, 0.11mmol)의 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조-트리아진-4(3H)-온(36mg, 0.11mmol) 및 트리에틸아민(0.07mL, 0.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 이러한 잔류물에 디클로로메탄(2mL) 및 트리플루오로아세트산(2mL)을 가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 NH4OH로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(62mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.90 (t, J=7.54 Hz, 3H) 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.48 (m, 1H) 1.66 (m, 1H) 1.90 (s, 3H) 3.22 (m, 2H) 7.02 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.72 (m, 5H) 7.94 (s, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.33 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 670, 672 (M+H)+.
실시예 71
피롤리딘-2-카복실산 {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-아미드
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸을 Boc-Abu-OH 대신 치환시키면서 실시예 70의 과정을 사용하여 실시예 13E의 생성물을 (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르와 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(48mg, 53%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.95 (m, 3H) 2.37 (m, 1H) 3.28 (m, 3H) 4.32 (m, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.45 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.85 (s, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.70 (s, 2H) 8.92 (s, 1H) 9.23 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 10.67 (s, 1H) 11.10 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
실시예 72
4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐설파닐]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로 필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산을 Boc-Abu-OH 대신에 치환시키면서 실시예 70의 과정을 사용하여 실시예 13E의 생성물을 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제한 다음, 수성 탄산나트륨 용액으로 중화시켜 표제 화합물(15mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.41 (t, J=6.25 Hz, 2H) 2.83 (t, J=6.25 Hz, 2H) 3.20 (m, 1H) 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.54 (m, 3H) 7.70 (m, 5H) 7.95 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.79 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 656/658 (M+H)+.
실시예 73
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 73A
3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-N-페닐-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 페닐아민과 반응시켜 실시예 10A의 과정에 따라 4-클로로-3-니트로-N-페닐-벤즈아미드를 제조하고, 이를 실시예 22A 및 22B로부터의 과정을 사용하여 순차적으로 처리하여 표제 생성물을 수 득하였다.
실시예 73B
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 73A의 생성물을 실시예 22B의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 22C의 과정을 사용하여 실시예 73A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(42mg, 34%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.23 - 3.35 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.54 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.98 (d, J=6.62 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
실시예 74
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 73A의 생성물을 실시예 22B의 생성물 대신에 치환시키고 실시예 9B의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 22C의 과정을 사용하여 실시예 73A의 생성물을 실시예 9B의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(44mg, 37%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.75 (s, 3H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.35 Hz, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.94 (d, J=9.19 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 75
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-N-페닐-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 73A의 생성물을 실시예 22B의 생성물 대신에 치환시키고 실시예 29A의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 22C의 과정을 사용하여 실시예 73A의 생성물을 실시예 29A의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(45mg, 39%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 6.84 ppm: (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.35 Hz, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.35 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.29 (s, 1H); MS (ESI+) mz 466 (M+H)+.
실시예 76
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 76A
3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 티아졸-2-일아민과 반응시켜 실시예 1OA의 과정에 따라 4-클로로-3-니트로-N-티아졸-2-일-벤즈아미드를 제조하고, 이를 실시예 22A 및 22B로부터의 과정을 사용하여 순차적으로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 76B
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 76A의 생성물을 실시예 22B의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 22C의 과정을 사용하여 실시예 76A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(38mg, 30%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.23 - 3.39 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.28 (d, J=3.31 Hz, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.55 (d, J=3.68 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 515 (M+H)+.
실시예 77
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 76A의 생성물을 실시예 22B의 생성물 대신에 치환시키고 실시예 9B의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 22C의 과정을 사용하여 실시예 76A의 생성물을 실시예 9B의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(28mg, 23%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.77 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.28 (d, J=3.31 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.55 (d, J=3.68 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.69 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+.
실시예 78
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 76A의 생성물을 실시예 22B의 생성물 대신에 치환시키고 실시예 29A의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 22C의 과정을 사용하여 실시예 76A의 생성물을 실시예 29A의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(45mg, 39%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.86 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.28 (d, J=3.31 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.55 (d, J=3.68 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.27, 4.60 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.13 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.18 - 9.23 (m, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.64 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 79
N-(3-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 79A
N-(3-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 N-(3-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드(실시예 26A로부터)(0.356g, 1.0mmol), 3-하이드록시티오페놀(0.126g, 1.0mmol) 및 탄산세슘(0.65g, 2.0mmol)의 용액을 3시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(20mL)에 부어 넣고, 생성된 용액을 1N 수성 염산으로 산성화하였다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(3 × 10mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.430g, 97%)을 수득하였다.
실시예 79B
3-아미노-N-(3-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
에탄올(18mL), 테트라하이드로푸란(18mL) 및 물(6mL) 용액 중의 실시예 79A의 생성물(0.43g, 0.97mmol), 철 분말(0.28g, 5.0mmol) 및 염화암모늄(0.08g, 1.5mmol)의 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 에탄 올(50mL)로 희석시키고, 셀 라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공하에 10mL의 용적으로 농축시키고, 용액을 물(50mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 × 50mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.41g, 98%)을 수득하였다.
실시예 79C
N-(3-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중의 실시예 79B의 생성물(62.0mg, 0.15mmol) 및 실시예 8E의 생성물(32.0mg, 0.15mmol)의 용액을 예비가열된 140℃ 오일욕에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(32mg, 30%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.19 - 3.34 (m, 1H), 6.70 (dd, J=7.72, 1.84 Hz, 1H), 6.75 (t, J=2.02 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 3H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
실시예 80
N-(3-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 9B의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신 치환시키면서 실시예 79C의 과정을 사용하여 실시예 79B의 생성물을 실시예 9B의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(35mg, 35%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.72 (s, 3H), 6.71 (dd, J=7.72, 1.84 Hz, 1H), 6.75 (t, J=2.02 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.68 - 7.79 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
실시예 81
N-(3-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 29A의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신 치환시키면서 실시예 79C의 과정을 사용하여 실시예 79B의 생성물을 실시예 29A의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플 루오로아세트산 염(44mg, 45%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.70 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.72 - 7.77 (m, 1H), 7.79 (d, J=6.62 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.25 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.08 (s, 1H): MS (ESI+) m/z 544/546 (M+H)+.
실시예 82
4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 82A
3-아미노-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 73A로부터의 4-클로로-3-니트로-N-페닐-벤즈아미드에 실시예 81A 및 81B의 과정을 사용하여 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 82B
4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 82A의 생성물을 실시예 79B의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 79C의 과정을 사용하여 실시예 82A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(52mg, 45%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.21 - 3.34 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.54, 2.02 Hz, 1H), 6.74 (t, J=1.84 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.12 (q, J=7.60 Hz, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.91 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
실시예 83
4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
실시예 82B의 생성물을 실시예 79B의 생성물 대신에 치환시키고 실시예 9B의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 79C의 과정을 사용하여 실시예 82B의 생성물을 실시예 9B의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(25mg, 21%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.74 (s, 3H), 6.69 (dd, J=7.91, 2.02 Hz, 1H), 6.74 (t, J=2.02 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 2H), 7.33 (d, J=3.31 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.37 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.27 Hz, 3H), 7.94 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.90 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 84
N-(4-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 84A
3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 1OA의 생성물에 실시예 81A 및 81B의 과정을 사용하여 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 84B
N-(4-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 84A의 생성물을 실시예 79B의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 79C의 과정을 사용하여 실시예 84A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 조 악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(33mg, 31%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.91, 2.02 Hz, 1H), 6.74 (t, J=2.02 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.43 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
실시예 85
N-(4-브로모-페닐)-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 84A의 생성물을 실시예 79B의 생성물 대신에 치환시키고 실시예 9B의 생성물을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 79C의 과정을 사용하여 실시예 84A의 생성물을 실시예 9B의 생성물과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(28mg, 28%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 2.73 (s, 3H), 6.70 (dd, J=7.72, 2.21 Hz, 1H), 6.74 (t, J=1.84 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
실시예 86
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-p-톨릴-벤즈아미드
실시예 86A
4-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드
1,2-디클로로에탄(30mL)에 용해된 4-플루오로-3-니트로-벤조산(1.00g, 5.40mmol)의 용액에 SOCl2(6.42g, 54.0mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 이때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 86B
4-플루오로-3-니트로-N-p-톨릴-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(20mL) 중 p-톨릴아민(626mg, 5.89mmol) 및 허니히 염 기(2.054mL, 11.8mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 86A로부터의 생성물(1.20g, 5.89mmol)을 10분에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 표제 화합물을 여과하여 수집하였다(1.77g, 100%).
실시예 86C
[4-(2-니트로-4-p-톨릴카바모일-페녹시)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 86B로부터의 생성물(1.77g, 5.45mmol)에, KOH(736mg, 12.9mmol) 및 (4-하이드록시-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.35g, 6.45mmol)를 DMSO에 용해시키고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 이때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 이어서, 표제 화합물을 여과하여 수집하였다(380mg, 12.7%).
실시예 86D
[4-(2-아미노-4-p-톨릴카바모일-페녹시)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 86C로부터의 생성물(380mg, 0.819mmol)을 실시예 1OC의 과정에 따라 환원시켜 표제 생성물(321mg, 90%)을 수득하였다.
실시예 86E
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-p-톨릴카바모일-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(160.0mg, 0.739mmol) 및 실시예 86D의 생성물(321.0mg, 0.739mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예열시킨 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여 표제 생성물(305mg, 64%)을 수득하였다.
실시예 86F
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-p-톨릴-벤즈아미드
실시예 86E의 생성물(305mg, 0.504mmol)을 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해시켰다. 당해 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이때, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(35mg, 14%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.28 (qt, J=13.70, 6.94 Hz, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 2H), 6.91 - 6.99 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 505 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 503 (M-H-TFA)-.
실시예 87
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 87A
{4-[2-아미노-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 86A로부터의 혼합물을 4-플루오로-3-메틸-페닐아민과 반응시켜 실시예 86B의 과정에 따라 4-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-니트로-벤즈아미드를 제조하고, 이를 실시예 86C 및 395D로부터의 과정을 사용하여 순차적으로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 87B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 87A의 생성물을 실시예 86D의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 86E의 과정을 사용하여 실시예 87A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 제조하고, 이를 실시예 86F 의 과정을 사용하여 반응시켜 잔류물을 제조한 다음, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(20mg, 11%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.21 - 3.37 (m, J=13.79, 7.17, 6.99 Hz, 1H), 6.84 - 7.00 (m, 5H), 7.12 (t, J=9.19 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.66 (dd, J=6.80, 2.39 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 521 (M-H-TFA)-.
실시예 88
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 88A
{4-[2-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 86A의 생성물의 혼합물을 3-트리플루오로메틸-페닐아민과 반응시켜 실시예 86B의 과정에 따라 4-플루오로-3-니트로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈 아미드를 제조하고, 이를 실시예 86C 및 86D의 과정을 사용하여 순차적으로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 88B
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 88A의 생성물을 실시예 86D의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 86E의 과정을 사용하여 실시예 88A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 제조하고, 이를 실시예 86F의 과정을 사용하여 반응시켜 잔류물을 제조한 다음, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(55mg, 23%)으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.22 - 3.35 (m, 1H), 6.79 - 7.11 (m, 6H), 7.47 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.99 - 8.10 (m, 2H), 8.17 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 559 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 557 (M-H-TFA)-.
실시예 89
N-(4-브로모-페닐)-4-(1H-인돌-5-일설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 89A
5-요오도-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(40mL) 중 5-요오도인돌(2.00g, 8.229mmol)의 용액을 실온에서 디-3급-부틸 디카보네이트(2.155g, 9.875mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(201mg, 1.646mmol)으로 처리하고, 당해 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 핑크색 오일(2.57g, 91%)로서 수득하였다.
실시예 89B
5-트리이소프로필실라닐설파닐-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(4mL) 중 실시예 89A의 생성물(200mg, 0.583mmol)의 용액을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 메틸렌 클로라이드 착체(5mg)로 처리하고, 당해 용액을 수 분 동안 질소로 분사시켰다. 문헌[참조: Tetrahedron Letters 35 (20) 3221 1994]에 따라 제조한 칼륨 트리이소프로필실란티올레이트(146.5mg, 0.6411mmol)를 가하고, 반응을 15분 동안 환류에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 무색 오일(210mg, 89%)로서 수득하였다.
실시예 89C
5-머캅토-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
-20℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(4mL) 중 실시예 89B의 생성물(203.7mg, 0.502mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(0.552mL, 0.552mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액으로 처리하고, 반응을 15분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 황색 오일을 제조하였다. 5% 에틸 아세테이트/헥산을 용출물로서 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(42mg, 33%)을 수득하였다.
실시예 89D
5-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하에 무수 에탄올(2mL) 중 실시예 89C의 생성물(39.9mg, 0.160mmol)의 용액을 실온에서 실시예 1OA의 생성물(56.8mg, 0.160mmol) 및 무수 아세트산나트륨(66mg, 0.800mmol)로 처리한 다음, 2시간 동안 환류에서 가열하였 다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드룰 용출물로서 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(77mg, 85%)로서 수득하였다.
실시예 89E
5-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일]-페닐설파닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
물(1mL) 및 에탄올(2mL) 중 실시예 89D의 생성물(75mg, 0.132mmol), 철 분말(45.3mg, 0.811mmol) 및 염화암모늄(46mg, 0.864mmol)의 현탁액을 95℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시킨 다음, 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(65mg, 92%)로서 수득하였다.
실시예 89F
N-(4-브로모-페닐)-4-(1H-인돌-5-일설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(2mL) 중 실시예 8E의 생성물(25mg, 0.116mmol) 및 실시예 89E의 생 성물(62.6mg, 0.116mmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(50mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4 ×)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 다음, 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.16 - 3.30 (m, 1H) 6.44 - 6.53 (m, 1H) 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.15 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.42 - 7.46 (m, 1H) 7.46 - 7.55 (m, 3H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.69 - 7.78 (m, 4H) 7.98 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.90 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.22 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) 11.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 609/611 (M+H)+.
실시예 90
4-(4-아지도-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 진한 염산(2mL) 중 실시예 13E의 생성물(62.4mg, 0.1066mmol)의 용액을 물(1mL) 중의 아질산나트륨(14.7mg, 0.2131mmol)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(2mL) 중의 아지드화나트륨(13.8mg, 0.2131mmol) 및 아세트산나트륨(72.6mg, 0.885mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 물(25mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시킨 다음, 수성 pH를 6N 수성 수산화나트륨으로 7 내지 8로 조절하고, 층을 분리시킨 다음, 유기 상을 염수(25mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 30% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(21mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.11 - 3.32 (m, 1H) 7.10 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.74 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.81 - 7.91 (m, 1H) 8.03 (d, J=1.10 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.23 (s, 1H) 10.39 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 611/613 (M+H)+.
실시예 91
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메탄설포닐아미노-페녹시)-벤즈아미드
실시예 91A
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
메틸렌 클로라이드(5mL) 중 실시예 1OB의 생성물(250mg, 0.4732mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산(5mL)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(2 × 50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체(197mg, 97%)로서 수득하였다.
실시예 91B
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-메탄설포닐아미노-페녹시)-3-니트로-벤즈아미드
실시예 91A의 생성물(195mg, 0.4554mmol)을 질소 대기하에 무수 피리딘(5mL)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.106mL, 1.366mmol)로 처리한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시킨 다음, 1N 수성 염산(2 × 50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체(225mg, 98%)로서 수득하였다.
실시예 91C
3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-(4-메탄설포닐아미노-페녹시)-벤즈아미드
아세트산(5mL) 및 에탄올(5mL) 중 실시예 91B의 생성물(223mg, 0.4404mmol) 및 철 분말(98mg, 1.762mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 환류에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)로 희석시킨 다음, pH가 6으로 될 때까지 고형 탄산나트륨으로 처리하였다. 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 유기물을 염수(50mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드/헥산으로 동시 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 고체(195mg, 93%)로서 수득하였다.
실시예 91D
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메탄설포닐아미노-페녹시)-벤즈아미드
아세트산(2mL) 중 실시예 8E의 생성물(22.7mg, 0.105mmol) 및 실시예 91C의 생성물(50mg, 0.105mmol)의 용액을 40분 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(50mL)으로 희석시킨 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4 ×)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 다음, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(42mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.88 (s, 3H) 3.12 - 3.28 (m, 1H) 7.00 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.06 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.48 - 7.61 (m, 3H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.91 (dd, J=8.82, 1.10 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.75 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.62 (s, 1H) 10.03 (s, 1H) 10.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 647/649 (M+H)+.
실시예 92
4-(1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 92A
1H-벤조이미다졸-5-올
48% 브롬화수소산(10mL) 중 5-메톡시벤즈이미다졸(500mg, 3.374mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 톨루엔(50mL)으로 공비시켜 표제 화합물을 갈색 고체(701mg, 96%)로서 수득하였다.
실시예 92B
5-하이드록시-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하에 무수 1,4-디옥산(6mL) 중 실시예 92A의 생성물(200mg, 0.930mmol)의 현탁액을 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.179mL, 1.023mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(223mg, 1.023mmol)으로 처리한 다음, 반응을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-하이드록시 이성체(79mg, 36%) 및 5-하이드록시 표제 화합물(79mg, 36%)을 수득하였다.
실시예 92C
5-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페녹시]-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1OA의 생성물(117.5mg, 0.331mmol) 및 실시예 92B의 생성물(77.5mg, 0.331mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(91.5mg, 0.662mmol)으로 처리한 다음, 80℃에서 질소 대기하에 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체(85mg, 46%)로서 수득하였다.
실시예 92D
5-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페녹시]-벤조이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 92C의 생성물을 실시예 89E의 과정을 사용하여 반응시켜 표제 생성물(24mg, 30%)을 수득하였다.
실시예 92E
4-(1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(9.3mg, 0.043mmol) 및 실시예 92D의 생성물(22.6mg, 0.043mmol)의 용액을 30분 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(50mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4 ×)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시키고, TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(17mg, 48%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm: 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.11 - 3.30 (m, 1H) 7.03 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.28 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.92 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.17 (d, J=1.10 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.36 (s, 1H) 10.55 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 594/596 (M+H)+.
실시예 93
N-(4-브로모-페닐)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 93A
5-벤질옥시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 중의 5-벤질옥시인돌(500mg, 2.24mmol)의 용액을 디-3급-부틸 디카보네이트(586.5mg, 2.69mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(55mg, 0.448mmol)으로 처리하고, 반응을 실온에서 질소 대기하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(682mg, 94%)로서 수득하였다.
실시예 93B
5-하이드록시-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
에탄올(20mL) 중 실시예 93A의 생성물(680mg, 2.103mmol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐(68mg) 및 포름산암모늄(265mg, 4.205mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0.45μ PTFE 막을 통해 여과하고, 촉매 를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(475mg, 96%)로서 수득하였다.
실시예 93C
5-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페녹시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1OA의 생성물(406.5mg, 1.145mmol) 및 실시예 93B의 생성물(267mg, 1.145mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(316mg, 2.289mmol)으로 처리한 다음, 80℃에서 질소 대기하에 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물(50mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2 × 50mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체(519mg, 82%)로서 수득하였다.
실시예 93D
5-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일-페녹시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테 르
물(3mL) 및 에탄올(6mL) 중 실시예 93C의 생성물(517mg, 0.936mmol), 철 분말(322mg, 5.76mmol) 및 염화암모늄(328mg, 6.13mmol)을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 고온 반응 혼합물을 진공 여과한 다음, 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜, 잔류물을 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)로 분배하고, 유기 상을 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 회백색 발포체(325mg, 66%)로서 수득하였다.
실시예 93E
N-(4-브로모-페닐)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(2mL) 중의 실시예 8E의 생성물(20.7mg, 0.0957mmol) 및 실시예 93D의 생성물(50mg, 0.0957mmol)을 30분 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(50mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4 ×)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 다음, 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(29mg, 51%) 로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.11 - 3.29 (m, 1H) 6.34 - 6.45 (m, 1H) 6.81 - 6.90 (m, 2H) 7.24 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.35 - 7.44 (m, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.84 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 8.19 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.05 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 11.16 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 593/595 (M+H)+.
실시예 94
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메탄설포닐아미노-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 94A
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-메탄설포닐아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤즈아미드
실시예 13A의 생성물(200mg, 0.4501mmol)을 질소 대기하에 무수 피리딘(4mL)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.084mL, 1.080mmol)로 처리한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100mL)에 용해시킨 다음, 1N 수성 염산(2 × 50mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(233mg, 99%)로서 수득하였다.
실시예 94B
3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-(4-메탄설포닐아미노-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 94A의 생성물의 현탁액을 실시예 89E의 과정을 사용하여 반응시켜 표제 생성물(201mg, 92%)을 수득하였다.
실시예 94C
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메탄설포닐아미노-페닐설파닐)-벤즈아미드
아세트산(2mL) 중 실시예 8E의 생성물(21mg, 0.098mmol) 및 실시예 94B의 생성물(48.1mg, 0.098mmol)의 용액을 14O℃로 1시간 동안 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(50mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4 ×)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 다음, 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용출물로서 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(24mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.04 (s, 3H) 3.15 - 3.30 (m, 1H) 7.11 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.74 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.83 (dd, J=9.01, 0.92 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.03 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 10.35 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 663/665 (M+H)+.
실시예 95
{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 95A
4-(3-아미노-페닐설파닐)-N-(3-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 N-(3-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드(실시예 26A로부터)(2.13g, 6.0mmol), 3-아미노티오페놀(0.75g, 6.0mmol) 및 탄산세슘(4.0g, 12.0mmol)의 용액을 3시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(100mL)에 부어 넣고, 생성된 용액을 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하였다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(2.87g, 99%)을 수득하였다.
실시예 95B
{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
1,4-디옥산(75mL) 중 실시예 95A의 생성물(2.8g, 6.0mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.8g, 12.6mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 발포체(2.87g, 84%)로서 수득하였다.
실시예 95C
{3-[2-아미노-4-(3-브로모-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
에탄올(75mL), 테트라하이드로푸란(75mL) 및 물(25mL) 용액 중 실시예 95B의 생성물(2.87g, 5.28mmol), 철 분말(1.5g, 26.4mmol) 및 염화암모늄(0.43g, 8.0mmol)의 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 에탄올(50mL)로 희석시키고, 셀 라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공하에 10mL의 용적으로 농축시키고, 용액을 물(50mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 × 50mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 분말(2.47g, 91%)로서 수득하였다.
실시예 95D
{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산(10mL) 중 실시예 95C의 생성물(1.03g, 2.0mmol) 및 실시예 8E의 생성물(0.43mg, 2.0mmol)의 용액을 20분 동안 140℃로 예비가열된 오일욕에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 96:4 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.67g, 49%)을 수득하였다.
실시예 96
4-(3-아미노-페닐설파닐)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
디클로로메탄(10mL) 중 실시예 95D의 생성물(0.67g, 0.98mmol)의 슬러리에 트리플루오로아세트산(5mL)을 적가하였다. 당해 용액을 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(15mg, 35%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.22 - 3.33 (m, 1H), 6.31 - 6.64 (m, 3H), 6.97 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.23- 7.41 (m, 3H), 7.69 - 7.79 (m, 1H), 7.83 (d, J=9.56 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.03 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.95 (d, J=7.35 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
실시예 97
피롤리딘-2-카복실산 {3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-아미드
실시예 97A
2-{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 실시예 96의 생성물(0.080g, 0.1mmol), L-Boc-프롤린(0.028g, 0.13mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.025g, 0.13mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.018g, 0.13mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.039g, 0.3mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물에 부어 넣은 다음, 에틸 아세테이트(3 × 15mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
실시예 97B
피롤리딘-2-카복실산 {3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-아미드
실시예 97A의 생성물을 실시예 96의 과정에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 조악한 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(21mg, 2단계 동안 23%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.90 - 2.04 (m, 3H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 3.19 - 3.35 (m, 3H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 4H), 7.49 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=22.06 Hz, 2H), 8.90 (d, J=7.35 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 98
N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-벤즈아미드
아세트산(1.0mL) 중 실시예 96의 생성물(0.029g, 0.05mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(0.011mg, 0.05mmol)의 용액을 20분 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(22mg, 45%)으로서 수득하였다.
실시예 99
4-[3-(2-아미노-아세틸아미노)-페닐설파닐]-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 97B에서 사용한 과정, 및 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산을 L-Boc-프롤린 대신에 치환시키면서 실시예 97A에서 사용한 과정에 따라 표제 화합물을 실 시예 96의 생성물로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(9mg, 2단계 동안 10%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.19 - 3.35 (m, J=23.16 Hz, 1H), 3.75 (d, J=5.52 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 7.46 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 5H), 8.75 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
실시예 100
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 1OOA
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 실시예 1OA의 생성물(3.0g, 8.44mmol), 4-아미노티오페놀(1.06g, 8.44mmol) 및 탄산세슘(5.5g, 17.0mmol)의 용액을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(100mL)에 부어 넣고, 생성된 용액을 1N 수성 염산으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출한 다음, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체(3.6g, 96%)로서 수득하였다.
실시예 1OOB
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(100mL) 및 피리딘(1.3g, 16.2mmol) 중 실시예 1OOA의 생성물(3.6g, 8.1mmol)의 슬러리에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(2.16g, 10.2mmol)를 가하였다. 당해 용액을 16시간 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 9:1 헥산/에틸 아세테이트에서 분쇄시켜 표제 화합물을 오렌지색 분말(4.15g, 83%)로서 수득하였다.
실시예 100C
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
에탄올(30mL), 테트라하이드로푸란(30mL) 및 물(10mL)의 용액 중 실시예 100B의 생성물(1.23g, 2.0mmol), 철 분말(0.56g, 10.0mmol) 및 염화암모늄(0.16g, 3.0)의 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 에탄올(50mL)로 희석시키고, 셀 라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공하에 10mL의 용 적으로 농축시키고, 당해 용액을 물(50mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 × 50mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 분말(1.12g, 95%)로서 수득하였다.
실시예 100D
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
아세트산(10mL) 중 실시예 100C의 생성물(1.12g, 1.9mmol) 및 실시예 8E의 생성물(0.41mg, 1.9mmol)의 용액을 40분 동안 140℃로 예비가열된 오일욕에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소용적의 메탄올에서 분쇄하고, 여과하여 수집하여 표제 화합물(0.98g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.19 - 3.27 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.50 - 7.69 (m, 5H), 7.74 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 761 (M+H)+.
실시예 101
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(7- 이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-벤즈아미드
아세트산(1.0mL) 중 실시예 13E의 생성물(0.029g, 0.05mmol) 및 실시예 8E의 생성물(0.011mg, 0.05mmol)의 용액을 20분 동안 예비가열된 140℃의 오일욕에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(24mg, 55%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (t, J=7.35 Hz, 12H), 3.19 - 3.34 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.68 - 7.88 (m, 7H), 7.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.93 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 756/758 (M+H)+.
실시예 102
4-(4-아세틸아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(0.3mL) 중 실시예 13E의 생성물(0.029g, 0.05mmol) 및 아세트산 무수물(0.0068g, 0.066mmol)의 용액을 130℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(20mg, 54%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.16 - 3.32 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.77 (d, J=9.93 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.91 (d, J=7.72 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 627/629 (M+H)+.
실시예 103
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
포름산(0.038mL) 중 실시예 13E의 생성물(0.058g, 0.1mmol) 및 37% 수성 포름알데히드(0.080mL, 1.0mmol)의 용액을 105℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC에 의해 NH4OH로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(12mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.94 (s, 6H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 613/615 (M+H)+.
실시예 104
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-p-톨릴-벤즈아미드
실시예 104A
[4-(2-아미노-4-p-톨릴카바모일-페닐설파닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모아닐린의 혼합물을 실시예 1OA의 과정을 사용하여 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-3-니트로-N-p-톨릴-벤즈아미드를 수득하고, 이를 실시예 13A, 13B 및 13C에 기재된 조건에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 104B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-p-톨릴-벤즈아미드
실시예 104A의 생성물을 실시예 404C의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 95D에 기재된 과정에 따라 실시예 104A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-p-톨릴카바모일-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 96의 조건을 사용 하여 탈보호하여 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염(36mg, 23%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.17 - 3.39 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.46, 2.94 Hz, 4H), 7.60 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.86 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.04 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 11.64 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 105
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 105A
{4-[2-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
3-플루오로-4-메틸-페닐아민의 혼합물을 실시예 1OA의 과정을 사용하여 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-3-니트로-벤즈아미드를 수득하고, 이를 실시예 10OA, 10OB 및 1OOC에 기재된 조건에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 105B
{4-[4-(3-플루오로-4-메틸-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 105A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 105A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄에서 분쇄에 의해 정제하여 점성 황색 고체를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다(0.108g, 30%).
실시예 105C
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(3mL) 및 물(3mL) 중 실시예 105B의 생성물(0.108g, 0.15mmol)의 용액에 1M NaOH(0.5mL, 0.5mmol)를 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 40분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 × 20mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(20mg, 20%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.06 - 3.42 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.24 (t, J=8.82 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=12.32, 2.02 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.06 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.73 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
실시예 106
4-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-페닐설파닐]-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(3mL) 중 실시예 105B의 생성물(0.108g, 0.15mmol)을 DBU(0.023g, 0.15mmol) 및 디메틸아민(THF 중 2.0M, 0.75mL, 1.5mmol)로 처리하고, 밀봉 튜브 속에서 60℃에서 20분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 97:3 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.08g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.15 - 3.29 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.64 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.80 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
실시예 107
{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 107A
4-(3-아미노-페녹시)-N-(3-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
디메틸 설폭사이드(5mL) 중 N-(3-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드(실시예 16A로부터)(0.71g, 2.0mmol), 3-아미노페놀(0.22g, 2.0mmol) 및 분말상 수산화칼륨(0.23g, 4.0mmol)의 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(100mL)에 부어 넣고, 생성된 용액을 1N 수성 염산으로 pH 5로 되도록 조절하였다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.8g, 93%)을 수득하였다.
실시예 107B
{3-[2-아미노-4-(3-브로모-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 107A의 생성물을 실시예 13B 및 13C의 과정에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107C
{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 107B로부터의 생성물을 실시예 95C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 95D로부터의 과정을 사용하여 실시예 107B의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 97:3 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 발포체(350mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.13- 3.25 (m, 1H), 6.60 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.92 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 669/671 (M+H)+.
실시예 108
{3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페 녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 107B로부터의 생성물을 실시예 95C로부터의 생성물 대신에 치환시키고, 실시예 9B로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 95D로부터의 과정을 사용하여 실시예 107B의 생성물울 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 NH4OH로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(28mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 6.61 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.39 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.91 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.09 - 8.12 (m, 1H), 8.20 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 641/643 (M+H)+.
실시예 109
4-(3-아미노-페녹시)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 107C의 생성물을 404D의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 107C로부터의 생성물울 실시예 96의 과정에 따라 수행하여 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄에서 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.16 - 3.41 (m, 1H), 6.29 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 8.08 - 8.11 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.72 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569/571 (M+H)+.
실시예 110
({3-[4-(3-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐카바모일}-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 실시예 109의 생성물(0.068g, 0.1mmol), 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산(0.023g, 0.13mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.025g, 0.13mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.015g, 0.11mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.029g, 0.22mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물에 부어 넣은 다음, 에틸 아세테이트(3 × 15mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 96:4 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 실리카에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 3.13- 3.27 (m, 1H), 3.68 (d, J=5.88 Hz, 2H), 6.63- 6.71 (m, 1H), 7.04 (t, J=6.43 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.78 Hz, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.92 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
실시예 111
4-[3-(2-아미노-아세틸아미노)-페녹시]-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 110의 생성물(0.04g, 0.055mmol)을 실시예 96에 대한 과정에서와 마찬가지로 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 조악한 생성물을 디클로로메탄에서 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.046g, 98%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.21 - 3.32 (m, 1H), 3.75 (d, J=5.52 Hz, 2H), 6.81 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 8.18 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
실시예 112
4-(3-아미노-페녹시)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 108의 생성물(0.028g, 0.044mmol)을 실시예 96에 대한 과정에서와 마찬가지로 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 조악한 생성물을 디클로로메탄에서 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.025g, 87%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.75 (s, 3H), 6.24 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.39 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 2H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=17.46, 2.02 Hz, 2H), 8.88 - 9.00 (m, 2H), 10.41 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 541/543 (M+H)+.
실시예 113
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 N'-(4-브로모-페닐)-하이드라지드
실시예 113A
(4-{2-아미노-4-[N'-(4-브로모-페닐)-하이드라지노카보닐]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 (4-브로모-페닐)-하이드라진과 반응시켜 실시예 1OA의 과정에 따라 4-클로로-3-니트로-벤조산 N'-(4-브로모-페닐)-하이드라지드를 수득하고, 이를 실시예 100A, 100B 및 100C의 과정을 사용하여 순차적으로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 113B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 N'-(4-브로모-페닐)-하이드라지드
실시예 113A의 생성물을 409C의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 100D로부터의 과정에 따라 실시예 113A의 생성물을 실시예 8E의 생성물과 반응시켜 {4-[4-[N'-(4-브로모-페닐)-하이드라지노카보닐]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 105C로부터의 조건을 사용하여 탈보호하여 조악한 생성물을 수득하고, 이를 NH4OH로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.87 (d, J=9.56 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 600/602 (M+H)+.
실시예 114
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 114A
N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(50mL) 중 4-플루오로-3-니트로-아닐린(2.0Og, 12.8mmol), 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드(1.895mL, 12.8mmol) 및 허니히 염기(4.463mL, 25.6mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 물(450mL)을 용액에 가하고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(3.311g, 97%)을 수득하였다.
실시예 114B
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 실시예 114A의 생성물(2.00g, 5.80mmol), 4- 하이드록시티오페놀(0.732g, 5.80mmol) 및 탄산칼륨(1.604g, 11.6mmol)의 용액을 2시간 동안 8O℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(100mL)에 부어 넣었다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(3 × 150mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(2.52g, 100%)을 수득하였다.
실시예 114C
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 114B의 생성물(0.660g, 1.52mmol), 철 분말(0.339g, 6.07mmol), 염화암모늄(0.099g, 1.82mmol), 테트라하이드로푸란(18mL) 및 물(6mL)의 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 메탄올(50mL)로 증류시키고, 셀 라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 물(50mL)로 희석시킨 다음, 디클로로메탄(2 × 100mL)으로 추출했다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.60g, 97%)을 수득하였다.
실시예 114D
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 9B로부터의 생성물(40.0mg, 0.212mmol) 및 실시예 114C의 생성물(86.0mg, 0.212mmol)의 용액을 20분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕 에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(11mg, 10%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.74 (s, 3H), 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.46 Hz, 3H), 7.64 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.72 Hz, 2H), 7.93- 8.07 (m, J=6.62 Hz, 2H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.92 (d, J=7.72 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 11.17 - 11.50 (m, 1H) MS (ESI+) m/z 548.2(M+H)+, (ESI-) m/z 546.2 (M-H)-.
실시예 115
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E로부터의 생성물(40.0mg, 0.212mmol) 및 실시예 114C로부터의 생성물(75.0mg, 0.185mmol)의 용액을 20분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(3.2mg, 4%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H), 6.71 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.82 Hz, 3H), 7.65 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.75 - 7.89 (m, 2H), 7.98 (d, J=7.72 Hz, 2H), 8.23- 8.33 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 8.95 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.66 (s, 1H) MS (ESI+) m/z 576.2(M+H)+, (ESI-) m/z 574.3 (M-H)-.
실시예 116
4-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 116A
4-브로모-N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-벤즈아미드
4-브로모-벤조일 클로라이드를 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 114A의 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(1.125g, 90%)을 수득하였다.
실시예 116B
4-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-벤즈아미드
실시예 116A로부터의 생성물을 실시예 114A로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 114B의 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.75g, 50%)을 수득하였다.
실시예 116C
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
실시예 116B로부터의 생성물을 실시예 114B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 114C의 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.5g, 80%)을 수득하였다.
실시예 116D
4-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 29A의 생성물(40.0mg, 0.212mmol) 및 실시예 116C의 생성물(87.0mg, 0.212mmol)의 용액을 20분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(37.2mg, 25%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 7.62 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 7.73- 7.83 (m, 3H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.13 (d, J=3.31 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+, (ESI-) m/z 542 (M-H)-.
실시예 117
4-브로모-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 117A
4-브로모-N-(3-니트로-페닐)-벤즈아미드
3-니트로-페닐아민을 4-플루오로-3-니트로-아닐린 대신에 치환하고 4-브로모-벤조일 클로라이드를 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 114A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물(3.373g, 90%)을 수득하였다.
실시예 117B
4-브로모-N-(3-아미노-페닐)-벤즈아미드
실시예 117A로부터의 생성물을 실시예 114A로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 114B의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물(1.8g, 80%)을 수득하였다.
실시예 117C
4-브로모-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 29A로부터의 생성물(40.0mg, 0.212mmol) 및 실시예 117B로부터의 생성물(61.0mg, 0.212mmol)의 용액을 20분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(25.0mg, 30%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.45 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.74 - 7.86 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.33 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.09 - 9.17 (m, 2H), 10.48 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+, (ESI-) m/z 417 (M-H)-.
실시예 118
4-클로로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 118A
N-(3-아미노-페닐)-4-클로로-벤즈아미드
4-클로로-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 118B
4-클로로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 118A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 118A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(21mg, 26%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.43 - 7.50 (m, J=8.09, 8.09 Hz, 1H), 7.52 - 7.61 (m, J=12.69, 8.27 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.46 Hz, 2H), 8.32 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.10 - 9.19 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS ESI+ m/z 376 (M+H)+, ESI- m/z 374 (M-H)-.
실시예 119
4-메톡시-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 119A
N-(3-아미노-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드
4-메톡시-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화 합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 119B
4-메톡시-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 119A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 119A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(15mg, 19%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 7.08 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.98 (d, J=9.19 Hz, 2H), 8.32 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.14 (d, J=5.88 Hz, 2H), 10.26 (s, 1H), 11.11 (s, 1H); MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M-H)-.
실시예 120
3-클로로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 120A
N-(3-아미노-페닐)-3-클로로-벤즈아미드
3-클로로-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 120B
3-클로로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 120A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 120A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(29mg, 35%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.46 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 3H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.84 (dt, J=5.52, 3.68 Hz, 1H), 7.91 - 7.96 (m, J=7.72 Hz, 1H), 8.03 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.33 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.11 - 9.18 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); ESI+ m/z 376 (M+H)+, ESI- m/z 373 (M-H)-.
실시예 121
3-브로모-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 121A
N-(3-아미노-페닐)-3-브로모-벤즈아미드
3-브로모-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 121B
3-브로모-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 121A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 121A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(24mg, 27%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.47 - 7.62 (m, 4H), 7.80 - 7.91 (m, 2H), 7.98 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.16 (t, J=1.65 Hz, 1H), 8.32 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.12 - 9.20 (m, 2H), 10.54 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); MS ESI+ m/z 420 (M+H)+, ESI- m/z 418 (M-H)-.
실시예 122
2-클로로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 122A
N-(3-아미노-페닐)-2-클로로-벤즈아미드
2-클로로-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 122B
2-클로로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 122A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 122A로부터의 생성물을 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(18mg, 22%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.56 - 7.62 (m, 3H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 8.25 - 8.29 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.12 - 9.18 (m, 2H), 10.70 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); MS ESI+ m/z 376 (M+H)+, ESI- m/z 374 (M-H)-.
실시예 123
2-브로모-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 123A
N-(3-아미노-페닐)-2-브로모-벤즈아미드
2-브로모-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 123B
2-브로모-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 123A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 123A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(18mg, 22%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.44 - 7.54 (m, 4H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.74 (dd, J=7.91, 0.92 Hz, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.11 - 9.19 (m, 2H), 10.68 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS ESI+ m/z 420 (M+H)+, ESI- m/z 418 (M-H)-.
실시예 124
2-메톡시-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 124A
N-(3-아미노-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드
2-메톡시-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 124B
2-메톡시-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 124A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 124A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(26mg, 33%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.90 (s, 3H), 7.08 (t, J=6.99 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.41 - 7.56 (m, 4H), 7.62 (dd, J=7.54, 1.65 Hz, 1H), 7.88 (dt, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.12 - 9.19 (m, 2H), 10.30 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M-H)-.
실시예 125
3-메톡시-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 125A
N-(3-아미노-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
3-메톡시-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 125B
3-메톡시-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 125A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 125A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(35mg, 45%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 7.18 (dd, J=7.54, 2.02 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 7.53 - 7.61 (m, 3H), 7.82 (dd, J=7.72, 5.15 Hz, 1H), 8.32 (t, J=1.84 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.09 - 9.17 (m, 2H), 10.38 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M+H)-.
실시예 126
3-플루오로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 126A
N-(3-아미노-페닐)-3-플루오로-벤즈아미드
3-플루오로-벤조일 클로라이드를 4-브로모-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B로부터의 과정을 사용하여 니트로 그룹을 환원시키면서 표제 화합물을 실시예 117A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 126B
3-플루오로-N-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 126A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 126A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(21mg, 28%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 7.77 - 7.86 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.10 - 9.16 (m, 2H), 10.48 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS ESI+ m/z 360 (M+H)+, ESI- m/z 358 (M-H)-.
실시예 127
3-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 127A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
3-브로모-벤조일 클로라이드를 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 114A의 과정에 따라 제조한 다음, 실시예 114B 및 114C로부터의 과정에 따라 물질을 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 127B
3-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 127A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 127A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(41mg, 27%)으로서 수득하였 다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.70 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 3H), 7.51 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.15 (d, J=3.31 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.55 (s, 1H); MS ESI+ m/z 549 (M+H)+, ESI+ m/z 470 (M-73)+, ESI- m/z 544 (M-H)-.
실시예 128
4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 128A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드
4-클로로-벤조일 클로라이드를 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B 및 114C로부터의 과정에 따라 물질을 반응시키면서 표제 화합물을 실시예 114A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 128B
4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 128A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 128A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(24mg, 17%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.12 - 7.23 (m, 3H), 7.56 - 7.68 (m, 3H), 7.85 (dd, J=8.27, 4.60 Hz, 1H), 7.93 - 8.05 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 9.03 (d, J=7.72 Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.94 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); MS ESI+ m/z 500 (M+H)+, ESI+ m/z 426 (M-73)+, ESI- m/z 498 (M-H)-.
실시예 129
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 129A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
4-메톡시-벤조일 클로라이드를 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 치환시킨 다음, 실시예 114B 및 114C로부터의 과정에 따라 물질을 반응시키면서 표제 화합물을 실시예 114A의 과정에 따라 제조하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 129B
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 129A로부터의 생성물을 실시예 117B로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 129A로부터의 생성물을 실시예 117C로부터의 과정을 사용하여 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(1mg, 2%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 3H), 7.64 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.64, 3.86 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8.09 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.04 (d, J=7.72 Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.94 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS ESI+ m/z 496 (M+H)+, ESI- m/z 494 (M-H)-.
실시예 130
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
디메틸포름아미드(35mL) 중 2-클로로-5-니트로아닐린(3g, 17.4mmol), 4-하이 드록시티오페놀(2.4g, 19.0mmol) 및 탄산세슘(12.35g, 38mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 빙수(200mL)를 용액에 가하고, 생성된 슬러리에 에틸 아세테이트(200mL)에 가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 10% 중탄산나트륨 및 10% 염화나트륨으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 남겼다. 오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (4-(2-아미노-4-니트로-페닐설파닐)-페놀)(2.1g, 46%)을 수득하였다.
아세트산(10mL) 중 실시예 9B로부터의 생성물(340mg, 1.80mmol) 및 4-(2-아미노-4-니트로-페닐설파닐)-페놀(480mg, 1.80mmol)의 용액을 30분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여 갈색 오일 (4-[2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-니트로-페닐설파닐]-페놀)(0.65g, 89%)을 남겼다.
아세트산(3mL) 중 4-[2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-니트로-페닐설파닐]-페놀(0.19g, 0.469mmol) 및 10% Pd/C(0.025g)의 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하면서 수소 대기하에 위치시켰다. 슬러리를 여과한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 4-[4-아미노-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀(0.21g, 91%)의 아세테이트 염으로서 갈색 고체를 남겼다.
피리딘 1mL 중 4-[4-아미노-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀(50mg, 0.133mmol), 벤조일 클로라이드(40mg, 0.284mmol)를 함유하는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔 류물을 18시간 동안 2N NaOH(1mL)로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(27mg, 42%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.72 (s, 3H), 6.65 - 6.76 (m, 2H), 7.07 - 7.24 (m, 3H), 7.44 - 7.76 (m, 6H), 7.94 (d, J=6.62 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
실시예 131
푸란-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
2-푸로일 클로라이드를 벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 4-[4-아미노-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀 및 2-푸로일 클로라이드의 용액을 실시예 130으로부터의 과정에 따라 제조하여 조악한 생성물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(17mg, 28%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.75 (s, 3H), 6.59 - 6.83 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.46 Hz, 3H), 7.26 - 7.36 (m, 1H), 7.63 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.91 - 8.04 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.52 (s, 1H).
실시예 132
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤젠설폰아미드
아세트산(10mL) 중 실시예 9B로부터의 생성물(340mg, 2.31mmol) 및 4-(2-아미노-4-니트로-페닐설파닐)-페놀(610mg, 2.30mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여 갈색 오일 (4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-니트로-페닐설파닐]-페놀)(0.92g, 92%)을 수득하였다.
아세트산(10mL) 및 메탄올(10mL) 중 4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-니트로-페닐설파닐]-페놀(0.7g, 1.73mmol) 및 10% Pd/C(100mg)의 슬러리를 실온에서 20시간 동안 교반하면서 수소 기구 대기하에 위치시켰다. 슬러리를 여과한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 4-[4-아미노-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀을 아세트산 염으로서 수득하였다.
피리딘 1mL 중 4-[4-아미노-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀(100mg, 0.200mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(43mg, 0.250mmol)를 함유하는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(23mg, 18%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.21 - 3.37 (m, 1H), 6.57 - 6.77 (m, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 7.21 (m, 2H), 7.21 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.51 - 7.71 (m, 3H), 7.80 (d, J=6.99 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
실시예 133
[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-카밤산 메틸 에스테르
피리딘 1mL 중 4-[4-아미노-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀(100mg, 0.200mmol) 및 메톡시카보닐 클로라이드(25mg, 0.250mmol)를 함유하는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(15mg, 13%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.54 - 6.74 (m, 2H), 7.01 - 7.24 (m, 3H), 7.37 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.41 (bs, 1H).
실시예 134
[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-카밤산 벤질 에스테르
벤질옥시카보닐 클로라이드를 메톡시카보닐 클로라이드 대신에 치환시키면서 4-[4-아미노-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀 및 벤질옥시카보닐 클로라이드를 함유하는 용액을 실시예 133에 기재된 과정에 따라 반응시키고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(27mg, 21%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.18 - 3.40 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.47 - 6.74 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.30 - 7.47 (m, 6H), 7.65 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.97 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
실시예 135
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
3,3-디메틸-2-부타논을 실시예 8A 내지 8E에 기재된 과정에 따라 반응시켜 N'-(6-3급-부틸-3-시아노-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘을 수득하였다.
N'-(6-3급-부틸-3-시아노-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 13C의 생성물을 실시예 13D의 과정을 사용 하여 N'-(6-3급-부틸-3-시아노-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘과 반응시켜 (4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 13E의 과정을 사용하여 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용하여 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염(15mg, 7%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.61 (bs, 1H); MS (ESI)+ m/z 598/600 (M+H)+.
실시예 136
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 136A
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
DMF(40mL) 중 4-메톡시 티오페놀(5mL, 40.7mmol) 및 메틸-3-니트로-4-클로로 벤조에이트(10.52g, 48.8mmol)의 용액에 CsCO3(26.5g, 81.4mmol)를 가하고, 반응 혼합물 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 당해 용액을 물에 부어 넣은 다음, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출했다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 에틸 아세테이트/헥산을 용출물(10.93g, 80%)로서 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 136B
3-아미노-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 136A로부터의 생성물의 용액에 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물 용액 중 철 분말 및 염화암모늄을 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 여과한 다음, 여액을 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 가하고, 교반한 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(7.16g, 90%)을 수득하였다.
실시예 136C
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르
아세트산(10mL) 중 실시예 136B로부터의 생성물(1.58g, 5.5mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(1.18g, 5.5mmol)을 14O℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디 클로로메탄 중 4% 메탄올을 용출물로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.16g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.13 - 3.29 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.57 - 7.67 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 7.85 - 7.98 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.17 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 461 (M+H)+.
실시예 137
N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 137A
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조산
테트라하이드로푸란(20mL) 중 실시예 136C로부터의 생성물(1.56g, 3.4mmol)에 1N 수성 수산화나트륨(10mL, 10mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH를 1N 수성 염산으로 6.5로 조절하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여 제거하였다. 생성물을 고진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(643mg, 42%)로서 수득하였다.
실시예 137B
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤조일 클로라이드
디클로로메탄(10mL) 중 실시예 137A로부터의 생성물(500mg, 1.120mmol)을 옥살릴 클로라이드(0.115mL, 1.344mmol) 및 DMF 1방울로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 조작 없이 사용하였다.
실시예 137C
N-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
디클로로메탄(4mL) 중 5-아미노-o-크레졸(20.4mg, 0.1655mmol) 및 실시예 137B로부터의 생성물(70mg, 0.1655mmol)의 용액을 실온에서 트리에틸아민(0.025mL, 0.1806mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올 및 디클로로메탄을 용출물로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(55mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.07 (s, 3H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.86 - 7.10 (m, 5H), 7.30 - 7.46 (m, 3H), 7.64 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.43 - 8.68 (m, 1H), 8.77 - 8.97 (m, 1H), 9.27 - 9.46 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.21 - 10.40 (m, 1H); MS (APCI) m/z 552 (M+H)+.
실시예 138
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-N-p-톨릴-벤즈아미드
실시예 137B로부터의 생성물(70mg, 0.1505mmol)에 실시예 137C로부터의 과정에 따라 p-톨루이딘(16mg, 0.1505mmol), 트리에틸아민(0.025mL, 0.1806mmol) 및 디클로로메탄(4mL)으로 처리하여 표제 화합물을 크로마토그래피 후 회백색 고체(64mg, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.17 - 3.30 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 7.00 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.14 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.20 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
실시예 139
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
4-브로모아닐린을 5-아미노-o-크레졸 대신에 치환시키면서 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 137C에 기재된 과정에 따라 4-브로모아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후 회백색 고체(109mg, 85%)로서 수득하였다.
실시예 140
N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
3-브로모아닐린을 5-아미노-o-크레졸 대신에 치환시키면서 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 137C에 기재된 과정에 따라 3-브로모아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후 회백색 고체(50mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.16 - 3.30 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); MS (APCI) m/z 602 (M+H)+.
실시예 141
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-N-m-톨릴-벤즈아미드
m-톨루이딘을 5-아미노-o-크레졸 대신에 치환시키면서 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 137C에 기재된 과정에 따라 m-톨루이딘과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후 회백색 고체(56mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.15 - 3.29 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.12 - 7.37 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.84 (d, J=11.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
실시예 142
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
m-아니시딘을 5-아미노-o-크레졸 대신에 치환시키면서 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 137C에 기재된 과정에 따라 m-아니시딘과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후 회백색 고체(60mg, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.17 - 3.29 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.68 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.24 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.31 - 7.50 (m, 5H), 7.68 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.89 (d, J=8.09 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (APCI) m/z 552 (M+H)+.
실시예 143
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
o-아니시딘을 5-아미노-o-크레졸 대신에 치환시키면서 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 137C에 기재된 과정에 따라 o-아니시딘과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후 회백색 고체(120mg, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.12 - 3.28 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.92 - 7.05 (m, 4H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); MS (APCI) m/z 553 (M+H)+.
실시예 144
3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-N-o-톨릴-벤즈아미드
o-톨루이딘을 5-아미노-o-크레졸 대신에 치환시키면서 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 137C에 기재된 과정에 따라 o-톨루이딘과 반응시켜 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 후 회백색 고체(74mg, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.91 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.50 - 7.72 (m, 4H), 7.81 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
실시예 145
3-(7-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-N-m-톨릴-벤즈아미드
실시예 141로부터의 생성물을 실시예 138로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 141로부터의 생성물을 실시예 150에 기재된 과정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(24mg, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.22 - 3.41 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.11 - 7.28 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.88 (t, J=9.01 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); MS (APCI) m/z 522 (M+H)+.
실시예 146
N-(2-하이드록시-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 143으로부터의 생성물을 실시예 138로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 143으로부터의 생성물을 실시예 150에 기재된 과정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올 및 디에틸 에테르로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물(26mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.21 - 3.43 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.08 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.02 (s, 1H); MS (APCI) m/z 524 (M+H)+
실시예 147
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-o-톨릴-벤즈아미드
실시예 144로부터의 생성물을 실시예 138로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 144로부터의 생성물을 실시예 150에 기재된 과정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(24mg, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.11 (s, 3H), 3.21 - 3.43 (m, 1H), 6.72 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.79 - 6.92 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.34 (d, J=6.62 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.09 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H); MS (APCI) m/z 522 (M+H)+.
실시예 148
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-o-톨릴-벤즈아미드
실시예 148A
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메 틸 에스테르
실시예 9B로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 136B로부터의 생성물(2.67g, 9.23mmol) 및 실시예 9B로부터의 생성물(1.72g, 9.23mmol)을 실시예 136C에 기재된 과정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 용출물로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.79g, 45%)로서 수득하였다.
실시예 148B
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-o-톨릴-벤즈아미드
톨루엔(10mL) 중 o-톨루이딘(0.208mL, 1.94mmol)의 용액에 AlMe3(0.97mL, 1.94mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 148A로부터의 생성물(140mg, 0.324mmol)을 한 번에 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 로첼레 염(Rochelle's salt) 용액에 신속하게 교반하면서 부어 넣었다. 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트(3 × 50mL)로 추출했다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 잔류물로 농축시키고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올을 용출물로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(106mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.21 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.11 - 7.35 (m, 5H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); MS (APCI) m/z 508 (M+H)+.
실시예 149
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-o-톨릴-벤즈아미드
실시예 148B로부터의 생성물을 실시예 138로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 148B로부터의 생성물을 실시예 150에 기재된 과정에 따라 반응시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(26mg, 55%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.21 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 6.85 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.07 - 7.26 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); MS (APCI) m/z 494 (M+H)+.
실시예 150
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-p-톨릴-벤즈아미드
실시예 138로부터의 화합물(50mg, 0.0933mmol)을 실온에서 30분 동안 BBr3(0.4mL, 0.4mmol) 및 디클로로메탄(4mL)과 합하였다. 반응을 메탄올(5mL)을 가하여 켄칭시킨 다음, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(20mg, 41%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.17 - 3.30 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
실시예 151
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일리덴아미노)-벤즈아미드
DMF(3mL) 중 실시예 100으로부터의 생성물(114mg, 0.15mmol), 메틸 요오다이드(9μL, 0.15mmol) 및 탄산세슘(48mg, 0.15mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 가하고, 1M HCl로 pH 3으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 테 트라하이드로푸란(5mL) 및 물(5mL)에 가한 다음, 수산화나트륨(0.6mL, 1N)을 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 1M HCl에 의해 pH 3으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올 내지 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물(50mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.84 Hz, 6H) 3.14 (m, 1H) 3.64 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.64 (m, 3H) 7.15 (d, J=8.30 Hz, 2H) 7.39 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.30 Hz, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.60 (d, J=1.95 Hz, 1H) 7.73 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.56 (d, J=7.81 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 599 601 (M+H)+.
실시예 152
벤젠설폰산 4-[4-페닐설포닐옥시-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로헥사-1,3-디에닐설파닐]-페닐 에스테르
실시예 153C의 생성물(65mg, 0.180mmol)을 실온에서 2시간 동안 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중 벤젠 설포닐 클로라이드(0.046mL, 0.36mmol) 및 트리에틸아민(0.066mL, 0.468mmol)과 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 물(10mL)에 부어 넣은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 × 10mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 이를 TFA로 HPLC에 의 해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(19mg, 14%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.92 (m, 4H), 7.19 (m, 4H), 7.62 (m, 6H), 7.81 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 9.01 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 643 (M+H)+.
실시예 153
탄산 4-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐 에스테르 3급-부틸 에스테르
실시예 153A
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페놀
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 4-클로로-3-니트로-페놀(2.Og, 11.52mmol), 4-하이드록시티오페놀(1.45g, 11.52mmol) 및 탄산세슘(11.26g, 34.56mmol)의 용액을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수성 염산(150mL)을 가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 × 100mL)로 추출한 다음, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 헥산/에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 연한 오렌지색 고체(1.35g, 45%)로서 수득하였다.
실시예 153B
3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페놀
실시예 153A로부터의 생성물(1.34g, 5.09mmol)을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 20mL EtOH/20mL THF/6mL 물 중 철(1.42g, 25.48mmol) 및 염화암모늄(409mg, 1.5mmol)과 반응시켜 표제 화합물(1.168g, 97%)을 수득하였다.
실시예 153C
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페놀
실시예 153B의 생성물을 실시예 29D의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 153B의 생성물(380mg, 1.63mmol)을 실시예 29E의 과정을 사용하여 실시예 29A의 생성물(284mg, 1.63mmol)과 반응시켜 고체를 수득하고, 이를 메탄올로 분쇄시켜 표제 화합물(209mg, 35%)을 수득하였다.
실시예 153D
탄산 4-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐 에스테르 3급-부틸 에스테르
실시예 153C의 생성물(195mg, 0.539mmol)을 실온에서 16시간 동안 디클로로메탄(5mL), 테트라하이드로푸란(3mL) 및 디메틸 포름아미드(1mL) 중 디-3급-부틸 디카보네이트(234mg, 1.078mmol), 트리에틸아민(0.165mL, 1.19mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2mg)과 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 물(10mL)에 부어 넣은 다음, 생 성된 용액을 에틸 아세테이트(3 × 10mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(256mg, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.08 (m, 1H), 10.27 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+.
실시예 154
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 154A
{4-[2-니트로-4-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 19C의 생성물(290mg, 0.546mmol)의 용액을 2-아미노-5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸(102mg, 0.601mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.143mL, 0.819mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(25mL), 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드로 분쇄하여 표제 화합물(308mg, 85%)을 수득하였다.
실시예 154B
{4-[2-아미노-4-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(3mL), 에탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL)의 혼합물 중 실시예 154A의 생성물(307mg, 0.463mmol), 염화암모늄(162mg, 3.03mmol) 및 철 분말(159mg, 2.845mmol)을 90℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 다음, 물(3 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 생성물을 연황색 고체(224mg, 76%)로서 수득하였다.
실시예 154C
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(8mL) 중 실시예 8E의 생성물(75.8mg, 0.3503mmol) 및 실시예 154B의 생성물(222mg, 0.3503mmol)의 용액을 1.5시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕 에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로(4회) 동시-증발시켰다. 잔류물을 고-진공에서 건조시킨 다음, 30% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드에 이어서 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 황색 고체(116mg, 41%)로서 수득하였다.
실시예 154D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
1,4-디옥산(4mL) 중 실시예 154C의 생성물(114mg, 0.1416mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(2mL) 중 수산화리튬 일수화물(11.9mg, 0.2833mmol)의 용액으로 처리한 다음, 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(50mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 염산으로 수성 pΗ5 내지 6으로 조절하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 분쇄시켜 표제 화합물을 담황색 고체(57mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.08 - 3.51 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.94 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.27 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 9.10 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+, (ESI-) m/z 581 (M-H)-.
실시예 155
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 155A
{4-[4-사이클로펜틸카바모일-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b의 생성물(50mg, 0.0824mmol)을 질소 대기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, 사이클로펜틸아민(8.4mg, 0.0989mmol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(49.3mg, 0.1648mmol) 및 트리에틸아민(0.034mL, 0.2472mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(41mg, 74%)로서 수득하였다.
실시예 155B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-사이클로펜틸-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘- 4-일아미노)-벤즈아미드
1,4-디옥산(2mL) 중 실시예 155A의 생성물(39.9mg, 0.0592mmol)의 용액을 물(1mL) 중 수산화나트륨(5.9mg, 0.148mmol)의 용액으로 처리한 다음, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(25mL)로 희석시켰다. 수성 pH를 1N 수성 염산으로 5로 조절하고, 층을 분리시킨 다음, 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 백색 고체(19mg, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.43 - 1.58 (m, 4H) 1.59 - 1.75 (m, 2H) 1.78 - 1.96 (m, 2H) 3.12 - 3.32 (m, 1H) 4.11 - 4.26 (m, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.64 (t, J=9.01 Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.21 (d, J=6.62 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 499 (M+H)+, (ESI-) m/z 497 (M-H)-.
실시예 156
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100으로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), 2-디메틸아미노-에탄올(50μL, 0.5mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(48mg, 52%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.88 (s, 6H) 3.28 (m, 1H) 3.43 (m, 2H) 4.43 (t, J=4.95 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.53 (m, 4H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.84 (m, 2H) 7.98(s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 11.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 700 702 (M+H)+.
실시예 157
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100으로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), 2-모르폴린-4-일-에탄올(60μL, 0.5mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(30mg, 35%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.46 (m, 11H) 4.45 (t, J=4.95 Hz, 2H) 7.07 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.54 (m, 4H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.83 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 11.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 742 744 (M+H)+.
실시예 158
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에탄올(68μL, 0.5mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(26mg, 27%)으로서 수득 하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.70 (m, 1H) 1.90 (m, 3H) 2.28 (m, 2H) 2.86 (d, J=4.41 Hz, 3H) 3.10 (m, 1H) 3.30 (m, 2H) 3.56 (m, 1H) 4.19 (t, J=6.43 Hz, 2H) 7.07 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.54 (m, 4H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.86 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.55 (s, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 11.45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 740 742 (M+H)+.
실시예 159
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), (1-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올(65mg, 0.5mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(36mg, 37%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.20 (m, 1H) 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.78 (m, 3H) 2.14 (m, 1H) 2.79 (d, J=4.04 Hz, 3H) 3.28 (m, 1H) 3.44 (m, 4H) 4.02 (m, 2H) 7.07 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.54 (m, 4H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.85 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 11.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 740 742 (M+H)+.
실시예 160
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), 3-디메틸아미노-프로판-1-올(59μL, 0.5mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(31mg, 33%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.01 (m, 2H) 2.81 (d, J=4.41 Hz, 6H) 3.16 (m, 2H) 3.28 (m, 1H) 4.16 (t, J=6.25 Hz, 2H) 7.06 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.52 (m, 4H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.84 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.47 (s, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 11.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 714 716 (M+H)+.
실시예 161
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 161A
N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드
무수 피리딘(30mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(1.336g, 6.681mmol)의 용액을 2-아미노-5-3급-부틸티아졸(1.044g, 6.681mmol)로 처리하고, 반응을 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 진공 펌프에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 물(4 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.76g, 78%)을 수득하였다.
실시예 161B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-3-니트로-벤즈아미드
무수 에탄올(15mL) 중 실시예 161A의 생성물(500mg, 1.472mmol), 4-아미노티 오페놀(350mg, 2.796mmol) 및 무수 아세트산나트륨(604mg, 7.36mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)에 분배시키고, 유기 상을 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 고체를 4% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(25mL)로 분쇄하여 표제 화합물(452mg, 72%)을 수득하였다.
실시예 161C
{4-[4-(5-3급-부틸-티아졸-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(5mL) 중 실시예 161B의 생성물(226mg, 0.5274mmol)의 현탁액을 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(164mg, 0.6329mmol) 및 무수 피리딘(0.085mL, 1.055mmol)으로 처리하고, 생성된 황색 용액을 질소 대기하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(338mg, 98%)로서 수득하였다.
실시예 161D
{4-[2-아미노-4-(5-3급-부틸-티아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(3mL), 에탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL)의 혼합물 중 실시예 161C의 생성물(336mg, 0.516mmol), 염화암모늄(181mg, 3.382mmol) 및 철 분말(177mg, 3.175mmol)을 90℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 다음, 물(3 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 생성물을 담황색 고체(290mg, 90%)로서 수득하였다.
실시예 161E
{4-[4-(5-3급-부틸-티아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(6mL) 중 실시예 8E의 생성물(100.4mg, 0.4643mmol) 및 실시예 161D의 생성물(288.2mg, 0.4643mmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로(4배) 동시-증발시켰다. 잔류물을 고-진공에서 건조시킨 다음, 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드에 이어서 50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(125mg, 34%)을 수득하였다.
실시예 161F
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
1,4-디옥산(4mL) 중 실시예 161E의 생성물(123.4mg, 0.1558mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(2mL) 중 수산화리튬 일수화물(13mg, 0.3116mmol)의 용액으로 처리한 다음, 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(30mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 염산으로 수성 pH를 6으로 조절하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(58mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (s, 9H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.17 - 3.34 (m, 1H) 5.64 (s, 2H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.80 (s, 1H) 6.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.88 - 7.98 (dd, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 12.47 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570 (M+H)+, (ESI-) m/z 568 (M-H)-.
실시예 162
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
실시예 162a
3-니트로-4-[4-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐아미노)-페닐설파닐]-벤조산
CH2Cl2 75mL 중 4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산(4.0g, 13.8mmol)의 용액에 10분에 걸쳐서 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(6.73mL, 27.6mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(2.23mL, 27.6mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, TROC-클로로포르메이트(2.04mL, 15.2mmol)를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물 200mL로 희석시킨 다음, pH를 1N HCl로 3.0으로 조절하였다. 수용액을 경사여과하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 생성된 황색 침전물을 여과제거하여 표제 화합물(5.14g, 80%)을 수득하였다.
실시예 162b
[4-(4-클로로카보닐-2-니트로-페닐설파닐)-페닐]-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디메틸포름아미드 1방울을 함유하는 티오닐 클로라이드(10mL) 중 실시예 162a로부터의 생성물(2.0g, 42.9mmol)을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 고진공하에 밤새 건조시켰다. 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 162c
(4-{4-[(3-플루오로-페닐)-메틸-카바모일]-2-니트로-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
톨루엔(20mL) 중 실시예 162b로부터의 생성물(0.25g, 0.516mmol) 및 (4-플루오로-페닐)-메틸-아민(71mg, 0.568mmol)을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(295mg, 99% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 162d
(4-{2-아미노-4-[(4-플루오로-페닐)-메틸-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162c로부터의 생성물(295mg, 0.516mmol)을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 백색 고체(205mg, 73% 수율)로서 분리시켰다.
실시예 162e
{4-[4-[(4-플루오로-페닐)-메틸-카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
아세트산 10mL 중 실시예 162d로부터의 생성물(205.2mg, 0.3780mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(81.8mg, 0.3780mmol)을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 백색 고체(175mg, 65% 수율)로서 분리시켰다.
실시예 162f
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
THF(10mL) 중 실시예 162d로부터의 생성물(70mg, 0.0980mmol)을 1N NaOH(1mL, 1.OOmmol)와 반응시키고, 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. pH를 1N HCl로 6.0으로 조절하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여 제거한 다음, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체(45mg, 85% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.12 - 3.25 (m, 1H) 3.34 (s, 3H) 6.52 - 6.67 (m, 3H) 6.94 - 7.11 (m, 5H) 7.10 - 7.20 (m, 2H) 7.20 - 7.41 (m, 2H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
실시예 163
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 162c에서 2-아미노-5-메틸-티아졸을 (4-플루오로-페닐)-메틸-아민 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 162의 과정으로 제조하였다.
실시예 164
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 162c에서 2-아미노-4-메틸-티아졸을 (4-플루오로-페닐)-메틸-아민 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 162의 과정으로 제조하였다.
실시예 165
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
실시예 165A
(4-{4-[(4-플루오로-페닐)-메틸-카바모일]-2-니트로-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b로부터의 화합물(250mg, 0.516mmol) 및 4-플루오로-페닐아민(71mg, 0.568mmol)을 실시예 162c로부터의 과정에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 조작 없이 사용하였다.
실시예 165B
(4-{2-아미노-4-[(4-플루오로-페닐)-메틸-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 165A로부터의 생성물(295mg, 0.516mmol)을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(205mg, 73% 수율)을 수득하였다.
실시예 165C
{4-[4-[(4-플루오로-페닐)-메틸-카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(48mg, 0.221mmol) 및 실시예 165B로부터의 생성물(120mg, 0.221mmol)을 아세트산(6mL)에서 합하고, 614E에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체(83mg, 54%)로서 수득하였다.
실시예 165D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
실시예 165C의 생성물(83mg, 0.1162mmol)을 실시예 162f에서와 같이 NaOH와 반응시켜 표제 화합물 617D(46mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.12 - 3.25 (m, 1H) 3.34 (s, 3H) 6.52 - 6.67 (m, 3H) 6.94 - 7.11 (m, 5H) 7.10 - 7.20 (m, 2H) 7.20 - 7.41 (m, 2H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 539 (m+H)+.
실시예 166
{4-[2-아미노-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 166A
{4-[2-니트로-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
톨루엔(10mL) 중 실시예 162b의 생성물(300mg, 0.6197mmol) 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일아민(62mg, 0.6197mmol)을 실시예 162c에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(340mg, 100% 수율)을 수득하였다.
실시예 166B
{4-[2-아미노-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 166A의 생성물(340mg, 0.6197mmol)을 실시예 9E에서의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(231mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 4.94 (s, 2H) 5.59 (s, 2H) 7.14 - 7.35 (m, 4H) 7.42 (s, 1H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 2H) 9.22 (s, 1H) 10.26 (s, 1H); MS (ESI) m/z 520 (M+H)+.
실시예 167
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-벤즈아미드
실시예 167A
{4-[4-(3-메틸-이소티아졸-5-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 19C의 생성물(290mg, 0.546mmol)의 용액을 5-아미노-3-메틸이소티아졸 하이드로클로라이드(90.5mg, 0.6008mmol) 및 디 이소프로필에틸아민(0.238mL, 1.365mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(25mL), 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(202mg, 61%)을 수득하였다.
실시예 167B
{4-[2-아미노-4-(3-메틸-이소티아졸-5-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(2mL), 에탄올(4mL) 및 테트라하이드로푸란(4mL)의 혼합물 중 실시예 167A의 생성물(200mg, 0.328mmol), 염화암모늄(115mg, 2.152mmol) 및 철 분말(113mg, 2.021mmol)을 90℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시킨 다음, 물(3 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 금빛 고체(114mg, 60%)로서 수득하였다.
실시예 167C
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-메틸-이소티아졸-5- 일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(4mL) 중 실시예 8E의 생성물(42mg, 0.1939mmol) 및 실시예 167B의 생성물(112.2mg, 0.1939mmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로(4배) 동시-증발시켰다. 잔류물을 고-진공에서 건조시킨 다음, 30% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드에 이어서 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(119mg, 82%)을 수득하였다.
실시예 167D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-벤즈아미드
1,4-디옥산(4mL) 중 실시예 167C의 생성물(117mg, 0.156mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(2mL) 중 수산화리튬 일수화물(13.1mg, 0.312mmol)의 용액으로 처리한 다음, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(25mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 염산으로 수성 pH가 5로 되도록 조절하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(58.5mg, 71%)로서 수득하 였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.33 (s, 3H) 3.14 - 3.30 (m, 1H) 5.63 (s, 2H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.91 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.86 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.19 (s, 1H) 12.17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+, (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
실시예 168
4-[4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시]-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀
실시예 168a
1-(1-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠
디클로로메탄(40mL) 중 1-(3-브로모-페닐)-에탄올(7.0g, 34.0mmol)의 용액에 삼브롬화인(77g, 34.0mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음/물에 부어 넣었다. 수성 상을 중탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(7.8g, 80%)을 수득하였다.
실시예 168b
4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시]-1-클로로-2-니트로-벤젠
DMF(50mL) 중 실시예 168a의 생성물(7.8g, 30mmol)에 4-클로로-3-니트로-페놀(5.14g, 30.0mmol) 및 K2CO3(8.18g, 60mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 물에 부어 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2회)로 추출한 다음, 합한 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 감압하에 농축시켰다. (헥산/에틸 아세테이트 90:10)로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.0g, 66%)을 수득하였다.
실시예 168c
4-{4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시]-2-니트로-페닐설파닐}-페놀
DMF(50mL) 중 실시예 168b의 생성물(5.0g, 14.0mmol)에 4-머캅토페놀(1.7g, 14.0mmol) 및 K2CO3(3.8g, 28mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 물에 부어 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2회)로 추출한 다음, 합한 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올 75:15:5)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.2g, 83%)을 수득하였다.
실시예 168d
4-{2-아미노-4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시]-페닐설파닐}-페놀
실시예 168c로부터의 생성물(5.4g, 12.2mmol)을 실시예 9E에 기재된 바와 같이 Fe 및 NH4Cl과 반응시켜 표제 화합물(3.6g, 76%)을 수득하였다.
실시예 168e
4-[4-[1-(3-브로모-페닐)-에톡시]-2-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페놀
실시예 29A로부터의 생성물(125mg, 0.72mmol)을 125℃에서 밀봉 튜브 속에서 5분 동안 아세트산(10mL) 중 실시예 168d로부터의 생성물(298mg, 0.72mmol)과 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산(120mg, 31%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.54 (d, J=6.25 Hz, 3H) 5.52 (q, J=6.25 Hz, 1H) 6.66 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.85 (s, 1H) 7.07 - 7.12 (m, 3H) 7.19 (s, 1H) 7.32 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.39 -7.49 (m, 2H) 7.61 (s, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.65 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
실시예 169
{4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 174A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 174A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(127mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 4.97 (s, 2H) 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.79 (dt, J=8.73, 3.13 Hz, 1H) 7.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.20 (dd, J=8.82, 3.68 Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.94 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.21 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 10.91 (s, 1H).
실시예 170
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 175A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 175A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.08 - 3.29 (m, 1H) 4.97 (s, 2H) 7.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.51 - 7.70 (m, 3H) 7.92 (d, J=9.56 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.23 (dd, J=9.01, 2.02 Hz, 1H) 8.39 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.22 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.26 (s, 1H).
실시예 171
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 173A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 173A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.14 - 3.29 (m, J=9.19 Hz, 1H) 4.97 (s, 2H) 6.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.53 - 7.78 (m, J=8.09, 2.21 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.90 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.20 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.20 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 10.69 (s, 1H).
실시예 172
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 172a
4-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드
표제 화합물을 디클로로에탄(25mL)에 용해시킨 4-플루오로-3-니트로-벤조산(1.00g, 5.40mmol)으로부터 제조하고, 여기에 SOCl2(6.427g, 54.02mmol)를 가하였다. 이러한 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 이 지점에서 모든 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 정제하지 않고 사용하였다(1.10g, 100%).
실시예 172b
4-플루오로-3-니트로-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
4-트리플루오로메틸-페닐아민(475mg, 2.95mmol)을 실온에서 THF(20mL)에 용해시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 이러한 용액에 허니히 염기(762mg, 5.86mmol)를 가한 다음, THF(10mL) 중 실시예 172a로부터의 생성물(600mg, 2.95mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물에 부어 넣은 다음, 표제 화합물을 여과하여 수 집하였다(900mg, 93%).
실시예 172c
{4-[2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172b로부터의 생성물(215mg, 0.655mmol)을 DMSO(30mL)에 용해시키고, 여기에 KOH(75mg, 1.31mmol) 및 (4-하이드록시-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(137mg, 0.655mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 표제 화합물을 여과하여 수집하였다(240mg, 78%).
실시예 172d
{4-[2-아미노-4-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172c로부터의 생성물을 실시예 9E의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl과 반응시켜 표제 화합물(204mg, 90%)을 수득하였다.
실시예 172e
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 172d로부터의 생성물(204mg, 0.462mmol)을 HOAc에 용해시키고, 예비가열된 120℃ 오일욕에서 10분 동안 위치시켰다. 용매를 N2 스트림하에 제거하고, 조악한 오일을 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 172f
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 172e로부터의 생성물을 DCM 중 TFA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염(85mg, 36%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.75 (d, J=6.99 Hz, 6H), 7.21 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.25 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.46 Hz, 3H), 8.56 (d, J=1.84 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.37 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 559 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 557 (M+TFA-H)-.
실시예 173
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 173A
{4-[2-아미노-4-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
2-아미노-5-메틸피리딘의 혼합물을 실시예 1OA의 과정을 사용하여 실시예 162e로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 100C에 기재된 조건에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 173B
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 173A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 173A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 173C
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란 및 물(1: 1) 중 실시예 173B의 생성물의 용액에 1M NaOH(5당량)를 가하였다. 당해 용액을 600℃에서 40분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.14 - 3.29 (m, 1H) 5.62 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.09 Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.87 (dd, J=8.27, 1.29 Hz, 1H) 7.97 - 8.11 (m, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.50 - 8.61 (m, 1H) 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H) 10.63 (s, 1H).
실시예 174
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 174A
{4-[2-아미노-4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
2-아미노-5-플루오로피리딘의 혼합물을 실시예 1OA의 과정을 사용하여 실시예 162e의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 100C에 기재된 조건에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 174B
{4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 174A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 174A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(127mg, 55%)을 수득하였다.
실시예 174C
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란 및 물(1:1) 중 실시예 174B의 생성물의 용액에 1M NaOH(5당량)를 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 40분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.15 - 3.29 (m, J=6.89, 6.89, 6.89, 6.89 Hz, 1H) 5.62 (s, 2H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.79 (dt, J=8.64, 2.94 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.20 (dd, J=9.19, 4.04 Hz, 1H) 8.38 (d, J=2.94 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.85 (s, 1H).
실시예 175
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 175A
{4-[2-아미노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카 밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘의 혼합물을 실시예 1OA의 과정을 사용하여 실시예 162e의 생성물과 반응시켜 {4-[2-니트로-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 100C에 기재된 조건에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 175B
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 175A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 175A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 175C
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란 및 물(l:l) 중 실시예 175B생성물의 용액에 1M NaOH(5당 량)를 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 40분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.15 - 3.29 (m, 1H) 5.63 (s, 2H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.90 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.23 (dd, J=8.82, 1.47 Hz, 1H) 8.39 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H) 11.20 (s, 1H).
실시예 176
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 174a 4-메톡시아닐린을 2-아미노-5-플루오로피리딘 대신에 치환시키면서 실시예 174의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 177
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-사이클로헥실-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘- 4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 177A
{4-[4-사이클로헥실카바모일-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b의 생성물(50mg, 0.0824mmol)을 질소 대기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)에 용해시키고, 사이클로헥실아민(8.2mg, 0.0824mmol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(49.3mg, 0.1648mmol) 및 트리에틸아민(0.034mL, 0.2472mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 반응을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 10% 수성 탄산나트륨(2 × 25mL), 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45mg, 79%)을 수득하였다.
실시예 177B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-사이클로헥실-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
1,4-디옥산(2mL) 중 실시예 177A의 생성물(43mg, 0.0625mmol)의 용액을 물(1mL) 중 수산화나트륨(6.2mg, 0.156mmol)의 용액으로 처리하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(25mL)로 희석시켰다. 수성 pH를 1N 수성 염산으로 5로 되도록 조절하고, 층을 분리시킨 다음, 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 추출을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(16mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 - 1.37 (m, 5H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.50 - 1.65 (m, 1H) 1.65 - 1.89 (m, 4H) 3.15 - 3.31 (m, 1H) 3.64 - 3.81 (m, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.59 - 7.71 (m, 2H) 7.82 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.13 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.11 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 513(M+H)+, (ESI-) m/z 511 (M-H)-.
실시예 178
4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
4-아미노-3-플루오로페놀을 4-아미노페놀 대신 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 100A 내지 100C로부터의 Troc 과정에 따라 제조하였다. 조악한 생성물을 실리카 (디클로로메탄 중 3% 메탄올)에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.11g, 65%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.45 - 6.86 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 587 (M+H)+.
실시예 179
[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메타논
실시예 179A
{4-[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b의 생성물(75mg, 0.1236mmol)을 질소 대기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 시스-2,6-디메틸모르폴린(16.1mg, 0.1359mmol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(74mg, 0.2472mmol) 및 트리 에틸아민(0.052mL, 0.3707mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시킨 다음, 10% 수성 탄산나트륨(2 × 25mL), 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(58mg, 67%)로서 수득하였다.
실시예 179B
[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메타논
1,4-디옥산(2mL) 중 실시예 179A의 생성물(56mg, 0.0795mmol)의 용액을 물(1mL) 중 수산화나트륨(8mg, 0.1988mmol)의 용액으로 처리하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(25mL)로 희석시켰다. 수성 pH를 1N 수성 염산으로 5로 만들고, 층을 분리시킨 다음, 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(18mg, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/ TFA) δ ppm: 0.91 - 1.25 (m, 6H) 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.70 - 2.97 (m, 1H) 3.25 - 3.40 (m, 1H) 3.45 - 3.64 (m, 4H) 4.20 - 4.52 (m, 1H) 5.72 (s, 2H) 7.29 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=7.91, 2.02 Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.45 Hz, 2H) 7.60 (d, J=1.84 Hz, 1H) 7.96 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 9.07 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)+, (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
실시예 180
{4-[4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 181A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 181A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.41 (s, 9H) 4.97 (s, 2H) 7.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.55 - 7.71 (m, J=11.40, 8.46 Hz, 3H) 7.96 (dd, J=8.09, 2.21 Hz, 1H) 8.15 (d, J=1.10 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.23 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 12.89 (s, 1H).
실시예 181
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 181A
{4-[2-아미노-4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민의 혼합물을 실시예 1OA의 과정을 사용하여 실시예 162e의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 100C에 기재된 조건에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 181B
{4-[4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 181A로부터의 생성물을 실시예 100C로부터의 생성물 대신에 치환시키 면서 실시예 181A로부터의 생성물을 실시예 100D로부터의 과정을 사용하여 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160mg, 50%)을 수득하였다.
실시예 181C
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란 및 물(1:1) 중 실시예 181B의 생성물의 용액에 1M NaOH(5당량)를 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 40분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.41 (s, 9H) 3.16 - 3.30 (m, 1H) 5.64 (s, 1H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.94 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.10 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.15 (s, 1H) 12.85 (s, 1H).
실시예 182
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-펜에틸카바모일-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
무수 DMF 3mL 중 실시예 162a의 생성물(60mg, 0.1mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(19mg, 0.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(13.5mg, 0.1mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(12mg, 0.1mmol)에 펜에틸 아민(36mg, 0.3mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응을 물로 희석시킨 다음, 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.82 (t, J=7.35 Hz, 2H) 3.15 - 3.28 (m, 1H) 3.41 - 3.53 (m, 2H) 4.96 (s, 2H) 7.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.15 - 7.33 (m, 6H) 7.38 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (dd, J=15.81, 8.82 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.58 (s, 2H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.18 (s, 1H) 10.37 (s, 1H).
실시예 183
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로필 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100으로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), 3-디메틸아미노-프로판-1,2-디올(59μL, 0.5mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산나트륨에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(42mg, 43%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.80 (d, J=4.41 Hz, 3H) 2.84 (d, J=4.41 Hz, 3H) 3.15 (m, 2H) 3.28 (m, 1H) 4.10 (m, 3H) 7.08 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.54 (m, 4H) 7.72 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.89 (m, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.33 (s, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 11.70 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 730 732 (M+H)+.
실시예 184
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3-아미노-프로필 에스테르
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 100으로부터의 생성물(76mg, 0.1mmol), (3-하이드록시-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(85μL, 0.5mmol) 및 1,8-디아자 바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15μL, 0.1mmol)을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2mL) 및 트리플루오로아세트산(2mL)에 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(56mg, 61%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.90 (m, 2H) 2.91 (m, 2H) 3.27 (m, 1H) 4.16 (t, J=6.43 Hz, 2H) 7.06 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.52 (m, 4H) 7.77 (m, 7H) 7.98 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.90 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 11.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 686 688 (M+H)+.
실시예 185
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 185A
{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b의 생성물(300mg, 0.6197mmol) 및 4-클로로-2,6-디메틸-페닐아 민(119mg, 0.6197mmol)을 톨루엔(10mL)에서 합하고, 실시예 162c에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 조작 없이 사용하였다.
실시예 185B
{4-[2-아미노-4-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 185A에서의 생성물을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(253mg, 단계 640A 및 640B에 걸쳐서 71% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 185C
{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(67mg, 0.3097mmol) 및 실시예 185B로부터의 생성물(166mg, 0.3097mmol)을 아세트산(10mL)에서 합하고, 실시예 162e에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(126mg, 55% 수율)을 수득하였다.
실시예 185D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 185C에서의 생성물(126mg, 0.309mmol)을 실시예 162f에 기재된 과정에 따라 NaOH로 탈보호하여 표제 화합물(119mg, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.15 (s, 6H) 3.09 - 3.32 (m, 1H) 6.63 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.18 - 7.34 (m, 3H) 7.57 - 7.76 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.51 - 8.75 (m, 1H) 8.91 (d, J=7.72 Hz, 1H) 9.77 (s, 1H) 10.62 (s, 1H); MS (ESI) m/z 570 (M+H)+.
실시예 186
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 186A
{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
톨루엔(10mL) 중 실시예 162b의 용액(300mg, 0.6197mmol) 및 5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(71mg, 0.6197mmol)을 실시예 162c에서와 같이 반응시켜 표제 화합물 황색 분말로서 수득하였다.
실시예 186B
{4-[2-아미노-4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 186A에서의 생성물(0.6197mmol) 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(254mg, 77%)을 고체로서 수득하였다.
실시예 186C
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(67mg, 0.3097mmol) 및 실시예 186B로부터의 생성물(150mg, 0.2815mmol)을 아세트산(5mL)에서 합하고, 실시예 162e에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(134mg, 68%)을 수득하였다.
실시예 187
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 187A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(68mg, 0.3180mmol) 및 실시예 166B로부터의 생성물(150mg, 0.2891mmol)을 아세트산(10mL)에서 합하고, 실시예 162e에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(52mg, 26%)을 수득하였다.
실시예 187B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 187A에서의 생성물(52mg, 0.0750mmol)을 실시예 162f에 기재된 과정에 따라 NaOH로 탈보호하여 표제 화합물(28mg, 72% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.17 - 3.30 (m, 1H) 5.66 (s, 1H) 6.66 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.96 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.08 - 8.20 (m, 1H) 8.48 - 8.69 (m, 1H) 8.80 - 9.01 (m, 1H) 9.21 (s, 1H) 10.05 - 10.30 (m, 1H) 12.92 - 13.12 (m, 1H); MS (ESI) m/z 515 (M+H)+.
실시예 188
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(68mg, 0.3180mmol) 및 실시예 166B로부터의 생성 물(150mg, 0.2891mmol)을 아세트산(10mL)에서 합하고, 실시예 162e에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(52mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.09 - 3.29 (m, 1H) 4.97 (s, 2H) 7.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.55 - 7.77 (m, 3H) 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 12.88 - 13.25 (m, 1H); MS (ESI) m/z 691 (M+H)+.
실시예 189
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(67mg, 0.3097mmol) 및 실시예 186B로부터의 생성물(150mg, 0.2815mmol)을 아세트산(5mL)에서 합하고, 실시예 162e에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(134mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.61 (s, 3H) 3.15 - 3.29 (m, 1H) 4.97 (s, 2H) 6.88 - 7.10 (m, 1H) 7.44 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.88 - 8.05 (m, 1H) 8.10 - 8.23 (m, 1H) 8.52 - 8.64 (m, 1H) 8.79 - 8.93 (m, 1H) 10.15 - 10.29 (m, 1H) 10.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 705, 703 (M+H)+.
실시예 190
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 100A 내지 100C로부터의 Troc 과정에 따라, 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 4-브로모벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 실시예 9B로부터의 메틸 아미딘과 반응시켜 제조하였다. 조악한 생성물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물(0.12g, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.68 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.56 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.48 - 7.68 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.54 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.21 - 8.37 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+.
실시예 191
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 100A 내지 100C로부터의 Troc 과정에 따라, 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 4-브로모벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 실시예 9B로부터의 메틸 아미딘과 반응시켜 제조하였다. 조악한 생성물을 1:1 에 틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물(0.15g, 79%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.56 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 575 (M+H)+.
실시예 192
4-(4-아미노-2-클로로-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 100A 내지 100C로부터의 Troc 과정에 따라, 4-아미노-2-클로로페놀를 4-아미노페놀 대신에 치환시키면서 실시예 9B로부터의 메틸 아미딘과 반응시켜 제조하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄 중 3% 메탄올)에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.09g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.55 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.21 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.82 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 603 (M+H)+.
실시예 193
3-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 193a
3-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 3-플루오로 벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.48g, 57%)을 수득하였다.
실시예 193b
3-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(60.6mg, 0.28mmol) 및 실시예 193a의 생성물(99mg, 0.28mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(35mg, 24%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.17 - 3.34 (m, 1H) 6.69 (t, J=9.19 Hz, 2H) 7.08 - 7.26 (m, 3H) 7.39 - 7.51 (m, 1H) 7.54 - 7.69 (m, 2H) 7.70 - 7.91 (m, 3H) 8.01 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 10.52 (s, 1H) 11.35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+, (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
실시예 194
3-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 194a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 3-브로모 벤조일 클로라이드(0.34g, 65%)로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 194b
3-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(54.4mg, 0.25mmol) 및 실시예 194a의 생성물(100mg, 0.25mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(32mg, 22%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.25 - 1.40 (m, 6H) 3.23 - 3.35 (m, 1H) 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.09 - 7.25 (m, 3H) 7.41 - 7.59 (m, 1H) 7.56 - 7.69 (m, 1H) 7.73 - 7.87 (m, 2H) 7.88 - 8.06 (m, 2H) 8.08 - 8.17 (m, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 10.49 - 10.60 (m, 1H) 11.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 586 (M+H)+, (ESI-) m/z 584 (M-H)-.
실시예 195
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 195a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 4-트리플루오로 벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.48g, 53%)을 수득하였다.
실시예 195b
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(45mg, 0.208mol) 및 실시예 195a의 생성물(84.1mg, 0.208mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/Me0H로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(39mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24 - 1.41 (m, 6H) 3.23 (dd, J=12.50, 5.88 Hz, 1H) 6.74 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.19 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.53 - 7.66 (m, 2H) 7.84 - 8.01 (m, 3H) 8.14 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) 10.10 (s, 1H) 10.60 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 576 (M+H)+, (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
실시예 196
4-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 196a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 4-브로모 벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.32g, 56%)을 수득하였다.
실시예 196b
4-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E(41mg, 0.187mmol)의 생성물 및 실시예 196a의 생성물(77.8mg, 0.187mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/Me0H로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(56mg, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24 - 1.38 (m, 6H) 3.26 (s, 1H) 6.74 (t, J=8.27 Hz, 2H) 7.05 (s, 1H) 7.18 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.90 (d, J=8.46 Hz, 3H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=7.72 Hz, 1H) 9.74 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 588 (M+H)+, (ESI-) m/z 586 (M-H)-.
실시예 197
4-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 197a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 4-플루오로 벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.43g, 59%)을 수득하였다.
실시예 197b
4-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(79mg, 0.367mmol) 및 실시예 197a의 생성물(130mg, 0.367mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교 반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/Me0H로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(69mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (t, J=7.54 Hz, 6H) 3.16 - 3.30 (m, 1H) 6.73 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.07 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.37 (t, J=8.82 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.89 - 8.09 (m, 3H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.73 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) 10.40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+, (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
실시예 198
3-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 198a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-클로로-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 3-클로로 벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.49g, 45%)을 수득하였다.
실시예 198b
3-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E(65mg, 0.302mmol)의 생성물 및 실시예 198a의 생성물(112mg, 0.302mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/Me0H로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(45mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 - 1.38 (m, 6H) 3.16 - 3.28 (m, 1H) 6.73 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.19 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.52 - 7.75 (m, 4H) 7.85 - 8.07 (m, 3H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.74 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.48 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+, (ESI-) m/z 540 (M-H)-.
실시예 199
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피 리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 199A
4-클로로-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-니트로-벤즈아미드
질소 대기하에 무수 메틸렌 클로라이드(20mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(1.00g, 4.99mmol)의 용액을 2-아미노-5-클로로피리딘(643mg, 4.99mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05mL, 6.00mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50mL), 물(2 ×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 분쇄시켜 표제 화합물을 암황색 고체(660mg, 42%)로서 수득하였다.
실시예 199B
{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 실시예 199A의 생성물(300mg, 0.9612mmol)의 용액을 실온에서 N-Boc-4-하이드록시아닐린(201mg, 0.9612mmol) 및 탄산칼륨(266mg, 1.922mmol)으로 처리한 다음, 80℃에서 질소 대기하에 5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하 였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 물(4 ×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 5% 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 표제 화합물(284mg, 61%)을 수득하였다.
실시예 199C
{4-[2-아미노-4-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
에탄올(8mL) 및 물(4mL) 중 실시예 199B의 생성물(282mg, 0.5816mmol), 철 분말(200mg, 3.577mmol) 및 염화암모늄(204mg, 3.809mmol)의 현탁액을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 다음, 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(250mg, 94%)로서 수득하였다.
실시예 199D
{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산(5mL) 중 실시예 8E의 생성물(118mg, 0.5452mmol) 및 실시예 199C의 생성물(248mg, 0.5452mmol)의 용액을 20분 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교 반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4배)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 밤새 고-진공에서 건조시킨 다음, 2% MeOH/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(164mg, 48%)로서 수득하였다.
실시예 199E
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 199D(162.2g, 0.2591mmol)의 생성물을 실온에서 30분 동안 메틸렌 클로라이드(2mL)에서 트리플루오로아세트산(2mL)으로 처리하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(75mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(30mL), 물(2 × 30mL) 및 염수(30mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(104mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.09 - 3.30 (m, 1H) 5.04 (s, 2H) 6.57 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.83 Hz, 1H) 6.79 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.94-7.98 (m, 2H) 8.20 - 8.27 (m, 2H) 8.43 (d, J=2.94 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 10.91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526/528 (M+H)+.
실시예 200
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 10A 내지 10C로부터의 과정에 따라 제조하였다. 이어서, 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 결합시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.46 (s, 9H) 3.12 - 3.29 (m, 1H) 6.94 (d, J=8.45 Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.43 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.89 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.17 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.79 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.35 (s, 1H) 10.03 (s, 1H) 10.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 669/671 (M+H)+.
실시예 201
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드
실시예 201A
{4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 19C의 생성물(290mg, 0.546mmol)의 용액을 5-아미노-2-메톡시피리딘(78.5mg, 0.601mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.143mL, 0.819mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(25mL), 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 분쇄시켜 표제 화합물을 암황색 고체(202mg, 60%)로서 수득하였다.
실시예 201B
{4-[2-아미노-4-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(3mL), 에탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL)의 혼합물 중 실시예 201A의 생성물(200mg, 0.3233mmol), 염화암모늄(113mg, 2.118mmol) 및 철 분말(111mg, 1.988mmol)을 80℃에서 질소 대기하에 75분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 다음, 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 생성물을 연한 베이지색 고체(175mg, 92%)로서 수득하였다.
실시예 201C
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(6-메톡시-피리딘-3-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(4mL) 중 실시예 8E의 생성물(64mg, 0.2934mmol) 및 실시예 201B의 생성물(173mg, 0.294 iπmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4배)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 고-진공에서 건조시킨 다음, 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(123mg, 55%)로서 수득하였다.
실시예 201D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드
1,4-디옥산(3mL) 중 실시예 201C의 생성물(121.8mg, 0.1603mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(1.5mL) 중 수산화리튬 일수화물(13.5mg, 0.3206mmol)의 용액으로 처리한 다음, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75mL) 및 물(30mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 염산으로 수성 pH가 6으로 되도록 조절하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(66mg, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.05 - 3.39 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 6.88 (dd, J=7.35, 1.84 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.57 - 7.69 (m, 1H) 7.73 - 7.85 (m, 1H) 7.89 - 7.99 (m, 1H) 8.01 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 8.48 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.52 - 8.66 (m, 1H) 8.83 - 8.98 (m, 1H) 10.16 (s, 1H) 10.20 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+, 560 (M+Na)+, (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
실시예 202
N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 202A
N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드
무수 피리딘(40mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(1.539g, 7.694mmol)의 용액을 2-아미노-5-브로모티아졸 모노하이드로브로마이드(2.00g, 7.694mmol)로 처리하고, 반응을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 오일을 고-진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150mL)에 용해시키고, 물(4 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척한 다음, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 6% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 분쇄시켜 표제 화합물을 핑크빛 갈색 고체(1.92g, 69%)로서 수득하였다.
실시예 202B
N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-벤즈아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중 실시예 202A의 생성물(300mg, 0.8274mmol)의 용액을 실온에서 4-머캅토페놀(104.4mg, 0.8274mmol) 및 탄산세슘(539mg, 1.655mmol)으로 처리한 다음, 100℃에서 질소 대기하에 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물 물(50mL)에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 pH가 3으로 되도록 조절하였다. 수성 층을 아세테이트(100mL)로 추출한 다음, 유기 추출물을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발에 의해 농축시켜 생성물을 금빛-갈색 고체(416mg, 111%)로서 수득하였다.
실시예 202C
3-아미노-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤즈아미드
아세트산(7mL) 및 에탄올(7mL) 중 실시예 202B의 생성물(414mg, 0.9153mmol) 및 철 분말(204.5mg, 3.66mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 수성 pH를 고형 탄산나트륨으로 5로 되도록 조절하고, 층을 분리시킨 다음, 유기 상을 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(315mg, 90%)로서 수득하였다.
실시예 202D
N-(5-브로모-티아졸-2-일)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
아세트산(4mL) 중 실시예 8E의 생성물(92mg, 0.4262mmol) 및 실시예 202C의 생성물(180mg, 0.4262mmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4배)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 고-진공에서 건조시킨 다음, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(151mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.14 - 3.32 (m, 1H) 6.82 - 6.93 (m, 3H) 7.33 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.60 - 7.70 (m, 2H) 7.93 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.13 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.02 (s, 1H) 10.19 (s, 1H) 12.87 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 593/595 (M+H)+.
실시예 203
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
실시예 13A로부터의 생성물을 실시예 100b로부터의 Troc 과정에 따라 반응시켰다. 이의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켰다. 조악한 생성물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(81mg, 23%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.32 (m, 1H) 6.56 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.06 (m, 3H) 7.60 (dd, J=8.64, 2.21 Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 7.90 (m, 3H) 8.00 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.52 (s, 1H) 11.77 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 585 587 (M+H)+.
실시예 204
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)- 페닐]-3-브로모-벤즈아미드
실시예 66으로부터의 생성물을 실시예 100b에 기재된 Troc 과정에 따라 반응시켰다. 이의 생성물을, 3-브로모벤조일 클로라이드를 4-브로모벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켰다. 조악한 생성물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(57mg, 18%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.30 (m, 1H) 6.57 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.08 (m, 3H) 7.51 (m, 1H) 7.61 (dd, J=8.64, 2.21 Hz, 1H) 7.81 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.93 (m, 2H) 8.00 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.12 (m, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.55 (s, 1H) 11.76 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 585 587 (M+H)+.
실시예 205
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
실시예 13으로부터의 생성물을 실시예 100에 기재된 Troc 과정에 따라 반응시켰다. 이의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켰다. 조악한 생성물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물(86mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.68 (s, 3H) 5.45 (s, 2H) 6.55 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.56 (m, 2H) 7.74 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.90 (m, 3H) 8.56 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.04 (s, 1H) 10.40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 557 559 (M+H)+.
실시예 206
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
실시예 66으로부터의 생성물을 실시예 100에 기재된 과정에 따라 반응시켰다. 이의 생성물을, 3-브로모벤조일 클로라이드를 4-브로모벤조일 클로라이드 대신에 치환시키면서 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켰다. 조악한 생성물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물(71mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.68 (s, 3H) 5.45 (s, 2H) 6.55 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.53 (m, 3H) 7.80 (m, 1H) 7.93 (m, 2H) 8.13 (m, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.04 (s, 1H) 10.43 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 557 559 (M+H)+.
실시예 207
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[ 2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 207A
{4-[4-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐]}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b에서의 생성물(300mg, 0.6197mmol) 및 4-브로모-2,6-디메틸-페닐아민(123mg, 0.6197mmol)의 용액을 실시예 162c에서의 톨루엔(10mL)에서 가열하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 조작 없이 사용하였다.
실시예 207B
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 207A로부터의 생성물(0.6197mmol)을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(239mg, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 207C
{4-[4-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E의 생성물(62mg, 0.2881mmol) 및 실시예 207B의 생성물(178mg, 0.2881mmol)을 아세트산(10mL) 속에서 합하고, 614E에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(146mg, 65% 수율)을 연한 색상의 고체로서 수득하였다.
실시예 207D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 207C의 생성물(120mg, 0.1521mmol)을 실시예 162f에서와 같이 NaOH와 반응시켜 표제 화합물(65mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.15 (s, 6H) 3.09 - 3.32 (m, 1H) 6.63 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.18 - 7.34 (m, 3H) 7.57 - 7.76 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.51 - 8.75 (m, 1H) 8.91 (d, J=7.72 Hz, 1H) 9.77 (s, 1H) 10.62 (s, 1H); MS (ESI) m/z 613, 615 (M+H)+.
실시예 208
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-N-이소프로필-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 208A
(4-{4-[(4-브로모-페닐)-이소프로필-카바모일]-2-니트로-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162b에서의 생성물(311mg, 0.6428mmol) 및 (4-브로모-페닐)-이소프로필-아민(137mg, 0.6428mmol)의 용액을 실시예 162c에서와 같이 톨루엔(10mL) 속에서 가열하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 조작 없이 사용하였다.
실시예 208B
(4-{2-아미노-4-[(4-브로모-페닐)-이소프로필-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 208A로부터의 생성물(0.6428mmol)을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(218mg, 53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 208C
{4-[4-[(4-브로모-페닐)-이소프로필-카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(53mg, 0.2469mmol) 및 실시예 208B로부터의 생성물(156mg, 0.2881mmol)을 아세트산(10mL) 속에서 합하고, 614E에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(68mg, 34% 수율)을 엷은 색상의 고체로서 수득하였다.
실시예 208D
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-N-이소프로필-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 208C의 생성물(68mg, 0.0847mmol)을 실시예 162f에서와 같이 NaOH와 반응시켜 표제 화합물(65mg, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.07 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.33 (dd, J=6.99 Hz, 6H) 3.10 - 3.29 (m, 1H) 4.70 - 4.92 (m, 1H) 5.55 (s, 1H) 6.59 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.50 - 6.57 (m, 1H) 6.99 - 7.05 (m, 1H) 7.08 (dd, J=16.73, 8.64 Hz, 4H) 7.16 - 7.24 (m, 1H) 7.49 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.80 - 10.05 (m, 1H); MS (ESI) m/z 629 (M+H)+.
실시예 209
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
화합물을 실시예 10OA, 100B 및 100C로부터의 과정에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 210
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일) -페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162a의 생성물(60mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실시예 182의 과정을 사용하여 메틸벤질아민(36mg, 0.33mmol)과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.45 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.15 - 3.28 (m, 1H) 4.95 (s, 2H) 5.08 - 5.25 (m, 1H) 7.04 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.22 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.26 - 7.41 (m, 6H) 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.82 (dd, J=8.46, 3.68 Hz, 2H) 10.20 (s, 1H) 10.36 (s, 1H).
실시예 211
{4-[4-[1-(4-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 162a의 생성물(60mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실시예 182의 과정을 사용하여 메틸-4-브로모-벤질아민(60mg, 0.33mmol)과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.44 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.16 - 3.27 (m, 1H) 4.95 (s, 2H) 5.06 - 5.17 (m, 1H) 7.04 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.22 - 7.41 (m, 4H) 7.45 - 7.58 (m, 3H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.64, 1.29 Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.10 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.82 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 10.36 (s, 1H).
실시예 212
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8E로부터의 생성물과 커플링한 후 실시예 10A 내지 10C로부터의 Boc 과정에 따라 제조하였다. 조악한 생성물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.18g, 53%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.14 - 3.37 (m, 1H), 6.92 (s, 4H), 7.03 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.19, 2.57 Hz, 1H), 7.81 (t, J=8.64 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.23 - 8.33 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 559 (M+H)+.
실시예 213
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
표제 화합물을 제1 단계에서 4-브로모아닐린 대신에 3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 실시예 10A 내지 10C로부터의 Boc 과정에 따라 제조한 후, 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 커플링하였다. 조악한 생성물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.191g, 59%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.72 (s, 3H), 6.90 (s, 4H), 7.04 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.81 (t, J=7.91 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.23 - 8.33 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 11.26 - 11.34 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 531 (M+H)+.
실시예 214
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
실시예 214a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 3-트리플루오로메톡시 벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에서의 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.35g, 41%)을 수득하였다.
실시예 214b
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(64mg, 0.294mmol) 및 실시예 214a의 생성물(124mg, 0.294mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/MeOH로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(28mg, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.14 - 3.29 (m, 1H) 6.74 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.19 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.56 - 7.70 (m, 4H) 7.62 - 7.73 (m, 2H) 7.83 - 8.00 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.51 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+, (ESI-) m/z 590 (M-H)-.
실시예 215
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
4-브로모-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드를 실시예 252a에서의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 252의 과정에 따라 수득하였다. 최종 탈보호된 조악한 생성물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(126mg, 32%)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 6.92 (m, 4H) 7.02 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=9.19, 2.57 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.82 (s, 1H) 8.91 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.50 (s, 1H) 11.32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569, 571 (M+H)+.
실시예 216
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
3-브로모-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드를 실시예 252a에서의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 252의 과정에 따라 수득하였다. 최종 탈보호된 조악한 생성물 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(90mg, 23%)으로서 수득하였다. 1H MMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 6.90 (m, 4H) 7.03 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.52 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=9.19, 2.57 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.15 (m, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.53 (s, 1H) 11.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569 571 (M+H)+.
실시예 217
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
4-브로모-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드를 실시예 252a의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드 대신에 치환시키고 실시예 9B의 생성물을 실시예 252c에서의 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 252의 과정에 따라 수득하였다. 최종 탈보호된 조악한 생성물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(137mg, 36%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.72 (s, 3H) 6.94 (m, 4H) 7.06 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.78 (m, 3H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.11 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.84 (m, 2H) 10.32 (s, 1H) 11.46 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 541 543 (M+H)+.
실시예 218
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
3-브로모-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드를 실시예 252a에서의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드 대신에 치환시키고 실시예 9B의 생성물을 실시예 252c에서의 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 252의 과정에 따라 수득하였다. 조악한 생성물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(103mg, 27%)으로서 수득하였다. 1H ΝMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.73 (s, 3H) 6.96 (m, 4H) 7.06 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.52 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.82 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.14 (m, 1H) 8.82 (m, 2H) 10.54 (s, 1H) 11.42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 541 543 (M+H)+.
실시예 219
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
무수 테트라하이드로푸란(50mL) 중 실시예 9B로부터의 생성물(0.942g, 5.0mmol)의 용액을 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 동일한 용액에 리튬 디이소프로필아미드(톨루엔/헥산/헵탄 중 2.0M 용액 3.0mL, 6.0mmol, 1.2당량)의 용액을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(1.42g, 10.0mmol, 2.0당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하고, 그 동안에 모든 고체가 용해되었다. 이어서, 반응 플라스크를 냉욕으로부터 제거하고, 포화 수성 염화암모늄(25mL) 및 물(25mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100mL)로 추출한 다음, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 3/2 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 N'-(3-시아노-6-에틸-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(0.87g, 86% 수율)을 수득하고, 이를 N'-(3-시아노-6-에틸-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘을 실시예 8E의 생성물 대신에 치환시키면서 실시예 17E의 과정에 따라 반응시켰다.
실시예 220
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 220a
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드
THF(40mL) 중 4-플루오로-3-니트로아닐린(2.00g, 12.8mmol) 및 Et3N(1.98mL, 14.1mmol)의 용액에 5℃에서 벤조일 클로라이드(1.58mL, 13.5mmol)를 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 증발시켰다. 잔류 물을 H2O(100mL)에 현탁시키고, pH 2로 조절한 다음, EtOAc로 추출했다. 추출물을 H2O, 10% NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 i-Pr2O로 세척함으로써 정제하여 표제 화합물을 담갈색 결정(2.70g, 81%)으로서 수득하였다.
실시예 220b
N-[4-(4-하이드록시페닐설파닐)-3-니트로페닐]벤즈아미드
DMF(10mL) 중 실시예 220a로부터의 생성물(0.50g, 1.9mmol), 4-머캅트페놀(0.28g, 2.0mmol) 및 K2CO3(0.32g, 2.3mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 교반하면서 H2O(100mL)에 부어 넣었다. 생성된 오일성 결정을 EtOAc로 추출했다. 추출물을 H2O(3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 i-Pr2O로 세척함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 황색 결정(0.68g, 96%)으로서 수득하였다.
실시예 220c
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시페닐설파닐)페닐]벤즈아미드
EtOH(6.7mL) 및 HOAc(6.7mL)의 혼합물 중 실시예 220b로부터의 생성물(0.67g, 1.8mmol) 및 Fe 분말(0.31g, 5.5mmol)의 현탁액을 80℃로 서서히 가열하 고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 10% NaHCO3에 분배한 다음, 여과하였다(셀 라이트를 통해). 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 i-Pr2O로 세척함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 담갈색 결정(0.53g, 86%)으로서 수득하였다.
실시예 22Od
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 8E로부터의 생성물(75mg, 0.35mmol)을 5분 동안 빙초산 2mL 중 실시예 220c로부터의 생성물(117mg, 0.35mmol)과 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여 조악한 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물을 고체(70mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (7중선, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+, (ESI-) m/z 506 (M-H)-.
실시예 221
피라진-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 221a
피라진-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로페닐)아미드
THF(40mL) 중 피라진-2-카복실산(2.00g, 16.1mmol) 및 Et3N(2.50mL, 17.7mmol)의 용액에 5℃에서 에틸 클로로포르메이트(1.74mL, 17.7mmol)를 적가하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-플루오로-3-니트로아닐린(2.80g, 17.7mmol)을 5℃에서 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 H2O(100mL) 및 i-Pr2O(100mL)의 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, H2O 및 i-Pr2O로 세척하여 목적하는 생성물을 담갈색 결정(2.91g, 69%)으로서 수득하였다.
실시예 221b
피라진-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로페닐]아미드
실시예 221a로부터의 생성물을 실시예 220에서의 과정에 따라 수득하여 표제 화합물을 황색 결정(83%)으로서 수득하였다.
실시예 221c
피라진-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)페닐]아미드
실시예 221b의 생성물을 실시예 220c에서의 과정에 따라 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 결정(65%)으로서 수득하였다.
실시예 221d
피라진-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 8E로부터의 생성물(75mg, 0.35mmol)을 6분 동안 빙초산 2mL 중 실시예 221c로부터의 생성물(117mg, 0.35mmol)과 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여 조악한 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물을 고체(83mg, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.23 (7중선, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.89 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+, (ESI-) m/z 508 (M-H)-.
실시예 222
피리딘-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 222a
피리딘-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로페닐)아미드
피리딘-2-카복실산을 피라진-2-카복실산 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 221에 대한 과정에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 결정(88%)으로서 수득하였다.
실시예 222b
피리딘-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로페닐]아미드
실시예 222a로부터의 생성물을 실시예 220에서의 과정에 따라 수득하여 표제 화합물을 황색 결정(95%)으로서 제공하였다.
실시예 222c
피리딘-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)페닐]아미드
실시예 222b로부터의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 담갈색 결정(84%)으로서 제조하였다.
실시예 222d
피리딘-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 8E로부터의 생성물(75mg, 0.35mmol)을 5분 동안 빙초산 2mL 중 실시예 222c로부터의 생성물(117mg, 0.35mmol)과 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하여 조악한 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물을 고체(110mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.23 (7중선, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (br-d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.79 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+, (ESI-) m/z 507 (M-H)-.
실시예 223
4-[4-(2-아미노-아세틸아미노)-페녹시]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리 도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 223A
({4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐카바모일}-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(2mL) 중 실시예 100의 생성물(50mg, 0.0878mmol)의 용액을 N-(3급-부톡시카보닐)글리신(18.5mg, 0.1054mmol) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(21.7mg, 0.1054mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 7% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(49.5mg, 78%)을 수득하였다.
실시예 223B
4-[4-(2-아미노-아세틸아미노)-페녹시]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 223A의 생성물(48.5mg, 0.668mmol)을 실온에서 40분 동안 메틸렌 클로라이드(1mL) 중 트리플루오로아세트산(1mL)으로 처리하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(60mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50mL), 물(2 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. AA로 HPLC에 의 해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(12mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.12 - 3.28 (m, 1H) 3.25 (s, 2H) 6.98 (d, J=8.83 Hz, 1H) 7.00 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.62 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.89 (dd, J=8.82, 1.10 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.71 - 8.83 (m, 1H) 10.35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 626/628 (M+H)+.
실시예 224
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 224A
5-플루오로-니코틴산
메탄올(50mL) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘카복실산(3.00g, 0.0143mol), 무수 아세트산나트륨(3.516g, 0.0429mol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.300g)의 혼합물을 1 대기 수소압(기구)하에 18시간 동안 수소화하였다. 반응을 0.45μ PTFE 막을 통해 진공 여과하고, 촉매를 메탄올(25mL)로 철저히 세척하였다. 여액을 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(30mL)에 용해시키고, 수성 pH를 6N 수성 염산으로 3으로 조절한 다음, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 30mL) 및 염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 이러한 표제 화합물을 백색 고체(1.293g, 64%)로서 수득하였다.
실시예 224B
(5-플루오로-피리딘-3-일)-카밤산 벤질 에스테르
무수 1,2-디클로로에탄(30mL) 중 실시예 224A의 생성물(1.00g, 7.087mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.86mL, 7.796mmol)을 질소 대기하에 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디페닐 포스포릴 아지드(1.68mL, 7.796mmol)를 적가하고, 반응을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응을 20분에 걸쳐서 75℃로 서서히 가열하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 벤질 알코올(1.10mL, 10.63mmol) 및 염화제일구리(20mg)를 가하고, 반응을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(718mg, 41%)로서 수득하였다.
실시예 224C
5-플루오로-피리딘-3-일아민
메탄올(17mL) 중 실시예 224B의 생성물(716mg, 2.908mmol)의 용액을 진공/질소 퍼지 순서로 탈기시키고(3회 반복), 10% 탄소상 팔라듐(72mg) 및 포름산암모 늄(917mg, 14.54mmol)으로 처리하고, 환류 질소 대기하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(80mL)로 희석시킨 다음, 유리 소결 원반형 깔때기(glass fritted disc funnel)에서 실리카 겔(230-400 메시)의 50mL 층을 통해 진공 여과하고, 에틸 아세테이트(75mL)로 세척하였다. 여액을 회전 증발 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 백색 결정성 고체(283mg, 87%)로서 수득하였다.
실시예 224D
{4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 19C의 생성물(259mg, 0.488mmol)의 용액을 실시예 224C의 생성물(60.2mg, 0.537mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.128mL, 0.732mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소 대기하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(25mL), 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 분쇄시켜 표제 화합물을 황색 고체(176mg, 60%)로서 수득하였다.
실시예 224E
{4-[2-아미노-4-(5-플루오로-피리딘-3-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(3mL), 에탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL)의 혼합물 중 실시예 224D의 생성물(174mg, 0.2868mmol), 염화암모늄(100.5mg, 1.879mmol) 및 철 분말(98.5mg, 1.764mmol)의 용액을 80℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 다음, 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켜 생성물을 황색 고체(160mg, 97%)로서 수득하였다.
실시예 224F
{4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(4mL) 중 실시예 8E의 생성물(60mg, 0.2743mmol) 및 실시예 224E의 생성물(158.2mg, 0.2743mmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 반응을 고-진공에서 건조시킨 다음, 2% 내지 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(120mg, 59%)로서 수득하였다.
실시예 224G
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
1,4-디옥산 (3mL) 중 실시예 224F의 생성물(118.9mg, 0.159mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(1.5mL) 중 수산화리튬 일수화물(13.3mg, 0.318mmol)의 용액으로 처리한 다음, 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(30mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 염산으로 수성 pH 6으로 조절하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(51mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.10 - 3.34 (m, 1H) 5.61 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.90 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.81 (dd, J=7.17, 1.65 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.13 - 8.23 (m, 1H) 8.32 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.76 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.89 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.18 (s, 1H) 10.59 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+, (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
실시예 225
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 225a
N-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-플루오로-3-니트로-벤즈아미드
표제 화합물을 5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(232mg, 1.474mmol)을 사용하여 실시예 172b로부터의 과정에 따라 합성시켜 표제 화합물을 고체(400mg, 84%)로서 수득하였다.
실시예 225b
{4-[4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-2-니트로-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 172c의 조건하에 실시예 225a의 생성물로 처리함으로써 제조하여 표제 화합물(600mg, 72%)을 수득하였다.
실시예 225c
{4-[2-아미노-4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 9E의 조건하에 실시예 225b의 생성물로부터 제조하여 표제 화합물(157mg, 33%)을 수득하였다.
실시예 225d
{4-[4-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 225c로부터의 생성물(157mg, 0.323mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(70mg, 0.323mmol)을 HOAc에 용해시키고, 예비가열된 120℃ 오일욕에서 10분 동안 위치시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 정제하지 않고 사용하였다(212mg, 99%).
실시예 225e
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-3급-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 225d로부터의 생성물(212mg, 0.323mmol)을 CH2Cl2 중 TFA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 TFA로 HPLC에 의해 정제한 다음, 생성물을 트리플루오로아세트산 염(9mg, 5%)으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.21 - 3.36 (m, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 3H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 555 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 553 (M+TFA-H)-.
실시예 226
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 226a
4-플루오로-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-니트로-벤즈아미드
실시예 172a로부터의 생성물을 실시예 172a에 기재된 과정에 따라 5-플루오로-피리딘-2-일아민(165mg, 1.474mmol)과 반응시켜 표제 화합물(404mg, 98%)을 수득하였다.
실시예 226b
{4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 172c의 조건하여 실시예 226a의 생성물을 처리함으로써 제조하여 표제 화합물(568mg, 83%)을 수득하였다.
실시예 226c
{4-[2-아미노-4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 9E로부터의 조건을 사용하여 실시예 226b의 생성물로부터 제조하여 표제 화합물(203mg, 38%)을 수득하였다.
실시예 226d
{4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 8E로부터의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 226c의 생성물(203mg, 0.462mmol)을 HOAc에 용해시키고, 예비가열된 120℃ 오일욕에서 10분 동안 위치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(282mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 226e
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 226d로부터의 생성물(282mg, 0.462mmol)을 CH2Cl2 중 TFA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 TFA로 HPLC에 의해 정제한 다음, 생성물을 트리플루오로아세트산 염 으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (t, J=6.99 Hz, 6H), 3.22 - 3.36 (m, 1H), 6.84 - 7.00 (m, 6H), 7.76 - 7.91 (m, 2H), 8.09 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.14 - 8.27 (m, 2H), 8.40 (d, J=2.94 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 508 (M+TFA-H)-.
실시예 227
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 227a
4-플루오로-3-니트로-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 172a로부터의 생성물을 실시예 172b에 기재된 과정에 따라 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민(239mg, 1.474mmol)과 반응시켜 표제 화합물(485mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 227b
{4-[2-니트로-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 227a로부터의 생성물을 실시예 172c로부터의 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(333mg, 44%)을 수득하였다.
실시예 227c
{4-[2-아미노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 227b로부터의 생성물을 실시예 9E로부터의 과정에 따라 Fe 및 MH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(271mg, 86%)을 수득하였다.
실시예 227d
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 8E의 생성물(120mg, 0.555mmol) 및 실시예 227c의 생성물(271mg, 0.555mmol)을 HOAc에 용해시키고, 예비가열된 120℃ 오일욕에서 10분 동안 위치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(366mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 227e
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(5-트 리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 227d(366mg, 0.555mmol)로부터의 생성물을 CH2Cl2 중 TEA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염(47mg, 15%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.29 (dt, J=13.70, 6.94 Hz, 1H), 6.86 - 7.00 (m, 5H), 7.88 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.40 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 560 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 558 (M+TFA-H)-.
실시예 228
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 228a
4-플루오로-3-니트로-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 172a로부터의 생성물을 실시예 172b에 기재된 과정에 따라 [1,3,4]티아디아졸-2-일아민(149mg, 1.474mmol)과 반응시켜 표제 화합물(272mg, 67%)을 수득하였다.
실시예 228b
{4-[2-니트로-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 228a로부터의 생성물을 실시예 172c(272mg, 59%)의 조건에 따라 제조하였다.
실시예 228c
{4-[2-아미노-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 228b로부터의 생성물을 실시예 9E로부터의 조건을 사용하여 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물(217mg, 82%)을 수득하였다.
실시예 228d
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-([1,3,4]티아디아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 8E의 생성물(110mg, 0.509mmol) 및 실시예 228c로부터의 생성물(217mg, 0.509mmol)을 HOAc에 용해시키고, 예비가열된 120℃ 오일욕에서 10분 동안 위치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(304mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 228e
4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드
실시예 227d로부터의 생성물(304mg, 0.509mmol)을 CH2Cl2 중 TEA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 오일을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염(47mg, 15%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.29 (dt, J=13.70, 6.94 Hz, 1H), 6.82 - 6.98 (m, 5H), 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 13.09 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 499 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 497 (M+TFA-H)-.
실시예 229
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 229a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 2-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.63g, 74%)을 수득하였다.
실시예 229b
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(79mg, 0.367mmol) 및 실시예 229a의 생성물(148mg, 0.367mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/MeOH로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(50mg, 24%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24 - 1.37 (m, 6H) 3.16 - 3.29 (m, 1H) 6.63 - 6.78 (m, 2H) 7.08 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.42 - 7.52 (m, 1H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.71 (t, J=6.62 Hz, 2H) 7.82 (dd, J=18.02, 7.35 Hz, 2H) 7.81 - 7.96 (m, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.73 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 10.72 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 576 (M+H)+, (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
실시예 230
4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 230a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.19g, 100%)을 수득하였다.
실시예 230b
4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(54mg, 0.248mmol) 및 실시예 230a의 생성물(91.9mg, 0.248mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/MeOH로 시작하는 구배로 용 출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(120mg, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 6.73 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.53 - 7.66 (m, 3H) 7.90 - 8.02 (m, 4H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.74 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+, (ESI-) m/z 540 (M-H)-.
실시예 231
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 231A
(5-브로모-피리딘-3-일)-카밤산 벤질 에스테르
무수 1,2-디클로로에탄(20mL) 중 5-브로모니코틴산(1.00g, 4.95mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.60mL, 5.445mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디페닐 포스포릴 아지드(1.17mL, 5.445mmol)를 적가하고, 반응을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응을 20분에 걸쳐서 75℃ 로 서서히 가열하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 벤질 알코올(0.77mL, 7.434mmol) 및 염화제일구리(15mg)를 가하고, 반응을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 12% 및 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(524mg, 34%)로서 수득하였다.
실시예 231B
5-브로모-피리딘-3-일아민 디하이드브로마이드
브롬화수소 용액(아세트산 중 33중량% HBr, 3mL) 중 실시예 231A의 생성물(200mg, 0.6512mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔(10mL)으로 공비시켜 표제 화합물을 연한 복숭앗빛 고체(205mg, 94%)로서 수득하였다.
실시예 231C
{4-[4-(5-브로모-피리딘-3-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 19C의 생성물(259mg, 0.488mmol)의 용액을 실시예 231B의 생성물(180mg, 0.5366mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.34mL, 1.951mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하 였다. 반응을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(25mL), 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 분쇄시켜 표제 화합물을 황색 고체(148mg, 45%)로서 수득하였다.
실시예 231D
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-피리딘-3-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
물(3mL), 에탄올 (6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL)의 혼합물 중 실시예 231C의 생성물(146.5mg, 0.2195mmol), 염화암모늄(77mg, 1.438mmol) 및 철 분말(75.4mg, 1.35mmol)을 80℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 다음, 물(3 × 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(103mg, 74%)로서 수득하였다.
실시예 231E
{4-[4-(5-브로모-피리딘-3-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세트산(5mL) 중 실시예 8E의 생성물(34.4mg, 0.1592mmol) 및 실시예 231D의 생성물(101.5mg, 0.1592mmol)의 용액을 1시간 동안 140℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 다음, 회전 증발에 의해 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4배)으로 동시-증발시켰다. 잔류물을 고-진공에서 건조시킨 다음, 2% 내지 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(98mg, 16%)을 수득하였다.
실시예 231F
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
1,4-디옥산(2mL) 중 실시예 231E의 생성물(96mg, 0.1187mmol)의 용액을 주위 온도에서 물(1mL) 중 수산화리튬 일수화물(10.0mg, 0.2374mmol)의 용액으로 처리한 다음, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(30mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 염산으로 수성 pH가 5로 되도록 조절하고, 층을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 × 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(36mg, 2%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.12 - 3.30 (m, 1H) 5.61 (s, 2H) 6.64 (d, J=8.09 Hz, 2H) 6.90 (dd, J=6.43, 1.29 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.65 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 7.81 (dd, J=7.91, 2.39 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.43 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.48 - 8.51 (m, 2H) 8.59 (s, 1H) 8.88 (d, J=1.84 Hz, 1H) 10.18 (s, 1H) 10.51 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
실시예 232
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 233
3-디메틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 233a
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-디메틸아미노-벤즈아미드
3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 3-N,N-디메틸벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드로 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물(0.35g, 40%)을 수득하였다.
실시예 233b
3-디메틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
아세트산(1mL) 중 실시예 8E의 생성물(64mg, 0.295mmol) 및 실시예 233a의 생성물(112mg, 0.295mmol)의 용액을 10분 동안 130℃로 예비가열한 오일욕에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 99:1 CH2Cl2/MeOH 내지 97:3 CH2Cl2/MeOH로 시작하는 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 표제 화합물(18mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 - 1.39 (m, 6H) 2.95 (s, 6H) 3.19 - 3.28 (m, 1H) 6.72 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.88 - 6.97 (m, 1H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.19 (t, J=8.82 Hz, 4H) 7.31 (t, J=8.09 Hz, 1H) 7.57 - 7.72 (m, 2H) 7.94 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.72 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) 10.26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 551 (M+H)+, (ESI-) m/z 549 (M-H)-.
실시예 234
4-(4-아미노-2,3-디메틸-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
4-아미노-2,3-디메틸페놀을 단계 320C에서 4-아미노페놀 대신에 치환시키면서 표제 화합물을 실시예 10A 내지 10C부터의 Boc 과정에 따라 제조하였다. 이어서, 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켰다. 조악한 생성물을 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.06g, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.13 - 3.36 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 597 (M+H)+.
실시예 235
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
실시예 100으로부터의 생성물을 실시예 100에 기재된 Troc 과정에 따라 제조하고, 생성물을 N'-(3-시아노-6-에틸-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘과 커플링하였다. 조악한 생성물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산에서 분쇄시켜 정제하여 표제 화합물(30mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (t, J=7.54 Hz, 3H) 2.96 (q, J=7.35 Hz, 2H) 5.45 (s, 2H) 6.55 (m, 2H) 6.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.06 (m, 2H) 7.57 (m, 2H) 7.74 (m, 2H) 7.90 (m, 3H) 8.57 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.05 (s, 1H) 10.41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 571 573 (M+H)+.
실시예 236
4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 203으로부터의 생성물(200mg, 0.34mmol), 포름알데히드(1mL, 37%) 및 포름산을 혼합하고, 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 TFA 법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(44mg, 15%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.84 (s, 6H) 3.30 (m, 1H) 6.50 (m, 2H) 7.13 (m, 2H) 7.20 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 7.90 (m, 3H) 7.99 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.53 (s, 1H) 11.67 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 613 615 (M+H)+.
실시예 237
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-펜에틸-벤즈아미드
테트라하이드로푸란 중 실시예 182의 생성물 및 물(1:1)의 용액에 1M NaOH(5당량)를 가하였다. 용액을 60℃에서 40분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1N 수성 염산으로 pH 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6 H)H) 2.82 (t, J=7.17 Hz, 2H) 3.16 - 3.28 (m, 1H) 3.45 (dt, 2H) 5.58 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.16 - 7.33 (m, 5H) 7.58 - 7.68 (m, 2H) 7.80 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.51 (t, J=5.15 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H).
실시예 238
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드
실시예 238a
4-플루오로-벤조일 클로라이드
디클로로에탄(50mL) 중 4-플루오로벤조산(5.0g. 35.7mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.6g, 44.6mmol)를 적가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 벤젠으로 추적하여 목적하는 생성물(5.4g, 96%)을 수득하였다.
실시예 238b
N-(4-클로로-3-니트로-페닐)-4-플루오로-벤즈아미드
디클로로메탄(60mL) 중 4-클로로-3-니트로-페닐아민(3.0g, 17.4mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(4.5g, 34.8mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 실시예 238a(2.75g, 17.4mmol)를 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응을 16시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 반응을 물에 부어 넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(80:25:5)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(3.5g, 63%)을 수득하였다.
실시예 238c
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드
DMF(50mL) 중 실시예 238b(2.5g, 8.5mmol)의 용액에 CsCO3(5.5g, 17.0mmol) 및 4-아미노티오페놀(1.0g, 8.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 물에 부어 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(60:30:10)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.5g, 46%)을 수득하였다.
실시예 238d
{4-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(40mL) 중 실시예 238c(0.85g, 2.2mmol)의 용액에 피리딘(0.35g, 4.4mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.58g, 2.7mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물에 부어 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 5% HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(90: 10)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(0.90g, 75%)을 수득하였다.
실시예 238e
{4-[2-아미노-4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 238d로부터의 생성물(0.88g, 1.6mmol)을 실시예 9E에 기재된 바와 같이 Fe 및 NH4Cl과 반응시켜 목적하는 생성물(0.50g, 60%)을 수득하였다.
실시예 238f
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드
실시예 8E로부터의 생성물(80mg, 0.37mmol)을 125℃에서 밀봉 튜브 속에서 5분 동안 아세트산(10mL) 중 실시예 238e(195mg, 0.37mmol)와 반응시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산(15mg, 7.8%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6 H)H) 3.2H)8 (q, 1H) 7.00 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.30 - 7.40 (m, 4H) 7.45 (d, J=1.84 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=8.82, 5.52 Hz, 2H) 8.88 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.22 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
실시예 239
{4-[4-(3-디메틸아미노-벤조일아미노)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2-디클로로-에틸 에스테르
실시예 239a
3-디메틸아미노-벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드 염
디클로로에탄(50mL) 중 3-(디메틸아미노) 벤조산(5.0g. 30.0mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.6g, 44.6mmol)에 이어서 촉매량의 DMF를 적가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 벤젠으로 추적하여 목적하는 생성물(6.1g, 92%)을 수득하였다.
실시예 239b
N-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-디메틸아미노-벤즈아미드
디클로로메탄(60mL) 중 4-클로로-3-니트로-페닐아민(5.0g, 28.0mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(7.2g, 56.0mmol)을 가하였다. 당해 용액을 0℃로 냉각시키고, 실시예 239a(5.0g, 28.0mmol)를 가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응을 16시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 반응을 물에 부어 넣은 다음, 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(80:15:5)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(5.0g, 53%)을 수득하였다.
실시예 239c
N-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-3-디메틸아미노-벤즈아미드
DMF(50mL) 중 실시예 239b(5.0g, 15.6mmol)의 용액에 K2CO3(4.3g, 17.0mmol) 및 4-아미노티오페놀(1.9g, 8.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 물에 부어 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(50:40:10)로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(3.4g, 53%)을 수득하였다.
실시예 239d
{4-[4-(3-디메틸아미노-벤조일아미노)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2-디클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(40ml) 중의 실시예 239c(2.8g, 6.8mmol)의 용액에 피리딘(1.1g, 13.7mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.7g, 2.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물속에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(80:15:5)로 용출시켜 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다(2.0g, 53%).
실시예 239e
{4-[2-아미노-4-(3-디메틸아미노-벤조일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2-디클로로-에틸 에스테르
실시예 239d로부터의 생성물(2.0g, 3.6mmol)을 실시예 9E에 대해 기술된 바와 같이 Fe 및 NH4Cl과 반응시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(1.1g, 58%).
실시예 239f
{4-[4-(3-디메틸아미노-벤조일아미노)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2-디클로로-에틸 에스테르
실시예 9B로부터의 생성물(90mg, 0.48mmol)을 아세트산(10ml) 중에서 실시예 239e(248mg, 0.48mmol)와 125℃에서 밀폐된 관에서 5분 동안 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세트산으로서 수득하였다(40mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.72 (s, 3H) 2.96 (s, 6H) 4.54 (d, J=5.15 Hz, 2H) 6.51 (t, J=5.15 Hz, 1H) 6.95 (dd, J=7.35, 1.84 Hz, 1H) 7.18 - 7.24 (m, 4H) 7.30 - 7.40 (m, 4H) 7.71 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.05 (s, 1H) 10.43 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 662 (M+H)+.
실시예 240
티오펜-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 240a
티오펜-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로-페닐)-아미드
표제 화합물을 THF(25ml) 및 허니히 염기(3.312g, 25.62mmol) 중에 용해된 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(2.00g, 12.81mmol)으로부터 합성하여, 여기에 티오펜-2-카보닐 클로라이드(1.878g, 12.81mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 표제 화합물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 수득하였다(3.25g, 95%).
실시예 240b
티오펜-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-아미드
실시예 240a의 생성물(1.50g, 5.63mmol)을 DMF 중에 용해시켜, 여기에 K2CO3(1.55g, 11.27mmol) 및 4-머캅토-페놀(711mg, 5.634mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 화합물을 분리하였다(1.66g, 79%).
실시예 240c
티오펜-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-아미드
실시예 9E의 방법에 따라 실시예 240b로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다(800mg, 52%).
실시예 240d
티오펜-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 240c의 생성물(158mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시키고, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공 하에서 제거하고, TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(32mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H), 6.70 (ddd, J=9.19, 2.94, 2.57 Hz, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 514 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 512 (M+TFA-H)-.
실시예 241
5-브로모-티오펜-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 241a
5-브로모-티오펜-2-카보닐 클로라이드
5-브로모-티오펜-2-카복실산(2.00g, 10.47mmol)을 DCM(10ml) 중에 용해시켜, 여기에 옥살릴 클로라이드(1.99g, 15.71mmol) 및 촉매량의 DMF(100㎕)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 즉시 이동시켰다.
실시예 241b
5-브로모-티오펜-2-카복실산(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아미드
실시예 241a로부터의 생성물(2.178g, 10.25mmol)을 THF(25ml) 및 허니히 염기(2.484g, 19.22mmol) 중에 용해된 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(1.60g, 10.25mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 여과시켜 표제 화합물을 수거하였다(2.00g, 78%).
실시예 241c
5-브로모-티오펜-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-아미드
실시예 241b의 생성물(1.50g, 4.34mmol)을 DMF 중에 용해시켜, 여기에 K2CO3(1.20g, 8.69mmol) 및 4-머캅토-페놀(548mg, 4.34mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석시키고 나서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 화합물을 분리하였다(1.54g, 78%).
실시예 241d
5-브로모-티오펜-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-아미드
실시예 9E의 방법에 따라 실시예 241c로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다(550mg, 27%).
실시예 241e
5-브로모-티오펜-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 241d의 생성물(195mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시켜, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공 하에서 제거하고, TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(35mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 7.08 - 7.20 (m, 3H), 7.38 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 592 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 590 (M+TFA-H)-.
실시예 242
N-[4-(4-3급-부틸-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 242a
N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
표제 화합물을 THF(25ml) 및 허니히 염기(3.312g, 25.62mmol) 중에 용해된 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(2.00g, 12.81mmol)으로부터 합성하여, 여기에 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드(2.672g, 12.81mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 여과시켜 표제 화합물을 수거하였다(3.11g, 97%).
실시예 242b
N-[4-(4-3급-부틸-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 242a로부터의 생성물(600mg, 1.828mmol)을 DMF(20ml) 중에 용해시켜, 여기에 K2CO3(505mg, 3.656mmol) 및 4-3급-부틸-벤젠티올(304mg, 1.828mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석하고, 여과시켜 표제 화합물을 수거하였다(311mg, 35%).
실시예 242c
N-[3-아미노-4-(4-3급-부틸-페닐설파닐)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 9E의 방법에 따라 실시예 242b로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다(206mg, 70%).
실시예 242d
N-[4-(4-3급-부틸-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 242c의 생성물(206mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시켜, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었 다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(20mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.09 - 1.17 (m, 9H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.73 - 7.85 (m, 3H), 8.00 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 616 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 614 (M+TFA-H)-.
실시예 243
N-[3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-p-톨릴설파닐-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 243a
N-(3-니트로-4-p-톨릴설파닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 242b로부터의 생성물(600mg, 1.828mmol)을 DMF(20ml) 중에 용해시켜, 여기에 K2CO3(505mg, 3.656mmol) 및 4-메틸-벤젠티올(227mg, 1.828mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석하고, 여과시켜 표제 화합물을 수거하였 다(611mg, 77%).
실시예 243b
N-(3-아미노-4-p-톨릴설파닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 9E의 방법에 따라 실시예 243a로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜, 표제 화합물을 수득하였다(420mg, 73%).
실시예 243c
N-[3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-p-톨릴설파닐-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 243b의 생성물(186mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시켜, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(10mg, 3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.16 - 2.20 (m, 3H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.91 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 - 8.30 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (d, J=9.56 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 574 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 572 (M+TFA-H)-.
실시예 244
4-(4-아미노-3-메틸-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 10A 내지 C의 Boc 방법에 따라 제조하여, 생성물을 실시예 100으로부터의 생성물과 결합시켰다. TFA를 사용한 HPLC로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(0.09g, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.12 - 3.39 (m, 1H), 6.72 - 6.90 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.49 - 7.60 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+.
실시예 245
{4-[4-(3-디메틸아미노-벤조일아미노)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2-디클로로-에틸 에스테르
3-브로모벤조산 대신에 3-디메틸아미노벤조산을 사용하여, 밀폐된 관에서 5 분 동안 실시예 8E로부터의 생성물(80mg, 0.37mmol)을 실시예 100으로부터의 생성물과 반응시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산으로서 수득하였다(30mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.96 (s, 6H) 3.26 (q, 1H) 4.53 (d, J=5.15 Hz, 2H) 6.50 (t, J=5.15 Hz, 1H) 6.94 (dd, J=7.54, 2.02 Hz, 1H) 7.18 - 7.23 (m, 4H) 7.29 - 7.40 (m, 4H) 7.70 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.05 (s, 1H) 10.39 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 690 (M+H)+.
실시예 246
4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 10A 내지 C의 Boc 방법에 있어서 320C 단계에서 4-아미노페놀을 4-아미노-2-메틸페놀로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켰다. TFA를 사용한 HPLC로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(0.09g, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 3.15 - 3.39 (m, 1H), 6.60 - 6.73 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.82 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.44 - 7.65 (m, 2H), 7.69 - 7.80 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+.
실시예 247
N-[4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
실시예 247a
4-브로모-N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-벤즈아미드
디클로로메탄(10ml) 중의 4-플루오로-3-니트로 아닐린(0.5g, 3.2mmol), 4-브로모벤조일 클로라이드(0.702g, 3.2mmol), 디이소프로필에틸아민(0.56ml, 3.2mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석시켜, 10% 중탄산나트륨 및 10% 염화나트륨으로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.89g, 82%).
실시예 247b
N-[4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-니트로-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
실시예 247a로부터의 생성물(0.89g, 2.63mmol)을 DMF(10ml) 중의 탄산세 슘(0.85g, 2.63mmol) 및 4-벤질옥시페놀(0.53g, 2.63mmol)과 혼합하여 실온에서 총 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시켜 2N HCl(20ml)로 처리하였다. 유기층을 분리하여, 2N NaOH, 2, 10% 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜, 표제 화합물이 황색 고체로서 잔류하였다(1.18g, 86%).
실시예 247c
N-[3-아미노-4-(4-벤질옥시-페녹시)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
메탄올(10ml), THF(10ml) 및 물(5ml) 용액 중의 실시예 247b로부터의 생성물(1.18g, 2.27mmol), 철 분말(0.51g, 9.1mmol) 및 염화암모늄(0.14g, 2.5mmol)을 환류시키면서 1.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 고온의 메탄올(50ml)로 헹구어, 진공 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시켜, 물 및 10% 염화나트륨으로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 유기 용매를 진공 하에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.81g, 73%).
실시예 247d
N-[4-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드
아세트산(2ml) 중의 실시예 8E의 생성물(73.5mg, 0.339mmol) 및 실시예 247c 의 생성물(166mg, 0.339mmol)의 용액을 130℃로 예열된 오일 욕 안에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 아세트산을 진공 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 99:1의 CH2Cl2/MeOH에서 시작해서 97:3의 CH2Cl2/MeOH에 이르는 구배로 용출시켜 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합해서 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다(160mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24 - 1.36 (m, 6H) 3.13 - 3.24 (m, 1H) 4.98 (s, 2H) 6.89 (s, 4H) 6.96 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.30 - 7.45 (m, 5H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.65 (dd, J=9.01, 2.02 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.04 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.74 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.89 (s, 1H) 10.41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 661 (M+H)+, (ESI-) m/z 659 (M-H)-.
실시예 248
N-[4-(4-벤질옥시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
실시예 248a
N-[3-아미노-4-(4-벤질옥시-페녹시)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
실시예 247a, 247b, 247c에 기술된 방법에 있어서 3-브로모벤조일 클로라이드를 4-브로모 벤조일 클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다(0.62g, 66%).
실시예 248b
N-[4-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
아세트산(2ml) 중의 실시예 8E의 생성물(63.8mg, 0.294mmol) 및 실시예 248a의 생성물(144mg, 0.294mmol)의 용액을 130℃로 예열된 오일 욕 안에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 아세트산을 진공 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 99:1의 CH2Cl2/MeOH에서 시작해서 97:3의 CH2Cl2/MeOH에 이르는 구배로 용출시켜 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합해서 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(150mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.30 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.11 - 3.26 (m, 1H) 4.98 (s, 2H) 6.89 (s, 4H) 6.96 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.28 - 7.46 (m, 6H) 7.46 - 7.60 (m, 2H) 7.65 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.81 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.74 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.89 (s, 1H) 10.44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 661 (M+H)+, (ESI-) m/z 659 (M-H)-.
실시예 249
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-프로필아미노-페녹시)-벤즈아미드
디클로로메탄/메탄올(2ml, 9:1) 중의 실시예 10으로부터의 생성물(57mg, 0.07mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(32mg, 0.15mmol)에 프로피온알데히드(7.3㎕, 0.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 AA 방법으로 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.54 (m, 2H) 2.92 (m, 2H) 3.21 (m, 1H) 5.55 (t, J=5.52 Hz, 1H) 6.55 (m, 2H) 6.84 (m, 3H) 7.52 (m, 2H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 7.85 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 611 613 (M+H)+.
실시예 250
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-디프로필아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피 리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 249로부터의 혼합물을 정제하는 동안에 표제 화합물(6mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.86 (t, J=7.35 Hz, 6H) 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.48 (m, 4H) 3.16 (m, 5H) 6.60 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.89 (m, 3H) 7.53 (m, 2H) 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 7.86 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 653 655 (M+H)+.
실시예 251
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페녹시]-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 101에서와 같이 실시예 246의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물로부터 제조하였다. TFA를 사용한 HPLC로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(0.02g, 7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 8.01 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.85 - 8.91 (m, 2H), 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.01 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 11.25 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 754 (M+H)+.
실시예 252
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 252a
[4-(4-벤조일아미노-2-니트로페녹시)-페닐]카밤산 3급-부틸 에스테르
DMSO(20ml) 중의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드(1.00g, 3.8mmol), N-Boc-4-하이드록시아닐린(0.83g, 3.8mmol) 및 85% KOH(0.51g, 7.7mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고 나서, 교반하면서 H2O(100ml) 속에 부었다. 생성된 유성 결정을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H2O(3회) 및 염수로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 i-Pr2O로 세척해서 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다(1.59g, 92%).
실시예 252b
[4-(2-아미노-4-벤조일아미노페녹시)페닐]카밤산 3급-부틸 에스테르
THF(7.5ml) 및 H2O(3ml)의 혼합물 중의 실시예 252a로부터의 생성물(1.50g, 3.3mmol), Fe 분말(0.78g, 13.4mmol) 및 NH4Cl(0.71g, 13.4mmol)을 점차 가열하여 환류시키고, 19시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 10% NaHCO3 사이에 분배시키고 나서 여과시켰다(셀라이트를 통해). 유기층을 염수로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 1:1 n-헥산/EtOAc로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다(1.32g, 94%).
실시예 252c
[4-[4-벤조일아미노-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페녹시]페닐]카밤산 3급-부틸 에스테르
HOAc(3ml) 중의 실시예 252b로부터의 생성물(0.15g, 0.7mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(0.7mmol)을 120℃에서 5분 동안 N2 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 i-Pr2O와 10% NaHCO3 사이에 분배시켰다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하여, H2O와 i-Pr2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다(0.50g, 100%).
실시예 252d
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 10E의 방법에 있어서 실시예 10D의 생성물을 실시예 252c의 생성물로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 253
피리딘-2-카복실산 [4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 253a
[4-[2-니트로-4-[(피리딘-2-카보닐)아미노]페녹시]페닐]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 252a의 방법에 있어서 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)벤즈아미드를 피리미딘-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로-페닐)-아미드로 대체하여 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다(94%).
실시예 253b
[4-[2-아미노-4-[(피리딘-2-카보닐)아미노]페녹시]페닐]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 252b의 방법에 따라 실시예 253a로부터의 생성물을 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다(76%).
실시예 253c
[4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[(피리딘-2-카보닐)아미노]페녹시]페닐]카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 252c의 방법에 따라 실시예 253b로부터의 생성물을 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다(88%).
실시예 253d
피리딘-2-카복실산 [4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 253c로부터의 생성물(350mg, 0.59mmol)을 4M HCl/1,4-디옥산과 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.20 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91 (br-s, 2H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.01-8.22 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.69 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 490 (M-H)-, (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 254
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3,5-디클로로-벤즈아미드
실시예 254a
3,5-디클로로-N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-벤즈아미드
디클로로메탄(60ml) 중의 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(3.0g, 20mmol)의 용액에 피리딘(3.2g, 40.0mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켜, 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(4.0g, 20.0mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고 반응물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물속에 부어 침전물이 형성되었다. 고체를 수거하여 과량의 물로 세척하였다. 이어서, 이 고체를 진공 하에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 이 고체를 에틸 아세테이트 중에 흡수시켰다. 에틸 아세테이트를 5% HCl, 물, 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(5.8g, 92%).
실시예 254b
{4-[4-(3,5-디클로로-벤조일아미노)-2-니트로-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
DMSO(50ml) 중의 실시예 254a(2.0g, 6.1mmol)의 용액에 KOH(1.4g, 24.3mmol) 및 N-Boc-4-아미노페놀(1.3g, 6.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켜 물속에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(80:10:10)로 용출시켜 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다(1.6g, 51%).
실시예 254c
{4-[2-아미노-4-(3,5-디클로로-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 254b로부터의 생성물(1.1g, 2.1mmol)을 실시예 9E에 대해 기술된 바와 같이 Fe 및 NH4Cl과 반응시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(0.6g, 58.8%).
실시예 254d
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3,5-디클로로-벤즈아미드
실시예 8E로부터의 생성물(70mg, 0.32mmol)을 125℃에서 밀폐된 관에서 5분 동안 아세트산(10ml) 중의 실시예 254c(162mg, 0.32mmol)와 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산으로서 수득하였다(60mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.27 (q, 1H) 6.96 (d, 2H) 7.01 - 7.09 (m, 3H) 7.69 (dd, J=9.19, 2.57 Hz, 1H) 7.81 - 7.92 (m, 3H) 7.99 (d, J=1.84 Hz, 2H) 8.85 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.64 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 559 (M+H)+.
실시예 255
푸란-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 255a
푸란-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로-페닐)-아미드
THF(25ml) 및 허니히 염기(3.312g, 25.62mmol) 중에 용해된 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(2.00g, 12.81mmol)으로부터 표제 화합물을 합성하여, 여기에 푸란-2-카보닐 클로라이드(1.672g, 12.81mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 여과에 의해 표제 화합물을 수거하여 표제 화합물을 수득하였다(2.90g, 90%).
실시예 255b
푸란-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-페닐]-아미드
실시예 255a의 생성물(1.00g, 2.89mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 여기에 K2CO3(801mg, 5.79mmol) 및 4-머캅토-페놀(366mg, 2.89mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 나서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 화합물을 분리하였다(1.00g, 99%).
실시예 255c
푸란-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-아미드
실시예 9E의 방법에 따라 실시예 255b로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(980mg, 90%).
실시예 255d
푸란-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 255c의 생성물(151mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시켜, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공 하에서 제거하고, TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(93mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H), 6.64 - 6.73 (m, 3H), 7.09 - 7.20 (m, 3H), 7.34 (d, J=3.31 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 8.74 - 8.80 (m, 1H), 8.95 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 498 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 496 (M+TFA-H)-.
실시예 256
티오펜-2-카복실산 [4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 256a
티오펜-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로-페닐)-아미드
THF(25ml) 및 허니히 염기(3.312g, 25.62mmol) 중에 용해된 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(2.00g, 12.81mmol)으로부터 표제 화합물을 합성하여, 여기에 티오펜-2-카보닐 클로라이드(1.878g, 12.81mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 여과시켜 표제 화합물을 수거하였다(3.25g, 95%).
실시예 256b
(4-{2-니트로-4-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-페녹시}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172c의 방법에 따라 실시예 256a로부터의 생성물을 반응시켜 표제 화 합물을 수득하였다(2.053g, 79%).
실시예 256c
(4-{2-아미노-4-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-페녹시}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 9E의 조건을 사용하여 실시예 256b로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.25g, 65%).
실시예 256d
(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[(티오펜-2-카보닐)-아미노]-페녹시}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 255c의 생성물(197mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시켜, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(276mg, 100%).
실시예 256e
티오펜-2-카복실산 [4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 256d로부터의 생성물(276mg, 0.462mmol)을 CH2Cl2 중의 TFA의 1:1 혼합물 중에 용해시켜, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(33mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.27 - 1.35 (m, 6H), 6.80 - 6.91 (m, 5H), 6.99 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.63 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.87 (d, J=4.04 Hz, 1H), 8.01 - 8.03 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 497 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 495 (M+TFA-H)-.
실시예 257
5-브로모-티오펜-2-카복실산 [4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 257a
(4-{4-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-2-니트로-페녹시}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 241b의 생성물(1.50g, 4.34mmol)을 DMF 중에 용해시켜, 여기에 KOH(469mg, 8.69mmol) 및 (4-하이드록시-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(909mg, 4.34mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.11g, 90%).
실시예 257b
(4-{2-아미노-4-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-페녹시}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 9E의 방법에 따라 실시예 257a로부터의 생성물을 Fe 및 NH4Cl로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(922mg, 50%).
실시예 257c
{4-[4-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 8E의 생성물(100mg, 0.462mmol) 및 실시예 257b의 생성물(233mg, 0.462mmol)을 HOAc 중에 용해시켜, 예열된 120℃의 오일 욕 안에 10분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(312mg, 100%).
실시예 257d
5-브로모-티오펜-2-카복실산 [4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 257c로부터의 생성물(mg, 0.462mmol)을 CH2Cl2 중의 TFA의 1:1 혼합물 중에 용해시켜, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, TFA를 사용한 HPLC로 조악한 오일을 정제하여, 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(16mg, 6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (t, J=6.99 Hz, 6H), 3.18 - 3.33 (m, 1H), 6.82 - 6.91 (m, 4H), 6.99 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.09 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 575 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 573 (M+TFA-H)-.
실시예 258
2-{4-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-아세트이미드산 메틸 에스테르
N-(4-시아노메틸-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드를 실시예 150의 방법에 따라 반응시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 분쇄에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회색 고 체로서 수득하였다(15.9mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.13 - 10.29 (m, J=1.84 Hz, 2H), 9.95 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.61 - 7.73 (m, J=8.46 Hz, 3H), 7.31 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.93 (d, J=9.19 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.46 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 580.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 578.2 (M-H)-.
실시예 259
N-(4-시아노-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 137c의 방법에 있어서 5-아미노-o-크레졸을 4-아미노벤지오니트릴로 대체하여 실시예 137B로부터의 생성물을 4-아미노벤조니트릴과 반응시켜, 반응 생성물을 메탄올로부터 분쇄한 후 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(20mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.66 - 7.90 (m, 4H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 6.95 - 7.11 (m, 3H), 6.55 - 6.64 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 547.3 (M+H)+, (ESI-) m/z 545.3 (M-H)-.
실시예 260
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 260A
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 136C의 방법에 있어서 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 29A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 136B로부터의 생성물 및 실시예 29A로부터의 생성물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260B
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일 클로라이드
실시예 137A 및 137B의 방법에 따라 실시예 260A의 생성물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260C
4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 137C의 방법에 있어서 5-아미노-o-크레졸을 3-(트리플루오로메틸)아닐린로 대체하고 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 260B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 260B의 생성물을 3-(트리플루오로메틸)아닐린과 반응시켜, 반응 생성물을 메탄올로부터 분쇄한 후 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(43mg, 47%).
실시예 260D
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 150의 방법에 있어서 실시예 138로부터의 생성물을 실시예 260C로부터의 생성물로 대체하여 실시예 260C의 생성물을 반응시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 분쇄에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(33.3mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 11.74 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.11 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 - 8.08 (m, 4H), 7.60 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.73 - 6.91 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 534.1 (M+H)+, (ESI-) m/z 532.2 (M-H)-.
실시예 261
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 261A
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 260C의 방법에 있어서 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-플루오로-3-메틸아닐린으로 대체하여 실시예 260B로부터의 생성물을 4-플루오로-3-메틸아닐린과 반응시켜, 반응 생성물을 메탄올로부터 분쇄한 후 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(44mg, 52%).
실시예 261B
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 150의 방법에 있어서 실시예 138로부터의 생성물을 실시예 261A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 261A로부터의 생성물을 반응시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 분쇄에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(30.4mg, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.22 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.20 (d, J=3.68 Hz, 1H), 9.12 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.83 - 8.00 (m, 4H), 7.64 (dd, J=7.17, 2.39 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (t, J=9.19 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 2H), 2.23 (d, J=1.84 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+, (ESI-) m/z 496.1 (M-H)-.
실시예 262
N-(4-시아노메틸-페닐)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 137C의 방법에 있어서 5-아미노-o-크레졸을 4-아미노벤질 시아나이드로 대체하고 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 260B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 260B로부터의 생성물을 반응시켜, 반응 생성물을 메탄올로부터 분쇄한 후 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(54.7mg, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.60 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.89 (m, J=8.46 Hz, 4H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.91 - 7.07 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 519.4 (M+H)+, (ESI-) m/z 517.1 (M-H)-.
실시예 263
N-(4-시아노-페닐)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 137C의 방법에 있어서 5-아미노-o-크레졸을 4-아미노벤조니트릴로 대체하고 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 260B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 260B로부터의 생성물을 4-아미노벤조니트릴과 반응시켜, 반응 생성물을 메탄올로부터 분쇄한 후 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(51.5mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 11.11 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.51 Hz, 1H), 8.57 - 8.80 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.68 - 7.90 (m, J=8.82 Hz, 3H), 7.38 - 7.52 (m, 2H), 6.88 - 7.12 (m, 3H), 6.45 - 6.71 (m, 1H), 3.77 (s, 3H).
실시예 264
N-(3-디메틸아미노-페닐)-4-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 137C의 방법에 있어서 5-아미노-o-크레졸을 N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민으로 대체하고 실시예 137B로부터의 생성물을 실시예 260B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 260B로부터의 생성물을 N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민과 반응시켜, 반응 생성물을 메탄올로부터 분쇄한 후 회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(45mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.33 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.11 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H), 8.96 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.09, 4.41 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.10 - 7.20 (m, 3H), 6.97 - 7.04 (m, 3H), 6.48 (td, J=4.50, 2.39 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 523.5 (M+H)+, (ESI-) m/z 521.2 (M-H)-.
실시예 265
N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-2-페닐-아세트아미드
실시예 265A
N-(5-클로로-2-메틸-4-니트로-페닐)-2-페닐-아세트아미드
톨루엔(10ml) 중의 5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐아민(0.475g, 2.55mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드(0.394g, 2.55mmol)의 혼합물을 환류시키면서 4시간 동안 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 냉각시 반응 혼합물로부터 고체가 결정화되었고, 이를 진공 여과로 분리하여 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.330g, 43%).
실시예 265B
N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-2-메틸-4-니트로-페닐]-2-페닐-아세트아미드
디메틸 포름아미드(10ml) 중의 실시예 265A로부터의 생성물(0.305g, 1.0mmol), 4-머캅토페놀(0.151g, 1.2mmol, 1.2당량) 및 탄산세슘(0.782g, 2.4mmol, 2.4당량)을 110℃에서 2시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시켜, 빙수 위에 부었다(100ml). 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하고, 합한 유기상을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.282g, 72%).
실시예 265C
N-[4-아미노-5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-2-메틸-페닐]-2-페닐-아세트아미드
테트라하이드로푸란(6ml), 메탄올(6ml) 및 물(2ml) 중의 실시예 265B의 생성물(0.282g, 0.715mmol), 철 분말(0.160g, 2.86mmol, 4.0당량) 및 염화암모늄(0.0469g, 0.858mmol, 1.2당량)을 환류시키면서 1.5시간 동안 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올(50ml)로 헹궜다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜 주황색 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다(0.246g, 94%).
실시예 265D
N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-2-페닐-아세트아미드
빙초산(1ml) 중의 실시예 265C의 생성물(0.071g, 0.19mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(0.0463g, 0.21mmol)의 혼합물을 135℃ 오일 욕에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 질소 기체의 흐름 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/디클로로메탄 구배(0 내지 5% MeOH)로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(0.0502g, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 6H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.82 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 536.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 534.2 (M-H)-.
실시예 266
3-브로모-N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드
실시예 266A
3-브로모-N-(5-클로로-2-메틸-4-니트로-페닐)-벤즈아미드
톨루엔(10ml) 중의 5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐아민(0.373g, 2.00mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드(0.439g, 2.00mmol)의 혼합물을 환류시키면서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각시 반응 혼합물로부터 고체가 결정화되었고, 이를 진공 여과로 분리하여 건조시켜, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(0.241g, 33%).
실시예 266B
3-브로모-N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-2-메틸-4-니트로-페닐]-벤즈아미드
실시예 265B의 방법에 있어서 실시예 265A로부터의 생성물을 실시예 266A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 266A로부터의 생성물을 반응시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/디클로로메탄 구배(0 내지 5% 메탄올)로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.204g, 71%).
실시예 266C
N-[4-아미노-5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-2-메틸-페닐]-3-브로모-벤즈아미드
실시예 265C의 방법에 있어서 실시예 265B로부터의 생성물을 실시예 266B로 부터의 생성물로 대체하여 실시예 266B로부터의 생성물을 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.164g, 86%). 상기 물질은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 266D
3-브로모-N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드
실시예 265D의 방법에 있어서 실시예 265C로부터의 생성물을 실시예 266C로부터의 생성물로 대체하여 실시예 266C로부터의 생성물을 반응시켜, 잔류물을 수득하여, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/디클로로메탄 구배(0 내지 5% 메탄올)로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.0356g, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.03 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.09, 1.10 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.70 - 6.76 (m, J=8.46 Hz, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 600.2 (M+H)+, 602.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 598.1 (M-H)- 600.1 (M-H)-.
실시예 267
N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드
실시예 267A
N-(5-클로로-2-메틸-4-니트로-페닐)-벤즈아미드
톨루엔(15ml) 중의 5-클로로-2-메틸-4-니트로페닐아민(0.560g, 3.00mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.422g, 3.00mmol)의 혼합물을 환류시키면서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각시 반응 혼합물로부터 고체가 결정화되었고, 이를 진공 여과로 분리하여 건조시켜, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(0.276g, 32%).
실시예 267B
N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-2-메틸-4-니트로-페닐]-벤즈아미드
실시예 265B의 방법에 있어서 실시예 265A로부터의 생성물을 실시예 267A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 267A로부터의 생성물을 반응시켜, 잔류물을 수득하여, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트/헥산 구배(0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.120g, 37%).
실시예 267C
N-[4-아미노-5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드
실시예 265C의 방법에 있어서 실시예 265B로부터의 생성물을 실시예 267B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 267B로부터의 생성물을 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.11g, 100%). 상기 물질은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 267D
N-[5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드
실시예 265D의 방법에 있어서 실시예 265C로부터의 생성물을 실시예 267C로부터의 생성물로 대체하여 실시예 267C로부터의 생성물을 반응시켜, 잔류물을 수득하여, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/디클로로메탄 구배(0 내지 5% 메탄올)로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.0212g, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.02 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.99 Hz, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.35 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.65 - 6.79 (m, 2H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+, (ESI-) m/z 520.2 (M-H)-.
실시예 268
모르폴린-4-카복실산 {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-아미드
실시예 268A
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
실시예 10A로부터의 생성물(3.55g, 10mmol), 4-아미노페놀(1.09g, 10mmol) 및 수산화칼륨(1.12g, 20mmol)의 혼합물을 디메틸 설폭사이드(15ml) 중에 용해시켜, CEM Discover 전자레인지에서 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물(300ml) 속에 붓고, 1N 수성 염산으로 용액의 pH를 6으로 조절하여, 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 생성된 고체를 수거하여 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.2g, 98%).
실시예 268B
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페녹시]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(100ml) 중에 용해된 실시예 268A로부터의 생성물(4.2g, 9.8mmol)에 피리딘(1.62ml, 20mmol)을 첨가하고 나서, 2,2,2-트리클로로에틸 클로 로포르메이트(2.29g, 10.8mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 물(200ml) 속에 붓고, 1N 수성 염산으로 용액의 pH를 5로 조절하여, 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 생성된 고체를 수거하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(6.0g, 100%).
실시예 268C
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
에탄올(60ml), 테트라하이드로푸란(60ml) 및 물(20ml)의 혼합물 중의 실시예 268B로부터의 생성물(6.0g, 10mmol), 철 분말(2.8g, 50mmol) 및 염화암모늄(0.81g, 15mmol)을 환류시키면서 5시간 동안 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 패드를 에탄올(100ml)로 헹궜다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 잔류물이 남았고, 이를 헥산/에틸 아세테이트(4/1)로 분쇄하여 표제 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다(2.39g, 42%).
실시예 268D
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
빙초산(10ml) 중의 실시예 268C로부터의 생성물(2.39g, 4.2mmol) 및 실시예 8E로부터의 생성물(0.91g, 4.2mmol)의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 15분 동안 가열 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 생성물을 갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 268E
모르폴린-4-카복실산 {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-아미드
테트라하이드로푸란(2ml) 중의 실시예 268D로부터의 생성물(74mg, 0.1mmol), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(30mg, 0.2mmol) 및 모르폴린(87mg, 1.0mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀폐된 관에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(50mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.19 - 3.32 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 4H), 3.57 - 3.63 (m, 4H), 6.95 - 7.03 (m, 3H), 7.47 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
실시예 269
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(3-메틸-우레이도)-페녹시]-벤즈아미드
모르폴린을 메틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.63 (d, J=4.41 Hz, 3H), 3.14 - 3.32 (m, 1H), 5.99 (q, J=4.78 Hz, 1H), 6.91 - 7.04 (m, 3H), 7.40 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 626/628 (M+H)+.
실시예 270
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 디메틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.91 (s, 6H), 3.12 - 3.35 (m, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 3H), 7.47 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 640/642 (M+H)+.
실시예 271
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3-에틸-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 에틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.04 (t, J=7.17 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.01 - 3.17 (m, 2H), 3.21 - 3.32 (m, 1H), 6.09 (t, J=5.52 Hz, 1H), 6.93 - 7.05 (m, J=9.01, 3.49 Hz, 3H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 640/642 (M+H)+.
실시예 272
피페리딘-1-카복실산 {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-아미드
모르폴린을 피페리딘으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.42 - 1.66 (m, 6H), 3.22 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 4H), 6.98 (t, J=9.01 Hz, 3H), 7.47 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 680/682 (M+H)+.
실시예 273
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3-사이클로펜틸-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 사이클로펜틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.46 - 1.71 (m, 4H), 1.74 - 1.92 (m, 2H), 3.12 - 3.31 (m, 1H), 3.78 - 4.00 (m, 1H), 6.14 (d, J=7.35 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, J=9.01, 2.76 Hz, 3H), 7.38 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 680/682 (M+H)+.
실시예 274
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3-사이클로프로필-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 사이클로프로필아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.30 - 0.45 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.15 - 3.37 (m, 2H), 6.37 (d, J=2.21 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.01, 2.02 Hz, 3H), 7.41 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.96 (d, J=10.66 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.93 (d, J=9.56 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 652/654 (M+H)+.
실시예 275
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3-부틸-3-메틸-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 N-부틸메틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.90 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.10 - 1.31 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.40 - 1.53 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.17 - 3.32 (m, 3H), 6.91 - 7.03 (m, 3H), 7.47 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.73 - 7.83 (m, 3H), 7.96 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
실시예 276
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(3-펜틸-우레이도)-페녹시]-벤즈아미드
모르폴린을 1-아미노펜탄으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.85 - 0.90 (m, 3H), 1.23 - 1.31 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.38 - 1.47 (m, 2H), 2.99 - 3.10 (m, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 6.09 (t, J=5.52 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 3H), 7.39 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.82, 1.84 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
실시예 277
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-페녹시}-벤즈아미드
모르폴린을 2-메톡시에틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.20 - 3.31 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 6.17 (t, J=5.88 Hz, 1H), 6.92 - 7.01 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.93 (d, J=9.93 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 670/672 (M+H)+.
실시예 278
N-(4-브로모-페닐)-4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-페녹시}-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 2-에톡시에틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.13 (t, J=6.99 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.17 - 3.27 (m, 3H), 3.40 - 3.54 (m, 4H), 6.15 (t, J=5.70 Hz, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 3H), 7.38 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.95 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.01 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 684/686 (M+H)+.
실시예 279
4-[4-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-페녹시]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 N-벤질메틸아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.91 (s, 3H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.00 (dd, J=9.01, 4.23 Hz, 3H), 7.20 - 7.40 (m, 4H), 7.47 - 7.61 (m, 4H), 7.72 - 7.84 (m, 3H), 7.97 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 716/718 (M+H)+.
실시예 280
4-[4-(3-벤질-우레이도)-페녹시]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 벤질아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.18 - 3.35 (m, 1H), 4.29 (d, J=5.88 Hz, 2H), 6.61 (t, J=6.07 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.82 Hz, 3H), 7.17 - 7.38 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 702/704 (M+H)+.
실시예 281
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3,3-디이소프로필-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
모르폴린을 디이소프로필아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.24 (d, J=6.62 Hz, 12H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 6.92 - 7.02 (m, 3H), 7.46 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 696/698 (M+H)+.
실시예 282
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[3-(1-페닐-에틸)-우레이도]-페녹시}-벤즈아미드
모르폴린을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.38 (d, J=6.99 Hz, 3H), 3.12 - 3.30 (m, 1H), 4.73 - 4.89 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.19 Hz, 3H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.09 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 716/718 (M+H)+.
실시예 283
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[3-(1-페닐-에틸)-우레이도]-페녹시}-벤즈아미드
모르폴린을 (S)-(-)-α-메틸벤질아민으로 대체하여 실시예 268E의 방법을 사용하여 실시예 268D로부터의 생성물을 반응시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.38 (d, J=6.99 Hz, 3H), 3.12 - 3.30 (m, 1H), 4.73 - 4.89 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.19 Hz, 3H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.09 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 716/718 (M+H)+.
실시예 284
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 10으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 아세트알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.14 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.98 (m, 2H) 3.21 (m, 1H) 5.50 (t, J=5.15 Hz, 1H) 6.55 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.84 (m, 3H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.85 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 597/599 (M+H)+.
실시예 285
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-디에틸아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 284로부터의 혼합물을 정제하는 동안에 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.04 (t, J=6.99 Hz, 6H) 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 5H) 6.63 (m, 2H) 6.89 (m, 3H) 7.54 (m, 2H) 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 7.86 (m, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 625/627 (M+H)+.
실시예 286
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 10으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 트리메틸아세트알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.94 (s, 9H) 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.77 (d, J=5.88 Hz, 2H) 3.20 (m, 1H) 5.41 (t, J=5.88 Hz, 1H) 6.63 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.84 (m, 3H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.86 (m, 1H) 8.16 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 639/641 (M+H)+.
실시예 287
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(사이클로프로필메틸-아미노)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 10으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 사이클로프로판카복스알데히드를 첨가하였다. 혼합물 을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.20 (m, 2H) 0.45 (m, 2H) 1.01 (m, 1H) 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.84 (t, J=6.07 Hz, 2H) 3.21 (m, 1H) 5.63 (t, J=5.85 Hz, 1H) 6.57 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.84 (m, 3H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.84 (m, 1H) 8.16 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 623/625 (M+H)+.
실시예 288
N-(4-브로모-페닐)-4-(4-디메틸아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 10으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 과량의 포름알데히드(수중의 37중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.84 (s, 6H) 3.20 (m, 1H) 6.70 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 6.92 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.86 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H) 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 597/599 (M+H)+.
실시예 289
N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-피페리딘-1-일-페녹시)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 10으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 글루타르알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. TFA를 사용한 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.52 (m, 2H) 1.57 (m, 4H) 3.07 (m, 4H) 3.26 (m, 1H) 6.96 (s, 4H) 7.05 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.38 (s, 1H) 11.29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 637/639 (M+H)+.
실시예 290
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-프로필아미노-페닐설파닐)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 17로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 프로피온알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 2.99 (m, 2H) 3.24 (m, 1H) 6.16 (t, J=5.16 Hz, 1H) 6.64 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 628/630 (M+H)+.
실시예 291
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(메틸-프로필-아미노)-페닐설파닐]-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 290으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 과량의 포름알데히드(수중의 37%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.88 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.54 (m, 2H) 2.93 (s, 3H) 3.25 (m, 3H) 6.75 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.85 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 642/644 (M+H)+.
실시예 292
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-[4-(에틸-프로필-아미노)-페닐설파닐]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 290으로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 과량의 아세트알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.90 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.09 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.55 (m, 2H) 3.24 (m, 3H) 3.38 (q, J=6.99 Hz, 2H) 6.71 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 656/658 (M+H)+.
실시예 293
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-디프로필아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
9/1 디클로로메탄/메탄올 중의 실시예 17로부터의 생성물 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 과량의 프로피온알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. AA 방법을 사용한 역상 분취용 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.89 (t, J=7.35 Hz, 6H), 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.45 - 1.69 (m, 4H), 3.11 - 3.30 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 8.12 - 8.20 (m, 1H), 8.49 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 670/672 (M+H)+.
실시예 294
4-(4-아미노-페녹시)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 294A
{4-[2-아미노-4-(3-플루오로-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172b의 방법에 있어서 4-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 172a로부터의 생성물을 3-플루오로아닐린과 반응시키고 나서, 실시예 172c 및 172d의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 294B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 294A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 294A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시키고, 이를 실시예 172f의 방법에 따라 탈보호시켜 조 물질을 수득하여, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.16 - 3.37 (m, 1H) 6.84 - 7.04 (m, 6H) 7.34 - 7.47 (m, 1H) 7.55 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.74 (d, J=11.77 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.00 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.14 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 509.3 (M+H)+.
실시예 295
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 295A
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172b의 방법에 있어서 4-트리플루오로메틸-페닐아민을 4-브로모-3-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 172a로부터의 생성물을 4-브로모-3-플루오로아닐린과 반응시키고 나서, 실시예 172c 및 172d의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 295B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 295A로 부터의 생성물로 대체하여 실시예 295A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시키고, 이를 실시예 172f의 방법에 따라 탈보호시켜 조 물질을 수득하여, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 조 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.20 - 3.35 (m, 1H) 6.83 - 7.02 (m, 5H) 7.54 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.69 (t, J=8.46 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=11.58, 2.39 Hz, 1H) 7.99 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 589.2 (M+H)+.
실시예 296
4-(4-아미노-페녹시)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 296A
{4-[2-아미노-4-(3-브로모-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172b의 방법에 있어서 4-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-브로모아닐린으로 대체하여 실시예 172a로부터의 생성물을 3-브로모아닐린과 반응시키고 나서, 실시예 172c 및 172d의 방법에 따라 반응시켜 조 생성물을 수득하였다.
실시예 296B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(3-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 296A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 296A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시키고, 이를 실시예 172f의 방법에 따라 탈보호시켜 조 물질을 수득하여, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.22 - 3.36 (m, 1H) 6.82 - 7.02 (m, 5H) 7.27 - 7.37 (m, 2H) 7.72 - 7.78 (m, 1H) 7.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.99 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.14 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.39 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569.2 (M+H)+.
실시예 297
{4-[2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 297A
{4-[2-아미노-4-(5-메틸-티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에 스테르
실시예 172b의 방법에 있어서 4-트리플루오로메틸-페닐아민을 5-메틸-티아졸-2-일아민으로 대체하여 실시예 172a로부터의 생성물을 5-메틸-티아졸-2-일아민과 반응시키고 나서, 실시예 172c 및 172d의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 297B
{4-[2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 297A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 297A로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켜 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.47 (s, 9H) 2.37 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 6.99 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.21 (d, J=1.10 Hz, 1H) 7.45 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.01 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) 10.00 (s, 1H) 12.40 (s, 1H).
실시예 298
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(5-메틸-티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 297A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 297A로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켜 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 조 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.47 (s, 9H) 2.37 (s, 3H) 3.09 - 3.28 (m, 1H) 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 6.99 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=8.82, 1.84 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) 10.02 (s, 1H) 12.40 (s, 1H).
실시예 299
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 299A
{4-[2-아미노-4-(5-3급-부틸-티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 172b의 방법에 있어서 4-트리플루오로메틸-페닐아민을 5-3급-부틸-티아졸-2-일아민으로 대체하여 실시예 172a로부터의 생성물을 5-3급-부틸-티아졸-2-일아민과 반응시키고 나서, 실시예 172c 및 172d의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 299B
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 299A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 299A로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시키고, 이를 실시예 172f의 방법에 따라 탈보호시켜 조 물질을 수득하여, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.29 (s, 9H) 2.75 (s, 3H) 4.85 (s, 2H) 6.81 (s, 1H) 6.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.03 (s, 4H) 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.30 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.66 (s, 1H) 12.57 (s, 1H).
실시예 300
4-(4-아미노-페녹시)-N-(5-3급-부틸-티아졸-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 172e의 방법에 있어서 실시예 172d로부터의 생성물을 실시예 299A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 299A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시키고, 이를 실시예 172f의 방법에 따라 탈보호시켜 조 물질을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 조 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.29 (s, 9H) 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.12 - 3.28 (m, 1H) 5.06 (s, 2H) 6.58 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.73 - 6.87 (m, 3H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 12.43 (s, 1H).
실시예 301
2,3-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 301A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 301B
2,3-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 301A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 301A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (seven, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.44-7.68, (m, 4H), 7.91 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.70 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
실시예 302
2,4-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피 리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 302A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 302B
2,4-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 302A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 302A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (seven, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (br-d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 7.90 (br-s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
실시예 303
3,5-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 303A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3,5-디플루오로-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 303B
3,5-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 303A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 303A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성 물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (seven, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (br-d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47-7.74 (m, 5H), 7.94 (br-s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.83 (br-d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
실시예 304
3-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 304A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 304B
3-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 304A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 304A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.20-3.33 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 6.71 (d, 2H) 7.13 (d, 1H) 7.17 (d, 2H) 7.32 (t, J=8.64 Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 7.77 (d, 1H) 7.83 (d, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.77 (s, 1H) 10.33 (s, 1H); (ESI+) m/z 556 (M+H)+.
실시예 305
3,4-디클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 305A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3,4-디클로로-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3,4-디클로로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3,4-디클로로벤조일 클 로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 305B
3,4-디클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 305A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 305A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.20 - 3.33 (m, 1H) 6.71 (d, 2H) 7.08 - 7.21 (m, 3H) 7.61 (dd, J=8.46 Hz, 1H) 7.80 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.94 (dd, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 10.58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 576 (M+H)+.
실시예 306
2,5-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 306A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 306B
2,5-디플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 306A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 306A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하고 나서, 중화시키고 수성 염산을 첨가하여, 표제 생성물을 염산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.31 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.60 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.83 (br-s, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.12 (br-s, 1H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
실시예 307
2-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 307A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2-플루오로-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 307B
2-플루오로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 307A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 307A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.48-7.70 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
실시예 308
1H-피롤-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 308A
1H-피롤-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 1H-피롤-2-카보닐 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 1H-피롤-2-카보닐 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 308B
1H-피롤-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 308A로 부터의 생성물로 대체하여 실시예 308A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H), 6.09 - 6.19 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.96 (d, J=9.56 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.65 (d, J=1.47 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+.
실시예 309
4-하이드록시-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 309A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-하이드록시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 4-하이드록시벤조일로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-하이드록시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 309B
4-하이드록시-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 309A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 309A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.27 - 3.34 (m, 1H) 6.68 (d, 2H) 6.85 (d, 2H) 7.18 (m, 3H) 7.63 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.84 (m, 3H) 8.02 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) 8.98 (d, 1H) 9.76 (s, 1 H, ) 10.15 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 310
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 310A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 310B
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 310A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 310A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.23 (dd, J=12.87, 6.62 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.72 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.91 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 3H), 7.47 - 7.62 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
실시예 311
3-하이드록시-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 311A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-하이드록시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3-하이드록시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-하이드록시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 311B
3-하이드록시-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 311A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 311A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하고 나서, 중화시키고 수성 브롬화수소산을 첨가하여, 표제 생성물을 브롬화수소산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.39 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.29 - 3.38 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.70 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.09 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 312
4-아세틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 312A
4-아세틸아미노-N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 4-아세틸아미노벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-아세틸아미노벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 312B
4-아세틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 312A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 312A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생 성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.08 (s, 3H) 3.24 - 3.34 (m, 1H) 6.67 (d, 2H) 7.18 (m, 3H) 7.63 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.71 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.91 (m, 3H) 8.02 (s,1H) 8.80 (s, 1H) 8.98 (d, 1H) 9.97 (s, 1H) 10.23 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 556 (M+H)+.
실시예 313
2-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 313A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 313B
2-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 313A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 313A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.20-3.33 (m, 1H) 6.70 (d, 2H) 7.18 (m, 3H) 7.53 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 7.82-7.91 (m, 3H) 7.98 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.80 (s, 1H) 10.89 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
실시예 314
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 314A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 314B
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 314A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 314A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.16 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.76 - 2.89 (m, 1H) 3.22 - 3.37 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 6.55 (d, J=7.72 Hz, 1H) 6.68 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.06 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.20 (s, 1H) 7.65 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.77 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.95 (d, J=9.19 Hz, 2H) 8.04 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) 11.70 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 315
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 314A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 314A로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.73 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.69 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.06 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.02 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) 10.28 (s, 1H) 11.13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 316
N-[4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 316A
N-[3-아미노-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b(4-머캅토-페놀을 3-머캅토-페놀로 대체함) 및 실시예 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 316B
N-[4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 316A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 316A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.22 - 3.35 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 6.45 - 6.60 (m, 3H) 6.94 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.97 (d, J=9.19 Hz, 2H) 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.51 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 317
N-[4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 316A로부터 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 29A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 316A로부터의 생성물을 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.84 (s, 3H) 6.42 - 6.64 (m, 3H) 6.95 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.27, 4.60 Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.15 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.98 (dd, J=8.27, 1.29 Hz, 1H) 9.14 (dd, J=4.41, 1.47 Hz, 1H) 9.52 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.47 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
실시예 318
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 318A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 318B
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 318A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 318A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.22 - 3.36 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.12 - 7.21 (m, 4H) 7.40 - 7.55 (m, 3H) 7.64 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.01 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 11.35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 319
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 318A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 318A로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.75 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.69 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.12 - 7.21 (m, 4H) 7.41 - 7.54 (m, 3H) 7.64 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.03 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.77 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 11.45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
실시예 320
N-[4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 320A
N-[3-아미노-4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b(4-머캅토-페놀을 3-머캅토-페놀로 대체함) 및 실시예 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 320B
N-[4-(3-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 320A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 320A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.16 (d, J=6.99 Hz, 2H) 1.35 (d, J=6.62 Hz, 4H) 2.75 - 2.87 (m, 1H) 3.22 - 3.36 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 6.46 - 6.61 (m, 3H) 6.95 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.16 - 7.23 (m, 1H) 7.42 - 7.57 (m, 3H) 7.74 - 7.80 (m, 1H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.56 (s, 1H) 11.65 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 321
5-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 321A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-5-클로로-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 321B
5-클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 321A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 321A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (t, J=6.07 Hz, 6H) 3.20 - 3.35 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 6.65 - 6.72 (m, 2H) 7.07 - 7.29 (m, 4H) 7.51 - 7.59 (m, 3H) 7.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.77 (s, 1H) 10.41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 572 (M+H)+.
실시예 322
3-하이드록시-피리딘-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 322A
3-하이드록시-피리딘-2-카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3-하이드록시-피리딘-2-카보닐 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-하이드록시-피리딘-2-카보닐 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 322B
3-하이드록시-피리딘-2-카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필- 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 322A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 322A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.23 - 3.34 (m, 1H) 6.73 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.11 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.21 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.49 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.59 (d, J=4.41 Hz, 1H) 7.62 (d, J=4.41 Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.26 (d, J=3.31 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 8.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.83 (s, 1H) 11.10 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
실시예 323
2-하이드록시-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-니코틴아미드
실시예 323A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-2-하이드록시-니코틴아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 2-하이드록시-니코티닐 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2-하이드록시-니코 티노일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 323B
2-하이드록시-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-니코틴아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 323A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 323A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.23 - 3.40 (m, 1H) 6.58 (t, J=6.25 Hz, 1H) 6.66 - 6.74 (m, 2H) 7.14 - 7.22 (m, 3H) 7.56 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.79 - 7.86 (m, 1H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.43 (dd, J=6.99, 2.21 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.80 (d, 1H) 11.71 (d, 1H) 12.34 (s, 1H) 12.79 (d, J=6.62 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
실시예 324
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
실시예 324A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 3-메틸벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-메틸벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 324B
N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 324A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 324A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 325
4-디메틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 325A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-4-디메틸아미노-벤즈아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 4-디메틸아미노-벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-디메틸아미노-벤조일 클로라이드와 반응시키고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 325B
4-디메틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 325A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 325A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.00 (s, 6H) 3.24 - 3.37 (m, 1H) 6.67 (d, 2H) 6.75 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.13 (d, 2H) 7.21 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.85 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.91 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H). (ESI+) m/z 551 (M+H)+.
실시예 326
4-디메틸아미노-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 325A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물로 대체하여 실시예 325A로부터의 생성물을 실시예 9B로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.73 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 6.61 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.70 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 7.79 (m, 4H) 8.01 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.06 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 327
3,4-디클로로-N-[4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 305A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 8E로부터의 생성물을 실시예 29A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 305A로부터의 생성물을 실시예 29A로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 6.69 (d, 2H) 7.16 - 7.20 (m, 3H) 7.62 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.89 - 7.94 (m, J=8.36, 1.88, 1.88 Hz, 2H) 8.03 (s, 1H) 8.21(s, 1H) 8.84 (s, 1H) 9.05 (d, 1H) 9.17 (d, 1H) 10.61 (s, 1H). ); MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
실시예 328
4-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 43F의 방법에 있어서 실시예 43F로부터의 생성물을 실시예 247d로부터의 생성물로 대체하여 실시예 247d로부터의 생성물을 트리플루오로아세트산 중의 펜타메틸벤젠과 반응시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용해서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.24 - 1.40 (m, 6H) 3.17 - 3.28 (m, 1H) 6.60 - 6.72 (m, 2H) 6.75 - 6.88 (m, 2H) 6.91 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.62 (dd, J=9.19, 2.57 Hz, 1H) 7.71 - 7.83 (m, 3H) 7.91 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.05 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.26 (s, 1H) 10.44 (s, 1H), 10.94 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+.
실시예 329
3-브로모-N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
실시예 43F의 방법에 있어서 실시예 43F로부터의 생성물을 실시예 248b로부터의 생성물로 대체하여 실시예 248b로부터의 생성물을 트리플루오로아세트산 중의 펜타메틸벤젠과 반응시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 메탄올/디클로로메탄을 용리액으로서 사용해서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.14 - 3.26 (m, 1H) 6.59 - 6.74 (m, 2H) 6.75 - 6.85 (m, 2H) 6.83 - 6.94 (m, 1H) 7.51 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.57 - 7.69 (m, 2H) 7.79 (s, 1H) 7.96 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.79 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) 10.42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+.
실시예 330
N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 330A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페녹시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
하이드로퀴논의 용액을 질소 대기 하에서 가열하였다. 실시예 114A로부터의 생성물의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 냉각시켜, 물속에 붓고, pH를 조절하였다. 혼합물을 추출하여, 세척하고, 농축시켜 N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하고, 이를 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 330B
N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 330A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 330A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.28 (dt, J=13.70, 6.94 Hz, 1H), 6.66 - 6.74 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.77 - 7.89 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
실시예 331
N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 331A
N-[3-아미노-4-(4-하이드록시-페녹시)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드(실시예 314A)를 실시예 330A의 방법에 따라 하이드로퀴논과 반응시켜 N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-니트로-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드를 수득하고, 이를 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 331B
N-[4-(4-하이드록시-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 331A로 부터의 생성물로 대체하여 실시예 331A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.21 - 3.34 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 6.67 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.82 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.96 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.06 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.27 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 11.23 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
실시예 332
실시예 17B로부터의 생성물을 디메틸포름아미드 중의 비스-(카밤산 3급-부틸 에스테르)-티오우레아, 염화은 및 트리에틸아민과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용해서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.41 (s, 9H) 1.51 (s, 9H) 3.16 - 3.29 (m, 1H) 7.10 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.82 Hz, 3H) 7.92 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.02 - 8.10 (m, 1H) 8.12 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.15 - 8.22 (m, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.06 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 11.30 (s, 1H).
실시예 333
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-구아니디노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 332로부터의 생성물을 디클로로메탄 중의 50% 트리플루오로아세트산 용액과 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 용액을 진공 하에서 제거한 후, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에서 메탄올/클로로포름을 용리액으로서 사용해서 잔류물을 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.18 - 3.30 (m, 1H) 7.20 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.46 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.58 (s, 4H) 7.65 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=8.46, 1.10 Hz, 1H) 8.07 (dd, 1H) 8.13 - 8.24 (m, 2H) 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.91 (s, 1H) 10.27 (s, 1H) 11.02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 628 (M+H)+.
실시예 334
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
실시예 334A
{4-[2-아미노-4-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 3-메틸벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-메틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 334B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 334A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 334A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.19 - 3.34 (m, 1H), 6.89 - 6.99 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.52 Hz, 2H), 7.67 - 7.78 (m, 3H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
실시예 335
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 335A
{4-[2-아미노-4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 335B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 335A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 335A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시 예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.20 - 3.33 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 6.91 - 6.97 (m, 2H) 7.02 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.08 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.70 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.97 (d, J=9.19 Hz, 2H) 8.10 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 336
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 336A
{4-[2-아미노-4-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 3-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 336B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 336A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 336A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.21 - 3.34 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 6.90 - 7.22 (m, 6H) 7.38 - 7.58 (m, 4H) 7.70 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.24 (dd, J=21.69, 2.57 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
실시예 337
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2,5-디플루오로-벤즈아미드
실시예 337A
{4-[2-아미노-4-(2,5-디플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 2,5-디플루오로-N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 337B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2,5-디플루오로-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 337A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 337A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2,5-디플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 염산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.28 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H), 12.16 (br-s, 1H); MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
실시예 338
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-플루오로-벤즈아미드
실시예 338A
{4-[2-아미노-4-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 2-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 2-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 2-플루오로-N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 338B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페 닐]-2-플루오로-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 338A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 338A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 염산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.27 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.55-7.73 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.97 (br-s, 1H); MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
실시예 339
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 339A
{4-[2-아미노-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 339B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 339A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 339A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.20 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (br-s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (br-s, 2H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.70 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 627 (M+H)+.
실시예 340
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 340A
{4-[2-아미노-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 256a의 방법에 있어서 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하고 나서, 이를 실시예 256b 및 256c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 340B
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 256d의 방법에 있어서 실시예 256c로부터의 생성물을 실시예 340A로 부터의 생성물로 대체하여 실시예 340A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 {4-[4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 256e의 방법에 따라 탈보호시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.20 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.98 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (br-d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.
실시예 341
4,4'-(4,4'-카보닐비스(아잔디일)비스(4,1-페닐렌)비스(설판디일))비스(N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드)
실시예 17B로부터의 생성물(1당량)을 THF 중에서 트리포스겐 [비스(트리클로로메틸) 카보네이트, 0.33당량]과 함께 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에서 제거하여 조 이소시아네이트를 수득하고, 이를 THF 중에 용해시켜 실시예 17B로부터의 생성물(1당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하고 나서, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이어서, TFA를 사용한 HPLC로 잔류물을 정제하여 조 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 12H), 3.19 - 3.34 (m, J=6.99 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.46 Hz, 4H), 7.52 - 7.59 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.95 (d, J=7.72 Hz, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 4H), 8.12 - 8.21 (m, 2H), 8.51 (d, J=2.57 Hz, 2H), 8.79 (s, 2H), 8.97 (d, J=5.88 Hz, 2H), 9.12 (s, 2H), 10.99 (s, 2H), 11.29 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 1199 (M+H)+.
실시예 342
피페리딘-1-카복실산 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-아미드
실시예 342A
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 10A의 방법에 따라 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 5-브로모-피리딘-2-일아민과 반응시켜 N-(4-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈 아미드를 수득하고, 이를 실시예 13A, 268B 및 268C의 방법을 사용하여 순차적으로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 342B
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
빙초산 중의 실시예 342A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 342C
피페리딘-1-카복실산 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-아미드
테트라하이드로푸란(2ml) 중의 실시예 342B로부터의 생성물(1당량), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2당량) 및 피페리딘(10당량)의 혼합물을 65℃에서 밀폐된 관에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.43 - 1.64 (m, 6H), 3.22 - 3.37 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.56 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.19 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 2H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 697 (M+H)+.
실시예 343
-[4-(3-벤질-우레이도)-페닐설파닐]-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 342C의 방법에 있어서 피페리딘을 벤질아민으로 대체하여 실시예 342B로부터의 생성물을 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.18 - 3.38 (m, 1H), 4.31 (d, J=5.88 Hz, 2H), 6.75 (t, J=5.88 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.20 - 7.40 (m, 7H), 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.97 (d, J=9.19 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 719/721 (M+H)+.
실시예 344
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(3-펜틸-우레이도)-페닐설파닐]-벤즈아미드
실시예 342C의 방법에 있어서 피페리딘을 1-아미노펜탄으로 대체하여 실시예 342B로부터의 생성물을 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.83 - 0.92 (m, 3H), 1.21 - 1.32 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 3.08 (q, J=6.62 Hz, 2H), 3.20 - 3.35 (m, 1H), 6.24 (t, J=5.70 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.01, 2.39 Hz, 2H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.96 (d, J=9.19 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.25 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 699/701 (M+H)+.
실시예 345
N-[4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 345A
N-[3-아미노-4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 114B의 방법에 있어서 4-하이드록시티오페놀을 4-디메틸아미노-벤젠티올로 대체하여 실시예 114A로부터의 생성물을 반응시키고 나서, 실시예 114C의 방법에 따라 니트로 그룹을 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 345B
N-[4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
빙초산 중의 실시예 345A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 2.88 (s, 6H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 6.65 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.78 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.18 - 8.33 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 699/701 (M+H)+.
실시예 346
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 346A
3-아미노-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-벤즈아미드
실시예 10A의 방법에 따라 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드의 혼합물을 5-브로모-피리딘-2-일아민과 반응시켜 N-(4-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드를 수득한 후, 4-하이드록시티오페놀을 4-디메틸아미노-벤젠티올로 대체하여 실시예 114B의 방법에 따라 반응시키고 나서, 실시예 114C의 방법에 따라 니트로 그룹을 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 346B
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-(4-디메틸아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
빙초산 중의 실시예 346A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.95 (s, 6H) 3.24 (m, 1H) 6.77 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.85 (d, J=8.82 Hz,1H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.10 (m, 3H) 8.49 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.92 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 614/616 (M+H)+.
실시예 347
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-벤즈아미드
빙초산 중의 실시예 17B로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.26 Hz, 6H) 1.34 (d, J=6.98 Hz, 6H) 3.10 - 3.32 (m, 2H) 7.02 - 7.15 (m, 1H) 7.37 - 7.44 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.66 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.93 (dd, J=7.17, 1.65 Hz, 1H) 8.01 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.06 (dd, J=9.19, 2.20 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.18 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.50 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.54 - 8.66 (m, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.83 - 8.91 (m, 1H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.07 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 10.99 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 757/759 (M+H)+.
실시예 348
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-피롤-1-일-페닐설파닐)-벤즈아미드
톨루엔/메탄올 1/1 혼합물 중의 실시예 17B로부터의 생성물(1당량) 및 석신 디알데히드(수중의 40%)의 혼합물에 4a 분자체(molecular sieve) 및 아세트산(0.05당량)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 30시간 동안 가열하고 나서, 진공 하에서 4a 분자체 및 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.6Hz, 6H), 3.24 (m, 1H), 6.29 (t, J=2.2Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36 (t, J=2.2Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.96 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 636/638 (M+H)+.
실시예 349
4-[6-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-티아졸-2-일-벤조옥사졸-5-일설파닐]-페놀
실시예 349A
5-클로로-6-니트로-2-티아졸-2-일-벤조옥사졸
비그럭스(vigreux) 칼럼이 장착된 플라스크에 2-아미노-4-클로로-5-니트로-페놀, 티아졸-2-카브알데히드, Darco KB 및 크실렌을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 혼합물을 냉각시켜 여과시키고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 Et2O로부터 재결정화하여 4.76g(63%)의 황색 고체를 수득하였다.
실시예 349B
4-(6-아미노-2-티아졸-2-일-벤조옥사졸-5-일설파닐)-페놀
자성 교반 막대 및 비그럭스 칼럼이 장착된 플라스크에 실시예 349A로부터의 생성물, 4-머캅토페놀, 탄산칼륨 및 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 나서, 혼합물을 70℃로 유지하면서 이염화주석을 첨가하였다. 하룻밤 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 10% CH3OH/CHCl3로 용출시켜 실리카를 통해 여과시켰다. 이어서, 유기층을 진공 하에서 농축시키고, 역상(C-18) 칼럼 크로마 토그래피(3% 내지 100% CH3CN/H2O 및 0.1% TFA)를 통해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 349C
4-[6-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-티아졸-2-일-벤조옥사졸-5-일설파닐]-페놀
빙초산 중의 실시예 349B로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.18 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.79 - 2.91 (m, 1H) 6.58 (d, J=7.72 Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.99 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 9.09 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 513 (M+H)+.
실시예 350
4-[6-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-페닐-벤조옥사졸-5-일설파닐]-페놀
실시예 350A
4-(6-아미노-2-페닐-벤조옥사졸-5-일설파닐)-페놀
비그럭스 칼럼이 장착된 플라스크에 2-아미노-4-클로로-5-니트로-페놀, 벤즈알데히드, Darco KB 및 크실렌을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 혼합물을 냉각시켜, 여과시키고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 Et2O로부터 재결정화시켜 5-클로로-6-니트로-2-페닐-벤조옥사졸을 수득하고, 이를 실시예 349A로부터의 생성물을 5-클로로-6-니트로-2-페닐-벤조옥사졸로 대체하여 실시예 349B의 방법에 따라 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 350B
4-[6-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2-페닐-벤조옥사졸-5-일설파닐]-페놀
빙초산 중의 실시예 350A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.20 - 3.30 (m, 1H) 6.80 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.58 - 7.68 (m, 5H) 7.75 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.18 (dd, J=7.72, 1.84 Hz, 2H) 8.66 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.89 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 506 (M+H)+.
실시예 351
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 351A
5-클로로-4-니트로-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르
발연질산의 용액(75ml)을 10℃로 냉각시키고 나서, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르(15g, 78.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 10℃에서 교반하고 나서, 빙수를 첨가하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고 나서, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10.29g(55%)의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 351B
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-니트로-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르
실시예 351A로부터의 생성물(1당량) 및 4-머캅토페놀(1당량)을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 탄산세슘(5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물 을 수득하였다.
실시예 351C
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-니트로-티오펜-2-카복실산
실시예 351B로부터의 생성물(1당량)을 메탄올/물 3/1 혼합물 중에 용해시키고 나서, 수산화리튬(5당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 나서, 용액의 pH가 2가 될 때까지 1N 수성 염산을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 351D
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-니트로-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 351C로부터의 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 나서, 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 3-브로모아닐린 및 피리딘을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고 나서, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기 추출물을 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 351E
4-아미노-5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
테트라하이드로푸란, 물 및 에탄올의 혼합물 중의 실시예 351D로부터의 생성물(1당량), 철 분말(5당량) 및 염화암모늄(3당량)의 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 이를 에탄올로 세척하고 생성된 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 물질을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 351F
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
빙초산 중의 실시예 351E로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 예열된 130℃의 오일 욕에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (qq, 1H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.23 - 7.42 (m, 4H) 7.61 - 7.72 (m, J=2.94 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.96 - 8.01 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+.
실시예 352
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
빙초산 중의 실시예 351E로부터의 생성물 및 실시예 9B로부터의 생성물의 혼합물을 예열된 130℃의 오일 욕에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.72 (s, 3H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.25 - 7.37 (m, 4H) 7.62 - 7.76 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.91 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 10.82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 565 (M+H)+.
실시예 353
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 페닐아미드
실시예 353A
4-아미노-5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-티오펜-2-카복실산 페닐아미드
실시예 351D의 방법에 있어서 3-브로모아닐린을 아닐린으로 대체하여 실시예 351C로부터의 생성물을 아닐린과 반응시키고 나서, 실시예 351E의 방법에 따라 니트로 그룹을 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 353B
5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 페닐아미드
빙초산 중의 실시예 353A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 예열된 130℃의 오일 욕에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (qq, 1H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.23 - 7.42 (m, 4H) 7.61 - 7.72 (m, J=2.94 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.96 - 8.01 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
실시예 354
4-[7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-5-(4-하이드록시-페닐설파닐)-티오펜-2-카복실산 페닐아미드
빙초산 중의 실시예 353A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 오일 욕에서 실온에서부터 130℃까지 서서히(20분에 걸쳐) 가열하고 나서, 이 온도에서 20분 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.56 (s, 6H) 6.75 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.11 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.26 - 7.44 (m, 4H) 7.68 (d, J=7.72 Hz, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.15 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.02 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 11.26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 530 (M+H)+.
실시예 355
5-(3-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 355A
4-아미노-5-(3-하이드록시-페닐설파닐)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 351C의 방법에 있어서 4-머캅토페놀을 3-머캅토페놀로 대체하여 실시예 351B로부터의 생성물을 3-머캅토페놀과 반응시키고 나서, 실시예 351D 및 828E의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 355B
5-(3-하이드록시-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
빙초산 중의 실시예 355A로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 예열된 130℃의 오일 욕에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 6.66 (m, 3H) 7.08 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.32 (m, 2H) 7.72 (m, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.85 (d, j=8.46 Hz, 1H) 9.67 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 10.82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 592/594 (M+H)+.
실시예 356
{4-[5-(3-브로모-페닐카바모일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노)-티오펜-2-일설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 356A
5-클로로-4-니트로-티오펜-2-카복실산
실시예 351A로부터의 생성물(1당량)을 메탄올/물 3/1 혼합물 중에 용해시키고 나서, 수산화리튬(5당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 나서, 용액의 pH가 2가 될 때까지 1N 수성 염산을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 356B
5-클로로-4-니트로-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 356A로부터의 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 나서, 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고 3-브로모아닐린을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류시키면서 2시간 동안 가열하고 나서, 헥산을 첨가하고 필터 페이퍼를 통해 여과시키고 나서, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 356C
5-(4-아미노-페닐설파닐)-4-니트로-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 356B로부터의 생성물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 4-아미노페놀을 첨가하고 나서 탄산세슘을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반한 후, 용액을 물로 희석시키고 나서, 용액의 pH가 3이 될 때까지 1N 수성 염산을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과를 통해 수거하여 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 356D
{4-[3-아미노-5-(3-브로모-페닐카바모일)-티오펜-2-일설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄 중에 용해된 356C로부터의 생성물에 피리딘을 첨가하고 나서, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 물속에 붓고, 1N 수성 염산으로 용액의 pH를 5로 조절하여, 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 생성된 고체를 수거하여 건조시키고 나서, 실시예 356E에 기술된 방법에 따라 니트로 그룹을 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 356E
{4-[5-(3-브로모-페닐카바모일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-일설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
빙초산 중의 실시예 356D로부터의 생성물 및 실시예 8E로부터의 생성물의 혼합물을 예열된 130℃의 오일 욕에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 4.93 (s, 2H) 7.35 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.32 (d, J=6.25 Hz, 2H) 7.47 (d, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.70 (dt, J=4.50, 2.39 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H) 10.28 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.96 (s, 2H).
실시예 357
5-(4-아미노-페닐설파닐)-4-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드
실시예 356E로부터의 생성물(1당량)을 THF/물 중에 용해시키고 나서, 1N 수성 수산화나트륨(3당량)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하고 나서, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진고 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 TFA를 사용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.30 (dq, J=6.89 Hz, 1H) 6.57 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.20 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.25 - 7.37 (m, 2H) 7.67 (dt, J=4.32, 2.39 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.39 (s, 1H) 11.39 (s, 1H).
실시예 358
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[4-(3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-페닐설파닐}-벤즈아미드
실시예 358A
4-(3,7,12-트리포르밀옥시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜탄산
문헌[참조: JACS 57 1393 (1935)]의 방법에 따라 제조하였다. 96% 포름산(10ml) 중의 콜산(5.00g, 12.24mmol)의 용액을 55℃에서 5시간 동안 가열하고 나서, 55℃에서 회전 증발로 증발 건조시켰다. 백색 포말을 비등 95% 에탄올(50ml) 중에 흡수시키고, 용액이 유지되는 속도로 물(60ml)로 처리하였다. 용액을 실온으로 냉각시키면서 자석으로 교반하고 나서, 혼합물을 하룻밤 동안 두었다. 백색 고체를 진공 여과로 수거하여, 95% 에탄올(10ml) 및 물(8.3ml)의 혼합물로 세척하고, 세척을 1회 반복하였다. 진공 오븐에서 80℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.683g, 9.51mmol, 78%).
실시예 358B
포름산 17-(3-{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐카바모일}-1-메틸-프로필)-3,7-디포르밀옥시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-12-일 에스테르
무수 벤젠(4ml) 중의 실시예 358A의 생성물(200mg, 0.406mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 옥살릴 클로라이드(0.40ml, 4.588mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하여, 메틸렌 클로라이드와 공동증발시키고, 진공 하에서 건조시켜 백색 포말을 수득하였다. 무수 테트라하이드로푸란(2.5ml) 중의 산 클로라이드의 용액을 테트라하이드로푸란(2.5ml) 중의 실시예 17B의 생성물(158.7mg, 0.2706mmol) 및 피리딘(0.20ml, 2.47mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 질소 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 회전 증발로 증발시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 3% 내지 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(167mg, 0.157mmol, 58%).
실시예 358C
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[4-(3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-페닐설파닐}-벤즈아미드
실시예 358B의 생성물(162mg, 0.1527mmol)을 메탄올(2ml) 중에 현탁시키고, 메탄올(2ml) 중의 10% 수산화나트륨으로 처리하여, 잠시 초음파처리해서 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 회전 증발로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(50ml) 중에 흡수시켰다. 수용액의 pH를 1N 수성 염산으로 5로 조절하고 층을 분리시켰다. 유기상을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 8% 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(137mg, 0.140mmol, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.60 (s, 3H) 0.81 (s, 3H) 0.98 (d, J=5.88 Hz, 3H) 1.12 - 2.52 (m, 24H) 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.12 - 3.31 (m, 2H) 3.55 - 3.69 (m, 1H) 3.75 - 3.87 (m, 1H) 4.02 (d, J=3.31 Hz, 1H) 4.13 (d, J=3.68 Hz, 1H) 4.32 (d, J=4.41 Hz, 1H) 6.89 - 7.05 (m, 1H) 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.57 - 7.66 (m, 1H) 7.68 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.81 - 7.95 (m, 1H) 8.01 - 8.12 (m, 2H) 8.16 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.53 - 8.67 (m, 1H) 8.76 - 8.96 (m, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.21 (br s, 1H) 10.97 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 977/979 (M+H)+.
실시예 359
4-(3-{4-[-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미 딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐카바모일옥시}-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜탄산 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로 푸란(2.5ml) 중의 실시예 17B의 생성물(100mg, 0.1705mmol)의 현탁액을 질소 대기 하에서 테트라하이드로푸란(0.5ml) 중의 무수 피리딘(0.041ml, 0.512mmol) 및 7α,12α-디하이드록시-3α-클로로카보닐옥시-5α-콜란산-(24)-메틸 에스테르 [124mg, 0.256mmol, 문헌(참조: JACS 119(4) 640 (1997))의 방법에 따라 제조함]의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 회전 증발로 제거하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 3% 내지 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(108mg, 0.104mmol, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.60 (s, 3H) 0.86 (s, 3H) 0.92 (d, J=6.25 Hz, 3H) 0.96 - 2.64 (m, 24H) 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.15 - 3.32 (m, 1H) 3.57 (s, 3H) 3.61 - 3.68 (m, 1H) 3.76 - 3.88 (m, 1H) 4.12 (d, J=3.31 Hz, 1H) 4.16 (d, J=3.31 Hz, 1H) 4.35 - 4.55 (m, 1H) 6.94 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.34 - 7.44 (m, 2H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.88 (dd, J=7.72, 1.47 Hz, 1H) 8.02 - 8.11 (m, 2H) 8.13 - 8.22 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.82 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 10.97 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 1035/1037 (M+H)+.
실시예 360
4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 360A
4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 [3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-페닐]-아미드
실시예 255a의 방법에 있어서 푸란-2-카보닐 클로라이드를 4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카보닐 클로라이드로 대체하여 4-플루오로-3-니트로-페닐아민을 4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카보닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 합성하고 나서, 생성된 물질을 실시예 255b 및 255c의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 360B
4-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 [4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 255d의 방법에 있어서 실시예 255c로부터의 생성물을 실시예 360A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 360A로부터의 생성물을 실시예 8E로부터의 생성물과 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.51-1.80 (m, 6H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 1H), 2.64 (br-t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.21 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+.
실시예 361
피페리딘-1-카복실산 {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-아미드
실시예 361C
4-(4-아미노-페녹시)-N-(4-브로모-페닐)-3-니트로-벤즈아미드
밀폐된 마이크로파관 내의 4-(4-아미노페녹시)-N-(4-브로모페닐)-3-니트로벤즈아미드(3.55g, 0.01mol), 4-아미노페놀(1.09g, 0.01mol), 수산화칼륨(1.12g, 0.02mol) 및 10ml의 DMSO의 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시켜, 300ml의 물속에 붓고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하여, 수거된 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.2g, 98%).
실시예 361D
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-니트로-페녹시]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(100ml) 중의 실시예 361C의 생성물(4.2g, 9.8mmol) 및 피리딘(1.6g, 1.62ml, 20mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(2.29g, 10.8mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하여, 농축시키고 잔류물을 200ml의 물속에 붓고 1M HCl로 pH를 5로 조절하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하여, 여과하고, 수거된 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(6.0g, 98%).
실시예 361E
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
테트라하이드로푸란/에탄올/물(60/60/20ml) 중의 실시예 361D의 생성물(6.0g, 10.0mmol), 철 분말(2.8g, 50mmol, 5당량, 판매원: Acros, 전기분해에 의해 환원됨, 시약, 분말) 및 염화암모늄(0.81g, 15.0mmol, 1.5당량)의 혼합물을 환류시키면서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 50ml의 에탄올로 헹궜다. 생성된 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(100ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과시키고, 감압 하에서 환원시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다(4.71g, 83%).
실시예 361F
{4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
10ml의 빙초산 중의 실시예 361E의 생성물(2.39g, 4.2mmol) 및 실시예 8E의 생성물(N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘)(0.91g, 4.2mmol)의 혼합물을 140℃의 예열된 오일 욕에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(250ml)와 물(100ml) 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 나서 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올로 분쇄하여, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(2.0g, 64%). MS (ESI+) m/z 743/745 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.10 - 3.27 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.93 - 7.05 (m, 3H), 7.39 - 7.62 (m, 5H), 7.77 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.78 (d, J=8.09 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.35 (s, 2H).
실시예 361G
피페리딘-1-카복실산 {4-[4-(4-브로모-페닐카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-아미드
테트라하이드로푸란(1ml) 중의 실시예 361F의 생성물(74mg, 0.1mmol)을 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(30㎕, 0.2mmol) 및 피페리딘(85mg, 1.0mmol)으로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 밀폐된 관에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 농축시키고, 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 수중의 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(0.04g, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 1.42 - 1.66 (m, 6H), 3.22 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 4H), 6.98 (t, J=9.01 Hz, 3H), 7.47 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); (ESI+) m/z 680/682 (M+H)+.
실시예 362
N-(4-브로모-페닐)-4-[4-(3-사이클로펜틸-우레이도)-페녹시]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
피페리딘을 사이클로펜틸아민(85mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 361G에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다(42mg, 62%). (ESI+) m/z 680/682 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.46 - 1.71 (m, 4H), 1.74 - 1.92 (m, 2H), 3.12 - 3.31 (m, 1H), 3.78 - 4.00 (m, 1H), 6.14 (d, J=7.35 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, J=9.01, 2.76 Hz, 3H), 7.38 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
실시예 363
4-[4-(3-벤질-우레이도)-페녹시]-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
피페리딘을 벤질아민(107mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 361G에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다(45mg, 64%). (ESI+) m/z 702/704 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.18 - 3.35 (m, 1H), 4.29 (d, J=5.88 Hz, 2H), 6.61 (t, J=6.07 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.82 Hz, 3H), 7.17 - 7.38 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
실시예 364
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
실시예 364A
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드
톨루엔(250ml) 중의 4-클로로-니트로벤조일 클로라이드(22.0g, 0.1mol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(17.3g, 0.1mol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서, 개방된 수냉식 응축기를 통해 HCl 기체가 반응관을 빠져나가게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 헥산(200ml)으로 희석시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(33.9g, 95%).
실시예 364B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-니트로-벤즈아미드
500ml의 에탄올 중의 실시예 364A의 생성물(24.2g, 0.0678mol), 4-아미노-벤젠티올(12.7g, 0.102mol, 1.5당량) 및 아세트산나트륨 3수화물(46.1g, 0.339mol, 5.0당량)을 환류시키면서 질소 하에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 200ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하여, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(29.8g, 99%).
실시예 364C
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
디클로로메탄(500ml) 중의 실시예 364B의 생성물(27.5g, 0.0618mol) 및 피리딘(7.73g, 7.50ml, 0.0927mol, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(17.0g, 10.8ml, 0.0803mol, 1.3당량)를 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 그 동안에 생성물이 황색 고체로서 침전되었다. 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 디클로로메탄(100ml)으로 헹구고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(35.3g, 92%).
실시예 364D
{4-[2-아미노-4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2- 트리클로로-에틸 에스테르
테트라하이드로푸란/에탄올/물(30/30/10ml) 중의 실시예 364C의 생성물(1.63g, 2.63mmol), 철 분말(0.737g, 13.1mmol, 5당량, 판매원: Acros, 전기분해에 의해 환원됨, 시약, 분말) 및 염화암모늄(0.211g, 3.94mmol, 1.5당량)의 혼합물을 환류시키면서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 50ml의 에탄올로 헹궜다. 생성된 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(100ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(1.48g, 95%).
실시예 364E
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
25ml의 빙초산 중의 실시예 364D의 생성물(3.05g, 5.16mmol) 및 실시예 8E의 생성물(N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘)(1.34g, 6.20mmol, 1.2당량)의 혼합물을 140℃의 예열된 오일 욕에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250ml)와 물(100ml) 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 나서, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과 하고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올로 분쇄하여, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(3.10g, 79%). MS (ESI+) m/z 762/764 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 3H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
실시예 365
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[3-((R)-1-페닐-에틸)-우레이도]-페닐설파닐}-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(2ml) 중의 실시예 364E의 생성물(152mg, 0.2mmol)을 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(60㎕, 0.4mmol) 및 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(121mg, 1.0mmol)으로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 밀폐된 관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(40mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴: 수성 아세트산암모늄(10mM)의 구배를 사용하여 12분에 걸쳐(전개 시간: 15분) 70ml/분의 유속으로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(21mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.40 (d, J=6.62 Hz, 3H) 3.22 (m, 1H) 4.82 (m, 1H) 6.73 (d, J=8.09 Hz, 1H) 6.90 (s, br, 1H) 7.24 (m, 1H) 7.35 (m, 6H) 7.48 (m, 2H) 7.63 (s, br, 1H) 7.86 (s, br, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.66 (s, 1H) 8.86 (s, br, 1H) 10.28 (s, 1H) 10.95 (s, 1H); (ESI+) m/z 733 735 (M+H)+.
실시예 366
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-{4-[3-((S)-1-페닐-에틸)-우레이도]-페닐설파닐}-벤즈아미드
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(121mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득하였다(29mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.40 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.22 (m, 1H) 4.82 (m, 1H) 6.72 (d, J=7.72 Hz, 1H) 6.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.34 (m, 6H) 7.48 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.66 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.20 (s, 1H) 10.95 (s, 1H); (ESI+) m/z 733, 735 (M+H)+.
실시예 367
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(3-티오펜-2-일메틸-우레이도)-페닐설파닐]-벤즈아미드
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 2-티오펜메틸아민(113mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득하였다(57mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.21 (m, 1H) 4.47 (d, J=5.88 Hz, 2H) 6.78 (t, J=6.07 Hz, 1H) 6.95 (m, 3H) 7.37 (m, 3H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.86 (m, 2H) 10.19 (s, 1H) 10.96 (s, 1H); (ESI+) m/z 725, 727 (M+H)+.
실시예 368
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(3-티오펜-3-일메틸-우레이도)-페닐설파닐]-벤즈아미드
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 3-티오펜메틸아민(113mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득하였다(31mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.22 (m, 1H) 4.29 (d, J=5.52 Hz, 2H) 6.66 (t, J=5.70 Hz, 1H) 6.93 (d, J=8,82 Hz, 1H) 7.07 (dd, J=4.80 Hz, 1.47 Hz, 1H) 7.35 (m, 3H) 7.50 (m, 3H) 7.63 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.19 (s, 1H) 10.96 (s, 1H); (ESI+) m/z 725 727 (M+H)+.
실시예 369
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-[4-(3-푸란-2-일메틸-우레이도)-페닐설파닐]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 2-퍼퓨릴아민(97mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득하였다(19mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.22 (m, 1H) 4.30 (d, J=5.52 Hz, 2H) 6.26 (d, J=2.57 Hz, 1H) 6.40 (dd, J=3.31, 1.84 Hz, 1H) 6.65 (t, J=5.70 Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.50 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.59 (dd, J=1.84 Hz, 0.99 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.19 (s, 1H) 10.96 (s, 1H); (ESI+) m/z 709, 711 (M+H)+.
실시예 370
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-[4-(3-푸란-3-일메틸-우레이도)-페닐설파닐]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 3-퍼퓨릴아민(97mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 황색 고체를 수득하였다(58mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.22 (m, 1H) 4.13 (d, J=5.52 Hz, 2H) 6.46 (m, 1H) 6.52 (t, J=5.88 Hz, 1H) 6.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.51 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.61 (m, 3H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.19 (s, 1H) 10.96 (s, 1H); (ESI+) m/z 709, 711 (M+H)+.
실시예 371
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-페닐설파닐}-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 2-에톡시-에틸아민(89mg, 1.0mmol)으로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(60mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.14 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 3H) 3.46 (m, 4H) 6.29 (t, J=5.52 Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.99 (s, 1H) 11.34 (s, 1H); (ESI+) m/z 701, 703 (M+H)+.
실시예 372
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 벤질 에스테르
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 벤질 알코올(108mg, 1.0mmol)로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10 분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(26mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 5.17 (s, 2H) 6.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.40 (m, 7H) 7.54 (m, 2H) 7.79 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.50 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.04 (s, 1H) 10.98 (s, 1H) 11.16 (s, 1H); (ESI+) m/z 720, 722 (M+H)+.
실시예 373
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 2-티오펜 메탄올(114mg, 1.0mmol)로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(33mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 5.34 (s, 2H) 7.04 (m, 2H) 7.22 (m, 1H) 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.58 (dd, J=5.13, 1.83 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.51 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.03 (s, 1H) 11.01 (s, 1H) 11.50 (s, 1H); (ESI+) m/z 726, 728 (M+H)+.
실시예 374
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 부틸 에스테르
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 1-부탄올(74mg, 1.0mmol)로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(42mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.92 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.37 (m, 8H) 1.61 (m, 2H) 3.26 (m, 1H) 4.10 (t, J=6.62 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.87 (s, 1H) 10.99 (s, 1H) 11.20 (s, 1H); (ESI+) m/z 686, 688 (M+H)+.
실시예 375
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 테트라하이드로푸란-2-일-메탄올(101mg, 1.0mmol)로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(89mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.60 (m, 1H) 1.82 (m, 2H) 1.94 (m, 1H) 3.26 (m, 1H) 3.66 (m, 1H) 3.77 (m, 1H) 4.05 (m, 3H) 6.99 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 10.98 (s, 1H); (ESI+) m/z 714, 716 (M+H)+.
실시예 376
{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸 에스테르
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올(72mg, 0.6mmol)로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(38mg, 45% 수율). +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H), 3.13 - 3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 4.19 - 4.24 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.87 (d, J=6.25 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.19, 2.57 Hz, 2H), 8.12 - 8.20 (m, 1H), 8.50 (d, J=1.84 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.72 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 732, 734 (M+H).
실시예 377
4,4'-(4,4'-카보닐비스(아잔디일)비스(4,1-페닐렌)비스(설판디일))비스(N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드)
(R)-(+)-α-메틸벤질아민을 실시예 17의 생성물(120mg, 0.2mmol)로 대체하여 실시예 365에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 역상 분취용 HPLC를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼(25mm x 100mm, 7㎛ 입자 크기) 상에서 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐(전개 시간: 10분) 40ml/분의 유속으로 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 비스-트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(30mg, 45% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 12H), 3.19 - 3.34 (m, J=6.99 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.46 Hz, 4H), 7.52 - 7.59 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.95 (d, J=7.72 Hz, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 4H), 8.12 - 8.21 (m, 2H), 8.51 (d, J=2.57 Hz, 2H), 8.79 (s, 2H), 8.97 (d, J=5.88 Hz, 2H), 9.12 (s, 2H), 10.99 (s, 2H), 11.29 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 1199 (M+H)+.
실시예 378
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-프로필아미노-페닐설파닐)-벤즈아미드
디클로로메탄/메탄올(50ml, 9:1) 중의 실시예 17B의 생성물(586mg, 1.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(844mg, 4.0mmol)에 프로피온알데히드(218 ㎕, 3.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄/메탄올(99:1)로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(207mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 2.99 (m, 2H) 3.24 (m, 1H) 6.16 (t, J=5.16 Hz, 1H) 6.64 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.49 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.91 (s, 1H); (ESI+) m/z 628, 630 (M+H)+.
실시예 379
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[4-(에틸-프로필-아미노)-페닐설파닐]-벤즈아미드
디클로로메탄/메탄올(5ml, 9:1) 중의 실시예 378의 생성물(31mg, 0.05mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(414mg, 2.0mmol)에 아세트알데히드(112 ㎕, 2.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄/메탄올(99:1)로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.90 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.09 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.55 (m, 2H) 3.24 (m, 3H) 3.38 (q, J=6.99 Hz, 2H) 6.71 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.49 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 10.91 (s, 1H); (ESI+) m/z 656, 658 (M+H)+.
실시예 380
4-[4-벤조일아미노-페닐설파닐]-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(4ml) 중의 실시예 17B로부터의 생성물(117mg, 0.2mmol) 및 벤조산(28mg, 0.22mmol)의 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조-트리아진-4(3H)-온(72mg, 0.22mmol) 및 트리에틸아민(0.14ml, 1.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, 포화 탄산나트륨 용액 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 Waters Symmetry C8 칼럼 상에서 물/메탄올(90/10) 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 내지 물/메탄올(5/95) 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(24mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.29 (m, 1H) 7.16 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.46 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.57 (m, 3H) 7.84 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.94 (m, 3H) 8.01 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.06 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.04 (s, 1H) 11.74 (s, 1H); ESI+) m/z 690, 692 (M+H)+.
실시예 381
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-[4-(2-에톡시-아세틸아미노)-페닐설파닐]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
벤조산을 에톡시아세트산(23mg, 0.22mmol)으로 대체하여 실시예 380에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다(40mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.19 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 3.57 (q, J=6.99 Hz, 2H) 4.04 (s, 2H) 7.04 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.06 (m, 2H) 8.16 (m, 1H) 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.92 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 11.25 (s, 1H); (ESI+) m/z 672, 674 (M+H)+.
실시예 382
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-{4-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-아세틸아미노]-페닐설파닐}-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
벤조산을 2,4-디메톡시페닐아세트산(43mg, 0.22mmol)으로 대체하여 실시예 380에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다(21mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 3.56 (s, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 6.49 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1H) 6.55 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.69 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.18 (m, 1H) 8.50 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.21 (s, 1H) 10.98 (s, 1H); (ESI+) m/z 764 766 (M+H)+.
실시예 383
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-{4-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-아세틸아미노]-페닐설파닐}-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
벤조산을 4-하이드록시메틸페닐아세트산(37mg, 0.22mmol)으로 대체하여 실시예 380에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(19mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.35 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 3.63 (s, 2H) 4.47 (s, 2H) 7.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.28 (m, 4H) 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.79 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.36 (s, 1H) 10.99 (s, 1H); (ESI+) m/z 734, 736 (M+H)+.
실시예 384
5-브로모-피리딘-2-카복실산 [4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 384A
5-브로모-피리딘-2-카보닐 클로라이드
THF(20ml) 중의 5-브로모-피리딘-2-카복실산(1.5g, 7.42mmol)의 용액에 촉매량의 DMF(2 방울) 및 옥살릴 클로라이드(0.64ml, 8.16mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 나서, 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 산 클로라이드 염산 염을 수득하였다(1.85g, 97%). 상기 산 클로라이드 염산 염은 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 384B
5-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-플루오로-3-니트로-페닐)-아미드
DMF(25ml) 중의 4-플루오로-3-니트로-페닐아민(0.82g, 5.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5g, 12.0mmol)의 용액에 실시예 384A로부터의 생성물(1.0g, 5.23mmol)을 일부분으로 첨가하였다. 용액을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물속에 붓고 여과시켜 황색 침전물을 수거하였다. 침전물을 물로 세척하고(2x), 진공 하에서 60℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(1.0, 68%).
실시예 384C
(4-{4-[(5-브로모-피리딘-2-카보닐)-아미노]-2-니트로-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
둥근바닥 플라스크 내의 이전의 실시예 384B로부터의 생성물(0.42gm, 0.95mmol)을 실온에서 THF(12ml) 중에 현탁시키고, 여기에 피리딘(0.24ml, 2.85mmol)을 첨가하였다. 여기에 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(0.304gm, 1.17mmol)를 일부분으로 첨가하고, 플라스크를 고무 마개로 막았다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50ml)로 희석하고 진공 여과하여 생성물을 분리하였다. 케이크를 추가의 에테르로 헹구고 나서, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.526gm, 82%).
실시예 384D
(4-{2-아미노-4-[(5-브로모-피리딘-2-카보닐)-아미노]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 384C로부터의 생성물(0.20gm, 0.30mmol)을 빙초산 및 에탄올(8ml)의 4/1v-v 혼합물 중에 현탁시켰다. 격렬하게 교반한 상기 현탁액에 일부분으로 철 분말(0.215gm, 3.85mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에서 오일 욕에서 100℃에서 가열하였다. 19.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 진공 하에서 페이스트(paste)로 농축시켜, 이를 수중에 재현탁시키고, 진공 여과로 고체 생성물을 수거하였다. 케이크를 물로 세척하고 나서, 진공에서 실온에서 건조시켰다(0.204gm, 정량).
실시예 384E
{4-[4-[(5-브로모-피리딘-2-카보닐)-아미노]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 384D로부터의 생성물(0.10gm, 0.157mmol)을 빙초산(2ml) 중의 실시예 8E로부터의 생성물(0.045gm, 0.21mmol)과 합하여, 혼합물을 밀폐된 관에서 오일 욕에서 120℃에서 35분 동안 가열하였다. 아미딘의 제2 분취액(0.055gm, 0.25mmol)을 첨가하고, 아민 시작 물질이 소모되었다고 판단되었을 때 가열을 22분 동안 재개하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 2개의 유사한 규모의 반응물과 합하고, 전부를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 분배시키고, 생성된 수성상을 디클로로메탄(총 100ml)으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기화합물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 녹색 포말을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시켜, 일부분으로 Biotage KPSil 샘플릿(25mm)에 가하고, 샘플을 가하는 사이에 진공 오븐에서 실온에서 건조시켰다. 샘플릿을 25mm 칼럼과 연결시키고, 에틸 아세테이트-헥산(1/10 -1/1v-v)으로 용출시키고 나서, 디클로로메탄-메탄올(95/5 v-v)로 생성물을 용출시켰다(0.15gm, 47%).
실시예 384F
5-브로모-피리딘-2-카복실산 [4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드
실시예 384E에 기술된 생성물(0.179gm, 0.22mmol)을 THF(12ml) 중에 실온에서 용해시켰다. 상기 용액에 테트라 n-부틸 암모늄 플루오라이드를 THF 중의 1.0M 용액(0.225ml, 0.225mmol)으로서 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트 및 물로 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고 나 서(3x), 소량으로 농축시키고, 벤젠과 함께 공비시켜 건조시켰다. 이어서, 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 에테르 중에 현탁시켜, 생성된 고체를 진공 여과로 수거하였다. 1H NMR에서 4급 암모늄 종의 존재가 시사되어, 케이크를 최소한의 THF 중에 재용해시켜, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 8회 세척하였다(총 140ml의 용적으로 세척함). 생성된 유기상을 농축시켜, 건조시키고, 상기한 바와 같이 생성물을 연황색 고체로서 분리하였다(0.077gm, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.15 - 3.29 (m, 1H) 5.46 (s, 2H) 6.56 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.90 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 8.00 - 8.11 (m, 2H) 8.32 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.81 - 8.91 (m, 2H) 10.07 (s, 1H) 10.77 (s, 1H).
실시예 385
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385A
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
DMF(150ml) 중의 4-클로로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르(15.0g, 68mmol), 4-아미노티오페놀(8.8g, 68mmol) 및 K2CO3(11.8g, 85mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하여, 실온으로 냉각시키고 나서, 교반하면서 H2O(450ml) 속에 부었다. 수성 혼합물을 AcOEt(400ml)로 추출하였다. 추출물을 H2O(3회) 및 염수로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 주황색 결정으로서 수득하였다. 조 생성물을 150ml의 i-Pr2O 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과를 통해 수거하고, i-Pr2O로 세척하여 60℃에서 3일 동안 감압 하에서 건조시켜, 정제된 표제 화합물을 주황색 결정으로서 수득하였다(18.6g, 90%).
실시예 385B
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
p-디옥산(280ml) 중의 4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(18.5g, 61mmol) 및 Boc2O(26.8g, 122mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 Boc2O(26.8g, 122mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 제2의 추가의 Boc2O(13.4g, 61mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 증발시켰다. 잔류물을 i-Pr2O(250ml)로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과를 통해 수거하여, i-Pr2O로 세척하고 60℃에서 하룻밤 동안 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다(22.8g, 93%).
실시예 385C
3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르
수성 EtOH [EtOH(228ml) 및 H2O(228ml)로부터 제조함] 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(22.8g, 56mmol), Fe 분말(16.4g, 282mmol) 및 NH4Cl(15.1g, 282mmol)의 현탁액을 점차 가열하여 환류시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켰다. 수성 잔류물을 AcOEt와 H2O 사이에 분배시키고, K2CO3로 pH 9로 염기성으로 만들고 나서, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기층을 분리하고, H2O 및 염수로 세척하여, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 유성 잔류물을 i-Pr2O(200ml)로 처리하여 결정화시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과를 통해 수거하여, i-Pr2O로 세척하고, 60℃에서 하룻밤 동안 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(13.9g, 66%).
실시예 385D
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
AcOH(40ml) 중의 N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(2.00g, 9.3mmol) 및 3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르(3.46g, 9.3mmol)의 현탁액을 120℃에서 20분 동안 N2 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOEt(150ml)와 H2O(200ml) 사이에 분배시키고 나서, 교반하면서 K2CO3로 pH 9로 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리하여, 10% NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 유성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/n-헥산 = 5/1)로 분리하여 황색 결정을 수득하였다. 냉 AcOEt(15ml)로 세척하여 추가로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다(3.27g, 65%).
실시예 385E
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산
THF(32.5ml) 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(3.25g, 6.0mmol)의 용액에 수성 LiOH [LiOH 1수화물(1.02g, 24mmol) 및 H2O(10ml)로부터 제조함]를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하고 나서 증발시켰다. 수성 혼합물을 100ml의 H2O로 희석시켜, AcOEt(50ml)로 세척하고 나서, 5℃에서 교반 하면서 10% HCl로 pH 4 내지 5로 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수거하여, H2O로 세척하고, 60℃에서 하룻밤 동안 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다(3.09g, 98%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.98 (br-s, 1H).
실시예 385F
(S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
DMSO(1ml) 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(100mg, 0.19mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 [TBTU](68mg, 0.21mmol)의 현탁액에 S-(-)-α-메틸벤질아민(25㎕, 0.19mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(67㎕, 0.38mmol)을 실온에서 N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에서 교반하고 나서, 교반하면서 H2O(20ml) 속에 부었다. 생성된 침전물 을 AcOEt(20ml)로 추출하였다. 유기층을 H2O(3회) 및 10% NaHCO3로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 황색 비정질을 수득하였다. 유성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/n-헥산 = 10/1)로 분리하여 연황색 비정질을 수득하고, 이를 i-Pr2O로 처리하여 고체화시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수거하여, i-Pr2O로 세척하고, 40℃에서 3일 동안 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다(92mg, 77%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 635 (M+H).
실시예 385G
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
디클로로메탄(1.6ml) 중의 (S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테 르(80mg)의 용액에 트리플루오로아세트산[TFA](0.40ml)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 수성 K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 연황색 비정질을 수득하고, 이를 i-Pr2O 중에서 분쇄하여 고체화시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수거하여, i-Pr2O로 세척하고, 40℃에서 하룻밤 동안 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다(57mg, 85%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 535 (M+H).
실시예 386
(R)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 386A
(R)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 R-(+)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 72%.
실시예 386B
(R)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (R)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 386A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율: 81%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (quintet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 535 (M+H) ESI- m/z: 533 (M-H).
실시예 387
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 387A
(S)-{4-[4-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 95%.
실시예 387B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[4-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 387A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 87%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.44 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.15 - 3.28 (m, 1H) 5.09 - 5.21 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.07 - 7.18 (m, 4H) 7.34 - 7.44 (m, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.74 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 553 (M+H).
실시예 388
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 388A
(S)-{4-[4-[1-(4-클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 76%.
실시예 388B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[4-[1-(4-클로로-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 388A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 85%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.43 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.18 - 3.27 (m, 1H) 5.06 - 5.18 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.32 - 7.41 (m, 4H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.70 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.75 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.17 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 569 (M+H).
실시예 389
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 389A
(S)-{4-[4-[1-(4-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리 미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 95%.
실시예 389B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[4-[1-(4-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 389A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 93%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.43 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.16 - 3.28 (m, 1H) 5.04 - 5.15 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.31 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.80 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.77 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 613, 615 (M+H).
실시예 390
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-p-톨릴-에틸)-벤즈아미드
실시예 390A
(S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-p-톨릴-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-α,4-디메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 84%.
실시예 390B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-p-톨릴-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-p-톨릴-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 390A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 89%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.23 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 (dq, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
실시예 391
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 391A
(S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(4-메톡시-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 96%.
실시예 391B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(4-메톡시-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 391A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 52%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.03-5.18 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 565 (M-H).
실시예 392
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 392A
(S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(3-트리플루오 로메틸-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 85%.
실시예 392B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 392A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 96%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.22 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.75 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 603 (M+H), ESI- m/z: 601 (M-H).
실시예 393
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 393A
(S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(3-메톡시페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 85%.
실시예 393B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 393A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 85%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.02-5.21 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 563 (M-H).
실시예 394
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(2-브로모-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 394A
(S)-1-(1-아지도에틸)-2-브로모벤젠
THF(10ml) 중의 (R)-(+)-2-브로모-α-메틸벤질 알코올(402mg, 2.0mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.692ml, 3.2mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.466ml, 3l.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하여, H2O와 AcOEt 사이에 분배시키고 나서, 1M HCl을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/AcOEt = 95/5로 용출시킴]로 정제하여 표제 화 합물을 수득하였다(381mg, 84%).
실시예 394B
(S)-(-)-1-(2-브로모페닐)에틸아민
EtOH/H2O(5mL/5mL) 중의 (S)-1-(1-아지도에틸)-2-브로모벤젠(45mg, 0.2mmol)의 용액에 NH4Cl(108mg, 2.0mmol) 및 인듐(91mg, 0.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜, EtOH로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt로 분쇄하여 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(35mg, 88%).
실시예 394C
(S)-{4-[4-[1-(2-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(2-브로모페닐)에틸아민(실시예 394B에서 제조함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 30%.
실시예 394D
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(2-브로모-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[4-[1-(2-브로모-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 394C에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 89%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.41 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.16 - 3.28 (m, 1H) 5.31 - 5.41 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.08 - 7.20 (m, 3H) 7.35 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.48 (dd, J=7.71 Hz, 1.47 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.78 - 9.00 (m, 2H) 10.14 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 613,615 (M+H).
실시예 395
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 395A
(S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 68%.
실시예 395B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 395A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 83%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.44 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.14 - 3.28 (m, 1H) 5.38 - 5.49 (m, 1H) 5.59 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.43 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.61 - 7.73 (m, 4H) 7.79 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.77 - 8.99 (m, 2H) 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 603 (M+H).
실시예 396
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) -N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 396A
(S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-나프탈렌-2-일-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 72%.
실시예 396B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 396A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 64%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.59 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.12 - 3.30 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 5.89 - 6.01 (m, 1H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.43 - 7.65 (m, 5H) 7.70 - 7.77 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.88 - 7.98 (m, 2H) 8.18 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.90 (d, J=7.72 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 585 (M+H).
실시예 397
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 397A
(RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-티오펜-2-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 (RS)-1-티오펜-2-일-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 92%.
실시예 397B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미 딘-4-일아미노)-4-(1-티오펜-2-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 397A에서 제조함)로부터 디-트리플루오로아세테이트로서 표제 화합물을 제조하였다: 수율 31%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.56 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.23 - 3.41 (m, 1H) 4.03 (s, 2H) 5.31 - 5.56 (m, 1H) 6.62 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.85 - 7.06 (m, 3H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.33 - 7.42 (m, 1H) 7.80 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.87 - 8.94 (m, 2H) 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.72 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 541 (M+H).
실시예 398
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 398A
(RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-피리딘-2-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 (RS)-1-피리딘-2-일-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 93%.
실시예 398B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-피리딘-2-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 398A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 95%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.47 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.12 - 3.28 (m, 1H) 5.17 (qt, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.24 (dd, J=6.62, 4.78 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.69 - 7.83 (m, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.50 (d, J=4.04 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.78 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 536 (M+H).
실시예 399
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-3-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 399A
(RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-피리딘-3-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 (RS)-1-피리딘-3-일-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 79%.
실시예 399B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-3-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-피리딘-3-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 399A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 98%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.48 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.14 - 3.27 (m, 1H) 5.12 - 5.28 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.80 - 6.86 (m, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.34 (dd, J=7.91, 4.23 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.68 - 7.78 (m, 2H) 7.87 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.43 (dd, J=4.78, 1.47 Hz, 1H) 8.55 - 8.59 (m, 2H) 8.82 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 536 (M+H).
실시예 400
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 400A
(RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-피리딘-4-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 (RS)-1-피리딘-4-일-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 41%.
실시예 400B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-피리딘-4-일-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 400A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 83%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.45 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.13 - 3.27 (m, 1H) 5.02 - 5.23 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.34 (d, J=6.25 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.49 (d, J=5.88 Hz, 2H) 8.58 (s, 1H) 8.85 (t, J=8.27 Hz, 2H) 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 536 (M+H).
실시예 401
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(1-사이클로헥실-에틸)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 401A
(S)-{4-[4-(1-사이클로헥실-에틸카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(+)-1-사이클로헥실에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 73%.
실시예 401B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(1-사이클로헥실-에틸)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[4-(1-사이클로헥실-에틸카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 401A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 90%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.86 - 0.97 (m, 2H) 1.04 - 1.16 (m, 6H) 1.28 - 1.40 (m, 7H) 1.54 - 1.76 (m, 5H) 3.16 - 3.28 (m, 1H) 3.77 - 3.86 (m, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.57 - 7.72 (m, 2H) 7.83 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.05 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 541 (M+H).
실시예 402
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-인단-1-일-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 402A
(S)-{4-[4-(인단-1-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미 노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(+)-1-아미노인단을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 71%.
실시예 402B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-인단-1-일-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[4-(인단-1-일카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 402A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 92%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.88 - 1.98 (m, 1H) 2.37 - 2.46 (m, 1H) 2.76 - 2.88 (m, 1H) 2.90 - 3.02 (m, 1H) 3.16 - 3.27 (m, 1H) 5.47 - 5.66 (m, 3H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.16 - 7.28 (m, 4H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.72 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 547 (M+H).
실시예 403
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-프로필)-벤즈아미드
실시예 403A
(S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-프로필카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 S-(-)-1-페닐프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 90%.
실시예 403B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-프로필)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-프로필카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 403A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 89%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.88 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.68-1.90 (m, 2H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
실시예 404
(R)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-프로필)-벤즈아미드
실시예 404A
(R)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-프로필카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 방법에 따라, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조함) 및 R-(+)-1-페닐프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 88%.
실시예 404B
(R)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-프로필)-벤즈아미드
실시예 385G의 방법에 따라, (R)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-프로필카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 404A에서 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 89%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.88 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.67-1.92 (m, 2H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
실시예 405
(R)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 405A
(R){-4-[4-(2-하이드록시-1-페닐-에틸카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 표제 화합물 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 R-(-)-2-페닐글리시놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 70%.
실시예 405B
(R)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (R)-{4-[4-(2-하이드록시-1-페닐-에틸카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 405A에서 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 59%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52-3.75 (m, 2H), 4.92 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98-5.13 (m, 1H), 5.64 (br-s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (br-d, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (br-d, 1H), 7.90 (br-s, 1H), 8.58 (br-s, 1H), 8.65 (br-d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.19 (br-s, 1H); MS ESI+ m/z: 551 (M+H), ESI- m/z: 549 (M-H).
실시예 406
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-하이드록시-1-페닐-프로필)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 406A
(S)-{4-[4-(3-하이드록시-1-페닐-프로필카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 표제 화합물 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (S)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 81%.
실시예 406B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(3-하이드록시-1-페닐-프로필)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (S)-{4-[4-(3-하이드록시-1-페닐-프로필카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 406A에서 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 80%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.78-2.08 (m, 2H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33-3.48 (m, 2H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05-5.22 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.42 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 563 (M-H).
실시예 407
(R)-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르
실시예 407A
(R)-[4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 R-(-)-2-페닐글리신 메틸 에스테르(하이드로클로라이드)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 91%.
실시예 407B
(R)-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르
실시예 385G의 과정에 따라서, (R)-[4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조일아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(실시예 407A에서 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 80%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.49 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 579 (M+H), ESI- m/z: 577 (M-H).
실시예 408
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 408A
(S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[메틸-(1-페닐-에 틸)-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (S)-N,α-디메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 54%.
실시예 408B
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디트리플루오로아세테이트로서 (S)-(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[메틸-(1-페닐-에틸)-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 408A에서 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 67%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.55 (d, J=6.99 Hz, 3H) 2.62 (s, 3H) 3.15 - 3.38 (m, 1H) 3.20 - 3.80 (m, 4H) 6.63 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.25 - 7.45 (m, 5H) 7.50 (s, 1H) 7.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.03 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
실시예 409
(S)-N-알릴-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일 아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 409A
(S)-{4-[4-[알릴-(1-페닐-에틸)-카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (S)-N-알릴-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 36%.
실시예 409B
(S)-N-알릴-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 실시예 409A에서 제조된 (S)-{4-[4-[알릴-(1-페닐-에틸)-카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 88%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.57 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.11 - 3.28 (m, 1H) 3.39 - 3.53 (m, 1H) 3.93 - 4.03 (m, 1H) 4.85 - 5.15 (m, 3H) 5.48 - 5.73 (m, 3H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.22 - 7.38 (m, 6H) 7.47 (s, 1H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.04 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 575 (M+H).
실시예 410
(S)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 410A
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
아세톤(60mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르(4.00g, 18mmol) 및 4-머캅토페놀(2.37g, 18mmol)의 용액에 Cs2CO3(5.93g, 18mmol)를 실온에서 가한 후, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt(30mL)로 희석시키고, H2O(3회) 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt = 4/3)로 분리하여 표제 화합물을 황색 무수 무정형(5.60g)으로서 수득하였다.
실시예 410B
3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르
수성 EtOH[EtOH(50mL) 및 H2O(50mL)로부터 제조] 중의 4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(5.60g, 18mmol), Fe 분말(5.34g, 92mmol) 및 NH4Cl(4.91g, 92mmol)의 현탁액을 서서히 가열 환류시키고, 45분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt(50mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 수성 잔류물을 AcOEt와 10% NaHCO3로 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, H2O와 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 담황색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 i-Pr2O로 세척하고, 40℃에서 3일 동안 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 결정(4.50g, 2단계에 의해 90%)으로서 수득하였다.
실시예 410C
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
AcOH(15mL) 중의 N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(0.75g, 3.5mmol) 및 3-아미노-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르(0.96g, 3.5mmol)의 현탁액을 120℃에서 10분 동안 N2 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt(10mL)와 H2O(150mL)에 분배시키고, 교반하에 K2CO3를 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, H2O와 AcOEt로 세척하 고, 50℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(1.27g, 82%)으로서 수득하였다.
실시예 410D
4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산
THF(5mL) 중의 4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(0.50g, 1.1mmol)의 현탁액에 수성 LiOH[LiOH 1수화물(0.15g) 및 H2O(1.5mL)로부터 제조]를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 수성 LiOH[LiOH 1수화물(0.15g) 및 H2O(1.5 mL)로부터 제조]를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 수성 혼합물을 H2O 50mL로 희석시키고, AcOEt로 세척한 후, 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 교반하에 10% HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 주의해서 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척한 후, 40℃에서 3일 동안 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(0.35g, 73%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br- d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H).
실시예 410E
(S)-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 410D에서 제조) 및 S-(-)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 39%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (quintet, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.40 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br-d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 536 (M+H), ESI- m/z: 534 (M-H).
실시예 411
(S)-4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 411A
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
DMF(300mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르(15.0g, 68mmol), (4-하이드록시-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(14.7g, 68mmol) 및 K2CO3(18.9g, 136mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 N2 하에 가열하고, 실온에서 냉각시킨 후, 교반하에 빙수(1200mL)에 부어 넣었다. 수성 혼합물을 AcOEt(600mL)로 추출하였다. 추출물을 H2O(3회)과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켜 담갈색 결정을 수득하고, 이를 i-Pr2O로 세척하고, 40℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(18.5g, 70%)으로서 수득하였다.
실시예 411B
3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르
수성 EtOH[EtOH(180mL)와 H2O(180mL)로부터 제조] 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(18.0g, 46mmol), Fe 분말(13.5g, 232mmol) 및 NH4Cl(12.4g, 232mmol)의 현탁액을 서서히 가열 환류시키고, 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수성 잔류물을 AcOEt와 5% NaHCO3에 분배시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여 과하였다. 유기 층을 분리시키고, H2O와 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 담갈색 오일을 수득하고, 이를 i-Pr2O(100mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, i-Pr2O로 세척한 후, 40℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정(10.5g, 63%)으로서 수득하였다.
실시예 411C
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
AcOH(40mL) 중의 N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(2.00g, 9.3mmol) 및 3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르(3.31g, 9.3mmol)의 현탁액을 120℃에서 10분 동안 N2 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt(30mL)와 H2O(250mL)에 분배시키고, 교반하에 K2CO3를 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 냉 AcOEt로 세척한 후, 40℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 결정(4.31g, 88%)으로서 수득하였다.
실시예 411D
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4- 일아미노)-벤조산
THF(43mL) 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(4.30g, 8.1mmol)의 현탁액에 수성 LiOH[LiOH 1수화물(1.08g)과 H2O(11mL)로부터 제조]를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 추가의 수성 LiOH[LiOH 1수화물(0.70g)과 H2O(7mL)로부터 제조]를 실온에서 가하였다. 혼합물을 35℃에서 6시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 수성 혼합물을 H2O 150mL로 희석시키고, AcOEt로 세척한 후, 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 교반하에 1N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 조심해서 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척한 후, 40℃에서 1일 동안 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(4.06g, 97%)으로서 수득하였다.
실시예 411E
(S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 411D에서 제조) 및 S-(-)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 75%.
실시예 411F
(S)-4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (S)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페녹시]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 411E에서 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 78%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.20 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.17 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 519 (M+H), ESI- m/z: 517 (M-H).
실시예 412
(R)-4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 412A
(R)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페녹시]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 411D에서 제조) 및 R-(+)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 84%.
실시예 412B
(R)-4-(4-아미노-페녹시)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (R)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페녹시]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 412A에서 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 71%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.20 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.17 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H).
실시예 413
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 413A
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
AcOH(20mL) 중의 N'-(3-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(1.00g, 5.3mmol) 및 3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르(실시예 385C에서 제조)(1.99g, 5.3mmol)의 현탁액을 120℃에서 30분 동안 N2 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOEt(250mL)와 H2O(200mL)에 분배시킨 후, 교반하에 K2CO3를 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 유기 층을 증발시키고, 10% NaHCO3, H2O 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 담갈색 오일을 수득하였다. 오일성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 황색 무정형으로 분리시키고, 이를 i-Pr2O로 처리하여 고형화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, i-Pr2O로 세척한 후, 40℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(1.70g, 62%)으로서 수득하였다.
실시예 413B
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산
THF(15mL) 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(1.50g, 2.9mmol)의 용액에 수성 LiOH[LiOH 1수화물(0.39g, 9.0mmol)과 H2O(3.9mL)로부터 제조]를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 추가의 수성 LiOH 용액[LiOH 1수화물(0.25g)과 H2O(2.5mL)로부터 제조]을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 수성 혼합물을 H2O 50mL로 희석시키고, AcOEt로 세척한 후, 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 교반하에 1N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 조심해서 산성화하였다. 혼합물(오일성 침전물 포함)을 1시간 동안 초음파 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 담황색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척한 후, 60℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(1.36g, 93%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (br-s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.97 (br-s, 1H)
실시예 413C
(S)-{4-[2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 413B에서 제조) 및 S-(-)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 88%.
실시예 413D
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G에 따라서, (S)-{4-[2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 413C에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 84%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 5.15 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 507 (M+H).
실시예 414
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 414A
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
AcOH(10mL) 중의 N'-(6-3급-부틸-3-시아노-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(0.46g, 2.0mmol) 및 3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-벤조산 메틸 에스테르[실시예 385C에서 제조](0.75g, 2.0mmol)의 현탁액을 120℃에서 30분 동안 N2 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOEt와 H2O에 분배시키고, 교반하에 K2CO3를 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 유기 층을 분리시키고, 10% NaHCO3, H2O 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 담갈색 오일을 수득하였다. 오일성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 98/2)로 분리시켜 표제 화합물을 회백색 분말(0.53g, 47%)로서 수득하였다.
실시예 414B
4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산
THF(9mL)와 MeOH(3mL)의 혼합물 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(0.53g, 0.1mmol)의 용액에 수성 LiOH[LiOH 1수화물(0.21g, 5.0mmol)과 H2O(3mL)로부터 제조]를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 수성 혼합물을 H2O로 희석시키고, AcOEt로 세척한 후, 교반하에 5℃에서 10% HCl를 사용하여 pH 4-5로 조심해서 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척한 후, 60℃에서 밤새 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 분말(0.53g, 99%)로서 수득하였다.
실시예 414C
(S)-{4-[2-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 414B에서 제조) 및 S-(-)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 99%.
실시예 414D
(S)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (S)-{4-[2-(7-3급-부틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 414C에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 88%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 9H) 1.45 (d, J=7.35 Hz, 3H) 5.09 - 5.21 (m, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.17 - 7.39 (m, 5H) 7.71 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.75 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
실시예 415
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-벤질-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 415A
{4-[4-벤질카바모일-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파 닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 79%.
실시예 415B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-벤질-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, {4-[4-벤질카바모일-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 415A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 79%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 521 (M+H), ESI- m/z: 519 (M-H).
실시예 416
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(2-브로모-벤질)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 416A
{4-[4-(2-브로모-벤질카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 o-브로모벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 416B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(2-브로모-벤질)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[4-(2-브로모-벤질카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 416A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.71 Hz, 6H) 3.27 - 3.38 (m, 1H) 4.50 (s, 2H) 6.64 - 6.74 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.14 - 7.20 (m, 2H) 7.21 - 7.26 (m, 1H) 7.29 - 7.34 (m, 1H) 7.34 - 7.41 (m, 1H) 7.63 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 599, 601 (M+H).
실시예 417
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-벤질)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 417A
{4-[4-(4-브로모-벤질카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 p-브로모벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 417B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-벤질)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[4-(4-브 로모-벤질카바모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 417A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.00 Hz, 1H) 3.28 - 3.39 (m, 1H) 4.42 (s, 2H) 6.64 - 6.76 (m, 2H) 6.99 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.14 - 7.21 (m, 2H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 2H) 7.49 - 7.56 (m, 2H) 7.80 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 599, 601 (M+H).
실시예 418
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 418A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 o-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 418B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 418A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.32 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 535 (M+H), ESI- m/z: 533 (M-H).
실시예 419
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 419A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-메틸-벤질카바모일) -페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 m-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 419B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 419A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.32 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 535 (M+H), ESI- m/z: 533 (M-H).
실시예 420
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 420A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 p-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 420B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 420A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.32 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 535 (M+H), ESI- m/z: 533 (M-H).
실시예 421
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 421A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(3-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (m-트리플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 64%.
실시예 421B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘- 4-일아미노)-4-(3-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 421A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 80%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.67 (m, 5H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 589 (M+H), ESI- m/z: 587 (M-H).
실시예 422
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 422A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (p-트리플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 422B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 422A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=7.02 Hz, 6H) 3.25 - 3.39 (m, 1H) 4.54 (s, 2H) 6.60 - 6.77 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.14 - 7.22 (m, 2H) 7.52 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.69 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.82 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1H) 7.88 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.82 - 8.89 (m, 1H) 9.01 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 589 (M+H).
실시예 423
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
실시예 423A
(4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[(티오펜-2-일메틸)-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 2-티오페닐메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 423B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 (4-{2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-[(티오펜-2-일메틸)-카바모일]-페닐설파닐}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 423A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.71 Hz, 6H) 3.27 - 3.39 (m, 1H) 4.50 (s, 2H) 6.61 - 6.75 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.14 - 7.21 (m, 2H) 7.21 - 7.27 (m, 1H) 7.29 - 7.33 (m, 1H) 7.37 (t, J=7.48 Hz, 1H) 7.63 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 527 (M+H).
실시예 424
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-m-톨릴-에틸)-벤즈아미드
실시예 424A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 2-(m-톨릴)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 424B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-m-톨릴-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 424A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (t, J=7.32 Hz, 6H) 2.26 (s, 3H) 2.76 - 2.84 (m, 2H) 3.28 - 3.38 (m, 1H) 3.42 - 3.52 (m, 2H) 6.62 - 6.76 (m, 2H) 6.96 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.00 - 7.08 (m, 3H) 7.11 - 7.24 (m, 3H) 7.72 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
실시예 425
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-p-톨릴-에틸)-벤즈아미드
실시예 425A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-p-톨릴-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 2-(p-톨릴)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 425B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-p-톨릴-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, 디-트리플루오로아세테이트로서 {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-p-톨릴-에틸카바모일)-페닐설파 닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 425A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.37 (d, J=6.71 Hz, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.74 - 2.83 (m, 2H) 3.28 - 3.37 (m, 1H) 3.45 (t, J=7.48 Hz, 2H) 6.61 - 6.71 (m, 2H) 6.96 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.06 - 7.14 (m, 4H) 7.14 - 7.21 (m, 2H) 7.71 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.01 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
실시예 426
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 426A
{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-메틸-1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 쿠밀아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 81%.
실시예 426B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, {4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-메틸-1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 426A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 26%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
실시예 427
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 427A
(RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바 모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (RS)-α-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 78%.
실시예 427B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-에틸)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-에틸카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 427A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 70%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (quintet, J = 7.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 535 (M+H), ESI- m/z: 533 (M-H).
실시예 428
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-프로필)-벤즈아미드
실시예 428A
(RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-프로필카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (RS)-1-페닐프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 90%.
실시예 428B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐-프로필)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (RS)-{4-[2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐-프로필카바모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 428A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 88%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.88 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.68-1.91 (m, 2H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (br-s, 1H), 8.56 (br-s, 1H), 8.67 (br-d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.13 (br-s, 1H); MS ESI+ m/z: 549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
실시예 429
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 429A
(RS)-{4-[4-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 385F의 과정에 따라서, 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(실시예 385E에서 제조) 및 (RS)-1-(2-플루오로페닐)에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 수율 84%.
실시예 429B
(RS)-4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 385G의 과정에 따라서, (RS)-{4-[4-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸카바모일]-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 429A에서 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다: 수율 88%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.44 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.11 - 3.28 (m, 1H) 5.37 (t, J=7.17 Hz, 1H) 5.58 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.09 - 7.19 (m, 4H) 7.23 - 7.33 (m, 1H) 7.36 - 7.46 (m, 1H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.81 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 553 (M+H).
실시예 430
(S)-5-(4-아미노페닐티오)-4-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-페닐프로필)티오펜-2-카복스아미드
실시예 430A
에틸 5-클로로-4-니트로티오펜-2-카복실레이트
빙욕 속에서 5℃로 냉각된 발연 질산(50mL)에 에틸 5-클로로-2-티오펜-2-카 복실레이트(10g, 0.0524mol)를 반응 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 반응물을 30분 동안 5 내지 10℃에서 교반한 후, 얼음(200g)을 가하고, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 100mL) 및 염수(50mL)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 회전 증발로 농축시키고, 잔류물을 10:90 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 결정성 연황색 고체(7.6g, 0.0322mol, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.31 (t, J=7.17 Hz, 3H) 4.35 (q, J=7.23 Hz, 2H) 8.17 (s, 1H).
실시예 430B
에틸 5-(4-아미노페닐티오)-4-니트로티오펜-2-카복실레이트
실시예 430A의 생성물(1.0g, 4.244mmol), 4-아미노티오페놀(0.797g, 6.366mmol), 및 무수 나트륨 아세테이트(1.74g, 21.22mmol)를 무수 에탄올(40mL) 질소 대기하에 30분 동안 환류하면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL)로 분배시키고, 층을 분리시킨 후, 유기 상을 물(2x50mL)과 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 에테르(2x30mL)로 연마하여 표제 화합물을 연황색 고체(1.167g, 3.598mmol, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.24 (t, J=7.17 Hz, 3H) 4.24 (q, J=7.23 Hz, 2H) 5.94 (s, 2H) 6.71 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.08 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 325 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 323 (M-H)-.
실시예 430C
에틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)페닐티오)-4-니트로티오펜-2-카복실레이트
메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 실시예 430B의 생성물(0.500g, 1.541mmol)과 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(0.478g, 1.849mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 피리딘(0.25mL, 3.083mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(50mL)로 세척한 후, 물(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 연황색 고체(0.842g, 정량)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.23 (t, J=7.17 Hz, 3H) 4.24 (q, J=7.23 Hz, 2H) 4.35 (t, J=6.43 Hz, 1H) 4.57 (d, J=6.25 Hz, 2H) 7.29 - 7.50 (m, 4H) 7.69 (s, 4H) 7.77 (d, J=7.35 Hz, 2H) 7.92 (d, J=7.35 Hz, 2H) 8.11 (s, 1H) 10.15 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 564 (M+NH4)+, 569 (M+Na)+.
실시예 430D
에틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)페닐티오)-4-아미노티오펜-2-카복실레이트
에탄올(14mL) 및 테트라하이드로푸란(14mL) 중의 실시예 430C의 생성물(0.918g, 1.679mmol)의 용액을 철 분말(0.577g, 10.33mmol) 및 물(7mL) 중의 염화암모늄(0.588g, 10.99mmol) 용액으로 처리한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 후, 물(3x25mL)과 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.698g, 1.351mmol, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.27 (t, J=6.99 Hz, 3H) 4.19 - 4.36 (m, 3H) 4.48 (d, J=6.62 Hz, 2H) 5.56 (s, 2H) 7.10 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.28 - 7.55 (m, 7H) 7.74 (d, J=7.35 Hz, 2H) 7.90 (d, J=7.35 Hz, 2H) 9.73 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+, 539 (M+Na)+.
실시예 430E
에틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)페닐티오)-4-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)티오펜-2-카복실레이트
아세트산(5mL) 중의 실시예 8E의 생성물(0.105g, 0.484mmol)과 실시예 430D의 생성물(0.250g, 0.484mmol)을 예비가열된 140˚ 오일욕 속에서 30분 동안 질소 대기하에 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산(1:1 v/v)으로 4회 공농축(co-concentration)시키고, 생성된 고체를 고 진공에서 건조시켰다. 3:97 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.247g, 0.359mmol, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.27 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.13 - 3.26 (m, 1H) 4.18 - 4.38 (m, 3H) 4.50 (d, J=6.25 Hz, 2H) 7.29 - 7.50 (m, 8H) 7.62 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.35 Hz, 2H) 7.90 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.92 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.79 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.85 (s, 1H) 10.07 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 688 (M+H)+.
실시예 430F
5-(4-아미노페닐티오)-4-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)티오펜-2-카복실산
1,4-디옥산(3mL) 중의 실시예 430E의 생성물(0.245g, 0.356mmol)을 물(1.5mL) 중의 수산화리튬 1수화물(0.0747g, 1.78mmol)의 용액으로 실온에서 처리하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10mL)로 희석시킨 후, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 조절하고, 생성된 침전물을 진공 여과로 수집한다. 조 생성물을 소 용적의 1,4-디옥산으로 세척하여 표제 화합물(0.113g, 0.258mmol, 72%)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 436 (M-H).
실시예 430G
(S)-5-(4-아미노페닐티오)-4-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-페닐프로필)티오펜-2-카복스아미드
디메틸설폭사이드(2mL) 중의 실시예 430F의 생성물(62mg, 0.142mmol)을 질소 대기하에 (S)-(-)-b-메틸펜에틸아민(23mg, 0.170mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.123mL, 0.708mmol), 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(55mg, 0.170mmol)와 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3x10mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(20mL), 및 염수(20mL)로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 4:96 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(67mg, 0.121mmol, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.19 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.91 - 3.07 (m, 1H) 3.14 - 3.29 (m, 1H) 5.50 (s, 2H) 6.51 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.12 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.16 - 7.34 (m, 5H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.50 (t, J=5.88 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+, 1109 (2M+H)+, MS (ESI-) m/z 553 (M-H)-.
실시예 431
(S)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 431A
1-브로모-4-이소프로필-2-니트로벤젠
5℃로 냉각된 발연 질산(5mL)에 순수한 4-브로모이소프로필벤젠(1.0g, 5.023mmol)을 반응 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하고, 얼음(50g)으로 켄칭(quenching)시킨 후, 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하고, 유기 추출물을 물(2x25mL)과 염수(25mL)로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 5:95 에틸 아세테이트/헥산로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 연황색 고체(1.03g, 4.22mmol, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.27 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.75 - 3.23 (m, 1H) 7.29 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.69 (d, J=2.21 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 261/263 (M+NH4)+.
실시예 431B
4-이소프로필-2-니트로벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 실시예 431A의 생성물(0.581g, 2.380mmol)과 시안화구리(I)(0.426g, 4.760mmol)를 질소 대기하에 160℃ 오일 욕 속에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(3.72mL)과 진한 염산(0.62mL) 중의 염화철(III) 6수화물(2.48g)로 처리한 후, 65℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 에테르(2x50mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 1N 수성 HCl(25mL), 3N 수성 수산화나트륨(25mL), 물(25mL) 및 염수(25mL)로 순차적으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 20:80 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 액체(0.351g, 1.845mmol, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.82 - 3.47 (m, 1H) 7.66 (dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H) 7.83 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.18 (d, J=1.47 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 208 (M+NH4)+.
실시예 431C
4-이소프로필-2-니트로벤조산
물/아세트산/진한 황산의 2:1:1 v/v/v 혼합물(24mL)에 용해시킨 실시예 431B의 생성물(1.746g, 9.1798mmol)을 환류하에 3일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수(80mL)에 부어 넣은 후, 6N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 조절하였다. 반응물을 에틸 에테르(3x50mL)로 세척하였다. 수성 상을 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 에틸 에테르(2x75mL)로 추출하였다. 에테르성 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(5mL)/헥산(100mL)으로 3회 공농축시키고, 고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.402g, 6.702mmol, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.23 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.88 - 3.23 (m, 1H) 7.66 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 7.80 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.47 Hz, 1H) 13.70 (br s, 1H).
실시예 431D
2-아미노-4-이소프로필벤조산
실시예 431C의 생성물(0.697g, 3.332mmol)을 메탄올(30mL) 속에서 10% 탄소상 팔라듐(70mg)으로 1수소 기압(벌룬)에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응물을 0.45마이크론 PTFE 막을 통해 여과하고, 촉매를 메탄올로 충분히 세척하였다. 여액을 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.585g, 3.264mmol, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.15 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.61 - 2.92 (m, 1H) 6.41 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 6.58 (d, J=1.84 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.46 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 180 (M+H)+.
실시예 431E
7-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 431D의 생성물(0.579g, 3.231mmol)을 질소 대기하에 마이크로웨이브[퍼스널 케미스트리 엠리스 크리에이터(Personal Chemistry Emrys Creator), 300W] 속에서 150℃에서 30분 동안 포름아미드(1.3mL)와 반응시켰다. 냉각시킨 반응물은 고형 물질을 제공하고, 이를 무수 에탄올(2mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.208g, 1.105mmol, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.26 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.91 - 3.21 (m, 1H) 7.44 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.50 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.02 - 8.07 (m, 2H) 12.15 (s, 1H); MS (APCI) m/z 189 (M+H)+, 211 (M+Na)+.
실시예 431F
4-클로로-7-이소프로필퀴나졸린
옥시염화인(2mL) 중의 실시예 431E의 생성물(100mg, 0.5313mmol)을 질소 대 기하에 환류시키면서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(2x25mL), 물(25mL) 및 염수(25mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(107mg, 0.5177mmol, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.14 - 3.29 (m, 1H) 7.86 (dd, J=8.64, 1.65 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.22 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.07 (s, 1H).
실시예 431G
(S)-3급-부틸 4-(2-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸카바모일)페닐티오)페닐카바메이트
(S)-3급-부틸 4-(2-아미노-4-(1-페닐에틸카바모일)페닐티오)-페닐카바메이트(50mg, 0.1078mmol) 및 실시예 431F의 생성물(24.5mg, 0.1186mmol)을 환류시키면서 무수 에탄올(2mL) 속에서 질소 대기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 3:97 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 회백색 고체(51mg, 0.0805mmol, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.45 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 3.03 - 3.21 (m, 1H) 5.01 - 5.29 (m, 1H) 6.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.16 - 7.25 (m, 1H) 7.26 - 7.43 (m, 3H) 7.32 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.51 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.55 - 7.63 (m, 2H) 7.72 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.41 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.80 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.58 (s, 1H) 9.95 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 634 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 632 (M-H)-.
실시예 431H
(S)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 431G의 생성물(36mg, 0.0568mmol)을 실온에서 1시간 동안 1:1 v/v 메틸렌 클로라이드/트리플루오로아세트산(3mL)으로 처리한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(25mL), 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 3:97 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(22mg, 0.0412mmol, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.45 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.01 - 3.20 (m, 1H) 5.07 - 5.26 (m, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.17 - 7.43 (m, 5H) 7.54 - 7.64 (m, 2H) 7.69 (dd, J=8.46, 1.10 Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.43 (t, J=4.23 Hz, 2H) 8.74 (d, J=7.72 Hz, 1H) 9.88 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 534 (M+H)+, 1067 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 532 (M-H)-.
실시예 432
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 432A
메틸 4-(4-아미노페닐티오)-3-니트로벤조에이트
무수 에탄올(40mL) 중의 메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트(1.00g, 4.638mmol)의 용액을 실온에서 질소 대기하에 환류하면서 2시간 동안 4-아미노티오페놀(0.813g, 6.494mmol)과 무수 나트륨아세테이트(1.90g, 23.19mmol)으로 처리하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 후, 물(3x50mL)과 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고체를 에틸 에테르/헥산(1:1 v/v, 3x30mL)으로 연마하고, 진공중에서 건조시켜 표제 화합물(1.36g, 4.469mmol, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.87 (s, 3H) 5.80 (s, 2H) 6.70 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.05 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.64 (d, J=1.84 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
실시예 432B
메틸 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-니트로벤조에이트
1,4-디옥산(25mL) 중의 실시예 432A의 생성물(1.36 g, 4.469 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 1,4-디옥산(5mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.46g, 6.703mmol)의 용액으로 처리한 후, 3.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 추가의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.46g)를 가한 후, 추가로 3.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 재냉각시키고, 디-3급-부틸 디카보네이트(1.46g)로 처리한 후, 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발로 농축시킨 후, 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30mL)로 연마하고, 진공 여과하여 표제 화합물을 황색 고체(1.56g, (3.857mmol, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.50 (s, 9H) 3.87 (s, 3H) 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.47 - 7.57 (d, J=8.82 Hz , 2H) 7.67 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.05 (dd, J=8.64, 2.02 Hz, 1H) 8.66 (d, J=1.84 Hz, 1H) 9.77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 422 (M+NH4)+, 427 (M+Na)+.
실시예 432C
메틸 3-아미노-4-(4-3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)벤조에이트
에탄올(20mL) 및 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 실시예 432B의 생성물(1.56g, 3.857mmol)을 철 분말(1.32g, 23.72mmol) 및 물(10mL) 중의 염화암모늄(1.351g, 25.26mmol)의 용액으로 처리한 후, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시킨 후, 물(3x50mL)과 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 3:97 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.920g, 2.46mmol, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.46 (s, 9H) 3.80 (s, 3H) 5.53 (s, 2H) 7.05 - 7.14 (m, 2H) 7.19 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.36 (d, J=1.84 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.82 Hz, 2H) 9.46 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 373 (M-H)-.
실시예 432D
메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)벤조에이트
실시예 431F의 생성물(0.572g, 2.768mmol) 및 메틸 3-아미노-4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)벤조에이트, 실시예 385C 또는 실시예 432C의 생성물(0.902g, 2.409mmol)을 질소 대기하에 환류시키면서 30분 동안 무수 에탄올(25mL)과 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물 을 메틸렌 클로라이드(50mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(25mL)과 물(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 3:97 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.505g, 0.927mmol, 33%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.48 (s, 9H) 2.99 - 3.21 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 6.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.55 - 7.64 (m, 2H) 7.75 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.41 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 9.92 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 545 (M+H)+.
실시예 432E
4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)벤조산
실시예 432D의 생성물(0.505 g, 0.927 mmol)을 1,4-디옥산(6mL)에 현탁시키고, 실온에서 물(3mL) 중의 수산화리튬 1수화물(0.078g, 1.85mmol)의 용액으로 처리한 후, 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(25mL)로 희석한 후, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(25mL)과 염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체(0.433g, 0.816mmol, 88%) 로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.48 (s, 9H) 2.98 - 3.23 (m, 1H) 6.92 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.59 (d, J=11.77 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.34 - 8.49 (m, 2H) 9.61 (s, 1H) 9.94 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 531 (M+H)+.
실시예 432F
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(7-이소프로필퀴나졸린-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 432E의 생성물(45mg, 0.0848mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산(2mL)로 처리하였다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, 디클로로메탄/헥산(25mL, 1:1 v/v)으로부터 다시 공비시켰다. 고 진공하에 건조시켜 탈보호된 화합물을 황색 분말로서 수득하고, 이를 질소 대기하에 디메틸 설폭사이드(2mL)에 용해시킨 후, (R)-(-)-1-아미노인단(13.6mg, 0.102mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.074mL, 0.424mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(32.7mg, 0.102mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 후, 유기 추출물을 물(3x10mL), 포화 수성 탄산수소나트 륨(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 4:96 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(22mg, 0.0403mmol, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.85 - 2.09 (m, 1H) 2.35 - 2.47 (m, 1H) 2.75 - 3.03 (m, 2H) 3.04 - 3.18 (m, 1H) 5.50 - 5.60 (m, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.15 - 7.29 (m, 4H) 7.57 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.73 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.42 (t, J=4.41 Hz, 2H) 8.72 (d, J=8.09 Hz, 1H) 9.83 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 546 (M+H)+, 1091 (2M+H)+.
실시예 433
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 454의 생성물(205mg, 0.3104mmol)을 질소 대기하에 디메틸 설폭사이드(4mL)에 용해시키고, 2-아미노-2-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드(70mg, 0.3725mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.27mL, 1.552mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(120mg, 0.3725mmol)와 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물(20mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이 트(3x50mL)로 추출한 후, 물(3x20mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 5:95 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(69mg, 0.122mmol, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.69 (s, 3H) 3.13 - 3.29 (m, 1H) 3.51 (dd, J=11.03, 6.25 Hz, 1H) 3.73 (dd, J=10.85, 5.70 Hz, 1H) 5.09 (t, J=6.07 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.85 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.12 - 7.37 (m, 5H) 7.63 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 1H) 7.84 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 565 (M+H)+. MS (ESI-) m/z 563 (M-H)-.
실시예 434
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 434A
에틸 1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실레이트
티오닐 클로라이드(0.617mL, 8.465mmol)를 30℃로 냉각시킨 무수 에탄올(6mL)에 적가한 후, 1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실산(0.300g, 1.693mmol)에 가하고, 반응물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, 물(5mL)로 희석한 후, 6N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(25mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.293g, 1.43mmol, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.85 - 2.07 (m, 1H) 2.31 (s, 2H) 2.51 - 2.66 (m, 1H) 2.93 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.90 - 4.21 (m, 2H) 7.13 - 7.34 (m, 4H). MS (DCI) m/z 206 (M+H)+, 223 (M+NH4)+.
실시예 434B
(1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올
실시예 434A의 생성물(0.292g, 1.423mmol)과 수소화붕소나트륨(0.275g, 7.113mmol)을 1:3 v/v 물/에탄올(7mL) 속에서 환류하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, 물(5mL), 에틸 에테르(20mL), 1N 수성 수산화나트륨(0.712mL)에 분배시켰다. 고체 염화나트륨을 가하여 수성 상을 포화시키고, 상들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 에테르(2x25mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물(0.197g, 1.209mmol, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 1H) 1.85 (s, 2H) 2.16 - 2.31 (m, 1H) 2.63 - 2.91 (m, 2H) 3.30 (d, J=5.52 Hz, 2H) 4.74 (t, J=5.52 Hz, 1H) 6.80 - 7.63 (m, 4H). MS (DCI) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+.
실시예 434C
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 454의 생성물(57mg, 0.0865mmol)을 실시예 434B의 생성물(16.9mg, 0.104mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.075mL, 0.433mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(33mg, 0.104mmol)와 디메틸 설폭사이드(2mL) 속에서 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3x10mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(20mL) 및 염수(20mL)로 순차적으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 5:95 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(28mg, 0.0486mmol, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.19 - 2.38 (m, 1H) 2.49 - 2.63 (m, 1H) 2.76 - 2.90 (m, 1H) 2.91 - 3.07 (m, 1H) 3.16 - 3.28 (m, 1H) 3.53 (dd, J=11.03, 5.88 Hz, 1H) 3.73 (dd, J=11.03, 5.88 Hz, 1H) 5.09 (t, J=6.07 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.05 - 7.22 (m, 3H) 7.10 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.27 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.55 - 7.71 (m, 2H) 7.80 (d, J=1.84 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+. MS (ESI-) m/z 575 (M-H)-.
실시예 435
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐부탄-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 435A
2-아미노-2-페닐부탄-1-올
1:3 v/v 물/에탄올(4mL) 중의 에틸 2-아미노-2-페닐부타노에이트(0.162g, 0.782mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (0.151g, 3.908mmol)과 환류하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 물(5mL), 에틸 에테르(10mL) 및 1N 수성 수산화나트륨(0.39mL)에 분배시켰다. 고체 염화나트륨을 가하여 수성 상을 포화시키고, 상들을 분리시켰다. 수성 상을 분리시키고, 에틸 에테르(2x20mL)로 재추출하 였다. 합한 에테르성 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.116g, 0.702mmol, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.59 (t, J=7.54 Hz, 3H) 1.49 - 1.80 (m, 4H) 3.44 (d, J=5.15 Hz, 2H) 4.63 (t, J=5.52 Hz, 1H) 6.89 - 7.76 (m, 5H). MS (DCI) m/z 166 (M+H)+.
실시예 435B
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐부탄-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 454의 생성물(58mg, 0.0884mmol)을 실시예 435A의 생성물(17.5mg, 0.106mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.077mL, 0.442mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(34mg, 0.106mmol)와 디메틸 설폭사이드(2mL) 중에서 질소 대기하에 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 후, 유기 추출물을 물(2x10mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(20mL) 및 염수(20mL)로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 5:95 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11mg, 0.019mmol, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.74 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.93 - 2.28 (m, 2H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 3.71 - 4.03 (m, 2H) 4.90 (t, J=5.70 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.08 - 7.21 (m, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.21 - 7.34 (m, 4H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.81 - 7.90 (m, 2H) 8.58 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 579 (M+H)+, 1157 (2M+H)+, 1179 (2M+Na)+. MS (ESI-) m/z 577 (M-H)-.
실시예 436
나트륨 (S)-2-(4-(4-(2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸카바모일)페닐티오)페닐티오)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐 포스페이트
실시예 436A
4,4,5,7-테트라메틸크로만-2-온
3,5-디메틸페놀(5.00g, 0.0409mol) 및 메틸 3,3-디메틸아크릴레이트(5.14g, 0.045mol)를 실온에서 메탄설폰산(5mL)에 가한 후, 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(750mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2x200mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨(2x100mL) 및 염수(50mL) 로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(7.73g, 0.0378mol, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.43 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.59 (s, 2H) 6.74 (s, 2H). MS (DCI) m/z 205 (M+H)+, 222 (M+NH4)+.
실시예 436B
2-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페놀
테트라하이드로푸란(75mL) 중의 실시예 436A의 생성물(4.00g, 0.0196mol)을 실온에서 30분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(105mL) 중의 수소화알루미늄리튬(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 20.6mL, 0.0206mol)의 용액에 적가한 후, 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응물을, 15분 후에 포화 수성 염화암모늄(5mL)을 적가하여 켄칭시키고, 침전물을 진공 여과로 제거하였다. 여액을 회전 증발로 농축시키고, 잔류물을 4:96 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.94g, 0.014mol, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.44 (s, 6H) 2.00 - 2.07 (m, 2H) 2.08 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 3.11 - 3.28 (m, 2H) 4.09 (t, J=4.78 Hz, 1H) 6.29 (s, 1H) 6.42 (s, 1H) 8.95 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+.
실시예 436C
2-(4-3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페놀
실시예 436B의 생성물(2.938g, 0.0141mol)을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 속에서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.63g, 0.0169mol) 및 이미다졸(2.40g, 0.0353mol)로 처리하였다. 용매를 회전 증발 및 고진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 30:70 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.295g, 0.0133mol, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm -0.07 (s, 6H) 0.80 (s, 9H) 1.45 (s, 6H) 2.00 - 2.17 (m, 5H) 2.37 (s, 3H) 3.34 - 3.44 (m, 2H) 6.30 (s, 1H) 6.43 (s, 1H) 9.00 (s, 1H). MS (DCI) m/z 323 (M+H)+, 340 (M+NH4)+.
실시예 436D
디벤질 2-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐 포스페이트
실시예 436C의 생성물(1.70g, 5.272mmol)을 60℃에서 5분 동안 테트라하이드 로푸란(90mL) 속에서 고체 칼륨 3급-부톡사이드(0.685g, 5.799mmol)로 처리한 후, 1시간 동안 추가로 테트라벤질 피로포스페이트(3.123g, 5.799mmol)로 처리하였다. 냉각하여, 생성된 진한 백색 반응 혼합물을 헥산(125mL)으로 희석시키고, 진공 여과한 후, 여액을 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 20:80 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.07g, 5.27mmol, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm -0.07 (s, 6H) 0.82 (s, 9H) 1.51 (s, 6H) 2.07 (t, J=7.35 Hz 2H) 2.16 (s, 3H) 2.49 (s, 3H) 3.47 (t, J=7.35 Hz, 2H) 5.10 (d, J=8.09 Hz, 4H) 6.70 (s, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.27 - 7.38 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+, 605 (M+Na)+.
실시예 436E
3-(2-비스(벤질옥시)포스포릴옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부탄산
실시예 436D의 생성물(0.732g, 1.256mmol)을 0℃에서 아세톤(10mL) 중의 불화칼륨(0.0803g, 1.382mmol)으로 처리한 후, 존스 시약(Jones reagent)[1.04mL, 문헌(참조: Fieser and Fieser 1, p. 142)에 따라서 제조]을 20분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 추가의 존스 시약(0.50mL)을 가하고, 추가로 2시간 후 이소프로필 알코올(1mL)을 사용하여 20분 동안 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 물(25mL)에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(25mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고, 여액을 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.544g, 1.127mmol, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.61 (s, 6H) 2.12 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 2.84 (s, 2H) 5.11 (d, J=8.09 Hz, 4H) 6.73 (s, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.28 - 7.42 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+, 505 (M+Na)+. MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
실시예 436F
(S)-디벤질 2-(4-(2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸카바모일)페닐티오)페닐아미노)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐 포스페이트
실시예 436E의 생성물(0.235g, 0.4863mmol)을 질소 대기하에 0℃에서 15분 동안 N,N-디메틸포름아미드(3.7mL) 중의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.129g, 0.6733mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(7mg, 0.056mmol)으로 처리한 후, 0℃ 내지 실온에서 20시간에 걸쳐 실시예 385G의 생성물(0.200g, 0.374mmol)로 처리하였다. 반응물을 고진공하에 회전 증발로 농축시켰다. 3:97 메탄올/메틸렌 클로라이드를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.151g, 0.151mmol, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.45 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.56 (s, 6H) 2.10 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.89 (s, 2H) 3.14 - 3.27 (m, 1H) 5.14 (d, J=8.09 Hz, 4H) 6.73 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 6.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.15 - 7.43 (m, 17H) 7.53 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.81 (t, J=8.46 Hz, 2H) 9.89 (s, 1H) 10.23 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 999 (M+H)+. MS (ESI-) m/z 997 (M-H)-.
실시예 436G
나트륨 (S)-2-(4-(4-(2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸카바모일)페닐티오)페닐티오)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐 포스페이트
질소 대기하에 아세토니트릴(3mL) 중의 실시예 436F의 생성물(0.149g, 0.1491mmol)의 현탁액을 요오드화나트륨(0.0894g, 0.5965mmol)으로 처리한 후, 실온에서 클로로트리메틸실란(0.076mL, 0.5965mmol)을 적가하였다. 3시간 후, 반응물을 물(3mL)로 켄칭시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 pH를 9로 조절한 후, 용액이 혼탁해질 때까지 물을 가한 다음, 충분한 메탄올을 가하여 투명한 용액을 다시 수득하였다. 용액을 C18 HPLC 칼럼(Biotage 40S 카트릿지)에 주입하고, 물(5분)로 용출시킨 후, 25분에 걸쳐0% 내지 100% 구배의 메탄올로 용출시켰다. 21 내지 26분에 용출된 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 회전 증발로 농축시킨 후, 메탄올, 메틸렌 클로라이드 및 헥산의 혼합물로 공증발시켰다. 고진공하에 밤새 건 조시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.055g, 0.0637mmol, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.43 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.63 (s, 6H) 2.07 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 2.80 (s, 2H) 2.98 - 3.13 (m, 1H) 5.02 - 5.23 (m, 1H) 6.36 (s, 1H) 7.09 - 7.47 (m, 10H) 7.58 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.59 (br s, 2H) 11.70 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 819 (M+H)+, 862 (M+2Na)+. MS (ESI-) m/z 817 (M-H)-.
실시예 437
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 437A
에틸 2-아미노-2-(티오펜-2-일)프로파노에이트
티오닐 클로라이드(1mL, 14.6mmol)를 0℃에서 무수 에탄올(10mL)에 현탁된 2-아미노-2-(티오펜-2-일)프로판산(0.500g, 2.92mmol)에 적가한 후, 반응물을 환류하에 22시간 동안 가열하였다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, 물(5mL)로 희석한 후, 6N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 조절하고, 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 황산나트 륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.498g, 2.499mmol, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.17 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.60 (s, 3H) 2.53 (s, 2H) 4.11 (q, J=7.23 Hz, 2H) 6.91 - 6.98 (m, 1H) 7.00 (dd, J=3.68, 1.10 Hz, 1H) 7.37 (dd, J=5.15, 1.10 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 200 (M+H)+, 217 (M+NH4)+.
실시예 437B
2-아미노-2-(티오펜-2-일)프로판-1-올
1:3 v/v 물/에탄올(12 mL) 중의 실시예 437A의 생성물(0.497g, 2.494mmol)을 환류하에 4시간 동안 수소화붕소나트륨(0.481g, 12.47mmol)과 반응시켰다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, 물(5mL), 에틸 에테르(25mL), 1N 수성 수산화나트륨(1.25mL) 사이에 분배시켰다. 고체 염화나트륨을 가하여 개별 상을 포화시켰다. 수성 상을 에틸 에테르(25mL)로 재추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.330g, 2.099mmol, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.35 (s, 3H) 1.96 (s, 2H) 3.33 - 3.42 (m, 2H) 4.91 (t, J=5.70 Hz, 1H) 6.89 - 6.95 (m, 2H) 7.28 (dd, J=3.49, 2.76 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 158 (M+H)+.
실시예 437C
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 454의 생성물(1.00g, 1.5199mmol)을 질소 대기하에 실온에서 15시간 동안 디메틸 설폭사이드(15mL) 중의 실시예 437B의 생성물(0.287g, 1.824mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.32mL, 7.599mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.586g, 1.824mmol)와 반응시켰다. 반응물을 물(75mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출한 후, 유기 추출물을 물(3x50mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발로 농축시켰다. 6:94 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(0.464g, 0.813mmol, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.73 (s, 3H) 3.12 - 3.27 (m, 1H) 3.56 (dd, J=11.03, 6.62 Hz, 1H) 3.86 (dd, J=11.21, 6.07 Hz, 1H) 5.19 (t, J=6.07 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 6.91 (d, J=3.31 Hz, 2H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.25 - 7.33 (m, 1H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.81 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 571 (M+H)+, 1141 (2M+H)+. MS (ESI-) m/z 569 (M- H)-, 1139 (2M-H)-.
실시예 438
나트륨 2-(4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미도)-2-메틸프로필 포스페이트
실시예 438A
벤질 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바메이트
THF(100mL) 중의 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(1.0g, 11.2mmol), 트리에틸아민(1.7mL, 12.2mmol) 및 N-(벤질옥시카보닐옥시)-석신이미드(3.1g, 12.4mmol)의 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 추가 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 구배 농도(0 내지 20%)의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.5g, 정량적)로서 수득하였다.
실시예 438B
벤질 1-(디-3급-부톡시포스포릴옥시)-2-메틸프로판-2-일카바메이트
THF(35mL) 중의 실시예 438A의 생성물(0.80g, 3.8mmol), 디-3급-부틸 디에틸포스포르아미다이트(1.07mL, 3.8mmol) 및 1-H-테트라졸(0.63g, 8.99mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응물을 디클로로메탄(35mL)으로 희석시키고, -45℃로 냉각시킨 후, mCPBA(0.90g, 4.0mmol)로 0.5시간 동안 처리하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 유기물을 10% Na2CO3(2 X), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 구배 농도의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(0 내지 25%)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일(0.926g, 62%)로서 수득하였다.
실시예 438C
2-아미노-2-메틸프로필 디-3급-부틸 포스페이트
에틸 아세테이트(10mL)와 메탄올(1mL) 중의 실시예 438B의 생성물(0.40g, 0.96mmol) 및 20% 카본상 수산화팔라듐(0.21g)을 수소 대기하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 생성물(0.256g)을 수득하였다.
실시예 438D
3급-부틸 4-(4-(1-(디-3급-부톡시포스포릴옥시)-2-메틸프로판-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
DMSO(1mL) 중의 실시예 385E의 생성물(100mg, 0.19mmol), O-벤조트리아졸-1- 일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](72mg, 0.22mmol), 실시예 438C의 생성물(65mg, 0.23mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.065mL, 0.37mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 물(3 x)과 염수로 순차적으로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 구배 농도의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(93mg, 62%)을 수득하였다.
실시예 438E
나트륨 2-(4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미도)-2-메틸프로필 포스페이트
디클로로메탄(0.5mL) 중의 실시예 438D의 생성물(90mg, 0.11mmol)을 실온에서 적가하여 트리플루오로아세트산[TFA](0.5mL)과 반응시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 메탄올과 물의 혼합물에 재용해시킨 후, 이에 탄산수소나트륨(0.10g, 1.19mmol)을 가하였다. 잔류물을 구배 농도의 물 중의 메탄올(0 내지 100%)로 용출시키는 역상 C18 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(62.5mg, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.29 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.32 (s, 6H) 3.03 - 3.20 (m, 1H) 3.54 (d, J=11.40 Hz, 2H) 5.45 (s, 2H) 6.50 - 6.53 (m, 1H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 9.82 (s, 1H).
실시예 439
메틸 4-(4-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
DMSO(0.3mL) 중의 실시예 441D의 생성물(30mg, 0.061mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](25mg, 0.078mmol) 및 2-아미노-2-페닐프로판-1-올(11mg, 0.073mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.020mL, 0.115mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물(3X)과 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 구배 농도의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(15.6mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.70 (s, 3H) 3.15 - 3.28 (m, 1H) 3.52 (dd, J=10.66, 5.88 Hz, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.70 - 3.78 (m, 1H) 5.10 (t, J=6.07 Hz, 1H) 7.02 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.14 - 7.39 (m, 8H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.70 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.86 (s, 1H) 10.20 (s, 1H).
실시예 440
(S)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메틸설폰아미도)페닐티오)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
THF(1.0mL) 중의 실시예 385G의 생성물(50mg, 0.094mmol) 및 트리에틸아민(0.030mL, 0.215mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 적가된 메탄설포닐 클로라이드(0.008mL, 0.103mmol)로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 0℃로 재냉각시킨 후, 추가의 메탄설포닐 클로라이드(0.004mL, 0.052mmol)를 적가하고, 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 개시하여 에틸 아세테이트로 종결되는 구배로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(25mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.46 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.15 - 3.28 (m, 1H) 5.04 - 5.31 (m, 1H) 7.09 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.13 - 7.27 (m, 3H) 7.26 - 7.45 (m, 7H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.82 (d, J=8.46 Hz, 2H) 10.00 (s, 1H) 10.20 (s, 1H).
실시예 441
나트륨 2-(3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤즈아미도)-2-메틸프로필 포스페이트
실시예 441A
메틸 4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-니트로벤조에이트
CH2Cl2(130ml) 중의 실시예 385A의 생성물(5.0g, 16.4mmol), 피리딘(2.7ml, 32.8mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(1.3ml, 16.4mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 CH2Cl2(500ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(100ml), 1N HCl(100ml) 및 염수(100ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(6g., 100%)을 수득하였다.
실시예 441B
메틸 3-아미노-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤조에이트
실시예 385B의 생성물을 실시예 441A의 생성물로 대체하여 실시예 385C의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/CHCl3 = 1/9)로 정제하여 표제 화합물(수율 88%)을 수득하였다.
실시예 441C
3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤조산
실시예 385C의 생성물을 실시예 441B의 생성물로 대체하여 실시예 385D의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 88%)을 제조하였다.
실시예 441D
3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤조산
실시예 385D의 생성물을 실시예 441C의 생성물로 대체하여 실시예 385E의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 92%)을 수득하였다.
실시예 441E
메틸 4-(4-(1-(디-3급-부톡시포스포릴옥시)-2-메틸프로판-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
DMSO(2mL) 중의 실시예 441D(200mg, 0.41mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](187mg, 0.57mmol)의 현 탁액에 실온에서 N2 하에 실시예 438C의 생성물(178mg, 0.57mmol)을 적가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.220mL, 1.10mmol)을 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(20mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(75mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3x)과 포화 수성 NaHCO3로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체(245mg, 79%)로서 수득하였다.
실시예 441F
나트륨 2-(3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤즈아미도)-2-메틸프로필 포스페이트
CH2Cl2(1.6ml) 중의 실시예 441E의 생성물(240mg, 0.32mmol)을 실온에서 30분 동안 TFA(1.6ml)와 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 물(4mL)에 재용해시킨 후, 교반하면서 고체 NaHCO3(270mg, 3.2mmol)로 처리하였다. 용액을 물 중의 메탄올의 구배(0 내지 100%)를 이용하여 용출되는 C-18 칼럼에서 정제시켜 표제 화합물(202mg, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.17 - 1.40 (m, 12H) 2.98 - 3.11 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 6.65 (s, 1H) 7.18 - 7.27 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.51 - 7.62 (m, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.18 - 8.29 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 9.84 (s, 1H).
실시예 442
나트륨 2-(3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤즈아미도)-2-페닐프로필 포스페이트
실시예 442A
벤질 1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일카바메이트
2-아미노-2-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드(0.5g, 2.7mmol)를 0℃에서 1.0시간 동안 THF(25mL) 중의 N-(벤질옥시카보닐옥시)-석신이미드(0.73g, 2.9mmol) 및 트리에틸아민(0.82mL, 5.9mmol)과 반응시킨 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2x)과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 442B
벤질 1-(디-3급-부톡시포스포릴옥시)-2-페닐프로판-2-일카바메이트
THF(25mL) 중의 실시예 442A의 생성물(2.7mmol), 디-3급-부틸 디에틸 포스포르아미다이트(0.80mL, 2.7mmol) 및 1-H-테트라졸(0.50g, 6.8mmol)을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응물을 디클로로메탄(25mL)으로 희석시키고, -45℃로 냉각시킨 후, 메타-클로로퍼옥시벤조산(0.66g, 3.0mmol)으로 0.5시간 동안 처 리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(70mL)로 추출하고, 유기 추출물을 10% 탄산나트륨(2x)과 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트의 구배(0 내지 25%)를 이용해서 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일(0.99g, 78%)로서 수득하였다.
실시예 442C
2-아미노-2-페닐프로필 디-3급-부틸 포스페이트
에틸 아세테이트(1mL)와 메탄올(1mL) 중의 실시예 442B의 생성물(0.10g, 0.21mmol) 및 20% 탄소상 수산화팔라듐(0.02g)을 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(0.073g).
실시예 442D
메틸 4-(4-(1-(디-3급-부톡시포스포릴옥시)-2-페닐프로판-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
실시예 441D의 생성물을 실시예 442C의 생성물로 대체하여 실시예 441E의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 43%)을 제조하였다.
실시예 442E
나트륨 2-(3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(4-(메톡시카보닐아미노)페닐티오)벤즈아미도)-2-페닐프로필 포스페이트
실시예 441E의 생성물을 실시예 442D의 생성물로 대체하여 실시예 441F의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 76%)을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.25 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.77 (s, 3H) 2.93 - 3.08 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.71 - 3.82 (m, 1H) 6.48 (s, 1H) 6.98 - 7.33 (m, 6H) 7.39 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.56 - 7.68 (m, 1H) 7.92 - 8.10 (m, 2H) 8.56 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 10.42 (s, 1H).
실시예 443
나트륨 2-(4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미도)-2-페닐프로필 포스페이트
실시예 443A
3급-부틸 4-(4-(1-(디-3급-부톡시포스포릴옥시)-2-페닐프로판-2-일카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
DMSO(1.0mL) 중의 실시예 385E의 생성물(100mg, 0.19mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](79mg, 0.24mmol) 및 실시예 442C의 생성물(90mg, 0.26mmol)을 실온에서 적가된 N,N-디이소프로필에 틸아민(100mL, 0.57mmol)으로 처리하고, N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 교반하면서 물(10mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3x), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:클로로포름 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 무정형 고체(112mg, 69%)로서 수득하였다.
실시예 443B
2-(4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로헥사-1,5-디엔카복스아미도)-2-페닐프로필 포스페이트
실시예 441E의 생성물을 실시예 443A의 생성물로 대체하여 실시예 441F의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 74%)을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.26 (d, J=6.84 Hz, 6H) 1.75 (s, 3H) 3.00 - 3.11 (m, 1H) 3.73 - 3.85 (m, 2H) 5.39 (s, 2H) 6.55 - 6.63 (m, 3H) 7.00 - 7.34 (m, 8H) 7.58 - 7.70 (m, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.81 (s, 1H).
실시예 444
에틸 2-(4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) 벤즈아미도)-2-페닐프로파노에이트
실시예 444A
에틸 2-(4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미도)-2-페닐프로파노에이트
DMSO(0.9mL) 중의 실시예 385E의 생성물(90mg, 0.17mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](60mg, 0.19mmol) 및 에틸 2-아미노-2-페닐프로파노에이트(39mg, 0.20mmol)를 실온에서 적가된 N,N-디이소프로필에틸아민(0.060mL, 0.34mmol)과 반응시킨 후, 실온에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 물(10mL)에 부어 넣었다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하고, 유기 층을 물(3x), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:클로로포름 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 무정형 고체(93mg, 78%)로서 수득하였다.
실시예 444B
에틸 2-(4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미도)-2-페닐프로파노에이트
실시예 444A의 생성물(93mg)을 실온에서 적가된 디클로로메탄(0.60mL) 중의 트리플루오로아세트산[TFA](0.60mL)과 반응시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 0.1% TFA 물 중의 아세토니트릴의 구배 용출(0 내지 100%)을 이용하는 C-18 HPLC 칼럼으로 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3과 염수로 순차적으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 담황색 무정형 고체(67mg, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.84 (s, 3H) 3.15 - 3.29 (m, 1H) 4.03 (q, J=7.35 Hz, 2H) 5.59 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.24 - 7.41 (m, 4H) 7.52 (d, J=7.35 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.86 (d, J=8.46 Hz, 2H) 10.13 (s, 1H).
실시예 445
(S)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 445A
(RS)-2-포름아미도-2-페닐프로판산
88% 포름산(220mL) 중의 (RS)-2-아미노-2-페닐프로판산(20g, 0.12mol)을, 내부 온도를 60 내지 65℃에서 유지시키는 속도로 아세트산 무수물(100mL)과 반응시켰다. 마지막 첨가 후, 내부 온도가 35℃로 강하할 때까지 교반하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 건조시켰다. 고체 잔류물을 고온 에탄올(70mL)에 용해시키고, 활성탄(0.5g)으로 처리한 후, 여과하였다. 고온 물(210mL)을 교반하면서 고온 여액에 가하였다. 혼합물을 냉장고에서 3일 동안 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 EtOH/물(1:3)로 세척한 후, 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(17.8g, 76%).
실시예 445B
(S)-2-포름아미도-2-페닐프로판산
표제 화합물을 문헌[참조: J. Chem. Soc., 1912, 101, 390]에 기재되어 있는 키랄 분할 방법으로 제조하였다.
실시예 445C
(S)-에틸 2-아미노-2-페닐프로파노에이트
1N HCl(12.5mL) 중의 실시예 445B의 생성물(1.25g, 7.6mmol)을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 (S)-2-아미노-2-페닐프로판산 하이드로클로라이드를 담갈색 결정(1.53g)으로서 수득하였다. 중간체 아미노산(1.5g. 7.5mmol)을 EtOH(30mL)에 용해시키고, 실온에서 적가된 티오닐 클로라이드(2.7ml, 37.5mmol)와 반응시킨 후, 23시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(3 ×15mL)과 10% 수성 NaHCO3(1 ×15mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물(1.28g, 90%)을 수득하였다.
실시예 445D
(S)-2-아미노-2-페닐프로판-1-올
실시예 445C의 생성물(1.28g, 6.6mmol, 실시예 445C에서 제조)을 환류하에 1시간 동안 75% 수성 EtOH(32mL) 중의 수소화붕소나트륨(1.25g, 33mmol)과 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 물(20mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(3 ×75mL)로 추출하였다. 유기 층을 10% NaHCO3 용액(2 ×10mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일(1.09g., 100%)로서 수득하였다.
실시예 445E
(S)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
DMSO(0.6mL) 중의 실시예 454의 생성물(50mg, 0.12mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](42mg, 0.13mmol) 및 실시예 445D의 생성물(21mg, 0.13mmol)을 실온에서 N2 하에 2시간 동안 적가된 N,N-디이소프로필에틸아민(0.040mL, 0.24mmol)과 반응시킨 후, 교반하면서 물(10mL)에 부어 넣었다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3x)과 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 0.1% TFA 물 중의 아세토니트릴의 구배 용출(0 내지 100%)을 이용하는 C-18 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(13mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.69 (s, 3H) 3.13 - 3.27 (m, 1H) 3.51 (dd, J=10.85, 6.43 Hz, 1H) 3.73 (dd, J=10.85, 6.07 Hz, 1H) 5.10 (t, J=6.07 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.85 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.07 - 7.22 (m, 3H) 7.22 - 7.37 (m, 4H) 7.57 - 7.72 (m, 2H) 7.85 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H).
실시예 446
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(7-이소프로필피리 도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 446A
(R)-3급-부틸 4-(4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
실시예 385E의 생성물을 R-(-)-1-아미노인단과 반응시켜 실시예 385F의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 84%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.87-2.04 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.75-3.04 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 1H), 5.55 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) MS ESI+ m/z: 647 (M+H), ESI- m/z: 645 (M-H).
실시예 446B
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 385F의 생성물을 실시예 446A의 생성물로 대체하여 실시예 385G의 과 정에 따라서 표제 화합물(수율 89%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.86-2.04 (m, 1H), 2.33-2.53 (m, 1H), 2.74-3.03 (m, 2H), 3.22 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.48-5.62 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 547 (M+H), ESI- m/z: 545 (M-H).
실시예 447
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 447A
(R)-1-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸리덴)에탄아민
톨루엔(40mL) 중의 2,2,2-트리플루오로아세토페논(7.0g, 40mmol), R-(+)-α-메틸벤질아민(7.75mL, 60mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.77g, 4.0mmol)의 용액을 18시간 동안 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 톨루엔(50mL)으로 희석시키고, 5% NaOH(1 ×50mL), 포화 NH4Cl(4 ×30mL) 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실온에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 액체(11.1g)로서 수득하였다.
실시예 447B
(R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐-N-((R)-1-페닐에틸)에탄아민
THF(60mL) 중의 실시예 447A의 생성물(11.1g, 40mmol)을 5℃에서 15분에 걸쳐 적가된 THF(30mL) 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.3g, 80mmol)의 용액으로 처리한 후, 5℃에서 3시간 동안 처리하고, 실온에서 3일 동안 처리하였다. 반응물을 1N HCl(pH 1까지)로 켄칭시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, K2CO3를 사용하여 pH 11로 조절하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ×50mL)과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실온에서 진공하에 건조시켜 조 생성물(10.2g)을 무색 액체로서 수득하였다. 수득한 조 생성물을 i-PrOH(71mL)로 희석시키고, p-톨루엔설폰산 1수화물(7.05g, 37mmol)로 처리한 후, 혼합물을 가열 환류시켰다. n-헥산(71mL)을 뜨거운 용액에 가하고, 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, i-PrOH와 n-헥산의 혼합물(1:1)로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 토실레이트(무색 결정, 9.3g)로서 수득하였다: 2,2,2-트리플루오로아세토페논으로부터 수율 52%.
실시예 447C
R-(-)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민
EtOH(204mL) 중의 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐-N-((R)-1-페닐에틸)에탄아민 토실레이트(10.2g, 23mmol, 실시예 447B에서 제조), 사이클로헥산(11.6mL, 113mmol) 및 20% Pd(OH)2/C(0.31g)의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 무색 고체를 수득하였다. 잔류물을 물(50mL)로 희석시키고, K2CO3를 사용하여 pH 11로 조절한 후, CH2Cl2 3 ×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 연갈색 액체(3.9g)를 수득하였다. 잔류물을 감압하에 증류시켜 표제 화합물을 무색 액체(3.2g)로서 수득하였다: 수율 81%. 비점 106 내지 108℃/37mmHg [α]D 23: -23.1 o (c=0.97, EtOH); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.78 (br-s, 2H), 4.40 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H); MS ESI+ m/z: 176 (M+H).
실시예 447D
(R)-3급-부틸 4-(2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸카바모일)페닐티오)페닐카바메이트
DMSO(1.2mL) 중의 4-(4-3급-부톡시카보닐아미노-페닐설파닐)-3-(7-이소프로 필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(120mg, 0.23mmol, 실시예 385E에서 제조) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트[HATU](97mg, 0.25mmol)의 현탁액에 R-(-)2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민(42mg, 0.24mmol, 실시예 447C에서 제조) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.079mL, 0.45mmol)을 실온에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에 교반하고, 교반하에 물(20mL)에 부어 넣었다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ×15mL) 및 10% NaHCO3(1 ×15mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 황색 무정형 물질을 수득하였다. 오일성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 3/1)로 분리하여 담황색 무정형 물질을 수득하고, 이를 i-Pr2O 처리로 고화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, i-Pr2O로 세척한 후, 60℃에서 5시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정(93mg, 60%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.05 (quintet, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (br-s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 689 (M+H), ESI- m/z: 687 (M-H).
실시예 447E
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 385F의 생성물을 실시예 447D의 생성물로 대체하여 실시예 385G의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 88%)을 제조하였다.
실시예 385F의 생성물을 실시예 447D의 생성물로 대체하여 실시예 385G의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 88%)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (br-s, 2H), 6.05 (quintet, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (br-s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 589 (M+H).
실시예 448
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(2-플루오로-1-페닐에틸)-3-(7-이소프로필피리도[2,3- d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 448A
(R)-2-플루오로-1-페닐에탄아민
실시예 447A에서 2,2,2-트리플루오로아세토페논을 2-플루오로아세토페논(J. Fluorine Chem. 2001, 112, 357)으로 대체하여 실시예 447A 내지 실시예 447C의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.83 (br-s, 2H), 4.22-4.61 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 5H); MS ESI+ m/z: 140 (M+H).
실시예 448B
(R)-3급-부틸 4-(4-(2-플루오로-1-페닐에틸카바모일)-2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐티오)페닐카바메이트
실시예 447C의 생성물을 실시예 448A의 생성물로 대체하여 실시예 447D의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 63%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50-4.80 (m, 2H), 5.33-5.50 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (br-d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (br-s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); MS ESI+ m/z: 653 (M+H), ESI- m/z: 651 (M+H).
실시예 448C
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(2-플루오로-1-페닐에틸)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 385F의 생성물을 실시예 448B의 생성물로 대체하여 실시예 385G의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 71%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 4.48-4.79 (m, 2H), 5.32-5.49 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (br-d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (br-s, 1H), 8.61 (br-s, 1H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.45 (br-s, 1H); MS ESI+ m/z: 553 (M+H), ESI- m/z: 551 (M+H).
실시예 449
(RS)-4-(4-아미노-3-플루오로페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 449A
4-아미노-3-플루오로벤젠티올 하이드로클로라이드
MeOH(55mL) 중의 2-플루오로아닐린(9.8mL, 0.1mol) 및 나트륨 티오시아네이트(24.9g, 0.3mol)를 -50℃에서 2시간에 걸쳐 적가된 차가운 포화 NaBr-MeOH 용액(50mL) 중의 브롬(5.7mL, 0.11mol)의 용액으로 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하면서 빙수(200mL)에 부어 넣고, NaHCO3(10g)를 사용하여 pH 8 내지 9로 조절한 후, 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 물로 세척한 후, 실온에서 진공 하에 건조시켜 조 생성물 2-플루오로-4-티오시아네이토아닐린(14.5g)을 연갈색 결정으로서 수득하였다. EtOH(15mL) 중의 조 2-플루오로-4-티오시아네이토아닐린(14.5g)과 진한 염산(58mL)과의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 수집하고, 차가운 EtOH 및 i-Pr2O로 세척한 후, 실온에서 밤새 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 이의 염산염(담황색 결정, 10.1g, 56%)으로서 수득하였다.
실시예 449B
메틸 4-(4-아미노-3-플루오로페닐티오)-3-니트로벤조에이트
DMF(30mL) 중의 메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트(3.0g, 14mmol), 실시예 449A의 생성물(2.8g, 16mmol,) 및 Cs2CO3(8.9g, 27mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 교반하면서 물(90mL)에 부어 넣은 후, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3 ×40mL)과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다. 결정성 잔류물을 i-Pr2O 30mL에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, i-Pr2O로 세척한 후, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(3.6g, 82%)으로서 수득하였다.
실시예 449C
메틸 4-(3-플루오로-4-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐아미노)페닐티오)-3-니트로벤조에이트
CH2Cl2(20mL) 중의 실시예 449B의 생성물(2.0g, 6.2mmol) 및 피리딘(0.55mL, 6.8mmol)을 5℃에서 적가된 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.92mL, 6.5mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물(50mL)로 희석시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 물과 i-Pr2O로 세척한 후, 실온에서 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정(2.9g, 93%)으로서 수득하였다.
실시예 449D
메틸 3-아미노-4-(3-플루오로-4-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐아미노)페닐티오)벤조에이트
EtOH(28mL), THF(14mL) 및 물(28mL)의 혼합물 중의 실시예 449C의 생성물(2.8g, 5.6mmol), Fe 분말(1.6g, 28mmol) 및 NH4Cl(1.5g, 28mmol)을 1시간 동안 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, NaHCO3를 사용하여 pH 8 내지 9로 조절하였다. 유기 층을 분리시키고, 물과 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 오일성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 분리시켜 표제 화합물을 담황색 결정(1.3g, 48%)으로서 수득하였다.
실시예 449E
메틸 4-(3-플루오로-4-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐아미노)페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트
AcOH(10mL) 중의 실시예 8E의 생성물(0.50g, 2.3mmol)과 실시예 449D의 생성물의 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 N2 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL)에 분배시킨 후, K2CO3를 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절하였다. 유기 층을 물(1 ×30mL과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 오일성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/3)로 분리시키고, 생성물 함유 분획들을 i-Pr2O로 처리하여 고화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, i-Pr2O로 세척한 후, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정(1.26g, 85%)으로서 수득하였다.
실시예 449F
4-(4-아미노-3-플루오로페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산
THF(12.5mL) 중의 실시예 449E의 생성물(1.25g, 2.0mmol)를 수성 LiOH 용액[LiOH 1수화물(0.42g, 10mmol) 및 물(8.4mL)로부터 제조]과 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수성 혼합물을 물 50mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트(1 ×40mL)로 세척한 후, 교반하에, 1N HCl을 사용하여 조심해서 pH 5 내지 6으로 산성화하였다. 30분 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 냉수로 세척한 후, 40℃에서 3일 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 결정(0.77g, 87%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 450 (M+H), ESI- m/z: 448 (M-H).
실시예 449G
(RS)-메틸 2-아미노-2-페닐프로파노에이트
문헌[참조: J. Med. Chem., 1995, 38, 4446,]에 기재된 과정에 따라서 2-페닐글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 449H
(RS)-2-아미노-2-페닐프로판-1-올
75% 수성 EtOH(7.6mL) 중의 실시예 449G의 생성물(0.58g, 3.2mmol)과 수소화붕소나트륨(0.12g, 3.2mmol)을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(15mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2 ×25mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(2 ×10mL)과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하고, 이를 나중에 결정화하였다(0.27g, 55%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.46 (s, 3H), 1.86 (br-s, 2H), 3.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H). MS ESI+ m/z: 152 (M+H).
실시예 449I
(RS)-4-(4-아미노-3-플루오로페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
DMSO(1.5mL) 중의 실시예 449F의 생성물(150mg, 0.31mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트[HATU](132mg, 0.21mmol)에 실온에서 N2 하에 실시예 449H의 생성물(49mg, 0.32mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11mL, 0.61mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 교반하면서 물(30mL)에 부어 넣었다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(1 ×30mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ×15 mL)과 10% NaHCO3(1 ×15mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/MeOH = 98/2 내지 95/5 구배 용출)로 정제시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물 함유 분획을 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 담황색 결정(86mg, 48%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.69 (s, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 5.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (br-d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 583 (M+H), ESI- m/z: 581 (M-H).
실시예 450
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 450A
(R)-2-포름아미도-2-페닐프로판산
문헌[참조: J. Chem. Soc., 1912, 101, 390]에 기재된 키랄 분할 방법에 의해 실시예 445A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 450B
(R)-에틸 2-아미노-2-페닐프로파노에이트
실시예 445B의 생성물을 실시예 450A의 생성물로 대체하여 실시예 445C의 과정에 따라 표제 화합물 (1.12g, 76%)을 제조하였다.
실시예 450C
(R)-2-아미노-2-페닐프로판-1-올
실시예 445C의 생성물을 실시예 450B의 생성물로 대체하여 실시예 445D의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조하여 무색 점성 오일(0.57g, 67%)을 수득하였다. [α]D 23: -13.8o (c=1.05, EtOH). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (s, 3H), 1.76 (br-s, 2H), 3.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 2H). MS ESI+ m/z: 152 (M+H).
실시예 450D
(R)-4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 445D의 생성물을 실시예 450C의 생성물로 대체하여 실시예 445E의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 58%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.69 (s, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 1H), 5.57 (br-s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (br-d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 563 (M-H).
실시예 451
(RS)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
실시예 451A
N'-(3-시아노-5-플루오로-6-이소프로필피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드
무수 CH3CN(139mL) 중의 N'-(3-시아노-6-이소프로필-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-포름아미딘(3.0g, 14mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)[SELECTFLUORTM](5.4g, 15mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 N2 하에 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(5 ×40mL)과 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 오일성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제시켜 표제 화합물을 무색 결 정(0.63g, 19%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.29 (septet-d, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 235 (M+H).
실시예 451B
메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤조에이트
실시예 8E의 생성물을 실시예 451A의 생성물로 대체하여 실시예 385D의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 62%)을 제조하였다.
실시예 451C
4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산
실시예 385D의 생성물을 실시예 451B의 생성물로 대체하여 실시예 385E의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 84%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H), 3.43-3.58 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.99 (br-s, 1H). MS ESI+ m/z: 550 (M+H) ESI- m/z: 548 (M-H).
실시예 451D
4-(4-아미노페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산
CH2Cl2(4.6mL) 중의 실시예 451C의 생성물(0.23g, 0.4mmo)을 적가된 트리플루오로아세트산[TFA](1.15mL)으로 실온에서 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, K2CO3로 염기성화한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물과 i-Pr2O로 세척한 후, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정(0.13g, 71%)으로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.42-3.60 (m, 1H), 5.64 (br-s, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (br-d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (br-s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.65-8.80 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 12.91 (br-s, 1H). MS ESI+ m/z: 450 (M+H), ESI- m/z: 448 (M-H).
실시예 451E
(RS)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
실시예 449H의 생성물을 실시예 451D로 대체하여 실시예 449I의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 30%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.69 (s, 3H), 3.43-3.58 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (br-s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (br-d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 583 (M+H), ESI- m/z: 581 (M-H).
실시예 452
(R)-4-(4-아미노-3-플루오로페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 449H의 생성물을 실시예 450C의 생성물로 대체하여 실시예 449I의 과 정에 따라서 표제 화합물(수율 61%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.69 (s, 3H), 3.23 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 6.2, 5.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (br-d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (br-d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (br-s, 1H), 8.07 (br-s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 583 (M+H), ESI- m/z: 581 (M-H).
실시예 453
(S)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 453A
(S)-3급-부틸 4-(2-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸카바모일)페닐티오)페닐카바메이트
실시예 385E의 생성물을 실시예 451C의 생성물로 대체하여 실시예 385F의 과 정에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.42-3.57 (m, 1H), 5.07-5.22 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.13 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 653 (M+H), ESI- m/z: 651 (M-H).
실시예 453B
(S)-4-(4-아미노페닐티오)-3-(6-플루오로-7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 385F의 생성물을 실시예 453A의 생성물로 대체하여 실시예 385G의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 70%)을 제조하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.43-3.58 (m, 1H), 5.07-5.22 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (br-t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (br-d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 553 (M+H), ESI- m/z: 551 (M-H).
실시예 454
4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤조산 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 385E의 생성물(808mg, 1.52mmol)을 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(8mL)으로 처리하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고 오일성 잔류물을 디클로로메탄/헥산(25mL, 1:1 v/v)에 용해시킨 후, 다시 농축시켰다. 고진공에서 건조시켜 표제 화합물을 짙은 황색 분말(1.01g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.37 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.21 - 3.43 (m, 1H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.83 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.84 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.92 (s, 1H) 9.05 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 430 (M-H)-.
실시예 455
4-(4-아미노페닐티오)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-(7-이소프로필피리 도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
DMSO(4ml) 중의 실시예 454의 생성물(0.238g, 0.55mmol)에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(0.059g, 0.66mmol)을 가한 후, N,N-디이소프로필에틸 아민(허니히 염기)(0.192ml, 1.10mmol)를 가하고, 마지막으로 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](0.195g, 0.606mmol)를 가한 다음, 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 제2 분취량의 TBTU( 0.184g, 0.572mmol)와 허니히 염기(0.190ml, 1.10mmol)를 가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하며, 이 때 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기물을 합하고, 물로 3회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산-메탄올)로 정제한 후, 분취용 (C18) HPLC(0.1%TFA/물 중의 메탄올 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축시키고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과하여 분리시키고, 물로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 목적 생성물(0.0766g, 28%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 (s, 6H) 1.34 (d, J=6.62 Hz, 6H) 3.16 - 3.29 (m, 1H) 3.48 (d, J=5.88 Hz, 2H) 4.88 (t, J=5.88 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.47 (s, 1H) 7.61 - 7.64 (m, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.87 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.10 (s, 1H). (ESI+) m/z 503.3 (M+H)+ (ESI-) m/z 501.3 (M-H)-.
실시예 456
4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메틸-1-페녹시프로판-2-일)벤즈아미드
실시예 456A
3급-부틸 4-(2-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-4-(2-메틸-1-페녹시프로판-2-일카바모일)페닐티오)페닐카바메이트
S-(-)-a-메틸벤질아민을 문헌[참조: JACS, 73, 2584(1951)]에 따라서 제조된 2-메틸-1-페녹시프로판-2-아민 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 385F의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 100%)을 제조하였다.
실시예 456B
4-(4-아미노페닐티오)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메틸-1-페녹시프로판-2-일)벤즈아미드
실시예 385F의 생성물을 실시예 456B의 생성물로 대체하여 실시예 385G의 과정에 따라서 표제 화합물(수율 100%)을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.31 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.43 (s, 6H) 3.16 (s, 1H) 4.15 (s, 2H) 5.53 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.65 - 6.72 (m, 1H) 6.90 (t, J=7.35 Hz, 3H) 7.11 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.17 - 7.36 (m, 2H) 7.46 (s, 2H) 7.70 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.05 - 10.32 (m, 1H). (ESI+) m/z 579.4 (M+H)+, (ESI-) m/z 577.4 (M-H)-.
실시예 457
4-(4-아미노페닐티오)-N-(4-하이드록시-2-페닐부탄-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
실시예 457A
4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부탄-2-온
DMF(15ml) 중의 4-하이드록시부탄-2-온(1.0g, 11.35mmol) 및 이미다졸(1.16g, 17mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.7g, 11.35mmol)와 3시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응물을 에테르와 물로 분배시켰다. 수성 상을 에테르로 수 회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 수 회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일(2.16g, 94%)로서 수득하였다.
실시예 457B
4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-페닐부탄-2-올
무수 THF(50ml) 중의 실시예 457A의 생성물(2.0g, 9.88mmol)을 0℃에서 질소 하에 에테르(5.0ml, 15mmol) 중의 3.0M 용액으로서 페닐마그네슘 브로마이드와 시린지로 적가하여 반응시키고, 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, 반응물을 에테르와 물로 분배시켰다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 목적 화합물을 투명한 오일(2.71g, 정량적)로서 수득하였다.
실시예 457C
3-페닐부탄-1,3-디올
THF(50ml) 중의 실시예 457B의 생성물(2.71g, 9.66mmol)을 실온에서 THF(10.6ml, 10.6mmol) 중의 1.0M 용액으로서의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 반응시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수로 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 목적 디올을 투명한 오일(1.38g, 86%)로서 수득하였다.
실시예 457D
2,4-디메틸-4-페닐-5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진
아세토니트릴(2.6ml, 50mmol) 중의 실시예 457C의 생성물(0.994, 5.98mmol)을 질소하에 내부 온도를 6℃ 이하로 유지하는 속도로 빠르게 교반하고 냉각하면서 진한 황산(7ml)에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 40분 동안 교반하고, 얼음에 부어 넣어 켄칭시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수성 상을 얼음으로 냉각시키고, 고체 NaOH를 사용하여 염기성화한 후, 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 투명한 오일(0.886g, 78%)로서 수득하였다.
실시예 457E
3-아미노-3-페닐부탄-1-올
메탄올(15ml) 중의 실시예 457D의 생성물(0.886g, 4.68mmol)을 6N NaOH(15ml)와 반응시키고, 생성된 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올을 진공 중에서 증발시키고, 수성 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하여 분리하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(0.717g, 93%)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 457F
4-(4-아미노페닐티오)-N-(4-하이드록시-2-페닐부탄-2-일)-3-(7-이소프로필피리도[ 2,3-d]피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드
DMSO(800㎕) 중의 실시예 454의 생성물(0.050g, 0.117mmol)에 3-아미노-3-페닐부탄-1-올(0.023g, 0.140mmol)을 가한 후, N,N-디이소프로필에틸 아민(허니히 염기)(41㎕, 0.233mmol)을 가하고, 마지막으로 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](0.045g, 0.142mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기물을 합한 후, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공중에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 (C18) HPLC(메탄올-0.1%TFA/물)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공중에서 농축시키고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축 건조시켰다. 생성된 황색 고체를 에테르로 연마하고, 진공 여과하여 수집함으로써 목적 생성물(0.0112g, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.77 (s, 3H) 1.90 - 2.16 (m, 2H) 3.14 - 3.28 (m, 1H) 3.46 - 3.57 (m, J=5.88 Hz, 1H) 4.98 (t, J=4.23 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.82 (d, 1H) 7.06 - 7.22 (m, 3H) 7.22 - 7.35 (m, 5H) 7.56 - 7.67 (m, 2H) 7.76 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.85 (d, 1H) 10.12 (s, 1H). (ESI+) m/z 579.3 (M+H)+, (ESI-) m/z 577.3 (M-H)-.
실시예 458
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드
실시예 458A
N-(4-브로모-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤젠설폰아미드
아세트산(20mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(2.561g, 10mmol)의 용액을 4-브로모아닐린(1.72g, 10mmol)과 무수 나트륨 아세테이트(1.23g, 15mmol)로 처리한 후, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 물(2 x 25mL)과 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산을 사용하여 오일을 동시증발시켰다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용한 후, 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체(2.038g, 52%)로서 수득하였다.
실시예 458B
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-니트로-벤젠설폰아미드
무수 에탄올(9mL) 중의 실시예 458A의 생성물(500mg, 1.277mmol), 4-아미노티오페놀(240mg, 1.915mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트(524mg, 6.384mmol)의 혼합 물을 질소 대기하에 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 에탄올을 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 물(2 x 50mL)과 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산과 함께 오일을 동시 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 포말(613mg, 100%)로서 수득하였다.
실시예 458C
{4-[4-(4-브로모-페닐설파모일)-2-니트로-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 1,4-디옥산(10mL) 중의 실시예 458B의 생성물(613mg, 1.277mmol)의 용액을 실온에서 디-3급-부틸 디카보네이트(418mg, 1.92mmol)로 처리하고, 반응물을 질소 대기하에 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 디-3급-부틸 디카보네이트(500mg)를 가한 후, 반응물을 17시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제 화합물을 황색 고체(512mg, 69%)로서 제공하였다.
실시예 458D
{4-[2-아미노-4-(4-브로모-페닐설파모일)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스 테르
실시예 458C의 생성물(510mg, 0.879mmol), 철 분말(302mg, 5.40mmol) 및 염화암모늄(308mg, 5.76mmol)을 물(4mL)과 에탄올(8mL) 속에서 80℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시킨 후, 물(2 x 50mL)과 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 회전 증발시켜 농축시킴으로써 표제 화합물을 백색 포말(436mg, 90%)로서 제공하였다.
실시예 458E
{4-[4-(4-브로모-페닐설파모일)-2-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-페닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세트산(4mL) 중의 실시예 8E의 생성물(59mg, 0.2725mmol)과 실시예 458D의 생성물(150mg, 0.2725mmol)의 용액을 140℃로 예비가열된 오일욕 속에서 25분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(100mL)으로 희석시킨 후, 진공하에 회전 증발시켜 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산(4x)과 함께 동시 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시키고, 용출제로서 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 황갈색 고체(67mg, 34%)로서 제공하였다.
실시예 458F
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드
실시예 458E의 생성물(44mg, 0.061mmol)을 실온에서 30분 동안 메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 트리플루오로아세트산(2mL)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거하고, 잔류하는 오일을 고진공하에 건조시켰다. 용출제로서 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(25mg, 48%)으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 1.35 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 3.13 - 3.38 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.01 - 7.09 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.62, 1.47 Hz, 1H), 8.66 - 8.80 (m, 1H), 8.90 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 621/623 (M+H)+.
실시예 459
4-(4-아미노-페닐설파닐)-N-(4-브로모-페닐)-3-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-벤젠설폰아미드
실시예 458D의 생성물을 실시예 250B 실시예 8E의 생성물을 실시예 9B의 생성물로 대체하여 실시예 458E의 과정에 따라서 실시예 9B의 생성물과 반응시켜 4-[4-(4-브로모-페닐설파모일)-2-(7-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐설 파닐]-페닐-카밤산 3급-부틸 에스테르를 제공하고, 이를 실시예 458F에 기재된 과정에 따라 탈보호한 후, 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 2.74 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.72, 0.74 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H), 8.70 - 8.83 (m, 1H), 8.88 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 593/595 (M+H)+.
생물학적 평가
본 발명의 대표적인 화합물을 아래에 기재된 검정에 따라서 분석하였다.
다음과 같은 약어가 본 명세서에서 사용된다:
IC50 50% 억제 농도
TC50 50% 독성 농도
DMEM 둘베코 변형 필수 배지
RNA 리보핵산
RT-PCR 역전사효소 중합효소 연쇄 반응
SEAP 분비된 알칼리성 포스파타제
C형 간염 바이러스 게놈은 큰 폴리단백질을 코딩한 후, 가공하여 후손 RNA를 합성하는 데 필요한 작용 성분을 생산한다. 지속되는 높은 수준의 서브게놈 HCV RNA(리플리콘)을 생산하는 선택 가능한 세포주를 문헌[참조 Ikeda et al., J. Virology, 76(6):2997-3006 (2002), and Blight et al., Science, 290:1972-1974 (2000)]에 기재되어 있는 바와 같이 사람 간암 세포로부터 유도하였다. 이들 세포주에서의 RNA 복제 메카니즘은 감염된 간세포에서의 전체 길이 HCV RNA의 복제와 동일한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 아래에서 설명되는 리플리콘 검정 시스템에서 HCV RNA 복제의 억제제이다.
HCV 리플리콘에서 HCV 억제제의 평가
본 발명의 대표적인 화합물을 HCV 유전자형 1a 및 1b 리플리콘에 대한 이의 억제 작용에 대해 평가하였다. 이는 또한 숙주 세포에 대한 세포 독성에 대한 MTT 검정에 의해 평가되었다. 세포주를 문헌[참조: Yi et al., Virology, 304(2):197-210 (2002)]에 기재되어 있는 방법에 따라서 유지시켰다.
A. RNA 검정 및 SEAP 검정
당해 검정의 목적은 화합물의 시험관 내 HCV 유전자형 1a 및 1b 리플리콘의 복제 억제 효능을 평가하는 것이었다.
유전자형 1a 및/또는 1b 세포를 96웰 플레이트에 5% 우태 혈청을 함유하는 DMEM 배지에 웰당 3 내지 5 x 103 세포로 플레이팅하였다. 그 다음날, 배양 배지를 제거하고, 8개의 일련의 화합물 희석액을 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 처리하지 않은 대조군 배양액을, 억제제를 배지에 첨가하지 않는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 처리하였다. 플레이트를 37℃에서 CO2 배양기에서 배양시켰다. 4일째, 배양 배지를 제거한 후, 100㎕ 용해 완충액(RTL)(Qiagen)을 각 웰에 가하였다. RNA를 제조원의 권장사항(Qiagen RNAeasy)에 따라서 정제하고, 물 200㎕로 용출시켰다. HCV RNA 수준을 실시간 RT-PCR 방법에 의해 정제된 RNA의 부분(200㎕ 중 5㎕)으로부터 정량화하였다. 프라이머 및 프로브를 5'-비해독 영역(5'UTR)에서의 특정 서열로부터 유도하였다. RT-PCR 반응을 48℃에서 30분 동안 수행한 후, 95℃, 15초; 54℃, 30초; 및 72℃C, 40초로 설정된 사이클을 40회 수행하였다. 대안으로, 4일 동안 배양시킨 후, 각각의 배양물 상청액에서 제조원의 지시에 따라서 SEAP의 활성을 측정하였다. 화합물의 존재하에 HCV RNA 또는 SEAP의 감소율(%)을 계산하고, 50% 억제 농도(IC50)를 프리즘 프로그램(version 4.0, GraphPad software, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
상기 방법을 사용하여 시험하는 경우, 본 발명의 대표적인 화합물은 IC50 값의 범위 약 0.3nM 내지 약 100μM로 HCV 리플리콘 복제를 억제하였다.
B. 독성 검정
당해 검정의 목적은 시험관 내에서 바이러스성 숙주 세포에 대한 화합물의 독성을 측정하는 것이었다.
화합물의 세포독성은 리플리콘 세포에서 미토콘드리아 효소계 세포 증식/생존력 검정을 사용하여 측정하였다. 간단히 말해서, HCV 리플리콘 세포를 96웰 플레이트에서 5% FCS 함유 DMEM 배지 속에서 웰당 3 내지 5 x 103 세포로 플레이팅하였다. 1일째, 배양 배지를 제거하고, 8개의 일련의 화합물 희석액을 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 처리하지 않은 대조 배양액을 억제제를 배지에 첨가하지 않는 점을 제외하고는 동일한 방식으로 처리하였다. 플레이트를 37℃에서 CO2 배양기에서 배양하였다. 4일째, 테트라졸륨염, MTT(PBS 중의 4mg/ml, Sigma cat.# M 2128)를 각 웰에 웰당 25㎕로 가하였다. 플레이트를 4시간 동안 추가로 배양하고, 20% SDS + 0.02N HCl로 웰당 50㎕로 처리하여 세포를 용해시켰다. 밤새 배양시킨 후, 570/650nm 파장에서 플레이트를 판독하여 광학 밀도를 측정하였다. 대조군에 비해 형성된 포르마잔 청색의 감소율(%)을 계산하고, 50% 독성 농도(TC50)를 프리즘 프로그램(version 4.0, GraphPad software, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
상기 방법을 사용하여 시험하는 경우, 본 발명의 대표적인 화합물의 TC50 값은 이들 화합물의 상응하는 IC50 값보다 컸다.
약제학적 조성물 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하고, 각각의 화합물은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 화합물은 실시예 1 내지 457로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 약제학적으로 허용되는 염은 쯔비터이온이거나 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 화합물의 유리산 또는 염기의 생물학적 유효성을 유지하고, 합리적인 이익/위험 비를 갖고, 이들의 의도하는 용도에 효과적이고, 생물학적으로나 달리 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예로는 다음 물질이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥사레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이 트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 염기성 질소 함유 그룹은 또한 저급 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 또는 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 또는 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 또는 펜에틸 브로마이드)와 같은 제제를 사용하여 4급화될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 기타 염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과의 염 또는 유기 염기와의 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성시키는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 옥살산, 말레산, 석신산, 시트르산 또는 기타 적합한 무기 또는 유기 산이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 비제한적 예로서, 본발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 1, 2, 3개 또는 그 이상 및 기타 치료제 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함한다. 제한하는 것이 아니라 예로서, 이러한 기타 치료제는 항바이러스제(예: 항-HIV제 또는 기타 항-HCV제), 면역조절제, 항암제 또는 화학요법제 또는 항염증제로부터 선택될 수 있다. 이들 기타 치료제의 구체적인 예로는 리바비린(ribavirin); 인터페론(예: IFN 알파 2a 또는 2b); 프로테아제 억제제; 면역억제제; 항체(예: 치료적 단일클론 또는 이종 혼합 항체); 안티센스(antisense) 또는 siRNA; HIV 억제제; B 형 간염(HBV) 억제제; 간 경변 또는 간 염증 치료제; 오메가 IFN(BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061 세린 프로테아제 억제제(Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany); 수메트렐(Summetrel) 항바이러스제(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); 로페론(Roferon) A IFN-알파 2a(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); 페가시스(Pegasys) 페길레이티드(PEGylated) IFN-알파 2a(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); 페가시스 및 리바비린 페길레이티드 IFN-알파 2a/리바비린(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); CellCept HCV IgG 면역억제제(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); 웰페론 림포블라스토이드(Wellferon lymphoblastoid) IFN-알파 n1(GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK); 알부페론-알파 알부민 IFN-알파 2b(Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); 레보비린(Levovirin) 리바비린(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556 카스파제 억제제(Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501 항섬유제(Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); 악티뮨(Actimmune) INF-감마(InterMune Inc., Brisbane, CA); 인페르겐(Infergen) A IFN 알파콘-1(InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); ISIS 14803 안티센스(ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY); JTK-003 RdRp 억제제(Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan); 파가시스 및 세플렌(Ceplene) 페길레이티드 IFN-알파 2a/면역 조절제(Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); 세플렌(Ceplene)면역 조절제(Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); 시바시르(Civacir) HCV IgG 면역 억제제(Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); 인트론(Intron) A 및 자닥신(Zadaxin) IFN-알파 2b/알파 1-티모신(RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); 레보비린 IMPDH 억제제(Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); 비라미딘(Viramidine) IMPDH 억제제(Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); 헵타짐 리보짐(Heptazyme ribozyme)(Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); 인트론 A IFN-알파 2b(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-인트론 페길레이티드 IFN-알파 2b(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 레베트론(Rebetron) IFN-알파 2b/리바비린(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 리바비린(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-인트론/리바비린 페길레이티드 IFN-알파 2b/리바비린(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 자다짐(Zadazim) 면역조절제(SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); 레비프(Rebif) IFN-베타 1a(Serono, Geneva, Switzerland); IFN-베타 및 EMZ701 IFN-베타 및 EMZ701(Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada); T67 베타-투불린 억제제(Tularik Inc., South San Francisco, CA); VX-497 IMPDH 억제제(Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310 세린 프로테아제 억제제(Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); 옴니페론(Omniferon) 천연 IFN-알파(Viragen Inc., Plantation, FL); XTL-002 단일클론 항체(XTL Biopharmaceuticals);
Figure 112008051827386-PCT00074
(이후, 화합물 VX-950, Vertex Pharmaceuticals Inc.);
Figure 112008051827386-PCT00075
(이후, 화합물 SCH503034, Schering-Plough Co.); 및
Figure 112008051827386-PCT00076
(이후, 화합물 GS9137, Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). 기타 바람직한 어떠한 화합물도 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 기타 항바이러스제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 항-HCV제를 포함한다. 한 예로써, 본 발명의 각 화합물은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 기타 항-HCV제는 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제(예: 누클레오사이드 또는 비누클레오사이드형 폴리머라제 억제제), HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 헬리 카제 억제제로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 둘 이상의 기타 항-HCV 억제제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 각각의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 독립적으로 선택된다. 기타 항-HCV 억제제는 동일한 억제제 부류(예: 이들 모두는 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제로부터 선택된다)로부터 선택되거나, 상이한 억제제 부류(예: 하나 이상은 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제로부터 선택되고, 기타 억제제는 HCV 프로테아제 억제제로부터 선택된다)로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 각각의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 HCV 프로테아제 억제제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화 합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭), 하나 이상의 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제 및 하나 이상의 HCV 프로테아제 억제제를 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 둘 이상의 항-HCV제를 포함하고, 항-HCV제는 각각 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 셋 이상의 항-HCV제를 포함하고, 항-HCV제는 각각 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h), 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된다.
HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제의 비제한적 예로는 WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 및 WO0204425에 기재되어 있는 것들이 있다. HCV 프로테아제 억제제의 비제한적 예로는 BILN-2061, VX-950 및 SCH503034가 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화 합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 기타 항바이러스제, 예를 들면, 항-HBV제 또는 항-HIV제를 포함한다. 항-HBV제의 비제한적 예로는 아데포비르(adefovir), 라미부딘(lamivudine) 및 테노포비르(tenofovir)가 있다. 항-HIV 약물의 비제한적 예로는 리토나비르(ritonavir), 로피나비르(lopinavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 사퀴나비르(saquinavir), 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르(atazanavir), 티프라나비르(tipranavir), TMC-114, 포삼프레나비르(fosamprenavir), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 디다노신(didanosine), 스타부딘(stavudine), 테노포비르(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), TMC-125, L-870812, S-1360, 엔푸비르티드(enfuvirtide), T-1249, 및 기타 HIV 프로테아제, 역전사효소, 인테그라제 또는 융합 억제제가 있다. 기타 바람직한 항바이러스제는 또한 당업자가 인식하는 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 하나 이상의 항-HBV제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 하나 이상의 항-HIV제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 하나 이상의 항 A형 간염, 항 D형 간염, 항 E형 간염 또는 항 G형 간염제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 간 염증 치료에 적합한 하나 이상의 제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는부형제를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체/부형제의 비제한적 예로는 당(예: 락토스, 글루코스 또는 수크로스), 전분(예: 옥수수 전분 ㄸ또는 감자 전분), 셀룰로스 또는 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화씨 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수유 또는 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 완충제(예: 수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄), 한천, 알긴산, 분말 트라가칸트, 엿기름, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 발열물질 비함유수, 등장성 염수, 링거액, 에탄올, 또는 포스페이트 완충 용액이 있다. 윤활제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 또는 방향제, 보존제 또는 항산화제가 또한 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구, 비경구, 설하, 직장, 국소 또는 흡입 분무를 통해 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 국소 투여는 경피 패치 또는 전기영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근내 또는 흉골내 주사 및 주입 기술을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 이의 투여 경로에 근거하여 제형화될 수 있다. 예를 들면, 멸균 주사 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 직장 투여용 좌제는 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예를 들면, 통상적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 혼합하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 또는 입제일 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 고체 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외에 기타 물질, 예를 들면, 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용피를 사용하여 제조될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭서를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태는 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 또는 방향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 미국 특허 제6,703,403에 기재되어 있는 바와 같이 리포 솜의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 적용 가능한 약물의 제형화는 예를 들면, 문헌[참조: Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), and Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)]에서 일반적으로 논의되었다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 사용하여 HCV 복제를 억제하는 방법을 특징으로 한다. 한 양태에서, 당해 방법은 HCV 바이러스와 유효량의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 접촉시킴으로써, HCV 바이러스의 복제를 억제함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 당해 방법은 HCV 바이러스 또는 감염된 세포를 유효량의 둘 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 접촉시킴으로써, HCV 바이러스의 복제를 억제함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 당해 방법은 HCV 바이러스와 유효량의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 접촉시킴으로써, HCV 바이러스의 복제를 억제함을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "억제"는 상당히 감소시키거나 파괴함을 의미하고, 활성(예를 들면, 바이러스 복제)은 억제된다. 다수의 경우, 본 발명의 대표적인 화합물은 HCV 바이러스의 복제를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상 감소(예: 상술한 HCV 리플리콘 검정에서)시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 모든 HCV 아형을 억제할 수 있다. 본 발명에 따르는 HCV 아형의 예로는 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c 또는 3a를 포함하여 HCV 유전 자형 1, 2, 3, 4, 5 및 6이 있지만 이들로 제한되지 않는다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 HCV 유전자형 1a의 복제를 억제하는 데 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 HCV 유전자형 1b의 복제를 억제하는 데 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 HCV 유전자형 1a 및 1b 둘 다의 복제를 억제하는 데 사용된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 통상적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 HCV 환자에게 투여함으로써 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 이상 또는 이러한 장애 또는 이상의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 진전을 억제하거나 예방함을 의미한다. 용어 "치료"는 치료 작용을 의미한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 치료학적 유효량의 둘 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 HCV 환자에게 투여함으로써 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다. 바람직하게는, 이들 방법에 사용되는 화합물(들)은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)를 갖거나 실시예 1 내지 457로부터 선택되거나, 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 HCV 감 염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본원에 기재된 어떠한 약제학적 조성물도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 당해 방법은 통상적으로 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 HCV 환자에게 투여함으로써 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다. 약제학적 조성물이 기타 치료제(들)를 포함하는 경우, 환자의 기타 질환, 장애 또는 이상을 치료할 수 있다.
한 양태에서, 투여되는 약제학적 조성물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과, 적어도 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 헬리카제 억제제로부터 선택된 다른 항-HCV제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약제학적 조성물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 헬리카제 억제제로부터 선택된 둘 이상의 다른 항-HCV제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약제학적 조성물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 1, 2개 또는 그 이상의 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제(예: WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 및 WO0204425에 기재되어 있는 것들)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약제학적 조성물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 1, 2개 또는 그 이상의 HCV 프로테아제 억제제(예: BILN-2061, VX-950 및 SCH503034)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 투여되는 약제학적 조성물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭과 항-HIV제, 항-HBV제, 항-A형 간염제, 항-D형 간염제, 항-E형 간염제 또는 항-G형 간염제로부터 선택된 하나 이상의 항바이러스제를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물(들)과 또 다른 치료제(들)를 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(들)과 또 다른 치료제(들)를 HCV 환자에게 투여함으로써 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다. 각각의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 다른 치료제(들)를 단일 제형으로 합하여 환자에게 동시에 투여할 수 있다. 이들은 동시에 또한 투여될 수 있지만 상이한 제형으로 투여될 수도 있다. 또한, 이들은 순차적으로 투여될 수 있다.
한 양태에서, 투여되는 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하고, 투여되는 다른 치료제(들)는 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 헬리카제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 투여되는 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하고, 투여되는 다른 치료제(들)는 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 헬리카제 억제제로부터 선택된 둘 이상의 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 투여되는 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하고, 투여되는 다른 치료제(들)는 1, 2개 또는 그 이상의 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제(예: WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 및 WO0204425에 기재되어 있는 것들)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 투여되는 본 발명의 화합물은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h) 또는 실시예 1 내지 457로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하고, 투여되는 다른 치료제(들)는 1, 2개 또는 그 이상의 HCV 프로테아제 억제제(예: BILN-2061, VX-950 및 SCH503034)를 포함한다.
본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 또한 항-HIV제, 항-HBV제, 항-A형 간염제, 항-D형 간염제, 항-E형 간염제, 항-G형 간염제 또는 기타 항바이러스 약물과 같은 기타 요망되는 약물과 함께 동시투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 통상적인 1일 투여량은 체중 1kg 당 0.1 내지 200mg, 예를 들면, 0.25 내지 100mg일 수 있지만, 이로써 제한되지 않는다. 단일 투여 조성물은 1일 투여량을 구성하는 이들 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 투여량은 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 부하량을 감소시키는 데 유효한 본 발명의 화합물의 충분량을 함유한다. 단일 투여 형태를 생성시키는 활성 성분의 양 또는 합한 활성 성분들의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 배합 및 치료를 수행하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우됨을 이해할 것이다.
또 다른 양상에서, 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 토토머는 단독 활성 약제학적 제제로서 투여되거나 하나 이상의 다른 제제와 함께 사용되어 기타 RNA 함유 바이러스와 관련된 감염 또는 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
RNA 함유 바이러스에 의해 유발되는 감염의 치료 및 예방은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염에 의해 제공되는 치료학적 유효량의 제1 항바이러스제를 또 다른 항바이러스제; 숙주 면역 조절제; 인터페론 유도체, 예를 들면, 인터페론-알파, 페그화-인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마; 사이토카인; 백신; 뉴클레오사이드 유사체; HCV 부전을 야기하는 핵심 효소의 억제제, 이러한 효소의 예는 HCV 메탈로프로 테아제, HCV 세린 프로테아제, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제(IMPDH) 및 HCV 헬리카제이다; HCV NS4B 단백질 및 HCV NS5a 단밸질과 같은 바이러스성 특정 단백질의 억제제; 및 HCV 도입, HCV 어셈블리 및 HCV 방출과 같은 HCV 기능을 억제하는 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로부터 제공되는 치료학적 유효량의 제2 제제와 함께 포함하는 병용 치료에 의해 제공될 수 있다. HCV에 대한 HCV 항원들 또는 항원 보조제 배합물을 포함하는 백신도 포함된다. 또한, 숙주 세포 성분과 상호작용하여 HCV 바이러스 복제의 내부 리보솜 도입 부위(IRES) 개시된 독해 단계를 억제함으로써 바이러스성 단백질 합성을 차단하거나, 예를 들면, HCV P7와 같은 비로포린족 막 단백질을 표적으로 하는 제제를 사용하여 바이러스 입자 성숙 및 방출을 차단하는 제제가 포함된다.
한 양태에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 숙주 면역 조절제, 제2 항바이러스제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 공동투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 인터페론-알파, 페그화-인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 항원과 보조제를 포함하는 백신, 제2 바이러스제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 공동투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 숙주 면역 조절제, 바이러스 복제와 관련된 숙주 세포 기능을 억제함으로써 HCV의 복제를 억제하는 제2 항바이러스제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 공동투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 간 경변 또는 염증을 포함하는 HCV 감염을 증상을 치료하거나 완화시키는 제제 또는 제제들의 배합물을 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 공동투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 B형 간염(HBV)으로 인한 질환 환자를 치료하는 하나 이상의 제제를 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 공동투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 사람 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염으로 인한 질환 환자를 치료하는 하나 이상의 제제를 치료학적 유효량의 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 공동투여함을 포함하여, RNA 함유 바이러스로 인한 감염의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
용어 "병용 치료"(또는 "공동-치료")는 약물 조합의 유익한 효과를 제공하는 섭생으로 각각의 제제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하고, 또한 이들 제제를 경구 섭취 또는 이들 활성제의 고정된 비를 갖는 단일 캡슐제 또는 다수 섭취, 각 제제에 대한 개별 캡슐제에 의해 실질적으로 동시에 공동 투여됨을 포함한다. "병용 치료"는 또한 굴(sinus) 통과시 발견되는 바와 같은 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하여 경구, 정맥내, 근내 또는 기타 비경구 경로에 의해 체내로 동시 또는 순차적 투여를 포함할 것이다. 순차적 투여는 또한 개별 제제가 상이한 횟수 및/또는 상이한 경로로 투여될 수 있지만, 예를 들면, 각각의 제제의 약동학적 또는 약역학적 효과의 공동 작용에 의해 유익한 효과를 제공하는 작용을 함께 하는 약물 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭의 HCV 또는 기타 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 한 양태에서, 본 발명은 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭의 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)의 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 하고, 여기서, 둘 이상의 화합물은 각각 독립적으로 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 추가의 치료제의 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물(들)은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택되고, 추가의 치료제(들)는 예로써 항바이러스제(예: 항-HIV제 또는 기타항-HCV제), 면역조절제, 항암제 또는 화학요법제 및 항염증제로부터 선택될 수 있만 이로써 제한되지 않는다. 추가 치료제의 구체적인 예로는 리바비린; 인터페론(예: IFN 알파 2a 또는 2b); 프로테아제 억제제; 면역억제제; 항체(예: 치료적 단일클론 또는 이종 혼합 항체); 안티센스 또는 siRNA; HIV 억제제; B형 간염(HBV) 억제제; 간 경변 및 염증 치료용 제제; 오메가 IFN(BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061 세린 프로테아 제 억제제(Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany); 수메트렐 항바이러스(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); 로페론 A IFN-알파 2a(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); 페가시스 페길레이티드 IFN-알파 2a(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); 페가시스 및 리바비린 페길레이티드 IFN-알파 2a/리바비린(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); CellCept HCV IgG 면역억제제(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); 웰페론 림포블라스토이드 IFN-알파 n1(GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK); 알부페론-알파 알부민 IFN-알파 2b(Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); 레보비린 리바비린(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556 가스파제 억제제(Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501 항섬유제(Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); 악티뮨 INF-감마(InterMune Inc., Brisbane, CA); 인페르겐 A IFN 알파콘-1(InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); ISIS 14803 안티센스(ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY); JTK-003 RdRp 억제제(Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan); 페가시스 및 세플렌 페길레이티드 IFN-알파 2a/면역조절제(Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); 세플렌 면역 조절제(Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); 시바시르 HCV IgG 면역억제제(Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); 인트론 A 및 자닥신 IFN-알파 2b/알파 1-티모신(RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); 레보비린 IMPDH 억제제(Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); 비라미딘 IMPDH 억제제(Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); 헵타짐 리보짐(Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); 인트론 A IFN-알파 2b(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-인트론 페길레이티드 IFN-알파 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 레베트론 IFN-알파 2b/리바비린(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 리바비린(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-인트론/리바비린 페길레이티드 IFN-알파 2b/리바비린(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 자다짐 면역 조절제(SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); 레비프 IFN-베타 1a(Serono, Geneva, Switzerland); IFN-베타 및 EMZ701 IFN-베타 및 EMZ701(Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada); T67 베타-투불린 억제제(Tularik Inc., South San Francisco, CA); VX-497 IMPDH 억제제(Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310 세린 프로테아제 억제제(Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); 옴니페론 천연 IFN-알파(Viragen Inc., Plantation, FL); XTL-002 모노클론 항체(XTL Biopharmaceuticals); 화합물 VX-950(Vertex Pharmaceuticals Inc.); 화합물 SCH503034(Schering-Plough Co.); 및 화합물 GS9137(Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA)이 있지만 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합 물(들)은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택되고, 항바이러스제(들)는 항-HCV제 또는 항-HIV제로부터 비제한적으로 선택될 수 있다. 한 예로서, 본 발명은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 추가의 항-HCV제의 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 항-HCV제의 비제한적인 예로는 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제(예: 누클레오사이드 또는 비누클레오사이드형 폴리머라제 억제제) 또는 HCV 프로테아제 억제제가 있다. 또 다른 예에서, 본 발명은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 둘 이상의 추가의 항-HCV제의 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 추가의 항-HCV제는 각각 독립적으로 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 추가의 항-HIV제의 HIV 또는 HIV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 항-A형 간염제, 항-B형 간염제, 항-D형 간염제, 항-E형 간염제 또는 항-G형 간염제의 바이 러스성 간염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) 또는 I(h)로부터 선택된 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)과 하나 이상의 간 염증 치료제의 C형 간염 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 특징으로 한다.
본 발명의 상기 설명은 예시 및 설명을 제공하지만, 철저하거나 본 발명을 개시된 정확한 것으로 한정하고자 하지 않는다. 변형 및 변화가 상기 교시면에서 가능하고 발명의 실시로부터 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해서 한정됨을 인지한다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 또는 화합물 또는 토우토머의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112008051827386-PCT00077
    위의 화학식 I에서,
    W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N 및 C(R33)으로부터 선택되고,
    Z는 결합, -CR41R41'- 또는 -NR41-이고, 여기서, R41 및 R41'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R18은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 아지도, 포스페이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10, R17, R33 및 R35는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 아지도, 포스페이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 결합, -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)-, -LS-N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)-, LS-C(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)O-, -LS-OC(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)N(RS')-, -LS-C(=NRS)N(RS')-, -LS-N(RS')C(=NRS)-, -LS-S(O)-, -LS-SO2-, -LS-C(O)O- 및 -LS-OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R22는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R26은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 아지도, 포스페이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R22는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되거나,
    R22는 수소이고,
    Y는 결합, -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R15)-, -N(R15)C(O)-, -C(O)N(R15)O-, -N(R15)C(O)O-, -C(O)N(R15)N(R15')-, -S-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R15)-, -N(R15)C(S)-, -N(R15)-, -N(R15)S(O)-, -N(R15)S(O)2-, -S(O)2N(R15)-, -S(O)N(R15)-, -C(S)N(R15)O- 및 -C(S)N(R15)N(R15')-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R15 및 R15'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R50은 -L1-A1이고, 여기서, A1은 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1은 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1은 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고, 이때 R30은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 아지도, 포스페이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, 이때 R38은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥 소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 아지도, 포스페이트, 알콕시, 티오알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LS는 독립적으로 각각의 경우에 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RS, RS' 및 RS"는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노 및 알콕시카보닐아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LE 및 LE'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Q는 독립적으로 각각의 경우에 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41 및 R41'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 아지도, 포스페이트, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노 및 알콕시카보닐아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W1, W2, W3 및 W4가 각각 독립적으로 N 및 C(R33)으로부터 선택되고,
    Z가 결합, -CR41R41'- 또는 -NR41-이고, 여기서, R41 및 R41'가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A가 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R18이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10, R17, R33 및 R35가 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 카보사이클릴, M3-M6 헤테로사이클릴, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS- SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X가 결합, -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)-, -LS-N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)-, LS-C(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)O-, -LS-OC(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)N(RS')-, -LS-C(=NRS)N(RS')-, -LS-N(RS')C(=NRS)-, -LS-S(O)-, -LS-SO2-, -LS-C(O)O- 및 -LS-OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R22가 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R26이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R22가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되거나,
    R22가 수소이고,
    Y가 결합, -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R15)-, -N(R15)C(O)-, -C(O)N(R15)O-, -N(R15)C(O)O-, -C(O)N(R15)N(R15')-, -S-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(S)-, -N(R15)S(O)-, -N(R15)S(O)2-, -S(O)2N(R15)-, -S(O)N(R15)-, -C(S)N(R15)O- 및 -C(S)N(R15)N(R15')-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R15 및 R15'가 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R50이 -L1-A1이고, 여기서, A1이 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1이 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1이 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고, 이때 R30이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포 르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, L1이 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, 이때 R38이 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴C1-C6 알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LS가 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RS, RS' 및 RS"가 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LE 및 LE'가 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Q가 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41 및 R41'가 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기가 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W1, W2 및 W3이 N이고,
    W4가 C(R33)이고,
    Z가 -NR41-이고,
    R33 및 R35가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
    R41이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
    R10이 수소이고,
    R17이 C1-C6 알킬이고,
    A가 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고,
    X가 -S- 또는 -O-이고,
    R22가
    Figure 112008051827386-PCT00078
    또는
    Figure 112008051827386-PCT00079
    이고, 여기서, R48이 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고, R22가 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
    Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
    R50이 -L1-A1이고, 여기서,
    L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1이 결합이고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1이 결합이고, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I(a), I(b), I(c) 및 I(d)로부터 선택되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I(a)
    Figure 112008051827386-PCT00080
    화학식 I(b)
    Figure 112008051827386-PCT00081
    화학식 I(c)
    Figure 112008051827386-PCT00082
    화학식 I(d)
    Figure 112008051827386-PCT00083
    위의 화학식 I(a), I(b), I(c) 및 I(d)에서,
    R17, R33 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    R41은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
    X는 -S- 또는 -O-이고,
    R22는 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
    Y는 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
    R50은 -L1-A1이고, 여기서,
    L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1은 결합이고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1은 결합이고, A1은 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, A1은 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
    R18은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS- N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RS'RS") 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R26은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N=C(CRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R30은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'- (C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R38은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴C1-C6 알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LS는 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RS, RS' 및 RS"는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LE 및 LE'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Q은 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41은 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고,
    U는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R22가
    Figure 112008051827386-PCT00084
    이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R48이 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고,
    Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
    R50이 -L1-A1이고, 여기서, L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항 또는 제5항에 있어서, R48이 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R48이 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴 및 -C(O)-C1-C6 알킬 렌-M3-M18 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 R26에 의해 치환되고, 여기서, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴에서 C3-C18 카보사이클릴 및 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴에서 M3-M18 헤테로사이클릴이 치환되거나 치환되지 않고, 하나 이상의 포스페이트에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R17이 C1-C6 알킬이고,
    R41, R33 및 R35가 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    Y가 -C(O)N(R15)-이고,
    A1이 C5-C6 카보사이클릴 또는 M5-M6 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R48이 -C(O)-O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴 및 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 R26에 의해 치환되고, 여기서, -C(O)-C1-C6 알킬렌-C3-C18 카보사이클릴에서 C3-C18 카보사이클릴 및 -C(O)-C1-C6 알킬렌-M3-M18 헤테로사이클릴에서 M3-M18 헤테로사이클릴이 치환되거나 치환되지 않고, 하나 이상의 포스페이트에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R22가
    Figure 112008051827386-PCT00085
    이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R48이 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐아미노 또는 C1-C6 알킬카보닐옥시이고,
    Y가 -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
    R50이 -A1이고, 여기서, A1이 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    A1이 9 내지 11개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되고,
    R48이 아미노이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
    Y가 -C(O)N(R15)-이고,
    R17이 C1-C6 알킬이고,
    R41, R33 및 R35가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R17이 C1-C6 알킬이고,
    R33 및 R35가 수소이고,
    R41이 수소이고,
    R22가
    Figure 112008051827386-PCT00086
    이고, 여기서, R48이 아미노이고, R22가 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
    Y가 -C(O)N(R15)-이고, 여기서, R15가 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
    R50이 -L1-A1이고, 여기서,
    L1이 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1이 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피라지닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 나프틸이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1이 결합이고, A1이 9 내지 11개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I(e)로부터 선택되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I(e)
    Figure 112008051827386-PCT00087
    위의 화학식 I(e)에서,
    W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N 및 C(R33)로부터 선택되고,
    R17, R33 및 R35는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고,
    R41은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
    A는 C5-C12 카보사이클릴 또는 M5-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고,
    X는 -S- 또는 -O-이고,
    R22는 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환되고,
    Y는 결합, -C(O)N(R15)- 또는 -N(R15)C(O)-이고, 여기서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고,
    R50은 -L1-A1이고, 여기서,
    L1은 C1-C6 알킬렌이고, 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환되고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1은 결합이고, A1은 C4-C12 카보사이클릴 또는 M4-M12 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1은 결합이고, A1은 6 내지 12개의 환 원자를 갖는 바이사이클릭 환이고, 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환되거나,
    L1은 하나 이상의 R38에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, A1은 수소, 또는 하나 이상의 R30에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
    R18은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅 토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') 및 -LS-N(RS)SO2N(RS'RS")로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R26은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R30은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2- C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R38은 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시카보닐아미노, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS"), -LS-N(RS')C(=NRS)RS", -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS"), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴C1-C6 알킬, -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LS는 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RS, RS' 및 RS"는 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    LE 및 LE'는 각각 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Q는 독립적으로 각각의 경우에 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)-O- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 및 R41은 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    -LE-Q-LE'-(C3-C18 카보사이클릴) 및 -LE-Q-LE'-(M3-M18 헤테로사이클릴)에서 각각의 C3-C18 카보사이클릴 및 M3-M18 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 옥소, 티옥소, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시, 포르밀, 포스페이트, 아지도, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 티오알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐옥시C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐아미노 및 C1-C6 알콕시카보닐아미노C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I(f)로부터 선택되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I(f)
    Figure 112008051827386-PCT00088
    위의 화학식 I(f)에서,
    X는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R50은
    Figure 112008051827386-PCT00089
    및
    Figure 112008051827386-PCT00090
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, HET는 R30에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로이고,
    R30은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 알콕시이미노알킬, 시아노, 알킬아미노, 할로알킬사이클로알킬 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고,
    R20은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    m은 0 및 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이거나,
    R50 및 R15는 이들이 결합된 질소와 함께 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되거나,
    R15는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R17은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R22는 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R22는 R26으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R26은 수소, 하이드록시, 헤테로아릴, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬, 헤테로사이클로카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 할로겐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 할로알콕시카보닐아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬아미노알콕시카보닐, 모르폴리노알콕시카보닐아미노, 알킬헤테로아릴알콕시카보닐아미노, 알킬아미노알콕시카보닐아미노, 알킬아미노하이드록시알콕시카보닐아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 알콕시카보닐아미노이미노, 아미노이미노, [2-(알킬헤테로아릴아미노)-4-(할로헤테로아릴아미노카보닐)]-(아릴티오)아릴우레이도, 헤테로아릴카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카보닐아미노, 알콕시알킬아미노카보닐아미노, 아릴알콕시카보닐아미노, 헤테로아릴알콕시카보닐아미노, 헤테로사이클로 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노프로필아미노, 아릴카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시아릴알킬카보닐아미노, 하이드록시알킬아릴알킬카보닐아미노,
    Figure 112008051827386-PCT00091
    ,
    Figure 112008051827386-PCT00092
    ,
    Figure 112008051827386-PCT00093
    , 아지도, 알킬아미노알킬, 모르폴리노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노 및 사이클로알킬알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I(g)로부터 선택되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I(g)
    Figure 112008051827386-PCT00094
    위의 화학식 I(g)에서,
    R27은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R32는 아릴설파닐 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R32는 R36로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R36은 수소, 하이드록시, 아미노, 디알킬아미노, 할로알콕시카보닐아미노, 알킬 및 아릴알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R60은 아릴 및 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R60은 R40에 의해 임의로 치환되고,
    R40은 수소, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 하이드록시, 알킬카보닐아미노 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I(h)로부터 선택되는 화합물, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I(h)
    Figure 112008051827386-PCT00095
    위의 화학식 I(h)에서,
    R57은 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R74는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R86은 수소, 하이드록시, 할로알콕시카보닐아미노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R90은 할로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물, 토우토머 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. HCV 바이러스 복제 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어 느 하나의 항에 따르는 화합물, 토우토머 또는 염의 용도.
  19. HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물, 토우토머 또는 염의 용도.
  20. 반응식 1 내지 12에 기술된 단계를 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물의 제조방법.
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
JP5676258B2 (ja) 2007-08-03 2015-02-25 ロマーク ラボラトリース，エル．シー． アルキルスルホニル置換チアゾリド化合物
JP2011526912A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン
WO2010009166A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
JP2012513410A (ja) * 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8541424B2 (en) * 2008-12-23 2013-09-24 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
WO2010079443A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
ES2413080T3 (es) * 2009-03-25 2013-07-15 Abbvie Inc. Compuestos antivirales y usos de los mismos
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010114881A1 (en) * 2009-04-01 2010-10-07 Progenra Inc. Anti-neoplastic compounds, compositions and methods
WO2010112124A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010120935A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2429986B1 (en) 2009-05-12 2016-11-16 Romark Laboratories, L.C. Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20120024722A (ko) 2009-06-08 2012-03-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시클로알킬카르바메이트 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물
JP5586692B2 (ja) 2009-06-08 2014-09-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルカノイルアミノベンズアミドアニリンｈｄａｃインヒビター化合物
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
ES2565536T3 (es) 2009-06-11 2016-04-05 Abbvie Bahamas Ltd. Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
EA030679B1 (ru) 2009-06-26 2018-09-28 РОМАРК ЛЭБОРЕТЕРИЗ Эл.Си. Соединения и способы лечения гриппа
WO2011046991A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted ureas as modulators of kinase activity
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
AU2011293449A1 (en) * 2010-08-24 2013-02-28 Brigham Young University Antimetastatic compounds
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB201216017D0 (en) * 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
EP3038601B1 (en) 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
SI3043803T1 (sl) 2013-09-11 2022-09-30 Emory University Nukleotidne in nukleozidne sestave in njihova uporaba
KR102365952B1 (ko) 2013-10-14 2022-02-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
PT3057964T (pt) 2013-10-14 2020-02-25 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2924039A1 (en) 2014-03-27 2015-09-30 Universität Zürich 2-Amino-1-phenyl-pyrrolo[3,2-b]quinoxaline-3-carboxamide derivates
EP3162796B1 (en) 2014-06-27 2021-06-09 Agro-Kanesho Co., Ltd. Method for producing 2-amino-6-methylnicotinic acid
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
RU2601309C1 (ru) * 2015-07-21 2016-11-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ Улучшенный способ получения хлорангидридов гидроксибензойных кислот
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US10239875B2 (en) 2017-06-16 2019-03-26 King Saud University Naphthyridinyl hydrazine derivatives as potent peripheral analgesic agents
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
GB201809458D0 (en) 2018-06-08 2018-07-25 Crt Pioneer Fund Lp Salt form
CA3150028A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Les Laboratoires Servier A method for preparing ivosidenib and an intermediate thereof
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
WO2022175752A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR20230170745A (ko) 2021-04-16 2023-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB774094A (en) * 1953-01-02 1957-05-08 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine compounds
US3021332A (en) * 1954-01-04 1962-02-13 Burroughs Wellcome Co Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making
DE3643456A1 (de) * 1986-12-19 1988-06-23 Bayer Ag Cyan-trichlor-pyrido-pyrimidin
ES2009217A6 (es) * 1987-07-07 1989-09-16 Guillermo Tene Lab Morrith S A Procedimiento de obtencion de 4-amino derivados de 2-metiltio-pirido-(2,3d) pirimidinas.
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US6395733B1 (en) * 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JP3290666B2 (ja) 1995-06-07 2002-06-10 ファイザー・インコーポレーテッド 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US5965563A (en) * 1995-11-14 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19430A (id) 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
FR2751330B1 (fr) 1996-07-16 1998-10-30 Pernod Ricard Procede de production de derivees de diol-1,3 naturels et de derives de 1,3-dioxane naturels correspondants
WO1998005661A1 (en) 1996-08-06 1998-02-12 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
DE19647317A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647413A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
BR9809055A (pt) * 1997-04-16 2000-08-08 Abbott Lab Compostos de 4-amino-pirido(2,3-d)pirimidina 5,7-dissubstituìda e seu uso como inibidores de adenosinocinase
PT1058686E (pt) 1998-02-25 2007-01-31 Raymond F Schinazi 2'-fluoronucleósidos
TR200003414T2 (tr) 1998-05-20 2001-03-21 Eli Lilly And Company Anti-viral terkipler
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021206A1 (fr) * 1999-09-17 2001-03-29 Suntory Limited MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
RU2223761C2 (ru) 1999-12-27 2004-02-20 Джапан Тобакко Инк. Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств
ITMI992711A1 (it) 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
WO2001057040A1 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Abbott Laboratories 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2002089731A2 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Stanford University Agents for treatment of hcv and methods of use
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20040014755A1 (en) * 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
PL371587A1 (en) * 2002-01-17 2005-06-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
JP2003321472A (ja) * 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
AU2003229305A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Scios, Inc. TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-Beta INHIBITORS
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
JP3908248B2 (ja) 2002-08-13 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物
US20050075331A1 (en) 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
AU2003291149A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Scios, Inc. USE OF TFG-Beta INHIBITORSTO COUNTERACT PATHOLOGIC CHANGES IN THE LEVEL OR FUNCTION OF STEROID/THYROID RECEPTORS
AU2003300898A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
TW200508224A (en) * 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004087056A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Scios Inc. BI-CYCLIC PYRIMIDINE INHIBITORS OF TGFβ
JP2007501854A (ja) 2003-05-27 2007-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジン類
NZ544472A (en) * 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
US7378414B2 (en) 2003-08-25 2008-05-27 Abbott Laboratories Anti-infective agents
JP2007520444A (ja) * 2003-09-09 2007-07-26 ニューロジェン・コーポレーション 置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体
US7232824B2 (en) * 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
CN1890223A (zh) * 2003-10-31 2007-01-03 神经能质公司 辣椒素受体促效剂
GB0326168D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
GB0326963D0 (en) * 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
EP1720542A4 (en) * 2004-03-04 2007-11-28 Neurogen Corp ARYL ALKYLAMINO-SUBSTITUTED CHINAZOLINE ANALOGUE
EP1748991A1 (en) 2004-04-28 2007-02-07 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
CA2570994A1 (en) 2004-06-30 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CN100594903C (zh) 2004-09-30 2010-03-24 泰博特克药品有限公司 Hcv抑制性双环嘧啶
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
JP2008525422A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
WO2006071875A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006100310A1 (en) * 2005-03-25 2006-09-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterobicylic inhibitors of hcv
US20070066632A1 (en) * 2005-03-25 2007-03-22 Scios, Inc. Fused bicyclic inhibitors of TGFbeta
TW200716631A (en) * 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
DE102005022977A1 (de) * 2005-05-19 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
DE602005018972D1 (de) 2005-09-23 2010-03-04 Equispharm Co Ltd 5,6-dimethylthienoä2,3-diüpyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung für die bekämpfung von viren
KR101464384B1 (ko) * 2005-11-22 2014-11-21 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 ｍＴＯＲ 억제제로서 피리도피리미딘, 피라조피리미딘 및피리미도피리미딘 유도체
AU2006326494A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007076035A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1979348A2 (en) 2008-10-15
HK1122291A1 (en) 2009-05-15
ES2378473T3 (es) 2012-04-12
ZA200805304B (en) 2012-01-25
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